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可以抑制由VLA－4介导的白细胞粘着的焦谷氨酸衍生物及相关化合物

阅读：278发布：2023-03-08

专利汇可以提供可以抑制由VLA－4介导的白细胞粘着的焦谷氨酸衍生物及相关化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了可以与VLA－4结合的焦谷 氨 酸衍 生物 及相关化合物。其中的一些化合物可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA－4介导的白细胞粘着。所述化合物可用于在 哺乳动物 患者、例如人中 治疗 炎性 疾病 ,例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠疾病、类 风 湿性关节炎、组织移植、 肿瘤 转移和心肌缺血。该化合物还可用于治疗炎性脑疾病例如多发性硬化。，下面是可以抑制由VLA－4介导的白细胞粘着的焦谷氨酸衍生物及相关化合物专利的具体信息内容。

1.式I化合物及其可药用盐：
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环 烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基和-C(O)OR1；
R2选自在亚烷基链中有2至4个碳原子的亚烷基、在亚烷基链中有 2至4个碳原子的取代的亚烷基、含有1至3个碳原子和1至2个选自 氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的杂亚烷基 和在杂亚烷基链中含有1至3个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的 杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的取代的杂亚烷基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取 代的杂环；或者R3可以和R2连接在一起形成稠合的环烷基、取代的环烷 基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；
R4选自异丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X选自氢、烷基、取代的烷 基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳 基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧基 -取代的烷基、羧基环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取 代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的 杂环和羟基，条件是当R4是＝CH-X时，则(H)从式中除去并且X不是羟 基； W是氧或硫。
2.式IA化合物及其可药用盐：
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环 烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基和-C(O)OR1；
R2选自在亚烷基链中有2至4个碳原子的亚烷基、在亚烷基链中有 2至4个碳原子的取代的亚烷基、含有1至3个碳原子和1至2个选自 氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的杂亚烷基 和在杂亚烷基链中含有1至3个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的 杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的取代的杂亚烷基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取 代的杂环；或者R3可以和R2连接在一起形成稠合的环烷基、取代的环烷 基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；
R4选自异丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X选自氢、烷基、取代的烷 基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳 基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧基 -取代的烷基、羧基环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取 代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的 杂环和羟基，条件是当R4是＝CH-X时，则(H)从式中除去并且X不是羟 基；
R5选自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、 芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代 的杂环氧基、-NHOY和-NH(CH2)pCOOY’，其中Y是氢、烷基、取代的 烷基、芳基或取代的芳基，Y’是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的 芳基，p是1至8的整数；
W是氧或硫；
条件是：
(a)当R1是苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是苄基时，R5不是乙 基；
(b)当R1是3，4-二氯苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-(苯基 羰基氨基)苄基时，R5不是甲基；
(c)当R1是苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-羟基苄基时，R5 不是异丙基或叔丁基；
(d)当R1是4-氟苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R5是叔丁基时，R4 不是4-羟基苄基或4-(4-硝基苯氧基-羰基氧基)苄基；
(e)当R1是4-氰基苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-羟基苄 基时，R5不是叔丁基；和
(f)当R1是苄氧羰基、R2是-NHCH2-、R3是氢、R5是叔丁基时，R4 不是4-羟基苄基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苄基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是下式的基团：
其中
R6和R7彼此独立地选自氢、烷基、烷氧基、氨基、氰基、卤素和硝 基；
Z是CH或N。
4.权利要求3的化合物，其中Z是CH。
5.权利要求4的化合物，其中R6和R7之一是氢，另一个选自氢、 甲基、甲氧基、氨基、氯、氟、氰基或硝基；或者R6和R7均是氯。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1选自苄基、4-氨基苄基、 3-氯苄基、4-氯苄基、3，4-二氯苄基、4-氰基苄基、4-氟苄基、4-甲 基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苄氧羰基和(吡啶-3-基)甲基。
7.权利要求1或2的化合物，其中R2选自在亚烷基链中有2或 3个碳原子的亚烷基、在亚烷基链中有2或3个碳原子的取代的亚烷基、 含有1或2个碳原子和1个选自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链 中含有2或3个原子的杂亚烷基和在杂亚烷基链中含有1或2个碳原 子和1个选自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2或3个原 子的取代的杂亚烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R2选自-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-、 -CH2-O-CH2-和-NHCH2-。
9.权利要求1或2的化合物，其中R3是氢。
10.权利要求1或2的化合物，其中R3与R2连接形成稠合和/或 桥接的环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的 杂环。
11.权利要求10的化合物，其中R2和R3与含氮环中的其它原子 合在一起形成5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷环。
12.权利要求1或2的化合物，其中R4选自：
4-甲基苄基、
4-羟基苄基、
4-甲氧基苄基、
4-叔丁氧基苄基、
4-苄氧基苄基、
4-[φ-CH(CH3)O-]苄基、
4-[φ-CH(COOH)O-]苄基、
4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基、
4-氯苄基、
4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-羧基苄基、
4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基、
3-羟基-4-(φ-OC(O)NH-)苄基、
4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基、
苄基、
4-[2’-羧基苯氧基-]苄基、
4-[φ-C(O)NH-]苄基、
3-羧基苄基、
4-碘苄基、
4-羟基-3，5-二碘苄基、
4-羟基-3-碘苄基、
4-[2’-羧基苯基-]苄基、
φ-CH2CH2-、
4-硝基苄基、
2-羧基苄基、
4-[二苄基氨基]-苄基、
4-[(1’-环丙基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基、
4-羧基苄基、
4-羟基-3-硝基苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]苄基、
异丁基、
甲基、
4-[CH3C(O)NH-]苄基、
-CH2-(3-吲哚基)、
正丁基、
叔丁基-OC(O)CH2-、
叔丁基-OC(O)CH2CH2-、
H2NC(O)CH2-、
H2NC(O)CH2CH2-、
BocNH-(CH2)4-、
叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、
HOOCCH2-、
HOOC(CH2)2-、
H2N(CH2)4-、
异丙基、
(1-萘基)-CH2-、
(2-萘基)-CH2-、
(2-苯硫基)-CH2-、
(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、
环己基-CH2-、
苄氧基-CH2-、
HOCH2-、
5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-、
2-吡啶基-CH2-、
3-吡啶基-CH2-、
4-吡啶基-CH2-、
5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、
N-苄基哌啶-4-基-CH2-、
N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、
N-(苯基-羰基)哌啶-4-基-CH2-、
H3CSCH2CH2-、
1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-、
异丙基-C(O)NH-(CH2)4-、
异丁基-C(O)NH-(CH2)4-、
苯基-C(O)NH-(CH2)4-、
苄基-C(O)NH-(CH2)4-、
烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、
4-咪唑基、
4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基、
4-[(苄基)2N-]-苄基、
4-氨基苄基、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、
NH2C(O)CH2-、
φ-CH＝、
2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、
3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、
2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、
2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、
4-[环戊基乙炔基]-苄基、
4-[-NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基)]-苄基-、
1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、
1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、
咪唑-5-基-CH2-、
6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-[2’-羧基甲基苯基]-苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-苄基、
-CH2C(O)NH(CH2)4φ、
4-[φ(CH2)4O-]-苄基、
4-[-C≡C-φ-4’φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH(NH2)-环己基]-苄基、
-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、
-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、
-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、
-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、
-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ)、
-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)-苯基、
-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、
-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、
4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基、
4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基、
4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-4’-(-C(O)OC2H5)苯基]苄基、
4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基、
4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基-噁唑-2-基)、
3-氨基苄基、
4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-苄基、
-CH2C(O)NHCH(CH3)φ、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ、
-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、
-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、
-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、
-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、
-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、
-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ、
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、
-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]、
-CH2C(O)NH-4-吡啶基、
-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、
-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、
-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、
-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、
-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、
-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、
-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、
-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、
-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、
-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、
4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、
4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢吲哚-2-基)]苄基、
4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基、
p-[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)-哌嗪基]苄基、
4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、
4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基-、
-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、
4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、
4-[-OCH2CH2N(φ)CH2CH3]苄基、
4-[-OCH2-3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[二-正戊基氨基]苄基、
4-[正戊基氨基]苄基、
4-[二-异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、
4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基、
p-[OCH2CH2-(N-哌啶基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2-(4-间-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]苄基、
4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[-OCH2CH2N-(苄基)2]苄基、
-CH2-2-噻唑基、
3-羟基苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基、
4-[CH3(CH2)4NH-]苄基、
4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基、
4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]苄基、
4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基、
4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-1’-基]苄基、
p-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)-哌嗪基]苄基、
-(CH2)4NH-Boc、
3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、
4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]苄基、
4-[-OCH2COOH]苄基、
4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基、
4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]苄基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基、
4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基、
4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)-NHCbz]苄基、
4-[-NHS(O)2CF3]苄基、
3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、
4-[-C(＝NH)NH2]苄基、
4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基、
4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-2’-基]苄基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉代]苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、
4-[-C(O)NH2]苄基、
4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]苄基、
4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基、
4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基、
4-[-OCH2C(O)OH]苄基、
4-[-OCH2-2-(4’，5’-二氢)咪唑基]苄基、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、
4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基、
4-氨基苄基]苄基、
4-[-OCH2CH2-1-(4-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基)-哌嗪基]苄 基、
4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、
3-甲氧基苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]苄基、
4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]苄基、
4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、
4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH2]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基、
4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)-哌啶基]苄基、
4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基、
4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基、
-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、
4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、
4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-)苯基)-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基-]苄基、
4-(二甲基氨基)苄基、
4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]苄基、
3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、
4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基、
[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、
4-苄基苄基、
2-羟基乙基、
4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、
4-[(1’-Boc-4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[φCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、
4-[(全氢吲哚-2’-基)C(O)NH-]苄基、
2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、
4-[(1’-Boc-全氢吲哚-2’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基、
4-[N-乙烯基磺酰基)氨基]苄基、
4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛烷-2-基)乙基-O-]苄基、
4-[4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-(φNHC(S)NH)苄基、
4-(EtNHC(S)NH)苄基、
4-(φCH2NHC(S)NH)苄基、
3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]苄基、
3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]苄基、
4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基、
4-(CH3-NHC(S)NH)苄基、
4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、
4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、
4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基、
4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基、
4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、
4-[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基、
4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、
4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、
4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)苄基、
4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-(氨基甲基)苄基、
4-[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基、
4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2’-基)-C(O)NH-]丁基、
4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、
4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]苄基、
4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氢吲哚-2’-基)-C(O)NH]苄基、
4-(吡啶-3’-基-CH2NH)苄基、
4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]苄基、
4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]苄基、
4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-[φCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]苄基、
4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-(2’-甲酰基-1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、
N-Cbz-NHCH2-、
4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-3’-基]-苄 基、
4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基、
(CH3)2NC(O)CH2-、
4-(N-甲基乙酰氨基)苄基、
4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、
4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基、
(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、
4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-三氟甲基苄基、
4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基、
4-[CH3OC(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基、
4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基、
4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基、
4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)O-]苄基、
4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]苄基、
3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、
4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基、
4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基、
4-[(吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基、
4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]苄基、
4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基、
4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)NH-]苄基、
4-[(吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、
3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基、
(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基-、
(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-、
4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)O-]苄基、
4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)-、
(吡啶-4-基)甲基-、
4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、
p-[(4’-甲磺酰基哌嗪-1’-基)-苄基、
3-硝基-4-[(吗啉-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基、
N-Boc-2-氨基乙基-、
4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基、
4-(咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基、
4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、
1-N-苄基-咪唑-4-基-CH2-、
3，4-二氧亚乙基苄基、
3，4-二氧亚甲基苄基、
4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-(3’-甲酰基咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基、
4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、
[2’-[4″-羟基-4″-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-2″-基]乙 氧基]苄基，和
p-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
13.权利要求2的化合物，其中R5选自2，4-二氧代-四氢呋喃-3- 基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、 环戊氧基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基、2-β-异丙基 -4-β-甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、 -NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8，其 中R8是氢、甲基、异丙基或苄基；O-(N-琥珀酰亚氨基)、-O-胆甾-5- 烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)R9，其中z是1或 2，R9选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶-3-基； -NR″C(O)-R’，其中R’是芳基、杂芳基或杂环，R″是氢或 -CH2C(O)OCH2CH3。
14.权利要求1或2的化合物，其中W是氧。
15.一种化合物，选自：
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸
N-(苄氧羰基)-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸
N-(3，4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨 酸
N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸
N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸甲 酯
N-(4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸
N-(4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸甲 酯
N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸
N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸 甲酯
N-(4-甲氧基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨 酸
N-(4-甲氧基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨 酸甲酯
N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸
N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸甲酯
N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’苄基)组氨酸
N-(苄基)-D-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸
N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸
N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸乙酯
N-(4-苄基-3-氧代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸
N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-基羰基氨基)苯丙氨酸甲 酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-基羰基氨 基)苯丙氨酸甲酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-基羰基氨基)苯丙氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-基羰基氨 基)苯丙氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸乙酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(哌啶-4’-基羰基氨基)苯丙氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-基氧基)苯丙氨 酸乙酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)羰基氧基] 苯丙氨酸乙酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-基氧基)苯丙氨 酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)羰基氧基] 苯丙氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙 氨酸乙酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙 氨酸
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙 氨酸叔丁酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)羰基氧基] 苯丙氨酸叔丁酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基氧基]苯 丙氨酸叔丁酯
N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基氧基] 苯丙氨酸叔丁酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙 氨酸异丙酯
N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸叔丁酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-羟基苯丙氨酸
N-(4-氰基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸叔丁酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸甲酯
N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基氧基] 苯丙氨酸
N-(4-氰基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸
N-(1-苄氧羰基-2-咪唑啉酮-5-羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲 酰氧基)苯丙氨酸
N-(4-硝基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸叔丁酯
N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸
N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪-1’- 基)羰基氧基]苯丙氨酸
N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪-1’- 基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯
N-(4-氨基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸叔丁酯
N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯
N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰 氧基)苯丙氨酸
N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰 氧基)苯丙氨酸叔丁酯
N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪 -1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯
N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪 -1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸
N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰 基)-L-酪氨酸叔丁酯
N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰 基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯
N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰 基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基) 苯丙氨酸
其可药用盐以及上述的任意一种酯化合物，其中，一种酯被另一种 选自甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯和叔丁酯 的酯所代替。
16.一种药物组合物，其含有可药用载体和治疗有效量的式I化 合物：
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环 烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基和-C(O)OR1；
R2选自在亚烷基链中有2至4个碳原子的亚烷基、在亚烷基链中有 2至4个碳原子的取代的亚烷基、含有1至3个碳原子和1至2个选自 氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的杂亚烷基 和在杂亚烷基链中含有1至3个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的 杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的取代的杂亚烷基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取 代的杂环；或者R3可以和R2连接在一起形成稠合的环烷基、取代的环烷 基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；
R4选自异丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X选自氢、烷基、取代的烷 基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳 基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧基 -取代的烷基、羧基环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取 代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的 杂环和羟基，条件是当R4是＝CH-X时，则(H)从式中除去并且X不是羟 基；
W是氧或硫；
及其可药用盐。
17.一种药物组合物，其含有可药用载体和治疗有效量的式IA化 合物：
其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环 烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基和-C(O)OR1；
R2选自在亚烷基链中有2至4个碳原子的亚烷基、在亚烷基链中有 2至4个碳原子的取代的亚烷基、含有1至3个碳原子和1至2个选自 氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的杂亚烷基 和在杂亚烷基链中含有1至3个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的 杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的取代的杂亚烷基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取 代的杂环；或者R3可以和R2连接在一起形成稠合的环烷基、取代的环烷 基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；
R4选自异丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X选自氢、烷基、取代的烷 基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳 基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧基 -取代的烷基、羧基环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取 代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的 杂环和羟基，条件是当R4是＝CH-X时，则(H)从式中除去并且X不是羟 基；
R5选自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、 芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代 的杂环氧基、-NHOY和-NH(CH2)pCOOY’，其中Y是氢、烷基、取代的 烷基、芳基或取代的芳基，Y’是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的 芳基，p是1至8的整数；
W是氧或硫；
及其可药用盐；
条件是：
(a)当R1是苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是苄基时，R5不是乙 基；
(b)当R1是3，4-二氯苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-(苯基 羰基氨基)苄基时，R5不是甲基；
(c)当R1是苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-羟基苄基时，R5 不是异丙基或叔丁基；
(d)当R1是4-氟苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R5是叔丁基时，R4 不是4-羟基苄基或4-(4-硝基苯氧基-羰基氧基)苄基；
(e)当R1是4-氰基苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-羟基苄 基时，R5不是叔丁基；和
(f)当R1是苄氧羰基、R2是-NHCH2-、R3是氢、R5是叔丁基时，R4 不是4-羟基苄基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苄基。
18.权利要求16或17的药物组合物，其中R1是下式的基团：
其中
R6和R7彼此独立地选自氢、烷基、烷氧基、氨基、氰基、卤素和硝 基；
Z是CH或N。
19.权利要求18的药物组合物，其中Z是CH。
20.权利要求19的药物组合物，其中R6和R7之一是氢，另一个 选自氢、甲基、甲氧基、氨基、氯、氟、氰基或硝基；或者R6和R7均 是氯。
21.权利要求16或17的药物组合物，其中R1选自苄基、4-氨基 苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3，4-二氯苄基、4-氰基苄基、4-氟苄基、 4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苄氧羰基和(吡啶-3-基) 甲基。
22.权利要求16或17的药物组合物，其中R2选自在亚烷基链中 有2或3个碳原子的亚烷基、在亚烷基链中有2或3个碳原子的取代 的亚烷基、含有1或2个碳原子和1个选自氮、氧和硫的杂原子并且在 杂亚烷基链中含有2或3个原子的杂亚烷基和在杂亚烷基链中含有1 或2个碳原子和1个选自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有 2或3个原子的取代的杂亚烷基。
23.权利要求22的药物组合物，其中R2选自-CH2CH2-、 -CH2-S-CH2-、-CH2-O-CH2-和-NHCH2-。
24.权利要求16或17的药物组合物，其中R3是氢。
25.权利要求16或17的药物组合物，其中R4选自：
4-甲基苄基、
4-羟基苄基、
4-甲氧基苄基、
4-叔丁氧基苄基、
4-苄氧基苄基、
4-[φ-CH(CH3)O-]苄基、
4-[φ-CH(COOH)O-]苄基、
4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基、
4-氯苄基、
4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-羧基苄基、
4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基、
3-羟基-4-(φ-OC(O)NH-)苄基、
4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基、
苄基、
4-[2’-羧基苯氧基-]苄基、
4-[φ-C(O)NH-]苄基、
3-羧基苄基、
4-碘苄基、
4-羟基-3，5-二碘苄基、
4-羟基-3-碘苄基、
4-[2’-羧基苯基-]苄基、
φ-CH2CH2-、
4-硝基苄基、
2-羧基苄基、
4-[二苄基氨基]-苄基、
4-[(1’-环丙基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基、
4-羧基苄基、
4-羟基-3-硝基苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]苄基、
异丁基、
甲基、
4-[CH3C(O)NH-]苄基、
-CH2-(3-吲哚基)、
正丁基、
叔丁基-OC(O)CH2-、
叔丁基-OC(O)CH2CH2-、
H2NC(O)CH2-、
H2NC(O)CH2CH2-、
BocNH-(CH2)4-、
叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、
HOOCCH2-、
HOOC(CH2)2-、
H2N(CH2)4-、
异丙基、
(1-萘基)-CH2-、
(2-萘基)-CH2-、
(2-苯硫基)-CH2-、
(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、
环己基-CH2-、
苄氧基-CH2-、
HOCH2-、
5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-、
2-吡啶基-CH2-、
3-吡啶基-CH2-、
4-吡啶基-CH2-、
5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、
N-苄基哌啶-4-基-CH2-、
N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、
N-(苯基-羰基)哌啶-4-基-CH2-、
H3CSCH2CH2-、
1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-、
异丙基-C(O)NH-(CH2)4-、
异丁基-C(O)NH-(CH2)4-、
苯基-C(O)NH-(CH2)4-、
苄基-C(O)NH-(CH2)4-、
烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、
4-咪唑基、
4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基、
4-[(苄基)2N-]-苄基、
4-氨基苄基、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、
NH2C(O)CH2-、
φ-CH＝、
2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、
3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、
2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、
2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、
4-[环戊基乙炔基]-苄基、
4-[-NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基)]-苄基-、
1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、
1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、
咪唑-5-基-CH2-、
6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-[2’-羧基甲基苯基]-苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-苄基、
-CH2C(O)NH(CH2)4φ、
4-[φ(CH2)4O-]-苄基、
4-[-C≡C-φ-4’φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH(NH2)-环己基]-苄基、
-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、
-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、
-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、
-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、
-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ)、
-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)-苯基、
-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、
-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、
4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基、
4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基、
4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-4’-(-C(O)OC2H5)苯基]苄基、
4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基、
4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基-噁唑-2-基)、
3-氨基苄基、
4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-苄基、
-CH2C(O)NHCH(CH3)φ、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ、
-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、
-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、
-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、
-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、
-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、
-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ、
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、
-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]、
-CH2C(O)NH-4-吡啶基、
-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、
-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、
-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、
-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、
-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、
-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、
-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、
-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、
-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、
-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、
4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、
4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢吲哚-2-基)]苄基、
4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基、
p-[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)-哌嗪基]苄基、
4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、
4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基-、
-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、
4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、
4-[-OCH2CH2N(φ)CH2CH3]苄基、
4-[-OCH2-3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[二-正戊基氨基]苄基、
4-[正戊基氨基]苄基、
4-[二-异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、
4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基、
p-[OCH2CH2-(N-哌啶基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2-(4-间-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]苄基、
4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[-OCH2CH2N-(苄基)2]苄基、
-CH2-2-噻唑基、
3-羟基苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基、
4-[CH3(CH2)4NH-]苄基、
4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基、
4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]苄基、
4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基、
4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-1’-基]苄基、
p-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)-哌嗪基]苄基、
-(CH2)4NH-Boc、
3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、
4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]苄基、
4-[-OCH2COOH]苄基、
4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基、
4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]苄基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基、
4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基、
4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)-NHCbz]苄基、
4-[-NHS(O)2CF3]苄基、
3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、
4-[-C(＝NH)NH2]苄基、
4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基、
4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-2’-基]苄基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉代]苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、
4-[-C(O)NH2]苄基、
4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]苄基、
4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基、
4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基、
4-[-OCH2C(O)OH]苄基、
4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氢)咪唑基]苄基、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、
4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基、
4-氨基苄基]苄基、
4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基)-哌嗪基]苄 基、
4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、
3-甲氧基苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]苄基、
4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]苄基、
4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、
4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH2]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基、
4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)-哌啶基]苄基、
4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基、
4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基、
-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、
4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、
4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-)苯基)-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基-]苄基、
4-(二甲基氨基)苄基、
4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]苄基、
3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、
4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基、
[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、
4-苄基苄基、
2-羟基乙基、
4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、
4-[(1’-Boc-4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[φCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、
4-[(全氢吲哚-2’-基)C(O)NH-]苄基、
2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、
4-[(1’-Boc-全氢吲哚-2’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基、
4-[N-乙烯基磺酰基)氨基]苄基、
4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛烷-2-基)乙基-O-]苄基、
4-[4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-(φNHC(S)NH)苄基、
4-(EtNHC(S)NH)苄基、
4-(φCH2NHC(S)NH)苄基、
3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]苄基、
3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]苄基、
4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基、
4-(CH3-NHC(S)NH)苄基、
4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、
4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、
4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基、
4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基、
4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、
4-[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基、
4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、
4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、
4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)苄基、
4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-(氨基甲基)苄基、
4-[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基、
4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2’-基)-C(O)NH-]丁基、
4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、
4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]苄基、
4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氢吲哚-2’-基)-C(O)NH]苄基、
4-(吡啶-3’-基-CH2NH)苄基、
4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]苄基、
4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]苄基、
4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-[φCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]苄基、
4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-(2’-甲酰基-1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、
N-Cbz-NHCH2-、
4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-3’-基]-苄 基、
4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基、
(CH3)2NC(O)CH2-、
4-(N-甲基乙酰氨基)苄基、
4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、
4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基、
(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、
4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-三氟甲基苄基、
4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基、
4-[CH3OC(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基、
4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基、
4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基、
4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)O-]苄基、
4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]苄基、
3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、
4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基、
4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基、
4-[(吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基、
4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]苄基、
4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基、
4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)NH-]苄基、
4-[(吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、
3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基、
(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基-、
(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-、
4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)O-]苄基、
4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、
4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)-、
(吡啶-4-基)甲基-、
4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、
p-[(4’-甲磺酰基哌嗪-1’-基)-苄基、
3-硝基-4-[(吗啉-4’-基)-C(O)O-]苄基、
4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基、
N-Boc-2-氨基乙基-、
4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基、
4-(咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基、
4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、
1-N-苄基-咪唑-4-基-CH2-、
3，4-二氧亚乙基苄基、
3，4-二氧亚甲基苄基、
4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-(3’-甲酰基咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基、
4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、
[2’-[4″-羟基-4″-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-2″-基]乙 氧基]苄基，和
p-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
26.权利要求17的药物组合物，其中R5选自2，4-二氧代-四氢呋 喃-3-基(3，4-烯醇)、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧 基、环戊氧基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基、2-β-异 丙基-4-β-甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、 -NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8，其 中R8是氢、甲基、异丙基或苄基；O-(N-琥珀酰亚氨基)、-O-胆甾-5- 烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)R9，其中z是1或 2，R9选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶-3-基； -NR″C(O)-R’，其中R’是芳基、杂芳基或杂环，R″是氢或 -CH2C(O)OCH2CH3。
27.权利要求16或17的药物组合物，其中W是氧。
28.在生物学样品中结合VLA-4的方法，该方法包括，将生物学 样品与权利要求1或2的化合物在所述化合物可与VLA-4结合的条件 下接触。
29.在哺乳动物患者中治疗由VLA-4介导的炎症的方法，该方法 包括，向所述患者施用治疗有效量的权利要求16或17的药物组合物。
30.权利要求29的方法，其中，所述的炎症选自哮喘、早老性痴 呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠疾病、多发性硬化、 类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风、肾炎、 视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤。

说明书全文

发明领域

本发明涉及可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA-4介导的白细 胞粘着的化合物。

现有技术

VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)，其最初由Hemler 和Takada1确定为是细胞表面受体的β1整联蛋白家族的一员，所述 细胞受体均包括两个亚单位，α链和β链。VLA-4含有一个α4链和一 个β1链。至少有9种β1整联蛋白，所有这些整联蛋白均具有共同 的β1链并且分别含有不同的α链。这9种受体均与各种细胞基质分 子例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白的不同补体相结合。例如， VLA-4可与纤连蛋白结合。VLA-4还可与由内皮细胞和其它细胞表 达的非基质分子结合。这些非基质分子包括VCAM-1，其可在培养物 中在细胞因子激活的人脐带静脉内皮细胞上表达。VLA-4的不同表 位与纤连蛋白和VCAM-1的结合活性有关，并且各活性可以彼此独立 地被抑制。2

由VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞间粘着与多种炎症反 应有关。在损伤或其它炎症刺激的位点，激活的血管内皮细胞表达 可与白细胞粘着的分子。白细胞与内皮细胞的粘着机制部分涉及白 细胞上的细胞表面受体对内皮细胞上相应的细胞表面分子的识别和 结合。一旦结合后，白细胞便穿过血管壁迁移进入受损伤的表位并 释放对抗感染的化学介质。关于免疫系统粘着受体的综述参见例如 Springer3和Osborn4。

炎性脑疾病，例如实验型自身免疫脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化 (MS)和脑膜炎，是内皮/白细胞粘着机制导致健康脑组织破坏的中枢 神经系统疾病的例子。在患有这些炎性疾病的个体中，大量白细胞 迁移穿过血脑屏障(BBB)。白细胞释放可以引起广泛的组织损伤的毒 性介质，导致损伤的神经传导和麻痹。

在其它器官中，组织损伤也通过引起白细胞迁移或激活的粘着 机制发生。例如，已经证实，在心肌缺血后对心脏组织的初期损伤 可以进一步并发白细胞进入受损伤的组织并引起进一步的损伤 (Vedder等5)。由粘着机制引起的其它炎症包括，例如，哮喘6-8、 早老性痴呆9-11、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性幼年型糖尿病)、 炎性肠疾病15(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化 16-17、类风湿性关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑膜炎、脑 炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、 心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所 出现的肺损伤。

综上所述，在含有VLA-4的生物学样品中测定VLA-4水平的试 验将可用于例如诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管对白细胞粘着 的理解有了一些进展，但本领域直到最近才阐述了粘着抑制剂在治 疗炎性脑疾病和其它炎症中的应用29-30。本发明说明了这些和其它的 需求。

          发明概述

本发明提供了可以与VLA-4结合的化合物。该化合物可用于例 如检测样品中VLA-4的存在以及用于药物组合物来抑制由VLA-4介 导的细胞粘着，例如VCAM-1与VLA-4的结合。本发明化合物对 VLA-4的结合亲和性用IC50表示为大约15μM或更低(用以下实施例 A中描述的方法测得)，该化合物由下式I所定义： 其中

R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代 的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基和-C(O)OR1；

R2选自在亚烷基链中有2至4个碳原子的亚烷基、在亚烷基链 中有2至4个碳原子的取代的亚烷基、含有1至3个碳原子和1至 2个选自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原 子的杂亚烷基和在杂亚烷基链中含有1至3个碳原子和1至2个选 自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的取 代的杂亚烷基；

R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯 基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂环、取代的杂环；或者R3可以和R2连接在一起形成稠合的环烷基、 取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；

R4选自异丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X选自氢、烷基、取代 的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、 取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基 芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基氨基、羧 基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基环烷基、羧基-取代的环烷 基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳 基、羧基杂环、羧基-取代的杂环和羟基，条件是当R4是＝CH-X时， 则(H)从式中除去并且X不是羟基；

W是氧或硫；

及其可药用盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以以能够在体内转 变成(例如水解、代谢等)上述式I化合物的前药的形式提供。在所 述实施方案的一个优选的例子中，将式I化合物中的羧酸修饰成可 以在体内转变成羧酸(包括其盐)的基团。在特别优选的实施方案中， 所述前药由式IA化合物表示： 其中

R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代 的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基和-C(O)OR1；

R2选自在亚烷基链中有2至4个碳原子的亚烷基、在亚烷基链 中有2至4个碳原子的取代的亚烷基、含有1至3个碳原子和1至 2个选自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原 子的杂亚烷基和在杂亚烷基链中含有1至3个碳原子和1至2个选 自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2至4个原子的取 代的杂亚烷基；

R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯 基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂环、取代的杂环；或者R3可以和R2连接在一起形成稠合的环烷基、 取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；

R4选自异丙基、-CH2-X和＝CH-X，其中X选自氢、烷基、取代 的烷基、环烷基、取代的环烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、 取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基 芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基氨基、羧 基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基环烷基、羧基-取代的环烷 基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳 基、羧基杂环、羧基-取代的杂环和羟基，条件是当R4是＝CH-X时， 则(H)从式中除去并且X不是羟基；

R5选自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷 氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环 氧基、取代的杂环氧基、-NHOY和-NH(CH2)pCOOY’，其中Y是氢、 烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，Y’是氢、烷基、取代的烷 基、芳基或取代的芳基，p是1至8的整数；

W是氧或硫；

及其可药用盐； 条件是：

(a)当R1是苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是苄基时，R5不是 乙基；

(b)当R1是3，4-二氯苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-(苯 基羰基氨基)苄基时，R5不是甲基；

(c)当R1是苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-羟基苄基时， R5不是异丙基或叔丁基；

(d)当R1是4-氟苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R5是叔丁基时， R4不是4-羟基苄基或4-(4-硝基苯氧基-羰基氧基)苄基；

(e)当R1是4-氰基苄基、R2是-CH2CH2-、R3是氢、R4是4-羟基 苄基时，R5不是叔丁基；和

(f)当R1是苄氧羰基、R2是-NHCH2-、R3是氢、R5是叔丁基时， R4不是4-羟基苄基或4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苄基。

在一个优选的实施方案中，R1是下式的基团：

其中

R6和R7彼此独立地选自氢、烷基、烷氧基、氨基、氰基、卤素 和硝基；

Z是CH或N。

优选Z是CH。

优选R6和R7之一是氢，另一个选自氢、甲基、甲氧基、氨基、 氯、氟、氰基或硝基；或者R6和R7均是氯。

在一个特别优选的实施方案中，R1选自苄基、4-氨基苄基、3- 氯苄基、4-氯苄基、3，4-二氯苄基、4-氰基苄基、4-氟苄基、4-甲 基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苄氧羰基、(吡啶-3-基)甲 基等。

优选R2选自在亚烷基链中有2或3个碳原子的亚烷基、在亚烷 基链中有2或3个碳原子的取代的亚烷基、含有1或2个碳原子和 1个选自氮、氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2或3个原 子的杂亚烷基和在杂亚烷基链中含有1或2个碳原子和1个选自氮、 氧和硫的杂原子并且在杂亚烷基链中含有2或3个原子的取代的杂 亚烷基。

在一个特别优选的实施方案中，R2选自-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-、 -CH2-O-CH2-和-NHCH2-。因此，当R2与含氮环结构中的其它原子连 接时，优选形成2-吡咯烷酮、3-氧代硫代吗啉、3-氧代吗啉或2- 咪唑啉酮环。在另一个优选的实施方案中，R3与R2连接形成5-氧代 -4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷环。

优选在上述式I和IA化合物中，R3是氢或者与R2连接形成5- 氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷环。更优选R3是氢。

R4优选选自通过用如下基团取代所产生的所有可能的异构体：

4-甲基苄基、

4-羟基苄基、

4-甲氧基苄基、

4-叔丁氧基苄基、

4-苄氧基苄基、

4-[φ-CH(CH3)O-]苄基、

4-[φ-CH(COOH)O-]苄基、

4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基、

4-氯苄基、

4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基、

4-羧基苄基、

4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基、

3-羟基-4-(φ-OC(O)NH-)苄基、

4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基、

苄基、

4-[2’-羧基苯氧基-]苄基、

4-[φ-C(O)NH-]苄基、

3-羧基苄基、

4-碘苄基、

4-羟基-3，5-二碘苄基、

4-羟基-3-碘苄基、

4-[2’-羧基苯基-]苄基、

φ-CH2CH2-、

4-硝基苄基、

2-羧基苄基、

4-[二苄基氨基]-苄基、

4-[(1’-环丙基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基、

4-羧基苄基、

4-羟基-3-硝基苄基、

4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基、

4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]苄基、

异丁基、

甲基、

4-[CH3C(O)NH-]苄基、

-CH2-(3-吲哚基)、

正丁基、

叔丁基-OC(O)CH2-、

叔丁基-OC(O)CH2CH2-、

H2NC(O)CH2-、

H2NC(O)CH2CH2-、

BocNH-(CH2)4-、

叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、

HOOCCH2-、

HOOC(CH2)2-、

H2N(CH2)4-、

异丙基、

(1-萘基)-CH2-、

(2-萘基)-CH2-、

(2-苯硫基)-CH2-、

(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、

环己基-CH2-、

苄氧基-CH2-、

HOCH2-、

5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-、

2-吡啶基-CH2-、

3-吡啶基-CH2-、

4-吡啶基-CH2-、

5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、

N-苄基哌啶-4-基-CH2-、

N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、

N-(苯基-羰基)哌啶-4-基-CH2-、

H3CSCH2CH2-、

1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-、

异丙基-C(O)NH-(CH2)4-、

异丁基-C(O)NH-(CH2)4-、

苯基-C(O)NH-(CH2)4-、

苄基-C(O)NH-(CH2)4-、

烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、

4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、

4-咪唑基、

4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基、

4-[(苄基)2N-]-苄基、

4-氨基苄基、

烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、

烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、

烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、

NH2C(O)CH2-、

φ-CH＝、

2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、

4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、

3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、

2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、

2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、

4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、

4-[环戊基乙炔基]-苄基、

4-[-NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基)]-苄基-、

1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、

1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、

咪唑-5-基-CH2-、

6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、

4-[2’-羧基甲基苯基]-苄基、

4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-苄基、

4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-苄基、

-CH2C(O)NH(CH2)4φ、

4-[φ(CH2)4O-]-苄基、

4-[-C≡C-φ-4’φ]-苄基、

4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4’-CH3-φ]-苄基、

4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-苄基、

4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-φ]-苄基、

4-[-C≡C-CH(NH2)-环己基]-苄基、

-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、

-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、

-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、

-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、

-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ)、

-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)-苯基、

-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、

-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、

4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基、

4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基、

4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基、

4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基、

4-[-C≡C-CH2-O-4’-(-C(O)OC2H5)苯基]苄基、

4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基、

4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基-噁唑-2-基)、

3-氨基苄基、

4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-苄基、

-CH2C(O)NHCH(CH3)φ、

-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ、

-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、

-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ、

-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、

-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、

-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、

-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、

-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、

-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、

-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、

-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ、

-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、

-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、

-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]、

-CH2C(O)NH-4-吡啶基、

-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、

-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、

-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、

-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、

-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、

-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、

4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、

-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、

4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、

-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、

-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、

-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、

4-[4’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、

4-[3’-吡啶基-C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、

4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3’-甲基苯基]苄基、

4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢吲哚-2-基)]苄基、

4-[-NHC(O)-(2’，3’-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基、

p-[-OCH2CH2-1’-(4’-嘧啶基)-哌嗪基]苄基、

4-[-OCH2CH2-(1’-哌啶基)]苄基、

4-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、

4-[-OCH2CH2CH2-(1’哌啶基)]苄基-、

-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、

4-[-OCH2CH2CH2-4-(3’-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、

4-[-OCH2CH2N(φ)CH2CH3]苄基、

4-[-OCH2-3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、

4-[二-正戊基氨基]苄基、

4-[正戊基氨基]苄基、

4-[二-异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基、

4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、

4-[-O-(3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、

4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基、

p-[OCH2CH2-(N-哌啶基)]苄基、

4-[-OCH2CH2CH2-(4-间-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、

4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]苄基、

4-[-NHC(O)-3’-(N-Boc)-哌啶基]苄基、

4-[-OCH2CH2N-(苄基)2]苄基、

-CH2-2-噻唑基、

3-羟基苄基、

4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、

4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、

4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基、

4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基、

4-[CH3(CH2)4NH-]苄基、

4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基、

4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]苄基、

4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基、

4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-1’-基]苄 基、

p-[-OCH2CH2CH2-1’-(4’-甲基)-哌嗪基]苄基、

-(CH2)4NH-Boc、

3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、

4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、

3-[-OCH2CH2-(1’-吡咯烷基)]苄基、

4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基、

4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、

4-[-OCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、

4-[-NHCH2-(4’氯苯基)]苄基、

4-[-NHC(O)NH-(4’-氰基苯基)]苄基、

4-[-OCH2COOH]苄基、

4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基、

4-[-NHC(O)-5’-氟吲哚-2-基]苄基、

4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基、

4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基、

4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)-NHCbz]苄基、

4-[-NHS(O)2CF3]苄基、

3-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、

4-[-C(＝NH)NH2]苄基、

4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基、

4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-2’-基]苄基、

4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉代]苄基、

4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、

4-[-C(O)NH2]苄基、

4-[-NHC(O)NH-3’-甲氧基苯基]苄基、

4-[-OCH2CH2-吲哚-3’-基]苄基、

4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基、

4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基、

4-[-OCH2C(O)OH]苄基、

4-[-OCH2-2’-(4’，5’-二氢)咪唑基]苄基、

-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、

-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、

4-[-NHC(O)-L-2’-吡咯烷基-N-SO2-4’-甲基苯基]苄基、

4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基、

4-氨基苄基]苄基、

4-[-OCH2CH2-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基)-哌嗪基] 苄基、

4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、

3-甲氧基苄基、

4-[-NHC(O)-哌啶-3’-基]苄基、

4-[-NHC(O)-吡啶-2’-基]苄基、

4-[-NHCH2-(4’-氯苯基)]苄基、

4-[-NHC(O)-(N-(4’-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2’-基)]苄基、

4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]苄基、

4-[-OCH2C(O)NH2]苄基、

4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基、

4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)-哌啶基]苄基、

4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基、

4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基、

-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、

4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、

4-[(4’-(CH3)2NC(O)O-)苯基)-C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)-1’-甲基哌啶-4’-基-]苄基、

4-(二甲基氨基)苄基、

4-[-NHC(O)-(1’-N-Boc)-哌啶-2’-基]苄基、

3-[-NHC(O)-吡啶-4’-基]苄基、

4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基、

[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、

4-苄基苄基、

2-羟基乙基、

4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、

4-[(1’-Boc-4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[φCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、

4-[(全氢吲哚-2’-基)C(O)NH-]苄基、

2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、

4-[(1’-Boc-全氢吲哚-2’-基)-C(O)NH-]苄基、

4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基、

4-[N-乙烯基磺酰基)氨基]苄基、

4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛烷-2-基)乙基-O-]苄基、

4-[4’-羟基吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、

4-(φNHC(S)NH)苄基、

4-(EtNHC(S)NH)苄基、

4-(φCH2NHC(S)NH)苄基、

3-[(1’-Boc-哌啶-2’-基)C(O)NH-]苄基、

3-[哌啶-2’-基-C(O)NH-]苄基、

4-[(3’-Boc-噻唑烷-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-(吡啶-3’-基-NHC(S)NH)苄基、

4-(CH3-NHC(S)NH)苄基、

4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、

4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、

4-(吡啶-4’-基-CH2NH)苄基、

4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基、

4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、

4-[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基、

4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、

4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)丁基、

4-(吡啶-4’-基-C(O)NH)丁基、

4-(吡啶-3’-基-C(O)NH)苄基、

4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、

4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、

4-(氨基甲基)苄基、

4-[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基、

4-[(1’，4’-二(Boc)哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、

4-[(哌嗪-2’-基)-C(O)NH-]苄基、

4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2’-基)-C(O)NH-]丁基、

4-[-NHC(O)-4’-哌啶基]丁基、

4-[-NHC(O)-1’-N-Boc-哌啶-2’-基]苄基、

4-[-NHC(O)-哌啶-2’-基]苄基、

4-[(1’-N-Boc-2’，3’-二氢吲哚-2’-基)-C(O)NH]苄基、

4-(吡啶-3’-基-CH2NH)苄基、

4-[(哌啶-1’-基)C(O)CH2-O-]苄基、

4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]苄基、

4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、

4-[φCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)-2’-甲氧基苯基]苄基、

4-[(吡嗪-2’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、

4-(2’-甲酰基-1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄 基、

N-Cbz-NHCH2-、

4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、

4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)-(1’，2’，3’，4’-四氢-N-Boc-异喹啉-3’-基]-苄 基、

4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基、

(CH3)2NC(O)CH2-、

4-(N-甲基乙酰氨基)苄基、

4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-3’-基-CH2NH-)苄基、

4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基、

(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、

4-[(1’-Boc-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-三氟甲基苄基、

4-[(2’-溴苯基)C(O)NH-]苄基、

4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基、

4-[CH3OC(O)NH-]苄基、

4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、

4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基、

4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基、

4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基、

4-[(1’-甲氧基羰基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(4’-苯基哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)NH-]苄基、

4-[(哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)O-]苄基、

4-[(1’-甲基哌啶-4’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)NH-]苄基、

3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、

4-[(4’-苯基-1’-Boc-哌啶-4’-基)-C(O)O-]苄基、

4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基、

4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基、

4-[(吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基、

4-[-C(O)NH-(4’-哌啶基)]苄基、

4-[(2’-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基、

4-[(2’-甲基苯基)C(O)NH-]苄基、

4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基、

4-[(吡咯烷-2’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[-NHC(O)-哌啶-1’-基]苄基、

4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)NH-]苄基、

4-[(吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、

3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基、

(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基-、

(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-、

4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基、

4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基、

4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(硫代吗啉-4’-基砜)-C(O)O-]苄基、

4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(吡咯烷-1’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(2’-甲基吡咯烷-1’-基)-、

(吡啶-4-基)甲基-、

4-[(哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、

4-[(1’-Boc-哌嗪-4’-基)-C(O)O-]苄基、

4-[(4’-乙酰基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、

p-[(4’-甲磺酰基哌嗪-1’-基)-苄基、

3-硝基-4-[(吗啉-4’-基)-C(O)O-]苄基、

4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基、

N-Boc-2-氨基乙基-、

4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基、

4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基、

4-(咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基、

4-[(哌啶-1’-基)C(O)O-]苄基、

1-N-苄基-咪唑-4-基-CH2-、

3，4-二氧亚乙基苄基、

3，4-二氧亚甲基苄基、

4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、

4-(3’-甲酰基咪唑烷-2’-酮-1’-基)苄基、

4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、

[2’-[4″-羟基-4″-(3-甲氧基噻吩-2″-基)哌啶-2″-基] 乙氧基]苄基，和

p-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。

在一个优选的实施方案中，R4优选选自通过用如下基团取代所 产生的所有可能的异构体：

苄基、

4-氨基苄基、

4-羟基苄基、

4-硝基苄基、

3-氯-4-羟基苄基、

4-(苯基C(O)NH-)苄基、

4-(吡啶-4-基C(O)NH-)苄基、

4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、

4-[(1’-Cbz-哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[(哌啶-4’-基)C(O)NH-]苄基、

4-[-O-(N-甲基哌啶-4’-基)]苄基、

4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪-1’-基)C(O)O-]苄基、

4-[(硫代吗啉-4’-基)C(O)O-]苄基、

3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、和

5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-。

在式IA化合物中，R5优选是2，4-二氧代四氢呋喃-3-基(3，4- 烯醇)、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环戊氧 基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基、2-β-异丙基-4-β- 甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8(其中R8 是氢、甲基、异丙基或苄基)、O-(N-琥珀酰亚氨基)、-O-胆甾-5- 烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)R9(其中z是1 或2，R9选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶 -3-基)、-NR″C(O)-R’(其中R’是芳基、杂芳基或杂环，R″是氢或 -CH2C(O)OCH2CH3)。

在上述式I和IA化合物中，W优选是氧。

式I和IA范围内的优选化合物包括，例如：

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸

N-(苄氧羰基)-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸

N-(3，4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙 氨酸

N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸

N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸 甲酯

N-(4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸

N-(4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸 甲酯

N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨 酸

N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙氨 酸甲酯

N-(4-甲氧基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙 氨酸

N-(4-甲氧基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙 氨酸甲酯

N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸

N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸甲酯

N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’苄基)组氨酸

N-(苄基)-D-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸

N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸

N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸乙酯

N-(4-苄基-3-氧代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸

N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-4-硝基苯丙氨酸甲酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-基羰基氨基)苯丙氨酸 甲酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-基羰基 氨基)苯丙氨酸甲酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-基羰基氨基)苯丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-基羰基 氨基)苯丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸乙酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(哌啶-4’-基羰基氨基)苯丙氨 酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-基氧基)苯 丙氨酸乙酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)羰基氧 基]苯丙氨酸乙酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-基氧基)苯 丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)羰基氧 基]苯丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯 丙氨酸乙酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯 丙氨酸

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯 丙氨酸叔丁酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-基)羰基氧 基]苯丙氨酸叔丁酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基氧基] 苯丙氨酸叔丁酯

N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基 氧基]苯丙氨酸叔丁酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯 丙氨酸异丙酯

N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧 基)苯丙氨酸叔丁酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-羟基苯丙氨酸

N-(4-氰基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰 氧基)苯丙氨酸叔丁酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧 基)苯丙氨酸甲酯

N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基 氧基]苯丙氨酸

N-(4-氰基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰 氧基)苯丙氨酸

N-(1-苄氧羰基-2-咪唑啉酮-5-羰基)-L-4-(N，N-二甲基氨基 甲酰氧基)苯丙氨酸

N-(4-硝基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰 氧基)苯丙氨酸叔丁酯

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧 基)苯丙氨酸

N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪 -1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸

N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基)哌嗪 -1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯

N-(4-氨基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰 氧基)苯丙氨酸叔丁酯

N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯

N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲 酰氧基)苯丙氨酸

N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲 酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯

N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基) 哌嗪-1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯

N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2-基) 哌嗪-1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸

N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰 基)-L-酪氨酸叔丁酯

N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰 基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯

N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.O(3，7)]壬烷-3-羰 基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸

N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧 基)苯丙氨酸

其可药用盐以及上述的任意一种酯化合物，其中，一种酯被另 一种选自甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯 和叔丁酯的酯所代替。

本发明还提供了在生物学样品中结合VLA-4的方法，该方法包 括，将生物学样品与上述式I或IA化合物在所述化合物可与VLA-4 结合的条件下接触。

某些上述的式I和IA化合物可用于在体内减少VLA-4介导的 炎症。

本发明还提供了含有可药用载体和治疗有效量的一种或多种上 述式I或IA化合物的药物组合物。或者，也可以使用外消旋混合物。

该药物组合物可用于治疗VLA-4介导的病症。所述病症包括， 例如，哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包 括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡型结肠炎和节段性回 肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜 炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛 皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合 征中所出现的肺损伤。

因此，本发明还提供了在患者中治疗由VLA-4介导的炎性疾病 的方法，该方法包括向患者施用上述药物组合物。

优选的上述式I和IA化合物包括下表IA、IB、IC和ID中所 列的化合物：

           表IA       Ra        Rb     Rc      φ-CH2-     φ-CH2-     -OH      φ-CH2-OC(O)-     φ-CH2-     -OH      φ-CH2-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OH      3，4-二氯苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OH      4-氯苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OH      3-氯苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OCH3      3-氯苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OH      4-氯苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OCH3      4-CH3-苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OCH3      4-CH3-苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OH      4-CH3O-苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OCH3      4-CH3O-苄基-     4-[φ-C(O)NH-]-苄基-     -OH     3-氯苄基-     (1-苄基咪唑-4-基)甲基-     -OH     4-CH3-苄基-     (1-苄基咪唑-4-基)甲基-     -OCH3     4-CH3-苄基-     (1-苄基咪唑-4-基)甲基-     -OH     φ-CH2-     φ-CH2-     -OH     φ-CH2-     4-[吡啶-4-基-C(O)NH]-苄基-     -OCH3     φ-CH2-     4-[(1-(苄氧基-C(O)-)哌啶-4-基-)C(O)NH-]-苄基-     -OCH3     φ-CH2-     4-[(吡啶-4-基-)C(O)NH-]-苄基-     -OH     φ-CH2-     4-[(1-(苄氧基-C(O)-)哌啶-4-基-)C(O)NH-]-苄基-     -OH     φ-CH2-     4-羟基苄基-     -OCH2CH3     φ-CH2-     4-[(哌啶-4-基-)C(O)NH-]苄基-     -OH     φ-CH2-     4-NO2-苄基-     -OCH2CH3     φ-CH2-     4-羟基苄基-     -OH     φ-CH2-     4-[(1-甲基哌啶-4-基-)O-]苄基-     -OCH2CH3     φ-CH2-     4-NO2-苄基-     -OH     φ-CH2-     4-[(4-甲基哌嗪-1-基-)C(O)O-]苄基-     -OCH2CH3     φ-CH2-     4-[(1-甲基哌啶-4-基-)O-]苄基-     -OH     φ-CH2-     4-[(4-甲基哌嗪-1-基-)C(O)O-]苄基-     -OH     φ-CH2-     4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-     -OCH2CH3     φ-CH2-     4-NH2-苄基-     -OCH2CH3     φ-CH2-     4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-     -OH     φ-CH2-     4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     4-[(4-甲基哌嗪-1-基-)C(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     4-[硫代吗啉-4-基-C(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     4-氟-苄基-     4-[硫代吗啉-4-基-C(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OCH(CH3)2     4-氟-苄基-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OCH(CH3)3     φ-CH2-     3-氯-4-羟基苄基-     -OCH3     4-氰基-苄基-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     3-氯-4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OCH3     4-氟-苄基-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OH     4-氟-苄基-     4-[硫代吗啉-4-基-C(O)O-]苄基-     -OH     4-氰基-苄基-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OH     4-NO2-苄基-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     3-氯-4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OH     4-氟-苄基-     4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基-C(O)O-]苄基-     -OH     4-氟-苄基-     4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基-C(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     4-NH2-苄基-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     吡啶-3-CH2-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OH     吡啶-3-CH2-     4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基-C(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     吡啶-3-CH2-     4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基-C(O)O-]苄基-     -OH

             表IB       Rd       Re       Rf     A     φ-CH2-     φ-CH2-      -OH     S     φ-CH2-     φ-CH2-      -OCH2CH3     S     φ-CH2-     φ-CH2-      -OH     O     φ-CH2-     4-NO2-苄基-      -OCH3     S

        表IC     Rg              Rh     R1   φ-CH2-OC(O)-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OH

     表ID     Rj              Rk        R1     φ-CH2-     4-羟基苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OC(CH3)3     φ-CH2-     4-[(CH2)3NC(O)O-]苄基-     -OH

               发明详述

如上所述，本发明涉及可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA-4介 导的白细胞粘着的化合物。但是，在进一步详细描述本发明之前，将首 先对如下术语进行定义。 定义

文中所用的“烷基”是指优选含有1至10个碳原子、更优选1至 6个碳原子的烷基基团。该术语的例子是甲基、叔丁基、正庚基、辛基 等。

“取代的烷基”是指优选含有1至10个碳原子并且带有1至5个 取代基的烷基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰 基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、 氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、 取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、 氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基- 环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳 基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代 的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取 代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、 杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂 环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳 氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、 -OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代 的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、 -OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷 基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2取代的芳基、 -NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、 -NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、 -NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、 -NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代 的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷 基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂 芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二 -取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取 代的胺；以及带有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了 的氨基的取代的烷基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、 -SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、 -SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的烷基/取代的烷基。

“亚烷基”是指式-(CH2)n-的二价烃基，其中n是1到10的整数。 例如，术语亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基 (-CH2CH2CH2-)等。

“取代的亚烷基”是指优选含有1至10个碳原子并且带有1至5 个取代基的亚烷基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、 酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、 氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、 取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、 氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基- 环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳 基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代 的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取 代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、 杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂 环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳 氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、 -OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代 的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、 -OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷 基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2取代的芳基、 -NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、 -NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、 -NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、 -NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代 的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷 基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂 芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二 -取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取 代的胺；以及带有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了 的氨基的取代的烷基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、 -SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、 -SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的烷基/取代的烷基。 此外，取代的亚烷基上的两个或多个取代基还可以连接在一起形成稠合 和/或桥接的环烷基、取代的环烷基、杂环或取代的杂环基团，或形成 稠合的芳基或杂芳基基团。

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，该基团包括，例如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧 基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。

“取代的烷氧基”是指基团“取代的烷基-O-”。

“烷氧基羰基”是指基团“烷基-O-C(O)-。

“取代的烷氧基羰基”是指基团“取代的烷基-O-C(O)-。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、 链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、链炔基-C(O)-、取代的链炔基 -C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的 芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)、杂环-C(O)-和取 代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、 链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“酰基氨基”是指基团-C(O)NRR，其中各R彼此独立地选自氢、 烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、 芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂环、取代的杂环，并且其中的各个R与氮原子连接在-起形成杂环或 取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、 取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“硫代羰基氨基”是指基团-C(S)NRR，其中各R彼此独立地选自 氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔 基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂环、取代的杂环，并且其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂 环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链 炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂 芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基C(O)O-、链烯基 -C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、链炔基-C(O)O-、取代的链炔基 -C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取 代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环 -C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取 代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、 取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“链烯基”是指优选含有2至10个碳原子、更优选2至6个碳原 子并且含有至少1个、优选1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。

“取代的链烯基”是指带有1至5个取代基的链烯基，所述取代基 选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、 氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫 代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧 基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、 羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧 基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂 环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、 烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环 烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂 芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取 代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧 基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的 烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中 R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2- 芳基、-NRS(O)2取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂 芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、 -NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的 芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、 -NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、 单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、 单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂 芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自 烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环 和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被常规的封 闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的链烯基或被 -SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2- 环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2- 杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和 -SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链烯基/取代的链烯基。

“链炔基”是指优选含有2至10个碳原子、更优选3至6个碳原 子并且含有至少1个、优选1-2个链炔基不饱和位点的链炔基。

“取代的链炔基”是指带有1至5个取代基的链炔基，所述取代基 选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、 氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫 代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧 基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、 羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧 基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂 环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、 烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环 烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂 芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取 代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧 基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的 烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中 R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2- 芳基、-NRS(O)2取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂 芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、 -NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的 芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、 -NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、 单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、 单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂 芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自 烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环 和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被常规的封 闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的链炔基或被 -SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2- 环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2- 杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和 -SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链炔基/取代的链炔基。

“脒基”是指基团H2NC(＝NH)-，术语“烷基脒基”是指带有1至 3个烷基的化合物(例如，烷基-HNC(＝NH)-等)。

“硫代脒基”是指基团RSC(＝NH)-，其中R是氢或烷基。

“氨基酰基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O) 环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链 烯基、-NRC(O)链炔基、-NRC(O)取代的链炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环 和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、 链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如 文中所定义。

“氨基羰基氧基”是指基团-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷 基、-NRC(O)O-链烯基、-NRC(O)O-取代的链烯基、-NRC(O)O-链炔基、 -NRC(O)O-取代的链炔基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-取代的环烷 基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-杂芳基、 -NRC(O)O-取代的杂芳基、-NRC(O)O-杂环和-NRC(O)O-取代的杂环， 其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、 链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“氧羰基氨基”是指基团-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷 基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-链烯基、-OC(O)NR-取代的链 烯基、-OC(O)NR-链炔基、-OC(O)NR-取代的链炔基、-OC(O)NR-环烷 基、-OC(O)NR-取代的环烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳 基、-OC(O)NR-杂芳基、-OC(O)NR-取代的杂芳基、-OC(O)NR-杂环和 -OC(O)NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原 子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、 取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、 取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“氧硫代羰基氨基”是指基团-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR- 烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR链烯基、-OC(S)NR-取代的 链烯基、-OC(S)NR-链炔基、-OC(S)NR取代的链炔基、-OC(S)NR-环 烷基、-OC(S)NR-取代的环烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的 芳基、-OC(S)NR-杂芳基、-OC(S)NR-取代的杂芳基、-OC(S)NR-杂环 和-OC(S)NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基，或者其中的各个R与氮 原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯 基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中 所定义。

“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、 -NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-链烯基、-NRC(O)NR-取代的链 烯基、-NRC(O)NR-链炔基、-NRC(O)NR-取代的链炔基、-NRC(O)NR- 芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-环烷基、-NRC(O)NR-取 代的环烷基、-NRC(O)NR-杂芳基和-NRC(O)NR-取代的杂芳基、 -NRC(O)NR-杂环和-NRC(O)NR-取代的杂环，其中各R彼此独立地是 氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂 环，以及其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等 所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取 代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、 -NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-链烯基、-NRC(S)NR-取代的链 烯基、-NRC(S)NR-链炔基、-NRC(S)NR-取代的链炔基、-NRC(S)NR- 芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-环烷基、-NRC(S)NR-取 代的环烷基、-NRC(S)NR-杂芳基和-NRC(S)NR-取代的杂芳基、 -NRC(S)NR-杂环和-NRC(S)NR-取代的杂环，其中各R彼此独立地是 氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂 环，以及其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等 所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取 代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“芳基”或“Ar”是指含有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例 如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团，其中稠 合的环可以是芳香性的或非芳香性的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4- 苯并噁嗪-3(4H)酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。

取代的芳基是指被1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟 基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷 氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、 脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰 基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧 基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧 基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷 基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、 羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基、氰基、 巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取 代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫 基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧 基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫 代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2环烷基、 -S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、 -S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的 杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、 -OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、 -OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的 烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、 -NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、 -NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、 -NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代 的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是 氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二 -芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和 二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基； 带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺并且取代的芳 基上的氨基被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭或被 -SO2NRR所取代(其中R是氢或烷基)。

“芳氧基”是指基团芳基-O-，其包括，例如苯氧基、萘氧基等。

“取代的芳氧基”是指取代的芳基-O-基团。

“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。

“取代的芳氧基芳基”是指被1至3个取代基在一个或同时在两个 芳环上取代的芳氧基芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫 代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链 烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代 脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基 氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的 环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、 羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷 基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、 羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取 代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环 烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代 的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、 取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、 杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、 -S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代 的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、 -OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、 -OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、 -NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2- 杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取 代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、 -NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR- 杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基 氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代 的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单- 和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的 不同取代基的不对称二取代的胺并且取代的芳基上的氨基被常规的封 闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭或被-SO2NRR所取代(其中R是氢 或烷基)。

“4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-甲酸”是 指下式的化合物：

“环烷基”是指含有单个环的3至8个碳原子的环状烷基基团，包 括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。该定义不包括多环或稠 环的烷基例如金刚烷基等。

“环烯基”是指具有单个或多个不饱和度但不是芳香性的3至8 个碳原子的环状烯基。

“取代的环烷基”和“取代的环烯基”带有1至5个取代基的优选 3至8个碳原子的环烷基和环烯基，所述取代基选自氧代(＝O)、硫代 (＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰 氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、 氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代 的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、 羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷 基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、 羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、 巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取 代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫 基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环 烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧 羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、 -OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取 代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中 R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2- 芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂 芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、 -NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR取代的 芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、 -NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、 单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、 单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂 芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基；带有选自 烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环 和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺和氨基被常规的封闭 基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的取代的链炔基或被-SO2-烷基、 -SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、 -SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或 烷基)取代的链炔基/取代的链炔基。

“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。

“取代的环烷氧基”是指-O-取代的环烷基基团。

“胍基”是指基团-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、 -NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR-链烯基、-NRC(＝NR)NR-取 代的链烯基、-NRC(＝NR)NR-链炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的链炔基、 -NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-环烷 基、-NRC(＝NR)NR-杂芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基、 -NRC(＝NR)NR-杂环和-NRC(＝NR)NR-取代的杂环，其中的各R彼此独 立地是氢和烷基并且其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、 甲酰基等所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链 炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂 芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“胍基砜”是指基团-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链烯 基、-NRC(＝NR)NRSO2-链炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链炔基、 -NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、 -NRC(＝NR)NRSO2-环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基、 -NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基、 -NRC(＝NR)NRSO2-杂环和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环，其中的各R彼 此独立地是氢和烷基，其中的烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯 基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳 基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选是氯或溴。

“杂亚烷基”是指亚烷基链中有1至5个、优选1至3个碳原子 被选自氮、氧或硫的杂原子代替了的亚烷基。例如，术语杂亚烷基包括 -CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-、-NHCH2-等。

“取代的杂亚烷基”是指带有1至5个取代基的杂亚烷基，所述取 代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰 氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、 氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代 的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、 羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷 基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、 羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、 巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取 代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫 基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧 基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的 杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、 -OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、 -OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的 烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、 -NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、 -NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、 -NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代 的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是 氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和 二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单- 和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨 基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的 杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带 有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的 烷基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链 烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳 基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环 和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的烷基/取代的烷基。

“杂芳基”是指在环内含有2至10个碳原子和1至4个选自氧、 氮和硫的杂原子的芳香族碳环基团。所述杂芳基可以含有单个环(例如， 吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。优选 的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。

“取代的杂芳基”是指被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代 基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的 烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代 的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧 基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、 取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧 基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、 羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧 基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰 氨基，氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、 杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、 取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧 基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基 氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2- 环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯 基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取 代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、 -OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2- 杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂 环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取 代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、 -NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、 -NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、 -NRS(O)2-NR取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代 的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是 氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二 -芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和 二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、 带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺并且取代的芳 基上的氨基被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭或被 -SO2NRR所取代(其中R是氢或烷基)。

“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”是指基团 -O-取代的杂芳基。

“杂环”是指在环中含有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫 或氧的杂原子的单环或多个稠合环的饱和或不饱和基团，其中，在稠合 的环系中，可以有-个或多个环是芳基或杂芳基。

“取代的杂环”是指被1至3个取代基取代的杂环基团，所述取代 基选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨 基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基 酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代 的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤 素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基- 环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳 基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代 的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取 代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、 杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂 环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧 基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、 -OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2- 杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂 环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取 代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、 -NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、 -NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、 -NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代 的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环其中R是氢 或烷基、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二- 芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二 -取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、 带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被 常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的链炔 基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯 基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、 -SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和 -SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链炔基/取代的链炔基。

杂环和杂芳基的例子包括但不仅限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、 吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲 唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、 噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁 唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯 二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻 唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡 咯烷、四氢呋喃基等。

“杂环氧基”是指基团-O-杂环，“取代的杂环氧基”是指基团-O- 取代的杂环。

“L-焦谷氨酸”是指(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸。

“巯基”是指基团-SH。

“烷硫基”是指基团-S-烷基。

“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。

“环烷硫基”是指基团-S-环烷基。

“取代的环烷硫基”是指基团-S-取代的环烷基。

“芳硫基”是指基团-S-芳基，“取代的芳硫基”是指基团-S-取 代的芳基。

“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，“取代的杂芳硫基”是指基团 -S-取代的杂芳基。

“杂环硫基”是指基团-S-杂环，“取代的杂环硫基”是指基团-S- 取代的杂环。

“可药用盐”是指从本领域已知的各种有机和无机抗衡离子衍生的 式I化合物的可药用盐，所述抗衡离子包括，例如钠、钾、钙、镁、铵、 四烷基铵等；以及当分子含有碱性功能基时，从有机或无机酸衍生的盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草 酸盐等。 化合物的制备

本发明的化合物可以从易得的原料用如下一般方法和过程进行制 备。应当理解，对于给出了典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、 反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况，其它方法条件也可以使用， 除非另有说明。最佳的反应条件可以随着所用的具体反应物或溶剂而改 变，这些条件可以由本领域技术人员通过常规的优化方法确定。

此外，可能需要常规的保护基以防止某些功能基发生不希望的反 应，这对本领域技术人员是显而易见的。对于各种功能基的适宜保护基 以及保护和脱保护具体功能基的适宜条件是本领域公知的。例如，在 T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，Wiley，New York，1991 以及其中引用的参考文献中记载了大量保护基。

此外，本发明的化合物通常含有一个或多个手性中心。因此，如需 要，这些化合物可以以纯净的立体异构体的形式、即以单个对映体或非 对映体的形式制备或分离，或以立体异构体富集的混合物的形式制备或 分离。若无另外说明，所有这些立体异构体(包括立体异构体富集的混 合物)均包括在本发明的范围内。纯净的立体异构体(或立体异构体富集 的混合物)可以用例如本领域熟知的光学活性的原料或立体选择性试剂 制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可以用例如手性柱色谱、手性 拆分试剂等分离。

在一种优选的合成方法中，式I和IA的化合物可以通过如下方法 进行制备：首先将式II的环状化合物用适宜的烷基化试剂烷基化 其中R’是烷基，例如甲基、乙基等，R2和R3如文中所定义，得到N- 烷基化的式III化合物： 其中R’和R1-R3如文中所定义。

该反应一般通过将式II的环状化合物与至少1当量的强碱例如叔 丁醇钾在至少1当量烷基化试剂的存在下接触来进行。通常，反应在惰 性稀释剂例如THF等中、在约0℃至约40℃的温度下进行约1至约24 小时。反应结束后，将形成的N-烷基化的化合物III通过常规方法回 收，包括中和、萃取、沉淀、色谱分离、过滤等。

在上述反应中使用的式II的环状化合物是已知化合物或是可以从 已知化合物通过常规合成方法制得的化合物。用于该反应的适宜化合物 的例子包括但不仅限于，L-焦谷氨酸酯、D-焦谷氨酸酯、D，L-焦谷氨 酸酯、3-氧代吗啉-5-甲酸酯、3-氧代硫代吗啉-5-甲酸酯、5-氧代-4- 氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-甲酸酯等。

任何适宜的烷基化试剂均可用于该反应。

优选的烷基化试剂包括苄基卤化物，例如苄基溴和苄基氯化物。特 别优选的烷基化试剂包括苄基溴、3-氯苄基溴、4-氯苄基溴、3，4-二 氯苄基溴、4-甲基苄基溴、4-甲氧基苄基溴、4-氟苄基溴、4-氰基苄 基溴、4-硝基苄基溴等。

在烷基化反应完成后，用常规的试剂和条件将酯基水解，即，用碱金 属氢氧化物在惰性稀释剂例如甲醇/水中处理，得到相应的式IV的甲酸： 其中R1-R3如文中所定义。

或者，中间体IV可以通过将式IVa的氨基二甲酸衍生物和式 R1-CHO的醛(其中R1如文中所定义)用常规的还原烷基化条件和试剂进 行还原烷基化反应然后将形成的N-烷基化的中间体环化制得： 其中W和R3如文中所定义。还原烷基化反应一般通过将氨基化合物IVa 与至少1当量、优选约1.1至约1.5当量的醛和至少1当量(以氨基化 合物计)的金属氢化物还原剂例如氰基硼氢化钠在惰性稀释剂例如甲 醇、四氢呋喃或其混合物中于约O℃至约50℃的温度下接触约1至约 72小时来进行。然后将形成的N-烷基化的中间体通过酸化和加热进行 环化得到中间体IV。当使用光学活性的氨基二甲酸例如L-谷氨酸时， 该反应通常形成高光学纯度的产物。

然后通过将式IV的中间体与式V的氨基酸衍生物偶联制得式I化 合物： 其中R4和R5如文中所定义。

该偶联反应通常用公知的偶联试剂例如碳二亚胺、BOP试剂(苯并 三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟膦酸酯)等进行。适宜的碳二亚 胺包括，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺(EDC)等。如需要，也可以使用吸附在聚合物上的碳二亚胺 偶联试剂，例如Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)中所 描述的那些。此外，可以用公知的偶联促进剂例如N-羟基琥珀酰亚胺、 1-羟基苯并三唑等促进偶联反应。

该偶联反应一般通过将中间体IV与约1至约2当量的偶联试剂和 至少1当量、优选约1至约1.2当量的氨基酸衍生物V在惰性稀释剂 例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中接触 来进行。通常，该反应在约0℃至约37℃的温度下进行约12至约24 小时。反应结束后，将式IA化合物通过常规方法回收，包括中和、萃 取、沉淀、色谱分离、过滤等。

或者，可将中间体IV转变成酰卤然后将酰卤与氨基酸衍生物V偶 联得到式IA化合物。酰卤IV可以通过将IV与无机酰卤例如亚硫酰氯、 三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷、或者优选与草酰氯在常规条件下接触 进行制备。通常，该反应用约1至5摩尔当量的无机酰卤或草酰氯直接 或在惰性溶剂例如二氯甲烷或四氯化碳中、在约0℃至约80℃的温度下 进行约1至约48小时。还可以在该反应中使用催化剂例如N，N-二甲基 甲酰胺。

然后将中间体IV的酰卤与至少1当量、优选约1.1至约1.5当量 的氨基酸衍生物V在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约-70℃至约40 ℃的温度下接触约1至约24小时。该反应优选在适宜碱的存在下进行， 以清除在反应过程中形成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、 二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，反应可以用含水的碱例如氢氧 化钠等在Schotten-Baumann-型条件下进行。反应结束后，将式IA 化合物通过常规方法回收，包括中和、萃取、沉淀、色谱分离、过滤等。

在上述反应中使用的式V的氨基酸衍生物是已知化合物或是可以 从已知化合物通过常规合成方法制得的化合物。例如，式V的氨基酸衍 生物可以通过将市售的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(Aldrich， Milwaukee，Wisconsin，USA)用烷基或取代的烷基卤化物进行C-烷 基化制得。该反应一般通过将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯用至少1当量 的乙醇钠和至少1当量的烷基或取代的烷基卤化物在回流的乙醇中处 理约6至约12小时来进行。然后将形成的C-烷基化的丙二酸酯通过在 盐酸水溶液中加热回流约6至约12小时脱乙酰基化、水解和脱羧得到 通常为盐酸盐形式的氨基酸。

适用于上述反应的式V的氨基酸衍生物的例子包括但不仅限于L- 丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、β-叔 丁基-L-天门冬氨酸甲酯、L-天冬酰胺叔丁酯、ε-Boc-L-赖氨酸甲酯、 ε-Cbz-L-赖氨酸甲酯、γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯、L-谷氨酰胺叔丁酯、 L-(N-甲基)组氨酸甲酯、L-(N-苄基)组氨酸甲酯、L-甲硫氨酸甲酯、 L-(O-苄基)丝氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨 酸异丙酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-苯丙氨酸酰胺、N-甲基-L-苯丙氨酸苄 酯、3-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、4-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、L-4-氯 苯丙氨酸甲酯、L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯丙氨酸甲酯、L-4-碘苯 丙氨酸甲酯、L-3，4-亚甲二氧苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亚乙二氧基苯丙 氨酸甲酯、L-4-硝基苯丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯丙氨酸 甲酯、L-(O-甲基)酪氨酸甲酯、L-(O-叔丁基)酪氨酸甲酯、L-(O-苄 基)酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘酪氨酸甲酯、L-3-碘酪氨酸甲酯、β-(1- 萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L- 丙氨酸甲酯、β-环己基-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、 β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2- 噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯 等。当然，如需要，也可以使用上述化合物的其它的酯或酰胺。

为了便于合成，通常将式I化合物以酯的形式制备，即，其中R5 是烷氧基或取代的烷氧基等。如需要，可将酯基用常规的条件和试剂水 解得到相应的羧酸。通常，该反应通过将酯用至少1当量的碱金属氢氧 化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在惰性稀释剂例如甲醇或甲醇 和水的混合物中、在约0℃至约24℃的温度下处理约1至约12小时来 进行。或者，苄基酯可以通过用钯催化剂例如钯碳进行氢解除去，或者， 叔丁酯可以通过与强酸例如甲酸或三氟乙酸接触进行水解除去。如需 要，可将形成的羧酸与胺例如β-丙氨酸乙酯、羟基胺例如羟胺和N-羟 基琥珀酰亚胺、烷氧基胺和取代的烷氧基胺例如O-甲基羟基胺和O-苄 基羟基胺等用上述的常规偶联试剂和条件偶联。

本领域技术人员可以理解，在式I化合物的任何取代基上存在的其 它功能基可以在上述偶联反应之前或之后用公知的合成方法进行修饰 或衍生化。例如，式I化合物或其中间体的取代基上存在的硝基可以通 过在钯催化剂例如钯碳的存在下氢化还原形成相应的氨基。该反应通常 在约20℃至约50℃的温度下在惰性稀释剂例如甲醇中进行约6至约24 小时。在R4取代基上带有硝基的化合物可以通过例如在上述偶联反应 中使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等制得。

同样，可将吡啶基在铂催化剂例如氧化铂的存在下、在酸性稀释剂 中氢化形成相应的哌啶基类似物。通常，该反应通过将吡啶化合物用压 力为约20psi至约60psi、优选约40psi的氢气在催化剂的存在下 在约20℃至约50℃的温度下在酸性稀释剂例如甲醇和盐酸水溶液的混 合物中处理约2至约24小时来进行。带有吡啶基的化合物很容易通过 在上述偶联反应中使用例如，β-(2-吡啶基)-、β-(3-吡啶基)-或β-(4- 吡啶基)-L-丙氨酸衍生物制得。

此外，当式I化合物或其中间体的R4取代基含有伯或仲氨基时， 这些氨基可以在上述偶联反应之前或之后进一步衍生化形成例如酰胺、 磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲或叔胺等。在R4取代基上带有伯 氨基的化合物可以通过例如将相应的硝基化合物按照以上描述还原制 得。或者，该化合物可以通过在上述的偶联反应中使用从赖氨酸、4- 氨基苯丙氨酸等衍生的氨基酸衍生物制得。

例如，带有含伯或仲氨基的取代基的式I化合物或其中间体，例如 其中R4是(4-氨基苯基)甲基的化合物，很容易用常规的酰化试剂和条 件N-酰基化生成相应的酰胺。该酰化反应一般通过将氨基化合物用至 少1当量、优选约1.1至约1.2当量的羧酸在偶联试剂例如碳二亚胺、 BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟膦酸酯)等的存 在下、在惰性稀释剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺等中、在约0℃至约37℃下处理约4至约24小时来进行。 优选使用促进剂例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑等来促进酰 基化反应。适用于该反应的羧酸的例子包括但不仅限于，N-叔丁氧羰基 甘氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸苄 基酯、苯甲酸、N-叔丁氧羰基六氢异烟酸、N-甲基六氢异烟酸、N-叔 丁氧羰基哌啶甲酸、N-叔丁氧羰基-L-四氢异喹啉-3-甲酸、N-(甲苯 -4-磺酰基)-L-脯氨酸等。

或者，可以将含有伯或仲氨基的式I化合物或其中间体用酰卤或羧 酸酐N-酰基化形成相应的酰胺。该反应一般通过将氨基化合物与至少1 当量、优选约1.1至约1.2当量的酰卤或羧酸酐在惰性稀释剂例如二 氯甲烷中、在约-70℃至约40℃的温度下处理约1至约24小时来进行。 如需要，可以使用酰化催化剂例如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶来促进酰 化反应。酰化反应优选在适宜碱的存在下进行以清除反应过程中所生成 的酸。适宜的碱包括，例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗 啉等。或者，该反应可以用含水的碱例如氢氧化钠等在 Schotten-Baumann-型条件下进行。

适用于该反应的酰卤和羧酸酐的例子包括但不仅限于，2-甲基丙酰 氯、三甲基乙酰氯、苯乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯 甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸 酐、琥珀酸酐等。也可以在该反应中使用氨基甲酰氯例如N，N-二甲基 氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等来生成脲。同样，也可以使用 二碳酸酯如二碳酸二叔丁酯来生成氨基甲酸酯。

通过类似的方式，可以将含有伯或仲氨基的式I化合物或其中间体 用磺酰卤或磺酸酐N-磺酰化形成磺酰胺。适用于该反应的磺酰卤或磺 酸酐包括但不仅限于，甲磺酰氯、氯代甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟 甲磺酸酐等。同样，也可以使用氨磺酰氯如二甲基氨磺酰氯来生成磺酰 胺(例如＞N-SO2-N＜)。

此外，可以将式I化合物或其中间体的取代基上的伯或仲氨基与异 氰酸酯或异硫氰酸酯反应，分别得到脲或硫脲。该反应一般通过将氨基 化合物与至少1当量、优选约1.1至约1.2当量的异氰酸酯或异硫氰 酸酯在惰性稀释剂例如甲苯中、在约24℃至约37℃的温度下接触约12 至约24小时来进行。该反应中所用的异氰酸酯和异硫氰酸酯可以购买 到，或者可以从市售的化合物用公知的合成方法制得。例如，异氰酸酯 和异硫氰酸酯很容易通过将适宜的胺与光气或硫光气反应制得。适用 于该反应的异氰酸酯和异硫氰酸酯的例子包括但不仅限于，异氰酸乙 酯、异氰酸正丙酯、异氰酸4-氰基苯酯、异氰酸3-甲氧基苯酯、异氰 酸2-苯基乙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸2-苯基乙酯、 异硫氰酸3-苯基丙酯、异硫氰酸3-(N，N-二乙基氨基)丙酯、异硫氰酸 苯酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸3-吡啶酯、异硫氰酸荧光素酯(异构体 I)等。

此外，当式I化合物或其中间体含有伯或仲氨基时，可将氨基用醛 或酮还原烷基化形成仲或叔氨基。该反应一般通过将氨基化合物与至少 1当量、优选约1.1至约1.5当量的醛或酮和至少1当量的金属氢化物 还原剂例如氰基硼氢化钠(以氨基化合物计)在惰性稀释剂例如甲醇、四 氢呋喃或其混合物中、在约0℃至约50℃的温度下接触约1至约72小 时来进行。适用于该反应的醛和酮包括，例如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊 醛等。

同样，当式I化合物或其中间体带有含羟基的取代基时，可以在上 述偶联反应之前或之后将羟基进一步修饰或衍生化得到例如醚、氨基甲 酸酯等。例如，在R4取代基上带有羟基的化合物可以用从酪氨酸等衍 生的式V的氨基酸衍生物在上述反应中制备。

例如，带有含羟基的取代基的式I化合物或其中间体，例如其中 R4是(4-羟基苯基)甲基的化合物很容易O-烷基化生成醚。该O-烷基化 反应一般通过将羟基化合物与适宜的碱金属或碱土金属的碱例如碳酸 钾在惰性稀释剂例如丙酮、2-丁酮等中接触来进行，生成羟基的碱金属 或碱土金属盐。该盐通常不需要分离，而是就地与至少1当量的烷基或 取代的烷基卤化物或磺酸酯例如烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸 酯或甲苯磺酸酯反应得到醚。通常，该反应在约60℃至约150℃的温 度下进行约24至约72小时。当在该反应中使用烷基氯化物或溴化物 时，优选向反应混合物中加入催化量的碘化钠或碘化钾。

适用于该反应的烷基或取代的烷基卤化物和磺酸酯的例子包括但 不仅限于，溴乙酸叔丁酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯 乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯化物、2-(N，N-乙基氨基) 乙基氯化物、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯化物、2-(N，N-二苄基氨 基)乙基氯化物、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯化物、3-(N-苄基-N-甲基 氨基)丙基氯化物、N-(2-氯乙基)吗啉、2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯化 物、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯化物、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、 2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯化物、N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲基甲苯 磺酸酯等。

或者，式I化合物或其中间体的取代基上存在的羟基可以用 Mitsunobu反应O-烷基化。在该反应中，将醇例如3-(N，N-二甲基氨 基)-1-丙醇等与约1.0至约1.3当量的三苯膦和约1.0至约1.3当量 的偶氮二甲酸二乙酯在惰性稀释剂例如四氢呋喃中、在约-10℃至约5 ℃的温度下反应约0.25至约1小时。然后加入约1.0至约1.3当量的 羟基化合物例如N-叔丁基酪氨酸甲酯并将反应混合物在约0℃至约30 ℃的温度下搅拌约2至约48小时得到O-烷基化的产物。

同样，含有芳基羟基的式I化合物或其中间体可与芳基碘化物反应 得到二芳基醚。通常，该反应通过用适宜的碱例如氢化钠在惰性稀释剂 例如二甲苯中在约-25℃至约10℃的温度下形成羟基的碱金属盐来进 行。然后将该盐用约1.1至约1.5当量的溴化亚铜二甲硫醚复合物在 约10℃至约30℃的温度下处理约0.5至约2.0小时，然后用约1.1 至约1.5当量的芳基碘化物例如2-碘苯甲酸钠等处理。然后将反应液 加热至约70℃至约150℃约2至约24小时得到二芳基醚。

此外，含有羟基的化合物还可以衍生化成氨基甲酸酯的形式。在一 种制备所述氨基甲酸酯的方法中，将式I的羟基化合物或其中间体与约 1.0至约1.2当量的氯甲酸4-硝基苯酯在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、 在约-25℃至约0℃的温度下接触约0.5至约2.0小时。将形成的碳酸 酯用过量的、优选约2至约5当量的三烷基胺例如三乙胺处理约0.5 至2小时，然后用约1.0至约1.5当量的伯或仲胺处理得到氨基甲酸 酯。适用于该反应的胺的例子包括但不仅限于、哌嗪、1-甲基哌嗪、1- 乙酰基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶等。

或者，在另一种制备氨基甲酸酯的方法中，将含羟基的化合物与约 1.0至约1.5当量的氨基甲酰氯在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约 25℃至约70℃的温度下处理约2至约72小时。通常，该反应在适宜碱 的存在下进行，以清除反应过程中所生成的酸。适宜的碱包括，例如叔 胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。此外，优选向反应混 合物中加入至少1当量(以羟基化合物计)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶 以促进反应。适用于该反应的氨基甲酰氯的例子包括，例如二甲基氨基 甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。

同样，当式I化合物或其中间体含有伯或仲羟基时，该羟基很容易 转变成离去基然后置换形成例如胺、硫化物和氟化物。例如，4-羟基-L- 脯氨酸的衍生物可以通过亲核置换衍生化的羟基转变成相应的4-氨 基、4-硫代或4-氟-L-脯氨酸衍生物。通常，当在这些反应中使用手性 化合物时，与衍生化的羟基连接的碳原子的立体化学通常会反转。

这些反应一般通过如下方式进行：首先通过将羟基化合物用至少1 当量的磺酰卤例如对甲苯磺酰氯等在吡啶中处理将羟基化合物转变成 离去基例如甲苯磺酸酯。该反应通常在约0℃至约70℃的温度下进行约 1至约48小时。然后可将形成的甲苯磺酸酯用叠氮化钠置换，例如， 将甲苯磺酸酯与至少1当量的叠氮化钠在惰性稀释剂例如N，N-二甲基 甲酰胺和水的混合物中、在约0℃至约37℃的温度下接触约1至约12 小时形成相应的叠氮基化合物。然后可将叠氮基通过例如用钯碳催化剂 氢化得到氨基(-NH2)化合物。

同样，甲苯磺酸酯基团很容易被巯基置换形成硫化物。该反应一般 通过将甲苯磺酸酯与至少1当量的硫醇例如苯硫酚在适宜的碱例如 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下在惰性稀释剂例 如N，N-二甲基甲酰胺中、在约0℃至约37℃的温度下接触约1至约12 小时来进行，生成硫化物。此外，将甲苯磺酸酯用吗啉三氟化硫在惰性 稀释剂例如二氯甲烷中、在约0℃至约37℃的温度下处理约12至约24 小时得到相应的氟化合物。

此外，带有含碘代芳基的取代基的式I化合物或其中间体，例如当 R4是(4-碘苯基)甲基时，很容易在上述偶联反应之前或之后转变成联 芳基化合物。通常，该反应通过将碘代芳基化合物用约1.1至约2当 量的芳基碘化锌例如2-(甲氧基羰基)苯基碘化锌在钯催化剂例如钯四 (三苯膦)的存在下、在惰性稀释剂例如四氢呋喃中、在约24℃至约30 ℃的温度下处理直至反应结束来进行。该反应还记载于例如Rieke，J. Org.Chem.1991，56，1445中。

在某些情况下，式I化合物或其中间体还可带有含一个或多个硫原 子的取代基。例如，当在上述反应中使用的式II的环状化合物是衍生 于3-氧代硫代吗啉-5-甲酸等时，将存在硫原子。当存在时，可在上述 偶联反应之前或之后用常规的试剂和反应条件将硫原子氧化得到亚砜 或砜化合物。用于将硫化物氧化成亚砜的合适试剂包括例如过氧化氢、 3-氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠等。该氧化反应一般通过将硫化物化 合物与约0.95至约1.1当量的氧化剂在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、 在约-50℃至约75℃温度下接触约1至约24小时来进行。然后可将所 形成的亚砜通过与另外至少1当量的氧化剂例如过氧化氢、MCPBA或高 锰酸钠等接触进一步氧化成相应的砜。或者，可通过将硫化物与至少2 当量、优选过量的氧化剂接触而直接制备砜。该反应在March， “Advanced Organic Chemistry”，第4版，1201-1202页，Wiley Publisher，1992中有进一步的描述。

最后，其中W是硫的式I化合物可以通过在上述合成方法中用硫代 羰基衍生物代替化合物II制得。所述硫代羰基衍生物可以用例如 Lawesson’s试剂在常规反应条件下制备。

在下文的实施例中描述了制备本发明化合物的其它方法和反应条 件。 药物制剂

当用作药物时，式I和IA的化合物通常以药物组合物的形式给药。 这些化合物可通过多种途径给药，包括口服给药、直肠给药、透皮给药、 皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药和鼻内给药。这些化合物以注射和 口服组合物的形式施用都是有效的。所述组合物按照制药领域众所周知 的方法制得，并包含至少一种活性化合物。

本发明还包括含有一种或多种式I和IA化合物作为活性成分和可 药用载体的药物组合物。在制备本发明组合物的过程中，通常是将活性 成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或者包封在可以呈胶囊、药囊、填充 纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂起稀释剂的作用时，其可以是固 体、半固体或液体物质，并用作活性成分的赋形剂、载体或介质。因此， 本发明的组合物可制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊、酏剂、 混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(呈固体或者在液体介质中)、含 有例如最高达10％重量活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无 菌注射液和无菌包装粉末的形式。

在制备制剂时，可能需要将活性化合物在与其它组分混合之前预先 碾磨以使其具有适当粒径。如果活性化合物基本上是不溶的，通常将其 碾磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通过碾 磨调节其粒径，以在制剂中基本上均匀地分布，例如以约40目的粒径 均匀分布。

适当赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、 淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以 包含：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂； 防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂和矫味剂。可通 过本领域已知的方法配制本发明的组合物，以使得在施用给患者后能迅 速、持续或延迟释放活性成分。

优选将本发明组合物制成单位剂型，每个单位剂型含有约5至约 100mg、更经常是约10至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适 于用作人类和其它哺乳动物的单位剂量的物理不连续单位，每一单位含 有为产生所需疗效所计算出的预定量的活性成分和合适的药物赋形剂。

本发明活性化合物在很宽的剂量范围内有效，并且通常是以药物有 效量施用。然而，应当理解，本发明化合物的实际给药量应当由医师根 据相关因素来确定，这些相关因素包括所治疗的病症、所选的给药途径、 施用的具体化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程 度等。

为了制备固体组合物例如片剂，将活性成分与药物赋形剂混合，以 形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些 预配制组合物是均匀的时，这是表示活性成分均匀地分散在整个组合物 中，这样就易于将组合物细分成同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和 胶囊。然后将固体预配制组合物细分成含有例如0.1至约500mg本发 明活性成分的上述类型单位剂型。

可将本发明的片剂或丸剂包衣或复合，以提供具有延长作用之优点 的剂型。例如，本发明的片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分， 后者包裹在前者上面。这两部分组分可通过肠溶层隔开，该肠溶层的作 用是阻止在胃中崩解，并使内组分保持完整地进入十二指肠或者延迟释 放。有多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，所述材料包括多种高分子 酸和高分子酸与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

可以掺入本发明新组合物的口服或注射给药用液体剂型包括水溶 液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液、含有食用油例如棉子油、椰子油、 或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。

吸入或吹入用组合物包括在可药用水或有机溶剂或它们的混合物 中的溶液和悬浮液以及粉剂。这样的液体或固体组合物可含有如上所述 的适宜的可药用赋形剂。该组合物优选通过经口或经鼻呼吸途径给药， 以获得局部或全身性的效果。在优选可药用溶剂中的组合物可用惰性气 体喷雾。雾化的溶液可从喷雾装置直接吸入，或者可将喷雾装置连接在 面罩或间歇式正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方 式输送制剂的装置中给药，优选经口或经鼻给药。

下述制剂实施例举例说明了本发明的药物组合物。

制剂实施例1

制备含有下列组分的硬明胶胶囊：

                                       量 组分                                    (mg/胶囊) 活性成分                                  30.0 淀粉                                      305.0 硬脂酸镁                                  5.0

将上述组分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。

                 制剂实施例2

用下列组分制备片剂：

                                量 组分                             (mg/片) 活性成分                           25.0 微晶纤维素                        200.0 胶态二氧化硅                       10.0 硬脂酸                              5.0

将各组分混合，并压制成每片重240mg的片剂。

               制剂实施例3

制备含有下列组分的干粉吸入器制剂： 组分                                    重量％ 活性成分                                  5 乳糖                                     95

将活性混合物与乳糖混合，将该混合物加到干粉吸入用具中。

               制剂实施例4

如下所述制备每片含有30mg活性成分的片剂：

                                    量 组分                                 (mg/片) 活性成分                             30.0mg 淀粉                                 45.0mg 微晶纤维素                           35.0mg 聚乙烯吡咯烷酮 (10％水溶液的形式)                    4.0mg 羧基甲基淀粉钠                        4.5mg 硬脂酸镁                              0.5mg 滑石粉                          1.0mg 总量                            120mg

将活性成分、淀粉和纤维素过20目美国筛并充分混合。将所得粉 末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后过16目美国筛。将所制得的颗粒 在50至60℃干燥，然后过16目美国筛。然后将预先过30目美国筛的 羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到上述颗粒中，混合，然后在制片 机上压制成每片重150mg的片剂。

             制剂实施例5

如下所述制备每粒含40mg药物的胶囊：

                               量 组分                             (mg/胶囊) 活性成分                           40.0mg 淀粉                              109.0mg 硬脂酸镁                            1.0mg 总量                              150.0mg

将活性成分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁混合，过20目美国筛， 以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。

           制剂实施例6

如下所述制备每粒含有25mg活性成分的栓剂： 组分                                  量 活性成分                             25mg 饱和脂肪酸甘油酯    至              2,000mg

将活性成分过60目美国筛，悬浮在预先用最少所需热量熔化的饱 和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入2.0g容量规格的栓剂模子中 并使之冷却。

                 制剂实施例7

如下所述制备每5.0ml剂量含有50mg药物的混悬剂： 组分                                   量 活性成分                             50.0mg 黄原胶                                4.0mg 羧甲基纤维素钠(11％) 微晶纤维素(89％)                     50.0mg 蔗糖                                  1.75g 苯甲酸钠                             10.0mg 矫味剂和着色剂                         适量 纯化水    至                          5.0ml

将药物、蔗糖和黄原胶混合，过10目美国筛，然后与预先制备的 微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水将苯甲酸钠、矫 味剂和着色剂稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水以产生所需体积。

              制剂实施例8

                      量 组分                  (mg/胶囊) 活性成分                15.0mg 淀粉                   407.0mg 硬脂酸镁                 3.0mg 总量                   425.0mg

将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过20目美国筛并以 560mg的量填充到硬明胶胶囊中。

                 制剂实施例9

如下所述制备静脉内给药制剂： 组分                               量 活性成分                         250.0mg 等渗盐水                          1000ml

                制剂实施例10

如下所述制备局部施用制剂： 组分                               量 活性成分                          1-10g 乳化蜡                              30g 液体石蜡                            20g 白凡士林                至         100g

将白凡士林加热至熔化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。 加入活性成分，并继续搅拌直至分散。然后将该混合物冷却直至形成固 体。

在本发明方法中使用的另一优选制剂是透皮释放装置(“贴剂”)。 所述透皮贴剂可用于使本发明化合物以控制的量连续或不连续地释放。 用于输送药物的透皮贴剂的构造和应用是本领域众所周知的。参见例如 于1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，该专利文件引入本 发明作为参考。可将所述贴剂构建成能连续、脉冲式或按照需要释放药 物的贴剂。

在需要或必需时，可使用直接或间接定位技术来将药物组合物引入 到脑中。直接技术通常包括将药物输送导管放置到宿主的脑室系统中以 绕过血脑屏障。美国专利5,011,472中描述了一种用于将生物因子运 送到身体特定解剖区域的可植入输送系统，该专利文件引入本发明作为 参考。

间接技术通常是优选的，其一般包括配制组合物以通过将亲水性药 物转化成脂溶性药物来提供药物的潜伏化作用。潜伏化作用一般是这样 实现的：将药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团阻断，以使药 物具有更强的脂溶性并能够穿越血脑屏障。或者，可通过动脉内输注能 短暂打开血脑屏障的高渗溶液来促进亲水性药物的输送。 应用

本发明化合物可用于结合生物学样品中的VLA-4(α4β1整联蛋 白)，因此可用于测定生物学样品中的VLA-4。在所述测定中，可将本 发明化合物固定在固体载体上，并向其中加入VLA-4样本。可通过常 规方法例如夹心ELISA测定法测定VLA-4的量。或者，可在竞争性测 定中使用标记的VLA-4来测定样本中存在的VLA-4的量。其它合适的 测定方法是本领域众所周知的。

此外，一些本发明化合物能在体内抑制VLA-4介导的白细胞与内 皮细胞的粘着，因此可用于治疗VLA-4介导的疾病。所述疾病包括哮 喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型 糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬 化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其 它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白 细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。

可在多种系统中鉴定本发明化合物的上述生物活性。例如，可将化 合物固定在固体表面上，并可以测定表达VLA-4的细胞的粘着。使用 所述模型可筛选大量化合物。适用于该测定的细胞包括已知能表达 VLA-4的任何细胞，例如T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和嗜 碱细胞。还可以使用大量白细胞细胞系，其实例包括Jurkat和U937。

还可以测定测试化合物竞争性抑制VLA-4与VCAM-1之间或者 VLA-4与已知能结合VLA-4的标记化合物例如本发明化合物或VLA-4 的抗体之间的结合的能力。在这些测定中，可将VCAM-1固定在固体表 面上。在这些测定中，VCAM-1也可以作为具有Ig尾(例如IgG)的重组 融合蛋白表达，这样就可以在免疫测定中检测与VLA-4的结合。或者， 可使用表达VCAM-1的细胞，例如激活的内皮细胞或转染VCAM-1的成 纤维细胞。对于测定阻断与脑内皮细胞粘着的能力的测定法，在国际专 利申请WO 91/05038中描述的测定法是特别优选的。该专利申请全文 引入本发明作为参考。

许多测定方法使用标记的测定组分。标记系统可以有多种形式。可 依据本领域众所周知的方法将标记物直接或间接偶联到所要测定的组 分上。可使用各种各样的标记物。可使用数种方法中的任一种将组分标 记。最常用的检测方法是使用3H、125I、35S、14C或32P标记的化合物的 放射自显影法。非放射性标记物包括能与标记抗体结合的配体、荧光团、 化学发光剂、酶以及能充当标记配体特异结合对成员的抗体。标记物的 选择取决于所需的灵敏度、与化合物结合的容易程度、稳定性要求和可 采用的仪器。

用于测定治疗炎性反应的效力的适当体内模型包括在小鼠、大鼠、 豚鼠或灵长目动物中的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)，以及依赖 于α4整联蛋白的其它炎症模型。

可按照需要将具有所需生物活性的化合物修饰，以提供所需的性 质，例如改进的药理学特性(例如体内稳定性、生物利用度)以及在诊断 应用中被检测到的能力。例如，在本发明的氨磺酰类化合物中引入一个 或多个D-氨基酸通常能提高体内稳定性。可通过多种方法测定稳定性， 例如通过测定蛋白在与肽酶或人血浆或血清一起保温期间的半衰期来 确定其稳定性。现有技术中描述了多种所述蛋白稳定性测定法(参见例 如Verhoef等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990， 15(2)：83-93)。

对于诊断应用，可将各种标记物连接到能直接或间接提供可检测信 号的化合物上。因此，可根据各种最终目的通过多种方法将本发明化合 物进行修饰，并同时保持生物学活性。此外，可在末端引入用来连接颗 粒、固体底物、大分子等的各种活泼位点。

标记化合物可在多种体内和体外应用中使用。可使用多种标记物， 例如放射性核素(如放射γ射线的放射性同位素例如锝-99或铟-111)、 荧光物质(例如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光 化合物、生物发光化合物等。本领域技术人员知道用于结合复合物的其 它合适标记物，或者能通过常规实验确定出合适的标记物。使用本领域 技术人员熟知的标准技术可实现这些标记物的结合。

体外应用包括诊断应用，例如通过检测表达VLA-4的白细胞的存 在来检查炎性反应。本发明化合物还可用于分离或标记所述细胞。此外， 如上所述，本发明化合物可用于鉴定VLA-4/VCAM-1相互作用的潜在抑 制剂。

为了体内诊断成像以确定例如炎症位点，一般是依据众所周知的技 术使用放射性同位素。可将放射性同位素直接或者使用中间官能团间接 结合到肽上。例如，人们已使用螯合剂例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA) 和乙二胺四乙酸(EDTA)以及类似分子来将蛋白结合到金属离子放射性 同位素上。

为了体内诊断的目的，例如众所周知的磁共振成像(MRI)或电子自 旋共振(ESR)，还可以用顺磁性同位素将复合物标记。通常，可以使用 任何常规的造影诊断成像方法。对于摄影成像，通常使用发射γ射线和 正电子的放射性同位素，对于MRI，通常使用顺磁性同位素。因此，可 使用本发明化合物来监视个体中炎性反应改善的过程。通过测定表达 VLA-4的淋巴细胞的增加或减少，可以确定为改善疾病所制定的特定治 疗方案是否有效。

本发明的组合物可用于阻断或抑制与多种疾病和障碍有关的细胞 粘着。例如，有多种炎性病症与整联蛋白或白细胞有关。能用本发明组 合物治疗的病症包括例如移植排斥(例如同种移植物排斥)、早老性痴 呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型糖尿病)、视 网膜炎、癌症转移、类风湿性关节炎、急性白细胞介导的肺损伤(例如 成人呼吸窘迫综合征)、哮喘、肾炎、包括特应性皮炎在内的急性和慢 性炎症、牛皮癣、心肌缺血和炎性肠疾病(包括节段性回肠炎和溃疡性 结肠炎)。在优选的实施方案中，使用药物组合物来治疗炎性脑病，例 如多发性硬化(MS)、病毒性脑膜炎和脑炎。

炎性肠疾病是称为节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的两种类似疾病 的统称。节段性回肠炎是自发的慢性溃疡缩窄性炎性疾病，其特征是界 限明确，并且由于肉芽肿炎性反应而导致肠壁的所有层都发生透壁现 象。从口腔到肛门的任何胃肠道部分都有可能发生该疾病，但是该疾病 主要影响末端回肠和/或结肠。溃疡性结肠炎是主要局限在结肠粘膜和 粘膜下层的炎症。在炎性肠壁的损伤中有大量淋巴细胞和巨噬细胞，它 们可能是导致炎性损伤的原因。

哮喘的特征是，气管支气管树对支气管的各种刺激加强性阵发收缩 的响应能力增强。刺激引起包被有IgE的肥大细胞释放各种炎性介质， 包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化因子、白三烯、前列腺素和血小板活化 因子。这些因子的释放使得嗜碱细胞、嗜酸性细胞、和嗜中性细胞汇集， 从而导致炎性损伤。

动脉粥样硬化是动脉(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂动脉) 疾病。基本损伤—动脉粉瘤由内膜内隆起的病灶斑构成，该病灶斑具有 脂质核以及覆盖的纤维性盖。动脉粉瘤危害血流并削弱受影响的动脉。 心肌和脑梗塞是该疾病的主要后果。巨噬细胞和白细胞汇集在动脉粉瘤 上并导致炎性损伤。

类风湿性关节炎是主要引起关节损伤和破坏的慢性、复发性炎性疾 病。类风湿性关节炎一般首先影响手和脚的小关节，但是之后可能会影 响腕、肘、踝和膝盖。所述关节炎是由于从循环血流渗入到关节滑液内 层中的白细胞与滑液细胞的相互作用而引起的。参见例如Paul， Immunology(第3版，Raven Press，1993)。

本发明化合物的另一适应征是治疗VLA-4介导的器官或移植物排 斥。近几年，移植组织和器官例如皮肤、肾、肝脏、心脏、肺、胰腺和 骨髓的外科技术的效力已有显著改善。也许最主要的突出问题是缺乏能 诱导接受者对移植的同种移植物或器官的免疫耐受性的令人满意活性 剂。当同种异体细胞或器官被移植到宿主中时(即供体和受体是相同物 种的不同个体)，宿主免疫系统可能会对移植物中的外来抗原产生免疫 反应(宿主-对-移植物疾病)，导致移植的组织被破坏。CD8+细胞、CD4 细胞和单核细胞都与移植组织的排斥有关。能结合α-4整联蛋白的本发 明化合物可特别用于阻断受体中的异体抗原诱导的免疫反应，因此能阻 止所述细胞参与破坏移植的组织或器官。参见，例如Paul等， Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等， Immunology(免疫学)87，573-580(1996)；Georcyznski等， Transplant. Immunol.(移植免疫学)3，55-61(1995)；Yang等， Transplantation(移植)60，71-76(1995)；Anderson等，APMIS 102，23-27(1994)。

能结合VLA-4的本发明化合物的相关应用是调节涉及“移植物-对 -宿主”疾病(GVHD)的免疫反应。参见例如Schlegel等，J.Immunol. 155，3856-3865(1995)。GVHD是当把免疫活性细胞转移到同种异体 接受者中时发生的可能致死的疾病。在该情形下，供体的免疫活性细胞 可攻击接受者的组织。皮肤、肠上皮和肝脏组织是主要攻击目标，并且 可能在GVHD期间被破坏。当移植免疫组织例如骨髓移植时，该疾病是 尤其严重的问题；但是对于其它移植，包括心脏和肝脏移植，很少有关 于严重GVHD的报道。本发明治疗剂能特别用于阻断供体T-细胞的激 活，从而影响它们溶解宿主靶细胞的能力。

本发明化合物的另一应用是抑制肿瘤转移。据报道有多种肿瘤细胞 可以表达VLA-4，结合VLA-4的化合物能阻断所述细胞与内皮细胞的 粘着。Steinback等，Urol.Res.(泌尿学研究)23，175-83(1995)； Orosz等，Int. J.Cancer(国际癌杂志)60，867-71(1995)； Freedman等，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等， Cancer Res.(癌症研究)54，3233-6(1994)。

本发明化合物的另一应用是治疗多发性硬化。多发性硬化是进行性 神经病性自身免疫性疾病，在美国估计有250,000-350,000人患有 该疾病。人们认为多发性硬化是特异性自身免疫性反应导致的，在所述 自身免疫性反应中，一些白细胞攻击并导致髓磷脂—覆盖神经纤维的绝 缘鞘破坏。有人表明，在一个多发性硬化动物模型中，抗VLA-4的鼠 单克隆抗体阻断白细胞与内皮细胞的粘着，并因此在该动物中阻止了中 枢神经系统的炎症和继发性麻痹16。

本发明的药物组合物适于在各种给药系统中使用。适用于本发明的 制剂参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。

为了延长血清半衰期，可将本发明化合物包封在胶囊中、置于脂质 体腔中、制成胶体，或者采用能延长本发明化合物血清半衰期的其它常 用技术。制备脂质体的各种方法描述在例如Szoka等人的美国专利 4,235,871、4,501,728和4,837,028中，这些专利文件引入本发明 作为参考。

对患者的给药量将取决于所施用的化合物、给药目的，例如是预防 还是治疗、患者的身体状况、给药方式等。对于治疗应用，以足以治愈 或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量将组合物施用给已经患有 疾病的患者。足以达到该目的的量被定义为“治疗有效剂量”。对于该 应用，有效量将取决于所治疗的疾病以及临床医师根据炎症的严重程 度、患者的年龄、体重和身体一般状况等因素所作的判断。

组合物是以上述药物组合物的形式施用给患者。可通过常规灭菌技 术将这些组合物灭菌，或者可将组合物无菌过滤。可将所得水溶液直接 包装以供使用，或者可将所得水溶液冷冻干燥，该冷冻干燥制剂在临给 药前再与无菌含水载体混合。化合物制剂的pH一般为3-11、更优选 为5-9、最优选为7-8。应当理解，一些上述赋形剂、载体或稳定剂 可能会导致形成药物的盐。

本发明化合物的治疗剂量将随着例如治疗的特定应用、化合物的给 药方式、患者的健康状况以及处方医师的判断等而变。例如，对于静脉 内给药，剂量一般为约20μg-约500μg/kg体重、优选约100μg -约300μg/kg体重。对于鼻内给药，合适的剂量一般为约0.1pg -1mg/kg体重。可从得自体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线 推导出有效剂量。

提供如下合成和生物学实施例来说明本发明，这些实施例不以任何 方式限定本发明的范围。若无另外说明，所有温度均是摄氏度。

              实施例

在下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果对某个缩写没有定 义，则该缩写具有公认的含义。

aq或aq.  ＝    含水的

AcOH     ＝    乙酸

bd       ＝    宽二重峰

bm       ＝    宽多重峰

bs       ＝    宽单峰

Bn       ＝    苄基

Boc      ＝    N-叔丁氧羰基

Boc2O   ＝    二碳酸二叔丁酯

BOP      ＝    苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻

               六氟磷酸盐

Cbz      ＝    苄氧羰基

CHCl3   ＝    氯仿

CH2Cl2 ＝    二氯甲烷

(COCl)2 ＝    草酰氯

d        ＝    二重峰

dd       ＝    双二重峰

dt       ＝    双三重峰

DBU      ＝    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCC      ＝    1，3-二环己基碳二亚胺

DMAP     ＝    4-N，N-二甲基氨基吡啶

DME      ＝    乙二醇二甲醚

DMF      ＝    N，N-二甲基甲酰胺

DMSO     ＝    二甲亚砜

EDC      ＝    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚

               胺盐酸盐

Et3N   ＝     三乙胺

Et2O   ＝     乙醚

EtOAc   ＝     乙酸乙酯

EtOH    ＝     乙醇

eq或eq.     ＝    当量

Fmoc        ＝    N-(9-芴基甲氧基羰基)

FmocONSu    ＝    N-(9-芴基甲氧羰基)-琥珀酰亚胺

g           ＝    克

h           ＝    小时

H2O        ＝    水

HBr         ＝    氢溴酸

HCl         ＝    盐酸

HOBT        ＝    1-羟基苯并三唑水合物

hr          ＝    小时

K2CO3    ＝    碳酸钾

L           ＝    升

m           ＝    多重峰

MeOH        ＝    甲醇

mg          ＝    毫克

MgSO4      ＝    硫酸镁

mL          ＝    毫升

mm          ＝    毫米

mM          ＝    毫摩尔

mmol        ＝    毫摩尔浓度

mp          ＝    熔点

N           ＝    当量浓度

NaCl        ＝    氯化钠

Na2CO3   ＝    碳酸钠

NaHCO3     ＝    碳酸氢钠

NaOEt       ＝    乙醇钠

NaOH        ＝    氢氧化钠

NH4Cl      ＝    氯化铵

NMM         ＝    N-甲基吗啉

Phe       ＝    L-苯丙氨酸

Pro       ＝    L-脯氨酸

psi       ＝    磅每平方英寸

PtO2     ＝    氧化铂

q         ＝    四重峰

quint.    ＝    五重峰

rt        ＝    室温

s         ＝    单峰

sat       ＝    饱和的

t         ＝    三重峰

t-BuOH    ＝    叔丁醇

TFA       ＝    三氟乙酸

THF       ＝    四氢呋喃

TLC或tlc  ＝    薄层色谱

Ts        ＝    甲苯磺酰基

TsCl      ＝    甲苯磺酰氯

TsOH      ＝    甲苯磺酸酯

μL       ＝    微升

可用以下方法来制备本发明的化合物。

                      方法A

                   甲酯制备方法

氨基酸甲酯可以用Brenner和Huber，《瑞士化学学报》(Helv. Chim.Acta)1953，36，1109的方法制备。

                    方法B

                   BOP偶联方法

所需的二肽酯通过将羧酸(1当量)与适宜的氨基酸酯或氨基酸酯 盐酸盐(1当量)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐 [BOP](2.0当量)、三乙胺(1.1当量)和DMF反应制得。将反应混合 物室温搅拌过夜。将粗产物通过快速色谱纯化得到二肽酯。

                  方法C

                 氢化方法I

用10％钯碳(10％重量)在甲醇中在30psi下氢化过夜。将混合物用 硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到所需的化合物。

               方法D

             水解方法I

向适宜的酯的冰冷的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)中加入 LiOH(或NaOH)(0.95当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内 完成。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并将水相冷冻干燥得到所需的羧酸 盐。

                      方法E

                   酯水解方法II

向适宜的酯的冰冷的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)中加入 LiOH(1.1当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完成。将反 应混合物浓缩，将残余物加入水中并用盐酸水溶液将pH调至2-3。将 产物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤然后浓缩得到所需的酸。

                         方法F

                      酯水解方法III

将适宜的酯溶于二噁烷/H2O(1∶1)并加入0.9当量0.5N NaOH。将 反应液搅拌3-16小时然后浓缩。将得到的残余物溶于H2O并用乙酸乙 酯萃取。将水相冷冻干燥得到所需的羧酸钠盐。

              方法G

           BOC脱除方法

于0℃下向适宜的Boc-氨基酸酯的甲醇溶液中通入无水氯化氢 (HCl)气体15分钟，然后将反应混合物搅拌3小时。将溶液浓缩成糖 浆然后溶于乙醚并浓缩。重复该过程并将得到固体置于高真空下过夜。

                      方法H

                叔丁酯的水解方法I

将叔丁酯溶于CH2Cl2并用TFA处理。反应在1至3小时内完成， 然后将反应混合物浓缩并将残余物溶于H2O，然后冷冻干燥得到所需的 酸。

                      方法I

                 EDC偶联方法I

向羧酸(1当量)的CH2Cl2溶液(5-20ml)中加入适宜的氨基酸酯盐 酸盐(1当量)、N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并三唑(2当 量)，置于冰浴中然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 (1.1当量)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中 并将有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤 然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化。

                     方法J

                EDC偶联方法II

向羧酸(1当量)的DMF溶液(5-20ml)中加入适宜的氨基酸酯盐酸 盐(1当量)、Et3N(1.1当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴 中并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将反 应液升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分 配并将有机相用0.2N柠檬酸、H2O、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥 (MgSO4或Na2SO4)，过滤然后浓缩。将粗产物通过柱色谱或制备TLC纯 化。

                    方法K

             叔丁酯的水解方法II

将叔丁酯溶于CH2Cl2(5ml)然后用TFA(5ml)处理。反应在1-3小 时内完成，然后将反应混合物浓缩，将残余物溶于H2O然后浓缩。将残 余物重新溶于水然后冷冻干燥得到所需的产物。

                    方法L

             氨基甲酸酯的形成方法I

向反应瓶中加入15.2mmol，1.0当量原料羟基化合物(通常为酪 氨酸衍生物)和1.86g(15.2mmol，1.0当量)DMAP。然后加入二氯甲 烷(50ml)、三乙胺(2.12mL，1.54g，15.2mmol，1.0当量)和二甲基 氨基甲酰氯(1.68mL，1.96g，18.2mmol，1.2当量)。将反应瓶盖紧， 然后将反应液涡旋得到均匀的溶液。然后将反应液加热至40℃。48小 时后，形成的无色溶液的TLC表明完全转化。反应液的处理过程如下： 向反应混合物中加入50mL EtOAc和50mL己烷，将形成的混合物用0.5M 柠檬酸(3×50ml)、水(2×50ml)、10％碳酸钾(2×50ml)和饱和氯 化钠(1×50ml)洗涤；用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发得到所需的化合 物。

                    方法M

             氨基甲酸酯的形成方法II

向反应瓶中加入84.34mmol(1.0当量)原料羟基化合物(通常为酪 氨酸衍生物)和17.0g(84.34mmol，1.0当量)氯甲酸4-硝基苯酯。加 入二氯甲烷(700ml)并将反应瓶用隔膜盖紧。连接氮气导管并将反应瓶 浸泡在4∶1水/乙醇干冰浆液中并搅拌冷却至-15℃。于搅拌下在5分 钟内加入三乙胺(29.38mL，21.33g，210.81mmol，2.5当量)并于-10 至-15℃下继续搅拌1小时。于搅拌下在3分钟内加入N-甲基哌嗪 (9.35mL，8.45g，84.34mmol，1.0当量)并继续搅拌过夜，同时升 温至室温。将反应混合物用700mL己烷稀释并将形成的混合物反复用 10％碳酸钾洗涤直至在水层中不再能观察到黄色(由4-硝基苯酚产生)。 然后将混合物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。 将残余物溶于500mL乙醇然后蒸发除去三乙胺。将残余物再次溶于 500mL乙醇然后蒸除三乙胺。然后将残余物溶于400mL乙醇并在搅拌 下加入600mL水以析出固体或油。如果形成油，将该油剧烈搅拌使其 固化。然后过滤分离出固体。将溶解、沉淀和过滤重复一次，然后将形 成的固体用水冲洗以除去痕量的黄色。然后将固体置于高真空下直至质 量保持恒定，由此得到所需的氨基甲酰氧基化合物。

                  方法N

           叔丁酯的水解方法III

将叔丁酯(一般为0.95mmol)的25mL甲酸溶液于25℃搅拌24小 时。蒸除溶剂并将残余物用乙醚洗涤(3次)得到白色固体状所需产物。

                     实施例1

     N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸的合成

步骤A-N-苄基-L-焦谷氨酸乙酯的制备

将(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯(1g，6.36mmol)和苄基溴 (0.76mL，6.36mmol)置于干燥的THF(30ml)中。将反应混合物搅拌并 冷却至0℃。滴加1M叔丁醇钾溶液(6.36mL，6.36mmol)并将反应液 于0℃下继续搅拌0.5小时，然后使其升温至室温并在氮气氛下搅拌 24小时。然后将反应液溶于1∶1H2O/EtOAc的混合物。将有机层用1M HCl、H2O和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥得到油状的N-苄基-L-焦谷 氨酸乙酯。

步骤B-N-苄基-L-焦谷氨酸的制备

将步骤A得到的酯用方法F中描述的过程水解得到N-苄基-L-焦谷 氨酸。

步骤C-N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸乙酯的制备

然后将步骤B的产物与L-苯丙氨酸乙酯用方法B中描述的过程偶 联(用N-甲基吗啉代替三乙胺)得到N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨 酸乙酯。

NMR数据如下：

1H NMR(CDCl3)：δ7.29(m，6H)，7.10(m，4H)，6.28(brd， 1H)，5.13(d，1H)，4.90(m，1H)，4.19(q，2H)， 3.77(m，2H)，3.29-2.98(m，2H)，2.37(m，2H)，2.16(m， 1H)，1.82(m，1H)，1.28(t，3H)。

13C NMR(CDCl3)：δ176.18，171.84，171.49，136.32，136.19， 129.67，129.37，129.31，129.25，129.01，128.41，127.87， 62.38，60.58，53.24，45.89，38.24，30.12，23.84，14.74。

步骤D-N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸的制备

标题化合物通过将步骤C的产物用方法F中描述的过程水解制得。

NMR数据如下：

1H NMR(CDCl3)：δ7.28(m，6H)，7.11(m，4H)，6.67(brd，1H)， 5.07(d，1H)，4.97(m，1H)，3.83(m，1H)，3.71(d，1H)，3.30(m， 1H)，3.00(m，1H)，2.38(m，2H)，2.16(m，1H)，1.73(m，1H)。

                       实施例2

     N-苄氧羰基-L-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸的合成

用方法B中描述的过程从适宜的原料制备N-苄氧羰基-L-焦谷氨 酰基-L-苯丙氨酸叔丁酯。然后用方法D中描述的过程制备标题化合物。

NMR数据如下：

1H NMR(CDCl3)：δ7.40-6.92(m，1H)，5.19(s，2H)，4.93(m， 1H)，4.55(m，1H)，3.25-2.89(m，2H)，2.42(m，2H)，2.16(m，1H)， 1.94(m，1H)。

13C NMR(CDCl3)：δ175.1，174.6 171.0，151.8，136.4，135.3， 129.9，129.2，129.1，129.1，128.8，127.7，69.2，60.6，53.4， 38.0，31.8，22.9。

                实施例3

       N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-4-

      (苯基羰基氨基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用实施例1和4中描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，8.53(d，1H)，7.93(d，2H)， 7.74(d，2H)，7.64-7.49(m，3H)，7.35-7.16(m，5H)，7.05(d，2H)， 4.78(d，1H)，4.54(m，1H)，3.88(m，1H)，3.20-2.78(m，2H)， 2.22(m，2H)，2.12(m，1H)，1.73(m，1H)。

13C NMR(DMSO-d6)：δ175.0，172.9，171.3，165.8，137.7， 136.5，135.0，132.7，131.5，129.2，128.5，128.4，127.8， 127.6，127.3，58.8，53.2，44.2，36.0，29.3，22.3。

                   实施例4

       N-(3，4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

           (苯基羰基氨基)苯丙氨酸的合成 步骤A-N-(3.4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-氨基苯丙氨酸甲酯的 制备

N-(3，4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-氨基苯丙氨酸甲酯用方 法B和C中描述的过程从适宜的原料制得。 步骤B-N-(3，4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)苯丙 氨酸甲酯

将步骤A的酯(230mg，0.495mmol)加入吡啶中，滴加苯甲酰氯 (63.2mL，0.545mmol)并将反应液搅拌2小时。将得到的混合物蒸发 至干然后加入乙酸乙酯中。将有机层用H2O、1M HCl、盐水洗涤，用硫 酸镁干燥得到白色固体状N-(3，4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯 基羰基氨基)-苯丙氨酸甲酯。 步骤C-N-(3.4-二氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(苯基羰基氨基)-苯 丙氨酸的制备

标题化合物通过将步骤B的产物用方法F中描述的过程水解制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.22(s，1H)，8.56(brd，1H)，7.93(d， 2H)，7.68(d，2H)，7.56(m，4H)，7.31(s，1H)，7.20(d，2H)， 7.00(d，1H)，4.60(d，1H)，4.53(m，1H)，3.96(m，1H)，3.42(d， 1H)，3.16-2.79(m，2H)，2.32(m，2H)，2.19(m，1H)，1.79(m，1H)。

13C NMR(DMSO-d6)：δ175.4，173.0，171.1，166.0，138.1， 138.0，135.4，133.1，132.0，131.5，130.9，130.1，129.8， 129.1，128.4，128.3，127.6，120.4，59.4，53.4，43.7，36.5， 29.6.22.1。

                  实施例5

        N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

       (苯基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯的合成

标题化合物用实施例4中描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，8.67(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.70(d，2H)，7.52(m，3H)，7.31(m，2H)，7.19(m，3H)，6.98(m， 2H)，4.68(d，1H)，4.58(m，1H)，3.93(m，1H)，3.65(s，3H)， 3.41(d，1H)，3.11-2.82(m，2H)，2.30(m，2H)，2.15(m，1H)， 1.77(m，1H)。

               实施例6

     N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

      (苯基羰基氨基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法F中描述的过程从实施例5的产物制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，8.67(d，1H)，7.92(d，2H)， 7.70(d，2H)，7.52(m，3H)，7.31(m，2H)，7.19(m，3H)，6.98(m， 2H)，4.68(d，1H)，4.58(m，1H)，3.93(m，1H)，3.41(d，1H)， 3.11-2.82(m，2H)，2.30(m，2H)，2.15(m，1H)，1.77(m，1H)。

                         实施例7

            N-(4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

            (苯基羰基氨基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法F中描述的过程从实施例8的产物制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.51(d，1H)，7.93(d，2H)， 7.72(d，2H)，7.54(m，3H)，7.33(d，2H)，7.20(d，2H)，7.01(d， 2H)，4.67(d，1H)，4.52(m，1H)，3.85(m，1H)，3.15-2.77(m，2H)， 2.30(m，2H)，2.11(m，1H)，1.76(m，1H)。

                   实施例8

          N-(4-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-

        4-(苯基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯的合成

标题化合物用实施例4中描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.51(d，1H)，7.93(d，2H)， 7.72(d，2H)，7.54(m，3H)，7.33(d，2H)，7.20(d，2H)，7.01(d， 2H)，4.67(d，1H)，4.52(m，1H)，3.85(m，1H)，3.65(s，3H)， 3.15-2.77(m，2H)，2.30(m，2H)，2.11(m，1H)，1.76(m，1H)。

                   实施例9

       N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-

     (4-苯基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯的合成

标题化合物用实施例中4描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.59(d，1H)，7.94(d，2H)， 7.74(d，2H)，7.55(m，3H)，7.20(d，2H)，7.09(d，2H)，6.89(d， 2H)，4.73(d，1H)，4.60(m，1H)，3.82(m，1H)，3.66(s，3H)， 3.32(d，1H)，3.13-2.81(m，2H)，2.30(m，2H)，2.24(s，3H)， 2.10(m，1H)，1.73(m，1H)。

                   实施例10

         N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

          (苯基羰基氨基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法F中描述的过程从实施例9的产物制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.59(d，1H)，7.94(d，2H)， 7.74(d，2H)，7.55(m，3H)，7.20(d，2H)，7.09(d，2H)，6.89(d， 2H)，4.73(d，1H)，4.60(m，1H)，3.82(m，1H)，3.32(d，1H)， 3.13-2.81(m，2H)，2.30(m，2H)，2.24(s，3H)，2.10(m，1H)， 1.73(m，1H)。

                     实施例11

       N-(4-甲氧基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

        (苯基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯的合成

标题化合物用实施例4中描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.59(d，1H)，7.94(d，2H)， 7.74(d，2H)，7.55(m，3H)，7.42(d，2H)，6.92(d，2H)，6.83(d， 2H)，4.73(d，1H)，4.60(m，1H)，3.83(m，1H)，3.70(s，3H)， 3.65(s，3H)，3.32(d，1H)，3.16-2.81(m，2H)，2.30(m，2H)， 2.10(m，1H)，1.73(m，1H)。

13C NMR(DMSO-d6)：δ174.8，172.2，171.6，165.9，158.9， 138.2，136.4，132.7，131.9，129.6，129.6，128.8，128.6， 128.0，120.4，14.3，58.8，55.4，53.5，52.5，44.0，36.2， 29.6，22.8。

                    实施例12

        N-(4-甲氧基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-

           (苯基羰基氨基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法F中描述的过程从实施例11的产物制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.59(d，1H)，7.94(d，2H)， 7.74(d，2H)，7.55(m，3H)，7.42(d，2H)，6.92(d，2H)，6.83(d， 2H)，4.73(d，1H)，4.60(m，1H)，3.83(m，1H)，3.70(s，3H)， 3.32(d，1H)，3.16-2.81(m，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，1H)， 1.73(m，1H)。

                   实施例13

N-(3-氯苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸的合成

用方法B中描述的过程从适宜的原料制得N-(3-氯苄基)-L-焦谷 氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸甲酯。然后将甲酯用方法E中描述的过程 水解制得标题化合物。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ8.08(brd，1H)，7.59(s，1H)， 7.38-7.12(m，8H)，7.05(s，1H)，6.84(s，1H)，5.08(m，2H)， 4.68(d，1H)，4.27(m，1H)，3.97(m，1H)，3.59(d，1H)， 3.05-2.70(m，2H)，2.26(m，2h)，2.08(m，1H)，1.79(m，1H)。

13C NMR(DMSO-d6)：δ175.3，173.9，170.5，139.9，139.3， 138.1，136.9，133.5，130.7，129.0，128.0，127.8，127.6，127.0， 116.7，59.8，54.0，49.8，44.1，31.1，29.6，22.8。

                  实施例14

        N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-

          (N’-苄基)组氨酸甲酯的合成

标题化合物用实施例1和13描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(CDCl3)：δ8.18(d，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，3H)， 7.16-7.06(m，6H)，6.67(s，1H)，5.14(d，1H)，5.04(s，2H)， 4.79(m，1H)，3.88(m，1H)，3.82(d，1H)，3.64(s，3H)， 3.15-2.94(m，2H)，2.70-2.57(m，1H)，2.39(m，1H)， 2.27-2.00(m，2H)。

13C NMR(CDCl3)：δ176.2，172.1，172.1，138.3，138.0，137.9， 136.4，133.5，130.0，129.6，129.2，120.0，127.8，117.5，60.8， 53.9，53.9，51.5，45.5，30.9，29.5，23.9，21.7。

                  实施例15

N-(4-甲基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-(N’-苄基)组氨酸的合成

标题化合物用方法E中描述的过程从实施例14的产物制得。

NMR数据如下：

1H NMR(D2O)：δ7.70(s，1H)，7.35-7.20(m，5H)，7.08(d，2H)， 6.98(s，1H)，6.74(d，2H)，5.05(s，2H)，4.49-4.42(m，2H)， 3.94(m，1H)，3.31(d，1H)，3.14-2.73(m，2H)，2.24(s，3H)， 2.56-2.11(m，3H)，1.91(m，1H)。

                    实施例16

      N-苄基-D-焦谷氨酰基-L-苯丙氨酸的合成

标题化合物用实施例1和2中描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(d，1H)，7.4-7.1(m，10H)，6.97(d， 1H)，4.83(dd，2H)，4.73(dd)，4.50(m，1H)，3.84(m，1H)， 3.50(dd，2H)，3.40(dd)，3.13(2H)，2.85(2H)，2.19(m，2H)， 2.03(m，1H)，1.48(m，1H)。

13C NMR(DMSO-d6)：δ175.0，173.2，171.3，138.0，136.9， 129.5，129.4，128.9，128.9，128.6，128.4，128.2，127.7， 126.8，57.1，53.5，44.5，35.8，29.5，22.9。

                   实施例17

N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法F中描述的过程从实施例18的产物制得。

NMR数据如下：

1H NMR(CDC13)：δ7.38-6.98(m，10H)，5.48(d，1H)，4.97(m， 1H)，4.20(t，1H)，4.09(t)，3.67(d，1H)，3.50-2.78(m，6H)。

13C NMR(CDCl3)：δ175.5，169.7，168.0，136.2，135.8，129.9， 129.5，129.3，129.0，128.7，128.0，62.5，53.9，51.1，38.0， 31.3，29.4。

                   实施例18

N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸乙酯的合成

步骤A-N-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-甲酸的制备

将S-(甲基羧基乙基)半胱氨酸(Biochemistry，1989，28(2)， 465)(1.633g，7.88mmol)置于MeOH(50ml)中并加入苯甲醛(0.8mL， 7.88mmol)。将混合物搅拌10分钟然后加入氰基硼氢化钠(0.594g， 946mmol)。将反应液在氮气氛下搅拌过夜然后过滤得到853mg白色固 体。然后将该白色固体在水中加热过夜得到白色固体状N-苄基-3-氧代 硫代吗啉-5-甲酸。 步骤B-N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-苯丙氨酸乙酯的制备

标题化合物用方法B中描述的过程从步骤A的产物和L-苯丙氨酸 乙酯制得。

NMR数据如下：

1H NMR(CDCl3)：δ7.38-7.15(m，10H)，6.57(d，1H)，5.54(d， 1H)，4.17(m，1H)，4.89(q，1H)，4.20(q，2H)，3.09(d，1H)3.46(d， 1H)，3.25-2.80(m，5H)，1.29(t，3H)。

13C NMR(CDCl3)：δ171.6，169.4，168.6，136.3，136.1，129.8， 129.7，129.5，129.3，129.0，128.6，127.0，62.4，62.4，53.8， 50.7，38.1，31.3，29.4，14.8。

                   实施例19

      N-(4-苄基-3-氧代硫代吗啉-5-羰基)-L-

            4-硝基苯丙氨酸甲酯的合成

标题化合物用实施例18中描述的过程从适宜的原料制得。

NMR数据如下：

1H NMR(CDCl3)：δ8.16(d，2H)，7.42-7.17(m，7H)，6.84(d， 1H)，5.63(d，1H)，4.99(m，1H)，4.18(m，1H)，3.78-3.70(m，4H)， 3.56(d，1H)，3.38-3.15(m，3H)，3.05-2.87(m，2H)。

13C NMR(CDCl3)：δ171.5，169.7，166.5，147.8，144.1，136.1， 130.8，129.5，128.9，128.8，124.4，62.5，53.7，53.5，50.9， 38.1，31.5，29.6。

                 实施例20

         N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-

4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙基酯的合成

标题化合物用方法L中描述的过程从适宜的原料制得，得到白色结 晶，mp167-169℃。

物理数据如下：

分析计算值C27H33N3O6：C，65.44；H，6.71；N，8.48。

实测值：C，65.06；H，6.73；N，8.42。

MS(+EI)：495(M+)+。

                    实施例21

        N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-(N，N-

       二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸甲酯的合成

用方法B中描述的过程从适宜的原料制得N-苄基-L-焦谷氨酰基 -L-3-氯-4-羟基苯丙氨酸甲酯。然后用方法L中描述的过程从该甲酯 制得标题化合物，得到白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C25H28ClN3O6·0.1CH2Cl2：C，59.06；H，5.57；N， 8.33。实测值：C，59.08；H，5.37；N，8.24。

MS(+ESI)：502(M+1)+。

                     实施例22

       N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成

依次采用方法B、L和N中描述的过程从适宜的原料制得标题化合 物，得到白色固体，mp227-230℃。

物理数据如下：

分析计算值C24H26FN3O6C，61.14；H，5.56；N，8.91。实测值： C，60.80；H，5.48；N，8.81。

MS(+ESI)：472(M+1)+。

                  实施例23

  N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-

          基)羰基氧基)苯丙氨酸的合成

用方法M中描述的过程(用硫代吗啉代替N-甲基哌嗪)从适宜的原 料制得N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-基)羰基氧 基)苯丙氨酸叔丁酯。然后用方法N中描述的过程从该叔丁酯制得标题 化合物，得到白色固体，mp266-268℃(分解)。

物理数据如下：

分析计算值C26H28FN3O6S：C，58.97；H，5.33；N，7.93。实测 值：C，57.98；H，5.09；N，7.62。

MS(-ESI)：528(M-1)-。

                  实施例24

    N-(4-氰基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

       二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成

依次采用方法B、L和N中描述的过程从适宜的原料制得标题化合 物，得到白色固体，mp232-236℃(分解)。

物理数据如下：

分析计算值C25H26N4O6·0.5H2O·0.08C4H10O：C，61.63；H，5.68； N，11.35。实测值：C，62.01；H，5.51；N，11.00。

MS(+APCI)：479(M+1)+。

                   实施例25

      N-(4-硝基苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

      二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成

依次采用方法B和L中描述的过程从适宜的原料制得标题化合物， 得到白色晶体，mp159-161℃

物理数据如下：

分析计算值C28H34N4O8：C，60.64；H，6.18；N，10.10。实测值： C，60.41；H，6.34；N，9.73。

MS(+ESI)：555(M+1)+。

                  实施例26

     N-苄基-L-焦谷氨酰基-L-3-氯-4-(N，N-

      二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法D中描述的过程从实施例21的产物制得，得到 白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C24H25ClN3O6Li·2.5H2O：C，53.49；H，5.61；N，7.80。 实测值：C，53.18；H，5.02；N，7.59。

MS(+ESI)：488(M+1)+。

                        实施例27 N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2’-基)哌嗪-1’-

           基)羰基氧基]苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法N中描述的过程从实施例28的产物制得。

物理数据如下：

分析计算值C31H32FN5O6·2.5HCO2H：C，60.47；H，5.39；N， 11.02。实测值：C，57.31；H，5.69；N，9.53。

MS(-ESI)：588(M-1)-。

                   实施例28 N-(4-氟苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2’-基)哌嗪-1’-

         基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯的合成

标题化合物用方法M的过程从适宜的原料制备(用1-(吡啶-2-基) 哌嗪代替N-甲基哌嗪)，得到白色晶体，mp 198-199℃。

物理数据如下：

分析计算值C35H40FN5O6：C，65.10；H，6.24；N，10.85。实测 值：C，65.04；H，6.17；N，10.77。

MS(+ESI)：646(M+1)+。

                     实施例29

        N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-

                酪氨酸叔丁酯的合成

步骤A-N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酸甲酯的制备

采用J.Amer.Chem.Soc.106，4539(1984)中描述的方法， 通过将L-谷氨酸用适宜的醛还原烷基化然后催化环化制得N-(吡啶-3- 基甲基)-L-焦谷氨酸甲酯。采用如下处理过程：将水溶液(pH＝3)加热 过夜后，将溶液冷却至25℃并用2N NaOH调至pH7。将水相冷冻干燥 得到胶状固体，将其用氯化氢的甲醇溶液处理过夜。过滤后，蒸除溶剂 得到甲酯粗品，将其加入CH2Cl2中并依次用饱和碳酸氢钠及饱和盐水 洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发得到油。然后将油进行氧化铝(活性级： 3)快速色谱，用乙酸乙酯/己烷1∶1作为洗脱剂得到无色油状N-(吡啶 -3-基甲基)-L-焦谷氨酸甲酯。 步骤B-N-(吡啶-3-基)甲基-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯的制备

标题化合物通过将水解步骤A的产物所得到的酸(采用方法D)与 L-酪氨酸叔丁酯按照方法B中描述的过程进行反应制得。

物理数据如下：

分析计算值C24H29N3O5·0.22C3H7NO·0.7H2O：C，63.26；H，6.87； N，9.63。实测值：C，63.16；H，6.60；N，9.44。

MS(+ESI)：440(M+1)+。

                     实施例30

      N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法N中描述的过程从实施例31的产物制得，得到 白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C23H26N4O6·0.12C4H8O2·0.25H2O：C，60.05；H，5.89； N，11.93。实测值：C，59.94；H，5.77；N，11.91。

MS(+ESI)：455(M+1)+。

                    实施例31

    N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

      二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成

标题化合物用方法M中描述的过程从实施例29的产物制得，得到 结晶状固体，mp157-158℃。

物理数据如下：

分析计算值C27H34N4O6：C，63.51；H，6.71；N，10.97。实测值： C，63.35；H，6.75；N，10.88。

MS(+ESI)：511(M+1)+。

                      实施例32 N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2’-基)哌嗪-

        1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯的合成

标题化合物用方法M的过程(用1-(吡啶-2-基)哌嗪代替N-甲基哌 嗪)从适宜的原料制得，得到白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C34H40N6O6：C，64.95；H，6.41；N，13.37。实测 值：C，64.94；H，6.40；N，13.18。

MS(+ESI)：629(M+1)+。

                         实施例33 N-(吡啶-3-基甲基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-(吡啶-2’-基)哌嗪-

           1’-基)羰基氧基]苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法N中描述的过程从实施例32的产物制得，得到 白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C30H32N6O6：C，62.93；H，5.63；N，14.68。实测 值：C，62.20；H，5.49；N，14.22。

MS(-ESI)：571(M-1)-。

                        实施例34 N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰基)-L-

               酪氨酸叔丁酯的合成

步骤A-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3.7)]壬烷-3-甲酸的制备

将内-6-羧基二环[2.2.1]庚烷-2-酮(6.72g，43.6mmol(J.Org. Chem.41：1233(1976))、KCN(3.41g，52.4mmol)和(NH4)2CO3 (16.77g，174.6mmol)的206mL 1∶1 H2O-乙醇溶液于55℃加热24小 时。然后移走冷凝器并将反应混合物回流1.5小时。将反应液用浓盐酸 酸化并冷却至5℃后，形成沉淀，将其用水洗涤并干燥后得到 1.74g(18％)白色固体，mp 286℃。将该中间体(1.74g，7.76mmol) 通过在30mL 2.5N NaOH中回流24小时转变成标题化合物。酸化至pH ＝0得到白色固体状所需产物，mp298-300℃。

物理数据如下：

分析计算值C9H11NO3：C，59.66；H，6.12；N，7.73。实测值： C，59.39；H，6.24；N，7.67。 步骤B-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-甲酸甲酯的制备

氮气氛下，于-78℃下向5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬 烷-3-甲酸(183mg，1.0mmol)的10mL MeOH悬浮液中加入SOCl2(75μL， 1.0mmol)。169小时后，将溶剂蒸发得到195mg白色固体，将其加入 10mL CHCl3中，依次用10mL饱和碳酸氢钠和10mL饱和NaCl洗涤， 用硫酸镁干燥然后蒸发得到160mg(81％)白色固体，mp142-144℃。

物理数据如下：

MS(FI-POS)：196(M+1)+。 步骤C-4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3.7)]壬烷-3-甲酸甲 酯的制备

氮气氛下，于25℃下向5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷 -3-甲酸甲酯(68.8mg，3.52mmol)的10mL THF悬浮液中加入 LiHMDS(3.87mL 1N的THF溶液，3.87mmol)。15分钟后，加入苄基 溴(0.42mL，3.53mmol)。169小时后，加入10mL饱和氯化铵溶液终 止反应。将反应混合物在30mL CH2Cl2和10mL H2O之间进行分配。分 出有机相，用50mL饱和NaCl洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发得到770mg 油。将740mg该物质进行快速色谱，用95∶5 CH2Cl2-EtOAc洗脱，得 到510mg(51％)无色油状标题化合物(0.14 CH2Cl2溶剂化物)。

物理数据如下：

MS(+ESI)：286(M+1)+。 步骤D-4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3.7)]壬烷-3-甲酸的 制备

氮气氛下，于25℃下向4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环 [4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-甲酸甲酯·0.14二氯甲烷溶剂化物(399mg， 1.34mmol)的13mL MeOH溶液中加入1.5mL 1N LiOH。117小时后， 蒸除大部分溶剂并将残余物加入10mL 1N NaOH中，用2×10mL Et2O洗涤，加入10mL 2N HCl进行酸化，用2×10mL Et2O萃取，用硫酸 镁干燥然后蒸发得到225mg(71％)白色固体，mp 191194℃。

物理数据如下：

分析计算值C16H17NO3：C，70.83；H，6.32；N，5.16。实测值： C，70.56；H，6.39；N，5.01。 步骤E-N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3.7)]壬烷-3-羰 基)-L-酪氨酸叔丁酯的制备

标题化合物用实施例1中描述的过程从4-苄基-5-氧代-4-氮杂三 环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-甲酸(0.60mmol)和L-酪氨酸叔丁酯制备， 得到300mg(93％)白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C29H34N2O5·0.5C4H8O2：C，69.64；H，7.16；N，5.24。 实测值：C，69.41；H，7.02；N，5.34。

MS(+ESI)：491(M+1)+。

                  实施例35

N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰

基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成

标题化合物用方法L中描述的过程从实施例34的产物制备，得到 白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C32H39N3O6：C，68.43；H，7.00；N，7.48。实测值： C，67.98；H，7.00；N，7.27。

MS(+ESI)：562(M+1)+。

                     实施例36

N-(4-苄基-5-氧代-4-氮杂三环[4.2.1.0(3，7)]壬烷-3-羰

  基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成

标题化合物用方法N中描述的过程从实施例35的产物制备，得到 白色固体。

物理数据如下：

分析计算值C28H31N3O6·0.5C4H10O：C，66.40；H，6.69；N，7.74。 实测值：C，65.72；H，6.42；N，7.95。

MS(+ESI)：506(M+1)+。

                  实施例37

   N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸乙酯的合成

氮气氛下，向N-苄基-L-焦谷氨酸(J.Am.Chem.Soc.106： 4539(1984)，1.00g，4.56mmol)、L-酪氨酸乙酯盐酸盐(1.23g， 5.01mmol)和BOP(2.22g，5.01mmol)的DMF(32ml)溶液中滴加三乙 胺(1.14g，11.26mmol)并将形成的溶液室温搅拌22.5小时。加入 150mL饱和碳酸氢钠溶液和150mL EtOAc终止反应。分出有机层，依 次用150mL H2O、150mL 10％柠檬酸和150mL饱和盐水洗涤，用硫酸 镁干燥然后蒸发得到1.6g(82％)白色固体，mp192-194℃。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ9.23(s，1H)；8.52(d，1H，J＝ 7.9Hz)；7.32-7.23(m，3H)；7.03-6.97(m，4H)；6.69-6.65(m， 2H)；4.75(d，1H，J＝15.2 Hz)；4.49-4.43(m，1H)；4.11-4.01(m， 2H)；3.88-3.85(m，1H)；3.37(d，1H，J＝15.2Hz)；2.99-2.94(m， 1H)；2.78-2.72(m，1H)；2.33-2.08(m，3H)；1.98(s，0.2H)； 1.76-1.70(m，1H)；1.14(t，3H，J＝7.25Hz)。

IR(KBr，cm-1)3400；3250；3060；1725；1680；1670；1550； 1510；1440；1265；1220。

MS(-FAB)409.1(M-H)；381.0；302.0；275.0；257.0；217.0； 183.0；91.0。

分析计算值C23H20N2O·0.2M EtOAc：C，66.78；H，6.50；N，6.54。 实测值：C，66.48；H，6.35；N，6.66。

                 实施例38

      N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸的合成

氮气氛下，向N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸乙酯0.2乙酸乙 酯溶剂化物(0.139g，0.325mmol)的MeOH(3.25ml)溶液中加入1N LiOH水溶液(0.72mL，0.72mmol)。3天后，蒸除溶剂并将残余物在 10mL H2O和10mL CH2Cl2之间进行分配。将水层用10mL CH2Cl2洗涤 并加入7mL 1N HCl酸化至pH＝1。滤出沉淀，用20mL 1∶1 CHCl3/EtOAc 洗涤然后干燥得到0.0835g白色固体(67％)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.76(brd s，1H)；9.22(s，1H)； 8.40(d，1H，J＝8.35Hz)；7.32-7.23(m，3H)；7.02-6.97(m，4H)； 6.68-6.65(m，2H)；4.74(d，1H，J＝14.94Hz)；4.47-4.41(m，1H)； 3.87-3.84(m，1H)；3.40-3.24(m，1H)；3.03-2.98(m，1H)； 2.75-2.69(m，1H)；2.35-2.04(m，3H)；1.76-1.69(m，1H)。

IR(KBr，cm-1)3280；1745；1670；1660；1550；1515；1255； 1200；820；700。

MS(+FAB)383.1(M+H)；367.1；327.0；311.0；295.0；279.0； 237.0；197.0；174.1；136.0；105.0。

分析计算值C21H22N2O5·0.2MH2O：C，65.35；H，5.85；N，7.26。 实测值：C，65.14；H，5.66；N，7.13。

                       实施例39

     N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-

           基)羰基氧基]苯丙氨酸乙酯的合成

氮气氛下，于0℃下向N-(苄基-L-焦谷氨酰基)-L-酪氨酸乙酯0.2 乙酸乙酯溶剂化物(0.894g，2.09mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯 (0.435g，2.09mmol)的13mL 1∶1 CH3CN/CH2Cl2悬浮液中依次加入 DMAP(0.032g，0.26mmol)和TEA(0.529g，5.22mmol)。在0℃下30 分钟后，将反应混合物升温至25℃并在该温度下保持30分钟。然后将 反应液冷却至0℃并加入1-甲基哌嗪(0.206g，1.06mmol)。然后移走 冰浴并将反应混合物于25℃下搅拌3小时15分钟。然后将反应混合物 用50mL Et2O稀释并用4×25mL 10％碳酸钠溶液洗涤，用CH2Cl2稀释， 用碳酸钾干燥然后蒸发得到1.0g(88％)粗品固体，将其用甲苯/己烷重 结晶得到白色晶体，mp145-148℃。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.59(d，1H，J＝8.1Hz)； 7.31-7.19(m，5H)；7.04-7.00(m，4H)；4.76(d，1H，J＝15.2Hz)； 4.56-4.51(m，1H)；4.11 -4.05(m，2H)；3.87-3.84(m，1H)；)； 3.54-3.35(m，5H)；3.10-3.05(m，1H)；2.90-2.84(m，1H)； 2.32-2.09(m，10H)；1.74-1.69(m，1H)；1.24-1.23(m，0.4H)； 1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；0.85(m，0.3H)。

IR(KBr，cm-1)3300；1740；1720；1680；1650；1550；1410； 1240；1210；1200；1160；700。

MS(EI)536(M+)；491；234；174；127；91；83；70；58；44。

分析计算值C29H36N4O6·0.1M C6H14；C，65.22；H，6.90；N，10.28。 实测值：C，65.06；H，6.66；N，9.88。

                      实施例40

     N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-

            基氧基)苯丙氨酸锂盐的合成

氮气氛下，向N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’- 基)羰基氧基]苯丙氨酸乙酯0.1己烷溶剂化物(0.200g，0.367mmol) 的MeOH(3.67ml)溶液中加入1N LiOH水溶液(0.35mL，0.35mmol)。 28小时后，蒸除溶剂，加入25mL H2O，将该水溶液用25mL CH2Cl2洗 涤两次，过滤然后冷冻干燥得到0.16g(77％)白色固体。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60(d，2H，J＝7.3Hz)； 7.30-7.21(m，3H)；7.13-7.10(m，2H)；7.05-7.03(m，2H)； 6.92-6.88(m，2H)；4.75(d，1H，J＝15.2Hz)；4.04-4.01(m，1H)； 3.89-3.86(m，1H)；3.54-3.33(m，1H)；3.13-3.09(m，1H)； 2.92-2.87(m，1H)；2.33-2.05(m，10H)；1.79-1.75(m，1H)。

IR(KBr，cm-1)3400；1720；1680；1610；1420；1240；1200； 1160；1000；710。

MS(+FAB)515.0(M+Li)；471.0；220.9；174.0；91.0。

分析计算值C27H31N4O6Li·3.0MH2O：C，57.04；H，6.56；N，9.85。 实测值：C，57.27；H，5.70；N，9.59。

                    实施例41

      N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-

          基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯的合成

将N-苄基-L-焦谷氨酸(J.Am.Chem.Soc.106：4539(1984)， 1.00g，4.562mmol)、4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯 (1.532g，4.562mmol)和BOP(2.018g，4.562mmol)的乙腈(30.0ml) 溶液加入到装配有搅拌棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中。滴加三乙 胺(1.272mL，9.123mmol)并将形成的溶液在25℃下搅拌16小时。蒸 除溶剂并将残余物加入二氯甲烷(75ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (50mL×3)，干燥(K2CO3)然后蒸除溶剂得到淡棕色固体(2.000g)。 将其进行硅胶色谱(9∶1 CH2Cl2：CH3OH)得到白色固体，将其用乙腈 重结晶得到1.744g(76％)白色针晶，mp＝204-208℃。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.47(s，1H)；8.77(d，2H，J ＝6.2Hz)；8.60(d，1H，J＝7.9Hz)；7.83(d，2H，J＝6.2Hz)； 7.71(d，2H，J＝8.6Hz)；7.31-7.19(m，5H)；7.02(d，2H，J＝ 5.1Hz)；4.76(d，1H，J＝14.9Hz)；4.61-4.55(m，1H)； 3.87-3.84(m，1H)；3.65(s，3H)；3.36(d，1H，J＝14.4Hz)； 3.11-3.06(m，1H)；2.89-2.83(m，1H)；2.34-2.21(m，2H)； 2.17-2.09(m，1H)；1.76-1.70(m，1H)。

IR(KBr，cm-1)3400；3325；3100；3030；2960；1660；1625； 1540；1490；1425；1 325；1225；700。

MS(+FAB)501.1(M+H)；485.1；475.1；465.1；451.0；394.1； 279.0；174.0；91.0。

分析计算值C28H28N405·0.15 CH2Cl2：C，65.87；H，5.56；N， 10.92。实测值：C，65.87；H，5.70；N，11.36。

                    实施例42

       N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-

           基羰基氨基)苯丙氨酸锂盐的合成

将N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(吡啶-4-基羰基氨基)-苯丙氨 酸甲酯0.15二氯甲烷溶剂化物(0.400g，0.799mmol)加入甲醇(15ml) 中然后用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将该过程重复两次以除去所有的乙腈。 将固体溶于甲醇(15ml)然后加入到装配有电磁搅拌棒、空气冷凝器和 氮气入口的25mL圆底烧瓶中。将混合物加热至酯溶解(油浴温度＝40 ℃)然后通过注射器加入1N LiOH(759μL，0.759mmol)，然后将溶液 在氮气氛下搅拌16小时。将反应液转移至50mL圆底烧瓶中并蒸除溶 剂得到白色固体(0.731g)。将该固体加入水(50ml)中并用二氯甲烷 (25ml)洗涤。形成乳液并使其分离。分出有机相并用水相过滤，抽真 空3小时然后冷冻干燥得到0.353g(94％)绒毛状白色固体，mp＝347 ℃(分解)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.48(s，1H)；8.76-8.74(m，2H)； 7.85-7.83(m，2H)；7.60(t，2H，J＝8.6Hz)；7.53(d，1H，J＝ 6.8Hz)；7.30-7.20(m，3H)；7.15-7.09(m，2H)；7.04(d，2H，J ＝7.6Hz)；4.77(d，1H，J＝15.4Hz)；4.01-3.98(m，1H)； 3.90-3.86(m，1H)；3.43(d，1H，J＝15.2Hz)；3.13-3.08(m，1H)； 2.94-2.89(m，1H)；2.29-2.19(m，2H)；2.11-2.05(m，1H)； 1.80-1.77(m，1H)。

IR(KBr，cm-1)3325；3030；2960；1660；1600；1530；1425； 1325；830；700。

MS(+FAB)487.0(M+H)；471.0；450.9；429.0；417.0；400.9； 385.0；279.0；236.9；91.0。

分析计算值C27H26N405·3.00 H2O C，58.34；H，5.72；N，10.25。 实测值：C，58.45；H，5.44；N，9.95。

                 实施例43

 N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯的合成

将N-苄基-L-焦谷氨酸(J.Am.Chem.Soc.106：4539(1984)， 1.00g，4.562mmol)、(S)-4-硝基-苯丙氨酸乙酯(1.262g， 4.562mmol)和HOBT(1.233g，9.123mmol)的二氯甲烷(40.0ml)溶液 加入到装配有搅拌棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中。滴加Hunig’s 碱(3.25mL，18.246mmol)。溶液仍为多相，于是加入乙腈(10ml)， 随后加入EDC(1.749g，9.123mmol)并将形成的乳白色混合物于25℃ 搅拌16小时。蒸除溶剂并将固体加入乙酸乙酯(100ml)中，然后用饱 和氯化铵溶液(100mL×2)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)、盐水(50mL ×2)洗涤，干燥(MgSO4)然后蒸除溶剂得到1.166g(58％)黄色固体。将 该物质用乙酸乙酯重结晶得到白色固体，mp＝186-187℃。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.63(d，1H，J＝8.1Hz)；8.15(d， 2H，J＝9.1Hz)；7.51(d，2H，J＝8.8Hz)；7.29-7.23(m，3H)； 6.99-6.95(m，2H)；4.76(d，1H，J＝15.2Hz)；4.69-4.64(m，1H)； 4.11(q，2H，J＝5.5Hz)；3.82-3.79(m，2H)；3.37(d，1H，J＝ 15.2Hz)；3.28-3.23(m，1H)；3.06-3.00(m，1H)；2.33-2.21(m， 2H)；2.17-2.09(m，1H)；1.73-1.65(m，1H)；1.16(t，3H，J＝7.1 Hz)。

IR(KBr，cm-1)3300；3100；2990；2900；1730；1690；1600； 1515；1450；1350；1275；1250；1175；1100；1025；840；750； 700。

MS(+FAB)439.0(M+H)；422.0；394.0；366.0；176.0；175.0； 174.0；165.0；146.0；118.0；106.0；92.0；91.0；90.0；84.0； 65.0。

分析计算值C24H26N206·0.09 CH2Cl2 C，62.03；H，5.80；N，9.59。 实测值：C，62.03；H，5.68；N，9.40。

                  实施例44

 N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸锂盐的合成

将N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯0.09二氯甲 烷溶剂化物(0.100g，0.228mmol)溶于回流的乙醇(10ml)然后加入到 装配有电磁搅拌棒、空气冷凝器和氮气入口的25mL圆底烧瓶中。通过 注射器加入1N LiOH(216μL，0.216mmol)并将该溶液在氮气氛下于 70℃搅拌16小时。在加入LiOH后，反应液由澄清变为棕色并可观察 到有一些沉淀生成。将该溶液与另外50mL水一起转移至125mL分液漏 斗中并用二氯甲烷(50ml)洗涤。形成乳液并使其分离。除去有机相， 将水相过滤，抽真空3小时然后冷冻干燥得到0.048g(53％)绒毛状白 色固体，mp＝285-287℃(分解)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.07-8.02(m，2H)；7.64-7.61(m， 1H)；7.39-7.36(m，2H)；7.31-7.21(m，3H)；7.13(d，1H，J＝7.5 Hz)；7.00(d，1H，J＝7.6Hz)；4.75(d，1H，J＝15.4Hz)； 4.06-4.01(m，1H)；3.94-3.89(m，1H)；3.45(d，1H，J＝15.4Hz)； 3.07-2.99(m，1H)；2.29-2.14(m，2H)；2.12-2.00(m，1H)； 1.79-1.73(m，1H)；1.57-1.54(m，1H)。

IR(KBr，cm-1)3400；3100；2900；1675；1600；1515；1450； 1425；1350；1250；1100；840；690。

MS(-FAB)410.1(M-H)；394.0；337.1；275.1；217.1；183.0； 153.0；109.0；91.0。

分析计算值C21H21N3O6·1.25 H2O：C，57.34；H，5.16；N，9.55。 实测值：C，57.44；H，5.05；N，9.48。

                     实施例45

    N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的合成

将N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯0.09二氯甲 烷溶剂化物(0.900g，2.048mmol)和SnCl2·H2O的乙醇(30ml)溶液加 入到装配有电磁搅拌棒和氮气入口的100mL圆底烧瓶中。将该溶液在 氮气氛下室温搅拌16小时。将反应液和50mL乙酸乙酯一起转移至 125mL分液漏斗中。将有机相用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤，干燥(碳酸 钾)然后蒸除溶剂得到0.702g白色固体。将该物质进行硅胶色谱(乙酸 乙酯)得到0.362g(39％)白色固体，mp＝147-149℃。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.49(d，1H，J＝8.1Hz)； 7.34-7.24(m，3H)；7.04(d，2H，J＝7.7Hz)；6.84(d，2H，J＝ 8.3Hz)；6.48(d，2H，J＝9.3Hz)；4.94(s，2H)；4.76(d，1H， J＝14.9Hz)；4.44-4.38(m，1H)；4.11-4.01(m，2H)；3.89-3.86(m， 1H)；3.40(d，1H，J＝15.2Hz)；2.91-2.86(m，1H)；2.72-2.66(m， 1H)；2.34-2.20(m，2H)；2.16-2.08(m，1H)；1.77-1.71(m，1H)； 1.16(t，3H，J＝7.1Hz)。

IR(KBr，cm-1)3400；3300；3040；3030；2990；2950；1740； 1675；1550；1525；1425；1225；1200；1125；830；700。

MS(+FAB)409.0(M+H)；336.0；254.0；253.0；191.0；174.0； 146.0；107.0；106.0；91.0；90.0；77.0；65.0；55.0；46.0；45.0； 44.0。

分析计算值C23H27N3O4；C，67.47；H，6.65；N，10.26。实测值： C，67.08；H，6.69；N，10.20。

                   实施例46

   N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(硫代吗啉-4’-

       基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯的合成

将N-苄基-L-焦谷氨酸(J.Am.Chem.Soc.106：4539(1984)， 10.00g，45.62mmol)、L-酪氨酸叔丁酯(11.91g，50.17mmol)和 BOP(22.19g，50.17mmol)的DMF(250.0ml)溶液加入到装配有搅拌棒 和氮气入口的500mL圆底烧瓶中。滴加三乙胺(7.00mL，50.17mmol) 并将形成的溶液于25℃搅拌16小时。将溶液和乙酸乙酯(300ml)一起 转移至1.0L分液漏斗中并用饱和碳酸氢钠溶液(300mL×2)、盐水 (300mL×2)洗涤，干燥(MgSO4)然后蒸除溶剂得到18.63g(93％)白色 固体状N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯。

将N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯(1.00g，2.280mmol) 和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.442g，2.092mmol)溶于二氯甲烷(5ml)然 后加入到装配有电磁搅拌棒和氮气入口的25mL圆底烧瓶中。将溶液在 冰浴中冷却并通过注射器加入三乙胺(729μL，5.230mmol)，然后将形 成的黄色溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后室温搅拌30分钟。将溶液 再次在冰浴中冷却并加入硫代吗啉(210μL，2.092mmol)。将该溶液升 温至室温并在氮气氛下搅拌16小时。将溶液和100mL乙醚一起转移至 250mL分液漏斗中并将有机相用10％碳酸钾(50mL×12)洗涤，干燥(碳 酸钾)然后蒸除溶剂得到白色固体(0.992g)。将该物质用乙醇重结晶得 到0.411g(35％)白色晶体，mp＝169-171℃。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(d，1H，J＝8.1Hz)； 7.33-7.21(m，5H)；7.07-7.03(m，4H)；4.78(d，1H，J＝15.2Hz)； 4.49-4.36(m，1H)；3.89-3.86(m，1H)；3.82(s，2H)；3.68(s，2H)； 3.43(d，1H，J＝17.0Hz)；3.08-3.03(m，1H)；2.89-2.83(m，1H)； 2.67(s，4H)；2.32-2.26(m，2H)；2.17-2.11(m，1H)； 1.77-1.73(m，1H)；1.38(s，9H)。

IR(KBr，cm-1)3400；3300；3100；2980；2910；1725；1675； 1660；1560；1510；1460；1420；1375；1300；1225；1200；1100； 960；800；760；700；650；550。

MS(+FAB)635.5(M+NH4)；618.4；562.2；506.4；407.8；344.5； 255.9。

                     实施例47

N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-

              基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯的合成

氮气氛下，向N-苄基-L-焦谷氨酸(0.50g，2.275mmol)、 L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.08g， 2.275mmol)和BOP(1.10g，2.48mmol)的乙腈(60ml)溶液中滴加三乙 胺(0.7mL，5.005mmol)。将混合物搅拌室温搅拌48小时。对反应液 进行如下处理：蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，依次用1N HCl溶液、水、 饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤然后用MgSO4干燥。蒸除溶剂得到粗 品固体，将其通过快速色谱纯化，用EtOAc/MeOH(99∶1)作为洗脱剂， 得到固体状所需产物(0.332g，mp 223-225 C，23％收率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.88(s，1H)；8.56(d，1H，J＝8.1 Hz)；7.52(d，2H，J＝8.5Hz)；7.4-7.2(m，8H)；7.11(d，2H， J＝8.3Hz)；6.99(d，2H，J＝8.1Hz)；5.07(s，2H)；4.73(d， 1H，J＝14.7Hz)；4.54(m，1H)；4.02(m，2H)；3.84(m，1H)； 3.63(s，3H)；3.27(m，2H)；3.02(m，1H)；2.90-2.79(brd m，3H)； 2.30-2.23(brd m，2H)；2.10(m，1H)；1.80-1.70(brd m，3H)； 1.55-1.45(brd m，2H)。

IR(KBr，cm-1)3400；3275；2910；1690；1550；1435；1325； 1225；1120；1100；1010；940；700。

MS(+FAB)663.1([M+Na]+)；597.1；507.1；174.0；91.0。

分析计算值C36H40N4O7·0.15C4H8O2 C，66.12；H，6.35；N，8.56。 实测值：C，66.03；H，5.01；N，8.56。

                       实施例48

   N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-

            基羰基氨基)苯丙氨酸的合成

氮气氛下，向N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基-哌啶 -4’-基羰基氨基)苯丙氨酸甲酯(0.30g，0.468mmol)在甲醇水溶液 (MeOH/H2O，12mL/1ml)中的悬浮液中加入固体LiOH(0.039g， 0.929mmol)。搅拌24小时后，将溶剂浓缩至约3mL并用10％柠檬酸溶 液酸化。滤出白色沉淀，用水洗涤然后真空干燥得到灰白色固体状产物 (0.22g，mp 193-196℃，收率75％)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.87(s，1H)；8.42(d，1H，J＝ 8.3Hz)；7.52(d，2H，J＝8.5Hz)；7.4-7.2(m，8H)；7.11(d， 2H，J＝8.5Hz)；6.97(d，2H，J＝7.9Hz)；5.07(s，2H)；4.73(d， 1H，J＝15.1Hz)；4.49(m，1H)；4.02(brd d，2H，J＝12.7Hz)； 3.84(m，1H)；3.26(s，1H)；3.07(m，1H)；2.98-2.7(brd m，3H)； 2.32-2.20(brd m，2H)；2.10(m，1H)；1.80-1.70(brd m，3H)； 1.55-1.45(brd m，2H)。

IR(KBr，cm-1)3420；3300；3050；2950；1660；1550；1440； 1325；1225；1175；1110；1060；950；820；760；700；510。

MS(-FAB)625.4([M-H]-)；491.3；367.2；275.1；183.1； 91.0。

分析计算值C35H38N4O7·1.5H2O：C，64.30；H，6.32；N，8.57。 实测值：C，64.33；H，6.09；N，8.44。

                   实施例49

      N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(哌啶-4’-

          基羰基氨基)苯丙氨酸氢溴酸盐

将溴化氢的HOAc溶液(33wt.％，2ml)加入到含有N-(苄基)-L-焦 谷氨酰基-L-4-(1’-苄氧羰基哌啶-4’-基羰基氨基)苯丙氨酸(0.10g， 0.16mmol)的烧瓶中然后搅拌50分钟。加入Et2O直至有沉淀从溶液中 析出，然后将混合物搅拌10分钟。滤出沉淀并用新的Et2O洗涤。弃除 Et2O层。然后将沉淀用水洗涤直至滤纸上所有的物质均溶解。然后将 水相洗涤干燥得到固体状产物(0.082g，mp 191-194℃，81％收率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.98(s，1H)；8.48(m，2H)； 8.25(brd s，1H)；7.52(d，2H，J＝8.3Hz)；7.27-7.20(m，3H)； 7.13(d，2H，J＝8.5Hz)；6.97(d，2H，J＝8.1Hz)；4.70(d， 1H，J＝14.9Hz)；4.49(m，1H)；3.83(m，1H)；3.05(m，1H)； 2.86-2.94(m，2H)；2.89-2.73(m，1H)；2.67-2.57(m，1H)； 2.32-2.19(brd m，2H)；2.14-2.06(brd m，1H)；1.98-1.90(m，2H)； 1.83-1.68(brd m，2H)。

MS(+FAB)493.2([M+H]+)；482.0；460.1；307.1；220.2； 176.0；154.1。

分析计算值C27H32N4O5·HBr·3.3H2O：C，51.23；H，6.30；N，8.85。 实测值：C，51.19；H，5.79；N，8.80。

                  实施例50

  N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-

         基氧基)苯丙氨酸乙酯的合成

氮气氛下，向N-(苄基)-焦谷氨酸(0.29g，1.32mmol)、L-4-(1’- 甲基哌啶-4’-基氧基)苯丙氨酸乙酯二盐酸盐(0.50g，1.32mmol)和 BOP(0.64g，1.45mmol)的DMF(15ml)溶液中加入三乙胺(0.65mL， 4.62mmol)然后将混合物室温搅拌7天。加入过量的饱和碳酸氢钠溶液 和EtOAc终止反应。分出有机相并浓缩成油，将该油进行快速色谱， 用CH2Cl2/MeOH(95∶5)作为洗脱剂得到固体状产物(0.15g，22％收 率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.57(d，1H，J＝7.9Hz)；7.26(m， 3H)；7.11(d，2H，J＝8.5Hz)；7.01(m，2H)；6.86(d，2H，J＝ 8.5Hz)；4.72(d，1H，J＝15.1Hz)；4.52(m，1H)；4.33(brd s， 1H)；4.0-4.1(brd m，3H)；3.85(m，1H)；3.02(m，1H)； 2.70-2.83(brd m，3H)；2.40-2.20(brd m，7H)；2.12(m，1H)； 1.93-1.85(brd s，2H)；1.75-1.50(brd m，4H)；1.21-1.12(m， 3H)。

MS(EI)507([M+H]+)；421；174；133；107；98；70。

分析计算值C29H37N3O5：C，68.62；H，7.35；N，8.28。实测值： C，60.53；H，6.91；N，8.20。

                       实施例51

      N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’-

             基氧基)苯丙氨酸锂盐的合成

氮气氛下，向N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(1’-甲基哌啶-4’- 基氧基)苯丙氨酸乙酯(0.10g，0.197mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入 1N LiOH溶液(0.187mL，0.187mmol)。搅拌过夜后，蒸除溶剂然后加 入10％柠檬酸溶液。滤出沉淀，用水洗涤然后真空干燥得到固体状产物 (0.08g，mp 232-235℃，收率83％)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60(d，1H，J＝7.2Hz)；7.25(m， 3H)；7.01(m，4H)；6.70(d，2H，J＝11.4Hz)；4.71(d，1H，J ＝15.1Hz)；4.18(m，1H)；4.02(m，1H)；3.87(m，1H)；3.05(m， 1H)；2.85(m，1H)；2.57-2.54(brd m，2H)；2.28-2.18(m，2H)； 2.13(s，3H)；2.11-2.05(brd m，3H)；1.87-1.72(brd m，3H)； 1.58-1.49(m，2H)。

MS(+ESI)480.1([M+H]+)；352.0；274.0；240.9；179.9。

                      实施例52

         N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

        二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸乙酯的合成

向N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸乙酯(0.50g，1.22mmol)、 二甲基氨基吡啶(0.146g，1.20mmol)、三乙胺(0.25mL，1.83mmol) 和吡啶(1.5ml)的CH2Cl2(10ml)溶液中滴加二甲基氨基甲酰氯 (0.15mL，1.70mmol)。搅拌60小时后，加入10％柠檬酸溶液(40ml) 终止反应，然后用乙酸乙酯/己烷萃取(65∶35)(100ml)。分出有机相， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后 真空蒸发得到固体状产物(0.57g，mp 150-152℃，99％收率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.59(d，1H，J＝8.1Hz)；7.25(m， 3H)；7.18(d，2H，J＝8.5Hz)；7.02(m，4H)；4.75(d，1H，J＝ 15.3Hz)；4.53(m，1H)；4.10(m，2H)；3.85(m，1H)；3.40(d，1H， J＝15.1Hz)；3.09(m，1H)；3.01(s，3H)；2.88(m，4H)； 2.33-2.24(m，2H)；2.18-2.08(m，1H)；1.76-1.67(m，1H)； 1.14(t，3H，J＝7.0Hz)。

IR(KBr，cm-1)3425；2900；1725；1690；1660；1525；1425； 1380；1210；1175；1010；845；800；750；650；520。

MS(EI)481([M+H]+)；436；308；263；174；91；72。

分析计算值C26H31N3O6：C，64.85；H，6.49；N，8.73。实测值： C，65.00；H，6.55；N，8.70。

                      实施例53

            N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸锂盐的合成

向搅拌的N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧 基)苯丙氨酸乙酯(0.3g，0.62mmol)在THF(4ml)中的混合物中加入 1N LiOH溶液(0.59mL，0.59mmol)并将混合物搅拌72小时。通过用 水(15-20ml)稀释终止反应，将水相用CH2Cl2萃取3次。将水层冷冻干 燥得到固体状产物(0.27g，94％收率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.54(d，1H，J＝6.8Hz)； 7.30-7.20(brd m，3H)；7.10(d，2H，J＝8.5Hz)；7.04(m，2H)； 6.88(m，2H)；4.75(d，1H，J＝15.1Hz)；3.99(q，1H，J＝6.3 Hz)；3.86(m，1H)；3.41(d，1H，J＝15.3Hz)；3.11(m，1H)； 3.00(s，3H)；2.88(m，4H)；2.30-2.19(brd m，2H)；2.12-2.05(m， 1H)；1.79-1.72(m，1H)。

IR(KBr，cm-1)3400；2950；1660；1600；1400；1220；1175； 700；510。

MS(+FAB)454.0([M+H]+)；460.0([M+Li]+)；410.0；326.9； 279.0；220.9；173.9；130.6；80.3。

分析计算值C24H27N3O6Li·3H2O：C，56.14；H，6.28；N，8.18。 实测值：C，56.07；H，5.88；N，7.95。

                    实施例54

       N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-(N，N-

      二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成

按照实施例46的方法将N-(苄基)-L-焦谷氨酸(1.96g，8.9mmol) 和L-酪氨酸叔丁酯(2.32g，9.78mmol)与三乙胺在DMF中进行BOP偶 联，然后用饱和碳酸氢钠终止反应，加入EtOAc并用10％柠檬酸溶液、 水、盐水萃取，干燥(MgSO4)，过滤然后浓缩得到结晶固体状的前体 N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯(3.59g，mp 167-169℃， 92％收率)。

物理数据如下：

分析计算值C25H30N2O5：C，68.48；H，6.90；N，6.39。实测值： C，68.20；H，6.78；N，6.75。

向N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯(0.5g，1.14mmol)、 N，N-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.14mmol)和三乙胺(0.24mL， 1.71mmol)在CH2Cl2(8ml)中的混合物中滴加二甲基氨基甲酰氯 (0.15mL，1.59mmol)。搅拌66小时后，加入10％柠檬酸溶液(30ml) 终止反应，然后用乙酸乙酯/己烷(65∶35)混合物(100ml)萃取。分出 有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁 干燥然后真空蒸发得到固体状产物(0.52g，mp 184-185℃，90％收率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(d，1H，J＝8.1Hz)； 7.32-7.20(m，5H)；7.05-7.01(m，4H)；4.76(d，1H，J＝15.1Hz)； 4.46(m，1H)；3.88(m，1H)；3.40(d，1H，J＝15.1Hz)；3.05-3.0(m， 4H)；2.90(s，3H)；2.85(m，1H)；2.34-2.26(m，2H)；2.18-2.11(m， 1H)；1.78-1.71(m，1H)；1.37(s，9H)。

IR(KBr，cm-1)3410；3275；2950；1725；1660；1550；1430； 1375；1210；1150；750；690；520。

MS(EI)509([M+H]+)；453；408；233；174；91；72。

分析计算值C28H35N306：C，66.00；H，6.92；N，8.25。实测值： C，65.88；H，6.91；N，8.24。

                  实施例55

    N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-4-[(4’-甲基哌嗪-1’-

        基)羰基氧基]苯丙氨酸叔丁酯的合成

将N-(苄基)-L-焦谷氨酰基-L-酪氨酸叔丁酯(0.50g，1.14mmol) 和对-硝基苯基氯甲酸酯(0.218g，1.08mmol)在CH2Cl2(10ml)中混合 然后将反应混合物在氮气氛下冷却至0℃。向混合物中滴加事先溶于 2mL CH2Cl2的三乙胺(0.4mL，2.85mmol)并于0℃下搅拌30分钟。然 后将混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后再次冷却至0℃并加入1- 甲基-哌嗪(0.12mL，1.08mmol)。然后将反应混合物升温至室温并搅 拌66小时。用乙醚稀释终止反应，然后依次用10％碳酸钾溶液(5次) 和1N HCl洗涤。分出酸性层并用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8。将 水相用乙酸乙酯萃取然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发然后重结晶 (CH2Cl2/己烷)得到固体状产物(0.372g，mp 113-116℃，58％收率)。

物理数据如下：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(d，1H，J＝8.1Hz)； 7.30-7.20(m，5H)；7.03(m，4H)；4.76(d，1H，J＝15.1Hz)； 4.46(m，1H)；3.88(m，1H)；3.58(brd s，2H)；3.41(m，3H)； 2.38-2.32(brd s，4H)；2.22(s，3H)；1.78-1.70(m，1H)；1.37(s， 9H)。

IR(KBr，cm-1) 3410；3275；2925；1725；1690；1660；1550； 1475；1350；1290；1220；1150；1050；1000；850；700；510。

MS(+ESI)565.5([M+H]+)；509.2；475.5；344.1；279.1； 221.0。

分析计算值C31H40N4O6·0.1CH2Cl2：C，64.96；H，7.06；N，9.77。 实测值：C，64.93；H，7.10；N，9.62。

通过文中所述方法制备的其它化合物包括以上表I中所列但文中 没有对其具体举例说明的化合物。

                   实施例A

     测定待测化合物与VLA-4结合的体外测定法

使用体外测定来评价测试化合物与α4β1整联蛋白的结合。在该测定 中结合的化合物可用于通过常规测定法(例如竞争性测定)测定生物学 样品中的VCAM-1水平。该测定在IC50值方面的灵敏度低至约1nM。

α4β1整联蛋白的活性是通过可溶性VCAM-1与Jurkat细胞(例如 美国典型培养物保藏号TIB 152、TIB 153和CRL 8163)的相互作用 来测定的，所述Jurkat细胞是一种能表达高水平α4β1整联蛋白的人T- 细胞系。VCAM-1与细胞表面以α4β1整联蛋白依赖性的方式相互作用 (Yednock，等J.Biol.Chem.，1995，270：28740)。

重组可溶性VCAM-1是作为嵌合融合蛋白表达的，该融合蛋白在N- 末端包含7个细胞外VCAM-1结构域，在C-末端包含人IgG1重链恒定 区。按照上文中Yednock的方法制备和纯化VCAM-1融合蛋白。

Jurkat细胞是按照上文中Yednock的方法，在补充有10％胎牛血 清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生长的。

将Jurkat细胞与1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗体在冰上培 养30分钟。Mn+2可以激活受体以增强配体结合，15/7是识别激活的/ 配体占据的α4β1整联蛋白构象的单克隆抗体并能使分子固定在该构象， 由此稳定了VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。Yednock等，同上。在 该测定中可以使用其它研究人员制备的类似于15/7抗体的抗体 (Luque等，1996，J.Biol.Chem.271：11067)。

然后将细胞与使用标准5-点连续稀释法稀释的浓度介于66μM至 0.01μM之间的不同浓度的测试化合物一起保温30分钟。然后向 Jurkat细胞中加入15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白，并在冰上保 温30分钟(Yednock等，同上)。

然后将细胞洗涤2次，并以1∶200的比例重悬在PE-结合的山羊 F(ab’)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，并在冰上 于黑暗条件下保温30分钟。将细胞洗涤2次，并按照上文Yednock等 人的方法用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析。

IC50低于约15μM的化合物对α4β1具有结合亲和力。

当在该测定中测试时，实施例1-36的化合物均具有15μM或更低 的IC50。

                   实施例B

    用于测定待测化合物与α4β1结合的体外饱和测定

以下描述的是测定在实验型自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)模型(在 下一实施例中描述)或其它体内模型中表现出活性所需的化合物血浆水 平的体外测定法。

将对数生长期的Jurkat细胞洗涤，并悬浮在含有20μg/ml15/7 抗体(在上一实施例中描述的)的标准动物血浆中。

将Jurkat细胞稀释到(2倍稀释)含有使用标准12-点连续稀释法 (标准曲线)稀释的浓度介于66μM-0.01μM之间的不同浓度已知测 试化合物的标准血浆样本中，或者稀释到得自用测试化合物治疗的动物 外周血液的血浆样本中。

然后将细胞在室温培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM氯化 钙以及1mM氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(测定培养基)洗涤以 除去未结合的15/7抗体。

然后将细胞以1∶200的比例暴露于藻红蛋白-结合的山羊F(ab’)2 抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，并在4℃于黑暗中 保温30分钟，其中该山羊F(ab’)2抗-鼠IgG Fc已经事先通过与得自 实验动物的5％血清共培养而吸附(对于任何非特异性交叉反应)。

用测定培养基将细胞洗涤2次，然后重新悬浮在测定培养基中。然 后按照Yednock等人在J.Biol.Chem.，1995，270：28740中描 述的方法，用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析。

然后将数据按照荧光-对-剂量的方式作图，例如以标准剂量-反应 方式作图。在该曲线顶部平台得出的剂量代表在体内模型中获得效力所 需的水平。

该测定还可用于确定将其它整联蛋白，例如α9β1整联蛋白—与α4β1 最相关的整联蛋白(Palmer等，1993，J.Cell Bio.，123：1289) 的结合位点饱和所需的血浆水平。所述结合是能在体内用于α9β1介导的 炎性病症的预示，所述炎性病症包括例如伴随慢性哮喘所发生的气管高 反应性和堵塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增殖、血管成形术后的血 管堵塞、肾脏疾病所导致的纤维变性和肾小球瘢痕形成、动脉狭窄、类 风湿性关节炎中的滑液膜肥大以及伴随溃疡性结肠炎和节段性回肠炎 的进展而发生的炎症和瘢痕形成。

因此，可使用用编码α9整联蛋白的cDNA(Yokosaki等，1994，J. Biol. Chem.，269：26691)转染的人结肠癌细胞系—SW 480(ATTC #CCL228)代替Jurkat细胞来进行上述测定，以测定α9β1整联蛋白的 结合。可使用表达其它α和β1亚单位的SW 480细胞作为对照。

因此，本发明另一方面涉及治疗哺乳动物患者中由α9β1介导的疾病 的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明化合物。本 发明化合物优选以上述药物组合物的形式给药。有效的日剂量将取决于 患者的年龄、体重以及可由临床医师轻易确定的患者的身体状况等因 素。然而，在优选的实施方案中，本发明化合物以约20-500μg/kg/ 天的剂量给药。

                     实施例C

                     体内评估

使用标准多发性硬化模型—实验型自身免疫性(或变应性)脑脊髓 炎(“EAE”)来测定待测试化合物减轻大鼠或豚鼠运动原损伤的作用。 减轻运动原损伤是基于阻断白细胞与内皮细胞之间的粘着，并且与待测 试化合物的抗炎活性有关。该模型已经由Keszthelyi等， Neurology，1996，47：1053-1059描述过，并且用于测定疾病发作的 迟延。

将成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等体积的磷酸盐缓冲盐水中均 化。向该匀浆中加入等体积的弗氏完全佐剂(100mg结核分支杆菌 (mycobacterium tuberculosis)加10ml弗氏不完全佐剂)。将该混 合物用蠕动泵反复通过20ml注射器约20分钟使其乳化。

用异氟烷将雌性Lewis大鼠(2-3个月大，170-220g)或Hartley 豚鼠(20天大，180-200g)麻醉，并在每一侧腹处注射3次该乳液，每 次0.1ml大约9天后观察到了运动原损伤发作。

在第8天、即症状临发作前开始用待测试化合物进行治疗。皮下 (“SC”)、口服(“PO”)或腹膜内(“IP”)施用待测试化合物。剂量 为10mg/kg-200mg/kg，bid，给药5天，剂量一般为10-100mg/kg SC， 10-50mg/kg PO和10-100mg/kg IP。

使用能延迟症状发作的抗α4β1整联蛋白的抗体GG5/3 (Keszthelyi等，Neurology，1996，47：1053-1059)作为阳性对 照，并且在第8和11天以3mg/kg的剂量皮下注射该抗体。

每天测定一次体重和运动原损伤。用下述临床评分评价运动原损 伤：

0                 没有任何变化

1                 尾部乏力或麻痹

2                 后肢乏力

3                 后肢麻痹

4                 濒死或死亡

如果测试化合物能延迟症状发作，例如产生不大于2的临床评分， 或者与对照相比体重的下降减缓，则认为该化合物有活性。

                   实施例D

                   哮喘模型

α4β1整联蛋白介导的炎性病症包括例如伴随慢性哮喘发生的气管 高反应性和堵塞。以下描述可用于测定本发明化合物在体内治疗哮喘的 效果的哮喘模型。

按照Abraham等，J.Clin.Invest，93：776-787(1994) 和Abraham等，Am J.Respir Crit Care Med，156：696-703(1997) 描述的方法(二者均全文引入本发明作为参考)，将本发明化合物配制成 气雾剂并施用给对猪蛔线虫抗原敏感的绵羊。如果化合物能降低早期抗 原诱导的支气管反应和/或阻断后期气管反应，例如具有对抗抗原诱导 的后期反应和气道高反应性(“AHR”)的保护作用，则认为其在该模型 中有活性。

使用对吸入的猪蛔线虫抗原表现出早期和后期支气管反应的过敏 绵羊来测定测试化合物的气管作用。用2％利多卡因将鼻孔局部麻醉后， 经由一个鼻孔将扩张性导管插到食管底部。然后在柔韧性纤维支气管镜 的引导下，经由另一鼻孔将袖口式气管内插管插到气管中。

依据Abraham(1994)估计胸膜压。用一次性医用喷雾器形成气雾 剂(见下文中的制剂)，该喷雾器能提供质量中值空气动力学直径为3.2 μm(通过Andersen阶式碰撞取样器测定)的气雾剂。该喷雾器与由电磁 阀和压缩气源(20psi)构成的放射剂量仪系统相连。喷雾器的输出口直 接与塑料T-片相连，塑料T-片的一端与活塞式呼吸罩的吸入部分相连。 在呼吸罩的吸入循环开始时，将电磁阀打开1秒钟。以500ml的VT和 20次呼吸/分钟的速度释放气雾剂。使用0.5％碳酸氢钠溶液作为对照。

为了评价支气管反应，可依据Abraham(1994)绘制卡巴胆碱的累 积浓度-反应曲线。抗原攻击24小时后，可在开始治疗之前和之后进行 支气管的活组织检查。可依据Abraham(1994)进行支气管活组织检查。

还可依据Abraham(1994)进行尘细胞的体外粘着试验，并计算粘 着细胞的百分比。 气溶胶制剂

用下述方法制备测试化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的浓 度为30.0-100.0mg/mL的溶液： A.制备0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液：100.0mL     组分   克/100.0mL     终浓度    碳酸氢钠     0.5g     0.5％     盐水 适量加至100.0mL   适量加至100％ 步骤： 1.将0.5g碳酸氢钠加到100mL容量瓶中。 2.加入大约90.0mL盐水并超声直至溶解。 3.用适量盐水加至100.0mL并充分混合。 B.制备30.0mg/mL测试化合物：10.0mL      组分     克/10.0mL     终浓度     测试化合物     0.300g     30.0-100.0mg/mL     0.5％碳酸氢钠/盐水     贮备液     适量加至10.0mL     适量加至100％ 步骤： 1.将0.300g测试化合物加到10.0mL容量瓶中。 2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液。 3.超声处理直至测试化合物完全溶解。 4.用适量0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液加至10.0mL，并充分混合。

使用常规口服制剂，当以指定的浓度使用时，本发明的化合物在该 模型中有活性或者预期在该模型中有活性。

                  发明背景

参考文献

下列出版物、专利和专利申请以上标数字的形式引述于本申请： 1  Hemler和Takada，欧洲专利申请公开号330,506，1989年8    月30日公开 2  Elices，等，Cell(细胞)，60：577-584(1990) 3  Springer，Nature(自然)，346：425-434(1990) 4  Osborn，Cell(细胞)，62：3-6(1990) 5  Vedder等，Surgery(外科)，106：509(1989) 6  Pretolani等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，180：    795(1994) 7  Abraham等，J. Clin. Invest.(临床研究杂志)，93：    776(1994) 8  Mulligan等，J.Immunology(免疫学杂志)，150：    2407(1993) 9  Cybulsky等，Science(科学)，251：788(1991) 10 Li等，Arterioscler. Thromb.(动脉硬化与凝血)，13：    197(1993) 11 Sasseville等，Am.J.Path.(美国病理学杂志)，144：    27(1994) 12 Yang等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)(美国国家科学院    院报)，90：10494(1993) 13 Burkly等，Diabetes(糖尿病)，43：529(1994) 14 Baron等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，93：    1700(1994) 15 Hamann等，J.Immunology(免疫学杂志)，152：3238(1994) 16 Yednock等，Nature(自然)，356：63(1992) 17 Baron等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，177：57(1993) 18 van Dinther-Janssen等，J.Immunology(免疫学杂志)，    147：4207(1991) 19 van Dinther-Janssen等，Annals.Rheumatic Dis.，52：672    (1993) 20 Elices等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，93：    405(1994) 21 Postigo等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，89：    1445(1991) 22 Paul等，Transpl.Proceed.，25：813(1993) 23 Okarhara等，Can.Res.(癌研究)，54：3233(1994) 24 Paavonen等，Int.J.Can.(国际癌杂志)，58：298(1994) 25 Schadendorf等，J.Path.(病理学杂志)，170：429(1993) 26 Bao等，Diff.，52：239(1993) 27 Lauri等，British J.Cancer(英国癌杂志)，68：862(1993) 28 Kawaguchi等，Japanese J.Cancer Res.(日本癌症研究杂    志)，83：1304(1992) 29 Kogan等，美国专利号5,510,332，1996年4月23日授权 30 国际专利申请公开号WO 96/01644

所有上述出版物、专利和专利申请均以同样的程度全文引入本 文作为参考，如同各出版物、专利和专利申请均具体、单独地指定 为全文引入本文作为参考一样。

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