一种盐酸氯普胺注射液及其制备方法

专利类型 发明公开 法律事件 公开; 实质审查;
专利有效性 实质审查 当前状态 实质审查
申请号 CN202410344216.3 申请日 2024-03-25
公开(公告)号 CN118436595A 公开(公告)日 2024-08-06
申请人 遂成药业股份有限公司; 申请人类型 企业
发明人 党明安; 周红建; 刘振民; 周劲松; 许海民; 王升; 周文伟; 荆超; 秦丹; 连梦圆; 刘松; 袁翠英; 刘晓微; 胡守莲; 孙晓朋; 李俊霞; 娄艺楠; 赵腾月; 魏志豪; 李可可; 赵海磊; 第一发明人 党明安
权利人 遂成药业股份有限公司 权利人类型 企业
当前权利人 遂成药业股份有限公司 当前权利人类型 企业
省份 当前专利权人所在省份:河南省 城市 当前专利权人所在城市:河南省郑州市
具体地址 当前专利权人所在详细地址:河南省郑州市新郑庆安路219号 邮编 当前专利权人邮编:450000
主IPC国际分类 A61K9/08 所有IPC国际分类 A61K9/08A61K31/166A61K47/04A61K47/02A61P1/08A61P15/14A61P25/20A61P1/14A61J3/00
专利引用数量 0 专利被引用数量 0
专利权利要求数量 10 专利文献类型 A
专利代理机构 郑州丞山知识产权代理事务所 专利代理人 倪伟锋;
摘要 本 发明 涉及一种 盐酸 甲 氧 氯普胺注射液,由以下体积份原辅料组成:甲氧氯普胺:1体积份;注射用 水 :10‑15体积份;助 溶剂 :0.2‑0.5体积份;盐 酸溶液 :0.08‑0.2体积份; 氯化钠 :0.15‑0.4体积份;PH调节剂:0.02‑0.05体积份;所述盐酸甲氧氯普胺注射液的PH值为4.0‑6.5。一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,包括下述步骤:S1、混合,S2、调节PH值,S3、灌封,S4、灭菌。本发明针对 现有技术 的不足,提供一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法,该注射液 处方 合理,工艺简单, 稳定性 好。
权利要求

1.一种盐酸氯普胺注射液,其特征在于,由以下体积份原辅料组成:
甲氧氯普胺:1体积份;注射用:10‑15体积份;助溶剂:0.2‑0.5体积份;盐酸溶液
0.08‑0.2体积份;氯化钠:0.15‑0.4体积份;PH调节剂:0.02‑0.05体积份;
所述盐酸甲氧氯普胺注射液的PH值为4.0‑6.5。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液,其特征在于,所述助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油或其他醇类中的一种或多种,PH调节剂为氢氧化钠、酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种。
3.一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:
S1、混合,将注射用水和甲氧氯普胺依次注入制备设备中进行搅拌分散,而后加入丙二醇和1mol/L的盐酸溶液,搅拌至甲氧氯普胺完全溶解,得到混合药液;
S2、调节PH值,在步骤S1得到的混合药液中加入氯化钠,逐步加入氢氧化钠溶液将PH值调节至4.0‑6.5,得到成品药液;
S3、灌封,将步骤S2得到的成品药液灌装在安瓿内;
S4、灭菌,采用水浴灭菌柜对步骤S3灌封后的安瓿进行灭菌。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述制备设备包括外壳(1)、转动组件和测定组件;
所述外壳(1)呈封闭壳体状,外壳(1)中部横向设置有隔板(2),所述隔板(2)将外壳(1)分为上部的混合仓和下部的调节仓,所述混合仓上部设置有若干个进药口,所述调节仓上部设置有填药口、中部设置有调节口、下部设置有出药口,所述隔板(2)设置有连通口,所述连通口处设置有电磁
所述转动组件包括转轴(3),所述转轴(3)转动设置于外壳(1)轴心处,转轴(3)位于混合仓的一段设置有螺旋状的桨叶(4),转轴(3)位于调节仓的一段设置有搅拌杆(5);
所述测定组件纵向滑动设置于调节仓内上部,测定组件包括测定板(6)、第一电极(7)和第二电极(8),所述测定板(6)通过液压缸安装于隔板(2)下侧,所述第一电极(7)和第二电极(8)均竖直向下设置于测定板(6)下侧。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述连通口处的电磁阀串联有第一流量计,所述填药口设置有第二流量计。
6.根据权利要求4所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述转动组件还包括减速箱(9)和电机(10),所述转轴(3)包括上轴(301)和下轴(302),所述电机(10)安装于外壳(1)顶面,所述减速箱(9)安装于隔板(2)下侧,所述上轴(301)上下两端分别传动连接至电机(10)和减速箱(9),所述桨叶(4)设置于上轴(301),所述下轴(302)上端传动连接至减速箱(9),所述搅拌杆(5)设置于下轴(302)下部。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述下轴(302)呈下端封闭的空心杆结构,下轴(302)下部连通至调节口,所述搅拌杆(5)呈空心杆结构,搅拌杆(5)一端连通至下轴(302)、另一端封闭,搅拌杆(5)上均布有微孔。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述下轴(302)下部设置有导流环(11),所述导流环(11)转动套合于下轴(302)且固定连接于外壳(1),导流环(11)的纵向半截面呈匚形,导流环(11)的两个水平段端部密封滑动贴合于下轴(302)圆周外壁,下轴(302)位于导流环(11)内的一段圆周侧壁均布有若干个通孔,导流环(11)的竖直段连通至调节口;
所述下轴(302)与搅拌杆(5)连通处设置有第一单向阀,所述第一单向阀的流通方向为下轴(302)流向搅拌杆(5),所述导流环(11)与调节口连通处设置有第二单向阀,所述第二单向阀的流通方向为调节口流向导流环(11)。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述导流环(11)圆周外壁横向设置有多个固定杆(12),所述固定杆(12)一端连接至导流环(11)外壁、另一端连接至外壳(1)内壁;
其中一个所述固定杆(12)为空心结构,该固定杆(12)一端连通至导流环(11)、另一端连通至调节口。
10.根据权利要求8所述的一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,其特征在于,所述下轴(302)上部设置有抽压液组件,所述抽压液组件包括定位杆(13)、升降套(14)和活塞板(15),所述定位杆(13)同轴设置于下轴(302)内上部,定位杆(13)上端固定连接至减速箱(9),所述升降套(14)螺纹套合于定位杆(13),所述活塞板(15)固定设置于升降套(14)下端,活塞板(15)轴向密封滑动设置于下轴(302)内,活塞板(15)位于搅拌杆(5)或导流环(11)与下轴(302)连通处上方,电机(10)驱动下轴(302)往复正反转。

说明书全文

一种盐酸氯普胺注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域,尤其涉及一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 甲氧氯普胺为多巴胺第2(D2)受体拮抗剂,同时还具有5-羟色胺4(5‑HT4)受体激动效应,对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值,具有强大的中枢性镇吐作用。该药亦能阻断下丘脑多巴胺受体,抑制催乳素抑制因子,促进泌乳素的分泌,故有一定的催乳作用。对中枢其它部位的抑制作用较微,有较弱的安定作用,较少引起催眠作用。对于胃肠道的作用主要在上消化道,促进胃及上部肠段的运动;提高静息状态胃肠道括约肌的张,增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度,使食管下端压力增加,阻滞胃—食管反流,加强胃和食管蠕动,并增强对食管内容物的廓清能力,促进胃的排空;促进幽、十二指肠及上部空肠的松弛,形成胃窦、胃体与上部小肠间的功能协调。这些作用也可增强该药的止吐作用。发挥强大的中枢性镇吐作用。
[0003] 1964年12月,赛诺菲在比利时首次上市了10mg/2mld的盐酸甲氧氯普胺注射液、10mg的盐酸甲氧氯普胺片剂、5mg/ml的盐酸甲氧氯普胺口服溶液剂,用于治疗糖尿病胃轻瘫(糖尿病胃淤滞)、预防癌症化疗引起的恶心呕吐、辅助小肠插管、放射检查。随后赛诺菲在西班牙、法国上市盐酸甲氧氯普胺注射液。1971年4月高田製薬株式会社在日本上市
10mg/2mL盐酸甲氧氯普胺注射液。国内有多家仿制制剂上市,但无原研注射剂制剂进口。针剂主要用于术后和化疗引起的恶心呕吐、糖尿病性胃轻瘫。甲氧氯普胺针剂已上市多年,止吐作用已得到多项临床试验的肯定,针剂优点:局部耐受性好,达到同样治疗目标时药用剂量小。
[0004] 目前国内上市的盐酸甲氧氯普胺注射液,原料药多为甲氧氯普胺,采用加盐酸溶液成盐工艺制备。根据近几年各省药监局抽检情况,存在多个厂家,多个批次的盐酸甲氧氯普胺注射液可见异物不合格的情况,其根本原因为甲氧氯普胺未能充分成盐,在放置期间析出,导致可见异物不合格,临床用药安全隐患较大。
[0005] 目前国内上市的盐酸甲氧氯普胺注射液pH值范围为2.5~4.5,pH值较低,临床使用过程中容易引起患者不适。
[0006] 因此,制备一种产品质量稳定,临床使用过程患者依从性高的盐酸甲氧氯普胺注射液具有重要意义。

发明内容

[0007] 针对现有技术的不足,提供一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法,该注射液处方合理,工艺简单,稳定性好。
[0008] 本发明是通过以下技术方案实现的:
[0009] 一种盐酸甲氧氯普胺注射液,由以下体积份原辅料组成:
[0010] 甲氧氯普胺:1体积份;注射用:10‑15体积份;助溶剂:0.2‑0.5体积份;盐酸溶液:0.08‑0.2体积份;氯化钠:0.15‑0.4体积份;PH调节剂:0.02‑0.05体积份;
[0011] 所述盐酸甲氧氯普胺注射液的PH值为4.0‑6.5。
[0012] 优选地,所述助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油或其他醇类中的一种或多种,PH调节剂为氢氧化钠、酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种。
[0013] 一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,包括下述步骤:
[0014] S1、混合,将注射用水和甲氧氯普胺依次注入制备设备中进行搅拌分散,而后加入丙二醇和1mol/L的盐酸溶液,搅拌至甲氧氯普胺完全溶解,得到混合药液;
[0015] S2、调节PH值,在步骤S1得到的混合药液中加入氯化钠,逐步加入氢氧化钠溶液将PH值调节至4.0‑6.5,得到成品药液;
[0016] S3、灌封,将步骤S2得到的成品药液灌装在安瓿内;
[0017] S4、灭菌,采用水浴灭菌柜对步骤S3灌封后的安瓿进行灭菌。
[0018] 为了进一步实现本发明,可优先选用以下技术方案:
[0019] 优选地,所述制备设备包括外壳、转动组件和测定组件;
[0020] 所述外壳呈封闭壳体状,外壳中部横向设置有隔板,所述隔板将外壳分为上部的混合仓和下部的调节仓,所述混合仓上部设置有若干个进药口,所述调节仓上部设置有填药口、中部设置有调节口、下部设置有出药口,所述隔板设置有连通口,所述连通口处设置有电磁
[0021] 所述转动组件包括转轴,所述转轴转动设置于外壳轴心处,转轴位于混合仓的一段设置有螺旋状的桨叶,转轴位于调节仓的一段设置有搅拌杆;
[0022] 所述测定组件纵向滑动设置于调节仓内上部,测定组件包括测定板、第一电极和第二电极,所述测定板通过液压缸安装于隔板下侧,所述第一电极和第二电极均竖直向下设置于测定板下侧。
[0023] 优选地,所述连通口处的电磁阀串联有第一流量计,所述填药口设置有第二流量计。
[0024] 优选地,所述转动组件还包括减速箱和电机,所述转轴包括上轴和下轴,所述电机安装于外壳顶面,所述减速箱安装于隔板下侧,所述上轴上下两端分别传动连接至电机和减速箱,所述桨叶设置于上轴,所述下轴上端传动连接至减速箱,所述搅拌杆设置于下轴下部。
[0025] 优选地,所述下轴呈下端封闭的空心杆结构,下轴下部连通至调节口,所述搅拌杆呈空心杆结构,搅拌杆一端连通至下轴、另一端封闭,搅拌杆上均布有微孔。
[0026] 优选地,所述下轴下部设置有导流环,所述导流环转动套合于下轴且固定连接于外壳,导流环的纵向半截面呈匚形,导流环的两个水平段端部密封滑动贴合于下轴圆周外壁,下轴位于导流环内的一段圆周侧壁均布有若干个通孔,导流环的竖直段连通至调节口;
[0027] 所述下轴与搅拌杆连通处设置有第一单向阀,所述第一单向阀的流通方向为下轴流向搅拌杆,所述导流环与调节口连通处设置有第二单向阀,所述第二单向阀的流通方向为调节口流向导流环。
[0028] 优选地,所述导流环圆周外壁横向设置有多个固定杆,所述固定杆一端连接至导流环外壁、另一端连接至外壳内壁;
[0029] 其中一个所述固定杆为空心结构,该固定杆一端连通至导流环、另一端连通至调节口。
[0030] 优选地,所述下轴上部设置有抽压液组件,所述抽压液组件包括定位杆、升降套和活塞板,所述定位杆同轴设置于下轴内上部,定位杆上端固定连接至减速箱,所述升降套螺纹套合于定位杆,所述活塞板固定设置于升降套下端,活塞板轴向密封滑动设置于下轴内,活塞板位于搅拌杆或导流环与下轴连通处上方,电机驱动下轴往复正反转。
[0031] 通过上述技术方案,本发明的有益效果是:
[0032] 发明人在研究中发现,助溶剂丙二醇能够促进甲氧氯普胺的溶解,但是丙二醇的用量较低浓度较低时不足以使甲氧氯普胺溶解;当丙二醇的用量较高或者丙二醇在制剂中的浓度较高时,会引起显著的疼痛与刺激性。因此,助溶剂的用量是决定处方稳定性的关键。
[0033] 处方中对助溶剂进行严格的控制以及制备过程中对加料顺序的控制,使通过该处方及制备工艺制得盐酸甲氧氯普胺注射液药液具有良好的稳定性,通过加速、长期稳定性考察结果表明药液质量稳定可控。
[0034] 本发明中的制备设备将混合和调节PH值两个步骤整合为一体,便于连续工业化生产。且通过第一流量计和第二流量计的设置,使调节仓内加入的氯化钠的量与混合仓流入调节仓内的混合药液的量相匹配,更加便于工业化生产,并有助于提高生产效率。通过导流环和搅拌杆使PH调节剂在搅拌过程中快速均匀的混合在待调整PH值的药液中,提高了生产效率。同时本发明还设置有抽压液组件,便于控制PH调节剂的加入量,能快速精准的调整PH值。附图说明
[0035] 图1为本发明的制备设备的结构剖视图;
[0036] 图2为本发明的制备设备的结构示意图;
[0037] 图3为本发明的图1中A处的放大图;
[0038] 图4为本发明的图1中B处的放大图;
[0039] 图5为本发明的外壳的结构剖视图;
[0040] 图6为本发明的转动组件的结构示意图;
[0041] 图7为本发明的转动组件的结构剖视图;
[0042] 图8为本发明的测定组件的结构示意图;
[0043] 其中:1‑外壳;2‑隔板;3‑转轴;4‑桨叶;5‑搅拌杆;6‑测定板;7‑第一电极;8‑第二电极;9‑减速箱;10‑电机;11‑导流环;12‑固定杆;13‑定位杆;14‑升降套;15‑活塞板;301‑上轴;302‑下轴。

具体实施方式

[0044] 在本发明的描述中,还需要说明的是,除非另有明确的规定和限定,术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解,例如,可以是固定连接,也可以是可拆卸连接,或一体地连接;可以是机械连接,也可以是电连接;可以是直接相连,也可以通过中间媒介间接相连,可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言,可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
[0045] 下面将结合发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
[0046] 实施例1:
[0047] 一种盐酸甲氧氯普胺注射液,由以下体积份原辅料组成:
[0048] 甲氧氯普胺:1体积份;注射用水:10‑15体积份;助溶剂:0.2‑0.5体积份;盐酸溶液:0.08‑0.2体积份;氯化钠:0.15‑0.4体积份;PH调节剂:0.02‑0.05体积份;
[0049] 所述盐酸甲氧氯普胺注射液的PH值为4.0‑6.5。
[0050] 所述助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油或其他醇类中的一种或多种,PH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种;所述助溶剂优选为丙二醇,PH调节剂优选为氢氧化钠。
[0051] 发明人在研究中发现,助溶剂丙二醇能够促进甲氧氯普胺的溶解,但是丙二醇的用量较低浓度较低时不足以使甲氧氯普胺溶解;当丙二醇的用量较高或者丙二醇在制剂中的浓度较高时,会引起显著的疼痛与刺激性。因此,助溶剂的用量是决定处方稳定性的关键。
[0052] 实施例2:
[0053] 一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法,包括下述步骤:
[0054] S1、混合,将注射用水和甲氧氯普胺依次注入制备设备中进行搅拌分散,而后加入丙二醇和1mol/L的盐酸溶液,搅拌至甲氧氯普胺完全溶解,得到混合药液;
[0055] S2、调节PH值,在步骤S1得到的混合药液中加入氯化钠,逐步加入氢氧化钠溶液将PH值调节至4.0‑6.5,得到成品药液;
[0056] S3、灌封,将步骤S2得到的成品药液灌装在安瓿内,灌装过程中顶空充氮,保证封口后产品的残氧量在2%以下;
[0057] S4、灭菌,采用水浴灭菌柜对步骤S3灌封后的安瓿进行灭菌,在121℃灭菌15分钟。
[0058] 处方中对助溶剂进行严格的控制以及制备过程中对加料顺序的控制,使通过该处方及制备工艺制得盐酸甲氧氯普胺注射液药液具有良好的稳定性,通过加速、长期稳定性考察结果表明药液质量稳定可控。
[0059] 实施例3:
[0060] 将上述实施例与参比制剂(盐酸甲氧氯普胺注射液,10mg/2ml,批号MY018,比利时赛诺菲生产)置于低温(‑2~‑8℃)、冻融条件(‑10~‑20℃)、60℃30天、加速3月、长期3月条件下取出后进行可见异物检测,结果见下表:
[0061]
[0062] 从实验结果可以看出,实施例与参比制剂相似,低温(‑2~‑8℃)、冻融条件(‑10~‑20℃)、60℃30天、加速3月、长期3月条件无可见异物检出。
[0063] 实施例4:
[0064] 如图1‑图8所示,制备设备包括外壳1、转动组件和测定组件;
[0065] 外壳1呈封闭壳体状,外壳1中部横向设置有隔板2,隔板2将外壳1分为上部的混合仓和下部的调节仓,混合仓上部设置有若干个进药口,调节仓上部设置有填药口、中部设置有调节口、下部设置有出药口,隔板2设置有连通口,连通口处设置有电磁阀;
[0066] 转动组件包括转轴3,转轴3转动设置于外壳1轴心处,转轴3位于混合仓的一段设置有螺旋状的桨叶4,转轴3位于调节仓的一段设置有搅拌杆5;
[0067] 测定组件纵向滑动设置于调节仓内上部,测定组件包括测定板6、第一电极7和第二电极8,测定板6通过液压缸安装于隔板2下侧,第一电极7和第二电极8均竖直向下设置于测定板6下侧。
[0068] 为了使调节仓内加入的氯化钠的量与混合仓流入调节仓内的混合药液的量相匹配,连通口处的电磁阀串联有第一流量计,填药口设置有第二流量计。
[0069] 为了优化产品结构,本实施例中,转动组件还包括减速箱9和电机10,转轴3包括上轴301和下轴302,电机10安装于外壳1顶面,减速箱9安装于隔板2下侧,上轴301上下两端分别传动连接至电机10和减速箱9,桨叶4设置于上轴301,下轴302上端传动连接至减速箱9,搅拌杆5设置于下轴302下部。
[0070] 为了使PH调节剂均匀进入调节仓内,下轴302呈下端封闭的空心杆结构,下轴302下部连通至调节口,搅拌杆5呈空心杆结构,搅拌杆5一端连通至下轴302、另一端封闭,搅拌杆5上均布有微孔。
[0071] 为了使PH调节剂从调节口进入下轴302中,下轴302下部设置有导流环11,导流环11转动套合于下轴302且固定连接于外壳1,导流环11的纵向半截面呈匚形,导流环11的两个水平段端部密封滑动贴合于下轴302圆周外壁,下轴302位于导流环11内的一段圆周侧壁均布有若干个通孔,导流环11的竖直段连通至调节口;
[0072] 下轴302与搅拌杆5连通处设置有第一单向阀,第一单向阀的流通方向为下轴302流向搅拌杆5,导流环11与调节口连通处设置有第二单向阀,第二单向阀的流通方向为调节口流向导流环11。
[0073] 进一步优化产品结构,导流环11圆周外壁横向设置有多个固定杆12,固定杆12一端连接至导流环11外壁、另一端连接至外壳1内壁;
[0074] 其中一个固定杆12为空心结构,该固定杆12一端连通至导流环11、另一端连通至调节口。
[0075] 为了便于控制PH调节剂的加入量,能快速精准的调整PH值,下轴302上部设置有抽压液组件,抽压液组件包括定位杆13、升降套14和活塞板15,定位杆13同轴设置于下轴302内上部,定位杆13上端固定连接至减速箱9,升降套14螺纹套合于定位杆13,活塞板15固定设置于升降套14下端,活塞板15轴向密封滑动设置于下轴302内,活塞板15位于搅拌杆5或导流环11与下轴302连通处上方,电机10驱动下轴302往复正反转。
[0076] 本发明中的制备设备将混合和调节PH值两个步骤整合为一体,便于连续工业化生产。且通过第一流量计和第二流量计的设置,使调节仓内加入的氯化钠的量与混合仓流入调节仓内的混合药液的量相匹配,更加便于工业化生产,并有助于提高生产效率。通过导流环11和搅拌杆5使PH调节剂在搅拌过程中快速均匀的混合在待调整PH值的药液中,提高了生产效率。同时本发明还设置有抽压液组件,便于控制PH调节剂的加入量,能快速精准的调整PH值。
[0077] 最后应说明的是:以上仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
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