技术领域
[0001] 本
发明涉及使用三甲基氢醌-1-乙酯为原料缩合反应直接得到制备dl-α生育酚醋酸酯的方法。
背景技术
[0002] 维生素E作为维持人体生命活动必须的一类微量有机物，主要具有抗
氧化、抗衰老、提高免疫
力、抗不孕等功能，早期主要用于临床上的不孕不育和促进生殖的
治疗，现在则更多的用于美容抗衰老、抗自由基氧化、保护红细胞、保护T淋巴细胞、改善血液循环、抑制血小板聚集、治疗更年期综合征以及治疗烧伤冻伤等，实际产品则主要应用于药品、食品、
化妆品以及
饲料添加剂中。
[0003] 维生素E主要包括天然维生素E和合成维生素E，其中合成维生素E主要包括dl-α生育酚及dl-α生育酚醋酸酯，基本来自于全化工合成，应用范围很广，产量和需求量都非常大。
[0004] 现有合成维生素E合成工艺大部分都是采用三甲基氢醌 为原料，通过和异植醇或植醇或植醇衍
生物等在各类催化剂作用下进行F-C反应得到dl-α生育酚，再经过与醋酸或醋酐进行酯化反应得到dl-α生育酚醋酸酯。
[0005] 反应机理如下：
[0006]
[0007] R1基团包括羟基、卤素、乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或
甲苯磺酰氧基。
[0008] 如上所述的这些反应存在如下
缺陷：1)原料三甲基氢醌的合成较三甲基氢醌单酯或三甲基氢醌二酯复杂，成本较高；2)原料三甲基氢醌不稳定，容易被氧化，不易存储；3)原料三甲基氢醌存在一定的毒性，以轻质的固体粉末状态存在，容易漂浮在空气中或
吸附到人体上，对人体
皮肤、
呼吸道等会产生较大的刺激性，从而在实际生产带来一定的环境影响和职业病
风险；4)反应得到的dl-α生育酚容易被氧化，一般要进行酯化反应得到dl-α生育酚醋酸酯，工艺比较复杂，同时酯化反应必须消耗一定的醋酸或醋酐和
能量等。
[0009] 也有部分工艺选择三甲基氢醌酯化物(包括三甲基氢醌单酯或三甲基氢醌二酯)作为原料进行合成dl-α生育酚醋酸酯，虽然能够一定程度上克服上述部分缺陷，但得到的dl-α生育酚或者dl-α生育酚和dl-α生育酚醋酸酯的混合物，必须通过酯化方式，才能得到dl-α生育酚醋酸酯，此类反应较为复杂，成本也较高。
[0010] 目前有部分文献公开了如下三甲基氢醌单酯或三甲基氢醌二酯作为初始原料进行合成dl-α生育酚醋酸酯的工艺。
[0011] EP02025989
专利表述采用三甲基氢醌-4-乙酯与异植醇或植醇进行反应，
溶剂为非质子
有机溶剂，催化剂仅采用磺酸类催化剂或
碱性催化剂，得到的dl-α生育酚或者dl-α生育酚和dl-α生育酚醋酸酯的混合物，再通过酯化方式，最终得到dl-α生育酚醋酸酯，该发明有一定的局限性，同时在磺酸类催化剂或碱性催化剂中，缩合反应也比较困难，导致产品收率较低，收率10.2～81.9％。
[0012] 专利EP03000493/EP03024288采用特殊催化剂催化三甲基氢醌-4-乙酯与植醇、异植醇或(异)植醇衍生物反应得到dl-α生育酚醋酸酯，其中催化剂采用含有贵金属或稀土
金属化合物，导致工艺成本较高，且反应
温度偏高，工艺略复杂。
[0013] EP04013713专利也是采用三甲基氢醌-4-酯(包括乙酯、丙酯等酯类)与异植醇、植醇或(异)植醇衍生物进行反应，催化剂选用含有稀有金属的盐化合物，要求缩合反应在一定压力下进行，反应条件较为复杂，催化剂的选用导致工艺成本较高。
[0014] DE10011402专利中提到直接使用三甲基氢醌二乙酯与异植醇反应，使用极性溶剂(如乙酸)作为反应介质，该方法主要利用极性溶剂乙酸溶解催化剂从而便于后期回收套用，而且溶剂乙酸等不易分解，损耗较小，但三甲基氢醌二乙酯在乙酸等极性溶剂中不易脱去乙羧基从而阻碍与异植醇环合形成产物dl-α生育酚或dl-α生育酚醋酸酯，从而导致工艺收率较低，同时由于工业中乙酸与
水很难分离，所以套用催化剂中水含量会不断累积，导致后期催化剂失效无法催化缩合反应。
[0015] EP01104141.5专利则采用适当的生物酯酶将三甲基氢醌二乙酯转化为三甲基氢醌单酯，然后提纯后再进行后续相应的F-C反应缩合得到dl-α生育酚醋酸酯，酶解和分离工艺条件要求较高，而工艺路线也相对较为复杂。
[0016] CN201110198791采用一锅法进行三甲基氢醌二乙酯与异植醇进行反应，工艺先使用低级脂肪醇在酸催化下与三甲基氢醌二乙酯进行酯交换反应得到三甲基氢醌，然后回收低级脂肪醇和产生的乙酸低级
脂肪酸酯，得到三甲基氢醌固体，然后再进行后续的缩合反应及酯化反应得到dl-α生育酚醋酸酯，该方法存在一定的缺陷：回收低级脂肪醇和脂肪酸酯的过程中三甲基氢醌很容易被氧化；回收低级脂肪醇和酯的过程中三甲基氢醌为固态，实际工业生产中难以实现；酯交换反应难以完全，导致最终产品收率较低，产品
质量变差等。
[0017] 以上公开的文献技术均具有一定的缺陷，其中部分合成工艺较为复杂，成本较高，部分工艺得到产品品质较差，收率较低，也有部分工艺的工艺条件较高，规模化生产具有一定的局限性等。
发明内容
[0018] 本发明提供了dl-α生育酚醋酸酯的制备方法，所述制备方法所述制备方法以三甲基氢醌-1-乙酯(Ⅰ)为原料，Bronsted酸和Lewis酸为催化剂，在酯类溶剂中直接与异植醇(Ⅱ)或植醇(Ⅲ)或植醇衍生物(Ⅳ)进行缩合反应得到dl-α生育酚醋酸酯。
[0019] 其中：三甲基氢醌-1-乙酯(Ⅰ)的结构式如下：
[0020]
[0021] 异植醇(Ⅱ)或植醇(Ⅲ)或植醇衍生物(Ⅳ)的结构式如下：
[0022]
[0023] 其中：植醇衍生物(Ⅳ)结构式中R1基团包括羟基、卤素、乙酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。反应过程如下：
[0024]
[0025] 优选地，所述Bronsted酸选自
盐酸、
氢溴酸、
磷酸、
硫酸和
对甲苯磺酸中的至少一种，所述Lewis酸选自三氯化
铝、三溴化铝、氢氧化铝、氧化铝、三氯化
铁、三溴化铁、氢化化铁、氧化铁、氯化锌、溴化锌、氢氧化锌、羟氯化锌和羟溴化锌中的至少一种。其中Bronsted酸催化剂和Lewis酸催化剂共同起到催化作用，一方面催化异植醇或植醇或植醇衍生物与三甲基氢醌-1-乙酯发生F-C反应将双键基团或转位后的其他基团连接到苯环的空位上，另一方面催化异植醇或植醇或植醇衍生物上的羟基或R1基团与三甲基氢醌二乙酯或三甲基氢醌-1-乙酯苯环上的乙酰基进行酯交换反应从而形成环氧产物，最终得到dl-α生育酚醋酸酯产物，反应过程中原料三甲基氢醌-1-乙酯直接可以参与良好的反应，同时催化剂的协同作用对形成环合产物的两个关键步骤均具有良好的催化作用，而且催化剂的回收套用十分简单。
[0026] 优选地，所述酯类溶剂为低级脂肪酸酯R2COOR3和
碳酸酯，其中，R2代表具有1～4个碳
原子的低级烷
烃基，R3代表具有1～5个碳原子的低级烷烃基。更优选地，所述低级脂肪酸酯R2COOR3选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、
乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸叔戊酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸异丙酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、戊酸甲酯、异戊酸乙酯、异戊酸异戊酯和新戊酸乙酯中的至少一种；所述碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲基乙基酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯中的至少一种。
[0027] 优选地，所述Bronsted酸与三甲基氢醌-1-乙酯的摩尔数比为0.05～0.5：1，所述Lewis酸与三甲基氢醌-1-乙酯的摩尔数比为0.2～1.0：1。优选地，所述酯类溶剂的重量是三甲基氢醌-1-乙酯的重量的1.5～6倍。优选地，植醇或异植醇与三甲基氢醌-1-乙酯的摩尔数比为0.9～1.1：1。
[0028] 优选地，缩合反应的温度为30～80℃。更优选地，缩合反应的时间为2～8小时。
[0029] 优选地，缩合反应完成后使用水将催化剂从反应液中萃取出来，浓缩后可以直接在下批反应中循环套用，浓缩产生的
废水也可以直接作为下批反应后萃取催化剂循环套用水。
[0030] 本发明的反应工艺过程中反应体系的溶剂一般分解较少，在一定的范围内对工艺影响较小，可以直接循环套用，当溶剂分解到一定程度后(主要分解成
羧酸和醇)，需要进行相应的处理，如通过简单蒸馏或精馏达到纯化目的，然后再继续循环利用。本发明的反应工艺过程中催化剂和溶剂的投料量均较小，反应时间较短，反应完成后加入少量水将催化剂萃取出来即可直接得到产品或中间体，而萃取出来的催化剂经过简单蒸馏回收
水处理即可得到套用催化剂。
[0031] 本发明的工艺整体上工艺过程比较简单，工艺
稳定性较好，得到产品品质较好，收率较高，同时产生的废水、废气等较少，适合工业规模化生产。
附图说明
[0032] 图1为dl-α生育酚醋酸酯气相检测图谱；
[0033] 图2为dl-α生育酚醋酸酯质谱图谱；
[0034] 图3为dl-α生育酚醋酸酯
核磁共振图谱(13C谱)；
[0035] 图4为dl-α生育酚醋酸酯核磁共振图谱(1H谱)；
[0036] 图5为dl-α生育酚醋酸酯红外
光谱图谱。
具体实施方式
[0037] 以下将结合附图和
实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
[0038] 实施例1
[0039] 在反应瓶中加入1.0摩尔份(194.5g)三甲基氢醌-1-乙酯，再加入溶剂乙酸甲酯500g、氢溴酸0.05mol、ZnBr2 0.5mol，再加入植醇1.0摩尔份(297.0g)，投料完毕，搅拌均匀，开始加热，温度40℃条件下开始反应，反应时间4.0小时，反应完成。
[0040] 在反应液中加入100ml水，搅匀，静置，分去水层，重复2次，有机层显橙红色，减压回收有机层溶剂，得到产品dl-α生育酚醋酸酯461.5g。
[0041] 合并水层，减压回收水份，得到套用催化剂151.4g；上述有机层回收得到的是套用溶剂乙酸甲酯495g。
[0042] 检测dl-α生育酚醋酸酯样品，样品的鉴定请参见图1～图5的图谱，dl-α生育酚含量0.05％，dl-α生育酚醋酸酯含量96.90％，工艺实验收率为94.60％(总收率)。
[0043] 检测套用溶剂乙酸甲酯含量99.2％，溶剂分解很少，收率98.4％；检测套用催化剂氢溴酸4.7％，收率85％，ZnBr2含量71.0％，收率96％，催化剂回收效果较好。
[0044] 实施例2～11
[0045] 按照实施例1所述的方法，并按照表1和表2所列的实施对象和相关参数制备dl-α生育酚醋酸酯。
[0046] 表1
[0047]
[0048]
[0049] 表2
[0050]
[0051]
[0052] 检测实施例2～11的dl-α生育酚醋酸酯样品，样品的鉴定请参见图1～图5的图谱，dl-α生育酚含量0.05％，dl-α生育酚醋酸酯含量96.90％，工艺实验收率为94.60％(总收率)。
[0053] 检测套用溶剂乙酸甲酯含量99.2％，溶剂分解很少，收率98.4％；检测套用催化剂氢溴酸4.7％，收率85％，ZnBr2含量71.0％，收率96％，催化剂回收效果较好。
[0054] 实施例12
[0055] 在反应瓶中加入1.0摩尔份(194.5g)三甲基氢醌-1-乙酯，再加入实施例1中套用溶剂乙酸乙酯695g、套用催化剂36.5g(含盐酸8％、AlCl3含量69.5％)，再加入异植醇1.0摩尔份(297.0g)，投料完毕，搅拌均匀，开始加热，温度60℃条件下开始反应，反应时间5.0小时，反应完成。
[0056] 在反应液中加入100ml水，搅匀，静置，分去水层，重复2次，有机层显橙红色，减压回收有机层溶剂，得到产品dl-α生育酚醋酸酯463.6g。
[0057] 合并水层，减压回收水份，得到套用催化剂34.7g；上述有机层回收得到的是套用溶剂乙酸乙酯692g。
[0058] 检测dl-α生育酚醋酸酯样品，样品的鉴定请参见图1～图5的图谱，dl-α生育酚含量0.07％，dl-α生育酚醋酸酯含量96.57％，工艺实验收率为94.71％(总收率)。
[0059] 检测套用溶剂乙酸乙酯含量98.7％，溶剂分解很少，收率98.9％；检测套用催化剂盐酸7.5％，收率89％，AlCl3含量69.0％，收率94％，催化剂回收效果较好。
[0060] 本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明
权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。
