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| 申请号 | JP50166595 | 申请日 | 1994-06-02 | 公开(公告)号 | JPH08511018A | 公开(公告)日 | 1996-11-19 |
| 申请人 | アストラ・アクチエボラーグ; | 发明人 | アントンソン，カール・トーマス; グスタヴソン，ニルス・ダーヴイツド; ニルソン，ニルス・オーロヴ・インゲマル; ビユルンド，ルート・エルヴユー; | ||||
| 摘要 | (57)【要約】 本発明は式（Ｉ）：A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -Bおよび式（Ｖ）；A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -BD〔ここでA 1 は下記式（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）、（IIｄ）、（IIｅ） の構造断片を示し、A 2 は式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ） の構造断片を示し、Ｂは式（IVａ）、（IVｂ）、（IVｃ）、（IVｄ） |
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| 权利要求 | 【特許請求の範囲】 １． 一般式 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -B 式Ｉ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R 1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 11 OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はメチル、フェニル、OH、COOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である） を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 C OOR 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 - （ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 1は-CH 2 PO(OR 16 ) 2 、-CH 2 SO 3 Hまたは-CH 2 -（5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR 16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC− アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH 2 -O-、-CH 2 -S-、CH 2 -SO-を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあり、または Ｙは-CH 2 -O-CH 2 -、-CH 2 -S-CH 2 -、CH 2 -SO-CH 2 -を示し、または Ｙは-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -を示し； R 3は前述の定義を有し； R 5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R 5は-(CH 2 ) p -COOR 51 （ここでｐは０、１または２でありそしてR 51はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X 1はCH 2またはNHを示すかまたは存在しない； X 2はCH 2 、NHまたはC=NHを示し； X 3はNH、C=NH、NC(NH)-NH 2 、CH-C(NH)-NH 2 、CH-NH-C(NH)-NH 2またはCH-CH 2 -C(NH)-NH 2 -を示し； X 4はCH 2またはNHを示し； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2を示し； X 6はCHまたはＮを示し； R 6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である〕で表される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ２． 一般式 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -BD 式Ｖ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はCOOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜 ４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COOR 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 - （ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐはお、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し：または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH 2 -O-、-CH 2 -S-、CH 2 -SO-を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあり、または Ｙは-CH 2 -O-CH 2 -、-CH 2 -S-CH 2 -、CH 2 -SO-CH 2 -を示し、または Ｙは-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -を示し； R 3は前述の定義を有し； R 5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R 5は-(CH 2 ) p -COOR 51 （ここでｐは０、１または２でありそしてR 51はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X 1はCH 2またはNHを示すかまたは存在しない； X 2はCH 2 、NHまたはC=NHを示し； X 3はNH、C=NH、NC(NH)-NH 2 、CH-C(NH)-NH 2 、CH-NH-C(NH)-NH 2またはCH-CH 2 -C(NH)-NH 2 -を示し； X 4はCH 2またはNHを示し； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2を示し； X 6はCHまたはＮを示し； R 6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり； ＤはＺまたは(Z) 2であり； Ｚはベンジルオキシカルボニル基である〕で表される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ３． A 1が式IIａまたはIIｂの構造断片である請求項１または２記載の化合物。 ４． R 1がR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有しそしてR 11はＨである）を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５． A 2が式IIIａの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ６． A 2が式IIIｂの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ｂが式IVａ（ここでX 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はCH-C(NH)-NH 2であり、ｒは１でありそしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Ｂが式IVａ（ここでX 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-NH 2であり、 ｒは０または１でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ９． Ｂが式IVｂ（ここでX 5はC(NH)-NH 2であり、R 6はＨでありそしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 10． Ｂが式IVａ（ここでX 1およびX 3はNHであり、X 2はC=NHであり、X 4はCH 2であり、ｒは１でありそしてｎは２である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 11． Ｂが式IVａ（ここでX 1は存在せず、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-N H 2であり、ｒは０でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 12． ｎが１または２であり、A 1が式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R 1はR 1 1 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R 2 はＨを示し、R 3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A 2が式IIIａ〔 ここでＹはメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり、R 5はＨを示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVａ〔ここでX 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はCH-C(NH)-NH 2またはNC(NH)-NH 2であり、ｒは０または１であるか、またはX 1およびX 3はNHであり、X 2はC=NHであり、X 4はCH 2 であり、ｒは１であるか、またはX 1は存在せず、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はN -C(NH)-NH 2であり、ｒは０である〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 13． ｎが１であり、A lが式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R 2はＨを示し、R 3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A 2が式IIIａ〔ここでＹ はメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり、R 5はＨ を示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVｂ〔ここでX 5はC(NH)-NH 2でありそしてR 6 はＨである〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 14． HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH 2 -CH 2- (R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2- (R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH 2- (R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH 2- CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH 2 -CH 2- (R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH 2 -CH 2 (HOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 15． HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 16． BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2- (R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 (BnOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH 2 -CH2-(R)Cha-Aze-Rig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 17． BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 18． H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 19． Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 20． Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられるが、Ｎ−末端保護されたアミノ酸またはジペプチドまたはアミノ酸を下記化合物 H 2 N-(CH 2 )nX （式中、ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまたはBDであり、ここでＢは式Ｉに記載の定義を有しそしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体またはそのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基でモノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基を除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られた方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単離することからなる請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。 21． 請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物を製造するにあたり、 a）（方法Ｉａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 1は-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH )-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、またはQ 1は-CN、-CO-NH 2または-CS-NH 2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、またはQ 1はNH 2またはNH-W 2 （ここでW 2は前述の定義を有する）であって、ここでQ 1が-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW 2 −基の脱保護を行った後にそのアミノ基はグアニジノ基(Q 1 ＝-NH-C(NH)-NH 2が得られる）に変換される〕 に示されるように結合させる； b）（方法Ｉｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W 1およびQ 1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る； c）（方法IIａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 1は-C(N H)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N( W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert −ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、またはQ 1は-CN、-CO-NH 2またはCS-NH 2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、またはQ 1はNH 2またはNH-W 2 （ここでW 2は前述の定義を有する）であって、ここでQ 1が-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW 2 −基の脱保護を行った後にそのアミノ基は引続きグアニジノ基（Q 1 ＝-NH-C(NH)-NH 2が得られる）に変換される〕に示されるように結合させる； d）（方法IIｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて、下記式 〔式中ｎ、W 1およびQ 1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIａに記載の保護されたペプチドを得る； e）（方法IIIａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX 1 、X 2およびX 4がCH 2である場合にはｒは０または１でありまたはX 2およびX 4がCH 2でありそしてX 1が存在しない場合にはｒは０であり、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 2は-C(NH)-NH 2 、-C(NW2 )-NH-W 2または-C(NH)-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである） であるかまたはQ 2はW 2と同じであり、そこでW 2基（この場合W 2はW 1に垂直でなければならない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法により保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N'−ジ保護されたグアニジン化試薬を使用してグアニジノ基に変換される〕に示されるように結合させる； f）（方法IIIｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、ｒ、X 1 、X 2およびX 4 、W 1およびQ 2は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプチドを得る； g）（方法IVａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそしてW 3はＨまたはアミノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである）に示されるように結合させる； h）（方法IVｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W 1およびW 3は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IVａに記載の保護されたペプチドを得る； ことからなり、最終化合物は使用するQ 1基またはQ 2基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去(Q 1 ＝-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)- NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2である場合）； または W 1 −基の選択的脱保護〔例えばQ 1またはQ 2 ＝-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化および所望による脱保護； を用いて製造することができる上記の製造方法。 22． 治療に使用する請求項１〜19項のいずれか１項に記載の化合物。 23． 抗凝固または抗血栓剤として使用する請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物。 24． 抗炎症剤として使用する請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物。 25． 請求項１〜19に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有する医薬製剤。 26． 請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有する、抗凝固または抗血栓剤用の医薬製剤。 27． 請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有する抗炎症剤用の医薬製剤。 28． ヒトまたは動物におけるトロンビン阻害製剤を製造するための活性成分としての請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の使用。 29． ヒトまたは動物におけるキニノゲナーゼ阻害製剤を製造するための活性成分としての請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の使用。 30． トロンビン阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるトロンビン阻害の獲得方法。 31． キノゲナーゼ阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるキニノゲナーゼ阻害の獲得方法。 32． ペプチドのセリンプロテアーゼ阻害剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害剤またはペプチドのキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての、式 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有する該化合物またはその塩の使用。 33． 医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 34．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 35． トロンビン阻害剤の合成特にペプチドトロンビン阻害剤の合成における出発物質としての式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩の使用。 36． トロンビン阻害剤特にペプチドトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 37．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 38． 式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 39． セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項38に記載の化合物の使用。 40． トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 41． 式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 42． セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項41記載の化合物の使用。 43． トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 44． 化合物４−アミノメチル−１−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノピペリジンそれ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 45． 式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 46． セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項45記載の化合物の使用。 47． トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される構造断片。 48． (3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン、(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン、３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）アゼチジンまたは３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）アゼチジンである化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 |
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| 说明书全文 | 【発明の詳細な説明】 新規ペプチド誘導体 本発明はトリプシン様セリンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例えばカリクレインの新規拮抗阻害剤、それらの合成、活性成分として該化合物を含有する医薬組成物並びにトロンビン阻害剤、抗凝固剤および抗炎症抑制剤としての該化合物の使用に関する。 本発明はまた、セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としてのこれら化合物の新規用途にも関する。 さらに本発明はセリンプロテアーゼ阻害剤中の新規な構造断片に関する。 発明の背景 血液凝固は止血（すなわち損傷血管からの血液損失の防止）および血栓症（すなわち血塊による血管の病理学的閉塞）の両者に包含される主要な過程である。 凝固は複雑な一連の酵素反応の結果であり、そこでの最終行程の一つはプロ酵素のプロトロンビンの活性酵素トロンビンへの変換である。 トロンビンは凝固において中心的な役割を果す。 それは血小板を活性化し、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに変換し、該モノマーは同時に重合してフィラメントになる。 そしてトロンビンはファクターＸIIIを活性化し、ファクターＸIIIは次いでポリマーを架橋して不溶性フィブリンにする。 トロンビンはさらに正フィードバック反応においてファクターＶおよびファクターVIIIを活性化する。 従って、トロンビン阻害剤は血小板、フィブリン形成およびフィブリン安定化を抑制することにより有効な抗凝固剤であると期待される。 正フィードバック機序を抑制することによりトロンビン阻害剤は、凝固そして血栓症に導く一連の発症の初期に抑制を発輝すると予想される。 キニノゲナーゼはセリンプロテアーゼであって、キニノゲンに作用してキニン（ブラジキニン、カリジンおよびMet−Lys−ブラジキニン）を産生する。 血漿カリクレイン、組織カリクレインおよびマスト細胞トリプターゼは重要なキニノゲナーゼである。 キニン（ブラジキニン、カリジン）は一般的には炎症中に包含される。 例えば、活性炎症過程は組織中への血漿の管外滲出を生ずる血管浸透性の増大に関係している。 それにより生ずるその後の血漿滲出液は循環血液の全タンパク質系を含有する。 血漿誘導のキニノゲンは必ず種々のカリクレインと相互作用して、活性血漿滲出過程が続く限り連続的にキニンを生成する。 血漿滲出は、アレルギー、 感染または他のファクターにせよ、その炎症中に包含される機序とは無関係に生起する（Persson et al.，Editorial，Thorax，1992，47：993〜1000）。 すなわち血漿滲出は多くの疾患例えば喘息、鼻炎、一般の風邪および炎症性腸疾患の１ つの特徴である。 特にアレルギーではマスト細胞のトリプターゼが放出して（Sa lomonsson et al.，Am．Rev．Respir．Dis.，1992，146：1535〜1542）喘息、鼻炎および腸疾患でのキニン生成および他の病原発生が生起されている。 キニンは平滑筋作用、分泌作用、神経性作用および例えばホスホリパーゼA 2の活性化および増大する血管浸透性のような炎症性過程を永続させうる作用に関して生物学的に高活性な物質である。 後者の作用は、キニンがさらに多くのキニン等の生成をもたらす悪循環を引き起こす可能性がある。 組織カリクレインは主として低分子量キニノゲンを分裂させてカリジンを産生し、血漿カリクレインはむしろ高分子量キニノゲンからブラジキニンを放出する。 従来技術 フィブリノゲンA L鎖に対する分裂部位周辺のアミノ酸配列をベースとするトロンビン阻害剤は最初にBlomback et al.，J． Clin． Lab． Invest． 24 ，suppl 107 ，59,（1969）に報告され、そこでは配列Phe−Val−Arg（P9-P2-P1、以下P3-P2- P1配列と称する）が最良の阻害剤であると示唆されている。 米国特許第4,346,078号ではS． Bajusz氏等がP1−位にアミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体のトロンビン阻害剤H-DPhe-Pro-Agmを記載している。 P1−位に環状アミノアルキルグアニジン例えば３−アミノメチル−１−アミジノピペリジンを有するペプチド誘導体をベースとするトロンビン阻害剤はEP-A2- 0,468,231号に開示されている。 EP-A2-0,185,390号では、S． Bajusz氏等は、アグマチンをアルギニンアルデヒドで置換すると非常に高い効力を有するトロンビン阻害剤が得られたことを開示している。 分裂部位周辺のアミノ酸配列Arg-Serをベースとするカリクレイン阻害剤が以前に報告されている。 アルギニンクロロメチルケトンH-DPro-Phe-Arg-CH 2 ClおよびH-DPhe-Phe-Arg-C H 2 ClはKettner and Shaw，Biochemistry 1978，17：4778〜4784およびMeth． Enz ym． 1981，80：826〜842に血漿カリクレイン阻害剤として報告された。 同様に、II-DPro-Phe-Arg配列を含有するエステルおよびアミドもFareed et a l.，Ann． NY． Acad． Sci． 1981，370：765〜784に血漿カリクレイン阻害剤であると報告された。 P1−位にアルデヒドの代りに求電子性ケトンをベースとするセリンプロテアーゼ阻害剤は以下の特許明細書中に記載されている。 EP-A2-0,195,212号にはペプチジルα−ケトエステルおよびアミドが記載されており、EP-A1-0,362,002号にはフルオロアルキルアミドケトンが記載されており、EP-A2-0,364,344号には種々のペプチダーゼ阻害性質を有するα,β,δ−トリケト化合物が記載されている。 アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソチオウロニウム類似体をベースとする、例えばトロンビンおよびカリクレインのようなトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤は、EP-A2-0,293,881号に記載されている。 WO 92／04371号にはキニノゲナーゼ阻害剤例えばアルギニン誘導体をベースとするカリクレイン阻害剤が記載されている。 EP-A1-0,530,167号にはトロンビン阻害剤としてアルギニンのα−アルコキシケトン誘導体が記載されている。 本発明の開示 本発明の目的はトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素に対して拮抗的阻害活性を有する、すなわち可逆的阻害を生起させる新規かつ強力なトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤特に抗凝固性および抗炎症性化合物を提供することである。 さらに詳しく云えば、その目的は例えば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症特に心筋梗塞症および脳血栓症、例えばその後に血管形成外科および心臓バイパス形成手術を受けるような一般的な過凝血性状態および局所的過凝血性状態およびトロンビンが役割を果すと思われるその他の疾患例えばアルツハイマー病のような血栓梗塞性疾患の予防および治療のための抗凝固剤並びに炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、じんま疹、炎症性腸疾患および関節炎の治療のためのキニノゲナーゼ阻害を獲得するにある。 さらに別の目的は、経口バイオアベイラビリティーを有しかつ他のセリンプロテアーゼよりもトロンビンを選択的に阻害するトロンビン阻害剤を得ることにある。 さらに別の本発明の目的は経口、直腸、局所例えば皮膚、または吸入経路で投与されうるキニノゲナーゼ阻害剤を得ることにある。 化合物本発明によれば、下記一般式Ｉの化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体はセリンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例えばカリクレインの強力な阻害剤であることが見出された。 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 )nB 式Ｉ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はメチル、フェニル、OH、COOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COO R 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OO0C−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 -（ ここでR12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 1は-CH 2 PO(OR 16 ) 2 、-CH 2 SO 3 Hまたは-CH 2 -（5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR 16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、 １個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH 2 -O-、-CH 2 -S-、CH 2 -SO-を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあり、または Ｙは-CH 2 -O-CH 2 -、-CH 2 -S-CH 2 -、CH 2 -SO-CH 2 -を示し、または Ｙは-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -を示し； R 3は前述の定義を有し； R 5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R 5は-(CH 2 ) p -COOR 51 （ここでｐは０、１または２でありそしてR 51はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X 1はCH 2またはNHを示すかまたは存在しない； X 2はCH 2 、NHまたはC=NHを示し； X 3はNH、C=NH、NC(NH)-NH 2 、CH-C(NH)-NH 2 、CH-NH-C(NH)-NH 2またはCH-CH 2 -C (NH)-NH 2 -を示し； X 4はCH 2またはNHを示し； X 1 、X 2 、X 3 、X 4およびｒの好ましい組合せは、 X 1 、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がCH-C(NH)-NH 2およびｒが０、１であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がNC(NH)-NH 2およびｒが０、１であるか、または X 1およびX 3がNH、X 2がC=NH、X 4がCH 2およびｒが０、１であるかまたは X 1およびX 4がCH 2 、X 2がC=NH、X 3がNHおよびｒが０、１であるかまたは X 1がCH 2 、X 2およびX 4がNH、X 3がC=NHおよびｒが１であるかまたは X 1 、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がCH-NH-C(NH)-NH 2およびrが０、１であるかまたは X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がCH-C(NH)-NH 2およびｒが０であるかまたは X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2およびｒが０であり； X 1 、X 2 、X 3 、X 4およびｒの特に好ましい組合せは X 1 、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がCH-C(NH)-NH 2およびｒが１であるかまたは X 1 、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がNC(NH)-NH 2およびｒが０または１であるかまたは X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2 、X 3がNC(NH)-NH 2およびｒが０であるかまたは X 1およびX 3がNH、X 2がC=NH、X 4がCH 2およびｒが１であり； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2を示し； R 6はHまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり； X 6はCHまたはＮを示す〕。 A 2アミノ酸上にＳ−配置を有する式Ｉの化合物はより好ましい化合物であり、 それら化合物のうちA 1アミノ酸上にＲ−配置をさらに有するものが特に好ましい。 本明細書中“１〜４個の炭素原子を有するアルキル基”の用語は特記しない限り直鎖または分枝鎖状であることができる。 １〜４個の炭素原子を有するアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルであることができる。 本明細書中“１〜６個の炭素原子を有するアルキル基”の用語は特記しない限り直鎖または分枝鎖状であることができる。 １〜６個の炭素原子を有するアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであることができる。 不飽和と云われる場合には炭素−炭素二重結合を意味する。 式IIａ、IIｂ、IIｃ，IIｄ，IIｅ、IIIａ、IIIｂ、IIIｃ中のカルボニル基の炭素原子上、式IIIａ、IIIｂ、IIIｃ中の窒素原子上および式IVａ、IVｂ、IVｃ 、IVｄ中の環系の炭素原子上の波線は断片の結合位置を意味する。 略記号は本明細書中の終りに示されている。 本発明によれば、下記一般式Ｉａの化合物それ自体、その生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体がトロンビンの強力な阻害剤である。 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -B 式Ｉａ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R 1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基はR 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はメチル、フェニル、OH、COOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 1 2はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COO R 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 -（ ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 1は-CH 2 PO(OR 16 ) 2 、-CH 2 SO 3 Hまたは-CH 2 -(5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR 16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； 好ましくはR 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有しそしてR 11はＨである）を示し； R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、Ｒ 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはシクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ、好ましくはIIIａで表される構造断片を示し、ここで、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４、好ましくは２または３であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個または２個のフッ素原子、 １個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH 2 -O-、-CH 2 -S-、CH 2 -SO-を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４−または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあり、または Ｙは-CH 2 -O-CH 2 -、-CH 2 -S-CH 2 -、CH 2 -SO-CH 2 -を示し、または Ｙは-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R 3はSi(Me) 3基を示し； R 5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨまたはメチル基を示し、または R 5は-(CH 2 ) p -COOR 51 （ここでｐは０、１または２でありそしてR 51はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、好ましくはｐは０でありそしてR 5 1はＨである）を示し： ｎは０、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ、好ましくはIVａまたはIVｂで表される構造断片を示し、ここで、 X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5およびX 6は前述の定義を有し； ｒは０または１であり； R 6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨであり； X 1 、X 2 、X 3 、X 4およびｒの好ましい組み合わせは、 X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが０または１ であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０または１であるか、または X 1およびX 3がNHあり、X 2がC=NHであり、X 4がCH 2でありそしてｒが０または１ であるか、または X 1およびX 4がCH 2であり、X 2がC=NHであり、X 3がNHでありそしてｒが０または１であるか、または X 1がCH 2であり、X 2およびX 4がNHであり、X 3がC=NHでありそしてｒが１であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-NH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが０または１であるか、または X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが０であるか、または X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０ である、組み合わせであり； X 1 、X 2 、X 3 、X 4およびｒの特に好ましい組み合わせは、 X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０ であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが１であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０たは１であるか、または X 1およびX 3がNHであり、X 2がC=NHであり、X 4がCH 2でありそしてｒが１である、組み合わせであり； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2 、好ましくはC(NH)-NH 2を示し； X 6はCHまたはＮを示す〕。 好ましい態様によれば、本発明は式Ｉａにおいて A 1は式IIa表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０または１であり； R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、特にメチレン、エチレンでありそしてR 11はＨである）を示し、 R 2はＨを示し； R 3はシクロヘキシル基を示し； A 2は式IIIａされる構造断片を示し、ここで、 Ｙはメチレン基、エチレン基を示すか、またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあるが、好ましくはＹはメチレン、エチレン基を示し； R 5はＨを示し； Ｂは式IVａで表される構造断片を示し、ここで、 X 1は存在せず、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-NH 2であり、ｒは０でありそしてｎは１または２であるか、または X 1およびX 3はNHであり、X 2はC=NHであり、X 4はCH 2であり、ｒは１でありそしてｎは２であるか、または X 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はCH-C(NH)-NH 2であり、ｒは１でありそしてｎは１であるか、または X 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-NH 2であり、ｒは０または１でありそしてｎは１または２である、化合物に関する。 さらにより好ましいのはＢが式IVｂ〔ここでX 5はC(NH)-NH 2を示し、R 6はＨである〕の構造断片を示しそしてｎが１である化合物である。 本発明の好ましい化合物は、下記のとおりである。 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2- (R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH 2 -CH 2- (R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH 2 -CH 2 (HOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pig-(R,S)Itp HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH 2- (R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig 現在特に好ましい式Ｉａの化合物は下記のとおりである。 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig 前記の化合物表において、文字の／ａおよび／ｂは“ＲまたはＳ”について言及する炭素原子上での実質的に純粋な立体異性体を意味する。 立体異性体は本明細書中の実験部分に関する各化合物について確認されうる。 “R,S”は立体異性体の混合物を意味する。 本発明によれば、下記の一般式Ｉｂの化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体はキニノゲナーゼの強力な阻害剤であることが見出された。 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -B Ｉｂ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂまたはIIｅ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R 1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はメチル、フェニル、OH、COOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル-（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COOR 1 2であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する） を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2- 、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 -（ ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 1は-CH 2 PO(OR 16 ) 2 、-CH 2 SO 3 Hまたは-CH 2 -(5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR 16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフエニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはＨを示し； A 2は式IIIｂまたはIIIｃ、好ましくはIIIｂで表される構造断片を示し、ここで、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４、好ましくは２または３であり； R 3は前述の定義を有し； ｎは０、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ、好ましくはIVａまたはIVｂで表される構造断片を示し、ここで、 X 1 、X 2 、X 3 、X 4は前述の定義を有し； R 6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基、好ましくはＨまたはメチル基であり； ｒは０または１であり； X 1 、X 2 、X 3およびX 4は好ましい組み合わせは、 X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-C(NH)-NH 2でありそしてｒ が０または１であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０または１であるか、または X 1およびX 3がNHであり、X 2がC＝NHであり、X 4がCH 2でありそしてｒが０または１であるか、または X 1およびX 4がCH 2であり、X 2がC＝NH、X 3がNHでありそしてｒが０または１であるか、または X 1がCH 2であり、X 2およびX 4がNHであり、X 3がC=NHでありそしてｒが１であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-NH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが０または１であるか、または X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが０であるか、または X 1が存在せず、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０ である、組み合わせであり； X 1 、X 2 、X 3およびX 4の特に好ましい組合せは、 X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がCH-C(NH)-NH 2でありそしてｒが０であるか、または X 1 、X 2およびX 4がCH 2であり、X 3がNC(NH)-NH 2でありそしてｒが０または１である、組み合わせであり； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2 、好ましくはC(NH)-NH 2を示し； X 6はCHまたはＮを示す〕。 本発明の好ましい化合物は下記のとおりである。 H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab H-(R)Cha-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Phe-Pab H-(R)Phe-Cha-Pab HOOC-CH 2 -(R)Phe-Cha-Pab H-(R)Cha-Cha-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Cha-Pab さらに本発明によれば、下記一般式Ｖの化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体が経口または非経口投与後においてセリンプロテアーゼ特にトロンビンおよびキニノゲナーゼ例えばカリクレインの強力な阻害剤であることが見出された。 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -BD 式Ｖ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p - であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はCOOR 12 、CONHR 12であり、 ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COO R 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 -（ ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2 、Ｂおよびｎは前記式Ｉに記載の定義を有し； ＤはＺまたは(Z) 2であり、ここでＺはベンジルオキシカルボニル基を示す〕。 このベンジルオキシカルボニル基（Ｚまたは(Z) 2 ）はＢに存在するアミジノ− またはグアニジノ窒素に結合する。 好ましい組み合わせおよび特に好ましい組み合わせは前記式Ｉに記載の場合と同じである。 さらに本発明によれば、下記一般式Ｖａの化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体は経口および非経口投与後においてトロンビンの強力な阻害剤であることが見出された。 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -BD 式Ｖａ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p - であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はCOOR 12 、CONHR 12であり、 ここでR 12はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そしてR 11
はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COO R 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 -（ ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または 好ましくはR 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有しそしてRＨは前述の定義を有する）を示し； R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはシクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2 、Ｂおよびｎは前記式Ｉａに記載の定義を有し； ＤはＺまたは(Z) 2であり、 Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す〕。 好ましい整数、基または組み合わせおよび特に好ましい組み合わせは、R 11がＨ、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である以外は前記式Ｉａに記載の場合と同じである。 式Ｖａを有する好ましい化合物は下記のとおりである。 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2- CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2- (R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2- (R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2- (R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2- (R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H2N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2- (R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 (BnOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig(Z) 特に好ましい化合物は下記のとおりである。 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) 2 EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) さらに本発明によれば、下記一般式Ｖｂの化合物それ自体またはその生理学的に許容しうる塩およびその立体異性体は経口または非経口投与後においてカリクレインの強力な阻害剤であることが見出された。 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -BD 式Ｖｂ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂまたはIIｅ、特にIIａまたはIIｂで表される構造断片を示し、ここで、 ｋは０、１、２、３または４、好ましくは０または１であり； ｑは０、１、２または３、好ましくは１であり； R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はCOOR 12 、CONH R 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、 そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、 カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COO R 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 -（ ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１ 〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、 または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０ または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基、好ましくはＨを示し； A 2 、Ｂおよびｎは前記式Ｉｂに記載の定義を有し； ＤはＺまたは(Z) 2である〕。 好ましい整数、基または組み合わせおよび特に好ましい組み合わせは、R 11がＨ、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である以外は前記式Ｉｂに記載の場合と同じである。 式Ｖｂを有する好ましい化合物は下記のとおりである。 Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2- (R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z) さらに別の態様において本発明はペプチドのセリンプロテアーゼ阻害剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害剤またはペプチドのキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての、式 で表される化合物の新規使用に関する。 それはそのままで使用されうるかまたは窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有する該化合物として使用されうる。 アミジノ誘導体の保護は、アミジノ化合物について本技術分野で知られた方法により実施される。 この化合物はここでは“１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン”または“H-Pab”と称する。 この化合物は以前に、とりわけBiochem． Pharm． vol 23，p． 2247〜2256に開示されている。 しかし式 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたことはない。 この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別の態様において、本発明はトロンビン阻害剤の合成用出発物質としての式 で表される化合物の新規使用に関する。 該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されうるアミジノ基を有することもある。 このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物について本技術分野で知られた方法により実施される。 該化合物は本明細書中では“１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘキサン”または“H-Pac”と称する。 該化合物は以前にDE 2748295 号に開示されている。 しかし式 で表される構造断片は有用なトロンビン阻害剤中の構造エレメントとして以前に開示されたことはない。 さらに別の態様において本発明は式 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての該化合物の使用に関する。 該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有することもある。 このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に関して本技術分野で知られた方法により実施される。 この化合物は本明細書中では“４−アミノエチル−１−アミジノピペリジン”または“H-Rig ”と称する。 しかし式 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたことはない。 この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別のの態様において本発明は式 で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての該化合物の使用に関する。 該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有することもある。 このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に関して本技術分野で知られた方法により実施される。 この化合物は本明細書中では“１,３−ジアザ−２−イミノ−４−アミノメチルシクロヘキサン”または“H-Itp”と称する。 しかし式 で表される構造断片は医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたことはない。 この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別の態様において本発明は式 （式中ｎは１または２であり、Ｓは０または１である）で表される新規化合物およびセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての該化合物の使用に関する。 該化合物は窒素が保護基例えばベンジルオキシカルボニルでモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有することもある。 このアミジノ誘導体の保護はアミジノ化合物に関して本技術分野で知られた方法により実施される。 これらの化合物の命名は下記のとおりである。 １−アミジノ−３−アミノメチルピロリジンまたは“H-Nig”（ｎが１そしてｓが１である場合） １−アミジノ−３−アミノエチルピロリジンまたは“H-Hig”（ｎが２そしてｓが１である場合） ３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジンまたは“H-Mig”（ｎが１そしてｓが０である場合） ３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジンまたは“H-Dig”（ｎが２そしてｓが０である場合） しかし式 で表される構造断片は、医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとして以前に開示されたことはない。 この断片がセリンプロテアーゼ阻害剤特にトロンビン阻害剤またはキニノゲナーゼ阻害剤を有用ならしめている。 さらに別の態様において本発明は窒素がベンジルオキシカルボニル基でモノ− またはジ保護されたアミジノ基を有する新規化合物であり、該化合物の例は下記のとおりである。 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン（H-Pab(Z)）、 ４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ） ベンゼン（H-Pab(Z) 2 ）、 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサン（H-Pac(Z)）、 ４−アミノメチル−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ） シクロヘキサン（H-Pac(Z) 2 ）、 ４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン（H-Rig(Z)）、 ４−アミノエチル−１−N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ） ピペリジン（H-Rig(Z) 2 ）、 （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（H-Nig(Z)）、 （3RS）−１−（N,N−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（H-Nig(Z) 2 ）、 （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノエチルピロリジン（H-Hig(Z)）、 （3RS）−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）−３−アミノエチルピロリジン（H-Hig(Z) 2 ）、 ３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン（H-Mig(Z)）、 ３−アミノメチル−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）アゼチジン（H-Mig(Z) 2 ）、 ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン（H-Dig(Z)）、 ３−アミノエチル−１−（N,N′−ジ（ベンジルオキシカルボニル）アミジノ）アゼチジン（H-Dig(Z) 2 ）。 前記化合物は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｖ、ＶａおよびＶｂで表される特許請求の範囲に記載のペプチド誘導体を製造するための出発物質として使用される。 医薬および薬学的用途 本発明はまたヒトまたは動物の生体においてトロンビン阻害を必要とする状態および生理学的疾患特に炎症性疾患を治療するための組成物および方法をも提供する。 本発明のトロンビン阻害化合物は、特にヒトを含む動物において血栓症並びに血液および組織中の過凝血性状態を治療または予防するのに有用であると予想される。 それらはさらに例えばアルツハイマー病および膵炎のような過凝血性兆候はないが、望ましくない過剰なトロンビンの存在する状態において有用であると予想される。 これらの化合物が治療および／または予防において可能な有用性を有する疾患状態としては静脈血栓症および肺塞栓症、動物血栓症例えば心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症並びに通常は動脈性細動中の心房からまたは経体膣壁心筋梗塞症後の左心室からの全身性塞栓症を挙げることができる。 さらにこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患の予防における有用性が予想される。 さらに、これらの化合物は種々の作用機構を有する任意の抗血栓剤例えば抗血小板剤のアセチルサリチル酸と一緒にした場合に、相乗的な抗血栓作用を有することが予想される。 さらに、これらの化合物は血栓性疾患特に心筋梗塞症での血栓分解剤とともに有用であることが予想される。 さらに、これらの化合物は血栓崩壊、経皮性血管形成外科（ PTCA）および心臓バイパス形成手術後の再閉塞の予防において有用性が予想される。 さらに、これらの化合物は顕微手術および血管手術一般後の再血栓の予防において有用性が予想される。 さらに、これらの化合物はバクテリア、多様な外傷、中毒または他のいずれかの機構により惹起される散在性の血管内凝固の治療および予防において有用性が予想される。 さらに、これらの化合物は血液が身体中の異物表面例えば血管グラフト、血管分布性幹（vascular stemts）、血管カテーテル、機械的および生物学的人工器官または他のいずれかの医療器具と接触する場合の抗凝固処置において有用であると予想される。 さらに、これらの化合物は血液が、例えば心肺機械を用いる心臓血管手術中または血液透析中のように身体外で医療器具と接触する場合の抗凝固処置において有用であることが予想される。 さらに予想される本発明の抗凝固性化合物の有用性は、患者の生体内で用いるカテーテルおよび機械器具のすすぎ並びに血液、血漿および生体外のその他の血液製剤を保存するための抗凝固剤にある。 本発明の抗炎症性阻害化合物は特にヒトを含む動物において炎症性疾患例えば喘息、鼻炎、膵炎、じんま疹、炎症性腸疾患および関節炎の治療および予防に有用であると予想される。 生物学的に許容しうる担体または希釈剤を有するかまたは有しない有効量のキニノゲナーゼ阻害化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。 これらの化合物は、知られた操作により発色性基質を用いて評価されるようにカリクレインの活性を阻害する。 本発明化合物の抗炎症作用は例えば、気道粘膜または腸粘膜におけるアレルゲン生起による滲出性炎症過程での該化合物の阻害によって調べることができる。 医薬製剤 本発明化合物は活性成分を遊離塩基または医薬的に許容しうる無毒性有機または無機の酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、 乳酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を医薬的に許容しうる剤形で含有する医薬製剤の形態で通常は経口、 直腸、皮下、鼻内、気管内、気管支内、非経口または吸入投与されうる。 処置すべき疾患および患者並びに投与経路により、それらの組成物は種々の用量で投与されうる。 剤形はそれ自体知られた技法により調製される固形半固形または液体の製剤であることができた。 通常、活性物質は製剤の0.1〜99重量％であるが、さらに具体的には非経口用製剤では0.1〜50重量％でありそして経口用製剤では0.2〜75重量％である。 ヒトの治療処置において本発明化合物の１日当たりの適当な投与量は経口用では約0.001〜100mg／kg体重であり、非経口用では0.001〜50mg／kg体重である。 製造 本発明のさらに別の目的は前記化合物の製造方法である。 式ＩおよびＶの化合物は、Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられるが、Ｎ−末端保護されたジペプチドまたはアミノ酸を下記化合物 H 2 N-(CH 2 ) n -X （式中ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまたはBDであり、ここでＢ は式Ｉに記載の定義を有しそしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体またはそのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基でモノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基を除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られた方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単離することからなる方法によって製造されうる。 より詳細には式ＩまたはＶの化合物は下記方法のいずれかにより製造されうる。 方法Ｉａ 式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択され、標準的なペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的にペプチド結合を用いて下記化合物 と、下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 1は-C(NH) -NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、またはQ 1は-CN、CO-NH 2または-CS-NH 2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され〔例えばQ 1 ＝-C(NH)-NH 2が得られる〕、またはQ 1はNH 2またはNH-W 2 （ここでW 2は前述の定義を有する）であって、ここでQ 1が-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に対して垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW 2 −基の脱保護を行った後にそのアミノ基はグアニジノ基（Q 1 ＝-NH-C(NH)-NH 2 が得られる）に変換される〕に示されるように結合させる。 最終化合物は使用するQ 1 −基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q 1 ＝-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2である場合〕； またはW 1 −基の選択的脱保護〔例えばQ 1 ＝-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または−NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた方法での脱保護； を用いて製造されうる。 方法Ｉｂ 式ＩまたはＶ中のA 2から選択され標準的方法により製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 の化合物と、下記式 〔式中ｎ、W 1およびQ 1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る。 次いで方法Ｉａに従って最終ペプチドの合成を続ける。 方法IIａ 式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択され、標準的なペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物式 と、下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 1は-C(NH) -NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、またはQ 1は-CN、-CO-NH 2またはCS-NH 2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され（他のQ 1 ＝-C(NH)-NH 2が得られる）、またはQ 1はNH 2またはNH-W 2 （ここでW 2は前述の定義を有する）であって、ここでQ 1が-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW 2 −基の脱保護を行った後にそのアミノ基は引続きグアニジノ基（Q 1 ＝-NH-C(NH)-NH 2が得られる）に変換される〕に示されるように結合させる。 最終化合物は使用するQ 1 −基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q 1 ＝-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、 -NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2である場合〕； またはW 1 −基の選択的脱保護〔例えばQ 1 ＝-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または−NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた方法での脱保護； を用いて製造されうる。 方法IIｂ 式ＩまたはＶ中のA 2から選択され、標準的方法により製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて式 の化合物と、下記式 〔式中ｎ、W 1およびQ 1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIａに記載の保護されたペプチドを得る。 次いで方法IIａに従って最終ペプチドへの合成を続ける。 方法IIIａ 式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択され、標準的なペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物 と、下記式、 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX 1 、X 2およびX 4がCH 2である場合にはｒは０または１でありまたはX 2およびX 4がCH 2でありそしてX 1が存在しない場合にはｒは０であり、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 2は-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )- NH-W 2または-C(NH)-NH-W 2(ここでW 2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であるかまたはQ 2はW 2と同じであり、そこでW 2基（この場合W 2はW 1に垂直でなければならない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法により保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N′−ジ保護されたグアニジン化試薬を使用してグアニジノ基に変換されるQ 2 -C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2または-C(NH)-NH-W 2が得られる〕に示されるように結合させる。 最終化合物は使用するQ 2 −基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去〔Q 1 ＝-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2または-C(NH)-NH-W 2である場合〕； またはW 1 −基の選択的脱保護〔例えばQ 2 ＝-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続く本技術分野で知られた方法によるＮ−末端窒素のアルキル化および所望による知られた方法での脱保護； を用いて製造されうる。 方法IIIｂ 式ＩまたはＶ中のA 2から選択され、標準的方法により製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて式 の化合物と、下記式、 （式中ｎ、ｒ、X 1 、X 2およびX 4 、W 1およびQ 2は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプチドを得る。 次いで方法IIIａに従って最終ペプチドへの合成を続ける。 方法IVａ 式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択され、標準的なペプチド結合により製造されたＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記化合物 と、下記式、 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそしてW 3はＨまたはアミノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカルボニルまたはte rt−ブチルオキシカルボニルである）に示されるように結合させる。 最終化合物は任意の以下の方法： 保護基の除去またはW 1 −基（W 1はW 3に垂直でなければならない）選択的脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化および所望により脱保護； を用いて製造されうる。 方法IVｂ 式ＩまたはＶ中のA 2から選択され、標準的方法により製造されたＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて式 の化合物と、下記式、 （式中ｎ、W 1およびW 3は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基（（W 1はW 3に垂直でなければならない）の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IVａに記載の保護されたペプチドを得る。次いで方法IVａに従って最終ペプチドへの合成を続ける。 以下の記載により本発明の性状を説明する。 実験一般的な実験操作 質量スペクトルはエレクトロスプレインターフェースを具備したFinnigan MAT TSQ 700三重四重極質量分光計によって記録した。 1 H NMRおよび 13 C NMRの各測定はBRUKER AC-P 300およびBRUKERAM 500の各分光計で実施され、前者では 1 H周波数500.14MHzおよび 13 C周波数125.76MHzで操作し、後者では 1 Hおよび 13 C周波数それぞれ300.13MHzおよび75.46MHzで操作した。 各資料は約10〜50mgで次の溶媒；CDCl 3 （同位体純度＞99.8％）、CD 3 OD（同位体純度＞99.95％）、D 2 O（同位体純度＞99.98％）またはDMSO-d 6 （同位体純度＞ 99.8％）のいずれかの0.6ml中に溶解した。すべての溶媒はDr．Glaser AG，Base lより購入した。 CDCl 3およびCD 3 OD中の 1 Hおよび 13 C化学シフト値は、外標準としてのテトラメチルシランに関する。D 2 O中の 1 H化学シフトは３−（トリメチルシリル）−d 4 − プロパン酸のナトリウム塩を基準としており、D 2 O中の 13 C化学シフトは1,4−ジオキサン（67.3ppm）を基準として表示されており、双方とも外標準である。外標準での換算はある場合には内標準に比べて小さなシフト差を生ずることがあるが、しかし 1 H化学シフトの差は0.02ppmより小さく、そして 13 Cの場合には0.1ppm より小さい。 プロリンまたは“プロリン様”残留物を含有するペプチド配列の 1 H NMRスペクトルは、２組の共鳴を示すことがよくある。これはアミド結合周辺の回転に関して寄与する２種の配座の存在に対応し、そこではプロリンはアミド結合のＮ−部分である。これらの配座はシスおよびトランスと命名される。本発明の化合物において配列(R)Cha-Aze-、(R)Cha-Pro-および(R)Cha-Pic-は主配座（＞90％）として一方の配座を有して、シス−トランス平衡を生ずることが多い。 それらの場合においては主要の回転異性体の 1 H化学シフトのみが報告されている。 副次的な回転異性体のシグナルが明確に分割される場合においてのみ、それらはNMR−証拠データ中に報告されている。 同じ基準がC DCl 3中のNH−シグナルにも当てはまり、そこでそれらのシグナルが明確に分割される場合においてのみそれらはNMR−証拠データ中に報告されている。 これは前記各中間体のいくつかについて報告されるプロトンの数はその化学式から予想されるプロトンの数よりも少ないということを意味している。 薄層クロマトグラフィーは市販のMerck Silicagel 60F 254コーティングガラスまたはアルミニウムプレートで実施した。 視覚化はUV光線の組み合わせ、EtOH（ 95％）372ml、濃H 2 SO 4 13.8ml、濃酢酸4.2mlおよびｐ−メトキシベンズアルデヒドまたはホスホモリブデン酸試薬（EtOH（95％）中の５〜10重量％）10.2mlを混合することにより調製した溶液の噴霧次に加熱によって実施された。 フラッシュクロマトグラフィーは大気圧下でMerckシリカゲル（40〜63mm、230 〜400メッシュ）上において実施した。 逆相高性能液体クロマトグラフィー（実施例中ではRPLCと称する）は分析用（ 4.6mm×250mm）、半調製用（1″×250mm）および調製用（2″×500mm）クロマトグラフィーのために相異なる寸法を有する３種の逆相Kromasil 100、Ｃ８カラム（EKa-Nobel社製）を具備したWatersM-590装置で実施し、226nmで検出した。 凍結乾燥はLeybold-Heraeus，Lyovac GT2型装置で実施した。 出発物質の製造 Boc-(R)Pgl-OH Boc-(R)Cha-OH（下記参照）について記載したのと同じ方法でH-(R)Pgl-OHから製造した。 Boc-(R)Cha-OH １Ｍ NaOH 130mlおよびTHF 65ml中に溶解したH-(R)Cha-OH 21.55g（125.8ミリモル）の溶液に(Boc) 2 O 30g（137.5ミリモル）を加え、その混合物を室温で4.5 時間撹拌した。 THFを蒸発させ、さらに水150mlを加えた。 アルカリ水溶液相をEt OAcで２回洗浄し次いで２Ｍ KHSO 4で酸性化し、EtOAc 150mlで３回抽出した。 合一した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na 2 SO 4 ）。 溶媒を蒸発させて標記化合物30.9g（90.5％）を白色固形物として得た。 Boc-(R)Hop-OH Boc-(R)Cha-OHについて記載したのと同じ方法でH-(R)Hop-OHから製造した。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.45(s,9H)，2.00(m，1H)，2.22(m，1H)，2.75(bt ，2H)，4.36(bs，1H)，5.05(bs，1H)，7.15-7.33(m，5H) ４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピリジン THF 100ml中に溶解した４−アミノメチルピリジン10.81g（100ミリモル）の溶液に、THF 70ml中に溶解したBoc 2 O 24g（110ミリモル）を10℃で20分間加えた。 その溶液をそのままで室温にし、４時間撹拌した（反応中に沈殿が生成し、スラリーは赤色になった）。 溶媒を除去し、残留物をEtOAc中に溶解し次いでシリカゲルで濾過した。 溶媒を蒸発させて標記化合物を赤色油状物として得、それを放置して結晶化させた。 粗生成物はそれ以上精製しないで使用した。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.45(s，9H)，4.32(d，2H)，5.05(bs，1H(NH))，7 .2(d，2H)，8.55(d，2H) ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−ベンゼン（H-Pab(Z)） （ｉ）４−シアノベンジルアジド 水50ml中のナトリウムアジド20.23g（0.31モル）の溶液を周囲温度でDMF 200m l中の４−シアノベンジルブロミド49.15g（251ミリモル）に加えた。 発熱反応が起こり、1.5時間後にその反応混合物をトルエン（注意：潜在的に爆発性のアジド化合物の分離を回避するために、水を加える前に反応混合物にトルエンを加えるのが好ましい）200mlおよび水500mlで希釈した。 水性相をさらに別のトルエン50mlで２回抽出した。 合一した有機抽出物を水50mlで２回および塩水で洗浄し、 最後に乾燥し（MgSO 4 ）次いで濾過した。 この溶液はそのまま次の工程で使用した。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ4.4(s，2H)，7.4(d，2H)，7.7(d，2H) （ii）４−アミジノベンジルアジド 無水エタノール250mlと前記工程（ｉ）からの溶液（約200ml）との混合物中に塩化水素を−５℃で飽和するまで泡立たせた。 ８℃で24時間貯蔵し、溶媒の大部分を蒸発させ次いで無水エーテルの添加により沈殿させて白色結晶を得、それを濾過により単離し次いでアンモニアアルコール液1.8ｌ中に溶解した。 48時間後に溶媒の大部分を除去し、3.75Ｍ NaOH溶液200mlを加えて４−アミジノベンジルアジドを無色結晶として沈殿させた。 結晶を濾過により単離した。 この時点で４ −アミジノベンジルアジドの収量は22.5g（全体で51％）であった。 エチルイミダトベンジルアジド塩酸塩： 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)：δ1.6(t，3H)，4.5(s，2H)，4.65(q，2H)，4.8(br s ，2H)，7.6(d，2H)，8.1(d，2H) ４−アミジノベンジルアジド： 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ4.3(s，2H)，5.7(br s，3H)，7.3(d，2H)，7.6(d ，2H) 13 C-NMR(125MHz，CDCl 3 )：アミジン炭素：δ165.5 （iii）４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアジド 前記（ii）からの結晶をメチレンクロリド500ml中に溶解し、得られた溶液を乾燥し（K 2 CO 3 ）、濾過し次いでトリエチルアミン27ml（194ミリモル）を加えた。 反応混合物を氷浴中で冷却しながらその撹拌溶液にベンジルクロロホルメート25mlを徐々に加えた。 30分後にさらにベンジルクロロホルメート２mlを加え、さらに30分間撹拌を続けた。 引続き水を加え、その水性相を２Ｍ HClでpH７に調整した。 有機相を乾燥し（MgSO 4 ）、溶媒を真空中で除去した。 ４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアジドを最終的にエーテル／メチレンクロリド／ヘキサンから無色結晶として単離した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ4.4(s，2H)，5.3(s，2H)，6.3-7.0(br s，1H)，7. 3-7.4(m，5H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)，9.3-9.6(br s，1H) 13 C-NMR(125MHz，CDCl 3 )：アミジン炭素：δ167.5 （iv）４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）−ベンゼン（H-Pab(Z)） THF 160ml中に溶解した前記（iii）からの４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアジドにトリフェニルホスフィン26.3g（100ミリモル）を室温で加えた。 16時間後にトリフェニルホスフィン6.6g（25ミリモル）を加え、その溶液を４時間放置し次いで溶媒を真空中で除去した。 残留物をメチレンクロリド中に溶解し、 ２Ｍ HClで抽出した。 水性相をメチレンクロリドおよびエーテルで洗浄し、引続き3.75Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。 メチレンクロリドで抽出し次いで乾燥し（K 2 CO 3 ）、溶媒を真空中で除去して黄色油状物20g（シアノベンジルブロミドから出発した全収率は28％である）を得、それは放置すると固化した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ1.2-2.2(br s，2H)，3.8(s，2H)，5.2(s，2H)，7. 2-7.35(m，5H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)，9.1-9.6(br s，1H) 13 C-NMR(125MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニルの各炭素：δ164.6および168.17 H-Pig(Z) 2 （ｉ）４−（tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）ピペリジン MeOH 125ml中に溶解した４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルピリジン17.7gの溶液に５％ Rh／Al 2 O 3 ２gを加え、その混合物を一夜0.34MPaで水素化した。 1 H-NMRにより水素化が不完全であることが示された。 そこで触媒を濾去し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸100ml中に溶解し、５％ Rh／Al 2 O 3 ２ gを加え、その混合物を0.34MPaで４日間水素化した。 触媒を濾去し、大部分の酢酸を真空中で除去した。 残留物に水50mlを加えた後にその混合物を５Ｍ NaOHでアルカリ性にし、水相を１×200ml＋１×100mlのCH 2 Cl 2で抽出した。 合一した有機相を水25mlで洗浄し次いで乾燥した（MgSO 4 ）。 溶媒を蒸発させて茶色がかった油状物17.2gを得、それをジエチルエーテル50ml中に溶解した。 ペンタン200ml を加えて沈殿を得、それを濾去して茶色粉末7.7gを得た。 母液を蒸発させて白色油状物７gを得た。 この茶色粉末をEtOAc 100ml中に溶解し、有機相を１× 50ml＋１×25mlの１Ｍ KHSO 4で洗浄した。 合一した酸性相を２Ｍ NaOHでアルカリ性にし、１×200ml＋１×75mlのEtOAcで抽出した。 合一した有機相を乾燥し、 蒸発させて標記化合物5.2gを白色粉末として得た。 上記母液から得られた白色油状物を同様に処理してさらに生成物3.4gを得た。 全収率40％。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，３：１の２個の回転異性体の混合物）：多い方の回転異性体：δ1.11(dq，2H)，1.44(s，9H)，1.49-1.60(m，1H)，1.63-1.70(m，2H) ，2.58(dt，2H)，2.93-3.03(m，2H)，3.07(m，2H)，4.75(bs，1H(NH)) 少ない方の回転異性体から生じる分割されたシグナルはδ1.21（dq）および1. 91（dt）に現れる。 （ii）Boc-Pig(Z) 2 CH 3 CN 60ml中に溶解した４−（tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル）ピペリジン２g（9.33ミリモル）の溶液にN,N′−（ジベンジルオキシカルボニル）メチルイソチオ尿素3.34g（9.33ミリモル）を加え、その混合物を60℃で22 時間撹拌した。 溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解した。 有機相を２×20m lの１Ｍ KHSO 4 、１×20mlの水、１×20mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した（M gSO 4 ）。 溶媒を蒸発させ次いで溶離剤として石油エーテル／EtOAc（１：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物2.43g（50％） を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：特にピペリジン環中のいくつかのシグナルは分子内交換作用により選択的にさらに広げられている。 これはピペリジン環の２−および６−CH 2基について特に明白であり、それは3.7〜4. 5ppmに幅広のピークを示す。 δ1.19-1.31(m，2H)，1.43(s，9H)，1.63-1.80(m，3H)，2.66-3.05(m，4H)，3 .7-4.5(bs，2H)，4.65(bt，1H(NH))，5.13(s，4H)，7.2-7.4(m，10H)，10.5(bs ，lH(NH)) （iii）H-Pig(Z) 2 HCl(g)で飽和したEtOAc ５ml中に溶解したBoc-Pig(Z) 2 163mg（0.31ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間20分撹拌した。 溶媒を蒸発させ、残留物をCH 2 Cl 2 3 0ml中に溶解した。 有機相を２Ｍ NaOH５ml、１×５mlの水、１×５mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した(MgSO 4 )。 溶媒を蒸発させて標記化合物100mg（76％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：特にピペリジン環中のいくつかのシグナルは分子内交換作用により選択的にさらに広げられている。 これはピペリジン環の２−および６−CH 2基について特に明白であり、それは3.7〜4.5ppmに幅広のピークを示す。 δ1.18-1.37(m，2H)，1.46-1.63(m，1H)，1.68-1.83(m，2H)，2.57(d，2H)，2 .86-3.03(m，2H)，3.7-4.5(bs，2H)，5.13(s，4H)，7.2-7.4(m，10H) ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−シクロヘキサン（H-Pac(Z)×2HCl） （ｉ）Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノベン ジル〕tert−ブチルカルバメート メチレンクロリド25ml中に溶解した４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノベンジルアミン1.81g（6.4ミリモル）およびトリエチルアミン１ml（7.1ミリモル）の撹拌した氷冷溶液に(Boc) 2 O 1.466g（6.7ミリモル）を加えた。 20分以上経過後にメチレンクロリドを加え、 その混合物を５％酢酸および10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。 乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中で溶媒を除去して残留物を得、それをメチレンクロリド／ヘキサンから結晶化させることができた。 収量は1.66g（68％）であった。 （ii）Ｎ−〔Ｎ−４−アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメート エタノール50ml中におけるＮ−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメート1.60g（4.2ミリモル）、酢酸５mlおよび10 ％パラジウム／木炭160mgの混合物を水素雰囲気中で２時間撹拌した。 触媒をセライトでの濾過により除去し、溶媒を真空中で除去して標記化合物のアセテートを定量収率で得た。 （iii）Ｎ−〔４−アミジノシクロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメート Ｎ−〔４−アミジノベンジル〕tert−ブチルカルバメートのアセテート17ミリモルをメタノール100ml中で５％ロジウム／アルミナ863mgの存在下において3.4M Paで20時間水素化した。 触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去した。 残留物を水中に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にした。 引続きメチレンクロリドで抽出し、合一した有機相を乾燥し（炭酸カリウム）、溶媒を真空中で除去して標記化合物3.8g（87％）を得た。 （iv）Ｎ−〔Ｎ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノシク ロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメート メチレンクロリド40ml中に溶解したＮ−〔４−アミジノシクロヘキシル〕tert−ブチルカルバメート2.04g（８ミリモル）、トリエチルアミン1.2 3ml（8.8ミリモル）およびDMAP 197mgの撹拌溶液にベンジルクロロホルメート1. 25ml（8.8ミリモル）を０℃で加えた。 10分後に反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、水、希酢酸および炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。 有機相をシリカカラムに適用し次いで増加する量の酢酸エチルを含有するメチレンクロリドで溶離して標記化合物2.49g（80％）を得た。 （ｖ）４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）シクロヘキサン（H-Pac(Z)×2HCl） 酢酸エチル40ml中に溶解したＮ−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）アミジノシクロヘキシルメチル〕tert−ブチルカルバメート２g（5.1ミリモル）の溶液に塩化水素を通した。 10分後にメタノールを加え、溶媒のいくらかを真空中で除去して標記化合物のジ塩酸塩を結晶化させた。 ４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン（H-Pig(Z)×HCl） （ｉ）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）− １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン （Boc-Pig(Z)） ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン7.8g （36.4ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素8.98g（40ミリモル）をエタノール25ml中で混合した。 この混合物を60〜70℃ で６時間加熱し、室温で２日間放置した。 溶媒を蒸発させ、残留物をCH 2 Cl 2中に溶解した。 有機層を0.3Ｍ KHSO 4で２回およびブラインで１回洗浄した。 合一した有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させた。 粗生成物を溶離剤として段階的勾配のCH 2 Cl 2 ／MeOH（100／０、97／３、95／５、90／10）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記生成物5.22g（37％）を得た。 （ii）H-Pig(Z)×HCl（４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキ シカルボニルアミジノ）ピペリジン HCl(g)で飽和した酢酸エチル100ml中にBoc-Pig(Z)5.22g（13.5ミリモル）を溶解した。この混合物を１時間放置し次いで蒸発させた。残留物を水中に溶解し、 ジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で洗浄した。水層を凍結乾燥して標記化合物4.0g（91％）を得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz)：δ1.40-1.60(m，2H)，2.05(bd，2H)，2.19(m，1H)，3. 07(d，2H)，3.34(bt，2H)，4.08(bd，2H)，5.40（s，2H)，7.5-7.63(m，5H) MS m/z 291（M + ＋１） ４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン（H-Rig( Z)） （ｉ）１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ヒドロキシエ チルピペリジン アセトニトリル50ml中の４−ヒドロキシエチルピペリジン6.2g（0.028モル） およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素3.6g（0.028モル）の混合物を一夜還流した。蒸発させ次いで酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物3.5g（41％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.1-1.85(m，7H)，2.83(bt，2H)， 4.70(bt，2H)，4.18(bd，2H)，5.12(s，2H)，6.9-7.2(m，2H)，7.2-7.5(m，5H) （ii）１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−メシルオキシ エチルピペリジン １−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノ−４−ヒドロキシエチルピペリジン3.50g（0.0115モル）、メチレンクロリド40ml中のトリエチルアミン1.15g（0.01 15モル）およびテトラヒドロフラン10mlの氷冷溶液にメシルクロリド1.30g（0.1 15モル）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌させた。混合物を水中に注ぎ、有機層を保持した。水性層をメチレンクロリドで抽出し、合一した有機層を水洗し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）次いで蒸発させた。生成物はそれ以上精製せずに次の工程で使用した。収量：4.４g（100％）。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )d 1.15-1.3(m，2H)，1.65-1.8(m，5H)，2.84(bt，2H) ，3.01(s，3H)，4.20(bd，2H)，4.27(t，2H)，5.12(s，2H)，7.1-7.5(m，7H) （iii）４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン ジメチルホルムアミド100ml中に粗１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ− ４−メシルオキシエチルピペリジン4.4g（0.0115モル）を溶解し、ナトリウムアジド4.5g（0.069モル）を加えた。 混合物を100℃で2.5時間加熱した。 次にそれを水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。 合一した有機相を水洗し、乾燥し（ Na 2 SO 4 ）次いで蒸発させた。 残留物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １／ １を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 収量：3.0g （79％）。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )δ1.20(dq，2H)，1.5-1.8(m，5H)，2.85(dt，2H)，3.3 5(t，2H)，4.22(bd，2H)，5.13(s，2H)，6.9-7.2(b，2H)，7.2-7.45(m，5H) （iv）４−アミノエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノ ピペリジン（H-Rig(Z)） 水30mlに10％Pd／Ｃ 0.40gを加えた。 水素化ホウ素ナトリウム1.0g（0.031モル）を水30ml中に溶解し、それをPd／Ｃおよび水の氷冷撹拌したスラリーに慎重に加えた。 ４−アジドエチル−１−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン2.9g（8.8ミリモル）をテトラヒドロフラン80ml中に溶解し、この溶液を上記の氷冷スラリー水溶液に滴加した。 室温で４時間撹拌後に混合物を再び氷冷し、 ２Ｍ HCl 30mlを加えた。 この混合物をセライトで濾過し、セライトをさらに別の水ですすいだ。 テトラヒドロフランを蒸発させ、水性相を酢酸エチルで洗浄した。 水性相を２Ｍ NaOHでアルカリ性にし、メチレンクロリドで３回抽出した。 合一した有機相を水洗し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）次いで蒸発させた。 生成物はそれ以上精製せずに次の工程で使用した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )δ1.1-1.5(m，6H)，1.55-1.65(m，1H)，1.73(bd，2H) ，2.72(b，2H)，2.81(dt，2H)，4.20(bd，2H)，5.12(s，2H)，6.9-7.2(b，2H)， 7.2-7.5(m，5H) （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン（H-(R,S)Nig(Z)） （ｉ）（3RS）−３−ヒドロキシメチルピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（上記H−(R,S)Hig (Z)（ｉ）を参照）16.4g（0.0857モル）をPd/Ｃ（10％） 1.6g、水５mlおよびエタノール150mlとともに混合し、混合物を0.26MPaで一夜水素化した。 ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発させた後に 1 H-NMRは反応が完了していないことを示した。 ５m1水／150mlエタノール中でPd/Ｃ（10％）1.6g 上において0.26MPaで３日間水素化を続けて還元を完了させた。 ハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させて生成物を定量収率で得た。 （ii）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −ヒドロキシメチルピロリジン （3RS）−３−ヒドロキシメチルピロリジン1.01g（0.01モル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイソ尿素2.29g（0.011モル）をトルエン中に溶解し（アミンは非常に可溶性ではなかった）、３時間60℃に加熱し続いて室温で一夜撹拌した。 混合物を蒸発させ、 1 H-NMRによりその反応が完了していないことが示された。 そこでその混合物をアセトニトリル15ml中に溶解し、60℃で３時間加熱し次いで室温で一夜撹拌した。 溶媒を蒸発させ、混合物をCH 2 Cl 2中に溶解し、１回水洗し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過しそして蒸発させた。 粗生成物を溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH 95／５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物0.70g（25％）を得た。 MS m/z 278（M + ＋１） （iii）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −メシルオキシメチルピロリジン （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン0.7g（2.53ミリモル）およびトリエチルアミン0.70ml（5.05ミリモル）をジエチルエーテル／CH 2 Cl 2 １／１ 15ml中に溶解し、その混合物を０℃に冷却した。 ジエチルエーテル３ml中に入れたメタンスルホニルクロリド0.25ml（3.29ミリモル）を徐々に加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。 溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し次いで0.3Ｍ KHSO 4溶液で抽出した。 水層をCH 2 Cl 2で１回洗浄した。 水層を10Ｍ NaOH 溶液で中性にし、CH 2 Cl 2で２回抽出した。 合一した有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）、 濾過し次いで蒸発させて標記化合物0.450g（50％）を得た。 （iv）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アジドメチルピロリジン （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メシルオキシメチルピロリジン0.450g（1.27ミリモル）およびナトリウムアジド0.124g（1. 9ミリモル）をジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、60℃で４時間加熱し次いで室温で一夜撹拌した。 水を加え、その混合物をトルエン／酢酸エチル２／１で２回抽出した。 合一した有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させた。 粗生成物を溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH 95／５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物0.262g（68％）を得た。 MS m/z 303（M + ＋１） （ｖ）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノメチルピロリジン（H-(R,S)Nig(Z)） Pd／Ｃ（10％）32mgおよびH 2 O 2.6mlを混合し、穏和な窒素流を通した。 H 2 O 2 .6ml中のNaBH 4 98mgを加え、次にMeOH ７ml中に溶解した（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−メシルオキシメチルピロリジン262mg （0.87ミリモル）を徐々に加えた。 その混合物を１時間放置した。 １Ｍ HCl ５m lを加え、その混合物をハイフロで濾過した。 有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留する水層を酢酸エチルで１回洗浄し、NaOH溶液でアルカリ性にし、次いでCH 2 Cl 2で数回抽出した。 合一した有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させて生成物130m9（54％ ）を得た。 MS m/z 277（M + ＋１） （3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノエチルピロリジン（H-(R,S)Hig(Z)） （ｉ）（3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル160ml中に入れた水素化アルミニウムリチウム6.22gのスラリーに（3RS）−１−ベンジル−２−オキソ−４−メトキシカルボニルピロリジン25.２g（0.1063モル）を徐々に加えた。 混合物を一夜撹拌し次に１時間加熱還流した。 反応混合物を室温に冷却し、0.2gのNa 2 SO 4 ×10H 2 Oを加え、次いで水６ml、3.75Ｍ NaOH溶液18mlおよび水６mlをこの順序で徐々に加えた。 スラリーを過剰の水からNa 2 SO 4 ／セライトを用いて乾燥し、濾過し次いで蒸発させて生成物（20.3g）を得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，300MHz)：δ1.64-1.77(m，1H)，1.93-2.07(m，1H)，2.27-2.40 (m，2H)，2.51(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.82(m，1H)，3.52(dd，1H)，3.59(s， 2H)，3.67(dd，1H)，7.15-7.40(m，5H) （ii）（3RS）−１−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン CHCl 3 220ml中に溶解した（3RS）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン15.3g（0.08モル）の還流溶液に、CHCl 3 60ml中に溶解したチオニルクロリド330mlの溶液を徐々に加え、１時間還流を続けた。 混合物を蒸発させ、残留物を水中に溶解した。 水層を酢酸エチルで洗浄し、次に0.2Ｍ NaOH溶液でアルカリ性にした。 水層を酢酸エチルで３回抽出し、合一した有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させて生成物を定量収率（16.8g）で得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，300MHz)：δ1.55(m，1H)，2.05(m，1H)，2.38(dd，1H)，2.48- 2.64(m，3H；それの2.58(t,2H))，2.73(dd，1H)，3.51(d，2H)，3.60(s，2H)，7 .2-7.4(m，5H) （iii）（3RS）−１−ベンジル−３−シアノメチルピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−クロロメチルピロリジン16.8g（0.08モル）およびシアン化ナトリウム5.88g（0.12モル）をジメチルスルホキシド250ml中に溶解した。混合物を60℃で２日間そして室温で１週間撹拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させて生成物14.7g（92％）を得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，500MHz)：δ1.55(m，1H)，2.13(m，1H)，2.35(dd，1H)，2.42( t，2H)，2.44-2.59(m，2H)，2.65(m，1H)，2.73(dd，1H)，3.61(s，2H)，7.2-7. 4(m，5H) （iv）（3RS）−１−ベンジル−３−アミノエチルピロリジン アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル74ml中における水素化アルミニウムリチウム2.94gのスラリーに、ジエチルエーテル220ml中に溶解した（3RS）−１−ベンジル−３−シアノメチルピロリジン14.7g（0.0734モル）を徐々に加えた。その混合物を一夜撹拌し、それに水６ml、3.75Ｍ NaOH溶液18mlおよび水６mlを加えた。スラリーを過剰の水からNa 2 SO 4 ／セライトで乾燥し、吸引濾過し次いで蒸発させて生成物14.84g（99％）を得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，300MHz)：δ1.41(m，1H)，1.51(q，2H)， 1.90-2.10(m，2H；その2.05(dd，1H))，2.18(m，1H)，2.43(m，1H)，2.55-2.73( m，3H)，2.80(明白なt，1H)，3.58(明白なd，2H)，7.15-7.4(m，5H) （ｖ）（3RS）−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボ ニルアミノエチル）ピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−アミノエチルピロリジン14.84g（0.0726モル） 、１Ｍ NaOH溶液72.6ml、水76mlおよびTHF 145mlの混合物にジtert−ブチルジカルボネート17.44g（0.08モル）を加え、その混合物を一夜撹拌した。その溶液を濃縮し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させた。粗生成物を溶離剤として段階的勾配のCH 2 Cl 2 ／MeOH（95／５，90／10）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物14.69g（80％）を得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，300MHz)：δ1.25-1.65(m，12H；その1.40(s，9H))，1.90-2.25 (m，3H)，2.46(m，1H)，2.67(m，1H)，2.80(明白なt，1H)，3.09(m，2H)，3.59( s，2H)，4.60(bs，NH)，7.15-7.35(m，5H) （vi）（3RS）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチ ル）ピロリジン （3RS）−１−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン3.1g（0.01モル）をエタノール（95％）40ml中でパールマン触媒（Pearlman's catalyst）（Pd(OH) 2 ）0.6gを用いて0.28MPaで一夜水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後に 1 H-NMRにより反応が完了しなかったことが分かった。そこでパールマン触媒0.6gをエタノール（95％）40ml中でもう一度加え、その混合物をH 2雰囲気下0.28MPaで一夜処理した。セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて生成物を定量収率（2.18g）で得た。 MS m/z 214（M + ） （vii）（3RS）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン（H-(R,S)Hig(Z)） （3RS）−３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン2.18g（0.0102ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素2.81g（0.0125モル）をトルエン30ml中に溶解し、60〜70℃に８時間加熱し、次いで室温で１日間撹拌した。 0.3Ｍ KHSO 4溶液を加え、水層をトルエンと酢酸エチルとの混合物で洗浄し、２日間放置し、その間にBoc基を除去した。酸性の水相をアルカリ性にし、CH 2 Cl 2で４回抽出した。合一した有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させて標記化合物2.0g（51％）を得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，330K，300MHz)：δ1.45-1.7(m，3H)，2.07(m，1H)，2.26(m，1 H)，2.74(t，2H)，3.00(明白なt，1H)，3.33(明白なq，1H)，3.45-3.80(m，2H) ，5.12(s，2H)，6.72(bs，2NH)，7.15-7.45(m，5H) （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン（ H-(R,S)Itp(Ts)） （ｉ）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−カルボキシシ クロヘキサン Journal of Org． Chem.，p.46，1971に記載の方法と同様に製造された。 （ii）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−ヒドロキシメ チルシクロヘキサン 乾燥THF 330ml中における（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−カルボキシシクロヘキサン9.9g（33ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にLiAlH 4 12.9g（345ミリモル）を慎重に加えた。 反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をFieser & Fieserに従って、例えば水12.9g、3.75Ｍ NaOH 38.7g、水1 2.9g、Na 2 SO 4 、CH 2 Cl 2およびセライトを混合物に加えることにより後処理し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて所望生成物7.0g（75％）を得た。 MS m/z 284（M + ＋１） （iii）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−メシルオキシ メチルシクロヘキサン トリエチルアミン6.9ml（49.4ミリモル）およびCH 2 Cl 2 125ml中における（4RS ）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン7.0 g（24.7ミリモル）の冷スラリー（氷浴温度）にMsCl 2.9ml（37.1ミリモル）を慎重に加えた。 １時間15分後に水を加え、有機相を分離し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）、 濾過し次いで蒸発させて標記化合物を定量収率で得た。 MS m/z 362（M + ＋１） （iv）（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−シアノメチル シクロヘキサン （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−メシルオキシメチルシクロヘキサン8.9g（24.7ミリモル）およびNaCN 1.3g（27.2ミリモル）をDMSO 75ml中に溶解した。 40℃で60時間撹拌後にさらにNaCN 0.31g（６ミリモル）を加え、その溶液を65℃で３時間撹拌した。水150ml を加え、溶液から結晶を沈殿させた。それらを濾去し、乾燥して所望生成物5.4g （75％）を得た。 MS m/z 293（M + ＋１） （4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン（ H-(R,S)Itp(Ts)） THF 90ml中の（4RS）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−シアノメチルシクロヘキサン2.4g（8.2ミリモル）の冷却した（氷浴温度）スラリーにLiAlH 4 93 5mgを慎重に加えた。 ２時間撹拌した後にH 2 O １g、3.75Ｍ NaOH ３g、H 2 O １g、 Na 2 SO 4 、セライトおよびCH 2 Cl 2を加えた。その混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して所望生成物2.2g（90％）を得た。 1H NMR(500MHz，Me0D)：δ1.52-1.71(m，3H)，1.88-1.96(m，1H)，2.37(s，3H )，2.64-2.73(m，2H)，3.2-3.4(m，2H，溶媒シグナルと一部分重なっている)，3 .44-3.53(m，1H)，7.28(d，2H)，7.71(d，2H) （4s）−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン（H -(S)Itp(Ts)） H-(R,s)Itp(Ts)について記載した方法と同様に光学的に純粋な2,4−ジアミノ酪酸から出発して製造した。 1 H NMR(300.13MHz，CDCl 3 )：δ0.97-1.15(s幅広，1H)，1.48-1.69(m，3H)，1. 84-1.95(m，1H)，2.37(s，3H)，2.68-2.82(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.22-3. 44(m，2H)，3.45-3.58(m，1H)，7.19(d，2H)，7.72(d，2H) 13 C NMR(300.13MHz，CDCl 3 )：δグアニジン炭素154.05 H-Aze-OEt×HCl H-Pic-OEt×HClについて記載した方法と同様にH-Aze-OH（下記参照）から製造した。 H-Aze-OMe×HCl Seebach D et al.，Liebigs Ann． Chem.，p.687，1990に記載の方法によって製造した。 H-Pab(Z)×HCl EtOHに溶解した粗H-Pab(Z)（約１g／10ml）の溶液にイソプロパノール中の５ Ｍ HCl１モル当量を加え、その溶液から直ちにH-Pab(Z)×HClが沈殿することにより製造した。 濾過後その沈殿を冷EtOHで２回洗浄し次いで乾燥して標記化合物を約定量収率で得た。 H-Pic-OEt×HCl Ｌ−ピペコリン酸4.0g（0.031モル）を無水エタノール100ml中でスラリー状にし、HCl（気体）を慎重に泡立たせて透明な溶液を得た。それを氷浴中で冷却し、チオニルクロリド17mlを15分かけて滴加した。氷浴を外し、混合物を2.5時間還流した。溶媒を蒸発させて生成物を塩酸塩として定量収率で得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.33(t，3H)，1.8-2.1(m，5H)，2.3-2.5(m，1H)，3. 1-3.3(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.14(dd，1H)，4.44(q，2H) H-(R,S)βPic-OMe×HCl メタノール８ml中に入れたニペコチン酸2.0g（15.5ミリモル）の混合物を氷浴中で冷却し、チオニルクロリド2.76g（23.2ミリモル）を加えた。その混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量のメタノール中に溶解し、ジエチルエーテルを加え、 H-(R,S)βPic-OMe×HClを白色結晶として沈殿させた。濾過により結晶2.57g（92 ％）が単離された。 Boc-(R)Cgl-OH Boc-(R)-Pgl-OH 32.6g（0.13モル）をメタノール300ml中に溶解し、Rh／Al 2 O 3 ５gを加えた。その溶液を5.2〜2.8MPaで３日間水素化した。濾過し次いで溶媒を蒸発させた後に、NMRにより標記化合物のメチルエステル約25％の存在が示された。粗物質をTHF 500ml中に溶解し、水300mlおよびLiOH 20gを加えた。その混合物を一夜撹拌し、THFを蒸発させた。残留する水相をKHSO 4で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機層を水洗し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）次いで蒸発させて所望生成物28.3g（83％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.9-1.7(m，20H)，4.0-4.2(m，1H)，5.2(d，1H) Boc-(R)Cgl-OSu CH 3 CN 25ml中に溶解したBoc-(R)Cgl-OH 2.01g（7.81ミリモル）およびHOSu 1. 83g（15.6ミリモル）の氷冷溶液にDCC 1.69g（8.2ミリモル）を加え、反応混合物をそのままにして室温にした。 ３日間撹拌した後に沈殿したDCUを濾去し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、有機相をH 2 O、KHSO 4 、NaHCO 3 、ブラインで洗浄し次いで乾燥した（Na 2 SO 4 ）。溶媒を蒸発させて標記化合物を定量収率で得た。 Boc-(R)Cha-OSu Boc-(R)Cha-OH（１eq.）、HOSu（1.1eq）およびDCCまたはCMF-CDI（1.1eq）をアセトニトリル（約2.5ml／ミリモル酸）中に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応中に生成した沈殿を濾去し、溶媒を蒸発させ、生成物を真空乾燥した。 （CME-CDIが反応中に使用される場合には、CH 3 CN の蒸発後に残留物をEtOAc中に溶解し、有機相を水洗し次いで乾燥した）。溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，約１：１の２個の回転異性体)0.85-1.1(m，2H)，1.1- 1.48(m，4H)，1.5-1.98(m，16H；その1.55(bs，9H))，2.82(bs，4H)，4.72(bs， 1H，多い方の回転異性体)，4.85(bs，1H，少ない方の回転異性体) Boc-(R)Hoc-OH Boc-(R)Hop-OH（上記参照）3.2g（11.46ミリモル）をメタノール（75ml）中に溶解した。活性酸化アルミニウム上のロジウム（Rh／Al 2 O 3 ）0.5gを加え、その混合物を水素雰囲気下0.41MPaで18時間撹拌した。触媒をハイフロで濾去し、溶媒を蒸発させて生成物を約定量収率で得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.90(m，2H)，1.08-1.33(m，6H)，1.43(s，9H)，1 .60-1.74(m，6H)，1.88(bs，1H)，4.27(bs，1H) Boc-(R)Hoc-OSu Boc-(R)Cha-OSuについて記載のと同じ方法でBoc-(R)Hoc-OHから製造した。 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH JYL． Chung et al.，Journal of Organic Chemistry，No.1，pp.270〜275， 1990に記載の方法に従って製造した。 Boc-(R)Cgl-Aze-OH （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-OMe CH 3 CN 40ml中におけるBoc-(R)Cgl-OH 3.86g（15ミリモル）、 H-Aze-OMe×HCl 2.27g（15ミリモル）およびDMAP 2.75g（22.5ミリモル）の撹拌混合物にEDC 3.16g（16.5ミリモル）を５℃で加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc 150mlおよびH 2 O 20ml中に溶解した。分離した有機層を２×20mlの0.5Ｍ KHSO 4 、２×10mlのNaHCO 3 （飽和）、１ ×10mlのH 2 O、１×10mlのブラインで洗浄し次いで乾燥した（MgSO 4 ）。溶媒を蒸発させて標記化合物4.91g（92％）を得、このものをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。 1 H NMR(500MHz，CDCl 3 ，0.1g／ml)：多い方の回転異性体，0.83-1.35(m 5H) ，1.38(s，9H)，1.47-1.84(m，6H)，2.18-2.27(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，3.7 2(s，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.68(dd ，J=9.1，J=5.1，1H)，5.09(d，J=9.2，1H)。少ない方の回転異性体からの分割されたピーク，2.27-2.35(m，1H)，3.77(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.88-3.95 (m，1H)，4.92(d，J=9.2，1H)，5.21(dd，J=9.1，J〜5，1H) （ii）Boc-(R)Cgl-Aze-OH Boc-(R)Cgl-Aze-OMeの加水分解はBoc-(R)Cha-Pic-OEt（下記参照）について記載の方法に従って実施した。生成物をEtOH／アセトン／水（１／１／3.95）から結晶化させた。収率80％。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.85-1.3(m，5H)，1.40(s，9H)，1.5-1.9(m，6H) ，1.95-2.2(m，2H)，3.92(m，1H)，4.09（m，1H)，4.35(m，1H)，4.95(m，1H)， 5.16(bd，1H) Boc-(R)Cgl-Pic-OH （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pic-OMe トルエン（25ml）およびDMF（５ml）中に溶解したBoc-(R)Cgl-OH（2.086g，8. 1ミリモル）およびトリエチルアミン（1.13ml，8.1ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド（1.0ml，8.1ミリモル）を加えた。引続きDMF（20ml）中のH-Pic-OMe ×HCl（1.46g，8.1ミリモル）およびトリエチルアミン（1.13ml，8.1ミリモル） の混合物を氷浴温度で加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温させ、24時間後にそれを水で希釈し、トルエンで抽出した。 0.3Ｍ KHSO 4 、10％Na 2 CO 3およびブラインで洗浄した後に、溶媒を真空中で除去して無色油状物2.52g（81％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，５：１の割合の２個の回転異性体)δ0.8-1.8(m，25H) ，2.25(d，1H)，2.75(t，IH少ない方の回転異性体)，3.3(t，1H)，3.7(s，3H)， 3.85(d，1H)，4.3(t，IH，少ない方の回転異性体)，4.5-4.6(m，1H)，5.25(d，1 H)，5.30(d，1H) （ii）Boc-(R)Cgl-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OEt（下記参照）の加水分解の方法に従い、前記（ｉ）からの生成物を用いて製造した。生成物をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，５：１の割合の２個の回転異性体)δ0.8-1.8(m 25H) ，2.3(d，1H)，2.8(t，1H，少ない方の回転異性体)，3.3(t，1H)，3.9(d，1H)， 4.4(t，1H少ない方)，4.5-4.6(m，1H)，5.1(s，1H，少ない方の回転異性体)，5. 3(d，1H)，5.40(d，1H) Boc-(R)Cgl-Pro-OH Ｌ−プロリン3.59g（31.24ミリモル）を水20mlおよび水酸化ナトリウム1.18g （29.7ミリモル）と混合した。この混合物にDMF 10ml中におけるBoc-(R)Cgl-OSu 2.8g（7.8ミリモル）を加えた。溶解のためにさらにDMF 30mlを加え、反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、0.3Ｍ KHSO 4溶液で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で１回およびブラインで１回洗浄し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで蒸発させて生成物2.3g（83％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.89-2.17(m，23H)，2.37(m，1H)，3.55(q，1H)， 3.90(bs，1H)，4.28(t，1H)，4.52(bs，1H)，5.22(bs，1H(NH)) Boc-(R)Cha-Aze-OH Boc-(R)Cha-Pic-OHについて記載されたのと同じ方法でBoc-(R)Cha-OHおよびH- Aze-OEt×HCl（下記参照）から出発して製造した。 Boc-(R)Cha-Pro-H H-(S)Pro-OH（680ミリモル）を0.87Ｍ水酸化ナトリウム（750ml）中に溶解した。 DMF（375ml）中に溶解したBoc-(R)Cha-OSu（170ミリモル）を20分かけて滴加した。 反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を酸性化し（２Ｍ KHSO 4 ） 、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合一し、水で３回およびブラインで１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後にシロップ状の油状物をジエチルエーテル中に溶解し、溶媒を蒸発させ、最後に生成物を真空乾燥してBoc-(R)Cha-Pro-OHを白色粉末として約定量の収率で得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，９：１の２個の回転異性体の混合物)δ0.8-1.05(m，2 H)，1.05-1.55(m，15H；その1.5(bs，9H))，1.55-1.8(m，5H)，1.8-2.15(m，3H) ，2.47(m，1H)，3.48(m，1H)，3.89(m，1H)，4.55(m，2H)，5.06(m，1H)；小さい方の回転異性体から分割されたシグナルはｄ2.27(m)，3.58(m)，4.33(m)，5.0 (m)に現れる。 Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu （ｉ）Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OH Boc-(R)Cha-Pro-OHについて前述したのと同じ方法でBoc-(Me)(R)Cha-OSuおよびH-Pro-OHから出発して製造した。 （ii）Boc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu Boc-(R)Cha-OSuについて記載したのと同じ方法でBoc-(Me)(R)Cha-Pro-OHから製造した。 Boc-(R)Cha-Pic-OH （ｉａ）Boc-(R)Cha-Pic-OEt Boc-(R)Cha-OH 6.3g（0.023モル）をCH 2 Cl 2 150ml中に溶解した。その溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.3g（0.047モル）およびC ME-CDI 11.2g（0.0265モル）を加えた。氷浴を15分後に除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF 150ml中に溶解し次いで氷浴中で冷却した。 H-Pic-OEt×HCl 4.1g（0.021モル）を加え、pHをＮ−メチルモルホリンの添加により約９に調整した。氷浴を15分後に除去し、反応混合物を３ 日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、希KHSO 4 (aq) 、NaHCO 3 (aq)および水で洗浄した。有機層を乾燥し（Na 2 SO 4 ）次いで蒸発させてBoc-(R)Cha-Pic-OEt 7.7g （89％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，３：１の２個の回転異性体)d0.7-1.0(m，2H)，1.1-1. 9(m，29H；その1.28(t，3H))，1.45(bs，9H)，2.01(bd，1H，多い方の回転異性体)，2.31(bd，1H)，2.88(bt，1H，少ない方)，3.30(bt，1H，多い方)，3.80(bd ，1H，多い方)，4.15-4.3(m，2H)，4.5-4.7(m，2H少，ない方)，4.77(bq，1H， 多い方)，4.90(bd，1H，少ない方)，5.28(bd，1H，多い方)，5.33(bd，1H，多い方) （ｉｂ）Boc-(R)Cha-Pic-OMe トルエン10mlおよびDMF ２ml中に入れたBoc-(R)Cha-OH 875mg（3.22ミリモル）およびトリエチルアミン450μl（3.23ミリモル）の撹拌混合物にピバロイルクロリド400μl（3.23ミリモル）を加えた。 45分後に、得られたスラリーにDMF５m l中におけるメチル（Ｓ）−ピペコレート塩酸塩596mg（3.32ミリモル）およびトリエチルアミン463μl（3.32ミリモル）の混合物を加えた。 ２時間後にトリエチルアミン100μl（0.72ミリモル）を加え、さらに18時間撹拌を続けた。反応混合物に水およびトルエンを加え、有機相を0.３Ｍ KHSO 4 、10％Na 2 CO 3およびブラインで洗浄した。乾燥し（MgSO 4 ）次いで溶媒を真空中で除去して標記化合物1.16g を得た。 （ii）Boc-(R)Cha-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OEt 5.6g（0.014モル）をTHF 100ml、水100mlおよびLiOH ７g と混合した。 混合物を室温で一夜撹拌した。 THFを蒸発させ、水溶液をKHSO 4 (aq) で酸性化し次いで酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を水洗し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）次いで蒸発させてBoc-(R)Cha-Pic-OH 4.9g（94％）を得、このものをそれ以上精製せずに使用した。この化合物はジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶化されうる。前記方法（ｉｂ）で得られたメチルエステルは、（ii）のエチルエステルについて記載したのと同じ方法を用いて加水分解されうる。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 ，3.5：１の２個の回転異性体)δ0.8-1.1(m，2H)，1.1- 2.1(m，27H；その1.43(s，9H，多い方の回転異性体)，1.46(ｓ，9H，少ない方)) ，2.33(bd，1H)，2.80(bt，1H，少ない方)，3.33(bt，1H，多い方)，3.85(bd，1 H，多い方)，4.57(bd，1H，少ない方)，4.68(m，1H，少ない方)，4.77(bq，1H， 多い方)，5.03(bs，1H，少ない方)，5.33(bd，1H，多い方)，5.56(m，1H，多い方) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH （ｉ）Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OMe アセトニトリル20ml中に溶解したBoc-(R)Cha-OH 2.0g（7.3ミリモル）および４−Ｎ−メチルモルホリン0.81ml（7.3ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド0 .9ml（7.3ミリモル）を加えた。 １時間30分撹拌した後にH-(R,S)βPic-OMe×HCl 1.3g（7.3ミリモル）および４−Ｎ−メチルモルホリン1.62ml（14.6ミリモル） を加え、その反応混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンおよびいくらかのジエチルエーテル中に溶解した。 0.3Ｍ KHSO 4およびKHCO 3溶液で洗浄し次いでNa 2 SO 4で乾燥した後に溶媒を真空中で除去した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（７／３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより所望生成物2.4g（83％）が得られた。 （ii）Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH 室温でBoc-(R)Cha-(R,S)βPic-OMe 2.35g（5.9ミリモル）をTHF 35ml中に溶解し、水35ml中のLiOH 2.1gを加えた。 ５時間撹拌した後にTHFを真空中で除去した。水性相を２Ｍ KHSO 4で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Na 2 SO 4で乾燥し次いで蒸発させて生成物2.0g（89％）を得た。 Boc-(R)Cha-Val-OH （ｉ）Boc-(R)Cha-Val-OMe DMF 50ml中に入れたBoc-(R)Cha-OH 6.75g（25ミリモル）およびトリエチルアミン3.5ml（25ミリモル）の撹拌混合物にピバロイルクロリド3.1ml（25ミリモル）を周囲温度で加えた。 ３時間後に、DMF 50mlおよびトリエチルアミン3.5ml中におけるバリンメチルエステル塩酸塩4.16g（25ミリモル）を加えた。一夜撹拌後にDMAPの数個の結晶を加え、反応混合物を50℃で５分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、エーテルおよびトルエンを残留物に加えた。 0.3Ｍ KHSO 4および10 ％Na 2 CO 3で洗浄し次に乾燥し（MgSO 4 ）そして溶媒を真空中で除去して残留物を得、それをトルエン／酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけた。標記化合物の収量は6.99g（73％）であった。 （ii）Boc-(R)Cha-Val-OH THF 75mlおよび水75ml中におけるBoc-(R)Cha-Val-OMe 8.73g（23ミリモル）および水酸化リチウム5.6g（230ミリモル）の混合物を４時間撹拌した。 THFを真空中で除去し、残留溶液を水で希釈し次いでエーテルで抽出した。 ２Ｍ HSO 4で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（MgSO 4 ）次いで溶媒を真空中で除去して標記化合物8.15g（96％）を得た。 Boc-(R)Hoc-Aze-OH （ｉ）Boc-(R)Hoc-Aze-OEt 室温でBoc-(R)Hoc-OH 1.0g（3.5ミリモル）およびHOBt 0.95g（7.0ミリモル） をCH 2 Cl 2 15ml中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、EDC 0.77g（4.0ミリモル）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDMF 20ml中に溶解した。 H-(R)Aze-OH 0.58g（3.5ミリモル）を加え、Ｎ−メチルモルホリンの添加によりpHを約９に調整した。 反応混合物を１日撹拌した。 その反応混合物を水とトルエンとの間に分配した。有機相を分離し、0. 3Ｍ KHSO 4 、希KHCO 3 、ブラインで洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥し次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（CH 2 Cl 2中の１％EtOHおよびヘプタン：EtOAc）により所望生成物0.35g（25％）が得られた。 （ii）Boc-(R)Hoc-Aze-OH 室温でBoc-(R)Hoc-Aze-OEt 0.65g（1.6ミリモル）をTHF 10ml中に溶解し、水1 0ml中のLiOH 0.59gを加えた。 24時間撹拌した後に２Ｍ KHSO 4を加え、THFを真空中で除去した。次に水性相をさらに別の２Ｍ KHSO 4で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、Na 2 SO 4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物0.5g（85％）を得た。 Boc-(R)Hoc-Pro-OH Boc-(R)Cha-Pro-OHについて記載したのと同じ方法でBoc-(R)Hoc-OSuから製造した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.80-0.94(m，2H)，1.05-1.36(m，7H)，1.36-1.48 (bs，9H)，1.48-1.78(m，7H)，1.98-2.14(m，2H)，2.34(m，1H)，3.48(m，1H)， 3.85(m，1H)，4.43(m，1H)， 4.52(bd，1H)，5.26(bd，1H)，少ない方の回転異性体におけるシグナル：δ1.92 ，2.25，3.58，4.20および4.93 Boc-(R)Hoc-Pic-OH （ｉ）Boc-(R)Hoc-Pic-OMe Boc-(R)Cha-Pic-OEt（上記参照）について記載したのと同じ方法でBoc-(R)Hoc -OHおよびH-Pic-OMe×HClから製造した。 （ii）Boc-(R)Hoc-Pic-OH Boc-(R)Cha-Pic-OH（上記参照）について記載したのと同じ方法でBoc-(R)Hoc- Pic-OMeから製造した。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.82-0.97(m，2H)，1.10-1.36(m，7H)，1.36-1.50 (bs，9H)，1.50-1.82(m，11H)，2.35(bd，1H)，3.28(bt．1H)，3.85(bd，1H)，4 .63(m，1H)，5.33(bs，1H)，5.44(bd，1H)，少ない方の回転異性体におけるシグナル：δ1.88，2.80，4.25，4.55および4.97 Boc-(R)Pro-Phe-OH （ｉ）Boc-(R)Pro-Phe-OMe トルエン／DMF（５／２）70ml中に溶解したBoc-(R)Pro-OH 2.0g（9.29ミリモル）およびトリエチルアミン0.94g（9.29ミリモル）の溶液にピバロイルクロリド1.12g（9.29ミリモル）を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、DMF 40ml中に入れたH-Phe-OMe 2.0g（9.29ミリモル）およびトリエチルアミン0.94gの混合物を加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をトルエンで希釈し、有機相を３×50mlの0.3Ｍ KHSO 4 、１ ×50mlの水で洗浄し次いで乾燥した（Na 2 SO 4 ）。 溶媒を蒸発させて標記化合物を定量収率で得、このものをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。 （ii）Boc-(R)Pro-Phe-OH 水／THF（１／１）140ml中におけるBoc-(R)Pro-Phe-OMe 4.0g（10.6ミリモル）およびLiOH×H 2 O 8.93g（21.3ミリモル）の混合物を室温で一夜激しく撹拌した。 THを蒸発させ、水相を１Ｍ KHSO 4で酸性にし次いで３×75mlのEtOAcで抽出した。合一した有機相を水洗し次いで乾燥した（Na 2 SO 4 ）。濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を得、それをジイソプロピルエーテルからの結晶化により精製して標記化合物2.329g（60％）を白色結晶性固形物として得た。 Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH （ｉ）Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn DMF 11ml中に入れたBoc-(R)Pro(3-(S)Ph)-OH 1.61g、H-Pro-OBn×HCl 1.65gおよびHOBt 0.75gの混合物にNMM 0.84mlおよびCME-CDI 2.92gを室温で加え、反応混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc 300ml中に溶解した。有機相を２×100mlのH 2 O、２×100mlの１Ｍ KHSO 4 、３×100mlの１Ｍ NaOH、 ３×100mlのH 2 Oで洗浄し次いで乾燥した（MgSO 4 ）。溶媒を蒸発させて油状物2.5 3gを得、それを溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（97／３）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物2.11g（88％）を得た。 （ii）Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OBn 0.94gをEtOH 70ml中に溶解し、５％Pd／Ｃ 0.4 2gを用いて3.5時間水素化した。触媒を濾過し次に溶媒を蒸発させて標記化合物を白色結晶として定量収率で得た。 Boc-(R)Tic-Pro-OH PD． GesellchenおよびRT． ShumanのEP-0,479,489-AZ明細書に記載の方法で製造した。 BnOOC-CH 2 -NHGlyO-CH 2 -Br CH 2 Cl 2 10ml中に溶解したp-TsOH×H-Gly-OBn（５ミリモル）およびトリエチルアミン（５ミリモル）の溶液に、CH 2 Cl 2 10ml中に溶解した２−ブロモ酢酸（５ ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５ミリモル）を加えた。 混合物を室温で一夜撹拌し、濾過した。 有機相を0.2Ｍ KHSO 4 、0.2Ｍ NaOH、ブラインで２回洗浄し次いで乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ CH 2 Cl 2 ／MeOH，95／５）にかけて所望化合物を定量収率で得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ3.89(s，2H)，4.05-4.11(d，2H)，5.19(s，2H)，7 .06(bs，1H)，7.3-7.4(m，5H) Boc-(R)Cgl-lle-OH Boc-(R)Cgl-Pro-OHについて記載したのと同じ方法でH-Pro-OHの代りにH-Ile-O Hを用いて製造した。 収率91％。 Boc-(R)Phe-Phe-OH （ｉ）Boc-(R)Phe-Phe-OMe Boc-(R)Phe-OH（18.8ミリモル；Bachem Feinchemicalien AGより購入）、Phe- OMe（20.7ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（37.7ミリモル）をアセトニトリル30ml中に溶解した。その溶液を氷水温度に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（24.5ミリモル）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、 残留物を酢酸エチル50ml中に溶解した。有機相を0.5Ｍ硫酸水素カリウム、１Ｍ 炭酸水素ナトリウムおよび最後には水の各50mlアリコートで抽出し、次に溶媒を蒸発させてBoc-(R)Phe-Phe-OMe 7.5g（94％）を得、このものをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。 （ii）Boc-(R)Phe-Phe-OH Boc-(R)Phe-Phe-OMe（16.4ミリモル）をテトラヒドロフラン40ml中に溶解し、 水20ml中に溶解した水酸化リチウム（32.8ミリモル）を迅速に加えた。反応混合物を3.5時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル50ml 中に溶解し、0.5Ｍ硫酸カリウム50ml次に水50mlで抽出した。溶媒を減圧下で除去してBoc-(R)Phe-Phe-OH（定量）8.0gを無定形固形物として得た。 1 H NMR(200MHz，d-CHCl 3 )：δ7.4-6.7(m，10H)，5.7-4.2(m，6H)，1.34(s，9H ) HO-CH 2 -COOBn Lattes A． et al，Bull． Soc． Chim． France.，No 11，pp4018〜23，1971に記載の方法で製造した。ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（２-NO 2 ） Ph-SO 2 -OCH 2 -COOBn ベンジルグリコレート1.66g（10ミリモル）をCH 2 Cl 2 25mlおよびジエチルエーテル25ml中に溶解した。その混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン2.8ml（1 0ミリモル）を加えた。温度を０℃に保持しながらｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド2.44g（11ミリモル）を15分かけて少しずつ加えた。スラリーを０℃ で50分間撹拌し次に水20mlおよびCH 2 Cl 2 30mlを加えた。各相を分離し、有機相を１Ｍ HCl 20mlおよびH 2 O 20mlで洗浄し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで真空中で蒸発させて残留物3.34gを得、それを溶離剤としてヘプタン：EtOAc ２： １を用いたフラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物1.18g（34％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ4.92(s，2H)，5.17(s，2H)，7.83(m，5H)，7.76(m ，3H)，8.16(dd，1H) ベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（4-NO 2 ）P h-SO 2 -OCH 2 -COOBn 前記ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテートについて記載したのと同じ方法で製造した。溶媒の蒸発後に最終化合物が結晶形態で得られ、このものはそれ以上精製せずに使用するのに十分純粋であった（64％収率）。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ4.79(s，2H)，5.13(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.1 0(d，2H)，8.30(d，2H) TfO-CH 2 COOMe CH 2 Cl 2中に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物10.09ml（60ミリモル）を、CH 2 Cl 2中に入れたメチルグリコレート4.05ml（50ミリモル）およびピリジン4.04ml（50ミリモル）の混合物（全体で62.5ml）に０℃で25分かけて滴加し、その後０℃で１時間撹拌した。 0.3Ｍ KHSO 4および飽和Na 2 CO 3で洗浄し、乾燥し（Na 2 SO 4 ）、濾過し次いで溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物9.94g（90％ ）を得た。 TfO-CH 2 COOEt TfO-CH 2 COOMeについて記載したのと同じ方法でエチルグリコレートから出発して製造した。 TfO-CH 2 cOO n Bu TfO-CH 2 COOMeについて記載したのと同じ方法でブチルグリコレートから出発して製造した。 TfO-CH 2 COOBn TfO-CH 2 COOMeについて記載したのと同じ方法でHO-CH 2 COOBnから出発して製造した。 TfO-CH 2 COO n Hex （ｉ）HO-CH 2 COO n Hex CH 3 CN 12.8ml中のグリコール酸215mg（2.82ミリモル）に１−ヘキシルヨージド719mg（3.39ミリモル）およびDBU 429mg（2.82ミリモル）を加えた。一夜撹拌し次に４時間還流した後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび１Ｍ KHSO 4を加え次いで各相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO 4 ）、濾過し次いで真空中で蒸発させて生成物333m9（74％）を得た。 （ii）TfO-CH 2 COO n Hex TfO-CH 2 COOMeについて記載したのと同じ方法でHO-CH 2 COO n Hexから出発して製造した。 H-Mig(Z)（３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ） アゼチジン（ｉ）３−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジンは文献（AG．Anderso n，Jr．and R．Lok，J．Org．Chem.，37，3953，1972参照）に記載の方法で製造された。 （ii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１ −ベンズヒドリルアゼチジン THF 45ml中に溶解した３−アミノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン3.50 g（13.9ミリモル）に、H 2 O 45ml中に溶解したNaOH 0.56g（13.9ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボネート3.03 g（13.9ミリモル）を加えた。冷却浴を数分後に外し、混合物を室温で一夜撹拌した。THFを蒸発させ、 残留物を３×45mlのジエチルエーテルで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥し次いで濾過した。溶媒を蒸発させて標記化合物4.6g（94 ％）を得た。 （iii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ア ゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン3.4g（9.6ミリモル）をMeOH 170ml中に溶解し、Pd(OH) 2 0.30gを用いて５MPaで一夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてMeOH／CH 2 Cl 2 １／９、次にMeOH(NH 3 (g)で飽和した)／CH 2 Cl 2 １／９ を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物1.2g（67％） を得た。 （iv）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン （Boc-Mig(Z)） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジン0.9g（4. 8ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルイソ尿素1.3g（6 .3ミリモル）をトルエン6.5ml中で混合し、72時間70℃に加熱し次いでさらに72 時間室温で放置した。蒸発させ、EtOAc次にMeOH（NH 3 (g)で飽和された）／CH 2 Cl 2 、１／９を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物0.67g（38％ ）を白色粉末として得た。 （ｖ）３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）アゼチジン（H-Mig(Z)） HCl(g)で飽和したEtOAc 10ml中にBoc-Mig(Z)0.67g（1.85ミリモル）を溶解し、室温で10分間撹拌した。 KOH(aq)の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離し、 水性相を３×８mlのEtOAcで抽出した。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物0.43g（89％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ2.55-2.65(m，1H)，2.84(d，2H)，3.66(dd，2H)， 4.03(dd，2H)，5.07(s，2H)，7.2-7.4(m，5H) MS m/z 263（M + ＋１） ３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン（H-Dig(Z)） （ｉ）３−カルボン酸−１−ベンズヒドリルアゼチジンは文献（A．G．Anderson ，Jr.，and R．Lok，J．Org．Chem.，37，3953，1972参照）に記載の方法で製造した。 （ii）３−ヒドロキシメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥THF 80ml中に溶解した３−カルボン酸−１−ベンズヒドリルアゼチジン8. 7g（32.5ミリモル）の溶液を、THF 30ml中に懸濁したLiAlH 4 4.9g（130.2ミリモル）の懸濁液に室温で徐々に加えた。反応混合物を3.5時間還流した。過剰の水素化試薬を冷却下でNH 4 Cl(aq)の慎重な添加により加水分解し、ゼラチン状混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで繰り返し洗浄した。溶媒を蒸発させて標記化合物7.1g（86％）を淡黄色結晶として得た。 （iii）３−メタンスルホネートメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥ピリジン50ml中に溶解した３−ヒドロキシメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン6.62g（26.1ミリモル）の溶液にメタンスルホニルクロリド4.50g（39.2ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し次に冷蔵庫で一夜放置した。反応混合物を氷とH 2 Oとの混合物中に注いだ。沈殿を集め、水洗し次いで真空乾燥して標記化合物7.75g（89.5％）を得た。 （iv）３−シアノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン DMF 50ml中に溶解した３−メタンスルホネートメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン7.75g（23.4ミリモル）の溶液に、H 2 O 10ml中におけるNaCN 3.44g（70. 0ミリモル）の溶液を加えた。混合物を65℃で20時間加熱し、冷却し次いで氷とH 2 Oとの混合物中に注いだ。沈殿を集め、水洗しそして真空乾燥して標記化合物5. 7g（93％）を得た。 （ｖ）３−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン 乾燥THF 80ml中に懸濁したLiAlH 4 2.9g（76.0ミリモル）の懸濁液に３−シアノメチル−１−ベンズヒドリルアゼチジン5.7g（21.7ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を４時間還流した。過剰の水素化物試薬を冷却下でNH 4 Cl(aq)の慎重な添加により加水分解し、ゼラチン状混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで繰り返し洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル中に溶解し、ブラインで洗浄し次いでNa 2 SO 4で乾燥した。溶媒を蒸発させて標記化合物5.0g（87％ ）を得た。 （vi）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）− １−ベンズヒドリルアゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジンの場合の方法で３−アミノエチル−１−ベンズヒドリルアゼチジンから標記化合物を6.5g（95％）の収率で製造した。 （vii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アゼチジン ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジンから標記化合物を1.2g（70％）の収量で製造した。 （viii）３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）− １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン （Boc-Dig(Z)） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジンの場合の方法で３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アゼチジンから標記化合物を0.090g（34％） の収量で製造した。 （ix）３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア ミジノ）アゼチジン（H-Dig(Z)） HCL(g)で飽和したEtOAc 10ml中にBoc-Dig(Z)0.589g（1.56ミリモル）を溶解し、室温で10分間撹拌した。 KOH(aq)の飽和溶液10mlを滴加した。各層を分離し、 水性相を３×８ml EtOAcで抽出した。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、Na 2 S O 4で乾燥し次いで蒸発させて標記化合物0.415g（96％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ1.60(dt，2H)，2.52-2.54(m，3H)，3.53(bs，2H) ，4.0(bt，2H)，5.00(s，2H)，7.17-7.31(m，5H) 実施例実施例１ HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) CH 3 CN 120ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製を参照）3.40g（10ミリモル）およびDMAP 5.13g（42ミリモル）の撹拌混合物に、H-Pab(Z)×HCl（出発物質の調製を参照）3.18gを添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を−８ ℃に冷却し、EDC 2.01g（10.5ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、更に47時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 200mlに溶解した。有機層を水１×50ml、0.5M KHSO 4 ×50＋２×25ml、飽和NaHCO 3 ２×25ml、 水１×50mlで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、標題化合物5.21g（86％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.8-1.9(m，20H；うち1.30(s，9H))，2.35-2.6(m，2 H)，3.74(bt，1H)，4.10(m，1H)，4.25-4.4(m，2H)，4.45-4.6(m，1H，回転異性体)，4.75-5.0(m，1H，回転異性体)，5.08(bd，2H)，5.15(s，2H)，7.15-7.35(m ，5H)，7.41(d，2H)，7.77(d，2H)，8.21(m，1H)。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOAc 195ml中のHCl（気体）18.8gの冷（氷浴温度）溶液に、EtOAc40mlとともにBoc-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)4.69g（7.743ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌した。 Et 2 O 140mlを透明な溶液に添加したところ、沈殿が形成した。反応混合物を更に１時間40分室温に放置した。沈殿を濾過し、Et 2 O 1 50mlで迅速に洗浄し、真空下に乾燥した。沈殿を水50mlに溶解し、2M NaOH 15ml でアルカリ性とした。アルカリ性の水層をCH 2 Cl 2 ×100＋１×50mlで抽出した。合せた有機相を水１×20ml、塩水１×20mlで洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）した。溶媒を蒸発させて標題化合物3.44g（88％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.8-2.0(m，11H)，2.51(m，1H)，2.67(m，1H)，3.07 (d，1H)，4.11(m，1H)，4.18(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.91(m，1 H)，5.22(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(d，2H)，8.51(d，2H)。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)1.13g（2.2ミリモル）、ベンジル−２−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート((2-NO 2 )Ph-SO 2 -OCH 2 -COOBn)（出発物質の調製を参照）0.9g（2.6ミリモル）、K 2 CO 3 0.99g（5.6ミリモル）およびCH 3 CN 1 13mlを混合し、３時間60℃のオイル浴中で加熱した。溶媒を真空下に蒸発させた。 EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、有機相を1M KHSO 4で抽出し、この水層をEtOAcで洗浄した。酸性の水層を1N NaOHでpH８より高いアルカリ性とし、EtOA cで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、真空下に蒸発させて、得られた残存物1.17gを、まずCH 2 Cl 2 ／MeOH(NH 3飽和)95/5次いでジエチルエーテル／MeOH(NH 3飽和)9/1を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに２回付し、標題化合物0.525g（36％）を得た。上記した方法と同様にしてベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート((4-NO 2 )Ph-SO 2 -OCH 2 -COOBn)（出発物質の調製を参照）を用いてやはりアルキル化を行ない、52％収率で標題化合物を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.85-2.15(m，11H)，2.48(m，1H)，2.63(m，1H)，2. 88(d，1H)，3.24(d，1H)，3.27(d，1H)，3.95(m，1H)，4.05(m，1H)，4.44(m，1 H)，4.55(m，1H)，4.91(m，1H)，5.07(s，2H)，5.22(s，2H)，7.2-7.4(m，10H) ，7.45(d，2H)，7.79(d，2H)，8.42(m，1H) （ivａ）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z)20mg（0.031ミリモル）をメタノール５mlに溶解した。クロロホルム数滴および５％Pd/Cを添加し、混合物を１時間大気圧下で水素化した。濾過して蒸発させた後、生成物を水から凍結乾燥して、標題化合物11 mg（72％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.0-2.0(m，11H)，2.10(m，1H)，2.44(m，1H)，2.82(m ，1H)，3.90(s，2H)，4.09(d，1H)，4.4-4.55(m，2H)，4.66(s，2H)，5.08(m，1 H)，7.65(d，2H)，7.89(d，2H)。 13 C-NMR(75.5MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，167.9，169 .9および172.4 （ivｂ）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z)をEtOH（99％）に溶解し、５時間大気圧下５％P d/C上で水素化した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて97％収率で標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD 3 ，２つの回転異性体の混合物)：主回転異性体：δ1.00-1 .12(m，1H)，1.13-1.34(m，4H)，1.55-1.70(m，3H)，1.73-1.85(m，2H)，1.94-2 .02(bd，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.95-3.10(AB-系＋d，3H) ，4.18-4.25(bq，1H)，4.28-4.32(bq，1H)，4.43-4.60(AB-系，2H)，4.80-4.85( dd，1H)，7.48-7.54(d，2H)，7.66-7.71(d，2H) 副回転異性体から分離したシグナルの位置δ0.95(m)，1.43(m)，2.24(m)，2.84( d)，3.96(m)，4.03(m)，7.57(bd)，7.78(bd) 13 C-NMR(125 MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.0，173.0，1 76.3および179.0 実施例２ HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 形成した塩酸塩を塩基で処理して遊離の塩基とすることにより、実施例１の（ ii）の記載と同様にして調製した。 （ii）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)0.19g（0.38ミリモル）、およびベンジルアクリレート70 mg（0.43ミリモル）をイソプロパノール２mlに溶解した。混合物を６日間放置した。溶離剤としてCH 2 Cl 2 /THF-8/2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物0.12g（48％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )δ0.8-1.9(m，10H)，1.95(bd，1H)，2.4-2.6(m，4H)，2. 7-2.8(m，3H，うち2.79(d，1H))，4.13(m，1H)，4.37(dd，1H)，4.60(dd，1H)， 4.97(dd，1H)，5.09(dd，2H)，5.22(s，2H)，7.25-7.4(m，10H)，7.47(d，2H)， 7.83(d，2H)，8.61(bt，1H) （iii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z)0.10g（0.15ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、１時間大気圧下５％Pd/C上水素添加した。溶液を濾過し、蒸発させて粗生成物をCH 3 CN 0.1M NH 4 OAc(1/4)を用いたRPLC上て精製した。得られた生成物を凍結乾燥し、過剰量の濃塩酸で処理し、再度凍結乾燥して二塩酸塩31mgを得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)δ0.8-2.1(m，11H)，2.38(m，1H)，2.7-2.9(m，3H)，3.2-3 .4(m，2H)，3.98(d，1H)，4.35-4.55(m，2H)，4.60(s，2H)，5.04(dd，1H)，7.5 9(d，2H)，7.83(d，2H) 13C NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，167.8，172.3 および175.5 実施例３ HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab×２HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-OH（出発物質の調製を参照）2.3g（6.49ミリモル）、DMAP 2. 38g（19.47ミリモル）およびH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）1.84g（6.49ミリモル）をアセトニトリル30ml中で混合した。混合物を−15℃まで冷却し、EDC 1.31g（6.81ミリモル）を添加した。温度を室温に戻し、混合物を一夜撹拌した。蒸発後、残存物を酢酸エチルおよび0.3M KHSO 4溶液に溶解した。酸性の水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を0.3M KHSO 4溶液で２回、NaHCO 3溶液で２回、そして、塩水で１回洗浄し、乾燥Na 2 SO 4し、濾過して蒸発させた。粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物1.77g（44％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.9-1.49(m，14H)，1.5-2.1(m，9H)，2.37(bs，1H) ，3.53(q，1H)，3.94(bs，1H)，4.02(m，1H)，4.43(bs，2H)，4.65(d，1H)，5.0 9(bs，1H)，5.20(s，2H)，7.18-7.4(m，5H)，7.45(d，2H)，7.62(bs，1H)，7.81 (m，2H) （ii）H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)1.45g（2.34ミリモル）をHCl飽和酢酸エチル75ml中に溶解した。混合物を室温で10分間放置した。溶媒を蒸発させて生成物の二塩酸塩1.3gを得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-1.45(m，5H)，1.58-2.2(m，9H)，2.3-2.5(m，1H) ，3.75-3.90(m，2H)，4.25(d，2H)，4.5-4.66(m，3H)，5.49(s，2H)，7.45-7.7( m，7H)，7.87(d，2H) 0.1M NaOH溶液に二塩酸塩を溶解し、水層を３回酢酸エチルで抽出することによりアミンを得た。有機相を１回塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過して蒸発させ、標題化合物1.19g（97％）を得た。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)0.340g（0.65ミリモル）をBnOOC-CH 2 -OTf（出発物質の調製を参照）0.215g（0.65ミリモル）、K 2 CO 3 0.299g（2.17ミリモル）とジクロロメタン４ml中で混合し、30分間還流した。次に反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をCH 2 Cl 2で希釈し、有機層を１回水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、CH 2 Cl 2 ／MeOH（97/3その後95/5） の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、TLCによれば２生成物の混合物299mgを得た。従って、この混合物を更に酢酸エチル／トルエン（9/1、93/7、95/5、100/0）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最初にカラムから溶出した(BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab( Z)46mg（９％）次いで所望の生成物であるBnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z)133mg(3 1％)を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z)：δ0.9-1.3(m，5H)，1. 4-2.1(m，9H)，2.3-2.4(m，1H)，3.05(d，1H)， 3.20-3.37(AB-系中心はδ3.29，2H)，3.5-3.6(m，2H)，4.29-4.57(ABX-系中心はd4.43，2H)，4.62(d，1H)，4.91(明らかなシングレット，2H)，5.19(s，2H)，6. 75(bs，NH)，7.1-7.5(m，12H)，8.7-8.8(m，2H+NH)，9.45(bs，NH) 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：(BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z)：δ0.68-0.9(m，2H) ，1.0-1.3(m，3H)，1.43(bd，1H)，1.55-2.0(m，7H)，2.05(bd，1H)，2.3-2.4(m ，1H)，3.15(d，1H)，3.25-3.48(m，2H)，3.55-3.79(AB-系中心はd 3.67，4H)， 4.38-4.58(ABX-系中心はd4.48，2H)，4.68(d，1H)，4.82-4.98(AB-系中心はd4.9 1，4H)，5.19(s，2H)，6.66(bs，NH)，7.1-7.5(m，17H)，7.75(d，2H)，7.80(t ，NH)，9.37(bs，NH) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，168.1，171 .5，172.3および172.6 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z)0.133g（0.20ミリモル）を５％Pd/C0.060g、1M HCl溶液１mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を１時間H 2雰囲気下で処理した。ハイフロ（hyflo）で濾過し、溶媒を蒸発させた後、水から２回凍結乾燥させて生成物93mg（90％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-1.45(m，5H)，1.5-2.1(m，9H)，2.2-2.4(m，1H)， 3.55-3.85(m，4H；うち3.79(s，2H))，4.23(d，1H)，4.33-4.57(m，3H)，7.44(d ，2H)，7.69(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.9，167.2，169.1 ，174.5 実施例４ HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) H-(R)Cgl-Pro-Pab(Z)（実施例３参照）0.406g（0.782ミリモル）をエタノール３mlに溶解し、ベンジルアクリレート132μl（0.861ミリモル）を添加した。 反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ：MeOH 95/5および90/10の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物0.399g（75％）を得た。 １H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.8-1.0(m，1H)，1.0-1.3(m，4H)，1.35-2.2(m，9H )，2.3-2.6(m，4H)，2.65-2.78(m，1H)，3.05(d，1H)，3.4-3.6(m，2H)，4.25-4 .52(ABX-系中心はd4.40，2H)，4.64(dd，1H)，5.05(s，2H)，5.20(s，2H)，7.2- 7.38(m，10H)，7.43(d，2H)，7.78(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，167.9，171 .3，172.7および175.4 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z)0.261g（0.383ミリモル）を５％Pd/C 0.075 g、1M HCl溶液１mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を２時間大気圧下で水素添加した。ハイフロで濾過し溶媒を蒸発させた後、水から２回凍結乾燥させて生成物0.196g（96％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.17-1.40(m，5H)，1.60-1.92(m，5H)，1.92-2.2(m，4 H)，2.32-2.48(m，1H)，2.81(t，2H)，3.11-3.36(ABX 2 -系中心はδ3.24，2H)，3 .63-3.90(m，2H)，4.25(d，1H)，4.42-4.63(m，3H)，7.54(d，2H)，7.78(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，167.30，174. 6および174.7 実施例５ (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab 2HCl (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z)（実施例３参照）46mg（0.056ミリモル）を５％Pd/C25mg、1M HCl溶液0.7mlおよびエタノール７mlと混合した。混合物を１ 時間大気圧下に水素添加した。触媒をハイフロで濾去し、溶媒を蒸発させた。水から２回凍結乾燥することにより最終生成物25mg（77％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-1.4(m，5H)，1.45-2.2(m，9H)，2.25-2.45(m，1H) ，3.53-3.84(m，2H)，3.84-4.22（AB-系中心はδ4.03，4H)，4.26(d，1H)，4.35 -4.6(m，3H)，7.53(d，2H)，7.77(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.1，167.3，170.6 および174.5 実施例６ H-(R)Cgl-Pic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) EDC 0.478g（2.49ミリモル）を−18℃で、アセトニトリル30mlとDMF １mlの混合物中のBoc-(R)Cgl-Pic-OH（出発物質の調製を参照）0.875g（2.37ミリモル） 、DMAP 1.22g（9.97ミリモル）、およびH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）0.70 6g（2.49ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を数時間で室温に戻し、 48時間を継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチル50mlに溶解した。溶液を水15ml、0.3M KHSO 4 ３×15ml、Na 2 CO 3溶液２×15mlおよび水で洗浄した。溶媒を除去して得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量は0.96g（64％ ）であった。 （ii）H-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) 酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)0.56g（0.88ミリモル）の溶液に塩化水素をバブリングした。数分後、溶液から結晶が析出した。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチル50mlを添加した。 2M水酸化ナトリウム溶液２×15mlで洗浄し、 酢酸エチル25mlで水層を抽出し、合せた抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下に除去して所望の生成物0.448g（95％）を得た。 （iii）H-(R)Cgl-Pic-Pab×２HCl 95％エタノール５mlおよび水１ml中のH-Cgl-Pic-Pab(Z)98mg（0.18ミリモル） の溶液を５％Pd/Cの存在下４時間水素雰囲気下に撹拌した。混合物を濾過し、1M 塩酸0.3mlを添加した。エタノールを真空下に除去し、残存物を凍結乾燥して所望の化合物70mg（81％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD)：δ1.00-1.56(m，7H)，1.56-1.94(m，9H)，2.32(bd，1H )，3.32-3.45(m，1H)，3.90(bd，1H)，4.35(d，1H)，4.50(s，2H)，5.10-5.20(m ，1H)，7.55(d，2H)，7.76(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，170.5および1 73.4 実施例７ HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab×２HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) エタノール2.5ml中のH-(R)Cgl-Pic-Pab(Z)（実施例６参照）350mg （0.66ミリモル）およびジベンジルマレエート233mgの混合物を４日間室温に維持した。エタノールを真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物0.108mgを得た。 （iii）HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab×2HCl 95％エタノール5mlおよび水１ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)C gl-Pic-Pab(Z)105mg（0.13ミリモル）を５％Pd/Cの存在下５時間水素添加した。 １Ｍ塩酸0.3mlを添加し、混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を水に溶解し、凍結乾燥して所望の物質54mg（73％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD，２ジアステレオマーの混合物5/4）：δ1.10-1.60(m，7H )，1.60-2.04(m，9H)，2.23-2.42(m，1H)，2.93-3.15(m，2H)，3.30-3.42(m，1H ，一部MeODピークと重複)，3.71-3.95(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，4.40-4.60(m ，3H)，5.10-5.20(m，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.70-7.81(m，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.1，168.95，169. 6および173.1 MS m/z 516（M + ＋１） 実施例８ H-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pab(Z) EDC 409mg（2.13ミリモル）を−18℃で、アセトニトリル20ml中のBoc-(R)Cha- Aze-OH（出発物質の調製を参照）0.72g（2.03ミリモル）、DMAP 1.04g（8.53ミリモル）およびH-Pab(Z)（出発物質の調製を参照）604mg（2.13ミリモル）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を一夜室温に戻し、その後、溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチル40mlに溶解し、有機相を順次、水10ml、0.3M KHSO 4 ３×10ml、Na 2 CO 3 −NaCl（水性） ２×10ml、最後に塩水10mlで洗浄した。乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を真空下に除去することにより得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール９：１ を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物645mg（51％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Pab(Z)640mg（1.03ミリモル）の溶液に塩化水素をバブリングした。数分後TLC分析によれば反応が終了していた。真空を用いて過剰な塩化水素を除去し、次に混合物を酢酸エチルで希釈して50mlとした。 Na 2 CO 3 （水性）２×15mlで洗浄し、水相を酢酸エチル15mlで抽出した。合せた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Na 2 CO 3 ）し、溶媒を真空下に除去してH-(R)Cha -Aze-Pab(Z)513mg（96％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)76mg（0.15 ミリモル）を４時間５％Pd/Cの存在下、大気圧下に水素添加した。触媒を濾去し、1M塩酸0.4mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水２ml に溶解した。凍結乾燥により、生成物57mg（85％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O，２回転異性体，３：１混合物)：δ1.02-1.20(m，2H)，1.2 2-1.92(m，11H)，2.40-2.50(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，4.25(bt，1H)，4.40(d q，1H)，4.53(dq，1H)，4.65(s，2H)，5.05-5.10(m，1H)，7.65(d，2H)，7.88(d ，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの化学シフト：δ0.57(m)，0.85 (m)，2.95(m)，4.06(dq)，4.17(dq)，4.63(s)，5.33(m)，7.70(d)，7.93(d)。 13 C-NMR(125MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，170.4および172.8。実施例９ HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) ベンジルブロモアセテート0.119g（0.52ミリモル）を、アセトニトリル5.2ml 中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）0.27g（0.52ミリモル）およびK 2 CO 3 0.158g（1.14ミリモル）の混合物に添加し、１時間オイルバス中60℃に加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルと水を添加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。真空下に蒸発させ、得られた残存物を0.344gを、溶離剤として酢酸エチル、次いで、酢酸エチル：テトラヒドロフラン：NH 3飽和メタノール（60：５：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物0.163gを得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.7-1.0(m，2H)，1.05-2.05(m，11H)，2.35-2.55(m ，1H)，2.55-2.75(m，1H)，3.15-3.32(m，3H)，3.95-4.05(t，2H)，4.4および4. 5(ABX-系，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.05(s，2H)，5.2(s，2H)，7.2-7.5(m，12H) ，7.7-7.85(d，2H)，8.3-8.45(t，1H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.8，170 .7，171.9および175.9。 （ii）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab×2HCl エタノール（99.5％）5.5mlおよび1N塩酸0.7ml中に溶解したBnOOC -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z)0.163g（0.243ミリモル）を４時間５％Pd/C 0.17gの存在下、水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥することにより、標題化合物107mg（85％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD，２回転異性体の混合物)：大量の回転異性体：δ0.95-1. 95(m，13H)，2.3-2.4(m，1H)，2.6-2.75(m，1H)，3.5-3.75(m，2H)，4.05-4.15( m，1H)，4.15-4.23(m，1H)，4.36-4.43(m，1H)，4.43-4.5(m，1H)，4.58-4.65(m ，1H)，4.83-4.88(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.73-7.82(m，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ2.2-2.3(m)，3.95-4.05(m)，5.1-5. 17(m)，7.6-7.67(m) 13 C-NMR(75MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素；δ168.2，169.8，168 .9および172.3 実施例10 HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) 95％エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）230mg（0.443 ミリモル）およびジベンジルマレエート144mg（0.487ミリモル）の混合物を、５ 日間周囲温度で撹拌した。真空下にエタノールを除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、 生成物54mg（15％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したBnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Ch a-Aze-Pab(Z)49mg（0.06ミリモル）を4.5時間５％Pd/C の存在下に水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて得られた残存物を水２mlおよび1M塩酸0.2mlに溶解した。凍結乾燥により生成物32mg（93％ ）を得た。 D 2 O中の標題化合物の 1 H-NMRスペクトルによれば、２つのジアステレオマーに由来する強度に重複したシグナル２セットが認められた。積分値が約15％となる少量の方の回転異性体の更に別の分離した共鳴信号もスペクトルに現れていた。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.03-2.00(m，13H)，2.32-2.53(m，1H)，2.72-2.96(m ，1H)，3.06-3.28(m，2H)，4.10-4.55(m，4H)，4.62(bs，2H)，5.00-5.10(m，1H )，7.55-7.68(m，2H)，7.80-7.94(m，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.65(m)，0.80(m)，4.00(m)，5.24( m)，5.35(m) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，169.0，171.0 ，172.3および174.1。実施例11 HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-Cha-Aze-Pab/a×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a 95％エタノール10ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）2.0g（3.8491 ミリモル）およびジベンジルマレエート1.37gの混合物を、４日間周囲温度で撹拌した。エタノールを真空下に除去した後、残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール98/2を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、BnOOC-CH 2 -(R ,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)1.024g（32％）を得た。 ２つのジアステレオマーを溶離剤としてCH 3 CN／0.1M NH 4 OAc 65/35を用いたRPLCにより分離した。このジアステレオマーはカラムから最初に溶出した。アセトニトリルを真空下に除去した後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で１回洗浄し、 乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過して蒸発させ、純粋な立体異性体として標題化合物0.35 2gを得た。 （ii）HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a×2HCl 95％エタノール15mlおよび水３ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOBn )-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a（上記（ｉ）のジアステレオマー）350mg（0.43ミリモル）を4.5時間５％Pd/Cの存在下で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を水５mlおよび1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結乾燥して純粋な立体異性体として生成物214mg（87％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，MeOD，２回転異性体の混合物）：δ0.85-1.93(m，13H)，2.25-2 .38(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.88(dd，2H)，3.92(t，1H)，4.15-4.25(m，2H )，4.30-4.43(m，1H)，4.56(AB-系，2H)，4.76-4.86(m，1H，溶媒シグナルで部分的に不明瞭化)，7.59(d，2H)，7.78(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.70，2.95，3.82，4.00，5.08および7.83 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.9，168.8，171.7 ，172.3および173.8 実施例12 HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)について上記実施例11で記載したものと同様の方法を用いて標題化合物を得た。このジアステレオマーは最初のものの後にカラムから溶出した。収量0.537g。 （ii）HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b×2HCl 95％エタノール15mlおよび水３ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOBn )-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b 530m9（0.65ミリモル）を５時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水６ml および1M塩酸1.0mlに溶解した。凍結乾燥により生成物290mg（78％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，MeOD，２回転異性体の混合物）：δ0.86-1.90(m，13H)，2.30-2 .42(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.65-3 .71(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.36-4.62(m，3H)，4.78-4 .86(m，1H，溶媒シグナルで部分的に不明瞭化)，7.57(d，2H)，7.75(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.78，2.92，3.82，5.36および7.80 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，169.0，172.0 ，172.4および175.2 実施例13 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) 95％エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）182mg（0.35 ミリモル）およびベンジルアクリレート62.5mg（0.385ミリモル）の混合物を４ 日間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール９：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物200mg（84％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab×2HCl 95％エタノール10mlおよび水２ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab (Z)195mg（0.29ミリモル）を４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を水２mlおよび1M塩酸0.4mlに溶解した。凍結乾燥により生成物130mg（86％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)：δ0.98-1.27(m，2H)，1.30-1.90(m，11H)，2.27-2.35( m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.77(t，2H)，3.32(t，2H)，4.10(t，1H)，4.17-4. 25(m，1H)，4.40-4.49(m，1H)，4.55(AB，2H)，4.83-4.90(m，1H)，7.58(d，2H) ，7.77(d，2H) 13 C-NMR(125MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，168.9，168. 9，172.4および174.6 実施例14 HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) アセトニトリル６ml中のH-(R)Cha-Aze-Pab(Z)（実施例８参照）0.212g（0.408 ミリモル）、K 2 CO 3 0.124g（0.89ミリモル）およびBnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -Br（出発物質の調製を参照）0.128g（0.449ミリモル）の混合物を２時間50℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残存物を水および酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合せた有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させた。生成物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（85/5、4/1、7/3）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.190g（64％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.75-2.1(m，13H)，2.43(m，1H)，2.56(d，1H)，2.7 9(m，1H)，3.0-3.15(m，2H；うち)，3.05(d，1H)，3.89-4.18(m，5H)，4.8-4.98 (m，2H)，5.15(s，2H)，5.18(s，2H)，7.2-7.47(m，12H)，7.72(t，NH)，7.86(d ，2H)，8.14(bs，NH)，8.31(dd，NH)，9.42(bs，NH) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，168.7，169 .22，169.83，171.7，175.5。 （ii）HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z)0.19g（0.26ミリモル）を５％Pd/C 0 .075g、1N HCl溶液1.5ml、水３mlおよびエタノール17mlと混合し、混合物を１時間大気圧で水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥させて、標題化合物144mg（97％）を得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz，２回転異性体４：１)：δ0.88-1.88(m，13H)，2.25-2.42( m，1H)，2.63-2.89(m，1H)，3.94(s，2H)，3.99（明らかな二重線，2H)，4.16(t ，1H)，4.28(q，1H)，4.41(q，1H)，4.56(s，2H)，4.98(dd，1H)，7.53(d，2H) ，7.77(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.50(bq)，0.77(bq)，5.21(dd)，7. 56(d)および7.81(d) 13 C-NMR(D 2 O 75MHz)：カルボニルおよびアミジン炭素の位置：δ166.8，166.9， 168.6，172.3および173.4 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.6，169.6および172.0 実施例15 H-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Pab(Z) DMF５ml中のトリエチルアミン0.155ml（1.1ミリモル）およびBoc-(R)Cha-Pro- OH 405mg（1.1ミリモル）（出発物質の調製を参照）の撹拌混合物に、室温でピバロイルクロリド0.135ml（1.1ミリモル）を添加した。 ３時間後、DMF５ml中のH -Pab(Z)（出発物質の調製を参照）340mg（1.1ミリモル）を添加し、一夜撹拌を継続した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル／トルエン１：１で抽出した。有機相を乾燥（MgSO 4 ）し、溶媒を真空下に除去して得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量は309m g（49％）であった。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Pab(Z) 室温で酢酸エチル20ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Pab(Z)1.246g（２ミリモル）の溶液に、飽和するまで塩化水素をバブリングした。 30分後、炭酸ナトリウム溶液（ 10％）を添加し、分離した有機相を乾燥（K 2 CO 3 ）した。乾燥剤を塩化メチレンで洗浄し、合せた有機相から溶媒を蒸発させて標題化合物1.11g（100％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール15mlに溶解したH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)100mg（0.19ミリモル）を1.5 時間10％Pd/C 38mgの存在下水素添加した。反応混合物を蒸留水で希釈し、触媒を濾去し、エタノールを真空下に除去し、凍結乾燥して、無色の粉末として標題化合物を得た。ペプチドは最終的に、塩酸中に溶解し、凍結乾燥することにより二塩酸塩に変換し、標題化合物90mg（100％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-2.0(m，13H)，2.0-2.3(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)， 3.6-3.7(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.3-4.5(t，1H)， 4.5-4.6(m，3H)，7.4-7.6(m，3H)，7.6-7.9(m，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，170.0，174.9 実施例16 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) アセトニトリル２ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例１５参照）268mg（0.5 ミリモル）、ベンジルブロモアセテート90μl（0.55ミリモル）およびK 2 CO 3 181 mg（1.3ミリモル）の混合物を2.5時間40℃で音波処理した。混合物をハイフロで濾過し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物194mg（57％）を得た。 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール10mlに溶解したBnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z)194mg（0.28ミリモル）を３時間チャコール上の10％Pd 77mgの存在下水素添加した。反応混合物を水で希釈し、触媒を濾去した。真空下にエタノールを蒸発させ、凍結乾燥することにより、白色の残存物を得た。塩酸を添加し、得られた溶液を最終的に凍結乾燥して、所望の生成物115（68％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-1.2(m，2H)，1.2-1.5(m，3H)，1.5-2.0(m，8H)，2 .0-2.3(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，3.8-4.0(m，3H)，4.4-4.7(m ，4H)，7.5-7.7(d，2H)，7.7-7.9(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.1，168.1，168.2 ，169.3，174.6 実施例17 HOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab （ｉ）Boc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) DMF３ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-OSu（出発物質の調製を参照）0.8g（1.67ミリモル）の溶液に、DMF３ml中のH-Pab(Z)（出発物質の調製参照）0.562g（1.85 ミリモル）の溶液を添加し、得られた溶液のpHをＮ−メチルモルホリンで８〜９ に合わせ、その後、溶液を２日間室温で撹拌した。溶液を水に注ぎこみ、得られた混合物を酢酸エチル３×25mlで抽出した。有機溶液を1M KHSO 4溶液、10％NaHC O 3溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させて黄色味を帯びた白色の粉末として標題化合物0.65g（60％）を得た。 （ii）Me-(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH 50ml中のBoc-(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.60g（0.92ミリモル）の溶液を０ ℃でHClで飽和させ、溶液を一夜冷蔵庫内に保存した。 得られた溶液を蒸発乾固させ、残存物をNa 2 CO 3溶液に溶解し、酢酸エチル３×25mlで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、蒸発させて、綿毛状の粉末として化合物0.4g（79％）を得た。 1 H-NMR(CDCl 3 ，300MHz)：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.4(m，5H)，1.4-1.55(m，1H) ，1.6-1.9(m，10H)，1.9-2.05(m，2H)，2.05-2.2(m，2H)，2.19(s，3H)，2.4-2. 5(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.41(q，1H)，3.62(m，1H)，4.42(m，2H)，4.61(d，1 H)，5.2(s，2H)，7.2-7.45(m，7H)，7.72(t，1H)，7.79(d，2H) （iii）BnOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) CH 3 CN 15ml中のMe-(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.40g（0.73ミリモル）、BnOOC-CH 2 Br 0 .17gおよびK 2 CO 3 （乳鉢で粉砕）0.20g（２当量）の混合物を一夜室温で撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、酢酸エチルで添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、蒸発させた。粗生成物（ 0.69g）をフラッシュクロマトグラフィー（CH 2 Cl 2 ／MeOH 10/1）に付し、明黄色の極めて粘稠な油状物0.39g（77％）を得た。 HOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab EtOH 30ml中のBnooC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.39g（0.56ミリモル）の溶液に、Pd/C(10％)0.１gを添加し、大気圧で水素化した。溶液を濾過し、蒸発させ、その後、残存したシロップ状の物質を凍結乾燥し、白色の結晶性粉末として化合物0.25g（95％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD)：δ0.85-1.1(m，2H)，1.1-1.4(m，6H)，1.5-1.85(m，9H )，1.9-2.05(m，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.15-2.3(m，1H)，2.57(s，3H)，3.32 (d，1H)，3.55-3.75(m，2H)，3.95-4.1(m，2H)，4.35-4.5(m，3H)，7.55(d，2H) ，7.72(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.4，171.5，174 .7，175.1 実施例18 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) エタノール1.5ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例１５参照）149mg（0.28ミリモル）およびベンジルアクリレート66mg（0.4ミリモル）の混合物を36時間室温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物124mg（64％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×2HCl エタノール10ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z)124mg（0.18ミリモル）を10％Pd/C 55mgの存在下１時間水素添加した。 触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、標題化合物87mg（79％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-2.0(m，13H)，2.0-2.2(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)， 2.7-2.8(t，2H)，3.2-3.3(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，3.7-3.9( m，1H)，4.3-4.6(m，4H)，7.4-7.6(m，2H)，7.6-7.8(m，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，168.3および1 74.6（２つの炭素が重複）。実施例19 HOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH（99％）５ml中のMe-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例17参照）274mg（0.5ミリモル）の溶液にベンジルアクリレート97.3mg（0.6ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。 72時間後、更にベンジルアクリレート16.2mg（0.1ミリモル）を添加し、撹拌を24時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を、フラッシュクロマトグラフィー（CH 2 Cl 2 ／MeOH（NH 3飽和）95/5）に付し、標題化合物198 mg（56％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.8-2.0(数個のm，16H)，2.14(s，3H)，2.24-2.33(m ，2H)，2.38-2.46(m，1H)，2.67(t，2H)，3.32-3.40(m，2H)，3.71(m，1H)，4.3 6-4.44(m，2H)，4.58(m，1H)，5.03(明らかなs，2H)，5.20(s，2H)，7.25-7.37( m，10H)，7.43(d，2H)，7.64(t，1H(NH))，7.81(d，2H) 13 C-NMR(125MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，167.9，17 1.7，172.3および172.6。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab×2HCl EtOH 10mlおよび1M HCl１ml中のBnOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z)198mg （0.27ミリモル）の溶液に、５％Pd/C（50重量％の水を含む）60mgを添加し、混合物を４時間大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残存する油状物を水に溶解し、凍結乾燥して、定量的な収率で標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.08-1.2(m，2H)，1.2-1.42(m，4H)，1.68-1.91(m，5H )，1.93-2.08(m，2H)，2.09-2.26(m，3H)，2.49(m，1H)，2.95(m，2H)，3.03(s ，3H)，3.60(明らかなbs，2H)，3.82(m，1H)，3.98(m，1H)，4.53(m，1H)，4.61 (bs，2H)，4.64(m，1H)，7.63(d，2H)，7.97(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，167.8および1 74.5。恐らく２ピークが重複実施例20 HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) EtOH 20ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）0.50g（0.94ミリモル） およびジベンジルマレエート0.28g（0.94ミリモル）の混合物を５日間室温に維持した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOHを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー混合物0.15（19％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.7-2.1(m，17H)，2.3-2.4(m，1H)，2.5-2.8(m，2H) ，3.2-3.7(m，4H)，4.46(d，1H)，4.65(bd，1H)， 4.81(d，1H)，4.9-5.1(m，3H)，5.20(s，2H)，7.1-7.4(m，15H)，7.4-7.5(m，2H )，7.6-7.8(m，3H) （ii）HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a×2HCl BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.15g（0.18ミリモル）の混合物をエタノール５mlに溶解し、１時間大気圧で５％Pd/C上水素添加し、HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pabを得た。２つのジアステレオマーを、溶離剤としてCH 3 CN/0.1M NH 4 OAc 15/85を用いたRPLCにより分離し、次いで、HClから凍結乾燥した。このジアステレオマーはカラムから最初に溶出した。収量：19mg（18 ％）。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O，２回転異性体の混合物)大量回転異性体：δ1.0-2.0(m，15 H)，2.15(m，2H)，2.44(m，1H)，3.00((bd，1H)，3.05(bd，1H)，3.69(m，1H)， 3.84(m，1H)，3.97(bs，1H)，4.5-4.7(m，3H)，7.62(d，2H)，7.87(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.2，168.3，173.8 ，174.6および178.2。 実施例21 HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b×2HCl HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pabについて実施例20で記載した方法と同様にして標題化合物を得た。このジアステレオマーは最初のジアステレオマーの後にカラムから溶出した。収量19mg（18％）。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O，２回転異性体の混合物)大量の回転異性体：δ1.0-2.0(m， 14H)，2.15-2.25(m，3H)，2.44(m，1H)，3.11((bd，1H)，3.19(bd，1H)，3.71(m ，1H)，3.92(m，1H)，4.03(bs，1H)， 4.5-4.7(m，3H)，7.58(d，2H)，7.84(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ7.66(d)および7.91(d) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，168.5および1 74.7。恐らく２炭素が重複。 実施例22 HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）0.246g（0.460ミリモル）、K 2 CO 3 0.14 0g（1.01ミリモル）およびBnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -Br（出発物質の調製参照）0.14 5g（0.506ミリモル）の混合物をアセトニトリル６ml中で混合した。混合物を２ 時間30分で50℃で撹拌し、溶媒を蒸発させ、残存物を水と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離させ、水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させて油状物0.350gを得た。粗生成物をCH 2 Cl 2 ／ MeOH 97/3、95/5、92.5/7.5の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.227g（67％）を得た。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：δ25.0，26.0，26.2，26.4，26.7，32.4，34.2，34.4 ，40.8，40.9，42.9，46.7，50.5，58.4，60.2，67.0，67.2，127.5，127.8，12 8.2，128.3，128.4，128.5，128.6，128.6，134.1，135.2，137.0，142.6，164. 7，168.9，169.3，170.4，172.2，175.0 （ii）HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z)0.089g（0.12ミリモル） を５％Pd/C 30mgと混合し、酢酸10mlに溶解した。混合物を１時間30分大気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾去し、１Ｎ塩酸１mlを用いて凍結乾燥し、所望の生成物0.058g（82％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ0.9-2.2(m，16H)，2.25-2.47(m，1H)，3.55-3.7(m，1H )，3.7-4.1(m，5H)，4.42(t，1H)，4.48-4.6(m，3H)，7.51(d，2H)，7.77(d，2H ) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，167.1，168.2 ，173.6および174.6 実施例23 EtOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×HOAc （ｉ）EtOOC-CH＝CH-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) H-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）（275mg、0.51ミリモル）を20時間20℃ でCH 3 CN（10ml）中K 2 CO 3 （141mg、1.02ミリモル）およびBrCH 2 CH＝CHCOOEt（108 mg、0.56ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc（５ml）／H 2 O （２ml）に溶解した。有機層を分離し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濃縮して得られた油状物397mgを溶離剤としてEtOAc／ヘプタン1/4を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物252mg（77％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.8-1.05(m，2H)，1.1-1.45(m，3H)，1.3(t，3H)，1 .5-1.9(m，8H)，1.95-2.05(m，1H)，2.1-2.15(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，3.0 および3.15(２個のd，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，4.15(q，2H) ，4.3(d，1H)，4.6-4.7(m，2H)，5.2(s，2H)，5.85(d，1H)，6.75(dt，1H)，5.3 -5.4(m，4H)，7.45(d，2H)，7.85(d，2H) 13 C-NMR(75.0MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ16 5.7，171.2および175.7（恐らく２ピークが重複） （ii）EtOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab×HOAc EtOOCCH＝CHCH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z)（250mg、0.38ミリモル）をエタノールに溶解し、約２時間、５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、溶離剤としてCH 3 CN/0.1MNH 4 OAcを用いたRPLCにより精製し、所望の生成物70mg（36％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)：δ0.9-1.05(m，2H)，1.15-1.55(m，5H)，1.25(t，3H) ，1.6-1.85(m，7H)，1.95-2.6(m，8H)，3.55-3.65(m，2H)，3.8(m，1H)，4.1(q ，2H)，4.45(mおよびd，2H)，4.55(d，1H)，7.55および7.75(２個のd，4Ha) 13 C-NMR(75.0MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.3，173.2，1 74.6および174.9 実施例24 Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab×HCl （ｉ）Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) ４−クロロスルホニル安息香酸64mg（0.32ミリモル）を塩化メチレン４ml中のH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）およびトリエチルアミン59mg（0.58ミリモル）の溶液に氷浴温度で添加した。混合物をゆっくり室温に戻し、24時間後、 水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。真空下に溶媒を除去し、酢酸エチル／メタノール９：１、次いで塩化メチレン／メタノール３：１を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、標題化合物82mg（39％）を得た。 （ii）Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab×HCl Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z)80mg（0.11ミリモル）をEtOH中５％Pd/C上で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 3 CN／0.1M NH 4 OAc 1/4を用いたRPLCにより精製し、最終的には、HClから凍結乾燥して塩酸塩に変換し、生成物21mg（29％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD，２回転異性体の混合物)：δ0.45-1.82(m，13H)，1.90-2 .30(m，4H)，2.95-4.16(数個m，合計3H)，4.35-4.68(m，3H)，7.54(d，2H)，7.7 4(d，1H)，7.80(d，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.05-8.22(m，2H) 13 C-NMR(75MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.4，173.4，173 .9および174.2 MS m/z 584（M + ＋１） 実施例25 H-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EDC 3.57g（18.6ミリモル）を、DMF 200ml中の、Boc-(R)Cha-Pic-OH（出発物質の調製参照）7.11g（18.6ミリモル）、DMAP 9.07g（74.2ミリモル）およびHP ab(Z)（出発物質の調製参照）5.26g（18.6ミリモル）の混合物に−15℃で添加した。温度を一夜20℃に戻した。溶媒を真空下に除去し、トルエンおよび水を添加した。有機相を水、1M KHSO 4 、10％Na 2 CO 3および塩水で洗浄した。乾燥（MgSO 4 ）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物13.63gを、溶離剤として酢酸エチル／トルエン２：１を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物9.5g（79％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.7-1.0(m，2H)，1.0-2.2(m，25H)， 2.3-2.5(m，1H)，2.9-3.1(m，1H)，3.8(d，1H)，4.3(dd，1H)，4.4-4.6(m，2H) ，5.1(s，2H)，5.1-5.3(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.35(d，2H)，7.4-7.5(m，1H )，7.75(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.8，164.6，168 .2，170.0および173.4 （ii）H-(R)Cha-Pic-Pab(Z) 室温で酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)9.5g（14.7ミリモル）の溶液に飽和するまで塩化水素をバブリングした。10分後、Na 2 CO 3溶液（10％）を添加し、分離した有機相を乾燥（K 2 CO 3 ）し、溶媒を真空下に除去して定量的収率で標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)：δ0.85-1.05(m，2H)，1.15-1.90(m，16H)，2.25-2.35( m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.80-3.90(d，1H)，3.90-4.0(m，1H)，4.4-4.5(２ 個のd，2H)，4.7(br s，5H)，5.15(s，2H)，5.20(m，1H)，7.25-7.45(m，7H)，7 .85(d，2H) （iii）H-(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール５mlおよび１Ｍ塩酸0.45mlの混合物中に溶解したH-(R)Cha-Pic-Pab (Z)55mg（0.１ミリモル）を1.5時間10％Pd/C 33mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を、溶離剤として0.1M NH 4 OAc／CH 3 CNを用いたRPLCに付した。精製ペプチドは、塩酸に溶解し、次いで凍結乾燥することにより、最終的に二塩酸塩に変換した。標題化合物17mg（35％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O，２回転異性体，３：１混合物)：δ1.0-2.0(m，18H)，2.33 (d，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.4-4.8(m，3H)，5.15-5.25(m，1H )，7.5-7.7(m，2H)，7.8-8.0(m，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.5-0.7(m)および3.0- 3.1(m) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，171.6および1 73.6 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ170.6および172.4 実施例26 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) アセトニトリル４ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）742mg（1.35ミリモル）、ベンジルブロモアセテート230ml（1.45ミリモル）およびK 2 CO 3 558mg （４ミリモル）の混合物を40分間40℃で超音波処理した。溶媒を除去し残存物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物720mg（77％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.1-2.4(br s， １または2H)，2.4(d，1H)，3.0(m，1H)，3.25(d，1H)，3.45(d，1H)，3.55-3.65 (m，1H)，3.7(m，1H)，4.35(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.80(2個のd，2H)，5.2(s ，2H)，5.3(m，1H)，7.2-7.4(m，12H)，7.8(d，2H) 13 C-NMR(125MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.9，17 0.5，173.4および175.5 （ii）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z)509mg（0.73ミリモル）を４時間10％Pd/C 259mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を蒸留水に溶解した。塩酸を添加し、溶液を最終的に凍結乾燥して標題化合物281mg（79％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O，回転異性体の混合物４：１)：大量回転異性体：δ1.0-2.0 (m，18H)，2.25-2.40(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.95(m，3H)，4.55-4.65(2 個のd，2H)，5.15(m，1H)，7.55-7.75(m，2H)，7.8-8.0(m，2H) 13 C-NMR(125MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，169.9，170. 3および173.5 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ166.9，169.2および172.0 実施例27 HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エタノール１ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）592mg（1.1ミリモル）およびジベンジルマレエート332mg（1.1ミリモル）の混合物を１週間室温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー混合物275mg（30％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a×2HCl 95％エタノール20ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab( Z)275mgを10％Pd/C 75mgの存在下18時間水素添加した。混合物をハイフロで濾過し、溶媒を真空下に除去した。水を添加して凍結乾燥し、HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COO H)-(R)Cha-Pic-Pab 166mgを得た。 ２つのジアステレオマーを溶離剤としてCH 3 CN ／0.1M NH 4 OAc 1/4を用いたRPLCにより分離し、HClから凍結乾燥させた。このジアステレオマーは最初にカラムから溶出した。収量19mg。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O，回転異性体の混合物)：δ1.0-2.0(m，18H)，2.25-2.4(m， 1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(t，1H)，3.8(d，1H)，4.05(t，1H)，4.5-4.7(m，3H) ，5.2(s，1H)，7.55(d，2H)，7.9(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.0(t)および7.7(d)。実施例28 HOOC-CH 2 -(RまたはS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b×2HCl HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pabについて実施例27に記載した方法と同様にして標題化合物を得た。このジアステレオマーは最初のものの後にカラムから溶出した。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O，回転異性体の混合物)：δ1.0-2.0(m，18H)，2.25-2.4(m， 1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.5(t，1H)，3.85(d，1H)，4.15(s，1H)，4.15(s，3H)， 4.5-4.7(m，3H)，5.15(s，1H)，7.55(d，2H)，7.8(d，2H) 少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ4.35(s)，7.65(d)および7.9(d) 実施例29 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) エタノール５ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）851mg（1.55ミリモル）およびベンジルアクリレート269mg（1.71ミリモル）の混合物を40時間室温に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を溶離剤として塩化メチレン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物812mg（74％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)， 2.3-2.5(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)， 4.3(dd，1H)，4.6(dd，16H)，4.95-5.05(２個のd，2H)，5.2(s，2H)，5.3(m，1H )，6.5-6.9(br s，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.5(m，12H)，7.75-7.85(d，2H) ，9.3-9.7(br s，1H) （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab×2HCl エタノール25mlに溶解したBnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z)780mg（1.1ミリモル）を15％Pd/C 306mgの存在下４時間水素添加した。 触媒を濾去し、溶媒を真空下に除去した。残存物を塩酸に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して標題化合物481mg（78％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ0.95-1.1(m，2H)，1.15-1.9(m，16H)，2.2-2.3(m，1H) ，2.7-2.8(t，2H)，3.2-3.3(m，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.4- 4.6(m，3H)，5.15(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，8.6-8.7(m，1H) 13 C-NMR(125MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ170.6，175.9，17 9.5および183.5 実施例30 HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab×HOAc （ｉ）EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) エチルオキサリルクロリド0.12gを室温でCH 3 CN 10ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z) （実施例25参照）およびK 2 CO 3 0.21g（1.5ミリモル）の混合物中に添加した。 ２ 時間後、更にエチルオキサリルクロリド0.07g（0.5ミリモル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をCH 2 Cl 2に溶解し、水で洗浄した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル１：２次いでCH 2 Cl 2 ：メタノール）により生成物0.21g（42％）を得た。 （ii）HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)0.21g（0.32ミリモル）をTHF３mlに溶解し、水３ mlに溶解したLiOH 0.17g（4.2ミリモル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、酢酸エチル／水に注ぎこんだ。相を分離させ、有機相をKHCO 3溶液で抽出した。水相を0.5M HCl(pH１)で酸性化し、CH 2 Cl 2で抽出し、Na 2 SO 4上で乾燥し、蒸発させて生成物80mgを得た。 （iii）HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab×HOAc HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)をEtOH中５％Pd/C上で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残存物をRPLCによる精製に付し、標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，DMSO-d 6 )：δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.75(m，15H)，1.86-1.94(m ，1H)，2.13-2.2(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，4.32，4.44(AB，2H)，4.71-4.77( m，1H)，4.98-5.02(m，1H)，7.41(d，2H)，7.75(d，2H)，8.1-8.15(m，1H)，8.2 2-8.27(m，1H)，9.32（ブロードs），9.90（ブロードs）。プロトンの一つのシグナル（3.25）は溶媒シグナルにより、一部不明瞭化していた。 MS m/z 486（M + ＋１） 実施例31 HOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab （ｉ）MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）0.39g（0.72ミリモル）およびモノメチルマロネート0.9g（0.8ミリモル）をCH 2 Cl 2 40mlに溶解し、DCC 0.16g（0.8ミリモル）を添加した。 溶液を室温で一夜撹拌した。沈殿したDCUを濾去し、濾液を0.3M KHSO 4およびKHCO 3溶液で洗浄し、乾燥（NaSO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、トルエン／酢酸エチル（1/3）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物0.27g（58％）を得た。 （ii）MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z)90mg（0.14ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、５時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、標題化合物50mg（70％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD)：δ0.85-1.1(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.35-2.45(m， 1H)，3.2-3.4(m，3H)，3.7(s，3H)，3.95-4.05(m，1H)，4.4-4.55(m，3H)，5.15 -5.25(m，1H)，7.4-7.55(m，2H)，7.7-7.85(m，2H) 13 C NMR(75MHz，CD 3 OD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.2，168.7，170 .0，172.4および174.6。 MS m/z 514（M + ＋１） （iii）HOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab メタノール５ml中のMeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab 0.14g（0.27ミリモル）の溶液に室温で0.5M NaOH２mlを添加した。 ５時間撹拌後、水を添加し、メタノールを真空下で除去した。水相を凍結乾燥した。溶解性の物質を無水エタノールで不溶性の無機塩から抽出した。エタノールの蒸発後に残存する固体を水に懸濁し、標題化合物70mg（52％）を濾過した単離した。 1 H-NMR(300MHz，DMSO-d 6 )：δ0.8-1.0(m，2H)，1.0-1.9(m，16H)，2.15-2.30(m ，1H)，2.58，2.86(AB，2H)，3.8-3.95(m，1H)，4.2- 4.5(m，2H)，4.7-4.85(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，7.40(d，2H)，7.77(d，2H) ，8.2-8.3(m，1H)，9.3-9.4(m，1H)，9.90(ブロードs，3H) プロトンの一つのシグナル（3.21）は溶媒シグナルにより一部不明瞭化していた。 13 C NMR(75MHz，DMSO-d 6 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ165.8，168.8，1 69.9，172.2および172.4 MS m/z 500（M + ＋１） 実施例32 MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab 上記実施例31（ii）参照実施例33 H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab （ｉ）H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) 40℃で超音波処理による炭酸カリウム395mg（2.86ミリモル）の存在下アセトニトリル３ml中のクロロアセトアミド80mg（0.86ミリモル）を用いたH-(R)Cha-P ic-Pab(Z)（実施例25参照）455mg（0.83ミリモル）のアルキル化を試みたところ、極めて緩やかな反応となった。臭化リチウム230mg（2.6ミリモル）を添加しても反応速度は改善されなかった。しかしながら、ヨウ化リチウムを添加し、加熱／超音波処理を行ったところ、少量の生成物が得られたことがTLCにより認められた。水を添加して後処理し、酢酸エチル／トルエンで抽出し、有機相を乾燥（ MgSO 4 ）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物を溶離剤としてMeOH／CH 2 Cl 2を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物118mg（24％） を得た。 （ii）H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab×2HCl 95％エタノール10ml中に溶解したH 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z)118mg（0.2ミリモル）を２時間10％Pd/C 143mgの存在下水素添加した。混合物を蒸留水と塩酸で希釈し、ハイフロで濾過した。凍結乾燥して所望の生成物26mg（24％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD)：δ0.9-1.1(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.3(d，1H)，3. 4(t，1H)，3.6(AB-系，2H)，3.8(d，2H)，4.35(t，1H)，4.5(s，2H)，5.2(s，1H )，7.55(d，2H)，7.8(d，2H) 実施例34 Boc-(R)Cha-Pic-Pab エタノール５ml中に溶解したBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）10mg（0 .015ミリモル）を４時間10％Pd/C 38mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、 溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を水に溶解し、凍結乾燥して、生成物7.6mg（9 5％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD)：δ0.9-1.1(m，2H)，1.1-1.9(m，16H)，2.4(d，1H)，3. 25(t，1H)，4.0(d，1H)，4.5(AB-系，2H)，4.5-4.6(m，1H)，5.25(s，1H)，7.45 (d，2H)，7.75(d，2H)。実施例35 Ac-(R)Cha-Pic-Pab×HCl （ｉ）Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) アセチルクロリド0.06g（0.8ミリモル）を室温でCH 3 CN 10ml中のH-(R)Cha-Pic -Pab(Z)（実施例25参照）0.37g（0.68ミリモル）およびK 2 CO 3 0.19g（1.35ミリモル）の混合物に添加した。室温で更に30分間撹拌した後、溶媒を真空下に除去した。残存物をCH 2 Cl 2に溶解し、水で洗浄した。蒸発させ、CH 2 Cl 2 ／MeOH（99.9 /0.1、99.8/0.2、 99.6/0.4、99.2/0.8および98.4/1.6）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物0.24g（60％）を得た。 （ii）Ac-(R)Cha-Pic-Pab×HCl Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z)を大気圧下５％Pd/C上水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、溶離剤としてCH 3 CN／0.1M NH 4 OAc(35/65)を用いたRPLCにより精製した。溶媒と過剰のNH 4 OAcを除去した後、1M HClから凍結乾燥して、標題化合物を得た。 1 H-NMR(300MHz，CD 3 OD)：δ0.85-1.1(m，2H)，1.15-2.0(m，19H)，2.35-2.47(m ，1H)，3.2-3.33(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.46，4.57(ABX，2H)，5.16-5.22 (m，1H)，7.51(d，2H)，7.76(d，2H)，8.23(m，1H)。プロトンの１つのシグナルは溶媒のシグナルにより完全に不明瞭化していた。 13 C NMR(75MHz，CD 3 OC)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.3，172.5，175 .1 MS m/z 456（M + ＋１） 実施例36 Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab×HCl （ｉ）Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) 塩化メチレン0.5ml中のメタンスルホニルクロライド48mg（0.42ミリモル）の溶液を０℃で、塩化メチレン５ml中のH-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）209 mg（0.382ミリモル）およびトリエチルアミン0.11ml（0.763ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻した。水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（95/5） を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、生成物159mg（67％）を得た。 （ii）Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab×HCl 95％エタノール５mlおよび水１mlに溶解したMe-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z)150mg （0.24ミリモル）を４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、1M塩酸0.2mlを添加し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物を水２mlに溶解し、凍結乾燥して生成物16mg（86％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)：δ0.90-1.10(m，2H)，1.15-1.85(m，15H)，1.90(bd，1 H)，2.30(bd，1H)，2.85(s，3H)，3.35(dt，1H)，3.90(bd，1H)，4.45(AB-系，2 H)，4.50-4.55(m，1H)，5.13(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.75(d，2H)。 13 C NMR(125MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，173.0および174.6。実施例37 H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) EDCを−18℃でDMF 35ml中のBoc-(R)Cha-(R,S)βPic-OH（出発物質の調製参照）1.0g（2.6ミリモル）、DMAP 1.28g（10.2ミリモル）、H-Pab-(Z)（出発物質の調製参照）0.74g（2.6ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻し、次に溶媒を真空下に除去した。残存物を塩化メチレンに溶解し、有機層を順次0.3M KHSO 4 ＜KHCO 3 -溶液および塩水で洗浄した。乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を除去して得られた残存物を、溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル＋４％ メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物0.74g （44％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) Boc-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)0.68g（1.05ミリモル）をHCl（気体）で飽和させた酢酸エチルに溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。水を添加し混合物をK 2 CO 3でアルカリ性とした。 水相を酢酸エチルで抽出した。次に有機相を水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。蒸発させて所望の生成物0.5g（87％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl H-(R)Cha-βPic(R,S)-Pab(Z)65mg（0.19ミリモル）をエタノール７mlに溶解し、４時間５％Pd/Cの存在下に水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1M HClおよび水から凍結乾燥し、生成物41mg（71％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O，２ジアステレオマー4/5および回転異性体)：δ0.8-2.16(m ，)，2.5-2.77(m，3H)，3.13-3.43(m，3H)，3.68-3.94(m，1H)，4.18-4.41(m，1 H)，4.41-4.52(m，3H)，7.46-7.57(m，2H)，7.72-7.83(m，2H)。実施例38 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z) H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)（実施例37参照）0.21g（0.38ミリモル）をエタノール２mlに溶解した。ベンジルアクリレート0.68g（0.42ミリモル）を添加し、溶液を５日間撹拌した。蒸発させ、CH 2 Cl 2 ／MeOH(95/5)を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物0.19g（70％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab(Z)170mg（0.24ミリモル）をエタノール10ml中に溶解し、４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1M HClおよび水から凍結乾燥し、生成物103mg（77％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O，２ジアステレオマー4/5および回転異性体の混合物)：δ0. 92-2.03(m，H)，2.51-2.78(m，1H)，3.21-3.52(m，1H)，3.88-4.01(m，1H)，4.0 7-4.3(m，2H)，4.4-4.71(m,2H)，7.59(d，2H)，7.86(d，2H)。 13 C-NMR(300.13MHz，D 2 O，ジアステレオマー4/5と回転異性体の混合物）：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，168.0 168.1，175.9，176.0，176.3，176 .4および178.2。実施例39 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Val-Pab(Z) EDC 1.77g（9.2ミリモル）を−12℃で、DMF 50ml中のBoc-(R)Cha-Val-OH（出発物質の調製参照）3.41g（9.2ミリモル）、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）2. 61g（9.2ミリモル）およびDMAP 4.5g（36.8ミリモル）の混合物に添加した。反応混合物を一夜室温に戻し、水で希釈することにより後処理し、トルエン、エーテルおよび酢酸エチルで抽出し、その後、合わせた有機抽出液を乾燥（MgSO 4 ） し、溶媒を真空下に除去し、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOHを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物2.77g（47％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Val-Pab(Z) 塩化水素を酢酸エチル75ml中のBoc-(R)Caz-Val-Pab(Z)2.77g （4.4ミリモル）の溶液にバブリングさせた。 15分後、炭酸ナトリウム溶液を添加してpH10とし、水相を酢酸エチルで抽出した。乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下に除去し、H-(R)Cha-Val-Pab(Z)1.8g（77％）を得た。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab(Z) アセトニトリル２ml中のH-(R)Cha-Val-Pab(Z)326mg（0.61ミリモル）、ベンジルブロモアセテート105ml（0.67ミリモル）および炭酸カリウム252mg（1.83ミリモル）の混合物を40℃で2.5時間超音波処理した。更にアセトニトリルを添加し、これにより生成物を溶解し、そして、混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物を溶離剤としてメタノール／塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を最終的に酢酸エチルから結晶化させ、無色の結晶124mg（30％）を得た。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab×2HCl エタノール20ml中BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab(Z)124mg（0.18ミリモル）を10％ Pd/C 25mgの存在下２時間水素添加した。 THF 10mlを添加し、50℃で更に２時間水素添加を継続した。混合物をハイフロで濾過し、フィルターケークを希塩酸で洗浄した。有機溶媒を合わせた濾液から真空下に除去した。残存する溶液を凍結乾燥し、所望の化合物55mg（50％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ0.75-1.4(m，12H)，1.5-1.9(m，7H)，2.0-2.15(bs，1H )，3.45(AB-系，2H)，4.1(m，2H)，4.5(m，2H)，7.5(s，2H)，7.7(s，2H)，8.9( s，1H)。実施例40 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Caz-Val-Pab×2HCl （ｉ）H-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OMe（出発物質の調製参照）に関して記載した通り、ピバロイル結合を用いて、Boc-(R)Cha-Val-OHとH-Pab(Z)をカップリングすることにより、標題化合物を調製した。バリンの総エピマーが起こり、Boc-(R)Cha-(R,S)Val- Pab(Z)を得た。 Boc保護基をBoc-(R)Cha-Val-Pab(Z)（実施例39参照）について記載したものと同様の方法で除去し、標題化合物を得た。 （ii）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-V(R,S)Val-Pab(Z) エタノール３ml中のH-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)1.007g（1.9ミリモル）およびベンジルアクリレート308mg（1.9ミリモル）の溶液を一夜40℃に維持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤としてメタノール／塩化メチレン（10/90 ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物1.086g（82 ％）を得た。 （iii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Val-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z)1.086g（1.6ミリモル）を２時間10％P d/C 223mgの存在下、THF 25mlおよび0.5M塩酸14ml中水素添加した。触媒をラセイトで濾去し、THFを真空下に除去し、残存する水溶液を凍結乾燥して、得られた残存物約300mgを、溶離剤として0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中25％アセトニトリルを用いたHPLCに付した。 ２つの主要な画分を単離し、うち、第２の画分が標題化合物を含有していた。二塩酸塩として標題化合物67mgを単離した。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.0-1.15(m，12H)，1.2-1.4(m，7H)，1.65-1.9(m，7H) ，2.15-2.25(m，1H)，2.85(t，2H)，3.15-3.2(m，1H)，3.3-3.35(m，1H)，4.15- 4.2(m，1H)，4.25(d，1H)，4.55- 4.65(AB-系，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.0，169.8，173.9 6および174.04。実施例41 H-(R)Hoc-Aze-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OHをBoc-(R)Hoc-Aze-OH（出発物質の調製参照）と置き換えることによりBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25）に関する記載と同様の方法で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／EtOAc 1/6）に付し、所望の生成物0.32g（37％）を得た。 （ii）H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z) 実施例25のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)に関する記載同様の方法でBoc-(R)Hoc-Aze- Pab(Z)を処理し、標題化合物0.23g（88％）を得た。 （iii）H-(R)Hoc-Aze-Pab×2HCl H-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)20mg（0.037ミリモル）をエタノール３mlに溶解し、大気圧で４時間５％Pd/Cの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、1M HClから凍結乾燥して、生成物11mg（63％）を得た。 1 H-NMR(300.13MHz，D 2 O，２回転異性体の混合物３：１)：大量回転異性体：δ0. 9-2.1(m，15H)，2.4-2.6(m，1H)，2.7-3.0(m，1H)，4.1-4.3(m，1H)，4.35-4.56 (m，1H)，4.65(s，2H)，5.0-5.11(m，1H)，7.62(d，2H)，7.9(d，2H)。プロトンの１つのシグナルはHOD−シグナルにより完全に不明瞭化していた。実施例42 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab×2TFA （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab(Z) ベンジルアクリレート0.067g（0.41ミリモル）を室温でエタノール（95％）２ ml中のH-(R)Hoc-Aze-Pab(Z)（実施例41参照）0.2g（0.37ミリモル）の溶液に添加した。反応液を５日間室温で放置した。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（CH 2 Cl 2 ／MeOH、96/4）で精製し、所望の生成物0.16 g（62％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab×2TFA BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab(Z)160mg（0.23ミリモル）をエタノール10mlに溶解し、３時間５％Pd/Cの存在下大気圧で水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水およびTFAから凍結乾燥させ、生成物120mg（87％）を得た。 1 H-NMR(300.13MHz，D 2 O，２回転異性体の混合物３：１)：大量回転異性体：δ0. 9-1.9(m，13H)，1.94-2.16(m，2H)，2.38-2.55(m，1H)，2.7-2.97(m，3H)，3.2- 3.44(m，2H)，4.16(m，1H)，4.35-4.58(m，2H)，4.65(s，2H)，5.0-5.12(m，1H) ，7.63(d，2H)，7.87(d，2H)。 13 C-NMR(300.13MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.3，168.7，1 72.5および176.6。実施例43 HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 実施例25のBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)に関する記載と同様の方法でBoc-(R)Hoc-Pro-OH（出発物質の調製参照）から調製した。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物0.886g（58％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.7-0.95(m，2H)，0.95-2.1(m，27H(うち1.2(s，9H) )，2.1-2.4(m，1H)，3.3-3.5(m，1H)，3.65-3.95(m，1H)，4.0-4.2(m，1H)，4.2 -4.45(m，2H)，4.45-4.6(d，1H)，5.15(明らかなbs，2H)，5.2-5.3(d，1H)，7.1 -7.4(m，7H)，7.65(m，1H)，7.7-7.8(d，2H)，9.4(bs，1H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.3，164.6，168 .1，171.4および172.4。 （ii）H-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 塩化水素で飽和させた酢酸エチル40mlを０℃でBoc-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)0.82g（ 1.266ミリモル）に添加した。温度を室温に戻した。反応は1.5時間後に終了していなかったため、塩化水素を５分間反応混合物中にバブリングした。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムを添加し、相を分離させた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を真空下に蒸発させて、ほぼ定量的な収率で標題化合物を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.75-0.95(m，2H)，0.95-2.4(m，17H)，3.3-3.55(m ，2H)，3.55-3.7(m，1H)，4.25-4.45(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，5.15(s，2H)，7 .15-7.36(m，5H)，7.35-7.45(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.7-7.85(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.8，171 .4および175.3。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) EtOH（99％）1.5ml中のベンジルアクリレート0.15g（0.5ミリモル）をH-(R)Ho c-Pro-Pab(Z)0.273g（0.498ミリモル）に添加し、混合物を10日間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) 0.103g（25％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.75-2.05(m，18H)，2.3-2.45(m，1H)，2.45-2.8(m ，3H)，3.15-3.45(m，3H)，3.5-3.65(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，4.55-4.7(m，1H )，4.8(s，1H)，4.9-5.1(m，3H)，5.2(s，2H)，7.1-7.2(m，1H)，7.2-7.4(m，13 H)，7.4-7.45(d，2H)，7.6-7.8(m，3H)。 （iv）HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab×2HCl エタノール４ml（99.5％）およびクロロホルム0.3ml中に溶解したBnOOC-CH 2 -( R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z)103mg（0.122ミリモル）を２時間５％Pd/C 11 1mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥したところ、水素化が不完全であった。水素化を５時間、エタノール、1N H Clおよび５％Pd/Cの存在下に継続した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を得た。 1H-NMR(500MHz，CD 3 OD，２ジアステレオマーの混合物）：δ0.8-1.0(m，2H)，1. 1-1.4(m，6H)，1.6-1.8(m，5H)，1.9-2.15(m，5H)，2.25-2.35(m，1H)，2.9-3.2 (m，2H)，3.5-3.65(m，1H)，3.7-3.9(m，合計1H)，4.15-4.4(2m，合計1H)，4.4- 4.6(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.7-7.85(m，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.9，168.2，168 .3，172.8，173.6，174.3および174.4。 ２つのジアステレオマーからのシグナルは部分的に重複していた。実施例44 HOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）に関する記載と同様の方法でBoc-(R) Hoc-Pic-OH（出発物質の調製参照）およびH-Pab(Z)（出発物質の調製参照）から調製した。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物1.3g（78％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.75-0.95(m，2H)，0.95-2.0(m，31H(うち1.3(s，9H ))，2.4-2.5(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，3.8(m，1H)，4.2-4.45(m，2H)，4.45-4. 55(m，2H)，5.15(明らかなbs，3H)，5.25-5.3(m，1H)，7.0(bs，1H)，7.15-7.5( m，7H)，7.7-7.85(d，2H)，9.45(bs，1H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.6，164.7，168 .1，170.0および173.0。 （ii）H-(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 塩化水素で飽和させた酢酸エチル100mlを０℃でBoc-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)1.3g（ 1.96ミリモル）に添加した。温度を室温に戻した。40分後に溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムを添加し、相を分離させた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を真空下に蒸発させて、生成物0.85g（77.5％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.75-0.95(m，2H)，1.05-2.3(m，25H)，3.0-3.15(m ，1H)，3.6-3.75(m，2H)，4.25-4.4(m，2H)，5.15(明らかなbs，3H)，7.05-7.2( d，2H)，7.2-7.35(m，4H)，7.35-7.4(d，1H)，7.6-7.8(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.9，170 .8および175.7。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) ベンジルブロモアセテート0.171g（0.748ミリモル）をアセトニトリル７ml中のH-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)0.4g（0.712ミリモル）およびK 2 CO 3 0.217g（1.57ミリモル）の混合物に添加した。混合物を１時間オイル浴中60℃に加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチルおよび水を添加した。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、 乾燥（Na 2 SO 4 ）した。真空下に除去して得られた残存物0.626gを、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、２生成物を得た。カラムから溶出した最初の化合物は(BnOOC-CH 2 ) 2 (R)Hoc-Pic-Pab(Z)（0.28g）であり、２番目に溶出した化合物が標題化合物（0.27g）であった。 BnOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.7-0.95(m，2H)，1.0-1.75(m，18H)，2.3-2.5(m， １または2H)，2.9-3.05(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.35-3.5(m，2H)，3.6-3.7(m ，1H)，4.35-4.55(ABX-系，2H)，4.75(s，2H)，5.15(明らかなs，3H)，5.25-5.3 (m，1H)，7.1-7.45(m，12H)，7.7-7.8(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.6，167.9，170 .5，173.4および175.0。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl エタノール（99.5％）7.8mlおよび塩酸（1N）1.2mlに溶解したBnOOC-CH 2 -(R)H oc-Pic-Pab(Z)259mg（0.365ミリモル）を４時間５％Pd/C280mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥することにより標題化合物170mg（83％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.4-1.85(m，20H)，1.85-2.2(m，1H)，2.9-3.2(m，1 H)，3.4-3.9(m，3H)，4.05-4.3(m，2H)，4.3-5.05(m，2H)，7.1-7.4(m，2H)，7. 4-7.7(m，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.8，168.6，169 .6および172.3。実施例45 (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl （ｉ）(BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) 上記実施例44で記載した通りH-(R)Hoc-Pic-Pab(Z)のアルキル化により、標題化合物を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ0.7-0.95(m，2H)，0.95-1.95(m，18H)，2.35-2.5(m ，1H)，2.9-3.05(m，1H)，3.5-3.85(m，6H)，4.35-4.55(m，2H)，4.9(2s，4H)， 5.2(s，2H)，5.25-5.35(m，1H)，7.1-7.45(m，16H)，7.5-7.65(m，1H)，7.7-7.8 5(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.7，167.9，170 .5，172.0および172.4。 （ii）(HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab×2HCl エタノール（99.5％）4.5mlおよび塩酸（1N）0.5mlに溶解した(BnOOC-CH 2 ) 2 -( R)Hoc-Pic-Pab(Z)153mg（0.178ミリモル）を3.5時間５％ Pd/C 150mgの存在下水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥することにより(HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab二塩酸塩109mg（99％） を得た。この粗製の物質（80％純度）を溶離剤としてCH 3 CN／0.1Ｍ NH 4 OAc１： ４を用いたRPLCで精製した。溶媒および過剰のNH 4 OAcを除去し、1M HClから凍結乾燥することにより標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O，２回転異性体の混合物)：大量回転異性体：δ0.95-2.15(m ，20H)，2.25-2.35(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.95-4.25(m，5H)，4.6-4.65(m ，2H)，4.92-5.01(m，1H)，5.15-5.20(m，1H)，7.58-7.63(d，2H)，7.84-7.89(d ，2H)。少量の回転異性体の分離シグナルの位置：δ0.7-0.85(m)，2.35-3.45(m)，3.05- 3.15(m)，4.47-4.55(m)，4.55-4.6(m)，4,65-4.7(m)，7.63-7.67(d)，7.89-7.95 (d)。 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ168.20，169.70，170 .20および172.71。実施例46 HOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) CH 3 CN／DMF(1.5/1)25ml中のBoc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-OH（出発物質の調製参照）570mg（1.5ミリモル）、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）425mg（1.5ミリモル）およびDMAP 733mg（６ミリモル）の溶液に、EDC 310mg（1.62ミリモル）を添加し、混合物を室温で23時間撹拌した。溶媒の大部分が蒸発し、残存物に水50 mlを添加した。水相をEtOAc１×75および２×50mlで抽出した。合わせた有機相を、1M KHSO 4 １×20＋１×10ml、NaHCO 3 （水性）１×15ml、水３×15ml、 塩水１×15mlで洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物670mgを、溶離剤としてEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物529mg（55％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.26(s，9H)，1.53-1.88(m，3H)，2.1-2.31(m，3H) ，2.52(q，1H)，3.58-3.77(m，4H)，4.31(d，1H)，4.35および4.47(ABX-系，2H) ，4.65(dd，1H)，5.19(s，2H)，7.1-7.37(m，10H)，7.42(d，2H)，7.81(d，2H) ，8.0(t，1H(NH))。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ154.6，164.6，168 .1，171.1および171.3 （ii）H-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)529mg（0.81ミリモル）を室温でEtOAc／HCl （気体、飽和）15mlに溶解し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH 2 C l 2 72mlに溶解した。有機層を2M NaOHl×10ml、水１×10ml、塩水１×10mlで洗浄し、乾燥H（MgSO 4 ）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、白色粉末として標題化合物403mg（90％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.44-1.57(m，1H)，1.62-1.86(m，2H)，1.96-2.35(m ，3H)，2.45(q，1H)，3.05-3.35(m，4H)，3.83(bd，1H)，4.25-4.45(m，2H)，4. 53(m，1H)，5.19(s，2H)，7.16-7.37(m，10H)，7.42(d，2H)，7.66(t，1H(NH)) ，7.77(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.4，167.9，171 .1および173.0 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) CH 3 CN 10ml中のH-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)200mg（0.36ミリモル）、Br-CH 2 -COOBn 105m9（0.46ミリモル）およびK 2 CO 3 125mg（0.90ミリモル）の混合物を１時間30分50℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 70ml に溶解した。有機相を水10mlで洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、油状物260mgを得た。粗製の物質を、CH 3 Cl 2 ／MeOH（NH 3飽和）（95/5次いで9/1）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 白色固体として標題化合物182mg（72％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.43-1.82(m，3H)，1.96-2.13(m，1H)2.14-2.22(m， 1H)，2.26-2.43(m，2H)，3.02-3.14(m，2H)，3.24-3.51(m，4H)，3.83(d，1H)， 4.29-4.46(ABX-系の中心4.37，2H)，4.58(dd，1H)，4.97-5.1(AB-系の中心5.03 ，2H)，5.19(s，2H)，7.16-7.38(m，15H)，7.43(d，2H)，7.5-7.8(m，3H，１個のNH)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，167.9，171 .15，171.2および172.7。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)0.189（0.26ミリモル）を５％Pd/C 0. 075g、1N HCl溶液1.0ml、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時間大気圧下に水素添加した。 触媒をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、粗生成物129mgを得た。粗生成物を0.1M NH 4 OAc/CH 3 CN 4/1について3/1の段階的勾配を用いたRPLCで精製した。蒸発させ、水および1N HCl溶液から凍結乾燥し、純粋な生成物70mg（50％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.42-1.60(m，1H)，1.65-1.83(m，1H)，1.83-1.98(m， 1H)，2.03-2.20(m，2H)，2.63(t，2H)，3.28-3.40(m，1H)，3.55-3.78(m，2H)， 3.81-3.96(AB-系の中心δ3.88，2H)， 4.06-4.19(m，1H)，4.37-4.61(AB-系の中心δ4.49，2H)，4.48(dd，1H)，4.70(d ，1H)，7.35-7.58(m，7H)，7.74(d，2H) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.02，167.2，16 9.3および174.4 実施例47 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) EtOH（99％）７ml中のH-(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)190mg（0.34ミリモル） の溶液に、ベンジルアクリレート114mg（0.70ミリモル）を添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、CH 2 Cl 2 ／MeOH（NH 3飽和）（95/5次いで9/1）の段階的勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物202m9（83％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：δ1.5-1.71(m，2H)，1.74-1.9(m，1H)，1.9-2.05(m，1 H)，2.2-2.64(m，5H)，2.69-2.82(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，3.18-3.48(m，4H )，4.28-4.44(m，2H)，4.61(m，2H)，4.48-5.08(AB-系の中心5.03，2H)，5.19(s ，2H)，7.15-7.37(m，15H)，7.44(d，2H)，7.75-7.85(m，3H，1NH)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.6，168.0，171 .2，172.5および172.9。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z)0.209（0.28ミリモル）を５％Pd/ C 0.075g、1N HCl溶液1.0ml、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時間大気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を純粋させ、水から２回凍結乾燥することにより、標題化合物125mg（79％）を得た。 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.44(m，1H)，1.65-1.9(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.62 (q，2H)，2.83(t，2H)，3.27-3.4(m，1H)，3.4-3.8(m，4H)，4.0-4.15(m，1H)， 4.35-4.6(m，3H)，4.68(d，1H)，7.35-7.6(m，7H)，7.77(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.2，167.1，174 .1および174.2。実施例48 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-OHの代わりにBoc-(R)Tic-Pro-OH（出発物質の調製参照）を用いてBoc-(R)Cha-Pic-Pab(Z)（実施例25参照）に関する記載と同様の方法で調製した。溶離剤としてヘプタン／EtOAc（4/1）次いでEtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物425m9（37％）を得た。 1 H NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ1.35(s，9H)，1.95-2.15(m，3H)，2.4(m，1H)，2.8( m，1H)，3.3(m，1H)，3.55(m，2H)，4.25-4.4(２個のm，2H)，4.55-4.7(２個のm ，2H)，7.15-7.5(m，10H)，7.85（d，2H)。 13 C-NMR(75.0MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.6，171.5および171.6(２ピークは恐らく重複) （ii）H-(R)Tic-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Tic-Pro-Pab(Z)（379mg、0.59ミリモル）をHCl（気体）で飽和させたE tOAcに溶解し、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ白色粉末として標題化合物（79 ％）を得た。 1 H NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ1.65-2.15(２個のm，7H)，2.45(m，1H)，2.75(m，1H )，2.9(m，1H)，3.0(m，1H)，3.25(m，1H)，3.55(m，1H)，3.85(m，1H)，4.35-4 .55(m，2H)，4.75(d，1H)，4.9(s，1H)，5.25(s，2H)，6.8-7.45(数個のm，8H) ，7.5および7.85(２個のd，4H)。 13 C-NMR(75.0MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ164.5，171.3および172.7(２ピークは恐らく重複) （iii）BnO 2 C-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab(Z) H-(R)Tic-Pro-Pab(Z)（140mg、0.26ミリモル）を48時間20℃でEtOH（1.3ml） 中ベンジルアクリレート（63mg、0.39ミリモル）で処理した。溶媒を蒸発させ、 溶離剤として50％EtOAc／ヘプタン次いで10％MeOH／EtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として所望の生成物133m9（73％）を得た。 1 H NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ1.75-2.0(２個のm，4H)，2.25(m，1H)，1.4-1.65(m ，3H)，2.7-2.95(２個のm，4H)，3.05-3.2(m，2H)，3.9(m，1H)，4.45(m，2H)， 4.65(m，1H)，5.1(２個のd，2H)，5.25(s，2H)，6.85-7.45(数個のm，12H)，7.5 -7.9(２個のd，4H)。 13 C-NMR(75.0MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ171.5，171.9および172.1(２ピークは恐らく重複)。 （iv）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab×2HCl BnO 2 C-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab(Z)（125mg、0.17ミリモル）を溶媒としてEtOH ／HClを用いながら５％Pd/C上で水素添加した。触媒を濾過し、凍結乾燥して、 白色粉末として標題化合物73m9（77％）を得た。 1 H NMR(500MHz，D 2 O)：δ2.1-2.35(２個のm，3H)，2.6（m，1H)， .95-3.1(m，2H)，3.25-3.5(２個のm，2H)，3.65(m，3H)，4.65(s,2H)，4.75(m， 1H)，5.85(s，1H)，7.15-7.6(３個のm，4H)，7.6および7.85(2個のd，4H) 13 C-NMR(75.0MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.9，167.1および174.3(２ピークは恐らく重複) 実施例49 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 ジクロロメタン10ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.623g（1 .83ミリモル）、H-Pig(Z) 2 （出発物質の調製参照）0.816g（1.92ミリモル）およびDMAP 0.89g（7.3ミリモル）の混合物に、EDC 0.368g（1.92ミリモル）を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を希釈し、0.3M KHSO 4次いで塩水で一回洗浄した。有機相を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させて粗生成物1.4gを得た。溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物0.3g（22％）を得た。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 Boc-(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 0.3g（0.4ミリモル）をジクロロメタン10mlおよびトリフルオロ酢酸2.5mlと混合した。混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残存物をジクロロメタンに溶解し、0.2M Na0H溶液で２回洗浄した。合わせた水相を更に１回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、 濾過し、蒸発させて、生成物0.24g（93％）を得た。 1 H NMR(300MHz，CDCl 3 ，339K)：δ0.9-1.9(m，15H)，1.94(bd，1H)，2.37-2.52( m，1H)，2.65-2.8(m，1H)，2.9-3.08(m，3H)， 3.20(t，2H)，4.05-4.28(m，4H)，4.86(dd，1H)，5.16(s，4H)，7.2-7.42(m，10 H)，7.98(bs，NH)。 （iii）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 0.231g（0.36ミリモル）をエタノール２mlに溶解し、ベンジルアクリレート61 μl（0.40ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（95/5、90/10）の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物0.218g（ 75％）を得た。 1 H NMR(300MHz，CDCl 3 ，335K)：δ0.93(bq，1H)，1.02-1.85(m，14H)，1.94(bd ，1H)，2.33-2.5(m，3H)，2.58-2.77(m，2H)，2.79-3.02(m，4H)，3.17（t，2H) ，4.0-4.25(m，4H)，4.86（dd，1H)，5.11(s，2H)，5.12(s，4H)，7.2-7.4(m，1 5H)，8.03(bs，NH)，10.35(bs，NH) （iv）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 0.218g（0.27ミリモル）を５％Pd/C 0.10 g、1M HCl溶液１ml、水１mlおよびエタノール10mlと混合し、混合物を１時間大気圧で水素添加した。触媒をハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、標題化合物134mg（95％）を得た。 1 H NMR(300MHz，D 2 O)：δ1.0-1.4(m，7H)，1.55-2.05(m，9H)，2.22-2.34(m，1H )，2.61-2.76(m，1H)，2.88(t，2H)，3.08(bt，2H)，3.19(d，2H)，3.34(m，2H) ，3.83(bd，2H)，3.95(d，1H)，4.29-4.49(m，2H)，4.90(dd，1H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.4，167.6，172.1 および174.7 実施例50 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 EDC 0.568g（2.96ミリモル）を−15℃で、アセトニトリル中のBoc-(R)Cgl-Pro -OH（出発物質の調製参照）１g（2.82ミリモル）、H-Pig(Z) 2 （出発物質の調製参照）1.197g（2.82ミリモル）およびDMAP 1.38g（11.28ミリモル）の混合物に添加した。温度を一夜室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、塩化メチレンおよび1M KHSO 4を添加した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO 3 、水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を蒸発させて、得られた残存物を2.033gを溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより、２生成物、即ち、カラムから最初に溶出した標題化合物720mg（34％）、およびＺ保護基の１つが失われることにより形成したBoc-(R)Cgl-Pro-Pig(Z)775mg（ 44％）が得られた。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH 2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示していた。 δ0.85-2.1(m，19H)，2.3-2.45(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.45-3.55(m，1H)，3 .55-3.65(m，少量の回転異性体)，3.8-3.93(m，1H)，3.97-4.1(m，1H)，4.52-4. 62(d，1H)，5.1(明らかなbs，5H)，7.12-7.41(m，10H) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ155.2，156.3，171 .0および172.1。 （ii）H-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2
Boc(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 720mg（0.946ミリモル）をRFA／CH 2 Cl 2 （1/4）35mlに溶解し、30分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチルおよび2M NaOHを添加した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を真空下に蒸発させて、定量的収率で標題化合物を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH 2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示していた。 δ0.8-2.15(m，19H)，2.22-2.4(m，1H)，2.75-2.98(m，2H)，2.98-3.18(m，2H) ，3.18-3.35(m，1H)，3.35-3.5(qrart．1H)，3.5-3.7(m，1H)，4.42-4.58(d，1H )，5.1(s，4H)，7.1-7.5(m，10H) 13 C-NMR(75MHz，CDCl 3 )：アミジンおよびカルボニル炭素：δ154.96，171.31，1 74.82。 （iii）BnOOC-CH 2- (R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -OTf（出発物質の調製参照）0.298g（0.999ミリモル）をアセトニトリル6.4ml中のH-(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 0.64g（0.999ミリモル）およびK 2 CO 3 0.53 1g（2.996ミリモル）の混合物に添加し、還流下に加熱した。１時間20分後、混合物を水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物729mgを溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより、２生成物、即ち、カラムから最初に溶出した(BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 120mgおよび標題化合物142mg（18％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH 2基で特に顕著であり、これらは3.5〜4.6ppmに渡るブロードなピークを示していた。 δ0.94-2.27(m，l9H)，2.28-2.43(m，1H)，2.8-2.98(m，2H)，2.98-3.06(m，1H) ，3.06-3.15(d，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.3-3.5(m，4H)，4.5-4.61(d，1H)，5 .1(s，6H)，7.1-7.6(m，15H)，10.52(bs，1H) （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 142mg（0.176ミリモル）を２時間１M塩酸0.88 ml、エタノール（99.5％）10mlおよび５％Pd/C 180mgの存在下、水素添加した。 触媒をハイフロおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、 凍結乾燥して、HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl 95mgを得た。この粗製の物質（ 79％純度）を、溶離剤としてCH 3 CN 0.1M NH 4 OAc 15/85を用いたRPLCで精製した。溶媒と過剰なNH 4 OAcを凍結乾燥により除去し、1M塩酸に溶解することにより塩酸塩に変換し、次いで凍結乾燥して標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)；δ1.1-1.35(m，6H)，1.63-2.14(m，13H)，2.26-2.36（m ，1H)，3.01-3.23(m，4H)，3.49-3.62(qvart.，2H)，3.62-3.77(m，2H)，3.77-3 .88(明らかなd，2H)，4.18-4.32(d，1H)，4.37-4.5(m，1H) 実施例51 H-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 2 CH 3 CN５ml中のBoc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）86mg （0.243ミリモル）、H-Pig(Z) 2 （出発物質の調製参照）100mg(0.236ミリモル） およびDMAP 115mg（0.944ミリモル）の十分撹拌した混合物に、EDC 50mg（0.260 ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ残存物をEtOA 70mlに溶解し、有機相をKHSO 4 ３×５ml、NaHCO 3 １×５ml、水３×５ml 、塩水１×５mlで洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、油状物141mgを得た。粗生成物を、CH 2 Cl 2 ／MeOH（97/3次いで95/5）の勾配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物43mg（24％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 2 塩化水素を５分間酢酸エチル10ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Pig(Z) 2 43mg（0.0565 ミリモル）の混合物にバブリングした。溶媒を真空下に蒸発させ、酢酸エチルおよび0.1M NaOH溶液を添加した。相を分離させ、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させて得られた38mgを、溶離剤として酢酸エチル中10％NH 3飽和メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、 所望の生成物28mgを得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２−および6-CH 2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示していた。 δ0.75-1.85(m，18H)，2.35-2.53(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.8-3.0(m，2H) ，3.0-3.28(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.97-4.18(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，5 .1(s，4H)，7.2-7.45(m，9H)，8.05-8.15(m，1H)。 （iii）H-(R)Cha-Aze-Pig×2HCl エタノール（99.5％）２mlおよび塩酸（1N）0.13ml中に溶解したH-(R)Cha-Aze -Pig(Z) 2 28mg（0.042ミリモル）を４時間５％Pd/C 35mgの存在下、水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して、H-(R )Cha-Aze-Pig２塩酸塩12mg（60％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，300K，CD 3 OD)；特にピペリジン環のシグナルの幾つかが、分子内交換過程により選択的に、よりブロードであった。これはピペリジン環の２− および6-CH 2基で特に顕著であり、これらは3.7〜4.5ppmに渡るブロードなピークを示していた。 δ0.75-2.1(m，18H)，2.2-2.35(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，3.0-3.12(t，2H)， 3.12-3.23(d，2H)，3.85-3.95(d，2H)，3.95-4.0(dd，1H)，4.15-4.23(m，1H)， 4.35-4.42(m，1H)，4.72-4.78(m，1H)。 13 C-NMR(75MHz，CD 3 OD)：グアニジン：δ157.6；カルボニル炭素：δ170.0および172.6。 実施例52 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z) アセトニトリル５ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.47g（1. 4ミリモル）、H-Pac(Z)（出発物質の調製参照）0.40g（1.4ミリモル）およびDMA P 0.67g（5.5ミリモル）の溶液に、０℃でEDC0.27gを添加した。混合物を一夜室温で撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。溶液をKHSO 4 （水性）およびNaHCO 3 （水性）で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル次に酢酸エチル／メタノール98/2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、分子のPac部分について1,4−シスおよびトランス生成物の混合物として、標題化合物0.25g（30％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.8-2.0(m，29H；うち1.45(s，9H))，2.15および2.3 4(m，1H，異性体)，2.45-2.7(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.85(m，1H)，4.14(m， 1H)，4.33(m，1H)，4.85(m，lH)，4.98(m，1H)，5.04(s，2H)，7.25-7.45(m，5H )，7.8-7.9(m，1H)，9.2-9.5(m，1H)。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)×HCl Boc-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)0.25g（0.41ミリモル）を酢酸エチル100mlに溶解し、 氷浴中で冷却した。HCl（気体）を５分間バブリングし、溶媒を蒸発させた。 1 H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.8-2.0(m，22H)，2.05-2.35(m，1H)，2.4-2.55(m，1 H)，2.6-2.75(m，1H)，3.00(d，1H)，3.05および3.37(多重線それぞれ0.6Hおよび0.4H異性体），3.15-3.3(m，1H)，4.05-4.2(m，2H)，4.88(dd，1H)，5.11(s， 2H)，7.2-7.45(m，5H)，8.0-8.15(m，1H)。 （iii）BnO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac(Z) アセトニトリル５ml中のH-(R)Cgl-Aze-Pac(Z)×HCl 0.17g（0.33ミリモル）、 ベンジルトリフリルオキシアセテート0.11g（0.37ミリモル）およびK 2 CO 3 0.14g （1.0ミリモル）の混合物を３日間室温で撹拌した。粗製の物質をEtOAc／CH 2 Cl 2 / MeOH 95/20/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量：70mg（3 2％）。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )：δ0.85-2.3(m，20H)，2.48(m，1H)，2.63(m，1H)，2.8 7(m，1H)，3.05-3.25(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.38(dd，1H)，3.95(m，1H) ，4.08(m，1H)，4.88(m，1H)，5.1-5.2 (m，4H)，5.9-6.3(m，1H)，7.25-7.5(m，10H)，8.00および8.08(ブロードな３重線，1H，異性体)。 （iv）HO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac×2HCl BnO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac(Z)70mg（0.11ミリモル）をエタノール５mlに溶解し、５％Pd/Cおよび濃HCl 0.1mlを添加した。混合物を１時間大気圧で水素添加した。濾過し、蒸発させた後、生成物を、溶離剤として0.1M NH 4 OAC／CH 3 CN 4/1 を用いた調製用のRPLCで精製した。塩を塩酸塩に変換し、凍結乾燥した後、分子のPac部分に関する1,4−シスとトランスの異性体の45/55混合物として、標題化合物を得た。 収量：40mg（74％）。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.1-2.1(m，20H)，2.32(m，1H)，2.52(m，1H)，2.63(m ，1H)，2.72(m，1H)，3.1-3.3(m，1H)，3.40(m，1H)，3.8-3.95(m，2H)，4.04(d ，1H)，4.39(m，1H)，4.93(m，1H)， 13 C-NMR(125MHz，D 2 O)アミジンおよびカルボニル炭素：δ167.7，172.0，174.9 および175.2。 実施例53 H-(R)Cha-Pro-Pac×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Pac(Z) EDC 211mg（1.1ミリモル）を、０℃で、アセトニトリル７ml中の、H-Pac(Z)× 2HCl（出発物質の調製参照）0.4g（1.1ミリモル）、Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.4g（1.1ミリモル）およびDMAP 0.55gの撹拌溶液に添加した。 反応混合物を０℃で１時間、そして、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチルと水で希釈した。有機相を酢酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）した。溶媒を真空下に除去して得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物196mg（27％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Pac(Z) 塩化水素を酢酸エチル25ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Pac(Z)196mgの溶液にバブリングした。10分後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液を添加した。水相を数回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を乾燥（K 2 CO 3 ） し、溶媒を真空下に除去し、標題化合物86mg（52％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Pac×2HCl 10％Pd/Cの存在下、エタノール中、H-(R)Cha-Pro-Pac(Z)を水素化することにより、標題化合物を調製した。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O；Aca：分子のPac部分に関して1,4−シスおよび1,4−トランスの異性体の１：１混合物)；δ1.15-1.3(q)，1.6-1.85(m)，1.9-2.0(m)，2.0-2 .1(d)，2.1-2.15(m)，2.15-2.2(m)，2.65-2.7(m)，2.7-2.8(m)，2.95-3.0(d)，3 .15-3.2(d)，5.4(s)，7.45-7.55(m)。 実施例54 H-(R)Cgl-Ile-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) CH 3 CN／DMF(1/1)50ml中のBoc-(R)Cgl-Ile-OH（出発物質の調製参照）1.33g（3 .6ミリモル）、H-Pab(Z)（出発物質の調製参照）1.12g（3.9ミリモル）およびDM AP 1.76g（14.4ミリモル）の撹拌混合物に、＋５℃でEDC 0.75g（3.9ミリモル） を添加した。反応混合物を室温に戻し、60時間放置した。CH 3 CNを蒸発して除き、残存物を水100ml 中に注ぎこんだ（黄色の沈殿が形成）。混合物をEtOAc２×50mlで抽出し、合わせた有機相をNaHCO 3 （飽和）２×30ml、0.2M HCl２×50ml、塩水１×50mlで洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）した。蒸発させ、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／THF（85/15）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物510mg（24％）を得た。 （ii）H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z) Boc-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)530mgをCH 2 Cl 2 ／TFA(2.5/1)14mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（NH 3飽和）（95/5） を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 （iii）H-(R)Cgl-Ile-Pab×2HCl H-(R)Cgl-Ile-Pab(Z)75mg（0.14ミリモル）を６時間大気圧下、ジ塩酸塩を形成するための過剰のHCl（気体）を含有するEtOH５ml中で、10％Pd/C上、水素添加した。活性炭２gおよびEtOH 20mlを添加し、次いで、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥して、白色粉末として標題化合物50m9（89％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，MeOD)：δ0.90(t，3H)，0.94(d，3H)，1.1-2.0(m，14H)，3.83( bs，1H)，4.26(d，1H)，4.50(m，2H)，7.57(bd，2H)，7.78(bd，2H)。 実施例55 H-(R)Cgl-Aze-Pab ６時間大気圧下、EtOH/H 2 O６ml中、５％Pd/C上、H-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１（ii）参照）257mg（5.08ミリモル）を水素化し、次に、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥して、標題化合物200mg（89％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.0-2.0(m，11H)，2.25(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m ，1H)，3.75(m，1H)，4.30（m，1H)，4.45（m，1H)，4.55(m，2H)，7.60(m，2H) ，7.77(m 2H)。 MS m/z 372（M + ＋１） 実施例56 HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc （ｉ）BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) CH 2 Cl 2 ５mlに溶解したH-(R)Cha-Pro-Pab(Z)（実施例15参照）0.250g（0.47ミリモル）を−10℃に冷却し、CH 2 Cl 2 ３mlに溶解したTfOCHC 2 OOBn（出発物質の調製参照）150mg（0.48ミリモル）をゆっくりと添加した。炭酸カリウム200mg（1. 45ミリモル）を添加し、混合物を20時間室温で撹拌した。混合物をCH 2 Cl 2で希釈し、水で抽出し、乾燥（MgSO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／M eOH9/1を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物150mg（46％ ）を得た。 （ii）HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab×HOAc BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z)150mg（0.2ミリモル）を４時間大気圧下EtOH 20ml中５％Pd/C 50mg上水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、 溶離剤としてCH 3 CN／0.1M NH 4 OAc 1/4を用いたRPLCにより精製し、標題化合物35 mg（37％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，MeOD)：δ1.00(m，1H)，1.20-1.45(m，5H)，1.5(m，1H)，1.6-1 .8(m，6H)，1.9-2.1(m，6H)，2.25(m，1H)，3.25(m，1H)，3.5(m，1H)，3.85(m ，1H)，4.15(m，1H)，4.35-4.6(m，3H)，4.9(m，HOD線で部分的に不明瞭化，6H) ，7.55(d，2H)，7.75(d，2H) 実施例57 MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH 2 -COOMe（出発物質の調製参照）0.186g（0.841ミリモル）をCH 2 Cl 2に溶解し、CH 2 Cl 2 （合計4.3ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１参照）0.425g（ 0.841ミリモル）、K 2 CO 3 0.894g（5.04ミリモル）の混合物に室温でゆっくり添加し、一夜撹拌した。更にCH 2 Cl 2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過して、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物0.51gを、まずCH 2 Cl 2 ／THF／MeOH（16/4/1）、次にCH 2 Cl 2 ／TH（２％NH 3 ）（8/2）最後にジエチルエーテル／MeOH（NH 3飽和）（95/5）を溶離剤としたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに３回付した。これにより標題化合物0.342g（67％）を得た。 （ii）MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z)220mg（0.38ミリモル）を２時間1N HCl 1.14ml 、MeOH 6.5mlおよびPd/C 300mgの存在下、水素添加した。触媒をセライトおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥し、標題化合物178mg（91％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.12-1.4(m，5H)，1.68-1.81(m，2H)，1.81-1.9(m，3H )，1.97-2.1(m，1H)，2.29-2.4(m，1H)，2.68-2.8(m，1H)，3.86(s，3H)，4.1(s ，2H)，4.1-4.5(d，1H)，4.36-4.42(t，2H)，4.59(s，2H)，4.99-5.04(m，1H)， 7.65-7.7(d，2H)，7.8-7.85(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ146.78，167.68，16 8.15，172.29。 実施例58 EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ）EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH 2 -COOEt（出発物質の調製参照）0.208g（0.876ミリモル）をCH 2 Cl 2に溶解し、氷浴上に冷却したCH 2 Cl 2 （合計４ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１参照）0.443g（0.876ミリモル）およびK 2 CO 3 0.931g（5.26ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。２時間後、氷浴を外し、２時間室温で撹拌を継続した。 更にCH 2 Cl 2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた残存物0.51gを溶離剤としてジエチルエーテル／MeO H（NH 3飽和）（95/5）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物0.387g（75％）を得た。 （ii）EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z)395mg（0.668ミリモル）を５時間EtOH 12mlおよびPd/C 390mgの存在下、水素添加した。触媒をセライトおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥し、EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze -Pab 281mg（88％）を得た。 1N HCl２当量を添加し、３回凍結乾燥して、標題化合物288mg（81％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.05-1.48(m，8H)，1.6-2.05(m，6H)，2.15-2.33(m，1 H)，2.58-2.79(m，1H)，3.89-4.0(m，3H)，4.2-4.33(m，3H)，4.33-4.44(m，1H) ，4.44-4.66(m，2H)，4.91(m，1H(HODシグナルにより部分的に不明瞭化))，7.54 -7.63(d，2H)，7.72-7.84(d，2H)。 実施例59 n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×HOAc （ｉ） n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) アルキル化剤としてTfO-CH 2 -COO n Buを用いながら、 n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-P ab(Z)（実施例60（ｉ）参照）に関する記載と同様の方法で調製した。粗生成物を、溶離剤としてまずCH 2 Cl 2 ／MeOH（95/1）次にCH 2 Cl 2 ／ｉ−プロピルアルコール（90/7）を用いて２回フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製し、標題化合物324mg（47％）を得た。 （ii） n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×HOAc 実施例57（ii）に記載の方法に従って脱保護を行った。粗製の物質を溶離剤として0.05M NH 4 OAcおよび0.05M HOAc中CH 3 CN（30％）を用いたRPLCにより精製し、標題化合物100mg（53％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.85-2.1(m，18H)，2.15-2.37(m，1H)，(m，1H)，2.5 8-2.8(m，1H)，3.7-5.0(m，10H)，4.88-5.0(HODシグナルにより部分的に不明瞭化)，7.46-7.65(d，2H)，7.71-7.88(d，2H)。 13 C-NMR(75MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ146.8，168.12，168 .2，172.2。 実施例60 n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl （ｉ） n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) TfO-CH 2 -COO n Hex（出発物質の調製参照）0.402g（1.375ミリモル）をCH 2 Cl 2に添加し、−10℃未満でCH 2 Cl 2 （合計４ml）中のH-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)（実施例１ 参照）、K 2 CO 3 1.463g（8.25ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。１時間後、ドライアイス浴を外し、45分間室温で撹拌を継続した。更にCH 2 Cl 2を添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、得られた残存物0.828gを、まずジエチルエーテル／MeOH（NH 3飽和）（95/5）、次いでCH 2 Cl 2 ／MeOH（NH 3飽和） （95/5）を溶離剤としながら、フラッシュクロマトグラフィーに２回付した。これにより標題化合物0.42g（47％）を得た。 （ii） n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab×2HCl 1.5時間THF 12mlおよびPd/C 400mgの存在下 n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z)40 0mg（0.617ミリモル）を水素化したが、完全な脱保護が行われなかった。1N HCl 1.7ml、MeOH 12mlおよびPd/C 340mgの存在下、４時間で水素化を完了した。触媒をセライトとミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥することにより、標題化合物287mg（79％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，MeOD)：δ0.8-2.13(m，22H)，2.13-2.31(m，1H)，2.61-2.81(m ，1H)，3.93-4.15(m，3H)，4.15-4.37(m，3H)，4.37-4.7(m，3H)，4.88-5.0(m， 1H（HODシグナルにより部分的に不明瞭化))，7.52-7.69(d，2H)，7.75-7.9(d，2 H)。 13 C-NMR(75MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ146.84，167.67，16 7.84，172.17 実施例61 H-(R)Cgl-Pro-Pac×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) EDC 377mg（1.97ミリモル）を０℃で、アセトニトリル12.5ml中のBoc-(R)Cgl- Pro-OH（出発物質の調製参照）708mg（1.95ミリモル）、H-Pac(Z)×2HCl（出発物質の調製参照）714mg（2.0ミリモル）およびDMAP 1.078g（8.8ミリモル）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を一夜室温に戻した。溶媒を真空下に除去し、残存物をまず、溶離剤として塩化メチレン中10％ メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィー、次いでRPLCにより精製した。MS m/z＝626（Ｍ＋１）を示した２つの画分（51mgおよび150mg）を単離した。 （ii）H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z) 酢酸エチル50ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)141mg（0.22ミリモル）の溶液に塩化水素をバブリングした。15分後、10％炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を分離し、乾燥（K 2 CO 3 ）した。溶媒を蒸発させ、生成物71mg（61％）を得た。 （iii）H-(R)Cgl-Pro-Pac×2HCl エタノール10ml中H-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)71mg（0.14ミリモル）および10％Pd/C 小型スパーテル量の混合物を２時間室温大気圧下水素添加した。触媒を濾去し、 溶媒を真空下に除去した。残存物を水50mlおよび1M塩酸0.6gに溶解した。凍結乾燥により標題化合物38mg（58％）を得た。 MS m/z 392（M＋１） 実施例62 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac×HOAc （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) 塩化メチレン３ml中H-(R)Cha-Pro-Pac(Z)（実施例53（ii）参照）84mg（0.15 ミリモル）、炭酸カリウム小型スパーテル量およびTfOCH 2 -COOBn（出発物質の調製参照）47mgの混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール95：20：5を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物29mgを単離した。 （ii）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac×HOAc エタノール５ml中のBnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z)29mgおよび10％Pd/C 37mgの混合物を室温大気圧下４時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去し、RPLCで精製して所望の生成物を得た。 MS m/z＝464（M＋１） 実施例63 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac(Z) エタノール１ml中のH-(R)Cgl-Pro-Pac(Z)（実施例61（ii）参照）0.35g（0.64 ミリモル）、ベンジルアクリレート124mg（0.76ミリモル）およびトリエチルアミン280μl（２ミリモル）の溶液を３日間室温に維持した。溶媒を除去し、HPLC で精製し、標題化合物18mg（４％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac(Z)18mgおよび10％Pd/C小型スパーテル量の混合物を２時間室温大気圧下EtOH中水素添加した。濾過し、溶媒を真空下に除去し、水中に溶解し、凍結乾燥して標題化合物７mg（78％）を得た。MS m/z=464（M ＋１） 実施例64 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z) アセトニトリル20ml中H-Pac(Z)(H-Pac(Z)×2HClの出発物質の調製参照)0.４g （1.38ミリモル）、Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.５g（1.41ミリモル）およびDMAP 0.67g（5.5ミリモル）の溶液を、アセトニトリル15ml中のEDC 0.26g（1.4ミリモル）の溶液と０℃で混合した。反応混合物を一夜室温で維持し、その後溶媒を真空下に除去した。残存物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸水素ナトリウム溶液、炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を蒸発させて標題化合物0.54g（63％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pac(Z) 酢酸エチル中Boc-(R)Cha-Aze-Pac(Z)0.54g（0.9ミリモル）の溶液に塩化水素バブリングした。溶液を一夜冷蔵庫に保存し、次に溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を除去し生成物0.35g（77％）を得た。 （iii）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac(Z) エタノール中H-(R)Cha-Aze-Pac(Z)180mg（0.33ミリモル）およびベンジルアクリレート53mg（0.33ミリモル）の溶液を60時間室温で保持した。溶媒を真空下に除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を硫酸水素カリウム溶液および炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下に除去して、得られた残存物を、溶離剤として塩化メチレン中10％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物150mg （66％）を得た。 （iv）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac×2HCl エタノール10ml中のBnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac(Z)115mlおよび10％Pd/C 67mgの混合物を、室温大気圧下1.5時間水素添加した、濾過し、溶媒を真空下に除去し、残存物を水および1M塩酸1.5mlに溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して標題化合物30mg（33％）を得た。MS m/z 464（M＋１） 実施例65 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z) EDC 0.249g（1.298ミリモル）をDMF 13.5ml中、Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.473g（1.236ミリモル）、H-Pig(Z)×HCl（出発物質の調製参照） 0.404g（1.236ミリモル）およびDMAP 0.604g（4.94ミリモル）の混合物に−15℃ 未満で添加した。温度を一夜室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、EtOAcおよび2M KHSO 4を添加した。相を分離させ、有機相を飽和Na 2 CO 3および塩水で洗浄した。抽出操作を反復し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、溶媒を蒸発させて、得られた残存物0.612gを、溶離剤としてEtOAc／MeOH 9/1を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物407mg（53％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Pig(Z) Boc-(R)Cha-Aze-Pig(Z)0.4g（0.638ミリモル）をTFA／CH 2 Cl 2 1/424.4mlに溶解し、アイス浴上で30分間、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、Et OAcおよび飽和Na 2 CO 3を添加した。相を分離させ、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させて、標題化合物336mg （100％）を得た。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -Br 89ml（0.562ミリモル）を、オイル浴中60℃に加熱したCH 3 CN６m l中のH-(R)Cha-Aze-Pig(Z)0.296g（0.562ミリモル）およびK 2 CO 3 0.171g（1.236 ミリモル）の混合物にゆっくり添加した。１時間45分後、溶媒を蒸発させ、EtOA cを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、溶媒を蒸発させて得られた残存物346mgを溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／THF／MeOH（8/2/1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーに付した。これにより標題化合物297mg（78％）を得た。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z)243mg（0.36ミリモル）を1N HCl 1.7ml、EtOH（ 99.5％）10mlおよびPd/C 300mgの存在下、２時間水素添加した。触媒をラセイトおよびミノポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、２回凍結乾燥することにより、標題化合物166mg（88％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ0.6-1.9(m，18H)，2.1-2.27(m，1H)，2.52-2.76(m，1H )，2.82-3.2(m，4H)，3.46-3.61(m，1H)，3.61-3.81(m，2H)，3.81-4.0(m，2H) ，4.0-4.24(m，2H)，4.24-4.4(m，1H)。 実施例66 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z) CH 2 Cl 2 ５ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.3495g（0.95ミリモル）、DMAP 0.464g（3.8ミリモル）、H-Pig(Z)×HCl（出発物質の調製参照）0 .310g（0.95ミリモル）の混合物に、EDC 0.192g（１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。有機相を２回0.3M KHSO 4で、 そして１回塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させた。 粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（100/1、97/3、95/5、90/10）の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物307mgを得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Pig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Pig(Z)0.306g（0.48ミリモル）を塩酸飽和酢酸エチル30mlに溶解した。混合物を30分間放置した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH 2 Cl 2に溶解した。有機層を２回0.2M NaOHで洗浄した。合わせた水層を１回CH 2 Cl 2で洗浄し、 合わせた有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させて標題化合物2587mg（99 ％）を得た。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z) アセトニトリル６ml中のH-(R)Cha-Pro-Pig(Z)0.256g（0.473ミリモル）、K 2 CO 3 0.114g（1.04ミリモル）およびベンジルブロモアセテート82μl（0.521ミリモル）の混合物を撹拌しながら２時間60℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物をCH 2 Cl 2に溶解し、水１回塩水で１回洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（97/3、95/5、90/10）の段階勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物0.2g（RP LCによる純度90％）を得た。CH 2 Cl 2 ／MeOH 95/5中の２mmシリカプレート上のクロマトトロン（Harrison research，7924T型）で最終精製を行い、純粋な生成物0.158g（48％）を得た。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z)0.158g（0.227ミリモル）をPd/C（５ ％）0.075g、1N HCl溶液1.0mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を１時間大気圧下で水素化した。セライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、生成物119mg（97％）を得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz)：δ0.95-1.44(m，7 H)，1.52(m，1H)，1.60-2.20(m，13H)，2.39(m，1H)，3.07-3.32(m，4H)，3.68( m，1H)，3.77-4.02(m，5H，うち3.98(s，2H))，4.44-4.58(m，2H) 13 C-NMR(D 2 O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ156.5，168.3，169 .6，174.5 実施例67 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) H-(R)Cha-Pro-Pig(Z)（実施例66（ii）参照）0.297g（0.55ミリモル）をエタノール２mlに溶解し、ベンジルアクリレート90μl（0.59ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（95/5、90/10）の段階勾配を用いた２mmシリカプレート上のクロマトトロン（Harrison research，7924T型）でクロマトグラフィーに付し、 標題化合物0.338g（87％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z)0.238g（0.227ミリモル）をPd/C（５％）0. 120g、1N HCl溶液1.2mlおよびエタノール15mlと混合した。混合物を１時間大気圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥することにより、標題化合物178mg（95％）を得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz)：δ0.82-1.45(m，8H)，1.45-2.15(m，13H)， 2.29(m，1H)，2.83(t，2H)，2.9-3.4(m，6H)，3.57(bq，1H)，3.67-3.87(m，3H) ，4.25-4.43(m，2H) 13 C-NMR(D 2 O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ156.3，168.2，174 .3，174.6 MS m/e 479（M + ＋１） 実施例68 (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig×2HCl (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 （実施例50（iii）参照）120mg（0.126ミリモル）を４時間1N HCl 0.75ml、EtOH（99.5％）７mlおよびPd/C 150mgの存在下水素添加した。触媒をセライトおよびミリポアフィルターで濾去し、溶媒を真空下に蒸発させ、凍結乾燥して標題化合物66mg（90％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)：δ1.05-1.38(m，7H)，1.53-1.64(d，1H)，1.64-2.14(m， 11H)，2.27-2.39(m，1H)，3.03-3.28(m，4H)，3.58-3.70(m，1H)，3.7-3.8(m，1 H)，3.8-3.9(d，2H)，4.07-4.22(m，2H)，4.22-4.35(m，1H)，4.38-4.5(m，1H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ156.28，166.73，170 .14，174.01 実施例69 HOOC-CH 2 -CH 2 -(HOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(BnOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig(Z) CH 2 Cl 2 ４ml中のBnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z)（実施例67（ｉ）参照）100 mg（0.14ミリモル）および炭酸カリウム80mg（0.57ミリモル）の冷却（アイス浴温度）混合物に、CH 2 Cl 2 １ml中に溶解したTfO-CH 2 -COOBn 64mg（0.21ミリモル） の溶液を慎重に添加した。反応混合物を30分間０℃で放置し、次に２時間室温に戻し、その後、30分間還流下に加熱し、最後に室温で一夜放置した、溶媒を蒸発させ、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（97 /3）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物65mg（54％）を得た。 （ii）HOOC-CH 2 -CH 2 -(HOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(BnOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig(Z)65mg（0.08ミリモル）をEtOH ／1M HCl(9/1)10mlに溶解し、大気圧で３時間10％Pd/C上水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥し、白色粉末として標題化合物40mg（ 97％）を得た。 13 C-NMR(125MHz，MeOD)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ157.5，167.2，169 .1，173.7および174.1 実施例70 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cgl-Aze-OH（出発物質の調製参照）（400mg、1.17ミリモル）、H-(R,s )Itp(Ts)（出発物質の調製参照）（366mg、1.23ミリモル）およびDMAP（286mg、 2.34ミリモル）をCH 3 CN（６ml）に溶解し、５℃に冷却した。EDC（236mg、1.23 ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜室温で撹拌した。CH 3 CNを除去し、 残存物をMeOH/EtOAc／H 2 Oに溶解した。分離した有機層をK 2 CO 3 （飽和）、2M KHS O 4 、塩水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、白色固体688mg（85 ％）を得た。MS m/z 620（M + ＋１）。 （ii）H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（500mg、0.8ミリモル）をCH 2 Cl 2 (50ml)に溶解し、HCl（気体）を約４分間溶液にバブリングした。45分後、溶媒を蒸発して除去し、得られた生成物をEtOH／MeOH／H 2 Oに溶解し、酸性の溶液を2M NaOH（水性）で処理し、pH８〜９とした。有機層を分離し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、白色固体として標題化合物425mg（100％）を得た。MS m/z 520(M + ＋１) 。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts) H-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（400mg、0.77ミリモル）、ベンジル−２−（ｐ− ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（出発物質の調製参照）（325mg 、0.92ミリモル）およびK 2 CO 3 （235mg、1.7ミリモル）を45℃でCH 3 CN（５ml）中で撹拌した。数時間後、変換が僅か25％であったため、温度を60℃まで上げ、更にベンジル−２−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテートを添加した。反応混合物を48時間撹拌し、（出発物質：生成物／25：63）、次いであと処理した。溶媒を蒸発させ、EtOAc／H 2 Oを残存物に添加した。層を分離させ、水層を２回EtOAcで洗浄し、次に合わせた有機層をK 2 CO 3 （飽和）、2M KHSO 4 、水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。更に酸性KHSO 4による逆抽出の後、得られた340mgをRPLCで精製した。これにより標題化合物34mg（７％）を得た。MS m/z 668（M + ＋ １）。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze(R,S)Itp×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（34mg、0.05ミリモル）をTHF（５ml）に溶解し、NH 3 （気体）をドライアイス冷却器を用いて反応フラスコに導入した（4 0ml）。固体ナトリウムを添加し、深青色を呈色させた。反応混合物を５分間撹拌した後、HOAc（50μl）でクエンチングした。ドライアイス冷却器を外し、NH 3 （液体）を蒸発させた。残存物に水とHOAcを添加してpH７とした。凍結乾燥し、プリペラティブRPLCにより、得られた幾つかの画分をFAB-MSで分析した。1M HCl 2.2当量を用いた凍結乾燥の後、２ つの画分から所望の化合物３mg（10％）を得た。MS m/z 424（M + ＋１）。 実施例71 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）（169mg、0.5ミリモル）、H-(R,s) Itp(TS)（出発物質の調製参照）（155mg、0.52ミリモル）、DMAP（122mg、１ミリモル）をCH 3 CN（2.5ml）に溶解し、５℃に冷却した。EDC×HCl（115mg、0.6ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜室温で撹拌した。更に（0.5当量）H-( R,S)Itp(Ts)およびEDCを、一夜撹拌後に添加した。反応混合物を更に一夜撹拌し、上記Boc-(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)（実施例70参照）に関する記載の通り後処理した。これにより粗生成物260mgを得た。RPLCによる精製により、標題化合物1 80mg（57％）を得た。MS m/z 634（M + ＋１）。 （ii）H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) Boc-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（180mg、0.28ミリモル）をCH 2 Cl 2 （20ml）に溶解し、HCl（気体）を約4分間溶液にバブリングした。45分後、溶媒を蒸発して除去し、得られた生成物をCH 2 Cl 2に溶解し、2M NaOHでpH８〜９となるまで洗浄した。層を分離させ、有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、蒸発させて163mg（約100％）を得た。MS m/z 534（M + ＋１）。 （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts) H-(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（80mg、0.15ミリモル）、K 2 CO 3 （45mg、0.33ミリモル）およびBr-CH 2 -COOBn（39mg、0.17ミリモル）を2.5時間60℃でCH 3 CN（1.5m l）中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc／H 2 Oに溶解した。層を分離させ、有機層を10％クエン酸で乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物171mgを、RPLCで精製して、標題化合物53mg（52％）を得た。MS m/z 681 （M + ＋１） （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp(Ts)（50mg、0.07ミリモル）をBnOOC-CH 2 -(R) Cgl-Aze-(R,S)Itp(Ts)に関する記載の通り処理した（実施例70（iv）参照）。これにより得られた生成混合物を、RPLCで精製し、439（m/z）の質量として観察された還元形態物質との標題化合物の１：１混合物12mgを得た。MS m/z 438（M + ＋ １） 実施例72 H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Ts) 室温で、Boc-(R)Cha-Pic-OH（出発物質の調製参照）2.1g（5.5ミリモル）、DM AP 1.0g（8.2ミリモル）およびH-(R,S)Itp(Ts)（出発物質の調製参照）1.7g（5. 8ミリモル）をアセトニトリル40mlに溶解した。数分撹拌した後、EDC 1.1（5.8 ミリモル）を添加し、撹拌を60時間継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物をCH 2 Cl 2で溶解し、水、0.3M KHSO 4およびKHCO 3 （水性）で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルで濾過し、生成物2.43g（67％）を得た。M S m/z 661（M + ＋１） （ii）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Ts)2.4g（3.6ミリモル）をTHF 15mlに溶解し、NH 3 （気体）をフラスコに総合導入し、次にナトリウムを添加した。酢酸で５分後に反応をクエンチングし、NH 3とTHF蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、RPLC（CH 3 CN／0.1M NH 4 OAc 6/4）で精製し、所望の生成物0.93g（51％ ）を得た。MS m/z 507（M + ＋１） （iii）H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl 室温で、Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp 50mg（0.099ミリモル）をHCl（気体）飽和酢酸エチルに溶解した。２時間撹拌後、溶媒を真空下に除去した。残存物を水から３回凍結乾燥し、所望の生成物35mg（74％）を得た。MS m/z 407（M + ＋１） 実施例73 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 室温でBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp（実施例72参照）0.849（1.66ミリモル）をCH 2 Cl 2 10mlおよび0.5M NaOH 10mlに溶解した。Z-Cl 0.29ml（1.82ミリモル）を滴加した。３時間撹拌後、層を分離させ、有機層を水で洗浄し、Na 2 SO 4上で乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン9/1）により、所望の生成物0.5g（47％）を得た。MS m/z 641（M + ＋１） （ii）H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) 室温でBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)0.5g（0.78ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチルに溶解した。水を添加し、K 2 CO 3で混合物を塩基性とした。層を分離させた。水層をCH 2 Cl 2で抽出し、有機層を水で洗浄した。次に合わせた有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物0.3g（71％）を得た。MS m /z 541（M + ＋１） （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)0.29g（0.5ミリモル）、K 2 CO 3 0.15g（１ミリモル）をアセトニトリル25mlに溶解した。ベンジルブロモアセテート154mg（0.6ミリモル）を添加し、混合物を４時間50℃で撹拌した。蒸発させ、RPLC（アセトニトリル：0.1M NH 4 OAc 70：30）で精製し、所望の生成物約200mgを得た。 （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)200mgをエタノールに溶解した。10％Pd/C 小型スプーン量を添加し、混合物を４時間水素添加した。ハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から凍結乾燥し、所望の生成物53mgを得た。 1 HNMR(300.13MHz，D 2 O)：δ1.0-2.35(重複m，22H)，3.28-3.51(m，5H)，3.51-3. 64(m，1H)，3.75-4.03(m，3H)，5.03-5.14（sブロード，1H) プロトンの１つのシグナルはHODシグナルにより部分的に不明瞭化していた。 MS m/z 456（M + ＋１） 実施例74 H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) CH 2 Cl 2 15ml中のBoc-(R)Cgl-Pro-OH（出発物質の調製参照）1.0g（2.95ミリモル）、DMAP 1.44g（11.8ミリモル）、H-(R,S)Hig(Z)（出発物質の調製参照）1.1 2g（3.25ミリモル）の混合物に、EDC 0.62g（3.2ミリモル）を添加し、混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。有機層を0.3M KHSO 4溶液で２回洗浄し、油状物を有機層から分離させた。酢酸エチル層を乾燥（Na 2 SO 4 ） し、濾過した。次に油状物および水層をCH 2 Cl 2で抽出した。有機層を乾燥（Na 2 S O 4 ）し、濾過し、上記のEtOAcと合わせた。蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（97/3、95/5、90/10）の段階的勾配を用いた２mmシリカプレート上のクロマトトロン（Harrison research，7924T型）で精製し、標題化合物1. 1g（59％）を得た。 （ii）H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)81mg（0.13ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル50mlに溶解した。混合物を１時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノール10 mlに溶解した。Pd/C（５％）40mg、水１mlおよび１M HCl溶液0.5mlを添加し、混合物を一夜大気圧で水素添加した。セライトで触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、 水から３回凍結乾燥し、標題化合物を75％収率で得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz)；δ0.95-1.35(m，5H)，1.50-2.45(m，15H)，3.02(bt，1H) ，3.1-3.8(m，7H)，4.13(d，1H)，4.38(bd，1H) 13 C-NMR(D 2 O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.8，168.9，174 .4 MS m/z 393（M + ＋１） 実施例75 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl （ｉ）H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) Boc-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)（実施例74（ｉ）参照）１９（1.6ミリモル）をH Clで飽和させた酢酸エチル100mlに溶解し、混合物を１時間放置した。混合物を蒸発させ、残存物をCH 2 Cl 2に溶解した。有機層を0.2M NaOH溶液で２回洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させて標題化合物0.825g（98％）を得た。 （ii）BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)0.442g（0.839ミリモル）、K 2 CO 3 0.256g（1.85ミリモル）およびベンジルブロモアセテート145μl（0.521ミリモル）をTHF 12ml中で混合した。混合物を１時間40℃で、そして、一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残存物をCH 2 Cl 2に溶解し、水で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH （97/3、95/5、90/10）の段階的勾配を用いた２mmシリカプレート上のクロマトトロン（Harrison research，7924T型）で精製し、標題化合物0.165g（29％）を得た。 （iii）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z)0.165g（0.25ミリモル）をPd/C（５％）0. 050g、1M HCl溶液0.7mlおよびエタノール10mlと混合した。混合物を４時間大気圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、生成物0.1g（75％）を得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz)；δ1.05-1.45(m，5H)，1.55-2.5(m，15H)，3.08(bt，1H) ，3.2-4.05(m，9H)，4.30(d，1H)，4.44(m，1H) 13 C-NMR(D 2 O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.9，167.2，169 .4，174.1 実施例76 H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z) CH 2 Cl 2 10ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.72g（1.95ミリモル）、DMAP 0.95g（7.8ミリモル）、82％純度のH-(R,S)Hig(Z)（出発物質の調製参照）0.74g（2.14ミリモル）をEDC 0.486g（2.54ミリモル）に添加し、混合物を３日間室温で撹拌した。混合物をCH 2 Cl 2で希釈し、水、0.3M KHSO 4溶液で２ 回、そして塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH 95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物0.450g（33％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig×2HCl Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig(Z)50mg（0.078ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル20mlに溶解した。混合物を１時間放置し、蒸発させ、残存物をエタノール10 mlに溶解した。Pd/C（５％）20mlおよび1M HCl溶液0.3mlを添加し、混合物を２ 時間大気圧で水素添加した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、標題化合物28mg（76％）を得た。 1 H-NMR(D 2 O，300MHz)；δ0.9-1.6(m，6H)，1.6-2.5(m，16H)，3.09(t，1H)，3.3 1(t，1H)，3.37-3.74(m，4H)，3.81(m，1H)，4.35-4.47(m，2H) 13 C-NMR(D 2 O，75MHz)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.9，169.8，174 .5 実施例77 H-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z) アセトニトリル30mlおよびジメチルホルムアミド５ml中のH-Rig(Z)（出発物質の調製参照）0.50g（1.6ミリモル）、Boc-(R)Cgl-Aze- OH（出発物質の調製参照）0.59g（1.6ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.84 g（6.9ミリモル）の溶液に、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N′− エチルカルボジイミド0.33g（1.7ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次いで、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na 2 S O 4 ）し、蒸発させた。粗製の物質を塩化メチレン／メタノール9/1を用いてシリカゲルパッドを通して吸引濾過し、所望の化合物0.78g（76％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；δ0.8-1.9(m，27H)，2.4-2.6(m，2H)，2.78(bt，2H)， 3.15-3.4(m，2H)，3.80(bt，1H)，4.0-4.4(m，4H)，4.75(bt，1H)，4.97(bd，1H )，5.08(s，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.74(b，1H) （ii）H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)×2HCl 酢酸エチル50ml中のBoc-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)0.76g（1.2ミリモル）の入ったフラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させて白色粉末として二塩酸塩0.74g（100％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，MeOD)；δ1.1-2.0(m，18H)，2.23(m，1H)，2.68(m，1H)，3.15- 3.45(m，4H)，3.72(bd，1H)，3.9-4.0(bd，2H)，4.27(m，1H)，4.39(m，1H)，4. 78(m，1H)，5.30(s，2H)，7.3-7.5(m，5H) （iii）H-(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)20mgおよび少量の５％Pd/Cの入ったフラスコを１時間大気圧で水素添加した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を数滴の濃塩酸を加えて凍結乾燥し、生成物を得た。収量：８ mg（52％） 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)；δ1.1-2.0(m，18H)，2.37(m，1H)，2.75(m，1H)，3.08(b t，2H)，3.39(bt，2H)，3.80-4.0(m，3H)，4.35-4.5(m，2H)，4.90(m，1H) 13 C-NMR(75.5MHz，D 2 O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ172.2，169.4，1 56.4 実施例78 HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig(Z) H-(R)Cgl-Aze-Rig(Z)（実施例77参照）0.20g（0.33ミリモル）、炭酸カリウム0.13g、ヨウ化ナトリウム80mg、テトラヒドロフラン10mlおよびアセトニトリル1 0mlの混合物を10時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール92/8を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量：0.13g（58％） 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；δ0.9-2.1(m，18H)，2.45(m，1H)，2.61(m，1H)，2.81 (m，2H)，2.88(d，1H)，3.2-3.5(m，4H)，3.94（m，1H)，4.0-4.25(m，3H)，4.8 5(m，1H)，5.12(s，2H)，5.14(s，2H)，6.9-7.2(b，2H)，7.2-7.5(m，10H)，7.9 5(m，1H) （ii）HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig(Z)0.12g（0.18ミリモル）、エタノール５ml、濃塩酸３滴、および少量の５％Pd/Cの混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、生成物91mg（98 ％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，D 2 O)；δ1.1-1.9(m，17H)，2.00(m，1H)，2.29(m，1H)，2.70(m ，1H)，3.10(m，2H)，3.34(t，2H)，3.83(bd，2H)，3.89(dd，2H)，4.00(d，1H) ，4.35(m，2H)，4.87(m，1H) 13 C-NMR(125.8MHz，D 2 O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ171.8，169.6， 167.7，156.3 実施例79 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Rig(Z) アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド２ml中の４−アミノエチル− １−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン(H-Rig(Z))（出発物質の調製参照）0.25g（0.82ミリモル）、Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.32 g（0.82ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.40g（3.3ミリモル）の溶液に、 塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド0.165g （0.86ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、蒸発させた。粗生成物のNM Rスペクトルは妥当なものであり、ジメチルホルムアミドをある程度含有していた生成物を更に精製することなく次段階に用いた。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )；δ0.8-2.2(m，32H；うち1.41(s，9H))，2.34(m，1H)， 2.77(bt，2H)，3.10(m，1H)，3.29(m，1H)，3.40(m，1H)，3.83(m，1H)，4.17(m ，2H)，4.30(m，1H)，4.54(m，1H)，5.07(m，1H)，5.08(s，2H)，7.03(m，1H)， 7.05-7.4(m，7H) （ii）H-(R)Cha-Pro-Rig(Z) 酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Pro-Rig(Z)の粗生成物の入ったフラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させて過剰のH Clを除いた。生成物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出して、前段階のジメチルホルムアミドを除去した。水層をNaHCO 3 （水性）でアルカリ性とし、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、蒸発させた。収量：２段階で0.37g（81％） 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；δ0.8-2.4(m，24H)，2.82(bt，2H)，3.26(m，2H)，3.4 2(bq，1H)，3.70(m，2H)，4.19(m，2H)，4.49(bd，1H)，5.11(s，2H)，6.9-7.5( m，8H) （iii）BnOO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig(Z) H-(R)Cha-Pro-Rig(Z)0.18g（0.32ミリモル）、過剰の炭酸カリウムおよびアセトニトリル10mlの混合物を、２時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール95/5を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量：20g（88％） 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；δ0.8-2.1(m，23H)，2.37(m，1H)，3.1-3.5(m，7H)，4 .0-4.2(m，2H)，4.54(m，1H)，5.1(m，4H)，6.9-7.5(m，13H) （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig(Z)0.15g（0.21ミリモル）、エタノール10ml、濃塩酸４滴および少量の５％Pd/Cの混合物を１時間大気圧で水素添加した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、生成物95mg（64％ ）を得た。 1 H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.85-2.1(m，23H)，2.30(m，1H)，3.10 (m，2H)，3.10(m，2H)，3.25(m，1H)，3.35(m，1H)，3.54(m，1H)，3.85-4.0(m ，3H)，4.03(d，1H)，4.41(m，1H)，4.50(m，1H) 13 C-NMR(125.8MHz，D 2 O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ174.0，168.9， 168.1，157.5 実施例80 HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Rig(Z) アセトニトリル10mlおよびジメチルホルムアミド２ml中の４−アミノエチル− １−ベンジルオキシカルボニルアミジノピペリジン(H-Rig(Z)（出発物質の調製参照）0.25g（0.82ミリモル）、Boc-(R)Cha-Aze-OH（出発物質の調製参照）0.31 g（0.86ミリモル）、ジメチルアミノピリジン0.40g（3.3ミリモル）の溶液に、 塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N′−エチルカルボジイミド0.17g（ 0.86ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次に、蒸発させ、硫酸水素カリウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。塩化メチレン層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）し、蒸発させた。ジメチルホルムアミドを多少含有していた粗生成物を更に精製することなく次段階に用いた。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )；δ0.85(m，1H)，0.97(m，1H)，1.1-1.75(m，26H；うち1.41(s，9H))，1.82(bd，1H)，2.53(m，2H)，2.77(bt，2H)，3.25(m，2H)，4.03 (m，1H)，4.08(m，1H)，4.18(m，2H)，4.29(m，1H)，4.78(m，1H)，4.97(m，1H) ，5.09(s，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.65(m，1H) （ii）H-(R)Cha-Aze-Rig(Z) 酢酸エチル100ml中のBoc-(R)Cha-Aze-Rig(Z)の粗生成物の入ったフラスコをアイス浴中で冷却した。乾燥HClを５分間バブリングし、溶液を蒸発させて過剰のHClを除去した。生成物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出し、 前段階のジメチルホルムアミドを除去した。水層をNaHCO 3 （水性）でアルカリ性とし、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Na 2 S O 4 ）し、蒸発させた。収量：２段階で0.31g（70％） 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；δ0.8-1.9(m，20H)，2.48(m，1H)，2.73(m，1H)，2.85 (bt，2H)，3.25(m，1H)，3.35(m，3H)，4.05(q，1H)，4.1-4.25(m，3H)，4.86(m ，1H)，5.12(s，2H)，6.9-7.2(m，2H)，7.2-7.45(m，5H)，7.93(m，1H) （iii）BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig(Z) エタノール５ml中のH-(R)Cha-Aze-Rig(Z)0.31g（0.57ミリモル）およびベンジルアクリレート93mg（0.57ミリモル）の溶液を、１週間室温で放置した。これを蒸発させ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール94/6を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。収量：0.20g（49％） 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )；δ0.8-1.0(m，2H)，1.1-1.8(m，18H)，2.48(m，1H)，2 .54(bt，2H)，2.68(m，2H)，2.81(bt，2H)，2.87(m，1H)，3.20(m，1H)，3.25(m ，1H)，3.31(m，1H)，4.04(q，1H)，4.1-4.2(m，3H)，4.84(dd，1H)，5.05-5.15 (m，4H)，7.0-7.5(m，12H)，8.03(m，1H) （iv）HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig×2HCl BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig(Z)0.20g（0.28ミリモル）から実施例80の記載と同様の方法で、標題化合物を調製し、精製した。収量：二塩酸塩30mg（19％） 1 H-NMR(500MH，CDCl 3 )；δ1.0-1.9(m，2H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，2.83(m ，2H)，3.10(m，2H)，3.3-3.4(m，4H)，3.85(bd，2H)，3.92(m，回転異性体)，4 .14(t，1H)，4.17(m，回転異性体)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.89(m，1H)， 5.18(m，回転異性体) 13 C-NMR(125.8MHz，D 2 O)：グアニジンおよびカルボニル炭素：δ175.4，171.8， 168.8，156.3 実施例81 HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-(S)Itp×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) 室温で、Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.87g（2.36ミリモル）、 DMAP 0.78g（4.72ミリモル）およびH-(s)Itp(Ts)（出発物質の調製参照）0.70g （2.36ミリモル）をアセトニトリル12mlに溶解した。20分間撹拌した後、EDC 0. 59g（3.07ミリモル）を添加した。18時間後、溶媒を真空下に除去し、残存物をC H 2 Cl 2に溶解し、水、クエン酸（10％）、HKCO 3 （水性）、水で洗浄し、Na 2 SO 4上に乾燥した。蒸発させて所望の生成物1.74g（＞100％収率（純度約60％））を得た。これは更に精製することなく次段階に用いた。 FAB-MS：m/z＝647（M + ＋１） （ii）H(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) Boc保護基をBoc-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z)（実施例72（ii）参照）に関する記載と同様の方法で除去し、標題化合物0.75g（81％）を得た。 FAB-MS：m/z＝547（M + ＋１） （iii）BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts) H-(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)0.75g（1.37ミリモル）、K 2 CO 3 0.38g （2.74ミリモル）をアセトニトリル15mlに溶解した。ベンジルブロモアセテート0.39g（1.65ミリモル）を添加し、混合物を２時間50℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物約530mgを得た。 FAB-MS：m/z＝695（M + ＋１） （iv）HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-(S)Itp×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-(S)Itp(Ts)0.53g（0.76ミリモル）をTHF15mlに溶解した。アンモニアガスをフラスコに縮合導入し、金属ナトリウムを添加した。30分後酢酸で反応をクエンチングし、NH 3とTHFを蒸発させた。残存物を水から凍結乾燥し、粗生成物をRPLC（アセトニトリル／0.1M HOAc 15/85）で精製し、水性HCl から凍結乾燥して、所望の生成物0.25g（61％）を得た。 1 H-NMR(500.13MHz，D 2 O)；δ0.9-2.09(重複m，20H)，2.22-2.35(m，1H)，3.2-3. 36(m，4H)，3.44-3.62(重複m，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.87-3.99(m，2H)，4.33- 4.48(重複m，2H) 13 C-NMR(500.13MHz，D 2 O)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ154.3，168.1 ，169.0および174.2 実施例82 H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig×2HCl （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）174mg（0.471ミリモル）、DMAP 22 9mg（1.87ミリモル）、H-(R,S)Nig(Z)（出発物質の調製参照）130mg（0.471ミリモル）をCH 2 Cl 2 ２ml中で混合し、EDC 117mg（0.61ミリモル）を添加し、混合物を４日間撹拌した。混合物をCH 2 Cl 2で希釈し、水、0.3M KHSO 4溶液で２回、そして、塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥（Na 2 SO 4 ）し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を２回、溶離剤としてまずCH 2 Cl 2 ／MeOH 95/5次いでCH 2 Cl 2 ／MeOH 97/3を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.104g（35％）を得た。 MS m/z 627（M + ＋１） （ii）H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig×2HCl Boc-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig(Z)10mg（0.016ミリモル）をHClで飽和させた酢酸エチル15mlに溶解した。混合物を30分間放置した。混合物を蒸発させ、残存物をエタノール６mlに溶解し、５％Pd/C ８mgおよび1M HCl溶液0.1mlを添加し、混合物を1.5時間大気圧下水素添加した。ハイフロで濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物４mgを得た。 1 H-NMR(300MHz，D 2 O)：δ0.9-1.58(m，6H)，1.58-2.45(m，13H)，2.65(m，1H)， 3.19(m，1H)，3.34(d，2H)，3.4-3.73(m，4H)，3.82(m，1H)，4.34-4.49(m，2H) 13 C-NMR(75MHz，D 2 O)：カルボニルおよびグアニジン炭素：δ155.1，169.9および174.8 実施例83 H-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl （ｉ）Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) CH 3 CN 40ml中のBoc-(R)Pro-Phe-OH（出発物質の調製参照）1.2g（3.31ミリモル）およびDMAP 1.7g（13.91ミリモル）の混合物に、室温でDMF１mlに溶解したH -Pab(Z)（出発物質の調製参照）0.98g（3.35ミリモル）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を− 18℃に冷却し、EDC 0.66g（3.48ミリモル）を少しづつ添加し、反応混合物を一夜室温に放置した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc100mlに溶解し、水１×30ml 、0.3M KHSO 4 ３×30ml、Na 2 CO 3 １×30ml、水１×30mlで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、CH 2 Cl 2 ／MeOH（95/5）を溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物0.691g（38％）を得た。 （ii）H-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z)0.673gをEtOAc 30mlに溶解し、溶液を数分間HCl（気体）で飽和させた（溶液から白色固体が析出）。溶媒および過剰のHClを蒸発させ、EtOAc 60mlを残存物に添加し、有機層を2M NaOH２×20mlで洗浄した。洗浄水をEtOAc１×25mlで抽出し、抽出液を他のEtOAc−相と合わせ、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物560mg（98％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，CDCl 3 )；δ1.5-1.74(m，3H)，1.98-2.05(m，1H)，2.78-2.85(m ，1H)，2.90-2.96(m，1H)，3.0-3.2(ABX-系の中心3.1，2H)，3.62(dd，1H)，4.3 -4.45(ABX-系の中心4.37，2H)，4.58(q，1H)，5.22(s，2H)，6.96(bt，1H)，7.1 -7.4(m，10H)，7.46(d，2H)，7.76(d，2H)，8.12(d，1H) （iii）H-(R)Pro-Phe-Pab×2HCl H-(R)Pro-Phe-Pab(Z)200mgを95％EtOH 10mlおよび水２mlに溶解し、混合物を５時間大気圧下５％Pd/C上水素添加した。触媒を濾過し、1M HCl１mlを添加し、 蒸発させ、水から凍結乾燥させ、標題化合物を88％収率で得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)；δ1.51-1.59(m，1H)，1.69-1.80(m，1H)，1.87-1.97(m ，1H)，2.19-2.29(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.20-3.33 (m，3H，溶媒ピークにより部分的に不明瞭化)，4.27(m，1H)，4.43-4.54（AB-系の中心4.48，2H)，4.75-4.81(m，1H)，4.87(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.45(d， 2H)，7.75(d，2H) 13 C-NMR(125MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.7，170.1および173.4 実施例84 HOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab×2HCl （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab(Z) DMF／CH 3 CN(5/3)８ml中のH-(R)Pro-Phe-Pab(Z)（実施例83参照）244mg（0.463 ミリモル）およびK 2 CO 3 159.9mg（1.157ミリモル）のスラリーに、DMF２ml中に溶解したベンジルブロモアセテート127.2mg（0.555ミリモル）を添加し、混合物を1.5時間60℃で、そして一夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をEtOAc 50mlに溶解し、水２×20mlで洗浄し、乾燥（Na 2 SO 4 ）した。溶媒を蒸発させ、 溶離剤としてCH 2 Cl 2 ／MeOH（9/1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として、標題化合物176mg（56％）を得た。 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )；δ1.45-1.80(m，3H)，2.06(m，1H)，2.54(m，1H)，2.9 2-3.28(m，6H)，4.3-4.5(ABX-系の中心δ＝4.4，2H)，4.60(dd，1H)，5.10(明らかなs，2H)，5.2(明らかなs，2H)，7.1-7.4(m，15H)，7.43(d，2H)，7.75(d，2H )，7.932(d，1H) （ii）HOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab×2HCl BnOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab(Z)170mg（0.252ミリモル）をEtOH／水（5/1）12ml 中に溶解し、4.5時間大気圧下５％Pd/C上水素添加した。 触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、残存物をHCl（水溶液）から凍結乾燥し、標題化合物を得た。 1 H-NMR(500MHz，CD 3 OD)；δ1.62(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.38(m， 1H)，2.90(dd，1H)，3.25-3.35(m，2H)，溶媒ピークで部分的に不明瞭化)，3.80 (m，1H)，4.08-4.19（AB-系の中心δ＝4.19，2H)，4.39(m，1H)，4.45-4.58(AB- 系の中心δ＝4.50，2H)，4.80(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.45(d，2H)，7.75( d，2H) 13 C-NMR(125MHz，D 2 O)：アミジンおよびカルボニル炭素：δ166.8，169.1，169. 5および173.2 実施例85 H-(R)Phe-Phe-Pab （ｉ）Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-OH（16.4ミリモル）（出発物質の調製参照）、Pab(Z)-HCl（1 8.0ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（24.6ミリモル）をアセトニトリル50mlに溶解した。溶液を氷水温度に冷却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（21.3ミリモル）を添加した。冷却バスを外し、反応混合物を一夜撹拌した。次に溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物を酢酸エチル50mlに溶解し、得られた溶液を水50mlで抽出した。二相混合物から析出したBoc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)を濾過し、水で洗浄し、24時間45℃で真空下に乾燥し、8.7g（78％）を得た。 1 H-NMR(200MHz，d-CHCl 3およびd 4 -CH 3 OH)；δ8.35-7.00(m，19H)，4.63(t，1H) ，4.3-4.1(m，1H)，3.40-2.70(m，6H)，1.30(s，9H) （ii）H-(R)Phe-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（10.3ミリモル）を酢酸エチル70ml中にスラリーとし、3.3Ｍ酢酸エチル／HCl 31mlを添加した。スラリーを４時間撹拌した後、H-(R) Phe-Phe-Pab(Z)の塩酸塩を濾去し、酢酸エチルで数回洗浄した。塩を塩化メチレン50ml、1M炭酸カリウム50mlおよびエタノール約５mlの混合物に溶解した。有機層を集め、溶媒を減圧下に除去し、H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)5.0g（84％）を得た。 1 H-NMR(200MHz，d 6 -DMSO)；δ9.1(s，2H)，8.59(m，1H)，8.1(m，1H)，7.90(d， 2H)，7.4-7.0(m，17H)，5.09(s，2H)，4.58(m，1H)，4.31(m，2H)，3.1-2.7(m， 4H) （iii）H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.42ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlおよび水１mlに溶解した。Pd/C（42mg）を溶液に添加し、混合物を２日間Parr振盪装置中、45psi水素圧下、水素添加した。水素添加終了後、混合物をメタノールで希釈し、触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製のH-(R)Phe-Phe-Pabを、 溶離剤として塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（80：2：2）を用いた中性アルミナ（70〜2300メッシュ）上のクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物76mg（41％）を得た。 1 H-NMR(200MHz，d 6 -DMSO)；δ7.61(d，2H)，7.4-7.0(m，12H)，4.64(m，1H)，4. 44(m，2H)，4.13(t，1H)，3.1-2.8(m，4H) 実施例86 HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab （ｉ）MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.87ミリモル）（実施例85（ii）参照）をテトラヒドロフラン10mlに溶解した。溶液を氷水バス上に冷却し、トリエチルアミン（1.73ミリモル）次いで、メチルオキサリルクロリド（0.95ミリモル）を添加した。冷却バスを外し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を集め、溶媒を減圧下に除去し、得られたMeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.45g（78％）を更に精製することなく次の段階に用いた。TSP-MSによればm/zは664であった(MH+(C 37 H 38 N 5 O 7 )計算値664)。 （ii）HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.68ミリモル）をテトラヒドロフラン４mlおよび水２mlに溶解した。水酸化リチウム（2.6ミリモル）を添加し、反応混合物を1 .5時間室温で撹拌した。加水分解が完了した後、反応混合物を水25mlで希釈し、 酢酸0.5mlを添加して酸性化した。沈殿を濾過し、数回水で洗浄し、24時間45℃ で真空下に乾燥させ、粗製のHOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.40gを得た。粗生成物をエタノール10mlおよび水１ml中のスラリーとした。溶液を還流させ、不溶性の標題化合物を濾過し、HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)0.23g（２段階を通じて41％） を得た。 1 H-NMR(200MHz，d 6 -DMSO)；δ8.62(m，2H)，8.41(d，1H)，7.89(d，2H)，7.4-6. 9(m，17H)，5.10(s，2H)，4.54(m，2H)，4.34(m，2H)，3.2-2.6(m，4H) （iii）HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.20ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlおよび水５ml中のスラリーとした。Pd/C（52mg）を溶液に添加し、混合物を２日間Pa rr振盪装置中45psi水素圧下、水素添加した。水素化分解が完了した後、混合物をメタノール40mlに希釈し、 触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、標題化合物50mg（49％）を得た。 1 H-NMR(200MHz，d 6 -DMSO)；δ9.2(s)，8.78(d)，8.60(m)，7.91(m)，7.79(d，2H )，7.35-6.8(m，12H)，4.6-4.0(m，4H)，3.0-2.6(m，4H) 実施例87 HOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab （ｉ）BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z) H-(R)Phe-Phe-Pab(Z)（9.87ミリモル）（実施例85（ii）参照）および炭酸カリウム（2.6ミリモル）をアセトニトリル10ml中のスラリーとした。ヨードベンジルアセテート（0.95ミリモル）を混合物に添加し、溶液を30℃に加熱し、この温度で２日間撹拌した。アルキル化終了後、溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル10mlに溶解した。溶液を急速に水10mlで抽出し、採取し、有機相から、標題化合物を析出させた。BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z)を濾去し、24時間45℃真空下に乾燥し、BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z)（28％）177mgを得た。 1 H-NMR(200MHz，CDCl 3 )；δ7.79(d，2H)，7.5-7.1(m，22H)，6.55(t，1H)，5.21 (s，2H)，5.03(s，2H)，4.64(m，1H)，4.41(m，2H)，3.3-2.6(m，7H) （ii）BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CO 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z)（0.32ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlおよび水３ml中のスラリーとした。Pd/C（41mg）を溶液に入れ、混合物を２日間Pa rr振盪装置中45psi水素圧下、水素添加した。水素化分解が完了した後、混合物を水40mlで希釈し、触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、標題化合物95mg（59％） を得た。TSP-MSによればm/zは502であった(MH＋(C 28 H 32 N 5 O 4 )計算値502)。 実施例88 H-(R)Cha-Pro-Mig （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z) シアン化メチル10ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.344g（0 .93ミリモル）、H-Mig(Z)（出発物質の調製参照）0.245g（0.93ミリモル）およびDMAP 0.227g（1.86ミリモル）の撹拌混合物に−10℃でEDC 0.232g（1.21ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、５日間放置した。シアン化メチルを蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム（水溶液） および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5〜90/10の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物0.340g（60％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Mig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Mig(Z)0.34g（0.55ミリモル）を塩化水素（気体）で飽和させた酢酸エチル８mlに溶解し、室温で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和水溶液10mlを滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチル３×８mlで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物0.286g（100％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Mig(Z)0.050g（0.132ミリモル）をメタノール３mlに溶解し、一夜大気圧下10％Pd/C上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物0.040g（80％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.92-1.02(m，2H)，1.18-1.47(m，6H)，1.66-1.73(m ，4H)，1.85-2.04(m，4H)，2.17-2.22(m，1H)，2.95-2.98(m，1H)，3.12-3.16(m ，1H)，3.47-3.55(m，2H)，3.62-3.66(m，1H)，3.75-3.78(m，1H)，3.85-3.89(m ，1H)，4.05-4.12(m，3H)，4.34-4.37(m，1H) 少量回転異性体の分離シグナルの位置：δ3.4，3.7，4.13-4.16，4.3 MS m/z 379（M + ＋１） 実施例89 H-(R)Cha-Pro-Dig （ｉ）Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z) シアン化メチル８ml中のBoc-(R)Cha-Pro-OH（出発物質の調製参照）0.280g（0 .76ミリモル）、H-Dig(Z)（出発物質の調製参照）0.210g（0.76ミリモル）およびDMAP 0.186g（1.52ミリモル）の撹拌混合物に−10℃でEDC 0.189g（0.99ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、４日間放置した。シアン化メチルを蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム（水溶液） および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール95/5〜90/10の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.210g（44％）を得た。 （ii）H-(R)Cha-Pro-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)0.210g（0.33ミリモル）を塩化水素（気体）で飽和させた酢酸エチル８mlに溶解し、室温で10分間撹拌した。水酸化カリウムの飽和水溶液８mlを滴加した。層を分離させ、水相を酢酸エチル３×８mlで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物0.146g（83％）を得た。 （iii）H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Pro-Dig(Z)0.046g（0.087ミリモル）をメタノール３mlに溶解し、一夜大気圧下10％上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、 標題化合物0.040g（100％）を得た。 1 H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.90-1.04(m，2H)，1.10-1.47(m，6H)，1.66-1.74(m ，4H)，1.78-2.05(m，4H)，2.13-2.21(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.94-2.99(m ，1H)，3.15-3.29(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，3.65-3.87(m，3H)，4.07-4.25(m ，3H)，4.35-4.39(m，2H) 少量回転異性体のシグナルの位置：δ4.29-4.32 MS m/z 393（M + ＋１） 実施例90 H-(R)Cha-Aze-Dig （ｉ）Boc-(R)Cha-Aze-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)のための操作に従ってBoc-(R)Cha-Aze-OHおよびH-Dig( Z)（出発物質の調製参照）から、標題化合物を収量0.253g（54％）で調製した。 （ii）H-(R)Cha-Aze-Dig(Z) Boc-(R)Cha-Pro-Dig(Z)のための操作に従ってBoc-(R)Cha-Aze-Dig(Z)から、標題化合物を収量0.210g（100％）で調製した。 （iii）H-(R)Cha-Aze-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig(Z)0.060g（0.117ミリモル）をメタノール３mlに溶解し、一夜大気圧下10％Pd/C上水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物0.042g（95％）を得た。 1H-NMR(500MHz，MeOD)；δ0.91-1.02(m，2H)，1.18-1.48(m，6H)，1.66-1.90(m ，8H)，2.15-2.17(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，3.14-3.29(m ，1H)，3.39-3.44(m，1H)，3.72-3.80(m，2H)，4.01-4.04(m，1H)，4.14-4.23(m ，2H)，4.48-4.49(m，1H)，4.60-4.64(m，1H) 少量の回転異性体のシグナルの位置：δ2.25，2.6，4.3，4.67 MS m/z 379（M + ＋１） 医薬組成物の実施例 本発明の化合物をプレーン錠剤、コーティングされた錠剤、または、放出調節錠剤のような経口投与のための固体剤形に製剤した。液体または固体−半固体の剤形は直腸投与、凍結乾燥物質または乳液や懸濁液のような液体は非経腸投与、 液体、固体または半固体の剤形は局所投与用に、製剤した。 経口または鼻内吸入のためには、加圧エアロゾルまたは乾燥粉末吸入剤とした。 実施例 Ｐ１ 経口投与のための錠剤 以下の成分から1000錠を調製した。 活性化合物 100g 乳 糖 200g ポリビニルピロリドン 30g 微結晶セルロース 30 ステアリン酸マグネシウム 6g 活性成分および乳糖をポリビニルピロリドンの水溶液と混合した。 混合物を乾燥し、ミリングして顆粒とした。微結晶セルロース、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加混合した。次に混合物を打錠機で圧縮成形し、各錠が活性成分100mgを含有する錠剤1000錠を調製した。 実施例 Ｐ２ 非経腸投与のための溶液 以下の成分から溶液を調製した。 活性化合物 ５g 注射用塩化ナトリウム ６g 水酸化ナトリウム pH５〜７とするための必要な量 水 全量を1000mlとするための必要な量 活性成分と塩化ナトリウムを水に溶解した。２Ｍ水酸化ナトリウムでpH３〜９ に調製し、溶液を滅菌アンプルに充填した。 実施例 Ｐ３ 経口投与用のための錠剤１．活性化合物 150g ２．ケイ酸ナトリウムアルミニウム 20g ３．パラフィン 120g ４．微結晶セルロース 20g ５．ヒドロキシプロピルセルロース 5g ６．ナトリウムステアリルフマレート 3g 成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を添加した。混合物を乾燥し、ミリングし、成分６を添加混合した。次に混合物を打錠機で圧縮成形した。 実施例 Ｂ６ 吸入用粉末 活性化合物をジェットミルで微細化し、吸入に適する粒径（マス直径＜４μm ）とした。 吸入器に１mgの用量を供給する投薬装置を装着した。 生物学的検討トロンビン凝固時間（TT）の測定 緩衝溶液（pH7.4、100μl）および抑制剤溶液（100μl）中のヒトトロンビン（T6769，Sigma Chem Co）を１分間インキュベートした。 クエン酸添加正常ヒト血漿プール100μlを添加し、自動装置（KC 10，Amelung）で凝固時間を測定した。 秒単位で凝固時間を抑制剤の濃度に対してプロットし、IC 50 TTを内挿法により測定した。 IC 50 TTはヒト血漿のトロンビン凝固時間を２倍にするための抑制剤の濃度である。 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 Stago製の試薬PTT自動５型を用いてクエン酸添加正常ヒト血漿プールにおいてAPTTを測定した。 抑制剤を血漿に添加（血漿90μlに対して抑制剤溶液10μl）し、試薬製造元の指示に従い凝固分析器KC10（Amelung）を用いて混合物中のAPTT を測定した。 秒単位で表した凝固時間を血漿中の抑制剤の濃度に対してプロットし、IC 50 APTTを内挿法により測定した。 IC 50 APTTは活性部分トロンボプラスチン時間を２倍にするための血漿中の抑制剤の濃度である。 ex vivoトロンビン時間測定 化合物の経口投与後のトロンビンの抑制を、試験２日前に頚動脈に採血用のカテーテルを挿入した覚醒ラットで測定した。 実験の日には化合物の投与後一定の時間に採血し、クエン酸ナトリウム溶液（0.13モル／ｌ）１部および血液９部となるようにプラスチック管に採取した。 管を遠心分離して血小板を含まない血漿を得た。 血漿を用いて下記のとおりトロンビン時間を測定した。 クエン酸添加ラット血漿100μlを0.9％食塩水100μlで希釈し、緩衝液（pH7.4 、100μl）中のヒトトロンビン（Ｔ6769、Sigma Chem Co.，USA）を添加することにより、血漿の凝固を開始した。 凝固時間は自動装置（KC 10、Amelung、ドイツ）で測定した。 血漿カリクレインの抑制定数K iの測定 K iの測定は、発色基質法で行い、Roche（Basel、スイス）製のCobas Bio遠心分離分析器で実施した。 種々の濃度の被験化合物とともにヒト血漿カリクレインをインキュベートした後の残存酵素活性を３通りの基質濃度で測定し、37℃の40 5nmにおける吸光度の変化として求めた。 ウシアルブミン（カタログ番号810033、ICI Biochemicals Ltd，Hih Wycombe ，Bucks，GB）５g／lを含有する緩衝液中0.4nkat／mlの濃度のヒト血漿カリクレイン（EC3.4.21.34，Chromogenix AB，Molndal，スエーデン）250μlを、アルブミン10g／lを含有する0.15モル／lの濃度の塩化ナトリウム中の被験化合物の溶液80μlとともに、300秒間インキュベートした。 この段階で水を更に10μl添加した。 次にカリクレイン基質（S-2302，Chromogenix AB，水中1.25、2.0または4.0ミリモル／l）40μlを更に水20μlとともに添加し、吸光度の変化をモニタリングした。 Dixonプロット、即ち、種々の基質濃度のデータが切片ｘ＝−K iの直線を形成するような抑制剤濃度vsl／（ΔＡ／分）のダイアグラムからK iを評価した。 略号 Ac＝アセチル aq＝水性 Aze＝アゼチジン−２−カルボン酸 betaPic＝ピペリジン−３−カルボン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Boc-Dig(Z)＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン Boc-Mig(Z)＝３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン BocPig(Z)＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン BocPig(Z) 2 ＝４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（ N,N′−ジベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン Brine＝NaCl飽和水溶液 Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Cgl＝シクロヘキシルグリシン Cha＝β−シクロヘキシルアラニン CME-CDI＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート DBU＝1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU＝ジシクロヘキシル尿素 DMAP＝N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール Gly＝グリシン ｈ＝時間 HCl＝塩酸 Hex＝ヘキシル HOAc＝酢酸 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hoc＝ホモシクロヘキシルアラニン Hop＝ホモフェニルアラニン HOSu＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド H-Dig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン H-Dig＝３−アミノエチル−１−アミジノアゼチジン H-(R,S)Hig(Z)＝(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン H-(R,S)Hig＝(3RS)−１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-Hig＝１−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-(R,S)Itp(Ts)＝(4RS)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン H-(R,S)Itp＝(4RS)−1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン H-(S)Itp(Ts)＝(4S)−1,3−ジアザ−２−トシルイミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン H-(S)Itp＝(4S)−1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチル−シクロヘキサン H-Itp＝1,3−ジアザ−２−イミノ−４−アミノエチルシクロヘキサン H-Mig(Z)＝３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）アゼチジン H-Mig＝３−アミノメチル−１−アミジノアゼチジン H-(R,S)Nig(Z)＝(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３ −アミノメチルピロリジン H-(R,S)Nig＝(3RS)−１−アミジノ−３−アミノメチルーピロリジン H-Nig＝１−アミジノ−３−アミノメチルピロリジン H-Pab＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン H-Pab(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼン H-Pac＝１−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘキサン H-Pac(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサン H-Pig＝４−アミノメチル−１−アミジノピペリジン H-Pig(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−ピペリジン H-Pig(Z) 2 ＝４−アミノメチル−１−（N,N′−ジベンジルオキシカルボニルアミジノ）ピペリジン H-Rig(Z)＝４−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ） ピペリジン H-Rig＝４−アミノエチル−１−Ｎ−アミジノピペリジン Me＝メチル MeOH＝メタノール Mpa＝メガパスカル Ms＝メシル NMM＝Ｎ−メチルモルホリン Pd／C＝炭素上パラジウム Pgl＝フェニルグリシン Phe＝フェニルアラニン Pic＝ピペコリニック酸 Pro＝プロリン RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー Tf＝トリフルオロメチルスルホニル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Tic＝１−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン Ts＝トシル Val＝バリン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 添え字のｎ、ｓ、ｉおよびｔはその通常の意味、即ち、ノルマル、イソ、第２ および第３を指す。 アミノ酸の立体化学は、特段の記載が無い限り、基本的に（ S）とする。 略号（続き、下記構造式の窒素原子上の波線はフラグメントの結合部位を示す） 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月１４日【補正内容】 請求の範囲１． 一般式 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -B 式Ｉ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R1はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 11 OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はメチル、フェニル、OH、COOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基である） を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 C OOR 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 −（ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 1は-CH 2 PO(OR 16 ) 2 、-CH 2 SO 3 Hまたは-CH 2 -(5-(1H)−テトラゾリル）（ここでR 16は各場合独立していて、Ｈ、メチルまたはエチルである）を示し； R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC− アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH 2 -O-、-CH 2 -S-、CH 2 -SO-を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあり、または Ｙは-CH 2 -O-CH 2 -、-CH 2 -S-CH 2 -、CH 2 -SO-CH 2 -を示し、または Ｙは-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -を示し； R 3は前述の定義を有し； R 5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R 5は-(CH 2 ) p -COOR 51 （ここでｐは０、１または２でありそしてR 51はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X 1はCH 2またはNHを示すかまたは存在しない； X 2はCH 2 、NHまたはC=NHを示し； X 3はNH、C=NH、NC(NH)-NH 2 、CH-C(NH)-NH 2 、CH-NH-C(NH)-NH 2またはCH-CH 2 -C(NH)-NH 2 -を示し； X 4はCH 2またはNHを示し； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2を示し； X 6はCHまたはＮを示し； R 6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である〕で表される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ２． 一般式 A 1 -A 2 -NH-(CH 2 ) n -BD 式Ｖ 〔式中、 A 1は式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄまたはIIｅ で表される構造断片を示し、上記式中、 ｋは０、１、２、３または４であり； ｍは１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、カルボニル基に対してα位に置換されることもあり、そのα置換基は基R 17 -(CH 2 ) p -であり、ここでｐは０、１または２でありそしてR 17はCOOR 12 、CONHR 12であり、ここでR 12はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基であり、そしてR 11はＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し、または R 1はPh(4-COOR 12 )-CH 2 -（ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 13 -NH-CO−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜 ４個を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 13はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基または-CH 2 COOR 12であり、ここでR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 12 OOC-CH 2 -OOC−アルキル−（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、カルボニルに対してα位に炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもあり、そしてR 12は前述の定義を有する）を示し、または R 1はR 14 SO 2 -、Ph(4-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(3-COOR 12 )-SO 2 -、Ph(2-COOR 12 )-SO 2 - （ここでR 12は前述の定義を有しそしてR 14は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-R 15 （ここでR 15は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し、または R 1は-CO-OR 15 （ここでR 15は前述の定義を有する）を示し、または R 1は-CO-(CH 2 ) p -COOR 12 （ここでR 12は前述の定義を有しそしてｐは０、１または２である）を示し、または R 2はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはR 21 OOC−アルキル−（ ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有し、R 21はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはベンジル基である）を示し； R 3は炭素原子１〜４個を有するアルキル基（このアルキル基は１個以上のフッ素原子を担持することもある）を示し、または R 3はシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル基（これらは炭素原子１〜４個を有するアルキル基で置換されることもある）を示し、または R 3はOR 31基（ここでR 31はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）で置換されたフェニル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は１−ナフチルまたは２−ナフチル基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はシス−またはトランス−デカリン基を示しそしてｋは０または１であり、または R 3は４−ピリジル、３−ピロリジルまたは３−インドリル（これらはOR 31基で置換されることもあり、ここでR 31は前述の定義を有する）を示しそしてｋは０または１であり、または R 3はSi(Me) 3またはCH(R 32 ) 2 （ここでR 32はシクロヘキシルまたはフェニル基である）を示し； R 4はＨ、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシルまたはフェニル基を示し； A 2は式IIIａ、IIIｂまたはIIIｃ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｐは０、１または２であり； ｍは１、２、３または４であり； Ｙはメチレン基を示し；または Ｙはエチレン基を示しそして得られる５員環は１個以上のフッ素原子、１個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を４−位に担持していることもありまたは不飽和であることもあり、または Ｙは４−位にヘテロ原子官能性を有して、-CH 2 -O-、-CH 2 -S-、CH 2 -SO-を示し、または Ｙはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は１個のフッ素原子、１ 個のヒドロキシル基または１個のオキソ基を５−位に、２個のフッ素原子を４− または５−位の一方に担持していることもありまたは４−および５−位が不飽和であることもあり、または炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持していることもあり、または Ｙは-CH 2 -O-CH 2 -、-CH 2 -S-CH 2 -、CH 2 -SO-CH 2 -を示し、または Ｙは-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -を示し； R 3は前述の定義を有し； R 5はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示し、または R 5は-(CH 2 ) p -COOR 51 （ここでｐは０、１または２でありそしてR 51はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）を示し； ｎは０、１、２、３または４であり； Ｂは式IVａ、IVｂ、IVｃまたはIVｄ で表される構造断片を示し、ここで上記式中、 ｒは０または１であり； X 1はCH 2またはNHを示すかまたは存在しない； X 2はCH 2 、NHまたはC=NHを示し； X 3はNH、C=NH、NC(NH)-NH 2 、CH-C(NH)-NH 2 、CH-NH-C(NH)-NH 2またはCH-CH 2 -C(NH)-NH 2を示し； X 4はCH 2またはNHを示し； X 5はC(NH)-NH 2またはNH-C(NH)-NH 2を示し； X 6はCHまたはＮを示し； R 6はＨまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり； ＤはＺまたは(Z) 2であり； ＺはＢに存在するアミジノまたはグアニジノの各窒素に結合するベンジルオキシカルボニル基である〕で表される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 ３． A 1が式IIａまたはIIｂの構造断片である請求項１または２記載の化合物。 ４． R 1がR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有しそしてR 11はＨである）を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 ５． A 2が式IIIａの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ６． A 2が式IIIｂの構造断片である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 ７． Ｂが式IVａ（ここでX 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はCH-C(NH)-NH 2であり、ｒは１でありそしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ８． Ｂが式IVａ（ここでX 1 、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-NH 2であり、 ｒは０または１でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項１ 〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ９． Ｂが式IVｂ（ここでX 5はC(NH)-NH 2であり、R 6はＨでありそしてｎは１である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 10． Ｂが式IVａ（ここでX 1およびX 3はNHであり、X 2はC=NHであり、X 4はCH 2であり、ｒは１でありそしてｎは２である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 11． Ｂが式IVａ（ここでX 1は存在せず、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-N H 2であり、ｒは０でありそしてｎは１または２である）の構造断片である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 12． ｎが１または２であり、A 1が式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R 1はR 1 1 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R 2 はＨを示し、R 3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A 2が式IIIａ〔 ここでＹはメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり、R 5はＨを示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVａ〔ここでX 1 、X 2およびX 4 はCH 2であり、X 3はCH-C(NH)-NH 2またはNC(NH)-NH 2であり、ｒは０または１であるか、またはX 1およびX 3はNHであり、X 2はC=NHであり、X 4はCH 2であり、ｒは１ であるか、またはX 1は存在せず、X 2およびX 4はCH 2であり、X 3はNC(NH)-NH 2であり、ｒは０である〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 13． ｎが１であり、A 1が式IIａ〔ここでｋは０または１であり、R 1はR 11 OOC−アルキル−（ここでアルキル基は炭素原子１〜４個を有する）を示し、R 2はＨを示し、R 3はシクロヘキシル基を示す〕の構造断片であり、A 2が式IIIａ〔ここでＹ はメチレン基、エチレン基またはｎ−プロピレン基を示しそして得られる６員環は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を４−位に担持することもあり、R 5はＨ を示す〕の構造断片を示し、Ｂが式IVｂ〔ここでX 5はC(NH)-NH 2でありそしてR 6 はＨである〕の構造断片を示す請求項１または２記載の化合物。 14． HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab H-(R)Cgl-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cgl-Pic-Pab H-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/a HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Aze-Pab/b HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab H-(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/a HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pro-Pab/b HOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab EtOOC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab H-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/a HOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOH)-(R)Cha-Pic-Pab/b HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab Me-OOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab Boc-(R)Cha-Pic-Pab Ac-(R)Cha-Pic-Pab Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab H-(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-(R,S)βPic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Val-Pab H-(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOH)-(R)Hoc-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig H-(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac H-(R)Cha-Pro-Pac H-(R)Cgl-Ile-Pab H-(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab H-(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig (HOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig HOOC-CH 2 -CH 2 (HOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-(R,S)Itp HOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-(R,S)Itp H-(R)Cha-Pic-(R,S)Itp HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp H-(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cha-Pro-(R,S)Hig H-(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-(S)Itp H-(R)Cha-Pro-(R,S)Nig H-(R)Cha-Pro-Mig H-(R)Cha-Pro-Dig H-(R)Cha-Aze-Dig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 15． HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac HOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 16． BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cgl-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/a BnOOC-CH 2 -(R又はS)CH(COOBn)-(R)Cha-Aze-Pab(Z)/b BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(Me)(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -NH-CO-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) Ph(4-COOH)-SO 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) Boc-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) EtOOC-CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) MeOOC-CH 2 -CO-(R)Cha-Pic-Pab(Z) H 2 N-CO-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) Ac-(R)Cha-Pic-Pab(Z) Me-SO 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Val-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH2-(R)Cha-(R,S)Val-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Hoc-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R,S)CH(COOBn)-(R)Hoc-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Hoc-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Pro(3-(S)Ph)-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Tic-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pac(Z) BnOOC-(R,S)CH(Me)-(R)Cha-Pro-Pab(Z) MeOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) n BuOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) n HexOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Aze-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) (BnOOC-CH 2 ) 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 (BnOOC-CH 2 )-(R)Cha-Pro-Pig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-(R,S)Itp(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-(R,S)Hig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Rig(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Rig(Z) BnOOC-CH 2 -CH 2 -(R)Cha-Aze-Rig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 17． BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pic-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cgl-Pro-Pig(Z) 2 EtOOC-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pac(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Cha-Pro-Pig(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 18． H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 19． Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH 2 -(R)Phe-Phe-Pab(Z) から選択される化合物もしくはその立体異性体またはその生理学的に許容しうる塩。 20． Ｎ−末端アミノ酸を用いる場合には後に標準手法で第２アミノ酸が加えられるが、Ｎ−末端保護されたアミノ酸またはジペプチドまたはアミノ酸を下記化合物 H 2 N-(CH 2 ) n -X （式中、ｎは０、１、２、３または４であり、ＸはＢまたはBDであり、ここでＢは式Ｉに記載の定義を有しそしてＤは式Ｖに記載の定義を有する）それ自体またはそのグアニジノ窒素またはアミジノ窒素がアミン保護基例えばベンジルオキシカルボニル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基またはｐ−トルエンスルホニル基でモノまたはジ保護されている該化合物またはＸがＢに変換されうる基である該化合物に結合させ、次いで保護基を除去するかまたはＮ−末端窒素の脱保護およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化を行い、所望により知られた方法で脱保護し、所望により生理学的に許容しうる塩を形成させそして反応が立体異性体混合物を生成する場合にはそれらを標準クロマトグラフィーまたは再結晶法で場合により分割し、所望により単一の立体異性体を単離することからなる請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。 21． 請求項１〜19のいずれか１項に記載の化合物を製造するにあたり、 a）（方法Ｉａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 1は-C(N H)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N( W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert −ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、またはQ 1は-CN、-CO-NH 2または-CS-NH 2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、またはQ 1はNH 2またはNH-W 2 （ここでW 2は前述の定義を有する）であって、ここでQ 1が-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW 2 −基の脱保護を行った後にそのアミノ基はグアニジノ基（Q 1 ＝-NH-C(NH)-NH 2が得られる）に変換される〕に示されるように結合させる； b）（方法Ｉｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W 1およびQ 1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法Ｉａに記載の保護されたペプチドを得る； c）（方法IIａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されたＮ −末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 1は-C(N H)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N( W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert −ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）であり、またはQ 1は-CN、-CO-NH 2またはCS-NH 2であって、ここで該基はその後アミジノ基に変換され、またはQ 1はNH 2またはNH-W 2 （ここでW 2は前述の定義を有する）であって、ここでQ 1が-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）の場合には本技術分野で知られた方法によってW 2 −基の脱保護を行った後にそのアミノ基は引続きグアニジノ基（Q 1 ＝-NH-C(NH)-NH 2が得られる）に変換される〕に示されるように結合させる； d）（方法IIｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて、下記式 〔式中ｎ、W 1およびQ 1は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIａに記載の保護されたペプチドを得る； e）（方法IIIａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、そしてX 1 、X 2およびX 4がCH 2である場合にはｒは０または１でありまたはX 2およびX 4がCH 2でありそしてX 1が存在しない場合にはｒは０であり、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルでありそしてQ 2は-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2または-C(NH)-NH-W 2 （ここでW 2はアミノ保護基例えばtert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである） であるかまたはQ 2はW 2と同じであり、そこでW 2基（この場合W 2はW 1に垂直でなければならない）の脱保護後そのアミノ基は引続き本技術分野で知られた方法により保護されていないかＮ−保護されたかまたはN,N′−ジ保護されたグアニジン化試薬を使用してグアニジノ基に変換される〕に示されるように結合させる； f）（方法IIIｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、ｒ、X 1 、X 2およびX 4 、W 1およびQ 2は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IIIａに記載の保護されたペプチドを得る； g）（方法IVａ）式ＩまたはＶ中のA 1およびA 2から選択されるＮ−末端保護されたジペプチドを標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎは式Ｉに記載の定義を有し、W 1はＮ−末端アミノ保護基例えばtert− ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルでありそしてW 3はＨまたはアミノ保護基例えばアリールスルホニル、ベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブチルオキシカルボニルである）に示されるように結合させる； h）（方法IVｂ）式ＩまたはＶ中のA 2から選択されるＮ−末端保護されたアミノ酸を標準的なペプチド結合を用いて下記式 〔式中ｎ、W 1およびW 3は前述の定義を有する）に示されるように結合させ、次いでW 1 −基の脱保護を行いそして保護された形態のＮ−末端アミノ酸と結合させて前記方法IVａに記載の保護されたペプチドを得る； ことからなり、最終化合物は使用するQ 1基またはQ 2基の性質により任意の以下の方法： 保護基の除去（Q 1 ＝-C(NH)-NH 2 、-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH) -NH 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2である場合）； または W 1 −基の選択的脱保護〔例えばQ 1またはQ 2 ＝-C(NW 2 )-NH-W 2 、-C(NH)-NH-W 2 、-NH-C(NH)-NH-W 2 、-N(W 2 )-C(NH)-NH-W 2または-NH-C(NW 2 )-NH-W 2 （この場合のW 2はW 1に垂直でなければならない）である場合〕およびそれに続くＮ−末端窒素のアルキル化および所望による脱保護； を用いて製造することができる上記の製造方法。 22． 治療に使用する請求項１〜19項のいずれか１項に記載の化合物。 23． 抗凝固または抗血栓剤として使用する請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物。 24． 抗炎症剤として使用する請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物。 25． 請求項１〜19に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有する医薬製剤。 26． 請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有する、抗凝固または抗血栓剤用の医薬製剤。 27． 請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効量を１種以上の製薬担体と一緒に含有する抗炎症剤用の医薬製剤。 28． ヒトまたは動物におけるトロンビン阻害製剤を製造するための活性成分としての請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の使用。 29． ヒトまたは動物におけるキニノゲナーゼ阻害製剤を製造するための活性成分としての請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の使用。 30． トロンビン阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜５または７〜17のいずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるトロンビン阻害の獲得方法。 31． キノゲナーゼ阻害を必要とするヒトまたは動物に請求項１〜４、６〜10または18〜19のいずれか１項に記載の化合物の有効阻害量を投与することからなるキニノゲナーゼ阻害の獲得方法。 32． トロンビン阻害剤の合成特にペプチドのトロンビン阻害剤の合成における出発物質としての、式 で表される化合物それ自体もしくは窒素がモノ−またはジ保護されたアミジノ基を有する該化合物またはその塩の使用。 33． 医薬的に活性な化合物特にペプチド化合物中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 34．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンゼンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 35． トロンビン阻害剤の合成特にペプチドトロンビン阻害剤の合成における出発物質としての式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩の使用。 36． トロンビン阻害剤特にペプチドトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 37．４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）シクロヘキサンの化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 38． 式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 39． セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項38に記載の化合物の使用。 40． トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 41． 式 で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 42． セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項41記載の化合物の使用。 43． トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 で表される構造断片。 44． 化合物４−アミノメチル−１−ベンジルオキシ−カルボニルアミジノピペリジンそれ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 45． 式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される化合物それ自体もしくは窒素が保護基でモノ−またはジ保護されているアミジノ基を有する該化合物またはその塩。 46． セリンプロテアーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項45記載の化合物の使用。 47． トロンビン阻害剤特にペプチドのトロンビン阻害剤中の構造エレメントとしての式 （式中ｎは１または２でありそしてｓは０または１である）で表される構造断片。 48． (3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−３−アミノメチルピロリジン、(3RS)−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−３ −アミノエチルピロリジン、３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）アゼチジンまたは３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）アゼチジンである化合物それ自体、その塩または他の窒素がベンジルオキシカルボニル基で保護されている該化合物。 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 205/04 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/26 207/09 8615−4Ｃ 239/12 211/26 Ｃ０７Ｋ 1/10 239/12 5/065 Ｃ０７Ｋ 1/10 5/078 5/065 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＢ 5/078 ＡＢＥ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グスタヴソン，ニルス・ダーヴイツド スウエーデン国エス―430 41 クツラヴ イーク． ペー・エル3758． エングハーガヴ エイエン（番地なし) (72)発明者 ニルソン，ニルス・オーロヴ・インゲマル スウエーデン国エス―430 33 フイエロ ス． ログヴエイエン50 【要約の続き】 の構造断片を示し、Ｂは式（IVａ）、（IVｂ）、（IV ｃ）、（IVｄ） の構造断片を示す〕で表されるトリプシン様セリンプロテアーゼの新規な拮抗阻害剤、それらの合成、それらを活性成分として含有する医薬組成物および関連する疾患の予防および治療のためのトロンビン阻害剤、抗凝固剤および抗炎症剤としてのそれらの用途に関する。 さらに新規化合物および医薬化合物の合成における化合物、特にその新規な構造断片の新規用途も記載されている。 |
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