发明背景

直到最近，关于偏头痛病理生理学的理论自1938年以来一直受到 Graham和Wolff.的著作Arch.Neurol.Psychiatry，39：737-63，1938的支配。 他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张作用。支持这种观点的知 识是麦角生物碱和舒马曲坦(一种不穿过血脑屏障的亲水性5-HT1激动剂) 诱导头部血管平滑肌收缩，在治疗偏头痛中有效。Humphrey等，Ann.NY Acad.Sci.，600：587-600，1990。然而，Moskowitz最近的工作已经证明偏头 痛的发生与血管直径的改变无关。Cephalalgia，12：5-7，1992。

Moskowitz已经提出，目前未知的疼痛触发物刺激支配头部组织内脉 管系统的三叉神经节，引起作用于血管的神经肽从脉管系统上的轴突释放。 然后这些释放的神经肽激活一系列事件，其中的一个后果是疼痛。这种神 经原性炎症被舒马曲坦和麦角生物碱所阻断，其机理涉及位于三叉神经血 管纤维上的5-HT受体，据信与5-HT1D亚型密切相关。Neurology，43(suppl. 3)：S16-S20 1993。事实上，舒马曲坦对5-HT1B和5-HT1D受体具有高亲和 性，Ki分别为10.3nM和5.1nM，该活性可以是血管收缩活性的指标。在 现有技术偏头痛模型的前提下，往往基于这种血管收缩活性选择舒马曲坦 和以前用于治疗偏头痛的类似化合物。

5-羟色胺(5-HT)表现出不同的生理学活性，由至少7种受体种类所介 导，其中最不均一的似乎是5-HT1。Kao和合作者分离出了表达这些5-HT1 受体亚型之一、即5-HT1F的人基因。Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：408-412， 1993。这种5-HT1F受体表现出与任何已有描述的5-羟色胺能受体不同的药 理学性质。人们发现，舒马曲坦除了对5-HT1B和5-HT1D受体具有上述强 亲和性以外，还对5-HT1F受体亚型具有亲和性，Ki为约23nM。这提示了 5-HT1F受体在偏头痛中的可能作用。

随后开发了各种5-HT1F受体激动剂，它们对5-HT1F受体亚类显示出 相对选择性，已经显示这类选择性一般会减少其它作为治疗偏头痛和有关 病症的潜在药物的化合物所特有的血管收缩活性。

在这些5-HT1F受体激动剂中包括在下列文献中公开的化合物：

美国专利5,708,187和5,814,653，描述了6-取代的-3-氨基(烷基)-四氢咔唑和 7-取代的-4-氨基(烷基)环庚三烯并[7，6b]吲哚类化合物；

U.S.5,521,196，U.S.5,721,252，U.S.5,521,197和WO96/29075，描述了各种 5-取代的哌啶-3-基-吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氢吡啶-3-基-吲哚类化合 物；

WO97/13512，描述了5-取代的3-氨基乙基吲哚类化合物；

WO98/46570，描述了5-取代的吲哚、吡咯并[3，2-b]吡啶、苯并呋喃和苯并 噻吩类化合物，该类化合物在3-位被八氢吲嗪基、八氢-2H-喹嗪基、 十氢吡啶并[1，2-a]氮杂基、1，2，3，5，8，8a-六氢吲嗪基、1，3，4，6，9，9a-六 氢-2H-喹嗪基或1，4，6，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[1，2-a]氮杂基取代；

WO98/20875和WO99/25348，描述了5-取代的哌啶-3-基-氮杂吲哚和5-取 代的1，2，3，6-四氢吡啶-3-基-氮杂吲哚两类化合物；

WO00/00487，描述了5-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-3-基)吲哚、 氮杂吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩类化合物；

WO98/08502，描述了8-取代的-1，2，3，4-四氢-2-二苯并呋喃胺和9-取代的-2- 氨基环庚三烯并[b]苯并呋喃类化合物；

WO98/55115，描述了3-氨基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-6-甲酰胺和4-氨基-10H- 环庚三烯并[7，6-b]吲哚-7-甲酰胺类化合物；

WO98/15545，描述了精选的3，5-二取代吲哚和苯并呋喃类化合物；

WO00/00490，描述了5-烯丙基-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-3-基) 吲哚、氮杂吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩类化合物；

WO00/47559，描述了4-(3-取代的-苯甲酰基)哌啶类化合物；

WO00/50426，描述了3，5-二取代的氮杂苯并呋喃类化合物；和

WO00/34266，描述了3-杂芳基-5-[2-(芳基或杂芳基)-2-氧代乙基]吲哚类化 合物。

后续研究现已令人惊奇地得到一类新的、意外的新型选择性5-HT1F激 动剂，其具有不同的化学和受体结合性质，抑制肽外渗，同时避免了显著 的血管收缩活性，因此可用于治疗偏头痛和其它与5-HT1F受体有关的病症。

                          发明概述

本发明涉及通式I的N-[3-(4-哌啶氧基)苯基]酰胺、N-[3-(4-哌啶氧基) 吡啶基]酰胺、N-[3-(4-哌啶硫基)苯基]酰胺和N-[3-(4-哌啶硫基)吡啶基]酰 胺化合物：

及其药学上可接受的酸加成盐，其中：

Q是氧或硫；

X是-C(R4c)＝或-N＝；

R1是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环 烷基、C3-C7环烷基-C1-C3烷基、取代的C3-C7环烷基-C1-C3烷基、苯基、 取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R2是氢、任选地被1至3个氟取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基-C1-C3 烷基或式II的基团：

R3是氢或C1-C3烷基；

R4a和R4b独立地是氢、卤素或任选地被1至3个氟取代基取代的C1-C4 烷基；

当X是-C(R4c)＝时，R4c是氢、卤素或任选地被1至3个氟取代基取代 的C1-C4烷基；

R5是氢或任选地被1至3个氟取代基取代的C1-C3烷基；

R6是氢或任选地被1至3个氟取代基取代的C1-C3烷基，条件是仅当 R5不是氢时，R6可以是C1-C3烷基；

R7是氢或任选地被1至3个卤素取代基取代的C1-C6烷基；

n是1且包括1至6且包括6的整数。

本发明还涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的酸 加成盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中， 本发明涉及适用于在哺乳动物、特别是人中活化5-HT1F受体、抑制神经元 蛋白质外渗和/或治疗或预防偏头痛的药物组合物，其含有式I化合物或其 药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

另外，本发明还涉及在哺乳动物、特别是人中活化5-HT1F受体的方法， 该方法包括对需要这类活化作用的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其 药学上可接受的酸加成盐。

而且，本发明还涉及在哺乳动物、特别是人中抑制神经元蛋白质外渗 的方法，该方法包括对需要这类抑制作用的哺乳动物施用有效量的式I化 合物或其药学上可接受的酸加成盐。

另外，本发明还涉及在哺乳动物、特别是人中治疗或预防偏头痛的方 法，该方法包括对需要这类治疗或预防的哺乳动物施用有效量的式I化合 物或其药学上可接受的酸加成盐。

本发明的另一个方面涉及式I化合物作为药物、特别是适用于在哺乳 动物、特别是人中活化5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质外渗和/或治疗或 预防偏头痛的药物的用途。也就是说，本发明涉及式I化合物用于在哺乳 动物、特别是人中活化5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质外渗和/或治疗或 预防偏头痛的用途。

另外，本发明还涉及一种或多种式I化合物在制备药物中的用途，所 述药物用于在哺乳动物、特别是人中活化5-HT1F受体、抑制神经元蛋白质 外渗和/或治疗或预防偏头痛。

此外，本发明还提供了治疗和/或预防5-HT1F-介导的病症的方法，该 方法包括对需要这类治疗或预防的哺乳动物、特别是人施用有效量的式I 化合物或其药学上可接受的酸加成盐。在优选的实施方案中，5-HT1F-介导 的病症是神经元蛋白质外渗和/或偏头痛。

                           发明详述

本发明的一个实施方案是用于增加5-HT1F受体活化、同时避免血管收 缩活性的方法，其用于在哺乳动物中治疗各种与5-羟色胺神经传递减少相 关联的病症。在优选的实施方案中，通过施用本发明的化合物治疗的哺乳 动物是人。在这些病症中包括偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或 颞下颌(temperomandibular)关节功能紊乱性疼痛、焦虑、广泛性焦虑症、 惊恐症、抑郁、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、经前期综合征或晚黄体期综 合征(late luteal phase syndrome)、脑外伤后综合征、记忆丧失、包括老年 性痴呆在内的痴呆、社交恐怖、孤独症、注意缺陷多动症、破坏性行为障 碍、冲动控制障碍、边界型人格障碍、强迫症、早泄、勃起功能障碍、食 欲过盛、神经性食欲缺乏、醇中毒、烟草滥用、缄默症和拔毛发癖。本发 明化合物也可用于偏头痛的预防性治疗。这些方法中的任何一种均采用式 I化合物。

在能够被5-羟色胺激动剂治疗的病症已知属于既定和公认的分类的那 些情形中，可以在各种来源中找到它们的分类。例如，目前，第4版的the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994， American Psychiatric Association，Washington，D.C.)为鉴别本文所述的很 多病症提供了诊断工具。另外，the International Classification of Diseases， 第10版(ICD-10)为本文所述的很多病症提供了分类。技术人员了解本文所 述病症的可供替代的命名法、疾病分类学和分类系统，包括DSM-IV和 ICD-10中所述的那些，并且了解术语学和分类系统会随着医药科技的进步 而发展。

式I化合物用于活化5-HT1F受体、用于抑制一般性的或者具体由三叉 神经节刺激引起的神经元肽外渗和/或用于治疗本文所述的任意病症的用 途均是本发明的实施方案。

同样，式I化合物或者一种以上式I化合物的组合在制备药物中的用 途也均是本发明的实施方案，所述药物用于活化5-HT1F受体、用于抑制一 般性的或者具体由三叉神经节刺激引起的神经元肽外渗和/或用于治疗上 述任意病症。

全文通用的化学术语具有它们的通常含义。例如，术语烷基表示支链 或直链的饱和烃基。术语“正烷基”表示直链的烷基。举例而言，但是并 非限制，术语“C1-C2烷基”表示甲基和乙基。术语“C1-C3正烷基”表示 甲基、乙基和丙基。术语“C1-C3烷基”表示甲基、乙基、丙基和异丙基。 术语“C1-C4正烷基”表示甲基、乙基、正丙基和正丁基。术语“C1-C4烷 基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。 术语“C1-C6烷基”表示所有具有1至6个碳原子的支链与直链的烷基。 术语“C3-C6烷基”表示所有具有3至6个碳原子的支链与直链的烷基。 术语“C3-C6环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C3-C7 环烷基”还包括环庚基。环烷基烷基表示通过烷基连接链连接的环烷基部 分，例如但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、 环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己 基甲基、环己基乙基和环己基丙基，它们均可以被称为C3-C6环烷基C1-C3 烷基。C3-C7环烷基C1-C3烷基还将包括环庚基甲基、环庚基乙基和环庚基 丙基。每一个烷基、环烷基和环烷基烷基均可以任选地如本文所提供的那 样被取代。

术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苄氧基”和“嘧啶氧基”分别表示通过 氧原子键合的烷基、苯基、苄基或嘧啶基，其各自任选地如本文所提供的 那样被取代。

术语“烷硫基”、“苯硫基”和“苄硫基”分别表示通过硫原子键合的 烷基、苯基或苄基，其各自任选地如本文所提供的那样被取代。

术语“C1-C4酰基”表示甲酰基或者通过羰基部分键合的C1-C3烷基。 术语“C1-C4烷氧基羰基”表示通过羰基部分键合的C1-C4烷氧基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。 更优选的卤素基团是氟和氯。

术语“杂环”意指含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不 饱和5-或6-元环，所述环任选地是苯并稠合的。对于本发明的目的，举例 性的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯 基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、 噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰基噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯 并稠合的杂环包括异喹啉基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并 噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等，所有它们均可以 任选地被取代，当杂环是苯并稠合的时，也包括任选地在苯并环上被取代。

在一个实施方案中，优选的杂环包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并 呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，所有它们均可以任 选地被取代。

在另一个实施方案中，优选的杂环包括吡啶基和噻吩基。

取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷硫基分别意指独立地 被取代基取代一次或多次的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷硫基， 所述取代基选自由卤素、羟基和C1-C3烷氧基组成的组。举例而言，但是 并非限制，实例包括三氟甲基、五氟乙基、5-氟-2-溴戊基、3-羟基丙氧基、 4-羟基环己氧基、2-溴乙硫基、3-乙氧基丙氧基、3-乙氧基-4-氯环己基等。 优选的取代包括被卤素取代1-5次，各自是独立选择的，或者被卤素取代 1-3次和独立地被选自羟基和C1-C3烷氧基的基团取代1-2次，或者独立地 被选自羟基和C1-C3烷氧基的基团取代1-3次，条件是不多于一个羟基和/ 或烷氧基取代基可以通过相同的碳连接。

术语“取代的苯基”和“取代的杂环”意指各自的环状部分被一个或 多个卤素取代基取代，优选1至5个，各自是独立选择的；或者被一个或 多个取代基取代，优选1至2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基组成的组，其中每 一个烷基、烷氧基和烷硫基取代基可以进一步独立地被C1-C2烷氧基取代 或者被1至5个选自氟和氯的卤素基团取代；或者被一个取代基取代，所 述取代基选自由苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基组成的组， 其中该苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基部分可以进一步被1 至2个取代基取代，所述取代基选自由卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基组 成的组；或者被一个取代基取代，所述取代基选自由C1-C4酰基和C1-C4 烷氧基羰基组成的组，并且进一步被0至1个取代基取代，所述取代基选 自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基组成的组。当取代基 是卤素时，优选的卤素基团是氟、氯和溴。

在另一个实施方案中，“取代的苯基”和“取代的杂环”所优选的取代 包括被一个或多个卤素取代基取代，优选1至5个，各自是独立选择的； 或者被一个或多个取代基、优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地 选自由卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基组成的组，其中每一 个烷基和烷氧基取代基可以进一步独立地被1至5个选自氟和氯的卤素基 团取代。

术语“偕-”、“成对”或“成双”表示键合于公共碳原子上的两个相同 取代基，例如但不非于偕-甲基，表示键合于公共碳原子上的两个甲基，例 如在2，2-二甲基胡椒碱基(piperinyl)或3，3-二甲基胡椒碱基中。

本文所用的缩写的定义如下：

BINAP表示2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘。

可力丁表示三甲基吡啶。

DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。

DMSO表示二甲基亚砜。

FMOC表示9-芴基甲氧羰基部分。

HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲翁六氟磷酸 盐。

MTBE表示甲基叔丁基醚。

NMP表示N-甲基-2-吡咯烷酮。

Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)。

本文所用的SCX柱或柱芯(cartridge)表示Varian Bond Elute二氧化 硅类强阳离子交换树脂柱或一次性柱芯。

t-Boc表示叔丁氧羰基部分。

THF表示四氢呋喃。

本说明书中所用的术语“氨基保护基”表示通常在使化合物上的其它 官能团发生反应时用于封闭或保护氨基官能团的取代基。这类氨基保护基 的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二酰亚氨基、乙酰基、三氯乙酰基、氯 乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、尿烷型封闭基团如苄氧羰基、9-芴基甲氧 羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(t-BOC)等；以及其它氨基保护基。所采用 的氨基保护基的种类不是关键，只要所衍生的氨基对于分子其它位置上随 后的反应条件稳定并且能够在适当的时机被除去而不破坏分子的其余部分 即可。氨基保护基的选择和使用(加成和随后的除去)完全在本领域的普通 技能范围内。上述术语所提到的基团的其它实例在T.W.Greene和P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley and Sons，New York，NY，1999，第7章(以下称之为“Greene”)中有描述。

当在本文中用作形容词时，术语“药用的”或“药学上可接受的”表 示对接受者基本上无毒和基本上无害。

“药物组合物”进一步意味着载体、溶剂、赋形剂和盐必须与组合物 的活性成分(例如式I化合物)是相容的。为本领域普通技术人员所理解的 是，术语“药物制剂”和“药物组合物”一般是可互换的，对于本申请的 目的而言，他们就是如此被使用的。

术语“酸加成盐”表示通过使化合物与无机或有机酸反应所制备的化 合物的盐。本发明的化合物与多种有机和无机酸生成药学上可接受的酸加 成盐，包括经常用在药物化学中的生理学上可接受的盐。这类盐也是本发 明的一部分。“药学上可接受的(酸)加成盐”是由本领域公知的药学上可接 受的酸生成的。这类盐包括在Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.， J.Pharm.Sci.，66：1，(1977)中所例举的药学上可接受的盐，它们是本领域技 术人员所公知的。

本发明的药学上可接受的酸加成盐通常通过使式I化合物与等摩尔量 或过量的酸反应而生成。或者，通过使化合物与所需的酸按2∶1比例反应 一些化合物可以生成半盐。

常用于生成这类盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸 等。常用于生成这类盐的有机酸包括对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴 苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这类药学上可接受的 盐的实例因而有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、 磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化 物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异 丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、半 琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、 己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸 盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺 酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟 基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘 -2-磺酸盐、扁桃酸盐等。

术语“有效量”表示能够活化5-HT1F受体和/或抑制神经元蛋白质外 渗的式I化合物量。可以理解的是，本发明的化合物可以以立体异构体形 式存在。因此，所有对映体、非对映体及其混合物均包括在本发明的范围 内。如果本申请中指定了具体的立体化学，则利用(R)-与(S)-的 Cahn-Prelog-Ingold命名和相对立体化学的顺式与反式命名来表示具体的 异构体和相对立体化学。另外，利用“顺式异构体1”、“顺式异构体2”、 “反式异构体1”或“反式异构体2”的任意命名来区分所拆分的具有已知 的顺式或反式构型、含有2个手性中心的化合物的立体异构体，但是它们 的绝对立体化学未被测定(即，具体化合物是(R，R)或(S，S)顺式异构体还是 (R，S)或(S，R)反式异构体是未知的)。尽管所有对映体、非对映体及其混合 物都涵盖在本发明内，但是优选的实施方案是单一的对映体和单一的非对 映体。

尽管所有本发明的化合物都可用作5-HT1F激动剂，但是某些类别是优 选的，例如具有任意以下列举的取代基选项的化合物：这样的化合物，其 中：

1)R1是苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

2)R1是取代的苯基；

3)R1是单-或二-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、 苄氧基、氰基和硝基；

4)R1是单-或二-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、C1-C2烷 氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基；

5)R1是单-或二-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、三氟甲 基和三氟甲氧基；

6)R1是单-、二-或三-卤素取代的苯基；

7)R1是杂环或取代的杂环；

8)R1是杂环或取代的杂环，其中该杂环选自由呋喃基、噻吩基、吡 咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑 烷基、N-乙酰基噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、 苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基组成的组；

9)R1是取代的或未取代的杂环，其中该杂环选自由吡啶基、吲哚基、 苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷 基组成的组；

10)R1是取代的或未取代的杂环，其中该杂环选自由吡啶基和噻吩基 组成的组；

11)R1是单-、二-或三-卤素取代的杂环，每个卤素基团是独立选择的；

12)R1是单-或二-取代的杂环，其中取代基之一选自由C1-C2烷氧基、 苯氧基和苯硫基组成的组；

13)R1是单-取代的杂环，其中取代基是卤素或硝基；

14)R1是单-卤素取代的杂环；

15)R1是未取代的杂环；

16)R2是氢或C1-C3烷基；

17)R2是氢或甲基；

18)R2是吡唑基烷基或N-取代的吡唑基烷基；

19)R2是吡唑-4-基-乙基；

20)R2是1-(C1-C3烷基)吡唑-4-基-乙基；

21)R3是氢；

22)R3是甲基；

23)R3是乙基；

24)如果存在，R4a、R4b和R4c各自是氢；

25)如果存在，R4a、R4b或R4c之一是卤素；

26)如果存在，R4a、R4b或R4c之一是氟或氯；

27)如果存在，R4a、R4b或R4c之一是C1-C3烷基；

28)R5是氢；

29)R5是C1-C3烷基；

30)R5是甲基；

31)R6是氢；

32)R6是甲基；

33)相对于R5，R6是偕的；

34)相对于R5，R6是偕-甲基；

35)R5是甲基，且相对于R5，R6是偕-甲基；

36)R3是氢或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在是氢或卤素，R5是氢或 甲基，且R6是氢或相对于R5的偕-甲基；

37)R3是氢或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在各自是氢，R5是氢或甲 基，且R6是氢；

38)R2是氢或C1-C3烷基，R3是氢或甲基，R4a、R4b和R4c如果存 在各自是氢或卤素，R5是氢或甲基，且R6是氢或相对于R5的偕- 甲基；

39)R2是氢或C1-C3烷基，R3是氢或甲基，R4a、R4b和R4c如果存在 各自是氢，R5是氢或甲基，且R6是氢；

40)R2是氢或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在与R5各自是氢；

41)R2是氢或甲基，R3是甲基，R4a、R4b、R4c如果存在与R5各自是 氢；

42)R1是单-、二-或三-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、 C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基，R2是氢或 甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在与R5各自是氢；

43)R1是取代的或未取代的杂环，该杂环选自由吡啶基、吲哚基、苯 并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷基 组成的组，R2是氢或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在与R5 各自是氢；

44)R1是单-、二-或三-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素， R2是氢或甲基，且R3、R4a、R4b、R4c如果存在与R5各自是氢；

45)该化合物是酸加成盐；

应当理解的是，上述类别可以组合构成另外的优选类别，例如两种或 多种取代基的优选选项的组合。构成另外的优选类别的优选类别组合的说 明性实例有：

46)优选类别10)至15)中任何一个与优选类别8)的组合；

47)优选类别10)至15)中任何一个与优选类别9)的组合；

48)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别16)的组合；

49)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别17)的组合；

50)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别21)的组合；

51)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别22)的组合；

52)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别24)的组合；

53)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别26)的组合；

54)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别27)的组合；

55)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别28)的组合；

56)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别30)和31)的 组合；

57)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别30)和32)的 组合；

58)优选类别1)至15)、46)或47)中任何一个与优选类别30)和34)的 组合；

59)优选类别48)与优选类别21)的组合；

60)优选类别48)与优选类别22)的组合；

61)优选类别49)与优选类别21)的组合；

62)优选类别49)与优选类别22)的组合；

63)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别24)和28)的组合；

64)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别26)和28)的组合；

65)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别27)和28)的组合；

66)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别24)、30)和31)的组合；

67)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别26)、30)和31)的组合；

68)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别27)、30)和31)的组合；

69)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别24)、30)和32)的组合；

70)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别26)、30)和32)的组合；

71)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别27)、30)和32)的组合；

72)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别24)、30)和34)的组合；

71)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别26)、30)和34)的组合；

72)优选类别59)至62)中任何一个与优选类别27)、30)和34)的组合。

除了在实施例中所列举的那些化合物以外，下列化合物也进一步说明 了本发明的范围：

1)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-呋喃甲酰胺；

2)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶基]-2-呋喃甲酰胺；

3)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶基]-3-呋喃甲酰胺；

4)N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-氯-2-呋喃甲酰胺；

5)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-吡咯甲酰胺；

6)N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶基]-2-吡咯甲酰胺；

7)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-2-吡咯甲酰胺；

8)N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-吡咯甲酰胺；

9)2，4，6-三氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

10)N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-4-甲基-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺

11)2-氯-4-氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

12)2-氯-6-氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

13)2-氯-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺

14)2-氯-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺

15)2-氯-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰胺

16)2-氯-4-氟-N-[6-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

17)N-[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺

18)N-[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，6-二氟-苯甲酰胺

19)2，4，6-三氟-N-[3-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

20)2，4，6-三氟-N-[6-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

21)2，4，6-三氟-N-[3-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

22)2，4，6-三氟-N-[6-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

23)2-氯-4-氟-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

24)2-氯-4-氟-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

25)2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺

26)2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-2-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺

27)2-氯-N-[3-(1，4-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺

28)2-氯-N-[6-(1，4-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺

29)2，4，6-三氟-N-[3-(1，2，3-三甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

30)N-[3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺

31)N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺

32)2-氯-N-[2，5-二氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

33)2-氯-N-[2，5-二氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

34)2-氯-N-[3-(1，4-二甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

35)2-氯-N-[3-(2-乙基-1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

36)N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺

37)N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺

38)N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺

39)2-氯-N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰胺

40)2-氯-6-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

41)2，4，6-三氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

42)N-[6-(2，3-二甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺。

本发明化合物可以通过以下方法合成：将所需的1，3-二卤代苯或2，6- 二卤代吡啶与适当的N-保护的或N-取代的4-羟基哌啶或哌啶-4-硫醇缩合， 然后进行其余的苯基或吡啶基卤素的胺取代并与适当的R1-酰氯形成酰胺 (参见流程图1-4)。用于这些流程图中各步骤的适合的反应条件是本领域所 公知的，溶剂和辅助试剂的适当替换属于本领域的技能。同样，将为本领 域技术人员所领会的是，如果必要或需要，可以通过各种公知的技术分离 和/或纯化合成中间体，并且通常情况下，有可能在随后的合成步骤中直接 使用各种中间体，基本不进行或不进行纯化。除非另有说明，否则所有取 代基均如前文所定义，所有试剂均是本领域所公知的和领会的。本发明的 (哌啶氧基)苯基化合物可以按照流程图1合成：

流程图1：

其中R1-7如以上所定义；且R8是任选地被1至3个氟取代的C1-C3烷 基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基或式II的基团：

或者氨基保护基。

通常，将在适合的溶剂如DMF、DMSO、NMP等中的适当的N-取 代的或N-保护的哌啶-4-醇加入到氢化钠混悬液中，加热，例如在约环境温 度至约100℃下、优选在约50℃下加热，加热时间通常约30-90分钟， 例如约45分钟。然后加入1-溴-3-氟苯，使其在约环境温度至100℃下、 优选在约65℃下反应数小时至过夜。将反应猝灭，例如通过加入水或其 它适合的手段猝灭。可以通过常规工艺对3-溴苯氧基-4-哌啶中间体进行后 处理，例如除去溶剂、萃取工艺和/或用色谱法进一步纯化等。

接下来，将溴代苯氧基哌啶中间体在苯并3-位上胺化，例如通过使该 中间体与(±)BINAP、Pd2(dba)3、二苯甲叉胺(benzhydrylideneamine)和叔 丁醇钠在适合的溶剂如甲苯等中、于惰性气氛下反应约1至约3小时，例 如约2小时，反应温度为约50℃至100℃，例如约80℃。然后可以通过 常规方法分离和纯化所得的3-(哌啶-4-基氧基)-苯胺中间体，例如但不限于 除去溶剂、萃取和/或色谱处理等。

然后可以通过与所需的R1-酰氯缩合合成其中R3是氢的化合物。通常， 使适当的3-(哌啶-4-基氧基)-苯胺中间体与适当的R1-酰氯在适当的溶剂如 二噁烷、吡啶、DMF等中、于约环境温度至约100℃下、优选在约50℃ 至约100℃下反应，直至反应完全，例如反应时间为约1小时至约4小时， 例如约2小时。然后，通过加入酸猝灭反应，通过通常的后处理工艺纯化 终产物。

或者，可以使3-(哌啶-4-基氧基)-苯胺中间体与适当的R1-羧酸反应而 通过形成酰胺键加入R1部分。通常，使所需的胺中间体与适当的R1-羧酸、 与HATU和可力丁在适当的溶剂如二噁烷、吡啶、DMF等中、于约环境 温度至约100℃下、优选在约室温下反应，直至反应完全，例如反应时间 为约1小时至约4小时，例如约2小时。然后，通过加入酸、例如在甲醇 中的乙酸猝灭反应，通过通常的后处理工艺纯化终产物。

本发明的(哌啶硫基)苯基化合物可以按照与上述合成(哌啶氧基)苯基 化合物的方法相类似的方式合成，用适当的哌啶硫醇中间体代替哌啶醇中 间体。

本发明的(哌啶氧基)吡啶化合物可以使用2，6-二氯吡啶或2，6-二溴吡啶 通过流程图2制备。

流程图2：

其中各取代基如以上所定义。

使哌啶醇中间体的适当异构体/外消旋物与NaH在适合的溶剂例如 NMP等中、于约环境温度至约100℃下反应约2-3小时，或者反应至不再 观察到有氢气释放。加入2，6-二溴吡啶，使混合物在约环境温度至约100℃ 下反应约1-5小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，用饱和NaCl水 溶液猝灭。可以用公知的工艺对产物进行后处理，如除去溶剂、萃取、硅 胶纯化、色谱处理等。

2-溴-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶可以通过各种已知方法胺化，包括使用适 当的催化剂如氧化铜(I)等与过量的7M NH3在适合的溶剂如乙二醇、NMP 等中、优选地在压力下例如在高压釜中反应。然后可以通过已知方法分离 和纯化2-氨基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶中间体，例如除去溶剂、萃取和/或色 谱处理等。

或者，可以用2，6-二氯吡啶代替2，6-二溴吡啶来进行这两个初始步骤。

最终的与适当的R1-酰氯或R1-羧酸的缩合步骤如以上对3-氨基苯氧基 哌啶类似物所述的那样。

本发明的(哌啶硫基)吡啶基化合物可以通过类似方法制备，用相应的 哌啶硫醇中间体代替哌啶醇中间体。

本发明的(哌啶硫基)苯基化合物也可以按照流程图3合成：

流程图3：

其中各取代基如以上所定义。

通常，使3-氨基-苯硫酚与适当的N-取代的或N-保护的-4-氯哌啶中间 体和碳酸铯在适合的溶剂如DMF、DMSO等中、于约环境温度至约100℃ 例如约80℃下反应数小时例如约12至约24小时，例如约18小时。然后 可以通过公知的方法分离和纯化3-(哌啶-4-基硫基)苯胺中间体，例如过滤、 萃取、除去溶剂、色谱处理等。

与上述相应的3-(哌啶-4-基氧基)苯胺中间体类似，然后可以将3-(哌啶 -4-基硫基)苯胺中间体用在与适当的R1-酰氯或R1-羧酸的缩合反应中。

如果在任意上述合成中哌啶基氮是被氨基保护基保护的，则在与R1- 酰氯或R1-羧酸的缩合反应之后除去该基团。那么，对于其中R2是氢的本 发明的化合物，哌啶基氮可以仍然是仲胺，或者可以通过已知方法将其进 一步烷基化，得到这样的本发明化合物，其中R2是C1-C3烷基、C3-C6环 烷基-C1-C3烷基或式II的基团：

典型的烷基化反应将使仲胺与适当的醛、冰醋酸或三氟乙酸以及氰基 硼氢化钠在适当的溶剂如甲醇中反应，其中适当的醛是将与仲胺反应得到 所需R2取代基的醛，举例而言，就具有N-甲基吡唑-4-基乙基作为R2取代 基的化合物而言，适当的醛是N-甲基吡唑-4-基乙醛。

其中R3是C1-C3烷基的本发明的(哌啶氧基)苯基化合物可以通过以下 方法合成：使3-(哌啶-4-基氧基/硫基)苯胺或3-(哌啶-4-基氧基/硫基)吡啶基 胺中间体与适当的醛或酮(即，就其中R3是甲基、乙基、丙基或异丙基的 化合物而言，适当的醛或酮分别是甲醛、乙醛、丙醛或丙烷-2-酮)在适当的 溶剂例如甲醇中反应约2至约4小时，例如3小时。然后加入硼氢化钠， 使混合物反应数小时至过夜。然后用酸猝灭反应，可以通过常规方法分离 和纯化所得的N-烷基-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)苯胺或N-烷基-3-(哌啶-4-基 氧基/硫基)吡啶基胺中间体，例如除去溶剂、过滤、萃取、色谱处理等。

然后，将N-烷基-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)苯胺或N-烷基-3-(哌啶-4-基 氧基/硫基)吡啶基胺中间体用在上述与适当的R1-酰氯的缩合反应中，得到 产物化合物。

其中R3不是氢的(哌啶氧基)吡啶基化合物可以这样制备：用3-溴-(哌啶 -4-基氧基)吡啶基中间体和过量的适当的烷基胺而不是氨来进行上述的胺 化步骤(例如甲胺、乙胺、丙胺或异丙胺，分别产生具有甲基、乙基、正丙 基和异丙基作为R3取代基的化合物)。然后可以将2-烷基氨基-6-(哌啶-4-基 氧基)吡啶中间体用在以上最终的与适当R1酰氯的缩合步骤中。

其中R4a、R4b和/或R4c(如果存在)不是氢的化合物可以这样合成，在 上述最初与4-哌啶醇中间体的缩合反应中使用相应的R4a、R4b和/或R4c- 取代的1-溴-3-氟苯或2，6-二溴/氯吡啶。

或者，其中R4a、R4b或R4c(如果存在)不是氢的化合物也可以这样合成， 在各自最初与4-哌啶醇中间体的缩合反应中使用相应的R4a、R4b或R4c-取 代的1-氟-3-硝基苯或2-氟-6-硝基吡啶。然后将所得的R4-取代的-1-(哌啶-4- 基氧基/硫基)-3-硝基苯或R4-取代的-1-(哌啶-4-基氧基/硫基)-6-硝基吡啶中 间体还原为所需的R4-取代的-3-(哌啶-4-基氧基/硫基)-3-苯胺或R4-取代的 -1-(哌啶-4-基氧基/硫基)-6-硝基吡啶中间体，例如通过在适合的溶剂如甲醇 等中将硝基中间体与铁粉和盐酸回流约24-36小时。然后可以通过常规方 法分离和纯化所得的胺中间体，例如除去溶剂、过滤、萃取、色谱处理等。

然后，将该胺中间体用在上述与适当R1-酰氯的缩合反应中，得到产 物化合物。

其中R5和R6不是氢的本发明化合物可以使用相应的取代的哌啶基起 始原料通过以上流程图合成，所述起始原料可以如下按照流程图4合成：

流程图4：

其中各取代基如以上所定义。

通常，可以通过手性HPLC将外消旋的N-R8-2-R5-哌啶-4-酮拆分为它 的对映体，例如在Chiralcel OD或Chiralcel OJ柱(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Osaka Japan)上进行，然后将酮还原，得到所选的4-哌啶 酮对映体的反式与顺式非对映体。然后根据需要，可以通过公知的后处理 工艺进一步拆分非对映体，这在本领域中是可充分了领会。可以使用 N-R8-3-R5-取代的-哌啶-4-酮起始原料进行类似的反应，生成N-R8-3-R5-哌 啶-4-醇中间体。

用于将酮还原为羟基的各种方法是本领域所公知的，普通技术的化学 工作人员将领会到各种方法关于所需的R2或N-保护基的优点和局限。典 型的还原反应包括与硼氢化钠、与H2及Pd/C催化剂或者与氢化铝锂在适 当的溶剂如无水乙醇、四氢呋喃等中反应，可将酮还原为反式-与顺式-羟 基异构体。

或者，可以在还原反应中实现一定程度的立体选择性，方法是用手性 选择性还原剂处理，如氢化三叔丁氧基铝锂、三仲丁基硼氢化锂(例如 L-SelectrideTM,Sigma Chemical Corp.)、二异丁基氢化铝等。然后可以通 过其它已知方法进一步纯化富含立体异构体的产物。

可以利用各种方法拆分立体化学上富含的/纯的中间体，包括在手性分 离介质上的色谱分离和立体选择性结晶。

其中R6不是氢的化合物可以从适当取代的哌啶-4-醇中间体按照类似 方式制备，例如将2，2，(R2/N-保护的)-或2，3，(R2/N-保护的)-三取代的-哌啶-4- 酮还原为相应的外消旋的4-羟基哌啶中间体。

提供下列制备例和实施例以更好地阐述本发明的实施，不应以任何方 式将其解释为限制本发明的范围。注意：当使用“异构体1”和“异构体2” 的命名法时，绝对立体化学是未知的。在这些情形中，结构中所示的立体 化学是为了准确表明一种顺式或一种反式构型的拆分，而不是所拆分的异 构体的手性中心的准确“R”或“S”绝对立体化学；绝对构型可能与所示 的构型相反。因此，一种拆分的异构体被任意指定为“异构体1”，相对的 异构体被指定为“异构体2”。如果绝对立体化学是已知的，则使用适当的 R/S命名法。

制备例1.2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1和2

异构体1                  异构体2

            (绝对立体构型是任意描绘的。)

利用chiralpak ADTM(4.6×250nm)柱拆分外消旋的2-甲基-4-氧代-哌 啶-1-甲酸叔丁酯(15.0g)，用无水乙醇洗脱，流速为1.0mL/分钟(UV＝ 220nm)，得到异构体1(5.28g，35％)和异构体2(5.01g，33％)。1H NMR (CDCl3)：4.7(m，1H)，4.2(m，1H)，3.3(m，1H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3 (m，1H)，2.2(m，1H)，1.5(s，9H)，1.2(d，3H)；对于两种异构体是相同的。

制备例2.4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体1和顺式异构体1

异构体1                       反式异构体1          顺式异构体1

在搅拌下，合并2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(10.0g， 46.89mmol)、无水乙醇(200mL)和硼氢化钠(2.66g，70.33mmol)。2小时后， 浓缩反应混合物，然后使残余物在水(100mL)与1∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL) 之间分配。分离水层，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤(4×100mL)，合并有机层， 用NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快 速色谱法纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到所拆分的反式异构体1 (3.03g，30％)和顺式异构体1(5.2g，52％)。反式异构体1：1H NMR(CDCl3)： 4.5(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，1H)，2.9(m，1H)，1.9(m，1H)，1.8(m， 1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.4(m，1H)，1.35(m，1H)，1.1(d，3H)。 顺式异构体1：1H NMR(CDCl3)：4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.8(m，1H)， 3.25(m，1H)，1.8(m，1H)，1.65(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3(d，3H)。

制备例3.4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体2和顺式异构体2

异构体2                        顺式异构体2           反式异构体2

合并2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(5.01g，23.49mmol) 和乙醇(100mL)。加入氢化铝锂(0.89g，23.49mmol)，在环境温度下搅拌。2 小时后，用饱和酒石酸钾钠溶液(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(2× 50mL)，将合并的有机层用NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到 反式异构体2(1.04g，20％)和顺式异构体2(1.24g，25％)。反式异构体2：1H NMR(CDCl3)：4.5(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(m，1H)，2.9(m，1H)，1.9(m， 1H)，1.8(m，1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.4(m，1H)，1.35(m，1H)，1.1(d， 3H)。 

顺式异构体2：1H NMR(CDCl3)：4.25(m，1H)，4.15(m，1H)，3.8(m，1H)， 3.25(m，1H)，1.8(m，1H)，1.65(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3(d，3H)。

制备例4A.N-(1-(S)-苯基乙基)-2-甲基哌啶-4-酮非对映体混合物

在-35℃、氮气下，将氯化铝(2360g，17.7mol，1.02当量)溶于冷的二氯 甲烷(11.1L)。加入2-反式-巴豆酰氯(90％纯，2000g，17.2mol)在二氯甲烷 (4.3L)中的溶液，将温度维持在-35℃至-30℃。将反应混合物搅拌15分钟。 历经45分钟加入乙烯基三甲基硅烷(1780g，17.76mol，1.03当量)在二氯甲 烷(4.3L)中的溶液，将温度维持在-35℃至-30℃。将反应混合物在-30℃下 搅拌30分钟，然后冷却至-50℃以下，以促进水解步骤。在-12℃下将冷 的反应混合物加入到碳酸钾(12kg)在水(33.3L)中的冷溶液中。使所得混合 物温热至室温并剧烈搅拌15分钟。分离各层，将水层用叔丁基甲基醚萃取 3次(10L，5L，11L)。合并有机层，用水(8L)洗涤。将有机层用MgSO4(350g) 干燥，过滤并浓缩，得到二乙烯基酮中间体(1860g，112.5％)，为棕色残余 物。

将S-(-)-α-甲基苄胺(1870g，15.56mol，0.91当量)溶于乙腈(12L)，加入到 NaHCO3水溶液(6L，1100g，13.09mol，0.76当量)中。将所得的白色混悬液冷 却至16℃。历经40分钟缓慢加入二乙烯基酮粗品(1.645kg，17.11mol)在乙腈 (6L)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌1小时。蒸发乙腈，向所得残余 物中加入环己烷(26L)，搅拌20分钟。分离各层，将有机层依次用水(3L)、 10％乙酸水溶液(2.2L)和水(3L)洗涤。将有机层用MgSO4(500g)干燥，过滤。 进一步通过硅胶(1000g)短柱过滤纯化，用环己烷(3L)洗涤。在真空下浓缩 环己烷滤液，得到标题中间体(典型的55∶45)(2290g，10.53mol，61％)，为黄 色/红色油状物。

制备例4B.N-(1-(S)-苯基乙基)-2(S)-甲基哌啶-4-酮

将二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸(1176g，8.23mol)溶于丙酮(5L)。缓慢加入 N-(1-S-苯基乙基)-2-(R/S)-甲基哌啶-4-酮(96％，1863g，8.23mol)在丙酮(5L) 中的溶液，将温度维持在18℃至22℃。将反应混合物在回流下加热1小时。 历经2.5小时将搅拌的混悬液冷却至20℃。滤出固体，用丙酮(5L)洗涤，在 50℃、真空下干燥，得到标题化合物，为二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐(3.7kg， 74.5％，比例(S，2S)/(S，2R)＝95/5)。

合并滤液，浓缩至4.7kg，回流1.5小时。将混合物冷却至20℃，在20℃ 下搅拌过夜。滤出固体，用丙酮(3L)洗涤，在50℃、真空下干燥，得到另 外的标题化合物，为二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐(460g，9.3％，比例 (S，2S)/(S，2R)＝95/5)(总回收率78.8％)。

将N-(S)-1-苯基乙基-2(S)-甲基-4-哌啶酮二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐 (1200g，1.99mol)混悬在甲基-叔丁基醚(3L)与水(2.25L)的混合物中，冷却至 13℃。向混悬液中滴加NaOH(175g，4.38mol，2.2当量)在水(1050ml)中的溶 液。将溶液搅拌5分钟，然后分离水层。将有机层用水(1.5L)、然后用乙酸 水溶液(9％，250ml)洗涤。将有机层用MgSO4(120g)干燥，过滤并在真空下 浓缩，得到游离碱形式的标题化合物(339g，77％)。

制备例4C.N-(1-(S)-苯基乙基)-2(R)-甲基哌啶-4-酮

通过如下结晶作用定向诱发的非对映体拆分，使N-(1-(S)-苯基乙 基)-2(S)-甲基哌啶-4-酮差向异构化为N-(1-(S)-苯基乙基)-2(R)-甲基哌啶-4- 酮：

在22℃下，将1-(1-S-苯基乙基)-2(S)-甲基哌啶-4-酮(900g，4.14mol)在丙 酮(1L)中的溶液加入到富马酸(432g，3.72mol)在丙酮(6.2L)中的混悬液中。 在46℃下加热反应混合物以使混合物逐渐转化为混悬液。蒸馏除去部分溶 剂(3.6L)，搅拌直至根据PMR非对映体比例(S，2R)/(S，2S)为66/34。然后将 混悬液在20℃下搅拌16小时，在此期间(S，2R)/(S，2S)比例进一步增加至 74/26。将混合物冷却至5℃，搅拌2小时。滤出固体，用冷丙酮(1L，5℃) 洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物(910g，66％收率，非对映体比例91/9， 母液中的非对映体比例44/56)。

制备例4D.2-S-甲基-4-哌啶酮盐酸盐

在氢化烧瓶中，在氮气下，将N-(S)-1-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮 (280g，1.2885mol)溶于乙酸(1400mL)。加入Pd/C 10％(14g)，将反应混合物 置于Parr仪器上，在H2(50psi，345kPa)下氢化3小时。滤出催化剂，用乙酸 (100mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，得到标题的乙酸盐，为棕色残余物 (329.5g，150％)。

将2-甲基-4-哌啶酮乙酸盐(329.5g，约1.2855mol游离碱含量)溶于异丙 醇(1L)。加入12N HCl(水溶液，110mL)，在真空下浓缩所得混合物。将残 余物溶于甲苯(2L)与异丙醇(2L)的混合物，再次浓缩，得到盐酸盐，为非 常易吸湿的固体(204.5g，106％)。

制备例4E.N-叔丁氧羰基-2-S-甲基-4-哌啶酮

将2-甲基-4-哌啶酮盐酸盐(200g，约1.2855mol游离碱含量)溶于水 (500mL)。在室温下将该溶液加入到二氯甲烷(1L)与NaHCO3水溶液(180g， 1.2L水)的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯(280g，1.28mol)在二氯甲烷 (500mL)中的溶液，将反应混合物在20℃下搅拌过夜。分离水层，用二氯 甲烷(500mL)萃取2次。合并有机层，用水(500mL)洗涤，用MgSO4(60g) 干燥，过滤并在真空下浓缩(276.5g，红色油状物)。将该油状物溶于环己烷 (1L)，通过硅胶(300g)短柱过滤。将硅胶用环己烷(2L)和50/50环己烷/乙酸 乙酯(1L)洗脱。在真空下浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色残余物(261g， 95％)。

或者，如下按照一罐合成法从N-(S)-1-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶酮制 备N-叔丁氧羰基-2-S-甲基-4-哌啶酮：将N-(S)-1-苯基乙基-2-S-甲基-4-哌啶 酮(200g，0.9208mol)溶于THF(200mL)，加入二碳酸二叔丁酯(214.7g， 0.9838mol)在THF(200mL)中的溶液。将反应混合物置于氮气流下，加入 Pd/C(10％含量，干燥催化剂，10g)。用N2向反应器加压3次，然后用H2加压 3次。将反应混合物加热至50℃并氢化过夜，同时进行搅拌(3巴H2， 43.5psi， 300kPa，300rpm)。通过TLC分析确定反应结束(二氧化硅板，环己烷/乙酸 乙酯50/50，起始产物完全消失)。将反应混合物冷却至室温，通过用N2加 压3次净化反应器。用硅藻土垫滤出催化剂，用THF(200mL)洗涤。蒸发 (40℃，真空)除去溶剂，得到粗产物，为黄色油状物(183.5克，93％)。

将粗产物溶于正己烷(200mL)，在20℃下搅拌过夜。滤出固体，用正 己烷(50mL)洗涤，在20℃下真空干燥，得到标题化合物(78g，39％)。在真 空下浓缩母液至140g残余物。冷却溶液，在20℃下搅拌过夜。将所得混悬 液冷却至5℃，搅拌15分钟。滤出固体，用正己烷(20mL)洗涤，在20℃下 真空干燥，得到另外的标题化合物(30.6g，15％)。

制备例5.1-苄基-3-甲基-哌啶-4-醇(所有4种异构体)

将氢化铝锂(0.76g，20.0mmol)混悬在干燥四氢呋喃(10mL)中，冷却至 0℃。在搅拌下滴加1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(4.06g，20.0mmol)在四氢呋喃 (20mL)中的溶液。1小时后，用饱和酒石酸钾钠溶液猝灭。20分钟后，用 乙酸乙酯萃取(2×100mL)，将合并的有机层用NaCl水溶液(100mL)洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4.15g，＞100％)。质谱(电喷 雾)：m/z＝206.1(M+1)。

制备例6.1-苄基-顺式-3-甲基-哌啶-4-醇

将1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(5.0g，24.6mmol)溶于干燥四氢呋喃 (100mL)，将所得溶液冷却至0℃。历经30分钟滴加1mL三仲丁基硼氢化锂 (L-Selectride)的四氢呋喃溶液(29.6mL，29.6mmol)。在0℃下搅拌1小时 后，用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，将合并的有机层用 NaCl水溶液(100mL)洗涤，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将 残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用5％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得 到标题化合物，为对映体混合物(3.84g，76％)。1H NMR(CDCl3)：7.25(m， 5H)，3.8(m，1H)，3.5(s，2H)，2.4(m，3H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1，8(m， 2H)，0.95(d，3H)。

制备例7.外消旋1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-醇

将磷酸(85％，8.17g)加入到1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮(14.4g)在水 (100mL)和甲醇(43mL)中的混悬液中，将混合物冷却至-10℃。历经1小时 分批加入硼氢化钠(5.36g)，使反应混合物温热至室温过夜。将反应混合物 用20mL 5N NaOH碱化，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配，用无 水硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(110g，溶剂：二氯甲烷-2M NH3的 甲醇溶液，梯度)，得到标题化合物，为无色油状物(14.504g)。质谱(电喷雾) m/z＝206(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.31(m，4H)，7.26(m，1H)，3.48(s，2H)， 3.14(m，1H)，2.86(m，1H)，2.79(m，1H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.62(m， 3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)。

制备例8.N-(S)-苯乙基-2-(R)-甲基-哌啶-4-(R)-醇

在-70℃下，将LiAlH(叔丁氧基)3(80.73mL 1M THF溶液，80.73mmol) 加入到N-(S)-苯乙基-2-(R)-甲基-哌啶-4-酮(14.6g，80.73mmol)在THF (146mL)中的溶液中。搅拌18小时。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，在 室温下搅拌15分钟。在硅藻土上过滤该非均质混合物。加入MTBE(100mL) 和饱和NH4Cl(50mL)，萃取出有机层，用MTBE(50mL)洗涤水相。合并 有机部分，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(14.6g， 98％收率，92％非对映体过量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.40-7.20(m， 5H)，4.30(q，J＝7.1Hz，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.30-2.15 (m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.60-1.40(m，5H)，1.38-1.20(m，4H)。

制备例9.1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-醇

合并1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-酮(1.0g，4.6mmol)与四氢呋喃(20mL)， 冷却至0℃。在搅拌下加入氢化铝锂(0.175g，4.6mmol)。30分钟后，温热 至环境温度。30分钟后，用水(50mL)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取(2 ×75mL)，合并有机层，用NaCl水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过 滤并浓缩，得到标题化合物(1.0g，100％)。质谱(电喷雾)：m/z＝220.1(M+1)； 1H NMR(CDCl3)：7.3(m，5H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.0(m，1H)，2.6(m， 1H)，2.3(m，1H)，1.8(m，2H)，1.4(m，3H)，1.25(s，3H)，1.1(s，3H)。

制备例10.1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-醇

利用实施例9的方法，使用1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-酮制备标题化合 物，将其分离，为游离碱(71％)。1H NMR(CDCl3)：5.9(m，1H)，5.2(m，2H)， 3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，3.1(m，1H)，2.9(m，2H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)， 2.3(m，1H)，2.1(m，1H)，1.95(m，1H)，1.6(m，1H)，1.2(m，3H)。

制备例11.1-环丙基甲基-哌啶-4-醇

将溴甲基环丙烷(2.025g，15mmol)加入到4-羟基哌啶(3.035g，30mmol) 在THF(10mL)中的溶液中，将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀 释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余 物。色谱处理(硅胶，用含8％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脱)，得到1.087g (47％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝156.2(M+1)；1H NMR(CDCl3， ppm)：3.60(m，1H)，2.81(m，2H)，2.16(d，1H)，2.10(m，3H)，1.84(m，2H)， 1.53(m，3H)，0.79(m，1H)，0.44(m，2H)，0.00(m，2H)。

制备例12.4-(3-溴-苯氧基)-1-甲基-哌啶

将1-甲基-哌啶-4-醇(10.06g，87.34mmol)溶于DMF(30mL)，加入到搅 拌着的氢化钠(5.24g，131.01mmol)在DMF(155mL)中的混悬液中。加入完 成后，在50℃下加热。45分钟后，加入1-溴-3-氟-苯(12.2mL，109.18mmol) 在DMF(15mL)中的溶液，搅拌并在65℃下加热。18小时后，冷却至环 境温度，用水(5mL)猝灭，在减压下除去DMF，用水(50mL)洗涤，用乙酸 乙酯/己烷萃取(2/1混合物，2×35mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，在降 低的真空下过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/氨(2.0M 甲醇溶液)20/1作为洗脱剂，得到标题化合物(15.4g，65％)。质谱(离子喷雾)： m/z＝270.0(M+1)；1HNMR(CDCl3)：7.12(t，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.04(m， 2H)，6.83(bd，J＝8.3Hz，1H)，4.35-4.26(bm，1H)，2.73-2.64(bm，2H)， 2.37-2.28(bm，5H)，2.05-1.96(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)。

制备例13.4-(3-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶

利用与制备例12相似的方法，使用1-乙基-哌啶-4-醇(850mg， 6.58mmol)得到标题化合物，为淡黄色油状物(797mg，43％)。质谱(离子喷 雾)：m/z＝284.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.07- 7.04(m，2H)，6.83(dd，J＝2.1Hz，8.2Hz，1H)，4.36-4.29(bm，1H)，2.79- 2.71(bm，2H)，2.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40-2.30(bm，2H)，2.09-1.99 (bm，2H)，1.89-1.80(bm，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。

制备例14.4-(3-溴-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

利用与制备例12相似的方法，使用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g， 49.7mmol)得到标题化合物，为无色油状物(15.3g，87％)。质谱(离子喷雾)： m/z＝356.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.05(m， 2H)，6.84(dd，J＝1.1Hz，2.4Hz，1H)，6.82(t，J＝1.8Hz，1H)，4.44(七重峰， J＝3.6Hz，1H)，3.67(ddd，J＝3.9Hz，7.7Hz，13.5Hz，2H)，3.34(ddd，J＝ 3.9Hz，7.7Hz，13.5Hz，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.47(s， 9H)。

制备例15.4-(5-溴-2-氯-苯氧基)-1-甲基-哌啶

利用与制备例12相似的方法，使用4-溴-1-氯-2-氟-苯(2.0g，9.55mmol) 得到标题化合物，为淡黄色油状物(2.01g，83％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝ 304.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.02(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，4.44-4.35(bm，1H)，2.74-2.63(bm， 2H)，2.45-2.36(bm，2H)，2.33(s，3H)，2.06-1.98(bm，2H)，1.96-1.88(bm， 2H)。

制备例16.4-(3-溴-5-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶

合并1-甲基-哌啶-4-醇(5.97g，51.81mmol)与N，N-二甲基甲酰胺 (100mL)，将所得溶液分批用95％氢化钠(1.31g，51.81mmol)处理并进行搅 拌。1小时后，加入1-溴-3，5-二氟-苯(10.0g，51.81mmol)，搅拌并加热至 80℃。2小时后，冷却至环境温度，在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间 分配，分离水层，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。合并乙酸乙酯层，用水洗涤(5 ×75mL)。将有机层用NaCl水溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并 浓缩为油状物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用10％(2M NH3/甲 醇)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(10.61g，71％)。质谱(电喷雾)：m/z＝288 (M+1-1)，290(M+1+1)；1H NMR(CDCl3)：6.85(s，1H)，6.8(m，1H)，6.55(m， 1H)，4.3(m，1H)，2.6(m，2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)。

制备例17.4-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶

将1-甲基-哌啶-4-醇(4.61g)溶于DMF(25mL)，在室温下缓慢加入到氢 化钠(95％)(1.11g)在DMF(25mL)中的混悬液中。将混合物在油浴中于 65℃下加热。30分钟后，加入1，2-二氟苯(4.56g)，在65℃下搅拌。2小 时后，在水与乙醚之间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色油状物 (5.88g，70％收率)。质谱(电喷雾)m/z＝210(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.05 (m，3H)，6.92(m，1H)，4.29(m，1H)，2.71(m，2H)，2.30(s，3H)，2.27(m，2H)， 1.99(m，2H)，1.89(m，2H)。

制备例18.4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶

在-78℃下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，7.4mL)加入到2，2，6，6-四甲基 -哌啶(1.67g)在THF(30mL)中的溶液中并搅拌。15分钟后，滴加4-(2-氟- 苯氧基)-1-甲基-哌啶(制备例17，1.65g)在THF(20mL)中的溶液并搅拌。1 小时后，滴加在THF(15mL)中的1，2-二溴-1，1，2，2-四氯-乙烷(2.57g)并搅拌。 在-78℃下30分钟和在室温下1小时后，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液 之间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(110g，溶剂：二氯 甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到标题化合物(1.25g)。质谱(电喷雾) m/z＝288(M+1)，290(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)：7.12(m，1H)，6.92(m， 2H)，4.30(m，1H)，2.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，1.97(m，2H)， 1.89(m，2H)。

制备例19.4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶

在室温下，将1-甲基-哌啶-4-醇(2.98g)在DMF(20mL)中的溶液缓慢加 入到氢化钠(95％)(0.72g)在DMF(25mL)中的混悬液中。将混合物在油浴 中于65℃下加热。30分钟后，加入1-溴-2，3-二氟-苯(5.0g)并在65℃下搅 拌。2小时后，使反应混合物在水与乙醚之间分配，用无水硫酸钠干燥， 蒸发，得到黄色油状物。在硅胶柱上分离(110g，溶剂：乙醚，乙醚-2M NH3的甲醇溶液19∶1，9∶1)，得到4-(2-溴-6-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶(4.06g，54％ 收率)和标题化合物(1.60g，21％收率)。质谱(电喷雾)m/z＝288(M+1)，290 (M+2+1)；1H NMR(CDCl3)：7.12(m，1H)，6.92(m，2H)，4.30(m，1H)，2.69 (m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，1.97(m，2H)，1.89(m，2H)。

制备例20.4-(5-溴-2-甲基-苯氧基)-1-甲基-哌啶

将氢化钠(60％在油中的分散物，880mg，22mmol)加入到4-羟基-1-甲 基-哌啶(2.304g，20mmol)在DMF(12mL)中的溶液中，搅拌。30分钟后， 加入4-溴-2-氟甲苯(4.159g，22mmol)，在70℃下加热。21小时后，用饱和 NaHCO3溶液猝灭反应，用乙醚萃取3次，合并有机层，用饱和NaCl溶 液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过色谱法纯化(硅 胶，用含6％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色 油状物(3.90g，69％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝284.0(M+1)；1H NMR(CDCl3， ppm)：7.01(m，3H)，4.35(m，1H)，2.66(m，2H)，2.36(m，2H)，2.34(s，3H)， 2.19(s，3H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H)。

制备例21.4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶

将1-甲基-哌啶-4-醇(3.62g，31.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺 (20mL)，在环境温度下加入95％氢化钠(0.83g，33.0mmol)。40分钟后，加 入1，3-二氟-5-硝基-苯(5.0g，31.43mmol)，搅拌并在65℃下加热。2小时后， 冷却至环境温度，缓慢倒入水(100mL)中。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3 ×150mL)，将合并的有机层用NaCl水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用10％(2M NH3/甲醇)/ 二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(2.76g，35％)。1H NMR(CDCl3)：7.6(s，1H)， 7.5(d，1H)，7.0(d，1H)，4.4(m，1H)，2.7(m，2H)，2.4(m，5H)，2.0(m，2H)， 1.9(m，2H)。

制备例22.4-(3-溴-苯氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1

将4-羟基-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(制备例2，2.53g， 11.75mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)，用95％氢化钠(0.33g， 12.93mmol)处理，搅拌并在70℃下加热。1小时后，加入1-溴-3-氟-苯 (1.44mL，12.93mmol)，搅拌并在100℃下加热。16小时后，冷却至环境温 度，用水(100mL)猝灭。用4∶1己烷∶乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机 层，用NaCl水溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过硅胶快速色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物 (2.47g，57％)。1H NMR(CDCl3)：7.15(m，1H)，7.05(m，2H)，6.8(dd，1H)， 4.6(m，1H)，4.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.75(m， 1H)，1.5(s，9H)，1.3(d，3H)。

制备例23.4-(3-溴-苯氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2

将4-羟基-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例3，0.986g) 合并在DMF(10mL)中，加入到氢化钠(95％，0.127g)在DMF(10mL)中的 混悬液中，在油浴中于65℃下加热。30分钟后，加入1-溴-3-氟-苯(0.96g)， 在65℃下加热。18小时后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)与饱和NaCl水溶液之 间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发，在35g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯- 己烷(1∶9)洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.759g)。1H NMR(CDCl3)： 7.13(dd，1H)，7.05(ddd，1H)，7.04(m，1H)，6.81(ddd，1H)，4.63(m，1H)， 4.35(m，1H)，3.88(m，1H)，3.23(m，1H)，1.90(m，3H)，1.73(m，1H)，1.46(s， 9H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。

制备例24.(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2

利用与制备例23相似的方法，使用4-羟基-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯异构体2(制备例3)得到标题化合物。质谱(电喷雾)m/z 272和270 (M-BOC)；1H NMR(CDCl3)：7.11(dd，1H)，7.06(ddd，1H)，7.03(m，1H)， 6.81(ddd，1H)，4.54(m，1H)，4.47(m，1H)，4.09(m，1H)，2.94(m，1H)，2.07 (m，1H)，1.95(m，1H)，1.72(m，1H)，1.48(m，1H)，1.46(s，9H)，1.21(d，J＝ 7.0Hz，3H)。

制备例25.4-(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1

将4-羟基-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(制备例2，3.03g， 14.07mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)，用95％氢化钠(0.33g， 12.93mmol)处理，搅拌并在70℃下加热。1小时后，加入1-溴-3-氟-苯 (1.73mL，15.5mmol)，搅拌并在100℃下加热。16小时后，冷却至环境温 度，用水(100mL)猝灭。用4∶1己烷∶乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并有机 层，用NaCl水溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过硅胶快速色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物 (2.42g，46％)。1H NMR(CDCl3)：7.1(m，3H)，6.8(m，1H)，4.55(m，1H)，4.5 (m，1H)，4.1(m，1H)，2.95(m，1H)，2.1(m，1H)，1.95(m，1H)，1.7(m，1H)， 1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.2(d，3H)。

制备例26.1-苄基-4-(3-溴-苯氧基)-顺式-3-甲基-哌啶

将1-苄基-顺式-3-甲基-哌啶-4-醇(制备例6，3.84g，18.73mmol)溶于干 燥N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，用60％氢化钠(1.05g，26.22mmol)处理，在 80℃下加热并搅拌。1小时后，加入1-溴-3-氟-苯(2.51mL，22.45mmol)， 搅拌并在110℃下加热。16小时后，冷却至环境温度。在水(100mL)与乙 酸乙酯(100mL)之间分配，用乙酸乙酯洗涤水层(2×100mL)，合并有机层， 用水(5×100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用2％(2M NH3/甲醇)/ 二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为对映体的混合物(1.69g，24％)。1H NMR (CDCl3)：7.3(m，5H)，7.1(m，3H)，6.8(m，1H)，4.3(m，1H)，3.5(d，2H)，2.5 (m，2H)，2.4(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。

制备例27.外消旋1-苄基-4-(3-溴-苯氧基)-3-反式-甲基-哌啶

将氢化钠(95％，0.35g)加入到1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-醇(制备例7， 2.37g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的溶液中，在油浴中于65℃下加热。 30分钟后，加入1-溴-3-氟-苯(2.22g)，在100℃下加热。4小时后，在乙 酸乙酯-己烷(1∶4)与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发， 在110g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，得到标题化合物 (2.515g)。质谱(电喷雾)m/z＝360(M+1)，362(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)： 7.32(m，4H)，7.27(m，1H)，7.11(m，1H)，7.05(m，2H)，6.82(m，1H)，3.76(m， 1H)，3.52(s，2H)，2.86(m，2H)，2.09(m，2H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)， 1.65(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)。

制备例28.3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

在氮气下，合并4-(3-溴-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制备例12，5g， 18.5mmol)、(±)BINAP(576mg，0.925mmol)、Pd2(dba)3(424mg， 0.463mmol)、二苯甲叉胺(3.73mL，22.2mmol)、叔丁醇钠(2.49g，25.9mmol) 与甲苯(37mL)，搅拌，在80℃下加热。2小时后，冷却至环境温度，用 乙酸乙酯/己烷(2/1混合物，40mL)稀释，用水洗涤(2×60mL)，用硫酸镁干 燥，在降低的真空下过滤，浓缩至干，得到6.8g。将残余物溶于THF(60mL) 并搅拌。加入盐酸(1N水溶液，60mL)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯(25mL) 稀释，用水洗涤(2×60mL)。分离水层，用氢氧化钠碱化(2N水溶液，得到 pH9，20mL)。用二氯甲烷萃取水层(3×100mL)。用硫酸镁干燥，在降低 的真空下过滤，浓缩至干。装上SCX柱上(分在三支10g SCX柱中)，用氨 (2.0M甲醇溶液)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(2.52g，66％，2步)。 质谱(离子喷雾)：m/z＝207.1(M+1)；1HNMR(CDCl3)：7.03(t，J＝8.1Hz， 1H)，6.34-6.24(m，3H)，4.30-4.22(bm，1H)，3.63(bs，2H)，2.73-2.65(bm， 2H)，2.30(s，3H)，2.29-2.23(bm，2H)，2.03-1.95(bm，2H)，1.87-1.79(bm， 2H)。

制备例29.3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

利用与制备例28相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-1-乙基-哌啶(制备 例13，792mg，2.78mmol)得到标题化合物(425mg，69％，2步)：质谱(离子喷 雾)：m/z＝221.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.32(dd， J＝2.2Hz，8.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.25(t，J＝2.2Hz， 1H)，4.34-4.25(bm，1H)，3.63(bs，2H)，2.81-2.72(bm，2H)，2.48(q，J＝ 7.1Hz，2H)，2.41-2.31(bm，2H)，2.09-2.00(bm，2H)，1.90-1.80(bm，2H)， 1.13(t，J＝7.3Hz，3H)。

制备例30.4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

利用与制备例28相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁 酯(制备例14，5.01g，14.07mmol)得到6.42g相应的4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将乙酸钠(无水，2.77g，33.78mmol)和盐酸羟胺 (1.76g，25.33mmol)先后加入到搅拌着的4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯(6.42g，14.07mmol)在甲醇(无水，140mL)中的溶液中，在环 境温度/室温下搅拌。1小时后，用二氯甲烷(40mL)稀释，用氢氧化钠(0.1N 水溶液，60mL)洗涤，用二氯甲烷萃取(2×60mL)，用硫酸镁干燥，在真空 下过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化(20-60％乙酸乙酯/己烷)，得到标 题化合物，为淡黄色固体(3.85g，93％，2步)。质谱(离子喷雾)：m/z＝ 237.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.34-6.26(m，3H)， 4.41(七重峰，J＝3.5Hz，1H)，3.72-3.64(m，2H)，3.32(ddd，J＝3.9Hz，7.7 Hz，13.2Hz，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.46(s，9H)。

制备例31.4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

利用与制备例28相似的方法，使用4-(5-溴-2-氯-苯氧基)-1-甲基-哌啶 (制备例15，2.01g，6.58mmol)得到标题化合物(1.41g，89％，2步)。质谱(离子 喷雾)：m/z＝241.2(M+1)；1HNMR(CDCl3)：7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d， J＝2.5Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，4.33-4.26(bm，1H)，3.64 (bs，2H)，2.73-2.64(bm，2H)，2.36-2.31(bm，2H)，2.30(s，3H)，2.01-1.86 (bm，4H)。

制备例32.3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

合并4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制备例16，2.75g， 10.82mmol)、铁粉(2.0g，35.69mmol)、甲醇(150mL)与1M盐酸水溶液 (3.25mL，3.25mmol)，搅拌并在回流下加热。32小时后，冷却至环境温度， 通过硅藻土过滤，浓缩为油状物。在乙酸乙酯(100mL)与1M氢氧化钠水 溶液(50mL)之间分配，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余 物通过硅胶快速色谱法纯化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到 标题化合物(1.35g，56％)。1H NMR(CDCl3)：6.0(m，3H)，4.2(m，1H)，3.7 (bs，2H)，2.7(m，2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)。

制备例33.2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

将4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制备例18或19，1.60g)、二苯甲 叉胺(1.21g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.11g)、外消旋-2，2’-双(二苯膦 基)-1，1’-联萘(0.138g)与叔丁醇钠(0.75g)在甲苯(100mL)中的混合物加热并 回流。3小时后，冷却至室温，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产物。蒸发NH3-甲醇溶液，在35g硅胶柱上纯化，用 二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到二苯甲叉-[2-氟-3-(1-甲基-哌 啶-4-基氧基)-苯基]-胺。将该胺溶于THF，加入1N HCl。10分钟后，用 NH4OH碱化，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配，用硫酸钠干燥， 蒸发，在35g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱， 得到标题化合物(1.19g)：质谱(电喷雾)m/z＝225(M+1)；1H NMR(CDCl3)： 6.78(m，1H)，6.38(m，2H)，4.25(m，1H)，3.73(brs，2H)，2.69(m，2H)，2.27 (s，3H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)，1.87(m，2H)。

制备例34.4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

合并4-(5-溴-2-甲基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(制备例20，3.90g， 13.7mmol)、二苯甲酮亚胺(benzophenone imine)(2.98g，16.44mmol)、 Pd2(dba)3(251mg，0.27mmol)、BINAP(512mg，0.82mmol)、叔丁醇钠(1.843g， 19.18mmol)与甲苯(40mL)，在85℃下加热。9小时后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用Na2SO4干燥，过 滤并浓缩，得到残余物。将残余物溶于THF(55mL)，加入5N HCl(5.5mL)， 搅拌。1小时后，将混合物用0.1N HCl稀释，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)萃取2 次，保留水层，用5N NaOH调节pH＞11，用二氯甲烷萃取3次。合并二 氯甲烷层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法 纯化，用含6.5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄 色油状物(2.80g，93％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝221.1(M+1)；1H NMR (CDCl3，ppm)：6.79(d，1H)，6.09(m，2H)，4.16(m，1H)，3.41(s，br，1H)，2.53 (m，2H)，2.24(m，2H)，2.19(s，3H)，2.00(s，3H)，1.93-1.68(m，4H)。

制备例35.4-(3-氨基-苯氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1

合并4-(3-溴-苯氧基)-顺式2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体1(制备例 22，2.47g，6.67mmol)、二苯甲叉胺(1.45g，8.0mmol)、甲苯(100mL)、叔丁醇 钠(0.9g，9.34mmol)与2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.17g，0.27mmol)，搅拌 并在100℃下加热。10分钟后，加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.12g， 0.13mmol)，搅拌并在100℃下加热。4小时后，冷却至环境温度，在水 (200mL)与4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)之间分配。分离有机层，用水(100mL) 和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩为油状 物。将残余物溶于甲醇(80mL)，用乙酸钠(1.31g，16.01mmol)、然后用单盐 酸羟胺(0.83g，12.0mmol)处理，同时进行搅拌。1小时后，在4∶1己烷∶乙酸 乙酯(200mL)与0.5M氢氧化钠水溶液(200mL)之间分配。分离有机层，用 NaCl水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅 胶快速色谱法纯化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.17g， 59％)。1H NMR(CDCl3)：7.05(m，1H)，6.3(m，2H)，6.25(m，1H)，4.6(m， 1H)，4.35(m，1H)，3.85(m，1H)，3.7(bs，2H)，3.25(m，1H)，1.95(m，2H)，1.8 (m，1H)，1.7(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，3H)。

制备例36.4-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体1

利用与制备例31相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶 -1-甲酸叔丁酯反式异构体1(制备例25)制备并分离出了标题化合物(23％ 收率)。1H NMR(CDCl3)：7.1(m，1H)，6.3(m，2H)，6.2(m，1H)，4.55(m，1H)， 4.45(m，1H)，4.1(m，1H)，3.65(bs，2H)，2.95(m，1H)，2.1(m，1H)，2.0(m， 1H)，1.7(m，1H)，1.55(m，1H)，1.5(s，9H)，1.2(d，3H)。

制备例37.4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 异构体2

在100℃下加热4-(3-溴-苯氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构 体2(制备例23，0.759g)、二苯甲叉胺(0.446g)、外消旋-2，2’-双(二苯膦 基)-1，1’联萘(50mg)与叔丁醇钠(0.269g)在甲苯(20mL)中的混合物。10分钟 后，加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(37mg)，在100℃下加热。2.5小时后， 在乙酸乙酯-己烷(1∶4)与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥， 蒸发，在35g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱， 得到标题化合物粗品(0.74g)。质谱(电喷雾)m/z＝471(M+1)。

制备例38.4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 异构体2

利用与制备例37相似的方法，使用4-(3-溴-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶 -1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例20B)得到标题化合物。质谱(电喷雾)m/z＝ 471(M+1)。

制备例39.4-(3-氨基-苯氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2

将乙酸钠(0.309g)和盐酸羟胺(0.197g)加入到4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯 氧基]-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例37)中，在室温下搅 拌。1小时后，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸钠干 燥，蒸发。在硅胶柱上纯化(35g，溶剂：二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯 度)，得到标题化合物(0.290g)。质谱(电喷雾)m/z＝251(M-57+1)，207 (M-BOC+1)；1H NMR(CDCl3)：7.04(t，1H)，6.37(d，1H)，6.35(d，1H)，6.32 (t，1H)，4.61(m，1H)，4.33(m，3H)，3.86(m，1H)，3.25(m，1H)，1.93(m，2H)， 1.86(m，1H)，1.70(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29(d，J＝7.1Hz，3H)。

制备例40.4-(3-氨基-苯氧基)-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2

利用与制备例39相似的方法，使用4-[3-(二苯甲叉-氨基)-苯氧基]-反 式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例34B)得到标题化合物。质谱 (电喷雾)m/z＝307(M+1)。1H NMR(CDCl3)：7.04(t，1H)，6.31(m，2H)， 6.24(m，1H)，4.53(m，1H)，4.46(m，1H)，4.07(m，1H)，3.87(br，2H)，2.94(m， 1H)，2.09(m，1H)，1.97(m，1H)，1.66(m，1H)，1.51(m，1H)，1.46(s，9H)， 1.20(d，J＝7.1Hz，3H)。

制备例41.外消旋3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

顺式异构体1                         顺式异构体2

合并1-苄基-4-(3-溴-苯氧基)-顺式-3-甲基-哌啶(制备例26，1.29g， 3.58mmol)、干燥甲苯(50mL)、二苯甲叉胺(0.84mL，5.01mmol)、叔丁醇钠 (0.55g，5.73mmol)与2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.09g，0.14mmol)，搅拌并 在100℃下加热。10分钟后，加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.066g， 0.07mmol)，搅拌并在100℃下加热。2小时后，冷却至环境温度，在水(50mL) 与乙酸乙酯(100mL)之间分配，分离有机层，用NaCl水溶液洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤并浓缩。

将残余物溶于四氢呋喃(100mL)，用1M盐酸水溶液(30mL)处理。30 分钟后，用1M氢氧化钠水溶液(40mL)碱化。用乙酸乙酯萃取(2×100mL)， 合并有机层，用NaCl水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 通过SCX柱(10g)纯化，用甲醇洗涤，用2M氨/甲醇洗脱，浓缩洗脱液。 将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用5％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(0.81g，76％)。质谱(电喷雾)：m/z＝297.2(M+1)；1H NMR (CDCl3)：7.3(m，5H)，7.0(t，1H)，6.3(m，1H)，6.2(m，2H)，4.3(m，1H)，3.6 (bs，2H)，3.5(d，2H)，2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.0(d，3H)。

制备例42.3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺顺式异构体1

利用Chiralcel ODTM 4.6×250mm柱拆分外消旋的顺式3-(1-苄基-3- 甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例41，15.65g)，用20/80IPA/庚烷w/0.2％ DMEA洗脱，流速为1.0mL/分钟，得到标题化合物，94.1％EE(5.98g， 38％)。质谱(电喷雾)：m/z＝297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.3(m，5H)，7.0 (t，1H)，6.35(dd，1H)，6.25(m，2H)，4.3(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.5(m，2H)， 2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)。

制备例43.3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺顺式异构体2

利用Chiralcel ODTM 4.6×250mm柱拆分外消旋的顺式3-(1-苄基-3- 甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例41，15.65g)，用20/80IPA/庚烷w/0.2％ DMEA洗脱，流速为1.0mL/分钟，得到标题化合物，99.2％EE(5.72g， 37％)。质谱(电喷雾)：m/z＝297.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.3(m，5H)，7.0 (t，1H)，6.35(dd，1H)，6.25(m，2H)，4.3(m，1H)，3.6(bs，2H)，3.5(m，2H)， 2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)。

制备例44.外消旋3-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺

和

反式异构体1                                    反式异构体2

在100℃下加热1-苄基-3-反式-甲基-4-(3-溴-苯氧基)哌啶(制备例27， 2.50g)、二苯甲叉胺(1.509g)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’联萘(0.173g)与叔丁醇 钠(0.934g)在甲苯(100mL)中的混合物。10分钟后，加入三(二亚苄基丙酮)- 二钯(0)(127mg)，在100℃下加热。4小时后，将浓盐酸(4mL)加入到所得 二苯甲叉-[3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-胺混合物中，在100℃ 下加热20分钟。在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配。将水相用5N NaOH碱化，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸发，在35g硅胶柱 上纯化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到标题化合物粗品 (1.602g)。质谱(电喷雾)m/z＝297(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.32(m，4H)， 7.26(m，1H)，7.03(m，1H)，6.33(m，1H)，6.28(m，1H)，6.25(m，1H)，3.73(m， 1H)，3.62(br s，2H)，3.51(s，2H)，2.85(m，2H)，2.09(m，2H)，1.97(m，1H)， 1.83(m，1H)，1.65(m，1H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)。

制备例45.3-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺异构体1和2

和

反式异构体1                                   反式异构体2

利用Charalpak ADTM/100％乙腈将外消旋的3-(1-苄基-3-反式-甲 哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例44)拆分为异构体1(574mg)和2(672mg)。

制备例46.2-氯-6-(1甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶

将氢化钠(60％在矿物油中的分散物，5.4g，135.1mmol)加入到DMF (100mL)中，冷却至0℃。加入在DMF(100mL)中的4-羟基-1-甲基哌啶 (15.6g，135.1mmol)。历经1小时使反应温热至室温，分批加入固体形式的 2，6-二氯吡啶(20.0g，135.1mmol)。搅拌反应，在120℃下加热12小时。将 反应冷却至室温，在乙醚与水之间分配。用乙醚萃取3次，合并有机物， 用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。色谱处理(硅胶，用乙 酸乙酯、然后5％2M NH3-甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为淡黄 色液体(25.5g，83％收率)。质谱(离子喷雾)：m/z＝227.1(M+1)；1H NMR：δ (CDCl3，ppm)7.46(t，J＝7.2Hz，15.6Hz，1H)，6.82(d，J＝6.3Hz，1H)，6.59 (d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(m，1H)，2.66(bs，2H)，2.28(bs，5H)，2.00(m，2H)， 1.80(m，2H)；C11H15ClN2O·0.8H2O的分析计算值：理论值：C，54.80；H， 6.94；N，11.62。实测值：C，54.51；H，6.20；N，11.60。

制备例47.2-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶

利用与制备例46相似的方法，使用N-烯丙基-2-甲基-4-羟基哌啶(制备 例10)得到游离碱形式的标题化合物(61％收率)。1H NMR(CDCl3)：7.5(dd， 1H)，6.8(d，1H)，6.6(d，1H)，5.9(m，1H)，5.2(m，2H)，5.0(m，1H)，3.5(m， 1H)，3.0(m，2H)，2.45(m，1H)，2.3(m，1H)，2.2(m，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m， 1H)，1.2(d，3H)。

制备例48.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体 2

将氢化钠(95％，0.318g)加入到4-羟基-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 异构体2(制备例3，2.465g)在DMSO(100mL)中的溶液中，在油浴中于 65℃下加热。30分钟后，加入2，6-二氯吡啶(1.864g)，在100℃下加热。4 小时后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸 钠干燥，蒸发，在35g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶39)洗脱，得到 标题化合物(3.26g)。1H NMR(CDCl3)：7.50(t，1H)，6.87(d，1H)，6.61(d， 1H)，5.38(m，1H)，4.35(m，1H)，3.89(m，1H)，3.22(m，1H)，1.93(m，3H)， 1.75(m，1H)，1.46(s，9H)，1.26(d，3H)。

制备例49.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯顺式异构体1

利用与制备例48相似的方法，使用4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺式1(制备例2)得到标题化合物(88％收率)。1H NMR(CDCl3)：7.5(dd， 1H)，6.9(d，1H)，6.6(d，1H)，5.4(m，1H)，4.4(m，1H)，3.9(m，1H)，3.2(m， 1H)，1.9(m，3H)，1.75(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25(d，3H)。

制备例50.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体1

利用与制备例48相似的方法，使用4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 反式异构体1(制备例2)得到标题化合物(41％收率)。1H NMR(CDCl3)：7.5 (dd，1H)，6.85(d，1H)，6.6(d，1H)，5.3(m，1H)，4.6(m，1H)，4.1(m，1H)，3.0 (m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25 (d，3H)。

制备例51.2-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶(4种异构体)

利用与制备例48相似的方法，使用外消旋1-苄基-4-羟基-3-甲基-哌啶 (制备例5)得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.48(dd，1H)，7.30(m，5H)， 6.84(d，1H)，6.62(d，1H)，4.66(m，1H)，3.54(s，2H)，2.88(m，2H)，2.21(m， 2H)，1.92(m，2H)，1.63(q，1H)，0.92(d，3H)。

制备例52.6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(顺式异构体)

利用与制备例48相似的方法，使用外消旋1-苄基-顺式-3-甲基-哌啶-4- 醇(制备例6)得到标题化合物(84％收率)。质谱(电喷雾)：m/z＝317.2(M+1)； 1H NMR(CDCl3)：7.48(dd，1H)，7.26(m，5H)，6.84(d，1H)，6.64(d，1H)， 5.20(m，1H)，3.52(s，2H)，2.55(m，2H)，2.31(m，2H)，2.06(m，2H)，1.83(m， 1H)，0.95(d，3H)。

制备例53.外消旋2-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶

合并外消旋1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-醇(制备例7，13.356g)与1-甲基 -2-吡咯烷酮(50mL)，加入氢化钠(95％，1.81g)，在油浴中于100℃下加热。 30分钟后，加入2，6-二氯吡啶(11.55g)，在100℃下加热。18小时后，在 乙酸乙酯-己烷(1∶4)与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸 发，在两支硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，得到标题化合物 (17.25g)。质谱(电喷雾)m/z＝317(M+1)，319(M+2+1)；1H NMR(CDCl3)： 7.48(t，1H)，7.32(m，4H)，7.26(m，1H)，6.84(dd，1H)，6.61(dd，1H)，4.68(m， 1H)，3.52(s，2H)，2.87(m，2H)，2.12(m，2H)，1.98(m，1H)，1.88(m，1H)， 1.62(m，1H)，0.91(d，J＝6.7Hz，3H)。(文档：mn4-a01246-184)

制备例54.2-(1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶

合并1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-醇(制备例9，1.08g，4.92mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(20mL)与95％氢化钠(0.12g，4.92mmol)，搅拌。30分钟后， 加入2，6-二氯吡啶(0.67g，4.52mmol)，搅拌并在120℃下加热。18小时后， 冷却至环境温度，在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。分离有机层， 用乙酸乙酯洗涤水层(2×100mL)。合并有机层，用水洗涤(5×100mL)，用 NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色 谱法纯化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.57g，38％)。质 谱(电喷雾)：m/z＝331.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.5(dd，1H)，7.3(m，5H)， 6.8(d，1H)，6.6(d，1H)，5.2(m，1H)，3.9(d，1H)，3.2(d，1H)，2.65(m，1H)， 2.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)，1.3(s，3H)，1.2(s，3H)。

制备例55：2-溴-6-(1-(S)-苯基乙基-2-顺式-(R)-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶

在室温下，将N-(S)-苯乙基-2-(R)-甲基-哌啶-4-(R)-醇(制备例8，14.6g， 66.6mmol)加入到60％NaH(4g，99.9mmol)在NMP(116mL)中的溶液中。 15分钟后，使反应混合物温热至50℃达2小时，或者直至H2释放结束。 在50℃下迅速加入2，6-二溴吡啶(16g，67.93mmol)，然后将反应混合物在 100℃下加热2.5小时。冷却反应混合物至室温，加入NaCl水溶液(200mL) 和水(100mL)。用MTBE萃取水层(3×200mL)。合并有机部分，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。在硅胶上进一步纯化粗产物，得到标题化合 物(87％)。

制备例56.2-氯-6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶

将NaH(60％在油中的分散物，130mg，3.25mmol)加入到1-环丙基甲基 -哌啶-4-醇(制备例11，458mg，2.95mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，搅拌 20分钟。然后向混合物加入2，6-二氯吡啶，在120℃下加热过夜。用饱和 NaHCO3猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用饱和NaCl溶 液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶)， 用含4％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脱，得到480mg(61％)标题化合物： 质谱(离子喷雾)：m/z＝267.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.39(t，1H)， 6.75(d，1H)，6.52(d，1H)，4.96(m，1H)，2.75(m，2H)，2.30(m，2H)，2.19(d， 2H)，1.97(m，2H)，1.75(m，2H)，0.76(m，1H)，0.43(m，2H)，0.00(m，2H)。

制备例57.4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将NaH(60％在油中的分散物，420mg，10.5mmol)加入到N-t-Boc-4-羟 基哌啶(2.013g，10mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中，搅拌20分钟。然后 向上述混合物中加入2，6-二氯吡啶(1.479g，10mmol)，在110℃下加热12 小时。用0.1N NaOH猝灭反应，用乙醚/乙酸乙酯(4∶1)萃取3次。合并有 机层，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。 进行色谱处理(硅胶)，用含8％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2.256g(72％) 标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝335.0(M+Na)；1H NMR(CDCl3，ppm)： 7.52(t，1H)，6.89(d，1H)，6.64(d，1H)，5.24(m，1H)，3.77(m，2H)，3.32(m， 2H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H)，1.49(s，9H)。

制备例58.2-氯-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶

利用与制备例56相似的方法，使用4-羟基-1-甲基哌啶(2.303g，20mmol) 并用DMSO(40mL)作为溶剂，得到3.484g(77％)标题化合物：质谱(离子 喷雾)：m/z＝228.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.52(t，1H)，6.88(d，1H)， 6.64(d，1H)，5.09(m，1H)，2.72(m，2H)，2.33(m，5H)，2.05(m，2H)，1.86(m， 2H)。

制备例59：2-氨基-6-(1-(S)-苯基乙基-2-顺式-(R)-甲基-哌啶-4-基氧基)吡啶：

在高压釜中，将7M NH3的乙二醇溶液(58.28mL，408mmol)和氧化铜(I) (58.38mg，0.408mmol)加入到2-溴-6-(1-(S)-苯基乙基-2-顺式-(R)-甲基-哌啶 -4-基氧基)吡啶(制备例55，15.3g，40.8mmol)在NMP(20mL)中的溶液中。封 闭高压釜，使混合物升温至85℃达20小时。将反应混合物冷却至室温，加 入水(80mL)和10M NaOH(16mL)。用环己烷萃取水层(3×200mL)。合并 有机层，用MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物粗品(13.5g)。 在硅胶上过滤，得到标题化合物(10g，95％纯度，85％校正收率)。

制备例60.6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺

合并2-氯-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(制备例46，7.0g，31.0mmol)、 Pd2(dba)3(1.41g，1.5mmol)、(±)-BINAP(1.92g，3.0mmol)、叔丁醇钠(4.15g， 43.0mmol)与二苯甲酮亚胺(6.9mL，37.0mmol)，在200mL甲苯中于80℃ 下加热。18小时后，将反应冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。用乙 酸乙酯(1×)和二氯甲烷(2×)萃取，合并有机物，用MgSO4干燥，浓缩。 将残余物溶于1∶1 1N HCl水溶液/THF(200mL)，在室温下搅拌。2小时后， 用5N NaOH调节水层至pH＞10。在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯 (1×)和二氯甲烷(3×)萃取水层。合并有机物，用MgSO4干燥，浓缩，通 过色谱法进一步纯化(硅胶，用0-20％2M NH3的甲醇溶液/乙酸乙酯洗脱)， 得到标题化合物(6.3g，99％收率)。质谱(离子喷雾)：m/z＝208.1(M+1)； C11H17N3O·HCl·0.85H2O的分析计算值：理论值：C，51.00；H，7.67；N， 16.22。实测值：C，50.72；H，7.27；N，16.22。

制备例61.4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁 酯顺式异构体1

合并4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯顺式异构体1 (制备例49，4.50g，13.77mmol)、甲苯(150mL)、二苯甲叉胺(3.0g， 16.52mmol)、叔丁醇钠(1.85g，19.28mmol)与2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘 (0.343g，0.55mmol)，搅拌并在100℃下加热。10分钟后，加入三(二亚苄 基丙酮)-二钯(0)(0.252g，0.275mmol)，搅拌并在100℃下加热。3小时后， 冷却至环境温度。在水(200mL)与4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)之间分配。分 离含水部分，再次用4∶1己烷∶乙酸乙酯(200mL)洗涤。将合并的有机层用 硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用9∶1∶0.2 己烷∶乙酸乙酯∶2M氨/甲醇洗脱，得到标题化合物(6.08g，94％)。1H NMR (CDCl3)：7.8(d，2H)，7.45(m，4H)，7.3(m，3H)，7.2(m，2H)，6.3(dd，2H)， 5.1(m，1H)，4.2(m，1H)，3.8(m，1H)，3.2(m，1H)，1.6(m，4H)，1.5(s，9H)， 1.2(d，3H)。

制备例62.4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯异构体2

将4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2 (制备例48，0.725g)、二苯甲叉胺(0.482g)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’ 联萘(55mg)与叔丁醇钠(0.299g)合并在甲苯(20mL)中，在100℃下加热。 10分钟后，加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(41mg)，在100℃下加热。2.5 小时后，在乙酸乙酯-己烷(1∶4)与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸 钠干燥，蒸发，在10g硅胶柱上纯化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯 度洗脱，得到标题化合物粗品(1.19g)。质谱(电喷雾)：m/z＝472(M+1)。

制备例63.4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯顺式异构 体1

合并4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺式异构体1(制备例61)、甲醇(150mL)、乙酸钠(2.54g，30.94mmol)与单 盐酸羟胺(1.61g，23.2mmol)，搅拌。30分钟后，在0.25M氢氧化钠溶液 (100mL)与1∶1己烷∶乙酸乙酯(300mL)之间分配。合并有机层，用NaCl水 溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯 化，用9∶1∶0.2己烷∶乙酸乙酯∶2M氨/甲醇洗脱，得到标题化合物(2.81g， 70％)。1H NMR(CDCl3)：7.3(dd，1H)，6.05(m，2H)，5.3(m，1H)，4.3(m， 1H)，4.25(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.7(m，1H)，1.5 (s，9H)，1.3(d，3H)。

制备例64.4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构 体2

将4-[6-(二苯甲叉-氨基)-吡啶-2-基氧基]-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁 酯异构体2(制备例62，1.19g)合并在甲醇(30mL)中，加入乙酸钠(0.497g) 和盐酸羟胺(0.316g)，在室温下搅拌。1小时后，在二氯甲烷与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化，用二氯甲 烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.687g)。1H NMR (CDCl3)：7.33(t，1H)，6.03(m，2H)，5.25(m，1H)，4.33(m，3H)，3.87(m，1H)， 3.25(m，1H)，1.91(m，3H)，1.73(m，1H)，1.46(s，9H)，1.27(d，3H)。

制备例65.外消旋6-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺

和

将外消旋2-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶(制备例53， 10.32g)、二苯甲叉胺(7.08g)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’联萘(0.811g)与 叔丁醇钠(4.38g)合并在甲苯(200mL)中，在100℃下加热。15分钟后，加 入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.596g)，在100℃下加热。4小时后，将浓 盐酸(10mL)加入到所得的二苯甲叉-[6-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧 基)-吡啶-2-基]-胺中，在100℃下加热。30分钟后，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配。将水相用5N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取，用无水硫 酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度 洗脱，得到标题化合物(7.6g，78％收率)。质谱(电喷雾)m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.33(m，5H)，7.26(m，1H)，6.06(d，1H)，6.02(d，1H)，4.51 (m，1H)，4.22(brs，2H)，3.52(s，2H)，2.85(m，2H)，2.15(m，2H)，1.97(m， 1H)，1.85(m，1H)，1.63(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)。

制备例66.6-(1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺

合并2-(1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-6-氯-吡啶(制备例54，0.57g， 1.72mmol)、二苯甲叉胺(0.31g，1.72mmol)与甲苯(20mL)，加入叔丁醇钠 (0.22g，2.24mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.043g，0.69mmol)，搅拌并 在80℃下加热。10分钟后，加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.032g， 0.345mmol)，搅拌并在80℃下加热。16小时后，加入三(二亚苄基丙酮)- 二钯(0)(0.032g，0.345mmol)，继续加热。另外24小时后，冷却至环境温度。 在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离有机层，用NaCl水溶液 (50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(80mL)， 用1M盐酸水溶液(30mL)处理，同时进行搅拌。1小时后，加入2M氢氧 化钠水溶液使反应混合物为碱性；用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸 钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用5％(2M氨 /甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到不纯的标题化合物(0.50g)。质谱(电喷雾)： m/z＝312.2(M+1)。

制备例67.6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺

利用与制备例66相似的方法，使用2-氯-6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4- 基氧基)吡啶(制备例47)得到标题化合物(41％)。未进行表征直接将该产物 用于随后的步骤，得到本发明的化合物。

制备例68.6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(4种异构体)

利用与制备例66相似的方法，使用2-氯-6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基 氧基)吡啶(制备例51)得到标题化合物(39％)。1H NMR(CDCl3)：7.35(m， 6H)，6.08(d，1H)，6.02(d，1H)，4.51(m，1H)，4.23(s，2H)，3.54(bs，2H)，2.89 (m，2H)，2.14(m，2H)，1.93(m，2H)，1.63(m，1H)，0.94(d，3H)。

制备例69.6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺顺式异构体1和2

和

异构体1                                    异构体2

利用与制备例66相似的方法，使用外消旋2-氯-6-(1-苄基-顺式-3-甲基 -哌啶-4-基氧基)吡啶(制备例52)，在Chiralcel OJTM 4.6×250mm柱上进行 拆分，用20/5/75IPA/甲醇/庚烷w/0.2％DMEA洗脱，流速为1.0mL/分钟， 得到两种顺式对映体：质谱(电喷雾)：m/z＝298.2(M+1)。

制备例70.6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺

合并2-氯-6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(制备例56，480mg， 1.80mmol)、二苯甲酮亚胺(391mg，2.16mmol)、BINAP(67mg，0.11mmol)、 pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)、叔丁醇钠(242mg，2.52mmol)与甲苯(8mL)， 在100℃下加热14小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃 取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余 物。将残余物溶于THF(10mL)，加入5N HCl(1.0mL)，搅拌30分钟。将 混合物用0.1N HCl溶液稀释，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)萃取2次。保留水层， 用5N NaOH溶液调节pH＞11，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含7％2M NH3- 甲醇的二氯甲烷洗脱，得到310mg(70％)标题化合物，为白色固体：质谱(离 子喷雾)：m/z＝248.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.23(t，1H)，5.95(假-t， 2H)，4.81(m，1H)，4.14(s，br，2H)，2.76(m，2H)，2.26(m，2H)，2.18(d，2H)， 1.92(m，2H)，1.71(m，2H)，0.80(m，1H)，0.44(m，2H)，0.00(m，2H)。

制备例71.4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

合并4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例57，2.256g， 7.2mmol)、二苯甲酮亚胺(1.568g，8.6mmol)、BINAP(269mg，0.43mmol)， Pd2(dba)3(132mg，0.144mmol)、叔丁醇钠(969mg，10.08mmol)与甲苯 (50mL)，在95℃下加热12小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用乙酸 乙酯萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。 将残余物溶于甲醇(70mL)，加入乙酸钠(1.42g，17.3mmol)和盐酸羟胺 (900mg，13mmol)，在室温下搅拌30分钟。在1N NaOH与CH2Cl2之间分 配，用CH2Cl2萃取水层2次。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶，用含12-25％ 乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到2.06g(98％)标题化合物，为黄色固体：质谱(离 子喷雾)：294.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.35(t，1H)，6.08(d，1H)， 6.06(d，1H)，5.09(m，1H)，4.32(s，br，2H)，3.75(m，2H)，3.29(m，2H)，1.94 (m，2H)，1.73(m，2H)，1.49(s，9H)。

制备例72.6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺

利用与制备例70相似的方法，使用2-氯-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡 啶(制备例58，1.525g，6.73mmol)得到1.097g(79％)标题化合物：质谱(离子 喷雾)：m/z＝208.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.34(t，1H)，6.06(m 2H)， 4.92(m，1H)，4.26(s，br，2H)，2.72(m，2H)，2.32(m，5H)，2.05(m，2H)，1.82 (m，2H)。

制备例73.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

将乙酰氯(118mg，0.11mL，1.50mmol)缓慢加入到6-(1-甲基-哌啶-4-基 氧基)-吡啶-2-基胺(制备例72，260mg，1.25mmol)在三乙胺(190mg，0.26mL， 1.88mmol)和THF(10mL)中的溶液中，在40℃下加热过夜。用0.1N NaOH猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并 浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含4.5％2M NH3-甲醇的二氯 甲烷洗脱，得到238mg(76％)标题化合物，为油状物：质谱(离子喷雾)：m/z ＝250.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.70(m，2H)，7.56(t，1H)，6.44(d， 1H)，4.91(m，1H)，2.68(m，2H)，2，34(m，5H)，2.20(s，3H)，2.00(m，2H)， 1.81(m，2H)。

制备例74.乙基-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-胺

将LiAlH4(108mg，2.85mmol)加入到N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡 啶-2-基]-乙酰胺(制备例73，238mg，0.95mmol)在THF(10mL)中的溶液中， 在回流下加热3天。用水猝灭反应，加入1N NaOH和水，搅拌30分钟。 用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到 残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含4％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脱，得 到110mg(49％)标题化合物，为无色油状物：质谱(离子喷雾)：m/z＝236.0 (M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.34(t，1H)，6.00(d，1H)，5.90(d，1H)，4.95 (m，1H)，4.30(m，1H)，3.26(m，2H)，2.73(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(m，2H)， 2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.25(t，3H)。

制备例75.4-(3-氟-5-硝基-苯硫基)-1-甲基-哌啶

合并1-甲基-哌啶-4-硫醇(1.4g，10.67mmol)与N，N-二甲基甲酰胺 (10mL)，冷却至0℃。加入95％氢化钠(0.28g，11.20mmol)，温热至环境温 度，搅拌。40分钟后，加入1，3-二氟-5-硝基-苯(1.21mL，10.67mmol)，搅 拌并在65℃下加热。3小时后，冷却至环境温度，加入水(50mL)。用乙 酸乙酯萃取(3×50mL)，将合并的有机层用水(3×50mL)、NaCl水溶液 (50mL)洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快 速色谱法纯化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物 (0.31g，11％)。质谱(电喷雾)：m/z＝271.1(M+1)。

制备例76.3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺

合并3-氨基-苯硫酚(1.87mL，17.83mmol)、4-氯-1-甲基-哌啶盐酸盐 (2.0g，11.76mmol)、碳酸铯(8.42g，25.87mmol)与二甲基甲酰胺(60mL)，搅 拌并在80℃下加热。18小时后，冷却至环境温度，过滤。将滤液用水洗 涤(3×20mL)，用乙醚萃取(2×30mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤 并浓缩。通过硅胶短柱纯化，用二氯甲烷/2.0M氨的甲醇溶液(20∶1混合物 比例)洗脱，得到标题化合物，为淡橙色油状物(1.52g，58％)：质谱(离子喷 雾)：m/z＝223.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.10(t，J＝7.8Hz，1H)， 6.84-6.80(m，1H)，6.77(t，J＝2.0Hz，1H)，6.58(ddd，J＝0.8，2.2，8.0Hz， 1H)，3.69(bs，2H)，3.09(bs，1H)，2.85(m，2H)，2.31(s，3H)，2.16-1.99(m， 4H)，1.79-1.64(m，2H)。13C NMR(游离碱，CDCl3)：146.7，135.2，129.4， 122.0，118.4，113.7，55.1，46.1，43.6，32.5。

实施例1.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

在密封的试管中，将苯甲酰氯(0.062mL，0.534mmol)加入到3-(1-甲基- 哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例28，102mg，0.494mmol)在二噁烷(3.5mL)中的 溶液中，在110℃下加热2小时。通过SCX柱纯化，用氨(2.0N甲醇溶液) 洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(137mg，91％)。将残余物溶于乙醚， 用氯化氢的乙醚溶液(1.0M)处理。将所得的胶状物用乙醚研磨，得到盐酸 盐形式的标题化合物(139mg，灰白色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z ＝311.2(M+1)。1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.97(bs，N-H)，7.85-7.82(m，2H)， 7.52(tt，J＝1.3Hz，7.3Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)， 7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.30(bm， 1H)，2.72-2.62(bm，2H)，2.35-2.23(bm，5H)，2.04-1.96(bm，2H)，1.89- 1.79(bm，2H)。C19H23ClN2O2·0.6H2O的分析计算值：C，63.80；H，6.82；N， 7.83。实测值C，63.67；H，6.62；N，7.83。

实施例2.2-氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

将3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例28，185mg，0.90mmol)合并 在二氯甲烷(9mL)中，加入吡啶(0.145mL，1.79mmol)，在0℃下搅拌5分 钟。加入2-氯-苯甲酰氯(0.142mL，1.12mmol)，温热至环境温度，搅拌。18 小时后，用二氯甲烷(10mL)稀释，用氢氧化钠洗涤(1N，3×10mL)。合并 有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化，用二氯甲 烷/氨(2.0N甲醇溶液)[20/1]洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(112mg， 36％)。将残余物溶于乙醚，用氯化氢的乙醚溶液(1.0M)处理。将所得的胶 状物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(115mg)。质谱(离子喷雾)： m/z＝345.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.88(bs，N-H)，7.76(dd，J＝ 1.5Hz，7.3Hz，1H)，7.52(bs，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，2H)， 7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2Hz，2.4Hz，1H)，4.48(bs，1H)，2.88 -2.80(bm，2H)，2.66-2.56(bm，2H)，2.45(s，3H)，2.22-2.13(bm，2H)，2.01 -1.92(bm，2H)。

实施例3.4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例2相似的方法，使用4-氟-苯甲酰氯(0.154mL，1.30mmol) 得到游离碱形式的标题化合物(250mg，73％)。按照与实施例2相似的方法 得到盐酸盐形式的标题化合物(259mg，黄色固体)。质谱(游离碱，离子喷 雾)：m/z＝329.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.90-7.86(m，2H)，7.80 (bs，N-H)，7.46(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24(t，J＝8.2Hz，2H)，7.16(t，J＝8.5Hz， 2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.43-4.36 (bm，1H)，2.78-2.69(bm，2H)，2.34-2.44(bm，2H)，2.35(s，3H)，2.11-2.03 (bm，2H)，1.94-1.85(bm，2H)。C19H22ClFN2O2·0.5H2O的分析计算值：C， 61.04；H，6.20；N，7.49。实测值C，60.96；H，5.92；N，7.79。

实施例4.2-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例1相似的方法，使用2-溴-苯甲酰氯(0.070mL，0.534mmol) 得到游离碱形式的标题化合物(186mg，98％)。按照与实施例1相似的方法 得到盐酸盐形式的标题化合物(180mg，灰白色固体)：Mp：269℃(分解)； 质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝389.0(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)： 7.67-7.62(m，3H)，7.49(bs，N-H)，7.42(td，J＝1.2Hz，7.6Hz，1H)，7.33(td， J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.72(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.46-4.37(bm，1H)，2.82-2.68(bm，2H)， 2.51-2.27(bm，5H)，2.17-2.04(bm，2H)，1.97-1.85(bm，2H)。 C19H22BrClN2O2·0.5H2O的分析计算值：C，52.49；H，5.33；N，6.44。实测值 C，52.56；H，5.26；N，6.35。

实施例5.2，6-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例1相似的方法，在密封的试管中，将2，6-二氟-苯甲酰氯 (0.68mL，0.544mmol)加入到3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例24， 102mg，0.494mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液中，在110℃下加热2小时。 通过SCX柱纯化，用氨(2.0N甲醇溶液)洗脱，得到游离碱形式的标题化合 物(154mg，90％)。按照与实施例1相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合 物(147mg，白色固体)。Mp：136-8℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝ 347.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.62(bs，N-H)，7.47(s，1H)，7.42(t， J＝2.0Hz，7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-6.97(m，3H)，6.73(dd， J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，4.43-4.35(bm，1H)，2.75-2.67(bm，2H)，2.39-2.33 (bm，2H)，2.32(s，3H)，2.09-2.00(bm，2H)，1.92-1.82(bm，2H)。 C19H21ClF2N2O2·0.5H2O的分析计算值：C，58.24；H，5.66；N，7.15。实测值 C，58.56；H，5.50；N，7.12。

实施例6.3，4-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用3，4-二氟-苯甲酰氯(0.012mL)得到 游离碱形式的标题化合物(33mg，100％)。按照与实施例2相似的方法得到 盐酸盐形式的标题化合物(10mg，黄色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z ＝347.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.00(bs，N-H)，7.75-7.68(m， 1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.23(dd，J＝8.3Hz，16.4Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.70(dd，J＝1.8Hz，8.3Hz，1H)，4.36-4.29(bm，1H)，2.72-2.63 (bm，2H)，2.35-2.25(bm，5H)，2.05-1.96(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)； C19H21ClF2N2O2·0.25H2O的分析计算值：C，58.92；H，5.60；N，7.23。实测值 C，58.78；H，5.56；N，6.98。

实施例7.2，4-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2，4-二氟-苯甲酰氯(0.060mL， 0.485mmol)得到游离碱形式的标题化合物(145mg，86％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(143mg，褐色固体)。质谱(游离 碱，离子喷雾)：m/z＝347.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.32(bd，J＝ 15.3Hz，N-H)，8.24-8.17(m，1H)，7.49(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.09- 7.02(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，6.72(dd，J＝2.3Hz，8.3Hz，1H)，4.48- 4.40(bm，1H)，2.83-2.73(bm，2H)，2.56-2.43(bm，2H)，2.40(s，3H)，2.19- 2.07(bm，2H)，1.99-1.87(bm，2H)。

实施例8.2，6-二氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.076mL， 0.533mmol)得到游离碱形式的标题化合物(170mg，92％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(163mg，灰白色固体)。Mp： 170-1℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝379.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：7.46-7.43(bm，2H)，7.38-7.23(m，4H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)， 6.74(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，4.43-4.37(bm，1H)，2.77-2.68(bm，2H)， 2.43-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.11-2.02(bm，2H)，1.94-1.84(bm，2H)。 C19H21Cl3N2O2·0.5H2O的分析计算值：C，53.73；H，5.22；N，6.60。实测值C， 53.42；H，5.06；N，6.58。

实施例9.2，4-二氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2，6-二氯-苯甲酰氯(0.075mL， 0.534mmol)得到游离碱形式的标题化合物(156mg，85％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(157mg，白色固体)。Mp： 131-3℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝379.0(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：7.86(bs，N-H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)， 7.46(bs，1H)，7.37(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03 (d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，4.45-4.36(bm，1H)， 2.80-2.69(bm，2H)，2.49-2.36(bm，2H)，2.37(s，3H)，2.14-2.04(bm，2H)， 1.95-1.86(bm，2H)；C19H21Cl3N2O2·0.5H2O的分析计算值：C，53.73；H， 5.22；N，6.60。实测值C，53.56；H，4.87；N，6.50。

实施例10.2-氯-6-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-氯-6-氟-苯甲酰氯(106mg， 0.549mmol)得到游离碱形式的标题化合物(159mg，90％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(173mg，灰白色固体)。Mp： 153-4℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝363.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：7.49(bs，N-H)，7.46(bs，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.28-7.23(m， 2H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1Hz， 8.1Hz，1H)，4.43-4.37(bm，1H)，2.76-2.68(bm，2H)，2.43-2.34(bm，2H)， 2.34(s，3H)，2.10-2.02(bm，2H)，1.93-1.84(bm，2H)； C19H21Cl2FN2O2·0.25H2O的分析计算值：C，56.52；H，5.37；N，6.94。实测值 C，56.68；H，5.28；N，7.02。

实施例11.2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.138mL， 1.06mmol)得到游离碱形式的标题化合物(152mg，86％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(156mg，灰白色固体)。Mp： 213℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝363.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.68(bs，1H)，7.43-7.32(m，2H)，7.13-6.87(m，4H)，6.64(bs，1H)， 4.22(bs，1H)，2.56(bs，2H)，2.19(bs，5H)，1.88(bs，2H)，1.75(bs，2H)。

实施例12.2-氯-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.054mL， 0.420mmol)和3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例29)得到游离碱形式 的标题化合物(131mg，91％)。按照与实施例2相似的方法得到盐酸盐形式 的标题化合物(130mg，白色固体)。Mp：91℃；质谱(游离碱，离子喷雾)： m/z＝377.2(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.14(bs，N-H)，7.68(dd，J＝ 6.1Hz，8.7Hz，1H)，7.40(bs，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.5 Hz，8.3Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.70(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，4.38- 4.31(m，1H)，2.75-2.67(bm，2H)，2.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33-2.24(bm， 2H)，2.04-1.97(bm，2H)，1.87-1.78(bm，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)； C20H23Cl2FN2O2·0.25H2O的分析计算值：C，57.49；H，5.67；N，6.70。实测值 C，57.45；H，5.31；N，6.59。

实施例13.2-氯-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氟-苯甲酰 胺盐酸盐

利用与实施例12相似的方法，使用2，6-二氟-苯甲酰氯(0.054mL， 0.420mmol)得到游离碱形式的标题化合物(100mg，69％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(103mg，白色固体)。Mp：262℃ (分解)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝377.2(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.02(bs，N-H)，7.40(s，1H)，7.29(dd，J＝7.2Hz，15.3Hz，1H)，7.23 -7.16(m，2H)，7.05-6.98(m，2H)，6.69(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，4.35- 4.29(bm，1H)，2.73-2.66(bm，2H)，2.40(q，J＝7.4Hz，2H)，2.29-2.22 (bm，2H)，2.03-1.95(bm，2H)，1.85-1.76(bm，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)； C20H23Cl2FN2O2·0.25H2O的分析计算值：C，57.49；H，5.67；N，6.70。实测值 C，57.14；H，5.81；N，6.52。

实施例14.2，4，6-三氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(106mg， 0.545mmol)得到游离碱形式的标题化合物(144mg，81％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(147mg，灰白色固体)。Mp： 136℃(分解)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝365.1(M+1)，1H NMR(游离 碱，CDCl3)：7.60(bs，1H)，7.44(bs，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.01(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.80-6.71(m，3H)，4.42-4.35(bm，1H)，2.75-2.67(bm，2H)，2.41 -2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.10-2.02(bm，2H)，1.92-1.83(bm，2H)； C19H20ClF3N2O2·0.5H2O的分析计算值：C，55.68；H，5.16；N，6.84。实测值 C，55.59；H，5.20；N，6.86。

实施例15.2，3，4-三氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2，3，4-三氟-苯甲酰氯(0.016mL)得到 游离碱形式的标题化合物(36mg，99％)。按照与实施例2相似的方法得到盐 酸盐形式的标题化合物(10mg，灰白色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z ＝365.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.21(bd，J＝12.9Hz，N-H)，7.93- 7.86(m，1H)，7.42(bs，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.16-7.09(m，1H)，7.05 (d，J＝8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，4.40-4.33(bm，1H)， 2.73-2.65(bm，2H)，2.37-2.27(bm，5H)，2.07-2.98(bm，2H)，1.91-1.81 (bm，2H)。

实施例16.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺盐酸 盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(122mg， 0.544mmol)得到游离碱形式的标题化合物(133mg，70％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(145mg，白色固体)：Mp： 119-21℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝395.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.27(bs，N-H)，8.09(dd，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，7.57(td，J＝1.8 Hz，7.8Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.35(dt，J＝1.2Hz，8.3Hz，1H)，7.25(t， J＝8.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.4Hz，8.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.4Hz，8.3 Hz，1H)，4.43-4.36(bm，1H)，2.77-2.68(bm，2H)，2.43-2.34(bm，2H)， 2.34(s，3H)，2.11-2.02(bm，2H)，2.94-2.85(bm，2H)；C20H22ClF3N2O3的分 析计算值：C，55.75；H，5.15；N，6.50。实测值C，55.49；H，5.21；N，6.67。

实施例17.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-三氟甲基-苯甲酰氯(0.079mL， 0.533mmol)得到游离碱形式的标题化合物(149mg，81％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(146mg，白色固体)。Mp： 135-6℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝379.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：7.76(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝4.6Hz，2H)，7.63-7.57(m， 1H)，7.43(bs，1H)，7.41(bt，J＝2.2Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00 (dd，J＝1.4Hz，8.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，4.44-4.35 (bm，1H)，2.77-2.68(bm，2H)，2.44-2.34(bm，2H)，2.34(s，3H)，2.11-2.02 (bm，2H)，1.93-1.84(bm，2H)；C20H22ClF3N2O2·0.25H2O的分析计算值：C， 57.28；H，5.41；N，6.68。实测值C，57.13；H，5.42；N，6.82。

实施例18.4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用4-氟-2-三氟甲基-苯甲酰氯(0.018mL) 得到游离碱形式的标题化合物(39mg，100％)。按照与实施例2相似的方法 得到盐酸盐形式的标题化合物(10mg，灰白色固体)。质谱(游离碱，离子喷 雾)：m/z＝397.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.66-7.60(m，2H)，7.42 (dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.35(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30(td，J＝2.4Hz，8.1 Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.4Hz，8.0Hz，1H)，6.72(dd， J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.31(bm，1H)，2.72-2.64(bm，2H)，2.36- 2.25(bm，5H)，2.06-1.97(bm，2H)，1.89-1.80(bm，2H)； C20H21ClF4N2O2·0.25H2O的分析计算值：C，54.93；H，4.96；N，6.41。实测值 C，54.96；H，4.94；N，6.13。

实施例19.6-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰氯(0.015mL) 得到游离碱形式的标题化合物(39mg，98％)。按照与实施例2相似的方法得 到盐酸盐形式的标题化合物(12mg，灰白色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)： m/z＝397.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.75(bs，N-H)，7.57-7.50(m， 2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.7Hz，8.0Hz， 1H)，6.72(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，4.38-4.31(bm，1H)，2.72-2.63(bm， 2H)，2.36-2.26(bm，5H)，2.05-1.97(bm，2H)，1.89-1.79(bm，2H)。

制备例77.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，将吡啶(0.66mL，8.21mmol)加入到4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶 -1-甲酸叔丁酯(制备例30，2.0g，6.84mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。 搅拌并滴加2-氯-4-氟苯甲酰氯(1.45g，7.52mmol)。在0℃下搅拌30分钟， 在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(30mL)稀释，用氢氧化钠洗涤(1N，2× 25mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯 化，用乙酸乙酯/己烷[20-40％]洗脱，得到标题化合物(3.0g，98％)。质谱(离 子喷雾)：m/z＝449.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.87(bs，N-H)，7.80(dd，J＝ 6.1Hz，8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.21(dd，J＝2.5Hz， 8.4Hz，1H)，7.11(td，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73 (dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，4.52(七重峰，J＝3.6Hz，1H)，3.69(ddd，J＝ 3.7Hz，7.7Hz，13.6Hz，2H)，3.35(ddd，J＝3.9Hz，7.7Hz，13.6Hz，2H)， 1.97-1.89(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.46(s，9H)。

实施例20.2-氯-4-氟-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

合并4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例 77，2.99g，6.67mmol)、二噁烷(30mL)与氯化氢的二噁烷溶液(4M，15mL)， 在室温下搅拌。2小时后，在减压下浓缩除去溶剂，在真空下干燥，得到 标题化合物，为白色固体(2.56g，100％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝349.0(M+1)； C18H19Cl2FN2O2·0.25H2O的分析计算值：C，55.47；H，5.04；N，7.19。实测值 C，55.26；H，5.09；N，6.80。

实施例21.2-氯-6-氟-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

合并4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例30，100mg， 0.342mmol)、二噁烷(2mL)和与聚合物键合的吗啉树脂(205mg， 0.513mmol)，加入2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.048mL，0.376mmol)，振摇(在 J-KEM仪器中)，在106℃下加热。2小时后，用甲醇(5mL)稀释，加入 tris-amine树脂(100mg)，在旋转蒸发器中振摇过夜，过滤，浓缩，直接用 于下一步。合并甲醇(5mL)与乙酰氯(2.5mL)，在0℃下搅拌。1小时后， 加入4-[3-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在甲醇中的 溶液(2mL)，在室温下搅拌。30分钟后，在减压下浓缩，将残余物溶于乙 酸乙酯(10mL)，用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)洗涤，将有机层用硫酸镁 干燥，过滤，在减压下浓缩，得到100mg(84％，2步)游离碱形式的标题化 合物。按照与实施例2相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(130mg， 灰白色固体)。Mp：139-42℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝311.2(M+1)； 1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.19(bs，N-H)，7.41(t，J＝2.1Hz，1H)，7.35- 7.29(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.70(dd，J＝2.3Hz， 8.4Hz，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.11-3.04(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)， 2.50(bs，N-H)，2.04-1.95(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。

实施例22.2，4，6-三氟-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例21相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.049mL， 0.376mmol)得到游离碱形式的标题化合物(80mg，67％，2步)。按照与实施 例21相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(87mg，灰白色固体)。Mp： 185-7℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝311.2(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：7.62(bs，N-H)，7.43(t，J＝2.1Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.04 (dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，6.81-6.71(m，3H)，4.51-4.45(bm，1H)，3.22 -3.14(bm，2H)，2.90-2.81(bm，2H)，2.12-1.74(bm，5H)。

实施例23.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-烟酰胺二盐酸盐

利用与实施例2相似的方法，使用烟酰氯(161mg，0.903mmol)得到游 离碱形式的标题化合物(109mg，48％)。按照与实施例2相似的方法得到盐 酸盐形式的标题化合物(125mg，白色固体)。Mp：73-4℃；质谱(游离碱，离 子喷雾)：m/z＝312.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：9.09(d，J＝2.0Hz， 1H)，8.78(dd，J＝1.7Hz，4.9Hz，1H)，8.21(dt，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，7.88 (bs，N-H)，7.49-7.43(m，2H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz， 1H)，6.74(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，4.45-4.39(bm，1H)，2.81-2.72(bm， 2H)，2.51-2.42(bm，2H)，2.38(s，3H)，2.16-2.06(bm，2H)，1.96-1.87(bm， 2H)；C18H23Cl2N3O2·0.25H2O的分析计算值：C，55.60；H，6.09；N，10.81。实 测值C，55.91；H，6.31；N，10.54。

实施例24.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-异烟酰胺二盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用异烟酰氯(95mg，0.533mmol)得到游 离碱形式的标题化合物(114mg，75％)。按照与实施例2相似的方法得到盐 酸盐形式的标题化合物(135mg，褐色固体)。Mp：172-5℃；质谱(游离碱， 离子喷雾)：m/z＝312.2(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：9.09(bs，1H)， 8.78(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(bs，N-H)，7.48-7.42 (m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0 Hz，8.3Hz，1H)，4.42-4.35(bm，1H)，2.77-2.67(bm，2H)，2.41-2.34(bm， 2H)，2.33(s，3H)，2.10-2.01(bm，2H)，1.93-1.83(bm，2H)。

实施例25.3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰 胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用3-氯-噻吩-2-碳酰氯(0.018mL)得到 游离碱形式的标题化合物(35mg，100％)。按照与实施例2相似的方法得到 盐酸盐形式的标题化合物(10mg，灰白色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)： m/z＝351.0(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.74(bs，N-H)，7.53(bd，J＝ 5.3Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.01(m，2H)，6.71 (dd，J＝1.8Hz，8.2Hz，1H)，4.42-4.34(bm，1H)，2.73-2.63(bm，2H)，2.39 -2.38(bm，5H)，2.07-1.98(bm，2H)，1.91-1.81(bm，2H)；C17H20Cl2N2O2S的分析计算值：C，52.72；H，5.20；N，7.23。实测值C，52.39；H，5.06；N， 6.88。

实施例26.环丁烷甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺盐 酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用环丁烷碳酰氯(0.011mL)得到游离碱 形式的标题化合物(39mg，100％)。按照与实施例2相似的方法得到盐酸盐 形式的标题化合物(10mg，黄色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝ 289.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.41(bs，N-H)，7.19-7.12(m，2H)， 6.89(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.63(bd，J＝7.6Hz，1H)，4.37-4.29(bm，1H)， 3.19-3.08(bm，1H)，2.72-2.63(bm，2H)，2.41-2.28(bm，6H)，2.25-2.16 (bm，2H)，2.05-1.78(bm，6H)；C17H25ClN2O2·0.5H2O的分析计算值：C， 61.16；H，7.85；N，8.39。实测值C，61.21；H，7.77；N，8.16。

实施例27.3-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-丁酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用3-甲基-丁酰氯(0.012mL)得到游离 碱形式的标题化合物(26mg，90％)。按照与实施例2相似的方法得到盐酸盐 形式的标题化合物(11mg，褐色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝ 291.2(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.37(bs，N-H)，7.24(bs，1H)，7.17(t， J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.29 (bm，1H)，2.72-2.63(bm，2H)，2.34-2.26(bm，5H)，2.20(s，3H)，2.04-1.96 (bm，2H)，1.88-1.79(bm，2H)，1.00(d，J＝5.6Hz，6H)。

实施例28.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用3-苯基-丙酰氯(0.015mL)得到游离 碱形式的标题化合物(30.5mg，90％)。按照与实施例2相似的方法得到盐酸 盐形式的标题化合物(10mg，黄色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝ 339.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.33-7.12(m，8H)，6.83(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.27(bm，1H)，3.03(t，J＝7.2Hz， 2H)，2.72-2.65(bm，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34-2.29(bm，5H)，2.04 -1.96(bm，2H)，1.88-1.78(bm，2H)。

实施例29.环丙烷甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用环丙烷碳酰氯(0.009mL)得到游离碱 形式的标题化合物(27mg，99％)。按照与实施例2相似的方法得到盐酸盐形 式的标题化合物(11mg，黄色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝ 275.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.51(bs，N-H)，7.39(s，1H)，7.17(t， J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38-4.29 (bm，1H)，2.73-2.63(bm，2H)，2.38-2.29(bm，5H)，2.05-1.97(bm，2H)， 1.89-1.80(bm，2H)，1.54-1.49(bm，1H)，1.10-1.04(m，2H)，0.87-0.80(m， 2H)。

实施例30.环己烷甲酸[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用环己烷碳酰氯(0.023mL，0.175mmol) 得到游离碱形式的标题化合物(44mg，96％)。按照与实施例2相似的方法得 到盐酸盐形式的标题化合物(48mg，褐色固体)。Mp：141-2℃；质谱(游离碱， 离子喷雾)：m/z＝317.2(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.41(bs，1H)， 7.23(bs，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝ 2.0Hz，8.1Hz，1H)，4.36-4.29(bm，1H)，2.71-2.62(bm，2H)，2.35-2.26 (bm，5H)，2.20(tt，J＝3.3Hz，11.8Hz，1H)，2.03-1.90(m，4H)，1.88-1.78 (m，4H)，1.72-1.66(bm，1H)，1.58-1.47(m，2H)，1.36-1.24(m，2H)，1.20(t， J＝7.2Hz，1H)。

实施例31.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-环戊烷甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用环戊烷碳酰氯(0.021mL，0.175mmol) 得到游离碱形式的标题化合物(40mg，91％)。按照与实施例2相似的方法得 到盐酸盐形式的标题化合物(44mg，淡黄色固体)。质谱(游离碱，离子喷雾)： m/z＝303.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.40(bs，2H)，7.15(t，J＝8.2 Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，4.34- 4.27(bm，1H)，2.69-2.59(m，3H)，2.33-2.21(bm，5H)，2.01-1.71(m，10H)， 1.64-1.54(m，2H)；C18H27ClN2O2·0.5H2O的分析计算值：C，62.15；H，8.11； N，8.05。实测值C，61.95；H，7.84；N，7.85。

实施例32.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-异丁酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用异丁酰氯(0.018mL，0.175mmol)得 到游离碱形式的标题化合物(37mg，93％)。按照与实施例2相似的方法得到 盐酸盐形式的标题化合物(41mg，黄色固体)。Mp：104-5℃；质谱(游离碱， 离子喷雾)：m/z＝277.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.41(bs，1H)， 7.32(bs，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.94-6.88(bm，1H)，6.67-6.61(bm，1H)， 4.36-4.28(bm，1H)，2.70-2.60(bm，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.34-2.22 (bm，5H)，2.03-1.93(bm，2H)，1.88-1.77(bm，2H)，1.26-1.21(m，6H)。

实施例33.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-三氟甲氧基 -苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例5相似的方法，使用2-三氟甲氧基-苯甲酰氯(0.066mL， 0.439mmol)和4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例31)得到游离碱 形式的标题化合物(132mg，77％)。按照与实施例2相似的方法得到盐酸盐 形式的标题化合物(141mg，淡黄色固体)。Mp：95-7℃；质谱(游离碱，离子 喷雾)：m/z＝429.2(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.43(bs，N-H)，7.98 (dd，J＝1.7Hz，7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(td，J＝1.7Hz，7.9 Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，6.87(dd，J＝2.4Hz， 8.6Hz，1H)，4.46-4.38(bm，1H)，2.69-2.61(bm，2H)，2.37-2.29(bm，2H)， 2.28(s，3H)，2.03-1.86(bm，4H)。C20H21Cl2F3N2O3的分析计算值：C，51.63； H，4.55；N，6.02。实测值C，51.33；H，4.58；N，5.88。

实施例34.2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例33相似的方法，使用2-氯-苯甲酰氯(0.057mL， 0.448mmol)得到游离碱形式的标题化合物(142mg，92％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(156mg，灰白色固体)。Mp： 259℃(分解)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝379.1(M+1)；1H NMR(游离 碱，CDCl3)：8.19(bs，N-H)，7.67-7.64(m，2H)，7.43-7.26(m，4H)，6.91(dd， J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，4.46-4.38(bm，1H)，2.69-2.60(bm，2H)，2.37- 2.27(bm，2H)，2.27(s，3H)，2.03-1.86(bm，4H)。

实施例35.2-溴-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例33相似的方法，使用2-溴-苯甲酰氯(0.059mL， 0.452mmol)得到游离碱形式的标题化合物(150mg，86％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(151mg，白色固体)。Mp： 146-8℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝423.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.15(bs，N-H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.54(dd，J＝1.8Hz，7.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)， 6.92(dd，J＝2.4Hz，8.6Hz，1H)，4.44-4.36(bm，1H)，2.68-2.59(bm，2H)， 2.36-2.27(bm，2H)，2.26(s，3H)，2.01-1.85(bm，4H)。

实施例36.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺盐酸 盐

利用与实施例33相似的方法，使用2，6-二氟-苯甲酰氯(0.056mL， 0.443mmol)得到游离碱形式的标题化合物(128mg，84％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(81mg，灰白色固体)。Mp：261℃ (分解)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝381.1(M+1)；1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.50(bs，N-H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.26(d， J＝8.6Hz，1H)，6.95-6.88(m，3H)，4.42-4.33(bm，1H)，2.66-2.57(bm， 2H)，2.53-2.44(bm，2H)，2.32-2.25(bm，2H)，2.24(s，3H)，1.99-1.82(bm， 4H)。

实施例37.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，4-二氟-苯甲酰胺盐酸 盐

利用与实施例33相似的方法，使用2，4-二氟-苯甲酰氯(0.057mL， 0.462mmol)得到游离碱形式的标题化合物(141mg，88％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(151mg，白色固体)。Mp：257℃ (分解)；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝381.1(M+1)，1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.39(bd，J＝14.8Hz，N-H)，8.12(dd，J＝7.4Hz，18.2Hz，1H)，7.64 (d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)， 6.93-6.87(m，2H)，4.46-4.40(bm，1H)，2.69-2.61(bm，2H)，2.38-2.30 (bm，2H)，2.28(s，3H)，2.04-1.87(bm，4H)。C19H20ClF2N2O2·0.25H2O的分 析计算值：C，54.11；H，4.90；N，6.64。实测值C，54.14；H，4.71；N，6.58。

实施例38.2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺盐 酸盐

利用与实施例33相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.064mL， 0.498mmol)得到游离碱形式的标题化合物(158mg，88％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(159mg，灰白色固体)。质谱(游 离碱，离子喷雾)：m/z＝397.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.29(bs， N-H)，7.68(dd，J＝6.0Hz，8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝ 8.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，7.04(td，J＝2.4Hz，8.5Hz， 1H)，6.91(dd，J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，4.44-4.37(bm，1H)，2.69-2.59(bm， 2H)，2.37-2.29(bm，2H)，2.27(s，3H)，2.01-1.85(bm，4H)； C19H20Cl3FN2O2·0.75H2O的分析计算值：C，51.02；H，4.85；N，6.26。实测值 C，50.81；H，4.52；N，6.27。

实施例39.2-氯-N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氟-苯甲酰胺盐 酸盐

利用与实施例33相似的方法，使用2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.062mL， 0.480mmol)得到游离碱形式的标题化合物(149mg，86％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(149mg，白色固体)。Mp： 259-60℃；质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝397.1(M+1)，1H NMR(游离碱， CDCl3)：8.29(bs，N-H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.21 (bd，J＝8.1Hz，1H)，4.44-4.37(bm，1H)，2.68-2.60(bm，2H)，2.36-2.27 (bm，2H)，2.26(s，3H)，2.01-1.84(bm，4H)；C19H20Cl3FN2O2·0.5H2O的分析 计算值：C，51.54；H，4.78；N，6.33。实测值C，51.82；H，4.49；N，6.20。

实施例40.N-[4-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺盐 酸盐

利用与实施例33相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.061mL， 0.471mmol)得到游离碱形式的标题化合物(145mg，85％)。按照与实施例2 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物(143mg，白色固体)。Mp：＞270℃； 质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝399.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)： 8.52(bs，N-H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J ＝2.5Hz，8.2Hz，1H)，6.70(t，J＝8.2Hz，2H)，4.40-4.33(bm，1H)，2.66- 2.59(bm，2H)，2.34-2.26(bm，2H)，2.24(s，3H)，1.99-1.83(bm，4H)； C19H19Cl2F3N2O2·0.5H2O的分析计算值：C，51.37；H，4.54；N，6.31。实测值 C，51.11；H，4.24；N，6.21。

实施例41.2-氯-4-氟-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺 盐酸盐

合并3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例28，1.43g，6.93mmol)、甲 醛(37％水溶液，0.73mL)与甲醇(43mL)，将所得溶液进行搅拌。3小时后， 分小份加入硼氢化钠(983mg)，搅拌。18小时后，用HCl(1N水溶液，0.3mL) 猝灭反应。除去溶剂至原始体积的1/3。用NaOH(水溶液，1M，20mL)洗涤， 用二氯甲烷萃取(2×25mL)，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓 缩。将残余物装在SCX柱上，得到甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]- 胺(211mg，15％)。利用与实施例5相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯 (0.33mL，0.260mmol)得到盐酸盐形式的标题化合物(77mg，87％)。质谱(离 子喷雾)：m/z＝377.1(M+1)；1H NMR(游离碱，CDCl3)：7.26-7.08(m，2H)， 6.98(bd，J＝6.6Hz，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.72-6.64(m，2H)，4.13(bs， 1H)，3.49(s，3H)，2.66(bm，2H)，2.31(s，3H)，2.23(bm，2H)，1.83-1.69(bm， 4H)。

实施例42.2-氯-6-氟-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例41相似的方法，使用2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.33mL， 0.260mmol)得到盐酸盐形式的标题化合物(88mg，99％)。质谱(离子喷雾)： m/z＝377.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：7.32-7.09(m，4H)，6.94-6.83(m， 3H)，4.64(bs，1H)，3.48-3.24(m，2H)，3.38(s，3H)，3.06(bm，2H)，2.75(bs， 3H)，2.07-2.04(bm，2H)，1.87-1.83(bm，2H)。

实施例43.2，4，6-三氟-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例41相似的方法，使用2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.34mL， 0.260mmol)得到盐酸盐形式的标题化合物(80mg，90％)。质谱(离子喷雾)： m/z＝379.1(M+1)，1H NMR(DMSO-d6)：7.26-7.11(m，3H)，6.95-6.87(m， 2H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，4.67(bs，1H)，3.48-3.23(m，2H)，3.37(s，3H)， 3.13-3.02(m，2H)，2.75(bs，3H)，2.05-1.77(m，4H)。

实施例44.4-氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

将4-氟苯甲酰氯(222mg，1.4mmol)加入到4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基 氧基)-苯胺(制备例34，280mg，1.27mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中，在 55℃下加热20小时。在真空中除去挥发物，将残余物溶于CH2Cl2，依次 用0.1N NaOH和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得 到残余物。在硅胶柱上进行色谱处理，用含6％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(375mg，86％)。质谱(离子喷雾)：m/z ＝343.3(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.94(s，br，1H)，7.88(m，2H)，7.85 (s，br，1H)，7.12(m，3H)，6.87(dd，1H)，4.39(m，1H)，2.62(m，2H)，2.33(m， 2H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，2.06-1.83(m，4H)；C20H23FN2O2·HCl·H2O的 分析计算值：C，60.53；H，6.60；N，7.06。实测值：C，60.77；H，6.20；N，7.10。

实施例45.2-氯-4-氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

利用与实施例44相似的方法，使用2-氯-4-氟-苯甲酰氯得到标题化合 物，为浅黄色油状物(80％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝377.2(M+1)；1H NMR (CDCl3，ppm)：7.97(s，br，1H)，7.77(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.20(dd，1H)， 7.13(m，2H)，6.88(dd，1H)，4.42(1H)，2.62(m，2H)，2.35(m，2H)，2.32(s， 3H)，2.23(s，3H)，2.09-1.84(m，4H)；C20H22ClFN2O2·HCl·0.5H2O的分析计 算值：C，56.88；H，5.73；N，6.63。实测值：C，56.66；H，5.52；N，6.49。

实施例46.2-氯-6-氟-N-[4-甲基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

利用与实施例44相似的方法，使用2-氯-6-氟苯甲酰氯得到标题化合 物，为浅黄色油状物(96％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝377.0(M+1)；1H NMR (CDCl3)：7.81(s，br，1H)，7.48(d，1H)，7.31(m，2H)，7.09(m，2H)，6.87(dd， 1H)，4.40(m，1H)，2.63(m，2H)，2.34(m，2H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)， 2.06-1.82(m，4H)。盐酸盐：C20H22ClFN2O2·HCl·0.25H2O的分析计算值：C， 57.49；H，5.67；N，6.70。实测值：C，57.18；H，5.41；N，6.87。

实施例47.4-氟-N-[3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺一盐酸 盐

合并3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例32，0.23g， 1.03mmol)、4-氟-苯甲酰氯(0.195g，1.23mmol)与1，4-二噁烷(5mL)，搅拌并 在回流下加热。3小时后，冷却至环境温度。装在SCX柱(10g)上，用甲醇 洗涤，用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到游离碱化合物(0.35g，92％)， 为油状物。将该物质溶于二氯甲烷(5mL)，用1M盐酸的乙醚溶液(1.1mL) 处理。浓缩，在真空下干燥，得到标题化合物。mp 1500℃；质谱：实测值 m/z 347.1566；计算值m/z 347.1571；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.8(m， 2H)，7.1(m，2H)，7.05(s，1H)，7.0(m，1H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m， 2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)。

利用与实施例47相似的方法，替换适当取代的苯甲酰氯试剂，制备、 分离并转化类似化合物为一盐酸盐，如下所示：

  编号   Ar   数据   48   2-氯-4-氟-苯基   质谱；实测值m/z 381.1150；计算值m/z   381.1181；C19H20C12F2N2O2·0.8H2O的分析计算   值：C，52.86；H，5.04；N，6.49。实测值：C，   52.42；H，4.94；N，6.49；游离碱的1H NMR   (CDCl3)：8.0(bs，1H)，7.7(m，1H)，7.2(m，1H)，   7.0(m，3H)，6.4(m，1H)，4.4(m，1H)，2.7(m，   2H)，2.3(m，5H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)。   49   2，4-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 365.1467；计算值m/z   365.1477；C19H20C11F3N2O2·0.8H2O的分析计   算值：C，54.96；H，5.24；N，6.75。实测值：C，   55.07；H，5.09；N，6.91；1H NMR(DMSO-D6)：   10.8(bs，1H)，10.6(s，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，   1H)，7.2(m，3H)，7.7(m，1H)，4.6(m，1H)，3.4   (m，2H)，3.1(m，2H)，2.5(s，3H)，2.1(m，4H)。   50   2-氯-苯基   mp＝140℃；质谱：实测值m/z 363.1284；计   算值m/z 363.1275；游离碱的1H NMR   (CDCl3)：8.1(s，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，3H)，   7.05(s，1H)，7.0(m，1H)，6.4(m，1H)，4.3(m，   1H)，2.6(m，2H)，2.3(m，5H)，2.0(m，2H)，1.8   (m，2H)。   51   2，4，6-三氟-苯基   mp＝186-190℃；质谱：实测值m/z 383.1390；   计算值m/z 383.1382；C19H19C11F4N2O2·0.5H2O   的分析计算值：C，53.34；H，4.71；N，6.55。实测   值：C，53.41；H，4.58；N，6.41。

实施例52.2-氯-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺

将2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例33，0.26g)与2-氯苯甲酰 氯(0.233g)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物加热2小时。蒸发，在硅胶柱 上纯化(10g，溶剂：二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到标题化合物 (0.453g)。质谱(电喷雾)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.27(brs，1H)， 8.07(m，1H)，7.80(dd，1H)，7.42(m，3H)，7.07(ddd，1H)，6.79(ddd，1H)， 4.31(m，1H)，2.70(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(m，2H)，2.00(m，2H)，1.89(m， 2H)。

将该苯甲酰胺溶于二氯甲烷，加入1.25mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸发， 在真空中干燥，得到其盐酸盐。

利用与实施例52相似的方法，替换适当取代的苯甲酰氯试剂，制备、 分离并转化如下所示的类似化合物为一盐酸盐，如下所示：

  实施例   Ar   数据   53   4-氟苯基   质谱(电喷雾)m/z＝347(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：8.02(ddd，1H)，7.93(brd，1H)，7.90(m，   2H)，7.19(m，2H)，7.07(ddd，1H)，6.79(ddd，1H)，   4.33(m，1H)，2.72(m，2H)，2.33(s，3H)，2.33(m，   2H)，2.03(m，2H)，1.92(m，2H)。   54   2-氯-4-氟苯   基   质谱(电喷雾)m/z＝381(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：8.28(brs，1H)，8.04(m，1H)，7.86(dd，   1H)，7.23(dd，1H)，7.10(m，2H)，6.80(ddd，1H)，   4.33(m，1H)，2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，2.32(m，   2H)，2.00(m，2H)，1.89(m，2H)。

实施例55.2，4-二氟-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)苯基]-苯甲酰胺盐酸 盐

将2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例33，0.126g)与2，4-二氟 苯甲酰氯(0.119g)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物加热2.5小时。冷却至室 温，收集白色晶体，用乙醚洗涤，得到标题化合物的游离碱(0.164g)。利用 与实施例52相似的方法将游离碱转化为一盐酸盐，得到标题化合物。质谱 (电喷雾)m/z＝365(M+1)；1H NMR(CD3OD-CDCl3)：8.04(m，1H)，7.85 (m，1H)，7.05(m，3H)，6.88(m，1H)，4.69(m，1H)，3.37(m，2H)，3.31(s，2H)， 2.84(s，3H)，2.34(m，2H)，2.20(m，2H)。

实施例56.2-溴-N-[2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例55相似的方法，使用2-溴苯甲酰氯得到标题化合物的 游离碱。利用与实施例52相似的方法将该游离碱转化为一盐酸盐，得到标 题化合物。质谱(电喷雾)m/z＝407(M+1)，409(M+2+1)；1H NMR (CDCl3-CD3OD)：7.66(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.28(ddd，1H)， 7.20(ddd，1H)，6.97(ddd，1H)，6.73(ddd，1H)，4.54(m，1H)，3.22(m，2H)， 3.12(m，2H)，2.68(s，3H)，2.21(m，2H)，2.05(m，2H)。

制备例78.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺式异构体1

在搅拌下，合并4-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯顺式异 构体1(制备例35，0.40g，1.31mmol)、1，4-二噁烷(20mL)、三乙胺(0.22mL， 1.57mmol)与2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.30g，1.57mmol)。4小时后，在4∶1己烷∶ 乙酸乙酯(100mL)与0.5M氢氧化钠水溶液(100mL)之间分配。分离有机层， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.60g，100％)：1H NMR (CDCl3)：7.9(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，7.2(dd，1H)， 7.1(m，1H)，7.0(dd，1H)，6.7(dd，1H)，4.7(m，1H)，4.35(m，1H)，3.9(m， 1H)，3.25(m，1H)，2.0(m，2H)，1.9(m，1H)，1.7(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d， 3H)。

制备例79.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 反式异构体1

利用与制备例78相似的方法，使用4-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1- 甲酸叔丁酯反式异构体1(制备例36，0.40g，1.31mmol)(0.40g，1.31mmol)制 备标题化合物(100％收率)。1H NMR(CDCl3)：7.9(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.5 (m，1H)，7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，7.05(m，1H)，6.8(m，1H)，4.6(m，2H)， 4.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.15(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)， 1.4(s，9H)，1.25(d，3H)。

实施例57.2-氯-4-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺顺式异 构体1

合并4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺式异构体1(制备例78，0.60g，1.31mmol)、甲苯(20mL)与对-甲苯磺酸一 水合物(2.5g，13.1mmol)，搅拌并在100℃下加热。1小时后，冷却至环境 温度。浓缩反应混合物。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与1M氢氧化钠水 溶液(50mL)之间分配。分离有机层，用1M氢氧化钠水溶液(2×50mL)洗 涤，用NaCl水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过硅胶快速色谱法纯化，用含10％(2M氨/甲醇)的二氯甲烷洗脱，得到 标题化合物(0.26g，55％)。质谱：实测值m/z 363.1289；计算值m/z 363.1275； C19H21C12FN2O2·0.9H2O的分析计算值：C，54.92；H，5.53；N，6.74。实测值： C，54.90；H，5.36；N，6.55。游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.9(bs，1H)，7.8(m， 1H)，7.4(s，1H)，7.2(m，3H)，7.1(m，2H)，6.7(dd，1H)，4.3(m，1H)，3.2(m， 1H)，2.75(m，2H)，2.15(m，2H)，1.45(m，2H)，1.1(d，3H)。

实施例58.2-氯-4-氟-N-[3-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异 构体1

利用与实施例57相似的方法，使用4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧 基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体1(制备例79)制备标题化合物， 将其分离，转化为一盐酸盐，得到标题化合物(64％)。质谱：实测值m/z 363.1284；计算值m/z 363.1275；1H NMR(DMSO-d6)：10.5(bs，1H)，9.1(bs， 1H)，7.6(m，2H)，7.5(s，1H)，7.3(m，3H)，6.8(m，1H)，4.8(m，1H)，3.4(m， 2H)，3.15(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.3(d，3H)。

实施例59.2-氯-4-氟-N-[3-(顺式-1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]苯甲酰胺 异构体1

在搅拌下，合并2-氯-4-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰 胺顺式异构体1(实施例57，0.26g，0.72mmol)、二氯甲烷(20mL)与37％甲 醛水溶液(0.58mL，7.2mmol)。10分钟后，加入冰醋酸(0.08mL，1.44mmol)， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g，1.08mmol)。3小时后，在1M氢氧化 钠水溶液(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。分离有机层，用NaCl水溶 液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化， 用含10％(2M氨/甲醇)的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.46g，85％)。 质谱：实测值m/z 377.1443；计算值m/z 377.1432；mp：152℃。

实施例60.2-氯-N-[3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺反式 异构体1，一盐酸盐

利用与实施例59相似的方法，使用N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺反式异构体1(实施例58)制备标题化合物，将其纯 化并转化为一盐酸盐，得到标题化合物(39％)。M.p.：145C；质谱：实测值 m/z 377.1446；计算值m/z 377.1432；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.9(bs， 1H)，7.8(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.7(dd， 1H)，4.6(m，1H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.35(s，3H)，2.0 (m，3H)，1.6(m，1H)，1.1(d，3H)。

实施例61.N-[4-叔丁基-3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯 甲酰胺反式异构体1

利用一系列与制备例79、实施例58和实施例60相似的方法，使用4-(3- 氨基-6-叔丁基-苯氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体1(它在制备 例36中作为次要副产物生成)制备标题化合物，将其分离并转化为一盐酸 盐，得到标题化合物(11％收率)。Mp：260℃；质谱：实测值m/z 433.2070； 计算值m/z 433.2058；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.8(m，2H)，7.55(s，1H)， 7.25(m，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.75(m，1H)，2.75(m， 1H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.1(m，3H)，1.7(m，1H)，1.4(s， 9H)，1.1(d，3H)。

制备例80.N-[3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺 顺式异构体1

合并外消旋3-(1-苄基-顺式-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例41， 0.80g，2.7mmol)、1，4-二噁烷(20mL)与2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.625g， 3.24mmol)，搅拌并在回流下加热。2小时后，冷却至环境温度。用甲醇稀 释，将所得溶液装在2支10g的SCX柱上。分别用甲醇洗涤(2×50mL)。 用2M氨/甲醇(2×50mL)从每支柱上洗脱产物。合并并浓缩洗脱液。将残 余物通过硅胶快速色谱法纯化，用5％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得 到标题化合物，为外消旋混合物(1.07g，87.7％)。利用Chiralpak ADTM 4.6 ×250mm柱拆分，用含有0.2％DMEA的10％无水乙醇/90％庚烷洗脱， 流速为1.0mL/分钟，得到标题化合物(0.524g，49.0％)。质谱(电喷雾)：m/z＝ 453.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.85(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.3 (m，7H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)， 2.5(m，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。

制备例81.N-[3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺 顺式异构体2

利用Chiralpak ADTM 4.6×250mm柱拆分来自制备例80的混合物， 用含有0.2％DMEA的10％无水乙醇/90％庚烷洗脱，流速为1.0mL/分钟， 得到标题化合物(0.492g，46.0％)。质谱(电喷雾)：m/z＝453.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.85(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.3(m，7H)，7.1(m， 1H)，7.0(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.5(m，2H)，2.4(m， 2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。

实施例62.2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺一盐酸 盐顺式异构体1

合并N-[3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺顺 式异构体1(制备例80，0.52g，1.15mmol)、1，2-二氯乙烷(20mL)与氯甲酸1- 氯乙酯(1.24mL，11.5mmol)，搅拌并在回流下加热。2小时后，冷却至环境 温度并浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)，搅拌并在回流下加热。1.5小时 后，冷却至环境温度。将反应混合物装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤， 用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用 10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，转化为一盐酸盐，得到标题化合物 (0.139g，33％)。质谱：实测值m/z 363.1292；计算值m/z 363.1275； C19H21Cl2FN2O2·0.35H2O的分析计算值：C，56.39；H，5.38；N，6.92。实测值： C，56.43；H，5.48；N，6.73。

实施例63.2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺一盐酸 盐顺式异构体2

将N-[3-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺顺式 异构体2(制备例81，0.49g，1.09mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20mL)，用氯甲酸 1-氯乙酯(1.18mL，10.9mmol)处理，在回流下加热并搅拌。2小时后，冷却 至环境温度，浓缩为油状物。将残余物溶于甲醇(20mL)，在回流下加热并 搅拌。1.5小时后，冷却至环境温度。将反应混合物装在SCX柱(10g)上， 用甲醇洗涤，用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液。将残余物通过硅胶快速色 谱法纯化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，转化为一盐酸盐，得到 标题化合物(0.156g，39％)。质谱：实测值m/z 363.1281；计算值m/z 363.1275；C19H21Cl2FN2O2·0.9H2O的分析计算值：C，54.92；H，5.53；N， 6.74。实测值：C，54.89；H，5.33；N，6.63。

实施例64.2-氯-N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺一盐 酸盐顺式异构体1

合并2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺顺式异构 体1(实施例62的游离碱，0.10g，0.28mmol)、二氯甲烷(10mL)与37％甲醛 (0.23mL，2.8mmol)，在环境温度下搅拌。10分钟后，加入冰醋酸(0.024mL， 0.42mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.09g，0.42mmol)。1.5小时后，浓缩为 油状物。将残余物溶于甲醇(10mL)，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤， 用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到产物的游离碱(0.103g，100％)。将 该物质溶于1∶1二氯甲烷∶乙醚，用1M氯化氢的乙醚溶液处理。浓缩，在 真空下干燥，得到标题化合物。质谱：实测值m/z 377.1440；计算值m/z 377.1432；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.9(bs，1H)，7.8(m，1H)，7.45(m， 1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.7(m，1H)，4.4(m，1H)，2.5(m， 2H)，2.3(m，5H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。

实施例65.2-氯-N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺一盐 酸盐顺式异构体2

合并2-氯-4-氟-N-[3-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺顺式异构 体2(实施例63的游离碱，0.10g，0.28mmol)、二氯甲烷(10mL)与37％甲醛 (0.23mL，2.8mmol)，在环境温度下搅拌。10分钟后，加入冰醋酸(0.024mL， 0.42mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.09g，0.42mmol)。1.5小时后，浓缩为 油状物。将残余物溶于甲醇(10mL)，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤， 用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到产物的游离碱(0.103g，100％)。将 该物质溶于1∶1二氯甲烷∶乙醚，用1M氯化氢的乙醚溶液处理。浓缩，在 真空下干燥，得到标题化合物。质谱：实测值m/z 377.1448；计算值m/z 377.1432；1H NMR(CDCl3)：10.5(bs，1H)，10.4(bs，1H)，7.6(m，3H)，7.35 (m，1H)，7.3(m，1H)，7.15(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.5(m，1H)，3.25(m，2H)， 3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，2H)，1.0(d，3H)。

利用与制备例80相似的方法，使用适当的Ar-酰基氯，制备和分离了 类似的游离碱形式的化合物，如下所示：

顺式异构体2                                      顺式异构体2

  制备例   Ar   数据   82   2，4，6-三氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝455.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   8.2(bs，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，6H)，7.0(dd，1H)，   6.7(m，3H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.6(m，2H)，   2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，3H)。   83   2，4-二氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝437.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   8.3(d，1H)，8.2(m，1H)，7.5(m，1H)，7.35(m，4H)，   7.25(m，2H)，7.05(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.7(dd，   1H)，4.4(m，1H)，3.55(m，2H)，2.55(m，2H)，2.4(m，   2H)，2.1(m，2H)，1，8(m，1H)，1.0(d，3H)。   84   2-氯-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝435.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   7.85(bs，1H)，7.8(dd，1H)，7.35(m，10H)，7.0(dd，   1H)，6.7(dd，1H)，4.4(m，1H)，3.55(m，2H)，2.6(m，   2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，1.0(d，   3H)。   85   2-氯-6-氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝453.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   7.9(bs，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，5H)，7.25(m，3H)，   7.0(m，2H)，6.7(dd，1H)，4.4(m，1H)，3.55(m，2H)，   2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，2H)，1.8(m，1H)，   1.0(d，3)。

顺式异构体2

利用与实施例63相似的方法，制备、分离并转化类似化合物为一盐酸 盐，如下所示：   实施例   Ar   数据   66   2，4，6-三氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝365.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   7.7(bs，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，6.95(dd，1H)，   6.7(m，3H)，4.4(m，1H)，2.8(m，4H)，2.1(m，1H)，   2.0(m，2H)，1.6(m，1H)，0.95(d，3H)。   实施例   Ar   数据   67   2，4-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 347.1583；计算值m/z 347.1571；   1H NMR(DMSO-d6)：10.4(bs，1H)，9.0(bs，1H)，   7.75(m，1H)，7.5(s，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，2H)，   6.8(m，1H)，4.5(m，1H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)，   2.25(m，1H)，2.0(m，2H)，1.0(d，3H)。   68   2-氯-苯基   质谱：实测值m/z 345.1382；计算值m/z 345.1370；   1H NMR(DMSO-d6)：10.5(bs，1H)，9.1(bs，1H)，7.5   (m，5H)，7.2(m，2H)，6.8(m，1H)，4.5(m，1H)，3.1   (m，2H)，2.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.0(m，2H)，1.0   (d，3H)。   69   2-氯-6-氟-苯基   质谱：实测值m/z 363.1293；计算值m/z 363.1275；   1H NMR(DMSO-d6)：10.8(bs，1H)，9.0(bs，1H)，7.5   (m，2H)，7.4(m，2H)，7.3(m，1H)，7.15(m，1H)，6.8   (dd，1H)，4.55(m，1H)，3.1(m，2H)，2.95(m，2H)，   2.25(m，1H)，2.0(m，2H)，1.0(d，3H)。

顺式异构体2

利用与实施例65相似的方法，制备、分离并转化类似化合物为一盐酸 盐，如下所示：   实施例   Ar   数据   70   2，4，6-三氟-苯基   质谱：实测值m/z 379.1629；计算值m/z   379.1633；1H NMR(DMSO-d6)：10.8(bs，1H)，   10.5(bs，1H)，7.55(s，1H)，7.4(m，2H)，7.3(m，   1H)，7.1(m，1H)，6.8(m，1H)，4.5(m，1H)，3.3   (m，2H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3(m，1H)，   2.1(m，2H)，1.0(d，3H)。   实施例   Ar   数据   71   2，4-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 361.1735；计算值m/z   361.1728，1H NMR(DMSO-d6)：10.6(bs，1H)，   10.4(bs，1H)，7.75(m，1H)，7.6(s，1H)，7.4(m，   1H)，7.2(m，3H)，6.8(m，1H)，4.5(m，1H)，3.25   (m，2H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.35(m，1H)，   2.1(m，2H)，1.0(d，3H)。   72   2-氯-苯基   质谱：实测值m/z 359.1537；计算值m/z   359.1526，1H NMR(DMSO-d6)：10.7(bs，1H)，   10.5(bs，1H)，7.5(m，5H)，7.2(m，2H)，6.8(m，   1H)，4.5(m，1H)，3.25(m，2H)，3.0(m，2H)，2.8   (s，3H)，2.35(m，1H)，2.1(m，2H)，1.0(d，3H)。   73   2-氯-6-氟-苯基   质谱：实测值m/z 377.1443；计算值m/z   377.1432，1H NMR(DMSO-d6)：10.8(bs，1H)，   10.6(bs，1H)，7.55(m，2H)，7.4(m，2H)，7.3(m，   1H)，7.1(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.5(m，1H)，3.25   (m，2H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.35(m，1H)，   2.1(m，2H)，1.0(d，3H)。

制备例86.4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯异构体2

将4-(3-氨基-苯氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例 39，0.29g)、三乙胺(95mg)与2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.201g)合并在THF(10mL) 中，在室温下搅拌。18小时后，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配， 用无水硫酸钠干燥，蒸发，在真空中干燥，得到标题化合物(0.464g)。质谱 (电喷雾)m/z＝461(M-1)；1H NMR(CDCl3)：7.87(brs，1H)，7.72(dd，1H)， 7.37(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.02(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，6.64 (dd，1H)，4.63(m，1H)，4.28(m，1H)，3.81(m，1H)，3.20(m，1H)，1.88(m， 2H)，1.81(m，1H)，1.67(m，1H)，1.40(s，9H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)。(文档： mn4-a01246-76)。

制备例87.实施例134-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-反式-2-甲基-哌 啶-1-甲酸叔丁酯异构体2

利用与制备例86相似的方法，使用4-(3-氨基-苯氧基)-反式-2-甲基- 哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例40)得到标题化合物。质谱(电喷雾)m/z ＝463(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.12(brs，1H)，7.71(dd，1H)，7.45(t，1H)， 7.23(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(m，2H)，6.69(dd，1H)，4.54(m，2H)，4.07 (m，1H)，2.94(m，1H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H)，1.68(m，1H)，1.53(m， 1H)，1.44(s，9H)，1.21(d，J＝7.1Hz，3H)。(文档：mn4-a01246-83)。

实施例74.2-氯-4-氟-N-[3-(顺式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异 构体2

将0.7mL浓盐酸加入到4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-顺式-2- 甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例86，0.464g)在1，4-二噁烷(20mL) 中的溶液中，在100℃下加热40分钟。在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之 间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(10g，溶剂：二氯甲烷 -2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到标题化合物(0.298g)。质谱(电喷雾)m/z＝ 363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.94(brs，1H)，7.77(dd，1H)，7.41(t，1H)， 7.24(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.08(m，2H)，6.72(m，1H)，4.29(m，1H)，3.46(s， 3H)，3.17(m，1H)，2.73(m，2H)，2.14(m，2H)，1.69(br，1H)，1.51(m，1H)， 1.22(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。

将该苯甲酰胺(0.115g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.31mL 1N HCl的乙 醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

实施例75.2-氯-4-氟-N-[3-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异 构体2盐酸盐

利用与实施例74相似的方法，使用4-[3-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧 基]-反式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例87)得到标题化合物。 质谱(电喷雾)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.07(brs，1H)，7.74(dd， 1H)，7.41(t，1H)，7.24(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.71(dd，1H)， 4.69(m，1H)，3.09(m，2H)，2.86(m，1H)，1.96(m，2H)，1.67(m，1H)，1.36(m， 1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例76.2-氯-N-[3-(1，顺式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰 胺异构体2

将2-氯-4-氟-N-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异构体2(实 施例74，0.169g)、甲醛(37％，0.2mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.138g)和乙酸 (0.070g)与二氯甲烷(10mL)混合，搅拌2小时。用甲醇(5mL)稀释，装在 SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，用2M NH3-甲醇洗脱，蒸发，得到标题化合 物(0.166g，94％)。质谱(电喷雾)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.87 (brs，1H)，7.79(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.25(t，1H)，7.20(dd，1H)，7.08(m， 2H)，6.72(dd，1H)，4.27(m，1H)，2.99(m，1H)，2.33(s，3H)，2.25(m，1H)， 2.13(m，3H)，1.80(m，1H)，1.53(m，1H)，1.17(d，J＝5.9Hz，3H)。

将该苯甲酰胺(0.166g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.44mL 1NHCl的乙 醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

实施例77.2-氯-N-[3-(1，反式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰 胺异构体2盐酸盐

利用与实施例76相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[3-(反式-2-甲基-哌啶 -4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异构体2(实施例75)得到标题化合物：质谱(电 喷雾)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.07(brs，1H)，7.74(dd，1H)， 7.41(t，1H)，7.24(t，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.71(dd，1H)，4.69(m， 1H)，3.09(m，2H)，2.86(m，1H)，1.96(m，2H)，1.67(m，1H)，1.36(m，1H)， 1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。

制备例88.N-[3-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲 酰胺

和

将外消旋3-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(制备例44， 0.220g)与2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.158g)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液在回流 下加热2小时。将反应混合物装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。用2N NH3- 甲醇洗脱产物，蒸发，得到标题化合物(0.324g)：1H NMR(CDCl3)：7.97(br s，1H)，7.74(dd，1H)，7.41(t，1H)，7.33(m，4H)，7.26(m，1H)，7.23(m，1H)， 7，17(dd，1H)，7.07(m，2H)，6.72(m，1H)，3.83(m，1H)，3.52(s，2H)，2.86(m， 2H)，2.13(m，2H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.68(m，1H)，0.99(d，J＝6.6 Hz，3H)。(文档：mn4-a01246-93)

利用手性柱分离产物(Chiralpak AD 4.6×250mm，洗脱剂：10％IPA， 90％庚烷，含0.2％DMEA)，得到异构体1(58mg，99％ee)和异构体2(48mg， 97％ee)。

利用与制备例88相似的方法，使用外消旋3-(1-苄基-反式-3-甲基-哌 啶-4-基氧基)-苯胺(制备例44)和适当的Ar-酰基氯，制备类似的游离碱化合 物，如下所示：

和

  制备例   Ar   数据   89   2，4，6-三氯-苯基，   外消旋   6   质谱(电喷雾)m/z＝503(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   7.46(br s，1H)，7.38(s，2H)，7.37(m，1H)，7.32(m，   4H)，7.26(m，1H)，7.24(m，1H)，7，05(m，1H)，6.73   (m，1H)，3.82(m，1H)，3.51(s，2H)，2.85(m，2H)，   2.12(m，2H)，2.00(m，1H)，1.84(m，1H)，1.66(m，   1H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)。   90   2，4，6-三氟-苯基，   外消旋   1H NMR(CDCl3)：7.59(brs，1H)，7.40(t，1H)，   7.33(m，4H)，7.25(m，2H)，7.02(m，1H)，6.75(m，   3H)，3.83(m，1H)，3.51(s，2H)，2.86(m，2H)，2.14   (m，2H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.67(m，1H)，   0.99(d，J＝6.4Hz，3H)。   91   2-氯-6-氟-苯基，   外消旋   1H NMR(CDCl3)：7.53(brs，1H)，7.41(m，1H)，   7.34(m，5H)，7.25(m，3H)，7.06(m，2H)，6.72(m，   1H)，3.83(m，1H)，3.52(s，2H)，2.86(m，2H)，2.13   (m，2H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.68(m，1H)，   0.99(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例78.2-氯-4-氟-N-[3-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异 构体1

将N-[3-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-2-氯-4-氟-苯甲酰 胺异构体1(制备例88，58mg)与氯甲酸1-氯乙酯(183mg)合并在1，2-二氯乙 烷(10mL)中并回流。1小时后，将反应混合物用甲醇稀释，装在SCX柱(10g) 上，用甲醇洗柱。用2N NH3-甲醇洗脱产物，蒸发，在硅胶柱上纯化(10g，溶 剂：二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度)，得到标题化合物(43mg)。质谱 (电喷雾)m/z＝363(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.90(brs，1H)，7.79(dd，1H)， 7.43(t，1H)，7.25(t，1H)，7.20(dd，1H)，7，10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.73(m， 1H)，3.92(m，1H)，3.12(m，2H)，2.71(m，1H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)， 1.90(m，1H)，1.50(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)。

将该苯甲酰胺(13.2mg)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.04mL 1N HCl的乙 醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

利用与实施例78相似的方法，制备类似的化合物和它们的盐酸盐，如 下所示：

  实施例   Ar   数据   79   2-氯-4-氟苯基   异构体2   质谱(电喷雾)m/z＝363(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：7.84(brs，1H)，7.82(dd，1H)，   7.45(m，1H)，7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，7.05   (dd，1H)，6.73(dd，1H)，3.95(m，1H)，3.18(m，   2H)，2.77(m，1H)，2.45(m，1H)，2.21(m，1H)，   1.90(m，1H)，1.52(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，   3H)。   实施例   Ar   数据   80   2，4，6-三氯苯基   异构体2   质谱(电喷雾)m/z＝413(M+1)；1H NMR   (CDCl3)：8.74(brs，1H)，7.36(t，1H)，7.30(s，   2H)，7.21(t，1H)，7.06(m，1H)，6.70(m，1H)，3.82   (m，1H)，3.00(m，2H)，2.58(m，1H)，2.25(m，1H)，   2.11(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41(m，1H)，0.95(d，   J＝6.4Hz，3H)。   81   2，4，6-三氟苯基   异构体2   质谱(电喷雾)m/z＝365(M+1)；1H NMR   (CDCl3)：7.64(brs，1H)，7.43(t，1H)，7.24(m，   1H)，7.02(m，1H)，6.76(m，3H)，3.91(m，1H)，   3.13(m，2H)，2.70(m，1H)，2.39(m，1H)，2.17(m，   1H)，2.03(br，1H)，1.83(m，1H)，1.51(m，1H)，   1.01(d，J＝6.4Hz，3H)。   82   2-氯-6-氟   异构体2   质谱(电喷雾)m/z＝363(M+1)；1H NMR   (CDCl3)：8.57(brs，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，   1H)，7.21(m，2H)，7.04(m，2H)，6.68(m，1H)，   3.86(m，1H)，3.04(m，2H)，2.63(m，2H)，2.30(m，   1H)，2.14(m，1H)，1.77(m，1H)，1.44(m，1H)，   0.96(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例83.2-氯-N-[3-(1，3-二甲基-哌啶-4-反式-基氧基)-苯基]-4-氟-苯甲酰 胺异构体1

将2-氯-4-氟-N-[3-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯甲酰胺异构体 1(实施例78，30mg)、甲醛(37％，25mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(23mg)和乙 酸(13mg)与二氯甲烷(5mL)混合，搅拌过夜。用甲醇稀释，装在SCX柱(10g) 上，用甲醇洗柱，用2M NH3-甲醇洗脱，蒸发，得到标题化合物(23.2mg)。 质谱(电喷雾)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.84(brs，1H)，7.80(dd， 1H)，7.43(t，1H)，7.26(t，1H)，7.21(dd，1H)，7,11(m，1H)，7.04(m，1H)，6.73 (m，1H)，3.84(m，1H)，2.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.16(m，2H)，2.04(m，1H)， 1.87(m，1H)，1.71(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)。

将该苯甲酰胺(23.2mg)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.062mL 1N HCl的 乙醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

利用与实施例83相似的方法，制备类似的化合物和它们的一盐酸盐， 如下所示：

  实施例   Ar   数据   84   2-氯-4-氟   异构体2   (游离碱)   质谱(电喷雾)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.88(brs，1H)，7.79(dd，1H)，7.43(m，   1H)，7.25(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，7.04   (m，1H)，6.72(m，1H)，3.83(m，1H)，2.85(m，2H)，   2.29(s，3H)，2.13(m，2H)，2.05(m，1H)，1.86(m，   1H)，1.70(m，1H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)。   85   2，4，6-三氯   异构体2   (游离碱)   LY 675527   质谱(电喷雾)m/z＝427(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.98(brs，1H)，7.39(dd，1H)，7.33(s，   2H)，7.23(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.72(m，1H)，   3.80(m，1H)，2.83(m，2H)，2.28(s，3H)，2.13(m，   2H)，2.02(m，1H)，1.85(m，1H)，1.70(m，1H)，1.00   (d，J＝6.7Hz，3H)。   86   2，4，6-三氟   异构体2   (游离碱)   质谱(电喷雾)m/z＝379(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.84(brs，1H)，7.41(dd，1H)，7.22(m，   1H)，7.02(m，1H)，6.73(m，3H)，3.80(m，1H)，2.81   (m，2H)，2.26(s，3H)，2.10(m，2H)，2.00(m，1H)，   1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.00(d，J＝6.9Hz，   3H)。   87   2-氯-6-氟   苯基   异构体2   (游离碱)   LY 675529   质谱(电喷雾)m/z＝377(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.81(brs，1H)，7.42(m，1H)，7.33(m，   1H)，7.23(m，2H)，7.06(m，2H)，6.75(m，1H)，3.80   (m，1H)，2.81(m，2H)，2.26(s，3H)，2.12(m，2H)，   2.01(m，1H)，1.81(m，1H)，1.65(m，1H)，1.21(d，   J＝6.9Hz，3H)。

制备例92.4-[6-(2，4，6-三氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁 酯

将2，4，6-三氟苯甲酰氯(1.64g，8.42mmol)加入到4-(6-氨基-吡啶-2-基氧 基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例71，2.06g，7.02mmol)在三乙胺(1.066g， 1.5mL，10.53mmol)与THF(70mL)中的溶液中。在40℃下加热过夜。将 混合物用乙酸乙酯稀释，先后用0.1N HCl、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅 胶)，用含14％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2.482g(78％)标题化合物：质谱 (离子喷雾)：m/z＝452.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.01(s，br，1H)， 7.87(d，br，1H)，7.67(t，1H)，6.81(m，2H)，6.55(d，1H)，5.11(m，1H)，3.73 (m，2H)，3.33(m，2H)，1.93(m，2H)，1.74(m 2H)，1.49(s，9H)。

实施例84.2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-苯甲酰胺

将三氟乙酸(20mL)加入到4-[6-(2，4，6-三氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例92，2.482g，5.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中 的溶液中，搅拌30分钟。除去挥发物，将残余物溶于二氯甲烷，用1N NaOH调节pH＞11，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤 并浓缩，得到残余物。重结晶(乙醇-H2O)，得到1.625g标题化合物，为白 色固体。浓缩母液，通过色谱法进一步纯化(硅胶，用含5.5％2M NH3-甲 醇的CH2Cl2洗脱)，得到另外200mg(总收率94％)标题化合物：质谱(离子 喷雾)：m/z＝352.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.35(br，1H)，7.68(d，br， 1H)，7.46(t，1H)，6.60(m，2H)，6.34(d，1H)，4.84(m，1H)，2.93(m，2H)，2.59 (m，2H)，1.85(m，2H)，1.46(m，3H)。

实施例85.2，4，6-三氟-N-[6-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

合并2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-苯甲酰胺(实施例84， 250mg，0.71mmol)、丙醛(124mg，2.14mmol)、乙酸(85mg，1.42mmol)、分 子筛4(0.4g)与THF(6mL)，搅拌15分钟。然后分批加入NaBH(三乙酸 酯基)，搅拌3小时。用0.1N NaOH猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合 并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅 胶)，用含5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗脱，得到192mg(69％)标题化合 物：质谱(离子喷雾)：m/z＝394.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.00(s，br， 1H)，7.84(d，br，1H)，7.64(t，1H)，6.78(m，2H)，6.52(d，1H)，4.94(m，1H)， 2.75(m，2H)，2.32(m，4H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.55(m，2H)，0.92(t， 3H)。一盐酸盐：C20H22F3N3O2·HCl·0.25H2O的分析计算值：C，55.30；H， 5.45；N，9.67。实测值：C，55.13；H，5.36；N，9.61。

实施例86.2，4，6-三氟-N-[6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

利用与实施例85相似的方法，使用乙醛得到标题化合物(36％)：质谱 (离子喷雾)：m/z＝380.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.00(s，br，1H)， 7.85(d，br，1H)，7.65(t，1H)，6.79(m，2H)，6.54(d，1H)，4.96(m，1H)，2.75 (m，2H)，2.46(q，2H)，2.33(m，2H)，2.03(m，2H)，1.84(m，2H)，1.12(t，3H)。 一盐酸盐：C19H20F3N3O2·HCl的分析计算值：C，54.88；H，5.09；N，10.10。实 测值：C，54.58；H，5.07；N，10.21。

实施例87.2，4，6-三氟-N-(6-{1-[2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-哌啶-4-基 氧基}-吡啶-2-基)-苯甲酰胺

合并2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]-苯甲酰胺(实施例84， 250mg，0.71mmol)、NaHCO3(96mg，1.14mmol)、KI(24mg，0.14mmol)与 DMF(5mL)。向上述混合物中滴加甲磺酸2-(异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙酯 (214mg，0.92mmol)，然后在80℃下加热过夜。用0.1N NaOH溶液猝灭反 应，用乙醚/乙酸乙酯(8∶1)萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤 并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含3-4％甲醇的二氯甲烷洗 脱，得到96mg(28％)标题化合物，为白色固体：质谱(离子喷雾)：m/z＝488.1 (M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：8.04(s，br，1H)，7.86(d，br，1H)，7.65(t， 1H)，7.37(s，1H)，7.27(s，1H)，6.81(m，2H)，6.55(d，1H)，4.98(m，1H)，4.45 (七重峰，1H)，2.81(m，2H)，2.68(m，2H)，2.59(m，2H)，2.42(m，2H)，2.04 (m，2H)，1.88(m，2H)，1.49(d，6H)。盐酸盐：C25H28F3N5O2·HCl·0.5H2O的 分析计算值：C，56.34；H，5.67；N，13.14。实测值：C，56.35；H，5.58；N， 12.96。

制备例93.N-[6-(1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟- 苯甲酰胺

合并6-(1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例66， 0.537g，1.72mmol)、1，4-二噁烷(20mL)与2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.20g， 1.04mmol)，搅拌并加热至回流。1.5小时后，冷却至环境温度，浓缩。将 残余物溶于甲醇(10mL)，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤(2×50mL)，用 2M氨/甲醇洗脱产物(2×50mL)。浓缩洗脱液。通过硅胶快速色谱法纯化 粗混合物，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.056g 11.5％)。质 谱(电喷雾)：m/z＝468.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.3(bs，1H)，7.8(m，2H)， 7.6(dd，1H)，7.3(m，6H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H)，5.1(m，1H)，3.9(d，1H)， 3.2(d，1H)，2.65(m，1H)，2.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.6(m，1H)， 1.3(s，3H)，1.2(s，3H)。

实施例88.N-[6-(2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰胺

合并N-[6-(1-苄基-2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯 甲酰胺(制备例93，0.056g，0.12mmol)、乙醇(5mL)、10％钯/炭(0.01g)与甲 酸铵(0.064g，1.2mmol)，搅拌并加热至80℃。16小时后，冷却至环境温度。 通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液。将残余物溶于甲醇(10mL)，装 在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤(2×50mL)，用2M氨/甲醇洗脱产物(2× 50mL)。浓缩洗脱液，得到标题化合物(0.042g，100％)：质谱(电喷雾)： m/z＝344.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.2(bs，1H)，7.9(m，3H)，7.7(m，1H)， 7.2(m，2H)，6.5(d，1H)，5.2(m，1H)，3.1(m，1H)，3.0(m，1H)，2.1(m，1H)， 2.0(dd，1H)，1.5(m，2H)，1.25(s，6H)。

实施例89.4-氟-N-[6-(1，2，2-三甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二 盐酸盐

在搅拌下，合并N-[6-(2，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯 甲酰胺(实施例88，0.042g，0.12mmol)、二氯甲烷(5mL)与37％甲醛水溶液 (0.10mL，1.22mmol)。5分钟后，加入冰醋酸(0.02mL，0.30mmol)，然后加 入三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g，0.16mmol)。在环境温度下搅拌3小时后， 浓缩。将残余物溶于甲醇(10mL)，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤(2× 50mL)，用2M氨/甲醇洗脱产物(2×50mL)。将洗脱液浓缩为油状物。将 该油状物溶于乙醚，用1M氯化氢的乙醚溶液(0.24mL，0.24mmol)处理。 浓缩，真空干燥，得到标题化合物(0.041g，79％)。Mp.：145℃；质谱：实测 值m/z 358.1915；计算值m/z 358.1931；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.1(bs， 1H)，7.8(m，3H)，7.6(m，1H)，7.2(m，2H)，6.4(d，1H)，5.1(m，1H)，2.8(m， 1H)，2.6(m，1H)，2.3(s，3H)，2.2(m，1H)，1.8(m，3H)，1.2(s，3H)，1.1(s， 3H)。

制备例94.N-[6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯 甲酰胺

利用与制备例93相似的方法，使用6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧 基)-吡啶-2-基胺制备并分离产物。通过使用2M HCl的乙醚溶液将分离出 的产物转化为二盐酸盐而得到标题化合物(69％)。质谱：实测值m/z 404.1557；计算值m/z 404.1541；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.2(bs，1H)， 7.8(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.1(m，1H)，6.5(d，1H)，6.0(m，1H)， 5.2(m，2H)，4.8(m，1H)，3.5(m，1H)，3.0(m，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)， 2.1(m，2H)，2.7(m，1H)，1.5(m，1H)，1.2(d，3H)。

实施例90.2-氯-4-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二 盐酸盐

合并N-[6-(1-烯丙基-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯 甲酰胺(制备例94，0.45g，1.11mmol)、乙醇(9mL)、水(1mL)和氯三(三苯膦)- 铑(I)(0.01g，0.011mmol)，搅拌并加热至回流。蒸馏除去约5mL溶剂。加 入另外的乙醇(4mL)、水(1mL)和催化剂(0.005g)，再蒸馏除去5mL溶剂。 重复4次。将反应混合物冷却至环境温度，装在SCX柱(10g)上。用甲醇 洗涤(2×50mL)。用2M氨/甲醇洗脱产物(2×50mL)。浓缩洗脱液。将残 余物通过硅胶快速色谱法纯化，用10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到 游离碱形式的标题化合物(0.07g，18％)。将该油状物溶于乙醚，用1M氯化 氢的乙醚溶液处理。浓缩，真空干燥，得到标题化合物。质谱：实测值m/z 364.1243；计算值m/z 364.1228；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.4(bs，1H)， 7.85(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.5(d， 1H)，5.0(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.0(bs，1H)，1.5(m， 1H)，1.2(m，1H)，1.15(d，3H)。

实施例91.2-氯-4-氟-N-[6-(1，2--二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰 胺二盐酸盐

利用与实施例89相似的方法，制备、分离并转化标题化合物为二盐酸 盐(90％)。质谱：实测值m/z 378.1400；计算值m/z 378.1385；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.2(bs，1H)，7.8(m，2H)，7.6(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m， 1H)，6.5(d，1H)，4.9(m，1H)，3.0(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.1(m， 2H)，1.8(m，1H)，1.5(m，1H)，1.2(d，3H)。

制备例95.4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲 酸叔丁酯顺式异构体1

合并4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯顺式异构体 1(制备例63，0.025g，0.08mmol)、2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.10g，0.52mmol)、三 乙胺(0.10mL，0.69mmol)与1，4-二噁烷(10mL)，搅拌并加热至回流。3小时 后，冷却至环境温度，用甲醇(10mL)稀释，装在SCX柱(10g)上。用甲醇 洗涤(2×25mL)。用2M氨/甲醇洗脱产物(2×25mL)。浓缩洗脱液，得到 标题化合物粗品。质谱(电喷雾)：m/z＝364.1(M+1-100)，从母体中丢失 t-BOC。未经进一步表征直接用于下一步。

实施例92.2-氯-4-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二 盐酸盐顺式异构体1

合并4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯顺式异构体1(制备例95，0.20g，0.43mmol)、甲苯(20mL)与对-甲苯 磺酸一水合物(1.0g，5.26mmol)，搅拌并加热至回流。2小时后，冷却至环 境温度，用甲醇(5mL)稀释，装在SCX柱(10g)上。用甲醇洗涤(2×25mL)， 用2M NH3/甲醇洗脱(2×25mL)。浓缩洗脱液，得到粗产物。将残余物通 过硅胶快速色谱法纯化，用10％(2M氨/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到游离碱 形式的标题化合物(0.12g，77％)。溶于乙醚，用1M氯化氢的乙醚溶液处理。 浓缩，真空干燥，得到标题化合物。质谱：实测值m/z 364.1232；计算值 m/z 364.1228；1H NMR(CDCl3)：8.4(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，1H)， 7.64(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.1(dd，1H)，6.5(d，1H)，4.92(m，1H)，3.18(m， 1H)，2.77(m，2H)，2.14(m，2H)，1.5(m，1H)，1.22(m，2H)，1.15(d，3H)。

实施例93.2-氯-N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰 胺二盐酸盐顺式异构体1

利用与实施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基 氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐顺式异构体1(实施例92)制备标题化 合物，将其分离并转化为二盐酸盐(70％)。质谱(电喷雾)：m/z＝378.1(M+1)； 游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.2(bs，1H)，7.8(m，2H)，7.75(m，1H)，7.6(m， 1H)，7.2(m，1H)，7.12(m，1H)，6.5(d，1H)，4.84(m，1H)，2.94(m，1H)，2.3(s， 3H)，2.2(m，4H)，1.75(m，1H)，1.45(m，1H)，1.17(d，3H)。

制备例96.4-[6-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲 酸叔丁酯顺式异构体1

在环境温度、搅拌下，合并4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1- 甲酸叔丁酯顺式异构体1(制备例63，0.286g，0.93mmol)、1，4-二噁烷 (10mL)、三乙胺(0.16mL，1.12mmol)与2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.215g， 1.12mmol)。2小时后，在水(50mL)与4∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL)之间分配。 分离水层，用4∶1己烷∶乙酸乙酯(50mL)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩，得到标题化合物(0.53g，＞100％)。质谱(电喷雾)：m/z＝462.3 (M-1)；1H NMR(CDCl3)：7.9(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.4(m，1H)，7.25(m， 1H)，7.1(dd，1H)，6.5(d，1H)，5.25(m，1H)，4.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.25 (m，1H)，1.9(m，3H)，1.7(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，3H)。

利用与制备例96相似的方法，使用适当的Ar-酰基氯制备并分离类似 的化合物，如下所示：

  制备例   Ar   数据   97   2，4，6-三氯-苯基   1H NMR(CDCl3)：2.8(m，2H)，7.6(m，1H)，   7.36(s，2H)，6.45(m，1H)，5.2(m，1H)，4.25   (m，1H)，3.8(m，1H)，3.15(m，1H)，1.8(m，   2H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)，1.4(s，9H)，   1.2(d，3H)。   98   2，6-二氯-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝478.3(M-1)；1H NMR   (CDCl3)：7.85(m，2H)，7.65(m，1H)，7.4(m，   3H)，6.55(m，1H)，5.28(m，1H)，4.35(m，1H)，   3.9(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.75   (m，1H)，1.5(s，9H)，1.3(d，3H)。   99   2-溴-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝488.3(M-1-1)，490.3   (M+1-1)；1H NMR(CDCl3)：8.0(bs，1H)，7.85   (m，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.35(m，   1H)，6.5(d，1H)，5.25(m，1H)，4.35(m，1H)，   3.9(m，1H)，3.25(m，1H)，1.9(m，3H)，1.7(m，   1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，3H)。   制备例   Ar   数据   100   2，4，6-三氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝464.4(M-1)；1H NMR   (CDCl3)：7.95(bs，1H)，7.82(m，1H)，7.64(dd，   1H)，6.78(m，2H)，6.55(d，1H)，5.24(m，1H)，   4.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.24(m，1H)，1.9   (m，3H)，1.75(m，1H)，1.45(s，9H)，1.3(d，   3H)。   101   4-氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝428.3(M-1)；1H NMR   (CDCl3)：8.15(m，1H)，7.9(m，3H)，7.65(dd，   1H)，7.2(m，2H)，6.5(d，1H)，5.3(m，1H)，4.35   (m，1H)，3.9(m，1H)，3.28(m，1H)，1.9(m，   3H)，1.8(m，1H)，1.44(s，9H)，1.27(d，3H)。   102   2，4-二氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝446.4(M-1)。   103   2，6-二氟-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝446.4(M-1)。   104   2-氯-苯基   质谱(电喷雾)：m/z＝444.3(M-1)。

利用与实施例92相似的方法，使用制备例-97-1-4，制备、分离并转 化类似的化合物为它们的二盐酸盐，如下所示：

  实施例   Ar   数据   94   2，4，6-三氯-苯基   质谱：实测值m/z 414.0522；计算值m/z   414.0543；游离碱的1H NMR(CDCl3)：9.41   (bs，1H)，7.93(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.42(s，   2H)，6.5(d，1H)，4.97(m，1H)，3.14(m，1H)，   2.8(m，2H)，2.12(m，2H)，1.44(m，2H)，1.1   (m，1H)，1.08(d，3H)。   实施例   Ar   数据   95   2，6-二氯-苯基   质谱：实测值m/z 380.0931；计算值m/z   380.0932；游离碱的1H NMR(CDCl3)：10.16   (bs，1H)，8.0(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.35(m，   3H)，6.44(d，1H)，4.98(m，1H)，3.1(m，1H)，   2.8(m，2H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.37   (m，1H)，1.01(m，4H)。   96   2-溴-苯基   质谱：实测值m/z 390.0820；计算值m/z   390.0817；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.64   (bs，1H)，7.90(m，1H)，7.62(m，3H)，7，42(m，   1H)，7.36(m，1H)，6.48(d，1H)，4.95(m，1H)，   3.14(m，1H)，2.75(m，2H)，2.10(m，2H)，1.42   (m，1H)，1.3(bs，1H)，1.12(m，1H)，1.08(d，   3H)。   97   2，4，6-三氟-苯基   质谱：实测值m/z 366.1429；计算值m/z   366.1429；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.59   (bs，1H)，7.85(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.8(dd，   2H)，6.5(d，1H)，4.95(m，1H)，3.14(m，1H)，   2.76(m，2H)，2.1(m，2H)，1.42(m，1H)，1.17   (m，1H)，1.11(d，3H)。   98   4-氟-苯基   质谱：实测值m/z 330.1614；计算值m/z   330.1618；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.24   (bs，1H)，7.88(dd，2H)，7.84(d，1H)，7.62(dd，   1H)，7.19(dd，2H)，6.48(d，1H)，4.93(m，1H)，   3.18(m，1H)，2.77(m，2H)，2.1(m，2H)，1.44   (m，1H)，1.4(bs，1H)，1.2(m，1H)，1.15(d，   3H)。   99   2，4-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 348.1540；计算值m/z   348.1523；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.68   (bd，1H)，8.19(m，1H)，7.88(d，1H)，7.63(dd，   1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，6.48(d，1H)，   4.97(m，1H)，3.19(m，1H)，2.8(m，2H)，2.15   (m，2H)，1.5(m，1H)，1.39(bs，1H)，1.21(m，   1H)，1.17(d，3H)。   实施例   Ar   数据   100   2，6-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 348.1525；计算值m/z   348.1523；游离碱的1H NMR(CDCl3)：9.08   (bs，1H)，7.91(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.43(m，   1H)，7.02(dd，2H)，6.49(d，1H)，4.95(m，1H)，   3.1(m，1H)，2.78(m，2H)，2.1(m，2H)，1.4(m，   1H)，1.1(m，1H)，1.05(d，3H)。   101   2-氯-苯基   质谱：实测值m/z 346.1325；计算值m/z   346.1322；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.46   (bs，1H)，7.9(d，1H)，7.66(m，2H)，7.41(m，   3H)，6.46(d，1H)，4.93(m，1H)，3.15(m，1H)，   2.77(m，2H)，2.1(m，2H)，1.44(m，1H)，1.35   (bs，1H)，1.15(m，1H)，1.1(d，3H)。   102   2-氯-6-氟-苯基   质谱：实测值m/z 364.1233；计算值m/z   364.1228；游离碱的1H NMR(CDCl3)：10.05   (bs，1H)，7.98(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.38(m，   1H)，7.25(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.45(d，1H)，   4.98(m，1H)，3.02(m，1H)，2.78(m，2H)，2.15   (m，1H)，2.05(m，1H)，1.32(m，1H)，0.98(d，   3H)，0.95(bs，1H)。

利用与实施例89相似的方法，使用实施例-94-102的化合物，制备、 分离并转化类似的化合物为它们的二盐酸盐，如下所示：

  实施例   Ar   数据   103   2，4，6-三氯-苯基   质谱：实测值m/z 428.0693；计算值m/z   428.0699；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.88   (bs，1H)，7.86(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.41(s，   2H)，6.53(d，1H)，4.83(m，1H)，2.92(m，1H)，   2.30(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05(m，3H)，1.75   (m，1H)，1.50(q，1H)，1.13(d，3H)。   实施例   Ar   数据   104   2.6-二氯-苯基   质谱：实测值m/z 394.1102；计算值m/z   394.1089；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.89   (d，1H)，7.82(bs，1H)，7.66(dd，1H)，7.37(m，   3H)，6.53(d，1H)，4.85(m，1H)，2.93(m，1H)，   2.26(s，3H)，2.20(m，1H)，2.09(m，3H)，1.75   (m，1H)，1.48(q，1H)，1.14(d，3H)。   105   2-溴-苯基   质谱：实测值m/z 404.0959；计算值m/z   404.0974；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.03   (bs，1H)，7.86(d，1H)，7.66(m，3H)，7.43(m，   1H)，7.35(m，1H)，6.50(d，1H)，4.85(m，1H)，   2.92(m，1H)，2.27(s，3H)，2.18(m，1H)，2.06   (m，3H)，1.74(m，1H)，1.44(q，1H)，1.17(d，   3H)。   106   2，4，6-三氟-苯基   质谱：实测值m/z 380.1582；计算值m/z   380.1586；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.98   (bs，1H)，7.83(d，1H)，7.61(dd，1H)，6.78(dd，   2H)，6.50(d，1H)，4.88(m，1H)，2.91(m，1H)，   2.30(s，3H)，2.19(m，1H)，2.04(m，3H)，1.72   (m，1H)，1.43(q，1H)，1.15(d，3H)。   107   4-氟-苯基   质谱：实测值m/z 344.1777；计算值m/z   344.1774；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.15   (bs，1H)，7.92(dd，2H)，7.86(d，1H)，7.63(dd，   1H)，7.19(dd，2H)，6.46(d，1H)，4.88(m，1H)，   2.94(m，1H)，2.31(s，3H)，2.21(m，1H)，2.07   (m，3H)，1.78(m，1H)，1.46(q，1H)，1.14(d，   3H)。   108   2，4-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 362.1686；计算值m/z   362.1680；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.70   (bd，1H)，8.19(m，1H)，7.85(d，1H)，7.62(dd，   1H)，7.05(m，1H)，6.92(m，1H)，6.50(d，1H)，   4.89(m，1H)，2.94(m，1H)，2.31(s，3H)，2.22   (m，1H)，2.12(m，3H)，1.77(m，1H)，1.45(q，   1H)，1.16(d，3H)。   实施例   Ar   数据   109   2，6-二氟-苯基   质谱：实测值m/z 362.1683；计算值m/z   362.1680；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.99   (bs，1H)，7.86(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.43(m，   1H)，7.02(dd，2H)，6.50(d，1H)，4.85(m，1H)，   2.93(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20(m，1H)，2.07   (m，3H)，1.76(m，1H)，1.42(q，1H)，1.15(d，   3H)。   110   2-氯-苯基   质谱：实测值m/z 360.1478；计算值m/z   360.1479；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.18   (bs，1H)，7.85(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，   1H)，7.41(m，3H)，6.49(d，1H)，4.84(m，1H)，   2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，2.18(m，1H)，2.04   (m，3H)，1.74(m，1H)，1.42(q，1H)，1.15(d，   3H)。   111   2-氯-6-氟-苯基   质谱：实测值m/z 378.1385；计算值m/z   378.1385；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.94   (bs，1H)，7.88(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.37(m，   1H)，7.28(m，1H)，7.09(dd，1H)，6.50(d，1H)，   4.84(m，1H)，2.92(m，1H)，2.28(s，3H)，2.20   (m，1H)，2.07(m，3H)，1.73(m，1H)，1.43(q，   1H)，1.13(d，3H)。

制备例105.4-[6-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-2-顺式-甲基-哌啶 -1-甲酸叔丁酯异构体2

合并4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯顺式异构体 2(制备例64，0.35g，1.14mmol)、1，4-二噁烷(10mL)、三乙胺(0.5mL， 6.8mmol)与2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.35g，1.81mmol)，搅拌并在80℃下加热。 2小时后，冷却至环境温度，在水(50mL)与4∶1己烷∶乙酸乙酯(100mL)之 间分配。分离水层，用4∶1己烷∶乙酸乙酯(50mL)洗涤。合并有机层，用硫 酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.53g，100％)。质谱(电喷雾)： m/z＝462.0(M-1)。

实施例112.2-氯-6-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺顺 式异构体2

利用与实施例92相似的方法，使用4-[6-(2-氯-6-氟-苯甲酰氨基)-吡啶 -2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备例105)制备标题化合物，然后 将其用于下一步：质谱(电喷雾)：m/z＝364.1(M+1)。

实施例113.2-氯-N-[6-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲酰 胺顺式异构体2二盐酸盐

利用与实施例89相似的方法，使用2-氯-6-氟-N-[6-(2-甲基-哌啶-4-基 氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺顺式异构体2(实施例112)制备标题化合物，将 其分离并转化为二盐酸盐。质谱：实测值m/z 378.1376；计算值m/z 378.1385；游离碱的1H NMR(CDCl3)：7.9(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.63(dd， 1H)，7.37(m，1H)，7.26(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.84(m，1H)， 2.92(m，1H)，2.28(s，3H)，2.16(m，1H)，2.05(m，3H)，1.78(m，1H)，1.44(q， 1H)，1.15(d，3H)。

实施例114.2，6-二氯-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基l-苯甲酰 胺二盐酸盐

合并6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例60，0.15g， 0.72mmol)、1，4-二噁烷(5mL)与2，6-二氯-4-氟-苯甲酰氯(0.18g，0.79mmol)， 搅拌并在回流下加热。3小时后，冷却至环境温度，装在SCX柱(10g)上。 用甲醇洗涤(2×50mL)，用2M NH3/甲醇洗脱(2×50mL)。浓缩洗脱液，得 到粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用5％(2M氨/甲醇)/二氯 甲烷洗脱，得到0.12g(42％)游离碱形式的标题化合物。溶于乙醚，用1M 氯化氢的乙醚溶液处理。浓缩，真空干燥，得到标题化合物。Mp＝264；质 谱：实测值m/z 398.0834；计算值m/z 398.0838；游离碱的1H NMR (CDCl3)：7.81(d，1H)，7.73(bs，1H)，7.59(dd，1H)，7.10(d，2H)，6.48(d，1H)， 4.90(m，1H)，2.63(m，2H)，2.25(m，2H)，2.23(s，3H)，1.95(m，2H)，1.80(m， 2H)。

制备例106.N-[6-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟 -苯甲酰胺

和

利用与制备例54相似的方法，使用6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)- 吡啶-2-基胺(制备例44)，并且使用氢化铝锂代替硼氢化钠，制备标题外消 旋混合物，分离并转化为一盐酸盐。Mp＝170℃；质谱：实测值m/z 454.1719；计算值m/z 454.1697；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.19(bs，1H)， 7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.12(m，1H)，6.51(d， 1H)，4.54(m，1H)，3.53(s，2H)，2.88(m，2H)，2.13(m，2H)，2.0(m，1H)，1.85 (m，1H)，1.66(m，1H)，0.93(d，3H)。

实施例115.2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

利用与实施例62相似的方法，使用N-[6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧 基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制备例106)制备标题化合物，将其以粗 品形式用于下一反应。质谱(电喷雾)：m/z＝364.1(M+1)。

实施例116.2-氯-N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰 胺

利用与实施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧 基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(实施例115)制备、分离并转化标题化合物为一盐 酸盐。Mp＝155-160℃；质谱：实测值m/z 378.1394；计算值m/z 378.1385； 游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.20(bs，1H)，7.83(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.63 (dd，1H)，7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，6.52(d，1H)，4.53(m，1H)，2.88(m，2H)， 2.30(s，3H)，2.12(m，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，0.96(d，3H)。

制备例107.N-[6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲 酰胺顺式异构体1

利用与实施例114相似的方法，使用6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)- 吡啶-2-基胺顺式异构体1(制备例41)制备并分离标题化合物(89％)。质谱 (电喷雾)：m/z＝454.2(M+1)；8.20(bs，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.62 (dd，1H)，7.25(m，6H)，7.08(m，1H)，6.55(d，1H)，5.05(m，1H)，3.55(d，2H)， 2.55(m，2H)，2.37(m，2H)，2.07(m，2H)，1.79(m，1H)，0.96(d，3H)。

制备例108.N-[6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲 酰胺顺式异构体2

利用与实施例114相似的方法，使用6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧基)- 吡啶-2-基胺顺式异构体2(制备例41)制备并分离标题化合物(98％)。质谱 (电喷雾)：m/z＝454.2(M+1)；8.20(bs，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.62 (dd，1H)，7.25(m，6H)，7.08(m，1H)，6.55(d，1H)，5.05(m，1H)，3.55(d，2H)， 2.55(m，2H)，2.37(m，2H)，2.07(m，2H)，1.79(m，1H)，0.96(d，3H)。

实施例117.2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺顺 式异构体1

利用与实施例62相似的方法，使用N-[6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧 基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺顺式异构体1(制备例107)制备标题化合 物，将其以粗品形式用于下一反应。

实施例118.2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺顺 式异构体2

利用与实施例62相似的方法，使用N-[6-(1-苄基-3-甲基-哌啶-4-基氧 基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺顺式异构体2(制备例108)制备标题化合 物，将其以粗品形式用于下一反应。

实施例119.2-氯-N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰 胺顺式异构体1二盐酸盐

利用实施例89的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)- 吡啶-2-基]-苯甲酰胺顺式异构体2(实施例118)制备、分离并转化标题化合 物为二盐酸盐(70％)。Mp＝238℃；质谱：实测值m/z 378.1387；计算值 m/z 378.1385；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.20(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.75 (dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.07(m， 1H)，2.50(m，2H)，2.3(s，3H)，2.25(m，2H)，2.04(m，2H)，1.78(m，1H)，0.95 (d，3H)。

实施例120.2-氯-N-[6-(1，3-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲酰 胺顺式异构体2二盐酸盐

利用实施例89的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(3-甲基-哌啶-4-基氧基)- 吡啶-2-基]-苯甲酰胺顺式异构体2(实施例118)制备、分离并转化标题化合 物为二盐酸盐(73％)。Mp＝238℃；质谱：实测值m/z 378.1387；计算值m/z 378.1385；游离碱的1H NMR(CDCl3)：8.20(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd， 1H)，7.62(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.07(m，1H)， 2.50(m，2H)，2.3(s，3H)，2.25(m，2H)，2.04(m，2H)，1.78(m，1H)，0.95(d， 3H)。

制备例109.4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-顺式-2-甲基-哌啶 -1-甲酸叔丁酯异构体2

将4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2 (制备例64，0.714g)与2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.493g)合并在1，4-二噁烷(20mL) 中，加热。2.5小时后，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水 硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯 度洗脱，得到标题化合物(0.678g)。质谱(电喷雾)m/z＝464(M+1)；1H NMR (CDCl3)：8.45(br，1H)，7.89(brd，1H)，7.78(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.24 (dd，1H)，7.12(ddd，1H)，6.54(d，1H)，5.27(m，1H)，4.35(m，1H)，3.90(m， 1H)，3.25(m，1H)，1.90(m，3H)，1.75(m，1H)，1.47(s，9H)，1.28(d，3H)。

实施例121.2-氯-4-氟-N-[6-(顺式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲 酰胺异构体2

将1mL浓盐酸加入到4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基氧基]-顺 式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例109，0.678g)在1，4-二噁烷 (20mL)中的溶液中，在100℃下加热。40分钟后，在乙酸乙酯与饱和NaCl水溶液之间分配，用无水硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化，用二氯甲 烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脱，得到标题化合物(0.53g)。质谱(电喷雾) m/z＝364(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.53(brs，1H)，7.84(brd，1H)，7.73 (dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.10(ddd，1H)，6.49(dd，1H)，4.93(m， 1H)，3.14(m，1H)，2.78(m，2H)，2.12(m，2H)，1.75(br，1H)，1.48(m，1H)， 1.19(m，1H)，1.12(d，3H)。

将该苯甲酰胺(0.140g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.38mL 1N HCl的乙 醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

利用与实施例121相似的方法，使用适当的4-[6-(Ar-酰基氨基)-吡啶 -2-基氧基]-顺式-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯异构体2制备类似的化合物和 它们的一盐酸盐，如下所示：

  实施例   Ar   数据游离碱   122   2-溴苯基   质谱(电喷雾)m/z＝390(M+1)，392(M+2+1)；   1H NMR(CDCl3)(游离碱)：7.91(brd，1H)，7.60   (m，2H)，7.50(dd，1H)，7.38(ddd，1H)，7.30   (ddd，1H)，6.44(dd，1H)，4.95(m，1H)，3.03(m，   1H)，2.73(m，2H)，2.06(m，2H)，1.32(m，1H)，   0.98(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)。   123   2-氯苯基   质谱(电喷雾)m/z＝346(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：9.25(br，1H)，7.88(brd，1H)，   7.61(m，2H)，7.40(m，3H)，6.46(d，1H)，4.92(m，   1H)，3.08(m，1H)，2.73(m，2H)，2.08(m，2H)，   1.50(br，1H)，1.40(m，1H)，1.08(m，1H)，1.03   (d，J＝6.3Hz，3H)。   实施例   Ar   数据游离碱   124   4-氟苯基   质谱(电喷雾)m/z＝330(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：8.17(br，1H)，7.93(m，2H)，   7.86(d，1H)，7.63(t，1H)，7.19(m，2H)，6.48(d，   1H)，4.95(m，1H)，3.18(m，1H)，2.79(m，2H)，   2.12(m，2H)，1.49(m，1H)，1.45(br，1H)，1.21   (m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。   125   2，4-二氟-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝348(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：8.69(brd，1H)，8.18(m，1H)，   7.86(d，1H)，7.62(t，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，   1H)，6.49(d，1H)，4.97(m，1H)，3.17(m，1H)，   2.77(m，2H)，2.13(m，2H)，1.49(m，1H)，1.40   (br，1H)，1.21(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。   126   2，6-二氟-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝348(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：8.98(brs，1H)，7.90(d，1H)，   7.62(t，1H)，7.43(m，1H)，7.01(m，2H)，6.48(d，   1H)，4.95(m，1H)，3.11(m，1H)，2.76(m，2H)，   2.11(m，2H)，1.41(m，1H)，1.30(br，1H)，1.11   (m，1H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)。   127   2，4，6-三氟-苯   基   质谱(电喷雾)m/z＝366(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：9.22(brs，1H)，7.87(d，1H)，   7.62(t，1H)，6.79(m，2H)，6.48(d，1H)，4.95(m，   1H)，3.10(m，1H)，2.78(m，2H)，2.11(m，2H)，   1.40(m，1H)，1.10(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，   3H)。   128   2，6-二氯-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝380(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：8.00(d，1H)，7.61(t，1H)，7.33   (m，3H)，6.44(d，1H)，4.99(m，1H)，3.03(m，   1H)，2.79(m，2H)，2.14(m，1H)，2.02(m，1H)，   1.28(m，1H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(m，   1H)。   实施例   Ar   数据游离碱   129   2，4，6-三氯苯基   质谱(电喷雾)m/z＝414(M+)，416(M+2)；1H   NMR(CDCl3)(游离碱)：7.94(d，1H)，7.63(t，   1H)，7.40(s，2H)，6.49(d，1H)，4.97(m，1H)，3.09   (m，1H)，2.79(m，2H)，2.15(m，1H)，2.07(m，   1H)，1.40(m，1H)，1.25(m，1H)，1.03(d，J＝6.4   Hz，3H)。   130   2-氯-6-氟苯基   质谱(电喷雾)m/z＝364(M+1)；1H NMR   (CDCl3)(游离碱)：7.93(d，1H)，7.63(t，1H)，7.37   (m，1H)，7.27(m，1H)，7.10(m，1H)，6.48(d，   1H)，4.96(m，1H)，3.08(m，1H)，2.77(m，2H)，   2.13(m，1H)，2.05(m，1H)，1.38(m，1H)，1.05   (m，1H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例131.2-氯-N-[6-(1，顺式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯 甲酰胺异构体2

将2-氯-4-氟-N-[6-(顺式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 异构体2(实施例121，0.150g)、甲醛(37％，0.3mL)、三乙酰氧基硼氢化钠 (0.114g)和乙酸(0.062g)与二氯甲烷(10mL)合并，搅拌过夜。用甲醇(5mL) 稀释，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，用2M NH3-甲醇洗脱产物，蒸 发，得到标题化合物(0.156g，100％)。质谱(电喷雾)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.20(brs，1H)，7.84(brd，1H)，7.77(dd，1H)，7.63(t，1H)， 7.22(dd，1H)，7.11(ddd，1H)，6.50(d，1H)，4.86(m，1H)，2.96(m，1H)，2.31 (s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(m，3H)，1.79(br，1H)，1.51(q，1H)，1.15(d，J＝ 6.1Hz，3H)。

将该苯甲酰胺(0.156g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.41mL 1N HCl的乙 醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

利用与实施例131相似的方法，使用适当的Ar-N-[6-(1，顺式-2-二甲基 -哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]酰胺异构体2制备类似的化合物和它们的一盐 酸盐，如下所示：

  实施例   Ar   数据游离碱   132   2-溴苯基   质谱(电喷雾)m/z＝404(M+1)，406(M+2+1)；1H   NMR(CDCl3)(游离碱)：8.01(brs，1H)，7.86(br   d，1H)，7.63(m，3H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，   6.50(d，1H)，4.85(m，1H)，2.92(m，1H)，2.28(s，   3H)，2.18(m，1H)，2.08(m，3H)，1.74(m，1H)，   1.45(m，1H)，1.13(d，J＝5.9Hz，3H)。   133   2-氯苯基   质谱(电喷雾)m/z＝360(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：8.21(brs，1H)，7.86(brd，1H)，7.71   (dd，1H)，7.62(t，1H)，7.42(m，3H)，6.48(d，1H)，   4.84(m，1H)，2.91(m，1H)，2.27(s，3H)，2.17(m，   1H)，2.06(m，3H)，1.73(m，1H)，1.44(m，1H)，   1.11(d，J＝6.4Hz，3H)。   134   4-氟苯基   质谱(电喷雾)m/z＝344(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：8.15(brs，1H)，7.93(m，2H)，7.85(d，   1H)，7.63(t，1H)，7.19(m，2H)，6.48(d，1H)，4.88   (m，1H)，2.94(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(m，1H)，   2.07(m，3H)，1.75(m，1H)，1.47(m，1H)，1.14(d，   J＝6.3Hz，3H)。   135   2，4-二氟-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝362(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：8.69(brd，1H)，8.18(m，1H)，7.86(d，   1H)，7.63(t，1H)，7.05(m，1H)，6.94(m，1H)，6.49   (d，1H)，4.91(m，1H)，2.97(m，1H)，2.32(s，3H)，   2.26(m，1H)，2.11(m，3H)，1.78(m，1H)，1.50(m，   1H)，1.16(d，J＝5.9Hz，3H)。   实施例   Ar   数据游离碱   136   2，6-二氟-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝362(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.80(brs，1H)，7.86(brd，1H)，7.62(t，   1H)，7.44(m，1H)，7.01(m，2H)，6.50(d，1H)，4.85   (m，1H)，2.97(m，1H)，2.28(s，3H)，2.19(m，1H)，   2.07(m，3H)，1.74(m，1H)，1.46(m，1H)，1.13(d，   J＝6.4Hz，3H)。   137   2，4，6-三氟-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：8.00(brs，1H)，7.83(brd，1H)，7.63(t，   1H)，6.79(m，2H)，6.51(d，1H)，4.85(m，1H)，2.94   (m，1H)，2.29(s，3H)，2.21(m，1H)，2.08(m，3H)，   1.77(m，1H)，1.49(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，   3H)。(文档：mn4-a01245-163 400)。   138   2，6-二氯-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝394(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.89(d，1H)，7.79(brs，1H)，7.64(t，   1H)，7.49(m，3H)，6.51(d，1H)，4.86(m，1H)，2.93   (m，1H)，2.28(s，3H)，2.19(m，1H)，2.07(m，3H)，   1.75(m，1H)，1.46(m，1H)，1.13(d，J＝5.9Hz，   3H)。   139   2，4，6-三氯-苯基   质谱(电喷雾)m/z＝428(M+)，416(M+2)；1H   NMR(CDCl3)(游离碱)：7.86(d，1H)，7.79(brs，   1H)，7.64(t，1H)，7.41(s，2H)，6.52(d，1H)，4.84   (m，1H)，2.92(m，1H)，2.28(s，3H)，2.18(m，1H)，   2.07(m，3H)，1.75(m，1H)，1.46(m，1H)，1.13(d，   J＝6.4Hz，3H)。   140   2-氯-6-氟苯基   质谱(电喷雾)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.99(brs，1H)，7.86(brd，1H)，7.62(t，   1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，7.08(m，1H)，   6.49(d，1H)，4.83(m，1H)，2.90(m，1H)，2.25(s，   3H)，2.16(m，1H)，2.05(m，3H)，1.72(m，1H)，   1.46(m，1H)，1.10(d，J＝5.9Hz，3H)。

实施例141.2-氯-4-氟-N-[6-(反式-2-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲 酰胺异构体2盐酸盐

利用与实施例92相似的方法，使用4-[6-(2-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶 -2-基氧基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反式异构体2得到标题化合物。质谱 (电喷雾)m/z＝364(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游离碱)：8.30(brs，1H)，7.84 (brd，1H)，7.74(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.09(ddd，1H)，6.53 (dd，1H)，5.25(m，1H)，3.08(m，2H)，2.90(m，1H)，1.93(m，3H)，1.69(m， 1H)，1.36(m，1H)，1.05(d，J＝6.2Hz，3H)。

实施例142.2-氯-4-氟-N-[6-(1-反式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]苯 甲酰胺异构体2盐酸盐

利用与实施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(反式-2-甲基-哌啶 -4-基氧基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺异构体2得到标题化合物。质谱(电喷雾) m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游离碱)：8.21(brs，1H)，7.85(brd， 1H)，7.76(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.21(dd，1H)，7.10(ddd，1H)，6.53(dd，1H)， 5.19(m，1H)，2.65(m，1H)，2.43(m，2H)，2.29(s，3H)，1.88(m，3H)，1.56(m， 1H)，1.05(d，J＝6.5Hz，3H)。

实施例143.2-氯-N-[6-(1-反式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯 甲酰胺异构体1盐酸盐

利用与实施例89相似的方法，使用2-氯-4-氟-N-[6-(反式-2-甲基-哌啶 -4-基氧基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺异构体1得到标题化合物。质谱(电喷雾) m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游离碱)：7.97(brs，1H)，7.89(d，1H)， 7.65(t，1H)，7.36(ddd，1H)，7.26(d，1H)，7.09(ddd，1H)，6.53(dd，1H)，5.17 (m，1H)，2.75(m，1H)，2.57(m，2H)，2.37(s，3H)，1.95(m，3H)，1.66(m，1H)， 1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例144.N-[6-(1-顺式-2-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-3-甲基-丁酰 胺异构体2盐酸盐

合并3-甲基-丁酰氯(92mg)、4-(6-氨基-吡啶-2-基氧基)-顺式-2-甲基-哌 啶-1-甲酸叔丁酯异构体2(制备例64，0.196g)和三乙胺(0.18mL)，在回流下 加热。1小时后，加入0.6mL浓HCl，在回流下加热。30分钟后，将反应 混合物装在SCX柱上，用甲醇、然后用2M NH3的甲醇溶液洗涤。蒸发甲 醇铵溶液，得到固体(77mg)。通过实施例121和131的方法制备标题化合 物和其一盐酸盐。质谱(电喷雾)m/z＝306(M+1)；1H NMR(CDCl3)(游离 碱)：7.71(d，1H)，7.57(brd，1H)，7.54(t，1H)，6.41(d，1H)，4.82(m，1H)， 2.92(m，1H)，2.27(s，3H)，2.21(m，3H)，2.04(m，3H)，1.72(m，1H)，1.44(m， 1H)，1.12(d，J＝5.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，6H)。

制备例110.外消旋N-[6-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基]-4-氟-苯甲酰胺

和

将外消旋6-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例 65，0.232g)与4-氟-苯甲酰氯(0.136g)合并在1，4-二噁烷(20mL)中，回流。2 小时后，向反应混合物中加入甲醇，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。 用2N NH3-甲醇洗脱产物，蒸发，得到标题化合物(0.307g)。1H NMR (CDCl3)：8.15(brs，1H)，7.94(m，2H)，7.84(d，1H)，7.63(t，1H)，7.33(m， 4H)，7.27(m，1H)，7.19(m，2H)，6.50(d，1H)，4.56(m，1H)，3.54(s，2H)，2.88 (m，2H)，2.16(m，2H)，2.02(m，1H)，1.87(m，1H)，1.68(m，1H)，0.93(d，J＝ 6.8Hz，3H)。

利用与制备例110相似的方法制备类似的化合物和它们的一盐酸盐， 如下所示：

和

  制备例   Ar   数据(游离碱)   111   2-氯-4-氟苯   基   质谱(电喷雾)m/z＝454(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   7.89(brs，1H)，7.87(d，1H)，7.64(t，1H)，7.37(m，   1H)，7.32(m，4H)，7.26(m，2H)，7.10(m，1H)，6.53   (d，1H)，4.54(m，1H)，3.52(s，2H)，2.86(m，2H)，   2.13(m，2H)，1.99(m，1H)，1.83(m，1H)，1.66(m，   1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)。   实施例   Ar   数据游离碱   112   2，4，6-三氟-   苯基   质谱(电喷雾)m/z＝456(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   7.99(br s，1H)，7.83(d，1H)，7.62(t，1H)，7.32(m，   4H)，7.26(m，2H)，6.78(m，2H)，6.53(d，1H)，4.53   (m，1H)，3.52(s，2H)，2.86(m，2H)，2.13(m，2H)，   1.99(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65(m，1H)，0.91(d，   J＝6.8Hz，3H)。   113   2-氯苯基   质谱(电喷雾)m/z＝436(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   8.26(brs，1H)，7.88(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.64(t，   1H)，7.53(m，2H)，7.40(m，6H)，6.50(d，1H)，4.62   (m，1H)，3.52(s，2H)，3.20(m，2H)，2.69(m，1H)，   2.53(m，1H)，2.32(m，2H)，2.18(m，1H)，1.00(d，   J＝6.4Hz，3H)。

实施例144.2-氯-4-氟-N-[6-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲 酰胺异构体1

利用ChiralpakTMOD、含有0.2％DMEA的NPA/庚烷(5/95)将外消旋 N-[6-(1-苄基-3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺 (制备例111)拆分为异构体1(329mg)和2(343mg)。将N-[6-(1-苄基-3-反式 -甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-氯-4-氟-苯甲酰胺异构体1与氯甲酸1- 氯乙酯(0.414g)合并在1，2-二氯乙烷(20mL)中，回流。1小时后，将反应混 合物用甲醇稀释，装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗柱。用2N NH3-甲醇洗 脱产物，蒸发，在硅胶柱上纯化(35g，溶剂：二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液， 梯度)，得到标题化合物(0.208g)。质谱(电喷雾)m/z＝364(M+1)；1H NMR (CDCl3)：7.95(d，1H)，7.62(t，1H)，7.36(m，1H)，7.26(d，1H)，7.09(ddd， 1H)，6.48(d，1H)，4.74(m，1H)，2.94(m，2H)，2.75(m，1H)，2.48(m，1H)， 2.14(m，1H)，1.63(m，1H)，1.45(br，2H)，1.29(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz， 3H)。

将该苯甲酰胺(0.118g)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.32mL 1N HCl的乙 醚溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

利用与实施例144相似的方法制备类似的化合物和它们的盐酸盐，如 下所示：

  实施例   Ar   (游离碱)   145   2-氯-4-氟苯基   异构体2   质谱(电喷雾)m/z＝364(M+1)；1H NMR   (CDCl3)：7.94(d，1H)，7.62(t，1H)，7.37(m，1H)，   7.25(d，1H)，7.09(ddd，1H)，6.48(d，1H)，4.72   (m，1H)，2.95(m，2H)，2.74(m，1H)，2.46(m，   1H)，2.14(m，1H)，1.63(m，1H)，1.37(br，2H)，   1.29(m，1H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)。   146   4-氟苯基   (外消旋)   质谱(电喷雾)m/z＝330(M+1)；1H NMR   (CDCl3)：8.34(brs，1H)，7.92(m，2H)，7.84(d，   1H)，7.62(t，1H)，7.17(m，2H)，6.49(d，1H)，4.66   (m，1H)，3.11(m，2H)，2.73(m，1H)，2.40(m，   1H)，2.14(m，1H)，1.77(m，1H)，1.68(br，1H)，   1.45(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)。   147   2，4，6-三氟苯基   (外消旋)   质谱(电喷雾)m/z＝365(M+1)；1H NMR   (CDCl3-CD3OD)：7.73(d，1H)，7.52(t，1H)，6.66   (m，2H)，6.41(d，1H)，4.58(m，1H)，3.00(m，2H)，   2.64(m，1H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，1.77   (m，1H)，1.41(m，1H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)。   148   2-氯苯基   (外消旋)   1H NMR(CDCl3)：7.79(d，1H)，7.61(m，2H)，   7.38(m，3H)，6.48(d，1H)，4.61(m，1H)，4.00(br   s，2H)，3.03(m，2H)，2.63(m，1H)，2.31(m，1H)，   2.14(m，1H)，1.77(m，1H)，1.42(m，1H)，0.89(d，   J＝6.9Hz，3H)。

实施例149.2-氯-N-[6-(1，3-反式-二甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯 甲酰胺异构体1

将2-氯-4-氟-N-[6-(3-反式-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 异构体1(实施例144，90mg)、甲醛(37％，74mg)、三乙酰氧基硼氢化钠 (68mg)和乙酸(37mg)与二氯甲烷(10mL)混合，搅拌3小时。用甲醇稀释， 装在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，用2M NH3-甲醇洗脱产物，蒸发，得 到标题化合物(94mg)。质谱(电喷雾)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)： 7.89(brs，1H)，7.88(d，1H)，7.64(t，1H)，7.38(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(m， 1H)，6.53(d，1H)，4.52(m，1H)，2.83(m，2H)，2.27(s，3H)，2.13(m，2H)，2.02 (m，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。

将该苯甲酰胺(94mg)溶于二氯甲烷-甲醇，加入0.25mL 1N HCl的乙醚 溶液，蒸发，在真空中干燥，得到盐酸盐。

利用与实施例149相似的方法，使用适当的N-[6-(3-反式-甲基-哌啶-4- 基氧基)-吡啶-2-基]-Ar-甲酰胺异构体1，制备类似的化合物和它们的一盐 酸盐，如下所示：

  实施例   Ar   数据   150   2-氯-4-氟苯基   异构体2，   HCl盐   质谱(电喷雾)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)   (游离碱)：7.96(brs，1H)，7.88(d，1H)，7.64(t，   1H)，7.38(m，1H)，7.27(m，1H)，7.10(m，1H)，6.53   (d，1H)，4.53(m，1H)，2.89(m，2H)，2.33(s，3H)，   2.17(m，2H)，2.07(m，1H)，1.90(m，1H)，1.76(m，   1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)。   实施例   Ar   数据游离碱   151   4-氟苯基   (外消旋)   (游离碱)   质谱(电喷雾)m/z＝344(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   8.18(brs，1H)，7.94(m，2H)，7.84(d，1H)，7.62(t，   1H)，7.17(m，1H)，6.50(d，1H)，4.54(m，1H)，2.84   (m，2H)，2.28(s，3H)，2.12(m，2H)，2.01(m，1H)，   1.82(m，1H)，1.67(m，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，   3H)。   实施例   Ar   数据游离碱   152   2，4，6-三氟-苯   基   (外消旋)   (游离碱)   质谱(电喷雾)m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   8.05(brs，1H)，7.82(d，1H)，7.62(t，1H)，6.77(m，   2H)，6.52(d，1H)，4.51(m，1H)，2.84(m，2H)，2.27   (s，3H)，2.11(m，2H)，2.00(m，1H)，1.80(m，1H)，   1.66(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。   153   2-氯苯基   (外消旋)   (游离碱)   质谱(电喷雾)m/z＝360(M+1)；1H NMR(CDCl3)：   8.19(brs，1H)，7.87(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.64(t，   1H)，7.42(m，3H)，6.52(d，1H)，4.54(m，1H)，2.87   (m，2H)，2.31(s，3H)，2.16(m，2H)，2.05(m，1H)，   1.86(m，1H)，1.71(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，   3H)。

实施例154.2-氯-6-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐 酸盐

合并6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例60，200mg， 0.96mmol)与二噁烷(15mL)，搅拌并在50℃下加热。加入2-氯-6-氟苯甲酰 氯(214μL，1.1mmo1)，在85℃下再加热3小时。将反应冷却至室温，装在5g SCX柱芯上。用甲醇洗涤树脂，然后用2M NH3/甲醇取出产物。在真空中 浓缩，进行硅胶色谱处理，用5-20％2M NH3的甲醇溶液/二氯甲烷洗脱。 将纯化的油状物(286mg，81％分离收率)溶于甲醇，加入固体形式的NH4Cl(42mg，1当量)，将溶液在室温下声波处理15分钟。在真空中浓缩，得到标 题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝364.1(M+1)；mp＝139.6℃。

实施例155.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰 胺盐酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用2-三氟甲氧基苯甲酰氯得到标题 化合物，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝396.2(M+1)；mp＝88.7℃。

实施例156.2-溴-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用2-溴苯甲酰氯得到标题化合物， 为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝390.1(M+1)；mp＝104.3℃。

实施例157.2，6-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐 酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用2，6-二氟苯甲酰氯得到标题化合 物，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝348.3(M+1)；mp＝261.4℃。

实施例158.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，3，4-三氟-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用2，3，4-三氟苯甲酰氯得到标题化 合物，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝366.4(M+1)；mp＝182.4℃(分 解)。

实施例159.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-3，4，5-三氟-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用3，4，5-三氟苯甲酰氯得到标题化 合物，为白色固体：质谱(离子喷雾)。M/Z＝366.4(M+1)；mp＝171.4℃(分 解)。

实施例160.2-氯-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐 酸盐

将6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例60，150mg， 0.724mmol)溶于吡啶(20mL)。加入2-氯-4-氟苯甲酰氯(208mg，1.08mmol)， 在55℃下加热。4小时后，冷却至室温，浓缩，将残余物装在5g SCX柱 芯上。用甲醇洗涤树脂，然后用2M NH3/甲醇取出产物。在真空中浓缩， 进行硅胶色谱处理，用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到游离碱(280mg， 97％)。将纯化的油状物溶于甲醇，加入固体形式的NH4Cl(1当量)，将溶 液在室温下声波处理15分钟。在真空中浓缩，得到标题化合物(280mg， 97％)。质谱(离子喷雾)：m/z 364.0(M+1)；C18H19N3O2Cl2F·0.5H2O的分析 计算值。理论值：C，52.82，H，5.17，N，10.27。实测值：C，52.89，H，5.18，N， 10.37；mp＝135-137℃。

实施例161.4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例160相似的方法，从6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基胺(制备例60，150mg，0.724mmol)和4-氟苯甲酰氯(128μL，1.08mmol)开 始得到标题化合物(256mg，97％)。质谱(离子喷雾)：m/z 330.1(M+1)； C18H21N3O2FCl·0.5H2O的分析计算值。理论值：C，57.68，H，5.92，N，11.21。 实测值：C，57.76，H，6.17，N，11.44；mp＝203-205℃。

实施例162.2，4-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐 酸盐

利用与实施例160相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基胺(制备例60，150mg，0.724mmol)和2，4-二氟苯甲酰氯(133μL，1.08mmol) 得到标题化合物(230mg，83％)。质谱(离子喷雾)：m/z 348.1(M+1)； C18H20N3O2ClF2·0.5H2O的分析计算值。理论值：C，55.03，H，5.39，N，10.70。 实测值：C，54.88，H，5.39，N，10.73；mp＝269-271℃。

实施例163.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺盐酸盐

利用与实施例160相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基胺(制备例60，150mg，0.724mmol)和异烟酰氯盐酸盐(192mg，1.08mmol) 得到标题化合物(225mg，89％)。质谱(离子喷雾)：m/z 313.1(M+1)； C17H21N4O2Cl·0.2H2O的分析计算值。理论值：C，57.93，H，6.12，N，15.90。 实测值：C，57.78，H，6.28，N，15.88；mp＝254-256℃。

实施例164.2-氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基胺(制备例60，200mg，0.965mmol)和2-氯苯甲酰氯(146μL，1.16mmol)得 到标题化合物(340mg，92％)。质谱(离子喷雾)：m/z 346.0(M+1)； C18H20N3O2Cl2·0.5H2O的分析计算值。理论值：C，55.25，H，5.67，N，10.74。 实测值：C，55.60，H，5.67，N，10.74；mp＝88-90℃。

实施例165.N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-2，4，6-三氟-苯甲酰胺 盐酸盐

利用与实施例154相似的方法，使用6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基胺(制备例60，200mg，0.965mmol)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(150μL， 1.16mmol)得到标题化合物(341mg，88％)。质谱(离子喷雾)：m/z 365.8 (M+1)；C18H19N3O2ClF3的分析计算值。理论值：C，53.81，H，4.76，N，10.46。 实测值：C，53.74，H，5.03，N，10.43；mp＝264-6℃。

实施例 166.4-氟-N-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐

合并4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐(实 施例161，365mg，1.11mmol)与1，2-二氯乙烷(10mL)，加入氯甲酸1-氯乙酯 (1.20mL，11.1mmol)。将反应加热至80℃达18小时。加入另外的氯甲酸 1-氯乙酯(600μL，5.5mmol)，继续在80℃下加热5小时。将反应冷却至环 境温度，加入甲醇。将溶液装在SCX柱上，用甲醇洗涤。用2M氨的甲醇 溶液洗脱产物，在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(含2％-8％2M NH3的 甲醇/CH2Cl2)。通过与一当量氯化铵一起在甲醇中进行声波处理制备盐酸 盐，得到标题化合物(115mg，29％)。质谱(离子喷雾)：m/z 316.3(M+1)； C17H19N3O2FCl·0.5H2O的分析计算值。理论值：C，56.59，H，5.59，N，11.65。 实测值：C，56.83，H，5.38，N，11.74；mp＝251-3℃。

实施例167.2-氯-N-[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-4-氟-苯甲 酰胺

将2-氯-4-氟苯甲酰氯(149mg，0.58mmol)加入到6-(1-环丙基甲基-哌啶 -4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例70，130mg，0.53mmol)在的吡啶(7mL)中的 溶液中，在55℃下加热15小时。在真空中除去吡啶，将残余物溶于CH2Cl2， 用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。 进行色谱处理(硅胶，用含5％2M NH3-甲醇的CH2Cl2洗脱)，得到170mg (79％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：404.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)： 8.08(s，1H)，7.63(m，2H)，7.52(t，1H)，7.11(m，1H)，6.99(m，1H)，6.41(d， 1H)，4.82(m，1H)，2.72(m，2H)，2.26(m，2H)，2.17(d，2H)，1.89(m，2H)， 1.69(m，2H)，0.77(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H)。盐酸盐： C21H23ClFN3O2·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，56.13；H，5.61；N，9.35。实测 值：C，56.12；H，5.30；N，9.35。

实施例168.2-氯-N-[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-6-氟-苯甲 酰胺一盐酸盐

利用与实施例167相似的方法，使用2-氯-6-氟苯甲酰氯(148mg， 0.77mmol)在反相HPLC纯化后得到92mg(30％)标题化合物：质谱(离子 喷雾)：404.1(M-Cl)；1H NMR(甲醇-d4，ppm)：7.80(m，2H)，7.49(m，1H)， 7.37(m，1H)，7.23(m，1H)，6.62(dd，1H)，5.40(m，1H)，3.76-3.56(m，2H)， 3.32(m，2H)，3.10(m，2H)，2.51-2.31(m，2H)，2.18-1.88(m，2H)，1.60(m， 1H)，0.78(m，2H)，0.47(m，2H)。

实施例169.2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯 甲酰胺

合并甲醇钠(290mg，5.38mmol)、低聚甲醛(94mg，3.13mmol)、6-(1-甲 基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(制备例60，260mg，1.25mmol)与甲醇 (5mL)，在50℃下加热20小时。加入NaBH4(85mg，2.25mmol)，在回流 下加热1.5小时。然后加入1.0N KOH溶液(2mL)，在回流下加热2小时。 在水与CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2萃取水相。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含5％2M NH3- 甲醇的二氯甲烷洗脱，得到230mg甲基-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2- 基]-胺，含有少量(5-10％)不可分离的原料胺。

将上述胺产物溶于THF(6mL)，先后加入三乙胺(219mg，0.29mL， 2.08mmol)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(303mg，1.56mmol)，在55℃下加热过夜。 用0.1N NaOH猝灭，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥， 过滤并浓缩，得到残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含3.5％2M NH3-甲醇 的二氯甲烷洗脱，得到204mg(43％两步收率)标题化合物，为无色油状物： 质谱(离子喷雾)：m/z＝380.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.47(t，1H)， 6.53(m，4H)，4.74(m，1H)，3.48(s，3H)，2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，2.25(m， 2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。一盐酸盐：C19H20F3N3O2·HCl·0.5H2O的分 析计算值：C，53.72；H，5.22；N，9.89。实测值：C，53.84；H，5.04；N，9.73。

实施例170.2，4，6-三氟-N-乙基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-苯 甲酰胺

将乙基-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基]-胺(制备例74，110mg， 0.47mmol)溶于THF(6mL)，先后加入三乙胺(95mg，0.94mmol)和2，4，6-三 氟苯甲酰氯(136mg，0.70mmol)，在55℃下加热过夜。用0.1N NaOH猝灭 反应，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩， 得到残余物。进行色谱处理(硅胶)，用含3.5％2M NH3-甲醇的二氯甲烷洗 脱，得到151mg(82％)标题化合物，为油状物：质谱(离子喷雾)：m/z＝394.1 (M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)：7.43(t，1H)，6.52(m，4H)，4.82(m，1H)， 4.03(q，2H)，2.73(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m， 2H)，1.31(t，3H)。一盐酸盐：C20H22F3N3O2·HCl·H2O的分析计算值：C， 53.63；H，5.63；N，9.38。实测值：C，53.66；H，5.12；N，9.29。

实施例171.2-氯-4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

在0℃下，将吡啶(0.110mL，1.36mmol)、3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)- 苯胺(制备例76，151mg，0.679mmol)合并在二氯甲烷(6.5mL)中。搅拌，加 入2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.105mL，0.815mmol)。温热至环境温度，搅拌。2 小时后，用二氯甲烷(10mL)稀释，用氢氧化钠洗涤(1N，3×10mL)。合并 有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化，用二氯甲 烷/氨(2.0N甲醇溶液)[20/1]洗脱，得到游离碱形式的标题化合物(184mg， 72％)。将残余物溶于乙醚，用氯化氢的乙醚溶液(1.0M)处理。将所得的胶 状物用乙醚研磨，得到盐酸盐形式的标题化合物。1H NMR(游离碱，CDCl3)： 8.37(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.58(t，J＝6.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，3.05(bs， 1H)，2.71(bd，J＝11.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.03-1.90(m，4H)，1.67-1.56 (m，2H)。13C NMR(游离碱，CDCl3)：164.9，162.2(d，JC-F＝167.7Hz)，137.9， 135.8，132.0，131.7(d，JC-F＝8.6Hz)，131.4，129.3，128.0，123.0，118.6，117.5 (d，JC-F＝25.0Hz)，114.5(d，JC-F＝21.3Hz)，54.9，46.0，43.6，32.4。

实施例172.4-氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例171相似的方法，使用4-氟苯甲酰氯(0.100mL， 0.836mmool得到游离碱形式的标题化合物(215mg，90％)。按照与实施例 171相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物：1H NMR(游离碱，CDCl3)： 8.43(bs，1H)，7.78(dd，J＝8.5，5.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.20-6.97(m，4H)，3.02(bs，1H)，2.70(bd，J＝11.3Hz，2H)，2.18(s， 3H)，2.00-1.88(m，4H)，1.66-1.54(m，2H)；13C NMR(游离碱，CDCl3)： 166.5，164.0(d，JC-F＝138.6Hz)，138.3，135.6，130.8，129.5(d，JC-F＝8.8Hz)， 129.2，127.9，123.4，118.9，115.6(d，JC-F＝21.9Hz)，54.9，46.0，43.6，32.4。

实施例173.2，6-二氟-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺盐酸盐

利用与实施例171相似的方法，使用2，6-二氟苯甲酰氯(0.263mL， 2.10mmol)得到游离碱形式的标题化合物(610mg，96％)。按照与实施例171 相似的方法得到盐酸盐形式的标题化合物。质谱(游离碱，离子喷雾)：m/z＝ 363.1(M+1)，1H NMR(游离碱，CDCl3)：8.11(bs，1H)，7.70(s，1H)，7.46(bd， J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.33(m，1H)，7.29-7.16(m，2H)，6.95(t，J＝8.0Hz， 2H)，3.11(bs，1H)，2.77(bd，J＝11.7Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.08-1.96(m， 4H)，1.73-1.60(m，2H)。

制备例114.3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺

合并4-(3-氟-5-硝基-苯硫基)-1-甲基-哌啶(制备例75，0.31g， 1.15mmol)、铁粉(0.21g，3.79mmol)、甲醇(10mL)与1M盐酸水溶液(0.35mL， 0.35mmol)，搅拌并在回流下加热。20小时后，冷却至环境温度，浓缩。 使残余物在乙酸乙酯(50mL)与1M氢氧化钠(20mL)之间分配。分离有机层， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用10％ (2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到0.11g(40％)标题化合物：质谱(电喷雾)： m/z＝241.1(M+1)。

实施例174.2-氯-4-氟-N-[3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯基]-苯甲酰胺

合并3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺(制备例114，0.11g， 0.46mmol)、1，4-二噁烷(5mL)与2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.09g，0.46mmol)，搅 拌并在回流下加热。3小时后，冷却至环境温度。装在SCX柱(10g)上，用 甲醇洗涤，用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液。将残余物通过硅胶快速色谱 法纯化，用10％(2M NH3/甲醇)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.03g， 17％)。质谱：实测值m/z 397.0974；计算值m/z 397.0953；1H NMR(CDCl3) 游离碱：7.9(bs，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(s，1H)，7.2(m，1H)，7.1 (m，1H)，6.9(m，1H)，3.2(m，1H)，2.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.0(m，4H)，1.7 (m，2H)。

采用组合化学的实施例

利用组合化学技术合成下列实施例。试剂、反应条件和产物表征如下 所述。重组化学化合物在Shimadzu QP8000TM上用液相色谱/质谱表征。实 施例R1-R15、R25-R38和R55-R65用MetachemTM C18柱(单色5微米，4.6 ×50cm)运行，在9分钟内使用10-80％溶剂B梯度，其中溶剂A是含0.1％ 三氟乙酸的水，溶剂B是含0.08％三氟乙酸的乙腈。实施例R16-R24和 R39-R54用MetachemTM C18柱(单色3微米，2.5×25cm)运行，在4.5分钟 内使用10-90％溶剂B梯度，其中溶剂A是含0.1％三氟乙酸的水，溶剂B 是含0.1％三氟乙酸的乙腈。

                         实施例R1-R9

将3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶 液)和R-酰氯(0.10mmol)加热至90℃。2小时后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL) 稀释反应混合物。将所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱， 用1M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液，通过高通量质量导向色谱法(mass guided chromatography)纯化。对产物R1-R9平行重复该方法。

                          实施例R10-R14

将2-氟-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶 液)和R-酰氯(0.10mmol)加热至90℃。2小时后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL) 稀释反应混合物。将所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱， 用1M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液，通过高通量质量导向色谱法纯化。对产 物R10-R14平行重复该方法。

                            实施例R15

合并R-甲酸(300μL 0.5M在DMF中的溶液)、HATU(57mg， 0.15mmol)、可力丁(19μL，0.15mmol)、3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯胺与 DMF(1.5mL)，搅拌48小时。用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀释反应混合物， 将所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗 脱，浓缩洗脱液，通过高通量质量导向色谱法进一步纯化。

                           实施例R16-R24

将6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(200μL 0.5M在吡啶中的溶液) 加热至55℃，加入R-酰氯(0.10mmol)，加热至90℃。2小时后，浓缩反 应混合物，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)和甲醇(0.5mL)稀释。将所得溶液直接 施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤，用1M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液， 通过高通量质量导向色谱进一步纯化。对产物R16-R24平行重复该方法。

                         实施例R25-R29

将6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺(200μL 0.5M在吡啶中的溶液) 加热至55℃，加入R-酰氯(0.10mmol)，加热至90℃。2小时后，浓缩反 应混合物，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)和甲醇(0.5mL)稀释。将所得溶液直接 施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液， 通过高通量质量导向色谱法进一步纯化。对产物R25-R29平行重复该方 法。

                        实施例R30-R38

合并R-酸(300μL 0.5M在DMF中的溶液)、HATU(57mg，0.15mmol)、 可力丁(19μL，0.15mmol)、6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-基胺与DMF (1.5mL)，搅拌。48小时后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀释反应混合物。 将所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱，用1M氨-甲醇洗 脱，浓缩洗脱液，通过高通量质量导向色谱法进一步纯化。对产物R30-R38 平行重复该方法。

                        实施例R39-R54

将3-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-苯胺(200μL 0.5M在二噁烷中的溶液)和 R-酰氯(0.10mmol)加热至95℃。2小时后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀释 反应混合物。将所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤，用 1M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液，通过高通量质量导向色谱法进一步纯化。 对产物R39-R54平行重复该方法。

                       实施例R55-R65

将6-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶-2-基胺(200μL 0.5M在二噁烷中的 溶液)和R-酰氯(0.10mmol)加热至95℃。2小时后，用10％乙酸/甲醇(0.5mL) 稀释反应混合物。将所得溶液直接施加在2g SCX柱上。用甲醇充分洗柱， 用1M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液，通过高通量质量导向色谱法进一步纯化。 对产物R55-R65平行重复该方法。

本发明的化合物可用于增加5-HT1F受体的活化。5-HT1F活化的增加可 用于在哺乳动物中治疗各种与5-羟色胺神经传递减少有关联的病症，例如 偏头痛。参见美国专利No.5,708,008，其证明了5-HT1F受体活化与偏头痛 之间的关系。为了证明本发明的化合物在治疗偏头痛中的用途，测定了它 们与5-HT1F受体亚型结合的能力。本发明的化合物与5-HT1F受体亚型结合 的能力基本上如N.Adham等，Proceedings of the National Academy of  Sciences(USA)，90：408-412，1993中所述进行测定。

膜的制备：

由生长至100％融合的转染的(用人5-HT1F受体序列转染)Ltk-细胞制 备膜。将细胞用磷酸盐缓冲的盐水洗涤2次，从培养皿上刮取到5mL冰冷的 磷酸盐缓冲的盐水中，在4℃、200×g下离心5分钟。将沉淀物重新混悬在 2.5mL冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，在23℃下pH7.4，5mM EDTA) 中，用Wheaton组织研磨器匀化。随后将溶胞产物在4℃、200×g下离心5 分钟，使大的片段沉淀出来，将其弃去。收集上清液，在4℃、40,000×g 下离心20分钟。将所得沉淀用冰冷的Tris洗涤缓冲液洗涤1次，重新混悬在 最终的缓冲液中，该缓冲液含有50mM Tris HCl和0.5mM EDTA，在23℃ 下pH7.4。将膜制备物保持在冰上，在2小时内用于放射性配体结合测定。 通过Bradford.Anal.Biochem.，72：248-254，1976的方法测定蛋白质浓度。 放射性配体结合：

将Herrick-Davis和Titeler(J.Neurochem.，50：1624-1631，1988)所报道 的5-HT1D测定条件进行微小改变用于进行[3H]5-HT结合，省略了掩蔽配 体。放射性配体结合研究在37℃下在总体积为250μL的缓冲液(50mM Tris， 10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10μM帕吉林，0.1％抗坏血酸盐，在37℃下 pH7.4)中于96孔微量滴定板中完成。用[3H]5-HT在0.5nM至100nM的12种 不同浓度下进行饱和研究。用4.5-5.5nM[3H]5-HT进行置换研究。药物 在竞争实验中的结合特性用6-12种化合物浓度完成。基于确定平衡结合条 件的初步研究，饱和和置换研究的孵育时间均为30分钟。在10μM 5-HT的 存在下定义非特异性结合。通过加入50μL膜匀浆(10-20μg)开始结合。用48R Brandel Cell Harvester(Gaithersburg，MD)通过预先浸泡(0.5％聚乙烯亚 胺)的滤器迅速过滤终止反应。随后，将滤器用冰冷的缓冲液(50mM Tris HCl，在4℃下pH＝7.4)洗涤5秒，干燥，置于含有2.5mL Readi-Safe (Beckman，Fullerton，CA)的小瓶中，利用Beckman LS 5000TA液体闪烁计 数器测量放射性。[3H]5-HT计数的效率平均为45-50％。通过计算机辅助 性非线性回归分析法(Accufit and Accucomp，Lunden Software，Chagrin Falls，OH)分析结合数据。用Cheng-Prusoff方程将IC50值转化为Ki值。 Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973)。所有实验均一式三份地进行。 上述方法测量发现本发明的代表性化合物对5-HT1F受体具有高亲和性，例 如Ki小于或等于约300nM。本发明的优选化合物具有小于或等于约100nM 的Ki。更优选的化合物具有小于或等于50nM的Ki。举例的化合物具有小于 或等于150nM的Ki。

cAMP形成的测量

如R.L.Weinshank等，WO 93/14201所报道的那样，5-HT1F受体在功能 上与G-蛋白关联，其通过5-羟色胺和5-羟色胺能药物抑制弗司扣林刺激的 用5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞中产生cAMP的能力来测量。使用标准技 术测定腺苷酸环化酶活性。最大效应是由5-羟色胺实现的。通过用供试化 合物的抑制作用除以最大效应并测定抑制百分比来确定Emax。N.Adham等， supra，；R.L.Weinshank等，Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)，89：3630-3634，1992；和其中引用的参考文献。

在37℃、5％CO2下，将人5-HT1F受体转染的NIH3T3细胞(由单点竞 争研究估计的Bmax＝488fmol/mg蛋白质)在DMEM、5mM茶碱、10mM HEPES(4-[2-羟基乙基]-1-哌嗪乙磺酸)和10μM帕吉林中孵育20分钟。然后 通过加入6种不同最终浓度的药物、之后立即加入弗司扣林(10μM)来制备 药物剂量-效应曲线。随后，将细胞在37℃、5％CO2下再孵育10分钟。抽 吸培养基，加入100mM HCl终止反应。为了证明竞争性拮抗作用，使用固 定剂量的methiothepin(0.32μM)平行测定5-HT的剂量-反应曲线。将各板在 4℃下贮存15分钟，然后在500×g下离心5分钟，使细胞碎屑沉淀出来，等 量分配上清液，贮存在-20℃下，然后通过放射免疫测定法评价cAMP的形 成(cAMP放射免疫测定试剂盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)。利 用装配有数据还原软件的Packard COBRA Auto Gamma计数器对放射性 进行定量。对本发明的代表性化合物进行了试验，在上述cAMP测定法中 发现它们是5-HT1F受体激动剂。

蛋白质外渗测定法

进行下列试验，以测定本发明的化合物抑制蛋白质外渗的能力，该试 验也是偏头痛的神经元机理的功能测定。

将Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或来自Charles River Laboratories的豚鼠(225-325g)用戊巴比妥钠腹膜内麻醉(分别65mg/kg或 45mg/kg)，置于立体定向仪(stereotaxic frame)(David Kopf Instruments) 中，对于大鼠，门齿杆设置在-3.5mm，或者对于豚鼠，门齿杆设置在-4.0mm。 在中线矢状头皮切开后，通过颅骨钻两对双侧孔(在大鼠中，向后面6mm， 向侧面2.0和4.0mm；在豚鼠中，向后面4mm，向侧面3.2和5.2mm，所 有坐标均参照前囟)。将除末端以外绝缘的成对不锈钢刺激电极(Rhodes Medical Systems，Inc.)穿过孔下降进入两个大脑半球至距离硬脑膜 9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)的深度。

暴露股静脉，静脉内注射一个剂量的供试化合物(1mL/kg)。约7分钟 后，同样静脉内注射50mg/kg剂量的伊文思蓝，其是一种荧光染料。伊文 思蓝与血液中的蛋白质络合，作为蛋白质外渗的标记物发挥作用。供试化 合物注射后整10分钟，用273型恒电位仪/恒电流仪(EG&G Princeton Applied Research)刺激左侧三叉神经节达3分钟，电流强度为1.0mA(5Hz， 持续4毫秒)。

刺激后15分钟，处死动物，用20mL盐水放血。取下颅骨顶部以有利 于收集硬脑膜。从两个大脑半球中取出膜样品，用水冲洗，在显微镜玻片 上铺平。干燥后，用70％甘油/水溶液覆盖组织。

利用配有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)对每个样品中 伊文思蓝染料的量的进行定量。使用约535nm的激发波长，测定在600nm 下的发射强度。显微镜配有机动载物台并且与个人计算机相接。这有利于 计算机控制载物台随着每个硬脑膜样品的25个点的荧光测量而移动(步进 500μm)。通过计算机测定测量结果的平均值和标准偏差。

由电刺激三叉神经节诱导的外渗是一种同侧效应(即仅发生在三叉神 经节被刺激的硬脑膜一侧)。这使得硬脑膜的另一半(未受刺激的)可用作对 照。计算硬脑膜中受刺激一侧的外渗量与未受刺激一侧的比例。在大鼠中 盐水对照产生约2.0的比例，在豚鼠中为1.8。相比之下，有效防止硬脑膜 中受刺激一侧外渗的化合物将具有约1.0的比例。生成剂量-反应曲线，估 算抑制50％外渗的剂量(ID50)。通过以上方法对本发明的代表性化合物进 行试验，发现显著抑制神经元蛋白质外渗。本发明的化合物在神经原性血 浆蛋白质外渗偏头痛模型中是有效的。

兔隐静脉收缩

在兔隐静脉收缩测定法中试验本发明的代表性化合物，以测量它们介 导血管收缩的能力。

通过向耳静脉注射致死剂量的戊巴比妥钠(325mg)处死雄性新西兰白 兔(3-6lbs)(Hazleton，Kalamazoo，MI)。将该组织与结缔组织分离，用聚乙 烯管(PE50，外径＝0.97mm)在原位进行插管，置于含有改良Kreb氏溶液 (在下文中描述)的培养皿中。将弯成L-形的两支30号不锈钢皮下针的针尖 插入聚乙烯管中。将血管轻轻地从套管推到针上。然后将针分开，以便将 下面的一个用丝线附着于固定玻璃棒上并将上面的一个用丝线系在传感器 上。

将组织在含有10mL改良Kreb氏溶液的器官浴中封固，该改良Kreb 氏溶液的组成如下：118.2mMol NaCl、4.6mMol KCl、1.6mMol CaCl2·H2O、 1.2mMol KH2PO4、1.2mMol MgSO4、10.0mMol葡萄糖和24.8mMol NaHCO3。使组织浴溶液维持在37℃，用95％O2和5％CO2充气。向隐 静脉施加1gm的初始最佳静止力(resting force)。在带有Statham UC-3传 感器和微量附件的Beckman Dynograph上记录等距收缩，为以克计的力 的变化。在暴露于药物之前使组织平衡1至2小时。在组织中生成累积激 动剂浓度-反应曲线，没有组织被用于生成两条以上的激动剂浓度-反应曲 线。结果以平均EC50表示，最大反应以对最初向每个组织施用67mM KCl的最大组织收缩反应的百分比表示。

该血管收缩测定法测量两种重要参数，即隐静脉收缩(EC50)和作为最 大KCl响应百分比的最大收缩(％maxKCl)。隐静脉收缩(EC50)是使组织收 缩至特定化合物能够介导的最大反应50％所需的剂量的量度。在施用高浓 度(67mM)KCl后测量隐静脉能够表现出的最大反应。最大KCl收缩百分 比是特定化合物能够介导的最大反应除以组织在用KCl刺激后能够产生 的最大反应的比。对于本申请的目的而言，如果在高达100μM的化合物浓 度下，化合物所产生的最大收缩小于或等于由67mM KCl阳性对照所产生 的收缩的5％，则可以认为该化合物不具有显著的血管收缩活性。

利用上述隐静脉测定法试验本发明的代表性化合物，发现不具有显著 的血管收缩性。在本测定法中本发明的所有化合物均具有小于或等于10％ 的％maxKCl。这与现有技术中针对偏头痛治疗的神经血管收缩模型的治疗 偏头痛的化合物非常不同，后者化合物是在强血管收缩活性的基础上选择 的，例如舒马曲坦，在本测定法中其具有0.66mM的EC50和64.20的％max KCl。

对5-HT1F受体的选择性

本发明的化合物对5-HT1F受体具有相对选择性，特别是与其它5-HT受 体亚型相比，尤其是5-HT1小类中的其它亚型，例如但不限于5-HT1A、 5-HT1B、5-HT1D和5-HT1E受体亚型。通过略微调整上述放射性配体受体结 合测定法、使用用所需受体亚型转染的细胞代替用5-HT1F受体亚型转染的 细胞可以容易地测定对这些其它受体亚型的亲和性。用这类测定法测定了 本发明的代表性化合物的结合亲和性，发现对5-HT1F受体具有选择性；即 化合物对5-HT1F受体地亲和性总体上高于对其它受体亚型、特别是5-HT1B 和5-HT1D受体亚型的亲和性。

特异性指数

本发明的化合物对5-HT1F介导的神经元蛋白质外渗抑制作用相比于 血管收缩活性的特异性可以用特异性指数表示，其是血管收缩作用与抑制 神经元蛋白质外渗的有效性之比：

经校正的血管收缩考虑了每个单个化合物相对于KCl的最大收缩，并 且被定义为血管收缩EC50值除以％maxKCl。

例如，舒马曲坦经校正的血管收缩EC50为1.03×10-8M(0.66mM EC50 ÷64.20％maxKCl)，外渗抑制ID50为2.6×10-8mMol/Kg，得到特异性指数 为0.40。

因而，测定任意给定化合物的特异性指数的步骤如下：

1.利用上述放射性配体结合方法测定化合物对5-HT1F受体的亲和性；

2.确定5-HT1F受体的亲和性后，通过其在上述cAMP测定法中的反 应确定该化合物是5-HT1F受体的激动剂、部分激动剂还是拮抗剂；

3.如果显示该化合物为激动剂或部分激动剂，且Emax为至少约 50％，则利用上述测定法测定化合物在蛋白质外渗和隐静脉收缩中的有效 性；和

4.如上所示计算特异性指数。

尽管特异性指数大于1的化合物可用于本发明的方法和用途，但是更 大的特异性指数值是优选的。更大的特异性指数表示在神经元蛋白质外渗 抑制作用中的有效性相对血管收缩作用的特异性更大。因而，优选的化合 物具有大于或等于10(至少10)、优选大于或等于100(至少100)的特异性 指数。更优选的化合物具有大于或等于1000(至少1000)的特异性指数，更 优选的化合物具有大于或等于5000(至少5000)的特异性指数。

药物组合物

用于施用本发明的方法中所用的化合物的药物组合物类型可以取决于 所选择的特定化合物、施用途径所需的药动学特性类型和患者的状态。

适合于口服、舌下、鼻或注射施用的药物组合物按照药学领域公知的 方式制备，包含至少一种活性化合物。例如参见REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版.1980)。

一般而言，本发明的药物组合物包括活性成分(式I化合物)，通常与 赋形剂混合、被赋形剂稀释或者被包封在这样的载体中，该载体可以是胶 囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固 体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因而， 药物组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬 剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或者在液体介质中)、软膏剂(例 如含有高达10重量％的活性化合物)、软与硬明胶胶囊剂、凝胶剂、栓剂、 无菌注射用溶液剂和无菌包装的粉末形式。

在制备药物组合物时，可能有必要在与其它成分合并之前研磨活性化 合物以提供适当的粒度。如果活性化合物基本上是不溶性的，通常将其研 磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，一般通过研 磨调节粒度以提供在药物组合物中基本上均匀的分布，例如约40目。在本 发明的一个实施方案中，粒度范围为约0.1μm至约100μm。

一些适合的赋形剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、 淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物还可 以包含：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂与悬浮剂； 防腐剂如羟基苯甲酸甲酯与羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂。可以使 用本领域已知的方法配制本发明的化合物以便在施用于患者后提供活性成 分的快速、持续或延迟释放。

尽管不经任何配制直接施用本发明的方法中所用的化合物是可能的， 但是化合物通常以包含药学上可接受的赋形剂和至少一种活性成分的药物 组合物形式被施用。这些制剂可以通过多种途径施用，包括口服、口腔、 直肠、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。本发明的方法中所用的 许多化合物作为注射用和口服用组合物均是有效的。

为了透皮施用，需要一种透皮递送装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可 以用于以控制量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药物的 透皮贴剂的构造和使用是本领域所公知的。例如参见美国专利No. 5,023,252。这类贴剂可以被构造成用于连续、脉冲或按需递送药物。

经常需要或者有必要直接或间接将药物组合物引入脑。直接的技术通 常涉及将药物递送导管置于接受主体的脑室系统中，以绕过血-脑屏障。一 种用于向机体的特定解剖区域运送生物因子的可植入递送系统在美国专利 5,011,472中有描述，将其引入本文作为参考。通过动脉内输注可短暂打开 血-脑屏障的高张溶液可以促进亲水性药物的递送。

在本发明的一个优选实施方案中，提供了一种药物组合物，其在适于 口腔和/或舌下或者鼻施用的药物组合物中包含至少一种上述化合物。该实 施方案提供了以避免胃并发症如胃系统和/或通过肝的首过代谢的方式施 用活性化合物。该施用途径也可以减少吸收时间，使治疗益处更加迅速地 起效。本发明的化合物可以提供特别有利的溶解性特性，以有助于舌下/ 口腔药物组合物。为了使活性成分被吸收，这类药物组合物通常需要相对 高的活性成分浓度以递送足量活性成分至舌下/口腔粘膜的有限表面积，因 为药物组合物与该表面积的接触持续时间较短。因而，本发明化合物的非 常高的活性有利于它们适合于舌下/口腔药物组合物。

式I化合物优选被配制成单元剂型，每个剂量含有约0.001至约 100mg、更通常为约1.0至约30mg的活性成分。术语“单元剂型”表示适 合作为人和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单元，每个单元含有 经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及以上所述的适合的药 用赋形剂。

本发明的化合物一般在宽的剂量范围内均是有效的。例如，每天的剂 量一般为约0.0001至约30mg/kg体重。在成年人的治疗中，尤其优选在单 剂量或分剂量中约0.1至约15mg/kg/天。然而，应当理解的是，准确施用 的化合物量将由医师根据相关情况确定，包括所要治疗的病症、所选择的 施用途径、所施用的一种或多种具体的化合物、患者个体的年龄、体重与 反应以及患者症状的严重性，因此上述剂量范围并非旨在以任何方式限制 本发明的范围。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是过量 的，而在其它情况下可能使用更高剂量但不产生任何有害的副作用，条件 是这类更大的剂量首先被分成若干更小的剂量，分布在全天内施用。