局部抗病毒组合物和其使用方法 |
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| 申请号 | CN201580048884.0 | 申请日 | 2015-07-10 | 公开(公告)号 | CN106659675B | 公开(公告)日 | 2023-07-04 |
| 申请人 | 诺万公司; | 发明人 | K.麦克黑尔; R.多克西; N.斯塔斯科; | ||||
| 摘要 | 本 发明 总体上涉及局部抗病毒组合物和其使用方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.局部组合物在制备用于在有需要的受试者中治疗和/或预防病毒感染的药物中的用途，其中所述局部组合物适合给予受试者的皮肤， |
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| 说明书全文 | 局部抗病毒组合物和其使用方法[0001] 相关的申请信息 [0002] 本申请要求于2014年7月11日提交的美国临时专利申请序列号62/023,587和于2015年3月27日提交的美国临时专利申请序列号62/139,176的权益，其各自的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。 发明领域 [0004] 发明背景 [0006] 发明概述 [0007] 应指出的是关于一个实施方案描述的方面可结合到不同的实施方案中，尽管没有关于其特别描述。一些实施方案涉及用于治疗和/或预防病毒感染的组合物、药盒和/或方法。在一些实施方案中，提供在有需要的受试者中治疗和/或预防病毒感染的方法。 [0009] 在一些实施方案中，所述方法包括给予受试者的皮肤局部组合物，其中所述局部组合物包含向受试者的皮肤释放氧化氮的氧化氮‑释放活性药物成分，并且其中给予后所述局部组合物维持至少约7 pmol NO/mg组合物的实时氧化氮浓度至少1小时，如通过实时体外释放检验所测量的，从而治疗和/或预防受试者的病毒感染。 [0010] 在一些实施方案中，所述方法包括给予受试者的皮肤局部组合物，其中所述局部组合物包含向受试者的皮肤释放氧化氮的氧化氮‑释放活性药物成分，并且其中给予受试2 者的皮肤组合物后所述局部组合物在至少1小时的时间段内维持至少约104 pmol NO/cm的实时氧化氮浓度，如通过实时体外释放检验所测量的，从而治疗和/或预防受试者的病毒感染。 [0011] 本发明的前述和其它方面现在将对于本文所述的其它实施方案更详细地描述。应理解的是，本发明可以以不同形式体现，不应解释为限制于本文所列出的实施方案。而是，提供这些实施方案以致本公开内容将会全面和完整，并且向本领域技术人员完全传达本发明的范围。 [0013] 图1显示对兔的实验性感染的示意图。 [0014] 图2显示来自组A中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的几何平均直径(GMD)测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用安慰剂凝胶局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0015] 图3显示来自组B中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用1% Nitricil™ NVN1局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0016] 图4显示来自组C中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用1.6% Nitricil™ NVN4局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0017] 图5显示来自组D中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用10% Nitricil™ NVN1局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0018] 图6显示来自组E中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用16.3% Nitricil™ NVN4局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0019] 图7显示来自组F中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用安慰剂软膏局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0020] 图8显示来自组G中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用单相、10% Nitricil™ NVN1软膏局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0021] 图9显示来自组H中的兔的CRPV‑诱导的兔乳头状瘤的GMD测量的平均值±SEM的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液(●,▼)诱导，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液(○,△)诱导。左侧位点(L1和L2)用0.3%西多福韦/克列莫佛(50%)局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0022] 图10显示组A‑H中的兔的平均值±SEM兔体重(kg)的图。体重与SEM误差棒一起对用CRPV感染后的时间作图。 [0023] 图11显示对于组B、D和G中使用的制剂，随时间的累积氧化氮(NO)释放的图。 [0024] 图12显示对于组B和D中使用的制剂，随时间的实时NO释放的图。 [0025] 图13显示对于组C、E和G中使用的制剂，随时间的累积NO释放的图。 [0026] 图14显示对于组C和E中使用的制剂，随时间的实时NO释放的图。 [0027] 图15显示对于组B、C、D、E和G中使用的制剂，随时间的累积NO释放的图。 [0028] 图16A显示对于组B、D、E和G中使用的制剂，以pmol/mg计的实时NO释放的图，矩形代表1小时、2小时和4小时的时间段与本发明的一些实施方案的NO释放范围。 [0029] 图16B为图16A的前1.5个小时的放大版，矩形代表1小时的时间段与本发明的一些实施方案的NO释放范围。 [0030] 图17显示对于组D和E中使用的制剂，以pmol/ cm2计的实时NO释放的图，矩形代表2 1小时、2小时和4小时的时间段与本发明一些实施方案的每cm的NO释放范围。 [0031] 图18显示对于组A中使用的制剂，随时间以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液诱导(●,▼)，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液诱导(○,△)。左侧位点(L1和L2)用安慰剂局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0032] 图19显示对于组B中使用的制剂，随时间以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液诱导(●,▼)，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液诱导(○,△)。左侧位点(L1和L2)用2% Nitricil™ NVN1制剂局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0033] 图20显示对于组C中使用的制剂，随时间以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液诱导(●,▼)，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液诱导(○,△)。左侧位点(L1和L2)用4% Nitricil™ NVN1制剂局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0034] 图21显示对于组D中使用的制剂，随时间以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液诱导(●,▼)，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液诱导(○,△)。左侧位点(L1和L2)用8% Nitricil™ NVN1制剂局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0035] 图22显示对于组E中使用的制剂，随时间以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液诱导(●,▼)，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液诱导(○,△)。左侧位点(L1和L2)用10% Nitricil™ NVN1制剂局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0036] 图23显示对于组F中使用的制剂，随时间以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)的图。乳头状瘤在2个位点用5 µg wt‑CRPV质粒原液诱导(●,▼)，并在2个位点用5 µg mE8‑CRPV质粒原液诱导(○,△)。左侧位点(L1和L2)用咪喹莫特对照局部处理(●,○)，右侧位点(R1和R2)未处理(▼,△)。每一符号代表每周测量的GMD的平均值(±SEM)。 [0037] 详述 [0038] 本发明现在将在后文更完全地描述。然而，本发明可以以不同的形式体现，不应解释为限制于本文所列出的实施方案。而是，提供这些实施方案以致本公开内容将会全面和完整，并且向本领域技术人员完全传达本发明的范围。 [0039] 此处本发明的描述中使用的术语仅为了描述具体实施方案的目的，并且不意在限制本发明。如本发明的描述和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”意在也包含复数形式，除非上下文另有清楚指示。 [0040] 除非另外定义，否则本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。将会进一步理解的是，术语，例如通常使用的词典中所定义的那些，应解释为具有与其在本申请的上下文和相关领域中的含义一致的含义，并且不应以理想化的或过度形式的意思解释，除非本文中清楚地这样定义。此处本发明的描述中所使用的术语仅为了描述具体实施方案的目的，并且不意欲限制本发明。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考通过引用以其整体结合。如果术语冲突，以本说明书为准。 [0041] 同样如本文所使用的，“和/或”指并且包括一个或多个相关列出的条目的任何和所有可能组合，以及当以备选方案解释时(“或”)，缺乏组合。 [0042] 除非上下文另有指明，否则特别意指，本文所描述的本发明的各个特征可以以任何组合使用。此外，本发明还考虑在本发明的一些实施方案中，可排除或省略本文所列的任何特征或特征的组合。为了说明，如果说明书规定复合体包含组分A、B和C，其特别意指可省略和放弃A、B或C的任一个或其组合。 [0043] 如本文所使用的，过渡性短语“基本上由……组成”(和语法变体)应解释为包括叙述的材料或步骤和“不实质影响本发明要求的基础和新特征的那些材料或步骤”。参见，In re Herz, 537 F.2d 549, 551‑52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (在原文中强调); 还参见MPEP § 2111.03。因此，如本文所使用的术语“基本上由……组成”不应解释为“包含”的等同物。 [0044] 如本文所使用的，当提及可测量的值，例如量或浓度等时，术语“约”意指所指定值的至多± 20%的变化，例如，但不限于，指定值的± 10%、± 5%、± 1%、± 0.5%或甚至± 0.1%，以及指定值。例如，“约X”(其中X为可测量的值)意指包括X以及X的± 20%、± 10%、± 5%、± 1%、± 0.5%或甚至± 0.1%的变化。对于可测量的值，本文提供的范围可包括其中的任何其它范围和/或个体值。 [0045] 根据本发明的一些实施方案，本文提供治疗和/或预防病毒感染的方法。治疗和/或预防病毒感染的方法可包括给予受试者的皮肤局部抗病毒组合物(即，本发明的组合物)，从而治疗和/或预防受试者的病毒感染。在一些实施方案中，所述局部抗病毒组合物可给予和/或施用于受试者的病毒感染的皮肤。在一些实施方案中，本发明的方法可压制和/或抑制病毒的病毒复制和/或增强受试者的局部免疫应答。 [0046] 示例性的病毒感染包括，但不限于，巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦‑巴尔病毒、水痘带状疱疹病毒(VZV)、痘苗病毒、牛痘病毒、猴痘病毒、单纯疱疹病毒(HSV 1+2)、带状疱疹、人类疱疹病毒6 (HHV‑6)、人类疱疹病毒8 (HHV‑8)、乳头瘤病毒、传染性软疣、羊痘、天花和/或柯萨奇病毒引起的病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染可由乳头瘤病毒，例如人类乳头瘤病毒引起。人类乳头瘤病毒(HPV)可为1、2、3、4、6、10、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和/或59型HPV。在一些实施方案中，病毒感染可由单纯疱疹病毒，例如单纯疱疹1型和/或单纯疱疹2型引起。在一些实施方案中，病毒感染可感染受试者的皮肤，包括粘膜。在某些实施方案中，所述病毒可为人类病毒。 [0047] 根据本发明的一些实施方案，本文提供治疗和/或预防病毒相关皮肤病况的方法。治疗和/或预防病毒相关皮肤病况的方法可包括给予受试者的皮肤局部抗病毒组合物(即，本发明的组合物)，从而治疗和/或预防受试者的病毒相关的皮肤病况。可治疗和/或预防的病毒相关的皮肤病况包括，但不限于，与鲍恩样丘疹病、水牛痘、屠夫疣、尖锐湿疣、牛痘、巨细胞病毒、弥散性带状疱疹、疱疹性湿疹(卡波西水痘样疹)、牛痘性湿疹、疣状表皮发育不良、传染性红斑(第五病，拍打脸颊病)、农场痘、全身性牛痘、生殖器疱疹(herpes genitalis，包皮疱疹)、Buschke–Löwenstein肿瘤、手足口病(柯萨奇病毒)、Heck病(局灶性上皮增生)、疱疹性咽峡炎、herpes gladiatorum (争球痘疹)、单纯疱疹、疱疹性角膜结膜炎、疱疹性须疮、疱疹性瘭疽、人类猴痘、人类T淋巴细胞病毒1感染、人类特纳河痘、子宫内单纯疱疹、卡波西肉瘤、Lipschütz溃疡(急性外阴溃疡)、挤奶工结节、传染性软疣、新生儿单纯疱疹、眼带状疱疹、羊痘(接触传染性脓疱性皮病，触染性深脓疱、传染性唇皮炎、绵羊痘)、口腔菜花样乳头状瘤病、口腔毛状白斑(EBV)、口唇疱疹(唇疱疹)、进行性牛痘(坏疽性牛痘，坏死性牛痘)、假牛痘、复发性呼吸道乳头状瘤病(喉乳头状瘤病)、海豹痘、水痘(chickenpox)、重型天花(天花)、扁平疣(flat warts)、跖疣(足底疣)、寻常疣(疣)、掌跖肌疣和/或带状疱疹(herpes zoster，shingles)相关的皮肤病况。 [0048] 如本文所使用的“治疗”("Treat"、"treating"或"treatment of")(及其语法上的变体)指给予受试者益处的任何类型的治疗，并且可意指受试者病况的严重性减少，至少部分好转或改善，和/或达到与病毒感染相关的至少一种临床症状的一定减轻、缓和或减少，和/或存在病毒感染和/或病况进展的延迟。在一些实施方案中，与缺乏本发明方法的病毒感染的严重性相比，受试者的病毒感染(例如，人类乳头瘤病毒引起的病毒感染)的严重性可减少。在某些实施方案中，本发明的方法治疗受试者的病毒感染，例如影响受试者皮肤的病毒感染。在一些实施方案中，本发明的方法可通过消除和/或减少与病毒感染相关的至少一种临床症状(例如，良性病变)的尺寸和/或出现治疗病毒感染。在一些实施方案中，本发明的方法可通过消除与病毒感染相关的至少一种临床症状(例如，良性病变)给定的时间段(例如，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3、4或更多周，等)治疗病毒感染。 [0049] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物以治疗有效量给予。如本文所使用的“治疗有效”量为足以治疗(如本文所定义的)受试者的量。本领域技术人员将会理解，治疗有效不一定完全或治愈，只要向受试者提供一些益处。在一些实施方案中，可给予治疗有效量的本发明的局部抗病毒组合物，并且可包括给予治疗有效量的氧化氮‑释放活性药物成分。在一些实施方案中，本发明的方法中可给予和/或施用治疗有效量的氧化氮。在一些实施方案中，本发明的方法以这样的方式实施，其使得给予包含氧化氮‑释放活性药物成分的局部抗病毒组合物不产生自给予例如治疗有效量的氧化氮导致的全身作用。 [0050] 术语“预防”("prevent"、"preventing"和"prevention")(及其语法上的变体)指相对于缺乏本发明方法将会发生的，避免、减少和/或延迟受试者的病毒感染和/或其相关临床症状的发病，和/或减少病毒感染和/或临床症状的发病的严重性。预防可为完全的，例如，完全不存在病毒感染和/或临床症状。预防也可为部分的，以致受试者中病毒感染和/或临床症状的出现和/或发病的严重性小于缺乏本发明方法时将会发生的。在某些实施方案中，本发明的方法预防受试者的病毒感染，例如可影响受试者皮肤的病毒感染。 [0051] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物以预防有效量给予。如本文所使用的“预防有效”量为足以预防(如本文所定义的)受试者的病毒感染和/或临床症状的量。本领域技术人员将会理解，预防水平不一定完全，只要向受试者提供一些益处即可。在一些实施方案中，可给予预防有效量的本发明的局部抗病毒组合物，并且可包括给予预防有效量的氧化氮‑释放活性药物成分。在一些实施方案中，在本发明的方法中可给予和/或施用预防有效量的氧化氮。在一些实施方案中，本发明的方法以这样的方式实施，其使得给予包含氧化氮‑释放活性药物成分的局部抗病毒组合物不产生自给予例如预防有效量的氧化氮导致的全身作用。 [0052] 所述局部抗病毒组合物可使用本领域技术人员已知的任何方法局部施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可每天至少1、2、3或更多次局部施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可每周和/或月至少1、2、3、4、5、6、7、8或更多次局部施用于受试者。在某些实施方案中，所述组合物可每日一次、每日两次、每隔一日、每三日、每周一次或每周两次局部施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可每日施用至少一次，持续很长时间(例如，一周、一月、两月，等)和/或直至病毒感染和/或其相关临床症状已经治疗和/或预防。在一些实施方案中，所述组合物可按需要施用。 [0053] 本发明可用于兽医和医学应用二者。合适的本发明受试者包括，但不限于鸟类和哺乳动物。如本文所使用的术语“鸟类”包括，但不限于，鸡、鸭、鹅、鹌鹑、火鸡、雉鸡、鹦鹉、长尾小鹦鹉、金刚鹦鹉、澳洲鹦鹉、金丝雀和雀类。如本文所使用的术语“哺乳动物”包括，但不限于，灵长类(例如，猿和人类)、非人灵长类(例如，猴、狒狒、黑猩猩、大猩猩)、牛科动物、绵羊科动物、山羊科动物、有蹄类动物、猪科动物、马科动物、猫科动物、犬科动物、兔形目、鳍脚类、啮齿类(例如，大鼠、仓鼠和小鼠)等。在本发明的一些实施方案中，受试者为哺乳动物，在某些实施方案中受试者为人类。人类受试者包括男性和女性二者，以及所有年龄的受试者，包括胎儿、新生儿、婴儿、少年、青少年、成年和老年受试者。 [0054] 为了兽医目的，和/或为了药物筛选和药物开发目的，本发明方法也可在动物受试者，特别是哺乳动物受试者上实施，例如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马。 [0055] 在一些实施方案中，受试者“需要”(“in need of”或“in need thereof”)本发明方法，例如，受试者为风险群体(例如受试者可处于病毒感染的风险中或对病毒感染更易感)，受试者具有通常与病毒感染相关的发现，和/或受试者疑似或已经暴露于病毒。在一些实施方案中，有需要的受试者具有可用本发明方法治疗的病毒感染和/或与其相关的临床迹象或症状。本发明可特别适合儿童、青少年、成年和/或老年受试者。 [0056] 本发明的局部抗病毒组合物可局部给予和/或施用于受试者皮肤的任何部分，包括粘膜。例如，所述组合物可局部给予受试者的手、手指、脚、脚趾、手臂、腿、躯干、肛门、生殖器、脸、粘膜(包括体腔)、甲等。在一些实施方案中，本发明的抗病毒组合物可局部给予受试者的手、手指、脚和/或脚趾的至少一部分。在一些实施方案中，本发明的抗病毒组合物可局部给予受试者的肛门、生殖器和/或粘膜(例如，尿道、宫颈和/或阴道)的至少一部分。在一些实施方案中，本发明的抗病毒组合物可局部给予受试者的脸、唇和/或粘膜(例如，鼻孔、嘴、舌和/或咽)的至少一部分。 [0057] 在一些实施方案中，本发明的方法可预防和/或减少良性病变的出现和/或尺寸。示例性的良性病变包括，但不限于，疣(例如，寻常疣(verruca vulgaris)、扁平疣、足底疣、指甲下和/或甲周疣、肛门/生殖器疣，等)、口和/或喉乳头状瘤、肛门生殖器粘膜湿疣、局灶性上皮增生、口腔菜花样乳头状瘤病、尖锐湿疣、乳头状瘤、传染性软疣、疱疹性病变、羊痘和/或牛痘。在一些实施方案中，所述良性病变可为外阴疣和/或肛门疣(例如，肛周疣)。在一些实施方案中，所述良性病变可为非生殖器疣。在一些实施方案中，良性病变可由乳头瘤病毒，例如人类乳头瘤病毒诱导和/或引起。 [0058] 与给予本发明的局部抗病毒组合物之前良性病变的出现和/或尺寸相比，本发明方法可使良性病变的出现和/或尺寸减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或100%。良性病变的出现可，例如，但不限于，由受试者和/或医师视觉评估。良性病变的尺寸可使用本领域技术人员已知的方法测定。在一些实施方案中，本发明的方法可预防和/或减少疣的出现和/或尺寸。 [0059] 在某些实施方案中，受试者可在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或更多天和/或周内见到良性病变的尺寸和/或出现减少。在一些实施方案中，所述方法可在12周或更少内减少受试者皮肤中良性病变的尺寸和/或出现，在一些实施方案中，在8周或更少内，和在进一步的实施方案中，在4周或更少内。 [0060] 与给予本发明的局部抗病毒组合物之前良性病变的数目相比，本发明方法可使良性病变的数目减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或100%。良性病变的数目可，例如，但不限于，由受试者和/或医师视觉评估。良性病变的数目可使用本领域技术人员已知的方法测定。在一些实施方案中，本发明的方法可预防和/或减少疣的数目。 [0061] 与缺乏给予本发明的局部抗病毒组合物的相同类型良性病变的复发率相比，本发明的方法可使受试者中良性病变的复发率降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或100%。复发率可使用本领域技术人员已知的方法测定。例如，治疗和/或去除良性病变后，良性病变的数目可在给定的时间段之后视觉测定，以测定复发率。在一些实施方案中，本发明的方法可降低受试者中疣的复发率。 [0062] 所述方法可包括向包含良性病变的受试者的病毒感染的皮肤，包括粘膜，局部给予和/或施用局部抗病毒组合物。在一些实施方案中，病毒感染的皮肤包含病变，并且所述方法可进一步包括在给予受试者的皮肤局部组合物前清除病变。在其它实施方案中，病毒感染的皮肤包含病变，并且所述方法可不包括在给予受试者的皮肤局部组合物前清除病变。在一些实施方案中，所述病变可包括疣。 [0063] 在某些实施方案中，本发明的方法可预防和/或减少恶化前病变和/或恶性病变(例如肿瘤)的出现和/或尺寸。恶化前病变和/或恶性病变可由病毒感染引起和/或诱导。在一些实施方案中，恶化前病变和/或恶性病变可为恶化前和/或恶性皮肤病变。在一些实施方案中，恶化前病变和/或恶性病变可由宫颈癌、阴茎癌、肛门癌和/或口腔癌造成和/或引起。在一些实施方案中，恶化前病变和/或恶性病变可由乳头瘤病毒，例如人类乳头瘤病毒诱导和/或引起。在一些实施方案中，本发明的方法可预防和/或减少宫颈上皮内瘤的出现和/或尺寸。 [0064] 与给予本发明的局部抗病毒组合物之前的恶化前病变和/或恶性病变的出现和/或尺寸相比，本发明方法可使恶化前病变和/或恶性病变的出现和/或尺寸减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或更多。恶化前病变和/或恶性病变的出现可，例如，但不限于，由受试者和/或医师视觉评估。 恶化前病变和/或恶性病变的尺寸可使用本领域技术人员已知的方法测定。 [0065] 与给予本发明的局部抗病毒组合物之前的恶化前病变和/或恶性病变的数目相比，本发明方法可使恶化前病变和/或恶性病变的数目减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或100%。恶化前病变和/或恶性病变的数目可，例如，但不限于，由受试者和/或医师视觉评估。恶化前病变和/或恶性病变的数目可使用本领域技术人员已知的方法测定。 [0066] 与缺乏给予本发明的局部抗病毒组合物的相同类型的恶化前病变和/或恶性病变的复发率相比，本发明方法可使受试者中恶化前病变和/或恶性病变的复发率减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、 97%或100%。复发率可使用本领域技术人员已知的方法测定。例如，治疗和/或去除恶化前病变和/或恶性病变后，可在给定的时间之后视觉测定恶化前病变和/或恶性病变的数目，以测定复发率。 [0067] 在一些实施方案中，本发明的方法可给予受试者上皮的基底层氧化氮。本发明的方法可给予受试者上皮的基底层治疗有效和/或预防有效量的氧化氮。在一些实施方案中，氧化氮可给予受试者上皮的基膜。对于所述方法，为给予基底层和/或基膜氧化氮，受试者皮肤上面的上皮层不一定被清除、剥脱和/或移除。 [0068] 在一些实施方案中，本发明的方法可给予受试者的皮肤氧化氮。在一些实施方案中，本发明的方法可给予足以在病毒感染的细胞中诱导凋亡或其它细胞损伤的量的氧化氮。在一些实施方案中，本发明的方法可给予足以抑制和/或预防病毒复制的量的氧化氮。 [0069] 根据本发明的一些实施方案，提供局部抗病毒组合物。可用作局部抗病毒组合物的示例性组合物包括，但不限于，国际申请号PCT/US2014/019536、2013年8月8日提交的美国临时申请号61/863,541和2013年8月21日提交的美国临时申请号61/868,139中描述的那些，其各自的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。所述局部抗病毒组合物可包含氧化氮‑释放活性药物成分(NO‑释放API)。在一些实施方案中，所述局部抗病毒组合物不包含酸化亚硝酸盐。如本文所使用的，“酸化亚硝酸盐”指其中氧化氮释放的主要机制为当在酸存在下亚硝酸盐还原为三氧化二氮(其可解离为氧化氮和氧化亚氮)时的氧化氮释放组合物。在本发明进一步的实施方案中，本发明的方法可给予受试者的皮肤氧化氮而不染色受试者的皮肤。例如，本发明方法可给予受试者的皮肤氧化氮而不将受试者的皮肤染为黄色、褐色和/或黑色。 [0070] 如本文所使用的“氧化氮‑释放活性药物成分”和“NO‑释放API”指向受试者的皮肤提供氧化氮但并非气体氧化氮的化合物或其它组合物。在一些实施方案中，NO‑释放API也不是酸化亚硝酸盐。在一些实施方案中，NO‑释放API包括氧化氮‑释放化合物，后文称为“NO‑释放化合物”。NO‑释放化合物包含至少一种NO供体，其为在某些条件下可释放氧化氮的官能团。 [0071] 可使用任何合适的NO‑释放化合物。在一些实施方案中，所述NO‑释放化合物包括含有NO供体基团的小分子化合物。如本文所使用的，“小分子化合物”定义为具有小于500道尔顿的分子量的化合物，并且包括有机和/或无机小分子化合物。在一些实施方案中，NO‑释放化合物包括含有NO供体基团的大分子。“大分子”在本文中定义为具有500道尔顿或更大的分子量的任何分子。可使用任何合适的大分子，包括交联或非交联的聚合物、树状聚合物、金属化合物、有机金属化合物、基于无机的化合物和其它大分子支架。在一些实施方案中，所述大分子具有范围约0.1 nm‑约100 µm的标称直径，并且可包括两个或更多个大分子的聚集，借此大分子结构用NO供体基团进一步修饰。 [0072] 在一些实施方案中，所述NO‑释放化合物包含二醇二氮烯鎓官能团作为NO供体。二醇二氮烯鎓官能团可在某些条件下产生氧化氮，例如暴露于水时。作为另一个实例，在一些实施方案中，NO‑释放化合物包含亚硝基硫醇官能团作为NO供体。该NO供体可在某些条件下产生氧化氮，例如暴露于光时。其它NO供体基团的实例包括亚硝胺、羟基亚硝胺、羟胺和羟基脲。在本文所描述的第二种组合物中也可使用NO供体和/或NO‑释放化合物的任何适当组合。另外，NO供体可通过共价和/或非共价相互作用结合入或结合到小分子或大分子上。 [0073] NO‑释放大分子可为NO‑释放颗粒形式，例如美国专利号8,282,967、美国专利号8,962,029或美国专利号8,956,658中描述的那些，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。NO‑释放化合物的其它非限制性实例包括如美国专利出版号2006/0269620或2010/ 0331968中描述的NO‑释放沸石；如美国专利申请出版号2010/0239512或2011/0052650中描述的NO‑释放金属有机框架(MOFs)；如标题为“具有多个氧化氮供体结构的可调氧化氮‑释放大分子”的国际申请号PCT/US2012/052350中描述的NO‑释放多供体化合物；如美国出版号2009/0214618中描述的NO‑释放树状聚合物或金属结构；如美国出版号2011/0086234中所描述的氧化氮释放涂层；和如美国出版号2010/0098733中所描述的化合物。本段落中每一参考的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。另外，NO‑释放大分子可如2012年1月 20日提交的标题为“温度控制的溶胶‑凝胶共缩合”的国际申请号PCT/US2012/022048中所描述的制造，所述申请的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。 [0074] 作为例子，在本发明的一些实施方案中，氧化氮‑释放活性药物成分可包括装载NO的沉淀二氧化硅。装载NO的沉淀二氧化硅可从氧化氮供体修饰的硅烷单体形成为共缩合的硅氧烷网络。在本发明的一个实施方案中，氧化氮供体可为N‑二醇二氮烯鎓。在本发明的一些实施方案中，氧化氮‑释放活性药物成分可包含含有二醇二氮烯鎓(例如，N‑二醇二氮烯鎓)的共缩合硅氧烷网络，基本上由其组成，或由其组成。 [0075] 在一些实施方案中，氧化氮供体可通过预负载(pre‑charging)方法从氨基烷氧基硅烷形成，共缩合硅氧烷网络可从包含烷氧基硅烷和氨基烷氧基硅烷的硅烷混合物的缩合合成，以形成氧化氮供体修饰的共缩合硅氧烷网络。如本文所使用的，“预负载方法”意指与烷氧基硅烷共缩合之前，氨基烷氧基硅烷用氧化氮“预处理”或“预负载”。在一些实施方案中，预负载氧化氮可通过化学方法实现。在另一个实施方案中，“预负载”方法可用于创建用NO供体更致密官能化的共缩合硅氧烷网络和材料。在本发明的一些实施方案中，氧化氮‑释放活性药物成分可包含从包含烷氧基硅烷和具有二醇二氮烯鎓(例如，N‑二醇二氮烯鎓)取代的胺的至少一种氨基烷氧基硅烷的硅烷混合物的缩合合成的共缩合二氧化硅网络，基本上由其组成，或由其组成。 [0076] 共缩合的硅氧烷网络可为具有均匀尺寸的二氧化硅颗粒、具有各种尺寸的二氧化硅颗粒的集合、无定形二氧化硅、锻制二氧化硅、纳米晶体二氧化硅、陶瓷二氧化硅、胶体二氧化硅、二氧化硅涂层、二氧化硅薄膜、有机修饰的二氧化硅、中孔二氧化硅、二氧化硅凝胶、生物活性玻璃或任何适当形式或状态的二氧化硅。 [0077] 在一些实施方案中，烷氧基硅烷为具有式Si(OR)4的四烷氧基硅烷，其中R为烷基。R基可以相同或不同。在一些实施方案中，四烷氧基硅烷选自原硅酸四甲酯(TMOS)或原硅酸四乙酯(TEOS)。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式：R"‑(NH‑R')n‑Si(OR)3，其中R为烷基，R'为亚烷基、支链亚烷基或亚芳烷基，n为1或2，和R"选自烷基、环烷基、芳基和烷基胺。 [0078] 在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷可选自N‑(6‑氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3)、N‑(2‑氨基乙基)‑3‑氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)、(3‑三甲氧基甲硅烷基丙基)二‑亚乙基三胺(DET3)、(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)、[3‑(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3)、N‑丁基氨基‑丙基三甲氧基硅烷(n‑BAP3)、叔丁基氨基‑丙基三甲氧基硅烷(t‑BAP3)、N‑乙基氨基异丁基三甲氧基硅烷(EAiB3)、N‑苯基氨基‑丙基三甲氧基硅烷(PAP3)和N‑环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。 [0079] 在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式：NH [R'‑Si(OR)3]2，其中R为烷基并且R'为亚烷基。在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷可选自双(3‑三乙氧基甲硅烷基丙基)胺、双[3‑(三甲氧基甲硅烷基)丙基]胺和双[(3‑三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺。 [0080] 在一些实施方案中，如本文所描述的，氨基烷氧基硅烷经预负载以释放NO并且氨基被二醇二氮烯鎓取代。因此，在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式：R"‑N(NONO‑X+)‑R'‑Si(OR)3，其中R为烷基，R'为亚烷基或亚芳烷基，R"为烷基或烷基胺，并且X+为选自Na+、K+和Li+的阳离子。 [0081] 可改变硅氧烷网络的组成(例如，氨基烷氧基硅烷的量或化学组成)和氧化氮负载条件(例如，溶剂和碱)以优化氧化氮释放的量和持续时间。因此，在一些实施方案中，可修饰二氧化硅颗粒的组成以调节NO从二氧化硅颗粒释放的半衰期。 [0082] 在另一个实施方案中，氨基烷氧基硅烷的氨基用二醇二氮烯鎓取代，并且该氨基烷氧基硅烷具有式R"‑N(NONO‑X+)‑R'‑Si(OR)3，其中：R为烷基，R'为亚烷基或亚芳烷基，R"为烷基或烷基胺，并且X+为选自Na+和K+的阳离子。 [0083] 在某些实施方案中，NO‑释放API可包括包含二醇二氮烯鎓化的氨基乙基氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)和原硅酸四甲酯(TMOS)的共缩合二氧化硅网络和/或含有二醇二氮烯鎓化的氨基乙基氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)和原硅酸四乙酯(TEOS)的共缩合二氧化硅网络。在一些实施方案中，NO‑释放API可包括包含二醇二氮烯鎓化的甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(MAP3)和原硅酸四甲酯(TMOS)的共缩合二氧化硅网络和/或包含二醇二氮烯鎓化的甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(MAP3)和原硅酸四乙酯(TEOS)的共缩合二氧化硅网络。 [0084] 在本发明的一些实施方案中，NO‑释放API的颗粒尺寸范围可为约20 nm‑约20 µm或其中的任何范围，例如，但不限于，约100 nm‑约20 µm或约1 µm‑约20 µm。颗粒尺寸可经剪裁以最小化或防止毒性和/或穿透表皮(或损害真皮)和进入血管。在具体的实施方案中，颗粒尺寸分布在小于20 µm或其中的任何范围的平均颗粒尺寸周围，并且尺寸可允许颗粒进入滤泡。在一些实施方案中，NO‑释放API可具有分布在约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1 µm的平均颗粒尺寸周围的颗粒尺寸。在进一步的实施方案中，NO‑释放API可具有分布在小于10 µm，或其中的任何范围，例如，但不限于，约2 µm‑约10 µm或约4 µm‑约8 µm的平均颗粒尺寸周围的颗粒尺寸。在其它实施方案中，颗粒尺寸可分布在大于20 µm，或其中的任何范围的平均颗粒尺寸的周围，并且所述尺寸可防止颗粒进入滤泡。在又进一步的实施方案中，可提供具有分布在2个或更多个平均颗粒尺寸周围的平均颗粒尺寸的颗粒混合物。NO‑释放API可微粉化(例如，球磨和/或喷射磨)。用于提供期需颗粒尺寸和/或微粉化的方法包括，但不限于，美国专利申请出版号2013/0310533中所描述的那些，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。 [0085] 在一些实施方案中，NO‑释放API可在局部抗病毒组合物中以约0.5%‑约25%组合物重量的量存在。例如，在一些实施方案中，NO‑释放API可在本发明的组合物中以约0.5%‑约20%、约0.5%‑约5%、约1%‑约20%、约1%‑约10%、约1%‑约8%、约1%‑约20%、约5%‑约15%或约2%‑约6%组合物重量的量存在。在某些实施方案中，氧化氮‑释放活性药物成分可在本发明的组合物中以约0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、 18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%组合物重量的量存在。 [0086] 本发明的组合物可包含NO‑释放API并且可储存和/或释放约0.05%‑约10%组合物重量的量的氧化氮，例如，但不限于，约0.15%‑约2%、约0.15%‑约1%、约0.3%‑约1.2%、约0.15%‑约6%、约1%‑约10%、约3%‑约6%或约1%‑约5%组合物重量。在某些实施方案中，本发明的组合物可包含氧化氮‑释放活性药物并且可储存和/或释放约0.15%、0.3%、0.6%、0.9%、 1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、4.25%、4.5%、 4.75%、5%、5.25%、5.5%、5.75%、6%、6.25%、6.5%、6.75%、7%、7.25%、7.5%、7.75%、8%、8.25%、 8.5%、8.75%、9%、9.25%、9.5%、9.75%或10%组合物重量的量的氧化氮。释放的氧化氮的量可使用实时体外释放检验测定。在一些实施方案中，氧化氮释放可使用化学发光氧化氮分析仪测定。 [0087] 本发明的组合物可提供和/或允许很长一段时间的NO释放。在一些实施方案中，本发明的组合物可在给予受试者局部组合物后提供和/或允许约1小时或更久的持续NO释放，例如，但不限于，约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多小时。在一些实施方案中，所述组合物可在给予受试者局部组合物后提供至少约1、2、3、4或5小时的持续NO释放。 [0088] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物可在给予受试者组合物后定义的时间段提供约1‑约5,000 pmol NO/mg/s组合物的释放速率。本文所述的所有氧化氮释放，包括关于给予受试者后时间段描述的那些，为关于实时体外释放检验而提及。氧化氮的体内释放(即，当本发明的局部抗病毒组合物施用于受试者时的氧化氮释放)可随局部抗病毒组合物施用的受试者而不同。在一些实施方案中，氧化氮的体内释放可取决于局部抗病毒组合物的具体实施方案而不同。然而，认为本发明的局部抗病毒组合物体外释放的差异将会反映在当局部组合物施用于受试者时的氧化氮释放中。因此，为清楚起见，除非特别说明氧化氮释放为当施用于受试者时，否则关于本发明的局部抗病毒组合物的实施方案对氧化氮释放的提及将参照组合物的体外释放。体外释放检验的时间点零或初始时间点可与给予受试者的时间相关，所有后续的实时点对应于给予后的某一时间。 [0089] 在一些实施方案中，所述组合物可在1小时、45、30、15、5、4、3、2或1分钟释放约1‑约10、约1‑约100、约100‑约1000、约1000‑约4,000或约2,500‑约5,000 pmol NO/mg组合物，如通过体外释放所测量的。在一些实施方案中，所述组合物可在24、20、15、10、5、4、3、2或1小时释放平均约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100或更多pmol NO/mg组合物，如通过体外释放所测量的。 [0090] 在一些实施方案中，本文提供的NO释放值可包含通常与NO‑释放API的制造有关的变化量。例如，相同批和/或不同批中的样品之间可见到NO释放的变化。在一些实施方案中，相同批和/或不同批中的样品之间NO释放的变化范围可为±约0%‑约15%并且该变化可包含在本文所述的NO释放值中。在一些实施方案中，相同批和/或不同批中的样品之间NO释放的变化范围可为±约10%‑约15%并且该变化可包含在本文所述的NO释放值中。 [0091] 在一些实施方案中，所述组合物可在给予受试者组合物后0.5、1小时、45、30、15、5、4、3、2或1分钟释放约1‑约10、约1‑约100、约100‑约1000、约1000‑约4,000或约2,500‑约 5,000 pmol NO/mg组合物。在一些实施方案中，所述组合物可在给予受试者组合物后24、 20、15、10、5、4、3、2或1小时释放平均约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100或更多pmol NO/mg组合物。 [0092] 本发明的局部抗病毒组合物可提供至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多小时的持续NO释放，如通过体外释放所测量的，并且所述组合物在持续释放期间可具有平均范围约1‑约500 pmol NO/mg组合物的NO释放，例如，但不限于，约10‑约50、约50‑约200、约100‑约500、约300‑约500、约1‑约10或约1‑约3 pmol NO/mg组合物。 [0093] 给予受试者组合物后，本发明的局部抗病毒组合物可提供至少约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多小时的持续NO释放，并且所述组合物在持续释放期间可具有平均范围约 1‑约500 pmol NO/mg组合物的NO释放，例如，但不限于，约10‑约50、约50‑约200、约100‑约 500、约300‑约500、约1‑约10或约1‑约3 pmol NO/mg组合物。 [0094] 在本发明的一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物维持大于5 pmol NO/mg的实时NO浓度至少4小时的时期，维持大于6 pmol NO/mg的实时NO浓度至少2小时的时期和/或维持大于7 pmol NO/mg的实时NO浓度至少1小时的时期，如通过体外释放所测量的。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物可维持至少约5 pmol NO/mg或更多(例如， 10、20、30、40、50、100、150、200、250、500、1000、2000 pmol NO/mg组合物或更多)的实时NO浓度至少1小时或更久(例如，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5小时或更久)的时期，如通过体外释放所测量的。 [0095] 在本发明的具体实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物维持约5 pmol‑约4000 pmol NO/mg范围的实时NO浓度至少4小时的时期，维持约6‑约4000 pmol NO/mg范围的实时NO浓度至少2小时的时期，和/或维持约7‑约4000 pmol NO/mg范围的实时NO浓度至少1小时的时期，如通过体外释放所测量的。 [0096] 在本发明的一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物维持大于74 pmol NO/2 2 cm的实时NO浓度至少4小时的时期，维持大于89 pmol NO/cm的实时NO浓度至少2小时的时 2 期，和/或维持大于104 pmol NO/cm的实时NO浓度至少1小时的时期，如通过体外释放所测 2 量的。在本发明的具体实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物维持约74 pmol NO/cm‑约 2 2 59,520 pmol NO/cm的范围的实时NO浓度至少4小时的时期，约89‑约59,520 pmol NO/cm 2 的范围的实时NO浓度至少2小时的时期，和/或约104‑约59,520 pmol NO/cm的范围的实时NO浓度至少1小时的时期，如通过体外释放所测量的。 [0097] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后24小时或更短(例如，24、20、15、10、5、4、2或1小时)可提供至少约10 nmol NO/mg组合物的累积NO释放。所述局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后24小时或更短可具有范围约10‑约50、约10‑约100、约100‑约1000、约250‑约750、约500‑约750、约50‑约1000、约100‑约1500、约200‑约1000、约100‑约500或约500‑约1000 nmol NO/mg组合物的累积NO释放。 [0098] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后24小时内提供范围约180 nmol NO/mg‑约1000 nmol NO/mg的累积NO释放。在本发明的一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后24小时内提供大于180 nmol NO/mg的累积NO释放，同时维持大于5 pmol NO/mg的实时NO浓度至少4小时的时期，如通过体外释放所测量的。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后4小时内提供范围约90 nmol NO/mg‑约450 nmol NO/mg的累积NO释放。 [0099] 在一些实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，本发明的局部抗病毒组合物在约9分钟或更长内释放一半从组合物释放的NO。在一些实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，所述局部抗病毒组合物可在约10、20、30、40、50或60分钟，或2、3、4、5、6、7或8小时或更久内释放一半从组合物释放的NO。在一些实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，本发明的局部抗病毒组合物在范围约9分钟‑8小时内释放一半从组合物释放的NO。 [0100] 在一些实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，本发明的局部抗病毒组合物提供大于160 pmol NO/mg的NO释放最大浓度(Cmax)。在一些实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，本发明的局部抗病毒组合物可提供约175、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500 pmol NO/mg或更多的NO释放Cmax。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物提供范围约160 pmol NO/mg‑约3500 pmol NO/mg的NO释放最大浓度。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物提供大于160 pmol NO/mg的NO释放最大浓度，并且基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，在约9分钟或更长内释放一半从组合物释放的NO。 [0101] 在本发明的具体实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，局部抗病毒组合物提供至少约3000 pmol NO/mg的NO释放最大浓度，在24小时内释放至少约900 nmol NO/mg，和/或在约9分钟内释放一半的NO释放。在本发明的具体实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，局部抗病毒组合物提供至少约13 pmol NO/mg的NO释放最大浓度，在24小时内释放至少约300 nmol NO/mg，和/或在约420分钟内释放一半的NO释放。在进一步的实施方案中，局部抗病毒组合物在4小时具有至少5 pmol NO/mg的实时NO浓度，如通过体外释放所测量的。在本发明的具体实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，局部抗病毒组合物提供范围约12 pmol NO/mg‑约3200 pmol NO/mg的NO释放最大浓度，在4小时至少5 pmol NO/mg的实时NO浓度，在24小时内释放范围约300 nmol NO/mg‑约1000 nmol NO/mg的NO，和/或在约9分钟‑约420分钟内释放一半的NO释放。 [0102] 在一些实施方案中，给予受试者组合物后，本发明的局部抗病毒组合物可维持至2 少约70 pmol NO/cm 或更多(例如，75、100、150、200、250、500、1000、2000、3000、4000、 2 5000、6000、7000 pmol NO/cm 或更多)的实时NO浓度至少0.5小时或更久(例如，1、1.5、2、 2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5小时或更久)的时期，如通过体外释放所测量 2 的。在本发明的一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物维持大于70 pmol NO/cm的实时NO浓度至少4小时的时期，如通过体外释放所测量的。 [0103] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物可在给予受试者组合物后24小时2 或更少(例如，24、20、15、10、5、4、2或1小时)提供至少约4500 nmol NO/cm (例如，5000、 2 6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000 nmol NO/cm或更多)的累积NO释放。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后24小时内提 2 2 供范围约4500 nmol NO/cm‑约14000 nmol NO/cm的累积NO释放。在本发明的一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后24小时内提供大于4500 nmol 2 2 NO/cm的累积NO释放，同时维持大于70 pmol NO/cm的实时NO浓度至少4小时的时期，如通过体外释放所测量的。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合 2 2 物后4小时内提供范围约1300 nmol NO/cm‑约14000 nmol NO/cm的累积NO释放。 [0104] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物在给予受试者组合物后0.5小时或更久(例如，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5小时或更久)可具有2 至少约10 pmol NO/cm或更多(例如，20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、 2 600、700、800、900、1000 pmol NO/cm或更多)的实时NO浓度。在一些实施方案中，本发明的 2 2 局部抗病毒组合物提供在0.5小时至少100 pmol NO/cm ，在1小时至少50 pmol NO/cm ，在2 2 2 小时至少40 pmol NO/cm ，在3小时至少25 pmol NO/cm ，和/或在4小时至少20 pmol NO/ 2 cm的实时NO浓度，各自如通过体外释放所测量的。在一些实施方案中，本发明的局部抗病 2 2 毒组合物提供在0.5小时至少130 pmol NO/cm ，在1小时至少115 pmol NO/cm ，在2小时至 2 2 2 少90 pmol NO/cm ，在3小时至少90 pmol NO/cm ，和/或在4小时至少80 pmol NO/cm的实时NO浓度，各自如通过体外释放所测量的。 [0105] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物提供在0.5小时至少800 pmol 2 2 2 NO/cm ，在1小时至少500 pmol NO/cm ，在2小时至少200 pmol NO/cm ，在3小时至少100 2 2 pmol NO/cm ，和/或在4小时至少50 pmol NO/cm的实时NO浓度，各自如通过体外释放所测量的。 [0106] 在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物提供大于2400 pmol NO/cm2的NO释放最大浓度。在一些实施方案中，本发明的局部抗病毒组合物提供范围约2400 pmol NO/2 2 cm‑约47000 pmol NO/cm的NO释放最大浓度。在一些实施方案中，基于通过体外释放测量 2 的在24小时测定的总NO释放，本发明的局部抗病毒组合物提供大于2400 pmol NO/cm的NO释放最大浓度，并且在10分钟或更长内释放一半从组合物释放的NO。 [0107] 在本发明的具体实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释2 放，局部抗病毒组合物提供至少约47000 pmol NO/cm的NO释放最大浓度，在24小时内释放 2 至少约13000 nmol NO/cm和/或在约9分钟内释放一半的NO释放。在本发明的具体实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，局部抗病毒组合物提供至少约 2 2 190 pmol NO/cm的NO释放最大浓度，在24小时内释放至少约4600 nmol NO/cm和/或在约 420分钟内释放一半的NO。在进一步的实施方案中，局部抗病毒组合物在4小时具有至少70 2 pmol NO/cm的实时NO浓度，如通过体外释放所测量的。在本发明的具体实施方案中，基于通过体外释放测量的在24小时测定的总NO释放，局部抗病毒组合物提供范围约190 pmol 2 2 2 NO/cm‑约47000 pmol NO/cm的NO释放最大浓度，在4小时至少70 pmol NO/cm的实时NO浓 2 2 度，在24小时内释放范围约4600 nmol NO/cm‑约47000 nmol NO/cm的NO和/或在范围约9分钟‑约420分钟内释放一半的NO释放。 [0108] 氧化氮释放产品的功效可不仅与氧化氮释放的量相关，还与其释放速率相关。因此，本发明的某些实施方案可利用通过体外释放测量的具有在约5分钟和在一些实施方案0.5 0.5 中，4.7分钟期间平均释放速率600 nmol NO/mg小时 或更大、900 nmol NO/mg小时 或更 0.5 0.5 大、2500 nmol NO/mg小时 或更大、4000 nmol NO/mg小时 或更大或4500 nmol NO/mg小 0.5 时 或更大的产品。 [0109] 本发明的组合物的pH范围可为约3‑约11。在一些实施方案中，所述组合物的pH范围可为约3‑约5、约3.5‑约4.5、约5‑约7、约5.5‑约6.5、约3.5‑约6.5、约6‑约10、约6‑约7、约7‑约10、约7‑约9、约7‑约8、约7.5‑约8或约8‑约9。在某些实施方案中，所述组合物的pH可为约3、4、5、6、7、8、9、10或11。组合物的pH可在给予受试者之前测定和/或可在一旦施用于受试者皮肤时测定。在其中本发明的组合物包含两个或更多个部分和/或相的一些实施方案中，pH可在给予受试者皮肤之前和/或之后组合和/或混合两个或更多个部分和/或相时测定。在某些实施方案中，组合物的pH在给予受试者皮肤之前但组合组合物的所有部分和/或相之后测定。 [0110] pH可使用已知方法测量。本发明的组合物的pH可在给予之前和/或之后和/或组合组合物的第一部分和第二部分之后一旦达到稳态pH进行测定。或者或另外，本发明的组合物的pH可在定义的时间段之后测定，例如，但不限于，约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60分钟或更久之后。在一些实施方案中，本发明的组合物的pH可体外测量。或者或另外，本发明的组合物的pH可在给予受试者之后测量，例如，可在给予受试者的皮肤本发明的组合物之后测量皮肤表面pH。 [0111] 本发明的组合物可包含至少两个部分。所述至少两个部分可在给予受试者之前、期间和/或之后组合以形成本发明的抗病毒组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包括包含第一种组合物的第一部分和包含第二种组合物的第二部分。 [0112] 在一些实施方案中，第一种和第二种组合物可通过混合、搅拌、掺和、分散、碾磨、均质、施用至同一范围或区域等组合。在一些实施方案中，第一种和第二种组合物可在给予受试者皮肤之前、期间和/或之后混合和/或掺和。在一些实施方案中，第一种组合物和第二种组合物可通过施用一层或多层第二种组合物到受试者上然后施用一层或多层第一种组合物到受试者上来组合，或反之亦然，以形成本发明的局部抗病毒组合物。 [0113] 第二种组合物可包含NO‑释放API。在一些实施方案中，本发明的组合物可包括包含可为水凝胶形式的第一种组合物的第一部分。如本文所使用的，“水凝胶”指包含凝胶基质和水的亲水凝胶。在一些实施方案中，第一种组合物可包至少一种多元醇、至少一种增粘剂和水。在一些实施方案中，第一种组合物可包含至少一种多元醇、至少一种增粘剂、水、至少一种额外的溶剂(即，至少一种除水之外的溶剂)、缓冲液和/或缓冲剂、润肤剂和任选的防腐剂。 [0114] 可存在于第一种组合物中的示例性多元醇包括，但不限于，甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三甘醇、新戊二醇、丁二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、HSH、益寿糖(isomalt)、拉克替醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇、苏糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇和其任何组合。在一些实施方案中，第一种组合物包含甘油，例如，但不限于，无水甘油。 [0115] 多元醇可在第一种组合物中以约1%‑约30%第一种组合物重量或其中的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约1%‑约20%、约1%‑约10%、约5%‑约10%或约5%‑约15%第一种组合物重量。在某些实施方案中，多元醇可在第一种组合物中以约1%、2%、3%、4%、 5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、 25%、26%、27%、28%、29%或30%第一种组合物重量或其中的任何范围和/或个体值的量存在。 [0116] 可存在于第一种组合物中的示例性增粘剂包括，但不限于，羧聚乙烯；聚丙烯酸聚合物例如聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、交联聚丙烯酸和其混合物；纤维素醚例如羟烷基纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其混合物；甲基丙烯酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮‑乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯醇；聚氧化乙烯；聚乙二醇；聚乙烯烷基醚‑马来酸共聚物；羧基乙烯基聚合物；多糖；胶例如海藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶、刺槐胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、支链淀粉、琼脂、几丁质、壳聚糖、果胶、刺梧桐树胶、玉米醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、麦醇溶蛋白、豆角胶、黄芪胶和其混合物；蛋白质例如胶原蛋白、乳清蛋白分离物、酪蛋白、乳蛋白、大豆蛋白、明胶和其混合物；淀粉例如麦芽糊精、直链淀粉、高直链淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯淀粉、大麦淀粉、小麦淀粉、蜡状玉米淀粉、改性淀粉(例如羟丙基化的高直链淀粉)、糊精、果聚糖、爱生兰（elsinan）、谷蛋白和其混合物；膨润土；硬脂酸钙；ceratonia；胶质二氧化硅；糊精；羟丙甲纤维素；聚卡波非；高岭土；皂石；脱水山梨糖醇酯；蔗糖；芝麻油；黄芪胶；海藻酸钾；聚维酮；羟基乙酸淀粉钠；磷脂和其任何组合。 [0117] 在一些实施方案中，第一种组合物可包含羧聚乙烯，例如，但不限于，从® Wickliffe, Ohio的Lubrizol Corporation以商品名Carbopol 市售可得的那些。可存在于® ® 第一种组合物中的示例性Carbopol 聚合物包括，但不限于，Carbopol 974P NF聚合物(例® ® 如A型、B型和/或C型均聚物)、Carbopol Ultrez 10, 20, 21 NF聚合物、Carbopol 971P ® NF聚合物、Carbopol® 980均聚物C型聚合物、Carbopol® 980 NF聚合物、Carpobol 980P® ® 聚合物、Carbopol ETD 2020 NF聚合物、Carbopol® 71 G NF聚合物、Carbopol 981P NF® ® ® 聚合物、Carbopol 970P NF聚合物、Carbopol 981P NF聚合物、Carbopol 5984P NF聚合® ® ® 物、Carbopol 934P NF聚合物、Carbopol 940P NF聚合物、Carbopol 941P NF聚合物、® ® ® Carbopol 13242 NF聚合物、Carbopol AA‑1 USP NF聚合物、Carbopol TR1 NF聚合物、® Carbopol TR2 NF聚合物、Lubrizol Aqua CC聚合物和SF‑2聚合物和其任何组合。 [0118] 在一些实施方案中，第一种组合物可包含纤维素，例如，但不限于，羧甲基纤维素或其盐。在一些实施方案中，第一种组合物可包含羧甲基纤维素钠。 [0119] 在一些实施方案中，第一种组合物中存在的增粘剂可为包含酸性基团，例如，但不限于，羧酸基团的聚合物。在第一种组合物中聚合物的酸性基团可部分中和。在某些实施方案中，第一种组合物中存在的增粘剂可为羧聚乙烯。在一些实施方案中，第一种组合物中存在的羧聚乙烯可部分中和。第一种组合物可包含羧聚乙烯并且具有约3‑约7、约3.5‑约6.5、约3.5‑约6或约4‑约6的pH。在某些实施方案中，第一种组合物可包含羧聚乙烯并且具有约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7的pH。 [0120] 第一种组合物中可存在增粘剂。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含相同或不同的至少两种增粘剂。在一些实施方案中，第一种增粘剂可在第一种组合物中以约0.01%‑约5%第一种组合物重量或其中的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.05%‑约3%、约1%‑约5%、约1%‑约3%或约0.1%‑约1.5%第一种组合物重量。在某些实施方案中，第一种增粘剂在第一种组合物中以约0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、 0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、 2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%第一种组合物重量或其中的任何范围和/或个体值的量存在。 [0121] 水可在第一种组合物中以约55%‑约99%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约55%‑约75%、约60%‑约95%、约60%‑约80%、约75%‑约95%或约80%‑约90%第一种组合物重量。在某些实施方案中，水在第一种组合物中以约55%、 56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、 75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、 94%、95%、96%、97%、98%或99%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0122] 在一些实施方案中，第一种组合物中可存在除水之外的一种或多种溶剂。例如，第一种组合物可包含水和1、2、3、4、5或更多种额外的溶剂。除水之外的一种或多种溶剂可在第一种组合物中各自以约0.5%‑约20%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约1%‑约15%、约1%‑约10%、约5%‑约15%或约1%‑约5%第一种组合物重量。在某些实施方案中，除水之外的一种或多种溶剂可在第一种组合物中各自以约0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。可存在于第一种组合物中的除水之外的示例性溶剂包括，但不限于醇，例如，异丙醇或乙醇。 [0123] 在一些实施方案中，第一种组合物包含以约1%‑约30%第一种组合物重量的量存在的至少一种多元醇、以约0.1%‑约5%第一种组合物重量的量存在的至少一种增粘剂和以约55%‑约99%第一种组合物重量的量存在的水，基本由其组成，或由其组成。在某些实施方案中，增粘剂可为羧聚乙烯或羧甲基纤维素或其盐。第一种组合物可为水凝胶。 [0124] 第一种组合物可包含防腐剂。防腐剂可在第一种组合物中以约0.01%‑约1%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.01%‑约0.1%、约0.05%‑约0.5%、约0.05%‑约1%或约0.1%‑约1%第一种组合物重量。在某些实施方案中，防腐剂在第一种组合物中以约0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、 0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。可存在于第一种组合物中的示例性防腐剂包括，但不限于，山梨酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、甲基氯异噻唑啉酮、甲基醇异噻唑啉酮(metholisothiazolinone)、双咪唑烷基脲、氯丁醇、三氯生、苄索氯铵、对羟基苯甲酸盐、氯己定、二葡糖酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、醇类、苯扎氯铵、硼酸、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、亚丁基乙酸钙、氯化钙、乳酸钙、二氧化碳、阳离子和膨润土、溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、柠檬酸一水合物、甲酚、二甲醚、对氰基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶、咪脲、异丙醇、乳酸、一硫代甘油、喷替酸、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、丙二醇、乙酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、乳酸钠、亚硫酸钠、丙酸钠、偏亚硫酸氢钠、木糖醇、二氧化硫、二氧化碳和其任何组合。 [0125] 第一种组合物可包含中和剂。中和剂可在第一种组合物中以足以提供期需pH，例如，但不限于，pH约3‑约11，或其间的任何范围和/或个体值，例如，但不限于，约3‑约8、约4‑约7或约6‑约7或约6‑11的量存在。 [0126] 在一些实施方案中，中和剂可在第一种组合物中以足以提供具有pH范围约3‑约8的第一种组合物的量存在。 [0127] 在某些实施方案中，中和剂可在第一种组合物中以足以在组合第一种组合物和第二部分(例如，第二种组合物)和/或当给予受试者的皮肤第一种组合物和/或包含第一种组合物和第二部分的组合物时提供具有期需pH的本发明的组合物的量存在。中和剂可在第一种组合物中以足以提供具有期需pH，例如，但不限于，pH约3‑约11，或其间的任何范围和/或个体值的本发明的组合物(例如，包含第一种组合物和第二种组合物的组合物)的量存在。 [0128] 在一些实施方案中，中和剂调节第一种组合物和/或本发明的组合物的pH。在本发明的某些实施方案中，中和剂在第一种组合物中以足以使第一种组合物具有pH约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8或其间的任何范围和/或个体值的量存在。在本发明的一些实施方案中，中和剂在本发明的组合物中以足以使所述组合物具有pH约3、3.5、4、4.5、5、5.5、 6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5或11，或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0129] 可存在于第一种组合物中的示例性中和剂包括，但不限于，碱类(例如氢氧化钠、氢氧化钾和其混合物)、酸类(例如盐酸、柠檬酸、乳酸、羟乙酸、乙酸和其混合物)、碳酸钠、三乙醇胺、氨丁三醇、氨基甲基丙醇、三异丙醇胺、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺、EDTA四钠、suttocide A及其任何组合。 [0130] 中和剂可在第一种组合物中以约0.01%‑约1%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.01%‑约0.1%、约0.05%‑约1%或约0.1%‑约1%第一种组合物重量。在某些实施方案中，中和剂可在第一种组合物中以约0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、 0.8%、0.9%或1%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0131] 第一种组合物可无缓冲或被缓冲。在一些实施方案中，第一种组合物可无缓冲。在其它实施方案中，第一种组合物可被缓冲。可存在于第一种组合物中的示例性缓冲液包括，但不限于，乙酸/乙酸盐缓冲液、盐酸/柠檬酸盐缓冲液、枸橼磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液、乳酸缓冲液、酒石酸缓冲液、苹果酸缓冲液、甘氨酸/HCl缓冲液、盐水缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、Tris‑缓冲盐水(TBS)、Tris‑HCl、NaCl、吐温缓冲盐水(TNT)、磷酸缓冲盐水、Triton X‑100 (PBT)和其混合物)、二甲砷酸盐缓冲液、巴比妥缓冲液、tris缓冲液和及其任何组合。在一些实施方案中，所述缓冲液可为磷酸盐缓冲液，例如，磷酸氢二钾和/或磷酸二氢钾缓冲液。 [0132] 在一些实施方案中，缓冲液可在第一种组合物中以约0.01%‑约20%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.1%‑约20%、约1%‑约15%、约5%‑约20%、约10%‑约20%或约1%‑约10%第一种组合物重量。在某些实施方案中，缓冲液在第一种组合物中以约0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、 0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、 11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0133] 在某些实施方案中，第一种组合物可包含缓冲剂。示例性缓冲剂包括，但不限于，柠檬酸、乙酸、乳酸、硼酸、丁二酸、苹果酸及其任何组合。缓冲剂可在第一种组合物中以约0.01%‑约4%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.01%‑约0.1%、约0.05%‑约1%、约0.1%‑约0.5%、约1%‑约3%或约0.1%‑约2%第一种组合物重量。在某些实施方案中，缓冲剂在第一种组合物中以约0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、 0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、 1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%或4%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0134] 在一些实施方案中，缓冲液和/或缓冲剂在第一种组合物中以足以使第一种组合物具有pH约3‑约8或其间的任何范围和/或个体值，例如，但不限于，约3‑约6、约3‑约5、约4‑约7、约5‑约7或约6‑约7的量存在。在本发明的某些实施方案中，缓冲液和/或缓冲剂可在第一种组合物中以足以使第一种组合物具有pH约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8，或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0135] 在一些实施方案中，缓冲液和/或缓冲剂可在第一种组合物中以足以为包含第一种组合物和第二部分(例如，第二种组合物)的本发明的组合物提供期需pH的量存在。例如，本发明的组合物可包含第二种组合物和含有缓冲液和/或缓冲剂的第一种组合物，其中所述缓冲液和/或缓冲剂以足以提供具有pH约3‑约11，例如，但不限于，约3‑约8、约7‑约11、约8‑约10、约3‑约5、约4‑约7、约5‑约7或约6‑约7的组合物的量存在。在本发明的某些实施方案中，缓冲液和/或缓冲剂可在第一种组合物中以足以使本发明的组合物具有pH约3、3.5、 4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5或11，或其间的任何范围和/或个体值的量存在。在一些实施方案中，所述缓冲液和/或缓冲剂可在第一种组合物中以足以在给予受试者的皮肤包含第一种组合物和第二部分的本发明的组合物时提供期需pH的量存在。 [0136] 在一些实施方案中，缓冲液、缓冲剂和/或中和剂可在第一种组合物中以足以提供具有期需pH的本发明的组合物和/或第一种组合物的量存在。 [0137] 在一些实施方案中，可在第一种组合物中提供润肤剂，例如，但不限于，硅酮，例如，环甲硅油、二甲硅油、二甲基硅油、C26‑28烷基二甲硅油、C26‑28烷基甲硅油、polyphenylsisquioxane、三甲基甲硅烷氧基硅酸盐以及环戊硅氧烷和二甲硅油/乙烯基三甲基甲硅烷氧基硅酸盐的交聚物，及其混合物。在一些实施方案中，第一种组合物可包含环甲硅油。润肤剂可在第一种组合物中以约0.5%‑约10%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约1%‑约5%、约0.5%‑约4%、约1%‑约10%或约2%‑约8%第一种组合物重量。在某些实施方案中，润肤剂可在第一种组合物中以约0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%第一种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0138] 在某些实施方案中，第一种组合物可包含以约1%‑约30%第一种组合物重量的量存在的至少一种多元醇、以约0.01%‑约5%第一种组合物重量的量存在的至少一种增粘剂、以约55%‑约99%第一种组合物重量的量存在的水，和任选以约0.01%‑约1%第一种组合物重量的量存在的至少一种防腐剂。所述第一种组合物可具有pH范围约3‑约8、约3‑约6或约6‑约8并且可被缓冲。第一种组合物可为水凝胶。 [0139] 在一些实施方案中，第一种组合物可包含约1%‑约15%第一种组合物重量的量的多元醇、约0.1%‑约5%第一种组合物重量的量的增粘剂、约55%‑约85%第一种组合物重量的量的水，任选约0.1%‑约20%的量的缓冲液，任选约0.001%‑约2%第一种组合物重量的量的缓冲剂，任选约0.001%‑约1%第一种组合物重量的量的防腐剂，和任选约0.001%‑约1%第一种组合物重量的量的中和剂，基本由其组成，或由其组成。第一种组合物可具有pH范围约3‑约5或约5‑约7。在某些实施方案中，第一种组合物中存在的增粘剂可为羧聚乙烯或羧甲基纤维素或其盐。在一些实施方案中，第一种组合物可为化妆上精致的(cosmetically elegant)。第一种组合物可为水凝胶。 [0140] 在一些实施方案中，第一种组合物可包含约1%‑约30%第一种组合物重量的量的多元醇、约0.01%‑约5%第一种组合物重量的量的增粘剂、约55%‑约99%第一种组合物重量的量的水、任选约0.5%‑约20%第一种组合物重量的量的至少一种额外的溶剂(例如，醇)、任选约0.5%‑约10%第一种组合物重量的量的润肤剂、任选约0.01%‑约20%第一种组合物重量的量的缓冲液、任选约0.001%‑约1%第一种组合物重量的量的防腐剂和任选约0.001%‑约1%第一种组合物重量的量的中和剂，基本由其组成，或由其组成。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂包括醇并且第一种组合物包含缓冲液、润肤剂和防腐剂。第一种组合物可具有pH范围约3‑约5或约5‑约7。在一些实施方案中，pH可为约4.5。在某些实施方案中，第一种组合物中存在的增粘剂可为羧甲基纤维素或其盐。在一些实施方案中，第一种组合物可为化妆上精致的。第一种组合物可为水凝胶。 [0141] 本发明的组合物可包含活性药物成分(API)。除了酸化亚硝酸盐之外，本发明的组合物中可包含任何合适的API或API组合。在一些实施方案中，所述API可为如本文所述提供氧化氮释放的任何合适的API。API的实例包括，但不限于，抗微生物剂、抗痤疮剂、抗炎剂、镇痛剂、麻醉剂、抗组胺剂、防腐剂、免疫抑制剂、止血剂、血管扩张剂、伤口愈合剂、抗生物膜剂及其任何组合。示例性API包括，但不限于，国际申请出版号WO 2013/006608中描述的那些，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。 [0142] 在一些实施方案中，第一种组合物可不包含API。在某些实施方案中，第一种组合物不包含氧化氮(NO)释放API。在一些实施方案中，第一种组合物可包含至少一种API，但第一种组合物可不包含NO‑释放API。在一些实施方案中，第一种组合物包含API (例如，湿度敏感性API)并且第二种组合物包含第二种API，例如，NO‑释放API。 [0143] 在一些实施方案中，第二种组合物可为无水组合物。如本文所使用的，“无水”意指当制备时不向第二种组合物直接添加水。然而，本领域技术人员将会认识到，在制备、储存和/或使用第二种组合物期间的任何时间，第二种组合物和/或第二种组合物中的一种或多种成分可物理和/或化学吸收水(即，向第二种组合物间接添加水)。在一些实施方案中，术语“无水”意指第二种组合物具有小于5%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的水含量。第二种组合物可具有按第二种组合物的重量计小于5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5%，或其间任何范围的水含量。水含量可通过本领域技术人员已知的方法测量，例如，但不限于，Karl Fischer滴定。在某些实施方案中，在与第二种组合物接触时，本发明的组合物向第二种组合物添加水和/或第二种组合物从本发明的组合物吸收水。 [0144] 可与第一种组合物接触使用和/或放置的示例性第二种组合物包括，但不限于，国际申请出版号WO 2013/006608中描述的那些，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。可与第一种组合物接触使用和/或放置以形成本发明的局部抗病毒组合物的示例性第二种组合物可包括包含在第二种组合物中以约0.1%‑约30%第二种组合物重量的量存在的至少一种增粘剂、在第二种组合物中以约50%‑约90%第二种组合物重量的量存在的至少一种有机溶剂和在第二种组合物中以约2%‑约20%第二种组合物重量的量存在的至少一种湿润剂的无水组合物。第二种组合物可进一步包含至少一种避水剂，也称为防水剂。 [0145] 用于第二种组合物的示例性增粘剂包括，但不限于，羧甲基纤维素与丙烯酸的共聚物、N‑乙烯基吡咯烷酮、聚烷二醇(例如，聚(乙二醇))、聚氧化烯(例如，聚氧化乙烯)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙烯乙酸酯)、纤维素、衍生纤维素、海藻酸盐、其共聚物和其混合物。用于第二种组合物的粘性剂的具体实例为羟丙基纤维素，例如Klucel®®羟丙基纤维素(例如，Klucel MF医药级)。增粘剂可在第二种组合物中以约0.1%‑约30%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.5%‑约20%、约0.1%‑约2%、约0.5%‑约5%、约1%‑约10%或约1%‑约5%第二种组合物重量。在某些实施方案中，增粘剂可在第二种组合物中以约0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、 9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、 28%、29%或30%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0146] 用于第二种组合物的示例性有机溶剂包括，但不限于，丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二甲基异山梨醇、丙二醇、甘油、乙二醇、聚乙二醇、二甘醇单乙醚或其混合物。在本发明的一些实施方案中，第二种组合物中的有机溶剂可为乙醇和/或异丙醇。有机溶剂可在第二种组合物中以约40%‑约90%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约40%‑约80%、约50%‑约70%、约50%‑约80%、约60%‑约90%、约70%‑约90%或约75%‑约85%第二种组合物重量。在某些实施方案中，有机溶剂可在第二种组合物中以约40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、 56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、 75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0147] 用于第二种组合物的示例性湿润剂包括，但不限于，二醇类，例如二甘醇单乙醚、甘油；糖多元醇类，例如山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖醇；多元醇类例如聚葡萄糖；皂树皮、尿素和其混合物。在一些实施方案中，第二种组合物中的湿润剂可包括烷二醇，例如，己二醇。湿润剂可在第二种组合物中以约2%‑约20%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约2%‑约15%、约5%‑约15%或约15%‑约20%第二种组合物重量。 在某些实施方案中，湿润剂可在第二种组合物中以约2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、 12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0148] 用于第二种组合物的示例性防水剂包括，但不限于，硅酮，例如环甲硅油、二甲硅油、二甲基硅油、C26‑28烷基二甲硅油、C26‑28烷基甲硅油、polyphenylsisquioxane、三甲基甲硅烷氧基硅酸盐以及环戊硅氧烷和二甲硅油/乙烯基三甲基甲硅烷氧基硅酸盐的交聚物，及其混合物。在一些实施方案中，第二种组合物可包含环甲硅油。防水剂可在第二种组合物中以约0.5%‑约15%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在，例如，但不限于，约0.5%‑约10%、约1%‑约5%或约2%‑约5%第二种组合物重量。在某些实施方案中，防水剂可在第二种组合物中以约0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%第二种组合物重量或其间的任何范围和/或个体值的量存在。 [0149] 因此，本发明的局部抗病毒组合物可包含至少一种多元醇、第一种增粘剂、水、第二种增粘剂、至少一种有机溶剂、至少一种湿润剂、任选至少一种除水之外的溶剂、任选润肤剂、任选避水剂、任选至少一种防腐剂和任选至少一种缓冲剂和/或缓冲液。所述组合物可缓冲至pH 约3‑约11，例如，但不限于，约6‑约10、约7‑约10或约7‑约9。在一些实施方案中，所述组合物可具有pH 7或更大、7.5或更大或9.5或更大。在某些实施方案中，所述组合物可包含至少一种API，例如，但不限于，氧化氮‑释放活性药物成分。在一些实施方案中，NO‑释放API可为二醇二氮烯鎓修饰的大分子。 [0150] 本发明的局部抗病毒组合物可包含如本文所描述的第一种组合物和第二种组合物。如本领域技术人员将会意识到的，本发明的组合物中各个组分的量或浓度可根据组合物中存在的第一种组合物和第二种组合物的量(例如，组合物中第一种组合物与第二种组合物的比率)而改变。在一些实施方案中，本发明的组合物中本发明的第一种组合物与第二种组合物的比率可为约5:1或更少，在进一步的实施方案中，约4:1或更少、约3:1或更少、约2:1或更少、约1:1或更少、约0.5:1或更少或约0.2:1或更少。在具体的实施方案中，所述比率可为约3:1。在进一步的实施方案中，所述比率可为约1:1。 [0151] 在一些实施方案中，本发明的组合物可包含约0.5%‑约10%组合物重量的量的多元醇、约0.01%‑约3%组合物重量的量的第一种增粘剂、约30%‑约50%组合物重量的量的水、约0.5%‑约10%组合物重量的量的至少一种除水之外的溶剂、约0.5%‑约5%组合物重量的量的润肤剂、约0.01%‑约10%组合物重量的量的缓冲液、约0.01%‑约10%组合物重量的量的第二种增粘剂、约20%‑约45%组合物重量的量的有机溶剂、约2%‑约10%组合物重量的量的湿润剂、约0.1%‑约10%组合物重量的量的避水剂、约0.5%‑约25%组合物重量的量的NO‑释放API、任选约0.001%‑约1%组合物重量的量的缓冲剂、任选约0.001%‑约1%组合物重量的量的防腐剂和任选中和剂，基本由其组成，或由其组成。所述缓冲液、缓冲剂和/或中和剂可以以足以提供具有pH约3‑约8的组合物的第一部分的量存在。所述组合物可具有pH小于约11，例如，但不限于，小于约9.5、小于约7或小于约6。在一些实施方案中，所述组合物可具有pH约4.5。 第一种和第二种增粘剂可相同和/或不同。在某些实施方案中，第一种增粘剂可为羧聚乙烯并且第二种增粘剂可为纤维素，例如，但不限于，羟丙基纤维素。在一些实施方案中，第一种增粘剂可为羧甲基纤维素或其盐，并且第二种增粘剂可为纤维素，例如，但不限于，羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述组合物可为化妆上精致的。 [0152] 在一些实施方案中，本发明的组合物可包含约1%‑约7%组合物重量的量的多元醇、约0.1%‑约3%组合物重量的量的第一种增粘剂、约25%‑约40%组合物重量的量的水、约0.5%‑约10%组合物重量的量的至少一种除水之外的溶剂、约0.5%‑约5%组合物重量的量的润肤剂、约0.01%‑约10%组合物重量的量的缓冲液、约0.1%‑约2%组合物重量的量的第二种增粘剂、约20%‑约45%组合物重量的量的有机溶剂、约2%‑约7%组合物重量的量的湿润剂、约1%‑约5%组合物重量的量的避水剂、约5%‑约20%组合物重量的量的NO‑释放API、任选约0.01%‑约0.2%组合物重量的量的缓冲剂、任选约0.01%‑约0.3%组合物重量的量的防腐剂和任选中和剂，基本由其组成，或由其组成。所述缓冲液、缓冲剂和/或中和剂可以以足以提供具有pH约4或约6的组合物的第一部分的量存在。所述组合物可具有pH小于约11，例如，但不限于，小于约9.5、小于约7或小于约6。在一些实施方案中，所述组合物可具有pH约4.5。第一种和第二种增粘剂可相同和/或不同。在某些实施方案中，第一种增粘剂可为羧聚乙烯并且第二种增粘剂可为纤维素，例如，但不限于，羟丙基纤维素。在一些实施方案中，第一种增粘剂可为羧甲基纤维素或其盐，并且第二种增粘剂可为纤维素，例如，但不限于，羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述组合物可为化妆上精致的。在某些实施方案中，所述组合物可包含如表2和/或表13中所列出的组成。 [0153] 在一些实施方案中，本发明的组合物可包含约1%‑约15%组合物重量的量的多元醇、约0.01%‑约2.5%组合物重量的量的第一种增粘剂、约25%‑约50%组合物重量的量的水、约0.5%‑约10%组合物重量的量的至少一种额外溶剂(例如，醇)、约0.5%‑约5%组合物重量的量的润肤剂、约0.01%‑约10%组合物重量的量的缓冲液、约0.01%‑约10%组合物重量的量的第二种增粘剂、约20%‑约50%组合物重量的量的有机溶剂、约2%‑约10%组合物重量的量的湿润剂、约0.1%‑约10%组合物重量的量的避水剂、约0.5%‑约25%组合物重量的量的NO‑释放API和任选约0.001%‑约0.5%第一种组合物重量的量的防腐剂，基本由其组成，或由其组成。 [0154] 本发明的组合物可包含至少两种不同的增粘剂。一种增粘剂可存在于本发明的组合物的第一部分中，另一种增粘剂可存在于组合物的第二部分中。在一些实施方案中，本发明的组合物包含羧聚乙烯和纤维素，例如，但不限于，羟丙基纤维素。羧聚乙烯可存在于本发明的第一种组合物中并且纤维素可存在于第二种组合物中，两种组合物可组合以形成本发明的组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含羧甲基纤维素钠和第二种纤维素，例如，但不限于，羟丙基纤维素。羧甲基纤维素钠可存在于本发明的第一种组合物中并且第二种纤维素可存在于第二种组合物中，两种组合物可组合以形成本发明的组合物。包含至少两种不同的增粘剂的本发明的组合物可提供包含API，例如，但不限于，颗粒API和/或不可溶API (例如，水性和/或水不可溶的API，例如，过氧苯甲酰)的化妆上精致的组合物。 [0155] 本发明的组合物可包含API、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，并且可为化妆上精致的组合物。所述组合物可不是砂质的，和/或与不存在本发明的组合物的API相比可具有减小的含沙度。所述组合物可不发粘(即，粘性)和/或与不存在本发明的组合物的API相比可具有减小的粘性(即，粘稠度)。所述组合物与不存在本发明的组合物的API相比可具有减小的和/或增加的刚度(即，硬度)和/或可具有增加的同质性。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含API并且可为化妆上精致的同质组合物。 [0156] 根据本发明的实施方案，局部抗病毒组合物可在药盒中提供。在一些实施方案中，本发明药盒可包含如本文所描述的可组合以形成局部抗病毒组合物的第一种组合物和第二种组合物。所述药盒可分开储存第一种和第二种组合物。所述药盒可配置为在分配和/或施用于受试者的皮肤时以期需的比率(例如，1:1、2:1，等)混合两种组合物。 [0157] 本发明在下列非限制性实施例中更详细地解释。实施例 [0158] 实施例1 [0159] 兔群组接受不同剂量的抗病毒处理，如下表1中所述。用于组A‑G中抗病毒处理的制剂在表2和3中提供。用于组A‑E的每一制剂包含在双室泵中分开储存的两种单独组合物。施用前，以1:1比率分配两种组合物并混合在一起以提供施用于兔的组合的组合物。组合的组合物的目标pH为pH 8。 [0160] 表1：抗病毒处理剂量 [0161] [0162] 表2：用于组A‑E中抗病毒处理的制剂 [0163] [0164] 表3：用于组F和G中抗病毒处理的制剂 [0165] [0166] 对于早期治疗性抗病毒处理研究，从第一天开始用野生型棉尾兔乳头瘤病毒(wt CRPV)和E8‑敲除CRPV (mE8‑CRPV)感染兔。图1显示实验感染的示意图。mE8‑CRPV包含在内是因为该基因组产生与人类乳头瘤病毒感染在临床上更相似的较小、较缓慢生长的乳头状瘤。 [0167] 从Robinson, PA购买总共32只成年新西兰白兔(包括两种性别)并用于本实验中。将兔检疫和清洁(14天)。每一兔用wt CRPV (在2个位点；5 µg/位点)和mE8‑CRPV病毒DNA (在2个位点；5 µg/位点)接种。CRPV病毒DNA用于产生乳头状瘤，感染经由延迟划痕技术(Cladel N. M.,等人, J Virol Methods 2008; 148(1‑2):34‑39)发生。用一种病毒接种的两个位点中，一个位点接受处理(即，左侧位点(L1或L2))，另一个位点不处理(即，右侧位点(R1和R2))。 [0168] 将兔放置入八组(组A‑H)之一。安慰剂组(即，组A)用作对照以评估处理组B‑H中处理的局部效应。组B‑G代表检验化合物与安慰剂阴性对照比较。 [0169] 组A‑H的处理在第二周当乳头状瘤尚未可见时开始。该时间点允许评估对亚临床乳头状瘤的效果。处理每周5次(周一‑周五)，持续5周，以每大约2.5 cm X 2.5 cm的位点0.1 ml的剂量用于局部处理。根据需要，每周获取体重，并在处理时期结束时收集血清用于血液化学。 [0170] 乳头状瘤的频率和尺寸每周在3个轴(长×宽×高)以mm计测量。将数据输入电子数据表并进行每一乳头状瘤的几何平均直径、每组的平均值±SEM、每对组之间的Student’s t检验和乳头状瘤尺寸vs时间组成的绘图的计算。还进行体重变化的绘图。 [0171] 终止时，根据需要取回肾和肝样品用于组织学和毒性评估。拍摄监测皮肤/乳头状瘤位点并在实验/处理终止时活组织检查评估组织学。 [0172] 图2‑9显示对于每一处理组针对CRPV感染后的时间标绘的GMD测量的平均值(±SEM)的绘图。对于平均GMD的计算，组D中不使用自发回归。图10显示处理组的平均体重。 [0173] 如图2中所见，对于野生型或mE8‑CRPV突变体乳头状瘤病毒位点，在处理和未处理位点之间，无NO‑释放API的凝胶载体提供几乎没有乳头状瘤尺寸的区别。在图3中，1% Nitricil™ NVN1组显示对于突变株处理和未处理位点之间的一些区别。然而，未达到乳头状瘤生长的完全抑制。在图4中，1.6% Nitricil™ NVN4组显示对于野生型病毒和突变株处理和未处理位点之间几乎没有区别。图5显示10% Nitricil™ NVN1有效治疗野生型病毒和突变株二者，突变株中完全抑制乳头状瘤生长，更快速生长的野生型中处理和未处理位点之间明显区别。图6显示16.3% Nitricil™ NVN4有效抑制突变株生长但不有效抑制野生型病毒生长。如图7中所见，对于野生型或突变体乳头状瘤病毒位点，无NO‑释放API的软膏载体几乎不提供处理和未处理位点之间乳头状瘤尺寸的区别。如图8中所见，对于野生型或突变体乳头状瘤病毒位点，10% NVN1软膏几乎不提供处理和未处理位点之间乳头状瘤尺寸的区别，说明氧化氮从组合物的释放影响抑制乳头状瘤生长的有效性，与硅氧烷骨架的存在完全不同，因为10% NVN1软膏和10% NVN1凝胶二者包含相同量的聚硅氧烷骨架但取得显著不同的结果。 [0174] 实施例2 [0175] 体外释放检验使用多通道氧化氮分析仪进行。使用分析天平称重实施例1中描述的组B‑E和G的检验制剂。将大约20 mg各个制剂的两相转移至具有磁力搅拌棒的干净、干燥的NO测量小室中。测定氧化氮从制剂的实时体外释放，同时使用下列仪器参数连续混合： [0176] 1. 潮湿氮气流速：112 ‑ 115 ml/min [0177] 2. 样品温度：37℃ [0178] 3. 检测：通过化学发光检测氧化氮 [0179] 4. 数据采集频率：1 Hz，不规则顺序交替 [0180] 5. 持续时间：NO释放速率线性降低的时间(NLT 8hr) [0182] 从十亿分之几(PPB) NO向摩尔氧化氮转换通过测量在碘化钾溶液中从已知量的亚硝酸钠产生的氧化氮以获得PPB至摩尔的转换因数实现。多通道操作得到的实时氧化氮释放数据的任何缺口通过使用线性插值程序填充。对于未测量至耗尽氧化氮的任何样品，进行最后 5000秒释放的线性外推至零释放。然后积分实时氧化氮释放数据，产生总氧化氮~累积曲线。氧化氮释放参数例如Cmax (即，NO释放最大浓度)、Tmax (即，达到Cmax的时间)、累积氧化氮释放(即，每单位时间所有数据点的总和)和一半总释放的时间(T50) (即，释放50%累积NO的时间)可从实时和总计累积氧化氮释放曲线二者计算。所有上述计算在定做的数据处理软件(NovanWare)中自动进行。 [0183] 体外释放检验的结果，连同混合物各自的pH，在下表4中概述。 [0184] 表4：检验试剂的NO释放数据 [0185] [0186] 实施例3 [0187] 实施例2中的检验品施用于实施例1的兔的2.5 cm X 2.5 cm位点。向6.25 cm2施2 用0.1 mL检验品导致如表5中反映的NO/cm的体外测定释放。 [0188] 表5：对于检验的制剂每单位面积的NO释放数据 [0189] [0190] 实时和累积NO释放概况在如上所述的图11‑17中说明。基于用于处理组D和E的制剂针对突变株的有效性，可抗病毒的实时NO释放参数可如图16A、16B和17中说明的鉴定。因此，在本发明的一些实施方案中，从抗病毒组合物的NO释放可落入图16A和/或17中说明的一个或多个窗口中。定义窗口内的NO释放可在将会施用组合物的预期时间内的任何时间点发生。因此，落入窗口内的NO释放可在前1、2或4小时内发生或可在施用期期间另一个时间开始发生。图16A、16B和17中说明的时间窗口在表6中示出。 [0191] 表6：NO释放时间窗口 [0192]窗口 持续时间 最小实时NO 最大实时NO 0.5小时加权 0.5小时 25 pmol/mg 4000 pmol/mg 1小时加权 1小时 7 pmol/mg 4000 pmol/mg 2小时加权 2小时 6 pmol/mg 4000 pmol/mg 3小时加权 4小时 5 pmol/mg 4000 pmol/mg 2 2 1小时区域 1小时 74.4 nmol/cm 59.52 nmol/cm 2 2 2小时区域 2小时 89.28 nmol/cm 59.52 nmol/cm 2 2 3小时区域 4小时 104.16 nmol/cm 59.52 nmol/cm [0193] 实施例4 [0194] 兔群组如下表7中所述接受不同剂量的抗病毒处理。用于组A‑F中抗病毒处理的制剂在表8中提供。用于组A‑E的每一制剂包含在双室泵中分开储存的两种单独组合物。施用前，以1:1比率分配两种组合物并混合在一起以提供施用于兔的组合的组合物。组合的组合物的目标pH为pH 8。 [0195] 表7：抗病毒处理剂量 [0196] [0197] 表8：用于组A‑E中抗病毒处理的制剂 [0198] [0199] 表9：表8制剂的NO释放数据 [0200] [0201] 对于早期治疗性抗病毒处理研究，从第一天开始用野生型棉尾兔乳头瘤病毒(wt CRPV)和E8‑敲除CRPV (mE8‑CRPV)感染兔。图1显示实验感染的示意图。mE8‑CRPV包含在内是因为该基因组产生与人类乳头瘤病毒感染在临床上更相似的较小、较缓慢生长的乳头状瘤。 [0202] 从Robinson, PA购买总共24只成年新西兰白兔(包括两种性别)并用于本实验中。将兔检疫和清洁(14天)。每一兔用wt CRPV (在2个位点；5 µg /位点)和mE8‑CRPV病毒DNA (在2个位点；5 µg /位点)接种。CRPV病毒DNA用于产生乳头状瘤，感染经由延迟划痕技术(Cladel N. M.,等人, J Virol Methods 2008; 148(1‑2):34‑39)发生。用一种病毒接种的两个位点中，一个位点接受处理(即，左侧位点(L1或L2))，另一个位点不处理(即，右侧位点(R1和R2))。 [0203] 将兔放置入六组(组A‑F)之一。安慰剂组(即，组A)用作对照以评估处理组B‑E中处理的局部效应。 [0204] 组A‑F的处理在第二周当乳头状瘤尚未可见时开始。该时间点允许评估对亚临床乳头状瘤的效果。处理每周5次(周一‑周五)，持续5周，以每大约2.5 cm X 2.5 cm的位点0.1 ml的剂量用于局部处理。根据需要，每周获取体重，并在处理时期结束时收集血清用于血液化学。 [0205] 乳头状瘤的频率和尺寸每周在3个轴(长×宽×高)以mm计测量。将数据输入电子数据表并进行每一乳头状瘤的几何平均直径、每组的平均值±SEM、每对组之间的Student’s t检验和乳头状瘤尺寸vs时间组成的绘图的计算。还进行体重变化的绘图。 [0206] 终止时，根据需要取回肾和肝样品用于组织学和毒性评估。拍摄监测皮肤/乳头状瘤位点并在实验/处理终止时活组织检查评估组织学。 [0207] 图18‑23分别显示对于组A‑F中的制剂，以mm计的乳头状瘤尺寸(GMD)随时间的图。按照每周5天每天一次的给剂方案，仅显示最小功效的剂量可适合用于不同的给剂方案，例如，每天两次每周7天。基于处理组D和E的制剂对突变株的有效性，实时NO释放的参数可落入图16A和/或17中说明的一个或多个窗口内。然而，基于处理组B和C其它剂量可也有效，因为这些组的NO释放持续时间可允许更频繁给剂。因此，NO释放落入如基于重量测量定义的 30分钟窗口内并且具有最小瞬时释放7 pmol/mg和最大瞬时释放4,000 pmol/mg的产品(例如，局部组合物)可为合适的。在一些实施方案中，NO释放落入如基于重量测量定义的30分钟窗口内并且具有最小瞬时释放15 pmol/mg和最大瞬时释放4,000 pmol/mg的产品可为合适的。定义窗口内的NO释放可在产品将会施用和/或存在于受试者皮肤上的预期时间内的任何时间点发生。因此，落入图16A和/或17中说明的一个或多个窗口内的NO释放可在施用/给予后的前1、2或4小时内发生或可在施用/给予后另一个时间开始发生。 [0208] 实施例5 [0209] 处理结束时从用棉尾兔乳头瘤病毒感染并如实施例4中所描述处理的新西兰白兔获取组织样品。处理皮肤切片至苏木精和伊红(H & E)载玻片并盲式递交显微评估。评估载玻片后，将结果概括为三个主要分类：1) 乳头状瘤，2) 显著强度的增生，和3) 极小至轻微强度的增生。定性测定炎性细胞的存在情况。未进行定量分析。然而，定性评估显示三个分类之间相似的炎症水平，炎症一般较低并且相当。表10 提供来自H&E染色的组织学结果。 [0210] 表10：H&E组织学结果 [0211] [0212] 分配至分类#3 (极小至轻微强度的增生)的组织载玻片包括从用8% Nitricil™ NVN1或10% Nitricil™ NVN1处理的动物获得的组织样品。分配至分类#3的组织载玻片中未观察到核内暗至亮嗜碱性病毒包涵物，提示用高浓度Nitricil™ NVN1，例如，用8%或10% Nitricil™ NVN1制剂处理压制和/或抑制病毒的病毒复制，而不改变炎性免疫细胞的局部浸润。 [0213] 实施例6 [0214] 制备额外的制剂并用于测定治疗和/或预防病毒相关皮肤病况，例如，生殖器疣的功效。这些制剂包括4%、8%、12%或16%的量的Nitricil™ NVN1连同安慰剂。每一制剂包括具有pH 4.5和如表11中所提供的组成的水凝胶，和凝胶形式的具有如表12中提供的组成的第二种组合物。当混合水凝胶和凝胶时，取得具有如表13中所提供的组成的组合的组合物。 [0215] 表11：pH 4.5水凝胶的组成 [0216] [0217] 表12：凝胶的组成 [0218] [0219] 表13：组合的组合物的组成 [0220] [0221] 前文为本发明的说明，不应解释为对其的限制。本发明由随附权利要求以及其中包含的权利要求的等同物定义。本文引用的所有出版物、专利申请、专利、专利出版和其它参考对于与该参考出现的句子和/或段落有关的教导通过引用以其整体结合。 |
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