一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法 |
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| 申请号 | CN201610133812.2 | 申请日 | 2016-03-09 | 公开(公告)号 | CN105585547A | 公开(公告)日 | 2016-05-18 |
| 申请人 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院; | 发明人 | 张艳梅; 约翰·J·泰勒; 王贻灿; 何创; 关建通; 林勇杰; 米琦·托特雷拉; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种4-五氟化硫 苯酚 类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，本发明以五氟化硫苯酚为原料经过多步合成多种取代基五氟化硫 水 杨 醛 ，进而在此 基础 合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物。该方法简便，成本低，克服了目前五氟化硫苯酚类型少，无法满足合成多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的缺点，具有广泛的工业应用前景。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式II所示的结构： |
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| 说明书全文 | 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法 技术领域[0001] 本发明属于药物制备领域，涉及一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。 背景技术[0002] 炎症是危害人类健康，影响人类生活质量的常见、多发疾病。最常见的为关节炎类疾病，目前在全世界约有3.55亿关节炎类患者。我国关节炎患者估计约1亿且每年在不断增加。因此，抗炎止痛药物的研发具有非常重要的意义。 [0003] 传统非甾体抗炎药包括布洛芬、双氯芬酸等，是治疗关节炎类的主要药物。但此类药物在发挥止痛抗炎作用的同时，也带来了多种严重的消化道不良反应及并发症，如上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。 [0004] 环氧化酶(COX)是非甾体抗炎药的主要靶点，COX有两种异构体，COX-1和COX-2。虽然这两种异构体在结构上有60％的同源性，但它们在组织细胞中的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，催化合成PGE2和PGI2，具有细胞稳定和细胞保护的作用，COX-2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。COX-2催化合成的前列素是致炎性的，具有致炎致痛的作用。多数学者认为，传统非甾体抗炎药同时抑制COX-1和COX-2，对COX-1的抑制导致了多种严重的消化道不良反应及并发症。因此，寻找选择性抑制COX-2的抑制剂成为研发的主要方向。 [0005] 昔布类非甾体抗炎药如塞莱昔布(Celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)正是这一类选择性抑制COX-2的代表。它们能选择性抑制COX-2，而不作用于COX-1，在发挥抗炎作用的同时，最大程度减少肠道副作用。但它们也存在不足，如罗非昔布被确定会导致心血管危险而遭到全球撤回。塞莱考昔因对部分患者也会存在心血管风险而被要求慎重使用。 [0006] 虽然昔布类药物的心血管风险给COX-2抑制类非甾体抗炎药带来了影响，但多数研究认为，对于COX-2抑制类药物，其化学结构不同，其安全性也是完全不同，有的COX-2抑制类药物甚至对心血管还有潜在的保护作用。目前，全球有大约几亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此，COX-2抑制剂的研发仍然是抗炎止痛药物的重要方向。 [0007] 五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，是从双芳基杂环昔布类化合物分化而来，具有与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，即具有选择性的抑制COX-2酶的作用，其结构式如下 [0008] [0009] CN104860914A公开了以五氟化硫苯酚为原料，直接邻位醛基化进而五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，或者经过多步合成，在邻位上溴后，再邻位醛基化，进而合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性化合物，其公开了以下几种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成路线： [0010] [0011] [0012] 此类化合物合成难点在于，满足合成条件并且可获得的具有其他位取代基的五氟化硫苯酚类化合物非常少，目前满足合成条件并且可获得的原料只有五氟化硫苯酚，需要自己对五氟化硫苯酚进行构建，合成出新型多种取代基的五氟化硫苯酚进而得到多种取代基的五氟化硫水杨醛，最后以此为基础合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性结构。 [0013] 因此，在本领域中仍需要对五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成方法进行开发。 发明内容[0014] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。 [0015] 为达此目的，本发明采用以下技术方案： [0016] 第一方面，本发明提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物，所述化合物具有如下式II所示的结构： [0017] [0018] 其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。 [0020] [0021] 其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种； [0022] 优选地，以4-五氟化硫苯酚为原料制备得到所述化合物I，其制备方法为：4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下： [0023] [0025] 优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1.2～1:2，例如1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2，优选1:1.5。 [0026] 优选地，相对于1g 4-五氟化硫苯酚，所述酸液的用量为5～15mL，例如5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL或15mL。 [0027] 优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的温度为70～90℃，例如70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃或90℃，优选80℃。 [0028] 优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的时间为5～24小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时，优选12～18小时。 [0029] 在本发明中，步骤(2)所述格式试剂的分子式为R3MgX，R3为C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，X为卤素，优选为氯或溴。 [0030] 优选地，步骤(2)所述格式试剂为甲基格式试剂(即CH3MgX)或乙基格式试剂(即CH3CH2MgX)，进一步优选为甲基溴化镁或乙基溴化镁。 [0031] 当步骤(2)是利用化合物I与格式试剂反应得到化合物II时，R1＝R2，即化合物II中的R1基团即为来自于格式试剂中的R2基团，当步骤(2)是利用化合物I与硼氢化钠反应得到化合物II时，R1为氢。 [0032] 优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的摩尔比为1:2～4，例如1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8或1:4，优选为1:4。 [0034] 优选地，相对于1g化合物I，所述溶剂的用量为10～20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL或20mL。 [0035] 优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的反应在回流条件下进行。 [0036] 优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的时间为1～5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。 [0037] 第三方面，本发明提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物，所述化合物具有如下式III(b)所示的结构： [0038] [0039] 其中R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。 [0040] 第四方面，本发明提供了III(b)所示4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，所述方法为：化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下： [0041] [0042] 其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。 [0043] 优选地，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺和/或N-溴代丁二酰亚胺。 [0044] 优选地，所述化合物II与卤化试剂的摩尔比为1:2～4，例如1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8或1:4。 [0045] 优选地，所述反应的温度为60～100℃，例如60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。 [0046] 优选地，所述反应的时间为8～24小时，例如8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。 [0047] 在本发明中，式II和III(b)所示的4-五氟化硫苯酚类化合物为制备五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的两种中间体。 [0048] 第五方面，本发明提供了一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤： [0049] (1)化合物II与氯甲酸酯反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，反应式如下： [0050] [0051] (2)化合物III(a)与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物IV，反应式如下： [0052] [0053] (3)化合物IV与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下： [0054] [0056] [0057] 其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。 [0058] 优选地，步骤(1)所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯中的任意一种或至少两种的组合，优选氯甲酸乙酯。 [0059] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的摩尔比为1:2～3，例如1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。 [0060] 优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1:8～10，例如1:8、1:8.2、1:8.4、1:8.6、1:8.8、1:9、1:9.3、1:9.5、1:9.7、1:9.9或1:10。 [0061] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应所用溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。 [0063] 优选地，所述化合物II与弱碱性物质摩尔比为1:2～10，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，优选1:6。 [0064] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的温度为0～30℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。 [0065] 优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。 [0066] 优选地，步骤(1)所述与硼氢化钠反应的温度为0-30℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。 [0067] 优选地，步骤(1)所述与硼氢化钠反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。 [0068] 优选地，步骤(2)所述酸液为三氟乙酸、多聚磷酸或冰醋酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸。 [0069] 优选地，步骤(2)所述化合物III(a)与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1.2～2，例如1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2，优选1:1.7。 [0070] 优选地，相对于1g化合物III(a)，步骤(4)所述酸液的用量为10～30mL，例如10mL、12mL、15mL、18mL、20mL、22mL、25mL、28mL或30mL。 [0071] 优选地，步骤(2)所述反应的温度为60～100℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、98℃或100℃，优选80℃。 [0072] 优选地，步骤(2)所述反应的时间为8-48小时，例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、33小时、36小时、38小时、40小时、44小时或48小时，优选12-18小时。 [0073] 优选地，步骤(3)所述化合物IV与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的摩尔比为1:1.2～10，例如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，优选1:5。 [0074] 在本发明中4,4,4-三氟巴豆酸乙酯也可替换为4,4,4-三氟巴豆酸甲酯，同样可以得到本发明的产物VI。 [0075] 优选地，步骤(3)所述弱碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。 [0076] 优选地，相对于1g化合物IV，步骤(3)所述弱碱的用量为10-20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、18mL、19mL或20mL。 [0077] 优选地，步骤(3)所述溶剂为三乙胺、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合，在本发明中可以三乙胺作为反应溶剂，此时三乙胺即作为弱碱性物质提供碱性环境，又作为反应的溶剂。 [0078] 优选地，步骤(3)所述反应的温度为80-120℃，例如80℃、83℃、85℃、88℃、90℃、93℃、95℃、98℃、100℃、103℃、105℃、108℃、110℃、112℃、115℃、118℃或120℃。 [0079] 优选地，步骤(3)所述反应的时间为10-72小时，例如10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、36小时、40小时、44小时、48小时、52小时、56小时、60小时、65小时、68小时或72小时，优选12-20小时。 [0080] 优选地，步骤(4)所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。 [0081] 优选地，步骤(4)所述化合物V与碱的摩尔比为1:10～20，例如1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。 [0082] 优选地，步骤(4)所述用碱水解的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。 [0083] 优选地，步骤(4)所述用碱水解的时间为1-5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。 [0085] 作为本发明的优选技术方案，所述五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法具体包括以下步骤： [0086] (1)4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中反应得到化合物I，反应式如下： [0087] [0088] (2)化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下： [0089] [0090] (3)化合物II与氯甲酸乙酯在三乙胺存在下反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，反应式如下： [0091] [0092] (4)化合物III(a)与六亚甲基四胺在三氟乙酸中反应得到化合物IV，反应式如下： [0093] [0094] (5)化合物IV与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯、三乙胺在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下： [0095] [0096] (6)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下： [0097] [0098] 其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。 [0099] 该制备方法制备得到的产物VI为消旋体化合物，为了得到其手性化合物，可以在化合物IV与4,4,4-三氟巴豆酸-2-烯酮的反应中加入手性催化剂。 [0100] 优选地，所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二萘基脯氨硅酯类化合物；进一步优选地，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。 [0101] 优选地，所述手性催化剂与化合物IV的摩尔比为1:4-6，例如1:4.2、1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.8或1:6，优选1:5。 [0102] 第六方面，本发明提供了另一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，该制备方法通过中间体化合物III(b)制备得到产物IV(b)，所述制备方法包括以下步骤： [0103] A、化合物III(b)与氧化剂反应得到化合物IV(b)，反应式如下： [0104] [0105] B、化合物IV(b)与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V(b)，反应式如下： [0106] [0107] C、化合物V(b)用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI(b)，反应式如下： [0108] [0109] 其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。 [0110] 优选地，步骤A所述氧化剂为氯铬酸吡啶鎓和/或二氧化锰。 [0111] 优选地，步骤A所述化合物III(b)与氧化剂的摩尔比为1:2～20，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1: 20。 [0112] 优选地，步骤A所述反应的温度为10-30℃，例如10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、27℃或30℃。 [0113] 优选地，步骤A所述反应的时间为5-24小时，例如5小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。 [0114] 优选地，步骤B所述化合物IV(b)与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的摩尔比为1:1.2～10，，例如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或 1:10，优选1:5。 [0115] 优选地，步骤B所述弱碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。 [0116] 优选地，相对于1g化合物IV(b)，步骤B所述弱碱的用量为10-20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、18mL、19mL或20mL。 [0117] 优选地，步骤B所述溶剂为三乙胺、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。 [0118] 优选地，步骤B所述反应的温度为80-120℃，例如80℃、83℃、85℃、88℃、90℃、93℃、95℃、98℃、100℃、103℃、105℃、108℃、110℃、112℃、115℃、118℃或120℃。 [0119] 优选地，步骤B所述反应的时间为10-72小时，例如10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、36小时、40小时、44小时、48小时、52小时、56小时、60小时、65小时、68小时或72小时，优选12-20小时。 [0120] 优选地，步骤C所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。 [0121] 优选地，步骤C所述化合物V(b)与碱的摩尔比为1:10～20，例如1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。 [0122] 优选地，步骤C所述用碱水解的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。 [0123] 优选地，步骤C所述用碱水解的时间为1-5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。 [0124] 优选地，步骤C所述酸为盐酸和/或硫酸。 [0125] 作为本发明的优选技术方法，本发明第六方面所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，具体包括以下步骤： [0126] (1)4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下： [0127] [0128] (2)化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下： [0129] [0130] (3)化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下： [0131] [0132] (4)化合物III(b)与氧化剂反应得到化合物IV，反应式如下： [0133] [0134] (5)化合物IV与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下： [0135] [0136] (6)化合物V(b)用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI(b)，反应式如下： [0137] [0138] 其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。 [0139] 与本发明第五方面所述制备方法相同，该制备方法制备得到的产物VI也为消旋体化合物，为了得到其手性化合物，可以在化合物IV(b)与4,4,4-三氟巴豆酸-2-烯酮的反应中加入手性催化剂。 [0140] 优选地，所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二萘基脯氨硅酯类化合物；进一步优选地，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。 [0141] 优选地，所述手性催化剂与化合物IV(b)的摩尔比为1:4-6，例如1:4.2、1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.8或1:6，优选1:5。 [0142] 在本发明中，无论是在产物结构的描述还是在制备方法的描述中，所述C1～C10(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正已基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，优选为C1～C5烷基；所述C6～C15烷基芳基是指含有6～15个碳原子的烷基芳基，例如可以为C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15烷基芳基，例如具体地可以为甲苯基、乙基苯基、丙基苯基、戊基苯基、己基苯基、庚基苯基、辛基苯基、壬基苯基等；所述C3～C8杂环基是指含有3-8个碳原子的杂环基，例如可以为C3、C4、C5、C6、C7或C8杂环基，优选为吡啶基或呋喃基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。 [0143] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果： [0144] 利用本发明的制备方法可以合成出多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，克服了目前五氟化硫苯酚类型少，无法满足合成多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物需求的缺点，并且本发明能够在温和条件下，使用较廉价的原料，实现合成多种取代基五氟化硫五氟化硫苯酚中间体，进而合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物。 具体实施方式[0145] 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。 [0146] 实施例1 6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0147] 合成路线如下： [0148] [0149] (1)5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的合成 [0150] [0151] 氩气保护下，将对五氟化硫苯酚(1.0g，4.5mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(1.0g，7.1mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入6mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.53g，47％)。 [0152] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(s,1H),9.94(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.02(dd,J＝35.3,11.0Hz,1H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:247.0(M-H+)。 [0153] (2)4-五氟化硫-2-羟甲基苯酚的合成 [0154] [0155] 单颈瓶中加入5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛(0.40g，1.61mmol)，乙醇(6mL)，缓慢加入硼氢化钠固体(0.080g,2.2mmol)，加热回流2小时，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH值小于3，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥15分钟，有机相直接用于下一步反应。 [0156] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.559(s,1H),7.75(s,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),6.88(dd,J＝8Hz,1H),4.49(s,2H)。 [0157] (3)4-五氟化硫-2-甲基苯酚的合成 [0158] [0159] 在氩气保护下，将步骤2所得的含有粗产物(理论值0.40g，1.61mmol)的二氯甲烷溶液用冰浴冷却，加入三乙胺(9.6mmol,1.05g)，滴加氯甲酸乙酯(0.52g，4.80mmol)，搅拌30min，升至室温搅拌1.5小时。反应结束时，将溶剂减压蒸馏，得到固体残留物用乙醇溶解(3mL)，冰浴条件下缓慢滴加到硼氢化钠(1.5g，38.4mmol)水溶液(5mL)中，搅拌0.5小时，升至室温搅拌1.5小时。 [0160] 反应结束后，在冰浴冷却下，小心滴加稀盐酸(3mol/L)至pH小于3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用柱层析分离，得产物(0.30g，1.3mmol，80％)。 [0161] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(t,J＝5.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),2.28(s,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:233(M-H+)。(4)5-五氟化硫-2-羟基-3-甲基苯甲醛的合成 [0162] [0163] 氩气保护下，将步骤3所得产物4-五氟化硫-2-甲基-苯酚(0.30g，1.3mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(0.31g,2.22mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入3mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.16g，0.61mmol，47％)。 [0164] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.56(s,1H),9.91(s,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(s,1H),2.33(s,3H)。 [0165] MS(MM-ES+APCI),m/z:261.0(M-H+)。 [0166] (5)6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的合成 [0167] [0168] 将5-五氟化硫-2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.16g,0.61mmol)，4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(0.50g,3.0mmol)，三乙胺(2mL)溶于DMF(5ml)中，110℃下封管中搅拌12h。反应结束后，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH小于3，乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.12g,0.29mmol，48％)。 [0169] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.81(q,J＝6.7Hz,1H),4.41-4.26(m,2H),2.31(s,3H),1.35(dd,J＝12.6,5.4Hz,3H)。 [0170] MS(MM-ES+APCI),m/z:411(M-H+)。 [0171] (6)6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0172] [0173] 单颈瓶中依次加入步骤5所得产物(0.12g,0.29mmol)，氢氧化钾(0.16g,2.9mmol)，乙醇(3ml)，水(1ml)。室温下搅拌3小时，反应结束后调解pH小于3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，得产物(0.10g，0.26mmol，90％)。 [0174] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),5.80(q,J＝6.6Hz,1H),2.31(s,3H)。 [0175] MS(MM-ES+APCI),m/z:383.0(M-H+)。 [0176] 实施例2 6-五氟化硫-8-乙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0177] 合成路线如下： [0178] [0179] (1)5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的合成 [0180] [0181] 将对五氟化硫苯酚(1.0g，4.5mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(1.0g,7.1mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入6mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.53g,2.4mmol，47％)。 [0182] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(s,1H),9.94(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.02(dd,J＝35.3,11.0Hz,1H)。 [0183] MS(MM-ES+APCI),m/z:247.0(M-H+)。 [0184] (2)4-五氟化硫-2-(1-羟乙基)苯酚的合成 [0185] [0186] 氩气保护下，双颈瓶中加入5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛(0.53g,2.4mmol)，干燥四氢呋喃(6mL),常温下缓慢加入甲基溴化镁(3.7mL，4.8mmol，1.3mol/L溶液),搅拌反应过夜。反应结束后，用盐酸(3mol/L)调节pH值小于3,用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到产物(0.52g，2.0mmol，81％)。 [0187] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.56(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),5.12(q,J＝6.5Hz,1H),1.61(d,J＝6.6Hz,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:263.0(M-H+)。 [0188] (3)4-五氟化硫-2-乙基苯酚的合成 [0189] [0190] 在氩气保护下，将步骤2所得产物(0.52g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)溶液用冰浴冷却，加入三乙胺(12mmol,12.20g)，滴加氯甲酸乙酯(0.65g，6mmol)，搅拌30min，升至室温搅拌3小时。反应结束时，将溶剂减压蒸馏，得到固体残留物用乙醇溶解(10mL)，冰浴条件下缓慢滴加到硼氢化钠(1.82g，48.0mmol)水溶液(20mL)中，搅拌0.5小时，升至室温搅拌过夜。 [0191] 反应结束后，在冰浴冷却下，小心滴加稀盐酸(3mol/L)至pH小于3，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物直接用于下一步反应。 [0192] MS(MM-ES+APCI),m/z:247.0(M-H+)。 [0193] (4)5-五氟化硫-2-羟基-3-乙基苯甲醛的合成 [0194] [0195] 氩气保护下，将步骤3所得粗产物4-五氟化硫-2-乙基-苯酚(理论含量0.48g，2.0mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(0.440g, 3.14mmol)，保持温度80℃反应12小时，停止加热冷却至室温，加入12mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.160g，0.56mmol，28％)。 [0196] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.58(s,1H),9.91(s,1H),7.83(d,J＝2.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.22(m,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:275.0(M-H+)。 [0197] (5)6-五氟化硫-8-乙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的合成 [0198] [0199] 将5-五氟化硫-2-羟基-3-乙基苯甲醛(0.160g,0.56mmol)，4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(0.47g,2.80mmol)，三乙胺(2mL)溶于DMF(5ml)中，110℃下封管中搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH小于3，乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.12g,0.28mmol，50％)。 [0200] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.56(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),5.82(q,J＝6.7Hz,1H),4.40–4.26(m,2H),2.81-2.58(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H), 1.28-1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:425.0(M-H+)。 [0201] (6)6-五氟化硫-8-乙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0202] [0203] 单颈瓶中依次加入步骤5所得产物(0.12g,0.28mmol)，氢氧化钾(0.16g,2.8mmol)，乙醇(12mL)，水(4mL)。室温下搅拌3小时，反应结束后调解pH小于3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，得产物(0.080g,0.20mmol，70％)。 [0204] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.60(d,J＝2.6Hz,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),5.80(q,J＝6.6Hz,1H),2.71(ddd,J＝30.8,14.5,7.3Hz,2H),1.36–1.17(m,3H)。MS+ (MM-ES+APCI),m/z:397.0(M-H )。 [0205] 实施例3 6-五氟化硫-8-丙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0206] 本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为乙基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为4:1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定6-五氟化硫-8-丙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下： [0207] [0208] 核磁氢谱和质谱表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(s,J＝2.6Hz,1H),5.79(q,J＝6.7Hz,1H),2.78-2.54(m,2H),1.71-1.57+ (m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:411.0(M-H )。 [0209] 实施例4 6-五氟化硫-8-丁基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0210] 本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为丙基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为4:1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，产物结构如下： [0211] [0212] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.2Hz,1H),5.80(q,J＝6.7Hz,1H),2.80–2.55(m,2H),1.59(dt,J＝15.6,7.7Hz,2H),1.38(dq,J＝ 14.7,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:425.0(M-H+)。 [0213] 实施例5 6-五氟化硫-8-戊基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0214] 本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为丁基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为3:1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定6-五氟化硫-8-戊基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下： [0215] [0216] 核磁氢谱和质谱表征结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),5.62(t,J＝6.9Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),2.78-2.65(m, 2H),1.61(dd,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.41-1.29(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:439.0(M-H+)。 [0217] 实施例6 6-五氟化硫-8-苄基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0218] 本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为苯基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为2：1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定6-五氟化硫-8-苄基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下： [0219] [0220] 核磁氢谱和质谱表征结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s,1H),7.56(s,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,2H),5.79(q,J＝6.6Hz, 1H),4.03(d,J＝3.7Hz,2H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:459.0(M-H+)。 [0221] 实施例7…6-五氟化硫-8-(3-甲基-2-吡啶基亚甲基)-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0222] 本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为3-甲基-2-吡啶基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为2：1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经质谱表征，确定6-五氟化硫-8-苄基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下： [0223] [0224] m/z:475.0(M-H+)。 [0225] 实施例8 (S)-6-五氟化硫-8-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成 [0226] 合成路线如下： [0227] [0228] (1)5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的合成 [0229] [0230] 氩气保护下，将对五氟化硫苯酚(1.0g，4.5mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(1.0g,7.1mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入6mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.53g,47％)。 [0231] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(s,1H),9.94(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.02(dd,J＝35.3,11.0Hz,1H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:247.0(M-H+)。 [0232] (2)4-五氟化硫-2-羟甲基-苯酚的合成 [0233] [0234] 单颈瓶中加入5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛(0.40g,1.61mmol)，乙醇(6mL),缓慢加入硼氢化钠固体(0.080g,2.2mmol),加热回流2小时，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH值小于3,用二氯甲烷(20mL)萃取三次，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥15分钟，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.38g,94％)。 [0235] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.61(d,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),4.94(s,2H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:249.0(M-H+)。 [0236] (3)4-五氟化硫-2-羟甲基-6-氯苯酚的合成 [0237] [0238] 氩气保护下，将4--五氟化硫-2-羟甲基-苯酚(0.38g，1.51mmol)，氯代丁二酰亚胺(即NCS，0.40g，3.03mmol)，对甲苯磺酸一水合物(即TsOH.H2O，0.58g，3.03mmol)，氯化钠(0.26g，4.53mmol)与饱和食盐水(2mL)在封管中混合，密闭。将反应体系于60℃搅拌加热过夜。反应完毕后，加入水(10mL)稀释反应体系，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得产物(0.15g，35.2％)[0239] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝14.3,3.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,2.6Hz,+1H),4.86(s,2H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:283.0(M-H )。 [0240] (4)5-五氟化硫-2-羟基-3-氯苯甲醛的合成 [0241] [0242] 将4-五氟化硫-2-羟甲基-6-氯苯酚(0.15g，0.53mmol)，氯铬酸吡啶(即PCC，0.23g，1.06mmol)与二氯甲烷(10mL)混合室温搅拌过夜。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得产物(0.12g，80％)。 [0243] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),9.94(s,1H),7.72(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.57–7.50(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H)。MS(MM-ES+APCI),m/z:281.0(M-H+)。 [0244] (5)(S)-6-五氟化硫-8-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-甲醛的合成 [0245] [0246] 将化合物5-五氟化硫-2-羟基-3-氯苯甲醛(0.12g,0.42mmol),4,4,4-三氟丁-2- |
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