一种血塞通滴丸的制备方法
| 专利类型 | 发明授权 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; 实施许可; |
| 专利有效性 | 有效专利 | 当前状态 | 授权 |
| 申请号 | CN202410743432.5 | 申请日 | 2024-06-11 |
| 公开(公告)号 | CN118557534B | 公开(公告)日 | 2024-12-17 |
| 申请人 | 朗天药业(湖北)有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 蔡翔; 黎翩; 石剑芳; 陈景丽; 张吉炯; 梅超; 陈祖武; 潘林; 叶凡; 蔡和霖; 方贤贵; 张显强; 王永超; | 第一发明人 | 蔡翔 |
| 权利人 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：湖北省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：湖北省黄石市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：湖北省黄石市下陆区大泉路120号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：435000 |
| 主IPC国际分类 | A61K9/20 | 所有IPC国际分类 | A61K9/20 ; A61K36/258 ; A61K47/38 ; A61K47/10 ; A61K47/26 ; A61J3/06 ; A61P9/00 ; A61P29/00 ; A61P7/02 |
| 专利引用数量 | 7 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 8 | 专利文献类型 | B |
| 专利代理机构 | 北京市中联创和知识产权代理有限公司 | 专利代理人 | 姚永锋; 张松林; |
| 摘要 | 本 发明 提供了一种血塞通滴丸的制备方法，包括如下步骤：S1.将滴丸基质在80～95℃ 温度 下加热至熔融，并保持此温度；S2.将三七总皂苷、乙基 纤维 素加入 乙醇 中，并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液；S3.将步骤S1获得的熔融基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入所述三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到 冷却液 中，冷凝形成滴丸；S4.待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、 风 干， 包装 即得。采用本发明的制备方法，熔融基质和三七总皂苷分散溶液短时间混合后立即滴入冷却液中进行滴丸，避免熔融状态的基质和三七总皂苷长时间 接触 混合，尽可能的减少高温对三七总皂苷的影响。 | ||
| 权利要求 | 1.一种血塞通滴丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种血塞通滴丸的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种血塞通滴丸的制备方法。 背景技术[0003] 三七是五加科的多年草本植物，又名田七、参三七等，与人参药材同科、属。已从三七中提取研究出的化学成分包含皂苷、三七素、多糖、氨基酸、黄酮、植物甾醇、脂肪酸、挥发油、脂肪族炔化合物及微量元素等多种成分。三七总皂苷是三七中的主要皂苷类成分。药理研究表明，三七总皂苷具有活血化瘀、通脉活络、抑制血小板聚集和增加心脑血流量等作用，对心脑血管疾病可以起到积极的治疗作用。目前，以三七总皂苷为主要成分的药物制剂，包括血塞通片、血塞通滴丸等。其中血塞通滴丸具有起效快、制备工艺简单、口服方便等优点，成为目前的研究热点。 发明内容[0005] 有鉴于此，本发明旨在提出一种血塞通滴丸的制备方法，以解决血塞通滴丸在制备过程中，有效成分三七总皂苷生物活性受影响的问题。 [0006] 为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的： [0007] 一种血塞通滴丸的制备方法，包括如下步骤： [0008] S1.将滴丸基质在80～95℃温度下加热至熔融，并保持此温度； [0010] S3.将步骤S1获得的熔融基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入所述三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到冷却液中，冷凝形成滴丸； [0012] 进一步的，所述三七总皂苷和基质的质量比为1：3～8。 [0014] 进一步的，步骤S2中，将三七总皂苷、乙基纤维素加入乙醇中，然后加入司盘80进行搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0015] 进一步的，所述三七总皂苷和司盘80的质量比为1:0.2～0.5。 [0016] 进一步的，所述基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的至少一种。 [0018] 进一步的，在滴加到冷却液的过程中，滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在3～8cm的高度，滴头的直径为2～4mm。 [0019] 相对于现有技术，本发明所述的一种血塞通滴丸的制备方法具有以下优势： [0020] (1)熔融的基质输送储液罐中，在滴加过程中从滴丸机的滴管中注入三七总皂苷分散溶液，熔融基质和三七总皂苷分散溶液短时间混合后立即滴入冷却液中进行滴丸，避免熔融状态的基质和三七总皂苷长时间接触混合，尽可能的减少高温对三七总皂苷的影响。 [0021] (2)利用乙基纤维素能加快三七总皂苷的分散效果，使获得的三七总皂苷分散溶液和熔融基质接触后能快速分散，避免分布不均匀。 [0022] (3)利用司盘80减少搅拌后的消泡时间，提高制备效率。 具体实施方式[0023] 下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。 [0024] 实施例1 [0025] 将8份聚乙二醇6000在80℃温度下加热至熔融，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.1份乙基纤维素加入4份乙醇中，并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0026] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为3℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在3cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0027] 实施例2 [0028] 将8份聚乙二醇6000在80℃温度下加热至熔融，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.1份乙基纤维素加入4份乙醇中，然后加入0.2份司盘80并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0029] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为3℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在3cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0030] 实施例3 [0031] 将3份聚乙二醇4000在85℃温度下加热至熔融，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.08份乙基纤维素加入3份乙醇中，然后加入0.5份司盘80并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0032] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为10℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在5cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0033] 实施例4 [0034] 将8份聚乙二醇6000在80℃温度下加热至熔融，加入0.03份蔗糖，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.1份乙基纤维素加入4份乙醇中，然后加入0.2份司盘80并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0035] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为3℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在3cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0036] 实施例5 [0037] 将5份聚乙二醇4000在95℃温度下加热至熔融，加入0.02份木糖醇，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.05份乙基纤维素加入5份乙醇中，然后加入0.3份司盘80并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0038] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为15℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在5cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0039] 实施例6 [0040] 将3份聚乙二醇4000和4份聚乙二醇6000在90℃温度下加热至熔融，加入0.05份木糖醇，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.1份乙基纤维素加入4.5份乙醇中，然后加入0.2份司盘80并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0041] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为10℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在8cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0042] 实施例7 [0043] 将4份聚乙二醇6000和4份聚乙二醇4000在80℃温度下加热至熔融，加入0.03份蔗糖，并保持此温度。将1份三七总皂苷、0.1份乙基纤维素加入4份乙醇中，然后加入0.2份司盘80并搅拌至溶解，制备得到三七总皂苷分散溶液。 [0044] 将熔融的基质加入滴丸机的储液罐中，在滴加的过程中从滴丸机的滴管中注入制备的三七总皂苷分散溶液，并以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为5℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在3cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0045] 对比例1 [0046] 将8份聚乙二醇6000投入到滴丸机的储液罐中，在80℃温度下加热至熔融，向储液罐中加入1份三七总皂苷，继续以80℃温度加热至三七总皂苷全部溶解后，以每分钟40～60滴的速度滴加到温度为3℃的二甲基硅油冷却液中，冷凝形成滴丸。滴丸机的滴头和冷却液的液面保持在3cm的高度，滴头的直径为2～4mm。待滴制完毕后收集滴丸，并进行振筛、风干、包装即得血塞通滴丸。 [0047] 对比例2 [0048] 对比例2的组分、用量及制备方法同实施例2，区别之处仅在于不加入乙基纤维素。 [0049] 对比例3 [0050] 采用CN1255108C中方法制备的血塞通滴丸。 [0051] 对比例4 [0052] 市售的血塞通滴丸。 [0053] 对实施例1～2和对比例1～2制备的血塞通滴丸的有效成分含量进行测定。具体测定方法参考：娄桂芹,贺宝灵,贾征.血栓通滴丸生产工艺及质量标准研究[J].中药材,2010(8):4.DOI:CNKI:SUN:ZYCA.0.2010‑08‑045.以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1的含量为测定对象，具体结果如表1所示。 [0054] 表1 [0055] [0056] [0057] 表1测得的结果为不同批次含量检测值。不同批次对比例2滴丸含量测定结果差异较大。说明在不加入分散剂乙基纤维素的情况下，仅依靠三七总皂苷和基质的短时间混合不利于分散性。 [0058] 通过表1可知，实施例1和实施例2的血塞通滴丸有效成分高于对比例1。采用现有技术血塞通滴丸常规制备方法的对比例1，熔融状态的基质和三七总皂苷会长时间接触混合，高温会影响三七总皂苷的生物活性，降低有效成分的含量，从而影响药效。实施例1和实施例2的血塞通滴丸制备过程中，先将加热至熔融状态的基质输送到滴丸机的储液罐中，然后在滴加过程中从滴丸机的滴管中注入三七总皂苷分散溶液，熔融基质和三七总皂苷分散溶液短时间混合后立即滴入冷却液中进行滴丸，尽可能的减少高温对三七总皂苷的影响。 [0059] 但是由于熔融基质和三七总皂苷分散溶液短时间混合会造成三七总皂苷难以分散均匀，因此本发明进一步加入乙基纤维素，利用乙基纤维素能加快三七总皂苷的分散效果，使获得的三七总皂苷分散溶液和熔融基质接触后能快速分散，避免分布不均匀。 [0060] 检测实施例1～7、对比例3～4的血塞通滴丸的消泡时间、滴丸圆整度和溶出度。 [0061] 其中实施例1～7的消泡时间是指三七总皂苷分散溶液制备时，是从停止搅拌开始计时，到三七总皂苷分散溶液中泡沫完全消失停止计时。对于对比例3，消泡的产生是在PEG6000置于90～100℃水浴中加热熔融后，加入三七总皂苷细粉混合均匀，对比例3的消泡时间是加入三七总皂苷细粉混匀后，从停止搅拌开始计时，到混合物中泡沫完全消失停止计时。对比例4是市售现成的血塞通滴丸，不进行消泡时间的计算。在表2中，保持各组的搅拌速度相同。 [0062] 滴丸圆整度测定方法：用滴丸最短径/最长径来表示，比值在0.95以上为5分，0.9～0.95之间为4分，0.85～0.9之间为3分，0.8～0.85之间为2分，0.8以下为1分。 [0063] 溶散时限测定方法：参考2020版《中国药典》(第四部)中0108丸剂项下标准进行测定，溶散时限滴丸剂应在30min内全部溶散。 [0064] 表2 [0065]消泡时间(min) 滴丸圆整度 溶散时限(min) 实施例1 58 3 7.3 实施例2 41 3 7.3 实施例3 34 3 8.1 实施例4 43 5 6.8 实施例5 36 5 8.0 实施例6 40 5 6.5 实施例7 40 5 6.3 对比例3 83 4 9.9 对比例4 / 3 13.0 [0066] 有关三七总皂苷分散溶液的制备，通常需要借助搅拌使三七总皂苷快速溶于乙醇中，在搅拌过程中会产生大量泡沫，通常需要静置等待消泡，避免泡沫对滴丸的形态产生不利影响。对于工业化大规模生产来说，静置时间过长会极大的浪费时间，不利于制药效率的提高。实施例1的血塞通滴丸在制备时，消泡时间为58min，需要等待较长时间。因此本申请人对此进一步研究，发现三七总皂苷分散溶液制备，通过加入司盘80，可以缩短消泡时间至34～43min，节约了等待时间，能大幅度提高血塞通滴丸的生产效率。 [0067] 良好的滴丸圆整度有利于改善血塞通滴丸的外观和整体质量。在本发明中，为了提高三七总皂苷在熔融基质中的分散性，需要先将三七总皂苷溶解于乙醇中，在滴丸时物料会较稀，容易出现滴加时滴速难以控制造成滴丸回缩不圆、丸形大小不一的情况。例如实施例1～3的血塞通滴丸的滴丸圆整度评分只有3分。本发明人发现在熔融的基质中加入了蔗糖、甘露醇、木糖醇中的任意一种糖类，且三七总皂苷和糖类的质量比为1:0.02～0.05，可以改善滴丸圆整度，制备的滴丸大小更均一，提高了成品率。例如实施例4～7的血塞通滴丸的滴丸圆整度评分达到了5分。推测可能是因为三七总皂苷和上述糖均含有大量羟基，三七总皂苷分散溶液和含有糖的基质接触后，三七总皂苷和糖之间具有较强的吸引力，使三七总皂苷分散液的表面张力增加，滴丸时收缩更好。 [0068] 此外，采用本发明方法制备的血塞通滴丸溶散时较短。本发明提出的一种血塞通滴丸的制备方法所制备的血塞通滴丸，具有较好的丸形圆整度和溶散时限，且在大规模生产制备时，能缩短等待时间、提高效率，而且能保护三七总皂苷的有效成分不受高温的影响。 [0069] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 |
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