| 专利类型 | 发明授权 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; 未缴年费; |
| 专利有效性 | 失效专利 | 当前状态 | 权利终止 |
| 申请号 | CN200810107043.4 | 申请日 | 2008-08-29 |
| 公开(公告)号 | CN101361719B | 公开(公告)日 | 2010-09-22 |
| 申请人 | 南昌弘益科技有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 刘智; 钱进; 穆正义; 陶琳; 廖新华; 刘春阳; 熊水根; 陈晓华; 周治洋; 段建华; 颜锋; 刘孝乐; | 第一发明人 | 刘智 |
| 权利人 | 南昌弘益科技有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 南昌弘益科技有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：江西省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：江西省南昌市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：江西省南昌市高新技术产业开发区火炬大街789号 | 邮编 | 当前专利权人邮编： |
| 主IPC国际分类 | A61K9/20 | 所有IPC国际分类 | A61K9/20 ; A61K31/136 ; A61P9/10 ; A61J3/10 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 1 | 专利文献类型 | B |
| 专利代理机构 | 专利代理人 | ||
| 摘要 | 本 发明 涉及粉末直接压片法生产 盐酸 溴己新 口腔 崩解片的 处方 、工艺和一种新型压片机用粉末 饲料 器。与粉末直接压片常规技术比较，本发明生产的盐酸溴己新口腔崩解片口感凉爽细腻、片重差异小、含量均匀性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片剂的硬度强可压性好。 | ||
| 权利要求 | 1.盐酸溴己新口腔崩解片生产方法，其特征在于它是取盐酸溴己新和辅料分别粉碎后按与盐酸溴己新的重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片；所述的辅料为甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁；所述的辅料与盐酸溴己新的重量配比依次为10～1∶1、10～1∶1、10～1∶1、10～1∶1、5～ |
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| 说明书全文 | 盐酸溴己新口腔崩解片生产方法技术领域背景技术[0002] 盐酸溴己新及片剂收载于中国药典，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分，1963年由科克(Keck)首先合成，由Boehringer Inger公司开发，1965年上市，在德国、意大利、英国、法国等国家应用。我国于1973年生产。 [0003] 盐酸溴己新为鸭嘴花碱(Vasicine)的衍生物，具有较强的黏痰溶解作用。主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。用于慢性支气管、哮喘、支气管扩张、矽肺等有黏痰又不易咳出的患者。盐酸溴己新口服安全性好，疗效确切，应用广泛。 [0004] 但是，由于盐酸溴己新在水中极微溶解，其片剂的溶出速率和溶出度低，作为祛痰药对于老人、儿童、卧床和吞咽困难患者以及在特殊环境下患者服药的依从性较差，影响了药品临床疗效的充分发挥。 [0005] 口腔崩解片(orally disintegrating tablets)简称为口崩片，是能在少量水的情况下，能迅速崩解成细颗粒的新型片剂剂型。其主要特点是不需用水送服或仅用少量水送服，也不需咀嚼，药物置舌上，遇唾液即可迅速崩解，随吞咽入胃而起效。可方便如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境中的患者用药，依从性好。口腔崩解片技术要求除应符合片剂要求外，还包括能在口腔迅速崩解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激、有适宜的崩解时限或适宜的溶出度。 [0006] 口崩片在口腔中的崩解溶散时间通常为数秒钟至数十秒钟，一般不超过1分钟，可以不需用水或仅用少量的水即可服用。开发口崩片的主要目的是为了提高部分患者用药的依从性，提高药物的溶出速率和溶出度，快速释放，迅速吸收。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂或胶囊剂困难的患者比例较高，约65％的老年患者吞药困难，由专门机构监护的老年人中也有30％～40％老年人难以自主吞咽药物，约18％～22％需要长期监护的老年人无法自主服药。口崩片特别适合老年人、吞咽困难患者、长期卧床患者、婴幼儿、儿童以及咽喉疾病、肿瘤、帕金森氏综合症、艾滋病、甲状腺手术、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病的治疗，尤其适合止咳祛痰平喘类药物。 [0008] 冷冻干燥法(zydis法)由谢勒公司研创，是口崩片最早的制备技术，该法与通常的冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在特制的模具中，冷冻干燥，制得高孔隙率的口崩片，虽然口腔崩解效果好，但片剂的硬度差，脆碎程度高，需要特殊生产设备和生产条件，对包装、贮存、运输和服用都有严格要求，成本高，而且药物必须符合一定的稳定性、晶型、剂量和溶解度的要求，因此，该技术的应用受到极大限制。 [0009] 模制法(Flashtab法)由法国爱的发制药公司研创，该法通常是采用水溶性辅料，将预先用溶剂(常用乙醇和水)润湿的粉末压入模板内形成湿的块状物，干燥，而制成的口崩片。直接将药物溶解或混悬于熔融的基质中，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂的方法也可制成模制法口崩片。模制法制备口崩片实际上是一种固体分散体技术，药物分散的形态取决于药物在熔融基质的溶解程度，这种片剂的崩解性、溶出速率和溶出度及口感取决于药物分散和溶解的类型。模制法虽然可以简单地批量化生产口崩片，但模制法制备的口崩片的崩解性能较差，一般没有良好的机械强度，药片易被磨损破碎。通常采用添加硬度剂的方法解决这一问题，但药物的溶出速率和溶出度降低。 [0010] 用非常规生产设备通过模制法可以制成具有足够机械强度和良好崩解性能的口崩片，但生产成本大幅度提高。 [0011] 喷雾干燥法(wowtab)是日本山之内制药公司对糖的理化特性进行研究后发明的口崩片制备技术，该法是将某些糖的水溶液喷雾干燥，或将糖的水溶液作为粘合剂制粒后，使糖发生非晶质变，加热干燥非晶化的糖，使非晶质的糖转变为结晶状态，制成的口崩片硬度提高。药物以此为辅料，湿法制粒干燥后可采用普通压片机制成口崩片，但生产过程复杂，生产成本高，而且不适合糖尿病患者用药。 [0012] 加湿压片法是日本卫材公司的研创，该法是将药物与赋形剂和粘合剂混合，用水湿润，压成湿润的粉体，干燥后制得的口崩片。为防止压片的粉体粘冲，必需在压片前在粉体表面涂布润滑剂并使用特殊压片机才可制成理想的口崩片，生产成本高，适用性差。 [0013] 以上口崩片制备技术专利持有者均不进行技术转让，目前，国外上市的口崩片均由专利持有者采用委托加工的方式生产，形成了严密的技术壁垒。但是，国外已经上市的口崩片制备技术均存在一定缺陷，而且仅适合某些特定的小剂量药物。目前，口崩片制备技术的发展趋势是除保持良好的崩解性、口感和机械强度外，进一步降低生产成本、制备大剂量口崩片和掩敝不良嗅觉及味觉，主要有Cimalabs，Inc，USA的微囊化技术(Oraslv)、Janssen Pharmaceutica，USA的纳米结晶技术(Qulcksolv)、Fuisz Technologies的泡腾技术(Flashdose)和直接压片技术。尤其是直接压片技术制备口崩片工艺简便、不需特殊生产设备、采用常规辅料，其最大的优点是制备成本低，国外主要开发商有法国爱的发公司、法国程序释药公司、美国西玛公司和日本勃林格殷格翰公司等，但采用的技术各异，各具特色。 [0014] 在国内，口腔崩解片的制备技术起步较晚，目前大多采用直接压片法制备口腔崩解片，但由于设备、处方、工艺等方面因素的限制，使片重差异、含量均匀度、脆碎度、崩解性、溶出度难以控制，片剂可压性差，无法实现工业化生产。因此，突破国外专利技术壁垒、创新口腔崩解片工业化生产技术，成为我国药剂工作者的当务之急。 发明内容[0015] 本发明针对现行口腔崩解片制备技术的不足，采用操作简便、无需特殊生产设备和生产条件、无需特殊包装的粉末直接压片法生产盐酸溴己新口腔崩解片，达到适合工业化生产、片剂的可压性好、产品质量稳定可控、在口腔内迅速崩解、口感凉爽细腻无沙砾感、贮运和服用方便的目的。 [0016] 为达到上述目的，本发明采用以下技术方案： [0017] 取盐酸溴己新和辅料分别粉碎后按重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 [0019] 本发明技术方案中所述的辅料为甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁，与盐酸溴己新的重量配比分别为10～1∶1、10～1∶1、10～1∶1、10～1∶1、5～1∶1、2～0.1∶1、3～0.1∶1、3～0.1∶1、3～0.1∶1、2～ 0.01∶1、1～0.01∶1、1～0.01∶1。 [0020] 本发明技术方案中所述的新型压片机用粉末饲料器包括料桶1、电机2、万向节3、转轴4和搅拌叶浆5，电机2通过电机支架6固定在料桶1上端开口处，万向节3通过转轴4与电机2连接，搅拌叶浆5置于料桶1中、连接在转轴4上并通过转轴4与万向节3连接，料桶嘴7与料桶1相连并相通，装在料桶1中的粉末在搅拌叶浆5的搅拌作用下通过料桶嘴7流入压片机模孔中。 附图说明 [0021] 所示的图是粉末饲料器正视剖面图，其中1是装粉末的料桶，2是电机，3是万向节，4是转轴，5是搅拌浆叶，6是电机支架，7是料桶嘴。 [0022] 与粉末直接压片常规技术比较，本发明生产的盐酸溴己新口腔崩解片口感凉爽细腻、片重差异小、含量均匀性好、崩解溶散快、溶出速率和溶出度高、片剂的硬度强可压性好。 具体实施方式[0023] 实例1 [0024] 盐酸溴己新 8g [0025] 甘露醇 55g [0026] 微晶纤维素 22g [0027] 低取代羟丙基纤维素 3g [0028] 交联羧甲基纤维素钠 3g [0029] 交联聚乙烯吡咯烷酮 3g [0030] 阿司帕坦 0.4g [0031] 微粉硅胶 3g [0032] 硬脂酸镁 1g [0033] 制成 1000片 [0034] 取盐酸溴己新和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 [0035] 实例2 [0036] 盐酸溴己新 8g [0037] 甘露醇 30g [0038] 微晶纤维素 30g [0039] 低取代羟丙基纤维素 10g [0040] 交联羧甲基纤维素钠 5g [0041] 交联聚乙烯吡咯烷酮 5g [0042] 阿司帕坦 0.3g [0043] 微粉硅胶 5g [0044] 硬脂酸镁 2g [0045] 制成 1000片 [0046] 取盐酸溴己新和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 [0047] 实例3 [0048] 盐酸溴己新 8g [0049] 乳糖 55g [0050] 微晶纤维素 22g [0051] 低取代羟丙基纤维素 3g [0052] 交联羧甲基纤维素钠 7g [0053] 交联聚乙烯吡咯烷酮 3g [0054] 阿司帕坦 0.5g [0055] 微粉硅胶 1g [0056] 硬脂酸镁 0.5g [0057] 制成 1000片 [0058] 取盐酸溴己新和乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 [0059] 实例4 [0060] 盐酸溴己新 8g [0061] 山梨醇 55g [0062] 微晶纤维素 22g [0063] 低取代羟丙基纤维素 3g [0064] 羧甲基淀粉钠 7g [0065] 交联聚乙烯吡咯烷酮 3g [0066] 阿司帕坦 0.5g [0067] 微粉硅胶 1g [0068] 硬脂酸镁 0.5g [0069] 制成 1000片 [0070] 取盐酸溴己新和山梨醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 [0071] 实例5 [0072] 盐酸溴己新 8g [0073] 乳糖淀粉 55g [0074] 微晶纤维素 22g [0075] 低取代羟丙基纤维素 3g [0076] 羧甲基淀粉钠 7g [0077] 交联聚乙烯吡咯烷酮 3g [0078] 阿司帕坦 0.5g [0079] 微粉硅胶 1g [0080] 硬脂酸镁 0.5g [0081] 制成 1000片 [0082] 取盐酸溴己新和乳糖淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 [0083] 实例6 [0084] 盐酸溴己新 8g [0085] 甘露醇 55g [0086] 微晶纤维素 22g [0087] 低取代羟丙基纤维素 3g [0088] 交联羧甲基纤维素钠 7g [0089] 交联聚乙烯吡咯烷酮 3g [0090] 阿司帕坦 0.5g [0091] 微粉硅胶 1g [0092] 硬脂酸镁 0.5g [0093] 制成 1000片 [0094] 取盐酸溴己新和甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁辅料分别粉碎后按处方重量配比混合过筛，总混细粉置新型压片机用粉末饲料器中，压片，生产盐酸溴己新口腔崩解片。 |
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