遗传性状的稀释法
阅读：472发布：2020-06-16
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1.一种控制能有性繁殖的靶向昆虫种群的方法，所述方法包括：
在所述种群中抑制或逆转第一遗传非野生型杀虫剂抗性性状的传播，其中将对于所述抗性性状的野生型敏感对应物基本纯合的性相容个体引入所述靶向种群中；在所述杀虫剂的存在下，与所述抗性纯合子相比，所述抗性性状的杂合子形式具有相关的减少水平的适合度，并且在缺乏所述杀虫剂的情况下，与所述敏感纯合子对应物形式相比，所述杂合子和抗性纯合子形式两者都具有相关的减少水平的适合度；
用所述杀虫剂进行处理并使用植物残遗种保护区以容许所述种群的非抗性成员的存活；
其中被释放到所述靶向种群中的所述个体是转基因的，其被改造以携带第二性状，所述第二性状是显性致死的或其在至少一个随后的世代中导致减少的平均适合度。
2.按照权利要求1的方法，其中与所述第二性状关联的所述平均适合度对于紧接着的随后的世代不是0。
3.按照权利要求1或2的方法，其中所述第二性状赋予至少部分个体减少水平的适合度，所述个体以杂合或纯合形式携带该性状。
4.按照权利要求1的方法，其中所述第二性状与所述对应物基本上不连接。
5.按照权利要求1的方法，其中所述第二性状通过其遗传抑制物的方式是可抑制的，从而阻止或减少所述性状在携带一个或两个拷贝的所述抑制物的个体中的表达，并且其中被引入的个体对于所述第二性状和所述抑制物都是纯合的。
6.按照权利要求5的方法，其中所述抑制物基本上与所述第二性状不连接。
7.按照权利要求1的方法，其中所述抑制物与待抑制或逆转的所述性状的对应物连接。
8.按照权利要求1的方法，其中所述第二性状在其许可情形下充当显性致死因子。
9.按照权利要求1的方法，其中所述显性致死基因由环境条件、昼夜节律或饮食成分所控制。
10.按照权利要求9的方法，其中所述显性致死基因由四环素控制。
11.按照权利要求1的方法，其中所述显性致死基因是性别特异性。
12.按照权利要求1的方法，其中所述第二性状对于雌性是选择性的。
13.按照权利要求1的方法，其中所述种群的成员选自由下列组成的组中：
澳洲羊丽蝇
新世界螺旋蝇
旧世界螺旋蝇
舌蝇
厩螫蝇
牛蝇
其它家蝇属种类
角蝇
亚洲虎蚊
黄热病蚊
按蚊，
疾病的其它蚊载体，
日本甲虫
白缘象甲
棉铃象甲
玉米根虫：西部，北部，南部和墨西哥
棕榈象
甘薯象甲
科罗拉多甲虫
松纵坑切梢小蠹
桃花心木嫩桃蛀虫
面象虫
豌豆象虫
谷蠹
扁谷盗
谷米象
桔黑刺粉虱
东方果蝇
橄榄果蝇
热带果蝇
地中海果蝇
纳塔耳果蝇
樱桃果蝇
昆士兰果蝇
加勒比海果蝇
杨桃果蝇
墨西哥果蝇
洋葱蝇
蘑菇蝇
其它果蝇
舞毒蛾
苹果蠹蛾
褐尾蛾
水稻螟虫
红铃虫
脐橙螟
桃条麦蛾
基黄毒蛾
棉铃虫
烟草夜蛾
烟草天蛾
马铃薯块茎蛾
天牛
东方果实蛾
菱纹背蛾
印度谷螟
温室白粉虱
牛热壁虱和其它兽医学上重要的蜱以及啮虫。
14.按照权利要求1的方法，其中靶向种群是一种能够传播疟疾的蚊子。
15.按照权利要求1的方法，其中所述靶向种群是地中海果蝇。
16.按照权利要求1的方法，其中待抑制或逆转的所述遗传性状包括多个基因座。
17.按照权利要求1的方法，所述方法用于抑制或逆转多个遗传性状。
18.按照权利要求1的方法，其中所述杀虫剂由粮食作物表达。
19.按照权利要求18的方法，其中所述杀虫剂是由粮食作物表达的苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)毒素。
20.按照权利要求18或19的方法，其中所述残遗种保护区由形成粮食作物的个体植物提供。
21.按照权利要求1的方法，其中被引入的个体的数量如此计算从而在基本没有所述性状的种群中抑制性状的发展。
22.按照权利要求1的方法，其中被引入的个体的数量是种群的10％或更少。
23.按照权利要求1的方法，其中被引入的个体的数量如此计算从而逆转已经在种群中存在的性状。
24.按照权利要求1的方法，其中被引入的个体的数量至少等于种群中个体的数量。
25.按照权利要求1的方法，其中在被引入的个体中的对应物赋予其杂合子和/或纯合子另一个性状。
26.按照权利要求25的方法，其中所述另一个性状是不能滞育或针对病原体的不应性。
遗传性状的稀释法
[0003] 例如，来自苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的CrylAc蛋白质可成功在许多重要的作物中表达，并且当被用作喷雾剂或当被植物本身表达时，其作为杀虫剂是有效的。然而，例如，在菱形斑纹蛾(diamondbackmoth)种群中已经注意到了对Bt毒素抗性的例子。当抗性传播时，不得不寻找控制害虫的备选策略。
[0004] 抗性基因通常赋予选择不利性的水平。如果情况不是如此，那么该基因将正常地在群体中以基本水平存在，一旦毒素的应用变得常见，其将非常迅速的传播。例如，这些基因可通过阻断特定的路径，或通过阻止特定的物质穿过细胞膜来发挥它们的作用。
[0005] 甚至在最基本的水平，当只有一个基因座与抗性有关时，大多数抗性基因显示某种程度的部分或共显性。因此，对于抗性基因是杂合的害虫仍旧显示对毒素的某种抗性，即使是在毒素的低水平上。不是一直都是这种情况，并且例如一些Bt抗性似乎是完全的隐性性状，即，如果所述昆虫对于抗性不是纯合的，那么不存在抗性。
[0006] 因此，抗性的传播经常难于发现，因为仅对于抗性基因是杂合的昆虫在应用杀虫剂的区域将仅显示某些选择优势，并且到纯合子昆虫开始变得常见时，种群的大部分将至少包含一种抗性基因，从而对于抗性种群，效果有效地似乎“到处都有”(out of nowhere)。
[0007] 应用各种策略来使杀虫剂的抗性最小化。常用的策略包括：尽量减少应用从而减少对于发展抗性的选择压力；联合应用不同的毒素，以及开发和应用新的杀虫剂，从而不会促进针对任何一种特定杀虫剂的抗性形成；应用高浓度制剂的毒素从而增加对杂合子或弱抗性个体的影响；和在完整的害虫处理体系中应用杀虫剂。
[0008] 其它的减少害虫种群大小的方法，诸如使用常规不育昆虫技术(SIT)还可具有增加近交水平的效果，所述近交可增加纯合抗性基因型出现的速度。与该技术有关的具体问题存在于不育昆虫的适合度或竞争性中，其可低至野生型的十分之一。考虑到相对于野生种群100％的释放的数目，被该项技术消灭的下一代的量可以仅高达50％，因此释放数倍于土著种群的过量数目从而具有显著的效果是必要的。
[0009] 最近，特别是随着Bt农作物的应用，已经开始应用“高剂量”/残遗种保护区(refuge)策略。在该策略中，除Bt植物外，提供非转化的植物的“残遗种保护区”。其目的是促进敏感，或野生型昆虫在残遗种保护区的增殖，从而使敏感基因将持续被促进，并传播到抗性昆虫中以使抗性的发作变弱。所述“高剂量”涉及植物，所述植物提供足够高剂量的Bt毒素以杀死任何对于抗性仅是杂合的昆虫，由此迫使抗性成为隐性性状，即仅有对于抗性基因是纯合的昆虫将存活下来。由饲养在残遗种保护区中的昆虫携带的敏感基因接着用于产生不能存活于高剂量植物的杂合子。高剂量/残遗种保护策略的应用不排除杀虫剂的补充应用，或其它害虫控制方法的应用
[0010] 种群模型显示该策略应大大限制抗性的传播，但将通常只对于其的延缓是有效的。甚至就高达50％的残遗种保护区来说，抗性的完全传播可仅被延缓为少到10年，随后可预期基本或完全的抗性已使毒素无用。
[0011] 此外，最终用户顺应性可能非常难以强迫，因为在其相当多的农作物上应用无害虫控制策略，或次佳(sub-optimal)的方法因此潜在地使其20％或更多的农作物被害虫毁坏，仅是为了能在10年时间内持续应用相同的毒素，这不在农户的直接商业利益中。尽管这种效果可通过应用其它残遗种保护上的杀虫剂得以改善，仍旧存在不是针对植物残遗种保护区的显著吸引。
[0012] 还有应用“非-高剂量/残遗种保护区”策略的可能性，诸如最近提出的关于抗玉米根虫产物的策略，其中一些专家认为合适的残遗种保护区大小应为50％，因为被表达的Bt毒素水平仅杀死约一半的根虫幼虫。因此可以预期任何抗性迅速传播。然而，在很多地区，50％的残遗种保护区不可能被商业接受，其已经导致要求20％的残遗种保护区，这在阻止抗性的传播上有效性可能更低。
[0013] WO01/39599公开了一种通过释放携带显性致死基因的昆虫来控制害虫，诸如一种昆虫的种群的方法。所述显性致死基因在受控制的条件下是可抑制的，但是在释放后，致死表型得以表达。为了使该RIDL释放持续有效，所述显性致死基因通常是性别特异性的，并通常被选择去杀死所有的雌性后代。然而，随时间推移，抗性或耐受性可出现在任何用在RIDL技术中的具体基因中。
[0014] 目前，一旦抗性开始出现，可进行的最佳方式是延缓抗性的传播，其中仅有的被保证的阻止抗性进一步传播的方法是停止应用毒素，或杀虫剂。存在对于减慢抗性传播和特别是阻止或甚至减少或消除已形成的抗性的另外的方法的明确需要。
[0015] 令人惊奇地，现在已发现，如果害虫有性繁殖，并尤其如果在对抗性没有选择的条件下抗性基因的携带者比野生型的适合度更低，那么简单将野生型引入种群中足以减少或阻止抗性的传播，并且，在足够高的水平上，甚至能够消除已建立的抗性。
[0016] 因此，在第一个方面，本发明提供一种在能有性繁殖的非人种群中抑制或逆转非野生型遗传性状的传播的方法，所述性状赋予在杂合或纯合形式中携带该性状的个体的减少水平的适合度，所述方法包括将性相容的个体引入靶向种群中，所述个体对于所述性状的野生型对应物(counterpart)基本上是纯合的。
[0017] 所述方法不同于残遗种保护区的简单应用，因为释放到靶向种群中的个体保证是无或基本无抗性的。相反，通过使用残遗种保护区，没有针对抗性表型的选择，除了其携带的基因型的相对适合度。因此，典型地，携带抗性基因的至少一个拷贝的昆虫的越来越高的水平将形成表征残遗种保护区的种群从而最终抗性将成为标准。
[0018] 相反，本发明的方法保证纯的或基本纯的对于敏感基因的纯合个体的流入，由此稀释抗性基因库。关于所述方法的持续应用，携带抗性基因的个体在缺乏选择剂时已减少适合度的水平的简单事实结合抗性等位基因的简单稀释将限制、阻止或甚至逆转抗性的传播。
[0019] 对于抗性基因杂合的个体通常在毒素上比纯合的个体具有更低的适合度，这与大大减少抗性纯合子数目的稀释效应结合，倾向于减少抗性等位基因的总适合度。在没有引入按照本发明的另外的野生型的情况下，纯合子的频度大大增加到超过某一点。然而，被引入的野生型稀释杂合子和纯合子，大大阻止纯合子数目的增加，其中在毒素存在(针对纯合子)和在其缺乏(针对野生型)的情况下较少适合的杂合子处于不利地位。
[0020] 该效应不仅由减少等位基因的频度导致，还由通过阻止种群达到哈迪-温伯格平衡所导致。就持续应用该方法而言，释放的个体没有或大部分没有携带抗性等位基因，并因此倾向于在种群中稀释抗性等位基因，特别是纯合抗性个体出现的相对频度的简单事实将限制、阻止或甚至逆转抗性的传播。
[0021] 例如，合适的种群将通常是野生种群，诸如蚊子，但可以是任何合适的种群，在所述种群中理想的是控制非野生型性状的传播，或性状的传播，在所述性状中增加的适合度抉择可用于控制所述性状。例如，种植的植物农作物可以发展异常生长，并且合适花粉的释放可用于消除或减少另外的发病率。
[0022] 所谓“性相容(sexually compatible)”指被引入种群中的个体能够与靶向种群中的成员有性繁殖。所述个体优选地是相同的种类，但这不是必需的，只要能育或部分能育的后代是可能的。如果所述引入的个体本质上是野生型的，那么对于繁殖没有有效的限制。其它的个体，诸如下文所述，可携带在某种方式上影响未来的子代，优选使它们不适合的性状。
[0023] 用于本文时，“不适合”和相关术语可指简单致命性，或可另外指尽管不杀死昆虫但使其基本不适合繁殖，诸如盲、不能飞和不育的特性，包括性转化或任何其它在至少某些状况下使它们无竞争力或不具有充足的活力的特征或特性。
[0024] 用于本文时，术语“适合度”通常涉及与野生型相比，能在下一代中产生的可育子代的数目，在缺乏任何选择剂的情况下，认为具有的相对适合度为1。例如，如果显性致死基因被遗传，杀死下代中的一些而不杀死其它时，适合度的考虑可被复杂化。如果作为遗传致死基因的结果，下一代的一半被杀死，生存下来的那些可以是100％的适合度，但是总的或平均的适合度可以被认为是50％。例如，取决于抗性基因的性质，一些杂合子可以具有高达0.99的适合度水平，并偶而可具有高达1的适合度水平，而纯合子抗性类型可仅具有0.5的适合度水平或更低。具有少于1的适合度水平的性状是本发明的特别优选的靶向。
[0025] 野生型对应物将通常是发现在野生型中的所述基因或一种基因，所述野生型在缺乏毒素的情况下，没有或没有一样大的适合度惩罚(fitnesspenalty)，针对所述毒素，需要减少、消除或阻止抗性的传播。
[0026] 在一个备选的方面，本发明提供一种在能有性繁殖的非人种群中抑制或逆转遗传性状的传播的方法，所述方法包括将对于性状的对应物基本纯合的性相容个体引入靶向种群中，与对应物纯合的个体相比，所述性状赋予以杂合或纯合形式携带该性状的个体的减少水平的适合度。
[0027] 与野生型或具有更高适合度的等位基因的纯合的个体相比，所述杂合子可以不遭受相对的适合度惩罚，但是当在存在毒素的情况下，与抗性纯合的个体比较，将通常具有减少的适合度。在毒素存在时，这种减少的适合度将减少被野生型注满的抗性的基因库，或在被释放的个体中的敏感基因，由此减少或阻止抗性的传播。通过这种方法甚至可以消除抗性。
[0028] 如果在对性状没有选择的条件下其与更高水平的适合度相关，对应物不一定是待抑制或逆转的性状的相应的野生型。优选的对应物将野生型条件恢复到种群的成员，但是其它的可以编码非野生型性状从而用另一个诸如标记物或甚至条件致死替代所述性状或可以用另一个性状替代野生型性状。
[0029] 所述对应物可以是性状的一个或多个基因(gene or genes)的一个或多个相应物(homologues)，或可以是其包括钝化基因或缺失的替代物，其中当所述个体是其纯合子时，这赋予更高的适合度并消除所述性状。例如，所述对应物应优选地在染色体上位于与不理想的性状的基因相同的位置，尽管这不是必需的，诸如在通过缺乏表达出现抗性的地方，或在赋予敏感表型的基因恢复或抵消抗性表型的地方。
[0030] 将理解的是，靶向种群可以是植物，或非人动物，并且当本文所称的靶向种群将通常被称为“昆虫”时，将理解的是此和相关术语的使用相等地应用于适合通过本发明的方法靶向的其它类型的种群。任何合适的性状可通过本发明的方法被靶向，而杀虫剂抗性是有意义的靶向，并且例如对于环境条件诸如化学品、温度等，或生物控制剂诸如捕食者、病毒、其它寄生虫和拟寄生物耐受或敏感的特别优选的性状、以及其它诸如在生长、繁殖或外观上的异常的性状，也可以被靶向。
[0031] 没有赋予选择不利性的性状实际上不能通过本发明的方法被消除，尽管其可以被稀释，但是相对于现存的策略，传播将一直有益地被减慢。所述方法还可是缓慢的以产生种群，在所述种群中，代之间具有显著的时间延缓。因此，对于通过本发明的方法被靶向的种群而言，优选的是具有至少年繁殖周期，并优选地在一年内具有两个或更多繁殖周期。
[0032] 本发明的一个特别的优势是可以减轻任何形式的抗性，其包括针对本发明的方法的抗性和多个抗性，甚至在还没有认识到抗性条件的情况。当在缺乏赋予所述抗性的化合物时，纯合子和尤其是杂合子遭到适合度惩罚时，与野生型相比，所述效应是特别显著的。
[0033] 本发明的方法具有特别的优势，即多个抗性可以被立刻克服，甚至在任何具体的抗性是未知的或未被识别的情况，因为，如果所述野生型基因存在，那么其将稀释任何存在的抗性基因。任何抗性可以被靶向，甚至是针对本发明的方法的抗性。
[0034] 同样地，本发明方法的应用将通常也导致对可以发生的任何新突变的传播的抑制，其中这种突变具有减少的适合度。然而，没有适合度惩罚的突变将仍旧被稀释。
[0035] 本发明可应用于包括两个或更多基因的复合抗性，和包括仅一个基因座的单一抗性。其仅对于被释放到靶向种群中的个体是必需的，所述个体对于一种野生型或减少的适合度惩罚的基因是纯合的。然而，优选的是被释放的个体对于野生型，或2，3或更多和优选地所有的任何复合抗性的减少的适合度惩罚对应物，或可观察到的性状是纯合的。
[0036] 将理解的是术语“抗性”和“性状”可交替用于本文，并且术语“抗性”的任何参考，或等同的语言结合任何本发明可靶向的合适性状的参考，除非另外显而易见的。
[0037] 可以产生抗性的合适毒素包括天然存在和人工合成的杀虫剂和控制剂，诸如生长控制或抑制剂，包括天然表达的毒素，诸如Bt毒素，不管所述毒素对于农作物是异源的还是同源的。遗传编码的抗性的任何形式都是本发明可靶向的。
[0038] 本发明的方法可以与任何其它用于控制或影响种群的方法结合使用。例如，有利的是与本发明的方法一起使用残遗种保护区从而使野生型或“敏感”基因的频度增加。残遗种保护区的应用在物质以高剂量存在，并且对于害虫没有其它天然食物来源时和/或在其中抗性等位基因相对于在这种残遗种保护区中的野生型而言处于显著适合度不利地位的情况下，是特别优选的，其中对于所述物质而言寻求减少、阻止或消除针对其的抗性。
[0039] 通常，仅有小的残遗种保护区将对于优化条件是必需的，并且其将在频度上是充足的从而根本不使用故意种植的或提供的残遗种保护区，诸如可获得替代食物来源的地方，诸如家庭种植的地方，或存在非抗性个体显著流入的地方。
[0040] 使用时，残遗种保护区可以是任何合适的大小，如通过本领域那些技术人员所确定的。作为指导，表示为总种植面积的百分比的合适大小介于0.1％和50％之间，更优选地介于1和20％之间，其中约5％的大小是优选的大小。
[0041] 任何残遗种保护区的大小还将取决于定位和集簇大小。例如，如果所述方法是与Bt抗性的传播斗争，仅将5％的非-Bt种子与Bt种子的供应相混和多半就是足够的。如果残遗种保护区不同于主要的种植，那么10％的大小，或更大是理想的。
[0042] 释放到靶向种群中的个体优选地对于抗性基因的野生型对应物是完全纯合的，但将理解的是存在某些可能性，即低水平的抗性基因可存在于栽培的个体中。这通常是不理想的，并可通过应该优选地需要完全缺乏合适于抗性基因的毒素的繁殖条件和繁殖群(breeding stock)的合适选择来基本完全的消除。
[0043] 还可将检测栽培群(cultivated stock)的方法用于确保将抗性基因保持在最小，或优选地零水平。
[0044] 通常，不理想的是释放大量的野生型害虫，即使最后的结果是消除了针对具体杀虫剂的抗性。例如，大量的蚊子或破坏农作物的害虫将通常不被视为是有利的。
[0045] 令人惊奇地，已经确定的是个体，或昆虫的释放不仅控制或倾向于控制所述种群，还阻止、减少或逆转种群中的抗性的发生率，所述个体或昆虫具有显性致死基因，但是其携带靶向性状的本发明的野生型对应物。
[0046] 因此，在另一个方面，提供了一种如上所述的方法，其中被释放到靶向种群中的个体携带显性致死性状，或在至少一个下代中的至少一些个体中导致适合度减少的性状。在F1代中的100％的致死率不是优选的。
[0047] 特别优选的是敏感或野生型基因不与显性致死基因明显地连接。优选的是敏感或野生型基因在与显性致死基因不同的染色体上，或如果在相同的染色体上，被基本从显性致死因子中移去。因此，因为基因经过世代携带，所述抗性性状将在多至一半的携带显性致死因子的个体中变得与显性致死相关，从而使基因的拷贝将在致死因子杀死子代的后来的世代中被除去，诸如在100％有效雌性特异性显性致死的情形中的所有的雌性后代。
[0048] 在本发明的该方面，已经发现有效对照增加，从而使个体的释放提供控制害虫种群的协同方法，所述个体携带显性致死基因并携带合适的野生型基因。
[0049] 优选的是在紧接着的随后世代必需进行有性繁殖的任何机会前，致死性状在该世代上没有赋予100％的死亡率。例如，可能高到99％的死亡率是可接受的，但是如果野生型对应物基因没有传递给随后的世代，那么除了通过种群的减少，将不存在对抗性的传播的影响。
[0050] 因此，将理解的是，通常不将SIT优选作为野生型对应物基因的媒介，因为SIT通常不导致任何基因型的渐渗现象。然而，可应用一种SIT技术，其中个体仅具有折衷的而不是完全的消除繁殖的能力。
[0051] 与本发明的方法联合的另一种合适的方法是F1不育性，其对于鳞翅目昆虫(Lepidopterans)是特别有用的，其中低剂量的辐射对于使雌性不育是充足的，但是对于雄性则不然。然而，以辐射剂量的正确选择，被辐射的雄性的雌性子代的也将是不育的。
[0052] 在另一项技术中，在控制条件下饲养的培育的个体对于致死基因是纯合的并且由此是合适的抑制剂。通常优选的是这些没有连接，从而使F1代将全部存活而F2代将遭遇25％的死亡率，假定仅与野生型配对。
[0053] 更优选地，本发明意欲与本发明的方法联合使用可抑制的或条件的显性致死基因。
[0054] 合适的显性致死因子通常由环境条件诸如温度、昼夜节律或饮食成分诸如四环素所控制。可适用于本发明的合适的系统包括由Heinrich等(PNAS(2000)，97，vol.15，8229-8232)和Thomas等(Science(2000)，287，2474-2476)描述的那些。还意欲通过应用位点特异性重组酶诸如Flp/FRT或cre/lox来进行致死因子，例如雌性特异性致死因子的预释放构建或活化。因此，还意欲通过使用位点特异性重组酶或其它DNA-修饰剂来体内构建或活化致死因子。
[0055] 通常，优选的是显性致死基因是选择性的并通常优选的是选择性是对于雌性而言的，从而减少子代的数量。然而，本发明还意欲雄性特异性显性致死因子。
[0056] 在某些情形下，将理解的是标记野生型或显性致死基因从而追寻通过靶向种群的进展可以是理想的。合适的标记物是众所周知的，诸如染料或表型标记物。将理解的是这些标记物应该与基因尽可能的紧密连接从而确保它们确实标记基因的一段。像这样，将理解的是标记物应优选地紧邻选定的基因。
[0057] 适合释放到靶向种群中的个体可以通过任何已认识到的方式进行繁殖。如果所述个体携带显性致死因子，那么只要可能，在准备释放种群的过程中，其应该通常被抑制从而使产量最大化。在某些情形中，可能合适的是在释放之前去除任何抑制从而使最终一代被影响，诸如在雌性特异性致死因子的情形下，以使仅雄性“携带者”被释放到靶向种群中。例如，这对于雌性本身也是害虫的情况是特别合适的，诸如对于蚊子和地中海果蝇(medfly)来说。
[0058] 可以被靶向的合适的种群包括下列种类的那些：
[0059] Australian sheep blowfly(Lucilia cuprina)
[0060] New world screwworm(Cochliomyia hominivorax)
[0061] Old world screwworm(Chrysomya bezziana)
[0062] Tsetse fly(Glossina spp)
[0063] Stable Fly(Stomoxys calcitrans)
[0064] Face Fly(Musca autumnalis)
[0065] 其它家蝇属种类(例如Musca domestica)
[0066] Horn Fly(Haematoba irritans)
[0067] Asian tiger mosquito(Aedes albopictus)
[0068] yellow fever mosquito(Aedes aegypti)
[0069] 按蚊，例如(Anopheles gambiae，Anopheles stephensi，Anopheles funestus，Anopheles arabiensis，Anopheles dirus，Anopheles albimanus)
[0070] 疾病的其它蚊载体，例如(Culex pipiens，Culex quinquefasciatus)[0071] 日本甲虫(日本金龟子(Popilla japonica))
[0072] white-fringed beetle(Graphognatus spp)
[0073] Boll weevil(墨西哥棉铃象(Anthonomous grandis))
[0074] 玉 米 根 虫：西 部 (Diabrotica virgifera virgifera)，北 部 (Diabrotica barberi)，南部(Diabrotica undecimpunctata howardi)和墨西哥(D.virgiferazeae)[0075] Red Palm Weevil(亚洲棕榈象(Rhynchophorus ferrugineus))
[0076] Sweet potato Weevils(Cylas formicarius，eucepes postfasciatus)[0077] Colorado beetle(马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata))
[0078] Pine Shoot Beetle(纵坑切梢小蠹(Tomicus piniperda))
[0079] Mahogany Shoot Borer(Hypsipyla robusta)
[0080] Flour Beetle(杂拟谷盗(Tribolium confusum))
[0081] Pea Weevil(豌豆象(Bruchus pisorum))
[0082] Grain borers(Prostefanus truncatus，谷蠹(Rhyzopertha dominica))[0083] Flat grain beetle(锈赤扁谷盗(Cryptolestes ferrugineus))
[0084] Granary&Rice Weevils(Cytophilus spp.)
[0085] Citrus blackfly(桔黑刺粉虱(Aleurocanthus woglumi))
[0086] 东方果蝇(Dacus dorsalis)
[0087] 橄榄果蝇(Dacus oleae)
[0088] 热带果蝇(Dacus cucurbitae，桃实蝇(Dacus zonatus))
[0089] 地中海果蝇(地中海实蝇(Ceratitis capitata))
[0090] Natal fruit fly(纳塔耳小条实蝇(Ceratitis rosa))
[0091] 樱桃果蝇(樱桃绕实蝇(Rhagoletis cerasi))
[0092] Queensland fruit fly(Bactrocera tryoni)
[0093] 加勒比海果蝇(加勒比按实蝇(Anastrepha suspensa))
[0094] 杨桃果蝇(杨桃实蝇(Bactrocera carambolae))
[0095] 墨西哥果蝇(墨西哥按实蝇(Anastrepha ludens))
[0096] Onion fly(Delia antiqua)
[0097] mushroom flies(Lcoriella mali，Lycoriella auripila&Megaselia spp.)[0098] 其它果蝇(实蝇科(Tephritidae))
[0099] Gypsy moth(舞毒蛾Lymantria dispar)
[0100] Codling moth(苹果小卷蛾(Cydia pomonella))
[0101] 褐尾蛾(黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea))
[0102] rice stem borer(三化螟(Tryporyza incertulas))
[0103] 红铃虫(红铃麦蛾(Pectinophora gossypiella))
[0104] Navel orangeworm(Amyelois transitella)
[0105] peach twig worm(桃条麦蛾(Anarsia lineatella))
[0106] Painted apple moth(Teia anartoides)
[0107] Corn Earworm(Helicoverpa armigera，Helicoverpa zea)
[0108] Tobacco Budworm(Heliothis virescens-和其它Heliothines)
[0109] Tobacco Homworm(Maduca sexta)
[0110] 马铃薯块茎蛾(马铃薯麦蛾(Phthorimaea operclella))
[0111] Date Moth(Ectomyelois ceratoniae)
[0112] 东方果实蛾(东方果实蛾(Grapholita molesta))
[0113] Diamondback moth(菜蛾(Plutella xylostella))
[0114] Indian Meal Moth(印度谷斑螟(Plodia interpunctella))
[0115] Greenhous Whiteflies(例 如 甘 薯 粉 虱 (Bemisia tabaci)，温 室 粉 虱(Trialeurodes vaporarium))
[0116] Cattle Fever tick(Boophilus microplus)和其它兽医学上重要的蜱以及Psocids(Liposcelis spp.)。
[0117] 通常按照它们将被释放到其中的种群的预期大小来计算合适的释放量。采用方法诸如SIT，这些大小典型地介于靶向种群大小的5和＞100倍之间。使用本发明的方法，结合性别特异性显性致死因子和50％的残遗种保护区，仅需要释放相应于0.3(3/10或30％)，靶向种群大小的个体的量，从而完全逆转某些类型的抗性传播。这些数字取决于许多因素，包括相对适合度和残遗种保护区大小，从而使释放大小将必需按照这些参数变化并且具有不同的功效。10％及更低的释放还对许多类型的抗性的传播具有显著影响。
[0118] 大小的估计通常是近似的，因为已知的种群密度可能仅是近似的，并且被释放的个体可能渗透到靶向种群中的程度也不可能是显而易见的。
[0119] 因此，例如，如果没有抗性发展的迫在眼前的威胁，例如低到0.1％的释放，可以足以阻止抗性的发展，尽管出于控制的目的，通常优选介于1和10％之间的释放。如果存在威胁，或释放伴随其它的诸如RIDL的控制方式，那么优选介于10和10,000％之间的释放，其中30-5,000％是更优选的，尤其是50-1000％。这些释放可根据需要多次重复，典型地每代一次，尽管其它的制度(regimen)对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0120] 用于计算释放数的数值取决于各种参数，尤其是被释放个体的相对竞争性(C)和野生种群的繁殖率(R0)。两者都不易于测量，但可获得估计值，特别是当程序进展时。通常，优选的是释放率超过，并优选地基本超过(R0-1)/C。相对竞争性可以典型地是0.1-0.5，而R0根据种类而变化，但通常将在1.5-10的范围内。然后，对于种群控制，合适的最小释放率可以是1-90(100％-9000％)，但是抗性处理将通常在相当低的比率上是有效的。如果RIDL与另一种控制方法诸如Bt，或其它毒素的应用结合，种群控制还将在更低的比率上是有效的，当应用本发明的方法时，其将通常是这种情形。
[0121] 用于本文时，R0是在正常条件下，即忽视密度依赖型效应的最大平均繁殖率，并将在，例如毒素存在的情况下被减少。如果在正常条件下，R0不大于1，种群将不会扩展并将不可能被认为是害虫。
[0122] 当本文提及减少或消除抗性时，将理解的是这包括在明显的抗性已经存在的情况下应用本发明的方法。例如，可以通过释放，优选地非常大量的敏感个体来减少种群中的抗性等位基因的频度，在所述种群中，抗性等位基因的频度已经达到经济上显著的水平，例如20％-99％。这可以与减少处理的应用，例如到零来有利地进行联合，针对所述处理的应用抗性已经得以发展。本发明的应用，尤其是在被释放的个体携带显性致死基因的情形，将一直倾向于增加比率，在所述比率上所述抗性等位基因从种群中被消除或基本被消除或被减少到低于经济阈值，并可用于在没有这些释放，其将替代地在频度上增加的情况下减少抗性等位基因的频度。
[0123] 本发明的方法还适合于确保，或促进栽培者(grower)的顺应性，因为对于栽培者而言，其不必为所述处理负责，并且那些本领域技术人员可以确定针对在任何给定地理位置发展的抗性的保护的最佳手段。
[0124] 将理解的是本发明延伸到制备用于释放的个体的方法，以及如果是新的，延伸到个体的本身。
[0125] 本发明还提供用于计算释放所需的个体的必需量以便抑制、阻止或逆转遗传性状的传播的方法，所述方法包括应用本文所述的技术和/或公式的任何一个或多个。
[0127] 图1显示用在Bt选择的基本模型中的简单生活史。
[0128] 图2显示在RIDL-释放模型中的基因型；
[0129] 图3显示RIDL-释放残遗种保护区模型；
[0130] 图4是在抗性进化上1∶10的RIDL释放比率的效果的实例
[0131] 图5显示减少r等位基因的频度所需的不同的残遗种保护区大小和不同RIDL释放比率的影响；
[0132] 图6举例说明RIDL释放比率的效果；
[0133] 图7举例说明起始抗性等位基因频度的效果；
[0134] 图8举例说明逆转已形成的抗性；和图9举例说明在两种不同的RIDL释放策略下，RIDL释放对(a)抗性稀释和(b)种群抑制的同时影响。
[0135] 本发明现在还将关于附随的非限制性实例进行举例说明，其仅是出于举例说明的目的。
[0136] 实施例1
[0139] 我们假设害虫昆虫种群随机分散在整个固定的农作物种群中，其比例Φ表示Bt素素。因此，常规的(非-Bt)农作物残遗种保护区大小是1-Φ。在昆虫种群中，假定幼虫阶段针对Bt毒素的敏感性由单一常染色体基因座所控制，所述基因座作为两个等位基因存在：敏感的，S和抗性的，r。因此在野生种群中存在三种基因型，SS，Sr和rr。
[0140] 我们还假定在Bt和非Bt农作物中，所有的与S和r等位基因相关的适合度代价(fitness cost)，在成虫期之前，例如在幼虫阶段中起作用。在幼虫随机分散于Bt和非Bt农作物的假设下，基因型i的幼虫的平均相对适合度，Ω是
[0141] Ωi＝[ωiΦ+υi(1-Φ)]。
[0142] (等式1)
[0143] 其中ωi是Bt农作物的根中的幼虫的相对适合度，并且υi是非-Bt农作物中的幼虫的相对适合度(对于野生型SS基因型，将其设定为等于1)。
[0144] 如果抗性r等位基因的频度在成虫代t中是p，那么假定没有突变，在t+1代中的等位基因频度的变化，Δp由下式给出：
[0145] (等式2)
[0146] ，其中qt＝1-pt。所述模型的简单概念框架显示于下面的图1。
[0147] 平衡等位基因频度
[0148] 将等式2设定为等于0并关于p的解答揭示了存在抗性等位基因频度的三个固定* *点，p，在其上Δp＝0。这三个固定点是p ＝0，ρ和1，其中
[0149] (等式3)
[0150] 这些等式的稳定性取决于在Bt(ωi)和非-Bt(υi)农作物以及表达Bt(Φ)的部分农作物(proportion crops)中的不同基因型的相对适合度。
[0151] 稳定的中间平衡
[0152] 重要的是，如果Φ1＜Φ2，如果Bt的比例介于更低的Φ1和更高的Φ2，临界阈值之间，ρ仅作为稳定的平衡存在，其介于0和1之间。
[0153] 通过在等式3中将ρ设定为等于0并关于Φ作出解答以得到下式可得到更低的临界阈值：
[0154] (等式4)
[0155] 相似地，通过在等式3中将ρ设定为等于1并关于Φ作出解答从而得到下式可得到更高的临界阈值：
[0156] (等式5)
[0157] 如果Φ1＜Φ2，那么如果Bt农作物的比例介于Φ1和Φ2之间，r等位基因的频*度将在稳定的平衡p ＝ρ上确定，其存在于0之上和1之下。然而，如果Bt农作物的比*
例在Φ1之下，抗性等位基因的频度将下降到消失(即p ＝0)。相反，如果Bt农作物的比*
例在Φ2之上，抗性等位基因将最终达到固定(即p ＝1)。
例在Φ1之下，抗性等位基因的频度将下降到消失(即p ＝0)。相反，如果Bt农作物的比*
例在Φ2之上，抗性等位基因将最终达到固定(即p ＝1)。
[0158] 不稳定的中间平衡
[0159] 然而，如果Φ1≥Φ2并因此抗性等位基因将最终达到消失或固定，固定点ρ是不稳定的。在不稳定的条件下，抗性等位基因仅在频度p大于ρ时才能传播。因此，我们可以得到Bt农作物比例的第3个阈值Φ3，其确定在Φ1≥Φ2的条件下，抗性等位基因是否将达到固定或消失。通过在等式3中设定p＝ρ并关于Φ作出解答，我们可以显示：
[0160] (等式6)
[0161] 因此当平衡频度ρ是不稳定的(即当Φ1≥Φ2时)时候，如果Bt农作物的比例大于Φ3时，抗性等位基因将传播到固定。如果Φ＜Φ3，抗性等位基因的频度将下降到消失。最终，如果Φ＝Φ3，所述频度将保持不变，尽管高于或低于临界阈值Φ3的Φ中的轻微干扰将分别导致r等位基因的固定或消失。
[0162] 完全隐性
[0163] 如果ωSr＝ωSS(或ωSr＝ωSS＝0)，那么关于Φ3再次固定进行确定。在这种表型中完全隐性的特殊情形中，那么Φ2＝Φ3，所述表型在Bt和非Bt农作物中都表达。我们可以通过代入等式5从而得到下式来表示此：
[0164] (等式7)
[0165] 相似地，我们可以代入等式6来得到：
[0166] (等式8)
[0167] 其简化成
[0168] (等式9)
[0169] 可以将此直观地认为是在非-Bt农作物的野生型和纯合隐性之间的适合度的不同除以在Bt和非-Bt农作物中的适合度差异的总和的量。
[0170] 完全显性
[0171] 注意，如果ωSr＝ωrr并且υSr＝υSS，那么关于Φ3，固定作出确定。在这种表型中完全显性的特殊情形中，Φ1＝Φ3，所述表型在Bt和非Bt农作物中都表达。等式4不能被简化，但是如所见等于在非-Bt农作物中的野生型和抗性基因型之间的适合度差异除以在Bt和非-Bt农作物中的适合度差异的总数的量。通过代入等式6，我们得到[0172] (等式10)
[0173] 其简化给出：
[0174] (等式11)
[0175] 阈值条件的等价
[0176] 注意，在隐性和显性的完全极端下，固定/消失的阈值，Φ3是相同的。因此，如果Φ＞Φ3，所述r等位基因将达到固定，不管等位基因是完全隐性还是完全显性的。然而，达到固定的时间将取决于Φ的量级。
[0177] ρ平衡稳定性的确完
[0178] 如果关于抗性表型，r等位基因是充分隐性的，那么ωSr＝ωSS并因此较低的阈值条件φ1(等式4)等于1(如果υSr＜υSS)使Φ1≥Φ2一直被满足。因此，隐性导致不稳定的ρ并且如果Bt比例超过临界阈值Φ3，抗性等位基因将达到固定。
[0179] 如果关于抗性表型，r等位基因是显性的，那么ωSr＝ωrr并因此上阈值Φ2(等式5)等于1(如果υSr＞υrr)且下限Φ1少于1(如通过抗性的定义ωSr＞ωSS)，导致Φ1＜Φ2一直被满足。因此，显性一直导致稳定的ρ并且如果Bt比例超过临界阈值Φ2，抗性等位基因将仅到固定。
[0180] 最终，如果关于抗性表型，r等位基因是部分显性的，那么ωSS＜ωSr＜ωrr且Φ1＜Φ2或者Φ1≥Φ2可被满足，并因此中间稳定平衡可能或不可能出现。
[0181] 注意，高剂量的残遗种保护区策略，使关于杂合子的抗性表型的隐性模型相等，即ωSr＝ωSS。因此，如果Φ＞Φ3，ρ是不稳定的并且抗性将达到固定。然而，低剂量的策*略使部分显性模型相等，即ωSS＜ωSr＜ωrr。并因此取决于详情，可得到0＜ρ ＜1。
[0182] 实施例2
[0183] RIDL释放
[0184] 我们假定将大量繁殖的雄性以固定比率释放到每一代的野生型种群中(从而使每一代的总种群的比例，α由被释放的雄性组成)。假定所有的雄性，被改造的释放的雄性是针对Bt毒素纯合敏感的，并对于RIDL构建物在一个常染色体上也是纯合的。将包含RIDL的转化的常染色体称为L，与在野生种群中的未转化的常染色体w等价(见图2)，我们假定其不同于携带毒素敏感基因座的常染色体(或，更通常地，RIDL和Bt抗性基因座是基本未连接的)。
[0185] 我们假定RIDL构建物还在性成熟之前，例如在幼虫阶段施加性别特异性的适合度代价。在幼虫于Bt和非Bt农作物中随机分布的假设下，基因型i的幼虫的平均相对适合度Ω是
[0186] Ωi＝(1-εi)[ωiΦ+υi(1-Φ)]
[0187] 其中εi是RIDL施加的性别特异性的相对适合度代价，并且ωi和υi分别是在Bt和非Bt农作物上的幼虫的相对适合度。
[0188] 如果RIDL是完全显性致死的，那么对于所有的包含RIDL的雌性幼虫，εi＝1，并且因此平均适合度Ωi＝0。在这些条件下，如图2和图3所显示，存在总共7个雄性和3个雌性有生活力(viable)的基因型(在w/L常染色体和S/r基因座上定义)。9个(6个雄性和3个雌性)基因型来自野外的交配，而第10个(LLSS)是被改造的RIDL释放雄性。(注意，对于雌性，在幼虫阶段我们可放宽(relax)ε＝1的假设从而使一些6有生活力的RIDL雌性出现；这明显地将有生活力的基因型的数量增加到18-wwSS，wwSr，wwrr，LwSS，LwSr，Lwrr，LLSS，LLSr，LLrr，对于雌性和雄性二者而言)。
[0189] RIDL释放模型的结构基本(essentially)与图1中所显示的相同，但是适应于包括如在图3中所显示的不同的有生活力基因型。
[0190] 对于任何关于在Bt-农作物(ωi)和非Bt-农作物(υi)上的不同基因型的相对适合度，在幼虫阶段中与RIDL相关的适合度代价(εi)和抗性等位基因的起始频度(p0)的给定假设组，我们可以对于表达Bt的农作物比例(Φ)和释放RIDL频度(α)的任何组合进行比较在存在和不存在RIDL释放的情况下的r等位基因频度的动力学。
[0191] 模型输出
[0192] 反应性释放
[0193] 释放的RIDL雄性一直减少r等位基因的传播的速率，甚至在非常低的释放比例(例如每10只野生型1个RIDL释放)。我们可以通过使用由
Carrière&Tabashnik(Carrière，Y&Tabashnik，BE.2001，Reversing insectadaptation to transgenic insecticidal plants.Proc.Roy.Soc.(Lond)B.1475-80)在他们检验残遗种保护区对农业害虫种群的抗性处理的影响中定义的参数，以公式(formally)来量化RIDL释放策略相对于仅有残遗种保护区的方法的效果。该结果显示于图4和5和表2，3和4中。
Carrière&Tabashnik(Carrière，Y&Tabashnik，BE.2001，Reversing insectadaptation to transgenic insecticidal plants.Proc.Roy.Soc.(Lond)B.1475-80)在他们检验残遗种保护区对农业害虫种群的抗性处理的影响中定义的参数，以公式(formally)来量化RIDL释放策略相对于仅有残遗种保护区的方法的效果。该结果显示于图4和5和表2，3和4中。
[0194] 表1用在量化模型输出中的参数值，其容许与Carrière&Tabashnik(2001)的发现进行比较
[0195]
[0196]
[0197] 图4显示1∶10的RIDL释放比例(即1RIDL∶10野生型)的效果和对抗性发展的影响。参数值显示于表1中，其中υSr＝1，υrr＝0.4，ωSS＝ωSr＝0，ωrr＝0.1，和10％的残遗种保护区(即，Φ＝0.9)。可见在仅非-RIDL残遗种保护区的情形中，r等位基因的频度在36代中达到0.5(也如Carrière&Tabashnik，2001所预期)。然而，在RIDL释放的情况下，甚至在1∶10的释放比率，抗性的传播被逆转。如果抗性性状是充分隐性的，也显示表型频度。
[0198] 表2每代1∶10的释放比率对r等位基因频度达到0.5所需的代数的影响。注意，∞表示r等位基因频度的减少，即抗性的逆转。如Carrière&Tabashnik，我们假设抗性是隐性的(即，υSS＝υSr＝1和ωSS＝ωSr＝0的适合度)。除非下面另外指出，其它的值也如表1。
[0199]
[0200] *注意，r等位基因增加到少于1的非0稳定平衡水平
[0201] 表3a和b.不同释放比例的RIDL释放对r等位基因频度达到0.5所需的代数的影响，其中(a)10％，即Φ＝0.9和(b)5％，即Φ＝0.95残遗种保护区。其它参数设定如表2。
[0202] (a)
[0203]*
[0204] 注意，r等位基因增加到少于1的非0稳定平衡水平
[0205] (b)
[0206]*
[0207] 注意，r等位基因增加到少于1的非0稳定平衡水平
[0208] 表4.不同比率的RIDL释放对当残遗种保护区大小仅1％(或Φ＝0.99)时r等位基因频度达到0.5所需的代数的影响，当某区域的所有的农产品都是关于Bt农作物，但存在害虫从该区域外的迁移，或替代宿主植物的一些应用时，其可出现。我们还假设在转基因农作物上存在一些野生型和杂合子害虫存活的微小可能性(即，ωSS＝ωSr＝0.01)。其它的参数设定如表2。在缺乏显著残遗种保护区的情况下，所述结果显示RIDL释放的稀释效应。注意，对抗性的发展的显著影响仅在高释放比例时可见，在该点将预期RIDL-释放策略对害虫种群具有主要地抑制影响。还要注意的是我们在此对等位基因频度；高度有效的Bt农作物进行的分析，尤其是当与RIDL释放结合时，将也对害虫种群大小具有非常强烈的影响。这种野生种群的强烈局部抑制不可能一样强烈地影响迁入速率，从而使有效残遗种保护区大小可以增加，导致与在表3a和3b中举例说明的接近的情形。
[0209]
[0210] *注意，r等位基因增加到少于1的非0稳定平衡水平
[0211] 显而易见的是，降低残遗种保护区的大小将增加控制抗性等位基因传播所需的雄性RIDL转基因的释放比率。其显示于图5a和b中。
[0212] 图5a和b显示(a)10％(即Φ＝0.9)，和(b)5％(即Φ＝0.95)的不同残遗种保护区大小以及减少r等位基因的频度所需要的不同RIDL释放比率的影响。所有其它的参数如图4。所述RIDL与野生型释放比率在图表中指出。
[0213] RIDL释放比率的效果在图6中举例说明。易感RIDL的释放将在所有情形中减少在r等位基因的增加的速率。然而，超过某一临界极限，所述释放将逆转传播。在图6中，参数如图4，除了ωrr＝0.4。r等位基因的起始频度是0.1并且将残遗种保护区大小设定在10％。可见大约5∶1或更大的释放比率将逆转抗性等位基因的传播。
[0214] 预防性释放
[0215] 在约5-10％或更多的等位基因频度上，表型抗性通过监测程序是可检测的，并可将RIDL释放程序用在反应性方式中以控制抗性的传播。在更低的等位基因频度，例如1％或更低上，表型抗性通过常规监测将是不可能被检测到的。然而，可将RIDL-释放用在例如预防性方式中以阻止未来抗性的发展或传播。在害虫种群中不同的释放比率对抗性发展的影响显示于图7中，其中害虫种群的起始r等位基因频度为1％。可见，与图6相反，低至1∶10的释放比率将保持r等位基因频度的频度低于50％超过80代，而1∶5的释放比率(RIDL∶野生型)足以阻止抗性的发展。
[0216] 图7显示起始抗性等位基因频度的影响。所有的参数值如图6，除了起始r等位基因频度是0.01之外。
[0217] 逆转已形成的抗性
[0218] 在来自预防性释放的其它程度上，本发明还可应用于减少害虫种群中充分形成的抗性的水平。例如，图8显示不同释放比率对从50％起始水平开始的抗性等位基因频度的时态轨迹(temporal trajectory)的影响。所述策略的影响对在Bt-农作物上的纯合抗性基因型的相对适合度敏感，所述参数ωrr显示于图8a和b中。
[0219] 图8a和b显示逆转已形成的抗性。在(a)中，ωrr＝0.1，和在(b)中，ωrr＝0.4。所有其它的参数如图4中。
[0220] 种群抑制和抗性稀释的协同效应
[0221] 如前讨论，携带RIDL构建物的转基因雄性的释放将导致种群抑制，所述RIDL构建物赋予雌性特异性显性致死性，其中抑制的程度取决于靶向种群的释放比率和生态学(例如，基本繁殖数量和非随机交配的程度)。上述分析框架可适用于容许害虫种群数量的变化。因此，RIDL雄性的释放可以两种方式定义(1)作为在释放代中的种群大小的比率(即，如果种群大小减少，被释放的雄性数量减少，从而使被释放的雄性与野生型的比率保持不变)和(2)相对于0代中的野生种群大小来定义所述比率(即，RIDL被释放的雄性的总数保持不变，不管在靶向种群大小中的变化)。后者的策略与SIT程序的实际操作接近。在任何RIDL释放缺乏下，靶向种群的生长速率通过被定义为每个雌性的雌性后代的数量的基本繁殖数量R0来进行定义。
[0222] 显而易见的是，当在固定的RIDL释放情形下种群抑制效应同时被说明时，RIDL释放的抗性稀释效应是引人注目地更为有利的。这在图9中举例说明，其显示在两种不同RIDL释放策略下，RIDL的释放对(a)抗性稀释和(b)种群抑制的同时影响，所述两种不同的RIDL释放策略是变量释放，其中比率对于每代中的种群大小是不变的，和固定释放，其中比率相对于0代中的种群大小是不变的。参数值如图6。害虫种群中的R0是4并且假设没有密度依赖性。
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