用粉末填充容器的方法
| 专利类型 | 发明授权 | 法律事件 | 公开; 实质审查; 授权; |
| 专利有效性 | 有效专利 | 当前状态 | 授权 |
| 申请号 | CN202080012752.3 | 申请日 | 2020-02-26 |
| 公开(公告)号 | CN113631152B | 公开(公告)日 | 2023-07-21 |
| 申请人 | NTC有限公司; | 申请人类型 | 企业 |
| 发明人 | L·马尔切洛尼; F·贝尔托基; | 第一发明人 | L·马尔切洛尼 |
| 权利人 | NTC有限公司 | 权利人类型 | 企业 |
| 当前权利人 | NTC有限公司 | 当前权利人类型 | 企业 |
| 省份 | 当前专利权人所在省份： | 城市 | 当前专利权人所在城市： |
| 具体地址 | 当前专利权人所在详细地址：意大利米兰 | 邮编 | 当前专利权人邮编： |
| 主IPC国际分类 | A61K9/14 | 所有IPC国际分类 | A61K9/14 ; B65D81/32 ; A61K9/16 ; A61J3/02 ; A61K9/00 ; B65D75/00 |
| 专利引用数量 | 2 | 专利被引用数量 | 0 |
| 专利权利要求数量 | 20 | 专利文献类型 | B |
| 专利代理机构 | 北京三友知识产权代理有限公司 | 专利代理人 | 相迎军; 王小东; |
| 摘要 | 本 发明 涉及一种利用单剂量组合物填充容器的方法，所述单剂量组合物包含粉末形式的甘露醇或另选地由粉末形式的甘露醇组成。这种方法包括以下步骤：a)将粉末甘露醇的凝聚 块 破碎 ，以便从所述凝聚块获得破碎块；c)用步骤a)的所述破碎块填充多个容器；其中，所述凝聚块的堆积 密度 小于所述破碎块的堆积密度。 | ||
| 权利要求 | 1.一种利用组合物填充容器的方法，所述组合物包含粉末形式的甘露醇或由粉末形式的甘露醇组成； |
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| 说明书全文 | 用粉末填充容器的方法[0001] 本发明涉及一种用组合物填充容器的方法。 [0004] 多年来，甘露醇因其渗透性利尿特性且因为它是治疗便秘的古方而被广泛用于制药工业和胃肠病学工业。甘露糖的甜味使它的使用尤其受到儿童的喜爱。 [0006] 过去研究过的甘露醇的用途是在内窥镜检查之前将其用于排空结肠，这通过摄取预先溶解在水中的高剂量甘露醇来执行。特别地，在摄取预先溶解在水中的甘露醇后，在4小时或5小时内发生排空结肠的作用。与具有排空结肠功能的其它物质(例如，基于聚乙二醇的 )相比，使用预先溶解在水中的甘露醇具有多个优点。事实上， 的诱导较慢，至少需要在前一天第一次摄取，并在检查当天进行第二次摄取。此外，相对于甘露醇的味道，一些此类已知物质的味道明显更差，非常苦。 [0007] 然而，甘露醇溶液的使用揭示了一些限制和缺点。事实上，过去曾有因摄取预先溶解在水中的甘露醇而导致胃排空的患者发生肠道爆炸的情况。这些爆炸归因于结肠的不完全清洁，产生甲烷的细菌或还原氢产物在肠道中持久存在(参见例如现有技术文献EP3015102A1的第[0002]至[0012]段的技术问题)。具体地，在某些情况下，观察到在患者服用的溶液中保持未溶解的一部分甘露醇减少了适当肠道清洁所需的摄取剂量，并且如上所述，甘露醇在溶液中仅部分溶解可能是导致爆炸的原因。 [0009] 此外，溶液中甘露醇的不完全摄取以及由此肠道的不完全清洁也可能限制正确诊断，这对在统计上大量患者可能是无用的。 [0010] 因此，对于这种特殊用途，将甘露醇完全溶解在溶液中是极其重要的，这样才能有效、完全和可重复地给药。 [0011] 还需要指出的是，虽然甘露醇粉末粒度的减小对此类物质的溶解速率有有利影响，但这种减小的缺点是显著危害了粉末的流动性，因此使其在工业规模上的管理更加复杂。因此，这些情况给本发明人带来了新的技术生产挑战。 [0012] 因此，本发明基于先前的背景，着手提供一种方法，该方法能够在使用前避免粉末甘露醇在其主要储存容器中的难以处理和复杂的包装。 [0013] 事实上，在极细粒度状态下，在容器(该容器构成主要容器)中制造、处理和包装现有粉末组合物意味着主要的技术挑战。 [0016] ‑图1示出了根据第一实施方式的本发明的主题的容器，其中，封闭元件与容器隔室间隔开； [0017] ‑图2示出了根据可能的实施方式的本发明的主题的套件的示意图，其中，容器的形状相对于图1不同； [0018] ‑图3、图4示出了根据第一实施方式的分别处于至少部分塌缩配置和扩展配置的溶解容器； [0019] ‑图5、图6示出了根据第二实施方式的分别处于至少部分(例如：完全)塌缩配置和扩展配置的溶解容器； [0020] ‑图7、图8分别在侧视图和在图7中示意性的平面VIII‑VIII处的剖面中示出了根据另一实施方式的容器和溶解容器组件； [0021] ‑图9示意性地举例说明了可以在本填充方法中使用的设备； [0022] ‑图10是可以在根据图9的设备中使用的滚筒振动筛的立体图。 [0023] ‑图11例示了根据可能的实施方式的本发明目的的热封封套1的平面图。 [0024] 应注意到的是，前面图中所示的尺寸比例并不表示对本发明的限制。 [0025] 上述目的是通过用包含粉末形式的甘露醇或另选地由粉末形式的甘露醇组成的组合物(优选单剂量组合物)填充容器(优选单剂量容器)的方法来实现的。 [0026] 这样的方法包括以下步骤： [0028] b)优选地混合步骤a)的破碎块； [0029] c)用步骤a)或步骤b)的破碎块填充多个容器(优选单剂量容器)，其中，凝聚块的堆积密度(bulk density)比破碎块的堆积密度小。 [0032] 相比之下，表述“破碎块”用于表示相对于凝聚块具有较小量或浓度的团或团聚物的甘露醇粉末的块。更准确地，破碎块可以基本上没有团或团聚物。 [0033] 根据一实施方式，步骤i)可以包括以下步骤：分离和/或压碎凝聚块，或更准确地分离和/或压碎构成凝聚块的粉末颗粒。 [0034] 根据一实施方式，在步骤c)中，每个容器填充有包含50克至200克的计量数量的甘露醇粉末。 [0035] 根据另一实施方式，凝聚块的堆积密度比破碎块的堆积密度小相对于破碎块的堆积密度的从1％至40％、优选地从1％至30％、甚至更优选地从5％至15％的百分比。 [0036] 根据一实施方式，步骤a)包括用离心力破碎，优选借助滚筒离心振动筛施加离心力。 [0037] 根据另一实施方式，步骤a)包括以下子步骤： [0038] a.i)对甘露醇粉末的凝聚块进行筛分；以及 [0039] a.ii)包装子步骤a.i)的产品，优选地以均匀和/或可再现的方式进行包装。 [0040] 根据一实施方式，子步骤a.i)和a.ii)是至少部分前后相关的。 [0041] 根据另一实施方式，在子步骤a.ii)中‑迫使粉末甘露醇通过净孔(clear span)从2.0毫米至5.0毫米、优选地从2.0毫米至4.0毫米、更优选地从2.5毫米至3.5毫米、甚至更优选为3.0毫米的筛网。 [0042] 根据又一实施方式，在子步骤a.ii)结束时，甘露醇粉末的堆积密度为从0.66g/ml至0.90g/ml、优选地从0.66g/ml至0.84g/ml、更优选地从0.68g/ml至0.78g/ml、甚至更优选地从0.70g/ml至0.75g/ml。 [0043] 因此，在这样的步骤之后，相对于步骤c)粉末甘露醇变得致密，并且这样的特性使容器的填充时间更快。 [0044] 根据一实施方式，该方法包括以下步骤： [0045] d)借助可移除的封闭元件6气密地密封步骤c)的填充容器。 [0046] 根据本发明的一实施方式的单剂量组合物包含50克至200克的量的甘露醇或由包含50克至200克的量的甘露醇组成，其中，这种甘露醇为粉末形式。 [0047] 这种粉末优选具有从0.40g/ml至0.65g/ml的堆积密度并且这种粉末包含粉末颗粒。根据一优选方面，粉末颗粒重量百分比为90％至100％，其中粒度分布从1μm至500μm、优选地从5μm至400μm、更优选地从10μm至300μm。在步骤c)结束时必须考虑上述参数(量、密度、粒度)。 [0048] 关于在本说明书中使用的术语，如在下文中更详细描述的那样，术语“单剂量”用于表示将在单次使用中使用的单剂量的组合物的量。 [0049] 在这方面，应该指出的是，现有组合物中甘露醇的重量对于制药领域中的单剂量组合物来说是异常高的量(从50g至200g，假设为纯甘露醇)，这已经给本发明的发明人带来新的技术挑战。举例来说，大量甘露醇的使用导致不寻常地使用多剂量容器(即，可以多次打开和关闭)用于单剂量产品并且将多剂量容器调整为用于单剂量产品的单次使用。 [0050] 根据一实施方式，本发明的单剂量组合物由从30g至80g、优选地从40g至70g、更优选地从50g至60g的量的甘露醇组成。 [0051] 根据另一实施方式，本发明的单剂量组合物由从80g至120g、优选从85g至115g、更优选从90g至110g、甚至更优选从95g至105g的量组成。 [0052] 根据又一实施方式，本发明的单剂量组合物由从110g至190g、优选地从120g至180g、更优选地从130g至179g、甚至更优选地从135g至185g的量组成。优选地，本发明的单剂量组合物由从140g至170g、优选地从141g至160g、更优选地从145g至155g的量的甘露醇组成。 [0053] 在本说明书中，表述“由…组成”用于表示除了其中存在的任何杂质之外甘露醇是其中基本上唯一组分的组合物。 [0054] 根据一实施方式，单剂量组合物不含致热物质和/或不含赋形剂。 [0055] 更具体地，避免使用促进致密化和/或促进甘露醇流入容器但同时可能减慢其溶解的赋形剂被认为是必要的并且是对摄取预先溶解在水中的甘露醇组合物后经受几乎完全排空肠道的患者的关注，以便避免施用任何不必要的外来组分(这些组分可能会干扰实践结肠壁的预处理和扩张)的风险，以便执行正确的结肠镜检查。 [0056] 根据另一实施方式，相对于这种组合物的总重量，甘露醇的重量百分比从97％至100％、优选地从98％至100％或者从99％至100％或者为100％。例如，甘露醇以外的可能组分(当存在时，相对于组合物的总重量，这些可能组分的量的重量百分比小于3％)可以包含与甘露醇相关的物质，诸如其它多元醇，例如山梨糖醇。 [0057] 根据一优选实施方式，相对于此类组合物的总重量，甘露醇的重量百分比为99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。优选地，组合物中包含的甘露醇是药物级的。 [0058] 应注意到的是，在本说明书中提到的每个数值范围中，该范围的极值应被视为在该范围内(除非上下文另有明确说明)，同样的情况适用于极值之间的任何中间值，尽管不是用数字明确表示。 [0059] 关于术语“粉末形式”，该表述用于表示包含多个粉末颗粒的细碎、粉状形式的甘露醇。 [0060] 关于表述“粒度分布”(PSD)，该术语用于表示粉末颗粒的统计尺寸分布曲线。 [0061] 根据一实施方式，粉末粒度分布可以如下表1所示： [0062] 表1 [0063] 范围 颗粒％＜100μm 25，87％ 180‑100μm 54，88％ 250‑180μm 16，59％ 365‑250μm 0，96％ 500‑365μm 1，27％ 600‑500μm 0，43％ ≥600μm 0，59％ [0064] 根据一实施方式，粉末颗粒可以是基本球形的。 [0065] 这意味着在本说明书中讨论的粒度分布可以是具有所描述的相同特征的“粒度直径”，例如从1μm至500μm、优选地从5μm至400μm、更优选地从10μm至300μm、甚至更优选地从15μm至250μm的直径，而不影响从1％至15％的任何可变性(±)(如下文所讨论的)。 [0066] 关于提供“基本球形”粉末颗粒的实施方式，应注意到的是，圆球度参数由粉末颗粒的外表面与等效球体(即与粉末颗粒相同体积的球体)的外表面之间的比率定义。 [0067] 在这样的上下文中，如果粉末颗粒的圆球度参数为从1至1.3、优选地从1至1.2、更优选地从1至1.15、甚至更优选地从1至1.1或从1至1.05，则该粉末颗粒被认为是“基本球形的”。 [0068] 关于上述堆积密度，特别是倾倒堆积密度(poured bulk density)，这样的参数是根据在本专利申请的优先权日有效的欧洲药典参考标准(Ph.EUR.)的当前版本2.2.42测量的。 [0069] 在本发明的上下文中，表述“堆积”意味着粉末密度值以形式上类似于绝对密度(诸如对于固体或对于液体)的方式计算。然而，由于粉末具有空的颗粒间空间，因此在评估堆积密度时应考虑粉末占据的总体积(即其外部体积)，从而包括各种颗粒之间的颗粒间空间。 [0070] 更准确地说，根据上述标准，用粉末颗粒填充100ml A级刻度量瓶并使其定容，然后将堆积密度计算为量瓶内部粉末的重量与被该重量的粉末颗粒占据的体积(100ml)的比率。 [0071] 根据一实施方式，容器内部甘露醇粉末的堆积密度可以从0.42g/ml至0.64g/ml、优选为从0.50g/ml至0.62g/ml、更优选为从0.56g/ml至0.60g/ml、甚至更优选地从0.57g/ml至0.59g/ml。 [0072] 根据另一实施方式，甘露醇粉末的堆积密度是0.58g/ml。 [0073] 根据一实施方式，可以用于分析粒度分布的方法在下文中讨论：使用600μm、500μm、355μm、250μm、180μm和100μm ASTM系列筛子筛选100g甘露醇粉末。除了100μm的筛子之外的所有筛子来自GIULIANI TECNOLOGIE S.r.l.(GIULIANI有限责任公司)(意大利，都灵，Via Centallo 62/18，10156；https://www.giuliani.it/setacci‑sieves)。100μm的筛子来自Retsch GmbH(Retsch有限责任公司)(德国哈恩Retsch‑Allee 1‑5,42781；https://www.retsch.com/products/sieving/)。将这种筛子连接到由RMU‑Resistenze Meccaniche Unificate制造的系列号为n°42280的振动筛，在强度为10的情况下持续13分钟。在筛选后，构建了甘露醇粉末的粒度分布图。关于这一点，参见例如表2或表3的粒度分布图。 [0074] 关于粉末粒度分布，应注意到的是，粒度分布将从1μm至500μm，除非存在相对于500μm(或根据其它实施方式为400μm、300μm、250μm)的范围的上限的从1％至15％、优选地从1％到10％、更优选地从1％至5％的可变性(±)。 [0075] 根据一特别优选的实施方式，粉末颗粒的粒度分布从1μm至250μm，而不影响相对于范围的上限(250μm)的从1％至15％、优选地从1％至10％、更优选地从1％至5％的可能的可变性(±)。 [0076] 根据一有利的实施方式，根据所例示的实施方式中的任一实施方式，上述单剂量组合物是用于治疗便秘或用作在结肠镜检查之前施用到患者的通便药物的单剂量组合物。 [0077] 根据一实施方式的容器1在由可移除的封闭元件6气密地密封的容器隔室中包含单剂量组合物(根据前述权利要求中任一项所述的)。 [0078] 上述目的还通过一种在由可移除或撕裂封闭元件密封封闭的容器隔室4中包含单剂量组合物(根据前述实施方式中的任一项所述的)的热封袋、优选单剂量热封袋来实现，其中，所述热封袋由聚合物材料制成，根据UNI EN 13432或ASTM D6400标准，所述聚合物材料也可以是可堆肥的。 [0080] 应注意到的是，表述“气密地”用于表示至少防止粉末从容器隔室和/或从下文讨论的内部隔室泄漏的能力。优选地，在溶解容器30的上下文中的表述“气密地”需要这种溶解容器30的内部隔室26具有基本气密密封，以便获得单剂量溶液。 [0081] 关于上述UNI EN 13432或ASTM D6400标准，该标准旨在在本专利申请的优先权日有效的版本中。 [0082] 优选地，可堆肥的聚合物材料包含至少一种聚乳酸(PLA)膜或者由至少一种聚乳酸(PLA)膜组成。 [0083] 参考例如图1的实施方式，容器1包括第一侧壁2，该第一侧壁2围绕第一主延伸轴线X延伸以界定容器隔室4。 [0084] 根据一实施方式，第一侧壁2在容器1的第一轴向端部12处连接到第一底壁8，并且在相反的第二轴向端部14处界定用于进入容器隔室4的至少一个开口16。 [0085] 根据另一实施方式，容器1或第一侧壁2可以是基本圆柱形或截锥形。 [0086] 根据又一实施方式，容器1或第一侧壁2和可选的第一底壁8可以由聚合物材料(优选为聚乙烯(优选为高密度聚乙烯；HDPE)或聚丙烯)制成。 [0087] 根据一实施方式，封闭元件6可以连接到第一侧壁2，特别是在容器1的第二轴向端部14处，以便气密地密封容器隔室4。 [0088] 根据另一实施方式，封闭元件6由相对于制成容器或第一侧壁2的材料而言较柔性的材料制成，所述材料优选地为聚合物，诸如低密度聚乙烯(LDPE)。 [0090] 因此，根据这样的实施方式，在接近单剂量组合物之前，必须撕开和/或移除防干扰密封件32，并且移除封闭元件6。 [0091] 根据一个实施方式，防干扰密封件32可以被设计成在其撕裂或移除之后用作搅拌器。更准确地，撕开或移除的密封件可以是细长形的，以便被插入容器隔室4和/或内部隔室26中并手动致动，以促进甘露醇粉末的溶解。 [0092] 优选地，容器1(或第一侧壁2和可选的第一底壁8)的聚合物材料相对于制成封闭元件6的聚合物材料不相同/不同。 [0093] 优选地，封闭元件6的聚合物材料可以是聚乙烯(优选为低密度聚乙烯；LDPE)。 [0094] 根据一实施方式，热封袋、优选为热封封闭袋，优选地具有热封的4个端部(4个边、周边端部)，例如呈正方形或矩形。所述热封封套(图9；1)可以包括一对封套壁或另选地由一对封套壁组成，所述封套壁由所述聚合物材料制成或由另一可堆肥的材料膜形式的特定聚合物制成，所述封套壁是热密封的，通过一个或更多个热封区域(图9；2)沿着周边焊接在一起。图9的实施方式示出了面朝上的多边形、优选为正方形或矩形的封套壁(相反的壁在视图中被隐藏)。图9中的热密封外部部件6也代表封闭元件，该封闭元件可以使用例如切割装置(诸如剪刀)移除。 [0095] 根据一实施方式，容器1(优选为单剂量容器或单剂量侧上的热封袋)界定容器隔室4，所述容器隔室4包括第一容积部分和第二容积部分。优选地，在步骤c)结束时，第一容积部分18被单剂量组合物占据，并且这样的隔室的第二容积部分20没有上述组合物。更准确地，第二容积部分20可以包含气体，优选为空气或至少惰性气体。 [0096] 换句话说，在容器1的隔室4中在单剂量组合物的空表面22上方存在对应于第二容积部分20的没有甘露醇的空间。 [0097] 根据另一实施方式，第一容积部分等于或大于容器隔室4的总内部容积的大约一半。 [0098] 根据又一实施方式，第一容积部分是容器隔室4的总内部容积的约三分之二，因此第二容积部分是这种隔室4的总内部容积的三分之一。 [0099] 根据本发明的一实施方式的套件包括根据前述权利要求中任一项所述的容器1、至少部分透光的溶解容器30以及用于将单剂量组合物从容器1转移到溶解容器30的漏斗24。 [0100] 应注意到的是，表述“至少部分透光”用于表示溶解容器30具有至少部分透明的至少一个部分36(例如：完全透明的容器，或具有至少一个透明部分36的容器)，以便允许从外部看到这种容器的内部隔室26的至少一部分，特别是无需打开这种容器。该表述还将包括这样的容器，该容器例如在直径上相对或对侧地包括至少一对透明部分36。 [0101] 在本发明的上下文中，至少部分透光具有双重效用：一方面，看到内部隔室26允许建立甘露醇的完全溶解。另一方面，在一些实施方式中，这种特性允许引入适合用于溶解的水量，或在任何情况下，确定容器中已经存在的水量足以定量溶解甘露醇。 [0102] 因此，表述“适合水量”是指存在的或可以引入内部隔室的水量适合于完全溶解粉末形式的甘露醇。 [0103] 根据第一实施方式，溶解容器30中包含的水量适合于完全溶解容器1或热封封套中包含的单剂量组合物。 [0104] 根据第二实施方式，溶解容器30包括用于可以被引入(即，将被引入)到溶解容器30中并且适合于完全溶解容器1或在热封封套中包含的单剂量组合物的水量的液位指示器 28。 [0105] 换句话说，在最后这两个实施方式中，溶解容器30可以已经填充有适合水量，或者这样的容器30可以最初是空的但是设置有液位指示器28以便用户可以基于自己的情况引入适合水量，特别是不会出错。 [0106] 应注意到的是，术语“水”在本说明书中没有特别限制。 [0108] 事实上，已经发现先前溶解在水中的任何盐对甘露醇的溶剂化没有负面影响，这是令人惊讶的，因为由于水的溶剂化能力，已经溶解在水中的盐应该与甘露醇竞争，并且这些盐应该增加甘露醇粉末溶解所需的时间。 [0109] 另一方面，对于根据本发明的甘露醇粉末，未观察到溶解减慢，尽管证明没有减慢的溶解动力学仍有待澄清。 [0110] 根据一实施方式，溶解甘露醇所需的水处于基本中性的pH(pH 7.0±0.2)，或者它是弱碱性的，优选处于pH 8.0±0.5。 [0111] 关于液位指示器28，在一实施方式中，这样的指示器可以包括以下项或由以下项组成：布置在溶解容器30上的标志、凹口、线或字母数字字符，特别是布置在至少部分透光的窗口或部分36处的标志、凹口、线或字母数字字符。 [0112] 更准确地，溶解容器的第二侧壁34可以界定这种窗口36。 [0113] 根据另一实施方式，溶解容器的第二侧壁34可以界定至少两个窗口36，例如对侧或径向相对，具体地以便允许对甘露醇的完全溶解进行背光验证。 [0114] 参考例如图8的实施方式，溶解容器30包括第二侧壁34，该第二侧壁34围绕第二主延伸轴线X延伸以界定内部隔室26。 [0115] 根据一实施方式，第二侧壁34在容器30的第一轴向端部40处连接到第一底壁38，并且在相反的第二轴向端部42处界定用于进入内部隔室26的至少一个开口44。 [0116] 关于可以用于溶解容器30的特性和材料，关于容器1提及的优选或附属特性应比照适用。 [0117] 根据一实施方式，容器1或热封封套中所包含的甘露醇的重量与溶解容器30中所包含或可以引入至液位指示器28的水量之间的比率被相互选择，以便获得‑在25℃的温度和环境压力下‑甘露醇浓度从0.05g/ml至0.213g/ml、优选地从0.1g/ml至0.19g/ml的水溶液。 [0118] 根据一实施方式，容器1或热封封套借助形状联接到溶解容器30，或者它至少部分嵌套在溶解容器30中。 [0119] 根据另一实施方式，溶解容器30可以限定与容器1或热封封套联接的联接座或者限定容器1或热封封套的壳体座46。 [0120] 举例来说，联接座或壳体座46可以包括凹部48，该凹部48至少部分地容纳容器1或热封封套，例如部分地、以主要或基本完全的方式容纳容器1或热封封套。 [0121] 参考例如图7和图8的变型例，第二侧壁34被成形为标识凹部48，例如设计有朝向溶解容器30的外部(即，在相对于内部隔室26的相反侧)的凹形。 [0122] 根据一实施方式，当容器1或热封封套与联接座或壳体座46相关联时，主延伸轴线X、Y基本上彼此平行并且有利地不重合。 [0123] 根据另一实施方式，溶解容器30的至少一个第二侧壁是柔性的，使得这种容器的内部隔室26可以从至少部分塌缩配置扩展到扩展配置。 [0124] 根据第一示例，第二侧壁34可以包括至少一个波纹管状部分50，以便允许在上述配置之间进行转换。 [0125] 更准确地说，第二侧壁34可以包括并排布置并连接到内管状或环形部分54的外管状或环形部分52的轴向交替(相对于第二主延伸方向Y)，这形成一个或更多个波纹管状部分50。 [0126] 以这种方式，在至少部分塌缩配置中，内管状或环形部分54至少部分地容纳(具体地：径向地)在外管状或环形部分52中，使得内部隔室26的体积较小。 [0127] 然而，当内部隔室26转变成扩展配置时(例如通过拉动容器的轴向端部40、42)，内管状或环形部分54沿外管状或环形部分52轴向移动，使得内部隔室26的容积更大(至少相对于至少部分塌缩配置)。 [0128] 根据第二示例，第二侧壁34可以由例如在相应的外围部分60处彼此接合(例如密封)的至少一对材料膜56、58制成，以便允许在上述配置之间转换。 [0129] 根据这种变型例，内部隔室26有利地至少被这对材料膜56、58包围。 [0130] 有利地，两个或更多个材料膜56、58彼此接合以在扩展配置中形成自支承底部60(例如基本平坦的底部)。 [0131] 关于漏斗24，它包括粉末装载部分64和粉末排放部分66，通过这种漏斗的通流截面在粉末装载部分64处开始朝向粉末排放部分66逐渐变窄。 [0132] 根据一实施方式，粉末装载部分64可以是截锥形或截棱锥形的。 [0133] 根据另一实施方式，粉末排放部分66可以是基本上管状，或者截锥形或者截棱锥形的。 [0134] 在一可能的实施方式中，根据前述实施方式中的任一实施方式的套件被布置在次要、优选地保护性的壳体中。 [0135] 本文还描述了使用根据上述实施方式中的任一实施方式的套件的方法。这种方法包括以下步骤： [0136] i)从容器1或热封封套移除封闭元件(例如撕开热封封套的一部分)； [0137] ii)使用漏斗24将单剂量组合物从容器1转移到溶解容器30； [0138] iii)将甘露醇粉末完全溶解在水量中从而获得单剂量溶液。 [0139] 根据一实施方式，转移步骤ii)可以包括以下子步骤： [0140] ii.a)首先将适当水量的至少一部分倒入容器1或热封封套中，以预先溶解甘露醇粉末； [0141] ii.b)随后将子步骤ii.a)的甘露醇预溶解物转移到溶解容器30中。 [0142] 例如，子步骤ii.a)可以包括至少一个(预)摇晃和/或搅拌操作。术语“(预)摇晃”用于表示预摇晃和/或摇晃操作。 [0143] 事实上，甘露醇是流动性差的粉末，因此该实施方式允许由于水赋予的增加的流动性而避免所导致的烦恼的漏斗堵塞。 [0144] 根据一实施方式，容器1或热封封套可以包括另外的液位指示器。以此方式，在子步骤ii.a)期间，可以将水量的一部分倒入容器隔室4中，直到它与这种另外的液位指示器相对应。 [0145] 在定量方面，根据一实施方式，步骤iii)的单剂量溶液可以至少在350ml水中含有约50g甘露醇(优选地在500ml水中含有约50g甘露醇)。 [0146] 根据另一实施方式，步骤iii)的单剂量溶液可以至少在600ml水中含有约100g甘露醇(优选地在700ml水中含有约100g甘露醇)。 [0147] 根据又一实施方式，步骤iii)的单剂量溶液可以至少在800ml水中含有约150g甘露醇(例如，在900ml水中含有约150g甘露醇)。 [0148] 在任何情况下，在确定甘露醇粉末的量和适当的水量时应遵守的原则是：a)单剂量溶液的预期功效；以及b)不超过溶液消耗温度下的饱和浓度。 [0149] 优选地，溶解步骤iii)可以包括以下子步骤： [0150] iii.a)密封(例如封闭)溶解容器30； [0151] iii.b)在使用所述容器的至少部分透光的部分36的情况下，摇晃子步骤iii.a)的溶解容器30直到单剂量溶液中的沉淀物/沉积物消失。 [0152] 关于子步骤iii.a)，溶解容器可以包括盖或封闭构件68，该盖或封闭构件68可以可逆地连接到溶解容器30，例如连接到溶解容器30的容器颈部70。 [0154] 关于步骤iii.b)的执行时间，在一实施方式中，可以执行摇晃‑对于包含50g至100g的单剂量组合物的质量‑持续从15秒至2分钟的时间。 [0155] 参考图9，下文例示了用于实现在前述实施方式中的任一实施方式中例示的填充方法的填充设备74。 [0156] 呈粉末形式的甘露醇的凝聚块最初包含在凝聚块容器76中。 [0157] 第一输送管78功能性地连接至(例如插入到)凝聚块容器76，使得凝聚块可以被移位或流向滚筒离心振动筛80。凝聚块的移位方向由图9中的箭头S1标识。 [0158] 例如，这种移位可以通过沿着第一输送管道78布置的抽吸装置82执行，该第一输送管道78借助第二输送管道84流体地连接到滚筒离心振动筛80。 [0159] 根据一实施方式，填充设备74可以包括压缩空气源96，该压缩空气源96借助空气管道98连接到滚筒离心振动筛80。以这种方式，压缩空气流‑由图9中的移位方向S2标识‑能够进一步推动凝聚块和破碎块通过滚筒离心振动筛80。 [0160] 参考图10，上述振动筛80的一个实施方式包括振动筛外壳86，在振动筛外壳86内部容纳有基本管状的筛网88和振动筛滚筒90。 [0161] 筛网88设置有多个径向开口94，该多个径向开口94被配置成将被筛网包围的圆柱形隔室92放置成与在所述筛网88与振动筛外壳86之间定界的间隙102连通。 [0163] 例如，振动筛滚筒90可以包括一个或更多个滚筒叶片104。在所示实施方式中，至少一个滚筒叶片可以具有相对于旋转轴线R的轴向取向。 [0164] 通过第二输送管道84进入离心滚筒筛分单元80的凝聚块然后将到达圆柱形隔室92。在振动筛滚筒90的作用下(例如借助滚筒叶片104)，这种块被迫使通过径向开口94朝着间隙102，从而使粉末颗粒沿着相同方向定向，从而包装这些颗粒。 [0165] 当穿过径向开口94时，凝聚块被转化成破碎块。 [0166] 破碎块然后到达由振动筛外壳86界定的排放口100，例如在重力的作用下或借助于从压缩空气流接收的推力。 [0167] 破碎块然后可以通过排放口100，并用于填充容器1。 [0168] 下文将通过非限制性示例的方式提供示例。 [0169] 示例 [0170] 示例1：甘露醇的特性 [0171] 根据本发明可以使用的甘露醇的规格示于下表2中。测试是根据在本申请的优先权日生效的欧洲药典参考标准进行的。 [0172] 被测产品是由Faravelli Group S.p.A.(Faravelli集团股份公司)生产的名为PF,cod.050054的医药级甘露醇。 [0173] 表2 [0174] [0175] 示例2：粒度分布。 [0176] 通过以下表3中的批次区分的三个不同样品的粒度分布在进行筛分之前和之后进行验证，以在工业规模上统一容器的在线填充。 [0177] 表3 [0178] [0179] 从上表可以观察到的是，筛分相对于较粗的粒度部分(≥600μm)具有破碎效果，其破碎以不同的百分比富集了100μm至250μm的较细粒度部分。 [0180] 另一生产批次中单剂量组合物的粒度总结在下表4中，而右侧的最后一列示出了在中央列中标识的每个部分的重量百分比： [0181] 表4 [0182] 筛子 范围 批次P01/18Fondo ＜100μm 25，87％ 100μm 180‑‑100μm 54，88％ 180μm 250‑180μm 16，59％ 250μm 365‑250μm 0，96％ 365μm 500‑365μm 1，27％ 500μm 600‑500μm 0，43％ 600μm ≥600μm 0，59％ [0183] 示例3：溶解研究。 [0184] 然后在以下三种类型的非碳酸商业水中研究了甘露醇粉末的溶解度： [0185] ‑Sangemini：源处的PH为6.2； [0186] ‑Antica Fonte Boario：源处的PH为7.0； [0187] ‑Panna Toscana：源处的PH为8.0。 [0188] 所得结果如下表5所示： [0189] 表5 [0190] [0191] 150g甘露醇溶解在900ml水中的难度可以从上表中推断出来：弱酸性或中性pH的水完全溶解需要6分钟以上，但在弱碱性pH条件下，这个时间基本上是一半。 [0192] 这种情况很奇怪，并且在最关键的溶解量150g的情况下仍然无法解释：实验证据表明，微碱性的pH值会加速溶解时间，即使它没有理论假设，因为甘露醇(本身身在溶液中为微碱性)，预计在微酸性pH值下溶解更好。 [0193] 然而，对于具有100g或50g甘露醇的样品，不能观察到溶解加速作为pH值的函数。 [0194] 示例4：容器填充过程。 [0195] 甘露醇粉末是一种流动性差的粉末，与所有细粉末一样，在压力下具有一定的团聚倾向。滚筒离心振动筛用于破碎任何大团的粉末，在容器中进行预计量混合之前，使粉末颗粒的全部凝聚块(倾倒堆积密度约为0.60g/ml)通过该滚筒离心振动筛。 [0196] 使用净孔为3mm的筛网，该净孔远大于甘露醇的平均粒度或直径(例如，至少90％的甘露醇的直径为从1μm至250μm，以mm表示，分别相当于0.001mm至0.250mm)。 [0197] 通常这个步骤会进一步降低粉末的密度，这些粉末会迅速撞击筛网的网孔边缘，由于尺寸减小和颗粒无序排列的增加而导致密度降低，这‑基于过去证据‑甚至可以将材料的体积增加多达30％。 [0198] 现在已经令人惊讶地观察到，使用这种振动筛允许将容器的在线填充过程加速高达50％，从而减少停机时间和由于错误填充而造成的浪费。 [0199] 考虑到甘露醇颗粒的尺寸，通过比先前指示的大得多的网孔不会有效地减小其尺寸，但它显示出在定向和包装粉末颗粒方面极其有用，从而允许获得‑在短暂的通过中‑在实验室中测量的更大的瞬态密度，该密度约为0.73g/ml，这大大促进了粉末更快地下降到一次性容器中。 [0200] 这种行为似乎源于更好地包装在一起的颗粒的取向。此外，由于材料在一次性容器中计量时已经致密，这允许减少计量时间并使用较小的瓶子，而不会进一步沉淀在体积中，这在填充的一次性容器向标签移动时不可避免地发生。 [0201] 示例5：作为所用的甘露醇粉末的平均粒度和密度的函数的溶解研究。 [0202] 对两种类型的粉末状甘露醇的溶解速率进行比较： [0203] ‑类型1：本发明目的的甘露醇( PF；在示例1中提及)呈粉末形式，表观密度为0.40g/ml至0.65g/ml并且其粒度分布如以下表6： [0204] 表6 [0205] [0206] 因此，在类型1甘露醇中，约96.6％(重量)的粉尘颗粒的平均粒度为1μm至500μm； [0207] ‑类型2：参考甘露醇( 500DC，由Roquette销售)呈粉末形式，表观密度约为0.673/0.683g/ml(在两次不同的测量中获得的值)，其中，100％(重量)粉尘颗粒的平均粒度大于500μm，尤其是从520μm至850μm。通过随后的筛分操作获得这种尺寸的粉尘颗粒。 [0208] 从操作的角度来看，溶解测试是按照成品的参考分析规格执行的：“在指定量的纯净水中溶解指定量的产品粉末。用棍子手动搅拌直至溶解完全。测量完全溶解所需的时间。”所用蒸馏水的温度约为19.4℃，测试在大气压(1atm)下执行，并且搅拌是由专家分析员执行的手动类型。该溶解研究的结果报告在下表7中。 [0209] 表7 [0210] [0211] [0212] 从前面的表7可以观察到‑在执行的两个测试中‑本发明的目的的粉末形式的甘露醇如何具有低于分钟的溶解速率。在所有条件相同的情况下，类型2的甘露醇粉末(具有较高的平均密度和粒度)需要超过3分钟和超过7分钟才能溶解。 [0213] 示例6：本发明目的的粉末形式的甘露醇的稳定性数据。 [0214] 测试了本发明目的的粉末形式的甘露醇的稳定性，该甘露醇被容纳在可堆肥材料形式的热封封套内部。将50克所述粉末在40℃/75％RH下储存6个月(测试1)并在25℃/60％RH下储存6个月(测试2)。根据时间T0至T6，对表8和表9中指示的参数进行检查，时间T0至T6被确定成：T0＝引入空调环境的时刻，T1＝在T0时刻起一个月后，T2＝在T0时刻起两个月后，T3＝在T0时刻起三个月后，T4＝在T0时刻起四个月后T0，T5＝在时间T0开始的五个月后，T6＝在时间T0开始的六个月后。 [0215] 表8 [0216] [0217] 表9 [0218] [0219] 由前面的表8和表9已经证实，在气候区II的加速稳定性条件和长期稳定性条件下，本发明目的的热封封套中所含甘露醇粉末的测量参数在整个测试持续时段中保持稳定。 [0220] 创新地，本发明允许实现预设的目的。 [0221] 更准确地说，上述方法允许有效地破碎甘露醇粉末，从而为随后的容器填充创造有利条件。 [0222] 有利地，本发明允许在最终用户的工作条件下容易地获得甘露醇的完全溶解。 [0223] 有利地，封闭元件和容器的特性被专门设计，以不仅确保良好的干燥储存，而且用户易于打开容器。 [0224] 有利地，上述pH值允许加速甘露醇的溶解速率，从而使本组合物的使用更容易。 [0225] 有利地，溶解容器的设计允许节省大量空间和/或重量，因此导致显著的物流和生产优势。 [0226] 有利地，本发明的方法主题允许补偿甘露醇粉末的较差流动性，当涉及转移时，该流动性由溶剂辅助。 [0229] 此外，应注意到的是，任何实施方式可以独立于所描述的其它实施方式来实现。 [0230] 本发明的其它实施方式(FRn)报告如下并要求保护： [0231] FR1.一种容器(1)，优选地是单剂量容器或单剂量热封袋，所述容器包含粉末形式的甘露醇的单剂量组合物；所述容器(1)能够通过包括以下步骤的方法获得或者通过包括以下步骤的方法获得： [0232] a)将甘露醇粉末的凝聚块破碎，以便从所述凝聚块获得破碎块； [0233] c)用步骤a)的所述破碎块填充多个容器； [0234] 其中，步骤a)包括利用离心力执行的破碎，并且其中，所述凝聚块的堆积密度小于所述破碎块的堆积密度。 [0235] FR2.根据FR1所述的容器(1)，其中，所述凝聚块的堆积密度比所述破碎块的堆积密度小相对于所述破碎块的堆积密度的从1％至40％、优选地从1％至30％、甚至更优选地从5％至15％的百分比。 [0236] FR3.根据FR1或FR2所述的容器(1)，其中，所述离心力是通过离心滚筒筛施加的。 [0237] FR4.根据FR1至FR3中任一项所述的容器(1)，其中，步骤a)包括以下子步骤： [0238] a.i)对甘露醇粉末的所述凝聚块进行筛分；以及 [0239] a.ii)包装子步骤a.i)的产品。 [0240] FR5.根据FR1至FR4中任一项所述的容器(1)，其中‑在子步骤a.ii)中‑迫使所述甘露醇粉末通过净间隙从2.0毫米至5.0毫米、优选地从2.0毫米至4.0毫米、更优选地从2.5毫米至3.5毫米、甚至更优选为3.0毫米的筛网。 [0241] FR6.根据FR1至FR5中任一项所述的容器(1)，其中，在子步骤a.ii)结束时，甘露醇粉末的堆积密度为从0.66g/ml至0.90g/ml、优选地从0.66g/ml至0.84g/ml、更优选地从0.68g/ml至0.78g/ml、甚至更优选地从0.70g/ml至0.75g/ml。 [0242] FR7.根据FR1至FR6中任一项所述的容器(1)，其中，在步骤c)结束时，所述容器中的所述甘露醇粉末的堆积密度为从0.40g/ml至0.65g/ml。 [0243] FR8.根据FR1至FR7中任一项所述的容器(1)，其中，在步骤c)结束时，所述甘露醇粉末包含按重量计从90％至100％的量的粉末颗粒，所述粉末颗粒具有从1μm至500μm、优选地从1μm至400μm、更优选地从1μm至300μm的平均粒度。 [0244] FR9.根据FR1至FR8中任一项所述的容器(1)，其中，单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。 [0245] FR10.根据FR1至FR9中任一项所述的容器(1)，其中，所述容器(1)界定容器隔室(4)，其中，所述容器隔室(4)包括第一容积部分和第二容积部分，并且其中‑在步骤c)结束时‑所述第一容积部分被所述单剂量组合物占据，并且所述隔室的第二容积部分没有所述组合物，并且优选地其中，所述第一容积部分是容器隔室(4)的总内部容积的约三分之二，所述第二容积部分是所述总内部容积的约三分之一。 [0246] FR11.根据FR1至FR10中任一项所述的容器(1)，其中，所述单剂量组合物包含50克至200克的量的甘露醇或由50克至200克的量的甘露醇组成，其中，所述甘露醇是粉末形式的，其中，所述粉末的堆积密度为从0.40g/ml至0.65g/ml并且所述粉末包含粉末颗粒，其中，90％到100％重量百分比的所述粉末颗粒具有1μm至500μm的平均粒度。 [0247] FR12.根据FR1至FR11中任一项所述的容器(1)，其中，所述甘露醇具有相对于所述组合物的总重量的从97％至100％的重量百分比、优选地为100％的重量百分比，其中，所述粉末的所述堆积密度为从0.50g/ml至0.62g/ml，并且其中，所述单剂量组合物不含赋形剂和/或致热物质。 [0248] FR13.根据FR1至FR12中任一项所述的容器(1)，其中，存在于所述容器(1)中的所述单剂量组合物用于治疗便秘，或用作在执行内窥镜检查之前施用给患者的通便药物。 [0249] FR14.一种容器(1)，优选地是单剂量容器或单剂量热封袋，其中，根据FR1至FR13中任一项的单剂量组合物被容纳在容器隔室(4)中，所述容器隔室(4)被可移除的封闭元件(6)紧密封闭。 [0250] FR15.根据FR1至FR14中任一项所述的容器(1)，其中，所述容器是热封封套，优选地是单剂量热封封套，所述容器在由可移除或撕开的封闭元件密封封闭的容器隔室(4)中包含根据FR1至FR14中任一项的单剂量组合物，其中，所述热封袋由根据UNI EN 13432或ASTM D6400标准的可堆肥的聚合物材料制成。 [0251] FR16.根据FR1至FR15中任一项所述的容器(1)，其中，所述容器隔室(4)包括第一容积部分和第二容积部分，其中，所述第一容积部分被单剂量组合物占据，所述第一容积部分优选是所述隔室(4)的总内部容积的约三分之二，并且其中，所述第二容积部分不含所述组合物，所述第二容积部分优选是总内部容积的约三分之一。 [0252] FR17.一种包含在根据FR1只FR16中任一项所述的容器(1)中的粉末状甘露醇的单剂量组合物在治疗便秘中的用途，或用作在执行内窥镜检查之前施用给患者的通便药物的用途。 [0253] 附图标记列表 [0254] 1 容器、优选地单剂量 [0255] 2 第一侧壁 [0256] 4 容器隔室 [0257] 6 封闭元件 [0258] 8 第一底壁 [0259] 10 套件 [0260] 12 第一轴向端部 [0261] 14 第二轴向端部 [0262] 16 进入开口 [0263] 18 第一容积部分 [0264] 20 第二容积部分 [0265] 22 空表面 [0266] 24 漏斗 [0267] 26 内部隔室 [0268] 28 液位指示器 [0269] 30 溶解容器 [0270] 32 防干扰密封件 [0271] 34 第二侧壁 [0272] 36 窗口或透光部分 [0273] 38 第二底壁 [0274] 40 第一轴向端部 [0275] 42 第二轴向端部 [0276] 44 进入开口 [0277] 46 联接座或壳体座 [0278] 48 凹部 [0279] 50 波纹管状部分 [0280] 52 外管状或环形部分 [0281] 54 内管状或环形部分 [0282] 56 材料膜 [0283] 58 材料膜 [0284] 60 外围部分 [0285] 62 自支承底部 [0286] 64 粉末装载部分 [0287] 66 粉末排放部分 [0288] 68 盖或封闭构件 [0289] 70 容器颈部 [0290] 72 互补螺纹装置 [0291] 74 填充设备 [0292] 76 凝聚块容器 [0293] 78 第一输送管 [0294] 80 滚筒离心振动筛 [0295] 82 抽吸装置 [0296] 84 第二输送管道 [0297] 86 振动筛外壳 [0298] 88 筛网 [0299] 90 振动筛滚筒 [0300] 92 圆柱形隔室 [0301] 94 径向开口 [0302] 96 压缩空气源 [0303] 98 空气管道 [0304] 100 排放开口 [0305] 102 间隙 [0306] 104 滚筒叶片 [0307] R 旋转轴线 [0308] S1 移位方向 [0309] S2 移位方向 [0310] S3 排放方向 [0311] X 第一主延伸轴线 [0312] Y 第二主延伸轴线 |
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