脱氧胆酸钠晶型及其制备方法和用途
| 专利类型 | 发明公开 | 法律事件 | 实质审查; |
| 专利有效性 | 实质审查 | 当前状态 | 实质审查 |
| 申请号 | CN202311354673.2 | 申请日 | 2023-10-18 |
| 公开(公告)号 | CN119841881A | 公开(公告)日 | 2025-04-18 |
| 申请人 | 扬子江药业集团有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | 郭旭鹏; 邹贻泉; 马俊良; 刘金凤; 陈洲; 鹿贵花; 孙浩理; 孙春艳; 梁慧兴; | 第一发明人 | 郭旭鹏 |
| 权利人 | 扬子江药业集团有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | 扬子江药业集团有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份：江苏省 | 城市 | 当前专利权人所在城市：江苏省泰州市 |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：江苏省泰州市扬子江南路1号 | 邮编 | 当前专利权人邮编：225321 |
| 主IPC国际分类 | C07J9/00 | 所有IPC国际分类 | C07J9/00 ; A61K47/28 ; C11D1/04 |
| 专利引用数量 | 0 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 10 | 专利文献类型 | A |
| 专利代理机构 | 北京安信方达知识产权代理有限公司 | 专利代理人 | 牛利民; 何妮; |
| 摘要 | 本 发明 涉及脱 氧 胆酸钠晶型及其制备方法和用途，所述脱氧胆酸钠晶型选自晶型A、晶型B中的任一种，晶型A具有与 附图 1基本相同的X‑射线粉末衍射图谱，晶型B具有与附图2基本相同的X‑射线粉末衍射图谱。此外，还公开了所述脱氧胆酸钠晶型的制备方法及其用途。 | ||
| 权利要求 | 1.一种式(I)所示的脱氧胆酸钠的晶型；其中所述的脱氧胆酸钠的晶型在高温、高湿和 |
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| 说明书全文 | 脱氧胆酸钠晶型及其制备方法和用途技术领域[0001] 本发明涉及但不限于药物晶型技术领域，特别是涉及脱氧胆酸钠的晶型及其制备方法和用途。 背景技术[0002] 多晶现象是指化合物在固态中呈至少两种晶体排列的能力。在制药业，化合物的多晶形式是有重大研究意义的，因为多晶型可影响化合物的溶解度和稳定性。多晶现象的研究还有助于降低大规模生产期间产生问题的风险和费用。 [0003] 脱氧胆酸钠(Sodium Deoxycholate)是脱氧胆酸的钠盐，常温下为白色或类白色粉末，类似胆汁气味，有强烈苦味。脱氧胆酸钠属于离子型去污剂，可用于裂解细胞和溶解难溶于水的蛋白质。脱氧胆酸钠亦可用于胆汁溶菌实验，其原理是胆汁或胆盐具有表面活性，可快速激活自溶酶，加速了肺炎链球菌等细菌的自身溶解。脱氧胆酸钠为中国药典收录的药用辅料，可作为表面活性剂和乳化剂等使用。 [0004] 脱氧胆酸钠的化学名为：3α,12α‑二羟基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸钠，具体结构式如下： [0005] 发明内容[0006] 本发明人调研发现，目前市面上销售的脱氧胆酸钠为无定形的，存在引湿性问题，不利于脱氧胆酸钠更好地存储和工业生产。 [0007] 本申请提供了一种脱氧胆酸钠的晶型及其制备方法，可以在高温、高湿和光照等条件放置一段时间，晶型A、B均保持晶型不变，均具有较好的稳定性和较低的引湿性，有利于脱氧胆酸钠更好地存储和工业生产。 [0008] 第一方面，本申请提供了一种式(I)所示的脱氧胆酸钠的晶型； [0009] [0010] 其中，所述晶型在高温、高湿和光照条件下保持稳定。 [0011] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型A，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射谱图中，在5.1、10.2、11.6、12.7、13.6、15.5、18.6、20.1和22.0处显示特征峰。 [0012] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型A，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射谱图中，在5.1、10.2、11.6、12.7、13.6、15.5、17.9、18.6、19.4、20.1、22.0和23.8处显示特征峰。 [0014] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型A，其含水量为0.1％w/w至5％w/w，优选地，0.5％w/w至4.9％w/w，或0.7％w/w至4.5％w/w，或0.8％w/w至4％w/w，或0.8％w/w至3.8％w/w。 [0015] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型B，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射谱图中，在7.1、7.8、9.4、11.7、13.0、14.4、15.6、17.9、21.1和23.2处显示特征峰。 [0016] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型B，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射谱图中，在7.1、7.8、9.4、11.7、13.0、14.4、15.6、17.9、19.0、21.1、21.6、23.2和23.7处显示特征峰。 [0017] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型B，其具有与附图3基本相同的X‑射线粉末衍射图谱。 [0018] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型为脱氧胆酸钠晶型B，其含水量为0.1％w/w至3％w/w，优选地，0.2％w/w至3％w/w，或0.1％w/w至1％w/w，或0.2％w/w至1％w/w，或0.2％w/w至2％w/w。 [0019] 由于测量条件的不同，X‑射线粉末衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2以内，相对强度在±0.2％以内认为是合理误差。还应理解，峰值的相对强度可能随实验条件和样品制备诸如颗粒在样品中的优选的取向而波动。自动或固定的发散狭缝的使用也将会影响相对强度的计算。在这里所包括的XRPD曲线所示强度只是示例性的，不能被用作绝对比较。 [0020] 第二方面，本申请提供了上述脱氧胆酸钠的晶型的制备方法，其中，所述晶型为晶型A，所述的制备方法包括： [0021] 将脱氧胆酸和第一溶剂混合，加入氢氧化钠，加热升温至50℃～65℃溶清，降温至40℃～55℃，过滤除去机械杂质；加热升温至55℃～65℃，加入第二溶剂，冷却降温于10℃～30℃下析晶1～3小时后过滤，干燥，得到晶型A； [0023] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，所述第一溶剂为水；脱氧胆酸与水的重量体积比为(1‑10):(10‑1)，单位为g/ml；任选地，为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。 [0024] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，所述第一溶剂为水和丙酮的混合溶液；在一些实例中，水与丙酮的体积比为(1‑50):(50‑1)，任选地，水与丙酮的体积比为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4；在一些实例中，脱氧胆酸与水和丙酮的混合溶液的重量体积比为(1‑10):(10‑1)，单位为g/ml；任选地，为2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。 [0025] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，所述第一溶剂为水和四氢呋喃的混合溶液；在一些实例中，水与四氢呋喃的体积比为(1‑50):(50‑1)，任选地，水与四氢呋喃的体积比为3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4；在一些实例中，脱氧胆酸与水和四氢呋喃的混合溶液的重量体积比为(1‑10):(10‑1)，单位为g/ml；任选地，为2: 1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。 [0026] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，所述第二溶剂为丙酮或四氢呋喃。 [0027] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，所述第二溶剂与所述第一溶剂的体积比为(1‑50):(50‑1)，任选地，为1:3、1:2、1:1、7:6、2:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、或50:1。 [0028] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，第一溶剂为水，第二溶剂为丙酮。 [0029] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，第一溶剂为水和丙酮的混合溶液，第二溶剂为丙酮。 [0030] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型A的制备方法，其中，第一溶剂为水和四氢呋喃的混合溶液，第二溶剂为四氢呋喃。 [0031] 第二方面，本申请提供了一种脱氧胆酸钠的晶型的制备方法，其中，所述晶型为晶型B，所述的制备方法包括： [0032] 将脱氧胆酸钠晶型A和第三溶剂混合，得到的溶液经减压浓缩后得固体，干燥，得到晶型B。 [0033] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型B的制备方法，其中，所述第三溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或其组合中的至少一种。 [0034] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型B的制备方法，其中，所述第三溶剂为无水乙醇。 [0035] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型B的制备方法，其中，所述第三溶剂为无水甲醇。 [0036] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型B的制备方法，其中，所述第三溶剂为异丙醇。 [0037] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型B的制备方法，其中，脱氧胆酸钠晶型A与第三溶剂的重量体积比为(10‑1):(1‑50)，单位为g/ml；任选地，为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、 1:20、1:30或1:40。 [0038] 在一些实施方案中，本申请提供的脱氧胆酸钠的晶型B的制备方法，其中，所述脱氧胆酸钠晶型A可以采用上述制备方法制得。 [0039] 第三方面，本申请提供了上述脱氧胆酸钠的晶型用作去垢剂、乳化剂或药用辅料的用途，其中，所述晶型选自晶型A、晶型B中的任一种。 [0040] 与现有脱氧胆酸钠相比，本申请提供了脱氧胆酸钠的新晶型及其制备方法，在高温、高湿和光照等条件放置一段时间，晶型A、B均保持晶型不变，均具有较好的稳定性和较低的引湿性，有利于脱氧胆酸钠更好地存储和工业生产。 附图说明[0042] 为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，明显地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其它的实施例。 [0043] 图1是实施例1脱氧胆酸钠晶型A的X‑射线粉末衍射图谱； [0044] 图2是实施例2脱氧胆酸钠晶型A的X‑射线粉末衍射图谱； [0045] 图3是实施例4脱氧胆酸钠晶型B的X‑射线粉末衍射图谱； [0046] 图4是实施例5脱氧胆酸钠晶型B的X‑射线粉末衍射图谱。 具体实施方式[0047] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但该具体实施例并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 [0048] 本发明所述的X‑射线粉末衍射图谱在Bruker D2 phaser X‑射线粉末衍射仪上采集。 [0049] 本发明所述的X‑射线粉末衍射的方法参数如下： [0051] 电流：10mA [0052] 扫描范围：3°～60° [0053] 步长：0.02° [0054] 步速：0.5s/步 [0055] 实施例1：晶型A的制备 [0056] 向反应瓶中加入460g脱氧胆酸、920ml纯化水和920ml丙酮，搅拌分散均匀，缓慢分批加入43.6g NaOH。升温至50～60℃溶清，关闭加热，自然冷却降温至45±5℃，过滤膜除去机械杂质。滤液转移至反应瓶中，加热升温至60±5℃，缓慢滴加3680ml丙酮，加入完毕，保温60±5℃搅拌0.5h。冷却降温至15±5℃析晶1h，抽滤得滤饼送鼓风烘箱中65℃干燥得378g产物，收率78％，纯度99％，含水量0.89％w/w(根据干燥失重法(中国药典2020年版四部通则0831)，下同)。该产物经X‑射线粉末衍射证明为脱氧胆酸钠的晶型A，见附图1。 [0057] 实施例2：晶型A的制备 [0058] 向反应瓶中加入10g脱氧胆酸、5ml纯化水，搅拌分散均匀，缓慢分批加入0.95g NaOH。升温至50～55℃溶清，关闭加热，自然冷却降温至45±5℃，过滤膜除去机械杂质。滤液转移至反应瓶中，加热升温至60±5℃，缓慢滴加200ml丙酮，加入完毕，保温60±5℃搅拌0.5h。冷却降温至15±5℃析晶2h，抽滤得滤饼送鼓风烘箱中65℃干燥得8g产物，收率76％，纯度98％，含水量0.96％w/w。该产物经X‑射线粉末衍射证明为脱氧胆酸钠的晶型A。见附图 2。 [0059] 实施例3：晶型A的制备 [0060] 向反应瓶中加入100g脱氧胆酸、300ml纯化水和300ml四氢呋喃，搅拌分散均匀，缓慢分批加入9.5g NaOH。升温至60～65℃溶清，关闭加热，自然冷却降温至45～55℃，过滤膜除去机械杂质。滤液转移至反应瓶中，加热升温至60±5℃，缓慢滴加700ml四氢呋喃，加入完毕，保温60±5℃搅拌0.5h。冷却降温至10～15℃析晶3h，抽滤得滤饼送鼓风烘箱中65℃干燥得85g产物，收率80％，纯度98％，含水量1.20％w/w。该产物经X‑射线粉末衍射证明为脱氧胆酸钠的晶型A。 [0061] 实施例4：晶型B的制备 [0062] 向反应瓶中加入5g脱氧胆酸钠(实施例1晶型A)，用60ml无水乙醇搅拌分散，升温至50～60℃减压浓缩至干得产物5g，收率100％，纯度99％，含水量0.52％w/w。该产物经X‑射线粉末衍射证明为脱氧胆酸钠的晶型B。见附图3。 [0063] 实施例5：晶型B的制备 [0064] 向反应瓶中加入6g脱氧胆酸钠(实施例2晶型A)，用60ml异丙醇搅拌分散，升温至60℃～70℃减压浓缩至干得产物6g，收率100％，纯度98％，含水量0.49％w/w。该产物经X‑射线粉末衍射证明为脱氧胆酸钠的晶型B。见附图4。 [0065] 实施例6：晶型B的制备 [0066] 向反应瓶中加入10g脱氧胆酸钠(实施例3晶型A)，用100ml无水甲醇溶解，升温至45～55℃减压浓缩至干得产物10g，收率100％，纯度98％，含水量0.63％w/w。该产物经X‑射线粉末衍射证明为脱氧胆酸钠的晶型B。 [0067] 实施例7：脱氧胆酸钠晶型的稳定性 [0068] 对本申请提供的脱氧胆酸钠晶型A、晶型B进行稳定性考察，具体地，通过将各晶型放置于不同储存条件下考察晶型变化，衡量晶型对高温、高湿、光照等条件的稳定性，储存条件和结果如下表所示： [0069] [0070] 由表中数据得知，脱氧胆酸钠晶型A和晶型B在高温、高湿和光照条件下晶型均能够很好的保持稳定。晶型A和晶型B的X‑射线衍射图谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明提供的晶型稳定性良好。 [0071] 为了进一步验证晶型A、晶型B的化学稳定性，评估了其在不同储存条件下的有关物质变化情况，储存条件和杂质含量如下表所示： [0072] [0073] 由表中数据得知脱氧胆酸钠晶型A和晶型B在影响因素条件下均可以保持很好的化学稳定性。表明本发明提供的晶型稳定性良好，利于储存。 [0074] 实施例8：脱氧胆酸钠晶型的溶解度考察 [0075] 取适量脱氧胆酸钠(约10～20mg)置于25℃恒温混匀仪中，缓慢加入测试溶剂并振摇，记录溶清前和溶清后的溶剂用量，计算溶解度。 [0076]溶解条件 晶型A 晶型B 无定型(Sigma公司) 水 易溶 易溶 易溶 无水甲醇 易溶 易溶 溶解 无水乙醇 易溶 易溶 溶解 [0077] 从上表可以看出，本申请提供的脱氧胆酸钠晶型A、晶型B在各种溶液中溶解性均比无定型表现出较好的溶解性。 [0078] 实施例9：氧胆酸钠晶型的引湿性考察 [0079] 取适量脱氧胆酸钠敞口于特定湿度下放置半小时，检测快速干燥水分。 [0080] [0081] 从上表可以看出，本申请提供的脱氧胆酸钠晶型A、晶型B的引湿性均较无定型较弱，具有良好的引湿性。 |
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