[0001] 本发明涉及一种速释载体及镇静催眠药物组合物及其制备方法，本发明的速释药物组合物由药物活性成分茚地普隆和药物上可接受的具有速释功能的载体组成。主要用于镇静催眠和各种原因导致的睡眠障碍。

[0002] “失眠症”是指患者睡眠不足或与睡眠感觉相关的所有不适状态。失眠症是一种常见疾病。失眠最直接的后果，就是导致人体新陈代谢的紊乱，降低生产效率，引起情绪、行为和精神运动功能方面变化；另外失眠症与其他一些疾病相关，包括抑郁症、焦虑症、胃肠道及心血管系统的障碍等。上世纪九十年代芝加哥大学的连续试验充分说明了这一点：接受试验的人群，每晚只允许睡4个小时，试验时间跨度为6天。结果发现，他们的内分泌能力、以及对胰岛素的反应能力分别下降了30％，而这些指标的大幅度降低，往往是糖尿病的早期征兆。另有报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显比正常人高。据报道，在洛杉矶成人中开展的一项调查结果表明，在调查范围内约有32％的成年人患有失眠症，同样的调查在弗罗里达Alachua郡开展的结果是至少45％的被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难，在意大利的圣马力诺被调查的人口中，约有13％的人群患有失眠症。WHO的资料显示，全球有近1/4的人受到失眠困扰。失眠症与个体的年龄和性别有关，在较年长的个体和女性中发病率比较高。失眠在我国是一个很普遍的的问题，流行病学调查表明，成人失眠症的发病率为30～35％，特别是以妇女和老人居多。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。

[0003] 失眠处理不当，既是一个医疗问题，也是一个社会问题。传统意义上，对失眠症的处理包括病因学因素的治疗和缓解，改善睡眠质量以及使用安眠药。目前，对失眠症的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗两种：非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”(sleep hygiene)，这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。

[0004] 目前临床用于治疗失眠症的药物主要有巴比妥及非巴比妥类、苯二氮 类、抗组织胺药、抗精神病药物及其它镇静药，其中苯二氮 类应用最为广泛。苯二氮 类药物主要通过与GABA(γ-氨基丁酸)受体结合，调节抑制性神经递质GABA的释放，减弱神经元的活动而发挥作用。但同时由于苯二氮 类药物对GABA受体亚型的结合缺乏选择性，因而常导致不良反应的发生，如记忆障碍、次日仍残留有镇静作用、宿睡现象等。因此，开发一种疗效确切、不良反应轻、快速起效的药物已显得十分必要。

[0005] 在用于治疗失眠症的专利药物中，第一个非苯二氮 类药物-目前的市场领导者Ambien的专利已于2007年到期，这将为改良后的新一代品牌药物提供一个巨大的市场机会。第二个非苯二氮 类药物为Zaleplon(扎来普隆)。第三个非苯二氮 类药物即由美国辉瑞和Neurocrine公司共同开发的茚地普隆(indiplon)，作为一种新型的吡唑并嘧啶类药物，可选择性地与GABAA受体α1亚型作用，这种特异性结合可减少苯二氮 类药所具有的不良反应的发生。茚地普隆作为新近研发出来的非苯二氮 类安全有效的镇静催眠药，起效快，作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状，疗效显著而且耐受性好，作用时间短暂使不良反应也相应地减少，是失眠患者的福音。茚地普隆可能成为睡眠药物的金标准(Gold standard)。目前，茚地普隆已完成III期临床研究实验，预计将于近期内首先在美国上市。

[0006] 目前，常规的药物剂型为注射制剂或者口服制剂。对于口服制剂，通常需要用水吞服。由于战争的特殊性，军队所处的战时客观自然环境较为特殊甚至恶劣，因缺水而使药物吞服困难；对于吞咽困难的伤员或患者，则不能像正常人那样服用药物。因此，研究满足一些特殊条件下用药物的给药方式，尤其是快速、方便和起效快的给药方式极其重要。

[0007] 口腔崩解片是近年来在国外医药市场出现的一种新型口服固体制剂。2002年5月国家药监局“有关速释片、口腔速溶片及口腔崩解片的会议纪要”指出：这种剂型的特点是：“不需用水或需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌面，迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效。”美国食品药品监督管理局(FDA)在1998年将口腔崩解片认定为一种新的剂型，定义为：“一种含有治疗成分的固体剂型，当置于舌面时，能够在数秒内迅速崩解”。

[0008] 口腔速释药物组合物的优势：为急症治疗开辟了新剂型，目前急救主要采取注射剂型，但注射给药都需要一定的设备和专业人员，这就有可能延误患者的救治，口腔速释药物组合物为一些急症(如休克、高血压、呕吐、疼痛、癫痫等)的救治提供了新的途径；与普通口服制剂相比，因胃肠道粘膜被速崩后的药物广泛覆盖，起效迅速，如果药物可以通过口腔粘膜吸收，免去了首过效应，捉高了生物利用度，减少对胃肠刺激；为特殊患者提供了一种新的方便剂型，由于口腔崩解片在口内不需水即可服下，因此为老人、儿童、卧床及吞咽功能不好的患者带来了福音，也为饮水不便的人们口服用药捉供了方便，因此在口服给药系统中具有独特的优势；对饮水不便或因受伤而吞咽困难的患者以及高原、沙漠地区以及远洋的人们等特殊情况，口崩片的服用非常方便，因此，口崩片这种新的给药剂型可以随时服用，起效迅速，优势明显。

[0009] 当前，国外口腔崩解片的制备工艺已较为成熟，并开始应用于西药制剂工业中，有近30种制剂已进入市场，受到患者欢迎。在美国、日本等国际市场，已上市销售的产品有呼吸系统、抗变态反应、循环系统、消化系统和精神类药物。1996年世界速崩制剂销售额达2亿美元，2000年抗过敏药物氯雷他定速崩片1个产品的零售额已达2.98亿美元。2005年地洛他定口崩片上市，应用于儿童和老年病人。目前，口腔速崩产品的市场规模接近10亿元美元，增长率超过40％。

[0010] 口腔崩解片的制备方法主要包括冷冻干燥法和压片法，其中，冻干法应用最早，工艺技术成熟，但是操作复杂，生产周期长，成本高，在国外应用较多。压片法则采用水溶性的、粒度较小的填充剂，并在制剂中加入具有强大吸水膨胀作用的引湿剂，以便使水份能快速进入片剂内部，使片剂在短时间内迅速崩解，这种方法工艺简单，生产成本低，但技术难度大；国外已在这方面压片法方面申请了多种专利技术，如微粒载体压片(闪释给药技术)，预混合压片(微囊包裹技术)等。

[0011] 本发明的目的是为了失眠症或睡眠障碍治疗提供一种速释药物组合物。其包括药物活性成分茚地普隆和药物上可接受的载体，茚地普隆具有式(I)的结构：

[0012]

[0013] 式(I)。

[0014] 本发明的优选实施例中，所述茚地普隆占速释药物组合物的质量百分比为1-20％。

[0015] 本发明的优选实施例中，上述药学上可接受的载体包含交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，交联聚维酮(PVPP XL)，微粉硅胶(SiO2)或硬脂酸镁。药学上可接受的载体还可以包含填充剂或矫味剂。

[0016] 其中，上述填充剂选自微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉(Starch)、甘露醇、乳糖、糊精、淀粉中的一种或多种。

[0017] 上述矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、草莓、桔子、苹果、柠檬酸、薄荷、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、香兰素、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷中的一种或多种，优选为香兰素，柠檬酸和阿斯巴甜。

[0018] 本发明所述速释药物组合物的优选配方组成为(重量百分比)：

[0019] 茚地普隆 1-20％

[0020] 交联羧甲基纤维素钠 2-15％

[0021] 交联聚维酮 2-20％

[0022] 微粉硅胶 0.5-3％

[0023] 余量为硬脂酸镁、填充剂和矫味剂。

[0024] 更佳地，上述速释药物组合物配方组成为(重量百分比)：

[0025] 茚地普隆 2-5％

[0026] 交联羧甲基纤维素钠 8％

[0027] 交联聚维酮 10％

[0028] 微粉硅胶 1％

[0029] 硬脂酸镁 0.1％

[0030] 余量为填充剂和矫味剂。

[0031] 本发明还提供上述的速释药物组合物的制备方法，其主要包含步骤：将茚地普隆和药物上可接受的载体分别过筛后，按等量递加混匀后再加入硬脂酸镁混匀，采用压片制备片重为100-500mg，硬度为30N～80N的片剂，即得速释药物组合物。

[0032] 本发明所述的速释药物组合物可以用于制备治疗睡眠障碍的药物中。

[0033] 以上药物活性成分(茚地普隆)由发明人自行合成而得，还可以通过购买得到，只要符合药物标准，都可以使用。

[0034] 本发明发明将茚地普隆与速释载体制备成口腔速释组合物，能够为一些吞咽困难、或者饮水不便的特殊情况下口服用药提供了新的方便给药方式和新剂型。与普通口服制剂相比，因胃肠道粘膜被速崩后的药物广泛覆盖，起效迅速，如果药物可以通过口腔粘膜吸收，无首过效应，提高了生物利用度，减少对胃肠刺激。

[0035] 发明人进行了筛选实验，获得本发明的优选配方，以下为筛选过程：

[0036] (一)处方试制

[0037] 1仪器与试药

[0038] (1)仪器：

[0039] JAL2003A型电子天平，上海精天电子仪器厂；

[0040] TDP-1.5T单冲压片机，上海冠联制药装备有限公司，冲模12mm；SG-IIB-6型恒温水浴锅，上海仪表(集团)供销有限公司；

[0041] 78X-3A型片剂四用测定仪，上海黄海药检仪器有限公司；

[0042] ZP-19型旋转式压片机，上海第一制药机械厂。

[0043] (2)试药

[0044] 茚地普隆，符合药用质量标准。含量≥99.0％；

[0045] 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，药用级，湖州展望药业有限公司，批号：20061020；

[0046] 羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，药用级，荷兰DMV公司；

[0047] 交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，药用级，德国JRS公司；

[0048] 交联聚维酮(PVPP XL)和聚维酮(PVP K-29/32)，药用级，ISP公司；

[0049] 微晶纤维素(MCC)；硬脂酸镁，药用级，山东聊成阿华制药股份有限公司；

[0050] 微粉硅胶(SiO2)，青岛海立信精细硅胶化工有限公司；

[0051] 乳糖，德国美剂乐(Meggle)公司。

[0052] 2方法与结果

[0053] 2.1崩解时限测定方法

[0054] 因口腔速崩片的崩解十分迅速，很难依照药典中常规的崩解时限测定方法进行测定，目前尚无统一的方法。根据速崩片的特性，参照29版美国药典，对《中华人民共和国药典》中崩解时间的测定方法作了适当修改。即采用《中华人民共和国药典》2005年版二部附录中测定崩解时限的装置，只是不启动崩解仪，用静止状态；每次取一片速崩片与吊篮中，水为介质，温度为37℃，从速崩片接触水面开始用秒表记时，直至颗粒完全通过筛网。

[0055] 2.2崩解剂的选择

[0056] 2.2.1崩解剂的种类对崩解时限的影响

[0057] 以L-HPC，PVPP XL，CMS-Na，CCNa为崩解剂，对崩解时限进行测定，结果见表1。

[0058] 表1崩解剂的种类对崩解时限的影响

[0059]

[0060] 由表1可以看出，CCNa(交联羧甲基纤维素钠)的崩解效果最好，PVPP XL(交联聚维酮)和CMS-Na(羧甲基淀粉钠)崩解效果相当，但由于PVPP XL，既有崩解效果也有一定黏合剂作用，因此选用CCNa和PVPP XL联合做崩解剂，并可除去PVP K-29/32。

[0061] 2.2.2正交试验

[0062] 处方由茚地普隆2.5％，辅料CCNa，PVPP XL，MCC，SiO2，硬脂酸镁等组成，其中影响口腔崩解片的处方因素CCNa，PVPP XL，微粉硅胶，采用正交设计法按L9(34)正交表设计成四因素三水平的正交试验，考察各因素对崩解时限的影响并筛选处方。正交试验方案见表2，结果见表3。

[0063] 表2因素水平表L9(34)

[0064]

[0065] 表3正交试验结果表

[0066]

[0067] 表3提示，各因素对影响崩解时限的主次关系为CCNa的用量＞PVPP XL的用量＞硬脂酸镁用量＞SiO2用量。正交试验条件下优化水平的组合为A2B3C3D2，即CCNa用量为8％，PVPP XL用量为10％，SiO2用量为1％，硬脂酸镁用量为0.1％。在2.2.1试验中发现有些颗粒过大，因此在选择优化水平进行试验时，采用了使主药和辅料分别过100目筛后，混合直接压片的方法进行，结果崩解时限在30s～42s之间，能满足要求。

[0068] 例如，通过本发明所述的筛选方法获得的速释药物组合物的优选配方组成为(重量百分比)：

[0069] 药物活性成分 2.5％

[0070] CCNa 8％

[0071] PVPP 10％

[0072] SiO2 1％

[0073] 硬脂酸镁 0.1％

[0074] MCC 25％

[0075] 乳糖 50％

[0076] 香兰素 0.3％

[0077] 柠檬酸 2.5％

[0078] 阿斯巴甜 0.6％

[0079] 本发明还提供本发明的速释药物组合物的制备方法，步骤如下：将茚地普隆和辅料分别过100目筛后，照上述优化比例和主药含量将主药、CCNa、PVPPXL、MCC、SiO2、乳糖、香兰素、柠檬酸、阿斯巴甜适量按等量递加法混匀后再加入硬脂酸镁混匀，采用粉末直接压片法制备片重为200mg，硬度为30N～80N的片剂，即得速释药物组合物。

[0080] (二)质量控制

[0081] 本发明还提供本发明的速释药物组合物的质量控制方法，步骤如下：

[0082] 采用高效液相色谱法(HPLC)，UVD检测器；色谱柱为C8柱；流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(pH为6.8)(38/62)；紫外检测波长228nm；流速1.0ml/min，进样量20μl，柱温为室温。记录色谱峰面积，按外标法以峰面积计算供试品中茚地普隆的含量。

[0083] 本发明提供的速释药物组合物服用时无需饮水，即能在口腔中迅速崩解成微细颗粒，其崩解速度快，起效快，吸收快，无首过效应，生物利用度高；同时服用量小，剂量准确，内容物含量差异小，质量稳定。特别适合于昏迷或者吞咽困难的伤员，婴幼儿、老年人服用。同时本申请人提供的矫味剂具有不含糖，有高甜度，低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，有效掩盖了药物的不良味感，大大提高了患者尤其是儿童、糖尿病患者、老人和特殊患者用药依从性。

[0084] 在公开和描述镇静催眠药物茚地普隆及其速释载体组合物的本发明之前，应理解本发明不限于本文公开的具体结构、方法步骤和材料，因为可以对这些结构、方法步骤和材料进行变化。还应该理解本文使用的术语只是为了描述具体实施方案，不是为了限制，因为本发明的范围只是通过后附的权利要求和其等同物限制。

[0085] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。

[0086] [实施例1]

[0087] 茚地普隆 10mg

[0088] 交联羧甲基纤维素钠 25mg

[0089] 交联聚维酮 40mg

[0090] 二氧化硅 3mg

[0091] 硬脂酸镁 1mg

[0092] 微晶纤维素 20mg

[0093] 乳糖 90mg

[0094] 香兰素 1mg

[0095] 柠檬酸 8mg

[0096] 阿斯巴甜 1mg

[0097] 将主药和辅料分别过100目筛后，照上述优化比例和主药含量将主药、CCNa、PVPP XL、MCC、SiO2、乳糖、香兰素、柠檬酸、阿斯巴甜按等量递加法混匀后再加入硬脂酸镁混匀，采用粉末直接压片法制备片重为200mg，硬度为30N～80N的片剂，即得。

[0098] [实施例2]

[0099] 茚地普隆 5mg

[0100] 交联羧甲基纤维素钠 30mg

[0101] 交联聚维酮 30mg

[0102] 二氧化硅 3mg

[0103] 硬脂酸镁 1mg

[0104] 预胶化淀粉 50mg

[0105] 乳糖 71mg

[0106] 香兰素 2mg

[0107] 柠檬酸 6mg

[0108] 阿斯巴甜 2mg

[0109] 制备方法同实施例1。