| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202410794173.9 | 申请日 | 2024-06-19 |
| 公开(公告)号 | CN118831105A | 公开(公告)日 | 2024-10-25 |
| 申请人 | 浙江佐力药业股份有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 俞有强; 罗艳萍; 方明春; 肖毓; 沈世超; 左德松; 唐佳雯; 付槟姚; 彭晓国; 徐德; | 第一发明人 | 俞有强 |
| 权利人 | 浙江佐力药业股份有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 浙江佐力药业股份有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：浙江省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：浙江省湖州市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：浙江省湖州市德清县阜溪街道志远北路388号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：313200 |
| 主IPC国际分类 | A61K36/40 | 所有IPC国际分类 | A61K36/40 ; A61K47/02 ; A61K131/00 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 北京超凡宏宇知识产权代理有限公司 | 专利代理人 | 张金铭; |
| 摘要 | 本 发明 提供了一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和 马 钱苷 稳定性 的增强方法、应用，涉及山萸肉或酒萸肉提取物及其制剂的技术领域，该方法包括以下步骤：山萸肉或酒萸肉产品与辅料混合，得到莫诺苷和马钱苷稳定性增强的产品；其中，辅料包括 碳 酸盐和碳酸氢盐中的至少一种。本发明解决了 现有技术 中山萸肉或酒萸肉提取物及其制剂中莫诺苷和马钱苷的含量非常不稳定，其含量会随着放置时间的延长而显著下降的技术问题，达到了低成本、有效提高莫诺苷和马钱苷稳定性的技术效果。 | ||
| 权利要求 | 1.一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法，其特征在于，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法、应用 技术领域[0001] 本发明涉及山萸肉或酒萸肉提取物及其制剂的技术领域，尤其是涉及一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法、应用。 背景技术[0002] 山萸肉或酒萸肉主要含环烯醚萜苷、多糖、有机酸和鞣质等成分，其中的环烯醚萜苷类成分为主要活性成分之一，而马钱苷和莫诺苷为环烯醚萜苷类物质中的主要物质。有研究表明，莫诺苷具有抗氧化、促进神经生长、抗凝血、抗血小板聚集、保护内皮细胞和心肌细胞，以及降血糖等多种药理作用，因此常作为神经保护类药物用于治疗或预防脑重大疾病，例如脑卒中、脑缺血再灌注损伤等。 [0003] 目前，通常以马钱苷和莫诺苷的含量作为山萸肉、酒萸肉及其制剂的评价指标。山萸肉、酒萸肉配方颗粒是以合格饮片为原料，经过水煎煮、浓缩、干燥以及制粒而得。实验发现山萸肉、酒萸肉的水提取物及其制剂的莫诺苷和马钱苷的含量非常不稳定，其含量会随着放置时间的延长而显著下降；甚至有些批次产品放置不到半年后，莫诺苷和马钱苷的含量就已不符合标准要求，严重影响产品质量和疗效。 [0004] 为保证产品在有效期内符合标准要求，可以提高出厂产品到很高含量，确保产品放置降解后仍符合要求，这就对药材质量提出了更高的要求，由于山萸肉(酒萸肉)临床应用广泛，需求量比较大，所以都需要高含量药材是不符合实际的，同时高含量药材稀缺，价格较高，极大增加了成本，无形中增加了患者的负担；另外，为保证提取物或制剂中的含量符合要求，可以降低运输及贮藏温度在25℃以下，从而降低莫诺苷和马钱苷的降解速度，但是实际操作困难，也增加了成本。 [0005] 因此，目前急需一种低成本提高山萸肉或酒萸肉的提取物及其制剂中莫诺苷和马钱苷稳定性的方法。 [0006] 有鉴于此，特提出本发明。 发明内容[0007] 本发明的目的之一在于提供一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法，能够低成本且有效地提高莫诺苷和马钱苷的稳定性，避免了莫诺苷和马钱苷的含量随着放置时间延长而显著下降的现象。 [0008] 本发明的目的之二在于提供一种山萸肉或酒萸肉产品，具有莫诺苷和马钱苷含量稳定的特点。 [0009] 本发明的目的之三在于提供一种山萸肉或酒萸肉产品的应用，能够有效提高药品中活性成分莫诺苷和马钱苷的稳定性，解决了莫诺苷和马钱苷的含量下降的问题。 [0010] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案： [0011] 第一方面，一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法，包括以下步骤： [0012] 山萸肉或酒萸肉产品与辅料混合，得到莫诺苷和马钱苷稳定性增强的产品； [0014] 进一步的，所述产品包括山萸肉或酒萸肉的浓缩液、山萸肉或酒萸肉的提取物及其制剂中的至少一种。 [0015] 进一步的，所述混合之后还包括干燥的步骤； [0016] 所述干燥的方式包括喷雾干燥和减压干燥中的至少一种。 [0018] 所述碳酸钙为轻质碳酸钙； [0019] 优选地，所述碳酸盐为轻质碳酸钙。 [0020] 进一步的，所述碳酸盐的用量为所述山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～50wt％； [0021] 优选地，所述碳酸盐的用量为所述山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～4wt％。 [0023] 进一步的，所述碳酸氢盐的用量为所述山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～50wt％； [0024] 优选地，所述碳酸氢盐的用量为所述山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～4wt％。 [0026] 第二方面，一种采用上述任一项所述的方法制备得到的山萸肉或酒萸肉产品。 [0027] 第三方面，一种上述所述的山萸肉或酒萸肉产品在药品制备中的应用。 [0028] 与现有技术相比，本发明至少具有如下有益效果： [0029] 本发明提供的山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法，向山萸肉或酒萸肉的浓缩液、提取物或其制剂中加入碳酸盐和/或碳酸氢盐进行混合，从而能够有效提高其活性成分莫诺苷和马钱苷的稳定性，同时其特征图谱也符合山萸肉(酒萸肉)配方颗粒国家标准要求；本发明方法能够低成本且有效地提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性，使莫诺苷和马钱苷在40℃下仍能保持很好的稳定性，避免了莫诺苷和马钱苷的含量随着放置时间延长而显著下降的现象。 [0030] 本发明提供的山萸肉或酒萸肉产品，具有莫诺苷和马钱苷含量稳定的特点。 [0031] 本发明提供的山萸肉或酒萸肉产品的应用，能够有效提高药品中活性成分莫诺苷和马钱苷的稳定性，解决了莫诺苷和马钱苷的含量下降的问题。 具体实施方式[0032] 下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0033] 山萸肉(酒萸肉)中含有多种环烯醚萜苷类成分，包括莫诺苷和马钱苷等，也含有没食子酸等有机酸成分。加速试验和长期试验研究发现，山萸肉(酒萸肉)提取物在放置过程中，莫诺苷、马钱苷的含量下降比较多；影响因素试验结果也表明，山萸肉(酒萸肉)中莫诺苷、马钱苷的稳定性很差，40℃下放置5天后的含量会下降20％，放置10天后的含量会下降30％，放置30天后的含量会下降50％以上。有鉴于此，特提出本发明。 [0034] 根据本发明的第一个方面，提供了一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法，包括以下步骤： [0035] 山萸肉或酒萸肉产品与辅料混合，得到莫诺苷和马钱苷稳定性增强的产品； [0036] 其中，辅料包括碳酸盐和碳酸氢盐中的至少一种。 [0037] 本发明提供的山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的增强方法，向山萸肉或酒萸肉的浓缩液、提取物或其制剂中加入碳酸盐和/或碳酸氢盐进行混合，从而能够有效提高其活性成分莫诺苷和马钱苷的稳定性，同时其特征图谱也符合山萸肉(酒萸肉)配方颗粒国家标准要求。 [0038] 本发明方法能够低成本且有效地提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性，使莫诺苷和马钱苷在40℃下仍能保持很好的稳定性，避免了莫诺苷和马钱苷的含量随着放置时间延长而显著下降的现象。 [0039] 在一种优选的实施方式中，山萸肉或酒萸肉产品包括但不限于山萸肉或酒萸肉的浓缩液、山萸肉或酒萸肉的提取物及其制剂中的至少一种。 [0040] 在本发明中，山萸肉或酒萸肉产品与辅料混合之后还包括干燥的步骤；其中，干燥的方式包括但不限于喷雾干燥和减压干燥中的至少一种。 [0041] 在一种优选的实施方式中，碳酸盐包括但不限于碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠以及碳酸钾中的至少一种，更有利于进一步提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性；其中，碳酸钙可以为轻质碳酸钙。 [0042] 在本发明中，碳酸盐可进一步优选为轻质碳酸钙。 [0043] 在一种优选的实施方式中，碳酸盐的用量可以为山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～50wt％，更有利于进一步提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性。 [0044] 在一种优选的实施方式中，碳酸盐的用量可以为山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～4wt％，其典型但非限制性的用量例如为0.06wt％、0.08wt％、0.1wt％、 0.12wt％、0.14wt％、0.16wt％、0.18wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、1wt％、 1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％，更有利于进一步提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性。 [0045] 在一种优选的实施方式中，碳酸氢盐包括但不限于碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢钠以及碳酸氢钾中的至少一种，更有利于进一步提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性。 [0046] 在一种优选的实施方式中，碳酸氢盐的用量可以为山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～50wt％，更有利于进一步提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性。 [0047] 在一种优选的实施方式中，碳酸氢盐的用量可以为山萸肉或酒萸肉产品的干浸膏的0.06wt％～4wt％，其典型但非限制性的用量例如为0.06wt％、0.08wt％、0.1wt％、0.12wt％、0.14wt％、0.16wt％、0.18wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、1wt％、 1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％，更有利于进一步提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性。 [0048] 在本发明中，干浸膏是指药材浸出液在浓缩成稠膏后，再经蒸干而制成的干燥粉状的制品。 [0049] 在一种优选的实施方式中，辅料还包括但不限于糊精、麦芽糊精、微晶纤维素以及淀粉中的至少一种，可进一步优选为糊精；其中，糊精、麦芽糊精、微晶纤维素和/或淀粉的用量不超过干浸膏的50wt％。 [0050] 一种山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷稳定性的典型的增强方法，包括以下步骤： [0051] 向山萸肉或酒萸肉的提取浓缩液中加入第一辅料和第二辅料混合，搅匀，喷雾干燥或减压干燥，得到山萸肉或酒萸肉干提取物产品；其中，浓缩液中加入不超过干浸膏50wt％的第一辅料，第一辅料包括麦芽糊精、糊精以及淀粉中的至少一种，可优选为糊精； 浓缩液中加入占干浸膏0.06wt％～4wt％的第二辅料，第二辅料包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钙以及碳酸氢镁中的至少一种，可优选为轻质碳酸钙； [0052] 或者，向山萸肉或酒萸肉的提取物干膏粉中加入辅料混合，混匀，得到山萸肉或酒萸肉干提取物产品；其中，辅料包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钙以及碳酸氢镁中的至少一种，可优选为轻质碳酸钙，辅料的用量为干膏粉的0.06wt％～50wt％，可优选为0.06wt％～4wt％。 [0053] 本发明方法向山萸肉或酒萸肉的浓缩液、提取物或其制剂中加入碳酸盐和/或碳酸氢盐进行混合，特征图谱符合山萸肉(酒萸肉)配方颗粒国家标准要求，能够低成本且有效地提高山萸肉或酒萸肉产品中莫诺苷和马钱苷的稳定性，使莫诺苷和马钱苷在40℃下仍能保持很好的稳定性，避免了莫诺苷和马钱苷的含量随着放置时间延长而显著下降的现象。 [0054] 根据本发明的第二个方面，提供了一种采用上述任一项所述的方法制备得到的山萸肉或酒萸肉产品。 [0055] 本发明提供的山萸肉或酒萸肉产品，具有莫诺苷和马钱苷含量稳定的特点。 [0056] 根据本发明的第三个方面，提供了一种上述所述的山萸肉或酒萸肉产品在药品制备中的应用。 [0057] 本发明提供的山萸肉或酒萸肉产品的应用，能够有效提高药品中活性成分莫诺苷和马钱苷的稳定性，解决了莫诺苷和马钱苷的含量下降的问题。 [0058] 下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。 [0059] 实施例1 [0060] 向山萸肉水提浓缩液中加入占其干浸膏49.88wt％的糊精和0.12wt％的碳酸盐进行混合，搅拌10分钟，喷雾干燥，得到山萸肉干提取物产品； [0062] 其中，碳酸盐为轻质碳酸钙。 [0063] 实施例2 [0064] 向山萸肉水提浓缩液中加入占其干浸膏49.88wt％的糊精和0.12wt％的碳酸盐进行混合，搅拌10分钟，减压干燥，干燥12小时后，再粉碎过80目筛，得到山萸肉干提取物产品； [0065] 减压干燥的条件为热源温度60℃～90℃，物料温度50℃～75℃； [0066] 其中，碳酸盐为轻质碳酸钙。 [0067] 实施例3‑4 [0068] 实施例3‑4与实施例1的区别在于，实施例3‑4中采用的碳酸盐分别为碳酸镁、碳酸钠，其余步骤均与实施例1相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0069] 实施例5‑7 [0070] 实施例5‑7与实施例1的区别在于，实施例5‑7中碳酸盐的用量分别占干浸膏的0.06wt％、2wt％、4wt％，其余步骤均与实施例1相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0071] 实施例8 [0072] 实施例8与实施例1的区别在于，实施例8中采用碳酸氢盐替换碳酸盐，采用的碳酸氢盐为碳酸氢钙，其余步骤均与实施例1相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0073] 实施例9 [0074] 实施例9与实施例8的区别在于，实施例9中采用的碳酸氢盐为碳酸氢钠，其余步骤均与实施例8相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0075] 实施例10‑12 [0076] 实施例10‑12与实施例9的区别在于，实施例10‑12中碳酸氢盐的用量分别占干浸膏的0.24wt％、4wt％、8wt％，其余步骤均与实施例9相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0077] 实施例13‑14 [0078] 实施例13‑14与实施例1的区别在于，实施例13‑14中分别以微晶纤维素和淀粉替换糊精，其余步骤均与实施例1相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0079] 实施例15 [0080] 实施例15与实施例1的区别在于，实施例15中采用的浓缩液为酒萸肉水提浓缩液，其余步骤均与实施例1相同，得到酒萸肉干提取物产品。 [0081] 实施例16 [0082] 实施例16与实施例2的区别在于，实施例16中采用的浓缩液为酒萸肉水提浓缩液，其余步骤均与实施例2相同，得到酒萸肉干提取物产品。 [0083] 对比例1 [0084] 向山萸肉水提浓缩液中加入占其干浸膏50wt％的糊精进行混合，搅拌10分钟，喷雾干燥，得到山萸肉干提取物产品； [0085] 喷雾干燥的条件为进风温度165℃，出风温度80℃～85℃。 [0086] 对比例2 [0087] 向山萸肉水提浓缩液中加入占其干浸膏50wt％的糊精进行混合，搅拌10分钟，减压干燥，干燥12小时后，再粉碎过80目筛，得到山萸肉干提取物产品； [0088] 减压干燥的条件为热源温度60℃～90℃，物料温度50℃～75℃。 [0089] 对比例3 [0090] 本对比例与实施例1的区别在于，本对比例中以氯化钙替换碳酸盐，其余步骤均与实施例1相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0091] 对比例4 [0092] 本对比例与实施例2的区别在于，本对比例中以氯化镁替换碳酸盐，其余步骤均与实施例2相同，得到山萸肉干提取物产品。 [0093] 试验例 [0094] 取各实施例和对比例的提取物产品于30℃稳定性考察箱中放置30天，分别于第10和第30天取样； [0095] 取各实施例和对比例的提取物产品于40℃放置10天，分别于第5天和第10天取样； [0096] 分别采用特征图谱及含量测定方法对取样进行含量和特征图谱测定，与0天含量相比，计算各样含量下降率，结果见表1和表2。 [0097] 按《山萸肉配方颗粒国家标准》《酒萸肉配方颗粒国家标准》进行特征图谱和含量测定检测； [0098] 特征图谱按照高效液相色谱法(中国药典一部通则0512)测定，如下： [0099] 色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为150mm，内径为1.7mm，粒径为1.7μmf；以乙腈为流动相A，以0.3％磷酸溶液为流动相B；按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.2ml；柱温为25℃；检测波长为260nm；理论板数按马钱苷峰计算不低于10000。 [0100] 时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)0～3 2→8 98→92 3～9 8→15 92→85 9～13 15→23 85→77 13～19 23→100 77→0 [0101] 参照物溶液制备：取山茱萸对照药材0.2g，置具塞锥形瓶中，加水10ml，加热回流60分钟，放冷，离心，取上清液，加甲醇定容至20ml量瓶中，摇匀，滤过，取续滤液，作为对照药材参照物溶液；另取没食子酸对照品、5‑羟甲基糠醛对照品、莫诺苷对照品和马钱苷对照品适量，加80％甲醇，制成每1ml含没食子酸20μg、5‑羟甲基糠醛20μg莫诺苷80μg、马钱苷 100μg的混合溶液，作为对照品溶液。 [0102] 供试品溶液制备：取山萸肉(酒萸肉)提取物约0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加80％甲醇20ml，超声处理(功率500W，频率40kHz)30min，放冷，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 [0103] 测定法分别精密吸取参照物溶液与供试品溶液各1ul，注入液相色谱仪，测定，即得。 [0104] 山萸肉供试品色谱中应呈现5个特征峰，并与对照药材对照物色谱中的5个特征，峰保留时间相对应，其中4个峰分别与对应对照品参照物峰的保留时间相对应；与马钱苷参照物峰相对应的峰为S峰，计算峰5与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的±10％范围之内，规定值为：1.37(峰5)；计算峰1与S峰的相对峰面积，其相对峰面积应在规定范围内，规定范围为：0.35～3.00(峰1)； [0105] 酒萸肉供试品色谱中应呈现5个特征峰，并与对照药材对照物色谱中的5个特征，峰保留时间相对应，其中4个峰分别与对应对照品参照物峰的保留时间相对应；与马钱苷参照物峰相对应的峰为S峰，计算峰5与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的±10％范围之内，规定值为：1.37(峰5)；计算峰1(没食子酸)、峰2与S峰的相对峰面积，其相对峰面积应在规定范围内，规定范围为：1.4～4.9(峰1)、1.5～20.0(峰2)。 [0106] 含量测定按照高效液相色谱法(中国药典一部通则0512)测定，如下： [0107] 色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.3％磷酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.3ml；柱温为35℃；检测波长为240nm；理论板数按马钱苷峰计算不低于10000。 [0108]时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0～4 7 93 4～1.5 7→20 93→80 13.5～13.6 20→7 80→93 13.6～19 7 93 [0109] 对照品溶液制备：取莫诺苷对照品、马钱苷对照品适量，精密称定，加80％甲醇制成每1ml各含50μg的混合溶液，作为对照品溶液。 [0110] 供试品溶液制备：取山萸肉(酒萸肉)提取物约0.1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加80％甲醇20ml，称定重量，超声处理(功率500W，频率40kHz)30min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 [0111] 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各1ul，注入液相色谱仪，测定，即得。 [0112] 表1提取物产品指标成分(莫诺苷和马钱苷)稳定性对比和特征图谱(30℃)[0113] [0114] 表2提取物产品指标成分(莫诺苷和马钱苷)稳定性对比和特征图谱(40℃)[0115] [0116] 从表1和表2中的数据可知，实施例的提取物产品于30℃和40℃放置，莫诺苷和马钱苷的稳定性明显高于对比例的提取物产品,同时特征图谱也均符合标准要求；特别是在40℃下，实施例的提取物产品中莫诺苷和马钱苷显示出较佳的稳定性，含量下降率均在 7.5％以内，而对比例样品含量下降超过22％，确保了产品在夏季高温运输过程中的稳定性；另外，实施例的提取物产品中莫诺苷和马钱苷的含量均高于对比例的提取物产品，证明了本发明方法不仅可以提高产品运输贮藏的稳定性，而且可以提高产品中的有效成分含量，从而提高产品品质。另外酒萸肉是山萸肉加酒蒸制后的炮制品，含量比山萸肉低，说明莫诺苷、马钱苷等成分对热不稳定，而40℃的稳定性考察试验结果也说明这两个成分的热不稳定性。 [0117] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。 |
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