用放射性同位素F-18标记的用于诊断和监测肾功能的化合物
阅读：136发布：2021-02-27
专利汇可以提供用放射性同位素F-18标记的用于诊断和监测肾功能的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的18F-标记的化合物，其 水 合物、同分异构体或可药用盐，制备它们的方法和它们的药物组合物。本发明涉及在人类中通过PET成像诊断肾功能的方法。肾脏是两个豆状的器官，每个大约你的拳头大小。它们位于你背部中央的附近，恰好在胸廓的下面。在每个肾里面大约一百万个微小的结构称为肾过滤血液。，下面是用放射性同位素F-18标记的用于诊断和监测肾功能的化合物专利的具体信息内容。
18
1.式(I)的 F标记的化合物，其药学上可接受的盐或同分异构体或溶剂合物或水合物；
其中：
Y独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C-1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
Z独立地选自氢、卤素、砹(At)、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C-1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
m是0、1、2或3；
1
R独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
2
R独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
3
R独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基；
1 3
R和R ：
1 3
任选地R和R 是结合的，并与和它们连接的原子一起形成5-至7-元杂环烷基环；杂原子是N；
4 5
R和R 独立地选自氢、氧、甲酰基、氨基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，和芳基、杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C-1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素。
18 1 2 3 4 5
2.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R、R、R和R 是H；
18
F在苯环的第二位并选自下面的；
18 1 2 3 4 5
3.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R、R、R和R 是H；
18
F在苯环的第三位并选自下面的；
18 1 2 3 4 5
4.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R、R、R和R 是H；
18
F在苯环的第四位并选自下面的；
18 1 2 3 4 5
5.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R、R是H；R 和R
18
的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第二位并选自下面的；
18 1 2 3 4 5
6.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R、R是H；R 和R
18
的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第三位并选自下面的；
18 1 2 3 4 5
7.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R、R是H；R 和R
18
的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第四位并选自下面的；
18 3 4 5 1
8.如权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物，其中Y、Z、R、R和R 是H；R 和
2
R的一个是CH3且另一个是H并选自下面的；
9.如权利要求1所述的式(I)的 18F-标记的化合物，其中Y、Z、R3和R4是H；R1和R2的一个是CH3且另一个是H；R5是COCH3；并选自下面的；
10.权利要求1的化合物，选自：
2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(4-乙酰胺基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(3-氨基-4-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(5-氨基-2-氯-4-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(5-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(4-氨基-3-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(4-乙酰胺基-3-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
2-(2-乙酰胺基-6-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
(S)-2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸；
(S)-2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸；
(R)-2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸。
18
11.如权利要求1的 F-标记的化合物的制备方法，包括：
18
a)在相转移催化剂和溶剂存在下使M F与式(Ⅲ)的化合物反应，其中M是碱金属、
碱土金属或铵化合物，其中X是Cl、Br、I、F、NO2，得到式(IV)；以及
18
b)使式(IV)的化合物与还原剂反应产生 F标记的化合物；
所述的步骤(b)的反应优选地在酸、有机酸酐或其混合物的存在下进行；
18
12.如权利要求1的 F-标记的化合物的制备方法，包括：
a)使式(Ⅲ)的化合物与氧化剂反应，其中X是I，以产生氧化的式(Ⅲ)化合物，其
中X是IO2；
18
b)在相转移催化剂和溶剂存在下使式(Ⅲ)的氧化的化合物与M F反应，其中M是碱
金属、碱土金属或铵化合物，以得到式(IV)的化合物；以及
18
c)使式(IV)的化合物与还原剂反应以产生 F标记的化合物；
所述的步骤(c)的反应优选地在酸、有机酸酐或其混合物的存在下进行；
13.如权利要求11的式(I)的化合物的制备方法，其中在室温在加热或微波或超声条件下进行化学反应。
14.如权利要求12的式(I)的化合物的制备方法，其中在室温在加热或微波或超声条件下进行化学反应。
15.如权利要求11的制备式(I)的化合物的制备方法，其中所述的相转移催化剂选自
18-冠-6(18-crown-6)、15-冠-5(15-crown-5)、克瑞吐菲(kryptofix-222)、四苯基溴化磷、四丁基铵卤化物或聚乙烯醇(PEG)；优选克瑞吐菲(kryptofix-222)。
18
16.如权利要求12的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的相转移催化剂选自18-冠-6、15-冠-5、克瑞吐菲(kryptofix-222)、四苯基溴化磷、四丁基铵卤化物或聚乙烯醇(PEG)；优选克瑞吐菲(kryptofix-222)。
18
17.如权利要求11的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的溶剂选自乙腈、二甲基砜、二甲基甲酰胺、环丁砜、甲基砜、四乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙二醇、六甲基磷酰三胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
18
18.如权利要求12的制备式(I)的 F-标记的化合物的方法，其中所述的溶剂选自乙腈、二甲基砜、二甲基甲酰胺、环丁砜、甲基砜、四乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙二醇、六甲基磷酰三胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
18
19.如权利要求11的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的还原剂选自在氢气或氢源存在下的铁、锡、锌、铟、氯化亚锡、氯化镍、硫化钠、连二亚硫酸钠、Pd-碳；或在氢气或氢源存在下的雷尼-镍；氢源选自1,4-环六二烯、环己烯、甲酸铵或甲酸。
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20.如权利要求12的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的还原剂选自在氢气或氢源存在下的铁、锡、锌、铟、氯化亚锡、氯化镍、硫化钠、连二亚硫酸钠、Pd-碳；或选自在氢气或氢源存在下的雷尼-镍(Raney-nickel)；氢源选自1,4-环六二烯、环己烯、甲酸铵或甲酸。
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21.如权利要求11的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸或丙酸；有机酸酐选自甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐或其混合物。
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22.如权利要求12的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸或丙酸；有机酸酐选自甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐或其混合物。
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23.如权利要求12的式(I)的 F-标记的化合物的制备方法，其中所述的氧
化剂选自过氧化氢-乙酸酐、过氧乙酸、过苯甲酸、次氯酸钠、二甲基二环氧乙烷(dimethyldioxirane)、三氧化铬、高锰酸钾、高碘酸钠或溴酸钾。
24.药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐或同分异构体或溶剂合物或水合物或立体异构体，和选自药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的稀释剂和药学上可接受的载体中的至少一种。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中赋形剂、稀释剂和载体选自：葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、黄糊精、白糊精、气溶胶、微晶纤维素、硬脂酸钙、硬脂酸镁、山梨糖醇、蛇菊苷、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗坏血酸、消旋的-α-生育酚、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯胶、角叉菜胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、维生素B族、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸、钙盐、色素类、香料和防腐剂、蒸馏水、盐水、葡萄糖水溶液、醇(例如乙醇)、丙二醇和聚乙二醇、各种动物和植物油、白凡士林、石蜡和蜡。
26.药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐或同分异构体或溶剂合物或水合物或立体异构体，和选自药学上可接受的赋形剂、药学上可接
19
受的稀释剂和药学上可接受的载体中的至少一种，并进一步含有至少一种式(Ia)的 F化合物或它们的药学上可接受的盐，或其溶剂合物或水合物或立体异构体；
其中：
Y独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C-1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
Z独立地选自氢、卤素、砹(At)、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨苯磺胺、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C-1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
m是0、1、2或3；
1
R独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
2
R独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
3
R独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基；
1 3 1 3
R和R ：任选地R 和R 是结合的，并与和它们连接的原子一起形成5-至7-元杂环烷基环；杂原子是N；
4 5
R和R 独立地选自氢、氧、甲酰基、氨基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，和芳基、杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C-1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素。
27.在需要其的温血动物中诊断肾功能的方法，其中所述的方法包括施用给所述的温
18
血动物诊断量的至少一种根据权利要求1的式(I)的 F化合物，或其药学上可接受的盐或异构体或水合物或溶剂合物。
28.在需要其的温血动物中诊断肾功能的方法，其中所述的方法包括施用给所述的温
18
血动物诊断量的至少一种根据权利要求27的式(I)的 F化合物，并使用PET通过检测自
18
至少一种 F化合物的信号进行影像诊断。
29.根据权利要求27的在需要其的温血动物中诊断肾功能的方法，其中所述的方法包
18
括施用给所述的温血动物诊断量的组合物，所述的组合物包含至少一种式(I)的 F化合物，其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或立体异构体，组合药学上可接受的赋形剂
18
或载体或稀释剂；并使用PET通过检测自至少一种 F化合物的信号进行影像诊断。
18
30.根据权利要求1所述的式(I)的 F-标记的化合物作为用于诊断肾功能检测的显
像剂的用途。
31.根据权利要求27所述的在需要其的温血动物中诊断肾功能的方法，其中所述的方法包括施用诊断量的一种组合物，所述的组合物包含至少一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或立体异构体，组合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释
19 18
剂，和式(Ia)的 F化合物；使用PET通过检测自至少一种 F化合物的信号进行影像诊断。
32.根据权利要求28所述的诊断肾功能的方法，其中正电子发射断层摄影术(PET)包
18
括在式(I)的 F化合物通过肾脏期间记录多个连续和动态的图像。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述的方法用于在正常状态或疾病状态评价肾功能。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述的方法用于评价关于移植器官的被宿主排斥或宿主接受的肾功能。
35.根据权利要求28所述的方法，其中所述的方法用于儿科使用在正常的、疾病的或移植状态的儿童中评价肾功能。
18
36.式(I)的 F-标记的化合物或它们的组合物作为显像剂在通过PET成像检测诊断
肾功能中的用途。
用放射性同位素F-18标记的用于诊断和监测肾功能的化
合物
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 肾脏是两个豆状的器官，每个大约你的拳头大小。它们位于你背部中央的附近，恰好在胸廓的下面。在每个肾里面大约一百万个微小的结构称为肾过滤血液。它们清除废品和多余的水，将它们变为尿。肾脏通过过滤大量体积的血液作用于体液(大约五分之一的总心脏输出量被直接输送到肾脏)。这一特定体积的血液被称为“肾分数”。在成年男性中大约1.2升的血液流经肾脏。当血液经过肾脏，肾清除血浆不需要的物质，例如尿素、肌酸酐、尿酸等。大多数肾脏疾病攻击肾，且这一受损可导致不能清除废物。因此，肾脏将变得受损并因此降低甚至停止它清洁血液的功能。肾脏疾病的流行正在显著提高。已设计各种肾功能检查来帮助内科医生评价已经发生的肾损伤的程度和类型。此外，这些肾功能检查在评价肾移植手术后肾脏是否正常运行方面有用。例如磁共振成像(MRI)、X-射线或超声(US)的成像技术提供了关于解剖(即解剖结构成像)的有价值的信息，但在代谢、生物化学或分子事件方面给出有限的信息。
[0004] 例如诊断放射性药物的核医学产品已经以非常小的浓度在示踪剂的水平使用，在这一浓度上，药理作用被排除。核医学已经使用了超过五十年，并且没有来自于这样低剂量的暴露的未知的长期的不良反应。一种这样的肾功能检查方法被称为静脉核素尿路造影术(这一方法也通常被称为动态肾功能成像研究)。历史上，I-131-邻碘马尿酸钠131
(I-131-ortho iodohippuran)( I-OIH)已在用于肾功能检测研究的核医学中作为肾小管分泌剂使用超过45年。由于364KeV光子通量的高能量，人们将体验成像的显著分散，这使它不适于在病态的器官中正确诊断。另外，仅由于对儿童的高辐射剂量，I-131放射性同位
131
素8天的半衰期加上高能量使 I-OIH不能胜任儿科使用的肾功能检测。而且，I-131在放射性衰变期间发射β粒子，其可对周围组织造成损伤。
(I-131-ortho iodohippuran)( I-OIH)已在用于肾功能检测研究的核医学中作为肾小管分泌剂使用超过45年。由于364KeV光子通量的高能量，人们将体验成像的显著分散，这使它不适于在病态的器官中正确诊断。另外，仅由于对儿童的高辐射剂量，I-131放射性同位
131
素8天的半衰期加上高能量使 I-OIH不能胜任儿科使用的肾功能检测。而且，I-131在放射性衰变期间发射β粒子，其可对周围组织造成损伤。
[0005] 在文献中发现几种既作为肾小管分泌剂也作为肾小球滤过率(GFR)标记剂(Fritzberg等，US 4,980,147；Fritzberg等，J.Nucl.Med.1986,27,111 116)用于肾功能检测中的基于放射性药物的Tc-99m标记的有机分子。这些放射性药物包括Tc-99m二乙烯三胺五乙酸(Tc-99mDTPA)、Tc-99m二巯基丁二酸(Tc-99mDMSA)、Tc-99m巯基乙酰基甘氨酰甘酰氨甘氨酸(Tc-99m MercaptoAcetylGlycylGlycylGlycine)(Technescan MAG3)和Tc-99m EC(锝标记的二-半胱氨酸,Tc-99m EC)。目前在美国估计全部肾扫描的70％用Tc-99mMAG3进行，且即使比Tc-99mMAG3有更高的提取比例，仅由于高辐射剂量和成像131
的散射， I-OIH已经退出市场。然而，尽管有改善的成像质量和相对于Tc-99mMAG3的诊断优势，它仍有局限性。小比例的Tc-99mMAG3通过肝胆途径消除，且这一比例在肾功能受损的患者中提高；在胆囊中所得到的活性一直被误会为在肾脏中的活性。一个更大的
131
问题是Tc-99mMAG3的清除率是次优的且仅为 I-OIH清除率的50％-60％。另一个报道的问题是基于血浆样品测量的Tc-99mMAG3清除的再生性(Andrew T.Taylor等,J.Nucl.Med.2010,51,391-396)。
的散射， I-OIH已经退出市场。然而，尽管有改善的成像质量和相对于Tc-99mMAG3的诊断优势，它仍有局限性。小比例的Tc-99mMAG3通过肝胆途径消除，且这一比例在肾功能受损的患者中提高；在胆囊中所得到的活性一直被误会为在肾脏中的活性。一个更大的
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问题是Tc-99mMAG3的清除率是次优的且仅为 I-OIH清除率的50％-60％。另一个报道的问题是基于血浆样品测量的Tc-99mMAG3清除的再生性(Andrew T.Taylor等,J.Nucl.Med.2010,51,391-396)。
[0006] 因此，由于高辐射、低分辨率和因再吸收而产生的低灵敏度，这些放射药物试剂在肾功能测定中是次优的，并且这将反过来导致假阳性和假阴性，使它难以正确诊断。目前在只通过肾小管分泌物测量有效肾血浆流量(eRPF)时，没有具有定量提取效率的用于诊断和监测肾功能的理想试剂。
[0007] 因此，设计和开发新的明确的用于仅仅单独地通过肾小管分泌物进行肾功能测定的MAG-3替换试剂是一种迫切的未满足的医学诊断需求。
[0008] 因此，根据本发明可以看出要解决的技术问题是提供新型的用于准确地诊断和监18
测肾功能的 F-标记的药物化合物。
测肾功能的 F-标记的药物化合物。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供化学式(I)表示的18F-标记的药物化合物和其药学上可接受的盐。
[0011]
[0012] 在另一方面，本发明提供式(I)的化合物的几何异构体/光学异构体/非对映体、水合物。
[0013] 在另一方面，本发明提供式(I)的化合物的制备方法。
[0014] 在另一方面，本发明提供药物组合物，其含有至少一种式(I)的18F-标记的药物化合物和其衍生物，组合至少一种药学上可接受的赋形剂/载体/稀释剂。
[0015] 本发明的又一目的是提供用于使用化学式(I)表示的18F-化合物诊断肾功能的显像剂。
[0016] 在另一方面，本发明提供在需要这种治疗的患者中诊断和监测肾功能的方法，包括施用给患者如上定义的有效量的式(I)的化合物或它们的组合物。
[0018] 图1：分离的化合物6(18F)和化合物6(19F)的HPLC分析解析。上面的色谱图是通过γ检测，下面的色谱图是通过在254nm处的UV检测。柱子：C18半制备或分析型，流动相：5％或50％CH3CN-15nM和H3PO4(pH：2)；注意：标记的和未标记的原料共洗脱。时间差异是由于UV置后的串联γ和UV检测器的配置，导致很短的时间延时；
[0019] 图2：以2mg/kg的剂量通过尾静脉注射到大鼠中的化合物1、2、3、6、8、10和11的血浆清除率。在0.0、0.08、0.17、0.25、0.5、0.75、1和2hr得到血样；分离血浆并通过LC-MS/MS分析。
[0020] 发明详述
[0021] 现在结合某些优选的和可选的实施方式详细描述本发明，以使其各方面都可以被更加充分的理解和领会。
[0022] 正电子发射断层摄影术(PET)是一种具有良好分辨率、高选择性和准确定量的非侵入性的实用成像技术。PET的一种重要优点是它提供生命体内的生理、生化和药理过程的定量信息。而且，由于PET示踪剂为皮摩尔浓度，它们能够在不扰乱生物系统的情况下测量生化过程。对作为临床和医学研究成像方法的PET的关注在稳步增长并广泛应用在肿瘤学、心脏病学和神经病学的领域中。因此PET的使用不仅能够评估肾功能，而且能够以更高的分辨率和更好的定量进行肾脏内的分室评估(Zibo Li等,Advanced Drug Delivery Reviews,2010,62,1031 1051)。因此，这样一种试剂可以比目前使用的例如单光子发射型计算机断层成像(SPECT)使用的Tc-99m MAG3试剂提供更多的诊断信息。
[0023] 现有技术中报道通过PET成像使用18F-对-氟马尿酸盐(PFH)用于肾功能检测(Awasthi,V.,Pathuri,G.；Agashe,H.B.,Gali,H.J.Nucl.Med.,2011,52,147 153)。然而，18
F-标记的氨基马尿酸或它们的衍生物作为真正的天然金标准在文献中是不知道的。
F-标记的氨基马尿酸或它们的衍生物作为真正的天然金标准在文献中是不知道的。
[0024] 本发明基于用于肾脏研究的肾脏PET成像的、具有正电子发射放射性核素18F有机分子。由于在药品和生物分子中正电子发射放射性核素的元素例如C、N、O可替换稳定的类似物，用相同化学结构作为母体未标记分子来合成PET探针而不改变它们的生物学活性是可能的，但是这些放射性同位素的非常短的半衰期使它们不可行和不合适。已知对-氨18
基马尿酸是用于肾功能检测的金标准肾小管分泌剂。本发明人期望通过 F-对-氨基氟马尿酸盐获得它对肾脏中的受体理想地最高的亲和力，通过提高它对肾脏的高亲和力以及高效的更快的从肾脏进入膀胱的消除速率，使它能够作为真正的金标准肾脏试剂起作用。另
18
外，氟和氢原子在空间都获得类似的范德华半径，因此氟单纯取代氢应当模拟用 F-取代的对-氨基马尿酸替代天然的对-氨基马尿酸成为理想的通过PET研究的肾试剂。本发明人还期望通过肾脏，并结合PET成像在摄像头分辨率的优势以及因此可在动态PET成像期
18
间的任何时间点进行肾脏内的放射活性浓度的定量检测的优势，获得 F-氨基马尿酸盐的定量肾提取效率。
基马尿酸是用于肾功能检测的金标准肾小管分泌剂。本发明人期望通过 F-对-氨基氟马尿酸盐获得它对肾脏中的受体理想地最高的亲和力，通过提高它对肾脏的高亲和力以及高效的更快的从肾脏进入膀胱的消除速率，使它能够作为真正的金标准肾脏试剂起作用。另
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外，氟和氢原子在空间都获得类似的范德华半径，因此氟单纯取代氢应当模拟用 F-取代的对-氨基马尿酸替代天然的对-氨基马尿酸成为理想的通过PET研究的肾试剂。本发明人还期望通过肾脏，并结合PET成像在摄像头分辨率的优势以及因此可在动态PET成像期
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间的任何时间点进行肾脏内的放射活性浓度的定量检测的优势，获得 F-氨基马尿酸盐的定量肾提取效率。
[0025] 作为研制新型肾功能诊断试剂的一部分，开发了一种高效的合成方法用于合成18
这些化合物。基于这一方法，制备了十三种新型的 F-标记的式(I)的化合物和它们的
19
式(Ia)的 F化合物。通过在37℃孵育新鲜采集的人血浆，进行了涉及这些化合物的体外稳定性实验。通过LC-MS/MS光谱分析发现这些化合物的人血浆稳定性在1小时为
100％稳定性。在大鼠中测试了这些化合物中的一些的血浆清除率并将结果显示于图2和表2中。发现所有的这些化合物显示了极好的血浆清除率。在正常大鼠中化合物1、
6、11、10、3和2的血浆清除率分别是5.86±0.50、3.48±0.63、3.36±0.41、3.25±0.13、
2.78±0.19和2.23±0.10(ml/min/100g)。惊奇的使，式(I)的化合物的血浆清除率远高于已知的肾诊断试剂I-131(血浆清除率为2.17ml/min/100g；Blaufox MD al.,Am.J.Physiol.,1967,212,629-632)和Tc-99m MAG-3(血浆清除率 为2.84ml/min/100g；
Fritzberg,ARal.,J.Nucl.Med.,1986,27,111-116)。
这些化合物。基于这一方法，制备了十三种新型的 F-标记的式(I)的化合物和它们的
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式(Ia)的 F化合物。通过在37℃孵育新鲜采集的人血浆，进行了涉及这些化合物的体外稳定性实验。通过LC-MS/MS光谱分析发现这些化合物的人血浆稳定性在1小时为
100％稳定性。在大鼠中测试了这些化合物中的一些的血浆清除率并将结果显示于图2和表2中。发现所有的这些化合物显示了极好的血浆清除率。在正常大鼠中化合物1、
6、11、10、3和2的血浆清除率分别是5.86±0.50、3.48±0.63、3.36±0.41、3.25±0.13、
2.78±0.19和2.23±0.10(ml/min/100g)。惊奇的使，式(I)的化合物的血浆清除率远高于已知的肾诊断试剂I-131(血浆清除率为2.17ml/min/100g；Blaufox MD al.,Am.J.Physiol.,1967,212,629-632)和Tc-99m MAG-3(血浆清除率 为2.84ml/min/100g；
Fritzberg,ARal.,J.Nucl.Med.,1986,27,111-116)。
[0026] 因此，有效的血浆清除率将提供肾功能的准确测量，在人体中使用的定义的金标准肾试剂必须通过肾脏泌尿途径完全排出体外。这些式(I)的化合物相比于I-131OIH和Tc-99m MAG-3的显著更高的血浆清除率可能是由于避免了从管腔进入血浆的再吸收。已知Tc-99m MAG-3由于再吸收在临床环境中导致引起不准确诊断的假阳性和假阴性。在另一方面，由于没有再吸收，这些式(I)的新的肾试剂将不会导致假阳性和假阴性，结果在临床诊断中具有100％准确性。
[0027] 鉴于其在瑞士小白鼠中的有限器官的生物分布，筛选一些式(I)的化合物，并将结果示于表3中。令人惊讶地，所有的这些化合物在注射后15分钟显示了在肝脏、小肠和肾脏中的最小量滞留。有趣的是，化合物1、2、3、6、8、10和11显示了在小鼠的肝脏、小肠和肾脏中的最小量滞留，这些结果可与目前的例如I-131和Tc-99m MAG-3的诊断试剂媲美。为了消除尤其是肾功能受损的病人中的高背景活性，理想的肾试剂没有任何肝胆排泄同样非常重要。在这种情况下，这些化合物在小肠和肝脏的总累积排泄在注射后15分钟很少，在注射后60分钟在这些器官的活性可忽略，其象征着通过肝胆途径的最小到可忽略的清除率(表4)。
[0028] 使用PET成像的本新型的式(I)的18F化合物对已知的肾试剂的诊断优点：
[0029] a.更高的血浆清除率。
[0030] b.没有从肾腔进入血浆隔室的再吸收。
[0031] c.在临床诊断中没有假阳性和假阴性。
[0032] d.在正常肾脏以及病态肾脏中临床诊断的100％准确性。
[0033] e.较短的摄像头使用使PET成像具有成本效益。
[0035] g.扫描成像的绝对清晰，没有散射。
[0036] h.最小衍生的天然的人体组分。
[0037] i.15分钟内高的尿排泄显示高的提取效率。
[0038] j.不通过肝胆途径清除。
[0039] k.由于是天然分子，没有毒性顾虑。
[0040] 尽管已用选择的化合物描述了本发明，本发明包括所有的式(I)的化合物和它们的衍生物。
[0041] 因此，本发明提供化学式(I)表示的18F-标记的药物化合物；
[0042]
[0043] 其中：
[0044] Y独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0045] Z独立地选自氢、卤素、砹(At)、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨苯磺胺、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C-1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0046] m是0、1、2或3；
[0047] R1独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C-1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0048] R2独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0049] R3独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基；
[0050] R1和R3：任选地R1和R3是结合的，并与和它们连接的原子一起形成5-至7-元杂环烷基环；杂原子是N；
[0051] R4和R5独立地选自氢、氧、甲酰基、氨基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，和芳基、杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C-1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素。
[0052] 在一种优选的实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的18F-标记的化合物，[0053]
[0054] 其中Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5是H；18F在苯环的第二位并选自下面的；
[0055]
[0056] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的18F-标记的化合物；其中Y、Z、R1、2 3 4 5 18
R、R、R和R 是H；F在苯环的第三位并选自下面的；
R、R、R和R 是H；F在苯环的第三位并选自下面的；
[0057]
[0058] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的18F-标记的化合物；其中Y、Z、R1、2 3 4 5 18
R、R、R和R 是H；F在苯环的第四位并选自下面的；
R、R、R和R 是H；F在苯环的第四位并选自下面的；
[0059]
[0060] 在另一种实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的18F-标记的化合物，[0061]
[0062] 其中Y、Z、R1、R2、R3是H；R4和R5的一个是H且另一个是COCH3；18F在苯环的第二位并选自下面的；
[0063]
[0064] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的18F-标记的化合物；其中Y、Z、R1、2 3 4 5 18
R、R是H；R 和R 的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第三位并选自下面的；
R、R是H；R 和R 的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第三位并选自下面的；
[0065]18 1
[0066] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的 F-标记的化合物；其中Y、Z、R、2 3 4 5 18
R、R是H；R 和R 的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第四位并选自下面的；
R、R是H；R 和R 的一个是H且另一个是COCH3；F在苯环的第四位并选自下面的；
[0067]18
[0068] 在另一种实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的 F-标记的化合物，[0069]
[0070] 其中Y、Z、R3、R4和R5是H；R1和R2的一个是CH3且另一个是H(其是L-丙氨酸或D-丙氨酸)并选自下面的；
[0071]
[0072] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的18F-标记的化合物；其中Y、Z、R3和R4是H；R1和R2的一个是CH3且另一个是H(其是L-丙氨酸或D-丙氨酸)；R5是COCH3并选自下面的；
[0073]
[0074] 在另一种实施方式中，本发明提供下面的式(I)表示的18F-标记的化合物，[0075]
[0076] 其中Y、Z、R1、R2和R3是H；R4和R5连接在一起为O2；18F在苯环的第二位并选自下面的；
[0077]18 1
[0078] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的 F-标记的化合物；其中Y、Z、R、2 3 4 5 18
R和R 是H；R 和R 连接在一起为O2；F在苯环的第三位并选自下面的；
R和R 是H；R 和R 连接在一起为O2；F在苯环的第三位并选自下面的；
[0079]18 1
[0080] 在另一种实施方式中，本发明提供式(I)表示的 F-标记的化合物；其中Y、Z、R、2 3 4 5 18
R和R 是H；R 和R 连接在一起为O2；F在苯环的第四位并选自下面的；
R和R 是H；R 和R 连接在一起为O2；F在苯环的第四位并选自下面的；
[0081]
[0083] 烷基一般表示有1至6个碳原子的正烷基、仲烷基或叔烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基。这同样适用于诸如烷基羰基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基等基团。
[0084] 烯基一般表示有2至6个碳原子和一个碳-碳双键的直链或支链的不饱和烃基。非限制性的实例包括-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CHCH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH2CH3、-CH2CH2CH＝CHCH3、-CH2CH＝C(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH2CH2CH3等。
[0085] 炔基一般表示具有2至6个碳原子和一个碳-碳三键的直链或支链的不饱和烃基。非限制性的实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2CH3、-CH2CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3等。
[0086] 烷氧基例证性地和优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等。
[0087] 烷基羰基一般表示有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其通过羰基基团与分子的其他部分结合。非限制性的实例包括乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、特戊酰基。
[0088] 烷氧基羰基例证性地和优选地表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等。
[0089] 烷基磺酰基一般表示有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其通过磺酰基(-SO2-)基团与分子的其他部分结合。非限制性的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
[0090] 单烷基氨基一般表示有一个连接到氮原子的烷基残基的氨基基团。非限制性的实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基,正丁基氨基、叔-丁基氨基。同样适用于诸如单烷基氨基羰基等的基团。
[0091] 二烷基氨基一般表示有两个独立地选择的连接到氮原子的烷基残基的氨基基团。非限制性实例包括N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基,N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基。
[0092] 单烷基氨基羰基例证性地和优选地表示甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基等。
[0093] 二烷基氨基羰基例证性地和优选地表示N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N,N-二异丙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基-氨基羰基等。
[0094] 烷基羰基氨基一般表示有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其通过羰基氨基(-CO-NH-)基团与分子的其他部分结合。非限制性实例包括乙酰氨基、正丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、特戊酰氨基等。
[0095] 烷氧基羰基氨基例证性地和优选地表示甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基等。
[0096] 环烷基一般表示有3至7个碳原子的单-、二-或三环饱和的烃基团。优选有3至7个碳原子的单环环烷基基团。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptyl)、金刚烷基(adamantly)等。
[0097] 杂环烷基一般表示有总数3至10个碳原子和上至2个杂原子和/或杂基团的单-或二环的饱和的杂环基团，其环系可通过环碳原子结合，或如果可能通过环氮原子结合，杂原子和/或杂基团独立地选自基团N、O、S、SO和SO2所组成的组。非限制性实例包括氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫醇烷基(thiolanyl)、环丁砜基(sulfolanyl)、1,3-二氧戊烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、1,1-二氧硫代吗啉基(1,1-dioxidothiomo[phi]holinyl)、全 氢 化 氮 杂 卓 基(perhydroazepinyl)、全 氢 化-l,4-二 氮 杂 卓 基(perhydro-l,4-diazepinyl)、全氢化-l,4-氧氮杂基(perhydro-l,4-oxazepinyl)、全氢化吖辛因基(perhydroazocinyl)、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢异吲哚基、八氢吡咯并[3,4-b]吡啶基、八氢吡咯并[l,2-a]吡嗪基、十氢异喹啉(decahydroisochinolinyl)、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.2.0]庚基、7-氮杂二环-[4.1.0]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、
3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基。更优选的是有上至2个选自N、O和S杂原子的5-至7元单环杂环烷基基团，诸如例证性地和优选地四氢呋喃、1,3-二氧戊烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化氮杂卓基、全氢化-l,4-二氮杂卓基和全氢化-l,4-氧氮杂基。
3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基。更优选的是有上至2个选自N、O和S杂原子的5-至7元单环杂环烷基基团，诸如例证性地和优选地四氢呋喃、1,3-二氧戊烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢化氮杂卓基、全氢化-l,4-二氮杂卓基和全氢化-l,4-氧氮杂基。
[0098] 杂芳基一般表示有5至6个环原子，包括上至3个独立地选自N、O、S和Se的杂原子的单环的芳香族杂环基团，其环系可通过环碳原子结合，或者如果可能可通过环氮原子结合。优选的是有上至2个氮原子的6元杂芳基基团，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，和有上至3个选自N、O、S和Se的杂原子的5元杂芳基基团，诸如例证性地和优选地噻吩基、呋喃基、吡咯基、硒吩基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基,噻重氮基、三唑基。
[0099] 杂芳基一般表示具有9或10个环原子，包括上至3个独立地选自N、O、S和Se的杂原子的二环的芳香族杂环基团，其环系可通过环碳原子结合，或如果可能可通过环氮原子结合。非限制性的例子包括吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩。
[0100] 卤素表示氟、氯、溴和碘所有可能的同位素。
[0101] 根据本发明的化合物也可以以盐、水合物和/或溶剂合物的形式存在。
[0102] 用于本发明的目的的盐优选根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。
[0103] 药学上可接受的盐包括无机酸、羧酸、磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲脒磺酸盐、萘二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
[0104] 药学上可接受的盐还包括常用碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和从氨或有机胺得到的铵盐，例证性的和优选地乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二苄基胺、正甲基吗啉、正甲基哌啶、二氢枞酸基-胺,精氨酸、赖氨酸、乙烯二胺和例如腐胺和尸胺的多胺。
[0105] 本发明的化合物的水合物或它们的盐是这些化合物与水的化学当量的组合物(stoichiometric compositions)，例如半-、单-二水合物。本发明的化合物的溶剂合物或它们的盐是这些化合物与有机溶剂的化学当量的组合物。
[0106] 本发明的化合物可以通过不对称中心的自然状态，或者通过有限的旋转以同分异构体(对映体、非对映异构体)的形式存在。任何一种同分异构体都可以存在，其中不对称中心在(R)-、(S)-或(R,S)构型中。
[0107] 还应当理解，当本发明的化合物存在两个或多个不对称中心时，通常可能有例证结构的几种非对映异构体和对映体，且纯粹的非对映异构体和纯粹的对映体代表优选的实施方式。纯的立体同分异构体、纯的非对映异构体、纯的对映体和其混合物也要包含在本发明的范围内。
[0108] 按取代物的关于双键或环的性质，几何异构体可存在为顺式(＝Z-)或反式(＝E-)的形式，且两种同分异构体形式均包括在本发明的范围内。
[0109] 本发明的化合物的所有的同分异构体，不论是分离的、纯的、部分纯的还是外消旋的混合物，均包括在本发明的范围内。所述的同分异构体的纯化和所述的同分异构体混合物的分离可以通过本领域技术人员公知的标准技术实现。例如，可通过色谱方法或结晶将非对映异构体混合物分离为单个的同分异构体，且既可以通过关于手性态的色谱方法()，也可以通过光学分辨率将外消旋体分离为各个的对映体。
[0110] 另外，本发明包括如上所述的化合物的所有可能的互变异构形式。
[0111] 用于监测肾功能的式(I)的化合物的一些例子展示在下面，且它们的制备在下面的实施例1-13中描述：
[0112] 2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0113] 2-(4-乙酰胺基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0114] 2-(3-氨基-4-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0115] 2-(5-氨基-2-氯-4-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0116] 2-(5-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0117] 2-(4-氨基-3-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0118] 2-(4-乙酰胺基-3-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0119] 2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0120] 2-(2-乙酰胺基-6-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸；
[0121] (S)-2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0122] (R)-2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0123] (S)-2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸；
[0124] (R)-2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸。
[0125] 式(I)的18F-标记的化合物的合成
[0126] 在本领域通常使用亲电氟试剂(F+)将氟引入到芳香族系统。这样的亲电试剂的实TM例包括F2、XeF2、AcOF、CF3COOF、Selectfluor 和N-氟氨苯磺胺。由于这些试剂的产量，这些放射标记的试剂的合成是有问题的，而且，由于不可避免的添加非放射性元素氟(通常
18 18
称为载体氟)，这些亲电氟化反应仅能以低特异的放射活性提供产物。 F氟化物[K F]以更高的量和更高的特异的放射活性得到，且因此它是用于在芳香族环上通过亲核取代引入氟-18的优选试剂。
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称为载体氟)，这些亲电氟化反应仅能以低特异的放射活性提供产物。 F氟化物[K F]以更高的量和更高的特异的放射活性得到，且因此它是用于在芳香族环上通过亲核取代引入氟-18的优选试剂。
[0127] 在文献中已知一些技术和方法用于到苯环上的亲核氟化(Ametamey,S.M.al.,Chem.Rev.,2008,108,15011516；Cai,L.al.,Eur.J.Org.Chem.,2008,28532873；
Furuya,T.al.Synthesis,2010,1804 1821；Alauddin,M.M.,Am.J.Nucl.Med.Mol.
Imaging,2012,2,55 76)。例如，哈莱克斯(即卤素交换)氟化和用例如硝基、三烷基胺、重氮、三嗪和二芳基碘的基团进行的氟交换。
Furuya,T.al.Synthesis,2010,1804 1821；Alauddin,M.M.,Am.J.Nucl.Med.Mol.
Imaging,2012,2,55 76)。例如，哈莱克斯(即卤素交换)氟化和用例如硝基、三烷基胺、重氮、三嗪和二芳基碘的基团进行的氟交换。
[0128] 已知自然出现的具有以氟化钾形式(K19F)存在同位素19(19F)的氟模拟回旋加速18 18
器产生为K F形式的在化学反应中和在生物行为上的放射性氟同位素18( F)。为了确认它们的体内行为，如通过正电子发射断层摄影术(PET)扫描检测的那样，就像通过骨吸收
19 18
所表明的通过骨骼系统吸收的氟化钾(K F)，氟化钾(K F)也被骨骼系统吸收。因此，由于
19 18
它们的同位素的相似性，可以确定的假定，具有稳定的同位素 F以及放射性同位素 F的式(I)的化合物都将有相同的体内药动学、药效学和生物分布特性。
器产生为K F形式的在化学反应中和在生物行为上的放射性氟同位素18( F)。为了确认它们的体内行为，如通过正电子发射断层摄影术(PET)扫描检测的那样，就像通过骨吸收
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所表明的通过骨骼系统吸收的氟化钾(K F)，氟化钾(K F)也被骨骼系统吸收。因此，由于
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它们的同位素的相似性，可以确定的假定，具有稳定的同位素 F以及放射性同位素 F的式(I)的化合物都将有相同的体内药动学、药效学和生物分布特性。
[0129] 鉴于18F的半衰期(110min)，需要有效的合成方法。开始，发明人试验了使用已知的哈莱克斯条件用KF试剂和其它例如硝基、三烷基胺和重氮盐的可替代基团通过稳定的19
F氟进行亲核取代。然而，反应不能得到本发明设计的化合物，且显示如下。
F氟进行亲核取代。然而，反应不能得到本发明设计的化合物，且显示如下。
[0130]
[0131] 最近，通过替换碘酰基团(IO2)的亲核氟化被现有技术(Satyamurthy等,US20110178302)公开。然而，我们尝试通过现有技术的知识合成本设计的化合物已失败了，且显示如下。
[0132]
[0133] 在一些尝试后，已经开发了在室温下通过采用KF试剂使用相转移催化剂进行氟替换卤素或硝基基团的亲核取代，硝基取代位于苯环上胺或其衍生物的位置，且硝基基团进一步被还原得到本设计的化合物，反应显示如下。
[0134]
[0135] 所有的式(I)的化合物的合成的详细说明在后面的部分以示意图(方案B-I)的方式描述。
[0136] 因此，本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中所有的基团如前定义。
[0137] 式(I)的化合物可以如方案A所示合成：
[0138]
[0139] 过程A：
[0140] 在碱存在下使用偶联剂用酸保护的氨基酸或其衍生物处理式(II)(其中X是Cl、Br、I、F、NO2)得到式(Ⅲ)(其中Y是C1-6烷基、Bn、PMB、叔-丁基,CH2CCl3、三甲基硅烷基或三苯甲基)。或者，用氯化剂处理式(II)并进一步在碱存在下用氨基酸或酸保护的氨基酸或其衍生物处理，得到式(Ⅲ)(其中Y是H、K、Na、C1-6烷基、Bn、PMB、叔-丁基、CH2CCl3、三甲基硅烷基或三苯甲基)。在相转移催化剂和溶剂存在下将式(Ⅲ)与M18F(其中M是碱金属、碱土金属或铵化合物)反应得到式(IV)，其用还原剂还原并任选地在酸或有机酸酐或其混合物的存在下得到式(I)。
[0141] 过程B：
[0142] 在碱存在下使用偶联剂用酸保护的氨基酸或其衍生物处理式(II)(其中X是碘)并进一步用氧化剂氧化得到式(Ⅲ)(其中X是IO2)。或者,用氯化剂处理式(II)并进一步在碱存在下用氨基酸或酸保护的氨基酸或其衍生物处理，并进一步用氧化剂氧化得到式(Ⅲ)(其中X是IO2)。在相转移催化剂和溶剂存在下将式(Ⅲ)与M18F(其中M是碱金属、碱土金属或铵化合物)反应得到式(IV)，其用还原剂还原并任选地在酸或有机酸酐或其混合物的存在下得到式(I)。
[0143] 为了使氟离子成为反应亲核试剂，一些简单但非常重要的操作是必须的。通18 –
常来自目标的 F 在离子交换柱上被捕获，然后使用水/乙腈溶液中的碳酸钾将其从柱子洗脱。由于溶剂化，水溶液中氟是弱的亲核试剂，因此加入相转移催化剂克瑞吐菲(kryptofix-222)(K222)，接着除去水。钾离子与K222形成强复合物并使氟离子在极性非质子溶剂中暴露和具有高度亲核性。
常来自目标的 F 在离子交换柱上被捕获，然后使用水/乙腈溶液中的碳酸钾将其从柱子洗脱。由于溶剂化，水溶液中氟是弱的亲核试剂，因此加入相转移催化剂克瑞吐菲(kryptofix-222)(K222)，接着除去水。钾离子与K222形成强复合物并使氟离子在极性非质子溶剂中暴露和具有高度亲核性。
[0144] 制备式(I)的化合物的方法，其中化学反应可以在室温在加热或微波或超声条件下进行。
[0145] 氨基酸选自甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、硒半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、牛磺酸或缬氨酸所组成的组。
[0146] 氯化剂选自亚硫酰氯、三氯氧化磷、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷所组成的组。
[0147] 碱是无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾所组成的组；有机碱选自三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶所组成的组。
[0148] 酰胺形成偶联剂选自所有现有技术中已知的试剂(Valeur,E.和Bradley,M.Chem.Soc.Rev.,2009,38,606 631)，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和任选的例如1-羟基-1H-苯并三唑(HOBt)的添加剂。
[0149] 用现有技术中已知的方法制备酸保护的氨基酸(Albert Isidro-Llobet等，Chem.Rev,2009,109,2455 2504).
[0150] 碱金属选自锂、钠、钾、铯、铷或钫所组成的组；碱土金属选自铍、镁、钙、锶、钡或者镭所组成的组；铵化合物选自四甲基铵、四乙基铵或四丁基铵所组成的组。
[0151] 相转移催化剂选自18-冠-6(18-crown-6)、15-冠-5(15-crown-5)、克瑞吐菲、四苯基溴化磷、四丁基铵卤化物或聚乙烯醇(PEG)所组成的组；优选克瑞吐菲。
[0152] 溶剂选自乙腈、二甲基砜、二甲基甲酰胺、环丁砜、甲基砜、四乙二醇二甲酯、四氢呋喃、乙二醇、六甲基磷酰三胺(HMPA)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)所组成的组。
[0154] 酸选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸或丙酸(prionic acid)所组成的组；有机酸酐选自甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐或其混合物。
[0156] 在一种优选的实施方式中,本发明提供制备式(I)表示的18F-标记的化合物的方法并显示如下；
[0157]
[0158] 在催化剂存在下用回旋加速器产生的K18F处理式(Ⅲ)得到式(IV)，其用还原剂还原得到式(I)。
[0159] 在另一种实施方式中，本发明提供制备式(I)表示的18F-标记的化合物的方法并显示如下；
[0160]
[0161] 在催化剂存在下用回旋加速器产生的K18F处理式(Ⅲ)得到式(IV)，其用还原剂还原得到式(I)。
[0162] 在另一种实施方式中,本发明提供制备式(I)表示的18F-标记的化合物的方法并显示如下；
[0163]
[0164] 在催化剂的存在下用回旋加速器产生K18F式(III)，得到式(IV)中，其用还原剂还原，得到式(I)。
[0165] 在另一种实施方式中,本发明提供制备式(I)表示的18F-标记的化合物的方法并显示如下；
[0166]
[0167] 用氧化剂氧化式(Ⅲ)得到碘酰(IO2)衍生物，其在催化剂存在下用回旋加速器18
产生的K F处理得到式(IV)；用还原剂进一步还原式(IV)得到式(I)。
产生的K F处理得到式(IV)；用还原剂进一步还原式(IV)得到式(I)。
[0168] 放射化学
[0169] 一些式(I)的化合物的合成方法描述如下。
[0170] 从标准的kryptofix-K2CO3-介导的与化学式III(中间体1-14)表示的前体化18
合物的亲核 F交换反应开始制备式(I)的放射性同位素标记的化合物。在120-170℃在
18
干DMSO中，用K[ F]FK222(K222：Kryptofix[2.2.2]；4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二环[8.8.8]二十六烷)使用无载体添加的亲核取代控制氟-18的引入达10-30min。在氧化反
18 -
应后，半制备型HPLC纯化混合物得到基于[ F]F的因物理衰变而被校正的放射化学产率
18
为44-65±5％(n＝2)的 F化合物(表1)。通过在分析型HPLC上与未标记的化合物共
18 18
同注射来确认 F化合物。进一步使用还原剂还原这些化合物得到式(I)的 F标记的化合物的衍生物的范围。最终的化合物的放射化学纯度用HPLC测定大于95％(图1)。
合物的亲核 F交换反应开始制备式(I)的放射性同位素标记的化合物。在120-170℃在
18
干DMSO中，用K[ F]FK222(K222：Kryptofix[2.2.2]；4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二环[8.8.8]二十六烷)使用无载体添加的亲核取代控制氟-18的引入达10-30min。在氧化反
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应后，半制备型HPLC纯化混合物得到基于[ F]F的因物理衰变而被校正的放射化学产率
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为44-65±5％(n＝2)的 F化合物(表1)。通过在分析型HPLC上与未标记的化合物共
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同注射来确认 F化合物。进一步使用还原剂还原这些化合物得到式(I)的 F标记的化合物的衍生物的范围。最终的化合物的放射化学纯度用HPLC测定大于95％(图1)。
[0171] 表1：亲核(18)F交换反应
[0172]
[0173] 反应条件
[0174] 1.加热：在100-170℃在各种干溶剂(例如DMSO、乙腈、DMF等)中，用K[18F]FK222使用无载体添加的亲核取代控制氟-18的引入达10-30min。
[0175] 2.微波：在各种干溶剂(例如DMSO、乙腈、DMF等)中在微波条件下，用K[18F]FK222使用无载体添加的亲核取代控制氟-18的引入达1-5min。
[0176] 3.超声：在各种干溶剂(例如DMSO、乙腈、DMF等)中在超声条件下，用K[18F]FK222使用无载体添加的亲核取代控制氟-18的引入达5-10min。
[0177] 18F放射性同位素的半衰期仅仅为110min，且本发明的式(I)的化合物应当通过它19
们的式(Ia)的 F化合物表征。而且，应当在分析型HPLC柱上通过与未标记的式(I)的化
18 18
合物共同注射来清楚明白地证实 F放射标记的式(I)的化合物的同一性。于是，用 F放
19
射性同位素和它们的 F稳定同位素合成式(I)的化合物。
们的式(Ia)的 F化合物表征。而且，应当在分析型HPLC柱上通过与未标记的式(I)的化
18 18
合物共同注射来清楚明白地证实 F放射标记的式(I)的化合物的同一性。于是，用 F放
19
射性同位素和它们的 F稳定同位素合成式(I)的化合物。
[0178] 通过示意图的方式说明式(I)的一些18F化合物和它们相应的19F化合物的合成方法并如下图所示。因此，式(I)的化合物的合成，更具体地化合物1和化合物2的合成，通过方案B中所示的步骤实现。
[0179]
[0180] 如方案B所示，用例如亚硫酰氯的氯化剂处理2,4-二硝基苯甲酸，得到2,4-二硝基苯甲酰氯，其在三乙胺存在下进一步用苯甘氨酸处理，得到2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)18
乙酸苄酯(中间体1)。在例如ktoryptofix[2.2.2]或18-冠-6的催化剂存在下用K F
19
或K F处理中间体1，得到2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原以高产率得到2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物1)。或者，在例如碳酸钠的温和的碱的存在下用甘氨酸处理2,4-二硝基苯甲酰氯，得到2-(2,4-二硝基苯
18 19
甲酰氨基)乙酸(中间体2)。用K F或K F处理中间体2，得到2-(2-氟-4-硝基苯甲酰
18
氨基)乙酸，其在Pd/C存在下用锌粉和甲酸铵或氢气/氢源还原得到化合物1。用K F或
19
K F处理中间体2并进一步在乙酸酐-乙酸存在下用铁粉还原得到2-(4-乙酰胺基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物2)。
乙酸苄酯(中间体1)。在例如ktoryptofix[2.2.2]或18-冠-6的催化剂存在下用K F
19
或K F处理中间体1，得到2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原以高产率得到2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物1)。或者，在例如碳酸钠的温和的碱的存在下用甘氨酸处理2,4-二硝基苯甲酰氯，得到2-(2,4-二硝基苯
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甲酰氨基)乙酸(中间体2)。用K F或K F处理中间体2，得到2-(2-氟-4-硝基苯甲酰
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氨基)乙酸，其在Pd/C存在下用锌粉和甲酸铵或氢气/氢源还原得到化合物1。用K F或
19
K F处理中间体2并进一步在乙酸酐-乙酸存在下用铁粉还原得到2-(4-乙酰胺基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物2)。
[0181] 式(I)的化合物的合成，更具体地化合物3和化合物4的合成，通过方案C中所示的步骤实现。
[0182]
[0183] 如方案C所示，使3,4-二硝基苯甲酸与亚硫酰氯反应得到3,4-二硝基苯甲酰氯，其在三乙胺存在下用苯甘氨酸进一步处理得到2-(3,4-二硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(中间体3)。在例如ktoryptofix[2.2.2]或18-冠-6的催化剂存在下用K18F或K19F处理中间体3，得到2-(4-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原得到2-(3-氨基-4-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物3)。以类似的方式，从2-氯-4,5-二硝基苯甲酸开始2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物4)的合成。
[0184] 另外，通过方案D中所示的步骤实现化合物3的合成。
[0185]
[0186] 如方案D所示，使4-氯-3-硝基苯甲酸与亚硫酰氯反应得到4-氯-3-硝基苯甲酰氯，其在三乙胺存在下进一步用苯甘氨酸处理得到苄基2-(4-氯-3-硝基苯甲酰氨基)18 19
乙酸苄酯(中间体5)。在kryptofix[2.2.2]或18-冠-6存在下用K F或K F处理中间
体5得到2-(4-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原得到化合物3。
乙酸苄酯(中间体5)。在kryptofix[2.2.2]或18-冠-6存在下用K F或K F处理中间
体5得到2-(4-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原得到化合物3。
[0187] 式(I)的化合物的合成，更具体地化合物5的合成，通过方案E中所示的步骤实现。
[0188]
[0189] 如方案E所示，使2-氯-5-硝基苯甲酸与亚硫酰氯反应得到2-氯-5-硝基苯甲酰氯，其在三乙胺存在下用苯甘氨酸进一步处理得到2-(2-氯-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(中间体6)。在kryptofix[2.2.2]或18-冠-6存在下用K18F或K19F处理中间体6得到2-(2-氟-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源进一步还原得到2-(5-氨基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物5)。
[0190] 式(I)的化合物的合成，更具体地化合物6和化合物7的合成，通过方案F中所示的步骤实现。
[0191]
[0192] 如方案F所示，在DCC和催化剂量的DMAP存在下用苯甘氨酸缩合3-碘-4-硝基苯甲酸得到2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，其使用诸如乙酸酐-过氧化氢的氧化剂氧化得到2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(中间体7)。在kryptofix[2.2.2]18 19
或18-冠-6存在下用K F或K F处理中间体7产生2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙
酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原得到2-(4-氨基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物6)。使3-碘-4-硝基苯甲酸与亚硫酰氯反应得到3-碘-4-硝基苯甲酰氯，其在三乙胺存在下用甘氨酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl glycinate)进一步处理得到2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl
2-(3-iodo-4-nitrobenzamido)acetate)。用乙酸酐-过氧化氢氧化2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯，得到2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl 2-(3-iodyl-4-nitrobenzamido)acetate)(中间体8)。使中间
18 19
体8与K F或K F反应得到2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl2-(3-fluoro-4-nitrobenzamido)acetate)，其用锌粉还原得到化合物6。以类似的方式，在碳酸钠存在下用甘氨酸处理3-碘-4-硝基苯甲酰氯，得到2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸，其用乙酸酐-过氧化氢氧化并接着用KOH处理得到2-(3-碘酰-4-硝
18 19
基苯甲酰氨基)乙酸钾(中间体9)。用K F或K F处理中间体9得到2-(3-氟-4-硝基
苯甲酰氨基)乙酸，其在乙酸存在下用铁粉还原得到化合物6。在乙酸酐-乙酸存在下用铁粉还原2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸，得到2-(4-乙酰胺基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物7)。
或18-冠-6存在下用K F或K F处理中间体7产生2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙
酸苄酯，其在Pd/C存在下用氢气或氢源还原得到2-(4-氨基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物6)。使3-碘-4-硝基苯甲酸与亚硫酰氯反应得到3-碘-4-硝基苯甲酰氯，其在三乙胺存在下用甘氨酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl glycinate)进一步处理得到2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl
2-(3-iodo-4-nitrobenzamido)acetate)。用乙酸酐-过氧化氢氧化2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯，得到2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl 2-(3-iodyl-4-nitrobenzamido)acetate)(中间体8)。使中间
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体8与K F或K F反应得到2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(2,2,2-trichloroethyl2-(3-fluoro-4-nitrobenzamido)acetate)，其用锌粉还原得到化合物6。以类似的方式，在碳酸钠存在下用甘氨酸处理3-碘-4-硝基苯甲酰氯，得到2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸，其用乙酸酐-过氧化氢氧化并接着用KOH处理得到2-(3-碘酰-4-硝
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基苯甲酰氨基)乙酸钾(中间体9)。用K F或K F处理中间体9得到2-(3-氟-4-硝基
苯甲酰氨基)乙酸，其在乙酸存在下用铁粉还原得到化合物6。在乙酸酐-乙酸存在下用铁粉还原2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸，得到2-(4-乙酰胺基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物7)。
[0193] 式(I)的化合物的合成，更具体地化合物8和化合物9的合成，通过方案G中所示的步骤实现。
[0194]
[0195] 如方案G所示，在碳酸钠存在下用甘氨酸处理从2,6-二硝基苯甲酸制备的2,6-二硝基苯甲酰氯，产生2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)乙酸(中间体10)。用K18F或K19F处理中间体10得到2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)乙酸，其在乙酸或乙酸酐-乙酸存在下用铟粉还原分别得到相应的2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物8)或2-(2-乙酰胺基-6-氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物9)。
[0196] 式(I)的化合物的合成，更具体地化合物10和化合物11的合成，通过方案H中所示的步骤实现。
[0197]
[0198] 如方案H所示，在碳酸钠存在下用L-丙氨酸处理从2,4-二硝基苯甲酸制备的18
2,4-二硝基苯甲酰氯，得到(S)-2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体11)。用K F或
19
K F处理中间体11得到(S)-2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)丙酸，其在乙酸存在下用铁粉还原得到(S)-2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物10)。以类似的方式，用D-丙氨酸处理2,4-二硝基苯甲酰氯得到(R)-2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体12)，
18 19
其用K F或K F处理并进一步用铁粉还原得到(R)-2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物11)。
2,4-二硝基苯甲酰氯，得到(S)-2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体11)。用K F或
19
K F处理中间体11得到(S)-2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)丙酸，其在乙酸存在下用铁粉还原得到(S)-2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物10)。以类似的方式，用D-丙氨酸处理2,4-二硝基苯甲酰氯得到(R)-2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体12)，
18 19
其用K F或K F处理并进一步用铁粉还原得到(R)-2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物11)。
[0199] 式(I)的化合物的合成，更具体地化合物12和化合物13的合成，通过方案I中所示的步骤实现。
[0200]
[0201]
[0202] 如方案I所示，在碳酸钠存在下用L-丙氨酸处理从2,6-二硝基苯甲酸制备的18
2,6-二硝基苯甲酰氯，得到(S)-2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体13)。用K F
19
或K F处理中间体13，得到(S)-2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)丙酸，其在乙酸存在下用铁粉还原得到(S)-2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物12)。以类似的方式，用D-丙氨酸处理2,6-二硝基苯甲酰氯，得到(R)-2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体
18 19
14)，其用K F或K F处理并进一步用铁粉还原得到(R)-2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物13)。
2,6-二硝基苯甲酰氯，得到(S)-2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体13)。用K F
19
或K F处理中间体13，得到(S)-2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)丙酸，其在乙酸存在下用铁粉还原得到(S)-2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物12)。以类似的方式，用D-丙氨酸处理2,6-二硝基苯甲酰氯，得到(R)-2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)丙酸(中间体
18 19
14)，其用K F或K F处理并进一步用铁粉还原得到(R)-2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物13)。
[0203] 组合物
[0204] 在另一方面，本发明提供药物组合物，其含有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其水合物，或其立体同分异构体，组合药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体或药学上可接受的稀释剂；
[0205]
[0206] 其中所有的基团如前定义。
[0207] 该药物组合物含有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其水合物或其立体同分异构体，结合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂；所述的式(I)的化合物的浓度在0.01％至99％的范围内。
[0208] 该药物组合物含有式(I)的化合物，或其可药用盐，或其溶剂合物，或其水合物或其立体同分异构体，结合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂；所述的载体或稀释剂或赋形剂选自葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、黄糊精、白糊精、气溶胶、微晶纤维素、硬脂酸钙、硬脂酸镁、山梨糖醇、蛇菊苷、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗坏血酸、消旋的-α-生育酚、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯胶、角叉菜胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、维生素B族、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸、钙盐、色素类、香料和防腐剂、蒸馏水、盐水、葡萄糖水溶液、醇(例如乙醇)、丙二醇和聚乙二醇、各种动物和植物油、白凡士林、石蜡和蜡所组成的组。
[0209] 当本发明的化合物作为药物施用给人和动物时，可以施用它们本身或它们的药物组合物，该药物组合物含有例如0.01至99.5％的式(I)的化合物，结合药学上可接受的载体或稀释剂。
[0210] 在一些方法中，尽管用回旋加速器产生的18F合成式(I)的18F化合物，一般来说，19
反应不能得到100％的放射化学纯度，且存在少量的式(Ia)的 F化合物。含有式(I)的
18 19
F化合物和相应的稳定的 F化合物(Ia)的这种混合物连同它们的前体化合物一起也可通过PET用于肾功能检测，无需进一步纯化。
反应不能得到100％的放射化学纯度，且存在少量的式(Ia)的 F化合物。含有式(I)的
18 19
F化合物和相应的稳定的 F化合物(Ia)的这种混合物连同它们的前体化合物一起也可通过PET用于肾功能检测，无需进一步纯化。
[0211]
[0212] 其中：
[0213] Y独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0214] Z独立地选自氢、卤素、砹(At)、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、氨苯磺胺、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0215] m是0、1、2或3；
[0216] R1独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C-1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0217] R2独立地选自氢、卤素、砹(At)、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、巯基C1-6烷基、C1-6烷基巯基C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酰胺、C1-6烷基胍、C1-6烷基硒醇和芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素；
[0218] R3独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基；
[0219] R1和R3：任选地R1和R3是结合的，并与和它们连接的原子一起形成5-至7-元杂环烷基环；杂原子是N；
[0220] R4和R5独立地选自氢、氧、甲酰基、氨基、C1-6烷基、C1-6仲烷基、C1-6叔烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，和芳基、杂芳基和杂环烷基环；任选地被卤素、羟基、甲酰基、羧酸、氨基、硝基、氰基、磺酸、噻吩、三卤代甲基、磺胺、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基取代的芳基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和杂环烷基环；其中卤素选自F、Cl、Br和I的所有同位素。
[0221] 因此，本发明还提供组合物，其含有至少一种式(I)的18F-化合物或它们的药学上19
可接受的盐，或其溶剂合物或水合物或立体异构体，和至少一种式(Ia)的 F-化合物或它们的药学上可接受的盐，或其溶剂合物或水合物或立体异构体，并组合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
可接受的盐，或其溶剂合物或水合物或立体异构体，和至少一种式(Ia)的 F-化合物或它们的药学上可接受的盐，或其溶剂合物或水合物或立体异构体，并组合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
[0222] 使用方法
[0223] 本发明的化合物可用于诊断肾功能或监测肾功能。因此，式(I)的化合物预计作为诊断试剂是有价值的。因此，本发明提供在需要其的温血动物中诊断肾功能的方法，其中所述的方法包括施用给所述的温血动物诊断量的至少一种式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐，或其异构体或其水合物或其溶剂合物；
[0224]
[0225] 其中所有的基团如前定义。
[0228] 本发明的式(I)的化合物可用作在温血动物中诊断或监测肾功能的显像剂。
[0229] 本发明还提供影像诊断或监测肾功能的方法，包括步骤：(i)施用一种组合物，该18
组合物含有至少一种式(I)的 F化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或其水合物或其立体异构体，组合诊断量的药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂，和(ii)通过使用
18
PET检测源自所述的式(I)的 F化合物的信号来进行影像诊断。
组合物含有至少一种式(I)的 F化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或其水合物或其立体异构体，组合诊断量的药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂，和(ii)通过使用
18
PET检测源自所述的式(I)的 F化合物的信号来进行影像诊断。
[0230] 本发明还提供影像诊断或监测肾功能的方法，包括步骤：(i)施用一种组合物，该19
组合物含有至少一种式(I)的 F化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或其水合物或其立体异构体，组合诊断量的药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂，和(ii)通过使用
18
PET检测原子所述的式(I)的 F化合物信号来进行影像诊断。
组合物含有至少一种式(I)的 F化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或其水合物或其立体异构体，组合诊断量的药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂，和(ii)通过使用
18
PET检测原子所述的式(I)的 F化合物信号来进行影像诊断。
[0231] 用正电子发射断层摄影术(PET)诊断肾功能的方法包括在式(I)的18F化合物通过肾脏期间记录多个连续的动态图像。
[0232] 在一种优选的实施方式中，该方法包括在正常状态或疾病状态评价肾功能。
[0233] 在另一优选的实施方案中，该方法包括评价移植器官的被宿主排斥或宿主接受的肾功能。
[0234] 在又一种优选的实施方式中，该方法包括用于儿科使用在正常的、疾病的或移植状态的儿童中评价肾功能。
[0235] 在又一种优选的实施方式中,该方法包括在正常的、疾病的或移植状态的成年人中评价肾功能。
[0236] 在又一种优选的实施方式中,该方法包括用于老年病学使用在正常的、疾病的或移植状态的老年人中评价肾功能。
[0237] 在又一种实施方式中，本发明提供式(I)的化合物用于影像诊断或监测肾功能的用途，包括步骤：(i)以诊断量施用至少一种式(I)的化合物，和(ii)通过用PET检测源自至少一种化合物的信号来进行影像诊断。
[0238] 在又一种实施方式中，本发明还提供组合物的用途，所述的组合物含有诊断量的18
至少一种式(I)的 F化合物,其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或立体异构体，组
18
合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂，并通过用PET检测源自所述的式(I)的 F化合物的信号来进行影像诊断。
至少一种式(I)的 F化合物,其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或立体异构体，组
18
合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂，并通过用PET检测源自所述的式(I)的 F化合物的信号来进行影像诊断。
[0239] 在又一种实施方式中，本发明还提供组合物的用途，所述的组合物含有诊断量的18
至少一种式(I)的 F化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或立体异构体，组
19
合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂和式(Ia)的 F化合物，并通过用PET检测源自
18
所述的式(I)的 F化合物的信号来进行影像诊断。
至少一种式(I)的 F化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或立体异构体，组
19
合药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂和式(Ia)的 F化合物，并通过用PET检测源自
18
所述的式(I)的 F化合物的信号来进行影像诊断。
[0240] 在一种优选的实施方式中，所述的用途包括在正常状态或疾病状态评价肾功能；评价关于移植器官被宿主排斥或宿主接受的肾功能；和用于儿科使用的在正常、疾病和移植状态的儿童中评价肾功能。
[0241] 通过下面给出的实施例提供本发明，这些实施例仅仅通过例证的方式提供，不应当被认为是限制本发明的范围。对本领域技术人员来说明显的变动和改变应包含在本发明的本质的范围内，其被定义在所附的权利要求中。实施例
[0242] 缩略语：
[0243] AcOH＝乙酸；Ac2O＝乙酸酐；无水＝无水；Bn＝苄基；Boc＝叔丁氧基羰基；br s＝宽峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；DMSO＝二甲基砜；DCC＝二环己基碳二亚胺；DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶；DCM＝二氯甲烷；EtOAc＝乙酸乙酯；g＝克；h＝小时；HCl＝盐酸；H2SO4＝硫酸；HMPA＝六甲基磷酰三胺；J＝耦合常数；KF＝氟化钾；K2Cr2O7＝重铬酸钾；
LC-MS＝液相色谱-联合质谱；MHz＝兆赫；mmol＝毫摩尔；mL＝毫升；mp＝熔点；m＝多重峰 ；Na2SO4＝硫酸钠；Na2CO3＝碳酸钠；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；PTS＝对甲苯磺酸盐；
PET＝正电子发射断层摄影术；PMB＝4-甲氧基苄基；Pd/C＝在碳上的钯；PEG＝聚乙二醇；
rt＝室温；s＝单峰；SOCl2＝亚硫酰氯；t＝三峰；THF＝四氢呋喃；δ＝参照四甲基硅烷的以ppm的化学位移。
LC-MS＝液相色谱-联合质谱；MHz＝兆赫；mmol＝毫摩尔；mL＝毫升；mp＝熔点；m＝多重峰 ；Na2SO4＝硫酸钠；Na2CO3＝碳酸钠；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；PTS＝对甲苯磺酸盐；
PET＝正电子发射断层摄影术；PMB＝4-甲氧基苄基；Pd/C＝在碳上的钯；PEG＝聚乙二醇；
rt＝室温；s＝单峰；SOCl2＝亚硫酰氯；t＝三峰；THF＝四氢呋喃；δ＝参照四甲基硅烷的以ppm的化学位移。
[0244] 放射性标记法
[0245] 通过常规的O-18水的质子辐照产生氟-18氟离子并随后在小型离子交换树脂柱上被捕获(强碱性离子交换树脂,10-12mg，100-200目,氢氧化物形式)。在一个开放的玻璃试管中用0.1M碳酸钾水溶液(99.995％,0.20mL,20毫摩尔)洗脱树脂捕获的活性(actvity)到Kryptofix穴合剂(cryptand)[2.2.2](15.1mg,40毫摩尔)上。在90℃，在氩气的快速流下通过常规的与乙腈(MeCN,3×1mL)的共沸蒸馏使活性(actvity)无水。在90℃用简单的加热(2min)将油状残留物溶解在干DMSO中(0.50mL)中。将溶液(从树脂柱全部洗脱的94％)均分以标记式(I)的化合物的前体。
[0246] 将有四氟乙烯隔片和瓶盖的小体积(0.8mL)玻璃V-小瓶用于标记。含有式(Ⅲ)的化合物(10毫摩尔)的DMSO溶液的独立小瓶装入等份的DMSO溶解的放射活性(0.25mL；20毫摩尔Kryptofix；10毫摩尔K2CO3)，然后密封并在120℃恒温10min或在170℃恒温30min。对每个小瓶，接着用干MeCN稀释粗反应混合物。将溶液通过中性氧化铝SepPak(Waters Corp)吸收，接着通过瓶冲洗(MeCN：2mL)，经套管，进入塑料勒尔乐(Leur–lok)注射器。断开SepPak并再将水(1.5mL)注入注射器。将混合物(<4.5mL)装入注射器(5mL环)并在半制备型C18柱(250×10mm(id))上纯化，用50％MeCN:50％
15mM H3PO4水溶液(pH 2)洗脱，用gamma检测。用水(30mL)稀释所选择的产品洗脱液馏分(10-15mL)并将溶液用单C18SepPak(Millipore)提取。随后将SepPak用水(3mL)洗涤并用空气冲洗，接着用甲醇(MeOH,0.5mL)洗脱捕获的活性。
15mM H3PO4水溶液(pH 2)洗脱，用gamma检测。用水(30mL)稀释所选择的产品洗脱液馏分(10-15mL)并将溶液用单C18SepPak(Millipore)提取。随后将SepPak用水(3mL)洗涤并用空气冲洗，接着用甲醇(MeOH,0.5mL)洗脱捕获的活性。
[0247] 通过注射器将洗脱的活性转移到氩气净化、隔膜密封的V-小瓶(0.8mL)中，该V-小瓶装有10％在碳(2.5mg)上的Pd、甲醇(0.2mL)和1N HCl水溶液(20毫升)。在进口和出口采用隔膜穿孔针，用氩气清洗小瓶1min。通过将气体切换为足以悬浮催化剂的氢气泡流，在室温开始并继续氢化。在10分钟后，转移小瓶内物质并在小体积、不锈钢注射器熔块上过滤，其随后用甲醇漂洗。用配备有串联γ和紫外检测器的校准的HPLC系统进行标记产物的鉴别和放射化学纯度的检测。
[0248] 中间体或前体化合物的合成
[0249] 中间体1：2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯
[0250] 在冰冷的温度向苯甘氨酸PTS盐(1.589g,4.716mmol)的氯仿溶液(20mL)中加入三乙胺(1.95mL,14.148mmol)。向上述溶液中加入2,4-二硝基苯甲酰氯(从2,4-二硝基苯甲酸1.0g和SOCl210mL制备，回流2h并蒸发溶剂)的氯仿溶液(5mL)达10min并搅拌1h。在反应结束后，将其用氯仿(100mL)稀释。用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤氯仿层并在无水Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(98：1
02)作为洗脱剂进行色谱分离得到产物，为米白色固体(1.55g,92％),mp 116-118℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.91(1H,d,J＝2.0Hz),8.52(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.77(1H,d,J＝8.4Hz),7.38(5H,s),6.52-6.55(1H,m),5.24(2H,s),4.31(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴-
离子模式)：m/z 358(M-H)。
02)作为洗脱剂进行色谱分离得到产物，为米白色固体(1.55g,92％),mp 116-118℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.91(1H,d,J＝2.0Hz),8.52(1H,dd,J＝8.2,2.2Hz),7.77(1H,d,J＝8.4Hz),7.38(5H,s),6.52-6.55(1H,m),5.24(2H,s),4.31(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴-
离子模式)：m/z 358(M-H)。
[0251] 中间体2：2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)乙酸
[0252] 向冰冷的在 水中(20mL)的甘氨 酸(1.01g,13.56mmol)悬浮液中加 入Na2CO3(1.437g,13.56mmol)并搅拌10min。向上述溶液加入2,4-二硝基苯甲酰氯(从
2,4-二硝基苯甲酸2.3g与SOCl220mL制备)的二噁烷溶液(20mL)并在室温搅拌4h。用冰冷的水稀释反应混合物并用冷的稀盐酸(pH：6.0)酸化。将溶液用EtOAc(5×100mL)萃取并将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并过滤。蒸发溶液并将残留物在硅胶柱上用氯仿：
甲醇(95：5)作为洗脱剂进行色谱分离得到产物，为白色固体(2.5g,85％),mp 188-190℃。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.79(1H,br s),9.29(1H,t,J ＝ 5.4Hz),8.77(1H,d,J ＝
2.0Hz),8.64(1H,dd,J ＝ 8.4,2.0Hz),7.89(1H,d,J ＝ 8.4Hz),3.99(2H,d,J ＝ 6.0Hz)；
-
LC-MS(阴离子模式)：m/z 268(M-H)。
2,4-二硝基苯甲酸2.3g与SOCl220mL制备)的二噁烷溶液(20mL)并在室温搅拌4h。用冰冷的水稀释反应混合物并用冷的稀盐酸(pH：6.0)酸化。将溶液用EtOAc(5×100mL)萃取并将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并过滤。蒸发溶液并将残留物在硅胶柱上用氯仿：
甲醇(95：5)作为洗脱剂进行色谱分离得到产物，为白色固体(2.5g,85％),mp 188-190℃。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.79(1H,br s),9.29(1H,t,J ＝ 5.4Hz),8.77(1H,d,J ＝
2.0Hz),8.64(1H,dd,J ＝ 8.4,2.0Hz),7.89(1H,d,J ＝ 8.4Hz),3.99(2H,d,J ＝ 6.0Hz)；
-
LC-MS(阴离子模式)：m/z 268(M-H)。
[0253] 中间体3：2-(3,4-二硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯
[0254] 如中间体1中所述，在三乙胺(1.0mL,7.07mmol)存在下使3,4-二硝基苯甲酰氯(从3,4-二硝基苯甲酸500mg和SOCl210mL制备)与苯甘氨酸PTS盐
(794mg,2.358mmol)反应得到标题化合物，为黄色固体(780mg,92％),mp 150-152℃。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.37(1H,br s),8.17(1H,d,J ＝ 8.0Hz),8.00(1H,d,J ＝
7.6Hz),7.39(5H,s),6.79(1H,br s),5.26(2H,s),4.31(2H,d,J＝4.0Hz)；LC-MS(阴离子-
模式)：m/z 358(M-H)。
(794mg,2.358mmol)反应得到标题化合物，为黄色固体(780mg,92％),mp 150-152℃。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.37(1H,br s),8.17(1H,d,J ＝ 8.0Hz),8.00(1H,d,J ＝
7.6Hz),7.39(5H,s),6.79(1H,br s),5.26(2H,s),4.31(2H,d,J＝4.0Hz)；LC-MS(阴离子-
模式)：m/z 358(M-H)。
[0255] 中间体4：2-(2-氯-4,5-二硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯
[0256] 将N-Boc甘氨酸苄酯(3g,11.3mmol)和在二噁烷(20mL)中的HCl的混合物在室温搅拌2h。在减压下蒸发溶剂并用二噁烷(20mL)和三乙胺(2.24mL,16.24mmol)稀释。然后加入2-氯-4,5-二硝基苯甲酸(2g,8.1mmol)并冷却至5℃。加入DCC(5.8g,28.1mmol)的二噁烷(20mL)溶液并接着加入催化量的DMAP。将反应混合物在室温搅拌5h。向反应混合物加入几滴水并再次搅拌15min。将反应混合物冷却到0℃并过滤。用乙醚(50mL)和EtOAc(50mL)洗涤固体。将滤液倒入水中并分离有机层。用EtOAc(3×100mL)萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤并在无水Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿：丙酮(90：10)作为洗脱剂进行色谱分离得到产物，为浅黄色固体(2.5g,75％),mp1
122-124℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.30(1H,s),7.96(1H,s),7.39(5H,s),6.94(1H,br -
s),5.25(2H,s),4.32(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 392(M-H)。
122-124℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.30(1H,s),7.96(1H,s),7.39(5H,s),6.94(1H,br -
s),5.25(2H,s),4.32(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 392(M-H)。
[0257] 中间体5：2-(4-氯-3-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯
[0258] 如中间体1中所述，在三乙胺(2.0mL,14.88mmol)存在下将4-氯-3-硝基苯甲酰氯(从4-氯-3-硝基苯甲酸1.0g和SOCl210mL制备)与苯甘氨酸PTS盐
1
(2.0g,5.9mmol)反应得到标题化合物，为浅绿色固体(1.38g,80％),mp 84-86℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.31(1H,d,J＝2.0Hz),7.95(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.4Hz),7.38(5H,br s),6.73(1H,br s),5.24(2H,s),4.29(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴-
离子模式)：m/z 347(M-H)。
1
(2.0g,5.9mmol)反应得到标题化合物，为浅绿色固体(1.38g,80％),mp 84-86℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.31(1H,d,J＝2.0Hz),7.95(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.4Hz),7.38(5H,br s),6.73(1H,br s),5.24(2H,s),4.29(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴-
离子模式)：m/z 347(M-H)。
[0259] 中间体6：2-(2-氯-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯
[0260] 如中间体1中所述，在三乙胺(2.0mL,14.88mmol)存在下将2-氯-5-硝基苯甲酰氯(从2-氯-5-硝基苯甲酸制备,1.0g和SOCl2，10mL)与苯甘氨酸PTS盐
1
(1.9g,5.9mmol)反应得到标题化合物，为无色固体(1.42g,82％),mp 116-118℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54(1H,d,J＝2.8Hz),8.23(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.8Hz),7.38(5H,br s),6.88(1H,br s),5.24(2H,s),4.32(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阳+
离子模式)：m/z 349,351(M+H)。
1
(1.9g,5.9mmol)反应得到标题化合物，为无色固体(1.42g,82％),mp 116-118℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54(1H,d,J＝2.8Hz),8.23(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.8Hz),7.38(5H,br s),6.88(1H,br s),5.24(2H,s),4.32(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阳+
离子模式)：m/z 349,351(M+H)。
[0261] 中间体7：2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯
[0262] 步骤1：
[0263] 2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：在室温向N-Boc甘氨酸苄酯(678mg,2.55mmol)的二噁烷溶液(20mL)加入HCl的二噁烷溶液(2N,5mL)并搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。残留物被溶解在二噁烷(20mL)中，并加入三乙胺(0.47ml,3.4mmol)。
在冰冷的温度向反应混合物中加入3-碘-4-硝基苯甲酸(500mg,1.70mmol)和
DCC(703mg,3.4mmol)的二噁烷溶液(20mL)，并接着连续加入催化量的DMAP。在室温将混合物搅拌5h，并如中间体4中所述处理得到产物，为奶油色固体(590mg,79％),mp 98-100℃。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.43(1H,s),7.87(2H,br s),7.38(5H,br s),6.84(1H,br -
s),5.24(2H,s),4.28(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 439(M-H)。
在冰冷的温度向反应混合物中加入3-碘-4-硝基苯甲酸(500mg,1.70mmol)和
DCC(703mg,3.4mmol)的二噁烷溶液(20mL)，并接着连续加入催化量的DMAP。在室温将混合物搅拌5h，并如中间体4中所述处理得到产物，为奶油色固体(590mg,79％),mp 98-100℃。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.43(1H,s),7.87(2H,br s),7.38(5H,br s),6.84(1H,br -
s),5.24(2H,s),4.28(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 439(M-H)。
[0264] 步骤2：
[0265] 2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：将Ac2O(4mL)和H2O2(1mL,50％)的混合物加热到40℃达4h。在相同的温度将2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(1g)加入到反应混合物并搅拌20h。在反应结束后，将其倒入到冰冷的水中并搅拌15min。过滤沉淀的固体，用冰水洗涤并干燥得到产物，为黄色固体(920mg,86％),mp 196-198℃。1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.56(1H,t,J ＝ 5.4Hz),8.72(1H,br s),8.49(1H,d,J ＝
8.4Hz),8.26(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.32-7.40(5H,m),5.19(2H,s),4.16(2H,d,J ＝ 5.6Hz)；
+
LC-MS(阳离子模式)：m/z 495(M+Na)。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.56(1H,t,J ＝ 5.4Hz),8.72(1H,br s),8.49(1H,d,J ＝
8.4Hz),8.26(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.32-7.40(5H,m),5.19(2H,s),4.16(2H,d,J ＝ 5.6Hz)；
+
LC-MS(阳离子模式)：m/z 495(M+Na)。
[0266] 中间体8：2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯
[0267] 步骤1：
[0268] 2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯：向搅拌的N-Boc甘氨酸2,2,2-三氯乙酯(1.25g,4.08mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶
液(2N,10mL)，并在室温搅拌2h。在减压下除去溶剂，并溶解在DCM(10mL)中并在0℃加入三乙胺(1.48mL,10.23mmol)。在0℃向上述反应混合物加入3-碘-4-硝基苯
甲酰氯(从3-碘-4-硝基苯甲酸1g and SOCl210mL制备)的DCM(10mL)溶液。然
后将反应混合物在室温搅拌3h，并如中间体1中所述处理得到产物，为奶油色固体
1
(1.28g,78％),mp 98–100℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.46(1H,s),7.90(2H,s),6.67(1–
H,br s),4.86(2H,s),4.23(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 479(M–H) 。
液(2N,10mL)，并在室温搅拌2h。在减压下除去溶剂，并溶解在DCM(10mL)中并在0℃加入三乙胺(1.48mL,10.23mmol)。在0℃向上述反应混合物加入3-碘-4-硝基苯
甲酰氯(从3-碘-4-硝基苯甲酸1g and SOCl210mL制备)的DCM(10mL)溶液。然
后将反应混合物在室温搅拌3h，并如中间体1中所述处理得到产物，为奶油色固体
1
(1.28g,78％),mp 98–100℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.46(1H,s),7.90(2H,s),6.67(1–
H,br s),4.86(2H,s),4.23(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 479(M–H) 。
[0269] 步骤2：
[0270] 2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯：将Ac2O(7mL)和H2O2(2mL,50％)的混合物加热到40℃达4h。在40℃将2-(3-碘-4-硝基苯甲酰
氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(1g)加入到反应混合物，并如中间体7中所述处理得
1
到产物，为浅黄色固体(900mg,85％),mp 128–130℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ9.69(1H,t,J ＝ 5.4Hz),8.71(1H,br s),8.50(1H,d,J ＝ 8.4Hz),8.26(1H,d,J ＝+
8.4Hz),4.98(2H,s),4.26(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 513(M+H)。
氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(1g)加入到反应混合物，并如中间体7中所述处理得
1
到产物，为浅黄色固体(900mg,85％),mp 128–130℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ9.69(1H,t,J ＝ 5.4Hz),8.71(1H,br s),8.50(1H,d,J ＝ 8.4Hz),8.26(1H,d,J ＝+
8.4Hz),4.98(2H,s),4.26(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 513(M+H)。
[0271] 中间体9：2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸钾
[0272] 步骤1：
[0273] 2-(3-碘 -4- 硝基苯甲酰氨基 ) 乙酸：如中间体 2中所述，在Na2CO3(0.54g,5.12mmol)存在使3-碘-4-硝基苯甲酰氯(从3-碘-4-硝基苯甲酸1.2g and SOCl210mL制备)与甘氨酸(0.38g,5.12mmol)反应得到标题化合物，为浅黄色固体
1
(1.3g,91％),mp 140–142℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.69(1H,br s),9.19(1H,t,J＝5.6Hz),8.52(1H,br s),8.05(2H,br s),3.96(2H,d,J＝6.0Hz)；LC-MS(阴离子模式)：
–
m/z 349(M–H) 。
1
(1.3g,91％),mp 140–142℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.69(1H,br s),9.19(1H,t,J＝5.6Hz),8.52(1H,br s),8.05(2H,br s),3.96(2H,d,J＝6.0Hz)；LC-MS(阴离子模式)：
–
m/z 349(M–H) 。
[0274] 步骤2：
[0275] 2-(3-碘酰-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸钾：将Ac2O(3mL)和H2O2(0.8mL,50％)混合物在40℃加热4h。在40℃向上述混合物加入2-(3-碘-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸(170mg)，并如中间体7中所述处理得到产物，为奶油色固体(142mg,77％),mp 186–
1
188℃(分解)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.71(1H,br s),9.44(1H,br s),8.70(1H,br s),8.49(1H,d,J＝7.2Hz),8.25(1H,d,J＝7.4Hz),3.99(2H,br s)；LC-MS(阴离子模式)：
–
m/z 381(M–H) 。将上述化合物、KOH(20mg,0.37mmol)和无水甲醇(10mL)的混合物在氮气气氛下在60–65℃搅拌30min。冷却反应混合物并将沉淀固体过滤，用无水甲醇洗涤并干
1
燥得到产物，为奶油色固体(125mg,80％),mp 205–207℃(分解)。H NMR(400MHz,D2O)：
δ8.67(1H,br s),8.59(1H,d,J＝9.2Hz),8.33(1H,d,J＝8.4Hz),3.98(2H,s)；LC-MS(阳+
离子模式)：m/z 421(M+H)。
1
188℃(分解)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.71(1H,br s),9.44(1H,br s),8.70(1H,br s),8.49(1H,d,J＝7.2Hz),8.25(1H,d,J＝7.4Hz),3.99(2H,br s)；LC-MS(阴离子模式)：
–
m/z 381(M–H) 。将上述化合物、KOH(20mg,0.37mmol)和无水甲醇(10mL)的混合物在氮气气氛下在60–65℃搅拌30min。冷却反应混合物并将沉淀固体过滤，用无水甲醇洗涤并干
1
燥得到产物，为奶油色固体(125mg,80％),mp 205–207℃(分解)。H NMR(400MHz,D2O)：
δ8.67(1H,br s),8.59(1H,d,J＝9.2Hz),8.33(1H,d,J＝8.4Hz),3.98(2H,s)；LC-MS(阳+
离子模式)：m/z 421(M+H)。
[0276] 中间体10：2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)乙酸
[0277] 步骤1：
[0278] 2,6-二硝基苯甲酸：向冰冷的(0℃)H2SO4(7mL,98％)溶液中加入2,6-二硝基甲苯(1.0g,5.49mmol)，接着在30℃以下缓慢加入K2Cr2O7(1.72g,5.835mmol)至1h。将反应混合物在室温搅拌20h。将混合物倒入到冰冷的水(200mL)中并搅拌5min。将溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的溶液在无水Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(80：20)作为洗脱剂进行色谱分离得到产物，为浅1
黄色固体(690mg,60％),mp 200–202℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(2H,d,J＝–
8.4Hz),7.98(1H,t,J＝8.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
黄色固体(690mg,60％),mp 200–202℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(2H,d,J＝–
8.4Hz),7.98(1H,t,J＝8.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
[0279] 步骤2：
[0280] 2-(2,6- 二硝基苯甲酰氨基) 乙酸：如中间体 2 中所述，在Na2CO3(749mg,7.075mmol)存在下使2,6-二硝基苯甲酰氯(从2,6-二硝基苯甲酸1.2g和SOCl220mL制备)与甘氨酸(530mg,7.075mmol)反应得到标题化合物，为米白色固体
1
(1.2g,80％),mp 210–212℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.76(1H,s),9.22(1H,t,J＝
5.0Hz),8.45(2H,d,J＝8.4Hz),7.93(1H,t,J＝8.4Hz),3.98(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴–
离子模式)：m/z 268(M–H) 。
1
(1.2g,80％),mp 210–212℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.76(1H,s),9.22(1H,t,J＝
5.0Hz),8.45(2H,d,J＝8.4Hz),7.93(1H,t,J＝8.4Hz),3.98(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴–
离子模式)：m/z 268(M–H) 。
[0281] 中间体11：(S)-2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)丙酸
[0282] 如中间体2中所述，在Na2CO3(1.24g,11.79mmol)存在下使2,4-二硝基苯甲酰氯(从2,4-二硝基苯甲酸2g和SOCl220mL制备)与L-丙氨酸(1.04g,11.79mmol)反应得1
到标题化合物，为米白色固体(2.08g,78％),mp 194–196℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.77(1H,s),9.25(1H,d,J ＝ 7.6Hz),8.77(1H,d,J ＝ 2.0Hz),8.63(1H,dd,J ＝
8.4,2.0Hz),7.87(1H,d,J ＝ 8.4Hz),4.44(1H, 五 重 峰 ,J ＝ 7.3Hz),1.38(3H,d,J ＝–
7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 282(M–H) 。
到标题化合物，为米白色固体(2.08g,78％),mp 194–196℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.77(1H,s),9.25(1H,d,J ＝ 7.6Hz),8.77(1H,d,J ＝ 2.0Hz),8.63(1H,dd,J ＝
8.4,2.0Hz),7.87(1H,d,J ＝ 8.4Hz),4.44(1H, 五 重 峰 ,J ＝ 7.3Hz),1.38(3H,d,J ＝–
7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 282(M–H) 。
[0283] 中间体12：(R)-2-(2,4-二硝基苯甲酰氨基)丙酸
[0284] 如中间体2中所述，在Na2CO3(1.24g,11.79mmol)存在下使2,4-二硝基苯甲酰氯(从2,4-二硝基苯甲酸2g和SOCl220mL制备)与D-丙氨酸(1.04g,11.79mmol)反应得1
到标题化合物，为米白色固体(2.18g,82％),mp 192–194℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.92(1H,br s),9.32(1H,d,J ＝ 7.2Hz),8.83(1H,d,J ＝ 1.6Hz),8.69(1H,dd,J ＝
8.2,1.4Hz),7.93(1H,d,J ＝ 8.4Hz),4.49(1H, 五 重 峰 ,J ＝ 7.2Hz),1.44(3H,d,J ＝–
7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 282(M–H) 。
到标题化合物，为米白色固体(2.18g,82％),mp 192–194℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.92(1H,br s),9.32(1H,d,J ＝ 7.2Hz),8.83(1H,d,J ＝ 1.6Hz),8.69(1H,dd,J ＝
8.2,1.4Hz),7.93(1H,d,J ＝ 8.4Hz),4.49(1H, 五 重 峰 ,J ＝ 7.2Hz),1.44(3H,d,J ＝–
7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 282(M–H) 。
[0285] 中间体13：(S)-2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)丙酸
[0286] 如中间体2中所述，在Na2CO3(0.625g,5.895mmol)存在下使2,6-二硝基苯甲酰氯(从2,6-二硝基苯甲酸1g和SOCl210mL制备)与L-丙氨酸(0.52g,5.895mmol)反应1
得到标题化合物，为浅褐色固体(1.06g,80％),mp 222–224℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.81(1H,br s),9.23(1H,d,J ＝ 7.6Hz),8.45(2H,d,J ＝ 8.4Hz),7.92(1H,t,J ＝
8.2Hz),4.47(1H,五重峰(pentet),J＝7.2Hz),1.33(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阴离子模–
式)：m/z 282(M–H) 。
得到标题化合物，为浅褐色固体(1.06g,80％),mp 222–224℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.81(1H,br s),9.23(1H,d,J ＝ 7.6Hz),8.45(2H,d,J ＝ 8.4Hz),7.92(1H,t,J ＝
8.2Hz),4.47(1H,五重峰(pentet),J＝7.2Hz),1.33(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阴离子模–
式)：m/z 282(M–H) 。
[0287] 中间体14：(R)-2-(2,6-二硝基苯甲酰氨基)丙酸
[0288] 如中间体2中所述，在Na2CO3(0.83g,7.92mmol)存在下使2,6-二硝基苯甲酰氯(从2,6-二硝基苯甲酸1.4g和SOCl215mL制备)和D-丙氨酸(0.7g,7.92mmol)反应得1
到标题化合物，为浅褐色固体(1.58g,85％),mp 202–204℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.79(1H,br s),9.24(1H,d,J ＝ 7.6Hz),8.45(2H,d,J ＝ 8.4Hz),7.93(1H,t,J ＝
8.4Hz),4.48(1H,五重峰,J＝7.3Hz),1.33(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z –
282(M–H) 。
到标题化合物，为浅褐色固体(1.58g,85％),mp 202–204℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.79(1H,br s),9.24(1H,d,J ＝ 7.6Hz),8.45(2H,d,J ＝ 8.4Hz),7.93(1H,t,J ＝
8.4Hz),4.48(1H,五重峰,J＝7.3Hz),1.33(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z –
282(M–H) 。
[0289] 制备实施例：
[0290] 实施例1：2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物1)
[0291] 方法A(K19F/H2-Pd-C)
[0292]
[0293] 步骤1：
[0294] 2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：在140–150℃将在干DMSO(5mL)中的喷雾干燥的KF(200mg,3.48mmol)、中间体1(250mg,0.696mmol)和催化量的18-冠-6搅拌30min。完成(TLC)后，将反应混合物倒入到冰冷的水(100mL)中并搅拌5min。将溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的溶液在无水Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用正己烷：丙酮(80：20)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为浅黄色固体(106mg,46％),mp 104–106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.30(1H,t,J＝8.0Hz),8.13(1H,dd,J＝8.6,1.4Hz),8.04(1H,dd,J＝11.0,1.8Hz),7.38(5H,s),5.25(2H,s),4.33(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 331(M–H)–。
[0295] 步骤2：
[0296] 2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(100mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(10％,100mg)，并在H2的气氛下搅拌30min。过滤反应混合物并用EtOAc(2×5mL)洗涤。使在蒸发溶剂后得到的残留物从EtOAc
1
重结晶，得到产物，为白色固体(50mg,79％),mp 194–196℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.53(1H,br s),7.74–7.781H,m),7.52(1H,t,J ＝ 8.8Hz),6.42(1H,dd,J ＝
13
8.4,1.6Hz),6.31(1H,d,J ＝ 14.4Hz),5.99(2H,s),3.90(2H,d,J ＝ 5.6Hz)；C
NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ171.3,163.4(d,J＝3.0Hz),161.7(d,J＝244Hz),153.8(d,J＝
13.0Hz),131.9(d,J＝5.0Hz),109.6,107.8(d,J＝12.0Hz),99.1(d,J＝26.0Hz),41.3；
–
LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
1
重结晶，得到产物，为白色固体(50mg,79％),mp 194–196℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.53(1H,br s),7.74–7.781H,m),7.52(1H,t,J ＝ 8.8Hz),6.42(1H,dd,J ＝
13
8.4,1.6Hz),6.31(1H,d,J ＝ 14.4Hz),5.99(2H,s),3.90(2H,d,J ＝ 5.6Hz)；C
NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ171.3,163.4(d,J＝3.0Hz),161.7(d,J＝244Hz),153.8(d,J＝
13.0Hz),131.9(d,J＝5.0Hz),109.6,107.8(d,J＝12.0Hz),99.1(d,J＝26.0Hz),41.3；
–
LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
[0297] 方法B(K19F/Zn-甲酸铵)
[0298] 步骤1：
[0299] 2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸：在170–180℃将在干DMSO(6mL)中的喷雾干燥的KF(431mg,7.434mmol)、中间体2(200mg,0.7434mmol)和催化量的18-冠-6搅拌30min。完成(TLC)后，将反应混合物倒入到冰冷的水(100mL)中并用稀盐酸酸化。将溶液用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的溶液用盐水洗涤并在无水Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(95：5)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，
1
为米白色固体(110mg,61％),mp 156–158℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.73(1H,br s,可用D2O替换),8.94(1H,s,可用D2O替换),8.23(1H,d,J＝9.2Hz),8.16(1H,d,J
13
＝ 8.0Hz),7.88(1H,t,J ＝ 7.4Hz),3.97(2H,d,J ＝ 4.8Hz)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ170.5,162.5,158.6(d,J＝253Hz),149.3(d,J＝8Hz),131.4(d,J＝3Hz),129.4(d,J＝
15Hz),119.6(d,J＝4Hz),112.1(d,J＝28Hz),41.3；LC-MS(阴离子模式)：m/z 241(M––
H) 。
1
为米白色固体(110mg,61％),mp 156–158℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.73(1H,br s,可用D2O替换),8.94(1H,s,可用D2O替换),8.23(1H,d,J＝9.2Hz),8.16(1H,d,J
13
＝ 8.0Hz),7.88(1H,t,J ＝ 7.4Hz),3.97(2H,d,J ＝ 4.8Hz)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ170.5,162.5,158.6(d,J＝253Hz),149.3(d,J＝8Hz),131.4(d,J＝3Hz),129.4(d,J＝
15Hz),119.6(d,J＝4Hz),112.1(d,J＝28Hz),41.3；LC-MS(阴离子模式)：m/z 241(M––
H) 。
[0300] 步骤2：
[0301] 2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸(100mg,0.413mmol)的甲醇(15mL)溶液中连续加入锌粉(270mg,4.132mmol)和甲酸铵(260mg,4.132mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min。过滤反应混合物并用甲醇(2×5mL)洗涤。将蒸发溶剂后得到的残留物用水(5mL)稀释，并用AcOH(3mL)酸化。将溶液用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(70：30)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为白色固体(59mg,67％),mp 190–194℃。
[0302] 方法C(K19F/微波照射)
[0303] 将 在 干 DMSO(2mL) 中 的 喷 雾 干 燥 的 KF(80mg,1.392mmol)、中 间 体1(100mg,0.2785mmol)和催化量的18-冠-6的混合物用日常用的微波炉照射1.5min。如实施例1(方法A)中所述处理反应混合物，得到2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯，为浅黄色固体(106mg,46％),mp 104–106℃。其如实施例1中所述进一步还原得到化合物1。
[0304] 方法D(K18F/Pd-C/1,4-环己二烯)
[0305]
[0306] 将中间体-2的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管，并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为27％，其如前所述用Pd-C/1,4-环己二烯还
19
原，并通过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管，并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为27％，其如前所述用Pd-C/1,4-环己二烯还
19
原，并通过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0307] 实施例2：2-(4-乙酰胺基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物2)
[0308] 方法A(K19F/Fe-Ac2O-AcOH)
[0309]
[0310] 在170–180℃将在干DMSO(8mL)中的喷雾干燥的KF(1.07g,18.58mmol)、中间体2(500mg,1.858mmol)和催化量的18-冠-6搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物得到残留物。将残留物溶解在AcOH和Ac2O(12mL,1：1)的混合物中，并在室温加入铁粉(2.08g,37.17mmol)。将混合物在60–70℃搅拌30min，并用EtOAc(25mL)稀释。过滤溶液以除去铁粉，并用几毫升的EtOAc洗涤。在减压下除去乙酸乙酯。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(70：30)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为白色固体(160mg,34％),mp
1
240–242 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.51(1H,s, 可 用D2O 替 换 ),7.82(1H,br s,可 用D2O替 换 ),7.76(1H,t,J＝ 8.6Hz),7.70(1H,d,J＝ 14.0Hz),7.34(1H,d,J ＝–
8.4Hz),3.71(2H,s),2.08(3H,s)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 253(M–H) 。
18
1
240–242 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.51(1H,s, 可 用D2O 替 换 ),7.82(1H,br s,可 用D2O替 换 ),7.76(1H,t,J＝ 8.6Hz),7.70(1H,d,J＝ 14.0Hz),7.34(1H,d,J ＝–
8.4Hz),3.71(2H,s),2.08(3H,s)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 253(M–H) 。
18
[0311] 方法B(K F/Fe-Ac2O-AcOH)
[0312]
[0313] 将中间体-2的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将18F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为27％，其用铁粉和乙酸酐-乙酸还原，并通过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的19F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0314] 实施例3：2-(3-氨基-4-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物3)
[0315] 方法A(K19F/H2-Pd-C)
[0316]
[0317] 步骤1：
[0318] 2-(4-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：在110–120℃将在干燥DMSO(4mL)中 的 喷 雾 干 燥 的 KF(80mg,1.39mmol)、中 间 体3(100mg,0.27mmol) 和催化量的18-冠-6的混合物搅拌10min。如实施例1中所述处理反应混合物，
1
得 到 产 物，为 浅 黄 色 固 体(51mg,55 ％ ),mp 84–86 ℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.50(1H,dd,J ＝ 6.8,1.6Hz),8.10–8.13(1H,m),7.34–7.39(6H,m),6.90(1H,br –
s),5.23(2H,s),4.28(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 331(M–H) 。
1
得 到 产 物，为 浅 黄 色 固 体(51mg,55 ％ ),mp 84–86 ℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.50(1H,dd,J ＝ 6.8,1.6Hz),8.10–8.13(1H,m),7.34–7.39(6H,m),6.90(1H,br –
s),5.23(2H,s),4.28(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 331(M–H) 。
[0319] 步骤2：
[0320] 2-(3-氨基-4-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向2-(4-氟-3-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(85mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(10％,100mg)，并在H2气氛下搅拌25min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为白色固体(38mg,70％),mp
1
150–152 ℃。H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)：δ7.74(1H,br s),7.37(1H,dd,J ＝
8.6,1.8Hz),7.12–7.16(1H,m),6.97(1H,dd,J ＝ 10.6,8.6Hz),4.07(2H,d,J ＝ 5.6Hz)；
13
C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO-d6)：δ170.6,165.9,151.9(d,J ＝ 242Hz),134.5(d,J＝ 13Hz),129.6(d,J ＝ 3Hz),115.4(d,J ＝ 8Hz),115.1(d,J ＝ 6Hz),113.6(d,J ＝–
19Hz),40.5；LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
1
150–152 ℃。H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)：δ7.74(1H,br s),7.37(1H,dd,J ＝
8.6,1.8Hz),7.12–7.16(1H,m),6.97(1H,dd,J ＝ 10.6,8.6Hz),4.07(2H,d,J ＝ 5.6Hz)；
13
C NMR(100MHz,CDCl3+DMSO-d6)：δ170.6,165.9,151.9(d,J ＝ 242Hz),134.5(d,J＝ 13Hz),129.6(d,J ＝ 3Hz),115.4(d,J ＝ 8Hz),115.1(d,J ＝ 6Hz),113.6(d,J ＝–
19Hz),40.5；LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
[0321] 方法B(K19F/H2-Pd-C)
[0322] 在170–175℃将在干DMSO(10mL)中的喷雾干燥的KF(261mg,4.52mmol)、中间体5(315mg,0.90mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌15min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物(175mg,58％)。将其溶解在EtOAc(10mL)中并加入Pd/C(20mg)。将反应混合物在H2气氛下室温搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物得到产物，为浅褐色固体(72mg,64％),mp 192–196℃。
[0323] 方法C(K18F/Pd-C/1,4-环己二烯)
[0324]
[0325] 将中间体-3的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为25％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为25％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0326] 方法D(K18F/Pd-C/1,4-环己二烯)
[0327] 将中间体-5的干DMSO的溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为42％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为42％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0328] 实施例4：2-(5-氨基-2-氯-4-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物4)
[0329] 方法A(K19F/H2-Pd-C)
[0330]
[0331] 步骤1：
[0332] 2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：将在干乙腈(20mL)中的喷雾干燥的KF(736mg,12.7mmol)、中间体4(1g,2.5mmol)和催化量的18-冠-6的混合物回流4h。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅黄色固体(580mg,62％),mp1
108–110 ℃。 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.50(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.42(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.38(5H,s),6.87(1H,br s),5.25(2H,s),4.31(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子–
模式)：m/z 365(M–H) 。
108–110 ℃。 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.50(1H,d,J ＝ 8.0Hz),7.42(1H,d,J ＝
10.0Hz),7.38(5H,s),6.87(1H,br s),5.25(2H,s),4.31(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子–
模式)：m/z 365(M–H) 。
[0333] 步骤2：
[0334] 2-(5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酰氨基)乙酸：向2-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(190mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(200mg)，并在H2气氛下在60℃搅拌20min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为米白色固体(86mg,67％),mp1
225–227 ℃ ( 分 解 )。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(1H,br s),7.19(1H,d,J ＝
10.8Hz),6.89(1H,d,J＝9.2Hz),5.48(2H,br s),3.86(2H,d,J＝3.6Hz)；LC-MS(阴离子–
模式)：m/z 245,247(M–H) 。
225–227 ℃ ( 分 解 )。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(1H,br s),7.19(1H,d,J ＝
10.8Hz),6.89(1H,d,J＝9.2Hz),5.48(2H,br s),3.86(2H,d,J＝3.6Hz)；LC-MS(阴离子–
模式)：m/z 245,247(M–H) 。
[0335] 方法B(K18F/Pd-C/1,4-环己二烯)
[0336]18
[0337] 将中间体-4的干DMSO溶液加入到干 F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为15％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次，并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为15％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0338] 实施例5：2-(5-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物5)19
[0339] 方法A(K F/H2-Pd-C)
[0340]
[0341] 步骤1：
[0342] 2-(2-氟-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：在100–110℃将在干DMSO(5mL)中的喷雾干燥的KF(208mg,3.58mmol)、中间体6(250mg,0.71mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌45min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为褐色固体(150mg,63％),mp1
56–58 ℃。 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.00(1H,dd,J ＝ 6.0,2.8Hz),8.36–
8.40(1H,m),7.31–7.38(7H,m),5.25(2H,s),4.34(2H,d,J＝4.4Hz)；LC-MS(阴 离子 模–
式)：m/z 331(M–H) 。
56–58 ℃。 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.00(1H,dd,J ＝ 6.0,2.8Hz),8.36–
8.40(1H,m),7.31–7.38(7H,m),5.25(2H,s),4.34(2H,d,J＝4.4Hz)；LC-MS(阴 离子 模–
式)：m/z 331(M–H) 。
[0343] 步骤2：
[0344] 2-(5-氨基-2-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向搅拌的2-(2-氟-5-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(120mg)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg)，并在H2气氛
下在室温搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅褐色固体
1
(50mg,65 ％),mp 252–254 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71–7.73(1H,m),7.00–
7.02(1H,m),6.94(1H,t,J＝10.0Hz),6.65–6.67(1H,m),5.15(2H,br s),3.64(2H,br s)；
–
LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
下在室温搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅褐色固体
1
(50mg,65 ％),mp 252–254 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71–7.73(1H,m),7.00–
7.02(1H,m),6.94(1H,t,J＝10.0Hz),6.65–6.67(1H,m),5.15(2H,br s),3.64(2H,br s)；
–
LC-MS(阴离子模式)：m/z 211(M–H) 。
[0345] 方法B(K18F/Pd-C/1,4-环己二烯)
[0346]18
[0347] 将中间体-6的干DMSO溶液加入到干 F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为45％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为45％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0348] 实施例6：2-(4-氨基-3-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物6)19
[0349] 方法A(K F/H2-Pd-C)
[0350]
[0351] 步骤1：
[0352] 2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：将在乙腈(20mL)中的喷雾干燥的KF(614mg,10.59mmol)、中间体7(1g,2.12mmol)、18-冠-6(40mg)的混合物回流40min。在反应结束后(TLC)，将混合物用EtOAc(75mL)稀释。将溶液连续用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤溶液并蒸发溶剂。将残留物在硅胶柱上用氯仿：正己烷(75：1
25)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为无色固体(430mg,61％),mp118–120℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.13(1H,t,J＝7.8Hz),7.75(1H,d,J ＝10.8Hz),7.68(1H,d,J ＝
8.0Hz),7.38(5H,br s),6.68(1H,br s),5.25(2H,s),4.29(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS阴离–
子模式)：m/z 331(M–H) 。
25)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为无色固体(430mg,61％),mp118–120℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.13(1H,t,J＝7.8Hz),7.75(1H,d,J ＝10.8Hz),7.68(1H,d,J ＝
8.0Hz),7.38(5H,br s),6.68(1H,br s),5.25(2H,s),4.29(2H,d,J＝4.8Hz)；LC-MS阴离–
子模式)：m/z 331(M–H) 。
[0353] 步骤2：
[0354] 2-(4-氨基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯(200mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(10％,200mg)，并在H2气氛
下搅拌20min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为灰棕色(off-brown)
1
固 体 (100mg,79 ％ ),mp 198–200 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.52(1H,br s),8.45(1H,br s),7.52(1H,d,J ＝ 13.2Hz),7.47(1H,d,J ＝ 8.0Hz),6.77(1H,t,J
13
＝ 8.4Hz),5.71(2H,s),3.87(2H,d,J ＝ 5.2Hz)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ171.5,165.5,149.5(d,J ＝ 235Hz),139.7(d,J ＝ 13.0Hz),124.3(d,J ＝
2.0Hz),121.1(d,J＝6.0Hz),114.8(d,J＝4.0Hz),114.0(d,J＝20.0Hz),41.2；LC-MS(阴–
离子模式)：m/z 211(M–H) 。
下搅拌20min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为灰棕色(off-brown)
1
固 体 (100mg,79 ％ ),mp 198–200 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.52(1H,br s),8.45(1H,br s),7.52(1H,d,J ＝ 13.2Hz),7.47(1H,d,J ＝ 8.0Hz),6.77(1H,t,J
13
＝ 8.4Hz),5.71(2H,s),3.87(2H,d,J ＝ 5.2Hz)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ171.5,165.5,149.5(d,J ＝ 235Hz),139.7(d,J ＝ 13.0Hz),124.3(d,J ＝
2.0Hz),121.1(d,J＝6.0Hz),114.8(d,J＝4.0Hz),114.0(d,J＝20.0Hz),41.2；LC-MS(阴–
离子模式)：m/z 211(M–H) 。
[0355] 方法B：超声条件(声处理)
[0356] 2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸苄酯：将在干DMSO(4mL)中的喷雾干燥的KF(122mg,2.1mmol)、中间体7(100mg,0.21mmol)、18-冠-6(20mg)的混合物暴露在超声波辐射(超声)下10min。如前所述处理反应混合物，得到产物，为浅黄色固体(42mg,60％)。其如实施例6中所述进一步还原得到化合物6。
[0357] 方法C(K19F/Zn-AcOH)
[0358] 步骤1：
[0359] 2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯：在95–100℃将在DMSO(5mL)中的喷雾干燥的KF(135mg,2.3mmol)、中间体8(120mg,0.23mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌15min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，
1
为 黄 色 固 体(57mg,65 ％),mp 142–144 ℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(1H,t,J＝ 7.8Hz),7.78(1H,dd,J ＝ 10.8,1.6Hz),7.71(1H,d,J ＝ 8.4Hz),6.70(1H,br –
s),4.86(2H,s),4.44(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 371,373(M–H) 。
1
为 黄 色 固 体(57mg,65 ％),mp 142–144 ℃。H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.15(1H,t,J＝ 7.8Hz),7.78(1H,dd,J ＝ 10.8,1.6Hz),7.71(1H,d,J ＝ 8.4Hz),6.70(1H,br –
s),4.86(2H,s),4.44(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 371,373(M–H) 。
[0360] 步骤2：
[0361] 2-(4-氨基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸：在85–90℃将2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸2,2,2-三氯乙酯(40mg,0.1mmol)、锌粉(105mg,1.61mmol)和AcOH(3mL)的混合物搅拌15min。使反应混合物达到室温，并用EtOAc(30mL)稀释。将溶液通过super cell过滤，并用EtOAc(2×5mL)洗涤。将在蒸发溶剂后得到的残留物用氯仿：甲醇(60：40)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为米白色固体(17mg,75％),mp 198–200℃。
[0362] 方法D(K19F/Fe/AcOH)
[0363] 步骤1：
[0364] 2-(3-氟-4-硝基苯甲酰氨基)乙酸：在100–110℃将在干DMSO(4mL)中的喷雾干燥的KF(138mg,2.3mmol)、中间体9(100mg,0.23mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌15min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为无色固体(40mg,69％),mp 136–
1
138℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76(1H,br s),8.25(1H,t,J＝7.8Hz),8.00(1H,d,J＝12.0Hz),7.90(1H,d,J＝8.4Hz),3.75(2H,d,J＝4.4Hz)。
1
138℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.76(1H,br s),8.25(1H,t,J＝7.8Hz),8.00(1H,d,J＝12.0Hz),7.90(1H,d,J＝8.4Hz),3.75(2H,d,J＝4.4Hz)。
[0365] 步骤2：
[0366] 2-(4-氨基-3-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向在AcOH(2mL)中的 铁粉(231mg,4.13mmol)的 悬 浮 液 中 加 入2-(3- 氟-4-硝 基 苯 甲 酰 氨 基) 乙 酸(100mg,0.413mmol)，并在85–90℃搅拌15min。使反应混合物达到室温并用EtOAc(20mL)稀释。将溶液搅拌5min，并通过硅藻土过滤。用EtOAc(10mL)洗涤硅藻土床，并将合并的有机层在减压下蒸发。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(70：30)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为米白色固体(62mg,71％),198–200℃。
[0367] 方法E(K18F/Pd-C/1,4-环己二烯)
[0368]
[0369] 向中间体-7的干DMSO溶液中加入干18F-氟化物-穴状化合物复合物，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将18F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为62％，其用Pd/C和1,4-环己二烯还原，并通过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的19F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0370] 方法F(K18F/Zn-AcOH)
[0371] 将中间体-8的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将18F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为58％，其用锌和乙酸还原，并通过HPLC纯化。
通过在分析HPLC上共注射相应的19F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
通过在分析HPLC上共注射相应的19F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0372] 实施例7：2-(4-乙酰胺基-3-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物7)
[0373] 方法A(K19F/Fe-Ac2O-AcOH)
[0374]
[0375] 在100–110℃将在干DMSO中(4mL)中的喷雾干燥的KF(138mg,2.3mmol)、中间体9(100mg,0.23mmol)和催化量的18-冠-6(20mg)的混合物搅拌15min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到残留物。将残留物溶解在AcOH和Ac2O(5mL,1：1)的混合物中，并在室温加入铁粉(193mg,3.44mmol)。将混合物在85–90℃搅拌15min，并如实施例2中所述处理反应混合物，得到产物，为米白色固体(39mg,65％),mp 236–
238 ℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.53(1H,br s),9.92(1H,br s),8.84(1H,t,J ＝
6Hz),8.11(1H,t,J ＝ 7.6Hz),7.67–7.73(2H,m),3.92(2H,d,J ＝ 5.2Hz),2.13(3H,s)；
LC-MS(阴离子模式)：m/z 253(M–H)–。
238 ℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.53(1H,br s),9.92(1H,br s),8.84(1H,t,J ＝
6Hz),8.11(1H,t,J ＝ 7.6Hz),7.67–7.73(2H,m),3.92(2H,d,J ＝ 5.2Hz),2.13(3H,s)；
LC-MS(阴离子模式)：m/z 253(M–H)–。
[0376] 方法B(K18F/Fe-Ac2O-AcOH)
[0377]
[0378] 将中间体-9的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为58％，其用铁粉和乙酸酐-乙酸还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为58％，其用铁粉和乙酸酐-乙酸还原，并通
19
过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0379] 实施例8：2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物8)
[0380] 方法A(K19F/铟-AcOH)
[0381]
[0382] 步骤1：
[0383] 2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)乙酸：在170–180℃将在干DMSO(4mL)中的喷雾干燥的KF(215mg,3.71mmol)、中间体10(100mg,0.371mmol)和催化量的18-冠-6搅拌40min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅黄色固体(54mg,60％),mp1
148–150℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.05(1H,br s),8.00(1H,d,J＝7.2Hz),7.71––
7.79(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 241(M–H) 。
148–150℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.05(1H,br s),8.00(1H,d,J＝7.2Hz),7.71––
7.79(2H,m),3.96(2H,d,J＝5.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z 241(M–H) 。
[0384] 步骤2：
[0385] 2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)乙酸：在室温向在AcOH(2mL)中的铟粉(237mg,2.07mmol)的悬浮液中加入2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)乙酸(50mg,0.21mmol)，并在60℃搅拌30min。使反应混合物达到室温并用EtOAc(20mL)稀释。将溶液搅拌
5min并通过硅藻土过滤。将硅藻土床用EtOAc(10mL)洗涤，并将合并的有机层在减压下蒸发。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(70：30)作为洗脱剂进行色谱分离，得到
1
产物，为浅褐色固体(32mg,73％),mp 188–192℃。H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)：
δ7.80(2H,br s),7.04(1H,dd,J ＝ 15.0,7.8Hz),6.50(1H,d,J ＝ 8.4Hz),6.27(1H,t,J
13
＝ 9.4Hz),6.26(1H,br s, 可 用 D2O 替 换 ),3.74(2H,d,J ＝ 3.6Hz)；C
NMR(100MHz,CDCl3+DMSO-d6)：δ172.7,164.3,160.7(d,J ＝ 242Hz),150.1(d,J ＝
6Hz),130.9(d,J＝12Hz),111.5,106.4(d,J＝18Hz),101.2(d,J＝24Hz),43.0；LC-MS(阴–
离子模式)：m/z 211(M–H) 。
18
5min并通过硅藻土过滤。将硅藻土床用EtOAc(10mL)洗涤，并将合并的有机层在减压下蒸发。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(70：30)作为洗脱剂进行色谱分离，得到
1
产物，为浅褐色固体(32mg,73％),mp 188–192℃。H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6)：
δ7.80(2H,br s),7.04(1H,dd,J ＝ 15.0,7.8Hz),6.50(1H,d,J ＝ 8.4Hz),6.27(1H,t,J
13
＝ 9.4Hz),6.26(1H,br s, 可 用 D2O 替 换 ),3.74(2H,d,J ＝ 3.6Hz)；C
NMR(100MHz,CDCl3+DMSO-d6)：δ172.7,164.3,160.7(d,J ＝ 242Hz),150.1(d,J ＝
6Hz),130.9(d,J＝12Hz),111.5,106.4(d,J＝18Hz),101.2(d,J＝24Hz),43.0；LC-MS(阴–
离子模式)：m/z 211(M–H) 。
18
[0386] 方法B(K F/铟-AcOH)
[0387]
[0388] 将中间体-10的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为30％，其用铟粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为30％，其用铟粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0389] 实施例9：2-(2-乙酰胺基-6-(18)氟苯甲酰氨基)乙酸(化合物9)
[0390] 方法A(K19F/铟-Ac2O-AcOH)
[0391]
[0392] 在170–180℃将在干DMSO(8mL)中的喷雾干燥的KF(539mg,9.29mmol)、中间体10(250mg,0.929mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌40min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到残留物。将残留物溶解在AcOH和Ac2O的混合物中(1：1,10mL)，并在室温加入铟粉(1.06g,9.29mmol)。将反应混合物在60℃搅拌30min。使反应混合物达到室温并用EtOAc(50mL)稀释。将溶液搅拌5min，并通过硅藻土过滤。将硅藻土床用EtOAc(2×10mL)洗涤，并将合并的有机层在减压下蒸发。将残留物在硅胶柱上用氯仿：甲醇(90：10)作为洗脱剂进行色谱分离，得到产物，为浅褐色固体(83mg,35％),mp
1
238–242℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.00(1H,br s,可用D2O替换),8.72(1H,br s,可用D2O替换),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,dd,J＝15.4,8.2Hz),6.90(1H,t,J
13
＝ 8.8Hz),3.63(2H,d,J ＝ 6.0Hz),2.17(3H,s)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ172.5,169.7,163.0,158.3(d,J ＝ 242Hz),138.2(d,J ＝ 7Hz),130.0(d,J ＝
9Hz),116.5(d,J＝22Hz),116.2(d,J＝2Hz),109.3(d,J＝21Hz),43.8,24.2；LC-MS(阳+
离子模式)：m/z 255(M+H)。
1
238–242℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.00(1H,br s,可用D2O替换),8.72(1H,br s,可用D2O替换),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,dd,J＝15.4,8.2Hz),6.90(1H,t,J
13
＝ 8.8Hz),3.63(2H,d,J ＝ 6.0Hz),2.17(3H,s)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ172.5,169.7,163.0,158.3(d,J ＝ 242Hz),138.2(d,J ＝ 7Hz),130.0(d,J ＝
9Hz),116.5(d,J＝22Hz),116.2(d,J＝2Hz),109.3(d,J＝21Hz),43.8,24.2；LC-MS(阳+
离子模式)：m/z 255(M+H)。
[0393] 方法B(K18F/铟-Ac2O-AcOH)
[0394]
[0395] 将中间体-10的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将18F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为30％，其用铟粉和乙酸酐-乙酸还原，并通过HPLC纯化。通过在分析HPLC上共注射相应的19F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0396] 实施例10：(S)-2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物10)
[0397] 方法A(K19F/Fe-AcOH)
[0398]
[0399] 步骤1：
[0400] (S)-2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)丙酸：将在干DMSO(5mL)中的喷雾干燥的KF(410mg,7.06mmol)、中间体11(200mg,0.706mmol)和催化量的18-冠-6的混
合物在170–180℃搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅
1
褐 色固 体(117mg,65 ％),mp 136–138 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.74(1H,br s),8.96(1H,d,J＝7.2Hz),8.21(1H,d,J＝9.6Hz),8.16(1H,d,J＝8.4Hz),7.82(1H,t,J＝7.6Hz),4.42(1H,五重峰,J＝7.0Hz),1.38(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：
–
m/z 255(M–H) 。
合物在170–180℃搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅
1
褐 色固 体(117mg,65 ％),mp 136–138 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.74(1H,br s),8.96(1H,d,J＝7.2Hz),8.21(1H,d,J＝9.6Hz),8.16(1H,d,J＝8.4Hz),7.82(1H,t,J＝7.6Hz),4.42(1H,五重峰,J＝7.0Hz),1.38(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阴离子模式)：
–
m/z 255(M–H) 。
[0401] 步骤2：
[0402] (S)-2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丙酸：在室温向在AcOH(2mL)中的铁粉(175mg,3.12mmol)的悬浮液中加入(S)-2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)丙酸
(80mg,0.31mmol)，并在60–70℃搅拌20min。如实施例6中所述处理反应混合物，得到产
1
物，为浅褐色固体(53mg,75％),mp244–248℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.69(1H,br s),7.55(1H,t,J＝8.8Hz),6.41(1H,d,J＝8.4Hz),6.30(1H,d,J＝14.8Hz),5.97(2H,br +
s),4.15(1H,br s),1.31(3H,d,J＝6.8Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 227(M+H)。
(80mg,0.31mmol)，并在60–70℃搅拌20min。如实施例6中所述处理反应混合物，得到产
1
物，为浅褐色固体(53mg,75％),mp244–248℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.69(1H,br s),7.55(1H,t,J＝8.8Hz),6.41(1H,d,J＝8.4Hz),6.30(1H,d,J＝14.8Hz),5.97(2H,br +
s),4.15(1H,br s),1.31(3H,d,J＝6.8Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 227(M+H)。
[0403] 方法B(K18F/Fe-AcOH)
[0404]
[0405] 将中间体-11的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为29％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为29％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0406] 实施例11：(R)-2-(4-氨基-2-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物11)
[0407] 方法A(K19F/Fe-AcOH)
[0408]
[0409] 步骤1：
[0410] (R)-2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)丙酸：在170–180℃将在干DMSO(4mL)中的喷雾干燥的KF(307mg,5.3mmol)、中间体12(150mg,0.53mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌30min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅褐色固体(92mg,68％),mp1
146–150 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.90(1H,d,J ＝ 4.0Hz),8.21(1H,d,J ＝
9.6Hz),8.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.84(1H,t,J＝6.8Hz),4.36–4.40(1H,m),1.38(3H,d,J–
＝6.4Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z255(M–H) 。
146–150 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.90(1H,d,J ＝ 4.0Hz),8.21(1H,d,J ＝
9.6Hz),8.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.84(1H,t,J＝6.8Hz),4.36–4.40(1H,m),1.38(3H,d,J–
＝6.4Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z255(M–H) 。
[0411] 步骤2：
[0412] (R)-2-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)丙酸：在室温向在AcOH(6mL)中的铁粉(656mg,11.71mmol)的悬浮液中加入(R)-2-(2-氟-4-硝基苯甲酰氨基)丙酸
(300mg,1.17mmol)，并在60–70℃搅拌20min。如实施例6中所述处理反应混合物，得到
1
产物，为白色固体(190mg,72％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.68(1H,br s,可用D2O替换),7.56(1H,t,J＝9.0Hz),6.41(1H,d,J＝8.8Hz),6.31(1H,d,J＝15.2Hz),5.99(2H,br s,可用D2O替换),4.15(1H,br s),1.30(3H,d,J＝6.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z –
225(M–H) 。
(300mg,1.17mmol)，并在60–70℃搅拌20min。如实施例6中所述处理反应混合物，得到
1
产物，为白色固体(190mg,72％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.68(1H,br s,可用D2O替换),7.56(1H,t,J＝9.0Hz),6.41(1H,d,J＝8.8Hz),6.31(1H,d,J＝15.2Hz),5.99(2H,br s,可用D2O替换),4.15(1H,br s),1.30(3H,d,J＝6.8Hz)；LC-MS(阴离子模式)：m/z –
225(M–H) 。
[0413] 方法B(K18F/Fe-AcOH)
[0414]
[0415] 将中间体-12的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为26％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为26％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0416] 实施例12：(S)-2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物12)
[0417] 方法A(K19F/Fe-AcOH)
[0418]
[0419] 步骤1：
[0420] (S)-2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)丙酸：在170–180℃将在干DMSO(10mL)中的喷雾干燥的KF(1.02g,17.6mmol)、中间体13(500mg,1.76mmol)和催化量的18-冠-6的混合物搅拌45min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅
1
褐 色固 体(284mg,63 ％),mp 142–144 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.05(1H,d,J＝ 7.2Hz),8.01(1H,dd,J ＝ 6.6,1.8Hz),7.72–7.78(2H,m),4.44(1H, 五 重 峰 ,J ＝+
7.2Hz),1.34(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 279(M+Na)。
1
褐 色固 体(284mg,63 ％),mp 142–144 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.05(1H,d,J＝ 7.2Hz),8.01(1H,dd,J ＝ 6.6,1.8Hz),7.72–7.78(2H,m),4.44(1H, 五 重 峰 ,J ＝+
7.2Hz),1.34(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 279(M+Na)。
[0421] 步骤2：
[0422] (S)-2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)丙酸：在室温向在AcOH(5mL)中的铁粉(437mg,7.81mmol)的悬浮液中加入(S)-2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)丙酸
(200mg,0.78mmol)，并在60–70℃搅拌30min。如实施例6中所述处理反应混合物，得到产
1
物，为米白色固体(132mg,75％),mp194–198℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.97(1H,br s),7.05(1H,dd,J＝15.2,8.0Hz),6.49(1H,d,J＝8.4Hz),6.37(2H,br s),6.28(1H,dd,J
13
＝ 11.2,8.4Hz),4.14(1H,br s),1.30(3H,d,J ＝ 7.2Hz)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ176.6,163.7,160.7(d,J ＝ 241Hz),150.2(d,J ＝ 6Hz),131.0(d,J ＝
12Hz),111.5,106.6(d,J＝19Hz),101.2(d,J＝23Hz),49.4,18.1；LC-MS(阳离子模式)：
+
m/z 227(M+H)。
(200mg,0.78mmol)，并在60–70℃搅拌30min。如实施例6中所述处理反应混合物，得到产
1
物，为米白色固体(132mg,75％),mp194–198℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.97(1H,br s),7.05(1H,dd,J＝15.2,8.0Hz),6.49(1H,d,J＝8.4Hz),6.37(2H,br s),6.28(1H,dd,J
13
＝ 11.2,8.4Hz),4.14(1H,br s),1.30(3H,d,J ＝ 7.2Hz)；C NMR(100MHz,DMSO-d6)：
δ176.6,163.7,160.7(d,J ＝ 241Hz),150.2(d,J ＝ 6Hz),131.0(d,J ＝
12Hz),111.5,106.6(d,J＝19Hz),101.2(d,J＝23Hz),49.4,18.1；LC-MS(阳离子模式)：
+
m/z 227(M+H)。
[0423] 方法B(K18F/Fe-AcOH)
[0424]
[0425] 将中间体-13的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为44％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为44％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0426] 实施例13：(R)-2-(2-氨基-6-(18)氟苯甲酰氨基)丙酸(化合物13)
[0427] 方法A(K19F/Fe-AcOH)
[0428]
[0429] 步骤1：
[0430] (R)-2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)丙酸：将在干DMSO(10mL)中的喷雾干燥的KF(1.02g,17.6mmol)、中间体14(500mg,1.76mmol)和催化量的18-冠-6的混
合物在170–180℃搅拌45min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅
1
褐 色固 体(290mg,64 ％),mp 158–160 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.72(1H,br s),9.10(1H,d,J ＝ 7.2Hz),8.01(1H,d,J ＝ 7.2Hz),7.70–7.78(2H,m),4.46(1H, 五 重+
峰,J＝7.0Hz),1.34(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 279(M+Na)。
合物在170–180℃搅拌45min。如实施例1中所述处理反应混合物，得到产物，为浅
1
褐 色固 体(290mg,64 ％),mp 158–160 ℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.72(1H,br s),9.10(1H,d,J ＝ 7.2Hz),8.01(1H,d,J ＝ 7.2Hz),7.70–7.78(2H,m),4.46(1H, 五 重+
峰,J＝7.0Hz),1.34(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 279(M+Na)。
[0431] 步骤2：
[0432] (R)-2-(2-氨基-6-氟苯甲酰氨基)丙酸：在室温向在AcOH(12mL)中的铁粉(1.3g,23.42mmol)的悬浮液中加入(R)-2-(2-氟-6-硝基苯甲酰氨基)-丙酸
(600mg,2.34mmol)，并在60–70℃搅拌30min。如实施例6中所述处理反应混合物，
1
得到产物，为米白色固体(380mg,72％),mp 220–224℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.67(1H,br s),8.46(1H,d,J＝ 5.2Hz),7.08(1H,dd,J ＝ 14.8,7.2Hz),6.50(1H,d,J＝ 8.0Hz),6.31(1H,t,J ＝ 9.2Hz),5.89(2H,br s),4.37(1H, 五 重 峰 ,J ＝
+
7.2Hz),1.35(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 227(M+H)。
(600mg,2.34mmol)，并在60–70℃搅拌30min。如实施例6中所述处理反应混合物，
1
得到产物，为米白色固体(380mg,72％),mp 220–224℃。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δ12.67(1H,br s),8.46(1H,d,J＝ 5.2Hz),7.08(1H,dd,J ＝ 14.8,7.2Hz),6.50(1H,d,J＝ 8.0Hz),6.31(1H,t,J ＝ 9.2Hz),5.89(2H,br s),4.37(1H, 五 重 峰 ,J ＝
+
7.2Hz),1.35(3H,d,J＝7.2Hz)；LC-MS(阳离子模式)：m/z 227(M+H)。
[0433] 方法B(K18F/Fe-AcOH)
[0434]
[0435] 将中间体-14的干DMSO溶液加入到干18F-氟化物-穴状化合物复合物中，并在120℃加热10min。在冷却后加入水，并将混合物通过反相柱(Sep-Pak-C-18柱,水)。将
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为49％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
18
柱用水洗涤三次并通过氮气流干燥2min。用乙腈将 F-标记的化合物洗脱入另一个密封的反应管并蒸发溶剂。产品的放射化学产率为49％，其用铁粉和乙酸还原，并通过HPLC纯
19
化。通过在分析HPLC上共注射相应的 F化合物，在分析HPLC上进行该化合物的鉴别。
[0436] 生物学
[0437] 实施例14：血浆清除率：
[0438] 血浆清除率将提供准确的肾功能的测量，在人体中使用的肾试剂必须通过肾脏泌尿途径完全排除体外。式(I)的化合物的血浆清除率用单次注射清除率的方法测量(Blaufox M.D等，Am.J.Physiol.,1967,212,629–632)。
[0439] 根据Institutional Animal Ethics Committee(IAEC)的指引进行试验。在异氟烷(isoflurane)麻醉的雄性SD大鼠(体重180–260gm；n＝3)中进行每种化合物的试验。在无菌水中制备用于注射的浓度为1mg/mL的每种化合物的溶液配方。每种溶液配方在给药前新鲜制备。静脉推注的给药体积为2mL/kg。每种化合物的三只大鼠在尾静脉处以2mg/kg体重静脉推注给药。在给药前(0hr)和给药后0.08、0.17、0.25、0.5、0.75、1和2hr取血样。将血样(～120μL)从眼窝丛取到含有10μL的2％w/v作为抗凝剂的K2EDTA溶液的标记的微量离心管中。通过在4±2℃，1470g离心10分钟从血液收获血浆，并在–80℃以下贮存直到生物分析。用改进的方法进行大鼠血浆样品每一分析物的生物分析，该改进的方法使用LC-MS/MS(Waters,Xevo TQ-S)分析。在版本6.3的Phoenix WinNonlin software软件中用非房室模型预测例如曲线下面积(AUC)、消除半衰期(T1/2)、分布容积(Vss)和清除率(CL)的药代动力学参数。结果示于表2。
[0440] 表2：式(I)的化合物在大鼠中的血浆清除率
[0441]
[0442] 实施例15：生物分布：
[0443] 按照试验日期前一天的体重将雌性瑞士小白鼠随机化(每个时间点4只动物)。一些选择的式(I)的化合物用于对涉及五个选择的目标器官的有限的生物分布研究的评价，五个选择的目标器官例如血液、肝脏、小肠、肾脏和尿。将每种化合物溶解在含有10％的N-甲基-2-吡咯烷酮的无菌水溶液的容器中以实现最终1mg/mL的浓度。将混合物超声2min以产生澄清的溶液。将化合物通过尾静脉以2mL/kg的剂量体积施用给小鼠，以获得最终2mg/kg的剂量。在剂量给药后在15分钟使小鼠安乐死。从眼眶丛采集血液到含有K2-EDTA的管中，离心，收得血浆并在–80℃贮存直到进一步分析。采集肝脏、肾脏(左和右)和小肠，称重并在–80℃贮藏。小肠在贮藏前用生理盐水冲洗。从膀胱直接采集尿并在–80℃贮藏。
[0444] 肝脏、肾脏、小肠在水中匀浆为20％w/v。将各匀浆物彻底混合并在–80℃贮藏直到进一步处理。将等分的100μL的血浆/组织匀浆物转移到1.5mL的微量离心管。加入二十五微升的化合物(5μg/mL)，一百微升的1％甲酸和750μL的叔丁基甲基醚，并将样品涡旋3min。在12,000rpm、4℃离心样品5min后，除去上清，并在40℃在氮气气氛下另外蒸发10min(氮气蒸发器,Caliper Instruments USA)。将残留物用125μL的溶液(乙腈：水1：1)重新溶解，并将10μL注入色谱系统。以类似的路线，将等分的50μL的尿液转移到1.5mL的微量离心管。加入150微升的化合物(5μg/mL)，并将样品涡旋3min。在12,000rpm、4℃离心样品5min后，除去上清，并将10μL上样到LC-MS/MS(Thermo Quantum Ultra)用于分析。
[0445] 对照标准曲线，通过评价药物对内标的峰面积比值，测定分析物浓度。对照标准CC样品浓度，通过绘制分析物对内标的峰面积比值的关系，通过使用线性回归y＝ax+b和将2
1/x作为加权因子，作出标准曲线。
1/x作为加权因子，作出标准曲线。
[0446] 对肝脏、肾脏和小肠，数据表示为ng/g。基于绝对给药剂量(mg/kg)计算组织中的化合物百分比。假设6％体重的总血液体积和60％的产率(从血液得到血浆)，推断出作为一种给药剂量百分比的血浆浓度。尿液中的化合物浓度表示为单位收集总量的μg数。本发明的化合物的生物分布的数据以注射后15分钟的注射剂量的百分比(％ID)示于表3中，这表明了新试剂的效率。
[0447] 表3：式(I)的化合物在注射后15min在小鼠中的生物分布
[0448]化合物No. 血液(％ID) 肝脏(％ID) 小肠(％ID) 肾脏(％ID) 尿(％ID)
化合物1 1.07±0.56 0.10±0.22 0.07±0.08 0.51±0.45 87.76±6.03
化合物2 0.60±0.10 0.78±0.25 0.09±0.04 1.19±0.53 84.42±3.44
化合物3 0.83±0.02 0.08±0.04 0.04±0.02 0.13±0.01 72.73±1.91
化合物6 0.68±0.38 0.08±0.02 0.11±0.08 0.47±0.20 78.21±4.79
化合物8 1.08±0.58 0.36±0.26 0.10±0.09 0.91±0.40 87.51±4.14
化合物10 0.50±0.27 0.21±0.05 0.01±0.01 0.09±0.04 83.59±8.82
化合物11 0.94±0.53 0.02±0.03 0.09±0.05 0.06±0.02 82.31±9.60
化合物1 1.07±0.56 0.10±0.22 0.07±0.08 0.51±0.45 87.76±6.03
化合物2 0.60±0.10 0.78±0.25 0.09±0.04 1.19±0.53 84.42±3.44
化合物3 0.83±0.02 0.08±0.04 0.04±0.02 0.13±0.01 72.73±1.91
化合物6 0.68±0.38 0.08±0.02 0.11±0.08 0.47±0.20 78.21±4.79
化合物8 1.08±0.58 0.36±0.26 0.10±0.09 0.91±0.40 87.51±4.14
化合物10 0.50±0.27 0.21±0.05 0.01±0.01 0.09±0.04 83.59±8.82
化合物11 0.94±0.53 0.02±0.03 0.09±0.05 0.06±0.02 82.31±9.60
[0449] 数据为平均值SD(n＝4)
[0450] 根据这些结果(表3)，显而易见地，这些化合物表现出在注射后15分钟完全地通过肾脏泌尿途径从血液快速的清除率，具有在肾脏或肝脏或小肠中的最小滞留，这展示了它们的效率。
[0451] 表4：式(I)的化合物在注射后60min在小鼠中的生物分布
[0452]化合物No. 血液(％ID) 肝脏(％ID) 小肠(％ID) 肾脏(％ID)
化合物1 0.35±0.04 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
化合物2 0.00±0.00 0.19±0.33 0.02±0.02 0.05±0.09
化合物3 0.02±0.02 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
化合物6 0.02±0.01 0.02±0.02 0.01±0.01 0.01±0.01
化合物8 0.02±0.01 0.05±0.02 0.01±0.01 0.02±0.03
化合物10 0.01±0.00 0.05±0.07 0.00±0.00 0.00±0.00
化合物11 0.12±0.17 0.00±0.00 0.00±0.00 0.01±0.02
化合物1 0.35±0.04 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
化合物2 0.00±0.00 0.19±0.33 0.02±0.02 0.05±0.09
化合物3 0.02±0.02 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
化合物6 0.02±0.01 0.02±0.02 0.01±0.01 0.01±0.01
化合物8 0.02±0.01 0.05±0.02 0.01±0.01 0.02±0.03
化合物10 0.01±0.00 0.05±0.07 0.00±0.00 0.00±0.00
化合物11 0.12±0.17 0.00±0.00 0.00±0.00 0.01±0.02
[0453] 数据为平均值SD(n＝4)
[0454] 根据生物分布研究的结果(表4)，显而易见地，这些化合物表现出在注射后15分钟在肾脏或肝脏或小肠中没有滞留，这表明这些化合物通过肾脏排泄而无需肝胆排泄的更高的特异性。
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