测定人血清中万古霉素和降解产物浓度的方法
阅读：714发布：2020-05-08
专利汇可以提供测定人血清中万古霉素和降解产物浓度的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属药物浓度监测技术领域，涉及一种液相色谱- 串联 质谱法LC-MS/MS同时测定人血清中万古霉素和晶状降解产物CDP-1的浓度的方法。本方法以去甲万古霉素为内标，采用 甲酸 酸化 血清后加入定量的乙腈沉淀蛋白，以乙腈和甲酸 水 作为流动相，通过LC-MS/MS法测定人血清万古霉素和CDP-1的浓度。本方法样品取样量少，预处理简单、快速，可用于常规临床患者血清样本中万古霉素和降解产物CDP-1的浓度测定，尤其可定量肾功能不全患者血液 透析 后产生不同程度CDP-1而降低抗菌活性成分万古霉素浓度，能为临床制定和调整万古霉素个体化 给药 方案，能提高临床疗效和细菌清除率，降低细菌耐药性产生，降低肾毒性等毒副反应的发生。，下面是测定人血清中万古霉素和降解产物浓度的方法专利的具体信息内容。
1.测定人血清中万古霉素和降解产物CDP-1浓度的方法，其特征在于，采用高效液相色谱-紫外法测定标准品中CDP-1-m、万古霉素和CDP-1-M的含量，配制相应比例的万古霉素和降解产物标准曲线及质控样品，待测样品经预处理后，经酸性流动相在色谱柱上分离，用串联质谱检测，包括以下步骤：
1)CDP-1标准品中CDP-1-m、CDP-1-M和万古霉素的含量测定
采用通用型的C18液相色谱柱，高效液相系统采用通用型高压泵、进样器和紫外检测器，采用乙腈∶磷酸二氢钾缓冲液(5mM，含0.023％磷酸)为9∶91，v/v作为流动相，等度洗脱；
2)血清样品预处理
取待测样品于离心管中，加入内标工作液、一定浓度的甲酸水溶液，混匀，加入定量的有机试剂沉淀蛋白，13000rpm离心后，吸取定量上清液，加入5％的乙腈水溶液，混匀待测；
3)样品分离
采用Waters通用型超高效液相色谱柱，填料为亚乙基桥杂化颗粒C18柱，液相色谱系统为超高压高分辨率计量泵、控温柱温箱和自动进样器，采用乙腈和0.1％甲酸溶液作为流动相，梯度洗脱；
4)样品检测
采用通用型串联质谱检测器检测样品中万古霉素、CDP-1和内标的峰面积；
质谱电离方式：电喷雾电离源；扫描方式：多反应监测(MRM)正离子模式；离子通道：m/z
726.2→m/z 144.2(万古霉素，CDP-1)和m/z 718.2→m/z 144.2(内标)；
5)浓度计算
以样品浓度为X轴，待测物峰面积(As)与内标峰面积(Ai)比值为Y轴，进行加权回归分析，标准曲线回归方程以及样品的浓度使用含量分析软件进行计算。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中色谱柱为Phenomenex Luna C18柱(150×4.6mm，5μm)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中紫外检测器的吸收波长为
230nm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中采用去甲万古霉素作为内标工作液，浓度为25μg/mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中所述甲酸水浓度为10％，所述有机试剂为乙腈。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中色谱柱为Waters Acquity BEH C18(2.1×100mm，1.7μm)，流动相为乙腈：0.1％甲酸水，梯度为0.01～3.5min，5～15％乙腈，3.5～3.6min，15～90％乙腈，3.6～4.1min，90％乙腈，4.1～4.4min，90～5％乙腈，
4.4～5.0min，5％乙腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中质谱设定参数为：气帘气
30Arb；碰撞活化解离(CAD)8；电喷雾电压5500V；离子源温度500℃；离子源气体1和2均为
50psi。万古霉素、内标的碰撞能量均为18V，CDP-1碰撞能量为23V；去簇电压为100V；射入电压为10V；扫描时间为80ms。
测定人血清中万古霉素和降解产物浓度的方法
技术领域
[0001] 本发明属药物浓度监测技术领域，涉及检测人血清中药物浓度的方法，具体涉及基于液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)同时测定人血清中万古霉素和晶状降解产物CDP-1(包括2种降谢产物CDP-1-m和CDP-1-M)浓度的方法。
背景技术
[0002] 据资料记载，糖肽类抗生素万古霉素在临床治疗实践中已历经60年历史，主要用于干预革兰阳性菌引起的感染，目前仍是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的首选药物。医疗实践显示，万古霉素药代动力学个体差异大，安全范围小，治疗窗窄，常发生肾毒性和耳毒性等不良反应，故推荐进行治疗药物浓度监测(TDM)。现有技术公开了万古霉素是时间依赖性的抗生素，药代动力学/药效学(PK/PD)显示其疗效与24小时下的药时曲线下面积/最小抑菌浓度(AUC24/MIC)有关，由于AUC较难直接定量，常采用谷浓度为其替代指标。2016年中国药理学会制订了《中国万古霉素治疗药物浓度监测指南》，推荐成人患者万古霉素血药浓度应维持在10-15mg/L，成人严重MRSA感染者血药谷浓度应维持在10～20mg/L，但是血药谷浓度≥15mg/L乃是肾毒性发生率增加的危险因素。
[0003] 有临床研究显示，血液透析患者由于导管污染等原因容易引起感染，革兰阳性菌是主要的病原菌，美国感染病协会(IDSA)指南推荐万古霉素用于MRSA、氨苄西林耐药肠球菌等导管相关感染，但万古霉素的用法用量仍来自国外。为了达到目标靶浓度，IDSA指南推荐对于肾功能不全的患者(包括透析患者)进行万古霉素浓度监测，因而根据血药浓度监测结果调整给药方案，指导临床个体化用药，可提高万古霉素的临床有效性和安全性，但由于万古霉素有效浓度范围较窄，若TDM浓度检测不准确，则影响患者的个体化剂量调整，从而无法达到精准治疗的目的。
[0004] 目前，临床上用于万古霉素TDM的检测方法包括，微生物法、免疫法、高效液相法(HPLC)和LC-MS/MS法等；其中，免疫法操作简便、自动化程度高，是目前万古霉素TDM常用的方法，但有文献报道免疫法相较于HPLC法和LC-MS/MS法，测定结果可能偏高，甚至偏高40％左右，究其原因可能是由于降解产物CDP-1的交互作用。万古霉素主要经肾脏排泄，CDP-1是其在肾脏的晶状降解产物，由一对异构体CDP-1-m和CDP-1-M组成，在透析等肾功能异常的患者中尤为多见。由于TDM血样来源广泛，本申请的前期免疫法和HPLC的TDM检测中，发现HPLC法容易受杂峰等影响色谱峰的积分，导致测定结果偏差大；以及在前期的实验中，发现目前市售的CDP-1的标准品含有一定量的万古霉素，由于CDP-1-m、万古霉素和CDP-1-M均为亲水性化合物且极性接近，难以分离到纯的标准品，尚需定量CDP-1标准品中三个化合物各自的含量。
[0005] 目前，有文献报道采用高效液相色谱法(HPLC)测定万古霉素和降解产物CDP-1的浓度，但是该方法存在血清用量大，200μL，检测时间长，35min，特异性差等缺点，且该方法仅是测定CDP-1-m和CDP-1-M的总浓度，无法分别定量其中的2个降解产物，难以满足目前TDM的要求。
[0006] 鉴于现有方法存在的问题，本申请的发明人拟提供一种同时测定人血清中万古霉素和2个降解产物CDP-1-m和CDP-1-M的液质联用法。建立该方法后进行了一系列方法验证，满足2015版药典的相关要求，并用于临床TDM血样的检测，特别是血液透析患者。
[0007] 与本发明线相关的参考文献有：
[0008] [1]Hanrahan T，Whitehouse T，Lipman J，et al.Vancomycin-associated nephrotoxicity：A meta-analysis of administration by continuous versus intermittent infusion.Int J Antimicrob Agents.2015，46(3)：249-253.[0009] [2]Forouzesh A，Moise PA，Sakoulas G.Vancomycin ototoxicity：a reevaluation in an era of increasing doses.Antimicrob Agents Chemother.2009，53(2)：483-486.
[0010] [3] R，López Cortés LE，Molina J，et al.Optimizing the clinical use of vancomycin.Antimicrob Agents Chemother，2016，60(5)：2601-2609.[0011] [4]Ye ZK，Chen YL，Chen K，et al.Therapeutic drug monitoring of vancomycin：a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring，Chinese Pharmacological Society.J Antimicrob Chemother，2016，71(11)：3020-3025.[0012] [5]Liu C，Bayer A，Cosgrove S E，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children：executive summary.[J].Clin Infect Dis，2011，52：e18-e55.
[0013] [6]Iwamoto T，Kagawa Y，Kojima M.Factors influencing the overestimation of plasma vancomycin concentrations measured by the Abbott TDx technique.Ther Drug Monit，2005，27(1)：58-62.
[0014] [7]Kingery JR，Sowinski KM，Kraus A，et al.Vancomycin assay performance in patients with end-stage renal disease receiving hemodialysis.Pharmacotherapy，2000，20(6)：653-656.
[0015] [8]Backes DW，Aboleneen HI，Simpson JA.Quantitation of vancomycin and its crystalline degradation product(CDP-1)in human serum by high performance liquid chromatography.J Pharmaceut Biomed，1998，16(8)：1281-1287.[0016] [9]国家药典委员会.中华人民共和国药典2015年版四部..北京：中国医药科技出版社.9012
发明内容
[0017] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供基于液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)同时测定人血清中万古霉素和晶状降解产物CDP-1浓度的方法；本方法快速、简便、可同时测定人血清样本中万古霉素和2个主要降解产物CDP-1-m和CDP-1-M的浓度，本方法无需昂贵的试剂，操作简单、血清用量少、快速、成本低、准确度高，可用于常规血药浓度监测。
[0018] 本方法通过以下技术方案实现：采用高效液相色谱-紫外法测定标准品中CDP-1-m、万古霉素和CDP-1-M的含量，配制相应比例的万古霉素和降解产物标准曲线及质控样品，待测样品经预处理后，经酸性流动相在色谱柱上分离，用串联质谱检测，包括以下步骤：
[0019] 1)CDP-1标准品中CDP-1-m、CDP-1-M和万古霉素的含量测定
[0020] 称取一定量的标准品于容量瓶中，用纯水溶解并定容，配制成一定浓度的贮备液。吸取适量贮备液，用5％的乙腈水溶液稀释进样；
[0022] 本发明的一个实施例中，流动相优选为乙腈∶磷酸二氢钾缓冲液(5mM，含0.023％磷酸)为9∶91，v/v；
[0023] 2)血清样品预处理
[0024] 取待测样品于离心管中，加入内标工作液、一定浓度的甲酸水溶液，混匀，加入定量的有机试剂沉淀蛋白，13000rpm离心后，吸取定量上清液，加入5％的乙腈水溶液，混匀待测；
[0025] 3)样品分离
[0027] 本发明的一个实施例中，优选乙腈∶0.1％甲酸溶液起始比例为5∶95，v/v；
[0028] 4)样品检测
[0029] 采用通用型串联质谱检测器检测样品中万古霉素、CDP-1和内标的峰面积；
[0030] 质谱电离源：电喷雾电离源；扫描方式：多反应监测(MRM)正离子模式；离子通道：m/z 726.2→m/z 144.2(万古霉素，CDP-1)和m/z 718.2→m/z 144.2(内标)；
[0031] 本发明的一个实施例中，仪器参数优选为气帘气30Arb；碰撞活化解离(CAD)8；电喷雾电压5500V；离子源温度500℃；离子源气体1和2均为50psi；万古霉素、内标的碰撞能量均为18V，CDP-1碰撞能量为23V；去簇电压为100V；射入电压为10V；扫描时间为80ms；
[0032] 5)浓度计算
[0034] 本方法中，待测样品为人血清。
[0035] 本发明的测定人血清中万古霉素和CDP-1浓度的方法中，对待测样品进行简单的预处理后，在酸性流动相下，经色谱柱分离，串联质谱检测，万古霉素和CDP-1的线性均良好，CDP-1-m线性范围为0.1437～14.37μg/mL，万古霉素线性范围为1.057～105.7μg/mL，CDP-1-M线性范围为0.2540～25.40μg/mL；方法回收率良好，基质不影响待测物和内标的检测，批内批间准确度精密度均符合接受标准。本发明方法快速准确、操作简便、血清用量少、成本低，适合临床常规血药浓度监测。
[0036] 本方法具有以下优点：
[0037] 1)同时测定：仅需一种方法可同时测定CDP-1-m、万古霉素和CDP-1-M浓度，提高了临床血药浓度检测的效率。
[0038] 2)血清用量少：测定一份样品仅需50μL血清样品。
[0039] 3)预处理简单：采用乙腈沉淀蛋白法，上清液稀释后进样，操作简便，成本较低，适于常规检测。
[0040] 4)特异性好：采用色谱分离和质谱检测器，内源性物质等对测定无干扰。
[0042] 图1：LC-UV法检测CDP-1标准品中CDP-1-m、万古霉素和CDP-1-M的含量的典型色谱图。
[0043] 图2：LC-MS/MS法测定CDP-1-m(I)、万古霉素(II)、CDP-1-M(III)和内标去甲万古霉素(IV)的典型MRM色谱图，其中，A：空白血清样品；B：定量下限样品；C：典型的血液透析患者血清样品。
具体实施方式
[0044] 实施例1
[0045] 仪器、材料与试剂：
[0046] 仪器：Waters液相色谱仪，配备Waters 2487紫外检测器和Empower数据采集与处理软件，美国Waters公司；
[0047] 材料与试剂：CDP-1标准品，批号1-TMH-108-1，购自加拿大TRC公司；万古霉素，规格1007u/mg，批号130360-201302，购自中国药品生物制品检定所；磷酸二氢钾和磷酸，分析纯，均购自凌峰试剂有限公司；乙腈，色谱纯，购自Sigma-Aldrich公司；超纯水，Milli-Q每日新鲜配制；
[0048] 实验部分：
[0049] 溶液配制：精密称取适量CDP-1标准品于5mL容量瓶中，加入超纯水配制成1053μg/mL的贮备液。采用5％乙腈水稀释成20μg/mL的工作溶液进样分析，平行6样本，获得相应的色谱峰面积；精密称取适量万古霉素标准品于5mL容量瓶中，加入超纯水配制成1000μg/mL的贮备液；采用5％乙腈水稀释成0.5μg/mL的工作溶液进样分析；
[0050] 检测条件：色谱柱为Phenomenex Luna C18柱(150×4.6mm，5μm)，柱温：室温，流速：0.65mL/min，流动相为乙腈-5mM磷酸二氢钾(含0.023％磷酸)为9∶91，v/v；进样体积：20μL；分析时间：30min；紫外吸收波长：230nm；
[0051] 结果分析：与万古霉素纯品进样结果对比后发现CDP-1标准品为含4个化合物的混合物，3.195min为一杂质峰，6.535min为CDP-1-m，13.593min为万古霉素，16.142min为CDP-1-M；以各自的色谱峰面积/总峰面积计算含量，取其平均值，CDP-1标准品中的含量分析结果如表1所示。
[0052] 表1 CDP-1标准品含量测定
[0053]
[0054] 实施例2
[0055] 仪器、材料与试剂：
[0056] 仪器：岛津LC-30AD超高效液相色谱仪(Shimadzu，日本)串联API5500三重四级杆质谱仪(AB SCIEX，美国)，配备电喷雾电离源(ESI)；数据采集及处理软件为Analyst 1.6.2；控温高速离心机(Thermo Fisher，德国)；电子分析天平(Mettler，瑞士)；
[0057] 材料与试剂：CDP-1标准品，批号1-TMH-108-1，购自加拿大TRC公司；万古霉素，规格1007u/mg，批号130360-201302，内标去甲万古霉素，纯度83.4％，批号130338-200303，均购自中国药品生物制品检定所；乙腈，甲酸(色谱纯)，购自Sigma-Aldrich公司；超纯水，Milli-Q每日新鲜配制；空白血清来源于健康志愿者；
[0058] 实验：
[0059] UPLC-MS/MS条件：Waters Acquity BEH C18(2.1×100mm，1.7μm)，柱温30℃，流动相为乙腈：0.1％甲酸水，梯度洗脱，0.01～3.5min，5～15％乙腈，3.5～3.6min，15～90％乙腈，3.6～4.1min，90％乙腈，4.1～4.4min，90～5％乙腈，4.4～5.0min，5％乙腈，流速为0.3mL/min。进样体积为5μL，自动进样器温度设置为10℃；
[0060] ESI正离子多反应监测(MRM)模式；气帘气30Arb；碰撞活化解离(CAD)8；电喷雾电压5500V；离子源温度500℃；离子源气体1和2均为50psi。万古霉素、内标的碰撞能量均为18V，CDP-1碰撞能量为23V；去簇电压为100V；射入电压为10V；扫描时间为80ms。万古霉素、CDP-1和内标的碰撞室射出电压分别为15，10和12V；用于定量的离子反应分别为m/z 726.2→m/z 144.2(万古霉素，CDP-1)和m/z 718.2→m/z 144.2(内标)；
[0061] 预处理条件：取血清50.0μL，分别加入25μg/mL的内标去甲万古霉素10.0μL、10％甲酸溶液，涡流混匀，再加入200μL乙腈，涡流混匀，离心15min(13000rpm)；取上清液20μL和180μL5％乙腈水混匀，涡流1min，5μL进样；
[0062] 贮备液和工作溶液配制：分别精密称取适量万古霉素纯品和CDP-1标准品于5mL容量瓶中，加入纯水配制成1000μg/mL的标准曲线贮备液，用超纯水稀释，标准系列溶液浓度为CDP-1-m/万古霉素/CDP-1-M 1.437/10.57/2.54，2.874/21.14/5.08，7.185/52.85/12.70，14.37/105.7/25.40，28.74/211.4/50.80，71.85/528.5/127和143.7/1057/254μg/mL；另分别精密称取适量万古霉素纯品和CDP-1标准品于5mL容量瓶中，加入纯水配制成
1000μg/mL和1053μg/mL的质控贮备液；称取适量内标去甲万古霉素标准品于5mL容量瓶中，加入纯水配制成1000μg/mL的内标贮备液。用超纯水稀释获得浓度为25μg/mL的内标工作溶液；
1000μg/mL和1053μg/mL的质控贮备液；称取适量内标去甲万古霉素标准品于5mL容量瓶中，加入纯水配制成1000μg/mL的内标贮备液。用超纯水稀释获得浓度为25μg/mL的内标工作溶液；
[0063] 方法验证：
[0064] 专属性：分别取空白血清50.0μL，除不加内标溶液外，按“预处理条件”项下操作，取5μL进样分析，得色谱图2A；将一定浓度的标准溶液和内标溶液加入空白血清中，依同法操作，得色谱图2B；取放置后的血清降解稳定性样品50.0μL，依“预处理条件”项下操作，得色谱图2C；
[0065] 线性范围：取空白血清，精密加入万古霉素和CDP-1的标准系列溶液，配制出含CDP-1-m/万古霉素/CDP-1-M分别为0.1437/1.057/0.2540，0.2874/2.114/0.5080，0.7185/5.285/1.270，1.437/10.57/2.540，2.874/21.14/5.080，7.185/52.85/12.7和14.37/
105.7/25.4μg/mL血清样品，按“预处理条件”处理后进样分析，建立标准曲线，以血清中待测物浓度X为横坐标，待测物与内标的峰面积Y为纵坐标，用加权最小二乘法(W＝1/x2)进行回归运算，求得回归方程，即标准曲线；CDP-1-m典型的直线回归方程为y＝0.182x+
0.00237，r＝0.9970；万古霉素典型的直线回归方程为y＝0.133x+-0.00823，r＝0.9980；
CDP-1-M典型的直线回归方程为y＝0.233x+0.00466，r＝0.9985；
105.7/25.4μg/mL血清样品，按“预处理条件”处理后进样分析，建立标准曲线，以血清中待测物浓度X为横坐标，待测物与内标的峰面积Y为纵坐标，用加权最小二乘法(W＝1/x2)进行回归运算，求得回归方程，即标准曲线；CDP-1-m典型的直线回归方程为y＝0.182x+
0.00237，r＝0.9970；万古霉素典型的直线回归方程为y＝0.133x+-0.00823，r＝0.9980；
CDP-1-M典型的直线回归方程为y＝0.233x+0.00466，r＝0.9985；
[0066] 精密度和准确度：取空白血清，精密加入万古霉素和CDP-1的质控(QC)溶液，配制出含CDP-1-m/万古霉素/CDP-1-M分别为0.1437/1.057/0.2540(QCLL)，0.4311/3.171/0.7620(QCL)，2.16/15.86/3.810(QCM)和12.21/89.85/21.59μg·mL-1(QCH)血清质控样品，按“预处理条件”项下操作，按每一浓度进行6样本分析，至少2天连续测定3个批次，结果如表2表3所示。
[0067] 表2 待测物批内精密度和准确度
[0068]
[0069] 表3 待测物批内精密度和准确度
[0070]
[0071] 提取回收率和基质效应：
[0072] 取QCL、QCM和QCH血清质控样品，按“预处理条件”项下操作，按每一浓度进行6样本分析，记录峰面积Ax，在同样条件下进样相应浓度的CDP-1-m/万古霉素/CDP-1-M质控溶液，并记录峰面积As，以相应的峰面积比值Ax/As计算提取回收率；CDP-1-m、万古霉素和CDP-1-M三浓度的回收率分别在87.0～96.3％、85.3～89.9％和81.6～84.6％范围之内(表4)，内标回收率为82.2％；
[0073] 分别用来自5个健康志愿者、1个患者空白血清沉淀后的基质上清液配制4浓度质控溶液，每一浓度1样本；溶血血清、脂血血清沉淀后的基质上清液配制4浓度质控溶液，每一浓度3样本；采用空白溶剂配制相应浓度的质控溶液，每一浓度6样本；基质效应因子(％)＝沉淀后基质上清液配制的样品峰面积/空白溶剂配制的样品峰面积×100％，结果显示，三个待测物和内标基质效应因子在94.3～109.2％之间，CV均小于7.5％(如表4～表6所示)，结果表明，本方法的LC-MS/MS条件可有效地避免人血清样品的基质效应。
[0074] 表4 正常血清中待测物和内标提取回收率和基质效应
[0075]
[0076] 表5 溶血血清待测物和内标基质效应
[0077]
[0078] 表6 脂血血清待测物和内标基质效应
[0079]
[0080] 残留效应：在高质控样品进样完成后进空白血清样品，反复6次，未见空白血清样品中在CDP-1-m，万古霉素和CDP-1-M及内标处出峰时间有干扰，空白样品信号均低于定量下限的20％和内标的5％；
[0081] 稳定性：配制4浓度质控样品，考察自动进样器(10℃)放置30小时和-70℃冰箱中放置518天的稳定性，结果显示，自动进样器放置30小时各浓度的质控样品回收率均在88.9～113.4％之间，-70℃冰箱中放置518天质控样品回收率除CDP-1-m QCL为120.5％和万古霉素QCM为117.6％以外，其余浓度均在92，2～110.3％之间，表明CDP-1-m，万古霉素和CDP-1-M在自动进样器(10℃)放置30小时和-70℃冰箱中放置518天稳定。
[0082] 表7 待测物血清样品自动稳定性结果(n＝3)
[0083]
[0084] 表8 待测物血清样品-70℃长期放置稳定性(n＝3)
[0085]
[0086] 实施例3 临床施用
[0087] 入选12例血液透析患者(6男6女)，因革兰阳性菌感染治疗需要使用万古霉素和进行TDM，不早于第2剂给药前采集谷浓度标本，静脉滴注结束后0.5-1小时采集峰浓度标本，全血样品经3000rpm离心10分钟，取上清冷冻存放于-70℃冰箱待测，患者的人口学特征及浓度数据如表9所示，血清谷、峰浓度标本中，CDP-1(CDP-1-m+CDP-1-M)与万古霉素浓度的比值分别为5.9％-22.9％和5.1％-12.2％，若检测方法存在CDP-1的交互作用，或未对万古霉素和CDP-1进行分离，则可能导致2例(16.7％)患者剂量调整不准确，从而影响患者的个体化精准给药。
[0088] 表9 透析患者人口学特征和万古霉素及CDP-1血药浓度
[0089]
[0090] *表示为平均值±标准差[最小值-最大值]。
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