取代的吲哚MCL-1抑制剂
阅读：375发布：2021-07-29
专利汇可以提供取代的吲哚MCL-1抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开提供了抑制抗凋亡Bcl-2家族成员髓样细胞白血病-1(Mcl-1)蛋白的活性的化合物。本公开还提供了药物组合物以及使用化合物 治疗 以Mcl-1蛋白的过表达或失调为特征的 疾病 和病症(例如，癌症)的方法。，下面是取代的吲哚MCL-1抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-替代；
-Cy-是任选取代的二价环，其独立地选自亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环
基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；
L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链，其中L2的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、或-N(R’)-替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；
每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；
R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry、或-S(O)2Ry；
R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3-Rz；
L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；
Rz选自氢、R、-Cy-R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；
Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；
每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12-15元三环杂芳基环；
R3是选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元双环芳族碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；
R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有
1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环；并且
1 2 1 7 4 5 5 6 6 7
任选地R 和R、R 和R、R 和R、R 和R 和/或R 和R与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-替代；
-Cy-是任选取代的二价环，其独立地选自亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环
基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；
L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链，其中L2的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、或-N(R’)-替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；
每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；
R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry、或-S(O)2Ry；
R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3-Rz；
L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；
Rz选自氢、R、-Cy-R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；
Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；
每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
R3是选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元双环芳族碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；
R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有
1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环；并且
任选地R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、或-C(O)S-L3-Rz。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L2选自：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中L2是
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
R4是氢；
R5是氢；并且
R6是卤素、C1-C6-卤代烷基、或环丙基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是氯。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其具有式(I-a)或(I-b)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L4独立地选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被–Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；
-Cy'-是独立地选自以下的任选取代的二价环：亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚
碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基；
Rw选自氢、R、-Cy’-R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；
Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；
每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；
每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；并且
R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有
1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环。
9.如权利要求1或3-7中任一项所述的化合物，其具有式(I-a)或(I-b)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L4独立地选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被–Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；
-Cy'-是独立地选自以下的任选取代的二价环：亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚
碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基；
Rw选自氢、R、-Cy’-R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)x y
OH、-C(O)OR、-C(O)R、-S(O)2OH、或-S(O)2R，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；
Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；
每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12-15元三环杂芳基环；
R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；
每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；并且
R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有
1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R3选自：
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R3选自
7
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R 是选自以下的任选取代的基团：苯基和具有1-4个独立地选自氮的杂原子的5-6元杂芳基环。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中
R7是 并且
Ra和Rb各自独立地是氢、羟基、烷基、杂烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中所述烷基、杂烷基、杂环基、和杂环基烷基独立地被0、1、2、3、4或5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、氧代(＝O)、＝S、氰基、硝基、氟代烷基、烷氧基氟代烷基、氟代烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、芳硫基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、二芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰胺、氨基甲酸酯、酰基、硼酸和硼酸酯。
a b
16.如权利要求15所述的化合物，其中R和R选自：
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R7选自：
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R7选自：
19.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R7选自：
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R7是
21.如权利要求8-20中任一项所述的化合物，其中L4-Rw是任选取代的8-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳基环。
22.如权利要求9-20中任一项所述的化合物，其中L4-Rw是任选取代的8-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的
8-10元双环杂芳基环，任选取代的1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，或任选取代的3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚。
23.如权利要求8-22中任一项所述的化合物，其中L4-Rw是
其中
A和B各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷c d
氧基、卤素、-OR、-CH2OR、
X是C(H)、C(C1-C4-烷基)、C(C1-C4-卤代烷基)或N；
Y是氢、C1-C4-烷基、
Z是
R20和R21各自独立地是氢或C1-C4-烷基，或R20和R21与它们所附接的氮一起可以形成任选取代的4-8元杂环；
Rc是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、
Rd是C1-C4-烷基；
Re是C1-C4-烷基；
Rf是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、或氰基；
Rg是C1-C4-烷基；
Rh是C1-C4-烷基；
Ri是C1-C4-烷基、
Rj是C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；并且
Rk是C1-C4-烷基。
24.如权利要求9-22中任一项所述的化合物，其中L4-Rw是
其中
A和B各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-CH2ORc、CH2CH2OC1-C4烷基、–NHC(O)Ri、–N(C1-C4烷基)C(O)Ri、–NRcRc、CH2N(Rc)2、CH2CH2N(Rc)2、COOH、
X是C(H)、C(C1-C4-烷基)、C(C1-C4-卤代烷基)或N；
Y是氢、C1-C4-烷基、
RY1在每次出现时独立地是卤素；
Z是C1-C4-烷基
20 21 20 21
R 和R 各自独立地是氢或C1-C4-烷基，或R 和R 与它们所附接的氮一起可以形成任选
取代的4-8元杂环；
Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、
Rd是C1-C4-烷基
Re是C1-C4-烷基、-OC1-C4-烷基、 C(O)C1-C4烷基、或
其中Re1是卤素；
Rf是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、氰基、
Rg是氢或C1-C4-烷基；
Rh是氢或C1-C4-烷基；
Ri是氢、C1-C4-烷基、
Ri1是氢、C1-C4-烷基、CH2-O-C1-C4烷基；
Rj是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；
Rk是C1-C4-烷基；
m
R是氢或C1-C4烷基；
Rn是氢或C1-C4烷基；
Ro是氢或C1-C4烷基；并且
Rp是氢、C1-C4烷基、CH2OC1-C4烷基、或
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中由R20和R21与它们所附接的氮一起形成的任选取代的4-8元杂环选自下组，该组由以下组成：
4 w
26.如权利要求8-25中任一项所述的化合物，其中L-R是
或氢。
27.表1的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中对于抑制Mcl-1，该化合物具有小于
约1μM的Ki值。
29.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的化合物和
药学上可接受的载体。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗活性剂。
31.一种调节Bcl-2家族蛋白活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物患者给予治疗有
效量的至少一种如权利要求1-28中任一项所述的化合物和任选地另外的治疗剂。
32.一种用于治疗与Mcl-1的表达或过表达相关的疾病或障碍的方法，其包括向有需要
的受试者给予治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中：
所述疾病或障碍选自下组，该组由以下组成：听神经瘤，急性白血病，急性淋巴母细胞白血病，急性髓性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、肾上腺皮质癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞的和早幼粒细胞的)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，脑干胶质瘤，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，胆管癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性髓性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，十二指肠癌，异常增生性变化(发育不良和化生)，胚胎癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏瘤，输卵管癌，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，胃腺癌，生殖细胞睾丸癌，妊娠滋养细胞疾病，胶质母细胞瘤，胆囊癌，头颈癌，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendothelio-sarcoma)，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性障碍，T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤，髓样癌，成神经管细胞瘤，黑色素瘤(皮肤的或眼内的)，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，少突神经胶质瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，甲状旁腺癌，外周T细胞淋巴瘤，松果体瘤，垂体腺瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌(包括激素不敏感(难治性)前列腺癌)，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小肠癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，脊柱轴肿瘤，脾癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，华氏巨球蛋白血症(Waldenstram's macroglobulinemia)，睾丸肿瘤、阴道癌，外阴癌，维尔姆斯瘤，胚胎性横纹肌肉瘤，小儿急性淋巴母细胞白血病，小儿急性髓性白血病，小儿肺泡横纹肌肉瘤，小儿间变性室管膜瘤，小儿间变性大细胞淋巴瘤，小儿间变性成神经管细胞瘤，中枢神经系统的小儿非典型畸胎样横纹肌样瘤(pediatric atypical teratoidlrhabdoid tumor of the central nervous system)，小儿双表型急性白血病，小儿伯基特淋巴瘤，尤文氏肿瘤家族的小儿癌症(如原始神经外胚层瘤)，小儿弥漫性间变性维尔姆斯瘤，小儿良性组织学维尔姆斯瘤，小儿胶质母细胞瘤，小儿成神经管细胞瘤，小儿神经母细胞瘤，小儿神经母细胞瘤衍生的骨髓细胞瘤病，小儿前B细胞癌(如白血病)，小儿骨肉瘤，小儿横纹肌样肾肿瘤，小儿横纹肌肉瘤，以及小儿T细胞癌(如淋巴瘤和皮肤癌)。
33.一种用于预防、抑制、或治疗与抗凋亡Bcl-2家族蛋白成员特别是Mcl-1蛋白的表达或过表达相关的疾病或障碍的进展或发作的方法，其包括向需要预防、抑制、或治疗的哺乳动物患者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1-28中任一项所述的化合物和任选地另外的治疗剂，其中：
(a)所述疾病或障碍选自下组，该组由以下组成：听神经瘤，急性白血病，急性淋巴母细胞白血病，急性髓性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、肾上腺皮质癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞的和早幼粒细胞的)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，脑干胶质瘤，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，胆管癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性髓性白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，十二指肠癌，异常增生性变化(发育不良和化生)，胚胎癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏瘤，输卵管癌，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，胃腺癌，生殖细胞睾丸癌，妊娠滋养细胞疾病，胶质母细胞瘤，胆囊癌，头颈癌，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感前列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性障碍，T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤，髓样癌，成神经管细胞瘤，黑色素瘤(皮肤的或眼内的)，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，少突神经胶质瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，甲状旁腺癌，外周T细胞淋巴瘤，松果体瘤，垂体腺瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌(包括激素不敏感(难治性)前列腺癌)，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小肠癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，脊柱轴肿瘤，脾癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤、阴道癌，外阴癌，维尔姆斯瘤，胚胎性横纹肌肉瘤，小儿急性淋巴母细胞白血病，小儿急性髓性白血病，小儿肺泡横纹肌肉瘤，小儿间变性室管膜瘤，小儿间变性大细胞淋巴瘤，小儿间变性成神经管细胞瘤，中枢神经系统的小儿非典型畸胎样横纹肌样瘤，小儿双表型急性白血病，小儿伯基特淋巴瘤，尤文氏肿瘤家族的小儿癌症(如原始神经外胚层瘤)，小儿弥漫性间变性维尔姆斯瘤，小儿良性组织学维尔姆斯瘤，小儿胶质母细胞瘤，小儿成神经管细胞瘤，小儿神经母细胞瘤，小儿神经母细胞瘤衍生的骨髓细胞瘤病，小儿前B细胞癌(如白血病)，小儿骨肉瘤，小儿横纹肌样肾肿瘤，小儿横纹肌肉瘤，以及小儿T细胞癌(如淋巴瘤和皮肤癌)；并且
(b)该另外的治疗剂选自由以下组成的抗癌剂的组：烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、极光激酶抑制剂、Bcl-2家族蛋白(例如，Bcl-xL、Bcl-
2、Bcl-w)抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应修饰剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、白血病病毒致癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、凋亡蛋白抑制剂(lAP)、免疫药、嵌入抗生素、激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂、丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、微小RNA、小抑制性核糖核酸(siRNA)、非甾体抗炎药(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化学治疗剂、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、维甲酸/德尔托伊德(deltoids)植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等。
取代的吲哚MCL-1抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求2016年3月4日提交的美国临时申请序列号62/304,124和2016年9月30日提交的美国临时申请序列号62/402,903的权益，将它们各自的全部内容通过引用以其整
体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
体并入本文。
关于联邦资助研究的声明
[0002] 本发明是在国立卫生研究院授予的奖项DP1OD006933/DP1CA174419；NCI实验治疗(NExT)项目授予的合同号HHSN261200800001E；NCI SPORE乳腺癌拨款授予的批准号
P50CA098131的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
P50CA098131的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域
[0003] 本公开涉及抑制抗凋亡Bcl-2家族成员髓样细胞白血病-1(Mcl-1)蛋白的活性的化合物、含有所述化合物的组合物、以及治疗涉及过表达或失调的Mcl-1蛋白的癌症的方
法。
法。
背景技术
[0004] 现在已经认识到细胞凋亡的异常调节在癌症的发展中起重要作用。凋亡途径可以通过各种细胞外和细胞内应激来启动，包括生长因子匮乏、DNA损伤、癌基因诱导和细胞毒性药物(Danial,N.N.和Korsmeyer,SJ.Cell[细胞](2004)116,205-219)。死亡信号导致促
凋亡蛋白Bax和Bak的寡聚化。激活后，它们使线粒体外膜透化并将凋亡因子释放到细胞质
中。此过程受Bcl-2蛋白家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成员的严格调节。最近的数据表明抗凋亡Bcl-2蛋白的功能是保护细胞免受凋亡损伤，主要是通过与促凋亡蛋白结合来防止线粒体外膜完整
性的破坏，如在Adams,J.M.和Cory S.Oncogene[癌基因](2007)26,1324-1337；Willis,
S.N.等人Science[科学](2007)315,856-859中所述的。由于肿瘤细胞处于应激之下，因此
认为其凋亡信号传导途径的改变对于存活至关重要。最近的数据牵连癌症发病时细胞凋亡
下调。例如，研究已经显示抗凋亡蛋白在许多癌细胞类型中过表达，如Beroukhim,R.等人
Nature[自然](2010)463,899-905；Zhang J.Y.,Nature Reviews Drug Discovery[自然评
论药物发现],(2002)1,101；Kirkin,V.等人Biochimica et Biophysica Acta[生物化学和
生物物理学学报](2004)1644,229-249；以及Amundson,S.A.等人Cancer Research[癌症研
究](2000)60,6101-6110中所述的。这种失调导致原本应经历细胞凋亡的细胞(如癌细胞)
的存活。这表明中和抗凋亡Bcl-2蛋白的功能可以为消除癌细胞提供有效策略。此外，抗凋亡Bcl-2家族蛋白的上调可引起对化疗的抗性，这是许多癌症中治疗失败和预后不良的主
要原因。
凋亡蛋白Bax和Bak的寡聚化。激活后，它们使线粒体外膜透化并将凋亡因子释放到细胞质
中。此过程受Bcl-2蛋白家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成员的严格调节。最近的数据表明抗凋亡Bcl-2蛋白的功能是保护细胞免受凋亡损伤，主要是通过与促凋亡蛋白结合来防止线粒体外膜完整
性的破坏，如在Adams,J.M.和Cory S.Oncogene[癌基因](2007)26,1324-1337；Willis,
S.N.等人Science[科学](2007)315,856-859中所述的。由于肿瘤细胞处于应激之下，因此
认为其凋亡信号传导途径的改变对于存活至关重要。最近的数据牵连癌症发病时细胞凋亡
下调。例如，研究已经显示抗凋亡蛋白在许多癌细胞类型中过表达，如Beroukhim,R.等人
Nature[自然](2010)463,899-905；Zhang J.Y.,Nature Reviews Drug Discovery[自然评
论药物发现],(2002)1,101；Kirkin,V.等人Biochimica et Biophysica Acta[生物化学和
生物物理学学报](2004)1644,229-249；以及Amundson,S.A.等人Cancer Research[癌症研
究](2000)60,6101-6110中所述的。这种失调导致原本应经历细胞凋亡的细胞(如癌细胞)
的存活。这表明中和抗凋亡Bcl-2蛋白的功能可以为消除癌细胞提供有效策略。此外，抗凋亡Bcl-2家族蛋白的上调可引起对化疗的抗性，这是许多癌症中治疗失败和预后不良的主
要原因。
[0005] Bcl-2家族的重要抗凋亡成员是髓样细胞白血病-1(Mcl-1)。Mcl-1是人类癌症中最常被扩增的抗凋亡基因之一，所述癌症包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌以及黑色素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)(Beroukhim等人Nature[自然](2010)463,899-905)。此外，其过表达牵连多种疗法的抗性因子，包括广泛使用的针对乳腺癌的微管靶向药物，如紫杉醇和长春新
碱，以及吉西他滨，即胰腺癌的一线治疗选择(Wei等人Cancer Chemother Pharmacol[癌症化疗与药理学](2008)62,1055-1064以及Wertz等人Nature[自然](2011)471,110-114)。这
些数据表明Mcl-1是多种癌症的重要靶标。
碱，以及吉西他滨，即胰腺癌的一线治疗选择(Wei等人Cancer Chemother Pharmacol[癌症化疗与药理学](2008)62,1055-1064以及Wertz等人Nature[自然](2011)471,110-114)。这
些数据表明Mcl-1是多种癌症的重要靶标。
[0006] 在许多癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。由于Bcl-2蛋白家族在调节癌细胞和非癌细胞中的
细胞凋亡上的重要作用，以及Bcl-2家族蛋白表达的细胞间变异性，因此具有选择性地靶向并优选结合一种类型或一个子组的抗凋亡Bcl-2蛋白的小分子抑制剂可能是有利的。选择
性化合物还可以通过提供灵活性来选择给药方案以降低正常细胞中的中靶毒性作用而在
临床环境中赋予某些优势。
细胞凋亡上的重要作用，以及Bcl-2家族蛋白表达的细胞间变异性，因此具有选择性地靶向并优选结合一种类型或一个子组的抗凋亡Bcl-2蛋白的小分子抑制剂可能是有利的。选择
性化合物还可以通过提供灵活性来选择给药方案以降低正常细胞中的中靶毒性作用而在
临床环境中赋予某些优势。
[0007] 因为Mcl-1蛋白是与许多疾病相关的重要Bcl-2家族成员，所以需要结合Mcl-1蛋白并抑制其活性的化合物。
发明内容
[0008] 在一些实施例中，本公开提供了作为Mcl-1的抑制剂有效的化合物及其药学上可接受的组合物。
[0009] 本公开的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与MCl-1相关的多种疾病、障碍或病症。此类疾病、障碍或病症包括本文所述的那些。
[0010] 本公开提供的化合物也可用于生物学和病理学现象中Mcl-1的研究以及新Mcl-1抑制剂的体外或体内比较评价。
具体实施方式
1.本公开化合物的一般描述：
[0011] 在一个方面，本公开提供了Mcl-1的抑制剂。在一些实施例中，此类化合物包括具有式(I)的那些：
1
或其药学上可接受的盐，其中：L选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链，
其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-替代；-Cy-是任选取代的二价环，其独立
地选自亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部
2 2
分不饱和的亚杂环基；L 是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、或-N(R’)-替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自
氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry、或-S(O)2Ry；R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3-Rz；L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；Rz选自氢、-Cy-R、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N
(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12-15元三环杂芳基环；R3是选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不
饱和的单环碳环，苯基，8-10元双环芳族碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-
7
N(R’)S(O)2R’；R选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自
氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环；并且任选地R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
1
或其药学上可接受的盐，其中：L选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链，
其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-替代；-Cy-是任选取代的二价环，其独立
地选自亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部
2 2
分不饱和的亚杂环基；L 是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链，其中L的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、或-N(R’)-替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自
氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry、或-S(O)2Ry；R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3-Rz；L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；Rz选自氢、-Cy-R、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N
(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12-15元三环杂芳基环；R3是选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不
饱和的单环碳环，苯基，8-10元双环芳族碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-
7
N(R’)S(O)2R’；R选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自
氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环；并且任选地R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
[0012] 在其他实施例中是具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-
Cy-替代；-Cy-是任选取代的二价环，其独立地选自亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链，其中L2的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、或-N(R’)-替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱
和的亚杂环基；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry、或-S(O)y 2 3 z 3 z 3 z 3 z
2R；R选自-C(O)-L-R 、-C(O)N(R)-L-R、-C(O)N(R)-C(R)2-L-R、-C(O)O-L-R或-C(O)S-
L3-Rz；L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；Rz选自氢、-Cy-R、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)
2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
x
R 选自-C(O)OR、-N(R)S
(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R3是选自以下的任选取代的环：
3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元双环芳族碳环，具有1-2个独立地选自
氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)
2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环；并且任选地R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
2.化合物和定义：
Cy-替代；-Cy-是任选取代的二价环，其独立地选自亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基；L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链，其中L2的一个或两个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、或-N(R’)-替代，并且其中L2的两个取代基任选地一起形成任选取代的二价环，其选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱
和的亚杂环基；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry、或-S(O)y 2 3 z 3 z 3 z 3 z
2R；R选自-C(O)-L-R 、-C(O)N(R)-L-R、-C(O)N(R)-C(R)2-L-R、-C(O)O-L-R或-C(O)S-
L3-Rz；L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；Rz选自氢、-Cy-R、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)
2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
x
R 选自-C(O)OR、-N(R)S
(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R3是选自以下的任选取代的环：
3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元双环芳族碳环，具有1-2个独立地选自
氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)
2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环；并且任选地R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的居间原子一起形成选自以下的任选取代的环：3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
2.化合物和定义：
[0013] 本公开的化合物包括上文一般性描述的那些，并且通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则应适用以下定义。出于本公开的目的，根据Periodic Table of the Elements[元素周期表],CAS版本,Handbook of Chemistry
and Physics[化学和物理手册],第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于
“Organic Chemistry[有机化学]”,Thomas Sorrell,University Science Books[大学科
学书籍],索萨利托:1999以及“March’s Advanced Organic Chemistry[马奇高等有机化
学]”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约:
2001，将其全部内容通过引用特此并入。
and Physics[化学和物理手册],第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于
“Organic Chemistry[有机化学]”,Thomas Sorrell,University Science Books[大学科
学书籍],索萨利托:1999以及“March’s Advanced Organic Chemistry[马奇高等有机化
学]”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约:
2001，将其全部内容通过引用特此并入。
[0014] 如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链的取代或未取代的烃链，或完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或者双环或多环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其具有与该分子的其余部分的单个附接点。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其他实施例
中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在仍其他实施例中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在又其他实施例中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3-C6烃，其具有与该分子的其余部分的单个附接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在仍其他实施例中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在又其他实施例中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3-C6烃，其具有与该分子的其余部分的单个附接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0015] 术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
[0016] 术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
[0017] 术语“杂原子”意指以下中的一种或多种：氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0018] 如本文所用，术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。
[0019] 如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
[0020] 术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即–(CH2)n–，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。取代的亚烷基链是聚亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基团描述的那些。
[0021] 术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基团描述的那些。
[0022] 术语“卤素”意指F、Cl、Br、或I。
[0023] 单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，并且其中该系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”可互换使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指包括但不限于以下的芳族环系统：苯基、萘基、蒽基等，其可以是任选取代的。如在本文中使用的术语“芳基”的范围内还包括如下的基团，其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
[0024] 单独使用或作为较大部分(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下的基团，所述基团具有5至10个环原子或5至15个环原子，优选5、6或9个环原子；在循环阵列中共用6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有一至五个杂原子。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括如下的基团，其中杂芳环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合，其中该基团或附接点位于杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮、3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚、3,4-二氢-1H-
[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-1-酮、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚和3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮。杂芳基可以是单环的、双环的或三环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”、或“杂芳族”互换使用，其中任何术语均包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。
[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-1-酮、1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚和3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮。杂芳基可以是单环的、双环的或三环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”、或“杂芳族”互换使用，其中任何术语均包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。
[0025] 如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指稳定的5元至7元单环的或7-10元双环的杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个(优选一至四个)杂原
子。当提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，该氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
子。当提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，该氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0026] 杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，这产生稳定的结构，并且任何环原子均可以任选被取代。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋
喃基、四氢苯硫基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括如下的基团，其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中该基团或附接点位于杂环基环上。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选取代的。
喃基、四氢苯硫基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基、和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括如下的基团，其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中该基团或附接点位于杂环基环上。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选取代的。
[0027] 如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
[0028] 如本文所述，本公开的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定组的多于一个取代基取代时，该取代基在每个位置都可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上
可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指用于本文公开的一个或多个目的，当经受允许生产、检测它们并且在某些实施例中回收、纯化和使用它们的条件时基本上不改
变的化合物。
可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指用于本文公开的一个或多个目的，当经受允许生产、检测它们并且在某些实施例中回收、纯化和使用它们的条件时基本上不改
变的化合物。
[0029] “任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地是卤素；-(CH2)0–4R°；-(CH2)0–4OR°；-O(CH2)0-4R°，-O-(CH2)0–4C(O)OR°；-(CH2)0–4CH(OR°)2；-(CH2)0–
4SR°；-(CH2)0–4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可被R°取代；-CH＝CHPh，其可被R°取代；-(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0–4N(R°)2；-(CH2)0–4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-(CH2)0-4C(O)N(R°)S(O)2R°；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°,-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)R°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)
2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-S(O)2N(R°)C(O)R°；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)
2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如下定义被取代并且独立地是氢；选自C1-12脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；或-CH2-(5-6元杂芳基环)，或尽管有上述定义，但R°的两次独立出现与它们的一个或多个居间原子一起形成具有0-4个
独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和的或者芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。
4SR°；-(CH2)0–4Ph，其可被R°取代；-(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可被R°取代；-CH＝CHPh，其可被R°取代；-(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0–4N(R°)2；-(CH2)0–4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-(CH2)0-4C(O)N(R°)S(O)2R°；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°,-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)R°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)
2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-S(O)2N(R°)C(O)R°；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)
2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；-SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如下定义被取代并且独立地是氢；选自C1-12脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；或-CH2-(5-6元杂芳基环)，或尽管有上述定义，但R°的两次独立出现与它们的一个或多个居间原子一起形成具有0-4个
独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和的或者芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。
[0030] R°(或通过取R°的两次独立出现与其居间原子一起形成的环)上合适的一价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-· · · ·
(CH2)0-2S(O)R 、-(CH2)0-2S(O)2R 、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR 、-(CH2)0-2NR 2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·、或-SSR·，其中每个R·是未取代的或在其前面带有“卤代”时被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；–CH2Ph；或–O(CH2)0–1Ph。R°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
(CH2)0-2S(O)R 、-(CH2)0-2S(O)2R 、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR 、-(CH2)0-2NR 2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·、或-SSR·，其中每个R·是未取代的或在其前面带有“卤代”时被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；–CH2Ph；或–O(CH2)0–1Ph。R°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
[0031] “任选取代的”基团的合适碳原子上合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R*2))2–3O–、或–S(C(R*2))2–3S–，其中R*的每次独立出现选自氢，C1–6脂族(其可以如下定义被取代)，或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。与“任选取代的”基团的邻接可取代碳键合的合适的二价取代基包括：–O(CR*2)2–3O–，其中R*的每次独立出现选自氢，C1–6脂族(其可以如下定义被取代)，或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
[0032] R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)R·、–C(O)OH、–C(O)OR·、–C(O)NR·2、–SR·、–S(O)R·、–S(O)2R·、–NH2、–NHR·、–NR·2、或–NO2，其中每个R·是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1–4脂族，-CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
[0033] “任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括或
其中每个 独立地是氢，C1–6脂族(其可以如下定义被取代)，未取代的-
OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环，或尽管有上述定义，但 的两次独立出现与它们的一个或多个居间原子一起形成
具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和的或芳基单环或双环。
其中每个 独立地是氢，C1–6脂族(其可以如下定义被取代)，未取代的-
OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环，或尽管有上述定义，但 的两次独立出现与它们的一个或多个居间原子一起形成
具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和的或芳基单环或双环。
[0034] 的脂族基团上的合适取代基独立地是卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–C(O)NR·2、–SR·、–S(O)R·、–S(O)2R·、–NH2、–NHR·、–NR·2、或–NO2，其中每个R·是未取代的或在其前面带有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1–4脂族，-CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和的或芳基环。
[0035] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志],1977,66,1–19(通过引用并入本文)中详细
描述了药学上可接受的盐。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸
和碱以及有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢
溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或者通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受
的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
描述了药学上可接受的盐。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸
和碱以及有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢
溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或者通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受
的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
[0036] 衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤酸根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
[0037] 除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的
所有互变异构形式都在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的
化合物(包括用氘或氚替代氢，或用13C-或14C富集碳替代碳)在本公开的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本公开的治疗剂。
3.示例性实施例的描述：
所有互变异构形式都在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的
化合物(包括用氘或氚替代氢，或用13C-或14C富集碳替代碳)在本公开的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本公开的治疗剂。
3.示例性实施例的描述：
[0038] 在一个方面，公开了具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L1和L2如上所定义。
[0039] 在某些实施例中，R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、或-C(O)S-L3-Rz。
[0040] 在某些实施例中，L2选自：
[0041] 在某些实施例中，L2是
[0042] 在某些实施例中，R4是氢；R5是氢；并且R6是卤素、C1-C6-卤代烷基或环丙基。
[0043] 在某些实施例中，R6是氯。
[0044] 在某些实施例中，具有式(I)的化合物具有式(I-a)或(I-b)：或其药学上可接受的盐，其中：L4独立地选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8
烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被–Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；-Cy'-是独立地选自以下的任选取代的二价环：亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的
3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基；Rw选自氢、-Cy’-R、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N
(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；并且R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)
2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)
2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环。
烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被–Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；-Cy'-是独立地选自以下的任选取代的二价环：亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的
3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基；Rw选自氢、-Cy’-R、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N
(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；并且R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)
2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)
2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)
2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环。
[0045] 在式(I-a)或(I-b)或其药学上可接受的盐的某些实施例中，L4独立地选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链，其中一个或多个亚甲基单元任选且独立地被–
Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；-Cy'-是独立地选自以下的任选取代的二价环：亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基；Rw选自氢、R、-Cy’-R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N
y
(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；R选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12-15元三环杂芳基环；R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；并且R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳
环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环。
Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2N(R)-替代；-Cy'-是独立地选自以下的任选取代的二价环：亚苯基，3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基；Rw选自氢、R、-Cy’-R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH、或-S(O)2Ry，或选自：
Rx选自-C(O)OR、-N
y
(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、或-N(R)S(O)2R；R选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R、或-N(R)C(O)N(R)2；每个R独立地选自氢或任选取代的基团，所述任选取代的基团选自C1-12脂族或环，所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环，苯基，6-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的12-15元三环杂芳基环；R5、R6、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2-N(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’、以及-N(R’)S(O)2R’；每个R'独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；并且R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR、或-N(R)S(O)2R，或选自C1-6脂族或环的任选取代的基团，所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳
环，苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的7-14元双环或多环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-14元双环或多环杂芳基环。
[0046] 在某些实施例中，具有式(I)的化合物具有下式：
[0047] 在某些实施例中，式(I-a-1)是式(I-a-7)。
[0048] 在某些实施例中，R3选自：
[0049] 在某些实施例中，R3选自
[0050] 在某些实施例中，R7是选自以下的任选取代的基团：苯基和具有1-4个独立地选自氮的杂原子的5-6元杂芳基环。示例性的任选取代基包括但不限于卤素、氧代(＝O)、＝S、氰基、硝基、氟代烷基、烷氧基氟代烷基、氟代烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、芳硫基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、二芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰胺、氨基甲酸酯、酰基、硼酸和硼酸酯。
[0051] 在某些实施例中，R7是 并且Ra和Rb各自独立地是氢、羟基、烷基、杂烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中所述烷基、杂烷基、杂环基、和杂环基烷基独立地被0、1、2、3、4或5个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、氧代(＝O)、＝S、氰基、硝基、氟代烷基、烷氧基氟代烷基、氟代烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、芳硫基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、二芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰胺、氨基甲酸酯、酰基、硼酸和硼酸酯。
[0052] 在某些实施例中，Ra和Rb选自：
[0053] 在某些实施例中，R7选自：
[0054] 在某些实施例中，R7选自：
[0055] 在某些实施例中，R7选自：
[0056] 在某些实施例中，R7是
[0057] 在某些实施例中，L4-Rw是任选取代的8-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，或具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳基环。
[0058] 在其他实施例中，L4-Rw是任选取代的8-10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环饱和或部分不饱和的杂环，具有1-5个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳基环，任选取代的1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，或任选取代的3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚。
[0059] 在某些实施例中，L4-Rw是其中
A和B各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-CH2ORd、
X是C(H)、C(C1-C4-烷基)、C(C1-C4-卤代烷基)或N；
Y是氢、C1-C4-烷基、
Z是
R20和R21各自独立地是氢或C1-C4-烷基，或R20和R21与它们所附接的氮一起可以形成任
选取代的4-8元杂环；
Rc是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、
d e f g
R 是C1-C4-烷基；R 是C1-C4-烷基；R是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、或氰基；R 是C1-C4-烷基；Rh是C1-C4-烷基；Ri是C1-C4-烷基、
Rj是C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；并且Rk是C1-C4-烷基。
A和B各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-CH2ORd、
X是C(H)、C(C1-C4-烷基)、C(C1-C4-卤代烷基)或N；
Y是氢、C1-C4-烷基、
Z是
R20和R21各自独立地是氢或C1-C4-烷基，或R20和R21与它们所附接的氮一起可以形成任
选取代的4-8元杂环；
Rc是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、
d e f g
R 是C1-C4-烷基；R 是C1-C4-烷基；R是C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、或氰基；R 是C1-C4-烷基；Rh是C1-C4-烷基；Ri是C1-C4-烷基、
Rj是C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；并且Rk是C1-C4-烷基。
[0060] 在某些实施例中，L4-Rw是其中
A和B各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-CH2ORc、CH2CH2OC1-C4烷基、–NHC(O)Ri、–N(C1-C4烷基)C(O)Ri、–NRcRc、CH2N(Rc)2、CH2CH2N(Rc)2、COOH、
X是C(H)、C(C1-C4-烷基)、C(C1-C4-卤代烷基)或N；
Y是氢、C1-C4-烷基、
RY1在每次出现时独立地是卤素；
Z是C1-C4-烷基
R20和R21各自独立地是氢或C1-C4-烷基，或R20和R21与它们所附接的氮一起可以形成任
选取代的4-8元杂环；
Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、
Rd是C1-C4-烷基
Re是C1-C4-烷基、-OC1-C4-烷基、 C(O)C1-C4烷基、或
其中Re1是卤素；
Rf是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、氰基、
Rg是氢或C1-C4-烷基；
Rh是氢或C1-C4-烷基；
Ri是氢、C1-C4-烷基、
Ri1是氢、C1-C4-烷基、CH2-O-C1-C4烷基；
Rj是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；
Rk是C1-C4-烷基；
Rm是氢或C1-C4烷基；
Rn是氢或C1-C4烷基；
Ro是氢或C1-C4烷基；并且
p
R是氢、C1-C4烷基、CH2OC1-C4烷基、或
A和B各自独立地是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、卤素、-ORc、-CH2ORc、CH2CH2OC1-C4烷基、–NHC(O)Ri、–N(C1-C4烷基)C(O)Ri、–NRcRc、CH2N(Rc)2、CH2CH2N(Rc)2、COOH、
X是C(H)、C(C1-C4-烷基)、C(C1-C4-卤代烷基)或N；
Y是氢、C1-C4-烷基、
RY1在每次出现时独立地是卤素；
Z是C1-C4-烷基
R20和R21各自独立地是氢或C1-C4-烷基，或R20和R21与它们所附接的氮一起可以形成任
选取代的4-8元杂环；
Rc在每次出现时独立地是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、
Rd是C1-C4-烷基
Re是C1-C4-烷基、-OC1-C4-烷基、 C(O)C1-C4烷基、或
其中Re1是卤素；
Rf是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、氰基、
Rg是氢或C1-C4-烷基；
Rh是氢或C1-C4-烷基；
Ri是氢、C1-C4-烷基、
Ri1是氢、C1-C4-烷基、CH2-O-C1-C4烷基；
Rj是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；
Rk是C1-C4-烷基；
Rm是氢或C1-C4烷基；
Rn是氢或C1-C4烷基；
Ro是氢或C1-C4烷基；并且
p
R是氢、C1-C4烷基、CH2OC1-C4烷基、或
[0061] 在某些实施例中，由R20和R21与它们所附接的氮一起形成的任选取代的4-8元杂环选自下组，该组由以下组成：
[0062] 在某些实施例中，具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下组成：表1中的化合物或其药学上可接受的盐。表1.示例性化合物。
合成
合成
[0063] 本公开的化合物能以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本公开的化合物可以使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所理
解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些。本文引用的所有参考文献
均关于本文提及的主题通过引用以其整体特此并入。
解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些。本文引用的所有参考文献
均关于本文提及的主题通过引用以其整体特此并入。
[0064] 可以使用本节中描述的示例性反应和技术制备本公开的化合物。所述反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适合于有效的转化。此外，在下文描述的合成方法的描述中，应理解选取所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序)作为该反应的条件标准，这应该是本领域技术人员容易认识到的。本领域普通技术人员可以调整本文描述的一种或多种条件。有机合成领域的技术人员理解，指定
(edict)分子的各个部分上存在的官能度必须与所提出的试剂和反应相容。并非所有属于
给定类别的本公开化合物都可以与所述一些方法中所需的一些反应条件相容。对与所述反
应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可以使用替
代方法。
方案1
(edict)分子的各个部分上存在的官能度必须与所提出的试剂和反应相容。并非所有属于
给定类别的本公开化合物都可以与所述一些方法中所需的一些反应条件相容。对与所述反
应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可以使用替
代方法。
方案1
[0065] 在一些实施例中，提供的本发明化合物可如方案1中所示制备。吲哚3可以通过使用如下Japp-Klingemann反应来组装，所述反应由但不限于F.G.Salituro等人J.Med.Chem.
[药物化学杂志](1990)33,2944-2946描述。将苯胺1转化为相应的苯并重氮中间体，随后与
2-氧代环戊烷羧酸乙酯缩合，得到腙2。随后进行中间体2的分子内Fisher吲哚环化，得到吲哚3。吲哚3的柔性接头处的乙酯官能团可以用过量的BH3选择性还原，并且所得醇4可以通
过Mitsunobu反应与酚或羟基-杂环缩合，得到醚5，使用但不限于DEAD或Dt-BuAD。吲哚酸6可以通过在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，用适当的碱(如Cs2CO3、
K2CO3、LiOH或NaOH)皂化化合物5来生成。吲哚酰胺7可以通过在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，使用偶联剂(但不限于PyBOP、DCC、EDC、HBTU或TBTU)将化合物6与合适的胺偶联来产生。
方案2
[药物化学杂志](1990)33,2944-2946描述。将苯胺1转化为相应的苯并重氮中间体，随后与
2-氧代环戊烷羧酸乙酯缩合，得到腙2。随后进行中间体2的分子内Fisher吲哚环化，得到吲哚3。吲哚3的柔性接头处的乙酯官能团可以用过量的BH3选择性还原，并且所得醇4可以通
过Mitsunobu反应与酚或羟基-杂环缩合，得到醚5，使用但不限于DEAD或Dt-BuAD。吲哚酸6可以通过在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，用适当的碱(如Cs2CO3、
K2CO3、LiOH或NaOH)皂化化合物5来生成。吲哚酰胺7可以通过在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，使用偶联剂(但不限于PyBOP、DCC、EDC、HBTU或TBTU)将化合物6与合适的胺偶联来产生。
方案2
[0066] 在一些实施例中，含有Ar或杂芳基取代基作为R7基团的具有式11的化合物可以通过方案2中所示的程序来合成。具有式8的化合物(其中X＝Cl、Br、I、三氟甲磺酸盐或重氮衍生物)可以如之前在方案1中所述制备。可商购或可制备的多种硼酸9或硼酸盐10可以与中
间体8通过例如Suzuki偶联方案偶联以提供联芳基加合物11(Miyaura,N.,Suzuki,A.,
Chem.Rev.[化学评论](1995),2457)。在一些实施例中，一种示例性的此类程序需要在催化性Pd物质(如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)和合适的配体(如PPh3、AsPh3等)或其他此类Pd催化剂以及碱(如Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Ba(OH)2或Et3N)的存在下，用芳基硼酸处理芳基溴化物或碘化物8。可替代地，联芳基加合物11可以从频哪醇硼酸盐12来制
备，频哪醇硼酸盐12可以从化合物8通过Pd(如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2
(dba)3)催化的双(频哪醇并)二硼偶联来制备。中间体12可以使用上述Suzuki偶联方案与
多种芳基卤化物或杂芳基卤化物13偶联，得到化合物11。在一些实施例中，所提供的途径允许吲哚硼酸或硼酸盐与可商购的卤代芳族衍生物的随后偶联的巨大多样性。
方案3
间体8通过例如Suzuki偶联方案偶联以提供联芳基加合物11(Miyaura,N.,Suzuki,A.,
Chem.Rev.[化学评论](1995),2457)。在一些实施例中，一种示例性的此类程序需要在催化性Pd物质(如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)和合适的配体(如PPh3、AsPh3等)或其他此类Pd催化剂以及碱(如Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Ba(OH)2或Et3N)的存在下，用芳基硼酸处理芳基溴化物或碘化物8。可替代地，联芳基加合物11可以从频哪醇硼酸盐12来制
备，频哪醇硼酸盐12可以从化合物8通过Pd(如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2
(dba)3)催化的双(频哪醇并)二硼偶联来制备。中间体12可以使用上述Suzuki偶联方案与
多种芳基卤化物或杂芳基卤化物13偶联，得到化合物11。在一些实施例中，所提供的途径允许吲哚硼酸或硼酸盐与可商购的卤代芳族衍生物的随后偶联的巨大多样性。
方案3
[0067] 在一些实施例中，提供的具有式18的化合物可通过方案3中概述的程序制备。可使具有式14的化合物与具有式15的化合物(其中X是Cl、Br、I、OM、或OT)和碱(如NaH、K2CO3、Cs2CO3、Et3N、或DIPEA)在合适的溶剂(如DMF、THF、醚、DME等)中反应，得到具有式16的化合物。应用与方案1中所述相同的反应顺序，可以使具有式16的化合物进行皂化，随后进行偶联反应，得到具有式18的化合物。
方案4
方案4
[0068] 在一些实施例中，具有式21的化合物可以通过方案4中描绘的程序通过一锅法中的选择性顺序偶联反应合成。如方案1中所示，可以将化合物19的氨基与具有式17的化合物偶联，得到中间体20。在同一锅中，可以在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，使用偶联剂(但不限于PyBOP、DCC、EDC、HBTU或TBTU)将合适的羧酸与具有式20的化合物的磺酰胺基团偶联，产生具有式21的酰基磺酰胺。
方案5
方案5
[0069] 可替代地，具有式25的化合物可以通过方案5中所示的程序通过类似的顺序偶联反应来制备。如方案1所示，具有式17化合物可与化合物22的胺官能团进行偶联反应，得到中间体23。可以在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，将具有式23的酯基
使用水基(如Cs2CO3、K2CO3、LiOH或NaOH)皂化，生成具有式24的化合物。随后在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，使用偶联剂使酸24与合适的磺酰胺进行偶联反
应，得到具有式25的反向酰基磺酰胺。
方案6
使用水基(如Cs2CO3、K2CO3、LiOH或NaOH)皂化，生成具有式24的化合物。随后在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，使用偶联剂使酸24与合适的磺酰胺进行偶联反
应，得到具有式25的反向酰基磺酰胺。
方案6
[0070] 用于制备具有式28的化合物(其中吲哚和酰胺NH的N1位置被拴系形成环)的示例性方法在方案6中描述并且从具有式26的化合物进行。可使用任选取代的二溴烷烃27与吲
哚酰胺26反应。该环化可以在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，用多种
碱(但不限于DBU、Et3N、DIPEA、Cs2CO3、K2CO3、NaH或t-BuONa)在合适的溶剂(如DMF、甲苯、THF、DME、CH3CN、1,4-二噁烷等)中实现，得到具有式28的化合物。可采用具有式28的化合物进行后续反应，如上述方案中所描绘。
方案7
哚酰胺26反应。该环化可以在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，用多种
碱(但不限于DBU、Et3N、DIPEA、Cs2CO3、K2CO3、NaH或t-BuONa)在合适的溶剂(如DMF、甲苯、THF、DME、CH3CN、1,4-二噁烷等)中实现，得到具有式28的化合物。可采用具有式28的化合物进行后续反应，如上述方案中所描绘。
方案7
[0071] 方案7中显示并在此描述了取代的三环吲哚酰胺的替代途径。具有式30的三环酰胺中间体可以通过将酯14的吲哚NH用任选取代的环状磺酰胺酯(sulfamidate)29烷基化，
随 后 在除去 Bo c保 护基团 后进行 环化 来制备 (参 见例如 ，R ich te r
H.G.F.Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]2010,5713)。新形成的环
状酰胺的大小和立体化学可以通过试剂29的大小和预设立体构型来控制。可使式30的NH基
团经历与具有式31的化合物(其中X是Cl、Br、I、OM、或OT)和碱(如NaH、K2CO3、Cs2CO3、Et3N、或DIPEA)在合适的溶剂(如DMF、THF、醚、DME等)中发生的烷基化反应，得到具有式28的化合物。相应的具有式32和33的化合物可以由酯28通过将磺酰胺皂化和偶联到化合物32的羧酸
官能团来制备，如方案5中所述。可替代地，多种具有式34的芳基或杂芳基卤化物(其中X是Br、I或OTf)可以在催化性Pd物质(如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)和合适的配体(如Xantphos)以及碱(如Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)存在下与式30的NH基团偶联，生成具有式35的化合物。上述磺酰胺偶联方案的相同皂化和偶联也可用于制备相应的具有式36和37的化合物。
方案8
随 后 在除去 Bo c保 护基团 后进行 环化 来制备 (参 见例如 ，R ich te r
H.G.F.Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]2010,5713)。新形成的环
状酰胺的大小和立体化学可以通过试剂29的大小和预设立体构型来控制。可使式30的NH基
团经历与具有式31的化合物(其中X是Cl、Br、I、OM、或OT)和碱(如NaH、K2CO3、Cs2CO3、Et3N、或DIPEA)在合适的溶剂(如DMF、THF、醚、DME等)中发生的烷基化反应，得到具有式28的化合物。相应的具有式32和33的化合物可以由酯28通过将磺酰胺皂化和偶联到化合物32的羧酸
官能团来制备，如方案5中所述。可替代地，多种具有式34的芳基或杂芳基卤化物(其中X是Br、I或OTf)可以在催化性Pd物质(如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)和合适的配体(如Xantphos)以及碱(如Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)存在下与式30的NH基团偶联，生成具有式35的化合物。上述磺酰胺偶联方案的相同皂化和偶联也可用于制备相应的具有式36和37的化合物。
方案8
[0072] 在一些实施例中，含有四唑部分的具有式39的化合物可以通过方案8中描绘的程序生成。化合物38的腈基可以经历在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多条件下，
在盐(如NH3Cl、Et3N.HCl)或催化量的I2、AlCl3或TMSCl存在下，在合适的溶剂(如DMF、PhNO2或NMP)中进行的与NaN3的环化反应，得到具有式39的四唑。
方案9
在盐(如NH3Cl、Et3N.HCl)或催化量的I2、AlCl3或TMSCl存在下，在合适的溶剂(如DMF、PhNO2或NMP)中进行的与NaN3的环化反应，得到具有式39的四唑。
方案9
[0073] 式30的NH基团可以经历与多种具有式40的芳基或杂芳基卤化物(其中X是Br、I或OTf)在催化性Pd物质(如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3)和合适的配体(如Xantphos)以及碱(如
Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)存在下进行的交叉偶联反应，生成具有式22的化合物。可替代地，具有式30的化合物可以使用Ullman偶联条件在CuI和合适的配体(如(反式)-1,2-N,N’-二甲
基氨基环己烷或L-脯氨酸)以及碱(如Cs2CO3、K2CO3或K2PO4)的存在下，在合适的溶剂(如甲苯或DMF)中制备。式21和22的R7和RW可以进一步阐述，如在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多官能团修饰条件下的皂化、取代、NH或OH的烷基化、卤化、酰胺化和杂环的构建。
缩写
Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)存在下进行的交叉偶联反应，生成具有式22的化合物。可替代地，具有式30的化合物可以使用Ullman偶联条件在CuI和合适的配体(如(反式)-1,2-N,N’-二甲
基氨基环己烷或L-脯氨酸)以及碱(如Cs2CO3、K2CO3或K2PO4)的存在下，在合适的溶剂(如甲苯或DMF)中制备。式21和22的R7和RW可以进一步阐述，如在对于有机合成领域技术人员来说常规的许多官能团修饰条件下的皂化、取代、NH或OH的烷基化、卤化、酰胺化和杂环的构建。
缩写
[0074] 在实例和本文地方采用了以下缩写：Dt-BuAD＝偶氮二羧酸二叔丁酯(di-tert-butyl azodicarboxylate)
DCM＝二氯甲烷
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
TEA＝三乙胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
HOBT＝羟基苯并三唑
DBU＝1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Cs2CO3＝碳酸铯
DME＝1,2-二甲氧基乙烷
t-BuONa＝叔丁醇钠
LDA＝二异丙基氨基锂
NaHMDS＝六甲基二硅基胺基钠
LiHMDS＝六甲基二硅基胺基锂
n-BuLi＝正丁基锂
醚＝乙醚
NaOH＝氢氧化钠
KOH＝氢氧化钾
EtOAc＝乙酸乙酯
Na2CO3＝碳酸钠
Na2SO4＝硫酸钠
MgSO4＝硫酸镁
SiO2＝二氧化硅
CH2Cl2＝亚甲基氯
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
Hex＝己烷
HCl＝盐酸
Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
TFA＝三氟乙酸
Et3N＝三乙胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
SnCl2＝氯化锡(II)
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
TBAD＝偶氮二羧酸二叔丁酯(dit-butyl azodicarboxylate)
NaH＝氢化钠
NaNO2＝亚硝酸钠
CH3COONa＝乙酸钠
NaN3＝叠氮化钠
MsCl＝甲磺酰氯(methanesulfonyl chloride)
TBAI＝四丁基碘化铵
EtI＝乙基碘
EtBr＝乙基溴
TBAF＝四丁基氟化铵
NMM＝N-甲基吗啉
NMO＝N-甲基吗啉N-氧化物
DBU＝1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯
PCC＝氯铬酸吡啶鎓
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
MsCl＝甲磺酰氯(mesyl chloride)
PPA＝多磷酸
min＝分钟
h或hr＝小时
mL或ml＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
RT或rt＝室温
LRMS＝低分辨率质谱
NMR＝核磁共振
实例
DCM＝二氯甲烷
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
TEA＝三乙胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
HOBT＝羟基苯并三唑
DBU＝1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Cs2CO3＝碳酸铯
DME＝1,2-二甲氧基乙烷
t-BuONa＝叔丁醇钠
LDA＝二异丙基氨基锂
NaHMDS＝六甲基二硅基胺基钠
LiHMDS＝六甲基二硅基胺基锂
n-BuLi＝正丁基锂
醚＝乙醚
NaOH＝氢氧化钠
KOH＝氢氧化钾
EtOAc＝乙酸乙酯
Na2CO3＝碳酸钠
Na2SO4＝硫酸钠
MgSO4＝硫酸镁
SiO2＝二氧化硅
CH2Cl2＝亚甲基氯
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
Hex＝己烷
HCl＝盐酸
Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
TFA＝三氟乙酸
Et3N＝三乙胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
SnCl2＝氯化锡(II)
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
TBAD＝偶氮二羧酸二叔丁酯(dit-butyl azodicarboxylate)
NaH＝氢化钠
NaNO2＝亚硝酸钠
CH3COONa＝乙酸钠
NaN3＝叠氮化钠
MsCl＝甲磺酰氯(methanesulfonyl chloride)
TBAI＝四丁基碘化铵
EtI＝乙基碘
EtBr＝乙基溴
TBAF＝四丁基氟化铵
NMM＝N-甲基吗啉
NMO＝N-甲基吗啉N-氧化物
DBU＝1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯
PCC＝氯铬酸吡啶鎓
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
MsCl＝甲磺酰氯(mesyl chloride)
PPA＝多磷酸
min＝分钟
h或hr＝小时
mL或ml＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
RT或rt＝室温
LRMS＝低分辨率质谱
NMR＝核磁共振
实例
[0075] 说明性地提供以下实例作为本发明的部分范围和具体实施例，并不意在限制本发明的范围。除非另有说明，否则缩写和化学符号具有其通常和惯常的含义。除非另有说明，否则本文所述的化合物已使用本文公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可使用
本文公开的方案和其他方法制备。
一般偶联程序A：
本文公开的方案和其他方法制备。
一般偶联程序A：
[0076] 将内酰胺(1.0当量)、溴化物(2.0当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、Xantphos(0.2当量)和Cs2CO3(2.5当量)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物用Ar气喷射5分钟。将反应混合物密封并加热至110℃持续18小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入DCM/水(10mL，1:1)中。分离有机层并且将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机溶液经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过反相HPLC或快速层析纯化粗残余物。一般偶联程序B：
[0077] 将内酰胺(1.0当量)、溴化物(2.0当量)、CuI(0.5当量)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(1.0当量)和K2CO3(2.5当量)在甲苯(1mL)中的混合物用Ar气喷射5分钟。将反应混合物密封并加热至110℃持续18小时。遵循在一般偶联程序A中描述的相同的后处理和纯化方案以获得所需产物。
一般偶联程序C：
一般偶联程序C：
[0078] 将内酰胺(1.0当量)、溴化物(2.0当量)、CuI(0.5当量)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(1.0当量)和K3PO4(2.5当量)在DMF(1mL)中的混合物用Ar气喷射5分钟。将反应混合物密封并加热至120℃持续18小时。遵循在一般偶联程序A中描述的相同的后处理和纯
化方案以获得所需产物。
一般皂化程序D：
化方案以获得所需产物。
一般皂化程序D：
[0079] 向酯在THF、MeOH和H2O(3mL，0.5mL，0.5mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(5mg)。将反应加热至50℃持续3小时，然后冷却至环境温度。将粗反应混合物在真空下浓缩，并通过反相HPLC纯化残余物。
一般肽偶联程序E：
一般肽偶联程序E：
[0080] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸(10mg，0.014mmol)和HATU(8mg，0.021mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(5mg，0.039mmol)，并将反应在室温下搅拌15分钟。加入适当的胺，并将反应在室温下进行搅拌直至通过LCMS显示完成。遵循在一般偶联程序A中描述的相同的后处理和纯化方案
以获得所需产物。
一般程序F：头饰溴化(Headpiece Bromination)&烷基化
5-甲酸(10mg，0.014mmol)和HATU(8mg，0.021mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(5mg，0.039mmol)，并将反应在室温下搅拌15分钟。加入适当的胺，并将反应在室温下进行搅拌直至通过LCMS显示完成。遵循在一般偶联程序A中描述的相同的后处理和纯化方案
以获得所需产物。
一般程序F：头饰溴化(Headpiece Bromination)&烷基化
[0081] 在0℃下，向吲哚或吲唑(0.28mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NBS(51mg，0.28mmol)，并将反应搅拌1小时。将反应稀释到DCM/H2O(20mL，1:1)中，分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层用10％Na2S2O3水溶液(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗残余物溶于DMF(2mL)中，加入氢化钠(14mg，0.34mmol)，并允许将反应在室温下搅拌5分钟。加入烷基碘(0.34mmol)并允许将反应搅拌1小时。将反应用DCM
(10mL)稀释，用H2O(10mL)淬灭，分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物在真空下浓缩。通过快速层析纯化粗残余物。
一般程序G：头饰烷基化
(10mL)稀释，用H2O(10mL)淬灭，分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物在真空下浓缩。通过快速层析纯化粗残余物。
一般程序G：头饰烷基化
[0082] 在室温下，向取代的吲哚/吲唑或萘甲酸/喹诺酮羧酸(0.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(10mg，0.24mmol)，并在室温下搅拌5分钟。加入烷基碘(0.24mmol)，并将反应搅拌1小时。遵循在一般偶联程序A中描述的后处理。通过快速层析纯化粗残余物。
一般程序H：吲哚羟基的烷基化
一般程序H：吲哚羟基的烷基化
[0083] 将羟基-吲哚(1.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)和适当的亲电子试剂在DMF(0.05M)中的混合物加热至60℃至90℃直至通过LCMS显示完成。遵循在一般偶联程序A中描述的后处理。
通过快速层析纯化粗残余物。
一般程序I：与三环核心偶联后吲哚氮的烷基化
通过快速层析纯化粗残余物。
一般程序I：与三环核心偶联后吲哚氮的烷基化
[0084] 将NH-吲哚(1.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)和适当的亲电试剂在DMF(0.05M)中的混合物加热至60℃至90℃直至通过LCMS显示完成。遵循在一般偶联程序A中描述的后处理。通过快速层析纯化粗残余物。
一般程序J：2-羟基甲基嘧啶的甲磺酰化和SN2置换
一般程序J：2-羟基甲基嘧啶的甲磺酰化和SN2置换
[0085] 向羟基甲基-嘧啶(1.0当量)在DCM(0.03M)中的溶液中加入DIPEA(5.0当量)，随后加入甲磺酰氯(3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(0.05M)中，并依次加入DIPEA(5.0当量)和适当的胺(5-10当量)。将反应混合物从
25℃至50℃搅拌直至通过LCMS显示完成。遵循在一般偶联程序A中描述的后处理。将粗反应混合物不经进一步纯化而用于随后的皂化。
实例1
乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
步骤A.5-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)-6-乙氧基-6-氧代己酸的制备
25℃至50℃搅拌直至通过LCMS显示完成。遵循在一般偶联程序A中描述的后处理。将粗反应混合物不经进一步纯化而用于随后的皂化。
实例1
乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
步骤A.5-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)-6-乙氧基-6-氧代己酸的制备
[0086] 在0℃下，向2-溴-3-氯苯胺(20mmol)在1M HCl(25mL)和水(5mL)中的搅拌混合物中依次加入水(20mL)中的NaNO2(1.38g，20mmol)、水(25mL)中的CH3COONa(9.23g，112mmol)和乙基2-氧代环戊烷甲酸酯(3.0mL，20mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在2小时内加温至20℃，并用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到7.1g呈红色油的标题化合物(90％粗品)。
步骤B.乙基7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
步骤B.乙基7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0087] 向5-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)-6-乙氧基-6-氧代己酸(7.1g，18mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中慢慢地加入浓H2SO4(7.5mL)。将反应混合物回流1.5小时。将反应通过倒入冰中淬灭，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf Hex/EtOAc 25％梯度)纯化残余物，得到4.4g呈灰白色固体的标题化合物(11mmol)。MS(ES)402.0(M+H)。
步骤C.乙基7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
步骤C.乙基7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0088] 在20℃下，向乙基7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.9g，4.8mmol)在THF(20mmol)中的溶液中加入THF中的BH3(20mL，20mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15小时，并通过加入MeOH淬灭，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-
flash Rf己烷/EtOAc梯度0-50％)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.4g，
3.9mmol)。MS(ES)360.1(M+H)。
步骤D.乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的
制备
flash Rf己烷/EtOAc梯度0-50％)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.4g，
3.9mmol)。MS(ES)360.1(M+H)。
步骤D.乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的
制备
[0089] 在20℃下，向乙基7-溴-6-氯-3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(101mg，0.28mmol)、PPh3(110mg，0.51mmol)和3,5-二甲基-4-Cl-苯酚(81mg，0.52mmol)在THF
(3.5mL)中的溶液中加入Dt-BuAD(99mg，0.51mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15小时，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf己烷/EtOAc梯度0-10％)纯化残余物，得
到呈无色油的标题化合物(105mg，0.21mmol)。MS(ES)498.0(M+H)。
步骤E.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(3.5mL)中的溶液中加入Dt-BuAD(99mg，0.51mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15小时，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf己烷/EtOAc梯度0-10％)纯化残余物，得
到呈无色油的标题化合物(105mg，0.21mmol)。MS(ES)498.0(M+H)。
步骤E.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0090] 在20℃下，向乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(319mg，0.64mmol)在二噁烷(3.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中加入1,3,5-三甲基-4-
(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(168mg，0.71mmol)、Pd(PPh3)4
(37mg，0.032mmol)和K2CO3(267mg，1.94mmol)。将混合物脱气，然后在Biotage Initiator中加热至125℃持续40分钟。将反应通过加入水淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf己烷/EtOAc梯度0-15％)纯化残余物，得到呈白
色固体的标题化合物(238mg，0.45mmol)。MS(ES)528.2(M+H)。
步骤F.乙基(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(168mg，0.71mmol)、Pd(PPh3)4
(37mg，0.032mmol)和K2CO3(267mg，1.94mmol)。将混合物脱气，然后在Biotage Initiator中加热至125℃持续40分钟。将反应通过加入水淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf己烷/EtOAc梯度0-15％)纯化残余物，得到呈白
色固体的标题化合物(238mg，0.45mmol)。MS(ES)528.2(M+H)。
步骤F.乙基(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0091] 在0℃下，向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(360mg，0.68mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH
(60％)(25mg，0.70mmol)并搅拌3分钟。加入叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯
2,2-二氧化物(0.70mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌20分钟，并且然后在室温下搅拌过
夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(2X30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/丙酮＝80:20)纯化残余物，得到标题化合物(305mg，65％)。MS(ES)686.3(M+H),Rf＝1.29。
步骤G.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
(60％)(25mg，0.70mmol)并搅拌3分钟。加入叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯
2,2-二氧化物(0.70mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌20分钟，并且然后在室温下搅拌过
夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(2X30mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/丙酮＝80:20)纯化残余物，得到标题化合物(305mg，65％)。MS(ES)686.3(M+H),Rf＝1.29。
步骤G.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0092] 在0℃下，向乙基(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(218mg，
0.32mol)在无水DCM(5.0mL)中的溶液中滴加TFA(1.5mL)。将反应混合物加温至室温并搅拌
2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于无水乙醇(10mL)中，然后加入无水K2CO3(829mg，
1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水
(2X30mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，87％)。MS(ES)539.5(M+H),Rf＝0.95。
步骤H.实例1
0.32mol)在无水DCM(5.0mL)中的溶液中滴加TFA(1.5mL)。将反应混合物加温至室温并搅拌
2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于无水乙醇(10mL)中，然后加入无水K2CO3(829mg，
1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水
(2X30mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，87％)。MS(ES)539.5(M+H),Rf＝0.95。
步骤H.实例1
[0093] 如下制备标题化合物(210mg，52％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(300mg，0.55mmol)、乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(300mg，
1.10mmol)、碘化铜(50mg，0.26mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(80mg，
0.56mmol)和K2CO3(250mg，1.81mmol)。MS(ES)726.3(M+H)。
实例2
3-溴-6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-4-甲酸
步骤A.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(300mg，0.55mmol)、乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(300mg，
1.10mmol)、碘化铜(50mg，0.26mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(80mg，
0.56mmol)和K2CO3(250mg，1.81mmol)。MS(ES)726.3(M+H)。
实例2
3-溴-6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-4-甲酸
步骤A.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[0094] 在0℃下，向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(360mg，0.683mol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH
(60％)(25mg，0.62mol)并搅拌3分钟。加入叔丁基2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-甲酸酯。将反应混合物在冰浴中搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(2x30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-
flash Rf，洗脱液为己烷中的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(305mg，65％)。
1H NMR:δ7.58(d,J＝10.7Hz,1H),7.23(d,J＝10.7Hz,1H),6.64(s,2H),4.42-4.35(m,3H),
4.32-4.24(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.98(t,J＝7.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.24(t,J＝
9.0Hz,2H),2.76(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,6H),2.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.09(s,3H),2.03
(s,3H),1.48(t,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝9.0Hz,3H),1.42(s,9H)；13C NMR:(在CDCl3中
125MHz)δ162.3,156.7,155.6,146.4,138.0,137.2,136.9,134.2,126.8,126.1,126.0,
125.0,121.7,120.9,116.4,114.4,113.5,78.9,67.4,60.7,42.8,37.9,36.2,31.2,30.5,
28.3,21.8,20.9,14.3,12.3,10.3；LCMS:RT＝2.320min；在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)685.0(M+H)。
步骤B.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备。
(60％)(25mg，0.62mol)并搅拌3分钟。加入叔丁基2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-甲酸酯。将反应混合物在冰浴中搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(2x30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-
flash Rf，洗脱液为己烷中的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(305mg，65％)。
1H NMR:δ7.58(d,J＝10.7Hz,1H),7.23(d,J＝10.7Hz,1H),6.64(s,2H),4.42-4.35(m,3H),
4.32-4.24(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.98(t,J＝7.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.24(t,J＝
9.0Hz,2H),2.76(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,6H),2.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.09(s,3H),2.03
(s,3H),1.48(t,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝9.0Hz,3H),1.42(s,9H)；13C NMR:(在CDCl3中
125MHz)δ162.3,156.7,155.6,146.4,138.0,137.2,136.9,134.2,126.8,126.1,126.0,
125.0,121.7,120.9,116.4,114.4,113.5,78.9,67.4,60.7,42.8,37.9,36.2,31.2,30.5,
28.3,21.8,20.9,14.3,12.3,10.3；LCMS:RT＝2.320min；在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)685.0(M+H)。
步骤B.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备。
[0095] 在0℃下，向乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(218mg，0.32mol)
在无水CH2Cl2中的溶液中滴加TFA(1.5mL)。将反应混合物加温至室温，搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于无水乙醇(10mL)中，然后加入无水K2CO3(829mg，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(2x30mL)洗涤。
将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，CH2Cl2/甲醇＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，87％)。1H NMR:(在CDCl3中
500MHz)δ7.62(d,J＝10.7Hz,2H),7.25(d,J＝10.7Hz,2H),6.65(s,2H),6.23(t,J＝7.5Hz,
1H),4.06-3.93(m,4H),3.90(s,3H),3.22-3.15(m,4H),2.35(s,6H),2.20(quint.,J＝
8.7Hz,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.82-1.66(m,2H)；13C NMR:(在CDCl3中125MHz)δ
166.4,156.8,145.8,138.1,136.9,135.8,132.9,131.6,126.7,125.9,121.7,121.2,
120.8,115.1,114.5,113.5,67.4,41.0,38.5 36.1,30.2,30.1,20.9,20.4,12.1,10.0；
LCMS:RT＝1.896min.,在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)539.0(M+H)。
步骤C.甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)苯甲酸酯的制
备
在无水CH2Cl2中的溶液中滴加TFA(1.5mL)。将反应混合物加温至室温，搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于无水乙醇(10mL)中，然后加入无水K2CO3(829mg，1.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用盐水(2x30mL)洗涤。
将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，CH2Cl2/甲醇＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，87％)。1H NMR:(在CDCl3中
500MHz)δ7.62(d,J＝10.7Hz,2H),7.25(d,J＝10.7Hz,2H),6.65(s,2H),6.23(t,J＝7.5Hz,
1H),4.06-3.93(m,4H),3.90(s,3H),3.22-3.15(m,4H),2.35(s,6H),2.20(quint.,J＝
8.7Hz,2H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),1.82-1.66(m,2H)；13C NMR:(在CDCl3中125MHz)δ
166.4,156.8,145.8,138.1,136.9,135.8,132.9,131.6,126.7,125.9,121.7,121.2,
120.8,115.1,114.5,113.5,67.4,41.0,38.5 36.1,30.2,30.1,20.9,20.4,12.1,10.0；
LCMS:RT＝1.896min.,在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)539.0(M+H)。
步骤C.甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)苯甲酸酯的制
备
[0096] 如下制备标题化合物(66mg，76％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(70mg，0.13mmol，1.0当量)、甲基3-溴苯甲酸酯(55mg，
0.26mmol，2.0当量)、CuI(10mg，0.052mmol，0.40当量)、外消旋-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(15mg，0.105mmol，0.81当量)和K2CO3(55mg，0.40mmol，3.0当量)。1H NMR:(在CDCl3中
500MHz)δ7.98-7.94(m,H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,
1H),6.61(s,2H),4.16-4.06(m,2H),3.96(t,J＝6.0,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.76-
3.67(m,2H),3.16(oct,J＝7.5Hz,2H),2.29(s,6H),2.23-2.16(m,2H),2.06(s,3H),2.05
(s,3H),1.92-1.80(m,2H)；13C NMR:(在CDCl3中125MHz)δ166.2,164.0,156.8,146.0,
142.3,137.7,136.9,135.2,133.0,132.0,131.4,130.7,129.3,127.8,126.7,126.6,
125.9,121.5,121.2,120.7,115.5,114.5,113.2,67.3,52.2,48.2,40.7,36.2,30.2,29.5,
20.8,20.6,12.3,10.0；LCMS:RT＝2.092min,在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)673.0(M+H)。
步骤D.实例2
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(70mg，0.13mmol，1.0当量)、甲基3-溴苯甲酸酯(55mg，
0.26mmol，2.0当量)、CuI(10mg，0.052mmol，0.40当量)、外消旋-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(15mg，0.105mmol，0.81当量)和K2CO3(55mg，0.40mmol，3.0当量)。1H NMR:(在CDCl3中
500MHz)δ7.98-7.94(m,H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,
1H),6.61(s,2H),4.16-4.06(m,2H),3.96(t,J＝6.0,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.76-
3.67(m,2H),3.16(oct,J＝7.5Hz,2H),2.29(s,6H),2.23-2.16(m,2H),2.06(s,3H),2.05
(s,3H),1.92-1.80(m,2H)；13C NMR:(在CDCl3中125MHz)δ166.2,164.0,156.8,146.0,
142.3,137.7,136.9,135.2,133.0,132.0,131.4,130.7,129.3,127.8,126.7,126.6,
125.9,121.5,121.2,120.7,115.5,114.5,113.2,67.3,52.2,48.2,40.7,36.2,30.2,29.5,
20.8,20.6,12.3,10.0；LCMS:RT＝2.092min,在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)673.0(M+H)。
步骤D.实例2
[0097] 向甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-
吲哚-4-甲酸酯(40mg，0.055mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入NBS(10mg，0.058mmol)，然后在室温下搅拌15小时。加入LiOH(0.14ml，0.28mmol，2N)，并将混合物加热至70℃再持续6小时。将反应在真空下浓缩，并将粗残余物溶于DMSO(1mL)中并过滤。将DMSO溶液通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，0.1％TFA)纯化，产生呈灰白色固体的标题化合物(28mg，65％)。MS(ES)790.2(M+H)。
实例3
3-氯-6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-4-甲酸
吲哚-4-甲酸酯(40mg，0.055mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入NBS(10mg，0.058mmol)，然后在室温下搅拌15小时。加入LiOH(0.14ml，0.28mmol，2N)，并将混合物加热至70℃再持续6小时。将反应在真空下浓缩，并将粗残余物溶于DMSO(1mL)中并过滤。将DMSO溶液通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，0.1％TFA)纯化，产生呈灰白色固体的标题化合物(28mg，65％)。MS(ES)790.2(M+H)。
实例3
3-氯-6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-4-甲酸
[0098] 如下制备呈白色固体的标题化合物(22mg，0.029mmol)：根据实例2步骤D中描述的程序，用NCS(7.4mg，0.055mmol)代替NBS。MS(ES)746.2(M+H)。
实例4
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-苯并三唑-4-甲酸
实例4
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-苯并三唑-4-甲酸
[0099] 如下制备标题化合物(6.2mg，16％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]
三唑-4-甲酸酯(19mg，0.070mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，
0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.288min,MS(ES)714.1(M+H)。
实例5
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-3-甲基-苯并三唑-4-甲酸
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]
三唑-4-甲酸酯(19mg，0.070mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，
0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.288min,MS(ES)714.1(M+H)。
实例5
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-3-甲基-苯并三唑-4-甲酸
[0100] 如下制备标题化合物(3.7mg，9.3％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]
三唑-7-甲酸酯(25mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，
0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.360min,MS(ES)714.1(M+H)。
实例6
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲腈
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]
三唑-7-甲酸酯(25mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，
0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.360min,MS(ES)714.1(M+H)。
实例6
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲腈
[0101] 如下制备标题化合物(13mg，34％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(30mg，
0.14mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，
0.19mmol)。LCMS:RT＝1.555min,MS(ES)693.1(M+H)。
实例7
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-苯并咪唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(30mg，
0.14mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，
0.19mmol)。LCMS:RT＝1.555min,MS(ES)693.1(M+H)。
实例7
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-苯并咪唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸酯的制备
[0102] 在0℃下，向6-溴-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(200mg，0.84mmol)在THF(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入Et2O中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M，0.63mL，1.3mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后加温至室温。将反应通过逐滴加入AcOH淬灭并在真空下浓缩。将粗残余物用DCM(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在室温下，向粗残余物在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(30mg，1.25mmol)并搅拌30分钟。
加入甲基碘(120mg，0.84mmol)，并将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至-78℃并用MeOH淬灭。将混合物稀释到DCM/H2O(20mL，1:1)中，分离有机层，并用DCM(2x5mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至20％-80％MeCN 0.1％TFA)纯化粗残余物，得到标题化合物(83mg，37％)。
步骤B.实例7
加入甲基碘(120mg，0.84mmol)，并将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至-78℃并用MeOH淬灭。将混合物稀释到DCM/H2O(20mL，1:1)中，分离有机层，并用DCM(2x5mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至20％-80％MeCN 0.1％TFA)纯化粗残余物，得到标题化合物(83mg，37％)。
步骤B.实例7
[0103] 如下制备标题化合物(3mg，8％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
酯(35mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.048min,MS(ES)713.0(M+H)。
实例8
2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲
哚-2(3H)-基)甲基)异烟酸
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
酯(35mg，0.13mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.048min,MS(ES)713.0(M+H)。
实例8
2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲
哚-2(3H)-基)甲基)异烟酸
[0104] 如下制备标题化合物(67mg，76％)：遵循一般偶联程序A，使用甲基2-氯-6-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,
5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)异烟酸酯(72mg，0.1mmol)、叔
丁基哌嗪-1-甲酸酯(22mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，
0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.025min,MS(ES)858.3(M+H)。
实例9
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(呋喃-2-
羰基)哌嗪-1-基)异烟酸
步骤A.甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-
(哌嗪-1-基)异烟酸酯的制备
5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)异烟酸酯(72mg，0.1mmol)、叔
丁基哌嗪-1-甲酸酯(22mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，
0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.025min,MS(ES)858.3(M+H)。
实例9
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(呋喃-2-
羰基)哌嗪-1-基)异烟酸
步骤A.甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-
(哌嗪-1-基)异烟酸酯的制备
[0105] 向叔丁基4-(6-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-
4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并
将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在CH2Cl2(3x15mL)中萃取，干燥(无水Na2SO4)并在真空下浓缩，得到粗标题化合物。MS(ES)772.2(M+H)。
步骤B.实例9
4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸酯在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并
将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在CH2Cl2(3x15mL)中萃取，干燥(无水Na2SO4)并在真空下浓缩，得到粗标题化合物。MS(ES)772.2(M+H)。
步骤B.实例9
[0106] 在室温下，向甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入呋喃-2-碳酰氯(4μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。
将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并在真空下浓缩。将残余物溶于THF、MeOH和H2O(3mL，0.5mL，0.5mL)中，并加入LiOH(5mg)，并且将反应混合物加热至50℃持续3小时。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物(16mg，94％)。LCMS:RT＝1.785min,MS(ES)852.4(M+H)。
实例10
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)
异烟酸
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入呋喃-2-碳酰氯(4μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。
将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并在真空下浓缩。将残余物溶于THF、MeOH和H2O(3mL，0.5mL，0.5mL)中，并加入LiOH(5mg)，并且将反应混合物加热至50℃持续3小时。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物(16mg，94％)。LCMS:RT＝1.785min,MS(ES)852.4(M+H)。
实例10
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)
异烟酸
[0107] 如下制备标题化合物(54mg，63％)：根据一般皂化程序D，使用甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(87mg，
0.11mmol)。LCMS:RT＝1.605min,MS(ES)758.3(M+H)。
实例11
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基4-氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(87mg，
0.11mmol)。LCMS:RT＝1.605min,MS(ES)758.3(M+H)。
实例11
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基4-氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0108] 向甲基4-氨基-1H-吲哚-6-甲酸酯(100mg，0.526mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(63mg，1.6mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(96mg，
0.631mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟，然后通过TFA(0.081mL，1.0mmol)淬灭。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至0-50％MeCN 0.1％
TFA)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，36％)产物。MS(ES)262.3(M+H)。
步骤B.甲基4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
0.631mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟，然后通过TFA(0.081mL，1.0mmol)淬灭。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至0-50％MeCN 0.1％
TFA)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，36％)产物。MS(ES)262.3(M+H)。
步骤B.甲基4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0109] 向6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(70mg，0.14mmol)、甲基4-氨基-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-
6-甲酸酯(40mg，0.15mmol)和DMAP(34mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC(54mg，
0.28mmol)，并在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至0-50％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(24mg，
23％)。LCMS:RT＝1.695min,MS(ES)742.8(M+H)。
步骤C.实例11
6-甲酸酯(40mg，0.15mmol)和DMAP(34mg，0.28mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC(54mg，
0.28mmol)，并在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至0-50％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(24mg，
23％)。LCMS:RT＝1.695min,MS(ES)742.8(M+H)。
步骤C.实例11
[0110] 向甲基4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯(24mg，
0.032mmol)和1,3-二溴丙烷(9.8μl，0.097mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3
(53mg，0.16mmol)，然后在室温下搅拌20小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物溶于THF(1mL)和LiOH(0.2mL，2N)中并在60℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至30％-80％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(9mg，36％)。LCMS:RT＝1.671min,MS(ES)768.7(M+H)。
实例12
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-(2-吗啉代乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯的制备
0.032mmol)和1,3-二溴丙烷(9.8μl，0.097mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3
(53mg，0.16mmol)，然后在室温下搅拌20小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。将残余物溶于THF(1mL)和LiOH(0.2mL，2N)中并在60℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至30％-80％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(9mg，36％)。LCMS:RT＝1.671min,MS(ES)768.7(M+H)。
实例12
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-(2-吗啉代乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0111] 在室温下，向甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(100mg，0.392mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(30mg，1.25mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，随后加入4-(2-溴乙基)吗啉
(120mg，0.619mmol)。4小时后，将反应用水淬灭，然后在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至20％-75％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，以分离区域异构吲唑中间体。将所希望的区域异构体溶于THF(5mL)和MeOH(1mL)中，并加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(在Et2O中2.0M，0.25mL，0.50mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后通过逐滴加入AcOH淬灭并在真空下浓缩，得到标题化合物(21mg，15％)。
步骤B.实例12
(120mg，0.619mmol)。4小时后，将反应用水淬灭，然后在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至20％-75％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，以分离区域异构吲唑中间体。将所希望的区域异构体溶于THF(5mL)和MeOH(1mL)中，并加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(在Et2O中2.0M，0.25mL，0.50mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，然后通过逐滴加入AcOH淬灭并在真空下浓缩，得到标题化合物(21mg，15％)。
步骤B.实例12
[0112] 如下制备标题化合物(4.6mg，10％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-
4-甲酸酯(20mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.048min,MS(ES)812.1(M+H)。
实例13
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-
4-甲酸酯(20mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.048min,MS(ES)812.1(M+H)。
实例13
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸
[0113] 如下制备标题化合物(2.7mg，7％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(12mg，0.045mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.843min,MS(ES)712.7(M+H)。
实例14
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-吗啉代乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(12mg，0.045mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.843min,MS(ES)712.7(M+H)。
实例14
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-吗啉代乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0114] 遵循与实例12步骤A相同的程序制备标题化合物(34mg，24％)。步骤B.实例14
[0115] 如下制备标题化合物(7.4mg，17％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-
4-甲酸酯(34mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.661min,MS(ES)811.8(M+H)。
实例15
8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-2-[1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)吲哚-
7-基]-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-
4-甲酸酯(34mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，0.021mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.661min,MS(ES)811.8(M+H)。
实例15
8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-2-[1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)吲哚-
7-基]-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
[0116] 向7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲腈(10mg，0.014mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaN3(10mg，0.15mmol)和氯化铵
(10mg，0.19mmol)。将反应混合物加盖并加热至130℃持续72小时，然后冷却至室温。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，然后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
35％-95％MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(2mg，19％)。LCMS:RT＝1.980min,MS(ES)
735.9(M+H)。
实例16
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-吲唑-3-甲酸
哚-3-甲腈(10mg，0.014mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaN3(10mg，0.15mmol)和氯化铵
(10mg，0.19mmol)。将反应混合物加盖并加热至130℃持续72小时，然后冷却至室温。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，然后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
35％-95％MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(2mg，19％)。LCMS:RT＝1.980min,MS(ES)
735.9(M+H)。
实例16
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-吲唑-3-甲酸
[0117] 如下制备标题化合物(6.1mg，16％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(12mg，0.045mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(29mg，0.11mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.463min,MS(ES)713.0(M+H)。
实例17
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)
异烟酸
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(12mg，0.045mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(29mg，0.11mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.463min,MS(ES)713.0(M+H)。
实例17
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)
异烟酸
[0118] 在室温下，向甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入乙酰氯(3μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并蒸发。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，随后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(14mg，88％)。LCMS:RT＝1.721min,MS(ES)800.4(M+H)。
实例18
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入乙酰氯(3μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并蒸发。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，随后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(14mg，88％)。LCMS:RT＝1.721min,MS(ES)800.4(M+H)。
实例18
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸
[0119] 如下制备标题化合物(2mg，5％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸酯
(30mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(29mg，0.11mmol)和Cs2CO3
(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)700.8(M+H)。
实例19
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-8-甲酸
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸酯
(30mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(29mg，0.11mmol)和Cs2CO3
(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)700.8(M+H)。
实例19
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-8-甲酸
[0120] 如下制备标题化合物(53％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基5-溴喹啉-8-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)724.3(M+H)。
实例20
(R)-6-((7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)烟酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基5-溴喹啉-8-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)724.3(M+H)。
实例20
(R)-6-((7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)烟酸
[0121] 在0℃下，在N2气氛下，向(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，
46mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60％)(3mg，78mmol)并搅拌10分钟。将甲基6-(溴甲基)烟酸酯(1.7当量)加入反应混合物中并在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌1小
时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(2X10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空下浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，随后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至50％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(68％产率)。MS(ES)
688.3(M+H)Rf＝0.79。
实例21
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
46mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60％)(3mg，78mmol)并搅拌10分钟。将甲基6-(溴甲基)烟酸酯(1.7当量)加入反应混合物中并在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌1小
时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(2X10mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空下浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，随后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至50％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(68％产率)。MS(ES)
688.3(M+H)Rf＝0.79。
实例21
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
[0122] 如下制备标题化合物(52％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)673.2(M+
H)。
实例22
2-(5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
基)乙酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)673.2(M+
H)。
实例22
2-(5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
基)乙酸
[0123] 如下制备标题化合物(56mg，77％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(54mg，0.1mmol)、甲基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯(34mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.756min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例23
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(54mg，0.1mmol)、甲基2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸酯(34mg，0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.756min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例23
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
[0124] 如下制备标题化合物(85％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)673.2(M+
H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.14(d,2H,J＝8Hz),8.10(m,1H),7.47(d,1H,J＝8Hz)7.75(m,1H),
7.32-7.28(m,1H),6.65(s,2H),4.11(tr,2H,J＝8Hz),3.97(多个s,m,5H),3.52-3.34(m,
2H),2.33(s,6H),2.30-2.09(重叠的多个s,tr,10H),1.64(m,2H),0.57(tr,3H,J＝8Hz)。
实例24
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)673.2(M+
H)；1H-NMR(CDCl3)δ8.14(d,2H,J＝8Hz),8.10(m,1H),7.47(d,1H,J＝8Hz)7.75(m,1H),
7.32-7.28(m,1H),6.65(s,2H),4.11(tr,2H,J＝8Hz),3.97(多个s,m,5H),3.52-3.34(m,
2H),2.33(s,6H),2.30-2.09(重叠的多个s,tr,10H),1.64(m,2H),0.57(tr,3H,J＝8Hz)。
实例24
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0125] 向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.25g，2.37mmol)在无水乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.5g，
4.74mmol)，随后加入叔丁基(R)-4-乙基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物
(3.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将额外的碳酸铯(0.5当量)和叔丁基(R)-4-
乙基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(0.5当量)加入混合物中，并将反应在80℃
下再加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释。将溶液用盐水
(3X50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶于无水DCM(30mL)中并冷却至0℃，然后滴加TFA(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后再溶于无水EtOH(20mL)中。加入无水K2CO3(15当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至1/3原始体积，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将溶液用盐水(3X50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(80％，3个步骤)。MS(ES)553.2(M+H),Rf＝
0.84；1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.65(s,2H),5.77(m,1H),
4.03(tr,2H,J＝8Hz),3.99(s,3H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.38-3.34(m,
2H),2.35(s,6H),2.19(tr,2H,J＝8Hz),2.09(2s,6H),1.59(m,2H),1.26(tr,3H,J＝8Hz)。
实例25
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,
4]二噁英-5-甲酸
4.74mmol)，随后加入叔丁基(R)-4-乙基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物
(3.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将额外的碳酸铯(0.5当量)和叔丁基(R)-4-
乙基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(0.5当量)加入混合物中，并将反应在80℃
下再加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100mL)稀释。将溶液用盐水
(3X50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物溶于无水DCM(30mL)中并冷却至0℃，然后滴加TFA(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后再溶于无水EtOH(20mL)中。加入无水K2CO3(15当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至1/3原始体积，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将溶液用盐水(3X50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(80％，3个步骤)。MS(ES)553.2(M+H),Rf＝
0.84；1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.65(s,2H),5.77(m,1H),
4.03(tr,2H,J＝8Hz),3.99(s,3H),3.52-3.50(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.38-3.34(m,
2H),2.35(s,6H),2.19(tr,2H,J＝8Hz),2.09(2s,6H),1.59(m,2H),1.26(tr,3H,J＝8Hz)。
实例25
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,
4]二噁英-5-甲酸
[0126] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,
2-a]吲哚-1-酮和甲基7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸酯，随后使用一般程序D
皂化。MS(ES)717.2(M+H)。
实例26
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二
噁英-6-甲酸
2-a]吲哚-1-酮和甲基7-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸酯，随后使用一般程序D
皂化。MS(ES)717.2(M+H)。
实例26
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二
噁英-6-甲酸
[0127] 如下制备标题化合物(45％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸酯，随后使用一
般程序D皂化。MS(ES)717.2(M+H)。
实例27
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-((5-氯噻
吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸酯，随后使用一
般程序D皂化。MS(ES)717.2(M+H)。
实例27
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-((5-氯噻
吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[0128] 在室温下，向甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入Et3N(6μL，
0.04mmol)，随后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(6μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(13mg，69％)。LCMS:RT＝2.019min,MS(ES)902.3(M+H)。
实例28
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
6-甲酸
步骤A.甲基4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-6-甲酸酯的制备
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入Et3N(6μL，
0.04mmol)，随后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(6μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(13mg，69％)。LCMS:RT＝2.019min,MS(ES)902.3(M+H)。
实例28
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
6-甲酸
步骤A.甲基4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-6-甲酸酯的制备
[0129] 如下制备标题化合物(28mg，22％)：遵循一般程序G，使用甲基4-溴-1H-吲唑-6-甲酸酯(100mg，0.393mmol)、NaH(15mg，0.625mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(120mg，0.515mmol)。
步骤B.实例28
步骤B.实例28
[0130] 如下制备标题化合物(22mg，51％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-
吲唑-6-甲酸酯(20mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D使用LiOH(5mg，0.21mmol)皂化。
LCMS:RT＝1.631min,MS(ES)770.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.73
(s,2H),4.98(t,J＝6.7Hz,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,
3H),3.76-3.74(m,4H),3.09–3.00(m,2H),2.77(s,3H),2.76(s,3H),2.24(s,6H),2.13–
1.99(m,5H),1.93(s,3H),1.75(quint,J＝8.0Hz,2H)。
实例29
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-
吲唑-6-甲酸酯(20mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D使用LiOH(5mg，0.21mmol)皂化。
LCMS:RT＝1.631min,MS(ES)770.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.73
(s,2H),4.98(t,J＝6.7Hz,2H),4.13(t,J＝6.8Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,
3H),3.76-3.74(m,4H),3.09–3.00(m,2H),2.77(s,3H),2.76(s,3H),2.24(s,6H),2.13–
1.99(m,5H),1.93(s,3H),1.75(quint,J＝8.0Hz,2H)。
实例29
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
[0131] 如下制备标题化合物(45％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)727.2(M+H)。
实例30
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)727.2(M+H)。
实例30
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0132] 如下制备标题化合物(39mg，30％)：遵循实例12步骤A所述的程序，使用甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(100mg，0.392mmol)、NaH(30mg，1.25mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HBr盐(130mg，0.56mmol)和三甲基甲硅烷基重氮甲烷(Et2O中2.0M，0.1mL，0.2mmol)。
步骤B.实例30
步骤B.实例30
[0133] 如下制备标题化合物(17mg，40％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-
吲唑-4-甲酸酯(20mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D使用LiOH(5mg，0.21mmol)皂化。
LCMS:RT＝1.656min,MS(ES)770.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.8Hz,1H),
8.25(t,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,
1H),6.74(s,2H),4.97(t,J＝6.7Hz,2H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),
3.83–3.70(m,5H),3.62-3.59(m,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),
2.22(s,6H),2.15–2.00(m,5H),1.96–1.83(m,5H)。
实例31
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-
1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-
吲唑-4-甲酸酯(20mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D使用LiOH(5mg，0.21mmol)皂化。
LCMS:RT＝1.656min,MS(ES)770.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝0.8Hz,1H),
8.25(t,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,
1H),6.74(s,2H),4.97(t,J＝6.7Hz,2H),4.08(t,J＝8.0Hz,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),
3.83–3.70(m,5H),3.62-3.59(m,2H),3.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),
2.22(s,6H),2.15–2.00(m,5H),1.96–1.83(m,5H)。
实例31
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-
1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0134] 向甲基6-溴-1H-吲哚-4-甲酸酯(200mg，0.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(38mg，0.95mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
(197mg，1.2mmol)，并将所得混合物再搅拌30分钟。将反应通过加入MeOH(1mL)淬灭，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-25％梯度)纯化残余物，得到呈无色油的标题化合物(270mg，89％)。LCMS:RT＝1.939min,MS(ES)384.1(M+H)
步骤B.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
(197mg，1.2mmol)，并将所得混合物再搅拌30分钟。将反应通过加入MeOH(1mL)淬灭，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-25％梯度)纯化残余物，得到呈无色油的标题化合物(270mg，89％)。LCMS:RT＝1.939min,MS(ES)384.1(M+H)
步骤B.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0135] 如下制备标题化合物(187mg，80％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(150mg，0.278mmol)、甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(128mg，0.334mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、
Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(181mg，0.556mmol)。LCMS:RT＝2.461min,MS(ES)842.3(M+H)。
步骤C.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-4-
甲酸酯的制备
二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(150mg，0.278mmol)、甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(128mg，0.334mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、
Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(181mg，0.556mmol)。LCMS:RT＝2.461min,MS(ES)842.3(M+H)。
步骤C.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-4-
甲酸酯的制备
[0136] 在微波照射下，将甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(170mg，0.202mmol)、TBAF(2.0ml，2.0mmol)的混合物在Biotage Initiator中加热至100℃持续20分钟。将反应通过
加入H2O(5mL)淬灭，然后用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机溶液浓缩并通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(80mg，56％)。LCMS:RT＝2.065min,MS(ES)712.3(M+H)。
步骤D.实例31
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(170mg，0.202mmol)、TBAF(2.0ml，2.0mmol)的混合物在Biotage Initiator中加热至100℃持续20分钟。将反应通过
加入H2O(5mL)淬灭，然后用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机溶液浓缩并通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(80mg，56％)。LCMS:RT＝2.065min,MS(ES)712.3(M+H)。
步骤D.实例31
[0137] 向甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-4-
甲酸酯(20mg，0.028mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(4.5mg，0.11mmol)，然后搅拌
20分钟。加入4-(2-溴乙基)吗啉(16mg，0.084mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20小时。
将反应通过MeOH(0.5mL)淬灭，用TFA酸化并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/
CH3CN梯度至30％-80％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(9.8mg，43％)。LCMS:
RT＝1.670min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例32
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-
吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
甲酸酯(20mg，0.028mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(4.5mg，0.11mmol)，然后搅拌
20分钟。加入4-(2-溴乙基)吗啉(16mg，0.084mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20小时。
将反应通过MeOH(0.5mL)淬灭，用TFA酸化并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/
CH3CN梯度至30％-80％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(9.8mg，43％)。LCMS:
RT＝1.670min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例32
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-
吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0138] 如下制备标题化合物：根据实例31步骤A中所述的程序，使用甲基4-溴-1H-吲哚-6-甲酸酯。MS(ES)384.1(M+H)。
步骤B.甲基4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
步骤B.甲基4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0139] 如下制备标题化合物：根据实例31步骤B的程序，用甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯代替甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤C.甲基4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-6-
甲酸酯的制备
甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤C.甲基4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-6-
甲酸酯的制备
[0140] 如下制备标题化合物(50mg，59％)：根据实例31步骤C的程序，使用甲基4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-
二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-6-甲酸酯(100mg，0.12mmol)和TBAF(0.593mL，0.593mmol)。LCMS:RT＝
2.056min,MS(ES)712.2(M+H)。
步骤D.实例32.
二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-6-甲酸酯(100mg，0.12mmol)和TBAF(0.593mL，0.593mmol)。LCMS:RT＝
2.056min,MS(ES)712.2(M+H)。
步骤D.实例32.
[0141] 向甲基4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-6-
甲酸酯(25mg，0.035mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(4.21mg，0.105mmol)，并搅拌15分钟。加入MsCl(8.20μl，0.11mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物溶于THF(0.3mL)和LiOH(0.2mL，2N)中，然后在60℃下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)纯化残
余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(4mg，15％)。LCMS:RT＝1.979min,MS(ES)775.9(M+H)。
实例33
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲
酸
甲酸酯(25mg，0.035mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(4.21mg，0.105mmol)，并搅拌15分钟。加入MsCl(8.20μl，0.11mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物溶于THF(0.3mL)和LiOH(0.2mL，2N)中，然后在60℃下搅拌4小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)纯化残
余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(4mg，15％)。LCMS:RT＝1.979min,MS(ES)775.9(M+H)。
实例33
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲
酸
[0142] 如下制备标题化合物(42％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。MS(ES)703.2(M+H)。
实例34
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(二甲基氨
基甲酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。MS(ES)703.2(M+H)。
实例34
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(二甲基氨
基甲酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[0143] 在室温下，向甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入二甲基氨基甲酰氯(4μL，0.04mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-
95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(11mg，66％)。LCMS:RT＝1.761min,MS(ES)
829.3(M+H)。
实例35
(R)-2-氯-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入二甲基氨基甲酰氯(4μL，0.04mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取，干燥并浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-
95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(11mg，66％)。LCMS:RT＝1.761min,MS(ES)
829.3(M+H)。
实例35
(R)-2-氯-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
[0144] 如下制备标题化合物(88％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-2-氯苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)693.2(M+H)。
实例36
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-吲唑-6-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-2-氯苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)693.2(M+H)。
实例36
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-吲唑-6-甲酸
[0145] 如下制备标题化合物(26mg，65％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D使用LiOH(5mg，0.21mmol)皂化。LCMS:RT＝
1.873min,MS(ES)713.1(M+H)。
实例37
5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲
酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D使用LiOH(5mg，0.21mmol)皂化。LCMS:RT＝
1.873min,MS(ES)713.1(M+H)。
实例37
5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲
酸
[0146] 向6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(50mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入甲基5-氨基-1H-1,2,4-
三唑-3-甲酸酯(15mg，0.1mmol)、HBTU(76mg，0.2mmol)、三乙胺(42μL，0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。将水(5mL)加入混合物中，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。向粗品在DMF(3mL)中的溶液中加入1,3-二溴丙烷(42μL，0.4mmol)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)。将混合物在40℃下搅拌6小时，过滤，用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并在真空下浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(34mg，52％)。LCMS:RT＝2.088min,MS(ES)650.2(M+H)。
实例38
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(苯乙基磺
酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
三唑-3-甲酸酯(15mg，0.1mmol)、HBTU(76mg，0.2mmol)、三乙胺(42μL，0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。将水(5mL)加入混合物中，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。向粗品在DMF(3mL)中的溶液中加入1,3-二溴丙烷(42μL，0.4mmol)和Cs2CO3(130mg，0.4mmol)。将混合物在40℃下搅拌6小时，过滤，用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并在真空下浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(34mg，52％)。LCMS:RT＝2.088min,MS(ES)650.2(M+H)。
实例38
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(苯乙基磺
酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[0147] 在室温下，向甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入2-苯基乙烷-1-磺酰氯(8mg，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取，干燥并浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(17mg，92％)。LCMS:RT＝1.959min,MS(ES)926.3(M+H)。
实例39
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-乙基-吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，0.02mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(6μL，0.04mmol)，随后加入2-苯基乙烷-1-磺酰氯(8mg，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(2mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取，干燥并浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(17mg，92％)。LCMS:RT＝1.959min,MS(ES)926.3(M+H)。
实例39
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-乙基-吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0148] 如下制备标题化合物(44mg，39％)：遵循实例12步骤A所述的程序，使用甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(100mg，0.392mmol)和乙基溴(85mg，0.78mmoL)。
步骤B.实例39
步骤B.实例39
[0149] 如下制备标题化合物(6mg，18％)：遵循一般程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，
0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，
0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.977min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例40
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
6-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯的制备
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，
0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，
0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.977min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例40
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
6-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯的制备
[0150] 如下制备标题化合物(70mg，55％)：遵循实例12步骤A所述的程序，使用甲基4-溴-1H-吲唑-6-甲酸酯(100mg，0.393mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(120mg，0.515mmol)。
步骤B.实例40
步骤B.实例40
[0151] 如下制备标题化合物(26mg，60％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-
吲唑-6-甲酸酯(20mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.666min,MS(ES)770.3(M+H)。
实例41
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-
吲唑-6-甲酸酯(20mg，0.061mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.666min,MS(ES)770.3(M+H)。
实例41
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
[0152] 如下制备标题化合物(48％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3-乙基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基5-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)726.2(M+H)。
实例42
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基5-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)726.2(M+H)。
实例42
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]吲唑-
4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0153] 如下制备标题化合物(13mg，10％)：遵循实例12步骤A所述的程序，使用甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(100mg，0.392mmol)、氢化钠(30mg，1.25mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HBr盐(130mg，0.56mmol)。
步骤B.实例42
步骤B.实例42
[0154] 如下制备标题化合物(12mg，28％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-
吲唑-4-甲酸酯(13mg，0.039mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.662min,MS(ES)770.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.80(d,J＝
1.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,2H),5.03(t,J＝6.6Hz,
2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.69(dt,J＝25.3,6.3Hz,
4H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.22(s,6H),2.08(q,J＝6.8Hz,2H),
2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.79(q,J＝7.9,7.3Hz,2H)。
实例43
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)异烟酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-
吲唑-4-甲酸酯(13mg，0.039mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，
0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.662min,MS(ES)770.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.80(d,J＝
1.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,2H),5.03(t,J＝6.6Hz,
2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.69(dt,J＝25.3,6.3Hz,
4H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.22(s,6H),2.08(q,J＝6.8Hz,2H),
2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.79(q,J＝7.9,7.3Hz,2H)。
实例43
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)异烟酸
[0155] 向8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(54mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中
的溶液中加入NaH(5mg，0.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将甲基2-(溴甲基)异烟酸酯(28mg，0.12mmol，1.2当量)加入混合物中，随后加入TBAI(37mg，0.1mmol)并再搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用2M LiOH(1mL)，遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(59mg，88％)。LCMS:RT＝1.849min,MS(ES)674.2(M+H)。
实例44
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1H-吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
的溶液中加入NaH(5mg，0.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将甲基2-(溴甲基)异烟酸酯(28mg，0.12mmol，1.2当量)加入混合物中，随后加入TBAI(37mg，0.1mmol)并再搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使用2M LiOH(1mL)，遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(59mg，88％)。LCMS:RT＝1.849min,MS(ES)674.2(M+H)。
实例44
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1H-吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0156] 使用实例39步骤A中所述的程序，使用甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(110mg，0.43mmol)、(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(110mg，0.65mmol)和氢化钠(10mg，0.43mmol)制备标题化合物(154mg，93％)，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化。
步骤B.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
步骤B.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0157] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,
2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(32mg，0.083mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，
0.021mmol)和Cs2CO3(50mg，0.15mmol)。
步骤C.实例44
2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(32mg，0.083mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、Xantphos(12mg，
0.021mmol)和Cs2CO3(50mg，0.15mmol)。
步骤C.实例44
[0158] 将甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯溶于TBAF(THF中1.0M，3mL)中。将反应在微
波中在100℃下照射1小时。加入水(0.5mL)和LiOH(5mg，0.21mmol)，并将反应加热至50℃再持续1小时。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，然后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(8mg，20％，两个步骤)。LCMS:RT＝1.837min,MS(ES)699.3(M+H)。
实例45
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-6-甲酸
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸酯溶于TBAF(THF中1.0M，3mL)中。将反应在微
波中在100℃下照射1小时。加入水(0.5mL)和LiOH(5mg，0.21mmol)，并将反应加热至50℃再持续1小时。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，然后通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(8mg，20％，两个步骤)。LCMS:RT＝1.837min,MS(ES)699.3(M+H)。
实例45
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-6-甲酸
[0159] 如下制备标题化合物(21mg，52％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.849min,MS(ES)713.2(M+H),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.58
(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.15(s,3H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H)
3.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(t,J＝3.8Hz,2H),3.04(d,J＝8.0Hz,2H),2.23
(s,6H),2.13-2.00(m,5H),1.93(s,3H),1.75(m,2H)。
实例46
2-(6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-3,4-二氢喹啉-1
(2H)-基)乙酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，0.056mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0054mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.849min,MS(ES)713.2(M+H),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.58
(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.15(s,3H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H)
3.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(t,J＝3.8Hz,2H),3.04(d,J＝8.0Hz,2H),2.23
(s,6H),2.13-2.00(m,5H),1.93(s,3H),1.75(m,2H)。
实例46
2-(6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-3,4-二氢喹啉-1
(2H)-基)乙酸
[0160] 向6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(50mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入叔丁基6-氨基-3,4-二氢
喹啉-1(2H)-甲酸酯(25mg，0.1mmol)、HBTU(76mg，0.2mmol)、三乙胺(42μL，0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。将水(5mL)加入混合物中，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取它。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。向粗品在DMF(3mL)中的溶液中加入1,3-二溴丙烷(42μL，
0.4mmol)、Cs2CO3(130mg，0.4mmol)，并将混合物在40℃下搅拌6小时。将混合物过滤，用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。将饱和NaHCO3水溶液(8mL)加入混合物中并用DCM(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。向粗品在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(5mg，0.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将溴乙酸乙酯(14μL，
0.12mmol)加入混合物中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(15mg，21％)。LCMS:RT＝2.023min,MS(ES)728.2(M+H)。
实例47
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(环丙基磺
酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
喹啉-1(2H)-甲酸酯(25mg，0.1mmol)、HBTU(76mg，0.2mmol)、三乙胺(42μL，0.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。将水(5mL)加入混合物中，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取它。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。向粗品在DMF(3mL)中的溶液中加入1,3-二溴丙烷(42μL，
0.4mmol)、Cs2CO3(130mg，0.4mmol)，并将混合物在40℃下搅拌6小时。将混合物过滤，用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌6小时。将饱和NaHCO3水溶液(8mL)加入混合物中并用DCM(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。向粗品在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(5mg，0.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将溴乙酸乙酯(14μL，
0.12mmol)加入混合物中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。遵循一般程序D使粗物质经受皂化条件，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(15mg，21％)。LCMS:RT＝2.023min,MS(ES)728.2(M+H)。
实例47
2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(4-(环丙基磺
酰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[0161] 如下制备标题化合物(10mg，58％)：遵循实例38所述的程序，使用甲基2-((8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-
二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，
0.02mmol)和环丙烷磺酰氯(6μL，0.04mmol)，随后遵循一般程序D施加皂化条件。LCMS:RT＝
1.931min,MS(ES)862.3(M+H)。
实例48
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸
二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)甲基)-6-(哌嗪-1-基)异烟酸酯(15mg，
0.02mmol)和环丙烷磺酰氯(6μL，0.04mmol)，随后遵循一般程序D施加皂化条件。LCMS:RT＝
1.931min,MS(ES)862.3(M+H)。
实例48
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸
[0162] 如下制备标题化合物(40％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)713.2(M+H)。
实例49
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲
酸
步骤A.甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)713.2(M+H)。
实例49
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲
酸
步骤A.甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯的制备
[0163] 向甲基3-溴-1H-吲唑-6-甲酸酯(0.27mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(10mg，0.69mmol)，并将反应在室温下搅拌5分钟。加入4-(2-氯乙基)吗啉(1.1mmol)，并将反应再搅拌1小时。将反应用EtOAc(10mL)稀释，用H2O(3x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-40％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(76mg，75％)。
步骤B.实例49
步骤B.实例49
[0164] 将火焰干燥的烧瓶填充Pd2(dba)3(1mg，0.5mol％)、Xantphos(2mg，1mol％)、碳酸铯(27mg，0.084mmol)、8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(30mg，
0.056mmol)、甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(24mg，0.067mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。将反应混合物在氩气下脱气10分钟，并在110℃下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶垫用DCM/MeOH(3/1)过滤，然后在真空下浓缩。向粗甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯(0.056mmol)
在甲醇和二噁烷(1mL/2mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(0.2mL，2M溶液)。将反应混
合物在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini
C18，H2O/CH3CN梯度至5％-95％CH3CN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(17mg，
1
36％)。LCMS:RT＝0.669min(非极性方法,>99％,ELSD)；MS(ES)812.2[M+H]；H NMR(DMSO,
400MHz)δ(ppm)8.41(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝
8.4,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(s,2H),4.92-4.79(m,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,
2H),3.99-3.95(m,4H),3.85(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.71-3.55(m,6H),3.26-3.10
(m,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,6H),2.12-2.01(m,2H),2.02(s,3H),1.92(s,3H),
1.85-1.62(m,2H)。
实例50
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
唑-6-甲酸
0.056mmol)、甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(24mg，0.067mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。将反应混合物在氩气下脱气10分钟，并在110℃下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶垫用DCM/MeOH(3/1)过滤，然后在真空下浓缩。向粗甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯(0.056mmol)
在甲醇和二噁烷(1mL/2mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(0.2mL，2M溶液)。将反应混
合物在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini
C18，H2O/CH3CN梯度至5％-95％CH3CN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(17mg，
1
36％)。LCMS:RT＝0.669min(非极性方法,>99％,ELSD)；MS(ES)812.2[M+H]；H NMR(DMSO,
400MHz)δ(ppm)8.41(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J＝
8.4,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(s,2H),4.92-4.79(m,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,
2H),3.99-3.95(m,4H),3.85(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.71-3.55(m,6H),3.26-3.10
(m,2H),3.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,6H),2.12-2.01(m,2H),2.02(s,3H),1.92(s,3H),
1.85-1.62(m,2H)。
实例50
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
唑-6-甲酸
[0165] 如下制备标题化合物(40mg，87％)：根据实例49步骤B中所述的程序，通过用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)代替8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二
甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓
并[1,2-a]吲哚-1-酮。LCMS:RT＝0.697min(非极性方法,>99％,ELSD)；MS(ES)812.3[M+H]；
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.41(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),
7.72(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.91-4.85(m,2H),4.48-
4.43(m,2H),4.25-4.18(m,2H),4.02-3.99(m,4H),3.96-3.92(m,1H),3.77(s,3H),3.75-
3.51(m,4H),3.39-3.16(m,4H),3.23(s,6H),2.10(s,1.5H),2.10(s,1.5H),2.10-1.97(m,
2H),1.89(s,1.5H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例51
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)代替8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二
甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓
并[1,2-a]吲哚-1-酮。LCMS:RT＝0.697min(非极性方法,>99％,ELSD)；MS(ES)812.3[M+H]；
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.41(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),
7.72(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.91-4.85(m,2H),4.48-
4.43(m,2H),4.25-4.18(m,2H),4.02-3.99(m,4H),3.96-3.92(m,1H),3.77(s,3H),3.75-
3.51(m,4H),3.39-3.16(m,4H),3.23(s,6H),2.10(s,1.5H),2.10(s,1.5H),2.10-1.97(m,
2H),1.89(s,1.5H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例51
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
[0166] 如下制备标题化合物(84％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)712.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8Hz),7.79(d,1H,J＝8Hz),7.34(d,1H,J＝8Hz)7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.62(s,2H),6.40(m,1H),4.5(m,1H),4.18(tr,2H,J＝
8Hz),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.33(s,6H),2.30-
2.09(重叠的多个s,tr,8H),1.28(两个d,3H,J＝8Hz)。
实例52
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)712.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d,1H,J＝8Hz),7.79(d,1H,J＝8Hz),7.34(d,1H,J＝8Hz)7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.62(s,2H),6.40(m,1H),4.5(m,1H),4.18(tr,2H,J＝
8Hz),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.90-3.88(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.33(s,6H),2.30-
2.09(重叠的多个s,tr,8H),1.28(两个d,3H,J＝8Hz)。
实例52
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
[0167] 如下制备标题化合物(84％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)712.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d,1H,J＝8Hz),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.35(d,1H,J＝8Hz)7.13(m,1H),7.02(m,1H),6.99(m,1H),6.62(s,2H),4.02(s,3H),4.00(tr,2H,J＝
8Hz),3.78(s,3H),3.90-3.88(m,1H),3.52-3.35(m,2H),2.33(s,6H),2.30-2.18(重叠的多
个s,tr,m,10H),1.28(两个d,3H,J＝8Hz)。
实例53
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)712.3(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d,1H,J＝8Hz),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.35(d,1H,J＝8Hz)7.13(m,1H),7.02(m,1H),6.99(m,1H),6.62(s,2H),4.02(s,3H),4.00(tr,2H,J＝
8Hz),3.78(s,3H),3.90-3.88(m,1H),3.52-3.35(m,2H),2.33(s,6H),2.30-2.18(重叠的多
个s,tr,m,10H),1.28(两个d,3H,J＝8Hz)。
实例53
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
[0168] 如下制备标题化合物(6.0mg，18％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.014min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例54
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.014min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例54
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸
[0169] 如下制备标题化合物(7.3mg，22％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.066min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例55
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲
酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.066min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例55
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲
酸
[0170] 如下制备标题化合物(25mg，62％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程序D
皂化。MS(ES)712.3(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),7.02(d,J＝3.2Hz,
1H),6.73(s,2H),4.20-4.08(m,2H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),
3.75-3.68(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.25(s,6H),
2.15-2.03(m,2H),2.05(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.8-1.6
(m,2H)。
实例56
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程序D
皂化。MS(ES)712.3(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),7.02(d,J＝3.2Hz,
1H),6.73(s,2H),4.20-4.08(m,2H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),
3.75-3.68(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.25(s,6H),
2.15-2.03(m,2H),2.05(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.8-1.6
(m,2H)。
实例56
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0171] 如下制备标题化合物(74mg，26％)：遵循一般程序G，使用甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(200mg，0.784mmol)、NaH(36mg，1.5mmol)和4-(2-溴乙基)吗啉(225mg，1.16mmol)。步骤B.实例56
[0172] 如下制备标题化合物(7.1mg，19％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(30mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.783min,MS(ES)811.9(M+H)。
实例57
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲
唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(30mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.783min,MS(ES)811.9(M+H)。
实例57
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲
唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0173] 如下制备标题化合物(42mg，15％)：遵循一般程序G，使用甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(200mg，0.784mmol)、NaH(36mg，1.5mmol)和4-(2-溴乙基)吗啉(225mg，1.16mmol)。步骤B.实例57
[0174] 如下制备标题化合物(5.4mg，14％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯(30mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.726min,MS(ES)812.3(M+H)。
实例58
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-4-甲酸酯(30mg，0.081mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.726min,MS(ES)812.3(M+H)。
实例58
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的制备
[0175] 向3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.456g，28.67mmol)在DMF(57ml)中的溶液中加入NaH(1.72g，43.0mmol)并搅拌15分钟。将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(6.59ml，37.28mmol)加入反应混合物中并在室温下再搅
拌2小时。将反应用DCM(50mL)稀释，然后通过H2O(50mL)淬灭。分离各层，并用DCM(2x50mL)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题产物(5.23g，52％)。LCMS:RT＝1.318min,MS(ES)353.2(M+H)。
步骤B.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
拌2小时。将反应用DCM(50mL)稀释，然后通过H2O(50mL)淬灭。分离各层，并用DCM(2x50mL)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题产物(5.23g，52％)。LCMS:RT＝1.318min,MS(ES)353.2(M+H)。
步骤B.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0176] 在微波下，将乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.76g，3.55mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.50g，4.26)、Pd(PPh3)4(0.250g，
0.178mmol)和K2CO3(1.47g，10.65mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液在140℃下照射45分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-70％梯度)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.60g，70％)。LCMS:RT＝1.30min,MS
(ES)644.2(M+H)。
步骤C.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.50g，4.26)、Pd(PPh3)4(0.250g，
0.178mmol)和K2CO3(1.47g，10.65mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液在140℃下照射45分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-70％梯度)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.60g，70％)。LCMS:RT＝1.30min,MS
(ES)644.2(M+H)。
步骤C.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[0177] 向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，0.233mmol)和叔
丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(66.2mg，0.279mmol)在DMF(2ml)中的溶液
中加入NaH(12mg，0.30mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)以淬灭反应。用DCM(20mL x3)萃取混合物。将合并的有机物浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题产物。LCMS:RT＝
2.232min,MS(ES)801.4(M+H)。
步骤D.乙基1-(3-氨基丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二
甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(66.2mg，0.279mmol)在DMF(2ml)中的溶液
中加入NaH(12mg，0.30mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)以淬灭反应。用DCM(20mL x3)萃取混合物。将合并的有机物浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题产物。LCMS:RT＝
2.232min,MS(ES)801.4(M+H)。
步骤D.乙基1-(3-氨基丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二
甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0178] 向乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯(115mg，0.143mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.055mL，
0.717mmol)，并将所得溶液在40℃下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应，用DCM(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机溶液干燥并浓缩，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.288min,MS(ES)701.4(M+H)。
步骤E.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲
哚-1-酮的制备
哚-2-甲酸酯(115mg，0.143mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.055mL，
0.717mmol)，并将所得溶液在40℃下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应，用DCM(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机溶液干燥并浓缩，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.288min,MS(ES)701.4(M+H)。
步骤E.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲
哚-1-酮的制备
[0179] 向乙基1-(3-氨基丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，
0.142mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入K2CO3(98mg，0.712mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时，然后过滤。将滤液浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，MeOH/DCM＝0-10％梯度)纯化，得到标题化合物(74mg，79％，两个步骤)。LCMS:RT＝1.617min,MS(ES)655.3(M+H)。
步骤F.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并
[1,2-a]吲哚-2-(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
0.142mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入K2CO3(98mg，0.712mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时，然后过滤。将滤液浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，MeOH/DCM＝0-10％梯度)纯化，得到标题化合物(74mg，79％，两个步骤)。LCMS:RT＝1.617min,MS(ES)655.3(M+H)。
步骤F.甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并
[1,2-a]吲哚-2-(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0180] 如下制备标题化合物(38mg，34％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡
唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(74mg，0.113mmol)、甲基
6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(36.3mg，0.135mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.0023mmol)、
Xantphos(3.9mg，0.0068mmol)和Cs2CO3(74mg，0.23mmol)。LCMS:RT＝1.807min,MS(ES)
842.4(M+H)。
步骤G.实例58
唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(74mg，0.113mmol)、甲基
6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(36.3mg，0.135mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.0023mmol)、
Xantphos(3.9mg，0.0068mmol)和Cs2CO3(74mg，0.23mmol)。LCMS:RT＝1.807min,MS(ES)
842.4(M+H)。
步骤G.实例58
[0181] 在微波照射下，将甲基6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-
[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(32mg，0.038mmol)
和TBAF(380μl，0.380mmol)的混合物在Biotage Initiator中加热至100℃持续30分钟。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-85％MeCN
0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(16mg，60％)。LCMS:RT＝1.852min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例59
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(32mg，0.038mmol)
和TBAF(380μl，0.380mmol)的混合物在Biotage Initiator中加热至100℃持续30分钟。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-85％MeCN
0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(16mg，60％)。LCMS:RT＝1.852min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例59
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
[0182] 如下制备标题化合物(6.2mg，18％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.984,2.014min,MS(ES)713.2(M+
1
H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22–8.11(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.34–7.23(m,2H),
7.19–7.07(m,1H),6.53(s,1.3H),6.50(s,0.7H),4.50-4.32(m,1H),4.28–4.17(m,1H),
4.14(d,J＝3.0Hz,1H),4.06(s,1H),4.01(s,1H),3.96–3.82(m,5H),3.58–3.20(m,3H),
2.24(s,6H),2.19-2.15(m,3H),2.14-2.07(m,2H),2.03(s,0.7H),2.02(s,0.3H),1.98(s,
2H),1.25(d,J＝6.4Hz,0.6H),1.19(d,J＝6.4Hz,1.4H),1.14(d,J＝6.4Hz,0.3H),1.08(d,
J＝6.4Hz 0.7H)。
实例60
甲基8-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b]
[1,4]二噁英-6-甲酸酯
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.984,2.014min,MS(ES)713.2(M+
1
H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22–8.11(m,1H),7.67–7.59(m,1H),7.34–7.23(m,2H),
7.19–7.07(m,1H),6.53(s,1.3H),6.50(s,0.7H),4.50-4.32(m,1H),4.28–4.17(m,1H),
4.14(d,J＝3.0Hz,1H),4.06(s,1H),4.01(s,1H),3.96–3.82(m,5H),3.58–3.20(m,3H),
2.24(s,6H),2.19-2.15(m,3H),2.14-2.07(m,2H),2.03(s,0.7H),2.02(s,0.3H),1.98(s,
2H),1.25(d,J＝6.4Hz,0.6H),1.19(d,J＝6.4Hz,1.4H),1.14(d,J＝6.4Hz,0.3H),1.08(d,
J＝6.4Hz 0.7H)。
实例60
甲基8-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-2,3-二氢苯并[b]
[1,4]二噁英-6-甲酸酯
[0183] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,
2-a]吲哚-1-酮、甲基8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸酯。MS(ES)731.3(M+H)。
实例61
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁
嗪-7-甲酸
步骤A.甲基5-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1-酮、甲基8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸酯。MS(ES)731.3(M+H)。
实例61
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁
嗪-7-甲酸
步骤A.甲基5-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯的制备
[0184] 向甲基4-氨基-3-溴-5-羟基苯甲酸酯(250mg，1.02mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入二溴乙烷(350mg，1.9mmol)和K2CO3(300mg，2.2mmol)。将反应加热至80℃持续20小时，然后冷却至室温。将反应用DCM/H2O(40mL，1:1)稀释，分离有机层，并用DCM(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(90mg，32％)。
步骤B.甲基5-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯的制备
步骤B.甲基5-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯的制备
[0185] 如下制备标题化合物(35mg，74％)：遵循一般程序G，使用甲基5-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯(45mg，0.17mmol)、氢化钠(9mg，0.38mmol)和甲基碘(40mg，0.28mmol)。
步骤C实例69
步骤C实例69
[0186] 如下制备标题化合物(2.3mg，7％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b]
[1,4]噁嗪-7-甲酸酯(25mg，0.087mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，
0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)729.9(M+H)。
实例62
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯
甲酸
步骤A.甲基3-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯
的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b]
[1,4]噁嗪-7-甲酸酯(25mg，0.087mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0044mmol)、Xantphos(6mg，
0.010mmol)和Cs2CO3(60mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)729.9(M+H)。
实例62
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯
甲酸
步骤A.甲基3-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯
的制备
[0187] 如下制备标题化合物(43mg，27％)：遵循与实例66步骤A中所述相同的程序，使用甲基3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸酯(100mg，0.381mmol)、Cs2CO3(200mg，0.615mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(130mg，0.543mmol)。
步骤B.实例62
步骤B.实例62
[0188] 如下制备粗甲基4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-5-甲氧基苯甲酸酯：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,
4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-4-(2-
((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(30mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，0.153mmol)。向粗产物在THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M，0.05mL，0.05mmol)。将反应在40℃下搅拌1小时，然后稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中，用DCM(2×5mL)萃取并在真空下浓缩。然后使残余物经受一般
程序D，得到标题化合物(2mg，7％)。LCMS:RT＝1.858min,MS(ES)749.2(M+H)。
实例63
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-5-甲氧基苯甲酸酯：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,
4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-4-(2-
((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(30mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，0.153mmol)。向粗产物在THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M，0.05mL，0.05mmol)。将反应在40℃下搅拌1小时，然后稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中，用DCM(2×5mL)萃取并在真空下浓缩。然后使残余物经受一般
程序D，得到标题化合物(2mg，7％)。LCMS:RT＝1.858min,MS(ES)749.2(M+H)。
实例63
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
[0189] 如下制备标题化合物(31mg，87％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.083min,MS(ES)709.2(M+H)。
实例64
2-(1,2-苯并噁唑-6-基)-8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.083min,MS(ES)709.2(M+H)。
实例64
2-(1,2-苯并噁唑-6-基)-8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
[0190] 如下制备标题化合物(13mg，53％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基6-溴苯并[d]异噁唑-3-甲酸酯(20mg，
0.078mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，
0.153mmol)。LCMS:RT＝1.995min,MS(ES)656.2(M+H)。
实例65
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-[2-(2-氟苯氧基)乙氧基]-5-
甲氧基-苯甲酸
步骤A.甲基3-溴-4-(2-(2-氟苯氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基6-溴苯并[d]异噁唑-3-甲酸酯(20mg，
0.078mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，
0.153mmol)。LCMS:RT＝1.995min,MS(ES)656.2(M+H)。
实例65
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-[2-(2-氟苯氧基)乙氧基]-5-
甲氧基-苯甲酸
步骤A.甲基3-溴-4-(2-(2-氟苯氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯的制备
[0191] 如下制备标题化合物(101mg，66％)：遵循实例66步骤1中所述的程序，使用甲基3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸酯(100mg，0.381mmol)、1-(2-溴乙氧基)-2-氟苯(120mg，0.547mmol)和Cs2CO3(200mg，0.615mmol)。
步骤B.实例65
步骤B.实例65
[0192] 如下获得标题化合物(4mg，13％)：遵循一般程序A中所述的程序，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-4-(2-(2-氟苯氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(30mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，0.153mmol)，随后进行一般程序D。LCMS:RT＝2.051min,MS(ES)842.8(M+H)。
实例66
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-5-甲氧基-4-(2-苯基乙氧基)苯
甲酸
步骤A.甲基3-溴-5-甲氧基-4-苯乙氧基苯甲酸酯的制备
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-4-(2-(2-氟苯氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(30mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，0.153mmol)，随后进行一般程序D。LCMS:RT＝2.051min,MS(ES)842.8(M+H)。
实例66
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-5-甲氧基-4-(2-苯基乙氧基)苯
甲酸
步骤A.甲基3-溴-5-甲氧基-4-苯乙氧基苯甲酸酯的制备
[0193] 向甲基3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸酯(100mg，0.381mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(200mg，0.615mmol)，随后加入(2-溴乙基)苯(100mg，0.541mmol)。将反应在50℃下搅拌直至通过LCMS确定完成。然后将反应冷却至室温，稀释到DCM/H2O(20mL，1:1)中。
分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混
合物，得到标题化合物(80mg，57％)。
步骤B.实例66
分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混
合物，得到标题化合物(80mg，57％)。
步骤B.实例66
[0194] 如下获得标题化合物(8mg，27％)：遵循一般程序A中所述的程序，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-5-甲氧基-4-苯乙氧基苯甲酸酯(25mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.230min,MS(ES)809.2(M+H)。
实例67
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基-苯
甲酸
步骤A.甲基3-溴-4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯
的制备
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-5-甲氧基-4-苯乙氧基苯甲酸酯(25mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(50m，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.230min,MS(ES)809.2(M+H)。
实例67
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-(3-羟基丙氧基)-5-甲氧基-苯
甲酸
步骤A.甲基3-溴-4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯
的制备
[0195] 如下制备标题化合物(107mg，64％)：遵循实例66步骤A中所述的程序，用(3-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(130mg，0.514mmol)代替(2-溴乙基)苯。
步骤B.实例67
步骤B.实例67
[0196] 如下制备标题化合物(4mg，14％)：遵循与实例62步骤B中所述相同的程序，用甲基3-溴-4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯(30mg，
0.069mmol)代替甲基3-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲
酸酯。LCMS:RT＝1.847min,MS(ES)763.3(M+H)。
实例68
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲
酸
0.069mmol)代替甲基3-溴-4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯甲
酸酯。LCMS:RT＝1.847min,MS(ES)763.3(M+H)。
实例68
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲
酸
[0197] 如下制备标题化合物(32mg，90％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.992min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例69
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.992min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例69
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0198] 如下制备标题化合物(22mg，31％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(54mg，0.1mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(32mg，
0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，
0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.043min,MS(ES)712.2(M+H)。
实例70
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基
-1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(54mg，0.1mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(32mg，
0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，
0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.043min,MS(ES)712.2(M+H)。
实例70
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基
-1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮的制备
[0199] 如下制备标题化合物：遵循实例58步骤C至E所述的程序，使用乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯和叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-
二氧化物。MS(ES)656.2(M+H)。
步骤B.甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯和叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-
二氧化物。MS(ES)656.2(M+H)。
步骤B.甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0200] 如下制备标题化合物(30mg，47％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.076mmol)、
甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(25mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg，0.0015mmol)、Xantphos(2.7mg，0.0046mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mmol)。LCMS:RT＝2.011min,MS(ES)
842.3(M+H)。
步骤C.实例70
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.076mmol)、
甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(25mg，0.092mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg，0.0015mmol)、Xantphos(2.7mg，0.0046mmol)和Cs2CO3(49mg，0.15mmol)。LCMS:RT＝2.011min,MS(ES)
842.3(M+H)。
步骤C.实例70
[0201] 如下制备标题化合物(16mg，66％)：遵循实例58步骤G所述的程序，使用甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(30mg，0.036mmol)和TBAF(356μl，0.356mmol)。LCMS:RT＝
1.893min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例71
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(30mg，0.036mmol)和TBAF(356μl，0.356mmol)。LCMS:RT＝
1.893min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例71
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
[0202] 如下制备标题化合物(29mg，59％，两个步骤)：根据实例70B至C中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(50mg，0.076mmol)和甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(25mg，0.092mmol)。LCMS:RT＝
1.895min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例72
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
(50mg，0.076mmol)和甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(25mg，0.092mmol)。LCMS:RT＝
1.895min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例72
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
[0203] 如下制备标题化合物：根据实例58步骤F至G中所述的程序，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和甲基4-溴-1-甲
基-1H-吲哚-6-甲酸酯。LCMS:RT＝1.843min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例73
5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-3-羟基-1,4-二氢吡
嗪-2-甲酸
1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和甲基4-溴-1-甲
基-1H-吲哚-6-甲酸酯。LCMS:RT＝1.843min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例73
5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-3-羟基-1,4-二氢吡
嗪-2-甲酸
[0204] 如下制备标题化合物(28mg，82％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-氯吡嗪-2-甲酸酯(10mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.841min,MS(ES)679.2(M+H)。
实例74
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲
酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-氯吡嗪-2-甲酸酯(10mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.841min,MS(ES)679.2(M+H)。
实例74
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲
酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯的制备
[0205] 如下制备标题化合物(73mg，96％)：遵循一般程序F，使用甲基-吲哚-7-甲酸酯(50mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(14mg，0.34mmol)和MeI(21μL，0.34mmol)。
LCMS:RT＝1.646min,MS(ES)268.1(M+H)。
步骤B.实例74
LCMS:RT＝1.646min,MS(ES)268.1(M+H)。
步骤B.实例74
[0206] 如下制备标题化合物(23mg，65％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.038min,MS
(ES)712.2(M+H)。
实例75
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.038min,MS
(ES)712.2(M+H)。
实例75
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸
[0207] 如下制备标题化合物(31mg，87％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.092min,MS
(ES)712.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(td,J＝7.7,2.2Hz,1H),6.72(s,2H),4.48
(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.23–4.08(m,1H),3.98(dt,J＝6.4,3.4Hz,2H),3.84(s,3H),
3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.40–3.15(m,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(d,J＝
12.0Hz,2H),2.04(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例76
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.092min,MS
(ES)712.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(td,J＝7.7,2.2Hz,1H),6.72(s,2H),4.48
(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.23–4.08(m,1H),3.98(dt,J＝6.4,3.4Hz,2H),3.84(s,3H),
3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.40–3.15(m,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(d,J＝
12.0Hz,2H),2.04(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例76
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0208] 如下制备标题化合物(28mg，79％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.003min,MS
(ES)712.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝3.5,1.5Hz,1H),7.87–7.71(m,
2H),7.57(dd,J＝9.4,1.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.48(dd,J＝13.0,
3.8Hz,1H),4.24–4.09(m,1H)3.99(tt,J＝6.4,3.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.79(s,1.5H),
3.77(s,1.5H),3.72–3.59(m,1H),3.23(dt,J＝13.4,7.4Hz,2H),2.24(s,6H),2.12(s,
1.5H),2.07(dd,J＝12.7,6.0Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19–
0.93(m,3H)。
实例77
(P,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸(分离的阻转异构体A)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.003min,MS
(ES)712.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝3.5,1.5Hz,1H),7.87–7.71(m,
2H),7.57(dd,J＝9.4,1.9Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.48(dd,J＝13.0,
3.8Hz,1H),4.24–4.09(m,1H)3.99(tt,J＝6.4,3.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.79(s,1.5H),
3.77(s,1.5H),3.72–3.59(m,1H),3.23(dt,J＝13.4,7.4Hz,2H),2.24(s,6H),2.12(s,
1.5H),2.07(dd,J＝12.7,6.0Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19–
0.93(m,3H)。
实例77
(P,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸(分离的阻转异构体A)
[0209] 使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA，10分钟梯度)分离实例91，得到作为第一洗脱阻转异构体的标题化合物(13mg，37％)。
LCMS:RT＝1.970min,MS(ES)712.0(M+H)。
实例78
(M,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸(分离的阻转异构体B)
LCMS:RT＝1.970min,MS(ES)712.0(M+H)。
实例78
(M,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸(分离的阻转异构体B)
[0210] 使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA，10分钟梯度)分离实例91，得到作为第二洗脱阻转异构体的标题化合物(11mg，31％)。
LCMS:RT＝1.989min,MS(ES)712.0(M+H)。
实例79
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
LCMS:RT＝1.989min,MS(ES)712.0(M+H)。
实例79
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0211] 如下制备标题化合物(32mg，90％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.041min,MS(ES)712.3(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.75(d,J＝
8.6Hz,1H),7.56(t,J＝2.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(dt,J＝8.5,2.2Hz,1H),
6.74(s,2H),4.49(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.21–4.09(m,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.84
(s,3H),3.79(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.40–3.13(m,3H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07
(d,J＝6.9Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例80
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.041min,MS(ES)712.3(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.75(d,J＝
8.6Hz,1H),7.56(t,J＝2.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(dt,J＝8.5,2.2Hz,1H),
6.74(s,2H),4.49(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.21–4.09(m,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.84
(s,3H),3.79(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.40–3.13(m,3H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07
(d,J＝6.9Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例80
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸
[0212] 如下制备标题化合物(28mg，79％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.942min,MS
(ES)712.3(M+H)。
实例81
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲
酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.942min,MS
(ES)712.3(M+H)。
实例81
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲
酸
[0213] 如下制备标题化合物(20mg，70％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.968min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例82
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.968min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例82
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0214] 在室温下，向甲基6-溴-1H-吲唑-4-甲酸酯(200mg，0.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(40mg，1.63mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷
(165mg，1.18mmol)，并将反应搅拌过夜。在-78℃下将反应用MeOH淬灭，然后用DCM/H2O
(60mL，1:1)稀释，分离有机层，用DCM(2x20mL)萃取水层，将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(39mg，16％)。
步骤B.实例82
(165mg，1.18mmol)，并将反应搅拌过夜。在-78℃下将反应用MeOH淬灭，然后用DCM/H2O
(60mL，1:1)稀释，分离有机层，用DCM(2x20mL)萃取水层，将有机级分合并，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(39mg，16％)。
步骤B.实例82
[0215] 如下制备标题化合物(4mg，11％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，0.064mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.948min,MS(ES)757.3(M+H)。
实例83
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-7-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，0.064mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.948min,MS(ES)757.3(M+H)。
实例83
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-7-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-7-甲酸酯的制备
[0216] 如下制备标题化合物(70mg，62％)：遵循一般程序F，使用甲基-吲哚-7-甲酸酯(70mg，0.40mmol)、NBS(71mg，0.40mmol)、NaH(20mg，0.48mmol)和乙基碘(38μL，0.48mmol)。
LCMS:RT＝1.731min,MS(ES)282.1(M+H)。
步骤B.实例83
LCMS:RT＝1.731min,MS(ES)282.1(M+H)。
步骤B.实例83
[0217] 如下制备标题化合物(34mg，96％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-7-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.135min,MS
(ES)726.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.65–7.44(m,3H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–7.03(m,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.43–
4.26(m,2H),4.24–4.09(m,2H),3.99(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.68–3.57(m,
2H),3.41–3.14(m,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.04(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.26(td,J＝7.1,1.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例84
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-7-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.135min,MS
(ES)726.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.65–7.44(m,3H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–7.03(m,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.43–
4.26(m,2H),4.24–4.09(m,2H),3.99(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.68–3.57(m,
2H),3.41–3.14(m,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.04(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.26(td,J＝7.1,1.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例84
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸
[0218] 如下制备标题化合物(13mg，39％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例85
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-7-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例85
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-7-甲酸
[0219] 如下制备标题化合物(4mg，12％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.934min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例86
8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
步骤A.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.934min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例86
8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
步骤A.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[0220] 将乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.050mmoL)、(2,6-二甲基苯基)硼酸(10mg，0.068mmol)、Pd2(dba)3(4mg，
0.0043mmol)、二环己基(2-(菲-9-基)苯基)膦(6mg，0.014mmol)和磷酸钾(30mg，
0.142mmol)的混合物用Ar吹扫5分钟，然后加入甲苯(1mL)。将反应加热至110℃持续16小
时，然后冷却至室温。将反应稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中，分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥，在真空下浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(22mg，88％)。
步骤B.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
0.0043mmol)、二环己基(2-(菲-9-基)苯基)膦(6mg，0.014mmol)和磷酸钾(30mg，
0.142mmol)的混合物用Ar吹扫5分钟，然后加入甲苯(1mL)。将反应加热至110℃持续16小
时，然后冷却至室温。将反应稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中，分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥，在真空下浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(22mg，88％)。
步骤B.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0221] 向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(96mg，0.18mmol)和叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(50mg，
0.21mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(6mg，0.25mmol)，并将反应在室温下搅拌16小
时。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(72mg，57％)。
步骤C.实例86
0.21mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入NaH(6mg，0.25mmol)，并将反应在室温下搅拌16小
时。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(72mg，57％)。
步骤C.实例86
[0222] 向乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(72mg，0.11mmol)在二噁烷(3mL)中的
溶液中加入HCl(在二噁烷中4.0M，0.5mL，2.0mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)中，并加入K2CO3(50mg，0.30mmol)。允许将反应在50℃下搅拌20小时。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(33mg，59％)。LCMS:RT＝2.317min,MS(ES)
535.2(M+H)。
实例87
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸
溶液中加入HCl(在二噁烷中4.0M，0.5mL，2.0mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)中，并加入K2CO3(50mg，0.30mmol)。允许将反应在50℃下搅拌20小时。遵循一般偶联程序A中描述的后处理，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(33mg，59％)。LCMS:RT＝2.317min,MS(ES)
535.2(M+H)。
实例87
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸
[0223] 如下制备标题化合物(10mg，30％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸酯
(20mg，0.070mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和碳酸铯(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.036min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例88
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-乙基-1H-吲唑-4-甲酸酯
(20mg，0.070mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和碳酸铯(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.036min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例88
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
[0224] 如下制备标题化合物(30mg，84％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.031min,MS
(ES)712.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.48(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J＝
12.9,3.8Hz,1H),4.25–4.07(m,1H),3.99(td,J＝6.4,2.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.78(s,
1.5H),3.77(s,1.5H),3.39–3.15(m,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.05(m,2H),
2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例89
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-
1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.031min,MS
(ES)712.3(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.48(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.48(dd,J＝
12.9,3.8Hz,1H),4.25–4.07(m,1H),3.99(td,J＝6.4,2.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.78(s,
1.5H),3.77(s,1.5H),3.39–3.15(m,3H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.05(m,2H),
2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例89
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-
1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0225] 如下制备标题化合物(36mg，49％)：遵循一般程序G，使用甲基3-溴-1H-吲哚-6-甲酸酯(51mg，0.20mmol)、氢化钠(10mg，0.24mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉(36mg，0.24mmol)和KI(40mg，0.24mmol)。LCMS:RT＝1.515min,MS(ES)367.1(M+H)。步骤B.实例89
[0226] 如下制备标题化合物(8mg，20％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸
酯(19mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.719和
1.745min,MS(ES)810.9(M+H)。
实例90
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-乙基-3-氧代-3,4-二
氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸
步骤A.甲基5-溴-4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯的制备
酯(19mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.719和
1.745min,MS(ES)810.9(M+H)。
实例90
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-乙基-3-氧代-3,4-二
氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸
步骤A.甲基5-溴-4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯的制备
[0227] 在0℃下，向甲基4-氨基-3-溴-5-羟基苯甲酸酯(250mg，1.02mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(150mg，1.8mmol)和氯乙酰氯(170mg，1.5mmol)。将反应搅拌2小时并加温至室温。加入K2CO3(150mg，1.1mmol)，并将反应混合物加热至65℃，然后冷却至室温。将混合物用DCM/H2O(40mL，1:1)稀释，并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反
应混合物，得到甲基5-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯(86mg，
30％)。将产物(40mg，0.14mmol)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(7mg，0.30mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，并加入EtBr(30mg，0.28mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，然后用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离有机层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(28mg，65％)。
步骤B.实例90
应混合物，得到甲基5-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯(86mg，
30％)。将产物(40mg，0.14mmol)溶于DMF(3mL)中，加入NaH(7mg，0.30mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，并加入EtBr(30mg，0.28mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，然后用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离有机层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(28mg，65％)。
步骤B.实例90
[0228] 如下制备标题化合物(1mg，4％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基5-溴-4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并
[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯(20mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，
0.010mmol)和Cs2CO3(35mg，0.107mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.034min,MS(ES)757.8(M+H)。
实例91
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-4,
5-二氢-3-H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基5-溴-4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并
[b][1,4]噁嗪-7-甲酸酯(20mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，
0.010mmol)和Cs2CO3(35mg，0.107mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.034min,MS(ES)757.8(M+H)。
实例91
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(2,6-二甲基苯基)-1-氧代-4,
5-二氢-3-H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
[0229] 如下制备标题化合物(3mg，9％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,6-二甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-
a]吲哚-1-酮(25mg，0.037mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(20mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(35mg，0.107mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.531min,MS(ES)708.3(M+H)。
实例92
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-异丙基-吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
a]吲哚-1-酮(25mg，0.037mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(20mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(35mg，0.107mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.531min,MS(ES)708.3(M+H)。
实例92
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-异丙基-吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-4-甲酸酯的制备
[0230] 如下制备标题化合物(43mg，18％)：遵循实例82步骤A中所述的程序，用2-溴丙烷(190mg，1.54mmol)代替1-溴-2-甲氧基乙烷。
步骤B.实例92
步骤B.实例92
[0231] 如下制备标题化合物(5mg，15％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-4-甲酸酯
(20mg，0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.048min,MS(ES)741.3(M+H)。
实例93
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-4-甲酸酯
(20mg，0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.048min,MS(ES)741.3(M+H)。
实例93
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
[0232] 如下制备标题化合物(19mg，38％，两个步骤)：根据实例70B至C中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(50mg，0.076mmol)和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(23mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝
1.859min,MS(ES)699.2(M+H)。
实例94
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-4-甲酸
步骤A.甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
(50mg，0.076mmol)和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(23mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝
1.859min,MS(ES)699.2(M+H)。
实例94
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-4-甲酸
步骤A.甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0233] 如下制备标题化合物(138mg，88％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.184mmol)、甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(78mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(121mg，0.37mmol)。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤B.甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-4-甲
酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.184mmol)、甲基6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(78mg，0.20mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(121mg，0.37mmol)。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤B.甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-4-甲
酸酯的制备
[0234] 在微波照射下，将甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(138mg，0.164mmol)、TBAF(0.819mL，0.819mmol)在THF(1mL)中的混合物在Biotage Initiator中在100℃下加热20分
钟。用H2O(5mL)淬灭反应，然后用DCM(10mLx2)萃取。将合并的有机溶液浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，MeOH/DCM＝0-5％梯度)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物
(80mg，69％)。LCMS:RT＝2.115min,MS(ES)712.2(M+H)。
步骤C.实例94
基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸酯(138mg，0.164mmol)、TBAF(0.819mL，0.819mmol)在THF(1mL)中的混合物在Biotage Initiator中在100℃下加热20分
钟。用H2O(5mL)淬灭反应，然后用DCM(10mLx2)萃取。将合并的有机溶液浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，MeOH/DCM＝0-5％梯度)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物
(80mg，69％)。LCMS:RT＝2.115min,MS(ES)712.2(M+H)。
步骤C.实例94
[0235] 向甲基(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-4-甲
酸酯(40mg，0.056mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(4.5mg，0.11mmol)并搅拌20分
钟。加入4-(2-溴乙基)吗啉(22mg，0.11mmol)，并将所得混合物加热至50℃持续2天。将反应通过MeOH(0.5mL)淬灭，并用TFA酸化，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至30％-85％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物
(14mg，30％)。LCMS:RT＝1.714min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例95
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
酸酯(40mg，0.056mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(4.5mg，0.11mmol)并搅拌20分
钟。加入4-(2-溴乙基)吗啉(22mg，0.11mmol)，并将所得混合物加热至50℃持续2天。将反应通过MeOH(0.5mL)淬灭，并用TFA酸化，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至30％-85％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物
(14mg，30％)。LCMS:RT＝1.714min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例95
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
[0236] 如下制备标题化合物(25mg，56％，两个步骤)：根据实例70B至C中所述的程序，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
(50mg，0.076mmol)和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(23mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝
1.859min,MS(ES)699.2(M+H)。
实例96
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酸
(50mg，0.076mmol)和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(23mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝
1.859min,MS(ES)699.2(M+H)。
实例96
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酸
[0237] 如下制备标题化合物(58％产率)：根据实例94步骤A至C中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-6-甲酸酯。LCMS:RT＝1.735min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例97
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-6-甲酸酯。LCMS:RT＝1.735min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例97
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸
[0238] 如下制备标题化合物(6mg，18％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.949min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例98
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.949min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例98
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸
[0239] 如下制备标题化合物(3mg，9％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.991min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例99
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-4-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(8mg，0.014mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.991min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例99
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-4-甲酸
[0240] 如下制备标题化合物(12mg，38％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.074mmol)、甲基6-溴-1-乙基-1H-吲哚-4-甲酸酯
(25mg，0.089mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg，0.0015mmol)、Xantphos(2.6mg，0.0045mmol)和
Cs2CO3(48mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.220min,MS(ES)740.3(M+H)。
实例100
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-6-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.074mmol)、甲基6-溴-1-乙基-1H-吲哚-4-甲酸酯
(25mg，0.089mmol)、Pd2(dba)3(1.4mg，0.0015mmol)、Xantphos(2.6mg，0.0045mmol)和
Cs2CO3(48mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.220min,MS(ES)740.3(M+H)。
实例100
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-6-甲酸
[0241] 沿实例96制备作为副产物的标题化合物。MS(ES)698.2(M+H)。实例101
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-4-甲酸
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-4-甲酸
[0242] 沿实例94制备作为副产物的标题化合物。MS(ES)698.2(M+H)。实例102
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
[0243] 如下制备标题化合物(21mg，59％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴喹啉-2-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.025min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.14(t,J＝8.6Hz,2H),8.09–8.00(m,1H),7.96(ddd,J＝9.0,
2.4,1.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,2H),4.68–4.46(m,
2H),4.26–4.14(m,3H),4.00(s,3H),3.79(s,3H),3.44–3.14(m,2H),2.25(s,6H),2.12(s,
1.5H),2.11–2.05(m,2H),2.03(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.05(d,J＝6.4Hz,
3H)。
实例103
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基7-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴喹啉-2-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.025min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.51(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.14(t,J＝8.6Hz,2H),8.09–8.00(m,1H),7.96(ddd,J＝9.0,
2.4,1.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,2H),4.68–4.46(m,
2H),4.26–4.14(m,3H),4.00(s,3H),3.79(s,3H),3.44–3.14(m,2H),2.25(s,6H),2.12(s,
1.5H),2.11–2.05(m,2H),2.03(s,1.5H),2.00(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.05(d,J＝6.4Hz,
3H)。
实例103
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基7-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0244] 如下制备标题化合物(58mg，68％)：遵循一般程序G，使用7-溴-1H-吲哚-3-甲酸(70mg，0.29mmol)、NaH(26mg，0.64mmol)和EtI(51μL，0.64mmol)。LCMS:RT＝1.803min,MS(ES)296.1(M+H)。
步骤B.实例103
步骤B.实例103
[0245] 如下制备标题化合物(8mg，22％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基7-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸酯(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.042min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例104
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.042min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例104
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0246] 如下制备标题化合物(76mg，95％)：遵循一般程序G，使用甲基3-溴-1H-吲哚-6-甲酸酯(72mg，0.28mmol)、氢化钠(14mg，0.34mmol)和EtI(28μL，0.34mmol)。LCMS:RT＝1.682min,MS(ES)282.1(M+H)。
步骤B.实例104
步骤B.实例104
[0247] 如下制备标题化合物(35mg，96％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.064min,MS
(ES)726.3(M+H)。
实例105
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-3-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.064min,MS
(ES)726.3(M+H)。
实例105
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-3-甲酸
[0248] 如下制备标题化合物(34mg，96％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴喹啉-3-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.010min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例106
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴喹啉-3-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.010min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例106
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯的制备
[0249] 如下制备标题化合物(39mg，51％)：遵循一般程序F，使用甲基1H-吲哚-4-甲酸酯(50mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(14mg，0.34mmol)和MeI(21μL，0.34mmol)。
LCMS:RT＝1.414min,MS(ES)268.1(M+H)。
步骤B.实例106
LCMS:RT＝1.414min,MS(ES)268.1(M+H)。
步骤B.实例106
[0250] 如下制备标题化合物(16mg，45％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.936和
1.963min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例107
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-羟基乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的
制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.936和
1.963min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例107
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-
基)-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-羟基乙基)吲唑-4-甲酸
步骤A.甲基6-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯的
制备
[0251] 如下制备标题化合物(73mg，23％)：遵循实例82步骤A中所述的程序，用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(375mg，1.57mmol)代替1-溴-2-甲氧基乙烷。步骤B.实例107
[0252] 如下制备标题化合物(3mg，9％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)
氧基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(30mg，0.073mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)。分离偶联产物后，将粗残余物溶于THF(3mL)中，并加入TBAF(1.0M，0.1mL，0.1mmol)，并允许将反应在室温下搅拌过夜。浓缩粗反应混合物，并遵循一般程序D接着进行皂化。LCMS:RT＝1.786min,MS(ES)742.9(M+H)。
实例108
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)
氧基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸酯(30mg，0.073mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)。分离偶联产物后，将粗残余物溶于THF(3mL)中，并加入TBAF(1.0M，0.1mL，0.1mmol)，并允许将反应在室温下搅拌过夜。浓缩粗反应混合物，并遵循一般程序D接着进行皂化。LCMS:RT＝1.786min,MS(ES)742.9(M+H)。
实例108
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0253] 如下制备标题化合物：根据实例70B至C中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1-甲基-1H-
吲哚-3-甲酸酯。MS(ES)699.2(M+H)。
实例109
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1-甲基-1H-
吲哚-3-甲酸酯。MS(ES)699.2(M+H)。
实例109
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0254] 如下制备标题化合物(88mg，69％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡
唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(100mg，0.15mmol)、甲基3-溴-
1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(41mg，0.15mmol)、CuI(1.5mg，0.0078mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(2.2mg，0.015mmol)和K2CO3(42mg，0.31mmol)。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤B.实例109
唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(100mg，0.15mmol)、甲基3-溴-
1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(41mg，0.15mmol)、CuI(1.5mg，0.0078mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(2.2mg，0.015mmol)和K2CO3(42mg，0.31mmol)。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤B.实例109
[0255] 如下制备标题化合物：根据实例70C中所述的程序，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-6-甲酸酯。LCMS:RT＝1.900min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例110
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-6-甲酸酯。LCMS:RT＝1.900min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例110
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0256] 如下制备标题化合物(28mg，79％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.091和
2.114min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例111
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲
酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.091和
2.114min,MS(ES)712.3(M+H)。
实例111
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲
酸
[0257] 如下制备标题化合物(89％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
1
化。MS(ES)701.3(M+H)；H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.08(t,J＝10.0Hz,2H),7.79(d,J＝
8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),6.71(s,2H),
4.55-4.50(m,1H),4.30-4.25(m,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.33-3.15(m,
2H),2.23(s,6H),2.11(s,1.5H),2.09-2.01(m,2H),2.02(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,
1.5H),1.09(d,J＝5.6Hz,3H)。
实例112
(R)-2-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲
酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
1
化。MS(ES)701.3(M+H)；H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.08(t,J＝10.0Hz,2H),7.79(d,J＝
8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.93(t,J＝6.8Hz,1H),6.71(s,2H),
4.55-4.50(m,1H),4.30-4.25(m,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.33-3.15(m,
2H),2.23(s,6H),2.11(s,1.5H),2.09-2.01(m,2H),2.02(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,
1.5H),1.09(d,J＝5.6Hz,3H)。
实例112
(R)-2-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲
酸
[0258] 如下制备标题化合物(49％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。MS(ES)701.4(M+H)。
实例113
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基2-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。MS(ES)701.4(M+H)。
实例113
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0259] 如下制备标题化合物(26mg，73％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.076min,MS(ES)712.2(M+
1
H)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝3.1Hz,0.5H),7.72(d,J＝3.1Hz,0.5H),7.49–7.37(m,2H),7.31(dd,J＝9.7,5.1Hz,2H),7.13–7.05(m,1H),6.70–6.55(m,2H),4.57–4.40(m,
1H),4.37–4.17(m,2H),4.10(s,3H),3.97(s,1.5H),3.96(s,1.5H),3.62(dd,J＝11.9,
4.2Hz,1H),3.40(ddt,J＝42.4,13.8,7.3Hz,3H),2.32(s,6H),2.26(s,1.5H),2.25(s,
1.5H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.27(d,J＝6.4Hz,1.5H),
1.20(d,J＝6.5Hz,1.5H)。
实例114
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.076min,MS(ES)712.2(M+
1
H)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝3.1Hz,0.5H),7.72(d,J＝3.1Hz,0.5H),7.49–7.37(m,2H),7.31(dd,J＝9.7,5.1Hz,2H),7.13–7.05(m,1H),6.70–6.55(m,2H),4.57–4.40(m,
1H),4.37–4.17(m,2H),4.10(s,3H),3.97(s,1.5H),3.96(s,1.5H),3.62(dd,J＝11.9,
4.2Hz,1H),3.40(ddt,J＝42.4,13.8,7.3Hz,3H),2.32(s,6H),2.26(s,1.5H),2.25(s,
1.5H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.27(d,J＝6.4Hz,1.5H),
1.20(d,J＝6.5Hz,1.5H)。
实例114
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0260] 如下制备标题化合物(28mg，79％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.084min,MS
1
(ES)712.3(M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.66–7.54(m,2H),
7.36–7.26(m,2H),7.23(t,J＝0.9Hz,1H),6.73(s,2H),4.44(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.05
(s,3H),3.98(tt,J＝6.3,2.9Hz,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.63(t,J＝13.5Hz,
1H),3.22(dt,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10–2.04(m,2H),2.03(s,
1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例115
(R)-2-(苯并[d]异噁唑-6-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.084min,MS
1
(ES)712.3(M+H)；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.66–7.54(m,2H),
7.36–7.26(m,2H),7.23(t,J＝0.9Hz,1H),6.73(s,2H),4.44(dd,J＝13.0,3.8Hz,1H),4.05
(s,3H),3.98(tt,J＝6.3,2.9Hz,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.63(t,J＝13.5Hz,
1H),3.22(dt,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10–2.04(m,2H),2.03(s,
1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例115
(R)-2-(苯并[d]异噁唑-6-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0261] 如下制备标题化合物(41％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和6-溴苯并[d]异噁唑。MS(ES)656.4(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,
1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,2H),4.45-4.41(m,1H),4.24-4.13(m,2H),3.97(t,J＝
6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.32-3.15(m,2H),2.24(s,6H),2.08(s,1.5H),2.07-2.02(m,2H),
1.98(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.85(s,1.5H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)
实例116
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和6-溴苯并[d]异噁唑。MS(ES)656.4(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,
1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,2H),4.45-4.41(m,1H),4.24-4.13(m,2H),3.97(t,J＝
6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.32-3.15(m,2H),2.24(s,6H),2.08(s,1.5H),2.07-2.02(m,2H),
1.98(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.85(s,1.5H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)
实例116
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
[0262] 如下制备标题化合物(25mg，70％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.998min,MS
(ES)713.2(M+H)。
实例117
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.998min,MS
(ES)713.2(M+H)。
实例117
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸酯的制备
[0263] 如下制备标题化合物(54mg，48％)：遵循实例82步骤A中所述的程序，使用甲基7-溴-1H-吲唑-3-甲酸酯(100mg，0.392mmol)、氢化钠(18mg，0.75mmol)和EtBr(80mg，
0.74mmol)。步骤B.实例117
0.74mmol)。步骤B.实例117
[0264] 如下制备标题化合物(9.5mg，29％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(20mg，0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3
1
(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.138min,MS(ES)727.3(M+H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(ddd,J＝8.4,3.9,0.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),
7.43–7.36(m,1H),7.35–7.24(m,2H),6.68–6.62(m,2H),4.84(q,J＝7.2Hz,2H),4.64–4.49(m,1H),4.36-4.20(m,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(d,J＝2.7Hz,3H),3.79(t,J＝
13.5Hz,1H),3.44(ddt,J＝17.8,11.7,6.3Hz,2H),2.33(s,6H),2.28–2.19(m,5H),2.12(s,
1.5H),2.09(s,1.5H),1.49(td,J＝7.2,5.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.3Hz,1.5H),1.26(d,J＝
6.4Hz,1.5H)。
实例118
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(20mg，0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3
1
(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.138min,MS(ES)727.3(M+H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(ddd,J＝8.4,3.9,0.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),
7.43–7.36(m,1H),7.35–7.24(m,2H),6.68–6.62(m,2H),4.84(q,J＝7.2Hz,2H),4.64–4.49(m,1H),4.36-4.20(m,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(d,J＝2.7Hz,3H),3.79(t,J＝
13.5Hz,1H),3.44(ddt,J＝17.8,11.7,6.3Hz,2H),2.33(s,6H),2.28–2.19(m,5H),2.12(s,
1.5H),2.09(s,1.5H),1.49(td,J＝7.2,5.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.3Hz,1.5H),1.26(d,J＝
6.4Hz,1.5H)。
实例118
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸酯的制备
[0265] 在与实例117步骤A中所述相同的反应中制备标题化合物(22mg，20％)。步骤B.实例118
[0266] 如下制备标题化合物(3mg，9％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸酯(20mg，
0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.058min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例119
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酸酯(20mg，
0.071mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.058min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例119
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
[0267] 如下制备标题化合物(1mg，3％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并
[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.032min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例120
8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-
四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
步骤A.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.032min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例120
8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-
四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
步骤A.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0268] 在压力管中，在30mL 1:1THF/甲苯中，将乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.647g，3.30mmol)与(4,6-二甲基嘧啶-5-基)硼酸
(1.2g，7.90mmol)、Pd2(dba)3(0.30g，0.33mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联
苯]-2-基)膦(SPhos)(0.406g，0.990mmol)合并。将混合物用K3PO4(1.16mL，11.6mmol)处理，并在室温下在Ar冲洗下搅拌10分钟。将反应加热至110℃并搅拌24小时。将混合物冷却，倒入150mL EtOAc中并用50mL饱和氯化铵搅拌。将有机层经无水MgSO4干燥并在真空下浓缩。
通过快速层析(EtOAc/DCM＝0-50％梯度)纯化粗物质，得到呈琥珀色泡沫的标题化合物
(970mg，56％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),8.93(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,
0.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(t,J＝6.1Hz,
2H),3.28(dd,J＝8.1,6.8Hz,2H),2.32(s,6H),2.20(s,6H),2.21-2.10(m,2H),1.36-1.20
(m,3H)；13C NMR(101MHz,cdcl3)δ165.98,161.85,157.76,156.71,137.03,134.32,130.42,
127.16,127.11,126.11,124.93,124.67,121.97,118.44,114.45,67.35,61.10,30.24,
22.26,21.21,20.96,14.32。
步骤B.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(1.2g，7.90mmol)、Pd2(dba)3(0.30g，0.33mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联
苯]-2-基)膦(SPhos)(0.406g，0.990mmol)合并。将混合物用K3PO4(1.16mL，11.6mmol)处理，并在室温下在Ar冲洗下搅拌10分钟。将反应加热至110℃并搅拌24小时。将混合物冷却，倒入150mL EtOAc中并用50mL饱和氯化铵搅拌。将有机层经无水MgSO4干燥并在真空下浓缩。
通过快速层析(EtOAc/DCM＝0-50％梯度)纯化粗物质，得到呈琥珀色泡沫的标题化合物
(970mg，56％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),8.93(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,
0.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(t,J＝6.1Hz,
2H),3.28(dd,J＝8.1,6.8Hz,2H),2.32(s,6H),2.20(s,6H),2.21-2.10(m,2H),1.36-1.20
(m,3H)；13C NMR(101MHz,cdcl3)δ165.98,161.85,157.76,156.71,137.03,134.32,130.42,
127.16,127.11,126.11,124.93,124.67,121.97,118.44,114.45,67.35,61.10,30.24,
22.26,21.21,20.96,14.32。
步骤B.乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0269] 向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(500mg，0.952mmol)和叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化
物(300mg，1.26mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(60mg，1.50mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。用DCM/H2O(60mL，1:1)稀释反应，并分离各层。将水层用DCM(2x30mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash
Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(525mg，81％)。
步骤C.实例120
物(300mg，1.26mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(60mg，1.50mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。用DCM/H2O(60mL，1:1)稀释反应，并分离各层。将水层用DCM(2x30mL)萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash
Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(525mg，81％)。
步骤C.实例120
[0270] 向乙基1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯在二噁烷(20mL)中的溶液中加入
二噁烷中的HCl(4.0M，3.0mL，12mmol)，并将反应在室温下搅拌72小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将粗残余物吸收于MeOH(30mL)中。加入K2CO3(300mg，2.17mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌6小时。将反应在真空下浓缩，并将残余物用DCM(3×30mL)萃取，并用H2O
(30mL)洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后通过快速层析(Combi-flash Rf，CH2Cl2/甲醇＝0-10％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(243mg，
58％)。LCMS:RT＝1.947min,MS(ES)537.3(M+H)。
实例121
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
二噁烷中的HCl(4.0M，3.0mL，12mmol)，并将反应在室温下搅拌72小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将粗残余物吸收于MeOH(30mL)中。加入K2CO3(300mg，2.17mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌6小时。将反应在真空下浓缩，并将残余物用DCM(3×30mL)萃取，并用H2O
(30mL)洗涤。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后通过快速层析(Combi-flash Rf，CH2Cl2/甲醇＝0-10％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(243mg，
58％)。LCMS:RT＝1.947min,MS(ES)537.3(M+H)。
实例121
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
[0271] 如下制备标题化合物(19mg，53％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.024min,MS
(ES)713.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–7.98(m,1H),7.82–7.69(m,1H),7.63(dd,J＝12.1,7.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,4.6Hz,2H),6.74(s,2H),4.74–4.45(m,1H),4.45–
4.32(m,1H),4.25–4.08(m,2H),4.01(s,3H),4.00–3.95(m,1H),3.79(s,1.5H),3.78(s,
1.5H),3.74-3.60(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.06–2.00(m,
2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.76(s,1.5H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例122
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-乙基-1H-吲唑-5-甲
酸
步骤A.甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.024min,MS
(ES)713.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–7.98(m,1H),7.82–7.69(m,1H),7.63(dd,J＝12.1,7.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,4.6Hz,2H),6.74(s,2H),4.74–4.45(m,1H),4.45–
4.32(m,1H),4.25–4.08(m,2H),4.01(s,3H),4.00–3.95(m,1H),3.79(s,1.5H),3.78(s,
1.5H),3.74-3.60(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.06–2.00(m,
2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.76(s,1.5H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例122
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-乙基-1H-吲唑-5-甲
酸
步骤A.甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-5-甲酸酯的制备
[0272] 如下制备标题化合物(42mg，37％)：遵循实例82步骤A中所述的程序，使用甲基7-溴-1H-吲唑-5-甲酸酯(100mg，0.392mmol)、NaH(18mg，0.75mmol)和EtBr(80mg，0.74mmol)。
步骤B.实例137
步骤B.实例137
[0273] 如下制备标题化合物(3mg，9％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.033min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例123
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲
酸
步骤A.甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯的制备
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-乙基-1H-吲唑-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.033min,MS(ES)727.2(M+H)。
实例123
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲
酸
步骤A.甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯的制备
[0274] 如下制备标题化合物(64mg，61％)：遵循实例82步骤A中所述的程序，使用甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯(100mg，0.392mmol)、NaH(18mg，0.75mmol)和MeI(75mg，
0.52mmol)。步骤B.实例123
0.52mmol)。步骤B.实例123
[0275] 如下制备标题化合物(5mg，15％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.926min,MS(ES)712.9(M+H)。
实例124
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-5-甲酸酯的制备
氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.926min,MS(ES)712.9(M+H)。
实例124
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-5-甲酸酯的制备
[0276] 在与实例122步骤A中所述相同的反应中制备标题化合物(29mg，26％)。步骤2：实例124
[0277] 如下制备标题化合物(3.9mg，12％)：遵循一般程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.895min,MS(ES)726.9(M+H)。
实例125
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸
杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-2-乙基-2H-吲唑-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.895min,MS(ES)726.9(M+H)。
实例125
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸
[0278] 如下制备标题化合物(4mg，11％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.050mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、Xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例126
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸(分离的立
体异构体A)
0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、Xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例126
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸(分离的立
体异构体A)
[0279] 如下制备标题化合物(8mg，20％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.052mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酯(30mg，
0.11mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、Xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)713.2(M+H)。分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
30％-90％CH3CN，0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第1级分，绝对立体化学未确定)。MS(ES)713.2(M+H)。
实例127
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸(分离的立
体异构体B)
0.11mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、Xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)713.2(M+H)。分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
30％-90％CH3CN，0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第1级分，绝对立体化学未确定)。MS(ES)713.2(M+H)。
实例127
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-3-甲酸(分离的立
体异构体B)
[0280] 沿实例141分离作为分离的阻转异构体的标题化合物(第2级分)。MS(ES)713.2(M+H)。
实例128
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
实例128
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0281] 向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸酯(20mg，0.028mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(1.4mg，0.034mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(5.5mg，0.031mmol)，并将所得混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-70％梯度)纯化残余物，得到呈白色泡沫的标题化合物(20mg，88％)。LCMS:RT＝2.107min,MS(ES)810.3(M+H)。
步骤B.实例128
哚-3-甲酸酯(20mg，0.028mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(1.4mg，0.034mmol)并在室温下搅拌15分钟。加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(5.5mg，0.031mmol)，并将所得混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-70％梯度)纯化残余物，得到呈白色泡沫的标题化合物(20mg，88％)。LCMS:RT＝2.107min,MS(ES)810.3(M+H)。
步骤B.实例128
[0282] 如下制备标题化合物(10mg，51％)：遵循一般程序D进行皂化，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，0.025mmol)。LCMS:RT＝2.124min,MS(ES)796.3(M+H)。
实例129
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，0.025mmol)。LCMS:RT＝2.124min,MS(ES)796.3(M+H)。
实例129
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0283] 如下制备标题化合物：遵循实例109步骤A和B中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸酯。LCMS:RT＝1.872min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例130
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸酯。LCMS:RT＝1.872min,MS(ES)698.2(M+H)。
实例130
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
[0284] 如下制备标题化合物(2mg，6％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并
[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(20mg，
0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例131
6-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代
-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-异丙基-吲唑-
4-甲酸
[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(20mg，
0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例131
6-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代
-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-异丙基-吲唑-
4-甲酸
[0285] 如下制备标题化合物(8mg，23％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-异丙基-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，
0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.119min,MS(ES)741.3(M+H)。
实例132
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-
吲唑-3-甲酸
0.067mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.119min,MS(ES)741.3(M+H)。
实例132
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-
吲唑-3-甲酸
[0286] 如下制备标题化合物(12mg，34％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.050mmol)、甲基4-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(25mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、Xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.940,1.971min,MS(ES)713.2(M+H)
实例133
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-吲唑-3-甲酸(分离的立
体异构体A)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.050mmol)、甲基4-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸酯
(25mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、Xantphos(7mg，0.012mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.940,1.971min,MS(ES)713.2(M+H)
实例133
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-2-甲基-吲唑-3-甲酸(分离的立
体异构体A)
[0287] 分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第1级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝1972min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例134
(R)-2-(4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
步骤A.叔丁基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-
甲酸酯的制备
实例134
(R)-2-(4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
步骤A.叔丁基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-
甲酸酯的制备
[0288] 如下制备标题化合物(35mg，93％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、叔丁基4-溴-1H-吲哚-1-甲酸酯(18mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)。LCMS:RT＝2.453min,MS(ES)754.30(M+H)。
步骤B.实例134
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、叔丁基4-溴-1H-吲哚-1-甲酸酯(18mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)。LCMS:RT＝2.453min,MS(ES)754.30(M+H)。
步骤B.实例134
[0289] 向叔丁基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-1-
甲酸酯(35mg，0.046mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将混合物在室温下搅拌
6小时。将饱和NaHCO3水溶液(8mL)加入混合物中并在DCM(3x5mL)中萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)，蒸发。将残余物溶于DMF(1mL)中，加入NaH(5mg，0.12mmol，1.2当量)，然后在室温下搅拌10分钟。将溴乙酸乙酯(14μL，0.12mmol，1.2当量)加入混合物中并在室温下搅拌2小时。将反应用水(5mL)淬灭，并用DCM(3×5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。使用一般程序D使残余物经受皂化，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至
35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(16mg，45％)。LCMS:RT＝1.748min,MS
(ES)712.2(M+H)。
实例135
(R)-2-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-7-甲酸
甲酸酯(35mg，0.046mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并将混合物在室温下搅拌
6小时。将饱和NaHCO3水溶液(8mL)加入混合物中并在DCM(3x5mL)中萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)，蒸发。将残余物溶于DMF(1mL)中，加入NaH(5mg，0.12mmol，1.2当量)，然后在室温下搅拌10分钟。将溴乙酸乙酯(14μL，0.12mmol，1.2当量)加入混合物中并在室温下搅拌2小时。将反应用水(5mL)淬灭，并用DCM(3×5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。使用一般程序D使残余物经受皂化，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至
35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(16mg，45％)。LCMS:RT＝1.748min,MS
(ES)712.2(M+H)。
实例135
(R)-2-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-7-甲酸
[0290] 如下制备标题化合物(43％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸酯，随后使用一般
程序D皂化。MS(ES)700.4(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)9.00(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),
8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝
8.8,1.2Hz,1H),6.73(s,2H),4.37-4.19(m,3H),4.13-3.95(m,2H),3.76(d,J＝8.8Hz,3H),
3.36-3.15(m,2H),2.24(s,6H),2.09-2.05(m,2H),2.08(s,1.5H),1.99(s,1.5H),1.97(s,
1.5H),1.87(s,1.5H),0.95(dd,J＝9.2,6.8Hz,3H)。
实例136
2-(4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-7-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
步骤A.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸酯，随后使用一般
程序D皂化。MS(ES)700.4(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)9.00(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),
8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝
8.8,1.2Hz,1H),6.73(s,2H),4.37-4.19(m,3H),4.13-3.95(m,2H),3.76(d,J＝8.8Hz,3H),
3.36-3.15(m,2H),2.24(s,6H),2.09-2.05(m,2H),2.08(s,1.5H),1.99(s,1.5H),1.97(s,
1.5H),1.87(s,1.5H),0.95(dd,J＝9.2,6.8Hz,3H)。
实例136
2-(4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-7-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
步骤A.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
[0291] 如下制备标题化合物：根据实例58步骤F至G中所述的程序，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和苯胺。MS(ES)
601.2(M+H)
步骤B.实例136
1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和苯胺。MS(ES)
601.2(M+H)
步骤B.实例136
[0292] 在室温下，向8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(0.05mmol)在
DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(0.08mmol)，并将反应搅拌30分钟。加入甲基2-氯乙酸酯
(0.1mmol)，并将反应在室温下搅拌5小时，然后用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离有机层并且将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空下浓缩。然后遵循一般程序D中所述的程序将粗反应产物皂化并纯化，得到标题化合物(71％产率)。MS(ES)659.2(M+H)。
实例137
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌
啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(0.08mmol)，并将反应搅拌30分钟。加入甲基2-氯乙酸酯
(0.1mmol)，并将反应在室温下搅拌5小时，然后用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离有机层并且将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空下浓缩。然后遵循一般程序D中所述的程序将粗反应产物皂化并纯化，得到标题化合物(71％产率)。MS(ES)659.2(M+H)。
实例137
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌
啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0293] 向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸酯(20mg，0.028mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(7.25mg，0.056mmol)在甲苯
(932μl)中的溶液中加入2-(三丁基-l5-亚磷烷基)乙腈(140μl，0.056mmol)，并在50℃下搅拌20小时。浓缩反应混合物，并通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(15mg，65％)。LCMS:RT＝1.901min,MS(ES)823.3(M+H)。
步骤B.实例137
哚-3-甲酸酯(20mg，0.028mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(7.25mg，0.056mmol)在甲苯
(932μl)中的溶液中加入2-(三丁基-l5-亚磷烷基)乙腈(140μl，0.056mmol)，并在50℃下搅拌20小时。浓缩反应混合物，并通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(15mg，65％)。LCMS:RT＝1.901min,MS(ES)823.3(M+H)。
步骤B.实例137
[0294] 如下制备标题化合物(5mg，34％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
酯(15mg，0.018)和甲基6-(溴甲基)烟酸酯。LCMS:RT＝1.740min,MS(ES)809.4(M+H)。
实例138
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-8-甲酸
酯(15mg，0.018)和甲基6-(溴甲基)烟酸酯。LCMS:RT＝1.740min,MS(ES)809.4(M+H)。
实例138
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-8-甲酸
[0295] 如下制备标题化合物(66％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴喹啉-8-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)710.2(M+H)；1H-NMR(MeOH-d3)δ9.12(dd,1H,J1＝2Hz,,J1＝5Hz),9.90(dd,1H,J1＝2Hz,,J1＝
5Hz),8.81(m,1H),8.33(m,1H)7.93(m,1H),7.78(d,1H,,J＝8Hz),7.32(d,1H,,J＝8Hz),
6.63(s,2H),4.46(m,2H),4.35(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.87(多个s,3H),3.77-3.74(m,
1H),3.49-3.38(m,2H),3.11-3.08(m,1H),2.27(s,6H),2.23-2.02(多个s和m,8H),1.18和
1.16(两个d,3H,J＝8Hz)。
实例139
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲
酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴喹啉-8-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)710.2(M+H)；1H-NMR(MeOH-d3)δ9.12(dd,1H,J1＝2Hz,,J1＝5Hz),9.90(dd,1H,J1＝2Hz,,J1＝
5Hz),8.81(m,1H),8.33(m,1H)7.93(m,1H),7.78(d,1H,,J＝8Hz),7.32(d,1H,,J＝8Hz),
6.63(s,2H),4.46(m,2H),4.35(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.87(多个s,3H),3.77-3.74(m,
1H),3.49-3.38(m,2H),3.11-3.08(m,1H),2.27(s,6H),2.23-2.02(多个s和m,8H),1.18和
1.16(两个d,3H,J＝8Hz)。
实例139
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲
酸
[0296] 如下制备标题化合物(78％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。MS(ES)699.2(M+H)。
实例140
(3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。MS(ES)699.2(M+H)。
实例140
(3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0297] 如下制备标题化合物(74％产率)：遵循与实例24中所述相同的程序，用叔丁基(4R,5S)-4,5-二甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物代替叔丁基(R)-4-乙基-1,
2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物。MS(ES)553.4(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d,1H,J＝
8Hz),7.29(d,1H,J＝8Hz),6.64(s,2H),5.82(m,1H),4.05-3.90(m,6H),3.52-3.50(m,1H),
3.47-3.31(m,3H),2.35(s,6H),2.17(重叠的tr和多个s,8H),1.21(d,0.75H,J＝8Hz),1.19
(d,0.75H,J＝8Hz),1.05(d,1.5H,J＝8Hz),1.03(d,1.5H,J＝8Hz),0.88(d,0.75H,J＝
8Hz),0.82(d,0.75H,J＝8Hz)
实例141
3-((3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物。MS(ES)553.4(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d,1H,J＝
8Hz),7.29(d,1H,J＝8Hz),6.64(s,2H),5.82(m,1H),4.05-3.90(m,6H),3.52-3.50(m,1H),
3.47-3.31(m,3H),2.35(s,6H),2.17(重叠的tr和多个s,8H),1.21(d,0.75H,J＝8Hz),1.19
(d,0.75H,J＝8Hz),1.05(d,1.5H,J＝8Hz),1.03(d,1.5H,J＝8Hz),0.88(d,0.75H,J＝
8Hz),0.82(d,0.75H,J＝8Hz)
实例141
3-((3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
[0298] 如下制备标题化合物(62％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)
673.2(M+H)。
实例142
4-((3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)
673.2(M+H)。
实例142
4-((3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯甲酸
[0299] 如下制备标题化合物(73％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)
673.3(M+H)。
实例143
6-((3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-4-甲酸
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴苯甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)
673.3(M+H)。
实例143
6-((3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-4-甲酸
[0300] 如下制备标题化合物(8％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(3R,4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-3,4-二甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程
序D皂化。MS(ES)726.3(M+H)。
实例144
2-(4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-2-(喹啉-8-基)-2,3,4,
5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-7-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯，随后使用一般程
序D皂化。MS(ES)726.3(M+H)。
实例144
2-(4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-2-(喹啉-8-基)-2,3,4,
5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-7-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
[0301] 如下制备标题化合物(55％产率)：根据实例136步骤A和B中所述的程序，用8-溴喹啉代替苯胺。MS(ES)710.2(M+H)
实例145
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-
甲酸
步骤A.乙基1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
实例145
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-
甲酸
步骤A.乙基1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0302] 将乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(200mg，0.71mmol)、甲基硼酸(57.9mg，0.97mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(79mg，0.193mmol)、K3PO4
(253mg，1.29mmol)和PdOAc2(22mg，0.097mmol)的混合物在Ar下脱气10分钟。加入甲苯
(1.5ml)，并将所得混合物在100℃加热3小时。将反应混合物浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(140mg，99％)。LCMS:RT＝1.558min,MS(ES)218.2(M+H)。
步骤B.乙基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
(253mg，1.29mmol)和PdOAc2(22mg，0.097mmol)的混合物在Ar下脱气10分钟。加入甲苯
(1.5ml)，并将所得混合物在100℃加热3小时。将反应混合物浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(140mg，99％)。LCMS:RT＝1.558min,MS(ES)218.2(M+H)。
步骤B.乙基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0303] 在0℃下，向乙基1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(140mg，0.64mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入NBS(115mg，0.64mmol)。1小时后，通过加入H2O(10mL)淬灭反应。用DCM(10mL X 2)萃取混合物。将合并的有机溶液用H2O(20mL)洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-10％梯度)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物
(176mg，92％)。
步骤C.实例145
(176mg，92％)。
步骤C.实例145
[0304] 如下制备标题化合物(33mg，50％)：遵循一般偶联程序B，使用R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.093mmol)、乙基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(33mg，0.11mmol)、CuI(0.9mg，0.005mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(1.3mg，
0.0093mmol)和K2CO3(26mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例146
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌
啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
(33mg，0.11mmol)、CuI(0.9mg，0.005mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(1.3mg，
0.0093mmol)和K2CO3(26mg，0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例146
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌
啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0305] 如下制备标题化合物(14mg，60％)：根据实例137步骤A和B中所述的程序，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(20mg，0.028mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(18mg，0.14mmol)。MS(ES)698.2(M+H)。
实例147
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-8-甲酸
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(20mg，0.028mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(18mg，0.14mmol)。MS(ES)698.2(M+H)。
实例147
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-8-甲酸
[0306] 如下制备标题化合物(12.7mg，38％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴喹啉-8-甲酸酯(20mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.008min,MS(ES)708.3(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ
9.20(s,1H),9.00(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.87(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.6,1.6Hz,
1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J
＝8.6Hz,1H),6.61(s,2H),3.99(h,J＝6.4Hz,5H),3.77(dt,J＝14.2,5.7Hz,1H),3.20(dt,
J＝12.5,7.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.33(s,6H),2.21(quint,J＝6.0Hz,2H),
1.95-1.92(m,1H),1.83-1.78(m,1H)。
实例148
5-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-1-甲酸
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴喹啉-8-甲酸酯(20mg，0.075mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.008min,MS(ES)708.3(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ
9.20(s,1H),9.00(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.87(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(dd,J＝8.6,1.6Hz,
1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J
＝8.6Hz,1H),6.61(s,2H),3.99(h,J＝6.4Hz,5H),3.77(dt,J＝14.2,5.7Hz,1H),3.20(dt,
J＝12.5,7.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.33(s,6H),2.21(quint,J＝6.0Hz,2H),
1.95-1.92(m,1H),1.83-1.78(m,1H)。
实例148
5-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-1-甲酸
[0307] 如下制备标题化合物(8.3mg，25％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-萘甲酸酯(20mg，0.075mmol)、CuI
(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、和K2CO3(20mg，
0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.107min,MS(ES)707.2(M+H)；1H NMR
(500MHz,氯仿-d)δ9.14(s,1H),9.05(t,J＝9.7Hz,1H),8.33(dd,J＝7.3,4.3Hz,1H),8.17
(d,J＝10.0Hz,0.5H),7.91(d,J＝10.0Hz,0.5H),7.81(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.63(dt,J
＝15.9,8.0Hz,1H),7.52(q,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝10.0Hz,0.5H),7.36(dd,J＝11.5,
8.0Hz,1.5H),6.60(d,J＝9.0Hz,2H),4.42(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H),4.01(q,J＝6.0Hz,
2H),3.83-3.75(m,1H),3.49–3.33(m,3H),2.48(s,1.5H),2.46(s,1.5H),2.31(s,9H),2.22
(h,J＝7.5Hz,2H),1.31(d,J＝3.9Hz,1.5H),1.29(d,J＝3.9Hz,1.5H)。
实例150
8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹
啉-8-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-萘甲酸酯(20mg，0.075mmol)、CuI
(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、和K2CO3(20mg，
0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.107min,MS(ES)707.2(M+H)；1H NMR
(500MHz,氯仿-d)δ9.14(s,1H),9.05(t,J＝9.7Hz,1H),8.33(dd,J＝7.3,4.3Hz,1H),8.17
(d,J＝10.0Hz,0.5H),7.91(d,J＝10.0Hz,0.5H),7.81(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.63(dt,J
＝15.9,8.0Hz,1H),7.52(q,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝10.0Hz,0.5H),7.36(dd,J＝11.5,
8.0Hz,1.5H),6.60(d,J＝9.0Hz,2H),4.42(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H),4.01(q,J＝6.0Hz,
2H),3.83-3.75(m,1H),3.49–3.33(m,3H),2.48(s,1.5H),2.46(s,1.5H),2.31(s,9H),2.22
(h,J＝7.5Hz,2H),1.31(d,J＝3.9Hz,1.5H),1.29(d,J＝3.9Hz,1.5H)。
实例150
8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(喹
啉-8-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮
[0308] 如下制备标题化合物：遵循实例109步骤A和B中所述的程序，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和8-溴喹啉。MS
(ES)698.2(M+H)。
实例151
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-1-甲酸
1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮和8-溴喹啉。MS
(ES)698.2(M+H)。
实例151
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-1-甲酸
[0309] 如下制备标题化合物(6.3mg，19％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-萘甲酸酯(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.079min,MS(ES)707.2(M+H)。
实例152
6-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基5-溴-1-萘甲酸酯(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.079min,MS(ES)707.2(M+H)。
实例152
6-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
[0310] 如下制备标题化合物(8.1mg，25％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.075min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.15(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝
8.6Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.41(dd,J＝13.0,
3.6Hz,1H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.73(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(d,J＝
12.7Hz,1H),3.47-3.32(m,2H),2.46(s,3H),2.31(s,6H),2.28(s,3H),2.22(q,J＝6.9Hz,
2H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例153
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.075min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.15(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝
8.6Hz,1H),7.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.41(dd,J＝13.0,
3.6Hz,1H),4.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.73(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(d,J＝
12.7Hz,1H),3.47-3.32(m,2H),2.46(s,3H),2.31(s,6H),2.28(s,3H),2.22(q,J＝6.9Hz,
2H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例153
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
[0311] 如下制备标题化合物(16.3mg，49％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.061min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),
7.58–7.51(m,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.35–4.30(m,4H),4.01(t,J＝
6.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.66(s,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,6H),2.34(s,6H),
2.23(dd,J＝10.0,4.5Hz,2H),1.73(s,2H)。
实例154
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-7-甲
酸
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.061min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),
7.58–7.51(m,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.35–4.30(m,4H),4.01(t,J＝
6.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.66(s,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,6H),2.34(s,6H),
2.23(dd,J＝10.0,4.5Hz,2H),1.73(s,2H)。
实例154
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-7-甲
酸
[0312] 如下制备标题化合物(5.7mg，17％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸酯(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.975min,MS(ES)715.2(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.58–
7.51(m,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.35–4.30(m,4H),4.01(t,J＝6.2Hz,
2H),3.88(s,2H),3.66(s,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,6H),2.34(s,6H),2.23(dd,J
＝10.0,4.5Hz,2H),1.73(s,2H)。
实例155
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-4-甲酸
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸酯(20mg，0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.975min,MS(ES)715.2(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.58–
7.51(m,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.35–4.30(m,4H),4.01(t,J＝6.2Hz,
2H),3.88(s,2H),3.66(s,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,6H),2.34(s,6H),2.23(dd,J
＝10.0,4.5Hz,2H),1.73(s,2H)。
实例155
6-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-4-甲酸
[0313] 如下制备标题化合物(9mg，27％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓
并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.960min,MS(ES)711.3(M+H)；1H NMR
(600MHz,氯仿-d)δ9.22(s,1H),8.51(d,J＝0.9Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.74–7.70(m,
1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.89(t,J＝
6.4Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),
2.20(s,2H),1.90–1.85(m,2H)。
实例156
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酸
并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.960min,MS(ES)711.3(M+H)；1H NMR
(600MHz,氯仿-d)δ9.22(s,1H),8.51(d,J＝0.9Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.74–7.70(m,
1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(s,2H),4.11(s,3H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.89(t,J＝
6.4Hz,2H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.22(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),
2.20(s,2H),1.90–1.85(m,2H)。
实例156
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酸
[0314] 如下制备标题化合物(7.5mg，23％)：遵循一般偶联程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.964min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR
(600MHz,氯仿-d)δ9.21(s,1H),8.25(s,1H),8.02(ddd,J＝8.8,4.1,1.5Hz,1H),7.79(dd,J
＝8.6,6.2Hz,1H),7.37(dd,J＝24.7,8.6Hz,2H),7.16(s,1H),6.65(d,J＝4.6Hz,2H),4.01
(t,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.84(s,3H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(t,J＝9.0Hz,
2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),2.25(quint,J＝6.0Hz,2H),1.84-1.80(m,2H)。
实例157
(R)-2-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-5-甲酸
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(25mg，0.046mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、Pd2(dba)3(4mg，0.0043mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和Cs2CO3(50mg，
0.153mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.964min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR
(600MHz,氯仿-d)δ9.21(s,1H),8.25(s,1H),8.02(ddd,J＝8.8,4.1,1.5Hz,1H),7.79(dd,J
＝8.6,6.2Hz,1H),7.37(dd,J＝24.7,8.6Hz,2H),7.16(s,1H),6.65(d,J＝4.6Hz,2H),4.01
(t,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.84(s,3H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(t,J＝9.0Hz,
2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),2.25(quint,J＝6.0Hz,2H),1.84-1.80(m,2H)。
实例157
(R)-2-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-5-甲酸
[0315] 如下制备标题化合物(22mg，62％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基2-氯喹啉-5-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.323min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例158
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.丙基3-溴-1-丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基2-氯喹啉-5-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.323min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例158
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.丙基3-溴-1-丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0316] 如下制备标题化合物(56mg，61％)：遵循一般程序F，使用1H-吲哚-5-甲酸(46mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(25mg，0.62mmol)和1-碘丙烷(61μL，0.48mmol)。
LCMS:RT＝1.761min,MS(ES)324.2(M+H)。
步骤B.实例158
LCMS:RT＝1.761min,MS(ES)324.2(M+H)。
步骤B.实例158
[0317] 如下制备标题化合物(29mg，78％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、丙基3-溴-1-丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.104min,MS
(ES)740.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.84–7.69(m,2H),7.62(dd,J＝8.2,1.7Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.48(dt,J＝12.7,3.2Hz,
1H),4.28–4.10(m,4H),3.98(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.71–3.56(m,2H),
3.44–3.10(m,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,
1.5H),1.89(s,1.5H),1.80(h,J＝7.4Hz,2H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.88(td,J＝7.4,
2.7Hz,3H)。
实例159
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸(分离的立体异构体A)
步骤A.7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的制备
在0℃下，向7-溴-5-甲基-1H-吲哚(300mg，1.43mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中滴加
TFAA(0.24mL，1.71mmol)。将反应溶液加温至室温并搅拌过夜。将反应用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(10mL X 2)萃取。将合并的有机溶液干燥并在真空下浓缩。将残余物溶于H2O(1mL)中并加入NaOH(200mg，5.00mmol)。将反应混合物回流3小时，然后用HCl(6N)中和。用EtOAc(20mL X 2)萃取所得混合物。将合并的有机溶液干燥，浓缩，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至20％-80％MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(100mg，
30％)。LCMS:RT＝1.252min,MS(ES)254.1(M+H)。
步骤B.甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、丙基3-溴-1-丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.104min,MS
(ES)740.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.84–7.69(m,2H),7.62(dd,J＝8.2,1.7Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.48(dt,J＝12.7,3.2Hz,
1H),4.28–4.10(m,4H),3.98(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.71–3.56(m,2H),
3.44–3.10(m,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,
1.5H),1.89(s,1.5H),1.80(h,J＝7.4Hz,2H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.88(td,J＝7.4,
2.7Hz,3H)。
实例159
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸(分离的立体异构体A)
步骤A.7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的制备
在0℃下，向7-溴-5-甲基-1H-吲哚(300mg，1.43mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中滴加
TFAA(0.24mL，1.71mmol)。将反应溶液加温至室温并搅拌过夜。将反应用H2O(10mL)淬灭，然后用DCM(10mL X 2)萃取。将合并的有机溶液干燥并在真空下浓缩。将残余物溶于H2O(1mL)中并加入NaOH(200mg，5.00mmol)。将反应混合物回流3小时，然后用HCl(6N)中和。用EtOAc(20mL X 2)萃取所得混合物。将合并的有机溶液干燥，浓缩，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至20％-80％MeCN0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(100mg，
30％)。LCMS:RT＝1.252min,MS(ES)254.1(M+H)。
步骤B.甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0318] 在0℃下，向7-溴-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(100mg，0.394mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入NaH(38mg，1.57mmol)。15分钟后，加入MeI(0.098mL，1.574mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。将反应用H2O(3mL)淬灭，然后用DCM(10mL X 2)萃取。将合并的有机溶液干燥，浓缩，得到标题化合物。将其不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES)282.1(M+H)
步骤C.实例159
步骤C.实例159
[0319] 如下制备标题化合物(70mg，60％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)、甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(115mg，0.41mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、Xantphos(43mg，0.074mmol)和Cs2CO3(242mg，0.74mmol)，随后使用一般程序D皂化。在最后的纯化步骤期间，分离作为为分离的阻转异构体的标题化合物(第1级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.044min,MS(ES)
726.3(M+H)。
实例160
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲
酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)、甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(115mg，0.41mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、Xantphos(43mg，0.074mmol)和Cs2CO3(242mg，0.74mmol)，随后使用一般程序D皂化。在最后的纯化步骤期间，分离作为为分离的阻转异构体的标题化合物(第1级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.044min,MS(ES)
726.3(M+H)。
实例160
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲
酸
[0320] 如下制备标题化合物：遵循实例109步骤A和B中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和乙基3-溴-1,7-二
甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯。MS(ES)712.2(M+H)。
实例161
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌
啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和乙基3-溴-1,7-二
甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯。MS(ES)712.2(M+H)。
实例161
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基哌
啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0321] 如下制备标题化合物(25mg，74％)：根据实例137步骤A和B中所述的程序，使用乙基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(34mg，0.046mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(30mg，0.23mmol)。LCMS:RT＝1.767min,MS
(ES)823.3(M+H)。
实例162
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸(分离的立体异构体B)
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(34mg，0.046mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(30mg，0.23mmol)。LCMS:RT＝1.767min,MS
(ES)823.3(M+H)。
实例162
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸(分离的立体异构体B)
[0322] 沿实例159分离作为分离的阻转异构体的标题化合物(第2级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.074min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例163
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
实例163
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸
[0323] 如下制备标题化合物(20mg，56％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯
(17mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.994min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例164
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.乙基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸酯
(17mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.994min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例164
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.乙基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0324] 如下制备标题化合物(51mg，61％)：遵循一般程序F，使用1H-吲哚-5-甲酸(46mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(25mg，0.62mmol)和EtI(53μL，0.62mmol)。LCMS:RT＝
1.756min,MS(ES)296.1(M+H)。
步骤B.实例164
1.756min,MS(ES)296.1(M+H)。
步骤B.实例164
[0325] 如下制备标题化合物(34mg，94％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.155min,MS
(ES)726.3(M+H)。
实例165
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基3-溴-1-乙基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.155min,MS
(ES)726.3(M+H)。
实例165
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸
[0326] 如下制备标题化合物(27mg，76％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.058min,MS
(ES)713.2(M+H)。
实例166
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲
酸
步骤A.异丙基3-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-7-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.058min,MS
(ES)713.2(M+H)。
实例166
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲
酸
步骤A.异丙基3-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0327] 如下制备标题化合物(28mg，30％)：遵循一般程序F，使用1H-吲哚-5-甲酸(46mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(25mg，0.62mmol)和2-碘丙烷(61μL，0.62mmol)。
LCMS:RT＝1.765min,MS(ES)324.2(M+H)。
步骤B.实例166
LCMS:RT＝1.765min,MS(ES)324.2(M+H)。
步骤B.实例166
[0328] 如下制备标题化合物(13mg，37％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、异丙基3-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.087min,MS
(ES)740.2(M+H)。
实例167
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-6-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、异丙基3-溴-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.087min,MS
(ES)740.2(M+H)。
实例167
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-6-甲酸
[0329] 如下制备标题化合物(87％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸酯，随后使用
1
一般程序D皂化。MS(ES)713.3(M+H)；H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.83(d,J＝4.8Hz,1H),
7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(s,2H),6.44
(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.89(s,
3H),3.73(s,3H),3.33-3.20(m,2H),2.23(s,6H),2.09(s,1.5H),2.09-2.03(m,2H),2.00
(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.00(dd,J＝6.4,3.6Hz,3H)。
实例168
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸酯，随后使用
1
一般程序D皂化。MS(ES)713.3(M+H)；H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.83(d,J＝4.8Hz,1H),
7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(s,2H),6.44
(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.99-3.95(m,2H),3.89(s,
3H),3.73(s,3H),3.33-3.20(m,2H),2.23(s,6H),2.09(s,1.5H),2.09-2.03(m,2H),2.00
(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.00(dd,J＝6.4,3.6Hz,3H)。
实例168
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
[0330] 如下制备标题化合物(3.8mg，12％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.056min,MS(ES)710.1(M+H)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,0.7H),8.21(d,J＝7.9Hz,
0.3H),7.79(s,0.7H),7.77(s,1.3H),7.36(d,J＝8.9Hz,1.3H),7.32(d,J＝7.8Hz,0.7H),
7.05(d,J＝7.6Hz,1.3H),7.00(d,J＝7.6Hz,0.7H),6.62(s,1.3H),6.57(s,0.7H),4.16
(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),4.08–3.96(m,2H),3.93(s,1H),3.84-3.71(m,3H)3.54(dd,J＝
23.0,13.2Hz,1H),3.37(dq,J＝14.4,7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.34-2.28(m,6H),2.26(s,
3H),2.23-2.16(m,2H),1.30(d,J＝6.5Hz,2H),1.19(d,J＝6.5Hz,1H)。
实例169
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.056min,MS(ES)710.1(M+H)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,0.7H),8.21(d,J＝7.9Hz,
0.3H),7.79(s,0.7H),7.77(s,1.3H),7.36(d,J＝8.9Hz,1.3H),7.32(d,J＝7.8Hz,0.7H),
7.05(d,J＝7.6Hz,1.3H),7.00(d,J＝7.6Hz,0.7H),6.62(s,1.3H),6.57(s,0.7H),4.16
(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),4.08–3.96(m,2H),3.93(s,1H),3.84-3.71(m,3H)3.54(dd,J＝
23.0,13.2Hz,1H),3.37(dq,J＝14.4,7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.34-2.28(m,6H),2.26(s,
3H),2.23-2.16(m,2H),1.30(d,J＝6.5Hz,2H),1.19(d,J＝6.5Hz,1H)。
实例169
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-2-甲酸
[0331] 如下制备标题化合物(90％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸酯，随后使用
一般程序D皂化。MS(ES)713.3(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.47(d,J＝4.8Hz,1H),
7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.70
(s,2H),4.68-4.63(m,1H),4.18-4.09(m,2H),4.06(s,3H),4.02-3.95(m,2H),3.76(s,3H),
3.37-3.16(m,2H),2.25(s,3H),2.22(s,6H),2.06(s,1.5H),2.03-1.99(m,2H),1.98(s,
1.5H),1.89(s,1.5H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例170
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
步骤A.甲基2-溴-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸酯，随后使用
一般程序D皂化。MS(ES)713.3(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.47(d,J＝4.8Hz,1H),
7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.70
(s,2H),4.68-4.63(m,1H),4.18-4.09(m,2H),4.06(s,3H),4.02-3.95(m,2H),3.76(s,3H),
3.37-3.16(m,2H),2.25(s,3H),2.22(s,6H),2.06(s,1.5H),2.03-1.99(m,2H),1.98(s,
1.5H),1.89(s,1.5H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例170
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
步骤A.甲基2-溴-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0332] 向甲基2-氧代吲哚啉-4-甲酸酯(100mg，0.523mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入POBr3(880mg，3.05mmol)和咪唑(140mg，2.06mmol)。将反应加热至80℃并搅拌16小时。将反应冷却至室温，用H2O(20mL)淬灭并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗
反应混合物，得到标题化合物(27mg，20％)。
步骤B.甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
反应混合物，得到标题化合物(27mg，20％)。
步骤B.甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯的制备
[0333] 如下制备标题化合物(21mg，75％)：遵循一般程序F，使用甲基2-溴-1H-吲哚-4-甲酸酯、NaH(6mg，0.25mmol)和MeI(30mg，0.211mmol)。步骤C.实例170
[0334] 如下制备标题化合物(9.7mg，29％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯
(20mg，0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.116min,MS
(ES)712.1(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.84(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,
5.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),6.88(s,1H),6.46(d,J＝1.5Hz,2H),
4.29-4.09(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.52(s,1.5H),3.51(s,1.5H),3.47–
3.37(m,1H),3.27(dtd,J＝12.5,7.3,5.0Hz,1H),3.19(dt,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.17(s,
6H),2.10(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.05-2.02(m,2H),1.93(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.07
(br.s,1.5H),1.03(br.S,1.5H)。
实例171
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸酯
(20mg，0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.116min,MS
(ES)712.1(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.84(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,
5.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),6.88(s,1H),6.46(d,J＝1.5Hz,2H),
4.29-4.09(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.79(s,3H),3.52(s,1.5H),3.51(s,1.5H),3.47–
3.37(m,1H),3.27(dtd,J＝12.5,7.3,5.0Hz,1H),3.19(dt,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.17(s,
6H),2.10(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.05-2.02(m,2H),1.93(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.07
(br.s,1.5H),1.03(br.S,1.5H)。
实例171
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0335] 如下制备标题化合物(30mg，84％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)712.2(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(t,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),
7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.74(s,2H),
4.49(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),4.01–3.94(m,3H),3.88(s,3H),3.78(s,
1.5H),3.77(s,1.5H),3.23(h,J＝6.9Hz,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07(q,J＝7.1,
6.5Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.05(dd,J＝6.5,3.8Hz,3H)。
实例172
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-6-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)712.2(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(t,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),
7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.74(s,2H),
4.49(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),4.01–3.94(m,3H),3.88(s,3H),3.78(s,
1.5H),3.77(s,1.5H),3.23(h,J＝6.9Hz,2H),2.25(s,6H),2.12(s,1.5H),2.07(q,J＝7.1,
6.5Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.05(dd,J＝6.5,3.8Hz,3H)。
实例172
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-6-甲酸
[0336] 如下制备标题化合物(26mg，73％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴喹啉-6-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.816min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例173
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-乙基-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴喹啉-6-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.816min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例173
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-乙基-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0337] 在0℃下，向4-溴-1H-吲哚-3-甲酸(700mg，2.92mmol)在THF(20mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(Et2O中的2.0M溶液，1.6mL，3.2mmol)，并将反应混合物搅拌2小时，然后加温至室温。将反应用AcOH淬灭，在真空下浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗残余物，得到甲基4-溴-1H-吲哚-3-甲酸(513mg，69％产率)。如下制备标题化合物(52mg，93％)：遵循一般程序F，使用甲基4-溴-
1H-吲哚-3-甲酸酯(50mg，0.20mmol)、NaH(9mg，0.375mmol)和EtBr(40mg，0.367mmol)。
步骤B.实例173
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗残余物，得到甲基4-溴-1H-吲哚-3-甲酸(513mg，69％产率)。如下制备标题化合物(52mg，93％)：遵循一般程序F，使用甲基4-溴-
1H-吲哚-3-甲酸酯(50mg，0.20mmol)、NaH(9mg，0.375mmol)和EtBr(40mg，0.367mmol)。
步骤B.实例173
[0338] 如下制备标题化合物(11.6mg，35％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(20mg，0.071mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.996,
2.029min,MS(ES)726.1(M+H)。
实例174
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
(20mg，0.071mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.996,
2.029min,MS(ES)726.1(M+H)。
实例174
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0339] 如下制备标题化合物(33mg，23％)：遵循实例170步骤A中所述的程序，使用甲基2-氧代吲哚啉-5-甲酸酯(100mg，0.52mmol)、POBr3(400mg，1.4mmol)、咪唑(100mg，1.47mmol)，并且遵循步骤B中所述的程序，使用NaH(6mg，0.25mmol)和MeI(30mg，
0.21mmol)。
步骤B.实例174
0.21mmol)。
步骤B.实例174
[0340] 如下制备标题化合物(8.9mg，27％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.097min,MS
1
(ES)712.2(M+H)；H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),8.00(ddd,J＝8.6,3.0,1.6Hz,
1H),7.72(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),6.62(s,2H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),
4.44-4.24(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.96(s,3H),3.69(s,1.5H),3.68(s 1.5H),3.62–
3.53(m,1H),3.44(dt,J＝14.1,7.3Hz,1H),3.35(dt,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.33(d,J＝
1.3Hz,6H),2.26(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.23-2.18(m,2H),2.09(s,1.5H),2.08(s,
1.5H),1.23(d,J＝6.2Hz,1.5H),1.22(d,J＝6.2Hz,1.5H)。
实例175
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.097min,MS
1
(ES)712.2(M+H)；H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),8.00(ddd,J＝8.6,3.0,1.6Hz,
1H),7.72(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),6.62(s,2H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),
4.44-4.24(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.96(s,3H),3.69(s,1.5H),3.68(s 1.5H),3.62–
3.53(m,1H),3.44(dt,J＝14.1,7.3Hz,1H),3.35(dt,J＝13.1,7.5Hz,1H),2.33(d,J＝
1.3Hz,6H),2.26(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.23-2.18(m,2H),2.09(s,1.5H),2.08(s,
1.5H),1.23(d,J＝6.2Hz,1.5H),1.22(d,J＝6.2Hz,1.5H)。
实例175
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
[0341] 如下制备标题化合物(9mg，25％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(17mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.948min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例176
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.948min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例176
3-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
[0342] 如下制备标题化合物(5.4mg，20％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(40mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.020min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例177
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酸
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(40mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.020min,MS(ES)710.2(M+H)。
实例177
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酸
[0343] 如下制备标题化合物(11.2mg，43％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(40mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.16(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(d,J
＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.35(d,J＝10.0Hz,1H),6.62(s,2H),4.38(dd,J＝
13.1,3.7Hz,1H),4.00(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,1H),3.62(d,J＝12.7Hz,1H),3.39(m,
2H),2.44(s,3H),2.31(s,6H),2.29(s,3H),2.25-2.18(m,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例178
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(40mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.16(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(d,J
＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.35(d,J＝10.0Hz,1H),6.62(s,2H),4.38(dd,J＝
13.1,3.7Hz,1H),4.00(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,1H),3.62(d,J＝12.7Hz,1H),3.39(m,
2H),2.44(s,3H),2.31(s,6H),2.29(s,3H),2.25-2.18(m,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例178
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0344] 如下制备标题化合物(45mg，80％)：遵循一般程序G，使用乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(54mg，0.20mmol)、NaH(10mg，0.24mmol)和MeI(15μL，0.24mmol)。LCMS:RT＝1.882min,MS(ES)282.1(M+H)。步骤B.实例178
[0345] 如下制备标题化合物(16mg，45％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.059min,MS
(ES)712.2(M+H)。
实例179
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(14mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.059min,MS
(ES)712.2(M+H)。
实例179
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
[0346] 使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA，10分钟梯度)从实例175中分离作第二洗脱立体异构体的标题化合物(绝对构型未知，
6mg，17％)。LCMS:RT＝1.961min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例180
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
6mg，17％)。LCMS:RT＝1.961min,MS(ES)713.2(M+H)。
实例180
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0347] 如下制备标题化合物(74mg，53％)：遵循实例170步骤A中所述的程序，使用甲基2-氧代吲哚啉-6-甲酸酯(100mg，0.52mmol)、POBr3(400mg，1.39mmol)和咪唑(100mg，1.47mmol)，并且遵循步骤B中所述的程序，使用NaH(15mg，0.63mmol)和MeI(60mg，
0.42mmol)。
步骤B.实例180
0.42mmol)。
步骤B.实例180
[0348] 如下制备标题化合物(11.9mg，36％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基2-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.096min,MS
(ES)712.2(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.66(dt,J＝8.3,
1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,
6.0Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,2H),6.16(s,1H),4.28–4.02(m,2H),3.90–3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.51(s,1.5H),3.50(s,1.5H),3.41-3.31(m,1H),3.29–3.22(m,1H),3.14(m,1H),
2.13(s,6H),2.05(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.02–1.97(m,2H),1.88(d,J＝6.2Hz,3H),1.03
(d,J＝3.9Hz,1.5H),0.97(d,J＝5.6Hz,1.5H)。
实例181
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
(20mg，0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.096min,MS
(ES)712.2(M+H)；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.66(dt,J＝8.3,
1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,
6.0Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,2H),6.16(s,1H),4.28–4.02(m,2H),3.90–3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.51(s,1.5H),3.50(s,1.5H),3.41-3.31(m,1H),3.29–3.22(m,1H),3.14(m,1H),
2.13(s,6H),2.05(s,1.5H),2.03(s,1.5H),2.02–1.97(m,2H),1.88(d,J＝6.2Hz,3H),1.03
(d,J＝3.9Hz,1.5H),0.97(d,J＝5.6Hz,1.5H)。
实例181
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0349] 如下制备标题化合物(58mg，94％)：遵循实例173步骤A中所述的程序，使用甲基4-溴-1H-吲哚-3-甲酸酯(50mg，0.20mmol)、NaH(9mg，0.38mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(50mg，0.36mmol)。
步骤B.实例181
步骤B.实例181
[0350] 如下制备标题化合物(13.7mg，39％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(25mg，0.080mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.956,
1.908min,MS(ES)756.1(M+H)。
实例182
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
1.908min,MS(ES)756.1(M+H)。
实例182
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0351] 如下制备标题化合物(51mg，97％产率)：遵循实例173步骤A中所述的程序，使用甲基4-溴-1H-吲哚-3-甲酸酯(50mg，0.20mmol)、NaH(9mg，0.38mmol)和MeI(50mg，0.35mmol)。步骤B.实例182
[0352] 如下制备标题化合物(11mg，34％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.952,
1.988min,MS(ES)712.00(M+H)。
实例183
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(20mg，0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.952,
1.988min,MS(ES)712.00(M+H)。
实例183
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
[0353] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS
(ES)726.3(M+H)。
实例184
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS
(ES)726.3(M+H)。
实例184
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
[0354] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基5-溴喹啉-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(dd,J＝7.6,
1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,
1H),6.70(s,2H),4.33-4.29(m,1H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.72-3.62(m,
2H),3.51-3.31(m,2H),2.28(s,6H),2.24(s,1.5H),2.22-2.15(m,2H),2.17(s,1.5H),2.09
(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.02(s,1.5H),1.31(s,3H)。
实例185
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
哚-1(2H)-酮和甲基5-溴喹啉-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)710.2(M+H)；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(dd,J＝7.6,
1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,
1H),6.70(s,2H),4.33-4.29(m,1H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.72-3.62(m,
2H),3.51-3.31(m,2H),2.28(s,6H),2.24(s,1.5H),2.22-2.15(m,2H),2.17(s,1.5H),2.09
(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.02(s,1.5H),1.31(s,3H)。
实例185
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
[0355] 如下制备标题化合物(28mg，79％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-2-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.120min,MS(ES)709.0(M+H)。
实例186
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸(分离的立体异
构体，第1洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基6-溴-2-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.120min,MS(ES)709.0(M+H)。
实例186
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸(分离的立体异
构体，第1洗脱阻转异构体)
[0356] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-2-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，
0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到作为第一洗脱立体异构体的标题化合物(绝对构型未知)。LCMS:RT＝2.047min,
MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84–8.65(m,1H),8.16–7.94(m,2H),7.86–
7.67(m,2H),7.68–7.56(m,1H),7.49(td,J＝21.2,7.8Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),6.71–
6.49(m,2H),4.50(qd,J＝12.8,4.0Hz,1H),4.42–4.20(m,1H),4.07–3.96(m,2H),3.93(s,
0.75H),3.92(s,1.5H),3.91(s,0.75H),3.54–3.35(m,3H),2.32(s,6H),2.29-2.24(m,2H),
2.21(s,0.75H),2.20(s,1.5H),2.19(s,0.75H),2.11(s,0.75H),2.10(s,0.75H),2.09(s,
1.5H),1.40–1.21(m,3H)。
实例187
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-2-萘甲酸(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴-2-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，
0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到作为第一洗脱立体异构体的标题化合物(绝对构型未知)。LCMS:RT＝2.047min,
MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84–8.65(m,1H),8.16–7.94(m,2H),7.86–
7.67(m,2H),7.68–7.56(m,1H),7.49(td,J＝21.2,7.8Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),6.71–
6.49(m,2H),4.50(qd,J＝12.8,4.0Hz,1H),4.42–4.20(m,1H),4.07–3.96(m,2H),3.93(s,
0.75H),3.92(s,1.5H),3.91(s,0.75H),3.54–3.35(m,3H),2.32(s,6H),2.29-2.24(m,2H),
2.21(s,0.75H),2.20(s,1.5H),2.19(s,0.75H),2.11(s,0.75H),2.10(s,0.75H),2.09(s,
1.5H),1.40–1.21(m,3H)。
实例187
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-2-萘甲酸(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
[0357] 沿实例186分离作为第二洗脱立体异构体的标题化合物(绝对构型未知)。MS(ES)709.0(M+H)。
实例188
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
实例188
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
[0358] 如下制备标题化合物(29mg，82％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.123和2.140min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.25(t,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.05–7.94(m,
1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.71–7.56(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,0.5H),6.98
(s,0.5H),6.74(s,2H),4.68–4.48(m,1H),4.27–4.13(m,1H),4.08–3.92(m,2H),3.79(s,
3H),3.29(ddt,J＝41.8,13.5,6.4Hz,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.09(s,1.5H),
2.08–2.03(m,2H),2.00(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.05(dd,J＝6.5,1.6Hz,3H)。
实例189
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.123和2.140min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.25(t,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.05–7.94(m,
1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.71–7.56(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,0.5H),6.98
(s,0.5H),6.74(s,2H),4.68–4.48(m,1H),4.27–4.13(m,1H),4.08–3.92(m,2H),3.79(s,
3H),3.29(ddt,J＝41.8,13.5,6.4Hz,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.09(s,1.5H),
2.08–2.03(m,2H),2.00(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.05(dd,J＝6.5,1.6Hz,3H)。
实例189
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
[0359] 如下制备标题化合物(21mg，59％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.091min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.91(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H),8.27–8.12(m,1H),7.92(t,J＝9.3Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),
7.75–7.47(m,3H),7.40–7.27(m,1H),6.70(d,J＝4.6Hz,2H),4.77–4.52(m,1H),4.36–4.09(m,1H),4.04–3.86(m,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.67–3.54(m,2H),3.26–3.10(m,
1H),2.24(s,6H),2.14(s,1.5H),2.12–2.06(m,2H),2.05(s,1.5H),2.01(s,1.5H),1.92(s,
1.5H),1.24–1.08(m,3H)。
实例190
(R)-1-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.091min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.91(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H),8.27–8.12(m,1H),7.92(t,J＝9.3Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),
7.75–7.47(m,3H),7.40–7.27(m,1H),6.70(d,J＝4.6Hz,2H),4.77–4.52(m,1H),4.36–4.09(m,1H),4.04–3.86(m,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.67–3.54(m,2H),3.26–3.10(m,
1H),2.24(s,6H),2.14(s,1.5H),2.12–2.06(m,2H),2.05(s,1.5H),2.01(s,1.5H),1.92(s,
1.5H),1.24–1.08(m,3H)。
实例190
(R)-1-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
[0360] 如下制备标题化合物(18mg，51％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基1-溴-2-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.065和2.092min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.20–8.05(m,2.5H),8.01(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.91–7.85(m,0.5),7.78(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.74–7.60(m,1.5H),7.58(d,J＝7.6Hz,0.5H),7.33(dd,J＝8.6,
2.1Hz,1H),6.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.40(dq,J＝10.5,6.2,5.2Hz,1H),4.29–4.14(m,1H),
3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.30–3.14(m,3H),2.22(s,6H),2.16
(s,1H),2.13(s,0.5H),2.10(s,0.5H),2.07(s,1H),2.05(s,0.5H),2.04–1.98(m,2H),1.96
(s,1H),1.92(s,0.5H),1.87(s,1H),1.32–1.10(m,3H)。
实例191
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基1-溴-2-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.065和2.092min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.20–8.05(m,2.5H),8.01(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.91–7.85(m,0.5),7.78(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.74–7.60(m,1.5H),7.58(d,J＝7.6Hz,0.5H),7.33(dd,J＝8.6,
2.1Hz,1H),6.70(d,J＝4.8Hz,2H),4.40(dq,J＝10.5,6.2,5.2Hz,1H),4.29–4.14(m,1H),
3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.30–3.14(m,3H),2.22(s,6H),2.16
(s,1H),2.13(s,0.5H),2.10(s,0.5H),2.07(s,1H),2.05(s,0.5H),2.04–1.98(m,2H),1.96
(s,1H),1.92(s,0.5H),1.87(s,1H),1.32–1.10(m,3H)。
实例191
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-萘甲酸
[0361] 如下制备标题化合物(7mg，20％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴-1-萘甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2
(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(t,J＝
7.8Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.52–7.42(m,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,2H),4.49(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),4.29–4.10(m,1H),3.95(q,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,1.5H),3.78
(s,1.5H),3.26–3.04(m,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.03(s,
1.5H),2.00(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例192
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)709.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(t,J＝
7.8Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.52–7.42(m,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(s,2H),4.49(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),4.29–4.10(m,1H),3.95(q,J＝6.4Hz,2H),3.80(s,1.5H),3.78
(s,1.5H),3.26–3.04(m,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.03(s,
1.5H),2.00(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例192
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
[0362] 如下制备标题化合物(11mg，30％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(18mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.094min,MS(ES)742.0(M+H)。
实例193
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-5-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
步骤A.3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(18mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.094min,MS(ES)742.0(M+H)。
实例193
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-5-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
步骤A.3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
[0363] 如下制备标题化合物(61mg，51％)：遵循一般程序F，使用5-(三氟甲基)-1H-吲哚(80mg，0.43mmol)、NBS(100mg，0.561mmol)、NaH(18mg，0.75mmol)和MeI(90mg，0.63mmol)。
步骤B.实例193
步骤B.实例193
[0364] 如下制备标题化合物(7.6mg，29％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚
(20mg，0.072mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，
0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第2级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝
2.293.min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例194
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚
(20mg，0.072mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，
0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第2级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝
2.293.min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例194
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸
[0365] 如下制备标题化合物(19mg，54％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴苯并呋喃-2-甲酸酯(13mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.103min,MS(ES)699.0(M+H)。
实例195
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-
茚-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴苯并呋喃-2-甲酸酯(13mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.103min,MS(ES)699.0(M+H)。
实例195
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-
茚-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0366] 如下制备标题化合物(8mg，24％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(11mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.069min,MS(ES)669.1(M+H)。
实例196
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.069min,MS(ES)669.1(M+H)。
实例196
(R)-5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸
[0367] 如下制备标题化合物(29mg，83％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴苯并呋喃-2-甲酸酯(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.130min,MS(ES)699.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝2.2Hz,2H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(d,J＝
1.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.9,3.6,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.47
(d,J＝11.4Hz,2H),4.19–4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.74–
3.61(m,2H),3.22(dt,J＝13.4,7.4Hz,2H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(d,J＝
13.1Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例197
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲
酸
步骤A.甲基4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基5-溴苯并呋喃-2-甲酸酯(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.130min,MS(ES)699.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝2.2Hz,2H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(d,J＝
1.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.9,3.6,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.47
(d,J＝11.4Hz,2H),4.19–4.11(m,1H),3.99(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.74–
3.61(m,2H),3.22(dt,J＝13.4,7.4Hz,2H),2.26(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(d,J＝
13.1Hz,2H),2.03(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例197
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲
酸
步骤A.甲基4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0368] 如下制备标题化合物(35mg，59％)：遵循一般程序G，使用甲基4-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(51mg，0.20mmol)、NaH(10mg，0.24mmol)和2-碘丙烷(15μL，0.44mmol)。LCMS:RT＝1.901min,MS(ES)296.0(M+H)。
[0369] 步骤B.实例197
[0370] 如下制备标题化合物(21mg，57％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.192和1.257min,MS(ES)740.1(M+H)。
实例198
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.192和1.257min,MS(ES)740.1(M+H)。
实例198
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0371] 如下制备标题化合物(53mg，75％)：遵循一般程序G，使用甲基4-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(51mg，0.20mmol)、NaH(10mg，0.24mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(32μL，0.24mmol)。LCMS:RT＝1.776min,MS(ES)352.0(M+H)。
步骤B.实例198
步骤B.实例198
[0372] 如下制备标题化合物(31mg，78％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(21mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，
0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用程序D皂化。LCMS:RT＝2.079min,MS(ES)
796.0(M+H)。
实例199
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-6-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
步骤A.3-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(21mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，
0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用程序D皂化。LCMS:RT＝2.079min,MS(ES)
796.0(M+H)。
实例199
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-6-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
步骤A.3-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
[0373] 如下制备标题化合物(115mg，38％)：遵循一般程序F，使用6-(三氟甲基)-1H-吲哚(200mg，1.08mmol)、NBS(240mg，1.35mmol)、NaH(70mg，2.92mmol)和MeI(220mg，1.55mmol)。步骤B.实例199
[0374] 如下制备标题化合物(7.4mg，28％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚
(20mg，0.072mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，
0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第2级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.312min,MS(ES)736.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),7.64(d,J＝
8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.34–7.28(m,2H),6.61(s,2H),4.41(d,J＝11.9Hz,1H),4.22(s,1H),4.05(s,3H),4.00(tt,J＝6.2,3.1Hz,2H),3.88(s,2H),
3.85(s,1H),3.64(d,J＝12.6Hz,1H),3.39(m,2H),2.31(d,J＝2.0Hz,6H),2.27(s,3H),
2.22(m,5H),1.23(d,J＝5.5Hz,1H),1.19(d,J＝5.5Hz,2H)。
实例200
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-5-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚
(20mg，0.072mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。分离标题化合物：在最终的纯化步骤期间使用反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，
0.1％TFA)，得到分离的阻转异构体(第2级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.312min,MS(ES)736.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(dd,J＝8.6,3.5Hz,1H),7.64(d,J＝
8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.34–7.28(m,2H),6.61(s,2H),4.41(d,J＝11.9Hz,1H),4.22(s,1H),4.05(s,3H),4.00(tt,J＝6.2,3.1Hz,2H),3.88(s,2H),
3.85(s,1H),3.64(d,J＝12.6Hz,1H),3.39(m,2H),2.31(d,J＝2.0Hz,6H),2.27(s,3H),
2.22(m,5H),1.23(d,J＝5.5Hz,1H),1.19(d,J＝5.5Hz,2H)。
实例200
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-5-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0375] 用实例212分离作为第1洗脱阻转异构体的标题化合物(6.9mg，26％)。LCMS:RT＝2.267min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例201
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
步骤A.甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
实例201
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
步骤A.甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0376] 如下制备标题化合物(24mg，43％)：遵循一般程序G，使用7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(51mg，0.20mmol)、NaH(16mg，0.40mmol)和MeI(26μL，0.40mmol)。LCMS:RT＝
1.761min,MS(ES)282.1(M+H)。
步骤B.实例201
1.761min,MS(ES)282.1(M+H)。
步骤B.实例201
[0377] 如下制备标题化合物(22mg，61％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(17mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.163min,MS(ES)726.1(M+H)。
实例202
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-6-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(17mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.163min,MS(ES)726.1(M+H)。
实例202
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-6-(三氟甲
基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮(分离的
立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0378] 用实例200分离作为第1洗脱阻转异构体的标题化合物(6.5mg，24％)。LCMS:RT＝2.285min,MS(ES)736.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(d,J
＝9.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,3.8Hz,2H),
6.61(s,2H),4.40(s,1H),4.09(s,4H),4.03–3.93(m,2H),3.89(s,2H),3.86(s,1H),3.66
(s,1H),3.52–3.27(m,2H),2.35(s,3H),2.32(s,6H),2.23-2.11(m,5H),1.26(s,3H)。
实例203
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1H-
茚-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
＝9.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,3.8Hz,2H),
6.61(s,2H),4.40(s,1H),4.09(s,4H),4.03–3.93(m,2H),3.89(s,2H),3.86(s,1H),3.66
(s,1H),3.52–3.27(m,2H),2.35(s,3H),2.32(s,6H),2.23-2.11(m,5H),1.26(s,3H)。
实例203
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1H-
茚-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0379] 如下制备标题化合物(24mg，72％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(11mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.104min,MS(ES)669.1(M+H)。
实例204
甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
甲酸酯(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(11mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.104min,MS(ES)669.1(M+H)。
实例204
甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
甲酸酯(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0380] 如下制备标题化合物(12mg，33％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。由反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)分离作为第一洗脱立体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝
2.146min,MS(ES)726.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),7.98
(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.34–7.30
(m,2H),6.64(s,2H),4.47(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),4.13(s,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),
3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.71(dd,J＝12.5,1.7Hz,1H),3.41(ddt,J＝37.4,
13.2,7.4Hz,2H),2.33(s,6H),2.26(s,3H),2.25–2.17(m,2H),2.09(s,3H),1.27(d,J＝
6.5Hz,3H)。
实例205
甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸酯
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。由反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)分离作为第一洗脱立体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝
2.146min,MS(ES)726.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),7.98
(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.34–7.30
(m,2H),6.64(s,2H),4.47(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),4.13(s,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),
3.96(s,3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.71(dd,J＝12.5,1.7Hz,1H),3.41(ddt,J＝37.4,
13.2,7.4Hz,2H),2.33(s,6H),2.26(s,3H),2.25–2.17(m,2H),2.09(s,3H),1.27(d,J＝
6.5Hz,3H)。
实例205
甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸酯
[0381] 如下制备标题化合物(26mg，36％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(54mg，0.1mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(32mg，
0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，
0.15mmol)。LCMS:RT＝2.162和2.193min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例206
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(54mg，0.1mmol)、甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(32mg，
0.12mmol)、Pd2(dba)3(2mg，0.002mmol)、Xantphos(3.5mg，0.006mmol)和Cs2CO3(49mg，
0.15mmol)。LCMS:RT＝2.162和2.193min,MS(ES)726.3(M+H)。
实例206
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈
[0382] 如下制备标题化合物(34mg，98％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.165min,MS(ES)693.1(M+H)。
实例207
甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
甲酸酯(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.165min,MS(ES)693.1(M+H)。
实例207
甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
甲酸酯(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
[0383] 沿实例204从反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)分离作为第二洗脱立体异构体的标题化合物(10mg，27％)。LCMS:RT＝2.167min,
1
MS(ES)726.1(M+H)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,
1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),6.64(s,2H),
4.43(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),4.34–4.24(m,1H),4.02(tt,J＝6.2,3.3Hz,2H),3.94(s,
3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.70(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.54–3.23(m,2H),2.33(s,
6H),2.24(s,3H),2.23–2.15(m,2H),2.09(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例208
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
1
MS(ES)726.1(M+H)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,
1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),6.64(s,2H),
4.43(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),4.34–4.24(m,1H),4.02(tt,J＝6.2,3.3Hz,2H),3.94(s,
3H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.70(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),3.54–3.23(m,2H),2.33(s,
6H),2.24(s,3H),2.23–2.15(m,2H),2.09(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例208
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
[0384] 如下制备标题化合物(33mg，95％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝1.214min,MS(ES)693.0(M+H)。
实例209
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲腈
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝1.214min,MS(ES)693.0(M+H)。
实例209
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲腈
[0385] 如下制备标题化合物(26mg，75％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。MS(ES)693.2(M+H)。
实例210
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(14mg，
0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。MS(ES)693.2(M+H)。
实例210
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸
[0386] 如下制备标题化合物(2mg，8％)：遵循一般偶联程序B，使用((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.071min,MS(ES)710.1(M+H)。
实例211
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-2-(三氟甲基)吲哚-6-甲
酸
步骤A.甲基4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
0.074mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.071min,MS(ES)710.1(M+H)。
实例211
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-2-(三氟甲基)吲哚-6-甲
酸
步骤A.甲基4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0387] 将甲基4-溴-1H-吲哚-6-甲酸酯(125mg，0.49mmol)、1-(三氟甲基)-1λ3-苯并[d][1,2]碘噁(iodaoxol)-3(1H)-酮(100mg，0.54mmol)和乙酸铜(I)(5mg，0.04mmol)的混合物溶于MeOH(5mL)中。将反应混合物用Ar吹扫5分钟，密封，并在室温下搅拌4小时。然后将反应加热至40℃持续36小时。将反应冷却至室温，用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释，分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到甲基4-溴-2-
(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯(44mg，28％产率)。遵循一般偶联程序G，使用NaH(6mg，
0.25mmol)和MeI(40mg，0.28mmol)将所得产物甲基化，得到标题化合物(28mg，61％，两个步骤)。
步骤B.实例211
(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸酯(44mg，28％产率)。遵循一般偶联程序G，使用NaH(6mg，
0.25mmol)和MeI(40mg，0.28mmol)将所得产物甲基化，得到标题化合物(28mg，61％，两个步骤)。
步骤B.实例211
[0388] 如下制备标题化合物(3mg，8％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-
甲酸酯(28mg，0.083mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.187min,MS(ES)780.0(M+H)。
实例212
(S)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-
甲酸酯(28mg，0.083mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.187min,MS(ES)780.0(M+H)。
实例212
(S)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0389] 如下制备标题化合物(8％产率)：遵循一般偶联程序A，使用(S)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)712.2(M+H)。
实例213
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-2-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
MS(ES)712.2(M+H)。
实例213
5-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-2-甲酸
[0390] 如下制备标题化合物(4.8mg，18％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基5-溴-2-萘甲酸酯(15mg，0.056mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，
0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.065min,MS(ES)707.0(M+H)。
实例214
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基5-溴-2-萘甲酸酯(15mg，0.056mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，
0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.065min,MS(ES)707.0(M+H)。
实例214
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0391] 从阻转异构体混合物中分离作为分离的阻转异构体的标题化合物(第1级分，绝对立体化学未确定)。MS(ES)712.2(M+H)。
实例215
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
实例215
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
[0392] 从阻转异构体混合物中分离作为分离的阻转异构体的标题化合物(第2级分，绝对立体化学未确定)。MS(ES)712.2(M+H)。
实例216
(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
实例216
(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0393] 使用反相HPLC从非对映的(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮分离标题
化合物。通过单晶X射线结构确定绝对立体化学。[α]d25＝-138.7。
实例217
(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
化合物。通过单晶X射线结构确定绝对立体化学。[α]d25＝-138.7。
实例217
(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0394] 沿实例216，使用反相HPLC从非对映的(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮分离标题化合物。通过单晶X射线结构确定绝对立体化学。[α]d25＝-182.4。
实例218
5-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-2-甲酸
(2H)-酮分离标题化合物。通过单晶X射线结构确定绝对立体化学。[α]d25＝-182.4。
实例218
5-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-2-甲酸
[0395] 如下制备标题化合物(5.8mg，22％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基5-溴-2-萘甲酸酯(15mg，0.057mmol)、CuI
(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，
0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.037min,MS(ES)706.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ9.10(s,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dt,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.89
(dt,J＝17.6,8.8Hz,1.5H),7.74(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,0.5Hz),7.52
(ddd,J＝13.5,8.3,7.3Hz,1H),7.44(dd,J＝7.3,1.2Hz,0.5H),7.34(dd,J＝7.4,1.1Hz,
0.5H),7.30(s,1H),7.19(s,1H),6.53(s,1H),6.51(s,1H),4.39(dd,J＝26.2,11.3Hz,1H),
3.92(q,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.32(dtt,J＝27.9,13.5,7.1Hz,3H),2.43(s,1.5H),
2.42(s,1.5H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.13(q,J＝6.9Hz,2H),1.23(d,J＝
6.8Hz,1.5H),1.21(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
实例219
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基5-溴-2-萘甲酸酯(15mg，0.057mmol)、CuI
(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，
0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.037min,MS(ES)706.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ9.10(s,1H),8.63(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dt,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.89
(dt,J＝17.6,8.8Hz,1.5H),7.74(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,0.5Hz),7.52
(ddd,J＝13.5,8.3,7.3Hz,1H),7.44(dd,J＝7.3,1.2Hz,0.5H),7.34(dd,J＝7.4,1.1Hz,
0.5H),7.30(s,1H),7.19(s,1H),6.53(s,1H),6.51(s,1H),4.39(dd,J＝26.2,11.3Hz,1H),
3.92(q,J＝5.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.32(dtt,J＝27.9,13.5,7.1Hz,3H),2.43(s,1.5H),
2.42(s,1.5H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.13(q,J＝6.9Hz,2H),1.23(d,J＝
6.8Hz,1.5H),1.21(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
实例219
7-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸
[0396] 如下制备标题化合物(2.5mg，9％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓
并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，
0.053mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.039min,MS(ES)710.1(M+H)。
实例220
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-6-甲酸
并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，
0.053mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.039min,MS(ES)710.1(M+H)。
实例220
4-[8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-6-甲酸
[0397] 如下制备标题化合物(4.5mg，17％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基4-溴喹啉-6-甲酸酯(10mg，0.037mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3
1
(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.786min,MS(ES)708.0(M+H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),9.11(s,1H),8.65(s,1H),8.41(q,J＝8.8Hz,2H),7.79
(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.5Hz,1H),6.62(s,2H),4.11–3.96
(m,4H),3.90(s,2H),3.22(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,6H),2.30(s,6H),2.24(quint,J＝
7.1,6.6Hz,2H),1.86(br s,2H)。
实例221
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酰胺
卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(20mg，0.037mmol)、甲基4-溴喹啉-6-甲酸酯(10mg，0.037mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3
1
(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.786min,MS(ES)708.0(M+H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),9.11(s,1H),8.65(s,1H),8.41(q,J＝8.8Hz,2H),7.79
(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.5Hz,1H),6.62(s,2H),4.11–3.96
(m,4H),3.90(s,2H),3.22(t,J＝7.4Hz,2H),2.36(s,6H),2.30(s,6H),2.24(quint,J＝
7.1,6.6Hz,2H),1.86(br s,2H)。
实例221
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酰胺
[0398] 如下制备标题化合物(5.2mg，52％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的7M氨(0.05mL，0.35mmol)。LCMS:RT＝1.924min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例222
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(甲基磺酰
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.3-溴-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的7M氨(0.05mL，0.35mmol)。LCMS:RT＝1.924min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例222
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(甲基磺酰
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.3-溴-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚的制备
[0399] 向6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(50mg，0.26mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(14mg，0.58mmol)，并在室温下搅拌30分钟。加入MeI(70mg，0.49mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时，稀释到DCM(10mL)中，用H2O(10mL)淬灭。分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。
将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-100％梯度)纯化残余物，得到1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚。将产物溶于DMF(3mL)
中，冷却至0℃，并加入NBS(60mg，0.34mmol)。30分钟后，将反应混合物稀释到DCM(20mL)中，用10％Na2S2O3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(52mg，70％)。
步骤B.实例222
将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-100％梯度)纯化残余物，得到1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚。将产物溶于DMF(3mL)
中，冷却至0℃，并加入NBS(60mg，0.34mmol)。30分钟后，将反应混合物稀释到DCM(20mL)中，用10％Na2S2O3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(52mg，70％)。
步骤B.实例222
[0400] 如下制备标题化合物(18.3mg，65％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
(20mg，0.069mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.015,2.034min,MS(ES)745.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(t,J＝1.0Hz,1H),7.75–7.60(m,3H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),
7.31(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.62(d,J＝1.6Hz,2H),4.42(dt,J＝12.2,4.2Hz,1H),4.35-
4.18(m,1H),4.01(td,J＝5.4,4.5,2.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.66–3.56(m,
1H),3.51–3.29(m,2H),3.10(s,3H),2.33(s,6H),2.28–2.14(m,5H),2.09(s,1.5H),2.07
(s,1.5H),1.26(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.19(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例223
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-(1-甲基-5-硝基-吲
哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮
(20mg，0.069mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.015,2.034min,MS(ES)745.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(t,J＝1.0Hz,1H),7.75–7.60(m,3H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),
7.31(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.62(d,J＝1.6Hz,2H),4.42(dt,J＝12.2,4.2Hz,1H),4.35-
4.18(m,1H),4.01(td,J＝5.4,4.5,2.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.66–3.56(m,
1H),3.51–3.29(m,2H),3.10(s,3H),2.33(s,6H),2.28–2.14(m,5H),2.09(s,1.5H),2.07
(s,1.5H),1.26(d,J＝6.4Hz,1.5H),1.19(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例223
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-(1-甲基-5-硝基-吲
哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮
[0401] 如下制备标题化合物(17.4mg，67％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(20mg，
0.078mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.136,2.159min,MS(ES)712.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),8.18(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,
2.2Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(s,0.5H),7.32–7.29(m,1.5H),6.66–6.61(m,2H),
4.49-4.23(m,2H),4.06–3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.65(dd,J＝12.3,7.2Hz,
1H),3.53–3.29(m,2H),2.33(s,6H),2.28–2.16(m,5H),2.08(d,J＝1.4Hz,3H),1.26(d,J＝
6.4Hz,1.5H),1.24(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例224
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-5-甲酸
0.078mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.136,2.159min,MS(ES)712.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),8.18(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,
2.2Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(s,0.5H),7.32–7.29(m,1.5H),6.66–6.61(m,2H),
4.49-4.23(m,2H),4.06–3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.65(dd,J＝12.3,7.2Hz,
1H),3.53–3.29(m,2H),2.33(s,6H),2.28–2.16(m,5H),2.08(d,J＝1.4Hz,3H),1.26(d,J＝
6.4Hz,1.5H),1.24(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例224
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-5-甲酸
[0402] 如下制备标题化合物(11.8mg，45％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基8-溴喹啉-5-甲酸酯(20mg，0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，
0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.990min,MS(ES)707.8(M+H)。
实例225
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-4-甲酸
0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.990min,MS(ES)707.8(M+H)。
实例225
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-4-甲酸
[0403] 如下制备标题化合物(13.9mg，52％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基8-溴喹啉-4-甲酸酯(20mg，0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，
0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)707.8(M+H)。
实例226
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-6-基)-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1-酮
步骤A.6-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)707.8(M+H)。
实例226
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-6-基)-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1-酮
步骤A.6-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0404] 如下制备标题化合物(71mg，70％)：遵循实例86步骤B和C中所述的程序，使用乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.56mmol)、叔丁基1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,
2-二氧化物(180mg，0.81mmol)、NaH(24mg，1.0mmol)、HCl(二噁烷中4.0M，2mL，8.0mmol)和K2CO3(150mg，1.09mmol)。
步骤B.6-溴-2-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
2-二氧化物(180mg，0.81mmol)、NaH(24mg，1.0mmol)、HCl(二噁烷中4.0M，2mL，8.0mmol)和K2CO3(150mg，1.09mmol)。
步骤B.6-溴-2-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0405] 如下制备标题化合物(18mg，86％)：遵循一般程序G，使用6-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.075mmol)、NaH(3mg，0.13mmol)和MeI(20mg，0.14mmol)。
步骤C.实例226
步骤C.实例226
[0406] 如下制备标题化合物(6.1mg，18％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、6-溴-2-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(18mg，0.064mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.15mmol)。MS(ES)736.9(M+H)。
实例227
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-3-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、6-溴-2-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(18mg，0.064mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(20mg，0.15mmol)。MS(ES)736.9(M+H)。
实例227
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]喹啉-3-甲酸
[0407] 如下制备标题化合物(15.4mg，58％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基8-溴喹啉-3-甲酸酯(20mg，0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，
0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.002min,MS(ES)707.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ9.39(d,J＝1.9Hz,1H),9.22(s,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝
8.1Hz,1H),7.88–7.77(m,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(s,2H),
4.71(s,1H),4.00(t,J＝6.1Hz,2H),3.75(s,1H),3.52(s,1H),3.39(m,2H),2.53(s,3H),
2.36(s,3H),2.31(s,6H),2.23(quint,J＝7.0,6.3Hz,2H),1.33(d,J＝5.9Hz,3H)。
实例228
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚
-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的制备
0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.002min,MS(ES)707.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ9.39(d,J＝1.9Hz,1H),9.22(s,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝
8.1Hz,1H),7.88–7.77(m,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(s,2H),
4.71(s,1H),4.00(t,J＝6.1Hz,2H),3.75(s,1H),3.52(s,1H),3.39(m,2H),2.53(s,3H),
2.36(s,3H),2.31(s,6H),2.23(quint,J＝7.0,6.3Hz,2H),1.33(d,J＝5.9Hz,3H)。
实例228
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-
基)嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚
-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的制备
[0408] 将2-氯-4,6-二甲基嘧啶(1.0g，7.0mmol)、1-甲基哌嗪(750mg，7.5mmol)和K2CO3(1.5g，10.9mmol)在MeCN(10mL)中的混合物加热至50℃持续72小时。用DCM/H2O(60mL，1:1)稀释反应，分离有机层，并用DCM(2x30mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(1.39g，96％)。
步骤B.5-溴-4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的制备
步骤B.5-溴-4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶的制备
[0409] 向4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(1.39g，6.75mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液中加入NBS(1.25g，7.02mmol)。将反应加热至65℃持续10分钟，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM/H2O(60mL，1:1)稀释，并用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余
物，得到标题化合物(1.66g，86％)。
步骤C.(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸的制备
物，得到标题化合物(1.66g，86％)。
步骤C.(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸的制备
[0410] 向5-溴-4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(250mg，0.88mmol)在甲苯/THF(4mL/1mL)中的溶液中加入硼酸三异丙酯(250mg，1.33mmol)，并将反应冷却至-40℃。在1小时内加入正丁基锂(2.5M，0.48mL，1.20mmol)并搅拌30分钟，然后在1小时内加温至-20℃。
用1M HCl淬灭反应，除去有机层，并用1M NaOH将水层调节至pH 7。将水层用10％iPrOH的
CHCl3(3x30mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(140mg，56％)。
步骤D.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基
哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
用1M HCl淬灭反应，除去有机层，并用1M NaOH将水层调节至pH 7。将水层用10％iPrOH的
CHCl3(3x30mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(140mg，56％)。
步骤D.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基
哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0411] 将乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.20mmol)、(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(75mg，
0.32mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、S-Phos(25mg，0.061mmol)和磷酸钾(130mg，
0.61mmol)在THF(3mL)和甲苯(3mL)中的混合物用Ar喷射5分钟。将反应加热至110℃持续24
小时，然后冷却至室温并用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(52mg，42％)。
步骤E.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
0.32mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)、S-Phos(25mg，0.061mmol)和磷酸钾(130mg，
0.61mmol)在THF(3mL)和甲苯(3mL)中的混合物用Ar喷射5分钟。将反应加热至110℃持续24
小时，然后冷却至室温并用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(52mg，42％)。
步骤E.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌
嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
[0412] 如下制备标题化合物(31mg，58％)：遵循实例120步骤B和C中所述的程序，使用乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧
啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(52mg，0.083mmol)、叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(30mg，0.13mmol)、NaH(8mg，0.20mmol)、二噁烷中的HCl(4.0M，0.5mL，2.0mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)。
步骤F.实例228
啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(52mg，0.083mmol)、叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(30mg，0.13mmol)、NaH(8mg，0.20mmol)、二噁烷中的HCl(4.0M，0.5mL，2.0mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)。
步骤F.实例228
[0413] 如下制备标题化合物(13mg，33％)：遵循一般偶联程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(31mg，0.049mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(30mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.760min,MS(ES)808.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,
1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(s,1H),
6.64(s,2H),5.04(d,J＝11.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(t,J＝6.1Hz,2H),3.83
(s,3H),3.77(t,J＝6.2Hz,4H),3.56(s,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(s,5H),2.31(s,
6H),2.28–2.19(m,2H),2.12(s,6H),1.91(d,J＝6.0Hz,2H)。
实例229
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-2-(2-异戊基-1-氧代-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-6-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1-酮
步骤A.6-溴-2-异戊基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(31mg，0.049mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(30mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.760min,MS(ES)808.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,
1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(s,1H),
6.64(s,2H),5.04(d,J＝11.2Hz,2H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(t,J＝6.1Hz,2H),3.83
(s,3H),3.77(t,J＝6.2Hz,4H),3.56(s,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.92(s,5H),2.31(s,
6H),2.28–2.19(m,2H),2.12(s,6H),1.91(d,J＝6.0Hz,2H)。
实例229
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-2-(2-异戊基-1-氧代-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-6-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1-酮
步骤A.6-溴-2-异戊基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0414] 如下制备标题化合物(15mg，59％)：遵循一般程序G，使用6-溴-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.075mmol)、NaH(3mg，0.13mmol)和异戊酰溴(25mg，
0.17mmol)。
步骤B.实例229
0.17mmol)。
步骤B.实例229
[0415] 如下制备标题化合物(4.7mg，13％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、6-溴-2-异戊基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.045mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.177min,MS(ES)793.0(M+H)。
实例230
(R)-4-氯-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、6-溴-2-异戊基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.045mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.177min,MS(ES)793.0(M+H)。
实例230
(R)-4-氯-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
[0416] 如下制备标题化合物(11mg，30％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴-4-氯喹啉-2-甲酸酯(19mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.089min,MS(ES)743.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.04–7.90(m,
2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.77–4.55(m,1H),4.27–
4.12(m,1H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.35–3.12(m,3H),2.23
(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),
1.37–1.16(m,3H)。
实例231
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴-4-氯喹啉-2-甲酸酯(19mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.089min,MS(ES)743.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.04–7.90(m,
2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.77–4.55(m,1H),4.27–
4.12(m,1H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.35–3.12(m,3H),2.23
(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),
1.37–1.16(m,3H)。
实例231
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0417] 如下制备标题化合物(96mg，88％)：遵循一般程序F，使用甲基1H-吲哚-5-甲酸酯(50mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(14mg，0.34mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(60μL，0.34mmol)。LCMS:RT＝1.979min,MS(ES)384.0(M+H)。步骤B.实例231
[0418] 如下制备标题化合物(30mg，72％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(23mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.257min,MS(ES)828.0(M+H)。
实例232
(R)-5-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸(分
离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(23mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.257min,MS(ES)828.0(M+H)。
实例232
(R)-5-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸(分
离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0419] 如下制备标题化合物(11mg，30％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴-5-氯苯并呋喃-2-甲酸酯(19mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)分离作为分离的阻转异构体的标题化合物(第1级分，绝
对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.138min,MS(ES)732.9(M+H)。
实例233
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸(分离的立体异
构体，第1洗脱阻转异构体)
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基7-溴-5-氯苯并呋喃-2-甲酸酯(19mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)分离作为分离的阻转异构体的标题化合物(第1级分，绝
对立体化学未确定)。LCMS:RT＝2.138min,MS(ES)732.9(M+H)。
实例233
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸(分离的立体异
构体，第1洗脱阻转异构体)
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯的制备
[0420] 如下制备标题化合物(210mg，52％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(300mg，0.55mmol)、乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(300mg，
1.10mmol)、CuI(50mg，0.26mmol)、(反式)-N1,N2二甲基环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)和K2CO3(250mg，1.81mmol)。
步骤B.实例233
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(300mg，0.55mmol)、乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(300mg，
1.10mmol)、CuI(50mg，0.26mmol)、(反式)-N1,N2二甲基环己烷-1,2-二胺(80mg，0.56mmol)和K2CO3(250mg，1.81mmol)。
步骤B.实例233
[0421] 如下获得标题化合物(6.8mg，35％)：遵循一般程序D，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，0.1％TFA)分离作为分离的阻转异构体(第1级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝1.954min,MS(ES)697.9(M+H)。
实例234
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-7-
基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1H-吲哚-7-基)-4-甲
基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-90％CH3CN，0.1％TFA)分离作为分离的阻转异构体(第1级分，绝对立体化学未确定)。LCMS:RT＝1.954min,MS(ES)697.9(M+H)。
实例234
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-7-
基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1H-吲哚-7-基)-4-甲
基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0422] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、7-溴-1H-吲哚(12mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。
步骤B.实例234
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、7-溴-1H-吲哚(12mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。
步骤B.实例234
[0423] 如下制备标题化合物(17mg，51％)：遵循一般程序G，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1H-吲哚-7-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮、NaH(5mg，0.12mmol)和MeI(8μL，0.12mmol)。LCMS:
RT＝2.169和2.194min,MS(ES)667.9(M+H)。
实例235
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮、NaH(5mg，0.12mmol)和MeI(8μL，0.12mmol)。LCMS:
RT＝2.169和2.194min,MS(ES)667.9(M+H)。
实例235
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(分离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
[0424] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲腈(69mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入叠氮化钠(33mg，0.5mmol)、氯化铵
(27mg，0.5mmol)，并将混合物加热至120℃持续12小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(5mL)淬灭，用CH2Cl2(3x15mL)萃取，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到作为第二洗脱阻转异构体(绝对构型未确定)的标题化合物(25mg，34％)。LCMS:RT＝
2.007min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例236
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(2H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
5-甲腈(69mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入叠氮化钠(33mg，0.5mmol)、氯化铵
(27mg，0.5mmol)，并将混合物加热至120℃持续12小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用H2O(5mL)淬灭，用CH2Cl2(3x15mL)萃取，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到作为第二洗脱阻转异构体(绝对构型未确定)的标题化合物(25mg，34％)。LCMS:RT＝
2.007min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例236
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(2H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
[0425] 如下制备标题化合物(13mg，80％)：根据实例235的程序，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(15mg，0.022mmol)。
LCMS:RT＝2.045min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例237
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(分离的立体异构
体，第1洗脱阻转异构体)
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(15mg，0.022mmol)。
LCMS:RT＝2.045min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例237
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(分离的立体异构
体，第1洗脱阻转异构体)
[0426] 如下制备作为第一洗脱阻转异构体(绝对构型未确定)的标题化合物(9mg，27％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，
0.05mmol)、3-溴苯并呋喃(13mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.260min,MS(ES)
655.0(M+H)。
实例238
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，
0.05mmol)、3-溴苯并呋喃(13mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.260min,MS(ES)
655.0(M+H)。
实例238
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸
[0427] 如下制备标题化合物(23mg，58％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，
0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)、Xantphos(15mg，0.026mmol)和Cs2CO3(80mg，
0.246mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.957min,MS(ES)709.9(M+H)。
实例239
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、乙基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，
0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)、Xantphos(15mg，0.026mmol)和Cs2CO3(80mg，
0.246mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.957min,MS(ES)709.9(M+H)。
实例239
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酸
[0428] 如下制备标题化合物(16mg，44％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴-4-氯喹啉-2-甲酸酯(19mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.019和2.034min,MS(ES)739.9(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.4,3.1,1.5Hz,1H),
7.78–7.68(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.88–4.49
(m,1H),4.31–4.18(m,1H),4.15(s,3H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,
1.5H),3.34–3.15(m,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),
1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.36–1.15(m,3H)。
实例240
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基8-溴-4-氯喹啉-2-甲酸酯(19mg，
0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，
0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.019和2.034min,MS(ES)739.9(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.4,3.1,1.5Hz,1H),
7.78–7.68(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.88–4.49
(m,1H),4.31–4.18(m,1H),4.15(s,3H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.75(s,
1.5H),3.34–3.15(m,3H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),
1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.36–1.15(m,3H)。
实例240
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-
基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
[0429] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.019mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加
入TFA(1mL)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将饱和NaHCO3水溶液(8mL)加入混合物中并
用DCM(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并在真空下浓缩。遵循一般程序G，使用NaH(5mg，0.12mmol)和4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃(6mg，0.031mmol)将粗产物烷基化，随后使用一般程序D皂化，得到标题化合物(8mg，52％)。LCMS:RT＝2.168min,MS(ES)810.3(M+H)。
实例241
1-苄基-7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]吲哚-2-甲酸
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.019mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加
入TFA(1mL)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将饱和NaHCO3水溶液(8mL)加入混合物中并
用DCM(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并在真空下浓缩。遵循一般程序G，使用NaH(5mg，0.12mmol)和4-(2-溴乙基)四氢-2H-吡喃(6mg，0.031mmol)将粗产物烷基化，随后使用一般程序D皂化，得到标题化合物(8mg，52％)。LCMS:RT＝2.168min,MS(ES)810.3(M+H)。
实例241
1-苄基-7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]吲哚-2-甲酸
[0430] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯(10mg，0.014mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(2mg，0.08mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟。加入苄基溴(5mg，0.029mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时，然后用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。将混合物用DCM(2x5mL)萃取，通过流经相分离器干燥，并在真空下浓缩。然后将粗反应产物遵循一般程序D皂化并纯化，得到标题化合物(6.9mg，64％产率)。
LCMS:RT＝2.084min,MS(ES)787.8(M+H)。
实例242
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸(分离的立体异
构体，第2洗脱阻转异构体)
酸酯(10mg，0.014mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(2mg，0.08mmol)，并将反应在室温下搅拌30分钟。加入苄基溴(5mg，0.029mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时，然后用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。将混合物用DCM(2x5mL)萃取，通过流经相分离器干燥，并在真空下浓缩。然后将粗反应产物遵循一般程序D皂化并纯化，得到标题化合物(6.9mg，64％产率)。
LCMS:RT＝2.084min,MS(ES)787.8(M+H)。
实例242
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1H-吲哚-2-甲酸(分离的立体异
构体，第2洗脱阻转异构体)
[0431] 以与实例233中所述相同的程序制备作为第2级分的标题化合物(8.1，42％产率)。LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)697.9(M+H)。
实例243
甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅
烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯
实例243
甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基甲硅
烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯
[0432] 如下制备标题化合物(37mg，88％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(23mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.451min,MS(ES)
841.9(M+H)。
实例244
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸
步骤A.乙基3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(23mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.451min,MS(ES)
841.9(M+H)。
实例244
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸
步骤A.乙基3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0433] 向乙基7-溴-1H-吲哚-5-甲酸酯(97mg，0.36mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(17mg，0.43mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。将甲基碘(27μL，0.43mmol)加入混合物中并在环境温度下搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释，并在CH2Cl2(3x5mL)中萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。使用氰化钠(22mg，0.43mmol)、CuI(7mg，0.04mmol)、(反式)-
1,2-N,N-二甲基氨基环己烷(57μL，0.36mmol)和K2CO3(120mg，0.72mmol)使粗品经受一般程序B，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化。在0℃下，向得到的乙基7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯在DMF(2mL)中的溶液中加入NBS(51mg，0.28mmol)，并搅拌1小时。遵循在一般偶联程序A中所述的相同的后处理和纯化方案，得到标题化合物
(52mg，47％)。LCMS:RT＝1.672min,MS(ES)307.0(M+H)。
步骤B.实例244
1,2-N,N-二甲基氨基环己烷(57μL，0.36mmol)和K2CO3(120mg，0.72mmol)使粗品经受一般程序B，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化。在0℃下，向得到的乙基7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯在DMF(2mL)中的溶液中加入NBS(51mg，0.28mmol)，并搅拌1小时。遵循在一般偶联程序A中所述的相同的后处理和纯化方案，得到标题化合物
(52mg，47％)。LCMS:RT＝1.672min,MS(ES)307.0(M+H)。
步骤B.实例244
[0434] 如下制备标题化合物(25mg，68％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(19mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.006min,MS
(ES)736.9(M+H)。
实例245
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(3-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、乙基3-溴-7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(19mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.006min,MS
(ES)736.9(M+H)。
实例245
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(3-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
[0435] 如下制备标题化合物(7.3mg，84％)：遵循实例241所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)、NaH(2mg，0.05mmol)和3-氯甲基吡啶HCl盐(5mg，0.031mmol)。LCMS:RT＝
1.760,1.786min,MS(ES)789.0(M+H)。
实例246
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(分离的立体异构
体，第2洗脱阻转异构体)
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)、NaH(2mg，0.05mmol)和3-氯甲基吡啶HCl盐(5mg，0.031mmol)。LCMS:RT＝
1.760,1.786min,MS(ES)789.0(M+H)。
实例246
(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(分离的立体异构
体，第2洗脱阻转异构体)
[0436] 如下制备标题化合物(11mg，33％)：沿实例237，遵循一般偶联程序B，作为第二洗脱阻转异构体(绝对构型未确定)。LCMS:RT＝2.238min,MS(ES)655.0(M+H)。实例247
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
[0437] 如下制备标题化合物(4mg，37％)：遵循实例241所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
NaH(2mg，0.05mmol)和2-溴甲基吡啶HBr盐(5mg，0.020mmol)。LCMS:RT＝1.839min(主要),
1.867min(次要),MS(ES)789.0(M+H)。
实例248
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(4-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
NaH(2mg，0.05mmol)和2-溴甲基吡啶HBr盐(5mg，0.020mmol)。LCMS:RT＝1.839min(主要),
1.867min(次要),MS(ES)789.0(M+H)。
实例248
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(4-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
[0438] 如下制备标题化合物(5.7mg，53％)：遵循与实例247所述相同的程序，用4-溴甲基吡啶HBr盐(5mg，0.020mmol)代替3-溴甲基吡啶HBr。LCMS:RT＝1.817min,MS(ES)788.8(M+H)。
实例249
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
实例249
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-2-甲酸
(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0439] 通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)从实例247中分离作为第1洗脱阻转异构体(绝对立体化学未确定)的标题化合物
(2.1mg，19％)。LCMS:RT＝1.839min,MS(ES)789.0(M+H)。
实例250
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-
甲酸
步骤A.甲基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
(2.1mg，19％)。LCMS:RT＝1.839min,MS(ES)789.0(M+H)。
实例250
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-
甲酸
步骤A.甲基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0440] 如下制备标题化合物(65mg，81％)：遵循一般程序F，使用甲基7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(50mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)、NaH(14mg，0.34mmol)和MeI(22μL，0.34mmol)。LCMS:RT＝1.602min,MS(ES)282.1(M+H)。
步骤B.实例250
步骤B.实例250
[0441] 如下制备标题化合物(27mg，74％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.043min,MS
(ES)726.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝3.3Hz,1H),
7.39(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),6.72(s,
2H),4.44(dd,J＝13.0,3.9Hz,2H),4.11(s,3H),3.98(tt,J＝6.4,2.7Hz,2H),3.78(s,
1.5H),3.77(s,1.5H),3.58(t,J＝11.2Hz,1H),3.39–3.16(m,2H),2.95(s,3H),2.25(s,
6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.04(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.07
(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例251
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基3-溴-1,7-二甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯
(15mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.043min,MS
(ES)726.0(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝3.3Hz,1H),
7.39(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),6.72(s,
2H),4.44(dd,J＝13.0,3.9Hz,2H),4.11(s,3H),3.98(tt,J＝6.4,2.7Hz,2H),3.78(s,
1.5H),3.77(s,1.5H),3.58(t,J＝11.2Hz,1H),3.39–3.16(m,2H),2.95(s,3H),2.25(s,
6H),2.12(s,1.5H),2.11–2.04(m,2H),2.04(s,1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.07
(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例251
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(分离的立体异构体，第1洗脱阻转异构体)
[0442] 沿实例235分离作为第一洗脱阻转异构体(绝对构型未确定)的标题化合物(28mg，38％)。LCMS:RT＝1.981min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例252
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
实例252
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-3-甲酸
[0443] 如下制备标题化合物(11.5mg，42％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.954min,MS
1
(ES)709.9(M+H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.30(m,3H),7.16(dd,J＝5.4,3.0Hz,1H),7.06(d,J＝4.4Hz,1H),6.56(s,2H),4.38(dd,J＝
12.3,4.0Hz,1H),3.92(qd,J＝7.8,6.3,4.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),3.49–3.17
(m,3H),2.52(s,3H),2.33(d,J＝8.0Hz,1H),2.29–2.19(m,8H),2.17–2.04(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例253
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-8-甲酸
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.954min,MS
1
(ES)709.9(M+H)；H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.30(m,3H),7.16(dd,J＝5.4,3.0Hz,1H),7.06(d,J＝4.4Hz,1H),6.56(s,2H),4.38(dd,J＝
12.3,4.0Hz,1H),3.92(qd,J＝7.8,6.3,4.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),3.49–3.17
(m,3H),2.52(s,3H),2.33(d,J＝8.0Hz,1H),2.29–2.19(m,8H),2.17–2.04(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例253
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-8-甲酸
[0444] 如下制备标题化合物(20mg，56％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴喹啉-8-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.030min,MS(ES)709.9(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.21(d,J＝5.0Hz,1H),8.70–8.48(m,1H),8.19(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝
15.6,8.6,4.4Hz,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.92–4.62(m,1H),
4.40–4.12(m,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.39-3.13(m,2H),2.23(s,6H),
2.14(s,1.5H),2.04(s,3H),2.02–1.97(m,2H),1.92(s,1.5H),1.15(dd,J＝6.5,3.1Hz,
3H)。
实例254
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(环丙基甲基)吲哚-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、甲基4-溴喹啉-8-甲酸酯(16mg，0.06mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、Xantphos(2mg，0.003mmol)和Cs2CO3(25mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.030min,MS(ES)709.9(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.21(d,J＝5.0Hz,1H),8.70–8.48(m,1H),8.19(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝
15.6,8.6,4.4Hz,3H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝5.4Hz,2H),4.92–4.62(m,1H),
4.40–4.12(m,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.39-3.13(m,2H),2.23(s,6H),
2.14(s,1.5H),2.04(s,3H),2.02–1.97(m,2H),1.92(s,1.5H),1.15(dd,J＝6.5,3.1Hz,
3H)。
实例254
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(环丙基甲基)吲哚-2-甲酸
[0445] 如下制备标题化合物(7.6mg，92％)：遵循实例241所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)、NaH(2mg，0.08mmol)和溴甲基环丙烷(5mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.096min,MS(ES)751.9(M+H)。
实例255
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-1-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)、NaH(2mg，0.08mmol)和溴甲基环丙烷(5mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.096min,MS(ES)751.9(M+H)。
实例255
8-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]萘-1-甲酸
[0446] 如下制备标题化合物(1.3mg，5％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基8-溴-1-萘甲酸酯(20mg，0.075mmol)、碘化铜(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，
0.18mmol)，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝1.976min,MS(ES)706.9(M+H)。
实例256
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基8-溴-1-萘甲酸酯(20mg，0.075mmol)、碘化铜(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，
0.18mmol)，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝1.976min,MS(ES)706.9(M+H)。
实例256
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(2-甲氧基乙基)吲哚-2-甲酸
[0447] 如下制备标题化合物(2.6mg，25％产率)：遵循与实例245中所述相同的程序，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)代替3-氯甲基吡啶HCl。LCMS:RT＝2.016min,MS(ES)
755.8(M+H)。
实例257
N-[3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-基]乙酰胺
步骤A.N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺的制备
755.8(M+H)。
实例257
N-[3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-基]乙酰胺
步骤A.N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺的制备
[0448] 在室温下，向1-甲基-1H-吲哚-5-胺(60mg，0.41mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(100mg，0.78mmol)，随后加入乙酰氯(40mg，0.513mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。将反应通过加入MeOH淬灭，稀释到DCM/H2O(20mL，1:1)中，分离各层，并用DCM(2x10mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥，在真空下浓缩。将粗残余物溶于DMF(3mL)中，并加入NBS(75mg，0.42mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，并通过LCMS确定反应完成。将反应混合物稀释到DCM(20mL)中，并用10％Na2S2O3水溶液洗涤。将有机层干燥，浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(40mg，36％)。
步骤B.实例257
步骤B.实例257
[0449] 如下制备标题化合物(15.2mg，75％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.028mmol)、N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)。MS(ES)724.9(M+H)。
实例258
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(1H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.028mmol)、N-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙酰胺(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)。MS(ES)724.9(M+H)。
实例258
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(1H-四唑-
5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
[0450] 如下制备标题化合物(15mg，93％)：根据实例235的程序，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(15mg，0.022mmol)和
叠氮化钠(7mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.004和2.028min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例259
(R)-5-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸(分
离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲腈(15mg，0.022mmol)和
叠氮化钠(7mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.004和2.028min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例259
(R)-5-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)苯并呋喃-2-甲酸(分
离的立体异构体，第2洗脱阻转异构体)
[0451] 沿实例232分离作为第2洗脱阻转异构体(绝对构型未确定)的标题化合物(12mg，33％)。LCMS:RT＝2.245min,MS(ES)732.9(M+H)。
实例260
(R)-2-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
实例260
(R)-2-(5-乙酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0452] 如下制备标题化合物(21mg，59％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、1-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙-1-酮
(13mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.078和2.099min,MS(ES)710.0(M+H)。
实例261
3-((4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基
吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)、1-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)乙-1-酮
(13mg，0.06mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8μL，
0.05mmol)和K2CO3(25mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝2.078和2.099min,MS(ES)710.0(M+H)。
实例261
3-((4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((1-甲基
吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯的制备
[0453] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(100mg，0.12mmol)在THF(2mL)中的溶
液中加入TBAF(0.59mL，0.59mmol)。在微波下，将反应混合物加热至100℃持续20分钟。在真空下除去溶剂，并通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到呈棕色油的标题化合物(75mg，88％)。LCMS:RT＝0.984min,MS(ES)712.2(M+H)。
步骤B.实例261
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(100mg，0.12mmol)在THF(2mL)中的溶
液中加入TBAF(0.59mL，0.59mmol)。在微波下，将反应混合物加热至100℃持续20分钟。在真空下除去溶剂，并通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到呈棕色油的标题化合物(75mg，88％)。LCMS:RT＝0.984min,MS(ES)712.2(M+H)。
步骤B.实例261
[0454] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(41mg，0.057mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(5mg，0.11mmol)。15分钟后，将3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷(20mg，0.11mmol)加入反应混合物中并搅拌过夜。在真空下浓缩溶剂，并将残余物通过硅胶垫用DCM/MeOH(3/1)过滤，然后在真空下除去溶剂。将残余物再溶于甲醇和二噁烷(1mL/2mL)的混合物中，并加入氢氧化钠(0.2mL，2M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(18mg，49％)。
LCMS:RT＝非极性方法:0.712min,MS(ES)795.3(M+H)。
实例262
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
哚-5-甲酸酯(41mg，0.057mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入NaH(5mg，0.11mmol)。15分钟后，将3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷(20mg，0.11mmol)加入反应混合物中并搅拌过夜。在真空下浓缩溶剂，并将残余物通过硅胶垫用DCM/MeOH(3/1)过滤，然后在真空下除去溶剂。将残余物再溶于甲醇和二噁烷(1mL/2mL)的混合物中，并加入氢氧化钠(0.2mL，2M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(18mg，49％)。
LCMS:RT＝非极性方法:0.712min,MS(ES)795.3(M+H)。
实例262
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0455] 如下制备标题化合物(15mg，41％)：根据实例261步骤B中所用的程序，用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷。LCMS:RT＝非极性方法:0.976min,MS
(ES)796.3(M+H)。
实例263
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
(ES)796.3(M+H)。
实例263
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0456] 如下制备标题化合物(13mg，40％)：根据实例261步骤B中所用的程序，用1-(2-溴乙基)吡咯烷代替3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷。LCMS:RT＝非极性方法:0.766min,MS(ES)
795.3(M+H)；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.27(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝
8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,
2H),4.62-4.47(m,3H),4.32-4.30(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.89(s,2H),3.78-3.68(m,
4H),3.52-3.30(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.68(s,2H),2.29(s,6H),2.25-2.03(m,4H),
2.20(s,3H),2.04(s,3H),1.25(t,J＝6.0Hz,3H)。
实例264
1-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]异喹啉-6-甲酸
795.3(M+H)；1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.27(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝
8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,
2H),4.62-4.47(m,3H),4.32-4.30(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.89(s,2H),3.78-3.68(m,
4H),3.52-3.30(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.68(s,2H),2.29(s,6H),2.25-2.03(m,4H),
2.20(s,3H),2.04(s,3H),1.25(t,J＝6.0Hz,3H)。
实例264
1-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]异喹啉-6-甲酸
[0457] 如下制备标题化合物(14mg，53％)：遵循一般偶联程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基1-氯异喹啉-6-甲酸酯(20mg，
0.90mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K3PO4(30mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.299min,MS(ES)709.9(M+H)。
实例265
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基
磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.叔丁基4-((3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、甲基1-氯异喹啉-6-甲酸酯(20mg，
0.90mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K3PO4(30mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.299min,MS(ES)709.9(M+H)。
实例265
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基
磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.叔丁基4-((3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
[0458] 向叔丁基4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯(65mg，0.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NBS(35mg，0.20mmol)，并将反应在室温下搅拌直至通过LCMS确定完成。将反应混合物稀释到DCM(20mL)中，用10％Na2S2O3水溶液(10mL)洗涤，干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(66mg，85％)。
步骤B.叔丁基(R)-4-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-
氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
步骤B.叔丁基(R)-4-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-
氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
[0459] 如下制备标题化合物(25mg，49％粗品)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、叔丁基4-((3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯(30mg，0.066mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K2CO3。
步骤C.实例265
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、叔丁基4-((3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯(30mg，0.066mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K2CO3。
步骤C.实例265
[0460] 向来自步骤B的粗反应产物在二噁烷(2mL)中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，0.5mL，2.0mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时。在真空下浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化一半物质，得到标题化合物(7.3mg，48％产率，两个步骤)。LCMS:RT＝1.848min,MS(ES)816.0(M+H)。
实例266
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酰胺
实例266
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酰胺
[0461] 如下制备标题化合物(4.8mg，48％)：遵循一般程序E，采用(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。
LCMS:RT＝2.061min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例267
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-5-
磺酰胺
步骤A.3-溴-N,1-二甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺的制备。
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。
LCMS:RT＝2.061min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例267
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-5-
磺酰胺
步骤A.3-溴-N,1-二甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺的制备。
[0462] 向1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氯(40mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(40mg，0.31mmol)。加入盐酸甲胺(30mg，0.45mmol)，并将反应在室温下搅拌直至通过LCMS显示完成，然后在真空下浓缩。然后遵循实例265步骤A中所述的程序，使用NBS(35mg，
0.20mmol)将粗残余物溴化，得到标题化合物(37mg，71％)。
步骤B.实例267
0.20mmol)将粗残余物溴化，得到标题化合物(37mg，71％)。
步骤B.实例267
[0463] 如下制备标题化合物(9mg，32％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-N,1-二甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺(25mg，
0.083mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
1
0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.059min,MS(ES)760.9(M+H)；H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝11.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝9.3,7.6,1.8Hz,2H),7.45(d,J＝
8.7Hz,1H),7.40–7.28(m,2H),6.63(s,2H),4.51(dd,J＝40.0,11.5Hz,1H),4.20(d,J＝
21.5Hz,1H),4.08(s,1.5H),4.05(s,1.5H),3.99(t,J＝6.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.70(t,J
＝12.6Hz,1H),3.51–3.28(m,2H),2.62(s,1.5H),2.60(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.32(s,
6H),2.28(s,1.5H),2.24–2.09(m,5H),1.23(d,J＝5.9Hz,3H)。
实例268
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
0.083mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
1
0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.059min,MS(ES)760.9(M+H)；H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝11.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝9.3,7.6,1.8Hz,2H),7.45(d,J＝
8.7Hz,1H),7.40–7.28(m,2H),6.63(s,2H),4.51(dd,J＝40.0,11.5Hz,1H),4.20(d,J＝
21.5Hz,1H),4.08(s,1.5H),4.05(s,1.5H),3.99(t,J＝6.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.70(t,J
＝12.6Hz,1H),3.51–3.28(m,2H),2.62(s,1.5H),2.60(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.32(s,
6H),2.28(s,1.5H),2.24–2.09(m,5H),1.23(d,J＝5.9Hz,3H)。
实例268
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0464] 如下制备标题化合物(107mg，71％)：遵循一般程序G，使用甲基3-溴-1H-吲哚-5-甲酸酯(100mg，0.39mmol)、NaH(24mg，0.59mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
(0.11mL，98.5mg，0.59mmol)。
步骤B.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
(0.11mL，98.5mg，0.59mmol)。
步骤B.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0465] 如下制备标题化合物(93mg，82％)：遵循一般程序B，使用甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(78mg，0.20mmol)、(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-
3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(61mg，0.11mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(14mg，
0.098mmol)、CuI(9.4mg，0.049mmol)和K2CO3(54.7mg，0.40mmol)。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤C.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲
酸酯的制备
3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(61mg，0.11mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(14mg，
0.098mmol)、CuI(9.4mg，0.049mmol)和K2CO3(54.7mg，0.40mmol)。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤C.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲
酸酯的制备
[0466] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(110mg，0.13mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中
加入TBAF(1.18mL，1.17mmol，在THF中1.0M)，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-
100％梯度，随后DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，43％)。MS
(ES)712.3(M+H)。
步骤D.实例268
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(110mg，0.13mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中
加入TBAF(1.18mL，1.17mmol，在THF中1.0M)，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-
100％梯度，随后DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，43％)。MS
(ES)712.3(M+H)。
步骤D.实例268
[0467] 如下制备标题化合物(5.1mg，21％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(23mg，
0.032mmol)、NaH(1.9mg，0.048mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(30mg，0.275mmol)，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝1.947min,MS(ES)756.3(M+H)。
实例269
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酰胺
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(23mg，
0.032mmol)、NaH(1.9mg，0.048mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(30mg，0.275mmol)，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝1.947min,MS(ES)756.3(M+H)。
实例269
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-甲酰胺
[0468] 如下制备标题化合物(5.6mg，55％)：遵循一般程序E，使用((R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU(10mg，
0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。LCMS:RT＝
2.015min,MS(ES)708.9(M+H)。
实例270
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酰胺
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU(10mg，
0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。LCMS:RT＝
2.015min,MS(ES)708.9(M+H)。
实例270
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酰胺
[0469] 如下制备标题化合物(6.8mg，68％)：遵循一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。
LCMS:RT＝2.001min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例271
(R)-7-(10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4,7-二
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-
甲酸(部分分离的，第1洗脱阻转异构体)
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的
制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。
LCMS:RT＝2.001min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例271
(R)-7-(10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4,7-二
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-
甲酸(部分分离的，第1洗脱阻转异构体)
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的
制备
[0470] 如下制备标题化合物(14mg，13％)：遵循一般程序B，使用乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(80mg，0.30mmol)、(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(80mg，0.15mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(47μL，42.4mg，0.30mmol)、CuI(28.4mg，0.15mmol)和K2CO3(61.8mg，0.45mmol)。MS(ES)704.3(M+H)。
步骤B.实例271
步骤B.实例271
[0471] 如下制备标题化合物：遵循一般程序G，使用乙基(R)-7-(10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4,7-二甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(14mg，0.019mmol)、NaH(4.6mg，0.11mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(14.4mg，0.058mmol)，随后使用一般程序D皂化。分离作为部分分离的第一洗脱异构体的标题化合物(2.2mg，15％，绝对构型未确定)。LCMS:RT＝1.877min,MS(ES)
767.3(M+H)。
实例272
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1,5-二甲基-吲哚-2-甲酸
a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(14mg，0.019mmol)、NaH(4.6mg，0.11mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(14.4mg，0.058mmol)，随后使用一般程序D皂化。分离作为部分分离的第一洗脱异构体的标题化合物(2.2mg，15％，绝对构型未确定)。LCMS:RT＝1.877min,MS(ES)
767.3(M+H)。
实例272
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1,5-二甲基-吲哚-2-甲酸
[0472] 如下制备标题化合物(14.9mg，37％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，
0.089mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.0065mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，
0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.092,2.119min,MS(ES)723.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),7.82(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.48(s,0.7H),7.44(s,
0.3H)7.39-7.34(m,2H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(s,1.3H),6.61(s,0.7H),4.20(d,J＝
21.5Hz,2H),4.06–3.93(m,4H),3.85–3.71(m,1H),3.53(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.45–
3.32(m,2H),2.52(s,1H),2.50(s,2H),2.43(s,2H),2.40(s,1H),2.34(s,1H),2.33(s,2H),
2.32(s,6H),2.25–2.18(m,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,2H),1.22(d,J＝6.5Hz,1H)。
实例273
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-4-甲酸
0.089mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.0065mmol)、Xantphos(8mg，0.013mmol)和Cs2CO3(60mg，
0.19mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.092,2.119min,MS(ES)723.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),7.82(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.48(s,0.7H),7.44(s,
0.3H)7.39-7.34(m,2H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),6.63(s,1.3H),6.61(s,0.7H),4.20(d,J＝
21.5Hz,2H),4.06–3.93(m,4H),3.85–3.71(m,1H),3.53(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.45–
3.32(m,2H),2.52(s,1H),2.50(s,2H),2.43(s,2H),2.40(s,1H),2.34(s,1H),2.33(s,2H),
2.32(s,6H),2.25–2.18(m,2H),1.32(d,J＝6.4Hz,2H),1.22(d,J＝6.5Hz,1H)。
实例273
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲唑-4-甲酸
[0473] 如下制备标题化合物(13.2mg，39％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸酯(20mg，
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.935min,MS
(ES)711.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J
＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,5.4Hz,3H),6.51(s,2H),4.36(s,1H),4.07(s,3H),3.92(s,
2H),3.74(s,2H),3.36(s,1H),3.21(dt,J＝13.7,7.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.26(s,6H),
2.24–2.10(m,5H),1.27(d,J＝5.7Hz,3H)。
实例274
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-((4-甲基哌
嗪-1-基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-溴-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吲哚的制备
0.075mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.935min,MS
(ES)711.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.17(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J
＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝7.8,5.4Hz,3H),6.51(s,2H),4.36(s,1H),4.07(s,3H),3.92(s,
2H),3.74(s,2H),3.36(s,1H),3.21(dt,J＝13.7,7.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.26(s,6H),
2.24–2.10(m,5H),1.27(d,J＝5.7Hz,3H)。
实例274
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-((4-甲基哌
嗪-1-基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-溴-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吲哚的制备
[0474] 如下制备标题化合物(49mg，75％)：遵循实例265步骤A中所述的程序，使用1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吲哚(80mg，0.17mmol)和NBS(35mg，0.20mmol)。
步骤B.实例274
步骤B.实例274
[0475] 如下制备标题化合物(22.6mg，73％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)、3-溴-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-1H-吲哚(30mg，0.081mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，0.056mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.868min,MS(ES)829.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝1.6Hz,0.5H),7.90(d,J＝2.0Hz,0.5H)7.75(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝13.7,8.7,1.7Hz,1H),7.51(s,
0.5H),7.49(s,0.5H),7.37(s,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.64(s,1H),
4.50(dd,J＝12.8,4.0Hz,0.5H),4.28(d,J＝12.4Hz,1.5H),4.11–3.96(m,5H),3.94–3.70
(m,7H),3.64–3.27(m,3H),3.15–2.87(m,4H),2.82(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.34(s,3H),
2.33(s,3H),2.32(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.25-2.19(m,2H),2.14(d,J＝2.6Hz,3H),1.32
(d,J＝6.1Hz,1.5H),1.18(d,J＝6.3Hz,1.5H)。
实例275
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1,2-二甲基-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
1.868min,MS(ES)829.9(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝1.6Hz,0.5H),7.90(d,J＝2.0Hz,0.5H)7.75(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝13.7,8.7,1.7Hz,1H),7.51(s,
0.5H),7.49(s,0.5H),7.37(s,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.64(s,1H),
4.50(dd,J＝12.8,4.0Hz,0.5H),4.28(d,J＝12.4Hz,1.5H),4.11–3.96(m,5H),3.94–3.70
(m,7H),3.64–3.27(m,3H),3.15–2.87(m,4H),2.82(s,1.5H),2.79(s,1.5H),2.34(s,3H),
2.33(s,3H),2.32(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.25-2.19(m,2H),2.14(d,J＝2.6Hz,3H),1.32
(d,J＝6.1Hz,1.5H),1.18(d,J＝6.3Hz,1.5H)。
实例275
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1,2-二甲基-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0476] 如下制备标题化合物(98mg，81％)：遵循一般程序F，使用2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(75mg，0.43mmol)、NBS(90mg，0.51mmol)、NaH(42mg，1.75mmol)和MeI(200mg，1.41mmol)。步骤B.实例275
[0477] 如下制备标题化合物(12.5mg，35％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、甲基3-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(30mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8mg，
0.056mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.109min,MS
(ES)726.0(M+H)。
实例276
(R)-7-(10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4,7-二
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-
甲酸(部分分离的，第2洗脱阻转异构体)
0.056mmol)和K2CO3(30mg，0.22mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.109min,MS
(ES)726.0(M+H)。
实例276
(R)-7-(10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4,7-二
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-
甲酸(部分分离的，第2洗脱阻转异构体)
[0478] 通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA，10分钟梯度)分离作为部分分离的第2洗脱异构体(绝对构型未确定)的标题化合物。
LCMS:RT＝1.897min,MS(ES)767.3(M+H)。
实例277
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酰胺
LCMS:RT＝1.897min,MS(ES)767.3(M+H)。
实例277
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-6-甲酰胺
[0479] 如下制备标题化合物(3.2mg，32％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。
LCMS:RT＝2.011min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例278
(R)-2-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(10mg，0.078mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.05mL，0.35mmol)。
LCMS:RT＝2.011min,MS(ES)711.0(M+H)。
实例278
(R)-2-(5-((4-乙酰基哌嗪-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0480] 向(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.018mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(10mg，
0.078mmol)，随后加入乙酰氯(5mg，0.037mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟。将反应用
MeOH淬灭，用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释，并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，在真空下浓缩，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN
0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(12.1mg，77％)。LCMS:RT＝2.245,2.262min,MS(ES)858.0(M+H)。
实例279
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.018mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(10mg，
0.078mmol)，随后加入乙酰氯(5mg，0.037mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟。将反应用
MeOH淬灭，用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释，并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，在真空下浓缩，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN
0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(12.1mg，77％)。LCMS:RT＝2.245,2.262min,MS(ES)858.0(M+H)。
实例279
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
的制备
[0481] 如下制备标题化合物(21mg，20％产率)：遵循一般程序B，使用乙基7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(79.8mg，0.30mmol)、8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(80mg，0.15mmol)、
(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(47μL，42.4mg，0.30mmol)、CuI(28.4mg，0.15mmol)和K2CO3(61.8mg，0.45mmol)。MS(ES)724.3(M+H)。
步骤B.实例279
(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(47μL，42.4mg，0.30mmol)、CuI(28.4mg，0.15mmol)和K2CO3(61.8mg，0.45mmol)。MS(ES)724.3(M+H)。
步骤B.实例279
[0482] 如下制备标题化合物(5.7mg，32％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用乙基7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(17mg，0.023mmol)、NaH
(2.8mg，0.069mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(8.9mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.845min,MS(ES)787.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.59(s,
1H),8.01-7.97(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.39-
7.34(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,
2H),6.41(d,J＝17.8Hz,1H),6.12(d,J＝17.0Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.84-3.79(m,
1H),3.70-3.59(m,2H),3.38-3.36(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.42(s,3H),2.32(s,6H),
2.28(s,3H),2.16-2.12(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.88-1.83(m,1H),1.64-1.57(m,1H)。
实例280
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(2-吡啶基)吲哚-5-甲
酰胺
1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(17mg，0.023mmol)、NaH
(2.8mg，0.069mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(8.9mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.845min,MS(ES)787.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.59(s,
1H),8.01-7.97(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.39-
7.34(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,
2H),6.41(d,J＝17.8Hz,1H),6.12(d,J＝17.0Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.84-3.79(m,
1H),3.70-3.59(m,2H),3.38-3.36(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.42(s,3H),2.32(s,6H),
2.28(s,3H),2.16-2.12(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.88-1.83(m,1H),1.64-1.57(m,1H)。
实例280
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(2-吡啶基)吲哚-5-甲
酰胺
[0483] 如下制备标题化合物(3.5mg，31％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和2-氨基吡啶(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝1.994min,MS(ES)787.9(M+H)。
实例281
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和2-氨基吡啶(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝1.994min,MS(ES)787.9(M+H)。
实例281
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
[0484] 如下制备标题化合物(6.6mg，58％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡啶-2-基甲胺(5mg，0.046mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.861min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例282
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-N,1-二甲基-N-(3-吡啶基甲基)
吲哚-5-甲酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡啶-2-基甲胺(5mg，0.046mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.861min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例282
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-N,1-二甲基-N-(3-吡啶基甲基)
吲哚-5-甲酰胺
[0485] 如下制备标题化合物(8.5mg，75％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(5mg，
0.041mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.860min,MS(ES)816.0(M+H)。
实例283
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(4-吡啶基)吲哚-5-甲
酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(5mg，
0.041mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.860min,MS(ES)816.0(M+H)。
实例283
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(4-吡啶基)吲哚-5-甲
酰胺
[0486] 如下制备标题化合物(6.6mg，58％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和4-氨基吡啶(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝1.875min,MS(ES)787.9(M+H)。
实例284
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(4-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和4-氨基吡啶(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝1.875min,MS(ES)787.9(M+H)。
实例284
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(4-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
[0487] 如下制备标题化合物(8.3mg，73％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡啶-4-基甲胺(5mg，0.046mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例285
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-苯基-吲哚-5-甲酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡啶-4-基甲胺(5mg，0.046mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例285
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-苯基-吲哚-5-甲酰胺
[0488] 如下制备标题化合物(6.3mg，57％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和苯胺(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝2.234min,MS(ES)787.0(M+H)。
实例286
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和苯胺(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝2.234min,MS(ES)787.0(M+H)。
实例286
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
[0489] 如下制备标题化合物(6.8mg，67％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和盐酸甲胺(5mg，0.074mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝2.029min,MS(ES)725.0(M+H)。
实例287
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和盐酸甲胺(5mg，0.074mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝2.029min,MS(ES)725.0(M+H)。
实例287
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吲哚-
5-甲酰胺
[0490] 如下制备标题化合物(8.8mg，78％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡啶-3-基甲胺(5mg，0.046mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.841min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例288
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-
基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡啶-3-基甲胺(5mg，0.046mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝1.841min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例288
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-
基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0491] 如下制备标题化合物(14.6mg，78％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.028mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚(11.7mg，0.056mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8.9μL，8.0mg，0.056mmol)、CuI(5.3mg，
0.028mmol)和K2CO3(11.6mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝2.151min,MS(ES)667.9(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H),7.28-7.26(m,
1H),7.22-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),
6.54(s,2H),4.31-4.26(m,1H),4.24-4.10(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.80(d,J＝3.2Hz,
3H),3.73(s,3H),3.56(ddd,J＝12.5,7.9,1.5Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.31-3.24(m
1H),2.24(s,6H),2.12(s,3H),1.95(d,J＝2.9Hz,3H),1.19-1.15(m,2H),1.10(d,J＝
6.4Hz,3H)。
实例289
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-N,N,1-三甲基-吲哚-5-甲酰胺
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(15mg，0.028mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吲哚(11.7mg，0.056mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(8.9μL，8.0mg，0.056mmol)、CuI(5.3mg，
0.028mmol)和K2CO3(11.6mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝2.151min,MS(ES)667.9(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.40(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H),7.28-7.26(m,
1H),7.22-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),
6.54(s,2H),4.31-4.26(m,1H),4.24-4.10(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.80(d,J＝3.2Hz,
3H),3.73(s,3H),3.56(ddd,J＝12.5,7.9,1.5Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.31-3.24(m
1H),2.24(s,6H),2.12(s,3H),1.95(d,J＝2.9Hz,3H),1.19-1.15(m,2H),1.10(d,J＝
6.4Hz,3H)。
实例289
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-N,N,1-三甲基-吲哚-5-甲酰胺
[0492] 如下制备标题化合物(8.0mg，76％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和盐酸二甲胺(5mg，0.061mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝2.085min,MS(ES)739.0(M+H)。
实例290
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-5-(吡咯烷-
1-羰基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和盐酸二甲胺(5mg，0.061mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝2.085min,MS(ES)739.0(M+H)。
实例290
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-5-(吡咯烷-
1-羰基)吲哚-3-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮
[0493] 如下制备标题化合物(7.8，72％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡咯烷(5mg，0.070mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝2.193min,MS(ES)765.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85–7.69(m,2H),
7.48–7.28(m,4H),6.62(d,J＝1.8Hz,2H),4.53-4.36(m,1H),4.15-4.09(m,4H),3.99(t,J
＝6.1Hz,2H),3.88–3.79(m,3H),3.74-3.49(s,4H),3.37(ddt,J＝34.7,13.6,7.1Hz,2H),
2.34(s,1.5H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.28(s,1.5H),2.22-2.13(m,6H),2.05-1.81
(br.s,4H),1.24(m,3H)。
实例291
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(3-吡啶基)吲哚-5-甲
酰胺
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和吡咯烷(5mg，0.070mmol)。16小时后，反应完成。LCMS:RT＝2.193min,MS(ES)765.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85–7.69(m,2H),
7.48–7.28(m,4H),6.62(d,J＝1.8Hz,2H),4.53-4.36(m,1H),4.15-4.09(m,4H),3.99(t,J
＝6.1Hz,2H),3.88–3.79(m,3H),3.74-3.49(s,4H),3.37(ddt,J＝34.7,13.6,7.1Hz,2H),
2.34(s,1.5H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.28(s,1.5H),2.22-2.13(m,6H),2.05-1.81
(br.s,4H),1.24(m,3H)。
实例291
3-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-N-(3-吡啶基)吲哚-5-甲
酰胺
[0494] 如下制备标题化合物(6.7mg，60％)：遵循一般程序E，采用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和3-氨基吡啶(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝1.882min,MS(ES)787.9(M+H)。
实例292
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酸(分离的，第2洗脱阻转异构体)
步骤A.甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)、HATU
(10mg，0.026mmol)、DIPEA(20mg，0.155mmol)和3-氨基吡啶(5mg，0.053mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌8小时。LCMS:RT＝1.882min,MS(ES)787.9(M+H)。
实例292
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酸(分离的，第2洗脱阻转异构体)
步骤A.甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
[0495] 如下制备标题化合物(27mg，19％)：遵循一般程序G，使用甲基3-溴-1H-吲哚-6-甲酸酯(100mg，0.39mmol)、NaH(94.6mg，2.36mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(220mg，1.2mmol)。MS(ES)367.0(M+H)。
步骤B.实例292
步骤B.实例292
[0496] 如下制备标题化合物(2.5mg，6％，2个步骤)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、甲基3-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-
6-甲酸酯(27mg，0.074mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.0μL，6.4mg，
0.044mmol)、CuI(4.3mg，0.022mmol)和K2CO3(27.0mg，0.21mmol)，随后使用一般程序D皂化。
通过反相HPLC从最终纯化中分离作为第2洗脱异构体(绝对构型未确定)的标题化合物。
LCMS:RT＝1.837min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例293
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酸(分离的，第1洗脱阻转异构体)
6-甲酸酯(27mg，0.074mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.0μL，6.4mg，
0.044mmol)、CuI(4.3mg，0.022mmol)和K2CO3(27.0mg，0.21mmol)，随后使用一般程序D皂化。
通过反相HPLC从最终纯化中分离作为第2洗脱异构体(绝对构型未确定)的标题化合物。
LCMS:RT＝1.837min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例293
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酸(分离的，第1洗脱阻转异构体)
[0497] 沿实例292从最终反相HPLC分离作为第1洗脱异构体的标题化合物(11.5mg，25％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.815min,MS(ES)811.3(M+H)。
实例294
3-[7-[2-(苄氧基甲基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-基]-8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯
氧基)丙基]-1-氧代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-
甲酸
步骤A.乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨
基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
实例294
3-[7-[2-(苄氧基甲基)-4,6-二甲基-嘧啶-5-基]-8-氯-11-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯
氧基)丙基]-1-氧代-4,5-二氢-3H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-5-
甲酸
步骤A.乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨
基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0498] 将乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(180mg，0.278mmol)、叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-
甲酸酯2,2-二氧化物(100mg，0.42mmol)和Cs2CO3(200mg，0.61mmol)在MeCN(10mL)中的混合物加热至80℃持续16小时。此后，加入另外部分的叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(30mg，0.0.13mmol)。将反应再加热6小时，冷却至室温，然后用EtOAc/H2O(40mL，
1:1)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反
应混合物，得到标题化合物(194mg，87％)。
步骤B.7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
甲酸酯2,2-二氧化物(100mg，0.42mmol)和Cs2CO3(200mg，0.61mmol)在MeCN(10mL)中的混合物加热至80℃持续16小时。此后，加入另外部分的叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(30mg，0.0.13mmol)。将反应再加热6小时，冷却至室温，然后用EtOAc/H2O(40mL，
1:1)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反
应混合物，得到标题化合物(194mg，87％)。
步骤B.7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
[0499] 向乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(194mg，
0.24mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(1mL，4mmol)。将反应搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将粗残余物吸收于MeOH(10mL)中，然后加入K2CO3
(300mg，2.17mmol)。将反应加热至50℃持续5小时，浓缩，然后溶于DCM/H2O(60mL，1:1)中。
分离有机层，并将水层用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(117mg，74％，2个步骤)。
步骤C.甲基3-(7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,
5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
0.24mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(1mL，4mmol)。将反应搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将粗残余物吸收于MeOH(10mL)中，然后加入K2CO3
(300mg，2.17mmol)。将反应加热至50℃持续5小时，浓缩，然后溶于DCM/H2O(60mL，1:1)中。
分离有机层，并将水层用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(117mg，74％，2个步骤)。
步骤C.甲基3-(7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,
5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0500] 如下制备标题化合物(78mg，53％)：遵循一般偶联程序B，使用7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2,3,4,5-四
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(115mg，0.17mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(100mg，0.37mmol)、CuI(10mg，0.052mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(15mg，0.10mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)。
步骤D.实例294
氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(115mg，0.17mmol)、甲基3-溴-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(100mg，0.37mmol)、CuI(10mg，0.052mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(15mg，0.10mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)。
步骤D.实例294
[0501] 如下制备标题化合物(4mg，80％)：遵循一般程序D，使用甲基3-(7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-4,
5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(5mg，
0.0059mmol)和LiOH(2mg，0.083mmol)。LCMS:RT＝2.155min,MS(ES)829.9(M+H)。
实例295
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-5-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-
2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2-(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(5mg，
0.0059mmol)和LiOH(2mg，0.083mmol)。LCMS:RT＝2.155min,MS(ES)829.9(M+H)。
实例295
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-5-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-
2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[0502] 如下制备标题化合物：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(30mg，0.055mmol)、甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.112mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(40mg，
0.19mmol)。
步骤B.实例295
(2H)-酮(30mg，0.055mmol)、甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.112mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(40mg，
0.19mmol)。
步骤B.实例295
[0503] 如下制备标题化合物(9.3mg，21％，2个步骤)：遵循与实例247所述相同的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯NaH(6mg，0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.119mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.096,2.121min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例296
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-5-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-2-
甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-
甲酸酯的制备
酸酯NaH(6mg，0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.119mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.096,2.121min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例296
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-5-甲基-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-2-
甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-
甲酸酯的制备
[0504] 如下制备标题化合物：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-
酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.112mmol)、CuI(5mg，
0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056)mmol)、K3PO4(40mg，
0.19mmol)。
步骤B.实例296
酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.112mmol)、CuI(5mg，
0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056)mmol)、K3PO4(40mg，
0.19mmol)。
步骤B.实例296
[0505] 如下制备标题化合物(5.7mg，13％，2个步骤)：遵循与实例247所述相同的程序，使用甲基甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯、NaH(6mg，0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.119mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.956min,MS(ES)801.0(M+H)。
实例297
(P,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
酯、NaH(6mg，0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.119mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.956min,MS(ES)801.0(M+H)。
实例297
(P,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0506] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序B，使用(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮、甲基6-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯、CuI、(反式)-1,2-N,
N’-二甲基氨基环己烷和K2CO3，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝2.337min,MS
(ES)818.2(M+H)。
实例298
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(噻唑-2-基甲基)吲哚-2-甲酸
吲哚-1(2H)-酮、甲基6-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯、CuI、(反式)-1,2-N,
N’-二甲基氨基环己烷和K2CO3，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝2.337min,MS
(ES)818.2(M+H)。
实例298
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(噻唑-2-基甲基)吲哚-2-甲酸
[0507] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯(20mg，0.028mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(40mg，0.123mmol)、KI(20mg，
0.12mmol)和2-(氯甲基)噻唑(25mg，0.19mmol)。将反应加热至90℃持续4小时。然后将反应冷却至室温并用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离有机层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。遵循一般程序D中所述的程序将粗产物皂化并纯化，得到标题化合物(2.2mg，10％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.067min,MS(ES)795.0(M+H)。
实例299
(P,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
酸酯(20mg，0.028mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(40mg，0.123mmol)、KI(20mg，
0.12mmol)和2-(氯甲基)噻唑(25mg，0.19mmol)。将反应加热至90℃持续4小时。然后将反应冷却至室温并用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离有机层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。遵循一般程序D中所述的程序将粗产物皂化并纯化，得到标题化合物(2.2mg，10％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.067min,MS(ES)795.0(M+H)。
实例299
(P,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0508] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序B，使用(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮、甲基7-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯、CuI、(反式)-1,2-N,
N’-二甲基氨基环己烷和K2CO3，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝2.329min,MS
(ES)817.9(M+H)。
实例300
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲腈
吲哚-1(2H)-酮、甲基7-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯、CuI、(反式)-1,2-N,
N’-二甲基氨基环己烷和K2CO3，随后遵循一般程序D皂化和纯化。LCMS:RT＝2.329min,MS
(ES)817.9(M+H)。
实例300
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲腈
[0509] 如下制备标题化合物(11.7mg，32％)：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(17mg，
0.068mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)、K3PO4(30mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.221min,MS(ES)693.0(M+H)。
实例301
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲腈
步骤A.4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)、7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(17mg，
0.068mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，
0.056mmol)、K3PO4(30mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.221min,MS(ES)693.0(M+H)。
实例301
4-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲腈
步骤A.4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
[0510] 如下制备标题化合物(47mg，47％)：遵循一般程序E，使用4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(100mg，0.39mmol)、HATU(200mg，0.526mmol)、DIPEA(200mg，1.55mmol)和甲醇中的氨(7.0M，0.25mL，1.75mmol)。
步骤B.4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈的制备
步骤B.4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈的制备
[0511] 将4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(47mg，0.17mmol)在POCl3(2mL)中的溶液加热至100℃持续2小时。将反应冷却至室温并倒入冰/NaHCO3水溶液中。将水层用DCM(3x10mL)
萃取，将合并的有机反应经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(32mg，73％产率)。
步骤C.实例301
萃取，将合并的有机反应经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(32mg，73％产率)。
步骤C.实例301
[0512] 如下制备标题化合物(25mg，65％)：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(26mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(50mg，
0.24mmol)。LCMS:RT＝2.276min,MS(ES)693.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(dd,J＝
8.6,1.7Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.40–7.27(m,2H),7.13–7.02(m,2H),6.65–6.60(m,
2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),4.05–4.00(m,4H),3.95(s,3H),3.59(d,J
＝12.4Hz,1H),3.46(dt,J＝14.2,7.5Hz,1H),3.33(dt,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.33(s,5H),
2.29(s,1.5H),2.26(1.5H),2.22-2.17(m,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H),1.24(d,J＝
4.8Hz,1.5H),1.18(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例302
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-
2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-
2-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(26mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(50mg，
0.24mmol)。LCMS:RT＝2.276min,MS(ES)693.0(M+H)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(dd,J＝
8.6,1.7Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.40–7.27(m,2H),7.13–7.02(m,2H),6.65–6.60(m,
2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),4.05–4.00(m,4H),3.95(s,3H),3.59(d,J
＝12.4Hz,1H),3.46(dt,J＝14.2,7.5Hz,1H),3.33(dt,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.33(s,5H),
2.29(s,1.5H),2.26(1.5H),2.22-2.17(m,3H),2.15(s,1.5H),2.10(s,1.5H),1.24(d,J＝
4.8Hz,1.5H),1.18(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例302
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)吲哚-
2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-
2-甲酸酯的制备
[0513] 如下制备标题化合物(15mg，36％)：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，
0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(40mg，0.19mmol)。
步骤B.实例302
哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，
0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(40mg，0.19mmol)。
步骤B.实例302
[0514] 如下制备标题化合物(7.2mg，43％)：遵循实例247所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧
代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯、NaH(6mg，
0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.12mmol)。LCMS:RT＝2.061min,MS(ES)816.9(M+H)。
实例303
(P,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯、NaH(6mg，
0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.12mmol)。LCMS:RT＝2.061min,MS(ES)816.9(M+H)。
实例303
(P,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
[0515] 向(P,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸(6mg，0.0072mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10％wt，2mg，
0.0018mmol)。将反应用氢气冲洗，然后在室温下在H2下搅拌6小时。将反应过滤，在真空下浓缩，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(4mg，72％产率)。LCMS:RT＝2.007min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例304
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(噻唑-4-基甲基)吲哚-2-甲酸
基-1H-吲哚-2-甲酸(6mg，0.0072mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(10％wt，2mg，
0.0018mmol)。将反应用氢气冲洗，然后在室温下在H2下搅拌6小时。将反应过滤，在真空下浓缩，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(4mg，72％产率)。LCMS:RT＝2.007min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例304
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(噻唑-4-基甲基)吲哚-2-甲酸
[0516] 如下制备标题化合物(6.3mg，58％)：遵循实例247所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)、NaH(5mg，0.12mmol)和4-(氯甲基)噻唑(10mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.099,2.129min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例305
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸(单一阻转异构体)
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)、NaH(5mg，0.12mmol)和4-(氯甲基)噻唑(10mg，0.075mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.099,2.129min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例305
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸(单一阻转异构体)
[0517] 如下制备标题化合物(3.3mg，59％)：遵循与实例303相同的程序，使用(M,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
(6mg，0.0072mmol)和Pd/C(10％wt，2mg，0.0019mmol)。LCMS:RT＝2.020min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例306
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
(6mg，0.0072mmol)和Pd/C(10％wt，2mg，0.0019mmol)。LCMS:RT＝2.020min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例306
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
[0518] 如下制备标题化合物：根据实例261步骤B中所用的程序，用1-(2-溴乙基)吡咯烷代替3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷。LCMS:RT＝非极性方法:0.976min,MS(ES)795.3(M+H)。
实例307
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-2-(2H-四
唑-5-基)吲哚-4-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮
实例307
(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-2-[1-甲基-2-(2H-四
唑-5-基)吲哚-4-基]-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-酮
[0519] 如下制备标题化合物(4mg，21％)：根据实例235的程序，使用(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(18mg，0.026mmol)和叠氮
化钠(10mg，0.15mmol)。LCMS:RT＝2.145,2.172min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例308
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
化钠(10mg，0.15mmol)。LCMS:RT＝2.145,2.172min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例308
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
[0520] 如下制备标题化合物：根据实例261步骤B中所用的程序，用4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷。MS(ES)796.3(M+H)；1H-NMR(MeOH-d3)δ8.19(d,1H,J＝
8Hz),7.79-7.75(m,2H),7.487.47(m,2H)7.31(d,1H,J＝8Hz),6.62(s,2H),4.50-4.47(m,
1H),4.30-4.28(m,1H)4.06(tr,2H,J＝8Hz),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.36-3.60(m,2H),
3.50-3.40(m,4H),2.33(s,6H),2.29-2.16(多个s(3H),tr(2H),总5H),2.08(s,1.5H),2.01
(s,1.5H),1.54-1.46(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.31(m,1H),1.23-1.19(多个d,3H)。
实例309
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-
3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
甲基-1H-吲哚-6-甲酸
8Hz),7.79-7.75(m,2H),7.487.47(m,2H)7.31(d,1H,J＝8Hz),6.62(s,2H),4.50-4.47(m,
1H),4.30-4.28(m,1H)4.06(tr,2H,J＝8Hz),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.36-3.60(m,2H),
3.50-3.40(m,4H),2.33(s,6H),2.29-2.16(多个s(3H),tr(2H),总5H),2.08(s,1.5H),2.01
(s,1.5H),1.54-1.46(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.31(m,1H),1.23-1.19(多个d,3H)。
实例309
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-
3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
甲基-1H-吲哚-6-甲酸
[0521] 如下制备标题化合物：根据实例261步骤B中所用的程序，用2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺代替3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷。MS(ES)769.3(M+H)
实例310
(M,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
实例310
(M,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0522] 如下制备标题化合物(5.5mg，92％)：遵循一般程序D，使用甲基(M,R)-6-苄氧基-4-[7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸酯(6mg，
0.0072mmol)。LCMS:RT＝2.349min,MS(ES)817.9(M+H)。
实例311
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚-2-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸酯(6mg，
0.0072mmol)。LCMS:RT＝2.349min,MS(ES)817.9(M+H)。
实例311
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吲哚-2-甲酸
[0523] 如下制备标题化合物(2mg，31％)：根据实例298中使用的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(6mg，
0.0083mmol)、Cs2CO3碳酸铯(20mg，0.061mmol)、KI(10mg，0.0.060mmol)和5-(氯甲基)嘧啶(20mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.006min,MS(ES)790.0(M+H)。
实例312
(M,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(6mg，
0.0083mmol)、Cs2CO3碳酸铯(20mg，0.061mmol)、KI(10mg，0.0.060mmol)和5-(氯甲基)嘧啶(20mg，0.15mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.006min,MS(ES)790.0(M+H)。
实例312
(M,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0524] 如下制备标题化合物(4mg，81％)：遵循一般程序D，使用甲基(M,R)-7-苄氧基-4-[7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸酯(5mg，0.0060mmol)。
LCMS:RT＝2.192min,MS(ES)817.9(M+H)。
实例313
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-2-甲酸酯(5mg，0.0060mmol)。
LCMS:RT＝2.192min,MS(ES)817.9(M+H)。
实例313
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-4-甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
[0525] 如下制备标题化合物：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(40mg，
0.19mmol)。
步骤B.实例313
(2H)-酮(30mg，0.056mmol)、甲基7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.11mmol)、CuI(5mg，0.026mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(8mg，0.056mmol)、K3PO4(40mg，
0.19mmol)。
步骤B.实例313
[0526] 如下制备标题化合物(12.8mg，28％，3个步骤)：遵循实例241所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
酯(来自步骤A)、NaH(6mg，0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.12mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.941,1.965min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例314
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-
基)甲基]吲哚-2-甲酸
酯(来自步骤A)、NaH(6mg，0.25mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(30mg，0.12mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.941,1.965min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例314
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-
基)甲基]吲哚-2-甲酸
[0527] 如下制备标题化合物(4.2mg，19％)：遵循实例298所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.028mmol)、Cs2CO3(40mg，0.123mmol)、KI(20mg，0.12mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(25mg，0.186mmol)，随后使用一般程序D皂化，得到标题化合物。LCMS:RT＝
2.063min,MS(ES)793.9(M+H)。
实例315
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-
基)甲基]吲哚-2-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.028mmol)、Cs2CO3(40mg，0.123mmol)、KI(20mg，0.12mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(25mg，0.186mmol)，随后使用一般程序D皂化，得到标题化合物。LCMS:RT＝
2.063min,MS(ES)793.9(M+H)。
实例315
7-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-
基)甲基]吲哚-2-甲酸
[0528] 如下制备标题化合物(4.9mg，45％)：遵循实例241所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)、NaH(3mg，0.12mmol)和2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(10mg，0.076mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.072min,MS(ES)793.9(M+H)。
实例316
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
步骤A.甲基7-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)、NaH(3mg，0.12mmol)和2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(10mg，0.076mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.072min,MS(ES)793.9(M+H)。
实例316
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
步骤A.甲基7-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0529] 向(2-溴苯基)肼盐酸盐(223mg，1.0mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入丙酮酸乙酯(0.1mL，116mg，1.0mmol)，随后加入浓HCl(5mL)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-
100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(227mg，85％产率)。LCMS:RT＝1.618min,MS(ES)
268.0(M+H)。
步骤B.甲基7-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(227mg，85％产率)。LCMS:RT＝1.618min,MS(ES)
268.0(M+H)。
步骤B.甲基7-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0530] 如下制备标题化合物(38mg，37％产率)：遵循一般程序G，使用甲基7-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.37mmol)。LCMS:RT＝1.828min,MS(ES)282.0(M+H)；1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(t,J＝7.8Hz,1H),
4.25(s,3H),3.87(s,3H),2.44(s,3H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(t,J＝7.8Hz,1H),
4.25(s,3H),3.87(s,3H),2.44(s,3H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0531] 如下制备标题化合物(20mg，33％)：遵循一般程序B，使用甲基7-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(35mg，0.124mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(44.6mg，0.083mmol)。LCMS:RT＝2.244,2.267min,MS(ES)739.9(M+H)。
步骤D.实例316
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(44.6mg，0.083mmol)。LCMS:RT＝2.244,2.267min,MS(ES)739.9(M+H)。
步骤D.实例316
[0532] 如下制备标题化合物(3.1mg，15％)：遵循一般程序D，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.027mmol)。LCMS:RT＝2.096min,MS(ES)726.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝
8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.10(m,2H),6.64-6.59(m,2H),
4.52-4.46(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.13-4.11(m,4H),4.01-3.97(m,4H),3.42-3.36(m,
2H),2.63-2.61(m,3H),2.39-2.32(m,9H),2.24-2.15(m,5H),1.31-1.28(m,3H)。
实例317
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.027mmol)。LCMS:RT＝2.096min,MS(ES)726.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝
8.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.10(m,2H),6.64-6.59(m,2H),
4.52-4.46(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.13-4.11(m,4H),4.01-3.97(m,4H),3.42-3.36(m,
2H),2.63-2.61(m,3H),2.39-2.32(m,9H),2.24-2.15(m,5H),1.31-1.28(m,3H)。
实例317
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
[0533] 如下制备标题化合物：根据一般程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基4-溴-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.71min,MS(ES)726.2(M+H)(LC方法III)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝8.8Hz,
1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),6.92(s,1H),6.60(s,2H),4.40(dd,J
＝12.4,3.6Hz,1H),4.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.03–3.96(m,5H),3.90(s,3H),3.58(d,J＝
12.4Hz,1H),3.49–3.31(m,2H),2.51(s,3H),2.30(s,6H),2.21–2.17(m,5H),2.04(s,3H),
1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例318
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。
步骤A.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(2H)-酮和甲基4-溴-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.71min,MS(ES)726.2(M+H)(LC方法III)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝8.8Hz,
1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),6.92(s,1H),6.60(s,2H),4.40(dd,J
＝12.4,3.6Hz,1H),4.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.03–3.96(m,5H),3.90(s,3H),3.58(d,J＝
12.4Hz,1H),3.49–3.31(m,2H),2.51(s,3H),2.30(s,6H),2.21–2.17(m,5H),2.04(s,3H),
1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例318
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。
步骤A.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0534] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤B.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯。MS(ES)842.3(M+H)。
步骤B.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[0535] 如下制备标题化合物(77mg，90％)：遵循实例261步骤A所述的程序，使用甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.12mmol)和TBAF(0.59mL，0.59mmol)。MS(ES)
712.2(M+H)。
步骤C.实例318
基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.12mmol)和TBAF(0.59mL，0.59mmol)。MS(ES)
712.2(M+H)。
步骤C.实例318
[0536] 如下制备标题化合物(17mg，38％，2个步骤)：遵循实例261步骤B所述的程序，使用甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(41mg，0.057mmol)、NaH(5mg，0.113mmol)和1-(2-溴乙基)吡咯烷(20mg，0.113mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝0.863min(LC方法IV),MS(ES)795.8(M+H)；1H NMR(DMSO,
400MHz)δ(ppm)7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),7.30
(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,2H),6.70(s,2H),4.59-4.40(m,2H),4.20-4.11(m,1H),4.04(s,
3H),3.97-3.93(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.12-2.90(m,2H),2.53(s,
3H),2.22(s,6H),2.18(s,2H),2.05(d,J＝4.0Hz,3H),2.03-1.90(m,2H),2.05(s,3H),
1.85-1.82(m,2H),1.08-1.05(m,4H)。
实例319
4-((M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-7-((1-甲基吡
咯烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(41mg，0.057mmol)、NaH(5mg，0.113mmol)和1-(2-溴乙基)吡咯烷(20mg，0.113mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝0.863min(LC方法IV),MS(ES)795.8(M+H)；1H NMR(DMSO,
400MHz)δ(ppm)7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),7.30
(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,2H),6.70(s,2H),4.59-4.40(m,2H),4.20-4.11(m,1H),4.04(s,
3H),3.97-3.93(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.12-2.90(m,2H),2.53(s,
3H),2.22(s,6H),2.18(s,2H),2.05(d,J＝4.0Hz,3H),2.03-1.90(m,2H),2.05(s,3H),
1.85-1.82(m,2H),1.08-1.05(m,4H)。
实例319
4-((M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-7-((1-甲基吡
咯烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0537] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基7-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝1.772min,MS
(ES)831.8(M+H)(LC方法II)。
步骤B.甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮和甲基7-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝1.772min,MS
(ES)831.8(M+H)(LC方法II)。
步骤B.甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0538] 向甲基(R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.030mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt.％，
5mg，0.0046mmol)，并将反应在H2气氛下在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物(21mg，94％)。LCMS:RT＝2.090min,MS(ES)742.0(M+H)。
步骤C.实例319
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.030mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt.％，
5mg，0.0046mmol)，并将反应在H2气氛下在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物(21mg，94％)。LCMS:RT＝2.090min,MS(ES)742.0(M+H)。
步骤C.实例319
[0539] 如下制备标题化合物(4.0mg，36％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)和3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)825.0(M+H)。
实例320
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)和3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)825.0(M+H)。
实例320
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0540] 如下制备标题化合物(3.0mg，27％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-(溴甲
基)-1-甲基吡咯烷(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序K皂化。LCMS:RT＝1.876min,MS
(ES)795.0(M+H)。
实例321
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-(溴甲
基)-1-甲基吡咯烷(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序K皂化。LCMS:RT＝1.876min,MS
(ES)795.0(M+H)。
实例321
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0541] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。MS(ES)832.2(M+H)。
步骤B.甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮和甲基4-(苄氧基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。MS(ES)832.2(M+H)。
步骤B.甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0542] 如下制备标题化合物(17mg，45％)：遵循实例319步骤B所述的程序，使用甲基(M,R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(42mg，0.051mmol)和Pd/C(10wt.％，20mg，0.019mmol)。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)727.9(M+H)。
步骤C.实例321
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(42mg，0.051mmol)和Pd/C(10wt.％，20mg，0.019mmol)。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)727.9(M+H)。
步骤C.实例321
[0543] 如下制备标题化合物(4.4mg，64％)：根据一般程序D，使用甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(7mg，
0.0094mmol)。LCMS:RT＝1.946min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例322
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(7mg，
0.0094mmol)。LCMS:RT＝1.946min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例322
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0544] 如下制备标题化合物(2.9mg，27％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-溴-N,
N-二甲基乙-1-胺(10mg，0.066mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.861,
1.882min,MS(ES)769.0(M+H)。
实例323
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-溴-N,
N-二甲基乙-1-胺(10mg，0.066mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.861,
1.882min,MS(ES)769.0(M+H)。
实例323
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0545] 如下制备标题化合物(4.3mg，41％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.044min,MS(ES)786.0(M+H)。
实例324
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.044min,MS(ES)786.0(M+H)。
实例324
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[0546] 如下制备标题化合物(44mg，61％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(54mg，0.1mmol)和甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(80mg，
0.3mmol)。LCMS:RT＝2.221min,MS(ES)726.0(M+H)。
步骤B.实例324
2-a]吲哚-1(2H)-酮(54mg，0.1mmol)和甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(80mg，
0.3mmol)。LCMS:RT＝2.221min,MS(ES)726.0(M+H)。
步骤B.实例324
[0547] 如下制备标题化合物(6mg，53％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和4-
(溴甲基)四氢-2H-吡喃(5mg，0.028mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.217MS
(ES)809.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(s,0.75H),7.44
(s,0.25H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(s,1.5H),
6.68(s,0.5H),4.33-4.26(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,0.5H),3.75
(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.33-3.13(m,3H),3.06-2.91(m,3H),2.37(s,2H),2.35(s,1H),
2.23(s,6H),2.14(s,0.5H),2.13(s,1H),2.08(s,1.5H),2.06-1.96(m,4H),1.93(s,1H),
1.90(s,0.5H),1.83(s,1.5H),1.17-1.08(m,3H),1.05-0.96(m,2H),0.93-0.75(m,3H)。
实例325
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
(溴甲基)四氢-2H-吡喃(5mg，0.028mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.217MS
(ES)809.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(s,0.75H),7.44
(s,0.25H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(s,1.5H),
6.68(s,0.5H),4.33-4.26(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,0.5H),3.75
(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.33-3.13(m,3H),3.06-2.91(m,3H),2.37(s,2H),2.35(s,1H),
2.23(s,6H),2.14(s,0.5H),2.13(s,1H),2.08(s,1.5H),2.06-1.96(m,4H),1.93(s,1H),
1.90(s,0.5H),1.83(s,1.5H),1.17-1.08(m,3H),1.05-0.96(m,2H),0.93-0.75(m,3H)。
实例325
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0548] 如下制备标题化合物(3.6mg，33％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.047min,MS(ES)786.0(M+H)。
实例326
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.047min,MS(ES)786.0(M+H)。
实例326
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0549] 如下制备标题化合物(2.7mg，25％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(溴甲
基)四氢呋喃(10mg，0.061mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.105min,MS(ES)
781.9(M+H)。
实例327
(P,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(溴甲
基)四氢呋喃(10mg，0.061mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.105min,MS(ES)
781.9(M+H)。
实例327
(P,R)-7-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0550] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基7-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
1
化。LCMS:RT＝2.99min,MS(ES)818.0(M+H)(LC方法III)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.22(m,7H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,
2H),5.20(s,2H),4.48–4.26(m,5H),3.97–3.94(m,5H),3.78–3.27(m,3H),2.29(s,6H),
2.20–2.16(m,5H),2.03(s,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例328
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮和甲基7-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
1
化。LCMS:RT＝2.99min,MS(ES)818.0(M+H)(LC方法III)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.22(m,7H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,
2H),5.20(s,2H),4.48–4.26(m,5H),3.97–3.94(m,5H),3.78–3.27(m,3H),2.29(s,6H),
2.20–2.16(m,5H),2.03(s,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例328
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0551] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基6-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序K皂
化。LCMS:RT＝1.823min,MS(ES)831.8(M+H)(LC方法II)。
步骤B.甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮和甲基6-(苄氧基)-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序K皂
化。LCMS:RT＝1.823min,MS(ES)831.8(M+H)(LC方法II)。
步骤B.甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0552] 如下制备标题化合物(34mg，77％)：遵循实例319步骤B所述的程序，使用甲基(M,R)-6-(苄氧基)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(50mg，0.060mmol)和Pd/C(10wt.％，7mg，0.0065mmol)。LCMS:RT＝2.067min,MS(ES)742.0(M+H)。
步骤C.实例328
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(50mg，0.060mmol)和Pd/C(10wt.％，7mg，0.0065mmol)。LCMS:RT＝2.067min,MS(ES)742.0(M+H)。
步骤C.实例328
[0553] 如下制备标题化合物(5.1mg，60％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序K皂化。LCMS:RT＝
2.029min,MS(ES)786.0(M+H)。
实例329
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序K皂化。LCMS:RT＝
2.029min,MS(ES)786.0(M+H)。
实例329
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸
[0554] 如下制备标题化合物(3.6mg，17％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)嘧啶(20mg，0.16mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.026min,MS(ES)790.0(M+H)。
实例330
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((1-甲基吡咯
烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)嘧啶(20mg，0.16mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.026min,MS(ES)790.0(M+H)。
实例330
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((1-甲基吡咯
烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0555] 如下制备标题化合物(7mg，62％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-
(溴甲基)-1-甲基吡咯烷氢溴酸盐(7mg，0.028mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.962MS(ES)808.9(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(bs,1H),7.90-7.73(m,1H),7.60-
7.47(m,1H),7.41-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,0.5H),7.09-6.98(m,0.5H),6.71(s,2H),
4.58-4.49(m,3H),4.42-4.09(m,3H),4.08-4.01(m,1H),3.99(s,3H),3.77(s,1.5H),3.75
(s,1.5H),3.30-3.13(m,3H),2.75-2.62(m,3H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.24(s,
6H),2.12(s,1.5H),2.07(s,1.5H),2.06-2.04(m,2H),2.04-2.03(m,1H),2.03-2.01(m,
2H),1.99(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.17-1.05(m,3H)。
实例331
4-((M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-6-((1-甲基吡
咯烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
(溴甲基)-1-甲基吡咯烷氢溴酸盐(7mg，0.028mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.962MS(ES)808.9(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(bs,1H),7.90-7.73(m,1H),7.60-
7.47(m,1H),7.41-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,0.5H),7.09-6.98(m,0.5H),6.71(s,2H),
4.58-4.49(m,3H),4.42-4.09(m,3H),4.08-4.01(m,1H),3.99(s,3H),3.77(s,1.5H),3.75
(s,1.5H),3.30-3.13(m,3H),2.75-2.62(m,3H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.24(s,
6H),2.12(s,1.5H),2.07(s,1.5H),2.06-2.04(m,2H),2.04-2.03(m,1H),2.03-2.01(m,
2H),1.99(s,1.5H),1.91(s,1.5H),1.17-1.05(m,3H)。
实例331
4-((M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-6-((1-甲基吡
咯烷-3-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0556] 如下制备标题化合物(4.1mg，46％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)和3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.795min,MS(ES)825.0(M+H)。
实例332
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酰胺
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，
0.011mmol)和3-(溴甲基)-1-甲基吡咯烷(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.795min,MS(ES)825.0(M+H)。
实例332
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酰胺
[0557] 如下制备标题化合物(7mg，70％)：根据一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)和MeOH
中的氨(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.017,2.043min,MS(ES)724.9(M+H)。
实例333
(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)和MeOH
中的氨(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.017,2.043min,MS(ES)724.9(M+H)。
实例333
(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0558] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基5-(苄氧基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。LCMS:LCMS:RT＝2.430,2.457min,MS(ES)817.8(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.30(m,7H),7.14(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1.5H),6.59
(s,0.5H),5.07(s,2H),4.24–4.17(m,3H),4.03–3.88(m,7H),3.41–3.29(m,3H),2.29(s,
6H),2.22–2.18(m,5H),2.03(s,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,1H)。
实例334
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸
哚-1(2H)-酮和甲基5-(苄氧基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。LCMS:LCMS:RT＝2.430,2.457min,MS(ES)817.8(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.30(m,7H),7.14(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.61(s,1.5H),6.59
(s,0.5H),5.07(s,2H),4.24–4.17(m,3H),4.03–3.88(m,7H),3.41–3.29(m,3H),2.29(s,
6H),2.22–2.18(m,5H),2.03(s,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,1H)。
实例334
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸
[0559] 如下制备标题化合物(4.8mg，48％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.0138mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.034min,MS
(ES)742.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),
7.23(s,1H),6.80–6.72(m,2H),6.63(s,2H),4.46–4.36(m,1H),4.18(s,1H),4.05(s,3H),
4.02-3.94(m,5H),3.93(s,3H),3.59(d,J＝12.4Hz,1H),3.48-3.30(m,2H),2.32(s,6H),
2.27–2.17(m,5H),2.08(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例335
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N-羟基-1-甲基-1H-吲哚-
6-甲脒
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.0138mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.034min,MS
(ES)742.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),
7.23(s,1H),6.80–6.72(m,2H),6.63(s,2H),4.46–4.36(m,1H),4.18(s,1H),4.05(s,3H),
4.02-3.94(m,5H),3.93(s,3H),3.59(d,J＝12.4Hz,1H),3.48-3.30(m,2H),2.32(s,6H),
2.27–2.17(m,5H),2.08(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例335
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N-羟基-1-甲基-1H-吲哚-
6-甲脒
[0560] 在室温下，向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-6-甲腈(15mg，0.02mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(6mg，
0.088mmol)，随后加入K2CO3(9mg，0.066mmol)。将混合物在80℃下加热8小时，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗物质，得到标题化合物(12mg，75％)。LCMS:RT＝1.791min,MS(ES)726.0(M+H)。
实例336
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-
2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1H-吲哚-6-甲腈(15mg，0.02mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(6mg，
0.088mmol)，随后加入K2CO3(9mg，0.066mmol)。将混合物在80℃下加热8小时，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗物质，得到标题化合物(12mg，75％)。LCMS:RT＝1.791min,MS(ES)726.0(M+H)。
实例336
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-
2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0561] 如下制备标题化合物(52mg，88％)：遵循一般程序G，使用7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(51mg，0.20mmol)和MeI(39μL，0.80mmol)。LCMS:RT＝1.783min,MS(ES)296.2(M+H)。
步骤B.实例336
步骤B.实例336
[0562] 如下制备标题化合物(11mg，30％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(18mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.137MS(ES)739.9(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.68(m,1H),7.48(s,0.5H),7.43(s,0.5H),7.33-7.24(m,1H),
7.16(s,0.5H),6.94(s,0.25H),6.93(s,0.25H),6.69(s,1H),6.68(s,1H),4.36-4.27(m,
1H),4.26-4.09(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.91(s,1.5H),3.92(s,1.5H),3.80(s,0.75H),
3.77(s,0.75H),3.76(0.75H),3.75(s,0.75H),3.71-3.61(m,2H),3.21-3.11(m,1H),2.39
(s,1.5H),2.36(s,1.5H),2.22(s,6H),2.10(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.06-2.03(m,2H),
1.96(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.91(s,3H),1.87(s,1.5H),1.15(d,J＝6.2Hz,1.5H),1.04
(d,J＝6.2Hz,1.5H)。
实例337
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-1,
3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-N'-乙酰基-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-
氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(18mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.137MS(ES)739.9(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.68(m,1H),7.48(s,0.5H),7.43(s,0.5H),7.33-7.24(m,1H),
7.16(s,0.5H),6.94(s,0.25H),6.93(s,0.25H),6.69(s,1H),6.68(s,1H),4.36-4.27(m,
1H),4.26-4.09(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.91(s,1.5H),3.92(s,1.5H),3.80(s,0.75H),
3.77(s,0.75H),3.76(0.75H),3.75(s,0.75H),3.71-3.61(m,2H),3.21-3.11(m,1H),2.39
(s,1.5H),2.36(s,1.5H),2.22(s,6H),2.10(s,1.5H),2.08(s,1.5H),2.06-2.03(m,2H),
1.96(s,1.5H),1.94(s,1.5H),1.91(s,3H),1.87(s,1.5H),1.15(d,J＝6.2Hz,1.5H),1.04
(d,J＝6.2Hz,1.5H)。
实例337
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-1,
3,4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-N'-乙酰基-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-
氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
[0563] 如下制备标题化合物(32mg，74％)：根据一般程序E，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(40mg，0.056mmol)和乙酰肼
(15mg，0.20mmol)。LCMS:RT＝2.098min,MS(ES)768.0(M+H)。
步骤B.实例337
(15mg，0.20mmol)。LCMS:RT＝2.098min,MS(ES)768.0(M+H)。
步骤B.实例337
[0564] 将(R)-N'-乙酰基-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-碳酰肼(10mg，0.013mmol)溶于POCl3(1mL)中并加热至95℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰/NaHCO3水溶液(50mL)中，并且然后将混合物搅拌15分钟。用DCM(3x15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(5.3mg，54％)。LCMS:RT＝2.051min,MS(ES)750.0(M+H)。
实例338
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
基-1H-吲哚-5-碳酰肼(10mg，0.013mmol)溶于POCl3(1mL)中并加热至95℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰/NaHCO3水溶液(50mL)中，并且然后将混合物搅拌15分钟。用DCM(3x15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(5.3mg，54％)。LCMS:RT＝2.051min,MS(ES)750.0(M+H)。
实例338
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0565] 如下制备标题化合物(107mg，71％)：遵循一般程序G，使用甲基3-溴-1H-吲哚-5-甲酸酯(100mg，0.39mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.11mL，98.5mg，0.59mmol)。
LCMS:RT＝1.977min,MS(ES)384.0(M+H)。
步骤B.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
LCMS:RT＝1.977min,MS(ES)384.0(M+H)。
步骤B.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0566] 如下制备标题化合物(93mg，82％)：遵循一般程序B，使用甲基3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(78mg，0.20mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60.8mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.393min,MS(ES)842.0(M+H)。
步骤C.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲
酸酯的制备
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60.8mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.393min,MS(ES)842.0(M+H)。
步骤C.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲
酸酯的制备
[0567] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(110mg，0.13mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中
加入TBAF(1.18mL，1.17mmol，在THF中1.0M)，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干
燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，43％)。LCMS:RT＝2.077min,MS(ES)711.9(M+H)。
步骤D.实例338
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(110mg，0.13mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中
加入TBAF(1.18mL，1.17mmol，在THF中1.0M)，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干
燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，43％)。LCMS:RT＝2.077min,MS(ES)711.9(M+H)。
步骤D.实例338
[0568] 如下制备标题化合物(7mg，81％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(8mg，0.011mmol)和2-
(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(4.2mg，0.017mmol)，随后进行一般程序D。LCMS:RT＝1.887min,MS
1
(ES)789.0(M+H)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,2H),8.11(s,2H),7.85(s,2H),7.82(t,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),
7.37-7.34(m,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.1Hz,2H),6.71(s,4H),5.63(s,
4H),4.50-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.97(m,4H),3.77-3.76(m,6H),3.70(d,J＝
13.0Hz,1H),3.66(d,J＝13.1Hz,1H),3.32-3.29(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.23(s,12H),
2.11(s,3H),2.07-2.04(m,4H),2.02(s,3H),1.96(s,3H),1.87(s,3H),1.07(d,J＝6.2Hz,
6H)。
实例339
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸
(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(4.2mg，0.017mmol)，随后进行一般程序D。LCMS:RT＝1.887min,MS
1
(ES)789.0(M+H)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,2H),8.11(s,2H),7.85(s,2H),7.82(t,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),
7.37-7.34(m,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(t,J＝7.1Hz,2H),6.71(s,4H),5.63(s,
4H),4.50-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.97(m,4H),3.77-3.76(m,6H),3.70(d,J＝
13.0Hz,1H),3.66(d,J＝13.1Hz,1H),3.32-3.29(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.23(s,12H),
2.11(s,3H),2.07-2.04(m,4H),2.02(s,3H),1.96(s,3H),1.87(s,3H),1.07(d,J＝6.2Hz,
6H)。
实例339
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0569] 如下制备标题化合物(13mg，35％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(18mg，
0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.191MS(ES)738.0(M+H)。
实例340
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-6-甲酸
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-1,3,5-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(18mg，
0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.191MS(ES)738.0(M+H)。
实例340
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-6-甲酸
[0570] 如下制备标题化合物(4.3mg，37％)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺
氢溴酸盐(5.4mg，0.023mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.824min,MS(ES)769.0(M+H)。
实例341
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-2-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-7-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺
氢溴酸盐(5.4mg，0.023mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.824min,MS(ES)769.0(M+H)。
实例341
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-2-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-7-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
[0571] 将(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
5
2-甲酸(10mg，0.014mmol)和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ-磷亚胺(phosphanimine)(20mg，
0.066mmol)在DCM(2mL)中的溶液在40℃下搅拌7天。然后将反应混合物用DCM(10mL)稀释，
用H2O(5mL)洗涤，通过流经相分离器干燥，并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini
C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(4.4mg，
43％)。LCMS:RT＝2.083min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例342
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
5
2-甲酸(10mg，0.014mmol)和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ-磷亚胺(phosphanimine)(20mg，
0.066mmol)在DCM(2mL)中的溶液在40℃下搅拌7天。然后将反应混合物用DCM(10mL)稀释，
用H2O(5mL)洗涤，通过流经相分离器干燥，并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini
C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(4.4mg，
43％)。LCMS:RT＝2.083min,MS(ES)736.0(M+H)。
实例342
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0572] 如下制备标题化合物(252mg，94％)：遵循实例319步骤B所述的程序，使用乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(300mg，0.35mmol)和Pd/C(10wt.％，40mg，0.037mmol)。LCMS:RT＝2.093min,MS(ES)755.8(M+H)。
步骤B.实例342
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(300mg，0.35mmol)和Pd/C(10wt.％，40mg，0.037mmol)。LCMS:RT＝2.093min,MS(ES)755.8(M+H)。
步骤B.实例342
[0573] 如下制备标题化合物(13.6mg，69％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.026mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.028min,MS
(ES)742.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.40–7.29(m,2H),7.10(d,J＝2.3Hz,0.66H),7.06(d,J＝2.3Hz,0.34H),6.88-6.83(m,1H),6.63(s,1.3H),6.61
(s,0.7H),4.47-4.18(m,2H),4.06–3.95(m,7H),3.91(s,0.7H),3.90(s,0.3H),3.87(s,
2H),3.86(s,1H),3.58(d,J＝12.2Hz,0.3H),3.53(d,J＝12.2Hz,0.7H),3.45–3.30(m,2H),
2.32(s,6H),2.28(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.10(s,1H),2.08(s,2H),1.30(d,J＝6.5Hz,
2H),1.22(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例343
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
0.026mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.028min,MS
(ES)742.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.40–7.29(m,2H),7.10(d,J＝2.3Hz,0.66H),7.06(d,J＝2.3Hz,0.34H),6.88-6.83(m,1H),6.63(s,1.3H),6.61
(s,0.7H),4.47-4.18(m,2H),4.06–3.95(m,7H),3.91(s,0.7H),3.90(s,0.3H),3.87(s,
2H),3.86(s,1H),3.58(d,J＝12.2Hz,0.3H),3.53(d,J＝12.2Hz,0.7H),3.45–3.30(m,2H),
2.32(s,6H),2.28(s,3H),2.22-2.15(m,2H),2.10(s,1H),2.08(s,2H),1.30(d,J＝6.5Hz,
2H),1.22(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例343
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
[0574] 如下制备标题化合物(2.8mg，26％)：遵循实例341所述的程序，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(10mg，0.014mmol)
5
和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ-磷亚胺(20mg，0.066mmol)。LCMS:RT＝2.115min,MS(ES)
736.0(M+H)。
实例344
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(10mg，0.014mmol)
5
和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ-磷亚胺(20mg，0.066mmol)。LCMS:RT＝2.115min,MS(ES)
736.0(M+H)。
实例344
(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸
[0575] 如下制备标题化合物(7.1mg，71％)：根据一般程序H，使用甲基(M,R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.044min,MS(ES)
742.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.37(s,4H),4.17(s,
1H),4.04–3.94(m,8H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),3.46-3.27(m,2H),2.32(s,6H),2.26(s,
3H),2.24–2.14(m,2H),2.08(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例345
(P,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-7-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.014mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.044min,MS(ES)
742.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(s,2H),4.37(s,4H),4.17(s,
1H),4.04–3.94(m,8H),3.54(d,J＝12.5Hz,1H),3.46-3.27(m,2H),2.32(s,6H),2.26(s,
3H),2.24–2.14(m,2H),2.08(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例345
(P,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[0576] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基5-(苄氧基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。LCMS:RT＝2.430,2.457min,MS(ES)817.8(M+H)。
实例346
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
哚-1(2H)-酮和甲基5-(苄氧基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂
化。LCMS:RT＝2.430,2.457min,MS(ES)817.8(M+H)。
实例346
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
[0577] 如下制备标题化合物(2.2mg，21％)：遵循实例341所述的程序，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)
和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ5-磷亚胺(20mg，0.066mmol)。LCMS:RT＝2.043min,MS(ES)
736.0(M+H)。
实例347
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-2-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.014mmol)
和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ5-磷亚胺(20mg，0.066mmol)。LCMS:RT＝2.043min,MS(ES)
736.0(M+H)。
实例347
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-2-(1,3,4-噁
二唑-2-基)-1H-吲哚-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
[0578] 如下制备标题化合物(1.8mg，17％)：遵循实例341所述的程序，使用(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)
和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ5-磷亚胺(20mg，0.066mmol)。LCMS:RT＝2.089min,MS(ES)
735.9(M+H)。
实例348
(P,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.014mmol)
和N-异氰基-1,1,1-三苯基-λ5-磷亚胺(20mg，0.066mmol)。LCMS:RT＝2.089min,MS(ES)
735.9(M+H)。
实例348
(P,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸
[0579] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.176min,MS(ES)729.9(M+H)。
实例349
(M,R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.176min,MS(ES)729.9(M+H)。
实例349
(M,R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
[0580] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基8-溴-2-萘甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.233min,MS
(ES)708.9(M+H)。
实例350
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2-甲基-
2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
哚-1(2H)-酮和甲基8-溴-2-萘甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.233min,MS
(ES)708.9(M+H)。
实例350
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2-甲基-
2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
[0581] 如下制备标题化合物(12mg，60％)：遵循一般程序G，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
MeI(4μL，0.05mmol)，并将该标题化合物作为第一洗脱异构体通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)分离。LCMS:RT＝2.033min,MS(ES)
750.0(M+H)。
实例351
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1,3-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
MeI(4μL，0.05mmol)，并将该标题化合物作为第一洗脱异构体通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)分离。LCMS:RT＝2.033min,MS(ES)
750.0(M+H)。
实例351
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1,3-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
[0582] 如下制备标题化合物(35mg，94％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(43mg，
0.15mmol)。LCMS:RT＝2.116min,MS(ES)742.0(M+H).51。
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(43mg，
0.15mmol)。LCMS:RT＝2.116min,MS(ES)742.0(M+H).51。
[0583] 如下制备标题化合物(6mg，53％产率)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，
0.02mmol)和MeI(5μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.766MS(ES)756.0(M+H)。
实例352
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，
0.02mmol)和MeI(5μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.766MS(ES)756.0(M+H)。
实例352
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0584] 如下制备标题化合物(115mg，76％)：遵循一般程序G，使用甲基4-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.39mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.11mL，98.5mg，0.59mmol)。
步骤B.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
步骤B.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0585] 如下制备标题化合物(125mg，99％)：遵循一般程序B，使用甲基4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(96mg，0.25mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(85mg，0.139mmol)。LCMS:RT＝2.466min,MS(ES)842.0(M+H)。
步骤C.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(85mg，0.139mmol)。LCMS:RT＝2.466min,MS(ES)842.0(M+H)。
步骤C.甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯的制备
[0586] 向甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-(三甲基
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(125mg，0.148mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中
加入TBAF(3.7mL，3.7mmol，在THF中1.0M)，并将反应混合物在微波下在120℃下照射10小
时。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于THF(6mL)和MeOH(0.6mL)中，然后加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.114mL，0.228mmol，Et2O中2.0M)。在室温下搅拌1小时后，将反应用冰醋酸淬灭，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物(57mg，54％产率，2个步骤)。LCMS:RT＝2.090min,MS(ES)712.0(M+H)。
步骤D.实例352
甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(125mg，0.148mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中
加入TBAF(3.7mL，3.7mmol，在THF中1.0M)，并将反应混合物在微波下在120℃下照射10小
时。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于THF(6mL)和MeOH(0.6mL)中，然后加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.114mL，0.228mmol，Et2O中2.0M)。在室温下搅拌1小时后，将反应用冰醋酸淬灭，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物(57mg，54％产率，2个步骤)。LCMS:RT＝2.090min,MS(ES)712.0(M+H)。
步骤D.实例352
[0587] 如下制备标题化合物(8mg，53％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.019mmol)和
2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(6.2mg，0.025mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.869min,MS(ES)788.9(M+H)。
实例353
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-2-甲酸
2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(6.2mg，0.025mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.869min,MS(ES)788.9(M+H)。
实例353
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-2-甲酸
[0588] 如下制备标题化合物(11mg，75％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.019mmol)和
1-溴-2-甲氧基乙烷(3μL，4.4mg，0.032mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.040min,MS(ES)756.0(M+H)。
实例354
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-2-甲酰胺
1-溴-2-甲氧基乙烷(3μL，4.4mg，0.032mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.040min,MS(ES)756.0(M+H)。
实例354
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-2-甲酰胺
[0589] 如下制备标题化合物(4.5mg，45％)：根据一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)754.9(M+H)。
实例355
(M,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)和MeOH中的氨(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)754.9(M+H)。
实例355
(M,R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸
[0590] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.74min,MS(ES)730.0(M+H)(LC方法III)。
实例356
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮和甲基3-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.74min,MS(ES)730.0(M+H)(LC方法III)。
实例356
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
[0591] 如下制备标题化合物(22mg，58％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(45mg，
0.15mmol)。LCMS:RT＝2.295min,MS(ES)754.0(M+H)。
步骤B.实例356
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(45mg，
0.15mmol)。LCMS:RT＝2.295min,MS(ES)754.0(M+H)。
步骤B.实例356
[0592] 如下制备标题化合物(12mg，80％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和MeI(5μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.186MS(ES)754.0(M+H)。
实例357
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰
胺
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和MeI(5μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.186MS(ES)754.0(M+H)。
实例357
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰
胺
[0593] 向(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
3-甲酸(20mg，0.028mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DMF(1μL)和草酰氯(3.8μL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于无水DCM(1mL)中，并加入氨(10μL，1,
4-二噁烷中0.5M)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。通过HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度50％至100％CH3CN持续5分钟，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(16mg，80％)。MS(ES)712.1(M+H),Rf＝0.88
实例358
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
3-甲酸(20mg，0.028mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DMF(1μL)和草酰氯(3.8μL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于无水DCM(1mL)中，并加入氨(10μL，1,
4-二噁烷中0.5M)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后浓缩。通过HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度50％至100％CH3CN持续5分钟，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(16mg，80％)。MS(ES)712.1(M+H),Rf＝0.88
实例358
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
[0594] 沿实例350分离作为第二洗脱异构体的标题化合物(4mg，20％)。LCMS:RT＝2.110min,MS(ES)749.9(M+H)。
实例359
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
实例359
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0595] 如下制备标题化合物(16mg，96％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(7.6mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.971MS(ES)831.0(M+H)。
实例360
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(7.6mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.971MS(ES)831.0(M+H)。
实例360
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0596] 如下制备标题化合物(7.2mg，64％产率)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-
(氯甲基)-6-甲氧基吡啶(10mg，0.064mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.105min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例361
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N-羟基-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酰胺
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-
(氯甲基)-6-甲氧基吡啶(10mg，0.064mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.105min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例361
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N-羟基-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酰胺
[0597] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
5-甲酸(115mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入NMM(18mg，0.18mmol)、盐酸羟胺
(13mg，0.18mmol)和DMAP(2mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用水(5mL)淬灭。用DCM(3x5mL)萃取混合物。将有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物
(49mg，42％)。LCMS:RT＝1.897min,MS(ES)726.9(M+H)。
实例362
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(2-甲基-
2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
5-甲酸(115mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入NMM(18mg，0.18mmol)、盐酸羟胺
(13mg，0.18mmol)和DMAP(2mg，0.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用水(5mL)淬灭。用DCM(3x5mL)萃取混合物。将有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物
(49mg，42％)。LCMS:RT＝1.897min,MS(ES)726.9(M+H)。
实例362
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(2-甲基-
2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
[0598] 如下制备标题化合物(11mg，54％)：遵循一般程序G，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
甲基碘(4μL，0.05mmol)，并将该标题化合物作为第一洗脱异构体分离。LCMS:RT＝
2.074min,MS(ES)750.0(M+H)。
实例363
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
甲基碘(4μL，0.05mmol)，并将该标题化合物作为第一洗脱异构体分离。LCMS:RT＝
2.074min,MS(ES)750.0(M+H)。
实例363
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0599] 如下制备标题化合物(8.9mg，80％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-5-甲基吡啶(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.885min,MS(ES)
802.9(M+H)。
实例364
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-5-甲基吡啶(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.885min,MS(ES)
802.9(M+H)。
实例364
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0600] 如下制备标题化合物(12mg，75％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(4.2mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.208MS
(ES)798.0(M+H)。
实例365
(R)-6-氯-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(4.2mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.208MS
(ES)798.0(M+H)。
实例365
(R)-6-氯-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
甲酸
[0601] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基3-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT
＝2.81min,MS(ES)745.9(M+H)。(LC方法III)。
实例366
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰
肼
(2H)-酮和甲基3-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT
＝2.81min,MS(ES)745.9(M+H)。(LC方法III)。
实例366
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰
肼
[0602] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入水合肼(0.5mL，2.4mmol，50％溶液)，并将混合物在60℃下加热6小时。将反应用水(5mL)淬灭，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至
35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(13mg，89％)。LCMS:RT＝
1.768min,MS(ES)726.0(M+H)。
实例367
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-2-甲酸
哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入水合肼(0.5mL，2.4mmol，50％溶液)，并将混合物在60℃下加热6小时。将反应用水(5mL)淬灭，并用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将有机层干燥(无水Na2SO4)并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至
35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(13mg，89％)。LCMS:RT＝
1.768min,MS(ES)726.0(M+H)。
实例367
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-2-甲酸
[0603] 如下制备标题化合物(2.5mg，16％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.019mmol)
和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(5.1mg，0.027mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.843min,MS(ES)811.0(M+H)。
实例368
(P,R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.019mmol)
和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(5.1mg，0.027mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.843min,MS(ES)811.0(M+H)。
实例368
(P,R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-萘甲酸
[0604] 如下制备标题化合物：根据一般程序I，使用(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和甲基8-溴-2-萘甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.237min,MS
(ES)708.9(M+H)。
实例369
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
哚-1(2H)-酮和甲基8-溴-2-萘甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.237min,MS
(ES)708.9(M+H)。
实例369
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0605] 如下制备标题化合物(3mg，20％，2个步骤)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.019mmol)和
1-(2-溴乙基)吡咯烷氢溴酸盐(10.2mg，0.039mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.855min,MS(ES)795.0(M+H)。
实例370(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(2-
甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
1-(2-溴乙基)吡咯烷氢溴酸盐(10.2mg，0.039mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.855min,MS(ES)795.0(M+H)。
实例370(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(2-
甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0606] 如下制备标题化合物(14mg，69％)：遵循一般程序G，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
MeI(4μL，0.05mmol)。LCMS:RT＝2.125min,MS(ES)750.0(M+H)。
实例371
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
MeI(4μL，0.05mmol)。LCMS:RT＝2.125min,MS(ES)750.0(M+H)。
实例371
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0607] 如下制备标题化合物(6.6mg，60％产率)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲基吡啶(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.842,
1.862min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例372
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(1-甲基-
1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲基吡啶(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.842,
1.862min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例372
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-7-(1-甲基-
1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
[0608] 沿实例362分离作为第二洗脱异构体的标题化合物(6mg，30％)。LCMS:RT＝2.119min,MS(ES)749.9(M+H)。
实例373
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲
基)嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-
2-基)嘧啶的制备
实例373
3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基-2-(吡咯烷-1-基甲
基)嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-
2-基)嘧啶的制备
[0609] 将2-((苄氧基)甲基)-5-溴-4,6-二甲基嘧啶(800mg，2.26mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(864mg，3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg，
0.23mmol)和KOAc(353mg，4.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用N2气喷射1分钟。将
反应混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O淬灭并用EtOAc萃取。
将合并的有机溶液经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-25％梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，70％)。
步骤B.2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基-5-(三氟-l4-硼烷基)嘧啶钾盐的制备
0.23mmol)和KOAc(353mg，4.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物用N2气喷射1分钟。将
反应混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O淬灭并用EtOAc萃取。
将合并的有机溶液经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-25％梯度)纯化粗残余物，得到标题化合物(560mg，70％)。
步骤B.2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基-5-(三氟-l4-硼烷基)嘧啶钾盐的制备
[0610] 向2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(2.2g，6.2mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入KH2F水溶液(4.5M，15mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在真空下浓缩。将残余物溶于热丙酮中，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物在热丙酮和Et2O中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(1.6g，
77％)。
步骤C.(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)硼酸的制备
77％)。
步骤C.(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)硼酸的制备
[0611] 向2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基-5-(三氟-l4-硼烷基)嘧啶钾盐(1.4g，4.2mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入H2O(13μM，12.6mmol)和TMSCl(1.35g，12.6mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，
DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(790mg，69％)。
步骤D.乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二
甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，
DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(790mg，69％)。
步骤D.乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二
甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0612] 将乙基7-溴-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(260mg，0.52mmol)、(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)硼酸(214mg，0.78mmol)、二环己基(2-(菲-9-基)苯基)膦(25mg，0.055mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.018mmol)和K2CO3(136mg，1.0mmol)在PhMe(2.0mL)/THF(2.0mL)/H2O(0.2mL)中的混合物脱气并在110℃下加
热24小时。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物
(210mg，62％)。MS(ES)646.2(M+H)
步骤E.乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨
基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
热24小时。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物
(210mg，62％)。MS(ES)646.2(M+H)
步骤E.乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨
基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0613] 向乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(180mg，0.28mmol)和叔丁基1,2,3-氧杂噻嗪烷-3-
甲酸酯2,2-二氧化物(150mg，0.63mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(200mg，
0.62mmol)。将反应在80℃下加热24小时，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM/H2O(50mL，
1:1)稀释，然后分离各层。用DCM(2x20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(194mg，87％)。LCMS:RT＝1.724min,MS(ES)803.0(M+H)(LC方法II)。
步骤F.7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
甲酸酯2,2-二氧化物(150mg，0.63mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(200mg，
0.62mmol)。将反应在80℃下加热24小时，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM/H2O(50mL，
1:1)稀释，然后分离各层。用DCM(2x20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(194mg，87％)。LCMS:RT＝1.724min,MS(ES)803.0(M+H)(LC方法II)。
步骤F.7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的制备
[0614] 向乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(194mg，
0.24mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，1.0mL，4.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应，并将残余物溶于MeOH(20mL)中。加入K2CO3
(300mg，2.2mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶于DCM/H2O(40mL，1:1)中。分离各层，并将水层用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(117mg，74％)。LCMS:RT＝2.219min,MS(ES)657.0(M+H)。
步骤G.甲基3-(7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,
5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
0.24mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，1.0mL，4.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应，并将残余物溶于MeOH(20mL)中。加入K2CO3
(300mg，2.2mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌5小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶于DCM/H2O(40mL，1:1)中。分离各层，并将水层用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(117mg，74％)。LCMS:RT＝2.219min,MS(ES)657.0(M+H)。
步骤G.甲基3-(7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,
5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0615] 如下制备标题化合物(78mg，53％)：根据一般程序B，使用7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2,3,4,5-四氢-1H-
[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(115mg，0.17mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸酯(100mg，0.37mmol)。LCMS:RT＝2.439min,MS(ES)843.9(M+H)。
步骤H.甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2-(羟基甲基)-4,6-
二甲基嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮(115mg，0.17mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸酯(100mg，0.37mmol)。LCMS:RT＝2.439min,MS(ES)843.9(M+H)。
步骤H.甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2-(羟基甲基)-4,6-
二甲基嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0616] 向甲基3-(7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(78mg，0.092mmol)在EtOH/MeOH/EtOAc(2mL/1mL/1mL)的混合物
中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，0.25mL，1.0mmol)，随后加入Pd/C(10wt.％，20mg，
0.018mmol)。将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌96小时。将反应混合物通过硅藻土过
滤，用DCM冲洗并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(34mg，49％)。LCMS:RT＝2.023min,MS(ES)753.9.0(M+H)。
步骤I.实例373
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(78mg，0.092mmol)在EtOH/MeOH/EtOAc(2mL/1mL/1mL)的混合物
中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，0.25mL，1.0mmol)，随后加入Pd/C(10wt.％，20mg，
0.018mmol)。将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌96小时。将反应混合物通过硅藻土过
滤，用DCM冲洗并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(34mg，49％)。LCMS:RT＝2.023min,MS(ES)753.9.0(M+H)。
步骤I.实例373
[0617] 如下制备标题化合物(5.2mg，15％)：根据一般程序J，使用甲基3-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧代-4,5-
二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(34mg，
0.045mmol)和吡咯烷(15mg，0.21mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.778min,MS(ES)793.0(M+H)。
实例374
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(34mg，
0.045mmol)和吡咯烷(15mg，0.21mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.778min,MS(ES)793.0(M+H)。
实例374
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0618] 如下制备标题化合物(2mg，18％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(溴甲基)
氧杂环丁烷(10mg，0.066mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.034min,MS(ES)
767.9(M+H)。
实例375
(R)-1-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺
氧杂环丁烷(10mg，0.066mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.034min,MS(ES)
767.9(M+H)。
实例375
(R)-1-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酰胺
[0619] 如下制备标题化合物(4.3mg，72％产率)：根据一般程序L，使用(R)-1-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酸(6mg，0.0085mmol)和MeOH中的氨
(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝1.940min,MS(ES)708.9(M+H)。
实例376
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)异喹啉-6-甲酸(6mg，0.0085mmol)和MeOH中的氨
(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝1.940min,MS(ES)708.9(M+H)。
实例376
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0620] 如下制备标题化合物(2.4mg，48％)：根据一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5mg，0.0069mmol)和MeOH中的
氨(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.064min,MS(ES)723.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.52–7.34(m,3H),7.02-6.90(m,1H),6.64(s,1.5H),
6.61(s,0.5H),4.30-4.10(m,2H),4.07-03.93(m,4H),3.85-3.70(m,1H),3.58-3.48(m,
1H),3.42–3.33(m,2H),2.54(s,0.75H),2.52(s,2.25H),2.47(s,0.75H),2.44(s,2.25H),
2.40-2.35(m,2H),2.34(s,6H),2.24-2.17(m,3H),1.36-1.20(m,3H)。
实例377
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰
胺
如下制备标题化合物：根据一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯
氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸和MeOH中的氨。LCMS:RT＝2.004min,MS(ES)
711.2(M+H)。
实例378
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲氧基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(5mg，0.0069mmol)和MeOH中的
氨(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.064min,MS(ES)723.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.19(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.52–7.34(m,3H),7.02-6.90(m,1H),6.64(s,1.5H),
6.61(s,0.5H),4.30-4.10(m,2H),4.07-03.93(m,4H),3.85-3.70(m,1H),3.58-3.48(m,
1H),3.42–3.33(m,2H),2.54(s,0.75H),2.52(s,2.25H),2.47(s,0.75H),2.44(s,2.25H),
2.40-2.35(m,2H),2.34(s,6H),2.24-2.17(m,3H),1.36-1.20(m,3H)。
实例377
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰
胺
如下制备标题化合物：根据一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯
氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸和MeOH中的氨。LCMS:RT＝2.004min,MS(ES)
711.2(M+H)。
实例378
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲氧基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0621] 如下制备标题化合物(7.8mg，69％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-4-甲氧基吡啶盐酸盐(5mg，0.026mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.835,
1.858min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例379
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-4-甲氧基吡啶盐酸盐(5mg，0.026mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.835,
1.858min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例379
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0622] 向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.012mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NH4OH
(1mL)。将反应混合物在90℃下搅拌72小时。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(2.0mg，20％)。
LCMS:RT＝1.869min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例380
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.012mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入NH4OH
(1mL)。将反应混合物在90℃下搅拌72小时。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(2.0mg，20％)。
LCMS:RT＝1.869min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例380
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸
[0623] 如下制备标题化合物(7.4mg，69％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-(溴甲
基)-3-甲基氧杂环丁烷(10mg，0.061mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.035min,MS(ES)781.9(M+H)。
实例381
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-(溴甲
基)-3-甲基氧杂环丁烷(10mg，0.061mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.035min,MS(ES)781.9(M+H)。
实例381
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0624] 如下制备标题化合物(7.9mg，72％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-6-甲基吡啶(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)
802.9(M+H)。
实例382
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-6-甲基吡啶(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)
802.9(M+H)。
实例382
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0625] 如下制备标题化合物(10.2mg，90％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(10mg，0.053mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.911min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例383
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(10mg，0.053mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.911min,MS(ES)819.0(M+H)。
实例383
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0626] 如下制备标题化合物(3.3mg，91％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-(溴甲
基)氧杂环丁烷(10mg，0.066mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.009min,MS(ES)
768.0(M+H)。
实例384
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和3-(溴甲
基)氧杂环丁烷(10mg，0.066mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.009min,MS(ES)
768.0(M+H)。
实例384
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0627] 如下制备标题化合物(7.2mg，72％)：根据一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.0069mmol)和MeOH中的氨
(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)708.9(M+H)。
实例385
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酰胺
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，0.0069mmol)和MeOH中的氨
(7.0M，0.25mL)。LCMS:RT＝2.018min,MS(ES)708.9(M+H)。
实例385
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酰胺
[0628] 如下制备标题化合物(2.5mg，17％)：遵循实例379所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.019mmol)和NH4OH(1mL)。LCMS:RT＝1.809,1.831min,MS(ES)787.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,0.75H),
7.62(d,J＝7.9Hz,0.25H),7.38(d,J＝8.6Hz,0.25H),7.37(d,J＝8.6Hz,0.75H),7.25–
6.95(m,3H),6.64(s,1.5H),6.60(s,0.5H),4.46–4.13(m,2H),4.05–3.97(m,4H),3.85-
3.71(m,1H),3.55–3.32(m,3H),2.51(s,0.75H),2.49(s,2.25H),2.33(s,9H),2.25–2.17
(m,2H),1.31(d,J＝6.5Hz,2.25H),1.22(d,J＝6.5Hz,0.75H)。
实例386
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-
1H-吲哚-2-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.019mmol)和NH4OH(1mL)。LCMS:RT＝1.809,1.831min,MS(ES)787.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),7.82(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,0.75H),
7.62(d,J＝7.9Hz,0.25H),7.38(d,J＝8.6Hz,0.25H),7.37(d,J＝8.6Hz,0.75H),7.25–
6.95(m,3H),6.64(s,1.5H),6.60(s,0.5H),4.46–4.13(m,2H),4.05–3.97(m,4H),3.85-
3.71(m,1H),3.55–3.32(m,3H),2.51(s,0.75H),2.49(s,2.25H),2.33(s,9H),2.25–2.17
(m,2H),1.31(d,J＝6.5Hz,2.25H),1.22(d,J＝6.5Hz,0.75H)。
实例386
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-
1H-吲哚-2-甲酸
[0629] 如下制备标题化合物(3.7mg，33％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(1-氯
乙基)吡啶盐酸盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.862min,MS
(ES)802.9(M+H)。
实例387
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((3-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(1-氯
乙基)吡啶盐酸盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.862min,MS
(ES)802.9(M+H)。
实例387
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((3-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0630] 如下制备标题化合物(2.3mg，21％)：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-3-甲基吡啶盐酸盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例388
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和2-(氯甲
基)-3-甲基吡啶盐酸盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例388
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0631] 将3-溴-1-甲基-1H-吡唑(100mg，0.62mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(25mg，0.03mmol)、K2CO3(745μL，1.86mmol，2.5M水溶液)加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(196mg，0.76mmol)在MeCN(2.5mL)中的溶液中。将反应混
合物使用Ar脱气，然后在95℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-25％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(120mg，91％)。LCMS:RT＝1.237min,MS(ES)212.2(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚的制备
合物使用Ar脱气，然后在95℃下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-25％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(120mg，91％)。LCMS:RT＝1.237min,MS(ES)212.2(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0632] 在0℃下，将NIS(134mg，0.60mmol)加入1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚(120mg，0.57mmol)在DMF(5.7mL)中的溶液中。将反应混合物加温至室温并搅拌2小时。将反应用水淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(95mg，
50％)。LCMS:RT＝1.491min,MS(ES)337.9(M+H)。
步骤B.实例388
50％)。LCMS:RT＝1.491min,MS(ES)337.9(M+H)。
步骤B.实例388
[0633] 如下制备标题化合物(23mg，66％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲
哚(30mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.057min,MS(ES)748.9(M+H)。
实例389
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(吡啶-2-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲
哚(30mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.057min,MS(ES)748.9(M+H)。
实例389
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(吡啶-2-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0634] 如下制备标题化合物(110mg，83％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴吡啶(60μL，0.63mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲
哚(200mg，0.78mmol)。LCMS:RT＝0.973min,MS(ES)209.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚的制备
哚(200mg，0.78mmol)。LCMS:RT＝0.973min,MS(ES)209.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0635] 如下制备标题化合物(160mg，91％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(110mg，0.53mmol)。LCMS:RT＝1.146min,MS(ES)334.9(M+H)。
步骤B.实例389
步骤B.实例389
[0636] 如下制备标题化合物(37mg，88％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(36mg，
0.11mmol)。LCMS:RT＝1.895min,MS(ES)745.0(M+H)。
实例390
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吡咯烷-1-
基甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((叔丁氧基羰
基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制
备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(36mg，
0.11mmol)。LCMS:RT＝1.895min,MS(ES)745.0(M+H)。
实例390
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吡咯烷-1-
基甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((叔丁氧基羰
基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制
备
[0637] 如下制备标题化合物(259mg，84％)：遵循实例373步骤E所述的程序，使用乙基7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(250mg，0.39mmol)、叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯
2,2-二氧化物(150mg，0.63mmol)和Cs2CO3(250mg，0.77mmol)。LCMS:RT＝1.737min,MS(ES)
803.0(M+H)。
步骤B.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(250mg，0.39mmol)、叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯
2,2-二氧化物(150mg，0.63mmol)和Cs2CO3(250mg，0.77mmol)。LCMS:RT＝1.737min,MS(ES)
803.0(M+H)。
步骤B.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0638] 如下制备标题化合物(143mg，68％)：遵循实例373步骤F所述的程序，使用乙基(R)-7-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-
基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(259mg，0.32mmol)、
二噁烷中的HCl(4.0M，1.0mL，4.0mmol)和K2CO3(250mg，1.8mmol)。LCMS:RT＝1.270min,MS(ES)657.0(M+H)。
步骤C.甲基(R)-3-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(259mg，0.32mmol)、
二噁烷中的HCl(4.0M，1.0mL，4.0mmol)和K2CO3(250mg，1.8mmol)。LCMS:RT＝1.270min,MS(ES)657.0(M+H)。
步骤C.甲基(R)-3-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0639] 如下制备标题化合物(123mg，67％)：根据一般程序B，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(143mg，0.22mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸酯(120mg，0.45mmol)。LCMS:RT＝2.336min,MS(ES)843.9(M+H)。
步骤D.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
酸酯(120mg，0.45mmol)。LCMS:RT＝2.336min,MS(ES)843.9(M+H)。
步骤D.甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0640] 向甲基(R)-3-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(123mg，0.15mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(1mL)中的溶液中加入
二噁烷中的HCl(4.0M，0.25mL，1.0mmol)，随后加入Pd/C(10wt.％，10mg，0.0093mmol)。将反应混合物在H2气氛下在35℃下搅拌24小时。将反应通过硅藻土过滤，用DCM冲洗并浓缩，得到标题化合物(92mg，84％)。LCMS:RT＝2.066min,MS(ES)754.0(M+H)。
步骤E.实例390
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(123mg，0.15mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(1mL)中的溶液中加入
二噁烷中的HCl(4.0M，0.25mL，1.0mmol)，随后加入Pd/C(10wt.％，10mg，0.0093mmol)。将反应混合物在H2气氛下在35℃下搅拌24小时。将反应通过硅藻土过滤，用DCM冲洗并浓缩，得到标题化合物(92mg，84％)。LCMS:RT＝2.066min,MS(ES)754.0(M+H)。
步骤E.实例390
[0641] 如下制备标题化合物(8.2mg，60％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(13mg，
0.017mmol)和吡咯烷(50mg，0.70mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.841min,MS(ES)793.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,4.7Hz,2H),6.64(s,2H),4.61(s,2H),4.43–4.11(m,
3H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.81-3.78(m,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.50–
3.26(m,2H),3.23–3.08(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),2.28–2.14(m,9H),1.23(d,J＝
6.3Hz,3H)。
实例391
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)
丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
的制备
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(13mg，
0.017mmol)和吡咯烷(50mg，0.70mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.841min,MS(ES)793.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,4.7Hz,2H),6.64(s,2H),4.61(s,2H),4.43–4.11(m,
3H),4.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.81-3.78(m,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.50–
3.26(m,2H),3.23–3.08(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),2.28–2.14(m,9H),1.23(d,J＝
6.3Hz,3H)。
实例391
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)
丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
的制备
[0642] 如下制备标题化合物(50mg，72％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.090mmol)和5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲哚(60mg，0.18mmol)。
LCMS:RT＝2.277min,MS(ES)746.8(M+H)。
步骤B.实例391
2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.090mmol)和5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲哚(60mg，0.18mmol)。
LCMS:RT＝2.277min,MS(ES)746.8(M+H)。
步骤B.实例391
[0643] 将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(20mg，0.094mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(2mg，0.002mmol)、K2CO3(56μL，0.14mmol，2.5M水溶液)加入(R)-2-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.047mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中。
将反应混合物使用Ar脱气并在95℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，随后用硅胶过滤，并浓缩滤液。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/MeCN梯度至
30％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(25mg，71％)。LCMS:RT＝
2.071min,MS(ES)748.0(M+H)。
实例392
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.047mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中。
将反应混合物使用Ar脱气并在95℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，随后用硅胶过滤，并浓缩滤液。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/MeCN梯度至
30％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(25mg，71％)。LCMS:RT＝
2.071min,MS(ES)748.0(M+H)。
实例392
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺
[0644] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(9mg，0.0113mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入草酰氯
(2.2μL，0.026mmol)，随后加入催化量的DMF。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残余物再溶于无水DCM(1mL)中，并加入氨(10uL，1-4-二噁烷中0.5M)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至25％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(3.2mg，36％)。LCMS:RT＝
0.783min(LC方法IV),MS(ES)794.1(M+H)。
实例393
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基-1,
2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-N-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-羰基)氧基)乙酰亚胺酰胺(acetimidamide)的制备
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(9mg，0.0113mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入草酰氯
(2.2μL，0.026mmol)，随后加入催化量的DMF。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将残余物再溶于无水DCM(1mL)中，并加入氨(10uL，1-4-二噁烷中0.5M)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至25％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(3.2mg，36％)。LCMS:RT＝
0.783min(LC方法IV),MS(ES)794.1(M+H)。
实例393
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基-1,
2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-N-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-羰基)氧基)乙酰亚胺酰胺(acetimidamide)的制备
[0645] 如下制备标题化合物：根据一般程序E，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(25mg，0.035mmol)和N-羟基乙酰亚胺酰胺
(10mg，0.135mmol)。将粗产物不经进一步纯化而接着进行步骤B。LCMS:RT＝1.916min,MS
(ES)768.0(M+H)。
步骤B.实例393
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(25mg，0.035mmol)和N-羟基乙酰亚胺酰胺
(10mg，0.135mmol)。将粗产物不经进一步纯化而接着进行步骤B。LCMS:RT＝1.916min,MS
(ES)768.0(M+H)。
步骤B.实例393
[0646] 向来自步骤A的(R)-N-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)氧基)乙酰亚胺酰胺在EtOH/H2O(3:1，4mL)中的溶液中加入乙酸
钠(10mg，0.121mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中。分离各层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余
物，得到标题化合物(8.1mg，31％)。LCMS:RT＝2.138min,MS(ES)749.8(M+H)。1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.1Hz,
1H),7.50(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.38–7.24(m,2H),6.63(s,2H),4.56-4.36(m,1H),4.27-
4.13(m,1H),4.08–3.96(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J＝12.3Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),
2.49(s,1.5H),2.47(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.32(s,6H),2.31(s,1.5H),2.24-2.18(m,
5H),1.30–1.23(m,3H)。
实例394
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)氧基)乙酰亚胺酰胺在EtOH/H2O(3:1，4mL)中的溶液中加入乙酸
钠(10mg，0.121mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将反应冷却至室温并稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中。分离各层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余
物，得到标题化合物(8.1mg，31％)。LCMS:RT＝2.138min,MS(ES)749.8(M+H)。1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.1Hz,
1H),7.50(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.38–7.24(m,2H),6.63(s,2H),4.56-4.36(m,1H),4.27-
4.13(m,1H),4.08–3.96(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J＝12.3Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),
2.49(s,1.5H),2.47(s,1.5H),2.34(s,1.5H),2.32(s,6H),2.31(s,1.5H),2.24-2.18(m,
5H),1.30–1.23(m,3H)。
实例394
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0647] 如下制备标题化合物(61mg，58％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴嘧啶(80mg，0.50mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(159mg，0.62mmol)。LCMS:RT＝1.103min,MS(ES)210.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0648] 如下制备标题化合物(82mg，84％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(61mg，0.29mmol)。LCMS:RT＝1.456min,MS(ES)335.9(M+H)。
步骤C.实例394
步骤C.实例394
[0649] 如下制备标题化合物(15mg，43％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(30mg，
0.089mmol)。LCMS:RT＝2.086min,MS(ES)746.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝
4.8Hz,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.63(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.38(dt,J＝9.0,1.5Hz,
1H),7.68(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.44(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.12
(dt,J＝8.5,4.8Hz,1H),6.61(s,2H),4.53–4.46(m,1H),4.35–4.20(m,1H),4.02–3.97(m,
1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.75(ddd,J＝16.3,12.7,1.5Hz,1H),3.47–3.31(m,2H),
2.29(s,6H),2.24–2.19(m,5H),2.06(d,J＝2.1Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,1.4H),1.22(d,J
＝6.4Hz,1.5H)。
实例395
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-N-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
羰基)氧基)乙酰亚胺酰胺的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(30mg，
0.089mmol)。LCMS:RT＝2.086min,MS(ES)746.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.77(d,J＝
4.8Hz,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.63(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.38(dt,J＝9.0,1.5Hz,
1H),7.68(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.44(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.12
(dt,J＝8.5,4.8Hz,1H),6.61(s,2H),4.53–4.46(m,1H),4.35–4.20(m,1H),4.02–3.97(m,
1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.75(ddd,J＝16.3,12.7,1.5Hz,1H),3.47–3.31(m,2H),
2.29(s,6H),2.24–2.19(m,5H),2.06(d,J＝2.1Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,1.4H),1.22(d,J
＝6.4Hz,1.5H)。
实例395
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-N-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
羰基)氧基)乙酰亚胺酰胺的制备
[0650] 如下制备标题化合物：根据一般程序E，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(20mg，0.028mmol)和N-羟基乙酰亚胺酰胺(10mg，
0.135mmol)。将粗产物不经纯化而接着进行步骤2。LCMS:RT＝1.930min,MS(ES)766.0(M+
H)。
步骤B.实例395
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(20mg，0.028mmol)和N-羟基乙酰亚胺酰胺(10mg，
0.135mmol)。将粗产物不经纯化而接着进行步骤2。LCMS:RT＝1.930min,MS(ES)766.0(M+
H)。
步骤B.实例395
[0651] 如下制备标题化合物(8.1mg，31％)：遵循实例393步骤B所述的程序，使用(R)-N-((3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)氧基)乙酰亚
胺酰胺和乙酸钠(10mg，0.121mmol)。LCMS:RT＝2.187min,MS(ES)747.8(M+H)。1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ9.23(s,1H),8.31–8.18(m,1H),8.03(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.88–7.80(m,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(m,1H),7.25(s,1H),6.64(s,2H),4.42(dd,J＝24.4,
9.9Hz,1H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.85(d,J＝2.5Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),
3.61(d,J＝12.6Hz,1H),3.52–3.30(m,2H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),2.32(s,
6H),2.23(t,J＝6.9Hz,2H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例396
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
甲基-1H-吲哚-5-甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)氧基)乙酰亚
胺酰胺和乙酸钠(10mg，0.121mmol)。LCMS:RT＝2.187min,MS(ES)747.8(M+H)。1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ9.23(s,1H),8.31–8.18(m,1H),8.03(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.88–7.80(m,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(m,1H),7.25(s,1H),6.64(s,2H),4.42(dd,J＝24.4,
9.9Hz,1H),4.02(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(s,2H),3.85(d,J＝2.5Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),
3.61(d,J＝12.6Hz,1H),3.52–3.30(m,2H),2.54(s,3H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),2.32(s,
6H),2.23(t,J＝6.9Hz,2H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例396
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0652] 如下制备标题化合物(9.5mg，48％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(18mg，
0.024mmol)和N-甲基哌嗪(100mg，1.0mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.799min,MS(ES)821.8(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),7.92(dd,J＝8.7,
1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.26(m,3H),6.64(s,2H),4.57(s,2H),4.33(dd,J
＝13.3,3.2Hz,1H),4.06–3.87(m,6H),3.81(s,3H),3.81–3.68(m,6H),3.51–3.30(m,2H),
2.95(s,3H),2.40(s,3H),2.33(s,6H),2.25-2.17(m,5H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例397
3-((4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((3-羟基吡咯烷-1-基)
甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(18mg，
0.024mmol)和N-甲基哌嗪(100mg，1.0mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.799min,MS(ES)821.8(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),7.92(dd,J＝8.7,
1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.36–7.26(m,3H),6.64(s,2H),4.57(s,2H),4.33(dd,J
＝13.3,3.2Hz,1H),4.06–3.87(m,6H),3.81(s,3H),3.81–3.68(m,6H),3.51–3.30(m,2H),
2.95(s,3H),2.40(s,3H),2.33(s,6H),2.25-2.17(m,5H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例397
3-((4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((3-羟基吡咯烷-1-基)
甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0653] 如下制备标题化合物(5.5mg，29％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(18mg，
0.024mmol)和3-羟基吡咯烷(100mg，1.4mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.787min,MS(ES)808.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,
1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),6.64(s,2H),4.70(s,2H),4.38–3.89(m,
6H),3.82(s,3H),3.81–3.59(m,4H),3.50-3.30(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),2.26–
2.17(m,7H),1.24(d,J＝4.4Hz,3H)。
实例398
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲
基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(18mg，
0.024mmol)和3-羟基吡咯烷(100mg，1.4mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.787min,MS(ES)808.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,
1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),6.64(s,2H),4.70(s,2H),4.38–3.89(m,
6H),3.82(s,3H),3.81–3.59(m,4H),3.50-3.30(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,6H),2.26–
2.17(m,7H),1.24(d,J＝4.4Hz,3H)。
实例398
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲
基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸
[0654] 如下制备标题化合物(9mg，46％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(18mg，
0.024mmol)和吗啉(100mg，1.4mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.809,min,MS
(ES)808.9(M+H)。
实例399
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
0.024mmol)和吗啉(100mg，1.4mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.809,min,MS
(ES)808.9(M+H)。
实例399
7-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1-氧
代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0655] 如下制备标题化合物：遵循一般程序B，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-
1-酮和甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)724.2
(M+H)。
实例400
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1-酮和甲基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)724.2
(M+H)。
实例400
4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-
氧代-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0656] 如下制备标题化合物：根据实例318步骤A和B中所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1,5-二
甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。MS(ES)726.2(M+H)。
步骤B.实例400
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-1,5-二
甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。MS(ES)726.2(M+H)。
步骤B.实例400
[0657] 如下制备标题化合物：遵循一般程序D，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝0.873min(LC方法
IV),MS(ES)712.6(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),
7.29(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),6.92(s,2H),4.37-4.16(m,1H),
4.03(s,3H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.43(s,3H),
2.28(s,6H),2.22(s,3H),2.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.08-2.03(m,2H),2.04(s,3H),1.29(d,J
＝6.0Hz,3H)。
实例401
5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-3-羟基-1,4-二氢吡
嗪-2-甲酸
步骤A.1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝0.873min(LC方法
IV),MS(ES)712.6(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),
7.29(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),6.92(s,2H),4.37-4.16(m,1H),
4.03(s,3H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.68-3.62(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.43(s,3H),
2.28(s,6H),2.22(s,3H),2.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.08-2.03(m,2H),2.04(s,3H),1.29(d,J
＝6.0Hz,3H)。
实例401
5-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-3-羟基-1,4-二氢吡
嗪-2-甲酸
步骤A.1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯的制备
[0658] 向7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1.5g，5.9mmol)在THF(50mL)和MeOH(6mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4.4mL，8.9mmol，Et2O中2.0M)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用冰醋酸淬灭反应，然后浓缩。将残余物溶于DCM(30mL)中，并加入Et3N
(2.94mL，2.15g，21.1mmol)、DMAP(0.144g，1.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.76mL，1.67g，
7.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM
(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.7g，78％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.900min,MS(ES)390.0(M+Na)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝
3.2Hz,2H),7.21(s,1H),3.92(s,3H),2.41(s,3H),1.69(s,9H)。
步骤B.1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯的制备
(2.94mL，2.15g，21.1mmol)、DMAP(0.144g，1.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.76mL，1.67g，
7.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM
(3x25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.7g，78％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.900min,MS(ES)390.0(M+Na)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝
3.2Hz,2H),7.21(s,1H),3.92(s,3H),2.41(s,3H),1.69(s,9H)。
步骤B.1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯的制备
[0659] 向1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(1.7g，4.6mmol)在CCl4(46mL)中的溶液中加入AIBN(189mg，1.15mmol)和NBS(822mg，4.6mmol)。将反应混合物回流3小时，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物。将获得的粗产物混合物溶于MeCN(25mL)中，然后加入NMO(1.77g，15.2mmol)和分子筛( 6g)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc
(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(500mg，29％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.699min,MS(ES)403.8(M+Na)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),
8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(s,1H),3.85(s,3H),1.63(s,9H)。
步骤C.甲基7-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(500mg，29％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.699min,MS(ES)403.8(M+Na)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),
8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(s,1H),3.85(s,3H),1.63(s,9H)。
步骤C.甲基7-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0660] 向1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(220mg，0.58mmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中加入TFA(0.6mL，0.894g，7.8mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于DMF(5.5mL)中，然后加入K2CO3(0.56g，4.1mmol)和MeI(72μL，
163mg，1.15mmol)并在60℃下搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于DCM(5.6mL)和Et3N(1mL)中。加入吡咯烷(52μL，44mg，0.624mmol)和Na(OAc)3BH(220mg，1.04mmol)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(118mg，58％，3个步骤)。LCMS:RT＝1.246min,MS(ES)351.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.44(s,1H),7.13(s,1H),4.37(s,3H),3.83(s,3H),
3.57(s,2H),2.47-2.43(m,4H),1.73-1.70(m,4H)。
步骤D.实例401
163mg，1.15mmol)并在60℃下搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于DCM(5.6mL)和Et3N(1mL)中。加入吡咯烷(52μL，44mg，0.624mmol)和Na(OAc)3BH(220mg，1.04mmol)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(118mg，58％，3个步骤)。LCMS:RT＝1.246min,MS(ES)351.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.44(s,1H),7.13(s,1H),4.37(s,3H),3.83(s,3H),
3.57(s,2H),2.47-2.43(m,4H),1.73-1.70(m,4H)。
步骤D.实例401
[0661] 如下制备标题化合物(1.1mg，3％，2个步骤)：遵循一般程序B，使用甲基7-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.057mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.057mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.851min,MS(ES)794.8(M+H)。
实例402
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酰胺
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.057mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.851min,MS(ES)794.8(M+H)。
实例402
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲
哚-6-甲酰胺
[0662] 如下制备标题化合物(1.5mg，74％)：遵循一般程序E，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(2.0mg，2.5μ
mol)。LCMS:RT＝1.782min,MS(ES)810.0(M+H)。
实例403
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(2.0mg，2.5μ
mol)。LCMS:RT＝1.782min,MS(ES)810.0(M+H)。
实例403
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-
1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0663] 如下制备标题化合物(48mg，43％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(85mg，0.525mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊
硼烷-2-基)-1H-吲哚(165mg，0.65mmol)LCMS:RT＝1.077min,MS(ES)213.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
硼烷-2-基)-1H-吲哚(165mg，0.65mmol)LCMS:RT＝1.077min,MS(ES)213.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0664] 如下制备标题化合物(46mg，61％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(48mg，0.23mmol)。LCMS:RT＝1.306min,MS(ES)
338.7(M+H)。
步骤C.实例403
338.7(M+H)。
步骤C.实例403
[0665] 如下制备标题化合物(15mg，43％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚(30mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)749.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,2.5Hz,
1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),6.61(s,2H),4.47(dt,J＝12.6,3.0Hz,1H),
4.34–4.19(m,1H),4.01–3.97(m,2H),3.95(d,J＝3.2Hz,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),
3.72–3.65(m,1H),3.45–3.30(m,2H),2.29(s,6H),2.23–2.16(m,5H),2.04(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.20(d,J＝6.5Hz,1.5H)。
实例404
(R)-3-(7-氯-10-(3-(环丙基甲氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚(30mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)749.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,2.5Hz,
1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),6.61(s,2H),4.47(dt,J＝12.6,3.0Hz,1H),
4.34–4.19(m,1H),4.01–3.97(m,2H),3.95(d,J＝3.2Hz,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),
3.72–3.65(m,1H),3.45–3.30(m,2H),2.29(s,6H),2.23–2.16(m,5H),2.04(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.20(d,J＝6.5Hz,1.5H)。
实例404
(R)-3-(7-氯-10-(3-(环丙基甲氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸的制备
[0666] 在0℃下，向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯(225mg，0.31mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入BBr3(1.0M，1.0mL，
1.0mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应用DCM(20mL)稀释，并用H2O(10mL)淬灭。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物(122mg，62％产率)，将其不经进一步纯化而用于后续反应。LCMS:RT＝1.687min,MS(ES)637.9(M+H)。
步骤B.实例404
基-1H-吲哚-5-甲酸酯(225mg，0.31mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入BBr3(1.0M，1.0mL，
1.0mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应用DCM(20mL)稀释，并用H2O(10mL)淬灭。分离各层，并将水层用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物(122mg，62％产率)，将其不经进一步纯化而用于后续反应。LCMS:RT＝1.687min,MS(ES)637.9(M+H)。
步骤B.实例404
[0667] 在室温下，向环丙基甲醇(50mg，0.69mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(60wt.％，25mg，0.625mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)加入混合物中，并将反应在50℃下搅拌15
小时。将反应用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离有机层并且将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(7.8mg，53％)。LCMS:RT＝1.666min,MS(ES)628.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.97(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),
7.76(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.38–7.27(m,3H),4.41(d,J＝11.5Hz,1H),4.28-4.10(m,
1H),3.97(s,3H),3.83(s,3H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),3.37-3.20
(m,4H),2.25(d,J＝10.1Hz,3H),2.13-1.97(m,5H),1.28–1.18(m,3H),1.11-1.01(m,1H),
0.56–0.46(m,2H),0.22-0.16(m,2H)。
实例405
(R)-3-(7-氯-4-甲基-1-氧代-10-(3-(间甲苯氧基)丙基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)加入混合物中，并将反应在50℃下搅拌15
小时。将反应用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离有机层并且将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(7.8mg，53％)。LCMS:RT＝1.666min,MS(ES)628.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.97(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),
7.76(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.38–7.27(m,3H),4.41(d,J＝11.5Hz,1H),4.28-4.10(m,
1H),3.97(s,3H),3.83(s,3H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),3.37-3.20
(m,4H),2.25(d,J＝10.1Hz,3H),2.13-1.97(m,5H),1.28–1.18(m,3H),1.11-1.01(m,1H),
0.56–0.46(m,2H),0.22-0.16(m,2H)。
实例405
(R)-3-(7-氯-4-甲基-1-氧代-10-(3-(间甲苯氧基)丙基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0668] 向(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)
在DMF(2mL)中的溶液中加入3-羟基甲苯(20mg，0.19mmol)和Cs2CO3(30mg，0.092mmol)。将反应在50℃下搅拌15小时，然后用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离有机层，并将水层用DCM
(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(5.8mg，37％)。LCMS:RT＝1.822min,MS(ES)664.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.98(d,J＝8.8,
1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.12
(t,J＝7.8Hz,1H),6.76-6.66(m,3H),4.45-4.37(m,1H),4.26-4.13(m,1H),4.07-3.93(m,
5H),3.84(s,3H),3.68(d,J＝12.8Hz,1H),3.49-3.31(m,2H),2.31-2.18(m,8H),2.12(s,
1.5H),2.08(s,1.5H),1.28-1.20(m,3H)。
实例406
(R)-3-(7-氯-10-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
在DMF(2mL)中的溶液中加入3-羟基甲苯(20mg，0.19mmol)和Cs2CO3(30mg，0.092mmol)。将反应在50℃下搅拌15小时，然后用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离有机层，并将水层用DCM
(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(5.8mg，37％)。LCMS:RT＝1.822min,MS(ES)664.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.98(d,J＝8.8,
1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.12
(t,J＝7.8Hz,1H),6.76-6.66(m,3H),4.45-4.37(m,1H),4.26-4.13(m,1H),4.07-3.93(m,
5H),3.84(s,3H),3.68(d,J＝12.8Hz,1H),3.49-3.31(m,2H),2.31-2.18(m,8H),2.12(s,
1.5H),2.08(s,1.5H),1.28-1.20(m,3H)。
实例406
(R)-3-(7-氯-10-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0669] 如下制备标题化合物(5.0mg，36％)：遵循实例404步骤B所述的程序，使用甲醇(50mg，1.56mmol)、NaH(60wt.％，25mg，0.625mmol)和(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)。LCMS:RT＝1.525min,MS(ES)588.0(M+H)。
实例407
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)。LCMS:RT＝1.525min,MS(ES)588.0(M+H)。
实例407
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0670] 如下制备标题化合物(4.5mg，27％)：遵循实例405所述的程序，使用(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和4-氯-3-甲基苯酚
(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝1.909min,MS(ES)697.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-
7.25(m,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.41(d,J＝
12.6Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),4.05-3.95(m,5H),3.83(s,3H),3.68(d,J＝13.9Hz,1H),
3.45-3.29(m,2H),2.29(s,4.5H),2.25(s,1.5H),2.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.13(s,1.5H),
1.98(s,1.5H),1.18-1.07(m,3H)。
实例408
(R)-3-(7-氯-4-甲基-1-氧代-10-(3-苯氧基丙基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和4-氯-3-甲基苯酚
(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝1.909min,MS(ES)697.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-
7.25(m,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(s,1H),6.64(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.41(d,J＝
12.6Hz,1H),4.22-4.12(m,1H),4.05-3.95(m,5H),3.83(s,3H),3.68(d,J＝13.9Hz,1H),
3.45-3.29(m,2H),2.29(s,4.5H),2.25(s,1.5H),2.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.13(s,1.5H),
1.98(s,1.5H),1.18-1.07(m,3H)。
实例408
(R)-3-(7-氯-4-甲基-1-氧代-10-(3-苯氧基丙基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0671] 如下制备标题化合物(4.3mg，28％)：遵循实例405所述的程序，使用(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和苯酚(20mg，
0.21mmol)。LCMS:RT＝1.765min,MS(ES)649.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(s,1H),
8.00(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.35–
7.24(m,4H),6.96–6.85(m,3H),4.46–4.18(m,2H),4.09-3.99(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J＝12.7Hz,1H),3.56–3.31(m,2H),2.31(s,1H),2.26(s,2H),2.25-2.22(m,2H),2.14(s,
2H),2.11(s,1H),1.27(d,J＝5.8Hz,1H),1.24(d,J＝5.1Hz,2H)。
实例409
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和苯酚(20mg，
0.21mmol)。LCMS:RT＝1.765min,MS(ES)649.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(s,1H),
8.00(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.35–
7.24(m,4H),6.96–6.85(m,3H),4.46–4.18(m,2H),4.09-3.99(m,5H),3.86(s,3H),3.70(d,J＝12.7Hz,1H),3.56–3.31(m,2H),2.31(s,1H),2.26(s,2H),2.25-2.22(m,2H),2.14(s,
2H),2.11(s,1H),1.27(d,J＝5.8Hz,1H),1.24(d,J＝5.1Hz,2H)。
实例409
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0672] 如下制备标题化合物(4.7mg，29％)：遵循实例405所述的程序，使用(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和4-氯苯酚(20mg，
0.16mmol)。LCMS:RT＝1.845min,MS(ES)684.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),
7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.28(m,
2H),7.21–7.15(m,2H),6.84–6.75(m,2H),4.41(d,J＝12.6Hz,1H),4.26-4.11(m,1H),
4.04-3.94(m,5H),3.84(s,3H),3.68(d,J＝10.4Hz,1H),3.50-3.31(m,2H),2.31–2.16(m,
5H),2.11(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.25(d,J＝5.2Hz,1.5H),1.22(d,J＝5.2Hz,1.5H)。
实例410
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和4-氯苯酚(20mg，
0.16mmol)。LCMS:RT＝1.845min,MS(ES)684.0(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),
7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.28(m,
2H),7.21–7.15(m,2H),6.84–6.75(m,2H),4.41(d,J＝12.6Hz,1H),4.26-4.11(m,1H),
4.04-3.94(m,5H),3.84(s,3H),3.68(d,J＝10.4Hz,1H),3.50-3.31(m,2H),2.31–2.16(m,
5H),2.11(s,1.5H),2.09(s,1.5H),1.25(d,J＝5.2Hz,1.5H),1.22(d,J＝5.2Hz,1.5H)。
实例410
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0673] 如下制备标题化合物(4.8mg，31％)：遵循实例405所述的程序，使用(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和4-氟苯酚(20mg，
1
0.18mmol)。LCMS:RT＝1.776min,MS(ES)667.9(M+H)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(s,1H),
8.00(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.36–
7.28(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.88–6.75(m,2H),4.44-4.19(m,2H),4.05-3.96(m,5H),
3.86(s,3H),3.70(d,J＝12.6Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),2.30(s,1.5H),2.27(s,1.5H),
2.22(p,J＝6.8Hz,2H),2.13(s,1.5H),2.11(s,1.5H).1.27(d,J＝5.1Hz,1.5H),1.24(d,J
＝5.1Hz,1.5H)。
实例411
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1,3-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酰胺
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)和4-氟苯酚(20mg，
1
0.18mmol)。LCMS:RT＝1.776min,MS(ES)667.9(M+H)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(s,1H),
8.00(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.36–
7.28(m,2H),7.00–6.90(m,2H),6.88–6.75(m,2H),4.44-4.19(m,2H),4.05-3.96(m,5H),
3.86(s,3H),3.70(d,J＝12.6Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),2.30(s,1.5H),2.27(s,1.5H),
2.22(p,J＝6.8Hz,2H),2.13(s,1.5H),2.11(s,1.5H).1.27(d,J＝5.1Hz,1.5H),1.24(d,J
＝5.1Hz,1.5H)。
实例411
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1,3-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酰胺
[0674] 如下制备标题化合物(8mg，80％)：遵循一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)。LCMS:RT＝1.752min,MS(ES)754.9(M+H)。
实例412
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酰胺
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)。LCMS:RT＝1.752min,MS(ES)754.9(M+H)。
实例412
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酰胺
[0675] 如下制备标题化合物(6.3mg，62％)：遵循一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)。LCMS:RT＝2.002min,MS(ES)741.0(M+H)。
实例413
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-
2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
实例A.3-溴-N'-(环己烷羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)。LCMS:RT＝2.002min,MS(ES)741.0(M+H)。
实例413
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-环己基-1,3,4-噁二唑-
2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
实例A.3-溴-N'-(环己烷羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
[0676] 向3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(75mg，0.30mmol)和DIPEA(100mg，0.78mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(120mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入环己烷碳酰肼(50mg，0.35mmol)。允许将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物稀释到DCM/H2O(20mL，1:1)中，并分离各层。将水层用DCM(2x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(66mg，59％)。LCMS:RT＝1.361min,MS(ES)379.9(M+H)。
实例B.2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环己基-1,3,4-噁二唑的制备
实例B.2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环己基-1,3,4-噁二唑的制备
[0677] 将3-溴-N'-(环己烷羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼(66mg，0.17mmol)在POCl3(2mL)中的溶液加热至95℃持续1小时。将冷却的反应混合物通过倒入冰/饱和NaHCO3
(50mL)水溶液淬灭，将所得混合物搅拌15分钟，然后用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(32mg，51％)。LCMS:RT＝1.814min,MS(ES)360.0(M+H)。
步骤C.实例413
(50mL)水溶液淬灭，将所得混合物搅拌15分钟，然后用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(32mg，51％)。LCMS:RT＝1.814min,MS(ES)360.0(M+H)。
步骤C.实例413
[0678] 如下制备标题化合物(12.4mg，41％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.038mmol)和2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环己基-
1,3,4-噁二唑(21mg，0.61mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.674,1.706min,MS(ES)817.9(M+H)(超水性方法)。
实例414
(R)-2-(6-(2H-四唑-5-基)喹啉-4-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-6-甲腈的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.038mmol)和2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环己基-
1,3,4-噁二唑(21mg，0.61mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.674,1.706min,MS(ES)817.9(M+H)(超水性方法)。
实例414
(R)-2-(6-(2H-四唑-5-基)喹啉-4-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-6-甲腈的制备
[0679] 如下制备标题化合物(31mg，90％)：根据一般程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和4-溴喹啉-6-甲腈(16mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝
2.039min,MS(ES)691.0(M+H)。
步骤B.实例414
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和4-溴喹啉-6-甲腈(16mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝
2.039min,MS(ES)691.0(M+H)。
步骤B.实例414
[0680] 如下制备标题化合物(26mg，80％)：根据实例235的程序，使用(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)喹啉-6-甲腈(30mg，0.04mmol)、叠氮化钠(14mg，
0.22mmol)和氯化铵(12mg，0.22mmol)。LCMS:RT＝1.844min,MS(ES)733.9(M+H)。
实例415
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)喹啉-6-甲腈(30mg，0.04mmol)、叠氮化钠(14mg，
0.22mmol)和氯化铵(12mg，0.22mmol)。LCMS:RT＝1.844min,MS(ES)733.9(M+H)。
实例415
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0681] 如下制备标题化合物(2.9mg，29％)：遵循实例379所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯(10mg，0.012mmol)和NH4OH(1mL)。LCMS:RT＝1.900,1.934min,MS(ES)801.9(M+H)。
实例416
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲
基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯(10mg，0.012mmol)和NH4OH(1mL)。LCMS:RT＝1.900,1.934min,MS(ES)801.9(M+H)。
实例416
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲
基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0682] 如下制备标题化合物(279mg，72％)：根据一般程序B，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(300mg，0.46mmol)和甲基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(300mg，0.952mmol)。LCMS:RT＝2.387min,MS(ES)843.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
酸酯(300mg，0.952mmol)。LCMS:RT＝2.387min,MS(ES)843.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0683] 如下制备标题化合物：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(48mg，0.057mmol)和
MeI(14mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝2.464min,MS(ES)857.9(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二
甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(48mg，0.057mmol)和
MeI(14mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝2.464min,MS(ES)857.9(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二
甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0684] 如下制备标题化合物(33mg，73％，步骤B和C)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯(0.057mmol)。LCMS:RT＝2.175,2.208min,MS(ES)767.9(M+H)。
步骤D.实例416
吲哚-2-甲酸酯(0.057mmol)。LCMS:RT＝2.175,2.208min,MS(ES)767.9(M+H)。
步骤D.实例416
[0685] 如下制备标题化合物(7.6mg，44％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(16mg，
0.021mmol)和吗啉(50mg，0.57mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.959,
2.022min,MS(ES)822.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.6Hz,0.25H),7.78
(d,J＝8.6Hz,0.75H),7.38–7.25(m,3H),6.95–6.83(s,1H),6.63(s,1.5H),6.61(s,0.5H),
4.64(d,J＝14.7Hz,1H),4.52–4.40(m,2H),4.25-4.03(m,4H),4.02–3.96(m,2H),3.93(s,
3H),3.88–3.78(s,2H),3.45–3.31(m,3H),2.48(s,3H),2.41(s,2.25H),2.40(s,0.75H),
2.33(s,6H),2.26-2.17(m,5H),1.31–1.14(m,3H)。
实例417
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(16mg，
0.021mmol)和吗啉(50mg，0.57mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.959,
2.022min,MS(ES)822.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.6Hz,0.25H),7.78
(d,J＝8.6Hz,0.75H),7.38–7.25(m,3H),6.95–6.83(s,1H),6.63(s,1.5H),6.61(s,0.5H),
4.64(d,J＝14.7Hz,1H),4.52–4.40(m,2H),4.25-4.03(m,4H),4.02–3.96(m,2H),3.93(s,
3H),3.88–3.78(s,2H),3.45–3.31(m,3H),2.48(s,3H),2.41(s,2.25H),2.40(s,0.75H),
2.33(s,6H),2.26-2.17(m,5H),1.31–1.14(m,3H)。
实例417
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
[0686] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基7-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.87min,MS(ES)726.2(M+H)(LC方法III)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝8.0Hz,
1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1.5H),6.58
(s,0.5H),4.51–4.20(m,2H),3.99–3.81(m,6H),3.71–3.32(m,5H),2.77(s,2H),2.76(s,
1H),2.31(s,6H),2.21–2.17(m,5H),2.07–2.03(m,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,2H),1.13(d,J＝
6.0Hz,1H)。
实例418
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(4-甲基嘧
啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
(2H)-酮和甲基7-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.87min,MS(ES)726.2(M+H)(LC方法III)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝8.0Hz,
1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1.5H),6.58
(s,0.5H),4.51–4.20(m,2H),3.99–3.81(m,6H),3.71–3.32(m,5H),2.77(s,2H),2.76(s,
1H),2.31(s,6H),2.21–2.17(m,5H),2.07–2.03(m,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,2H),1.13(d,J＝
6.0Hz,1H)。
实例418
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(4-甲基嘧
啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0687] 如下制备标题化合物(110mg，95％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴-4-甲基嘧啶(90mg，0.52mmol)。LCMS:RT＝0.901min,MS(ES)224.1(M+H)。步骤B.3-碘-1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0688] 如下制备标题化合物(110mg，64％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚(110mg，0.49mmol)。LCMS:RT＝1.489min,MS(ES)349.9(M+
H)。
步骤C.实例418
H)。
步骤C.实例418
[0689] 如下制备标题化合物(22mg，62％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚
(31mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.060min,MS(ES)760.9(M+H)。
实例418
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-
a]咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚
(31mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.060min,MS(ES)760.9(M+H)。
实例418
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-
a]咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0690] 如下制备标题化合物(60mg，39％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(120mg，0.64mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(203mg，0.79mmol)。LCMS:RT＝0.925min,MS(ES)238.2(M+H)。
步骤B.5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-3-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(203mg，0.79mmol)。LCMS:RT＝0.925min,MS(ES)238.2(M+H)。
步骤B.5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-3-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0691] 如下制备标题化合物(75mg，82％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(60mg，0.25mmol)。LCMS:RT＝
1.240min,MS(ES)363.9(M+H)。
步骤C.实例419
1.240min,MS(ES)363.9(M+H)。
步骤C.实例419
[0692] 如下制备标题化合物(20mg，56％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-3-
碘-1-甲基-1H-吲哚(32mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝1.932min,MS(ES)774.9(M+H)。
实例420
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-3-
碘-1-甲基-1H-吲哚(32mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝1.932min,MS(ES)774.9(M+H)。
实例420
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0693] 如下制备标题化合物(80mg，39％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(170mg，0.73mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(245mg，0.95mmol)。LCMS:RT＝1.339min,MS(ES)
283.0(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的
制备
1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(245mg，0.95mmol)。LCMS:RT＝1.339min,MS(ES)
283.0(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的
制备
[0694] 如下制备标题化合物(100mg，72％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(80mg，0.28mmol)。LCMS:RT＝
1.561min,MS(ES)408.9(M+H)。
步骤C.(4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-
(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
1.561min,MS(ES)408.9(M+H)。
步骤C.(4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-
(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0695] 如下制备标题化合物(20mg，38％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.065mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(51mg，0.13mmol)。LCMS:RT＝2.104min,MS(ES)818.9(M+H)。
步骤C.实例420
2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.065mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(51mg，0.13mmol)。LCMS:RT＝2.104min,MS(ES)818.9(M+H)。
步骤C.实例420
[0696] 在0℃下，将TFA(1mL)加入(4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，
0.020mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用
DCM稀释并用水洗涤。在0℃下加入饱和NaHCO3水溶液并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机
层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(17mg，95％)。LCMS:RT＝1.906min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例421
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
实例A.N'-苯甲酰基-3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，
0.020mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用
DCM稀释并用水洗涤。在0℃下加入饱和NaHCO3水溶液并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机
层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(17mg，95％)。LCMS:RT＝1.906min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例421
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸
实例A.N'-苯甲酰基-3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
[0697] 如下制备标题化合物(49mg，45％)：遵循一般偶联程序E，使用3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(75mg，0.30mmol)、DIPEA(100mg，0.78mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)和苯甲酰肼(50mg，0.37mmol)。LCMS:RT＝1.278min,MS(ES)373.9(M+H)。实例B.2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑的制备
[0698] 如下制备标题化合物(22mg，47％)：遵循实例413步骤B所述的程序，使用N'-苯甲酰基-3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼(49mg，0.13mmol)。LCMS:RT＝1.742min,MS(ES)
353.9(M+H)。
步骤C.实例421
353.9(M+H)。
步骤C.实例421
[0699] 如下制备标题化合物(17.8mg，59％产率)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.038mmol)和2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-苯
基-1,3,4-噁二唑(22mg，0.062mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.470,
2.503min,MS(ES)811.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40–8.32(m,1H),8.18–8.10(m,
2H),8.03(ddd,J＝8.7,4.9,1.5Hz,2H),7.78(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.62–7.49(m,3H),
7.39–7.27(m,2H),6.63(s,2H),4.61-4.45(m,1H),4.28-4.15(m,1H),4.07–3.95(m,5H),
3.90(s,3H),3.73(d,J＝12.5Hz,1H),3.52–3.31(m,2H),2.38–2.29(m,9H),2.29–2.13(m,
5H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例422
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酰胺
基-1,3,4-噁二唑(22mg，0.062mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.470,
2.503min,MS(ES)811.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40–8.32(m,1H),8.18–8.10(m,
2H),8.03(ddd,J＝8.7,4.9,1.5Hz,2H),7.78(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.62–7.49(m,3H),
7.39–7.27(m,2H),6.63(s,2H),4.61-4.45(m,1H),4.28-4.15(m,1H),4.07–3.95(m,5H),
3.90(s,3H),3.73(d,J＝12.5Hz,1H),3.52–3.31(m,2H),2.38–2.29(m,9H),2.29–2.13(m,
5H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例422
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酰胺
[0700] 如下制备标题化合物(5.2mg，52％)：遵循一般程序E，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)。LCMS:RT＝2.111min,MS(ES)753.0(M+H)。
实例423
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-
2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.N'-(环丙烷羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(10mg，
0.013mmol)。LCMS:RT＝2.111min,MS(ES)753.0(M+H)。
实例423
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-
2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.N'-(环丙烷羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼的制备
[0701] 如下制备标题化合物(41mg，43％)：遵循实例413步骤A所述的程序，使用1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼(70mg，0.37mmol)和环丙烷碳酰氯(110mg，1.06mmol)。LCMS:RT＝
0.907min,MS(ES)258.1(M+H)。
步骤B.2-环丙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3,4-噁二唑的制备
0.907min,MS(ES)258.1(M+H)。
步骤B.2-环丙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3,4-噁二唑的制备
[0702] 如下制备标题化合物(11mg，28％产率)：遵循实例413步骤B所述的程序，使用N'-(环丙烷羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-碳酰肼(41mg，0.16mmol)。LCMS:RT＝1.341min,MS(ES)
240.1(M+H)。
步骤C.2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑的制备
240.1(M+H)。
步骤C.2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环丙基-1,3,4-噁二唑的制备
[0703] 如下制备标题化合物(12mg，82％产率)：根据一般程序F，使用2-环丙基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,3,4-噁二唑(11mg，0.046mmol)。LCMS:RT＝1.538min,MS(ES)318.0(M+H)。
步骤D.实例423
步骤D.实例423
[0704] 如下制备标题化合物(11.2mg，39％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)和2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环丙基-
1,3,4-噁二唑(12mg，0.038mmol)，随后使用一般程序B皂化。LCMS:RT＝2.314,2.342min,MS(ES)775.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26–8.16(m,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.35–7.28
(m,1H),6.63(s,2H),4.55-4.45(m,1H),4.27-4.13(m,1H),4.08–3.96(m,5H),3.87(s,3H),
3.70(d,J＝12.5Hz,1H),3.50–3.29(m,2H),2.38–2.27(m,9H),2.27–2.12(m,5H),1.25(m,
8H)。
实例424
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(哒嗪-3-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.037mmol)和2-(3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-环丙基-
1,3,4-噁二唑(12mg，0.038mmol)，随后使用一般程序B皂化。LCMS:RT＝2.314,2.342min,MS(ES)775.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26–8.16(m,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.35–7.28
(m,1H),6.63(s,2H),4.55-4.45(m,1H),4.27-4.13(m,1H),4.08–3.96(m,5H),3.87(s,3H),
3.70(d,J＝12.5Hz,1H),3.50–3.29(m,2H),2.38–2.27(m,9H),2.27–2.12(m,5H),1.25(m,
8H)。
实例424
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(哒嗪-3-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚的制备
[0705] 如下制备标题化合物(143mg，91％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用3-溴哒嗪(120mg，0.76mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲
哚(239mg，0.93mmol)。LCMS:RT＝1.005min,MS(ES)210.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚的制备
哚(239mg，0.93mmol)。LCMS:RT＝1.005min,MS(ES)210.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚的制备
[0706] 如下制备标题化合物(160mg，80％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚(143mg，0.60mmol)。LCMS:RT＝1.251min,MS(ES)335.8(M+H)。
步骤C.实例424
步骤C.实例424
[0707] 如下制备标题化合物(20mg，59％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚(30mg，
0.089mmol)。LCMS:RT＝1.938min,MS(ES)746.8(M+H)。
实例425
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(6-(2-甲基-2H-四唑-
5-基)喹啉-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(哒嗪-3-基)-1H-吲哚(30mg，
0.089mmol)。LCMS:RT＝1.938min,MS(ES)746.8(M+H)。
实例425
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(6-(2-甲基-2H-四唑-
5-基)喹啉-4-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
[0708] 如下制备标题化合物(14mg，69％)：遵循一般程序N一般程序G，使用(R)-2-(6-(2H-四唑-5-基)喹啉-4-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
甲基碘(4μL，0.05mmol)。LCMS:RT＝1.909min,MS(ES)747.9(M+H)。
实例426
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,
5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.03mmol)和
甲基碘(4μL，0.05mmol)。LCMS:RT＝1.909min,MS(ES)747.9(M+H)。
实例426
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,
5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0709] 如下制备标题化合物(12.7mg，73％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(16mg，
0.021mmol)和N-甲基哌嗪(50mg，0.20mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.841,
1.871min,MS(ES)835.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),
7.37–7.20(m,3H),6.92–6.76(m,1H),6.62(s,1.5H),6.60(s,0.5H),4.62(d,J＝15.5Hz,
1H),4.47–4.38(m,2H),4.09(s,1H),4.03–3.61(m,13H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),3.16–3.06(m,1H),2.92(s,2.25H),2.89(s,0.75H),2.44(s,2.25H),2.42(s,0.75H),2.41(s,2.25H),
2.39(s,0.75H),2.28-2.16(m,5H),1.23(d,J＝6.4Hz,2.25H),1.13(d,J＝6.4Hz,0.75H)。
实例427
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-N'-苯基-1H-吲
哚-5-碳酰肼
0.021mmol)和N-甲基哌嗪(50mg，0.20mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.841,
1.871min,MS(ES)835.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),
7.37–7.20(m,3H),6.92–6.76(m,1H),6.62(s,1.5H),6.60(s,0.5H),4.62(d,J＝15.5Hz,
1H),4.47–4.38(m,2H),4.09(s,1H),4.03–3.61(m,13H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),3.16–3.06(m,1H),2.92(s,2.25H),2.89(s,0.75H),2.44(s,2.25H),2.42(s,0.75H),2.41(s,2.25H),
2.39(s,0.75H),2.28-2.16(m,5H),1.23(d,J＝6.4Hz,2.25H),1.13(d,J＝6.4Hz,0.75H)。
实例427
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-N'-苯基-1H-吲
哚-5-碳酰肼
[0710] 如下制备标题化合物(7.6mg，73％)：遵循一般程序E，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.013mmol)和盐酸苯
肼(4mg，0.026mmol)。LCMS:RT＝2.079min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例428
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(4,5-二氢噁唑-2-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢噁唑的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(10mg，0.013mmol)和盐酸苯
肼(4mg，0.026mmol)。LCMS:RT＝2.079min,MS(ES)802.0(M+H)。
实例428
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(4,5-二氢噁唑-2-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢噁唑的制备
[0711] 将氨基乙醇(193μL，3.20mmol)和ZnCl2(6μL，0.13mmol)加入1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(100mg，0.64mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。将反应混合物在135℃下搅拌4天。将反应溶液冷却并浓缩。将残余物用水稀释并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(30mg，23％)。LCMS:RT＝0.775min,MS(ES)201.1(M+H)。步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢噁唑的制备
[0712] 如下制备标题化合物：遵循实例388步骤B所述的程序，使用2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢噁唑(15mg，0.070mmol)。将粗化合物(25mg)不经进一步纯化而用于下一
步。LCMS:RT＝1.142min,MS(ES)326.9(M+H)。
步骤C.实例428
步。LCMS:RT＝1.142min,MS(ES)326.9(M+H)。
步骤C.实例428
[0713] 如下制备标题化合物(25mg，73％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢噁唑
(24mg，0.074mmol)。LCMS:RT＝1.883min,MS(ES)737.8(M+H)。
实例429
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-1,
2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4,5-二氢噁唑
(24mg，0.074mmol)。LCMS:RT＝1.883min,MS(ES)737.8(M+H)。
实例429
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-1,
2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑的制备
[0714] 将盐酸羟胺(116mg，1.66mmol)和K3PO4(408mg，1.92mmol)加入1-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(200mg，1.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将反应混合物在95℃下搅拌16小时，然后在室温下加入乙酰氯(137μL，1.92mmol)。将溶液在105℃下再搅拌36小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-3％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(21mg，64％)。LCMS:RT＝1.304min,MS(ES)214.1(M+H)。步骤B.3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑的制备
[0715] 如下制备标题化合物：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑(21mg，0.10mmol)。将粗化合物(55mg)不经进一步纯化而用
于下一步。LCMS:RT＝1.594min,MS(ES)339.9(M+H)。
步骤C.实例429
于下一步。LCMS:RT＝1.594min,MS(ES)339.9(M+H)。
步骤C.实例429
[0716] 如下制备标题化合物(22mg，63％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1,2,4-
噁二唑(25mg，0.074mmol)。LCMS:RT＝2.121min,MS(ES)750.8(M+H)。
实例430
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(吡嗪-2-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1,2,4-
噁二唑(25mg，0.074mmol)。LCMS:RT＝2.121min,MS(ES)750.8(M+H)。
实例430
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(吡嗪-2-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚的制备
[0717] 如下制备标题化合物(90mg，98％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴吡嗪(70mg，0.44mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(170mg，0.66mmol)。LCMS:RT＝1.296min,MS(ES)210.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚的制备
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚的制备
[0718] 如下制备标题化合物：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚(90mg，0.43mmol)。将粗化合物(120mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:
RT＝1.530min,MS(ES)335.8(M+H)。
步骤C.实例430
RT＝1.530min,MS(ES)335.8(M+H)。
步骤C.实例430
[0719] 如下制备标题化合物(28mg，67％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚(30mg，
0.089mmol)。LCMS:RT＝2.096min,MS(ES)746.9(M+H)。
实例431
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲
酸(分离的阻转异构体1，绝对立体化学未知)
步骤A.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的分离
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-1-甲基-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲哚(30mg，
0.089mmol)。LCMS:RT＝2.096min,MS(ES)746.9(M+H)。
实例431
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲
酸(分离的阻转异构体1，绝对立体化学未知)
步骤A.8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-1-酮的分离
[0720] 使用手性AD柱，通过制备型正相HPLC分离阻转异构的8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓
并[1,2-a]吲哚-1-酮的外消旋混合物。分离光学纯的阻转异构体，并且绝对构型未确定。第
1洗脱异构体[α]D25＝+9.9°，第2洗脱异构体[α]D25＝+6.1°
步骤B.实例431
并[1,2-a]吲哚-1-酮的外消旋混合物。分离光学纯的阻转异构体，并且绝对构型未确定。第
1洗脱异构体[α]D25＝+9.9°，第2洗脱异构体[α]D25＝+6.1°
步骤B.实例431
[0721] 如下制备标题化合物：根据一般程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]
吲哚-1-酮(第1洗脱异构体)和6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.163min,MS(ES)711.9(M+H)。
实例432
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-
3-氧代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
吲哚-1-酮(第1洗脱异构体)和6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.163min,MS(ES)711.9(M+H)。
实例432
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-
3-氧代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0722] 如下制备标题化合物(4.2mg，38％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(10mg，0.088mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.782min,MS(ES)835.9(M+H)。
实例433
(R)-3-(6-(2-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(10mg，0.088mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.782min,MS(ES)835.9(M+H)。
实例433
(R)-3-(6-(2-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0723] 在0℃下，向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(8mg，0.0098mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DIPEA
(5mg，0.038mmol)，随后加入DCM(0.5mL)中的乙酰氯(3mg，0.038mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后用MeOH淬灭。将淬灭的混合物用DCM(5mL)稀释，并用H2O(5mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN
0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(2.1mg，25％)。LCMS:RT＝1.789min,MS(ES)849.9(M+H)。
实例434
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,3',4,4'-四氢-1H-[2,6'-联吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1,1'(2'H)-二酮
步骤A.乙基(R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(8mg，0.0098mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DIPEA
(5mg，0.038mmol)，随后加入DCM(0.5mL)中的乙酰氯(3mg，0.038mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后用MeOH淬灭。将淬灭的混合物用DCM(5mL)稀释，并用H2O(5mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN
0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(2.1mg，25％)。LCMS:RT＝1.789min,MS(ES)849.9(M+H)。
实例434
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,3',4,4'-四氢-1H-[2,6'-联吡嗪并[1,2-a]吲哚]-1,1'(2'H)-二酮
步骤A.乙基(R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0724] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲
酸酯(15mg，0.021mmol)和叔丁基1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯1,2-二氧化物(10mg，
0.045mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(15mg，0.0416mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温并稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中。分离各层并用DCM
(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LCMS:RT＝2.289min,MS(ES)890.9(M+Na)。
步骤B.实例434
酸酯(15mg，0.021mmol)和叔丁基1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯1,2-二氧化物(10mg，
0.045mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(15mg，0.0416mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温并稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中。分离各层并用DCM
(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LCMS:RT＝2.289min,MS(ES)890.9(M+Na)。
步骤B.实例434
[0725] 向粗乙基(R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将
反应混合物在室温下搅拌6小时，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)中，并加入K2CO3(10mg，
0.072mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM/H2O(10mL，1:
1)中。分离各层并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(5.3mg，35％)。LCMS:RT＝2.116,2.153min,MS(ES)723.0(M+H)。
实例435
(R)-4-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)，并将
反应混合物在室温下搅拌6小时，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)中，并加入K2CO3(10mg，
0.072mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶于DCM/H2O(10mL，1:
1)中。分离各层并用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(5.3mg，35％)。LCMS:RT＝2.116,2.153min,MS(ES)723.0(M+H)。
实例435
(R)-4-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
[0726] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT
＝2.212,2.254min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例436
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸
(2H)-酮和甲基7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT
＝2.212,2.254min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例436
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸
[0727] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基7-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.182,2.217min,MS(ES)741.9(M+H)。
实例437
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(((1-甲基
哌啶-4-基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
(2H)-酮和甲基7-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.182,2.217min,MS(ES)741.9(M+H)。
实例437
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(((1-甲基
哌啶-4-基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0728] 如下制备标题化合物(6.9mg，62％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(20mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.762min,MS(ES)835.9(M+H)。
实例438
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(20mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.762min,MS(ES)835.9(M+H)。
实例438
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸
[0729] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.70,
2.73min,MS(ES)716.2(M+H)(LC方法III)。
实例439
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((4-(2-甲氧基乙基)哌
嗪-1-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
(2H)-酮和甲基7-溴-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.70,
2.73min,MS(ES)716.2(M+H)(LC方法III)。
实例439
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((4-(2-甲氧基乙基)哌
嗪-1-基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0730] 如下制备标题化合物(8.9mg，77％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(40mg，0.28mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)865.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.92(dd,J＝8.8,
1.4Hz,1H).7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),6.64(s,2H),4.51–4.38(m,2H),4.30(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),4.01(dt,J＝6.2,3.0Hz,2H),3.91-3.71(m,14H),3.44–3.29(m,
8H),2.39(s,3H),2.33(s,6H),2.29–2.19(m,5H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例440
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲
酸(分离的阻转异构体2，绝对立体化学未知)
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(40mg，0.28mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)865.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(s,1H),7.92(dd,J＝8.8,
1.4Hz,1H).7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),6.64(s,2H),4.51–4.38(m,2H),4.30(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),4.01(dt,J＝6.2,3.0Hz,2H),3.91-3.71(m,14H),3.44–3.29(m,
8H),2.39(s,3H),2.33(s,6H),2.29–2.19(m,5H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例440
6-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-4,5-二氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-2(3H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-4-甲
酸(分离的阻转异构体2，绝对立体化学未知)
[0731] 如下制备标题化合物：根据一般程序A，使用8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]
吲哚-1-酮(第2洗脱异构体)和6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.163min,MS(ES)711.9(M+H)。
实例441
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基
甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-
吲哚-5-甲酸
吲哚-1-酮(第2洗脱异构体)和6-溴-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.163min,MS(ES)711.9(M+H)。
实例441
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(哌嗪-1-基
甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-
吲哚-5-甲酸
[0732] 如下制备标题化合物(17mg，79％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.039mmol)和哌嗪(50mg，0.58mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.727min,MS
(ES)807.9(M+H)。
实例442
(R)-3-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.039mmol)和哌嗪(50mg，0.58mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.727min,MS
(ES)807.9(M+H)。
实例442
(R)-3-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
[0733] 向甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸酯(30mg，0.04mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入乙酸钠(14mg，0.16mmol)和盐酸羟胺(11mg，0.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应用水(10mL)淬灭，然后用DCM(3x5mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物溶于THF(1mL)中，加入1,1'-羰基二咪唑(17mg，0.08mmol)和DBU(18μL，12mmol)。将混合物在120℃下在Biotage微波中照射20分钟，然后浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(7.8mg，26％)。LCMS:RT＝2.033min,MS(ES)751.8(M+H)。
实例443
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-(四氢-
2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
哚-5-甲酸酯(30mg，0.04mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入乙酸钠(14mg，0.16mmol)和盐酸羟胺(11mg，0.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应用水(10mL)淬灭，然后用DCM(3x5mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物溶于THF(1mL)中，加入1,1'-羰基二咪唑(17mg，0.08mmol)和DBU(18μL，12mmol)。将混合物在120℃下在Biotage微波中照射20分钟，然后浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(7.8mg，26％)。LCMS:RT＝2.033min,MS(ES)751.8(M+H)。
实例443
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-(四氢-
2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0734] 如下制备标题化合物(10.6mg，89％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(50mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.848min,MS(ES)891.9(M+H)。
实例444
(R)-5-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
0.013mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(50mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.848min,MS(ES)891.9(M+H)。
实例444
(R)-5-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
[0735] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
5-碳酰肼(15mg，0.02mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(7mg，0.04mmol)，随后加入Et3N(6μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时，然后浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(6.1mg，40％)。LCMS:RT＝1.982min,MS(ES)751.8(M+H)。
实例445
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸
5-碳酰肼(15mg，0.02mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(7mg，0.04mmol)，随后加入Et3N(6μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时，然后浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(6.1mg，40％)。LCMS:RT＝1.982min,MS(ES)751.8(M+H)。
实例445
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸
[0736] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和7-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1
2.76,2.81min,MS(ES)742.2(M+H)(LC方法III)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(d,J＝
8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.02–7.00(m,1H),6.80–6.77(m,
1H),6.60(s,2H),4.23–4.18(m,2H),4.13(s,3H),3.98–3.87(m,5H),3.71–3.32(m,5H),
3.77(s,3H),3.56–3.52(m,1H),3.35–3.31(m,2H),2.31(s,6H),2.21–2.15(m,5H),2.03(s,
3H),1.23–1.17(m,3H)。
实例446
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(4-氟-1H-吲哚-7-基)-4-甲基-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(2H)-酮和7-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1
2.76,2.81min,MS(ES)742.2(M+H)(LC方法III)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(d,J＝
8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.02–7.00(m,1H),6.80–6.77(m,
1H),6.60(s,2H),4.23–4.18(m,2H),4.13(s,3H),3.98–3.87(m,5H),3.71–3.32(m,5H),
3.77(s,3H),3.56–3.52(m,1H),3.35–3.31(m,2H),2.31(s,6H),2.21–2.15(m,5H),2.03(s,
3H),1.23–1.17(m,3H)。
实例446
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(4-氟-1H-吲哚-7-基)-4-甲基-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0737] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和7-溴-4-氟-1H-吲哚，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝3.04min,MS(ES)672.0(M+H)(LC方法III)。
实例447
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
(2H)-酮和7-溴-4-氟-1H-吲哚，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝3.04min,MS(ES)672.0(M+H)(LC方法III)。
实例447
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
[0738] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和7-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.77min,MS(ES)730.1(M+H)(LC方法III)。
实例448
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(((2-(二甲基氨基)乙
基)(甲基)氨基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
(2H)-酮和7-溴-4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.77min,MS(ES)730.1(M+H)(LC方法III)。
实例448
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(((2-(二甲基氨基)乙
基)(甲基)氨基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0739] 如下制备标题化合物(5.3mg，48％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(30mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.788min,MS(ES)823.9(M+H)。
实例449
(R)-5-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(30mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.788min,MS(ES)823.9(M+H)。
实例449
(R)-5-氯-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸
[0740] 如下制备标题化合物：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT
＝2.284min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例450
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基嘧
啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
(2H)-酮和甲基7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT
＝2.284min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例450
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基嘧
啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0741] 如下制备标题化合物(70mg，78％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用2-溴-5-甲基嘧啶(70mg，0.44mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-
1H-吲哚(156mg，0.61mmol)。LCMS:RT＝1.156min,MS(ES)224.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
1H-吲哚(156mg，0.61mmol)。LCMS:RT＝1.156min,MS(ES)224.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0742] 如下制备标题化合物：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚(70mg，0.31mmol)。将粗化合物(100mg)不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS:RT＝1.507min,MS(ES)350.8(M+H)。
步骤C.实例450
LCMS:RT＝1.507min,MS(ES)350.8(M+H)。
步骤C.实例450
[0743] 如下制备标题化合物(29mg，69％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚
(31mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.132min,MS(ES)760.9(M+H)。
实例451
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-1-甲基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-吲哚
(31mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.132min,MS(ES)760.9(M+H)。
实例451
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
[0744] 如下制备标题化合物(5.9mg，58％)：根据一般程序J，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和盐酸二甲胺(20mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.811min,MS(ES)766.9(M+H)。
实例452
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和盐酸二甲胺(20mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.811min,MS(ES)766.9(M+H)。
实例452
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0745] 如下制备标题化合物：遵循实例318步骤C所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯和4-(溴甲基)四
1
氢-2H-吡喃。LCMS:RT＝1.63min,MS(ES)810.7(M+H)；H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.76(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.95
(s,1H),6.70(s,2H),4.39-4.31(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.91(s,3H),
3.86-3.80(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.22(s,
6H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.95-1.95(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.43-1.29(m,1H),
1.17-1.03(m,4H)。
实例453
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯和4-(溴甲基)四
1
氢-2H-吡喃。LCMS:RT＝1.63min,MS(ES)810.7(M+H)；H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.76(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),6.95
(s,1H),6.70(s,2H),4.39-4.31(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.97-3.94(m,2H),3.91(s,3H),
3.86-3.80(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.53(s,3H),2.37(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.22(s,
6H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.95-1.95(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.43-1.29(m,1H),
1.17-1.03(m,4H)。
实例453
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0746] 在室温下，向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟
基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)、PPh3(10mg，0.038mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(8mg，0.055mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入二叔丁基(E)-二氮烯-1,2-
二甲酸酯(10mg，0.044mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加热至60℃再持续5小时。将反应冷却至室温并用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。用DCM(2x5mL)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。遵循一般程序D将粗产物皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini
C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(2.2mg，
19％)。LCMS:RT＝1.779min,MS(ES)853.9(M+H)。
实例454
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)、PPh3(10mg，0.038mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(8mg，0.055mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入二叔丁基(E)-二氮烯-1,2-
二甲酸酯(10mg，0.044mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加热至60℃再持续5小时。将反应冷却至室温并用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。用DCM(2x5mL)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。遵循一般程序D将粗产物皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini
C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(2.2mg，
19％)。LCMS:RT＝1.779min,MS(ES)853.9(M+H)。
实例454
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0747] 在0℃下，将2N HCl(2mL)加入3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(150mg，0.37mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中。将反应加温至室温并
搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc
(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(80mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝0.211min,MS(ES)324.9(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc
(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(80mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝0.211min,MS(ES)324.9(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0748] 在0℃下，将NaH(4mg，0.15mmol)加入3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(40mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。10分钟后，缓慢加入1-溴-2-甲基丙烷(16.1μL，0.15mmol)。将反应加温至室温并搅拌15小时。将反应用水淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-20％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(35mg，74％)。LCMS:RT＝1.564min,MS(ES)380.8(M+H)。
步骤C.实例454
0-20％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(35mg，74％)。LCMS:RT＝1.564min,MS(ES)380.8(M+H)。
步骤C.实例454
[0749] 如下制备标题化合物(40mg，91％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-5-(1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲
基-1H-吲哚(34mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.132min,MS(ES)791.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝24.5Hz,1H),8.20(d,J＝11.2Hz,1H),7.98(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.68
(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),6.61(s,2H),4.50–4.41(m,1H),4.31–4.20(m,1H),4.00–3.95(m,4H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.74–3.67(m,1H),
3.46–3.30(m,2H),2.34–2.27(m,7H),2.22–2.18(m,5H),2.06(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,
1.5H),1.23(d,J＝6.9Hz,1.5H),0.97(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例455
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-5-(1-异丁基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲
基-1H-吲哚(34mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.132min,MS(ES)791.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝24.5Hz,1H),8.20(d,J＝11.2Hz,1H),7.98(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),7.68
(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),6.61(s,2H),4.50–4.41(m,1H),4.31–4.20(m,1H),4.00–3.95(m,4H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.74–3.67(m,1H),
3.46–3.30(m,2H),2.34–2.27(m,7H),2.22–2.18(m,5H),2.06(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,
1.5H),1.23(d,J＝6.9Hz,1.5H),0.97(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例455
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0750] 如下制备标题化合物(2.6mg，24％)：遵循实例453所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(10mg，0.013mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇(5mg，0.056mmol)。LCMS:RT＝1.810min,MS
(ES)798.9(M+H)。
实例456
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-甲基吡啶-
2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸酯的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(10mg，0.013mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇(5mg，0.056mmol)。LCMS:RT＝1.810min,MS
(ES)798.9(M+H)。
实例456
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-甲基吡啶-
2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸酯的制备
[0751] 如下制备标题化合物(30mg，45％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.09mmol)和甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(58mg，
0.19mmol)。LCMS:RT＝2.16min,MS(ES)726(M+H)。
步骤B.实例456
2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.09mmol)和甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(58mg，
0.19mmol)。LCMS:RT＝2.16min,MS(ES)726(M+H)。
步骤B.实例456
[0752] 如下制备标题化合物(25mg，34％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(60mg，0.08mmol)和
2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(29mg，0.17mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.38min,MS(ES)817(M+H)。
实例457
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-甲基吡啶-
2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.戊基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(60mg，0.08mmol)和
2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(29mg，0.17mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.38min,MS(ES)817(M+H)。
实例457
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-甲基吡啶-
2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.戊基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0753] 向甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，0.75mmol)随后CuI(7mg，0.04mmol)和NaI(224mg，1.5mmol)的混合物中加入(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷
(11mg，0.07mmol)在1-戊醇(1mL)中的溶液。密封反应混合物并在120℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温并用水(20mL)中的30％NH4OH(5mL)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(205mg，74％)。LCMS:RT＝2.04min,MS(ES)372(M+H)。
步骤B.戊基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
(11mg，0.07mmol)在1-戊醇(1mL)中的溶液。密封反应混合物并在120℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温并用水(20mL)中的30％NH4OH(5mL)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(205mg，74％)。LCMS:RT＝2.04min,MS(ES)372(M+H)。
步骤B.戊基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[0754] 如下制备标题化合物(80mg，73％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(75mg，0.14mmol)和戊基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(103mg，
0.28mmol)。LCMS:RT＝2.42min,MS(ES)782(M+H)。
步骤C.实例457
2-a]吲哚-1(2H)-酮(75mg，0.14mmol)和戊基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(103mg，
0.28mmol)。LCMS:RT＝2.42min,MS(ES)782(M+H)。
步骤C.实例457
[0755] 如下制备作为TFA盐的标题化合物(45mg，68％)：遵循一般程序I，使用戊基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(80mg，
0.10mmol)和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(36mg，0.26mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.40min,MS(ES)817(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(s,
1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(m,1H),6.87(s,0.5H),6.86(s,0.5H),6.74
(s,1H),6.70(s,1H),6.11-6.24(m,2H),5.74(s,2H),4.01(m,2H),3.88(m,1H),3.73(s,
1.5H),3.70(s,1.5H),3.24-3.28(m,1H),3.08(m,1H),2.32-2.38(m,5H),2.23(s,3H),2.21
(s,3H),2.08(s,1.5H),2.06(s,1.5H),1.95-1.99(m,2H),1.91(s,1.5H),1.89(s,1.5H),
1.85(s,1.5H),1.75(s,1.5H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H)。
实例458
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-吗啉代乙氧
基)-1H-吲哚-2-甲酸
0.10mmol)和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(36mg，0.26mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.40min,MS(ES)817(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(s,
1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(m,1H),6.87(s,0.5H),6.86(s,0.5H),6.74
(s,1H),6.70(s,1H),6.11-6.24(m,2H),5.74(s,2H),4.01(m,2H),3.88(m,1H),3.73(s,
1.5H),3.70(s,1.5H),3.24-3.28(m,1H),3.08(m,1H),2.32-2.38(m,5H),2.23(s,3H),2.21
(s,3H),2.08(s,1.5H),2.06(s,1.5H),1.95-1.99(m,2H),1.91(s,1.5H),1.89(s,1.5H),
1.85(s,1.5H),1.75(s,1.5H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H)。
实例458
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-吗啉代乙氧
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0756] 如下制备标题化合物(4.7mg，42％)：遵循实例453所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(10mg，0.013mmol)和2-吗啉代乙-1-醇(8mg，0.061mmol)。LCMS:RT＝1.794min,MS(ES)
840.9(M+H)。
实例459
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-
3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(10mg，0.013mmol)和2-吗啉代乙-1-醇(8mg，0.061mmol)。LCMS:RT＝1.794min,MS(ES)
840.9(M+H)。
实例459
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(氧杂环丁烷-
3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0757] 如下制备标题化合物(3.7mg，35％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(5mg，0.033mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.990min,MS(ES)797.8(M+H)。
实例460
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-
基)乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(5mg，0.033mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.990min,MS(ES)797.8(M+H)。
实例460
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-
基)乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0758] 如下制备标题化合物(2.1mg，19％)：遵循实例453所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(10mg，0.013mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(8mg，0.069mmol)。LCMS:RT＝1.799min,MS(ES)824.9(M+H)。
实例461
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
(10mg，0.013mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙-1-醇(8mg，0.069mmol)。LCMS:RT＝1.799min,MS(ES)824.9(M+H)。
实例461
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0759] 如下制备标题化合物(5.2mg，50％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.009min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例462
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.009min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例462
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0760] 如下制备标题化合物(35mg，75％)：遵循实例454步骤B所述的程序，使用3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(40mg，0.12mmol)和(溴甲基)环丙烷(14.4μL，
0.15mmol)。LCMS:RT＝1.498min,MS(ES)378.9(M+H)。
步骤B.实例462
0.15mmol)。LCMS:RT＝1.498min,MS(ES)378.9(M+H)。
步骤B.实例462
[0761] 如下制备标题化合物(38mg，87％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-
碘-1-甲基-1H-吲哚(34mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.034min,MS(ES)789.0(M+H)。
实例463
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-
碘-1-甲基-1H-吲哚(34mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.034min,MS(ES)789.0(M+H)。
实例463
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-(2-(吡咯
烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0762] 如下制备标题化合物：遵循实例318步骤C所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯和1-(2-溴乙基)吡
咯烷。LCMS:RT＝1.37min,MS(ES)809.7(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.90(d,J＝
8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝
10.0Hz,1H),6.69(s,2H),4.46-4.36(m,2H),4.17-4.11(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.92(s,
3H),3.65-3.60(m,2H),3.09-3.01(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),
2.32-2.31(m,2H),2.22(s,6H),2.05(d,J＝4.0Hz,3H),2.06-1.95(m,2H),1.93(s,3H),
1.90-1.84(m,2H),1.22-1.05(m,4H)。
实例464
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯和1-(2-溴乙基)吡
咯烷。LCMS:RT＝1.37min,MS(ES)809.7(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)7.90(d,J＝
8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝
10.0Hz,1H),6.69(s,2H),4.46-4.36(m,2H),4.17-4.11(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.92(s,
3H),3.65-3.60(m,2H),3.09-3.01(m,2H),2.64-2.61(m,2H),2.53(s,3H),2.38(s,3H),
2.32-2.31(m,2H),2.22(s,6H),2.05(d,J＝4.0Hz,3H),2.06-1.95(m,2H),1.93(s,3H),
1.90-1.84(m,2H),1.22-1.05(m,4H)。
实例464
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0763] 将2-氯-4-甲氧基嘧啶(80mg，0.55mmol)、Pd[P(t-Bu)3]2(28mg，0.060mmol)、Cs2CO3(270mg，0.83mmol)加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-
1H-吲哚(185mg，0.72mmol)在二噁烷(2.2mL)中的溶液中。将反应混合物使用Ar脱气。将反应在90℃下搅拌5小时，用水淬灭并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(19mg，
14％)。LCMS:RT＝0.163min,MS(ES)240.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
1H-吲哚(185mg，0.72mmol)在二噁烷(2.2mL)中的溶液中。将反应混合物使用Ar脱气。将反应在90℃下搅拌5小时，用水淬灭并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(19mg，
14％)。LCMS:RT＝0.163min,MS(ES)240.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0764] 如下制备标题化合物：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(19mg，0.080mmol)。将粗化合物(30mg)不经进一步纯化而用于下一
步。LCMS:RT＝1.248min,MS(ES)365.8(M+H)。
步骤C.实例464
步。LCMS:RT＝1.248min,MS(ES)365.8(M+H)。
步骤C.实例464
[0765] 如下制备标题化合物(35mg，80％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚
(30mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.106min,MS(ES)776.8(M+H)。
实例465
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-5-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚
(30mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.106min,MS(ES)776.8(M+H)。
实例465
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0766] 如下制备标题化合物(63mg，48％)：遵循实例464步骤A所述的程序，使用2-氯-5-甲氧基嘧啶(80mg，0.55mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1H-吲哚(185mg，0.72mmol)。LCMS:RT＝1.086min,MS(ES)240.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
基)-1H-吲哚(185mg，0.72mmol)。LCMS:RT＝1.086min,MS(ES)240.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0767] 如下制备标题化合物：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(63mg，0.26mmol)。将粗化合物(85mg)不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS:RT＝1.601min,MS(ES)365.8(M+H)。
步骤C.实例465
LCMS:RT＝1.601min,MS(ES)365.8(M+H)。
步骤C.实例465
[0768] 如下制备标题化合物(35mg，80％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚
1
(32mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.106min,MS(ES)776.8(M+H)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝8.1Hz,2H),8.47(dd,J＝6.6,1.4Hz,1H),8.26(ddd,J＝8.7,3.6,1.7Hz,1H),7.70
(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),6.60(s,2H),7.48
(td,J＝13.4,3.7Hz,1H),4.30–4.19(m,1H),4.02–3.98(m,2H),3.95–3.93(m,6H),3.83–
3.73(m,4H),3.47–3.30(m,2H),2.28(s,6H),2.25–2.18(m,5H),2.09(d,J＝5.3Hz,3H),
1.30(d,J＝6.5Hz,1.5H),1.22(d,J＝6.6Hz,1.5H)。
实例466
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.056mmol)和3-碘-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚
1
(32mg，0.089mmol)。LCMS:RT＝2.106min,MS(ES)776.8(M+H)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(d,J＝8.1Hz,2H),8.47(dd,J＝6.6,1.4Hz,1H),8.26(ddd,J＝8.7,3.6,1.7Hz,1H),7.70
(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),6.60(s,2H),7.48
(td,J＝13.4,3.7Hz,1H),4.30–4.19(m,1H),4.02–3.98(m,2H),3.95–3.93(m,6H),3.83–
3.73(m,4H),3.47–3.30(m,2H),2.28(s,6H),2.25–2.18(m,5H),2.09(d,J＝5.3Hz,3H),
1.30(d,J＝6.5Hz,1.5H),1.22(d,J＝6.6Hz,1.5H)。
实例466
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
[0769] 如下制备标题化合物(6mg，37％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-
(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(7.6mg，0.03mmol)，，随后使用一般程序E形成伯甲酰胺。LCMS:RT＝
1.859MS(ES)817.9(M+H)。
实例467
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-
吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲
酸酯的制备
(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(7.6mg，0.03mmol)，，随后使用一般程序E形成伯甲酰胺。LCMS:RT＝
1.859MS(ES)817.9(M+H)。
实例467
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-
吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲
酸酯的制备
[0770] 如下制备标题化合物(32mg，90％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-1H-吲哚-3-甲酸酯(39mg，0.15mmol)。
LCMS:RT＝2.070min,MS(ES)711.9(M+H)。
步骤B.实例467
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-1H-吲哚-3-甲酸酯(39mg，0.15mmol)。
LCMS:RT＝2.070min,MS(ES)711.9(M+H)。
步骤B.实例467
[0771] 如下制备标题化合物(10.1mg，63％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和3-(氯甲
基)吡啶盐酸盐(7mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.806MS(ES)788.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.39(m,1H),8.20-8.14(m,2H),8.00-7.91(m,1H),
7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.72(s,
2H),5.65-5.58(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.74(s,1.5H),3.72(s,
1.5H),3.42-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.23(s,6H),2.07(s,
1.5H),2.06-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.80(s,1.5H),1.06-1.00(m,3H)。
实例468
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-3-甲酸
基)吡啶盐酸盐(7mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.806MS(ES)788.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.39(m,1H),8.20-8.14(m,2H),8.00-7.91(m,1H),
7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.04-6.94(m,1H),6.72(s,
2H),5.65-5.58(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.93-3.88(m,2H),3.74(s,1.5H),3.72(s,
1.5H),3.42-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.23(s,6H),2.07(s,
1.5H),2.06-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.90(s,1.5H),1.80(s,1.5H),1.06-1.00(m,3H)。
实例468
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-3-甲酸
[0772] 如下制备标题化合物(8.7mg，55％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(溴甲
基)吡啶氢溴酸盐(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.923MS(ES)
788.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝
8.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.89(m,
1H),6.72(s,2H),6.50-6.42(m,1H),5.71-5.58(m,1H),4.04-3.99(m,3H),3.83-3.78(m,
2H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.42-3.31(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.22-3.12(m,
1H),2.68-2.56(m,1H),2.15-2.09(m,2H),2.22(s,6H),2.08(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.84
(s,1.5H),1.74(s,1.5H),1.06-0.94(m,3H)。
实例469
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲
哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(溴甲
基)吡啶氢溴酸盐(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.923MS(ES)
788.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝
8.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.24(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.89(m,
1H),6.72(s,2H),6.50-6.42(m,1H),5.71-5.58(m,1H),4.04-3.99(m,3H),3.83-3.78(m,
2H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.42-3.31(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.22-3.12(m,
1H),2.68-2.56(m,1H),2.15-2.09(m,2H),2.22(s,6H),2.08(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.84
(s,1.5H),1.74(s,1.5H),1.06-0.94(m,3H)。
实例469
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲
哚-2-甲酸
[0773] 如下制备标题化合物(20mg，57％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(75mg，0.14mmol)和乙基7-溴-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(98mg，0.28mmol)，随后遵循一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.07min,MS(ES)782(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(bs,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J
＝2.0Hz,1H),7.16(bs,1H),6.72(s,2H),4.66-4.69(m,1H),4.11-4.18(m,1H),3.98(m,
2H),3.77(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.45-3.53(m,1H),3.18-3.36(m,2H),2.22(s,6H),
2.03-2.12(m,5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例470
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(75mg，0.14mmol)和乙基7-溴-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(98mg，0.28mmol)，随后遵循一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.07min,MS(ES)782(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(bs,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J
＝2.0Hz,1H),7.16(bs,1H),6.72(s,2H),4.66-4.69(m,1H),4.11-4.18(m,1H),3.98(m,
2H),3.77(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.45-3.53(m,1H),3.18-3.36(m,2H),2.22(s,6H),
2.03-2.12(m,5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例470
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
[0774] 如下制备标题化合物(35mg，61％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(70mg，0.10mmol)和
2-溴乙基甲基醚(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.06min,MS(ES)
770(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,0.5H),7.45(s,0.5H),
7.33(m,1H),7.27(m,1H),6.96(s,0.5H),6.94(s,0.5H),6.71(s,1H),6.70(s,1H),4.94(m,
1H),4.68(m,2H),4.43(m,2H),4.18(m,1H),3.99(t,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,1.5H),3.77(s,
1.5H),3.71(m,1H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),3.00(s,1.5H),2.95(s,1.5H),2.39(s,
1.5H),2.36(s,1.5H),2.24(s,6H),2.14(m,1H),1.88-2.07(m,5H),1.17(d,J＝6.4Hz,
1.5H),1.06(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例471
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吲哚的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(70mg，0.10mmol)和
2-溴乙基甲基醚(20mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.06min,MS(ES)
770(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,0.5H),7.45(s,0.5H),
7.33(m,1H),7.27(m,1H),6.96(s,0.5H),6.94(s,0.5H),6.71(s,1H),6.70(s,1H),4.94(m,
1H),4.68(m,2H),4.43(m,2H),4.18(m,1H),3.99(t,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,1.5H),3.77(s,
1.5H),3.71(m,1H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),3.00(s,1.5H),2.95(s,1.5H),2.39(s,
1.5H),2.36(s,1.5H),2.24(s,6H),2.14(m,1H),1.88-2.07(m,5H),1.17(d,J＝6.4Hz,
1.5H),1.06(d,J＝6.4Hz,1.5H)。
实例471
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吲哚的制备
[0775] 如下制备标题化合物(310mg，77％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(200mg，1.23mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(567mg，1.52mmol)。LCMS:RT＝
1.488min,MS(ES)329.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚的制备
1.488min,MS(ES)329.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚的制备
[0776] 如下制备标题化合物(380mg，89％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(310mg，0.94mmol)。LCMS:RT＝1.740min,MS(ES)454.9(M+H)。
步骤C.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
步骤C.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0777] 如下制备标题化合物(150mg，63％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(150mg，0.28mmol)和3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(202mg，0.45mmol)。LCMS:RT＝2.209min,MS(ES)865.9(M+H)。
步骤D.实例471
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(150mg，0.28mmol)和3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(202mg，0.45mmol)。LCMS:RT＝2.209min,MS(ES)865.9(M+H)。
步骤D.实例471
[0778] 将TBAF(2mL，THF中的1M溶液)加入(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(150mg，0.17mmol)在THF(1.7mL)中的溶液中。在微波下，将反应在70℃下照射30分钟(3次)。将另外的TBAF(1mL)加入反应中，然后在微波下在75℃下照射1小时(3次)。将反应用水淬灭并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-3％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(95mg，75％)。LCMS:RT＝
1.864min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例472
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-
吲哚-3-甲酸
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(150mg，0.17mmol)在THF(1.7mL)中的溶液中。在微波下，将反应在70℃下照射30分钟(3次)。将另外的TBAF(1mL)加入反应中，然后在微波下在75℃下照射1小时(3次)。将反应用水淬灭并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-3％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(95mg，75％)。LCMS:RT＝
1.864min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例472
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-
吲哚-3-甲酸
[0779] 如下制备标题化合物(12.6mg，80％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和4-(溴甲
基)吡啶氢溴酸盐(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.751MS(ES)
788.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.47(m,1H),8.40-8.32(m,1H),8.28-8.21(m,
1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.68(m,1H),7.37-7.23(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.96
(t,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.68(s,1H),5.75-5.61(m,1H),4.06-3.95(m,3H),3.89-
3.85(m,2H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.39-3.27(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.74-
2.65(m,1H),2.23(s,6H),2.08(s,1.5H),2.06-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.87(s,1.5H),
1.75(s,1.5H),1.05-0.96(m,3H)。
实例473
2-(4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-2-(喹啉-8-基)-2,3,4,
5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-7-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
基)吡啶氢溴酸盐(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.751MS(ES)
788.8(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.47(m,1H),8.40-8.32(m,1H),8.28-8.21(m,
1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.68(m,1H),7.37-7.23(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.96
(t,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.68(s,1H),5.75-5.61(m,1H),4.06-3.95(m,3H),3.89-
3.85(m,2H),3.73(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.39-3.27(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.74-
2.65(m,1H),2.23(s,6H),2.08(s,1.5H),2.06-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.87(s,1.5H),
1.75(s,1.5H),1.05-0.96(m,3H)。
实例473
2-(4-(8-氯-11-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-氧代-2-(喹啉-8-基)-2,3,4,
5-四氢-1H-[1,4]二氮杂卓并[1,2-a]吲哚-7-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸
[0780] 如下制备标题化合物(30mg，43％)：遵循一般偶联程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.111mmol)和甲基3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸酯
(40mg，0.156mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝0.858min(LC方法IV),MS(ES)
699.5(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.81(s,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,2H),7.82(d,J
＝10.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.67-4.63(m,
1H),4.20-4.18(m,2H),3.97-3.95(m,2H),3.78(s,3H),2.49(s,6H),2.22-2.15(m,2H),
2.06(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.87(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例474
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.111mmol)和甲基3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸酯
(40mg，0.156mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝0.858min(LC方法IV),MS(ES)
699.5(M+H)；1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)8.81(s,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,2H),7.82(d,J
＝10.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.67-4.63(m,
1H),4.20-4.18(m,2H),3.97-3.95(m,2H),3.78(s,3H),2.49(s,6H),2.22-2.15(m,2H),
2.06(s,3H),2.00-1.95(m,2H),1.87(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例474
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0781] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲氧
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(34mg，0.04mmol)和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(22mg，0.13mmol)
在DMF(0.7mL)中的溶液中加入Cs2CO3(68mg，0.21mmol)。将混合物在Ar下在80℃下搅拌过
夜，然后加入额外的2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(22mg，0.13mmol)和Cs2CO3(100mg)。将反应在100℃在Ar下搅拌24小时。根据一般偶联程序A中所述的后处理和纯化方案，随后使用一
般程序D进行皂化，来分离呈TFA盐的标题化合物(21mg，50％)。LCMS:RT＝2.00min,MS(ES)
887(M+H)。
实例475
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(氧杂环
丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
的制备
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(34mg，0.04mmol)和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(22mg，0.13mmol)
在DMF(0.7mL)中的溶液中加入Cs2CO3(68mg，0.21mmol)。将混合物在Ar下在80℃下搅拌过
夜，然后加入额外的2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(22mg，0.13mmol)和Cs2CO3(100mg)。将反应在100℃在Ar下搅拌24小时。根据一般偶联程序A中所述的后处理和纯化方案，随后使用一
般程序D进行皂化，来分离呈TFA盐的标题化合物(21mg，50％)。LCMS:RT＝2.00min,MS(ES)
887(M+H)。
实例475
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(氧杂环
丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
的制备
[0782] 如下制备标题化合物(39mg，32％)：遵循实例454步骤B所述的程序，使用3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，0.31mmol)和3-(氯甲基)氧杂环丁烷(30μL，0.090mmol)。LCMS:RT＝1.339min,MS(ES)395.8(M+H)。LCMS:RT＝1.498min,MS(ES)378.9(M+H)。
步骤B.实例475
步骤B.实例475
[0783] 如下制备标题化合物(22mg，59％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(37mg，0.093mmol)。LCMS:RT＝1.963min,MS(ES)805.9(M+H)。
实例476
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲氧基吡啶-2-
基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.046mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(37mg，0.093mmol)。LCMS:RT＝1.963min,MS(ES)805.9(M+H)。
实例476
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲氧基吡啶-2-
基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0784] 如下制备标题化合物(6.6mg，38％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲氧基吡啶HCl盐(10mg，0.052mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.883min,MS(ES)846.8(M+H)。
实例477
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲氧基吡啶HCl盐(10mg，0.052mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.883min,MS(ES)846.8(M+H)。
实例477
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0785] 如下制备标题化合物(7.5mg，45％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.071mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.895min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例478
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((5-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.071mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.895min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例478
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((5-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0786] 如下制备标题化合物(5.2mg，31％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-5-甲基吡啶HCl盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.909min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例479
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(三氟甲氧基)-
1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-5-甲基吡啶HCl盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.909min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例479
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(三氟甲氧基)-
1H-吲哚-2-甲酸
[0787] 如下制备标题化合物：根据一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(45mg，0.06mmol)和MeI
(16mg，0.11mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.12min,MS(ES)796(M+H)。
实例480
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(45mg，0.06mmol)和MeI
(16mg，0.11mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.12min,MS(ES)796(M+H)。
实例480
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[0788] 如下制备标题化合物(7.2mg，45％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(氯甲
基)-4-甲基吡啶HCl(7mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。由反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)分离作为第2洗脱立体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝1.888min,MS(ES)802.9(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝
5.6Hz,0.5H),8.38(d,J＝5.6Hz,0.5H),8.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,0.5H),7.84(s,
0.5H),7.68-7.61(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),
5.80-5.75(m,1H),4.51-4.34(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.98(s,1.5H),3.97(s,1.5H),
3.94-3.75(m,3H),3.58-3.49(m,0.5H),3.47-3.39(m,0.5H),3.20-2.86(m,2H),2.80-2.60
(m,1H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.10(s,
1.5H),2.07(s,1.5H),2.04-1.96(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.19
(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
实例481
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基甲
氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(氯甲
基)-4-甲基吡啶HCl(7mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。由反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)分离作为第2洗脱立体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝1.888min,MS(ES)802.9(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝
5.6Hz,0.5H),8.38(d,J＝5.6Hz,0.5H),8.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,0.5H),7.84(s,
0.5H),7.68-7.61(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.61(s,1H),6.60(s,1H),
5.80-5.75(m,1H),4.51-4.34(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.98(s,1.5H),3.97(s,1.5H),
3.94-3.75(m,3H),3.58-3.49(m,0.5H),3.47-3.39(m,0.5H),3.20-2.86(m,2H),2.80-2.60
(m,1H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,1.5H),2.24(s,1.5H),2.10(s,
1.5H),2.07(s,1.5H),2.04-1.96(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.19
(d,J＝6.8Hz,1.5H)。
实例481
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基甲
氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0789] 如下制备标题化合物(3.6mg，33％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(10mg，0.040mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.859min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例482
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(10mg，0.040mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.859min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例482
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0790] 将甲基4-(苄氧基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，0.71mmol)、CuI(10mg，0.052mmol)、(反式)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(15mg，0.11mmol)和NaI(250mg，
1.67mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用Ar喷射5分钟，然后密封并加热至110℃持续48小
时。将反应冷却至室温并用DCM(20mL)稀释。将有机溶剂用10％NH4OH水溶液(20mL)洗涤，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(196mg，84％)。LCMS:RT＝1.433min,MS(ES)
331.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1.67mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用Ar喷射5分钟，然后密封并加热至110℃持续48小
时。将反应冷却至室温并用DCM(20mL)稀释。将有机溶剂用10％NH4OH水溶液(20mL)洗涤，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(196mg，84％)。LCMS:RT＝1.433min,MS(ES)
331.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0791] 如下制备标题化合物(156mg，61％)：根据一般程序B，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.30mmol)和甲基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-
甲酸酯(196mg，0.59mmol)。LCMS:RT＝2.293min,MS(ES)859.8(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
甲酸酯(196mg，0.59mmol)。LCMS:RT＝2.293min,MS(ES)859.8(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0792] 如下制备标题化合物(26mg，47％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.058mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(40mg，0.16mmol)。LCMS:RT＝
2.175min,MS(ES)950.8(M+H)。
步骤D.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.058mmol)和2-(溴甲基)吡啶HBr盐(40mg，0.16mmol)。LCMS:RT＝
2.175min,MS(ES)950.8(M+H)。
步骤D.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0793] 如下制备标题化合物：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(26mg，0.027mmol)，并且将该标题化合物不经进一步纯化而接着使用。
LCMS:RT＝0.864min,MS(ES)860.8(M+H)(LC方法II)。
步骤E.实例482
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(26mg，0.027mmol)，并且将该标题化合物不经进一步纯化而接着使用。
LCMS:RT＝0.864min,MS(ES)860.8(M+H)(LC方法II)。
步骤E.实例482
[0794] 如下制备标题化合物(4.0mg，33％，2个步骤)：根据一般程序J，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(12mg，0.014mmol)和二甲胺HCl盐(25mg，0.31mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.754min,MS(ES)873.9(M+H)。
实例483
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(12mg，0.014mmol)和二甲胺HCl盐(25mg，0.31mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.754min,MS(ES)873.9(M+H)。
实例483
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-((二甲基氨基)甲基)-4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0795] 如下制备标题化合物(11mg，19％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，
0.058mmol)和MeI(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.386min,MS(ES)873.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，
0.058mmol)和MeI(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.386min,MS(ES)873.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-
4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧
基-1-甲基-5-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0796] 如下制备粗标题化合物：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-
甲酸酯(11mg，0.013mmol)。LCMS:RT＝2.101min,MS(ES)783.9(M+H)。
步骤C.实例483
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-
甲酸酯(11mg，0.013mmol)。LCMS:RT＝2.101min,MS(ES)783.9(M+H)。
步骤C.实例483
[0797] 如下制备标题化合物(3.0mg，29％，2个步骤)：根据一般程序J，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)和二甲胺HCl盐(25mg，0.31mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.860min,MS(ES)796.9(M+H)。
实例484
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)和二甲胺HCl盐(25mg，0.31mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.860min,MS(ES)796.9(M+H)。
实例484
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[0798] 沿实例480分离作为第1洗脱立体异构体的标题化合物(5.6mg，35％)。LCMS:RT＝1.870min,MS(ES)802.9(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.42(m,0.75H),8.40-8.35(m,
0.25H),8.33-8.21(m,1H),7.90(s,0.25H),7.84(s,0.75H),7.72-7.57(m,1H),7.43-7.29
(m,2H),7.16-7.06(m,2H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),5.84-5.66(m,1H),4.24-4.13(m,2H),
3.96(s,2H),3.94(s,1H),3.92-3.86(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.63-3.51(m,1H),3.48-
3.34(m,1H),3.25-2.87(m,2H),2.43(s,2H),2.41(s,1H),2.34(s,6H),2.31(s,1H),2.26
(s,2H),2.23(s,2H),2.12-2.06(m,2H),2.05(s,1H),1.28-1.16(m,1H),1.23-1.04(m,2H)。
实例485
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(环丙基甲氧基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
0.25H),8.33-8.21(m,1H),7.90(s,0.25H),7.84(s,0.75H),7.72-7.57(m,1H),7.43-7.29
(m,2H),7.16-7.06(m,2H),6.61(s,1H),6.58(s,1H),5.84-5.66(m,1H),4.24-4.13(m,2H),
3.96(s,2H),3.94(s,1H),3.92-3.86(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.63-3.51(m,1H),3.48-
3.34(m,1H),3.25-2.87(m,2H),2.43(s,2H),2.41(s,1H),2.34(s,6H),2.31(s,1H),2.26
(s,2H),2.23(s,2H),2.12-2.06(m,2H),2.05(s,1H),1.28-1.16(m,1H),1.23-1.04(m,2H)。
实例485
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(环丙基甲氧基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
[0799] 如下制备标题化合物(7.3mg，71％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和(溴甲基)环丙烷(8mg，0.059mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.337,2.378min,MS(ES)781.9(M+H)。
实例486
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((2-(吡咯烷-
1-基)乙基)氨基)-1H-吲哚-3-甲酸。
步骤A.1-(7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和(溴甲基)环丙烷(8mg，0.059mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.337,2.378min,MS(ES)781.9(M+H)。
实例486
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((2-(吡咯烷-
1-基)乙基)氨基)-1H-吲哚-3-甲酸。
步骤A.1-(7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮的制备
[0800] 在0℃下，向7-溴-5-硝基-1H-吲哚(1g，4.1mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(3.3mL，16.4mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌过夜，然后倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，己烷/EtOAc＝0-
100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物。(1.30g,94％)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(d,1H,J＝
4Hz),8.7(s,1H),8.43(d,1H,J＝4Hz),19F NMR-75.2(s)
步骤B.7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸的制备
100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物。(1.30g,94％)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(d,1H,J＝
4Hz),8.7(s,1H),8.43(d,1H,J＝4Hz),19F NMR-75.2(s)
步骤B.7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸的制备
[0801] 将1-(7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.30g，3.9mmol)在NaOH水溶液(30mL，20％)中回流2小时。将反应混合物冷却至室温并用浓HCl中和。将混合物用
EtOAc萃取，并将有机层干燥并浓缩，产生标题化合物(0.9g，98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(d,1H,J＝4Hz),8.30(s,1H),8.27(d,1H,J＝4Hz)。
步骤C.甲基7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
EtOAc萃取，并将有机层干燥并浓缩，产生标题化合物(0.9g，98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(d,1H,J＝4Hz),8.30(s,1H),8.27(d,1H,J＝4Hz)。
步骤C.甲基7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0802] 向7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸(0.9g，3.8mmol)在MeOH(30mL)中的悬浮液中加入H2SO4(0.3mL)。将反应混合物回流过夜，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，产生标题化合物。(0.8g，84％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(d,1H,J＝
4Hz),8.31(s,1H),8.20(d,1H,J＝4Hz),3.85(s,3H)。
步骤D.甲基7-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
4Hz),8.31(s,1H),8.20(d,1H,J＝4Hz),3.85(s,3H)。
步骤D.甲基7-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0803] 如下制备标题化合物(0.75g，89％)：遵循一般程序G，使用DMF(10mL)中的甲基7-溴-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸酯(0.8g，2.7mol)和MeI(340μL，5.4mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ
8.87(d,1H,J＝4Hz),8.48(s,1H),8.27(d,1H,J＝4Hz),4.24(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤E.甲基5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
8.87(d,1H,J＝4Hz),8.48(s,1H),8.27(d,1H,J＝4Hz),4.24(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤E.甲基5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0804] 向甲基7-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲酸酯(0.75g，2.4mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中加入HCl水溶液(30mL，1.2N)，随后加入氯化锡(2.7g，1.2mmol)。将反应混合物回流3小时，冷却至室温，用NaOH中和并用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-15％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.55g，
82％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d,1H,J＝4Hz),7.22(s,1H),6.81(d,1H,J＝4Hz),5.0(宽s,
2H),4.00(s,3H),3.76(s,3H)。
步骤F.甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
82％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d,1H,J＝4Hz),7.22(s,1H),6.81(d,1H,J＝4Hz),5.0(宽s,
2H),4.00(s,3H),3.76(s,3H)。
步骤F.甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0805] 向甲基5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(0.55g，2.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入1.2NNaOH水溶液(5mL，6.0mM)和(Boc)2O(920mg，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用MeOH和水(50mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层干燥，浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，己烷/EtO＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.60g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.42(宽s,1H),8.23(d,1H,J＝4Hz),8.12(s,
1H),7.60(d,1H,J＝4Hz),4.11(s,3H),3.79(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤G.甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
1H),7.60(d,1H,J＝4Hz),4.11(s,3H),3.79(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤G.甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0806] 如下制备标题化合物(400mg，78％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(330mg，0.6mmol)和甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯(350mg，0.9mmol)。MS(ES)841.2(M+H)。
步骤H.实例486
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(330mg，0.6mmol)和甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯(350mg，0.9mmol)。MS(ES)841.2(M+H)。
步骤H.实例486
[0807] 在0℃下，在N2下，向甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(40mg，0.047mol)在DMF(2mL)中
的溶液中加入NaH(60％，3.8mg，0.094mol)，并搅拌10分钟。加入1-(2-溴乙基)吡咯烷
(14.5mg，0.080mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(2X10mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物。将纯化的中间体溶于1,4-二噁烷中的4N
HCl中，并将反应混合物在60℃下加热5小时，然后浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷和MeOH的混合物(4mL，1:1)中，并加入NaOH水溶液(2M，1mL)。将反应在室温下搅拌3小时，然后用HCl水溶液(1.2M)中和。将混合物浓缩并通过HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
50％至95％CH3CN持续4分钟，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ES)824.2(M+H)
实例487
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡啶-3-基甲
氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(40mg，0.047mol)在DMF(2mL)中
的溶液中加入NaH(60％，3.8mg，0.094mol)，并搅拌10分钟。加入1-(2-溴乙基)吡咯烷
(14.5mg，0.080mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(2X10mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物。将纯化的中间体溶于1,4-二噁烷中的4N
HCl中，并将反应混合物在60℃下加热5小时，然后浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷和MeOH的混合物(4mL，1:1)中，并加入NaOH水溶液(2M，1mL)。将反应在室温下搅拌3小时，然后用HCl水溶液(1.2M)中和。将混合物浓缩并通过HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
50％至95％CH3CN持续4分钟，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。MS(ES)824.2(M+H)
实例487
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡啶-3-基甲
氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0808] 如下制备标题化合物(7.1mg，66％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和3-(氯甲基)吡啶HCl盐(8mg，0.049mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.913,1.944min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例488
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-4-
甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.乙基-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4-(甲氧基甲氧基)-2,
6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和3-(氯甲基)吡啶HCl盐(8mg，0.049mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.913,1.944min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例488
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-4-
甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.乙基-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4-(甲氧基甲氧基)-2,
6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0809] 将乙基-7-溴-6-氯-3-(3-((4-氯-3,5-二甲基己-2,4-二烯-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.6g，3.0mmol)、Pd2(dba)3(550g，0.6mmol)、Sphos(0.62g，1.5mmol)、K2CO3(1.24g，9mmol)和(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)硼酸(1.26g，6.0mmol)溶于1,
4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中。将混合物用Ar喷射5分钟，然后在110℃下在Biotage
Initiator中在微波下照射1小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc/水(80mL，1:1)稀释。
用EtOAc萃取水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-60％梯度)纯化残余物，得到标题化合物。(1.5g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(s,1H),7.62(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.91(s,2H),6.64
(s,1H),6.55(s,1H),5.27(s,2H)5.27(q,2H,J1＝12Hz,J2＝8Hz),4.01(tr,1H,J＝8Hz),
3.58(s,3H),3.29(tr,2H,J＝4Hz),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.19(tr,2H,J＝4Hz),1.98
(s,6H),1.41(tr,3H,J＝8Hz)。
步骤B.乙基(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-7-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中。将混合物用Ar喷射5分钟，然后在110℃下在Biotage
Initiator中在微波下照射1小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc/水(80mL，1:1)稀释。
用EtOAc萃取水层，并将合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-60％梯度)纯化残余物，得到标题化合物。(1.5g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(s,1H),7.62(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.91(s,2H),6.64
(s,1H),6.55(s,1H),5.27(s,2H)5.27(q,2H,J1＝12Hz,J2＝8Hz),4.01(tr,1H,J＝8Hz),
3.58(s,3H),3.29(tr,2H,J＝4Hz),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.19(tr,2H,J＝4Hz),1.98
(s,6H),1.41(tr,3H,J＝8Hz)。
步骤B.乙基(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-7-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0810] 向乙基-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(1.45g，0.0025mol)在MeCN(30mL)中的溶液中加入
Cs2CO3(1.2g，0.0037mol)和叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物
(0.88g，0.0037mol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将额外的Cs2CO3(0.5当量)和叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(0.5当量)加入反应中并在80℃下再
搅拌6小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，然后用EtOAc(150mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物。将其不经纯化而用于下一步。1H-NMR(CDCl3)δ
7.59(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.92(s,2H),6.53(s,2H),5.27(s,2H)4.41(q,
2H,J1＝12Hz,J2＝8Hz),4.12-4.10(m,1H),4.01(tr,1H,J＝8Hz),3.83-3.81(m,1H),3.73-
3.71(m,1H),3.54(s,3H),3.17(m,1H),2.34(s,6H),2.16(tr,2H,J＝4Hz),2.06(s,3H),
2.00(s,3H),2.19(tr,2H,J＝4Hz),1.46(tr,3H,J＝8Hz),1.38(s,9H),1.20(d,3H,J＝
8Hz)。
步骤C.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲氧基)-2,
6-二甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
Cs2CO3(1.2g，0.0037mol)和叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物
(0.88g，0.0037mol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将额外的Cs2CO3(0.5当量)和叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(0.5当量)加入反应中并在80℃下再
搅拌6小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，然后用EtOAc(150mL)稀释。将溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物。将其不经纯化而用于下一步。1H-NMR(CDCl3)δ
7.59(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.92(s,2H),6.53(s,2H),5.27(s,2H)4.41(q,
2H,J1＝12Hz,J2＝8Hz),4.12-4.10(m,1H),4.01(tr,1H,J＝8Hz),3.83-3.81(m,1H),3.73-
3.71(m,1H),3.54(s,3H),3.17(m,1H),2.34(s,6H),2.16(tr,2H,J＝4Hz),2.06(s,3H),
2.00(s,3H),2.19(tr,2H,J＝4Hz),1.46(tr,3H,J＝8Hz),1.38(s,9H),1.20(d,3H,J＝
8Hz)。
步骤C.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲氧基)-2,
6-二甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0811] 将乙基(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸酯溶于1,4-二
噁烷(10mL)和TFA(1.9mL，0.025mol)中，并将反应混合物在70℃下加热过夜，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物
(1.1g，74％，2个步骤)。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.90(d,
1H,J＝4Hz),6.86(d,1H,J＝4Hz),6.65(s,2H),5.84(宽s,1H)5.25(s,2H),3.79(tr,2H,J＝
4Hz),4.01-3.78(m,1H),3.68(dd,1H,J1＝2Hz,J 2＝12Hz),3.56(s,3H),3.42-3.38(m,2H),
3.34-3.11(m,1H),2.35(s,6H),2.23(tr,2H,J＝4Hz),2.11(s,3H),2.06(s,3H),1.02(d,
3H,J＝8Hz)。
步骤D.实例488
噁烷(10mL)和TFA(1.9mL，0.025mol)中，并将反应混合物在70℃下加热过夜，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物
(1.1g，74％，2个步骤)。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.90(d,
1H,J＝4Hz),6.86(d,1H,J＝4Hz),6.65(s,2H),5.84(宽s,1H)5.25(s,2H),3.79(tr,2H,J＝
4Hz),4.01-3.78(m,1H),3.68(dd,1H,J1＝2Hz,J 2＝12Hz),3.56(s,3H),3.42-3.38(m,2H),
3.34-3.11(m,1H),2.35(s,6H),2.23(tr,2H,J＝4Hz),2.11(s,3H),2.06(s,3H),1.02(d,
3H,J＝8Hz)。
步骤D.实例488
[0812] 将(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮溶于1,4-二噁烷(2mL)和
1,4-二噁烷中的4N HCl(20μL)中，并在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度50％至95％CH3CN持续4分钟，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.73(d,1H,J＝4Hz),6.69(d,1H,J＝4Hz),6.68(d,1H,J＝4Hz)6.65(s,2H),5.79(宽s,1H),4.04(tr,
2H,J＝4Hz),4.01-3.78(m,1H),3.68(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.45-3.35(m,2H),3.13-
3.10(m,1H),3.09(s,6H),2.23(tr,2H,J＝4Hz),2.23(s,3H),1.87(s,3H),1.02(d,3H,J＝
8Hz)；MS(ES)551.3(M+H)。
实例489
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯的制备
1,4-二噁烷中的4N HCl(20μL)中，并在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并通过HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度50％至95％CH3CN持续4分钟，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H,J＝8Hz),7.24(d,1H,J＝8Hz),6.73(d,1H,J＝4Hz),6.69(d,1H,J＝4Hz),6.68(d,1H,J＝4Hz)6.65(s,2H),5.79(宽s,1H),4.04(tr,
2H,J＝4Hz),4.01-3.78(m,1H),3.68(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.45-3.35(m,2H),3.13-
3.10(m,1H),3.09(s,6H),2.23(tr,2H,J＝4Hz),2.23(s,3H),1.87(s,3H),1.02(d,3H,J＝
8Hz)；MS(ES)551.3(M+H)。
实例489
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-
b]吡啶-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯的制备
[0813] 如下制备标题化合物(72mg，95％)：遵循一般程序F，使用1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(46mg，0.28mmol)和MeI(53μL，0.85mmol)。LCMS:RT＝1.704min,MS(ES)268.3(M+H)。
步骤B.实例489
步骤B.实例489
[0814] 如下制备标题化合物(18mg，50％)：根据一般程序I，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
酯(16.1mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.894MS(ES)712.9(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,
1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,2H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),
4.47(d,J＝13.1Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),
3.77(s,1.5H),3.40-3.30(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.24(s,6H),2.11(s,1.5H),2.09-
2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.96(s,1.5H),1.87(s,1.5H),1.15(d,J＝6.3Hz,1.5H),1.12
(d,J＝6.3Hz,1.5H)。
实例490
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-
1-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
酯(16.1mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.894MS(ES)712.9(M+H)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,
1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,2H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),
4.47(d,J＝13.1Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),
3.77(s,1.5H),3.40-3.30(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.24(s,6H),2.11(s,1.5H),2.09-
2.04(m,2H),2.02(s,1.5H),1.96(s,1.5H),1.87(s,1.5H),1.15(d,J＝6.3Hz,1.5H),1.12
(d,J＝6.3Hz,1.5H)。
实例490
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-
1-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0815] 向7-溴-5-甲基-1H-吲哚(100mg，0.45mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(435mg，3.15mmol)和MeI(60μL，135mg，0.90mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于甲苯(0.4mL)中，并加入氯甲酸乙酯(46μL，52.3mg，0.48mmol)和Me2AlCl(0.4mL，
0.4mmol，己烷中的1.0M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(110mg，93％，2个步
骤)。LCMS:RT＝1.770min,MS(ES)295.9(M+H)。
步骤B.乙基7-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
0.4mmol，己烷中的1.0M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(110mg，93％，2个步
骤)。LCMS:RT＝1.770min,MS(ES)295.9(M+H)。
步骤B.乙基7-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0816] 在60℃下，向乙基7-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(110mg，0.37mmol)在CCl4(4mL)中的溶液中加入AIBN(15.2mg，0.093mmol)和NBS(66mg，0.37mmol)。将反应混合物回流3小时，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(120mg，90％)。LCMS:RT＝1.772min,MS(ES)375.9(M+H)。
步骤C.乙基5-(乙酰氧基甲基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
步骤C.乙基5-(乙酰氧基甲基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0817] 向乙基7-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(31mg，0.083mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中加入NaOAc(13.6mg，0.166)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(25mg，85％)。
1
LCMS:RT＝1.620min,MS(ES)375.9(M+Na)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),
7.64(s,1H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,3H),2.04
(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤D.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(25mg，85％)。
1
LCMS:RT＝1.620min,MS(ES)375.9(M+Na)；H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.2Hz,1H),
7.64(s,1H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,3H),2.04
(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤D.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0818] 如下制备标题化合物(8mg，32％产率)：遵循一般程序A，使用5-(乙酰氧基甲基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(12mg，0.033mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基
苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(18.3mg，0.033mmol)。LCMS:RT＝2.031,2.055min,MS(ES)769.9(M+H)。
步骤E.实例490
苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(18.3mg，0.033mmol)。LCMS:RT＝2.031,2.055min,MS(ES)769.9(M+H)。
步骤E.实例490
[0819] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，0.026mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液中加入 分子筛
(50mg)和PCC(12mg，0.052mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和
NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物再溶于DCM(0.2mL)和Et3N(0.03mL)中，然后加入N-甲基哌嗪(2μL，1.7mg，0.017mmol)和Na(OAc)3BH(5.9mg，
0.028mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。随后遵循一般程序D进行皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN，0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物(2.1mg，
10％，3个步骤)。LCMS:RT＝1.809min,MS(ES)823.9(M+H)。
实例491
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(20mg，0.026mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液中加入 分子筛
(50mg)和PCC(12mg，0.052mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和
NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物再溶于DCM(0.2mL)和Et3N(0.03mL)中，然后加入N-甲基哌嗪(2μL，1.7mg，0.017mmol)和Na(OAc)3BH(5.9mg，
0.028mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。随后遵循一般程序D进行皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN，0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物(2.1mg，
10％，3个步骤)。LCMS:RT＝1.809min,MS(ES)823.9(M+H)。
实例491
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[0820] 如下制备标题化合物(6.8mg，42％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(氯甲
基)-6-甲基吡啶(6mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。由反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)分离作为第2洗脱立体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝1.917min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例492
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-
甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(氯甲
基)-6-甲基吡啶(6mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。由反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN 0.1％TFA)分离作为第2洗脱立体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝1.917min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例492
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-
甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0821] 如下制备标题化合物(4.7mg，34％，2个步骤)：根据一般程序J，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.015mmol)和N-甲基哌嗪(30mg，0.30mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.771min,MS(ES)928.8(M+H)。
实例493
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-
吲哚-2-甲酸
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.015mmol)和N-甲基哌嗪(30mg，0.30mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.771min,MS(ES)928.8(M+H)。
实例493
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-
吲哚-2-甲酸
[0822] 如下制备标题化合物(8.3mg，52％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和1-
溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.048min,MS(ES)
783.8(M+H)。
实例494
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和1-
溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.048min,MS(ES)
783.8(M+H)。
实例494
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[0823] 沿实例491分离作为分离的阻转异构体(第1级分，绝对立体化学未确定)的标题化合物(4.2mg，26％)。LCMS:RT＝1.888min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例495
(R)-7-溴-5-((7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-
吲哚-3-甲酸
实例495
(R)-7-溴-5-((7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)甲基)-1-甲基-1H-
吲哚-3-甲酸
[0824] 如下分离标题化合物(4.6mg，10％，2个步骤)：与来自实例步骤D的乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
酯一起作为副产物，随后遵循一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.173,2.227min,MS(ES)805.7(M+H)。
实例496
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基-(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲
氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
酯一起作为副产物，随后遵循一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.173,2.227min,MS(ES)805.7(M+H)。
实例496
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基-(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲
氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0825] 如下制备标题化合物(160mg，86％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(120mg，2.0mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(110mg，4.0mol)。MS(ES)782.4(M+H)。
步骤B.实例496
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(120mg，2.0mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
(110mg，4.0mol)。MS(ES)782.4(M+H)。
步骤B.实例496
[0826] 如下制备标题化合物(16mg，86％)：遵循实例488步骤D所述的程序，使用甲基-(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基
苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
1 6
(20mg，0.026mmol)，随后遵循一般程序D皂化。H-NMR(DMSO-d)δ9.45(宽s,1H),8.09(s,
1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H,J＝8Hz),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.55(d,1H,J＝8Hz),7.50(s,
1H),7.30(d,1H,J＝8Hz),6.72(s,2H),6.65(d,1H,J＝8Hz),4.38(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝
12Hz),3.97(tr,2H,J＝4Hz),3.82(s,3H),3.62(m,1H),3.68(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),
3.45-3.35(m,1H),2.27(s,6H),2.06(tr,2H,J＝4Hz),1.96(s,3H),1.82(s,3H),1.01(d,
3H,J＝8Hz)；MS(ES)724.2(M+H)。
实例497
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2,6-二甲基-4-(吡啶-2-基
甲氧基)苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二
甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二
氢-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯
1 6
(20mg，0.026mmol)，随后遵循一般程序D皂化。H-NMR(DMSO-d)δ9.45(宽s,1H),8.09(s,
1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H,J＝8Hz),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.55(d,1H,J＝8Hz),7.50(s,
1H),7.30(d,1H,J＝8Hz),6.72(s,2H),6.65(d,1H,J＝8Hz),4.38(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝
12Hz),3.97(tr,2H,J＝4Hz),3.82(s,3H),3.62(m,1H),3.68(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),
3.45-3.35(m,1H),2.27(s,6H),2.06(tr,2H,J＝4Hz),1.96(s,3H),1.82(s,3H),1.01(d,
3H,J＝8Hz)；MS(ES)724.2(M+H)。
实例497
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2,6-二甲基-4-(吡啶-2-基
甲氧基)苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲
哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二
甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二
氢-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[0827] 如下制备标题化合物(140mg，93％)：遵循实例488步骤D所述的程序，使用甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(甲氧基甲氧基)-2,6-二甲基苯
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲
哚-5-甲酸酯(160mg，0.2mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s,1H),7.95(d,1H,J＝8Hz),7.67(d,
1H,J＝8Hz),7.37(d,1H,J＝8Hz),6.73(d,1H,J＝4Hz),6.69(d,1H,J＝4Hz)6.63(s,2H),
4.34(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),4.00(tr,2H,J＝4Hz),3.79(s,3H),3.80(m,2H),3.62(dd,
1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.35(s,6H),2.23(tr,2H,J＝4Hz),2.09(s,3H),
1.95(s,3H),1.22(d,3H,J＝8Hz)。
步骤B.实例497
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲
哚-5-甲酸酯(160mg，0.2mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s,1H),7.95(d,1H,J＝8Hz),7.67(d,
1H,J＝8Hz),7.37(d,1H,J＝8Hz),6.73(d,1H,J＝4Hz),6.69(d,1H,J＝4Hz)6.63(s,2H),
4.34(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),4.00(tr,2H,J＝4Hz),3.79(s,3H),3.80(m,2H),3.62(dd,
1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.35(s,6H),2.23(tr,2H,J＝4Hz),2.09(s,3H),
1.95(s,3H),1.22(d,3H,J＝8Hz)。
步骤B.实例497
[0828] 在N2气氛下，在0℃下，向甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，0.027mol)在无水DMF(2mL)中的溶液中
加入NaH(60％，3.8mg，0.094mol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入2-(溴甲基)吡啶
(7.9mg，0.046mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加温至室温并再搅拌1小时。
将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷和MeOH的混合物(4mL，1:1)中，并加入NaOH水溶液(2M，1mL)。将反应在室温下搅拌5小时，然后用HCl水溶液(1.2M)中和。将混合物浓缩并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至45％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s,
1H),8.10(d,1H,J＝2Hz),7.93-7.91(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.77(d,1H,J＝8Hz),7.63
(m,1H),7.56(d,1H,J＝8Hz),7.51(s,1H),7.39(m,1H),7.32(d,1H,J＝8Hz),7.29(s,1H),
6.97(s,1H),6.72(s,2H),5.52(s,2H),4.39(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),4.03(tr,2H,J＝
4Hz),3.82(s,3H),3.75(m,2H),3.48(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.24
(s,6H),2.07(tr,2H,J＝4Hz),1.89(s,3H),1.82(s,3H),1.08(d,3H,J＝8Hz)；MS(ES)815.3
(M+H)。
实例498
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙
基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，0.027mol)在无水DMF(2mL)中的溶液中
加入NaH(60％，3.8mg，0.094mol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入2-(溴甲基)吡啶
(7.9mg，0.046mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加温至室温并再搅拌1小时。
将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于1,4-二噁烷和MeOH的混合物(4mL，1:1)中，并加入NaOH水溶液(2M，1mL)。将反应在室温下搅拌5小时，然后用HCl水溶液(1.2M)中和。将混合物浓缩并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至45％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.61(s,
1H),8.10(d,1H,J＝2Hz),7.93-7.91(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.77(d,1H,J＝8Hz),7.63
(m,1H),7.56(d,1H,J＝8Hz),7.51(s,1H),7.39(m,1H),7.32(d,1H,J＝8Hz),7.29(s,1H),
6.97(s,1H),6.72(s,2H),5.52(s,2H),4.39(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),4.03(tr,2H,J＝
4Hz),3.82(s,3H),3.75(m,2H),3.48(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.45-3.35(m,1H),2.24
(s,6H),2.07(tr,2H,J＝4Hz),1.89(s,3H),1.82(s,3H),1.08(d,3H,J＝8Hz)；MS(ES)815.3
(M+H)。
实例498
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙
基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0829] 如下制备标题化合物：遵循实例486步骤H所述的程序，使用甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸酯(40mg，0.047mol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(12.3mg，0.080mmol)。MS(ES)798.2(M+H)。
实例499
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-吗啉代吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸酯(40mg，0.047mol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(12.3mg，0.080mmol)。MS(ES)798.2(M+H)。
实例499
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-吗啉代吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0830] 如下制备标题化合物(167mg，91％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，0.20mmol)和
2-溴-6-(溴甲基)吡啶(102mg，0.41mmol)。LCMS:RT＝2.37min,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.实例499
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，0.20mmol)和
2-溴-6-(溴甲基)吡啶(102mg，0.41mmol)。LCMS:RT＝2.37min,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.实例499
[0831] 在110℃下，将乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)在吗啉(0.5mL)中的
溶液搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。遵循一般程序D将残余物皂化，得到呈TFA盐的标题化合物(15mg，56％)。LCMS:RT＝
2.05min,MS(ES)888(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),
7.37(s,1H),7.29-7.34(m,2H),6.83(m,1H),6.77(s,2H),6.50(m,1H),6.22(m,1H),5.58
(m,1H),5.25(m,1H),4.59(m,1H),4.05(m,2H),3.8(m,1H),3.72(s,1.5H),3.69(s,1.5H),
3.37-3.40(m,1H),3.13-3.26(m,4H),2.98-3.08(m,2H),2.90-2.96(m,2H),2.65-2.72(m,
2H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04(s,3H),1.77-1.94(m,5H),1.02(m,3H)。
实例500
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-吗啉代吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)在吗啉(0.5mL)中的
溶液搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。遵循一般程序D将残余物皂化，得到呈TFA盐的标题化合物(15mg，56％)。LCMS:RT＝
2.05min,MS(ES)888(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),
7.37(s,1H),7.29-7.34(m,2H),6.83(m,1H),6.77(s,2H),6.50(m,1H),6.22(m,1H),5.58
(m,1H),5.25(m,1H),4.59(m,1H),4.05(m,2H),3.8(m,1H),3.72(s,1.5H),3.69(s,1.5H),
3.37-3.40(m,1H),3.13-3.26(m,4H),2.98-3.08(m,2H),2.90-2.96(m,2H),2.65-2.72(m,
2H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04(s,3H),1.77-1.94(m,5H),1.02(m,3H)。
实例500
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-吗啉代吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0832] 如下制备标题化合物(104mg，85％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，0.20mmol)和
4-溴-2-(氯甲基)吡啶。LCMS:RT＝2.33min,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.实例500
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，0.20mmol)和
4-溴-2-(氯甲基)吡啶。LCMS:RT＝2.33min,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.实例500
[0833] 如下制备标题化合物(18mg，66％)：遵循实例499步骤B中所述的程序，使用乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)。LCMS:RT＝1.96min,MS(ES)888(M+H)。
实例501
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)。LCMS:RT＝1.96min,MS(ES)888(M+H)。
实例501
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[0834] 如下制备标题化合物(5.9mg，37％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(氯甲
基)-5-甲基吡啶盐酸盐(3.5mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN0.1％TFA)分离作为第1洗脱立
体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝2.047min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例502
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
步骤A.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(氯甲
基)-5-甲基吡啶盐酸盐(3.5mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至40％-90％MeCN0.1％TFA)分离作为第1洗脱立
体异构体的标题化合物。LCMS:RT＝2.047min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例502
2-[(4R)-7-氯-10-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基]-1-甲基-吲哚-4-甲酸
步骤A.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0835] 如下制备标题化合物(60mg，76％)：遵循一般程序B，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.090mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(62mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.166min,MS(ES)867.9(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.090mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(62mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝2.166min,MS(ES)867.9(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0836] 向(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.070mmol)在MeOH(4.6mL)中的溶液中
加入HCl溶液(1mL)，随后加入Pd/C(50mg)。将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌20小时。
过滤反应混合物，并浓缩滤液。将粗标题化合物(45mg)不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS:RT＝1.961min,MS(ES)777.9(M+H)。
步骤C.(R)-(5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-6-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.070mmol)在MeOH(4.6mL)中的溶液中
加入HCl溶液(1mL)，随后加入Pd/C(50mg)。将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌20小时。
过滤反应混合物，并浓缩滤液。将粗标题化合物(45mg)不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS:RT＝1.961min,MS(ES)777.9(M+H)。
步骤C.(R)-(5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-6-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0837] 在0℃下，将DIPEA(13.1μL，0.080mmol)和MsCl(5.4μL，0.070mmol)加入(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(45mg，0.060)在DCM(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物加温至室温并搅
拌1小时，然后浓缩。将粗化合物(40mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝
2.079min,MS(ES)855.8(M+H)。
步骤D.实例502
基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(45mg，0.060)在DCM(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物加温至室温并搅
拌1小时，然后浓缩。将粗化合物(40mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝
2.079min,MS(ES)855.8(M+H)。
步骤D.实例502
[0838] 将1-甲基哌嗪(15.6μL，0.14mmol)加入(R)-(5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-1-
氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-6-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯
(20mg，0.020mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应在60℃下搅拌1小时，用水淬灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/MeCN梯度至42％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物。将分离的TFA盐使用饱和NaHCO3水溶液中
和，得到标题化合物(7mg，35％产率)。LCMS:RT＝1.814min,MS(ES)859.9(M+H)。1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.75
(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),
6.61(s,2H),4.40(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),4.00–3.97(m,4H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),
3.79–3.66(m,3H),3.51–3.30(m,6H),3.12–2.97(m,3H),2.76(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,
6H),2.26(s,3H),2.24–2.19(m,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例503
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲基)
嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-6-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯
(20mg，0.020mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应在60℃下搅拌1小时，用水淬灭，然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/MeCN梯度至42％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物。将分离的TFA盐使用饱和NaHCO3水溶液中
和，得到标题化合物(7mg，35％产率)。LCMS:RT＝1.814min,MS(ES)859.9(M+H)。1H NMR
(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝1.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.75
(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),
6.61(s,2H),4.40(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),4.00–3.97(m,4H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),
3.79–3.66(m,3H),3.51–3.30(m,6H),3.12–2.97(m,3H),2.76(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,
6H),2.26(s,3H),2.24–2.19(m,2H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例503
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲基)
嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0839] 如下制备标题化合物(12mg，61％)：遵循实例502步骤D所述的程序，使用吗啉(12.1μL，0.14mmol)和(R)-(5-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-
(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-6-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯(20mg，0.020mmol)。LCMS:RT＝
1.878min,MS(ES)846.8(M+H)。
实例504
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(哌啶-1-
基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-6-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯(20mg，0.020mmol)。LCMS:RT＝
1.878min,MS(ES)846.8(M+H)。
实例504
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(哌啶-1-
基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0840] 如下制备标题化合物(15mg，55％)：遵循实例499步骤B中所述的程序，使用乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)和哌啶(0.5mL)。LCMS:RT＝2.08min,MS(ES)
886(M+H)。
实例505
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-(哌啶-1-
基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)和哌啶(0.5mL)。LCMS:RT＝2.08min,MS(ES)
886(M+H)。
实例505
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-(哌啶-1-
基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0841] 如下制备标题化合物(21mg，78％)：遵循实例517步骤B中所述的程序，使用乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)和哌啶(0.5mL)。LCMS:RT＝2.09min,MS(ES)
886(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(s,1H),
7.22-7.29(m,2H),6.84(s,1H),6.76(s,2H),6.50(bs,1H),6.19-6.22(bs,1H),5.30-5.48
(m,2H),4.57(m,1H),4.04(bs,2H),3.83(m,1H),3.73(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.39(m,
1H),3.14-3.26(m,3H),2.97(m,2H),2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04(s,3H),
1.94(s,1H),1.85(s,1H),1.75(bs,2H),1.16-1.25(m,6H),1.03(m,3H)。
实例506
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-
1H-吲哚-3-甲酸
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)和哌啶(0.5mL)。LCMS:RT＝2.09min,MS(ES)
886(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(s,1H),
7.22-7.29(m,2H),6.84(s,1H),6.76(s,2H),6.50(bs,1H),6.19-6.22(bs,1H),5.30-5.48
(m,2H),4.57(m,1H),4.04(bs,2H),3.83(m,1H),3.73(s,1.5H),3.69(s,1.5H),3.39(m,
1H),3.14-3.26(m,3H),2.97(m,2H),2.76(m,2H),2.36(s,3H),2.22(s,6H),2.04(s,3H),
1.94(s,1H),1.85(s,1H),1.75(bs,2H),1.16-1.25(m,6H),1.03(m,3H)。
实例506
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-
1H-吲哚-3-甲酸
[0842] 如下制备标题化合物(1.5mg，25％)：遵循一般程序D，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(6.2mg，0.008mmol)。LCMS:RT＝2.041,2.066min,MS(ES)741.9(M+H)。
实例507
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯
(6.2mg，0.008mmol)。LCMS:RT＝2.041,2.066min,MS(ES)741.9(M+H)。
实例507
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[0843] 沿实例501分离作为分离的阻转异构体(第2级分，绝对立体化学未确定)的标题化合物(6.3mg，39％产率)。LCMS:RT＝2.155min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例508
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2,6-二甲基-4-(2-(吡咯
烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸
实例508
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2,6-二甲基-4-(2-(吡咯
烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-5-甲酸
[0844] 如下制备标题化合物：遵循实例497步骤B所述的程序，使用甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.027mol)和1-(2-溴乙基)吡咯烷(8.5mg，0.046mmol)。1H-NMR(MeOH-d4)δ8.23(d,1H,J＝
1Hz),7.94(dd,1H,J＝1.5Hz,J＝10Hz),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),7.34(s,
1H),7.30(d,1H,J＝8Hz),6.96(s,1H),6.91(s,1H),6.64(s,2H),4.41(tr,2H,J＝4Hz),
4.39(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.99-3.67(m,2H),3.87(s,3H),3.75(m,2H),3.69(tr,2H,
J＝4Hz),3.58(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.49-3.45(m,1H),2.31(s,6H),2.21(tr,2H,J＝
4Hz),2.20-2.18(m,4H),2.12(s,3H),2.09-2.06(m,4H),1.98(s,3H),1.23(d,3H,J＝8Hz)；
MS(ES)821.3(M+H)。
实例509
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.027mol)和1-(2-溴乙基)吡咯烷(8.5mg，0.046mmol)。1H-NMR(MeOH-d4)δ8.23(d,1H,J＝
1Hz),7.94(dd,1H,J＝1.5Hz,J＝10Hz),7.75(d,1H,J＝8Hz),7.50(d,1H,J＝8Hz),7.34(s,
1H),7.30(d,1H,J＝8Hz),6.96(s,1H),6.91(s,1H),6.64(s,2H),4.41(tr,2H,J＝4Hz),
4.39(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.99-3.67(m,2H),3.87(s,3H),3.75(m,2H),3.69(tr,2H,
J＝4Hz),3.58(dd,1H,J1＝2Hz,J2＝12Hz),3.49-3.45(m,1H),2.31(s,6H),2.21(tr,2H,J＝
4Hz),2.20-2.18(m,4H),2.12(s,3H),2.09-2.06(m,4H),1.98(s,3H),1.23(d,3H,J＝8Hz)；
MS(ES)821.3(M+H)。
实例509
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-5-甲酸
[0845] 如下制备标题化合物：遵循实例497步骤B所述的程序，使用甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-4-甲基-1-氧代-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.027mol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(7.0mg，0.046mmol)。MS(ES)795.5(M+H)。
实例510
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-5-甲酸
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-3a,7a-二氢-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，
0.027mol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(7.0mg，0.046mmol)。MS(ES)795.5(M+H)。
实例510
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙
基)-1H-吲哚-5-甲酸
[0846] 如下制备标题化合物(3.6mg，33％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和2-溴-N,
N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(7mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.844min,MS(ES)768.9(M+H)。
实例511
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙
基)-1H-吲哚-5-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和2-溴-N,
N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(7mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.844min,MS(ES)768.9(M+H)。
实例511
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙
基)-1H-吲哚-5-甲酸
[0847] 如下制备标题化合物(7.2mg，65％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和1-(2-溴
乙基)吡咯烷氢溴酸盐(7mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.899min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例512
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和1-(2-溴
乙基)吡咯烷氢溴酸盐(7mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.899min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例512
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-3-甲酸
[0848] 如下制备标题化合物(11.9mg，79％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和1-溴-2-
甲氧基乙烷(3mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.234min,MS(ES)755.8(M+H)。
实例513
3-((2-羧基-7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-
吲哚-5-基)氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐
甲氧基乙烷(3mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.234min,MS(ES)755.8(M+H)。
实例513
3-((2-羧基-7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-
吲哚-5-基)氧基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐
[0849] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.026mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(25mg，
0.77mmol)和叔丁基3-溴吡咯烷-1-甲酸酯(15mg，0.060mmol)。将反应加热至80℃持续16小时，然后用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离各层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥并浓缩。LCMS:RT＝2.373min,MS(ES)946.8(M+Na)。将粗反应产物溶于DCM(3mL)中并加入TFA(0.5mL)。将反应在室温下搅拌4小时，然后浓缩。LCMS:RT＝
2.017,2.088min,MS(ES)824.8(M+H)。将残余物溶于MeCN(2mL)中，依次加入K2CO3(20mg，
0.14mmol)和MeI(8mg，0.057mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。LCMS:RT＝2.062,
2.116min,MS(ES)952.9(M)。根据一般程序D将残余物皂化，得到标题化合物(3mg，14％产
率)。LCMS:RT＝1.868min,MS(ES)824.8(M)。
实例514
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-乙烯基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.026mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(25mg，
0.77mmol)和叔丁基3-溴吡咯烷-1-甲酸酯(15mg，0.060mmol)。将反应加热至80℃持续16小时，然后用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离各层，并将水层用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥并浓缩。LCMS:RT＝2.373min,MS(ES)946.8(M+Na)。将粗反应产物溶于DCM(3mL)中并加入TFA(0.5mL)。将反应在室温下搅拌4小时，然后浓缩。LCMS:RT＝
2.017,2.088min,MS(ES)824.8(M+H)。将残余物溶于MeCN(2mL)中，依次加入K2CO3(20mg，
0.14mmol)和MeI(8mg，0.057mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。LCMS:RT＝2.062,
2.116min,MS(ES)952.9(M)。根据一般程序D将残余物皂化，得到标题化合物(3mg，14％产
率)。LCMS:RT＝1.868min,MS(ES)824.8(M)。
实例514
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-乙烯基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0850] 将乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.06mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.005mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(4mg，0.011mmol)、K3PO4(23mg，0.11mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.011mL，0.07mmol)在5:1DME/水(1mL)中的溶液用Ar吹扫，并在80℃下搅拌过夜。将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，随后遵循一般程序D皂化，得到呈TFA盐的标题化合物(28mg，78％)。LCMS:RT＝2.09min,MS(ES)829(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(m,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.32(m,2H),6.86(m,
1H),6.71(s,2H),6.57(bs,1H),6.40-6.50(m,1H),6.08-6.27(m,1H),5.73-5.81(m,1H),
5.45-5.60(m,1H),5.31-5.35(m,1H),3.96(m,2H),3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.26-3.34(m,
1H),3.06(m,1H),2.53(m,2H),2.37(s,3H),2.21(s,6H),2.07(s,3H),1.70-1.97(m,5H),
1.02(m,3H)。
实例515
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(4-甲基哌
嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.06mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.005mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(4mg，0.011mmol)、K3PO4(23mg，0.11mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.011mL，0.07mmol)在5:1DME/水(1mL)中的溶液用Ar吹扫，并在80℃下搅拌过夜。将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，随后遵循一般程序D皂化，得到呈TFA盐的标题化合物(28mg，78％)。LCMS:RT＝2.09min,MS(ES)829(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(m,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.32(m,2H),6.86(m,
1H),6.71(s,2H),6.57(bs,1H),6.40-6.50(m,1H),6.08-6.27(m,1H),5.73-5.81(m,1H),
5.45-5.60(m,1H),5.31-5.35(m,1H),3.96(m,2H),3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.26-3.34(m,
1H),3.06(m,1H),2.53(m,2H),2.37(s,3H),2.21(s,6H),2.07(s,3H),1.70-1.97(m,5H),
1.02(m,3H)。
实例515
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(4-甲基哌
嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0851] 如下制备标题化合物(15mg，54％TFA盐)：遵循实例499步骤B中所述的程序，使用乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(32mg，0.04mmol)和1-甲基哌嗪(0.5mL，4.6mmol)。LCMS:RT＝1.75min,MS(ES)901(M+H)。
实例516
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-(4-甲基哌
嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(32mg，0.04mmol)和1-甲基哌嗪(0.5mL，4.6mmol)。LCMS:RT＝1.75min,MS(ES)901(M+H)。
实例516
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-(4-甲基哌
嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0852] 如下制备标题化合物(18mg，55％TFA盐)：遵循实例499步骤B中所述的程序，使用乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.03mmol)和1-甲基哌嗪(0.5mL，4.6mmol)。LCMS:RT＝2.02min,MS(ES)901(M+H)。
实例517
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.03mmol)和1-甲基哌嗪(0.5mL，4.6mmol)。LCMS:RT＝2.02min,MS(ES)901(M+H)。
实例517
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1-((6-乙烯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0853] 如下制备标题化合物(21mg，49％)：遵循实例514中所述的程序，使用乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.24min,MS(ES)829(M+H)。
实例518
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.24min,MS(ES)829(M+H)。
实例518
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-
吲哚-2-甲酸
[0854] 如下制备标题化合物(5.8mg，29％)：根据一般程序G，使用(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(18mg，
0.025mmol)和嘧啶-4-基甲基甲磺酸酯(15mg，0.080mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.021min,MS(ES)789.8(M+H)。
实例519
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((1-甲基哌啶-
4-基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(18mg，
0.025mmol)和嘧啶-4-基甲基甲磺酸酯(15mg，0.080mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.021min,MS(ES)789.8(M+H)。
实例519
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((1-甲基哌啶-
4-基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0855] 在室温下，向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟
基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)、三苯基膦(10mg，0.038mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(20mg，0.17mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入二叔丁基(E)-二氮烯-1,2-二甲酸酯
(10mg，0.044mmol)。将反应在室温下搅拌18小时，然后加热至60℃持续16小时。将反应冷却至室温，用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。遵循一般程序D将粗产物皂化，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-
95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(4.5mg，42％)。LCMS:RT＝1.839min,MS(ES)
824.8(M+H)。
实例520
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)、三苯基膦(10mg，0.038mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(20mg，0.17mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入二叔丁基(E)-二氮烯-1,2-二甲酸酯
(10mg，0.044mmol)。将反应在室温下搅拌18小时，然后加热至60℃持续16小时。将反应冷却至室温，用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。遵循一般程序D将粗产物皂化，并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-
95％MeCN 0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(4.5mg，42％)。LCMS:RT＝1.839min,MS(ES)
824.8(M+H)。
实例520
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0856] 如下制备标题化合物(14mg，83％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.022min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例521
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((1-甲基吡咯
烷-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.022min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例521
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((1-甲基吡咯
烷-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0857] 遵循实例513中所述的程序，沿实例513分离标题化合物(8.6mg，41％)。LCMS:RT＝1.897,1.929min,MS(ES)810.9(M+H)。
实例522
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基氧
基)-1H-吲哚-2-甲酸
实例522
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡啶-2-基氧
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0858] 如下制备标题化合物(1.5mg，14％)：根据一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和2-氟吡啶(8mg，0.082mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.207,
2.246min,MS(ES)804.9(M+H)。
实例523
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((吡啶-2-基甲
基)氨基)-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(10mg，
0.013mmol)和2-氟吡啶(8mg，0.082mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.207,
2.246min,MS(ES)804.9(M+H)。
实例523
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((吡啶-2-基甲
基)氨基)-1H-吲哚-3-甲酸
[0859] 如下制备标题化合物：遵循实例486步骤H所述的程序，使用甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸酯(40mg，0.047mol)和2-(溴甲基)吡啶(13.8mg，0.080mmol)。MS(ES)818.2(M+H)。
实例524
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲
基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-
甲酸酯(40mg，0.047mol)和2-(溴甲基)吡啶(13.8mg，0.080mmol)。MS(ES)818.2(M+H)。
实例524
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲
基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0860] 在0℃下，将NaH(8.5mg，0.35mmol)加入5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(35mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。30分钟后，缓慢加入2-溴乙基甲基醚(22μL，
0.23mmol)。将反应加温至室温并搅拌1小时。将反应用水淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物(34mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.172min,MS(ES)257.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
0.23mmol)。将反应加温至室温并搅拌1小时。将反应用水淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物(34mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.172min,MS(ES)257.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0861] 在0℃下，将NIS(30mg，0.13mmol)加入1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(34mg，0.13mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物(50mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.241min,MS(ES)
383.8(M+H)。
步骤C.实例524
383.8(M+H)。
步骤C.实例524
[0862] 如下制备标题化合物(30mg，68％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1H-吲哚(50mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.167min,MS(ES)793.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,
1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.50–4.44
(m,1H),4.36(t,J＝4.5Hz,2H),4.19–4.16(m,2H),3.98(t,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),
3.77(d,J＝4.8Hz,3H),3.70(d,J＝5.2Hz,2H),3.66–3.63(m,1H),3.39–3.31(m,1H),3.25–
3.19(m,4H),2.22(s,5H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例525
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-吗啉代-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-
基)乙-1-酮的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1H-吲哚(50mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.167min,MS(ES)793.9(M+H)；1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,
1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.50–4.44
(m,1H),4.36(t,J＝4.5Hz,2H),4.19–4.16(m,2H),3.98(t,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),
3.77(d,J＝4.8Hz,3H),3.70(d,J＝5.2Hz,2H),3.66–3.63(m,1H),3.39–3.31(m,1H),3.25–
3.19(m,4H),2.22(s,5H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例525
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-吗啉代-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-
基)乙-1-酮的制备
[0863] 在Ar气氛下，将双(频哪醇合)二硼(434mg，1.71mmol)、KOAc(419mg，4.27mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(58mg，0.07mmol)加入2-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(460mg，1.42mmol)在甲苯(2.9mL)中的溶液中。将反应在90℃下搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-1％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(520mg，定量的)。LCMS:RT＝1.527min,MS(ES)371.1(M+H)。
步骤B.2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮的制
备
步骤B.2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮的制
备
[0864] 将3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(50mg，0.31mmol)、PdCl2(dppf)·DCM(13mg，0.020mmol)、K2CO3(370μL，0.93mmol，2.5M水溶液)加入1-吗啉代-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(149mg，0.40mmol)在MeCN(1.5mL)
中的溶液中。将反应混合物使用Ar脱气并在85℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土
过滤，并浓缩滤液。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-3％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(100mg，定量的)。LCMS:RT＝1.155min,MS(ES)323.1(M+H)。
步骤C.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮
的制备
1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(149mg，0.40mmol)在MeCN(1.5mL)
中的溶液中。将反应混合物使用Ar脱气并在85℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土
过滤，并浓缩滤液。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-3％梯度)纯化残余物，提供标题化合物(100mg，定量的)。LCMS:RT＝1.155min,MS(ES)323.1(M+H)。
步骤C.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮
的制备
[0865] 如下制备粗标题化合物(65mg)：遵循实例524步骤B所述的程序，使用2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H--吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(55mg，0.17mmol)。LCMS:RT
＝1.245min,MS(ES)451.8(M+H)。
步骤D.实例543
＝1.245min,MS(ES)451.8(M+H)。
步骤D.实例543
[0866] 如下制备标题化合物(15mg，31％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-
吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(50mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.008min,MS(ES)862.9(M+H)。
实例526
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-
基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-
吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮(50mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.008min,MS(ES)862.9(M+H)。
实例526
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-
基)-1H-吲哚的制备
[0867] 如下制备标题化合物(270mg，82％)：遵循实例525步骤B所述的程序，使用3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(150mg，0.93mmol)和1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(483mg，1.20mmol)。LCMS:RT＝
1.858min,MS(ES)357.1(M+H)。
步骤B.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚的制备
1.858min,MS(ES)357.1(M+H)。
步骤B.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0868] 如下制备标题化合物(100mg，27％)：遵循实例524步骤B所述的程序，使用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
(270mg，0.76mmol)。LCMS:RT＝2.077min,MS(ES)483.0(M+H)。
步骤C.(R)-2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
(270mg，0.76mmol)。LCMS:RT＝2.077min,MS(ES)483.0(M+H)。
步骤C.(R)-2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0869] 如下制备标题化合物(67mg，67％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.11mmol)和1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-
碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(99mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.683min,MS
(ES)893.0(M+H)。
步骤D.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-羟基乙基)-5-(1-
甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.11mmol)和1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-
碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(99mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.683min,MS
(ES)893.0(M+H)。
步骤D.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-羟基乙基)-5-(1-
甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[0870] 在0℃下，将TBAF(75μL，0.070mmol)加入(R)-2-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮(67mg，0.070mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(34mg，59％)。LCMS:RT＝2.005min,MS(ES)779.9(M+H)。
步骤E.(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-甲基-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基甲磺酸酯的制备
吲哚-1(2H)-酮(67mg，0.070mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(34mg，59％)。LCMS:RT＝2.005min,MS(ES)779.9(M+H)。
步骤E.(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-甲基-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基甲磺酸酯的制备
[0871] 如下制备粗标题化合物(37mg)：遵循实例502步骤C所述的程序，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-羟基乙基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(34mg，0.060mmol)、DIPEA(9.9μL，0.060mmol)和MsCl(4.1μL，
0.050mmol)。LCMS:RT＝2.056min,MS(ES)857.9(M+H)。
步骤F.实例526
3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(34mg，0.060mmol)、DIPEA(9.9μL，0.060mmol)和MsCl(4.1μL，
0.050mmol)。LCMS:RT＝2.056min,MS(ES)857.9(M+H)。
步骤F.实例526
[0872] 将1-甲基哌嗪(29μL，0.26mmol)加入(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基甲磺酸酯
(37mg，0.040mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应在90℃下搅拌5天。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，
H2O/MeCN梯度至45％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，随后使用饱和NaHCO3水溶液中和，提供标题化合物(9mg，24％)LCMS:RT＝1.827min,MS(ES)861.9(M+H)。
实例527
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的
制备
a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基甲磺酸酯
(37mg，0.040mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应在90℃下搅拌5天。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，
H2O/MeCN梯度至45％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，随后使用饱和NaHCO3水溶液中和，提供标题化合物(9mg，24％)LCMS:RT＝1.827min,MS(ES)861.9(M+H)。
实例527
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的
制备
[0873] 在0℃下，将LiOH(2.22mL，4.44mmol，2M溶液)加入甲基2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸酯(700mg，2.22mmol)在THF/MeOH/H2O
(8.9mL，4:1:1)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用水稀释并用
2N HCl酸化。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗标题化合物
(630mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.473min,MS(ES)302.1(M+H)。
步骤B.1-(吡咯烷-1-基)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-
吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
(8.9mL，4:1:1)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用水稀释并用
2N HCl酸化。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗标题化合物
(630mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝1.473min,MS(ES)302.1(M+H)。
步骤B.1-(吡咯烷-1-基)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-
吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
[0874] 将BOP(441mg，1.00mmol)、吡咯烷(273μL，3.32mmol)和N-甲基吗啉(456μL，4.15mmol)加入2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙
酸(250mg，0.83mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，51％)。
LCMS:RT＝1.606min,MS(ES)355.0(M+H)。
步骤C.2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-
酮的制备
酸(250mg，0.83mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，51％)。
LCMS:RT＝1.606min,MS(ES)355.0(M+H)。
步骤C.2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-
酮的制备
[0875] 如下制备标题化合物(38mg，44％产率)：遵循实例525步骤B所述的程序，使用3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(45mg，0.28mmol)和1-(吡咯烷-1-基)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(157mg，0.44mmol)。LCMS:RT＝
1.087min,MS(ES)310.0(M+H)。
步骤D.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)
乙-1-酮的制备
1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(157mg，0.44mmol)。LCMS:RT＝
1.087min,MS(ES)310.0(M+H)。
步骤D.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)
乙-1-酮的制备
[0876] 如下制备粗标题化合物(45mg)：遵循实例524步骤B所述的程序，使用2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(38mg，0.12mmol)。
LCMS:RT＝0.177min,MS(ES)435.9(M+H)。
步骤E.实例527
LCMS:RT＝0.177min,MS(ES)435.9(M+H)。
步骤E.实例527
[0877] 如下制备标题化合物(15mg，32％产率)：遵循一般程序I，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-
基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(48mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.081min,MS
(ES)846.9(M+H)。
实例528
(R)-1-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-
(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-
基)-1H-吲哚-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(48mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.081min,MS
(ES)846.9(M+H)。
实例528
(R)-1-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-
(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0878] 将乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.05mmol)和哌嗪(24mg，0.27mmol)在二
噁烷(0.5mL)中的溶液在密封小瓶中在110℃下搅拌过夜。将溶液用EtOAc和水稀释。用
EtOAc萃取水层。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-8％梯度，含1％浓NH4OH)纯化残余物，得到标题化合物(30mg，60％)。
LCMS:RT＝2.20min,MS(ES)915(M+H)。
步骤B.实例528
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.05mmol)和哌嗪(24mg，0.27mmol)在二
噁烷(0.5mL)中的溶液在密封小瓶中在110℃下搅拌过夜。将溶液用EtOAc和水稀释。用
EtOAc萃取水层。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-8％梯度，含1％浓NH4OH)纯化残余物，得到标题化合物(30mg，60％)。
LCMS:RT＝2.20min,MS(ES)915(M+H)。
步骤B.实例528
[0879] 在0℃下，在Ar下，向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.03mmol)和
Et3N(0.01mL，0.08mmol)在DCM(0.50mL)中的溶液中滴加乙酰氯(5mg，0.07mmol)在DCM
(0.2mL)中的溶液。15分钟后，除去冰浴，并将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM和甲醇稀释并浓缩。遵循一般程序D将残余物皂化，得到呈TFA盐的标题化合物(15mg，
44％)。LCMS:RT＝2.11min,MS(ES)929(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.6Hz,
1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),7.25-7.34(m,2H),6.86(m,1H),6.78(s,2H),6.51(d,J＝
8.5Hz,1H),6.23(m,1H),5.57(m,1H),5.29(m,1H),4.12-4.45(bm,4H),4.07(m,2H),3.80
(m,1H),3.72(s,3H),3.43(m,1H),2.95-3.35(m,5H),2.89(m,3H),2.72(m,1H),2.36(s,
3H),2.22(s,6H),2.04-2.19(m,3H),1.72-1.94(m,6H),1.04(m,3H)。
实例529
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-氯乙基)-5-(1-甲基-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
基)-5-甲基-1-((6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.03mmol)和
Et3N(0.01mL，0.08mmol)在DCM(0.50mL)中的溶液中滴加乙酰氯(5mg，0.07mmol)在DCM
(0.2mL)中的溶液。15分钟后，除去冰浴，并将溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM和甲醇稀释并浓缩。遵循一般程序D将残余物皂化，得到呈TFA盐的标题化合物(15mg，
44％)。LCMS:RT＝2.11min,MS(ES)929(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.6Hz,
1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),7.25-7.34(m,2H),6.86(m,1H),6.78(s,2H),6.51(d,J＝
8.5Hz,1H),6.23(m,1H),5.57(m,1H),5.29(m,1H),4.12-4.45(bm,4H),4.07(m,2H),3.80
(m,1H),3.72(s,3H),3.43(m,1H),2.95-3.35(m,5H),2.89(m,3H),2.72(m,1H),2.36(s,
3H),2.22(s,6H),2.04-2.19(m,3H),1.72-1.94(m,6H),1.04(m,3H)。
实例529
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-氯乙基)-5-(1-甲基-1H-
1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0880] 从实例526步骤E的反应中分离作为副产物的标题化合物(5mg，15％产率)。LCMS:RT＝2.209min,MS(ES)797.8(M+H)。
实例530
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
实例530
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[0881] 如下制备标题化合物(75mg，53％)：遵循实例524步骤A所述的程序，使用3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(120mg，0.37mmol)、NaH(18mg，0.74mmol)和2-溴乙基甲基醚(45μL，0.48mmol)。LCMS:RT＝1.527min,MS(ES)382.9(M+H)。
步骤B.实例530
步骤B.实例530
[0882] 如下制备标题化合物(20mg，45％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-
基)-1-甲基-1H-吲哚(43mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.211min,MS(ES)793.9(M+H)。
实例531
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-(2-吗啉代-2-氧代
乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-吗啉代-2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-
基)-1-甲基-1H-吲哚(43mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.211min,MS(ES)793.9(M+H)。
实例531
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-(2-吗啉代-2-氧代
乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-吗啉代-2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
[0883] 如下制备标题化合物(100mg，定量的)：遵循实例525步骤B所述的程序，使用2-溴嘧啶(50mg，0.31mmol)和1-吗啉代-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(151mg，0.41mmol)。LCMS:RT＝1.155min,MS(ES)323.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮的制备
基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(151mg，0.41mmol)。LCMS:RT＝1.155min,MS(ES)323.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉代乙-1-酮的制备
[0884] 如下制备粗标题化合物(100mg)：遵循实例524步骤B所述的程序，使用1-吗啉代-2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(100mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝1.439min,MS
(ES)448.8(M+H)。
步骤B.实例531
(ES)448.8(M+H)。
步骤B.实例531
[0885] 如下制备标题化合物(10mg，22％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉
代乙-1-酮(50mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.184min,MS(ES)860.8(M+H)。
实例532
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.060mmol)和2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-1-吗啉
代乙-1-酮(50mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.184min,MS(ES)860.8(M+H)。
实例532
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
[0886] 如下制备标题化合物(5.2mg，47％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和4-(氯甲
基)噻唑HCl(5mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.085min,MS(ES)794.8(M+H)。
实例533
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-
基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和4-(氯甲
基)噻唑HCl(5mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.085min,MS(ES)794.8(M+H)。
实例533
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-
基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
[0887] 在0℃下，向2-(哌啶-1-基)乙酸(8.6mg，0.06mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HATU(23mg，0.06mmol)和DIPEA(11μL，0.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入甲基(R)-5-氨基-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-
1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯(30mg，0.04mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌10小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用NaOH(2M，1mL)，将残余物在
1,4-二噁烷和MeOH(4mL，1:1)的混合物中皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，
H2O/CH3CN梯度45％至95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物。1H-NMR(MeOH-d4)δ
8.35和8.29(两个d,总1H,J＝8Hz),7.91(s,1H),7.79(d,1H,J＝8Hz),7.63和7.61(两个d,
总1H,J＝8Hz),7.73(d,1H,J＝8Hz),6.64和6.62(两个s,总2H),4.70-7.60(m,1H),4.50-
4.34(m,2H),4.14(s,2H),3.98-3.72(多个s,总6H),3.80-3.78(m,2H),3.66-3.63(m,2H),
3.15-3.10(m,4H),2.28(s,6H),2.16-1.96(多个s和tr,总8H),1.90-1.87(多个m,总4H),
1.60(m,2H),1.30和1.19(多个d,总3H)；MS(ES)852.2(M+H)。
实例534
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)
甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯(30mg，0.04mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌10小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用NaOH(2M，1mL)，将残余物在
1,4-二噁烷和MeOH(4mL，1:1)的混合物中皂化。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，
H2O/CH3CN梯度45％至95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物。1H-NMR(MeOH-d4)δ
8.35和8.29(两个d,总1H,J＝8Hz),7.91(s,1H),7.79(d,1H,J＝8Hz),7.63和7.61(两个d,
总1H,J＝8Hz),7.73(d,1H,J＝8Hz),6.64和6.62(两个s,总2H),4.70-7.60(m,1H),4.50-
4.34(m,2H),4.14(s,2H),3.98-3.72(多个s,总6H),3.80-3.78(m,2H),3.66-3.63(m,2H),
3.15-3.10(m,4H),2.28(s,6H),2.16-1.96(多个s和tr,总8H),1.90-1.87(多个m,总4H),
1.60(m,2H),1.30和1.19(多个d,总3H)；MS(ES)852.2(M+H)。
实例534
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)
甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
[0888] 如下制备标题化合物(4.8mg，43％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和3-(溴甲
基)-1-甲基吡咯烷氢溴酸盐(7mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.817min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例535
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和3-(溴甲
基)-1-甲基吡咯烷氢溴酸盐(7mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.817min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例535
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯的制备
[0889] 如下制备标题化合物(391mg，53％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(500mg，0.93mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯(600mg，
1.43mmol)。LCMS:RT＝1.764min,MS(ES)815.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
a]吲哚-1(2H)-酮(500mg，0.93mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯(600mg，
1.43mmol)。LCMS:RT＝1.764min,MS(ES)815.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0890] 如下制备标题化合物(164mg，90％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-
氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(180mg，0.22mmol)和甲
基碘(75mg，0.53mmol)。LCMS:RT＝1.959min(LC方法II),MS(ES)829.8(M+H)(超水性方法)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(180mg，0.22mmol)和甲
基碘(75mg，0.53mmol)。LCMS:RT＝1.959min(LC方法II),MS(ES)829.8(M+H)(超水性方法)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
[0891] 向甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯(164mg，0.20mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，
0.5mL)，随后加入Pd/C(10wt.％，20mg，0.019mmol)。将反应混合物在H2气氛下搅拌24小时，通过硅藻土过滤，用DCM冲洗并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(141mg，96％)。LCMS:RT＝1.335min(LC方法II),MS(ES)
739.9(M+H)。
步骤D.实例535
1H-吲哚-2-甲酸酯(164mg，0.20mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入二噁烷中的HCl(4.0M，
0.5mL)，随后加入Pd/C(10wt.％，20mg，0.019mmol)。将反应混合物在H2气氛下搅拌24小时，通过硅藻土过滤，用DCM冲洗并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(141mg，96％)。LCMS:RT＝1.335min(LC方法II),MS(ES)
739.9(M+H)。
步骤D.实例535
[0892] 如下制备标题化合物(6.1mg，31％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)
和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.212min,MS(ES)739.9(M+H)。
实例536
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)
和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.212min,MS(ES)739.9(M+H)。
实例536
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0893] 如下制备标题化合物(320mg，53％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(400mg，0.74mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯
(400mg，0.98mmol)。LCMS:RT＝1.722min,MS(ES)817.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(400mg，0.74mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯
(400mg，0.98mmol)。LCMS:RT＝1.722min,MS(ES)817.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0894] 如下制备标题化合物(72mg，65％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.12mmol)
和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(75mg，0.53mmol)。LCMS:RT＝1.375min(LC方法II),MS
(ES)922.9(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-
甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐(75mg，0.53mmol)。LCMS:RT＝1.375min(LC方法II),MS
(ES)922.9(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-
甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0895] 如下制备标题化合物(59mg，91％)：遵循实例535步骤C所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(72mg，0.078mmol)。LCMS:RT＝0.930min(LC方法II),MS(ES)
832.8(M+H)。
步骤D.实例536
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(72mg，0.078mmol)。LCMS:RT＝0.930min(LC方法II),MS(ES)
832.8(M+H)。
步骤D.实例536
[0896] 如下制备标题化合物(6.4mg，43％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(15mg，0.018mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.959,1.990min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例537
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(15mg，0.018mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.959,1.990min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例537
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0897] 如下制备标题化合物(88mg，41％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，0.24mmol)
和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(200mg，0.80mmol)。LCMS:RT＝1.384min(LC方法II),MS(ES)
908.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(200mg，0.80mmol)。LCMS:RT＝1.384min(LC方法II),MS(ES)
908.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0898] 如下制备标题化合物(74mg，94％)：遵循实例535步骤C所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(88mg，0.090mmol)。LCMS:RT＝0.926min(LC方法II),MS(ES)818.8(M+
H)。
步骤C.实例537
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(88mg，0.090mmol)。LCMS:RT＝0.926min(LC方法II),MS(ES)818.8(M+
H)。
步骤C.实例537
[0899] 如下制备标题化合物(7.5mg，48％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.018mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)862.9(M+H)。
实例538
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.018mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.953min,MS(ES)862.9(M+H)。
实例538
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0900] 如下制备标题化合物(6.6mg，44％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.018mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.972min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例539
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.018mmol)和MeI(5mg，0.035mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.972min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例539
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸
[0901] 如下制备标题化合物(6.1mg，29％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.181min,
1 6
MS(ES)783.9(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.08(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.42-7.38
(m,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,0.7H),7.13-7.08(m,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,0.3H),6.71(s,
1.5H),6.67(s,1.5H),4.69-4.63(m,0.5H),4.36-4.30(m,0.5H),4.08(quart,J＝5.6Hz,
2H),4.01(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.90(s,2H),3.72-3.59(m,4H),3.29(s,3H),3.27-
3.16(m,2H),2.30(s,1H),2.25(s,2H),2.23(s,4H),2.22(s,2H),2.18(s,2H),2.16(s,1H),
2.07-2.03(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,1H)
实例540
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.181min,
1 6
MS(ES)783.9(M+H)。H NMR(400MHz,DMSO-d)δ9.08(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.42-7.38
(m,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,0.7H),7.13-7.08(m,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,0.3H),6.71(s,
1.5H),6.67(s,1.5H),4.69-4.63(m,0.5H),4.36-4.30(m,0.5H),4.08(quart,J＝5.6Hz,
2H),4.01(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.90(s,2H),3.72-3.59(m,4H),3.29(s,3H),3.27-
3.16(m,2H),2.30(s,1H),2.25(s,2H),2.23(s,4H),2.22(s,2H),2.18(s,2H),2.16(s,1H),
2.07-2.03(m,2H),1.17(d,J＝6.5Hz,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,1H)
实例540
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0902] 如下制备标题化合物(4.4mg，28％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(15mg，0.018mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)876.9(M+H)。
实例541
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(3-(二甲基氨基)丙酰
胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(15mg，0.018mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)876.9(M+H)。
实例541
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(3-(二甲基氨基)丙酰
胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0903] 如下制备标题化合物：遵循实例533所述的程序，使用甲基(R)-5-氨基-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(30mg，
0.04mmol)和3-(二甲基氨基)丙酸(7.0mg，0.06mmol)。MS(ES)826.2(M+H)。
实例542
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙酰
胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(30mg，
0.04mmol)和3-(二甲基氨基)丙酸(7.0mg，0.06mmol)。MS(ES)826.2(M+H)。
实例542
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙酰
胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[0904] 如下制备标题化合物：遵循实例533所述的程序，使用甲基(R)-5-氨基-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(30mg，
0.04mmol)和二甲基甘氨酸(6.2mg，0.06mmol)。MS(ES)812.2(M+H)。
实例543
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-
1H-吲哚-5-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(30mg，
0.04mmol)和二甲基甘氨酸(6.2mg，0.06mmol)。MS(ES)812.2(M+H)。
实例543
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-
1H-吲哚-5-甲酸
[0905] 如下制备标题化合物(3.6mg，32％)：根据一般程序G，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和1-(2-溴
乙基)哌啶氢溴酸盐(8mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.909min,MS
(ES)808.9(M+H)。
实例544
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-
1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.01mmol)和1-(2-溴
乙基)哌啶氢溴酸盐(8mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.909min,MS
(ES)808.9(M+H)。
实例544
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-
1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0906] 向1-(叔丁基)2-甲基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(295mg，0.77mmol)在DCM(7.3mL)中的溶液中加入TFA(0.71mL，1.06g，9.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶于MeOH(6mL)/THF(0.9mL)中，并在室温下加入NaBH4(42mg，1.2mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干
燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DCM(4mL)中，依次加入MOMCl(92μL，98mg，1.22mmol)和iPr2EtN(0.56mL，414mg，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(80mg，32％，3个步骤)。LCMS:
RT＝1.512min,MS(ES)327.8(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br s,1H),7.63(s,1H),
7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.67(s,2H),3.98(s,3H),3.45
(s,3H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DCM(4mL)中，依次加入MOMCl(92μL，98mg，1.22mmol)和iPr2EtN(0.56mL，414mg，3.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(80mg，32％，3个步骤)。LCMS:
RT＝1.512min,MS(ES)327.8(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(br s,1H),7.63(s,1H),
7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.67(s,2H),3.98(s,3H),3.45
(s,3H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0907] 如下制备标题化合物：根据一般程序A，使用甲基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.061mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(32mg，0.061mmol)。MS(ES)786.2(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
(32mg，0.061mmol)。MS(ES)786.2(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0908] 如下制备标题化合物：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。MS(ES)800.2(M+
H)。
步骤D.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。MS(ES)800.2(M+
H)。
步骤D.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0909] 在室温下，向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-
((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯在THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中
加入浓HCl(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭
并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物，将其直接用于下一步。
步骤E.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯在THF(1mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中
加入浓HCl(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭
并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物，将其直接用于下一步。
步骤E.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0910] 将粗甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯溶于DCM(0.15mL)中，并加入戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(5mg，0.011mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(9mg，
20％，4个步骤)。LCMS:RT＝2.445min,MS(ES)753.9(M+H)。
步骤F.实例544
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯溶于DCM(0.15mL)中，并加入戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(5mg，0.011mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(9mg，
20％，4个步骤)。LCMS:RT＝2.445min,MS(ES)753.9(M+H)。
步骤F.实例544
[0911] 向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(9mg，0.012mmol)在DCM(0.15mL)和Et3N(0.03mL)中的溶液中加入N-
甲基哌嗪(2μL，1.7mg，0.017mmol)，并在室温下加入Na(OAc)3BH(5.9mg，0.028mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。随后遵循一般程序D进行皂化，然后通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(2.3mg，21％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.762min,MS(ES)823.9(M+H)。
实例545
(R)-3-(7-氯-4-甲基-10-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(9mg，0.012mmol)在DCM(0.15mL)和Et3N(0.03mL)中的溶液中加入N-
甲基哌嗪(2μL，1.7mg，0.017mmol)，并在室温下加入Na(OAc)3BH(5.9mg，0.028mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。随后遵循一般程序D进行皂化，然后通过反相HPLC
(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物(2.3mg，21％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.762min,MS(ES)823.9(M+H)。
实例545
(R)-3-(7-氯-4-甲基-10-(3-(萘-1-基氧基)丙基)-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
[0912] 向(R)-3-(10-(3-溴丙基)-7-氯-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(15mg，0.024mmol)
在DMF(2mL)中的溶液中加入1-萘酚(20mg，0.14mmol)和Cs2CO3(30mg，0.092mmol)。将反应加热至50℃直至通过LCMS显示完成。将反应用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(11.6mg，69％)。LCMS:RT＝
2.066min,MS(ES)699.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δ8.31(s,1H),8.29-8.25(m,1H),
7.98(dt,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.49-7.29(m,6H),7.26-7.24(m,1H),6.76
(d,J＝7.5Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),4.24-4.10(m,3H),4.03-3.94(m,3H),3.83(s,3H),
3.71-3.44(m,3H),2.40(quint,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,1.5H),2.20(s,1.5H),2.11(s,
1.5H),2.05(s,1.5H),1.20(d,J＝5.0Hz,1.5H),1.16(d,J＝5.0Hz,1.5H)。
实例546
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
在DMF(2mL)中的溶液中加入1-萘酚(20mg，0.14mmol)和Cs2CO3(30mg，0.092mmol)。将反应加热至50℃直至通过LCMS显示完成。将反应用DCM/H2O(10mL，1:1)稀释。分离有机层，并用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物(11.6mg，69％)。LCMS:RT＝
2.066min,MS(ES)699.9(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d6)δ8.31(s,1H),8.29-8.25(m,1H),
7.98(dt,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.49-7.29(m,6H),7.26-7.24(m,1H),6.76
(d,J＝7.5Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),4.24-4.10(m,3H),4.03-3.94(m,3H),3.83(s,3H),
3.71-3.44(m,3H),2.40(quint,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,1.5H),2.20(s,1.5H),2.11(s,
1.5H),2.05(s,1.5H),1.20(d,J＝5.0Hz,1.5H),1.16(d,J＝5.0Hz,1.5H)。
实例546
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
[0913] 将BOP试剂(529mg，1.20mmol)、1-甲基哌嗪(442μL，3.98mmol)和N-甲基吗啉(548μL，4.98mmol)加入2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(300mg，1.00mmol)在DMF(6.6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(240mg，63％)。
LCMS:RT＝1.128min,MS(ES)384.1(M+H)。
步骤B.2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙-1-酮的制备
LCMS:RT＝1.128min,MS(ES)384.1(M+H)。
步骤B.2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙-1-酮的制备
[0914] 如下制备标题化合物(68mg，65％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-
1-酮(154mg，0.40mmol)和3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(50mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝
0.885min,MS(ES)339.1(M+H)。
步骤C.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-
1-基)乙-1-酮的制备
1-酮(154mg，0.40mmol)和3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(50mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝
0.885min,MS(ES)339.1(M+H)。
步骤C.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-
1-基)乙-1-酮的制备
[0915] 如下制备标题化合物(44mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(68mg，0.20mmol)。
LCMS:RT＝0.224min,MS(ES)464.8(M+H)。
步骤D.实例546
LCMS:RT＝0.224min,MS(ES)464.8(M+H)。
步骤D.实例546
[0916] 如下制备标题化合物(5mg，10％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲
哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(44mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.794min,MS(ES)
874.9(M+H)。
实例547
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((4-(4-氯苯氧基)哌
啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲
哚-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮(44mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.794min,MS(ES)
874.9(M+H)。
实例547
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((4-(4-氯苯氧基)哌
啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0917] 向乙基7-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(292mg，0.78mmol)在MeCN(14mL)中的溶液中加入NMO(44mg，0.38mmol)和 分子筛(250mg)，并在室温下搅拌4小
时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-60％梯度)纯化残余物，得到乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯。如下制备标题化合物(120mg，
43％，3个步骤)：遵循实例544步骤A所述的程序，使用乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸酯。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)377.9(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,
1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),4.74(s,2H),4.67(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(s,
3H),3.45(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经
MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-60％梯度)纯化残余物，得到乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯。如下制备标题化合物(120mg，
43％，3个步骤)：遵循实例544步骤A所述的程序，使用乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲
哚-3-甲酸酯。LCMS:RT＝1.850min,MS(ES)377.9(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,
1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),4.74(s,2H),4.67(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(s,
3H),3.45(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0918] 如下制备标题化合物：遵循一般偶联程序A，使用乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(57mg，0.161mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基
苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(86mg，0.161mmol)。
步骤C.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(86mg，0.161mmol)。
步骤C.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0919] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(来自步骤B)在THF(3mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液
中加入浓HCl(0.9mL)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用
DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将获得的粗产物再溶于DCM(1.6mL)
中。加入戴斯马丁氧化剂(68mg，0.16mmol)并在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(57mg，47％，
3个步骤)。LCMS:RT＝2.386,2.406,2.449min,MS(ES)767.8(M+H)。
步骤D.实例547
氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(来自步骤B)在THF(3mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液
中加入浓HCl(0.9mL)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用
DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将获得的粗产物再溶于DCM(1.6mL)
中。加入戴斯马丁氧化剂(68mg，0.16mmol)并在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(57mg，47％，
3个步骤)。LCMS:RT＝2.386,2.406,2.449min,MS(ES)767.8(M+H)。
步骤D.实例547
[0920] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲
基-1H-吲哚-3-甲酸酯(19mg，0.025mmol)在DCM(0.25mL)和Et3N(0.05mL)中的溶液中加入
4-(4-氯苯氧基)哌啶(2.6mg，0.030mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(10.6mg，0.050mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。遵循一般程序D使用2M NaOH进行随后的皂化。将粗品通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN，0.1％TFA)纯化并浓缩，得到标题化合物(4.3mg，21％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.078,2.104min,MS(ES)934.8(M+H)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.95(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.29(m,
1H),7.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,0.5H),6.98–6.95(m,2.5H),6.70(d,J＝
14.5Hz,2H),4.24–4.13(m,1H),4.00–3.93(m,2H),3.82(s,1H),3.79–3.77(m,2.2H),3.75–
3.73(m,2.6H),3.68(d,J＝13.0Hz,0.6H),3.64(d,J＝13.0Hz,0.4H),3.62–3.56(m,1.7H),
3.54–3.48(m,0.4H),3.30–3.27(m,0.7H),3.27–3.15(m,1.4H),2.69(br s,2H),2.29–2.22(m,7.6H),2.12–2.11(m,2H),2.06–1.99(m,4H),1.96(s,1H),1.94–1.89(m,2.5H),1.88(s,
1.5H),1.62–1.54(m,2H),1.19–1.15(m,2H),1.06(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H)。
实例548
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-
2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
基-1H-吲哚-3-甲酸酯(19mg，0.025mmol)在DCM(0.25mL)和Et3N(0.05mL)中的溶液中加入
4-(4-氯苯氧基)哌啶(2.6mg，0.030mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(10.6mg，0.050mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。遵循一般程序D使用2M NaOH进行随后的皂化。将粗品通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN，0.1％TFA)纯化并浓缩，得到标题化合物(4.3mg，21％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.078,2.104min,MS(ES)934.8(M+H)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.95(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.29(m,
1H),7.28(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,0.5H),6.98–6.95(m,2.5H),6.70(d,J＝
14.5Hz,2H),4.24–4.13(m,1H),4.00–3.93(m,2H),3.82(s,1H),3.79–3.77(m,2.2H),3.75–
3.73(m,2.6H),3.68(d,J＝13.0Hz,0.6H),3.64(d,J＝13.0Hz,0.4H),3.62–3.56(m,1.7H),
3.54–3.48(m,0.4H),3.30–3.27(m,0.7H),3.27–3.15(m,1.4H),2.69(br s,2H),2.29–2.22(m,7.6H),2.12–2.11(m,2H),2.06–1.99(m,4H),1.96(s,1H),1.94–1.89(m,2.5H),1.88(s,
1.5H),1.62–1.54(m,2H),1.19–1.15(m,2H),1.06(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H)。
实例548
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-
2-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0921] 如下制备标题化合物(100mg，90％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(172mg，0.57mmol)和2-溴嘧啶(70mg，0.44mmol)。LCMS:RT＝1.329min,MS(ES)254.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
步骤B.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0922] 如下制备标题化合物(133mg，89％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(100mg，0.39mmol)。LCMS:RT＝1.658min,MS(ES)379.9(M+H)。步骤C.实例548
[0923] 如下制备标题化合物(40mg，82％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚
(42mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝2.243min,MS(ES)790.9(M+H)。
实例549
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吗啉代甲基)-
1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚
(42mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝2.243min,MS(ES)790.9(M+H)。
实例549
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吗啉代甲基)-
1H-吲哚-3-甲酸
[0924] 如下制备标题化合物(4.3mg，21％，2个步骤)：遵循实例547步骤D中所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲基-
1H-吲哚-3-甲酸酯(19mg，0.025mmol)和吗啉(2.6mg，2.6μL，0.030mmol)。LCMS:RT＝1.886,
1.922min,MS(ES)810.9(M+H)。
实例550
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基
甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
1H-吲哚-3-甲酸酯(19mg，0.025mmol)和吗啉(2.6mg，2.6μL，0.030mmol)。LCMS:RT＝1.886,
1.922min,MS(ES)810.9(M+H)。
实例550
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基
甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
[0925] 如下制备标题化合物(4.0mg，20％，2个步骤)：遵循实例547步骤D中所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲酰基-1-甲基-
1H-吲哚-3-甲酸酯(19mg，0.025mmol)和吡咯烷(2.1mg，0.030mmol)。LCMS:RT＝1.907,
1.943min,MS(ES)794.8(M+H)。
实例551
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(3-(4-甲基哌
嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
1H-吲哚-3-甲酸酯(19mg，0.025mmol)和吡咯烷(2.1mg，0.030mmol)。LCMS:RT＝1.907,
1.943min,MS(ES)794.8(M+H)。
实例551
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(3-(4-甲基哌
嗪-1-基)丙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
[0926] 如下制备标题化合物(60％)：遵循实例533所述的程序，使用甲基(R)-5-氨基-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯和3-(4-甲
基哌嗪-1-基)丙酸。MS(ES)881.2(M+H)。
实例552
(R)-1-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯和3-(4-甲
基哌嗪-1-基)丙酸。MS(ES)881.2(M+H)。
实例552
(R)-1-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲
基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[0927] 如下制备标题化合物(222mg，72％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(250mg，0.34mmol)和
4-溴-2-(氯甲基)-吡啶(174mg，0.84mmol)。LCMS:RT＝2.43min.,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.戊基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-
(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(250mg，0.34mmol)和
4-溴-2-(氯甲基)-吡啶(174mg，0.84mmol)。LCMS:RT＝2.43min.,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.戊基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-
(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[0928] 向乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(85mg，0.09mol)在戊醇(0.5mL)中的溶液中加入
哌嗪(40mg，0.47mmol)。将反应混合物密封并在125℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-6％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(66mg，74％)。LCMS:RT＝1.92min.,MS(ES)957(M+H)。
步骤C.戊基(R)-1-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(85mg，0.09mol)在戊醇(0.5mL)中的溶液中加入
哌嗪(40mg，0.47mmol)。将反应混合物密封并在125℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-6％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(66mg，74％)。LCMS:RT＝1.92min.,MS(ES)957(M+H)。
步骤C.戊基(R)-1-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0929] 在0℃下，在Ar下，向戊基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1-((4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(66mg，0.07mol)在
DCM(1.0mL)中的溶液中加入Et3N(17mg，0.17mmol)，随后加入乙酰氯(11mg，0.14mmol)，然后用DCM(0.4mL)稀释。将反应加温至室温并搅拌3小时。用DCM和水稀释反应。分离水层并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗标题化合物(69mg，100％)。LCMS:RT＝2.06min.,MS(ES)999(M+H)。
步骤D.实例552
基)-5-甲基-1-((4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(66mg，0.07mol)在
DCM(1.0mL)中的溶液中加入Et3N(17mg，0.17mmol)，随后加入乙酰氯(11mg，0.14mmol)，然后用DCM(0.4mL)稀释。将反应加温至室温并搅拌3小时。用DCM和水稀释反应。分离水层并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗标题化合物(69mg，100％)。LCMS:RT＝2.06min.,MS(ES)999(M+H)。
步骤D.实例552
[0930] 如下制备标题化合物(40mg，62％，2个步骤)：遵循一般程序D，使用戊基(R)-1-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)
丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(69mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝1.87min.,MS(ES)929(M+H)。
实例553
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(哌嗪-1-
基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(69mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝1.87min.,MS(ES)929(M+H)。
实例553
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(哌嗪-1-
基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0931] 获得作为实例552步骤D的副产物的标题化合物。LCMS:RT＝1.71min.,MS(ES)887(M+H)。
实例554
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
实例554
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
[0932] 如下制备标题化合物(62％)：遵循实例533所述的程序，使用甲基(R)-5-氨基-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙酸。MS(ES)867.2(M+H)。
实例555
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙酸。MS(ES)867.2(M+H)。
实例555
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
[0933] 如下制备标题化合物(9.6mg，61％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和4-(溴甲
基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.811min,MS(ES)
788.80(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝5.7Hz,2H),8.16(s,1H),7.82-7.74
(m,3H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(t,J＝6.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(s,
2H),5.76(s,2H),4.53(t,J＝3.4Hz,0.5H),4.50(t,J＝3.6Hz,0.5H),4.28-4.11(m,1H),
3.99(dt,J＝6.2&2.2Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.75-3.69(m,1H),3.41-3.29
(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),
1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例556
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-氰基吡啶-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-氰基吡
啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和4-(溴甲
基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.811min,MS(ES)
788.80(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝5.7Hz,2H),8.16(s,1H),7.82-7.74
(m,3H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(t,J＝6.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(s,
2H),5.76(s,2H),4.53(t,J＝3.4Hz,0.5H),4.50(t,J＝3.6Hz,0.5H),4.28-4.11(m,1H),
3.99(dt,J＝6.2&2.2Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.75-3.69(m,1H),3.41-3.29
(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.24(s,6H),2.13(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),
1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例556
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-氰基吡啶-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-氰基吡
啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0934] 向乙基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(102mg，0.11mol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入
Zn(CN)2(18mg，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)。将反应混合物脱气，密封并在110℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-2.5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(74mg，77％)。LCMS:RT＝
1.65min.,MS(ES)856(M+H)。步骤B.实例556
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(102mg，0.11mol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入
Zn(CN)2(18mg，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(13mg，0.01mmol)。将反应混合物脱气，密封并在110℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。
将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/甲醇＝0-2.5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(74mg，77％)。LCMS:RT＝
1.65min.,MS(ES)856(M+H)。步骤B.实例556
[0935] 如下制备标题化合物(40mg，62％)：遵循一般程序D，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(74mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝2.25min.,MS(ES)828(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.0Hz,0.5H),8.42(d,J＝5.0Hz,0.5H),7.68(m,1H),7.54(m,2H),7.38(m,
1H),7.25(m,1H),6.81(m,2H),6.71(s,2H),6.02(m,1H),5.62-5.88(bm,1H),4.54(m,1H),
3.87-3.95(bm,3H)3.74(s,1.5H),3.72(s,1.5H),3.39(m,1H),3.03-3.21(bm,3H),2.38(s,
3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),1.99-2.08(bm,4H),1.86(s,1.5H),1.74(s,1.5H)1.01(m,
3H)。
实例557
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-氰基吡啶-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(74mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝2.25min.,MS(ES)828(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝5.0Hz,0.5H),8.42(d,J＝5.0Hz,0.5H),7.68(m,1H),7.54(m,2H),7.38(m,
1H),7.25(m,1H),6.81(m,2H),6.71(s,2H),6.02(m,1H),5.62-5.88(bm,1H),4.54(m,1H),
3.87-3.95(bm,3H)3.74(s,1.5H),3.72(s,1.5H),3.39(m,1H),3.03-3.21(bm,3H),2.38(s,
3H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),1.99-2.08(bm,4H),1.86(s,1.5H),1.74(s,1.5H)1.01(m,
3H)。
实例557
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-氰基吡啶-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[0936] 如下制备标题化合物(293mg，95％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(250mg，0.34mmol，
1.0当量)和2-溴-6-(溴甲基)-吡啶(119mg，0.47mmol)。LCMS:RT＝2.44min.,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-氰基吡
啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(250mg，0.34mmol，
1.0当量)和2-溴-6-(溴甲基)-吡啶(119mg，0.47mmol)。LCMS:RT＝2.44min.,MS(ES)909(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-氰基吡
啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0937] 如下制备标题化合物(53mg，84％)：遵循实例556步骤A所述的程序，使用乙基(R)-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-
氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]-吲哚-2(1H)-基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(67mg，0.07mol)。LCMS:RT＝1.62min.,MS(ES)856(M+H)。
步骤C.实例557
氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]-吲哚-2(1H)-基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(67mg，0.07mol)。LCMS:RT＝1.62min.,MS(ES)856(M+H)。
步骤C.实例557
[0938] 如下制备标题化合物(17mg，29％)：遵循一般程序D，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(53mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.23min.,MS(ES)828(M+H)。
实例558
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-
吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(53mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.23min.,MS(ES)828(M+H)。
实例558
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-
吲哚-2-甲酸
[0939] 如下制备标题化合物(6.1mg，27％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)
和4-(2-氯乙基)吗啉HCl(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.853min,MS(ES)838.9(M+H)。
实例559
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.027mmol)
和4-(2-氯乙基)吗啉HCl(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.853min,MS(ES)838.9(M+H)。
实例559
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0940] 如下制备标题化合物(94mg，95％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(115mg，0.175mmol)和Pd/C(10wt％，
20mg，0.019mmol)，通过在40℃下在MeOH(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化6小时。
LCMS:RT＝0.946min(方法B),MS(ES)566.9(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲
基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(115mg，0.175mmol)和Pd/C(10wt％，
20mg，0.019mmol)，通过在40℃下在MeOH(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化6小时。
LCMS:RT＝0.946min(方法B),MS(ES)566.9(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲
基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0941] 如下制备标题化合物(55mg，96％)：遵循一般程序J，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.088mmol)、MsCl(30mg，0.26mmol)和N-甲基哌嗪
(50mg，0.50mmol)。将粗反应产物不经进一步纯化而接着使用。LCMS:RT＝1.658min,MS(ES)
648.9(M+H)。
步骤C.实例559
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.088mmol)、MsCl(30mg，0.26mmol)和N-甲基哌嗪
(50mg，0.50mmol)。将粗反应产物不经进一步纯化而接着使用。LCMS:RT＝1.658min,MS(ES)
648.9(M+H)。
步骤C.实例559
[0942] 如下制备标题化合物(2.4mg，9％)：遵循一般程序B，使用：(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-
4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.031mmol)和甲基3-溴-1-(2-甲氧
基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(25mg，0.081mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.769min,MS(ES)865.9(M+H)。
实例560
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺的制
备
4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.031mmol)和甲基3-溴-1-(2-甲氧
基乙基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(25mg，0.081mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.769min,MS(ES)865.9(M+H)。
实例560
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺的制
备
[0943] 如下如下制备标题化合物(120mg)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(152mg，
0.46mmol)和3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(50mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝0.169min,MS(ES)
284.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰
胺的制备
0.46mmol)和3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(50mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝0.169min,MS(ES)
284.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰
胺的制备
[0944] 如下制备标题化合物(70mg，40％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(120mg，0.42mmol)。LCMS:RT＝1.118min,MS(ES)409.9(M+H)
步骤C.实例560
步骤C.实例560
[0945] 如下制备标题化合物(9.5mg，21％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(46mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.971min,MS(ES)819.9(M+H)。
实例561
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(46mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.971min,MS(ES)819.9(M+H)。
实例561
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
[0946] 如下制备标题化合物(16mg，99％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(溴甲
基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.913min(方法B),MS
(ES)788.80(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.84-
7.76(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(t,J＝5.7Hz,1H),7.29(d,J＝
8.6Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),6.73(s,2H),5.57(s,2H),4.59-4.43(m,1H),4.23-4.08(m,
1H),3.98(dt,J＝6.0&2.7Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.74-3.64(m,1H),3.40-
3.28(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,
1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例562
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2',4-二甲基-1,1'-二氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2',3,3',4,4'-六氢-1H-[2,6'-联吡嗪并[1,2-a]吲哚]-
10'-甲酸
步骤A.1,2-双(2-溴苯基)肼的制备。
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-(溴甲
基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.913min(方法B),MS
(ES)788.80(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.84-
7.76(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(t,J＝5.7Hz,1H),7.29(d,J＝
8.6Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),6.73(s,2H),5.57(s,2H),4.59-4.43(m,1H),4.23-4.08(m,
1H),3.98(dt,J＝6.0&2.7Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.74-3.64(m,1H),3.40-
3.28(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,
1.5H),1.97(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例562
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2',4-二甲基-1,1'-二氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2',3,3',4,4'-六氢-1H-[2,6'-联吡嗪并[1,2-a]吲哚]-
10'-甲酸
步骤A.1,2-双(2-溴苯基)肼的制备。
[0947] 向1-溴-2-硝基苯(0.97g，4.8mmol)在50％NaOH水溶液(0.3mL)中的溶液中分小份加入Zn粉(0.9g，13.9mmol)，同时保持反应温度低于80℃。将混合物用水(6mL)和20％NaOH水溶液(12mL)稀释，然后一次性加入锌粉(1.2g，18.7mmol)。将所得混合物在80℃下加热1小时，冷却至室温并在0℃下缓慢倒入10％硫酸(20mL)中。将混合物搅拌30分钟，然后用乙醚萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-80％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(165mg，20％)。LCMS:RT＝1.818min,MS(ES)340.8(M+H)。
步骤B.二甲基7-溴-1H-吲哚-2,3-二甲酸酯的制备。
步骤B.二甲基7-溴-1H-吲哚-2,3-二甲酸酯的制备。
[0948] 向1,2-双(2-溴苯基)肼(165mg，0.5mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入二甲基丁-2-炔二酸酯(41μL，92mg，0.65mmol)并回流16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-80％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(30mg，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
9.34(br s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,
1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H)。
步骤C.甲基6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-甲酸酯的制
备。
9.34(br s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,
1H),4.03(s,3H),4.00(s,3H)。
步骤C.甲基6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-甲酸酯的制
备。
[0949] 向二甲基7-溴-1H-吲哚-2,3-二甲酸酯(30mg，0.10mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(78.2mg，0.24mmol)，随后加入叔丁基1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯2,2-二氧化物(26.8mg，0.12mmol)。将反应在75℃下加热16小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用
EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DCM(0.6mL)中，加入TFA(138mg，1.2mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于CH3CN
(1.6mL)中。加入Cs2CO3(78mg，0.24mmol)并在70℃下加热12小时。然后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DMF(1mL)中。加入NaH(12mg，0.3mmol)，随后加入MeI(63μL，142mg，1.0mmol)并在室温下搅拌1小时。随后，将反应混合物用水饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(7mg，20％产
率，4个步骤)。LCMS:RT＝1.337min,MS(ES)337.0(M+H)。
步骤D.实例562.
EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DCM(0.6mL)中，加入TFA(138mg，1.2mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于CH3CN
(1.6mL)中。加入Cs2CO3(78mg，0.24mmol)并在70℃下加热12小时。然后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DMF(1mL)中。加入NaH(12mg，0.3mmol)，随后加入MeI(63μL，142mg，1.0mmol)并在室温下搅拌1小时。随后，将反应混合物用水饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(7mg，20％产
率，4个步骤)。LCMS:RT＝1.337min,MS(ES)337.0(M+H)。
步骤D.实例562.
[0950] 如下制备标题化合物(1.5mg，10％，2个步骤)：遵循一般偶联程序A，使用甲基6-溴-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-甲酸酯(7mg，0.02mmol)和(R)-
7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(11mg，0.02mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.154,2.186min,MS(ES)780.9(M+H)。
实例563
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(11mg，0.02mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.154,2.186min,MS(ES)780.9(M+H)。
实例563
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-
吲哚-5-甲酸
[0951] 如下制备标题化合物(12mg，76％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和3-(溴甲
基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.804min(方法B),MS
(ES)788.80(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.65(m,1H),8.64-8.57(m,1H),8.12
(s,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝
8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,2H),
5.59(s,2H),4.50(t,J＝3.5Hz,0.5H),4.47(t,J＝3.6Hz,0.5H),4.25-4.09(m,1H),3.98
(dt,J＝6.3&2.2Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.75-3.65(m,1H),3.39-3.28(m,
1H),3.27-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.97
(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例564
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基(吡啶-2-
基甲基)氨基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和3-(溴甲
基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.804min(方法B),MS
(ES)788.80(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.65(m,1H),8.64-8.57(m,1H),8.12
(s,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝
8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,2H),
5.59(s,2H),4.50(t,J＝3.5Hz,0.5H),4.47(t,J＝3.6Hz,0.5H),4.25-4.09(m,1H),3.98
(dt,J＝6.3&2.2Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.75-3.65(m,1H),3.39-3.28(m,
1H),3.27-3.17(m,1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.10-2.04(m,2H),2.03(s,1.5H),1.97
(s,1.5H),1.88(s,1.5H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例564
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基(吡啶-2-
基甲基)氨基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0952] 在0℃下，在N2下，向甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(450mg，1.17moml)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(95mg，2.4mmol)，搅拌10分钟。将MeI(2.0mmol)加入反应混合物中并在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应
混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(440mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.0(s,1H),
7.73(s,1H),7.34(s,1H),4.20(s,3H),3.91(s,3H),3.31(s,1H),1.49(s,9H)。
步骤B.甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基
苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(440mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.0(s,1H),
7.73(s,1H),7.34(s,1H),4.20(s,3H),3.91(s,3H),3.31(s,1H),1.49(s,9H)。
步骤B.甲基(R)-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基
苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0953] 如下制备标题化合物(78％)：遵循一般偶联程序A，使用甲基7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧
基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮。MS(ES)855.3(M+H)
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲
基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮。MS(ES)855.3(M+H)
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲
基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[0954] 将(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨
基)-1H-吲哚-3-甲酸酯溶于DCM/TFA(5/1)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空
下浓缩，得到标题化合物(95％)，将其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤D.实例564
基)-1H-吲哚-3-甲酸酯溶于DCM/TFA(5/1)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空
下浓缩，得到标题化合物(95％)，将其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤D.实例564
[0955] 如下制备标题化合物(65％)：遵循一般程序G，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(溴甲
基)吡啶，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)832.1(M+H)
实例565
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-((4-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲
基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(溴甲
基)吡啶，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)832.1(M+H)
实例565
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-((4-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲
基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0956] 如下制备标题化合物(84mg，93％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(80mg，0.098mmol)和2-
(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(30mg，0.17mmol)。LCMS:RT＝1.299min(方法B),MS(ES)920.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(氯甲基)-4-甲基吡啶HCl(30mg，0.17mmol)。LCMS:RT＝1.299min(方法B),MS(ES)920.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0957] 如下制备标题化合物(73mg，96％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(84mg，0.092mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0092mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl氢化5小时。LCMS:RT＝0.839,0.864min(方法B),MS(ES)830.8(M+
H)。
步骤C.实例565
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(84mg，0.092mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0092mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl氢化5小时。LCMS:RT＝0.839,0.864min(方法B),MS(ES)830.8(M+
H)。
步骤C.实例565
[0958] 如下制备标题化合物(5.9mg，39％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.018mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.979min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例566
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-
((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲
基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.018mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.979min,MS(ES)830.8(M+H)。
实例566
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-
((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲
基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0959] 如下制备标题化合物(86mg，96％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(80mg，0.098mmol)和2-
(氯甲基)-6-甲基吡啶(30mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.319,1.354min(方法B),MS(ES)920.8(M+H)。
步骤2.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
(氯甲基)-6-甲基吡啶(30mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.319,1.354min(方法B),MS(ES)920.8(M+H)。
步骤2.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[0960] 如下制备标题化合物(51mg，66％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(86mg，0.093mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0092mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl氢化5小时。LCMS:RT＝0.888min(方法B),MS(ES)830.8(M+H)。
步骤3：实例566
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(86mg，0.093mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0092mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl氢化5小时。LCMS:RT＝0.888min(方法B),MS(ES)830.8(M+H)。
步骤3：实例566
[0961] 如下制备标题化合物(7.1mg，39％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(17mg，0.020mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(10mg，0.043mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝0.476min(方法B),MS(ES)887.8(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.18(s,0.34H),9.14(s,0.66H),7.85-7.81(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.3Hz,
1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.87-6.65(m,3H),6.58(s,1.34H),6.54(s,
0.66H),6.24-6.11(m,1.34H),5.88-5.65(m,0.66H),4.59-4.55(m,1H),4.43(dd,J＝13.0,
4.0Hz,0.66H),4.28-4.22(m,1.34H),3.92-3.56(m,4H),3.41-3.30(m,2H),3.01(s,1H),
2.98(s,2H),2.92(s,3H),2.89-2.81(m,1H),2.66(s,1H),2.64(s,1H),2.50(s,2H),2.47
(s,1H),2.40(s,2H),2.35(s,2H),2.33(s,6H),2.25(s,1H),1.86-1.72(m,2H),1.45(d,J＝
5.8Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,2H)。
实例567
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(嘧啶-2-基)-1-(2-
(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(17mg，0.020mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(10mg，0.043mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝0.476min(方法B),MS(ES)887.8(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.18(s,0.34H),9.14(s,0.66H),7.85-7.81(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.3Hz,
1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.87-6.65(m,3H),6.58(s,1.34H),6.54(s,
0.66H),6.24-6.11(m,1.34H),5.88-5.65(m,0.66H),4.59-4.55(m,1H),4.43(dd,J＝13.0,
4.0Hz,0.66H),4.28-4.22(m,1.34H),3.92-3.56(m,4H),3.41-3.30(m,2H),3.01(s,1H),
2.98(s,2H),2.92(s,3H),2.89-2.81(m,1H),2.66(s,1H),2.64(s,1H),2.50(s,2H),2.47
(s,1H),2.40(s,2H),2.35(s,2H),2.33(s,6H),2.25(s,1H),1.86-1.72(m,2H),1.45(d,J＝
5.8Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,2H)。
实例567
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(嘧啶-2-基)-1-(2-
(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚的制备
[0962] 如下制备标题化合物(220mg，66％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1H-吲哚(492mg，1.23mmol)和2-溴嘧啶(150mg，0.94mmol)。LCMS:RT＝2.077min,MS
(ES)354.1(M+H)。
步骤B.2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇的制备
基)-1H-吲哚(492mg，1.23mmol)和2-溴嘧啶(150mg，0.94mmol)。LCMS:RT＝2.077min,MS
(ES)354.1(M+H)。
步骤B.2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇的制备
[0963] 如下制备标题化合物(140mg，94％)：遵循实例420步骤C的程序，使用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(220mg，0.62mmol)。LCMS:RT＝1.122min,MS(ES)240.1(M+H)。
步骤C.5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚的制备
步骤C.5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚的制备
[0964] 如下制备标题化合物(78mg，85％)：遵循一般程序J，使用2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(140mg，0.59mmol)和吡咯烷(233μL，2.84mmol)。LCMS:RT＝0.167min,MS(ES)293.1(M+H)。
步骤D.3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚的制备
步骤D.3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚的制备
[0965] 如下制备标题化合物(37mg，33％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚(78mg，0.27mmol)。LCMS:RT＝1.282min,MS(ES)
418.9(M+H)。
步骤E.实例567
418.9(M+H)。
步骤E.实例567
[0966] 如下制备标题化合物(16.5mg，31％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.06mmol)和3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙
基)-1H-吲哚(37mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝1.959min,MS(ES)828.9(M+H)。
实例568
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-
基)乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.06mmol)和3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙
基)-1H-吲哚(37mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝1.959min,MS(ES)828.9(M+H)。
实例568
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-
基)乙基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[0967] 如下制备标题化合物(13mg，23％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(嘧啶-2-
基)-1H-吲哚(44mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.870min,MS(ES)858.0(M+H)。
实例569
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(35mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-(嘧啶-2-
基)-1H-吲哚(44mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.870min,MS(ES)858.0(M+H)。
实例569
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
[0968] 如下制备标题化合物(10.4mg，63％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和1-(2-溴
乙基)-4-甲基哌嗪二氢溴酸盐(15mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.745min,MS(ES)823.90(M+H)。
实例570
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三
唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
乙基)-4-甲基哌嗪二氢溴酸盐(15mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.745min,MS(ES)823.90(M+H)。
实例570
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((2-甲基-2H-1,2,3-三
唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0969] 如下制备标题化合物(7.2mg，43％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.021mmol)和4-(溴甲
基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(10mg，0.039mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.165,2.138min,MS(ES)792.8(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.72-7.66(m,2H),7.50(s,0.34H),7.49(s,0.66H),7.30(d,J＝8.6Hz,0.34),7.29(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.23-
7.02(m,3H),6.61(s,1.34H),6.58(s,0.66H),6.21(d,J＝16.6Hz,1H),6.17(d,J＝16.6Hz,
1H),5.85-5.55(m,1H),4.48-4.19(m,2H),4.15-3.93(m,4H),3.89(s,4H),3.88-3.83(m,
1.5H),3.72-3.64(m,0.5H),3.46-3.24(m,3H),2.30(s,2H),2.29(s,4H),2.23-2.10(m,
5H),2.07-2.00(m,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,1H),1.19(d,J＝6.5Hz,2H)。
实例571
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-((6-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.021mmol)和4-(溴甲
基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(10mg，0.039mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.165,2.138min,MS(ES)792.8(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.72-7.66(m,2H),7.50(s,0.34H),7.49(s,0.66H),7.30(d,J＝8.6Hz,0.34),7.29(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.23-
7.02(m,3H),6.61(s,1.34H),6.58(s,0.66H),6.21(d,J＝16.6Hz,1H),6.17(d,J＝16.6Hz,
1H),5.85-5.55(m,1H),4.48-4.19(m,2H),4.15-3.93(m,4H),3.89(s,4H),3.88-3.83(m,
1.5H),3.72-3.64(m,0.5H),3.46-3.24(m,3H),2.30(s,2H),2.29(s,4H),2.23-2.10(m,
5H),2.07-2.00(m,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,1H),1.19(d,J＝6.5Hz,2H)。
实例571
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-((6-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0970] 如下制备标题化合物(9.8mg，55％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(17mg，0.020mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。
1
LCMS:RT＝1.959min,MS(ES)874.8(M+H)。H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.11(s,0.66H),
9.10(s,0.34H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.41(s,0.34H),7.36(s,
0.66H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,0.34H),6.86(d,J＝
2.2Hz,0.66H),6.78-6.69(m,0.66H),6.65-6.60(m,0.33H),6.57(s,1.3H),6.56(s,
0.66H),6.26-5.82(m,2H),4.39-4.08(m,3H),3.83-3.64(m,5H),3.45(s,3H),3.37-3.21
(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.60(s,1H),2.48(s,2H),2.43(s,1H),2.38(s,2H),2.35-2.28
(m,9H),2.22(s,1H),1.90-1.67(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,2H),1.09-0.98(m,1H)。
实例572
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(17mg，0.020mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。
1
LCMS:RT＝1.959min,MS(ES)874.8(M+H)。H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.11(s,0.66H),
9.10(s,0.34H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.41(s,0.34H),7.36(s,
0.66H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,0.34H),6.86(d,J＝
2.2Hz,0.66H),6.78-6.69(m,0.66H),6.65-6.60(m,0.33H),6.57(s,1.3H),6.56(s,
0.66H),6.26-5.82(m,2H),4.39-4.08(m,3H),3.83-3.64(m,5H),3.45(s,3H),3.37-3.21
(m,1H),3.12-2.94(m,1H),2.60(s,1H),2.48(s,2H),2.43(s,1H),2.38(s,2H),2.35-2.28
(m,9H),2.22(s,1H),1.90-1.67(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,2H),1.09-0.98(m,1H)。
实例572
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0971] 如下制备标题化合物(8.3mg，49％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(17mg，0.020mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.984min,MS(ES)830.8(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.14(s,0.66H),9.13(s,
0.34H),7.90-7.84(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31(t,J＝8.5Hz,1H),
7.23(d,J＝7.8Hz,0.34H),7.17(d,J＝7.8Hz,0.66H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(d,J＝
2.4Hz,0.34H),6.80(d,J＝2.4Hz,0.66H),6.78-6.64(m,1H),6.57(s,1.34H),6.55(s,
0.66H),6.26-6.21(m,1.34H),5.93(d,J＝17.8Hz,0.66H),4.49(d,J＝12.4Hz,0.66H),
4.34(dd,J＝13.0,3.9Hz,0.34H),3.86(s,3H),3.82-3.68(m,3H),3.41(d,J＝13.3Hz,1H),
3.12-2.96(m,1H),2.62(s,1H),2.58-2.54(m,3H),2.45(s,1H),2.41(s,2H),2.35(s,2H),
2.33(s,6H),2.25(s,1H),1.8-1.72(m,2H),1.22(d,J＝6.5Hz,2H),1.18-1.11(m,1H)。
实例573
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-((4-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(17mg，0.020mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.984min,MS(ES)830.8(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.14(s,0.66H),9.13(s,
0.34H),7.90-7.84(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31(t,J＝8.5Hz,1H),
7.23(d,J＝7.8Hz,0.34H),7.17(d,J＝7.8Hz,0.66H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(d,J＝
2.4Hz,0.34H),6.80(d,J＝2.4Hz,0.66H),6.78-6.64(m,1H),6.57(s,1.34H),6.55(s,
0.66H),6.26-6.21(m,1.34H),5.93(d,J＝17.8Hz,0.66H),4.49(d,J＝12.4Hz,0.66H),
4.34(dd,J＝13.0,3.9Hz,0.34H),3.86(s,3H),3.82-3.68(m,3H),3.41(d,J＝13.3Hz,1H),
3.12-2.96(m,1H),2.62(s,1H),2.58-2.54(m,3H),2.45(s,1H),2.41(s,2H),2.35(s,2H),
2.33(s,6H),2.25(s,1H),1.8-1.72(m,2H),1.22(d,J＝6.5Hz,2H),1.18-1.11(m,1H)。
实例573
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-((4-甲基
吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0972] 如下制备标题化合物(6.7mg，42％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.018mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.954min,MS(ES)874.9(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.11(s,1H),8.39
(d,J＝5.8Hz,0.34H),8.31(d,J＝5.8Hz,0.66H),7.68-7.64(m,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J
＝8.6Hz,0.34H),7.29(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.28-7.20(m,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,0.66H),
7.13(d,J＝2.2Hz,0.34H),6.91(d,J＝2.2Hz,0.34H),6.88(d,J＝2.2Hz,0.66H),6.87-
6.76(m,1H),6.57(s,2H),6.23-6.13(m,1H),5.84(d,J＝16.9Hz,1H),4.32-4.10(m,3H),
3.86-3.66(m,5H),3.45(s,3H),3.40-3.33(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.73-2.62(m,1H),
2.41(s,1H),2.38(s,2H),2.36(s,1H),2.35-2.31(m,8H),2.29(s,2H),2.21(s,1H),1.89-
1.77(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,2H),1.09-1.04(m,1H)。
实例574
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.018mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝1.954min,MS(ES)874.9(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)9.11(s,1H),8.39
(d,J＝5.8Hz,0.34H),8.31(d,J＝5.8Hz,0.66H),7.68-7.64(m,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J
＝8.6Hz,0.34H),7.29(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.28-7.20(m,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,0.66H),
7.13(d,J＝2.2Hz,0.34H),6.91(d,J＝2.2Hz,0.34H),6.88(d,J＝2.2Hz,0.66H),6.87-
6.76(m,1H),6.57(s,2H),6.23-6.13(m,1H),5.84(d,J＝16.9Hz,1H),4.32-4.10(m,3H),
3.86-3.66(m,5H),3.45(s,3H),3.40-3.33(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.73-2.62(m,1H),
2.41(s,1H),2.38(s,2H),2.36(s,1H),2.35-2.31(m,8H),2.29(s,2H),2.21(s,1H),1.89-
1.77(m,2H),1.20(d,J＝6.5Hz,2H),1.09-1.04(m,1H)。
实例574
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮
[0973] 如下制备标题化合物(32mg，77％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
(38mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.098min,MS(ES)746.8(M+H)。
实例575
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
(38mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.098min,MS(ES)746.8(M+H)。
实例575
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸酯的制备
[0974] 如下制备标题化合物(88.6mg，88％)：遵循一般程序F，使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸(46mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)和MeI(53μL，0.85mmol)。LCMS:RT＝
1.712min,MS(ES)269.0(M+H)。
步骤B.实例575
1.712min,MS(ES)269.0(M+H)。
步骤B.实例575
[0975] 如下制备标题化合物(22mg，62％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸酯
(22mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS RT＝2.063min(方法B),MS(ES)712.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝1.6Hz,1H),8.44(t,J＝1.6Hz,1H),7.80-7.73
(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.56-4.49(m,2H),4.25-4.10(m,1H),4.04-
3.93(m,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.43-3.29(m,1H),3.28-3.17(m,
1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.07-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,
1.5H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例576
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-
甲酸酯
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸酯
(22mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS RT＝2.063min(方法B),MS(ES)712.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝1.6Hz,1H),8.44(t,J＝1.6Hz,1H),7.80-7.73
(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.56-4.49(m,2H),4.25-4.10(m,1H),4.04-
3.93(m,2H),3.88(s,3H),3.78(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.43-3.29(m,1H),3.28-3.17(m,
1H),2.23(s,6H),2.12(s,1.5H),2.09(s,1.5H),2.07-2.02(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,
1.5H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例576
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-
甲酸酯
[0976] 如下制备标题化合物(145mg，54％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)和甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，
0.746mmol)。LCMS:RT＝1.581min,MS(ES)723.9(M+H)。
步骤B.实例576
a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)和甲基7-溴-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，
0.746mmol)。LCMS:RT＝1.581min,MS(ES)723.9(M+H)。
步骤B.实例576
[0977] 如下制备标题化合物(13.3mg，48％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.034mmol)和2-(氯
甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.071mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.023min,MS
(ES)814.8(M+H)。
实例577
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.071mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.023min,MS
(ES)814.8(M+H)。
实例577
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0978] 如下制备标题化合物(13.2mg，47％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.034mmol)和2-(氯
甲基)-4-甲基吡啶HCl(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)814.8(M+H)。
实例578
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
甲基)-4-甲基吡啶HCl(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.012min,MS(ES)814.8(M+H)。
实例578
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-异丙氧基乙基)-5-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[0979] 如下制备标题化合物(37mg，74％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-(2-溴乙氧基)丙烷(28mg，0.17mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.32min,MS
(ES)798(M+H)。
实例579
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-(2-溴乙氧基)丙烷(28mg，0.17mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.32min,MS
(ES)798(M+H)。
实例579
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
[0980] 如下制备标题化合物(40mg，75％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-溴乙基乙基醚(18mg，0.12mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.28min,MS(ES)
784(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,0.5H),7.75(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.43(s,
0.5H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.67(s,1H),4.94(m,1H),4.88
(m,1H),4.63(m,1H),4.41(m,2H),4.15(m,1H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.77(s,1.5H),3.75
(s,1.5H),3.71(m,1H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),3.07-3.26(bm,4H),2.37(s,1.5H),2.35
(s,1.5H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),2.11(m,2H),2.00(m,3H),1.91-1.95(m,1H),1.86(s,
1H),1.15(d,J＝6.5Hz,1.5H),1.04(d,J＝6.5Hz,1.5H),0.74(m,3H)。
实例580
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸酯
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-溴乙基乙基醚(18mg，0.12mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.28min,MS(ES)
784(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,0.5H),7.75(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.43(s,
0.5H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.67(s,1H),4.94(m,1H),4.88
(m,1H),4.63(m,1H),4.41(m,2H),4.15(m,1H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.77(s,1.5H),3.75
(s,1.5H),3.71(m,1H),3.45(m,1H),3.36(m,1H),3.07-3.26(bm,4H),2.37(s,1.5H),2.35
(s,1.5H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),2.11(m,2H),2.00(m,3H),1.91-1.95(m,1H),1.86(s,
1H),1.15(d,J＝6.5Hz,1.5H),1.04(d,J＝6.5Hz,1.5H),0.74(m,3H)。
实例580
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌
嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-
(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸酯
[0981] 如下制备标题化合物(74mg，58％)：遵循一般程序G，使用甲基3-溴-1H-吲哚-5-甲酸酯(100mg，0.39mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HBr(180mg，0.77mmol)。LCMS:RT＝1.154min,MS(ES)324.9(M+H)。
步骤B.实例580
步骤B.实例580
[0982] 如下制备标题化合物(6.3mg，23％产率)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.031mmol)和甲基3-溴-1-(2-
(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，0.062mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝0.476min,MS(ES)887.8(M+H)。
实例581
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(氧
杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲
哚的制备
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(20mg，0.031mmol)和甲基3-溴-1-(2-
(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(20mg，0.062mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝0.476min,MS(ES)887.8(M+H)。
实例581
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(氧
杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲
哚的制备
[0983] 如下制备标题化合物(480mg，57％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(934mg，3.10mmol)和3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(600mg，2.59mmol)。LCMS:RT＝
1.408min,MS(ES)327.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚的制备
1.408min,MS(ES)327.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚的制备
[0984] 如下制备标题化合物(650mg，98％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(480mg，1.47mmol)。LCMS:RT＝1.674min,MS(ES)452.8(M+H)。
步骤C.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
步骤C.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[0985] 在0℃下，将2N HCl(3mL)加入3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(650mg，1.44mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。5小时后，在0℃下，将反应混合物用EtOAc、iPrOH和饱和NaHCO3水溶液稀释。将溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到粗标题化合物(500mg)，将其不经进一步纯化而用于下一
步。LCMS:RT＝0.188min,MS(ES)368.8(M+H)。
步骤D.碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚的制备
步。LCMS:RT＝0.188min,MS(ES)368.8(M+H)。
步骤D.碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚的制备
[0986] 如下制备标题化合物(73mg)：遵循一般程序G，使用3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(60mg，0.160mmol)和3-(氯甲基)氧杂环丁烷(17.4μL，
0.18mmol)。LCMS:RT＝1.336min,MS(ES)438.9(M+H)。
步骤E.实例581
0.18mmol)。LCMS:RT＝1.336min,MS(ES)438.9(M+H)。
步骤E.实例581
[0987] 如下制备标题化合物(29mg，61％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(49mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.077min,MS(ES)848.8
(M+H)。
实例582
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-
吲哚-2-甲酸酯
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(49mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.077min,MS(ES)848.8
(M+H)。
实例582
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-
吲哚-2-甲酸酯
[0988] 如下制备标题化合物(69mg，28％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(180mg，0.33mmol)和甲基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，
0.60mmol)。LCMS:RT＝1.386,1.422min,(方法B)MS(ES)741.9(M+H)。
步骤B.实例582
2-a]吲哚-1(2H)-酮(180mg，0.33mmol)和甲基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，
0.60mmol)。LCMS:RT＝1.386,1.422min,(方法B)MS(ES)741.9(M+H)。
步骤B.实例582
[0989] 如下制备标题化合物(12.5mg，44％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(23mg，0.031mmol)
和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.952,1.982min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例583
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.4-(2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉的制备
和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐(10mg，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.952,1.982min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例583
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.4-(2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉的制备
[0990] 如下制备标题化合物(42mg，41％)：遵循一般程序J，使用2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(105mg，0.33mmol)和吗啉(283μL，3.28mmol)。LCMS:
RT＝0.163min,MS(ES)312.1(M+H)。
步骤B.4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉的制
备
RT＝0.163min,MS(ES)312.1(M+H)。
步骤B.4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉的制
备
[0991] 如下制备标题化合物(55mg，93％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用4-(2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(42mg，0.13mmol)。LCMS:RT＝0.168min,MS(ES)437.8(M+H)。
步骤C.实例583
步骤C.实例583
[0992] 如下制备标题化合物(30mg，64％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(49mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)847.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝
8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.62
(t,J＝7.2Hz,2H),4.51–4.46(m,1H),4.20–4.18(m,1H),4.00–3.95(m,3H),3.88(s,3H),
3.77(d,J＝4.8Hz,3H),3.70(dd,J＝11.6,7.4Hz,3H),3.62–3.57(m,2H),3.36–3.19(m,
4H),2.54(s,3H),2.22(s,6H),2.12–2.04(m,5H),1.98–1.89(m,3H),1.12–1.10(m,3H)。
实例584
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-
((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(49mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.825min,MS(ES)847.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝
8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.62
(t,J＝7.2Hz,2H),4.51–4.46(m,1H),4.20–4.18(m,1H),4.00–3.95(m,3H),3.88(s,3H),
3.77(d,J＝4.8Hz,3H),3.70(dd,J＝11.6,7.4Hz,3H),3.62–3.57(m,2H),3.36–3.19(m,
4H),2.54(s,3H),2.22(s,6H),2.12–2.04(m,5H),1.98–1.89(m,3H),1.12–1.10(m,3H)。
实例584
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-
((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0993] 如下制备标题化合物(6.1mg，38％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.018mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(10mg，0.043mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.660min,MS(ES)887.8(M+H)。
实例585
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-
b]吡嗪-2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸酯的制备
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
酯(15mg，0.018mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(10mg，0.043mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.660min,MS(ES)887.8(M+H)。
实例585
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-
b]吡嗪-2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸酯的制备
[0994] 如下制备标题化合物(65.1mg，85％)：遵循一般程序F，使用甲基5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸酯(49mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)和MeI(53μL，0.85mmol)。LCMS:RT＝1.165min,MS(ES)269.9(M+H)。
步骤B.实例585
步骤B.实例585
[0995] 如下制备标题化合物(19.5mg，55％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-
甲酸酯(22mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS RT＝2.154min(方法B),MS(ES)
713.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.48(s,0.5H),8.45(s,0.5H),7.76
(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,2H),4.61-4.52(m,0.5H),4.50-4.44(m,
0.5H),4.41-4.30(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.99(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.80(s,
1.5H),3.78(s,1.5H),3.30-3.20(m,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(t,J＝6.9Hz,
1H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例586
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-
甲酸酯(22mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS RT＝2.154min(方法B),MS(ES)
713.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.48(s,0.5H),8.45(s,0.5H),7.76
(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,2H),4.61-4.52(m,0.5H),4.50-4.44(m,
0.5H),4.41-4.30(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.99(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.80(s,
1.5H),3.78(s,1.5H),3.30-3.20(m,2H),2.24(s,6H),2.12(s,1.5H),2.08(t,J＝6.9Hz,
1H),2.03(s,1.5H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例586
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚的制备
[0996] 如下制备标题化合物(54mg，56％)：遵循一般程序J，使用2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(105mg，0.33mmol)和吡咯烷(161μL，1.97mmol)。
LCMS:RT＝0.158min,MS(ES)296.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚
的制备
LCMS:RT＝0.158min,MS(ES)296.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚
的制备
[0997] 如下制备标题化合物(40mg，52％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚(54mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝1.122min,MS(ES)421.9(M+H)。
步骤C.实例586
步骤C.实例586
[0998] 如下制备标题化合物(40mg，87％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡
咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚(40mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.855min,MS(ES)831.9(M+H)。
实例587
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-(吡
咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚(40mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.855min,MS(ES)831.9(M+H)。
实例587
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[0999] 如下制备标题化合物(13.8mg，57％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(23mg，0.031mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.165,
2.196min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例588
(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-
基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.165,
2.196min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例588
(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(吡啶-2-
基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[1000] 如下制备标题化合物(39mg，94％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和乙基5-(苄氧基)-7-溴-1H-吲哚-3-甲酸酯(22mg，
0.06mmol)。LCMS:RT＝1.619min,MS(ES)831.9(M+H)。
步骤B.实例588
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和乙基5-(苄氧基)-7-溴-1H-吲哚-3-甲酸酯(22mg，
0.06mmol)。LCMS:RT＝1.619min,MS(ES)831.9(M+H)。
步骤B.实例588
[1001] 如下制备标题化合物(33mg，79％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(39mg，0.02mmol)
和2-(溴甲基)吡啶HBr(19mg，0.074mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.502min,MS(ES)895.9(M+H)。
实例589
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚
的制备
和2-(溴甲基)吡啶HBr(19mg，0.074mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.502min,MS(ES)895.9(M+H)。
实例589
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚
的制备
[1002] 如下制备粗标题化合物(65mg)：遵循一般程序G，使用3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(60mg，0.16mmol)和(溴甲基)环丙烷(19μL，0.20mmol)。
LCMS:RT＝1.605min,MS(ES)422.9(M+H)。
步骤B.实例589
LCMS:RT＝1.605min,MS(ES)422.9(M+H)。
步骤B.实例589
[1003] 如下制备标题化合物(28mg，60％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚(47mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.182min,MS(ES)832.9(M+H)。
实例590
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和5-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚(47mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.182min,MS(ES)832.9(M+H)。
实例590
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1004] 如下制备标题化合物(2mg，12％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
(15mg，0.019mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HBr(15mg，0.064mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.717min,MS(ES)875.8(M+H)。
实例591
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吗啉-4-羰
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
(15mg，0.019mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HBr(15mg，0.064mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.717min,MS(ES)875.8(M+H)。
实例591
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吗啉-4-羰
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[1005] 向1-(叔丁基)2-乙基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(585mg，1.47mmol)在DCM(14mL)中的溶液中加入TFA(1.13mL，14.7mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应用饱
和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
将粗产物再溶于DMF(8mL)中。加入K2CO3(1.22g，8.82mmol)和MeI(275μL，626mg，4.41mmol)并加热至60℃持续4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-60％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(360mg，79％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.886min,MS(ES)
309.9(M+H)。
步骤B.乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
将粗产物再溶于DMF(8mL)中。加入K2CO3(1.22g，8.82mmol)和MeI(275μL，626mg，4.41mmol)并加热至60℃持续4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-60％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(360mg，79％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.886min,MS(ES)
309.9(M+H)。
步骤B.乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[1006] 向乙基7-溴-5-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(356mg，1.15mmol)在THF(1mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(65mg，1.72mmol)并在室温下搅拌5分钟。将反应用饱
和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DCM中。加入MOMCl(262μL，278mg，3.45mmol)，随后加入iPr2EtN(1mL，742mg，5.75mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(336mg，82％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.971min,MS(ES)355.9(M+H)。
步骤C.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。
和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶于DCM中。加入MOMCl(262μL，278mg，3.45mmol)，随后加入iPr2EtN(1mL，742mg，5.75mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(336mg，82％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.971min,MS(ES)355.9(M+H)。
步骤C.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯。
[1007] 遵循一般程序A，使用乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(336mg，0.94mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(509mg，
0.94mmol)进行偶联反应。向所得乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯在THF(10mL)和MeOH(5mL)
中的溶液中加入浓HCl(2.4mL)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应用饱和
NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(289mg，40％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.274,2.302,2.324min,MS(ES)769.9(M+H)。
步骤D.实例591.
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(509mg，
0.94mmol)进行偶联反应。向所得乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯在THF(10mL)和MeOH(5mL)
中的溶液中加入浓HCl(2.4mL)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应用饱和
NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(289mg，40％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.274,2.302,2.324min,MS(ES)769.9(M+H)。
步骤D.实例591.
[1008] 在0℃下，向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-
(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(7.6mg，0.01mmol)在丙酮(0.12mL)中的溶液中加
入水(15μL)和浓H2SO4(5μL)。将CrO3(3mg，0.03mmol)加入反应中，缓慢加温至室温并搅拌90分钟。将反应用iPrOH(1mL)淬灭，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。如下制备标题化合物(1.6mg，20％，3个步骤)：遵循一般程序E，使用粗(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸和吗啉(50μL，50mg，0.58mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.006,2.035,
2.088min,MS(ES)824.8(M+H)。
实例592
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(7.6mg，0.01mmol)在丙酮(0.12mL)中的溶液中加
入水(15μL)和浓H2SO4(5μL)。将CrO3(3mg，0.03mmol)加入反应中，缓慢加温至室温并搅拌90分钟。将反应用iPrOH(1mL)淬灭，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。如下制备标题化合物(1.6mg，20％，3个步骤)：遵循一般程序E，使用粗(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲
酸和吗啉(50μL，50mg，0.58mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.006,2.035,
2.088min,MS(ES)824.8(M+H)。
实例592
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1009] 如下制备标题化合物(1.8mg，10％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(15mg，0.019mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(15mg，0.064mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.685min,MS(ES)889.8(M+H)。
实例593
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(15mg，0.019mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺(15mg，0.064mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.685min,MS(ES)889.8(M+H)。
实例593
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1010] 如下制备标题化合物(13.3mg，51％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(23mg，0.031mmol)
和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.985,
1.953min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例594
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.985,
1.953min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例594
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
[1011] 如下制备标题化合物(13.2mg，47％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.034mmol)和1-溴-
2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.288,2.302min,MS
1
(ES)767.8(M+H)。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)9.10(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,0.34H),
7.91(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.43(d,J＝8.6Hz,0.34H),7.41(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.23-
7.19(m,1H),7.16-6.98(m,2H),6.73(s,1.34H),6.69(s,0.66H),4.71-4.64(m,0.34H),
4.35(dd,J＝13.4,3.4Hz,0.66H),4.13-4.07(m,2H),4.03(s,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),
3.92(s,2H),3.75-3.59(m,4H),3.39-3.17(m,5H),2.32(s,1H),2.27(s,2H),2.25(s,4H),
2.24(s,2H),2.20(s,2H),2.18(s,1H),2.07(quint,J＝6.7Hz,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,2H),
1.10(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例595
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
2-甲氧基乙烷(10mg，0.072mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.288,2.302min,MS
1
(ES)767.8(M+H)。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)9.10(s,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,0.34H),
7.91(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.43(d,J＝8.6Hz,0.34H),7.41(d,J＝8.6Hz,0.66H),7.23-
7.19(m,1H),7.16-6.98(m,2H),6.73(s,1.34H),6.69(s,0.66H),4.71-4.64(m,0.34H),
4.35(dd,J＝13.4,3.4Hz,0.66H),4.13-4.07(m,2H),4.03(s,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),
3.92(s,2H),3.75-3.59(m,4H),3.39-3.17(m,5H),2.32(s,1H),2.27(s,2H),2.25(s,4H),
2.24(s,2H),2.20(s,2H),2.18(s,1H),2.07(quint,J＝6.7Hz,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,2H),
1.10(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例595
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1012] 在0℃下，向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-
(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)在DMF(0.1mL)中的溶液中加入
NaH(0.8mg，0.021mmol)并搅拌10分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(2μL，2.9mg，0.021mmol)，加温至室温并搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用一般程序D进行随后的皂化。通过反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)获得标题化合物(8.0mg，71％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.147,2.180,2.234min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例596
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧
代乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)在DMF(0.1mL)中的溶液中加入
NaH(0.8mg，0.021mmol)并搅拌10分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(2μL，2.9mg，0.021mmol)，加温至室温并搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用一般程序D进行随后的皂化。通过反相HPLC(Phenomenex
Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)获得标题化合物(8.0mg，71％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.147,2.180,2.234min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例596
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧
代乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1013] 如下制备标题化合物(29mg，55％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(10mg，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.21min,MS(ES)797(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(m,1H),7.50(s,0.5H),7.45(s,0.5H),
7.32(m,0.5H),7.30(m,10.5H),7.26(s,0.5H),7.23(s,0.5H),6.86(m,1H),6.70(s,1H),
6.69(s,1H),5.84(m,1H),4.92(m,1H),4.55(m,1H),4.10(m,1H),3.97(m,2H),3.75(m,3H),
3.58(m,1H),3.22(m,2H),2.60(m,3H),3.51(m,3H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.22(s,
6H),2.11(m,2H),1.97(m,3H),1.89(m,1.5H),1.84(s,1.5H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例597
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(2-吗啉代乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(10mg，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.21min,MS(ES)797(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(m,1H),7.50(s,0.5H),7.45(s,0.5H),
7.32(m,0.5H),7.30(m,10.5H),7.26(s,0.5H),7.23(s,0.5H),6.86(m,1H),6.70(s,1H),
6.69(s,1H),5.84(m,1H),4.92(m,1H),4.55(m,1H),4.10(m,1H),3.97(m,2H),3.75(m,3H),
3.58(m,1H),3.22(m,2H),2.60(m,3H),3.51(m,3H),2.37(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.22(s,
6H),2.11(m,2H),1.97(m,3H),1.89(m,1.5H),1.84(s,1.5H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例597
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(2-吗啉代乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1014] 如下制备标题化合物(40mg，70％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
4-(2-氯乙基)-吗啉HCl(25mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.03min,MS(ES)825(M+H)。
实例598
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(2-吗啉代-2-
氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
4-(2-氯乙基)-吗啉HCl(25mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.03min,MS(ES)825(M+H)。
实例598
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(2-吗啉代-2-
氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1015] 如下制备标题化合物(20mg，36％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
4-(氯乙酰基)吗啉(13mg，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.17min,MS(ES)
839(M+H)。
实例599
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4,6-二甲基吡啶-2-
基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
4-(氯乙酰基)吗啉(13mg，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.17min,MS(ES)
839(M+H)。
实例599
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4,6-二甲基吡啶-2-
基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1016] 如下制备标题化合物(30mg，47％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(26mg，0.17mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.05min,MS(ES)831(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(m,1H),7.57(bs,1H),7.41(m,
1H),7.27(m,2H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),6.69(m,2H),6.09(m,2H),4.61(m,1H),3.96(m,
2H)3.87(m,1H),3.72(m,3H),3.50(m,1H),3.24-3.33(bm,2H),3.02-3.10(bm,2H),2.39(s,
1.5H),2.37(s,1.5H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),2.04-2.10(bm,5H),1.94-2.00(bm,3H),
1.87(m,1H),1.78(s,2H),1.03(m,3H)。
实例600
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-(4,5-二氢噁唑-2-
基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶(26mg，0.17mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.05min,MS(ES)831(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(m,1H),7.57(bs,1H),7.41(m,
1H),7.27(m,2H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),6.69(m,2H),6.09(m,2H),4.61(m,1H),3.96(m,
2H)3.87(m,1H),3.72(m,3H),3.50(m,1H),3.24-3.33(bm,2H),3.02-3.10(bm,2H),2.39(s,
1.5H),2.37(s,1.5H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),2.04-2.10(bm,5H),1.94-2.00(bm,3H),
1.87(m,1H),1.78(s,2H),1.03(m,3H)。
实例600
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-(4,5-二氢噁唑-2-
基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1017] 如下制备标题化合物(25mg，42％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(40mg，0.05mmol)和
2-(2-(氯甲基)吡啶-4-基)-4,5-二氢噁唑(27mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.14min,MS(ES)872(M+H)。
实例601
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(2,4,6-三
甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲醇的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(40mg，0.05mmol)和
2-(2-(氯甲基)吡啶-4-基)-4,5-二氢噁唑(27mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.14min,MS(ES)872(M+H)。
实例601
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(2,4,6-三
甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲醇的制备
[1018] 在室温下，向4,6-二甲基嘧啶(7.17g，66.3mmol)在MeOH(18mL)、H2O(66mL)和H2SO4(5.0mL，浓)中的溶液中加入过硫酸铵(32.2g，141.2mmol)，并将反应加热至60℃并搅拌过夜。浓缩反应混合物以除去MeOH，用K2CO3水溶液碱化，用DCM萃取，随后用CHCl3中的10％i-PrOH萃取。将合并的有机级分经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到呈黄色固体的粗标题化合物(8.69g，95％)，并且将其不经进一步纯化而接着使用。1H NMR:(在CDCl3中400MHz)δ6.96(s,1H),4.77(s,2H),2.51(s,6H)；LCMS:RT＝0.096min,MS(ES)139.17(M+H)。
步骤B.(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯的制备。
步骤B.(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯的制备。
[1019] 在0℃下，向(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲醇(3.0g，21.7mmol)在DCM(72mL)中的溶液中加入Et3N(6.06mL，43.4mmol)，随后加入MsCl(2.86mL，36.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-90％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(4.32g，92％)。13C NMR(CDCl3,100MHz)δ167.3,162.4,119.4,71.2,38.8,23.8；
LCMS:RT＝0.344min,MS(ES)217.3(M+H)。
步骤C.5-溴-2-(溴甲基)-4,6-二甲基嘧啶的制备
LCMS:RT＝0.344min,MS(ES)217.3(M+H)。
步骤C.5-溴-2-(溴甲基)-4,6-二甲基嘧啶的制备
[1020] 在0℃下，向(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基甲磺酸酯(4.68g，21.7mmol)在EtOH(108mL)中的溶液中加入溴(3.34mL，65.13mmol)。将反应加温至室温并搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将反应混合物用DCM稀释，用Na2S2O3水溶液洗涤，并浓缩合并的有机层。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(4.5g，
70％)。1H NMR:(在CDCl3中400MHz)δ4.47(s,2H),2.63(6H)；LCMS:RT＝0.754min,MS(ES)
278.9(M+H)。
步骤D.5-溴-2,4,6-三甲基嘧啶的制备
70％)。1H NMR:(在CDCl3中400MHz)δ4.47(s,2H),2.63(6H)；LCMS:RT＝0.754min,MS(ES)
278.9(M+H)。
步骤D.5-溴-2,4,6-三甲基嘧啶的制备
[1021] 向5-溴-2-(溴甲基)-4,6-二甲基嘧啶(4.5g，16.4mmol)在THF(160mL)中的溶液中加入雷尼镍(30g)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜，用DCM稀释，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到呈获得的绿色固体的粗标题化合物，并且将其不经进一步纯化而接着使用。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ2.55(s,6H),2.51(s,3H)；LCMS:RT＝0.746min,MS(ES)201.07(M+H)。
步骤E.(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)硼酸的制备
步骤E.(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)硼酸的制备
[1022] 在-40℃下，将5-溴-2,4,6-三甲基嘧啶(1.0g，4.97mmol)和三异丙氧基硼酸酯(2.52mL，10.94mmol)在THF(4.97mL)/甲苯(15.0mL)中的混合物加入n-BuLi(6.83mL，
10.94mmol)中。将反应混合物加温至-20℃，用HCl溶液(1N，10mL)淬灭，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化而接着
1
使用。H NMR:(在MeOD中400MHz)δ3.58(s,OH),2.46(s,6H),2.42(s,3H)；LCMS:RT＝
0.085min,MS(ES)166.09(M+H)。
步骤F.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
10.94mmol)中。将反应混合物加温至-20℃，用HCl溶液(1N，10mL)淬灭，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化而接着
1
使用。H NMR:(在MeOD中400MHz)δ3.58(s,OH),2.46(s,6H),2.42(s,3H)；LCMS:RT＝
0.085min,MS(ES)166.09(M+H)。
步骤F.乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1023] 将乙基3-(3-(l1-氧烷基(oxidanyl))丙基)-7-溴-6-氯-1H-吲哚-2-甲酸酯(124mg，0.25mmol)、(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)硼酸(83mg，0.5mmol)、Sphos(51mg，
0.125mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)和K3PO4(186mg，0.875mmol)在THF(1.5ml)/甲苯(1.5mL)中的溶液在110℃下加热过夜。将反应混合物在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-80％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，30％)。LCMS:RT＝
1.004min,MS(ES)540.21(M+H)。
步骤G.(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯
氧基)丙基)-7-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
0.125mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)和K3PO4(186mg，0.875mmol)在THF(1.5ml)/甲苯(1.5mL)中的溶液在110℃下加热过夜。将反应混合物在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-80％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，30％)。LCMS:RT＝
1.004min,MS(ES)540.21(M+H)。
步骤G.(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯
氧基)丙基)-7-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1024] 将乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(156g，0.29mmol)、叔丁基(S)-5-甲基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸酯
2,2-二氧化物(96mg，0.41mmol)和Cs2CO3(151mg，0.46mmol)在MeCN(3ml)中的溶液在60℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，并将残余物用EtOAc(10mL)/水(10mL)稀释，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(192mg，95％)。LCMS:RT＝1.231min,MS(ES)697.31(M+H)。
步骤H.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(2,4,6-三甲基
嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
2,2-二氧化物(96mg，0.41mmol)和Cs2CO3(151mg，0.46mmol)在MeCN(3ml)中的溶液在60℃下搅拌12小时。浓缩反应混合物，并将残余物用EtOAc(10mL)/水(10mL)稀释，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(192mg，95％)。LCMS:RT＝1.231min,MS(ES)697.31(M+H)。
步骤H.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(2,4,6-三甲基
嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[1025] 如下制备标题化合物(81mg，50％)：遵循实例1步骤G所述的程序，使用(R)-1-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(2,4,6-
三甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(192mg，0.27mmol)。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ
7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,2H),4.48-4.69(m,1H),3.97(dt,J
＝6.0,1.6Hz,2H),3.71-3.65(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.76(s,3H),2.32(s,3H),2.31(s,
6H),2.21-2.16(m,2H),2.15(s,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)；LCMS:RT＝0.857min,在215nm
和254nm处>98％纯度；MS(ES)551.20(M+H)。
步骤I.实例601
三甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(192mg，0.27mmol)。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ
7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,2H),4.48-4.69(m,1H),3.97(dt,J
＝6.0,1.6Hz,2H),3.71-3.65(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.76(s,3H),2.32(s,3H),2.31(s,
6H),2.21-2.16(m,2H),2.15(s,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)；LCMS:RT＝0.857min,在215nm
和254nm处>98％纯度；MS(ES)551.20(M+H)。
步骤I.实例601
[1026] 如下制备标题化合物：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化(29mg，
0.07mmol)。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,1.6Hz,
1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),
6.65(s,2H),4.43(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),3.99(dt,J＝6.0,2.4Hz,2H),3.88(s,3H),
3.90-3.75(m,1H),3.67(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),
2.77(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,6H),2.24(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,
3H)；LCMS:RT＝0.766min,在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)724.24(M+H)。
实例602
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-
(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚的制备
(2H)-酮和甲基3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯，随后使用一般程序D皂化(29mg，
0.07mmol)。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ8.25(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,1.6Hz,
1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),
6.65(s,2H),4.43(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),3.99(dt,J＝6.0,2.4Hz,2H),3.88(s,3H),
3.90-3.75(m,1H),3.67(dd,J＝12.8,1.2Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),
2.77(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,6H),2.24(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,
3H)；LCMS:RT＝0.766min,在215nm和254nm处>98％纯度；MS(ES)724.24(M+H)。
实例602
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-
(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚的制备
[1027] 如下制备粗标题化合物(200mg)：遵循一般程序G，使用3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(150mg，0.41mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷
(105μL，0.49mmol)。LCMS:RT＝0.196min,MS(ES)412.9(M+H)。
步骤B.2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙-1-
醇的制备
(105μL，0.49mmol)。LCMS:RT＝0.196min,MS(ES)412.9(M+H)。
步骤B.2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙-1-
醇的制备
[1028] 如下制备标题化合物(110mg，70％)：遵循实例420步骤C所述的程序，使用5-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚(200mg，0.38mmol)。LCMS:RT＝1.317min,MS(ES)412.9(M+H)。
步骤C.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚的制备
基)-1H-吲哚(200mg，0.38mmol)。LCMS:RT＝1.317min,MS(ES)412.9(M+H)。
步骤C.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚的制备
[1029] 如下制备粗标题化合物(46mg)：遵循一般程序J，使用2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙-1-醇(110mg，0.27mmol)和1-甲基哌嗪(82μ
L，0.73mmol)。LCMS:RT＝0.166min,MS(ES)494.8(M+H)。
步骤D.实例602
L，0.73mmol)。LCMS:RT＝0.166min,MS(ES)494.8(M+H)。
步骤D.实例602
[1030] 如下制备标题化合物(27mg，54％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-
1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(45mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝1.879min,MS
(ES)904.9(M+H)。
实例603
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-
1-基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(45mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝1.879min,MS
(ES)904.9(M+H)。
实例603
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-
三唑-3-基)-1-(2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇的制备
[1031] 如下制备粗标题化合物(210mg)：遵循实例388步骤B的程序，使用2-(5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(160mg，0.66mmol)。LCMS:RT＝1.217min,MS(ES)368.8(M+H)。
步骤B.4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-2-
酮的制备
步骤B.4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-2-
酮的制备
[1032] 如下制备标题化合物(23mg，29％)：遵循一般程序J，使用2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(210mg，0.57mmol)和哌嗪-2-酮(54mg，
0.54mmol)。LCMS:RT＝1.099min,MS(ES)450.9(M+H)。
步骤C.4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-1-甲基
哌嗪-2-酮的制备
0.54mmol)。LCMS:RT＝1.099min,MS(ES)450.9(M+H)。
步骤C.4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)-1-甲基
哌嗪-2-酮的制备
[1033] 如下制备粗标题化合物(200mg)：遵循一般程序G，使用4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(23mg，0.05mmol)和MeI(4μL，
0.06mmol)。LCMS:RT＝1.123min,MS(ES)464.8(M+H)。
步骤D.实例603
0.06mmol)。LCMS:RT＝1.123min,MS(ES)464.8(M+H)。
步骤D.实例603
[1034] 如下制备标题化合物(2.1mg，5％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.05mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-1-基)乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(24mg，0.05mmol)。LCMS:RT＝1.855min,MS(ES)
874.9(M+H)。
实例604
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-(4-
甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.05mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-1-基)乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(24mg，0.05mmol)。LCMS:RT＝1.855min,MS(ES)
874.9(M+H)。
实例604
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-(4-
甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1035] 如下制备标题化合物(68％)：遵循一般程序E，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(4-甲基
哌嗪-1-基)乙酸，随后使用一般程序D皂化。1H-NMR(MeOH-d4),δ8.16和8.12(s,总1H),8.00(s,1H),7.79(d,1H,J＝12Hz),7.34(d,1H,J＝12Hz),7.25和7.09(两个s,总1H),6.64和
6.63(两个s,总2H),4.46-4.37(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.87-3.76(多个s,总5H),3.79-
3.76(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.24-3.22(m,4H),3.34(s,2H),2.85(s,6H),2.29(s,6H),
2.24-2.23(多个s,总3H),2.18和2.15(多个d,总4H,J＝4Hz),2.02(m,2H),2.01和2.99(多
个d,总4H,J＝4Hz),1.29-1.21(多个d,总3H,J＝8Hz)；MS(ES)881.2(M+H)。
实例605
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(4-甲基
哌嗪-1-基)乙酸，随后使用一般程序D皂化。1H-NMR(MeOH-d4),δ8.16和8.12(s,总1H),8.00(s,1H),7.79(d,1H,J＝12Hz),7.34(d,1H,J＝12Hz),7.25和7.09(两个s,总1H),6.64和
6.63(两个s,总2H),4.46-4.37(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.87-3.76(多个s,总5H),3.79-
3.76(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.24-3.22(m,4H),3.34(s,2H),2.85(s,6H),2.29(s,6H),
2.24-2.23(多个s,总3H),2.18和2.15(多个d,总4H,J＝4Hz),2.02(m,2H),2.01和2.99(多
个d,总4H,J＝4Hz),1.29-1.21(多个d,总3H,J＝8Hz)；MS(ES)881.2(M+H)。
实例605
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[1036] 如下制备标题化合物(37mg，99％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(39mg，0.02mmol)
和2-(溴甲基)吡啶HBr(19mg，0.074mmol)。LCMS:RT＝2.443MS(ES)922.90(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
和2-(溴甲基)吡啶HBr(19mg，0.074mmol)。LCMS:RT＝2.443MS(ES)922.90(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[1037] 向乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(37mg，0.04mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入Pd/
C(18.5mg，10％)，并将混合物在H2下搅拌10小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤并用DCM洗脱。将滤液浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化，得到标题化合物(28mg，90％)。LCMS RT＝1.988min,MS(ES)833.8(M+H)。
步骤C.实例605
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(37mg，0.04mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入Pd/
C(18.5mg，10％)，并将混合物在H2下搅拌10小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤并用DCM洗脱。将滤液浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化，得到标题化合物(28mg，90％)。LCMS RT＝1.988min,MS(ES)833.8(M+H)。
步骤C.实例605
[1038] 如下制备标题化合物(11mg，67％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和MeI(5μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.122min(方法B),MS(ES)818.0(M+H)。
实例606
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-异丙氧基乙氧基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和MeI(5μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.122min(方法B),MS(ES)818.0(M+H)。
实例606
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-异丙氧基乙氧基)-
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1039] 如下制备标题化合物(13mg，73％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和1-溴-4-甲基戊烷(12μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.153min,MS(ES)890.80(M+H)。
实例607
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和1-溴-4-甲基戊烷(12μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.153min,MS(ES)890.80(M+H)。
实例607
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(甲氧基甲基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
[1040] 如下制备标题化合物(140mg，77％，2个步骤)：遵循实例595所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(185mg，0.24mmol)和MeI(22μL，51mg，0.36mmol)。LCMS:RT＝2.159,2.193,
2.245min,MS(ES)755.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,
0.6H),7.61(s,0.3H),7.35–7.27(m,2.4H),7.08–7.05(m,0.6H),6.74–6.67(m,2H),4.73–
4.65(m,0.4H),4.49–4.44(m,2H),4.37(dd,J＝13.2,3.6Hz,0.6H),4.29–4.14(m,1H),4.06(s,1H),4.02–3.92(m,4H),3.82–3.75(m,3.2H),3.74–3.63(m,1H),3.29(s,3H),3.27–3.14(m,1.4H),2.23(br s,6H),2.15–2.10(m,2H),2.10–1.96(m,4.6H),1.94–1.87(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,1.2H)。
实例608
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((S)-2-(二甲基氨基)-
N-甲基丙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
哚-2-甲酸酯(185mg，0.24mmol)和MeI(22μL，51mg，0.36mmol)。LCMS:RT＝2.159,2.193,
2.245min,MS(ES)755.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,
0.6H),7.61(s,0.3H),7.35–7.27(m,2.4H),7.08–7.05(m,0.6H),6.74–6.67(m,2H),4.73–
4.65(m,0.4H),4.49–4.44(m,2H),4.37(dd,J＝13.2,3.6Hz,0.6H),4.29–4.14(m,1H),4.06(s,1H),4.02–3.92(m,4H),3.82–3.75(m,3.2H),3.74–3.63(m,1H),3.29(s,3H),3.27–3.14(m,1.4H),2.23(br s,6H),2.15–2.10(m,2H),2.10–1.96(m,4.6H),1.94–1.87(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,2H),1.07(d,J＝6.1Hz,1.2H)。
实例608
7-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((S)-2-(二甲基氨基)-
N-甲基丙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[1041] 如下制备标题化合物(70％)：遵循一般程序E，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和二甲基-L-
丙氨酸，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)840.3(M+H)。
实例609
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和二甲基-L-
丙氨酸，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)840.3(M+H)。
实例609
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1042] 如下制备标题化合物(16mg，93％)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.052min,MS(ES)862.8(M+H)。
实例610
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-乙氧基乙氧基)-1-
(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.052min,MS(ES)862.8(M+H)。
实例610
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-乙氧基乙氧基)-1-
(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1043] 如下制备标题化合物(11mg，63％产率)：根据一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲
酸酯(17mg，0.02mmol)和1-溴-2-乙氧基乙烷(9μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.126min,MS(ES)876.9(M+H)。
实例611
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)-N-甲
基乙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-甲
酸酯(17mg，0.02mmol)和1-溴-2-乙氧基乙烷(9μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.126min,MS(ES)876.9(M+H)。
实例611
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)-N-甲
基乙酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[1044] 如下制备标题化合物(47％)：遵循一般程序E，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和二甲基甘
氨酸，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)826.2(M+H)。
实例612
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-(哌
啶-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和二甲基甘
氨酸，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)826.2(M+H)。
实例612
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-(哌
啶-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1045] 如下制备标题化合物(75％)：遵循一般程序E，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(哌啶-
1-基)乙酸，随后使用一般程序D皂化。1H-NMR(MeOH-d4),δ8.18和8.13(s,总1H),8.03(s,
1H),7.80(d,1H,J＝12Hz),7.32(d,1H,J＝12Hz),7.14和7.13(两个s,总1H),6.64和6.63
(两个s,总2H),4.46-4.42(m,1H),4.04-4.02(m,2H),3.99-3.82(多个s,总6H),3.50-3.39
(m,4H),3.39(多个s,总3H),3.35-3.30(m,4H),2.89-2.86(m,2H),2.29(s,6H),2.24-2.08
(多个s,总3H),2.02(m,2H),2.08和2.00(两个s,总3H),1.84-1.78(m,6H),1.29-1.21(多个
d,总3H,J＝8Hz)；MS(ES)865.3(M+H)。
实例613
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-(吡
咯烷-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(哌啶-
1-基)乙酸，随后使用一般程序D皂化。1H-NMR(MeOH-d4),δ8.18和8.13(s,总1H),8.03(s,
1H),7.80(d,1H,J＝12Hz),7.32(d,1H,J＝12Hz),7.14和7.13(两个s,总1H),6.64和6.63
(两个s,总2H),4.46-4.42(m,1H),4.04-4.02(m,2H),3.99-3.82(多个s,总6H),3.50-3.39
(m,4H),3.39(多个s,总3H),3.35-3.30(m,4H),2.89-2.86(m,2H),2.29(s,6H),2.24-2.08
(多个s,总3H),2.02(m,2H),2.08和2.00(两个s,总3H),1.84-1.78(m,6H),1.29-1.21(多个
d,总3H,J＝8Hz)；MS(ES)865.3(M+H)。
实例613
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(N-甲基-2-(吡
咯烷-1-基)乙酰胺基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1046] 如下制备标题化合物(82％)：遵循一般程序E，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(吡咯
烷-1-基)乙酸，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)852.3(M+H)。
实例614
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧
基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-甲酸酯和2-(吡咯
烷-1-基)乙酸，随后使用一般程序D皂化。MS(ES)852.3(M+H)。
实例614
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((2-(二甲基氨基)乙氧
基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1047] 如下制备标题化合物(1.2mg，11％，2个步骤)：遵循实例595所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HCl(4.9mg，0.021mmol)。LCMS:
RT＝1.900,1.931min,MS(ES)812.8(M+H)。
实例615
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-
吗啉代乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.4-(2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙
基)吗啉的制备
哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺HCl(4.9mg，0.021mmol)。LCMS:
RT＝1.900,1.931min,MS(ES)812.8(M+H)。
实例615
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-(2-
吗啉代乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.4-(2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙
基)吗啉的制备
[1048] 如下制备粗标题化合物(50mg)：遵循一般程序J，使用2-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙-1-醇(110mg，0.27mmol)和吗啉(35μL，
0.41mmol)。LCMS:RT＝0.184min,MS(ES)481.9(M+H)。
步骤B.实例615
0.41mmol)。LCMS:RT＝0.184min,MS(ES)481.9(M+H)。
步骤B.实例615
[1049] 如下制备标题化合物(11mg，22％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吗啉(50mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.920min,MS(ES)891.9(M+H)。
实例616
((R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-
3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)吗啉(50mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝1.920min,MS(ES)891.9(M+H)。
实例616
((R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-
3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
[1050] 如下制备标题化合物(4.6mg，42％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和3-(溴甲
基)-3-甲基氧杂环丁烷(5mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.111min,MS(ES)781.80(M+H)。
实例617
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和3-(溴甲
基)-3-甲基氧杂环丁烷(5mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.111min,MS(ES)781.80(M+H)。
实例617
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1051] 如下制备标题化合物(15mg，91％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(溴甲基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)。LCMS:RT＝2.132min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例618
(R)-2-(5-(1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧
基乙基)-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.叔丁基3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-
基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(溴甲基)吡啶HBr(10mg，0.04mmol)。LCMS:RT＝2.132min,MS(ES)818.8(M+H)。
实例618
(R)-2-(5-(1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-甲氧
基乙基)-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,
5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.叔丁基3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-
基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯的制备
[1052] 如下制备标题化合物(100mg，69％)：遵循一般程序G，使用3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，0.27mmol)和1-Boc-3-(溴甲基)氮杂环丁
烷(136mg，0.54mmol)。LCMS:RT＝1.772min,MS(ES)481.8(M+H)。
步骤B.5-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚的制备
烷(136mg，0.54mmol)。LCMS:RT＝1.772min,MS(ES)481.8(M+H)。
步骤B.5-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚的制备
[1053] 在0℃下，将TFA(0.3mL)加入叔丁基3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(100mg，0.19mmol)在DCM(0.5mL)中
的溶液中。将反应在室温下搅拌1小时，浓缩，并用DCM稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物(75mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝
1.258min,MS(ES)437.8(M+H)。
步骤C.1-(3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲
基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮的制备
的溶液中。将反应在室温下搅拌1小时，浓缩，并用DCM稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物(75mg)，将其不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝
1.258min,MS(ES)437.8(M+H)。
步骤C.1-(3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲
基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮的制备
[1054] 在0℃下，将乙酰氯(19μL，0.26mmol)和DIPEA(48μL，0.27mmol)加入5-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚(75mg，0.17mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将反应加温至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水稀
释并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝
0-3％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，60％)。LCMS:RT＝1.407min,MS(ES)479.8(M+H)。步骤D.实例618
释并用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝
0-3％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，60％)。LCMS:RT＝1.407min,MS(ES)479.8(M+H)。步骤D.实例618
[1055] 如下制备标题化合物(22mg，44％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和1-(3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(49mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝
2.033min,MS(ES)889.9(M+H)。
实例619
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和1-(3-((3-(3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-
基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(49mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝
2.033min,MS(ES)889.9(M+H)。
实例619
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((4-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1056] 如下制备标题化合物(8.8mg，53％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶(10mg，0.04mmol)。LCMS:RT＝2.036min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例620
(R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-5-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶(10mg，0.04mmol)。LCMS:RT＝2.036min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例620
(R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-5-甲酸
[1057] 如下制备标题化合物(8.2mg，54％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-溴乙腈
(5mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.951min,MS(ES)755.80(M+H)。
实例621
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和2-溴乙腈
(5mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.951min,MS(ES)755.80(M+H)。
实例621
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸(第2洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[1058] 如下制备标题化合物(6.7mg，40％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.04mmol)，作为来自反相HPLC的第2洗脱异构体。LCMS:
RT＝2.034min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例622
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和2-(氯甲基)-6-甲基吡啶(10mg，0.04mmol)，作为来自反相HPLC的第2洗脱异构体。LCMS:
RT＝2.034min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例622
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-((6-甲基吡
啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸(第1洗脱阻转异构体，绝对构型未确定)
[1059] 沿实例621从反相HPLC分离作为第1洗脱异构体的标题化合物(5.2mg，11％)。LCMS:RT＝1.998min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例623
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吗啉代甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸
实例623
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(吗啉代甲基)-
1H-吲哚-2-甲酸
[1060] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(135mg，0.175mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入iPr2EtN(47μL，
34mg，0.263mmol)，随后加入MsCl(13.3μL，20mg，0.175mmol)。搅拌10分钟后，加入吗啉(46μL，46mg，0.53mmol)并再搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。遵循一般程序D进行后续皂化，得到标题化合物
(100mg，70％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.913,1.963min,MS(ES)810.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79–7.73(m,1H),7.51–7.46(m,0.9H),7.34–7.28(m,1.1H),7.16–7.12(m,
0.3H),7.02(br s,0.7H),6.97–6.90(m,0.7H),6.74–6.67(m,2H),4.71–4.64(m,0.3H),
4.36–4.29(m,0.7H),4.26–4.14(m,1.1H),4.11(s,0.9H),4.01(s,1.7H),4.00–3.94(m,
2.2H),3.81–3.77(m,2.4H),3.76(br s,0.9H),3.73–3.60(m,1.2H),3.59–3.54(m,4H),
3.53–3.45(m,2.2H),3.39–3.26(m,2H),3.25–3.15(m,1.2H),2.27–2.19(m,6H),2.15–2.10(m,2H),2.08–2.02(m,2.8H),2.01(s,0.8H),1.97(s,0.8H),1.92(s,0.7H),1.89(s,1.3H),
1.75–1.66(m,0.3H),1.63–1.44(m,0.7H),1.20–1.15(m,2.1H),1.09–1.03(m,1.3H)。
实例624
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚的制备
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(135mg，0.175mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入iPr2EtN(47μL，
34mg，0.263mmol)，随后加入MsCl(13.3μL，20mg，0.175mmol)。搅拌10分钟后，加入吗啉(46μL，46mg，0.53mmol)并再搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。遵循一般程序D进行后续皂化，得到标题化合物
(100mg，70％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.913,1.963min,MS(ES)810.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79–7.73(m,1H),7.51–7.46(m,0.9H),7.34–7.28(m,1.1H),7.16–7.12(m,
0.3H),7.02(br s,0.7H),6.97–6.90(m,0.7H),6.74–6.67(m,2H),4.71–4.64(m,0.3H),
4.36–4.29(m,0.7H),4.26–4.14(m,1.1H),4.11(s,0.9H),4.01(s,1.7H),4.00–3.94(m,
2.2H),3.81–3.77(m,2.4H),3.76(br s,0.9H),3.73–3.60(m,1.2H),3.59–3.54(m,4H),
3.53–3.45(m,2.2H),3.39–3.26(m,2H),3.25–3.15(m,1.2H),2.27–2.19(m,6H),2.15–2.10(m,2H),2.08–2.02(m,2.8H),2.01(s,0.8H),1.97(s,0.8H),1.92(s,0.7H),1.89(s,1.3H),
1.75–1.66(m,0.3H),1.63–1.44(m,0.7H),1.20–1.15(m,2.1H),1.09–1.03(m,1.3H)。
实例624
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚的制备
[1061] 如下制备粗标题化合物(150mg)：遵循一般程序G，使用3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(120mg，0.33mmol)和4-溴甲基四氢吡喃(117μL，
0.65mmol)。LCMS:RT＝1.517min,MS(ES)466.9(M+H)。
步骤B.实例624
0.65mmol)。LCMS:RT＝1.517min,MS(ES)466.9(M+H)。
步骤B.实例624
[1062] 如下制备标题化合物(26mg，53％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-((四氢-2H-吡喃-
4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(52mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.167min,MS
(ES)876.9(M+H)。
实例625
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-(2-甲氧基乙基)-5-(1-((四氢-2H-吡喃-
4-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(52mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.167min,MS
(ES)876.9(M+H)。
实例625
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1063] 如下制备标题化合物(14mg，89％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.04mmol)。LCMS:RT＝2.029min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例626
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-
1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(15mg，0.02mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(10mg，0.04mmol)。LCMS:RT＝2.029min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例626
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-
1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1064] 如下制备标题化合物(6.0mg，40％，3个步骤)：遵循实例591步骤D所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.018mmol)和N-甲基哌嗪(50μL，45mg，0.45mmol)。LCMS:RT＝
1.852,1.879min,MS(ES)837.9(M+H)。
实例627
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-乙基吡啶-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.018mmol)和N-甲基哌嗪(50μL，45mg，0.45mmol)。LCMS:RT＝
1.852,1.879min,MS(ES)837.9(M+H)。
实例627
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-乙基吡啶-2-基)甲
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1065] 如下制备标题化合物(39mg，61％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-(氯甲基)-4-乙基吡啶(21mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.07min,MS(ES)831(M+H)。
实例628
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(50mg，0.07mmol)和
2-(氯甲基)-4-乙基吡啶(21mg，0.14mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.07min,MS(ES)831(M+H)。
实例628
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1066] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，0.011mmol)在DCM(0.1mL)中的溶液中加入戴斯马丁氧化
剂试剂(5mg，0.011mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物再溶于DCM(0.2mL)和Et3N(0.04mL)中。将1-甲基哌嗪-2-酮(2.6μL，2.6mg，0.026mmol)和Na(OAc)3BH(4.7mg，0.022mmol)加入反应混合物中并在室温下搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液
淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用一般程序D进行随后的皂化，得到标题化合物(1.5mg，17％，3个步骤)。LCMS:RT＝1.856,1.895min,MS(ES)837.9(M+H)。
实例629
(R)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，0.011mmol)在DCM(0.1mL)中的溶液中加入戴斯马丁氧化
剂试剂(5mg，0.011mmol)并在室温下搅拌30分钟。将反应用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗产物再溶于DCM(0.2mL)和Et3N(0.04mL)中。将1-甲基哌嗪-2-酮(2.6μL，2.6mg，0.026mmol)和Na(OAc)3BH(4.7mg，0.022mmol)加入反应混合物中并在室温下搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液
淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用一般程序D进行随后的皂化，得到标题化合物(1.5mg，17％，3个步骤)。LCMS:RT＝1.856,1.895min,MS(ES)837.9(M+H)。
实例629
(R)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1067] 如下制备标题化合物(1.8mg，12％，3个步骤)：遵循实例591步骤D中所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.018mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(50μL，0.39mmol)。
LCMS:RT＝1.941,1.966min,MS(ES)865.8(M+H)。
实例630
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.018mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(50μL，0.39mmol)。
LCMS:RT＝1.941,1.966min,MS(ES)865.8(M+H)。
实例630
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1068] 如下制备标题化合物(2.1mg，14％，3个步骤)：遵循实例591步骤D中所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.018mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(50μL，0.44mmol)。LCMS:RT＝
1.966min,MS(ES)851.8(M+H)。
实例631
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.018mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(50μL，0.44mmol)。LCMS:RT＝
1.966min,MS(ES)851.8(M+H)。
实例631
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1069] 如下制备标题化合物(2.2mg，13％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)
和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.181min,MS(ES)827.8(M+H)。
实例632
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-
((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.020mmol)
和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.181min,MS(ES)827.8(M+H)。
实例632
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-
((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯
[1070] 如下制备标题化合物(105mg，35％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)和甲基4-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯
(300mg，0.74mmol)。LCMS:RT＝1.596,1.627min,MS(ES)817.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)和甲基4-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯
(300mg，0.74mmol)。LCMS:RT＝1.596,1.627min,MS(ES)817.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1071] 如下制备标题化合物(31mg，78％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(35mg，0.043mmol)
和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HBr(15mg，0.085mmol)。LCMS:RT＝1.314,1.343,1.403min,MS
(ES)922.8(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-((4-
甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
和2-(氯甲基)-4-甲基吡啶HBr(15mg，0.085mmol)。LCMS:RT＝1.314,1.343,1.403min,MS
(ES)922.8(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-((4-
甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1072] 如下制备标题化合物(16.2mg，58％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-4-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-
2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(31mg，0.034mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0093mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中氢化16小时。LCMS:RT＝0.902,0.860min(方法B),MS(ES)832.9
(M+H)。
步骤D.实例632
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4-甲基吡啶-
2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(31mg，0.034mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0093mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中氢化16小时。LCMS:RT＝0.902,0.860min(方法B),MS(ES)832.9
(M+H)。
步骤D.实例632
[1073] 如下制备标题化合物(10.8mg，63％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-羟基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯(11mg，0.013mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.977,2.005min,MS(ES)876.9(M+H)。
实例633
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
2-甲酸酯(11mg，0.013mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(5mg，0.036mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.977,2.005min,MS(ES)876.9(M+H)。
实例633
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1074] 如下制备标题化合物(9.6mg，58％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，
0.020mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂
化。LCMS:RT＝2.132,2.161min,MS(ES)876.9(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)(7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.88-6.83(m,
0.66H),6.74-6.70(m,0.34H),6.60(s,1.34H),6.58(s,0.66H),4.45-4.07(m,8H),4.01-
3.92(m,4H),3.91-3.81(m,3H),3.77-3.71(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.40(s,2H),3.39(s,
1H),3.37-3.30(m,2H),2.45(s,1H),2.35-2.31(m,2H),2.30(s,6H),2.29-2.25(m,2H),
2.20-2.09(m,3H),1.31-1.22(m,2H),1.21-1.11(m,1H)。
实例634
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，
0.020mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂
化。LCMS:RT＝2.132,2.161min,MS(ES)876.9(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)(7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.88-6.83(m,
0.66H),6.74-6.70(m,0.34H),6.60(s,1.34H),6.58(s,0.66H),4.45-4.07(m,8H),4.01-
3.92(m,4H),3.91-3.81(m,3H),3.77-3.71(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.40(s,2H),3.39(s,
1H),3.37-3.30(m,2H),2.45(s,1H),2.35-2.31(m,2H),2.30(s,6H),2.29-2.25(m,2H),
2.20-2.09(m,3H),1.31-1.22(m,2H),1.21-1.11(m,1H)。
实例634
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1075] 如下制备标题化合物(10.2mg，46％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.028mmol)和1-溴-2-
(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.182,
2.210min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例635
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.182,
2.210min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例635
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-5-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1076] 如下制备标题化合物(6.4mg，38％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.021mmol)和1-溴-
2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.292,
2.316min,MS(ES)811.8(M+H)。
实例636
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-
5-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(15mg，0.021mmol)和1-溴-
2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(10mg，0.054mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.292,
2.316min,MS(ES)811.8(M+H)。
实例636
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-
5-甲酸
[1077] 如下制备标题化合物(6.4mg，18％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.267min,MS(ES)710.8(M+H)。
实例637
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲
哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺的制备
a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.267min,MS(ES)710.8(M+H)。
实例637
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲
哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺的制备
[1078] 如下制备标题化合物(135mg，96％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺
(248mg，0.75mmol)和2-溴嘧啶(80mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.181min,MS(ES)281.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
(248mg，0.75mmol)和2-溴嘧啶(80mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.181min,MS(ES)281.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
[1079] 如下制备粗标题化合物(150mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(135mg，0.48mmol)。LCMS:RT＝1.384min,MS
(ES)406.8(M+H)。
步骤C.实例637
(ES)406.8(M+H)。
步骤C.实例637
[1080] 如下制备标题化合物(16mg，36％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二
甲基乙酰胺(45mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.123min,MS(ES)816.9(M+H)。
实例638
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-
基)乙酰胺的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二
甲基乙酰胺(45mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.123min,MS(ES)816.9(M+H)。
实例638
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-
基)乙酰胺的制备
[1081] 如下制备标题化合物(66mg，49％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(185mg，0.56mmol)和2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶(90mg，0.38mmol)。LCMS:RT＝
0.167min,MS(ES)361.0(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-
二甲基乙酰胺的制备
0.167min,MS(ES)361.0(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-
二甲基乙酰胺的制备
[1082] 如下制备粗标题化合物(100mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(66mg，
0.18mmol)。LCMS:RT＝0.199min,MS(ES)486.9(M+H)。
步骤C.实例638
0.18mmol)。LCMS:RT＝0.199min,MS(ES)486.9(M+H)。
步骤C.实例638
[1083] 如下制备标题化合物(14mg，27％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(54mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.943min,MS(ES)
896.8(M+H)。
实例639
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-((6-甲基吡啶-2-
基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-
吲哚-1-基)乙酰胺的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(54mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.943min,MS(ES)
896.8(M+H)。
实例639
(R)-2-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(1-((6-甲基吡啶-2-
基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
步骤A.N,N-二甲基-2-(5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-
吲哚-1-基)乙酰胺的制备
[1084] 如下制备标题化合物(130mg，98％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺
(175mg，0.53mmol)和2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶(90mg，
0.36mmol)。LCMS:RT＝1.069min,MS(ES)375.0(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-
基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
(175mg，0.53mmol)和2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶(90mg，
0.36mmol)。LCMS:RT＝1.069min,MS(ES)375.0(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-
基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
[1085] 如下制备标题化合物(100mg，58％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用N,N-二甲基-2-(5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酰胺
(130mg，0.35mmol)。LCMS:RT＝1.231min,MS(ES)500.8(M+H)。
步骤C.实例639
(130mg，0.35mmol)。LCMS:RT＝1.231min,MS(ES)500.8(M+H)。
步骤C.实例639
[1086] 如下制备标题化合物(35mg，69％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(56mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝
1.895min,MS(ES)910.9(M+H)。
实例640
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(56mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝
1.895min,MS(ES)910.9(M+H)。
实例640
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-
5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸酯的制备
[1087] 如下制备标题化合物(26mg，34％)：遵循一般程序F，使用甲基1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸酯(49mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)和MeI(21μL，0.34mmol)。LCMS:RT＝
1.083min,MS(ES)268.9(M+H)。
步骤B.实例640
1.083min,MS(ES)268.9(M+H)。
步骤B.实例640
[1088] 如下制备标题化合物(12mg，34％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.131MS(ES)710.8(M+H)。
实例641
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(丙-1-烯-
2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-
(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.131MS(ES)710.8(M+H)。
实例641
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(丙-1-烯-
2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-
(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1089] 向甲基(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(110mg，0.12mol)在(4:1)二噁烷/水(1.5mL)中
的溶液中加入2-异丙烯基硼酸频哪醇酯(41mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)和K2CO3(34mg，0.25mmol)。将反应在Ar下在90℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，CH2Cl2/甲醇＝0-3％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(75mg，71％)。LCMS:RT＝1.41min.,MS(ES)857(M+H)。
步骤B.实例641
哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(110mg，0.12mol)在(4:1)二噁烷/水(1.5mL)中
的溶液中加入2-异丙烯基硼酸频哪醇酯(41mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.01mmol)和K2CO3(34mg，0.25mmol)。将反应在Ar下在90℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，CH2Cl2/甲醇＝0-3％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(75mg，71％)。LCMS:RT＝1.41min.,MS(ES)857(M+H)。
步骤B.实例641
[1090] 如下制备标题化合物(63mg，75％)：遵循一般程序D，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝2.11min.,MS(ES)843(M+H)。
实例642
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-((4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝2.11min.,MS(ES)843(M+H)。
实例642
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1091] 如下制备标题化合物(40mg，96％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(37mg，0.11mmol)。
LCMS:RT＝2.301min,MS(ES)743.8(M+H)。
实例643
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚(37mg，0.11mmol)。
LCMS:RT＝2.301min,MS(ES)743.8(M+H)。
实例643
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[1092] 如下制备粗标题化合物(150mg)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(176mg，0.68mmol)和3-溴-1,5-
二甲基-1H-1,2,4-三唑(100mg，0.57mmol)。LCMS:RT＝1.153min,MS(ES)227.1(M+H)。
步骤B.5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
二甲基-1H-1,2,4-三唑(100mg，0.57mmol)。LCMS:RT＝1.153min,MS(ES)227.1(M+H)。
步骤B.5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
[1093] 如下制备粗标题化合物(190mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(150mg，0.66mmol)。LCMS:RT＝1.189min,MS
(ES)352.9(M+H)。
步骤C.实例643
(ES)352.9(M+H)。
步骤C.实例643
[1094] 如下制备标题化合物(28mg，66％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-甲
基-1H-吲哚(39mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.016min,MS(ES)762.9(M+H)。
实例644
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-
2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-碘-1-甲
基-1H-吲哚(39mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.016min,MS(ES)762.9(M+H)。
实例644
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-
2-甲酸
[1095] 如下制备标题化合物(22mg，62％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.200MS(ES)711.9(M+H)。
实例645
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲
哚-5-甲酸
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸酯
(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.200MS(ES)711.9(M+H)。
实例645
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吲
哚-5-甲酸
[1096] 如下制备标题化合物(7mg，51％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和4-(溴甲基)-
1,2-二氟苯(5mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.109min(方法B),MS
(ES)823.8(M+H)。
实例646
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-
2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶的制备
1,2-二氟苯(5mg，0.03mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.109min(方法B),MS
(ES)823.8(M+H)。
实例646
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(嘧啶-
2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶的制备
[1097] 将Cs2CO3(4.40g，13.5mmol)、CuI(257mg，1.35mmol)和2-溴嘧啶(1.40g，8.79mmol)加入5-溴-1H-1,2,4-三唑(1.00g，6.76mmol)在DMF(13.5mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下在Ar下搅拌18小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水
洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-70％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(340mg，22％)。LCMS:RT＝0.194min,MS(ES)226.0(M+H)。
步骤B.1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-70％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(340mg，22％)。LCMS:RT＝0.194min,MS(ES)226.0(M+H)。
步骤B.1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1098] 如下制备标题化合物(53mg，43％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(137mg，0.53mmol)和2-(3-
溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶(100mg，0.44mmol)。LCMS:RT＝1.373min,MS(ES)227.0(M+
H)。
步骤C.3-碘-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶(100mg，0.44mmol)。LCMS:RT＝1.373min,MS(ES)227.0(M+
H)。
步骤C.3-碘-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1099] 如下制备粗标题化合物(35mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(53mg，0.19mmol)。LCMS:RT＝1.614min,
MS(ES)402.9(M+H)。
步骤D.实例646
MS(ES)402.9(M+H)。
步骤D.实例646
[1100] 如下制备标题化合物(20mg，43％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-
1
3-基)-1H-吲哚(34mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.205min,MS(ES)812.8(M+H)。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝5.0Hz,1H),8.82(dd,J＝4.8,2.5Hz,2H),8.43(s,1H),8.28–
8.24(m,1H),7.67(dd,J＝8.6,2.7Hz1H),7.43(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),
7.27–7.22(m,1H),6.61(s,2H),4.47–4.51(m,1H),4.35–4.23(m,1H),3.99(t,J＝6.2Hz,
2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.66(t,J＝11.8Hz,1H),3.47–3.30(m,2H),2.29(s,6H),
2.24–2.17(m,5H),2.00(s,3H),1.26–1.20(m,3H)。
实例647
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(吡啶-
2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-
1
3-基)-1H-吲哚(34mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.205min,MS(ES)812.8(M+H)。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝5.0Hz,1H),8.82(dd,J＝4.8,2.5Hz,2H),8.43(s,1H),8.28–
8.24(m,1H),7.67(dd,J＝8.6,2.7Hz1H),7.43(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),
7.27–7.22(m,1H),6.61(s,2H),4.47–4.51(m,1H),4.35–4.23(m,1H),3.99(t,J＝6.2Hz,
2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.66(t,J＝11.8Hz,1H),3.47–3.30(m,2H),2.29(s,6H),
2.24–2.17(m,5H),2.00(s,3H),1.26–1.20(m,3H)。
实例647
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(吡啶-
2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1101] 如下制备标题化合物(58mg，14％)：遵循实例646步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(300mg，1.51mmol)和2-溴吡啶(144μL，1.51mmol)。
LCMS:RT＝2.205min,MS(ES)812.8(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
LCMS:RT＝2.205min,MS(ES)812.8(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1102] 如下制备标题化合物(58mg，69％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(58mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝
1.854min,MS(ES)401.8(M+H)。
步骤C.实例647
1.854min,MS(ES)401.8(M+H)。
步骤C.实例647
[1103] 如下制备标题化合物(30mg，67％产率)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(67mg，0.17mmol)。LCMS:RT＝2.357min,MS(ES)811.8(M+H)。
实例648
(R)-2-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-
(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(67mg，0.17mmol)。LCMS:RT＝2.357min,MS(ES)811.8(M+H)。
实例648
(R)-2-(5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-
(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1104] 如下制备标题化合物(60mg，96％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(78mg，0.30mmol)和2-溴-[1,
2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.25mmol)。LCMS:RT＝1.262min,MS(ES)249.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.25mmol)。LCMS:RT＝1.262min,MS(ES)249.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1105] 如下制备粗标题化合物(56mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(60mg，0.24mmol)。LCMS:RT＝1.605min,MS
(ES)374.8(M+H)。
步骤C.实例648
(ES)374.8(M+H)。
步骤C.实例648
[1106] 如下制备标题化合物(40mg，92％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶(52mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.182min,MS(ES)784.9(M+H)。H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.78–7.75(m,2H),
7.64–7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝6.8Hz,1H),6.70(s,
2H),4.53–4.48(m,1H),4.21–4.18(m,1H),4.05–3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝
4.5Hz,3H),3.72–3.67(m,1H),3.83–3.22(m,2H),2.19(s,6H),2.13–2.04(m,5H),1.99–
1.90(m,3H),1.13–1.11(m,3H)。
实例649
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)
甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶(52mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.182min,MS(ES)784.9(M+H)。H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.78–7.75(m,2H),
7.64–7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝6.8Hz,1H),6.70(s,
2H),4.53–4.48(m,1H),4.21–4.18(m,1H),4.05–3.98(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝
4.5Hz,3H),3.72–3.67(m,1H),3.83–3.22(m,2H),2.19(s,6H),2.13–2.04(m,5H),1.99–
1.90(m,3H),1.13–1.11(m,3H)。
实例649
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)
甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1107] 如下制备标题化合物(5.1mg，46％，3个步骤)：遵循实例628所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)和4-甲氧基哌啶(20μL，18.6mg，0.16mmol)。LCMS:RT＝
1.961,1.988min MS(ES)838.9(M+H)。
实例650
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((4-(2-甲氧基乙氧基)
哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)和4-甲氧基哌啶(20μL，18.6mg，0.16mmol)。LCMS:RT＝
1.961,1.988min MS(ES)838.9(M+H)。
实例650
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((4-(2-甲氧基乙氧基)
哌啶-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1108] 如下制备标题化合物(6.5mg，57％，3个步骤)：遵循实例628所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)和4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(20μL，约20mg，0.13)。LCMS:RT＝1.953,2.012min,MS(ES)882.9(M+H)。
实例651
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-
5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯的制备
哚-2-甲酸酯(10mg，0.013mmol)和4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(20μL，约20mg，0.13)。LCMS:RT＝1.953,2.012min,MS(ES)882.9(M+H)。
实例651
(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-
5-甲酸
步骤A.甲基3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯的制备
[1109] 如下制备标题化合物(61mg，80％)：遵循一般程序F，使用甲基1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯(49mg，0.28mmol)、NBS(51mg，0.28mmol)和MeI(53μL，0.85mmol)。LCMS:RT＝
1.077min,MS(ES)268.9(M+H)。
步骤B.实例651
1.077min,MS(ES)268.9(M+H)。
步骤B.实例651
[1110] 如下制备标题化合物(17mg，48％)：根据一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯(16mg，
0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.051MS(ES)710.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.89
(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(s,2H),4.52-4.45(m,1H),4.35-4.29(m,
1H),4.06-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.32-3.22(m,
1H),2.27(s,3H),2.24(s,6H),2.18(s,3H),2.15-2.03(m,2H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例652
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4,6-二甲基吡啶-2-
基)甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸
哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸酯(16mg，
0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.051MS(ES)710.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.89
(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(s,2H),4.52-4.45(m,1H),4.35-4.29(m,
1H),4.06-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.44-3.33(m,1H),3.32-3.22(m,
1H),2.27(s,3H),2.24(s,6H),2.18(s,3H),2.15-2.03(m,2H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例652
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-((4,6-二甲基吡啶-2-
基)甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1111] 如下制备标题化合物(8.8mg，49％)：遵循一般程序I，由乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17mg，0.02mmol)、
2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶盐酸盐(19mg，0.10mmol)，随后进行在实例605步骤B中所述的氢化程序。使用1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)使粗物质经受一般程序H，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.965min,MS(ES)890.8(M+H)。
实例653
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(嘧啶-5-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17mg，0.02mmol)、
2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶盐酸盐(19mg，0.10mmol)，随后进行在实例605步骤B中所述的氢化程序。使用1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)使粗物质经受一般程序H，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.965min,MS(ES)890.8(M+H)。
实例653
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(嘧啶-5-
基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚的制备
[1112] 如下制备标题化合物(100mg，95％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(129mg，0.50mmol)和5-溴嘧
啶(80mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.391min,MS(ES)210.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚的制备
啶(80mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.391min,MS(ES)210.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚的制备
[1113] 如下制备标题化合物(140mg，88％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚(100mg，0.48mmol)。LCMS:RT＝1.618min,MS(ES)335.8(M+H)。
步骤C.实例653
步骤C.实例653
[1114] 如下制备标题化合物(30mg，72％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚(22mg，
0.07mmol)。LCMS:RT＝2.231min,MS(ES)745.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,
2H),9.11(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,2H),7.53(s,1H),
7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.00–3.96(m,
2H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝6.2Hz,4H),3.37–3.18(m,2H),2.21(s,6H),2.11–2.03(m,
5H),1.98–1.89(m,3H),1.12(d,J＝5.7Hz,3H)。
实例654
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
甲基-1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚(22mg，
0.07mmol)。LCMS:RT＝2.231min,MS(ES)745.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,
2H),9.11(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,2H),7.53(s,1H),
7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(s,2H),4.57–4.52(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.00–3.96(m,
2H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝6.2Hz,4H),3.37–3.18(m,2H),2.21(s,6H),2.11–2.03(m,
5H),1.98–1.89(m,3H),1.12(d,J＝5.7Hz,3H)。
实例654
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
甲基-1H-吲哚-3-甲酸
[1115] 如下制备标题化合物(6.3mg，40％)：遵循一般程序I，由乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17mg，0.02mmol)、MeI(6μL，0.10mmol)，随后进行在实例605步骤B中所述的氢化程序。使用1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)使粗物质经受一般程序H，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.172min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例655
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.(4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17mg，0.02mmol)、MeI(6μL，0.10mmol)，随后进行在实例605步骤B中所述的氢化程序。使用1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)使粗物质经受一般程序H，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
2.172min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例655
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲
基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.(4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[1116] 如下制备粗标题化合物(70mg)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚(28mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.320min,MS(ES)816.8(M+H)。
步骤B.实例655
哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚(28mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.320min,MS(ES)816.8(M+H)。
步骤B.实例655
[1117] 如下制备标题化合物(31mg，49％)：遵循实例581步骤C所述的程序，使用(4R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲
基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(70mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝2.046min,MS(ES)732.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.31(br s,1H),7.88(t,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝
8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.46(dd,J＝13.1,3.5Hz,
1H),3.99(t,J＝5.7Hz,5H),3.83(s,6H),3.71–3.60(m,2H),3.39–3.22(m,2H),2.28(s,
3H),2.23(s,6H),2.18(s,3H),2.12–2.05(m,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例656
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-
甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(70mg，0.09mmol)。LCMS:RT＝2.046min,MS(ES)732.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.31(br s,1H),7.88(t,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝
8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),4.46(dd,J＝13.1,3.5Hz,
1H),3.99(t,J＝5.7Hz,5H),3.83(s,6H),3.71–3.60(m,2H),3.39–3.22(m,2H),2.28(s,
3H),2.23(s,6H),2.18(s,3H),2.12–2.05(m,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例656
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-
(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-
甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯的制备
[1118] 如下制备标题化合物(15mg，94％)：遵循一般程序I，由乙基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17mg，0.02mmol)、
1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)，随后进行在实例605步骤B中所述的氢化程序。LCMS:
RT＝2.131min,MS(ES)799.7(M+H)。
步骤B.实例656
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17mg，0.02mmol)、
1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)，随后进行在实例605步骤B中所述的氢化程序。LCMS:
RT＝2.131min,MS(ES)799.7(M+H)。
步骤B.实例656
[1119] 如下制备标题化合物(12mg，72％)：遵循一般程序H，由乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(15mg，0.018mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.178min,MS(ES)829.8(M+H)。
实例657
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-
3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(15mg，0.018mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(8μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:
RT＝2.178min,MS(ES)829.8(M+H)。
实例657
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-羟基乙基)-5-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-
3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1120] 如下制备标题化合物(28mg，95％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(24mg，0.033mmol)和
(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(20mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝2.199,2.232min(方法
B),MS(ES)883.9(M+H)。
步骤B.实例657
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(24mg，0.033mmol)和
(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(20mg，0.084mmol)。LCMS:RT＝2.199,2.232min(方法
B),MS(ES)883.9(M+H)。
步骤B.实例657
[1121] 在室温下，向甲基(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(28mg，0.032mmol)在
THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M，200uL，0.20mmol)，并将反应混合物搅拌4小时。将
LiOH(10mg，0.42mmol)加入反应中，随后加入MeOH(1mL)和H2O(1mL)。将反应加热至35℃并搅拌18小时。将粗反应用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离各层并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-
95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗反应产物，产生标题化合物(12.9mg，47％)。LCMS:RT＝2.196,
2.228min,MS(ES)755.8(M+H)。
实例658
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲基喹啉-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(28mg，0.032mmol)在
THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M，200uL，0.20mmol)，并将反应混合物搅拌4小时。将
LiOH(10mg，0.42mmol)加入反应中，随后加入MeOH(1mL)和H2O(1mL)。将反应加热至35℃并搅拌18小时。将粗反应用DCM/H2O(20mL，1:1)稀释。分离各层并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-
95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗反应产物，产生标题化合物(12.9mg，47％)。LCMS:RT＝2.196,
2.228min,MS(ES)755.8(M+H)。
实例658
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲基喹啉-3-甲酸
[1122] 如下制备标题化合物(23mg，63％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基8-溴-6-甲基喹啉-3-甲酸酯(16.8mg，
0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.232MS(ES)723.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(dd,J＝4.6&1.9Hz,1H),8.98(t,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.80-7.71(m,
2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,2H),4.69-4.49(m,1H),4.28-4.12(m,1H),3.96(t,J＝
6.3Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.66-3.53(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.23-3.13
(m,1H),2.55(s,3H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.03-2.01(m,2H),1.98
(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19(d,J＝5.9Hz,3H)。
实例659
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,3-
三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基8-溴-6-甲基喹啉-3-甲酸酯(16.8mg，
0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.232MS(ES)723.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(dd,J＝4.6&1.9Hz,1H),8.98(t,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.80-7.71(m,
2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,2H),4.69-4.49(m,1H),4.28-4.12(m,1H),3.96(t,J＝
6.3Hz,2H),3.78(s,1.5H),3.76(s,1.5H),3.66-3.53(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.23-3.13
(m,1H),2.55(s,3H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.04(s,1.5H),2.03-2.01(m,2H),1.98
(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19(d,J＝5.9Hz,3H)。
实例659
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,3-
三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
[1123] 如下制备标题化合物(100mg，53％)：遵循实例646步骤A所述的程序，使用1H-1,2,3-三唑μ(71.4L，1.23mmol)和5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(200mg，0.95mmol)。
LCMS:RT＝1.183min,MS(ES)200.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
LCMS:RT＝1.183min,MS(ES)200.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
[1124] 如下制备标题化合物(106mg，65％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝
1.512min,MS(ES)325.9(M+H)。
步骤C.实例659
1.512min,MS(ES)325.9(M+H)。
步骤C.实例659
[1125] 如下制备标题化合物(38mg，93％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯
并[3,2-b]吡啶(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.297min,MS(ES)735.9(M+H)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.07(d,J＝
7.4Hz,1H),7.96–7.94(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),
4.42–4.34(m,1H),4.27–4.22(m,2H),4.03–3.97(m,2H),3.93(s,3H),3.78(d,J＝8.6Hz,
3H),3.37–3.21(m,2H),2.23(s,6H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.16(d,J＝
5.7Hz,3H)。
实例660
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-
吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吡咯
并[3,2-b]吡啶(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.297min,MS(ES)735.9(M+H)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.07(d,J＝
7.4Hz,1H),7.96–7.94(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,2H),
4.42–4.34(m,1H),4.27–4.22(m,2H),4.03–3.97(m,2H),3.93(s,3H),3.78(d,J＝8.6Hz,
3H),3.37–3.21(m,2H),2.23(s,6H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.16(d,J＝
5.7Hz,3H)。
实例660
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-
甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-
吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-
2-甲酸酯
[1126] 如下制备标题化合物(72mg，47％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮(100mg，0.19mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，
0.37mmol)。LCMS:RT＝1.834min,MS(ES)815.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲
氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
哚-1(2H)-酮(100mg，0.19mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯(150mg，
0.37mmol)。LCMS:RT＝1.834min,MS(ES)815.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,
6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲
氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1127] 如下制备标题化合物(70mg，88％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.092mmol)和1-
溴-2-甲氧基乙烷(30mg，0.22mmol)。LCMS:RT＝1.932,1.959min(方法B),MS(ES)873.8(M+
H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基
乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
溴-2-甲氧基乙烷(30mg，0.22mmol)。LCMS:RT＝1.932,1.959min(方法B),MS(ES)873.8(M+
H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧
啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基
乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1128] 如下制备标题化合物(58mg，92％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯(70mg，0.12mmol)和Pd/C(10wt.％，20mg，0.019mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中氢化16小时。LCMS:RT＝1.515,1.550min,MS(ES)783.9(M+H)。
步骤D.实例660
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲
哚-2-甲酸酯(70mg，0.12mmol)和Pd/C(10wt.％，20mg，0.019mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中氢化16小时。LCMS:RT＝1.515,1.550min,MS(ES)783.9(M+H)。
步骤D.实例660
[1129] 如下制备标题化合物(9.4mg，47％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.026mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.491min,MS
(ES)783.9(M+H)。
实例661
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-4-甲酸
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，
0.026mmol)和MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.491min,MS
(ES)783.9(M+H)。
实例661
(R)-8-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-4-甲酸
[1130] 如下制备标题化合物(10mg，28％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基8-溴喹啉-4-甲酸酯(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.184MS(ES)709.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝4.8Hz,1H),8.69(d,J＝8.2Hz,1H),8.02-7.90(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.80(d,J＝
8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,2H),4.69-4.45(m,1H),
4.31-4.10(m,1H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.68-3.50(m,
1H),3.37-3.22(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.04(s,1.5H),
2.03-2.00(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19(d,J＝5.7Hz,3H)。
实例662
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-1,2,3-
三唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基8-溴喹啉-4-甲酸酯(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.184MS(ES)709.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝4.8Hz,1H),8.69(d,J＝8.2Hz,1H),8.02-7.90(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.80(d,J＝
8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,2H),4.69-4.45(m,1H),
4.31-4.10(m,1H),3.95(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.68-3.50(m,
1H),3.37-3.22(m,1H),3.21-3.08(m,1H),2.23(s,6H),2.13(s,1.5H),2.04(s,1.5H),
2.03-2.00(m,2H),1.98(s,1.5H),1.89(s,1.5H),1.19(d,J＝5.7Hz,3H)。
实例662
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-1,2,3-
三唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚的制备
[1131] 如下制备标题化合物(50mg，18％)：遵循实例646步骤A所述的程序，使用1H-1,2,3-三唑(108μL，1.86mmol)和5-溴-1-甲基-1H-吲哚(300mg，1.43mmol)。LCMS:RT＝
1.516min,MS(ES)199.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚的制备
1.516min,MS(ES)199.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚的制备
[1132] 如下制备标题化合物(80mg，98％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚(50mg，0.25mmol)。LCMS:RT＝1.830min,MS(ES)324.9(M+H)。
步骤C.实例662
步骤C.实例662
[1133] 如下制备标题化合物(31mg，75％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚
(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.345min,MS(ES)734.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.04–8.02(m,3H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),
7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.52–4.46(m,1H),4.20–4.12
(m,1H),4.02–3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J＝5.2Hz,3H),3.70–3.65(m,1H),3.36–
3.19(m,2H),2.21(s,6H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例663
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吲哚
(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.345min,MS(ES)734.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.04–8.02(m,3H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),
7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.52–4.46(m,1H),4.20–4.12
(m,1H),4.02–3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J＝5.2Hz,3H),3.70–3.65(m,1H),3.36–
3.19(m,2H),2.21(s,6H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例663
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-
1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1134] 如下制备标题化合物(96mg，74％)：遵循一般程序C，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.15mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(70mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.616min,MS(ES)866.8(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.15mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(70mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.616min,MS(ES)866.8(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1135] 如下制备标题化合物(80mg，93％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(96mg，0.11mmol)和Pd/C(10wt.％，15mg，0.014mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化16小时。LCMS:RT＝1.155min,MS(ES)
776.8(M+H)。
步骤C.实例663
基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(96mg，0.11mmol)和Pd/C(10wt.％，15mg，0.014mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化16小时。LCMS:RT＝1.155min,MS(ES)
776.8(M+H)。
步骤C.实例663
[1136] 如下制备标题化合物(8.4mg，37％)：遵循一般程序J，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-甲基-2-(1-甲
基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(20mg，0.026mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(15mg，0.13mmol)。LCMS:RT＝0.962min,MS(ES)872.8(M+H)。
实例664
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-1,2,3-
三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮(20mg，0.026mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(15mg，0.13mmol)。LCMS:RT＝0.962min,MS(ES)872.8(M+H)。
实例664
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-1,2,3-
三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
[1137] 从实例659步骤A分离标题化合物(100mg)。LCMS:RT＝0.195min,MS(ES)200.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
[1138] 如下制备粗标题化合物(175mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.272min,
MS(ES)325.9(M+H)。
步骤C.实例664
MS(ES)325.9(M+H)。
步骤C.实例664
[1139] 如下制备标题化合物(23mg，56％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯
并[3,2-b]吡啶(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.295min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例665
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-1H-吡咯
并[3,2-b]吡啶(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.295min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例665
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲
基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
[1140] 如下制备标题化合物(49mg，86％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(53mg，0.065mmol)
和1-溴-2-甲氧基乙烷(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝1.829,1.858min(方法B),MS(ES)875.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1H-吲
哚-2-甲酸酯
和1-溴-2-甲氧基乙烷(25mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝1.829,1.858min(方法B),MS(ES)875.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1H-吲
哚-2-甲酸酯
[1141] 如下制备标题化合物(43mg，98％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-
吲哚-2-甲酸酯(49mg，0.056mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0093mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化16小时。LCMS:RT＝1.461,1.485min,MS(ES)
785.8(M+H)。
步骤C.实例665
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-
吲哚-2-甲酸酯(49mg，0.056mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，0.0093mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化16小时。LCMS:RT＝1.461,1.485min,MS(ES)
785.8(M+H)。
步骤C.实例665
[1142] 如下制备标题化合物(7.8mg，39％)：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.025mmol)和
MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.262min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例666
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸酯(20mg，0.025mmol)和
MeI(10mg，0.070mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.262min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例666
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
[1143] 如下制备标题化合物(17mg，48％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴喹啉-2-甲酸酯(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.223MS(ES)709.9(M+H)。
实例667
(R)-2-((5-羧基-3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-
1-基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基7-溴喹啉-2-甲酸酯(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.223MS(ES)709.9(M+H)。
实例667
(R)-2-((5-羧基-3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧
代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-
1-基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓
[1144] 如下制备标题化合物(3.6mg，29％)：根据一般程序I，使用甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
酯(10mg，0.013mmol)和MeI(4μL，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.913min,MS(ES)808.9(M+H)。
实例668
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,3-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
酯(10mg，0.013mmol)和MeI(4μL，0.056mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.913min,MS(ES)808.9(M+H)。
实例668
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,3-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚的制备
[1145] 从实例662步骤A分离标题化合物(75mg，27％)。LCMS:RT＝1.335min,MS(ES)199.2(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚的制备
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚的制备
[1146] 如下制备标题化合物(60mg，54％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚(75mg，0.38mmol)。LCMS:RT＝1.509min,MS(ES)324.9(M+H)。
步骤C.实例668
步骤C.实例668
[1147] 如下制备标题化合物(35mg，86％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚
(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.212min,MS(ES)734.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.92–7.90(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,2H),7.60(s,1H),7.29(d,J＝
8.5Hz,1H),6.72(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.87(s,
3H),3.77(d,J＝5.3Hz,3H),3.71–3.63(m,1H),3.35–3.18(m,2H),2.22(s,6H),2.11–2.02(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例669
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-吲哚
(27mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.212min,MS(ES)734.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.92–7.90(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(s,2H),7.60(s,1H),7.29(d,J＝
8.5Hz,1H),6.72(s,2H),4.55–4.50(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.87(s,
3H),3.77(d,J＝5.3Hz,3H),3.71–3.63(m,1H),3.35–3.18(m,2H),2.22(s,6H),2.11–2.02(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例669
(R)-4-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)喹啉-2-甲酸
[1148] 如下制备标题化合物(28mg，79％)：根据一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基4-溴喹啉-2-甲酸酯(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.489min(方法B),MS(ES)709.9(M+H)。
实例670
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(4-甲基
嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-甲基嘧啶的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(27mg，0.05mmol)和甲基4-溴喹啉-2-甲酸酯(16mg，0.06mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.489min(方法B),MS(ES)709.9(M+H)。
实例670
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(4-甲基
嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-甲基嘧啶的制备
[1149] 如下制备标题化合物(234mg，28％)：遵循实例646步骤A所述的程序，使用2-溴甲基嘧啶(775mg，4.48mmol)和5-溴-1H-1,2,4-三唑(510mg，3.45mmol)。LCMS:RT＝1.125min,MS(ES)240.0(M+H)。
步骤B.1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
步骤B.1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1150] 如下制备标题化合物(100mg，69％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(192mg，0.75mmol)和2-(3-
溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-甲基嘧啶(120mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.409min,MS(ES)
291.1(M+H)。
步骤C.3-碘-1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制
备
溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-甲基嘧啶(120mg，0.50mmol)。LCMS:RT＝1.409min,MS(ES)
291.1(M+H)。
步骤C.3-碘-1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制
备
[1151] 如下制备标题化合物(135mg，94％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(100mg，0.34mmol)。LCMS:RT＝
1.709min,MS(ES)416.8(M+H)。
步骤D.实例670
1.709min,MS(ES)416.8(M+H)。
步骤D.实例670
[1152] 如下制备标题化合物(36mg，78％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(35mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.294min,MS(ES)826.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝3.4Hz,1H),8.76(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝4.3Hz,1H),
8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,
1H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(s,2H),4.53–4.47(m,1H),4.21–
4.15(m,1H),4.00–3.97(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝4.7Hz,3H),3.73–3.67(m,1H),
3.39–3.20(m,2H),2.58(s,3H),2.12–2.04(m,5H),1.98–1.89(m,3H),1.13–1.11(m,3H)。
实例671
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(35mg，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.294min,MS(ES)826.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝3.4Hz,1H),8.76(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(d,J＝4.3Hz,1H),
8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,
1H),7.45(d,J＝4.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(s,2H),4.53–4.47(m,1H),4.21–
4.15(m,1H),4.00–3.97(m,2H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝4.7Hz,3H),3.73–3.67(m,1H),
3.39–3.20(m,2H),2.58(s,3H),2.12–2.04(m,5H),1.98–1.89(m,3H),1.13–1.11(m,3H)。
实例671
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-(二甲基氨基)乙氧
基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1153] 如下制备标题化合物(3.7mg，22％)：遵循一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(9.3mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.969min,MS(ES)842.9(M+H)。
实例672
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-3-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙-1-胺氢溴酸盐(9.3mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.969min,MS(ES)842.9(M+H)。
实例672
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1154] 如下制备标题化合物(6mg，38％)：遵循实例673中所述的程序，由乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-
甲酸酯(17mg，0.02mmol)、MeI(6μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。从反相HPLC纯化中分离作为第二洗脱异构体的标题化合物。LCMS:RT＝2.239min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例673
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-3-甲酸
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-
甲酸酯(17mg，0.02mmol)、MeI(6μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。从反相HPLC纯化中分离作为第二洗脱异构体的标题化合物。LCMS:RT＝2.239min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例673
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1155] 如下制备标题化合物(5mg，32％)：遵循一般程序H，由乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)、甲基碘(6μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。从反相HPLC纯化中分离作为第一洗脱异构体的标题化合物。LCMS:RT＝2.206min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例674
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-
1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)、甲基碘(6μL，0.08mmol)，随后使用一般程序D皂化。从反相HPLC纯化中分离作为第一洗脱异构体的标题化合物。LCMS:RT＝2.206min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例674
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-
1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[1156] 如下制备标题化合物(15mg，17％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(105mg，0.41mmol)和3-溴-5-
(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(70mg，0.34mmol)。LCMS:RT＝1.363min,MS(ES)
257.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的
制备
(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(70mg，0.34mmol)。LCMS:RT＝1.363min,MS(ES)
257.1(M+H)。
步骤B.3-碘-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的
制备
[1157] 如下制备标题化合物(22mg，定量的)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(15mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝1.517min,MS(ES)382.9(M+H)。
步骤C.实例674
步骤C.实例674
[1158] 如下制备标题化合物(27mg，61％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(22mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.212min,MS(ES)792.9(M+H)。
实例675
(R)-2-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-
(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-5-(5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(22mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.212min,MS(ES)792.9(M+H)。
实例675
(R)-2-(5-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-氯-10-(3-
(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的制备
[1159] 如下制备标题化合物(83mg，95％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(109mg，0.42mmol)和3-溴-
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg，0.35mmol)。LCMS:RT＝0.210min,MS(ES)249.1(M+H)。
步骤B.3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的制备
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(70mg，0.35mmol)。LCMS:RT＝0.210min,MS(ES)249.1(M+H)。
步骤B.3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶的制备
[1160] 如下制备标题化合物(75mg，60％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(83mg，0.33mmol)。LCMS:RT＝1.133min,MS(ES)374.8(M+H)。
步骤C.实例675
步骤C.实例675
[1161] 如下制备标题化合物(50mg，86％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.07mmol)和3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶(36mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝2.081min,MS(ES)784.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.57(m,1H),7.96(s,1H),7.92–7.87(m,1H),7.75(t,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.11–
7.06(m,1H),6.69(s,2H),4.53–4.49(m,1H),4.19–4.10(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.90(s,
3H),3.77–3.70(m,4H),3.33–3.20(m,2H),2.20(s,6H),2.10–2.01(m,5H),1.96–1.87(m,
3H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例676
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(2-
(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.07mmol)和3-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶(36mg，0.10mmol)。LCMS:RT＝2.081min,MS(ES)784.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.57(m,1H),7.96(s,1H),7.92–7.87(m,1H),7.75(t,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.11–
7.06(m,1H),6.69(s,2H),4.53–4.49(m,1H),4.19–4.10(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.90(s,
3H),3.77–3.70(m,4H),3.33–3.20(m,2H),2.20(s,6H),2.10–2.01(m,5H),1.96–1.87(m,
3H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例676
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(2-
(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸
[1162] 如下制备标题化合物(11mg，61％)：遵循一般程序H，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和1-(2-溴乙基)-4-甲基哌嗪二氢溴酸盐(15mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.887min,MS(ES)897.9(M+H)。
实例677
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲
氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-甲酰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-甲酸酯
(17mg，0.02mmol)和1-(2-溴乙基)-4-甲基哌嗪二氢溴酸盐(15mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.887min,MS(ES)897.9(M+H)。
实例677
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(甲
氧基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-甲酰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[1163] 向1-(叔丁基)2-乙基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(67mg，0.17mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(129μL，194mg，1.7mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
向粗产物在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(366mg，1.08mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(78L，
114mg，0.82mmol)μ并在40℃下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。
将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-60％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(29mg，49％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.893min,MS(ES)353.9(M+H)。
步骤B.乙基7-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的
制备。
向粗产物在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(366mg，1.08mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(78L，
114mg，0.82mmol)μ并在40℃下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。
将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝
0-60％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(29mg，49％，2个步骤)。LCMS:RT＝1.893min,MS(ES)353.9(M+H)。
步骤B.乙基7-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的
制备。
[1164] 如下制备标题化合物(30mg，68％，2个步骤)：遵循实例544步骤A所述的通过NaBH4进行的还原和通过MOMCl进行的OH保护，使用乙基7-溴-5-甲酰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(29mg，0.082mmol)。LCMS:RT＝2.010min,MS(ES)399.9(M+H)。
步骤C.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
步骤C.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[1165] 如下制备标题化合物(8mg，24％，2个步骤)：遵循实例591步骤C所述的程序，使用乙基7-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.075mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝
1.574,1.595,1.643min,(方法B)MS(ES)813.9(M+H)。
步骤D.实例677。
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.075mmol)。LCMS:RT＝
1.574,1.595,1.643min,(方法B)MS(ES)813.9(M+H)。
步骤D.实例677。
[1166] 如下制备标题化合物(2.2mg，27％，2个步骤)：遵循实例595所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，0.01mmol)和MeI(3.0mg，0.021mmol)。LCMS:RT＝2.245,
2.272,2.318min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例678
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，0.01mmol)和MeI(3.0mg，0.021mmol)。LCMS:RT＝2.245,
2.272,2.318min,MS(ES)799.9(M+H)。
实例678
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)
乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1167] 如下制备标题化合物(8mg，29％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(27mg，0.037mmol)和1-
溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(30mg，0.16mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.517,1.552min,MS(ES)813.9(M+H)。
实例679
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-
1H-四唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(30mg，0.16mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.517,1.552min,MS(ES)813.9(M+H)。
实例679
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-
1H-四唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
[1168] 将5-甲基-1H-四唑(60mg，0.71mmol)、CuI(68mg，0.36mmol)、K2CO3(308mg，2.23mmol)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(79μL，0.36mmol)加入5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(196mg，0.93mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下在Ar下搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将水加入滤液中并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-2％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(90mg，59％)。LCMS:RT＝0.205min,MS(ES)215.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
[1169] 如下制备粗标题化合物(90mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(5-甲基-2H-四唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(90mg，0.42mmol)。LCMS:RT＝1.411min,
MS(ES)340.9(M+H)。
步骤C.实例679
MS(ES)340.9(M+H)。
步骤C.实例679
[1170] 如下制备标题化合物(38mg，64％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.07mmol)和3-碘-1-甲基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-1H-吡咯
并[3,2-b]吡啶(38mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.315min,MS(ES)750.9(M+H)。
实例680
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)-2-甲基亚肼基)丙酸酯的制
备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.07mmol)和3-碘-1-甲基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-1H-吡咯
并[3,2-b]吡啶(38mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.315min,MS(ES)750.9(M+H)。
实例680
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)-2-甲基亚肼基)丙酸酯的制
备
[1171] 在0℃下，向甲基(E)-2-(2-(4-乙酰胺基-2-溴苯基)亚肼基)丙酸酯(500mg，1.53mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(245mg，6.12mmol)，随后加入MeI(285μL，
4.6mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌5小时。将反应通过倒入盐水中淬灭并用EtOAc
萃取。将有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(430mg，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.50(s,1H),7.22(m,1H),7.14(s,
1H),3.87(s,2H),3.39(s,3H),3.26(s,1H),1.92(s,3H),1.70(s,1H)。
步骤B.甲基7-溴-1-甲基-5-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
4.6mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌5小时。将反应通过倒入盐水中淬灭并用EtOAc
萃取。将有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(430mg，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.50(s,1H),7.22(m,1H),7.14(s,
1H),3.87(s,2H),3.39(s,3H),3.26(s,1H),1.92(s,3H),1.70(s,1H)。
步骤B.甲基7-溴-1-甲基-5-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1172] 将甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(N-甲基乙酰胺基)苯基)-2-甲基亚肼基)丙酸酯(150mg，0.42mmol)在冰醋酸(8mL)和PPA(0.5mL)中的溶液在90℃下加热1小时。浓缩反应混合物，并将残余物用水稀释。用EtOAc萃取混合物，并浓缩有机层。通过快速层析(Combi-
flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，70％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.37(s,1H),4.38(s,3H),3.87(s,3H),3.15(s,3H),
1.76(s.3H)。
步骤C.甲基7-溴-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，70％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.37(s,1H),4.38(s,3H),3.87(s,3H),3.15(s,3H),
1.76(s.3H)。
步骤C.甲基7-溴-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1173] 向甲基7-溴-1-甲基-5-(N-甲基乙酰胺基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(100mg，0.30mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl(2mL，二噁烷中4M)。将反应混合物在55℃下搅拌3小时，然后浓缩，得到标题化合物(83mg，95％)，将其不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES)297/
299(M+H)。
步骤D.甲基7-溴-5-(乙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
299(M+H)。
步骤D.甲基7-溴-5-(乙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1174] 向甲基7-溴-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(40mg，0.134mmol)在DCE(2mL)中的溶液中加入乙醛(0.2mmol)并在室温下搅拌30分钟。将NaBH(OAc)3(0.27mmol)加
入反应混合物中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ES)325.3/
327.3(M+H)。
步骤E.实例680
入反应混合物中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ES)325.3/
327.3(M+H)。
步骤E.实例680
[1175] 如下制备标题化合物(28％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-5-(乙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使
用一般程序D皂化。MS(ES)769.2(M+H)。
实例681
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-5-(乙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后使
用一般程序D皂化。MS(ES)769.2(M+H)。
实例681
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚的制备
[1176] 如下制备粗标题化合物(43mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚(31mg，0.16mmol)。LCMS:RT＝1.469min,MS(ES)324.9(M+
H)。
步骤B.实例681
H)。
步骤B.实例681
[1177] 如下制备标题化合物(30mg，73％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚
(23mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.263min,MS(ES)734.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,2H),7.57(s,
1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.54–4.48(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J＝5.3Hz,3H),3.70–3.63(m,1H),3.36–3.18(m,2H),2.22(s,
6H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例682
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.甲基7-溴-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚
(23mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.263min,MS(ES)734.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,2H),7.57(s,
1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,2H),4.54–4.48(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.77(d,J＝5.3Hz,3H),3.70–3.63(m,1H),3.36–3.18(m,2H),2.22(s,
6H),2.12–2.03(m,5H),1.97–1.88(m,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例682
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1H-1,2,4-
三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮
步骤A.甲基7-溴-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1178] 如下制备标题化合物：遵循实例680步骤D所述的程序，使用甲基7-溴-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸酯和2-甲氧基乙醛。MS(ES)355.3/357.3(M+H)。
步骤E.实例682
步骤E.实例682
[1179] 如下制备标题化合物(36％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯，随后使用一般程序D皂化。1H-NMR(MeOH-d4)δ8.02(s,0.6H),7.91(s,0.4H),7.80(d,
1H,J＝12Hz),7.58(s,0.4),749(d,1H,J＝12Hz),7.35-7.32(两个s,2H),6.63和6.61(两个
s,总2H),4.46-4.23(m,1H),4.23和4.22(两个s,总1H),4.09(两个s,总2H),4.00(m,2H),
3.81(s,1H),3.76-3.61(m,6H),3.40(两个s,总3H),2.67(两个s,6H),2.25(s,6H),2.18-
2.15(两个s,总3H),2.02(m,2H),2.00(两个s,总3H),1.31(d,2H,J＝8Hz),1.19(d,1H,J＝
8Hz)；MS(ES)799.2(M+H)
实例683
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(二甲基氨基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯，随后使用一般程序D皂化。1H-NMR(MeOH-d4)δ8.02(s,0.6H),7.91(s,0.4H),7.80(d,
1H,J＝12Hz),7.58(s,0.4),749(d,1H,J＝12Hz),7.35-7.32(两个s,2H),6.63和6.61(两个
s,总2H),4.46-4.23(m,1H),4.23和4.22(两个s,总1H),4.09(两个s,总2H),4.00(m,2H),
3.81(s,1H),3.76-3.61(m,6H),3.40(两个s,总3H),2.67(两个s,6H),2.25(s,6H),2.18-
2.15(两个s,总3H),2.02(m,2H),2.00(两个s,总3H),1.31(d,2H,J＝8Hz),1.19(d,1H,J＝
8Hz)；MS(ES)799.2(M+H)
实例683
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(二甲基氨基)-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基7-溴-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1180] 如下制备标题化合物：遵循实例680步骤D所述的程序，使用甲基7-溴-1-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸酯和甲醛。MS(ES)311.3/313.3(M+H)。
步骤E.实例683
步骤E.实例683
[1181] 如下制备标题化合物(23％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后用一般
程序D皂化。MS(ES)755.3(M+H)。
实例684
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-
2H-四唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基7-溴-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯，随后用一般
程序D皂化。MS(ES)755.3(M+H)。
实例684
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-
2H-四唑-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
[1182] 沿实例679从步骤C获得标题化合物(11mg，19％产率)。LCMS:RT＝2.380min,MS(ES)772.8(M+Na)。
实例685
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-8-甲基-3,4-二氢-1H-[1,
4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-1-酮
实例685
(R)-6-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-8-甲基-3,4-二氢-1H-[1,
4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-1-酮
[1183] 如下制备标题化合物(25mg，43％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.10mmol)和
1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(49mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.55min,MS(ES)738(M+H)。
实例686
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.10mmol)和
1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(49mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.55min,MS(ES)738(M+H)。
实例686
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(3-甲氧基丙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
[1184] 如下制备标题化合物(25mg，43％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.10mmol)和
1-溴-3-甲氧基丙烷(39mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.55min,MS
(ES)784(M+H)。
实例687
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-四唑-
5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并
[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(75mg，0.10mmol)和
1-溴-3-甲氧基丙烷(39mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.55min,MS
(ES)784(M+H)。
实例687
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-四唑-
5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并
[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺的制备
[1185] 如下制备标题化合物(13mg，93％)：根据一般程序E，使用(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(14mg，
0.02mmol)和氨(100μL，甲醇中2M)。LCMS:RT＝1.873min,MS(ES)711.8(M+H)。步骤B.(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲
腈的制备
0.02mmol)和氨(100μL，甲醇中2M)。LCMS:RT＝1.873min,MS(ES)711.8(M+H)。步骤B.(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲
腈的制备
[1186] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并
[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(13mg，0.018mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(7μL，
0.04mmol)、三乙胺(6μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水(10mL)加入混合物中并在DCM中萃取。将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(10mg，78％)。LCMS:RT＝
1.604min(方法B),MS(ES)693.90(M+H)。
步骤C.实例687
[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(13mg，0.018mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(7μL，
0.04mmol)、三乙胺(6μL，0.04mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将水(10mL)加入混合物中并在DCM中萃取。将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物(10mg，78％)。LCMS:RT＝
1.604min(方法B),MS(ES)693.90(M+H)。
步骤C.实例687
[1187] 向(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡咯并
[3,2-b]吡啶-5-甲腈(10mg，0.014mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入叠氮化钠(6.5mg，
0.11mmol)、氯化铵(5.5mg，0.11)，并将该混合物在120℃下加热6小时。将反应混合物在DCM中萃取，干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物(7mg，68％)。LCMS:RT＝1.342min(方法B),MS
(ES)736.9(M+H)。
实例688
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((噻唑-4-基甲
氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[3,2-b]吡啶-5-甲腈(10mg，0.014mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入叠氮化钠(6.5mg，
0.11mmol)、氯化铵(5.5mg，0.11)，并将该混合物在120℃下加热6小时。将反应混合物在DCM中萃取，干燥并浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度至35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化粗品，得到标题化合物(7mg，68％)。LCMS:RT＝1.342min(方法B),MS
(ES)736.9(M+H)。
实例688
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((噻唑-4-基甲
氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1188] 如下制备标题化合物(5.0mg，43％，2个步骤)：遵循实例607所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(5mg，0.021mmol)。LCMS:RT＝
2.145,2.172,2.224min,MS(ES)838.8(M+H)。
实例689
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-四唑-
2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚的制备
哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(5mg，0.021mmol)。LCMS:RT＝
2.145,2.172,2.224min,MS(ES)838.8(M+H)。
实例689
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(2H-四唑-
2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮
步骤A.1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚的制备
[1189] 在Ar下，将1-甲基-1H-吲哚-5-四氟硼酸重氮盐(200mg，0.82mmol)和AgNO3(208mg，1.22mmol)悬浮在THF(4mL)中，并在-78℃下冷却。滴加Et3N(171μL，1.22mmol)并搅拌10分钟，然后缓慢加入TMSCHN2(408μL，0.98mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时并加温至室温。加入CsF(124mg，0.82mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入EtOAc和盐水，并将有机相分离，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，30％)。LCMS:RT＝1.493min,MS(ES)200.1(M+H)。
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚的制备
步骤B.3-碘-1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚的制备
[1190] 如下制备粗标题化合物(45mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚(50mg，0.25mmol)。LCMS:RT＝1.752min,MS(ES)325.9(M+H)。
步骤C.实例689
步骤C.实例689
[1191] 如下制备标题化合物(35mg，86％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚(24mg，
0.07mmol)。LCMS:RT＝2.279min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例690
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-
2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-1-甲基-5-(2H-四唑-2-基)-1H-吲哚(24mg，
0.07mmol)。LCMS:RT＝2.279min,MS(ES)735.9(M+H)。
实例690
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-
2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
[1192] 向叔丁基(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(201mg，1.0mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入Et3N(279μL，2.0mmol)，随后加入MsCl(117μL，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩，并通过快速层析
(Combi-flash Rf，Hex 100％)纯化，得到标题化合物(166mg，59％)。LCMS RT＝1.589min,MS(ES)224.1(M+H-56)。
步骤B.甲基1-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((S)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
(Combi-flash Rf，Hex 100％)纯化，得到标题化合物(166mg，59％)。LCMS RT＝1.589min,MS(ES)224.1(M+H-56)。
步骤B.甲基1-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((S)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[1193] 如下制备标题化合物(12mg，96％)：根据一般程序I，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和甲基叔丁
基(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.03mmol)。LCMS:RT＝
1.864min(方法B),MS(ES)894.90(M+H)。
步骤C.甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-吡咯
烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(15mg，0.02mmol)和甲基叔丁
基(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.03mmol)。LCMS:RT＝
1.864min(方法B),MS(ES)894.90(M+H)。
步骤C.甲基3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-吡咯
烷-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯的制备
[1194] 向甲基1-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((S)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(12mg，0.013mmol)在DCM(1mL)中的
溶液中加入TFA(200μL，2.61mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)洗涤并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(10mg，90％)。LCMS RT＝1.892min,MS(ES)794.8(M+H)。
步骤D.实例690
氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(12mg，0.013mmol)在DCM(1mL)中的
溶液中加入TFA(200μL，2.61mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)洗涤并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-100％梯度)纯化，得到标题化合物(10mg，90％)。LCMS RT＝1.892min,MS(ES)794.8(M+H)。
步骤D.实例690
[1195] 向3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-吡咯烷-
2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.012mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入Et3N(4μ
L，0.028mmol)和甲醛(1mg，0.028mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用水(3mL)洗涤并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩，并使用一般程序D皂化，产生标题化合物(7.7mg，
69％)。LCMS:RT＝1.918MS(ES)794.9(M+H)。
实例691
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(甲氧基甲基)-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.012mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入Et3N(4μ
L，0.028mmol)和甲醛(1mg，0.028mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用水(3mL)洗涤并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩，并使用一般程序D皂化，产生标题化合物(7.7mg，
69％)。LCMS:RT＝1.918MS(ES)794.9(M+H)。
实例691
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(甲氧基甲基)-1-(吡
啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[1196] 如下制备标题化合物(52mg，47％，2个步骤)：遵循实例544步骤A所述的程序，使用1-(叔丁基)2-乙基7-溴-5-甲酰基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(127mg，0.32mmol)。LCMS:RT＝
1.796min,MS(ES)341.9(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
1.796min,MS(ES)341.9(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备。
[1197] 如下制备标题化合物(10mg，13％，2个步骤)：遵循一般偶联程序A，使用乙基7-溴-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.088mmol)和(R)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(47mg，0.088mmol)，随后使用一般程序I用2-(溴甲基)吡啶HBr
(19mg，0.075mmol)进行NH烷基化，通过用K2CO3(31mg，0.225mmol)代替Cs2CO3。LCMS:RT＝
2.277,2.333min,MS(ES)890.9(M+H)。
步骤C.实例691.
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(47mg，0.088mmol)，随后使用一般程序I用2-(溴甲基)吡啶HBr
(19mg，0.075mmol)进行NH烷基化，通过用K2CO3(31mg，0.225mmol)代替Cs2CO3。LCMS:RT＝
2.277,2.333min,MS(ES)890.9(M+H)。
步骤C.实例691.
[1198] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-((甲氧基甲
氧基)甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(9mg，0.041mmol)在THF(0.25mL)和
MeOH(0.15mL)中的溶液中加入浓HCl(0.02mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应用饱和
NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于DMF(0.5mL)中，并在0℃下加入NaH(3.0mg，0.061mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入MeI(3.8μL，8.7mg，0.061mmol)，然后加温至室温并搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。遵循一般程序D进行后续皂化，得到标题化合物(6.5mg，30％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.035,2.057min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例692
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((氧杂环丁烷-
3-基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
氧基)甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(9mg，0.041mmol)在THF(0.25mL)和
MeOH(0.15mL)中的溶液中加入浓HCl(0.02mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应用饱和
NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于DMF(0.5mL)中，并在0℃下加入NaH(3.0mg，0.061mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入MeI(3.8μL，8.7mg，0.061mmol)，然后加温至室温并搅拌4小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。遵循一般程序D进行后续皂化，得到标题化合物(6.5mg，30％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.035,2.057min,MS(ES)832.8(M+H)。
实例692
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((氧杂环丁烷-
3-基甲氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1199] 如下制备标题化合物(4.0mg，33％，2个步骤)：遵循实例607所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和3-(氯甲基)氧杂环丁烷(5mg，0.021mmol)。LCMS:RT＝
2.129,2.157,2.207min,MS(ES)811.9(M+H)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.75(m,1H),
7.67–7.63(m,0.6H),7.63–7.59(m,0.4H),7.33–7.26(m,2.3H),7.09–7.05(m,0.7H),6.71(s,1.2H),6.68(s,0.8H),4.71–4.63(m,0.6H),4.62–4.56(m,1.2H),4.55–4.47(m,1.2H),
4.45–4.40(m,0.6H),4.39–4.33(m,1H),4.29(dt,J＝6.0,3.0Hz,1.2H),4.26–4.20(m,1H),
4.19–4.13(m,0.6H),4.07–4.03(m,1H),3.98–3.95(m,1.6H),3.94(s,2H),3.79–3.77(m,
1.2H),3.75(s,0.6H),3.74–3.72(m,0.4H),3.72–3.66(m,0.6H),3.65–3.63(m,1H),3.45–
3.37(m,1.6H),3.36–3.28(m,1H),3.27–3.22(m,0.6H),3.21–3.14(m,1H),2.25–2.19(m,
6.5H),2.14–2.10(m,1.8H),2.06–2.01(m,3.2H),2.00–1.99(m,0.7H),1.98–1.96(m,1H),
1.92–1.90(m,0.7H),1.89(s,1.3H),1.19–1.15(m,2.2H),1.06(d,J＝6.6Hz,1.1H)。
实例693
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((2-吗啉代乙
氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和3-(氯甲基)氧杂环丁烷(5mg，0.021mmol)。LCMS:RT＝
2.129,2.157,2.207min,MS(ES)811.9(M+H)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.75(m,1H),
7.67–7.63(m,0.6H),7.63–7.59(m,0.4H),7.33–7.26(m,2.3H),7.09–7.05(m,0.7H),6.71(s,1.2H),6.68(s,0.8H),4.71–4.63(m,0.6H),4.62–4.56(m,1.2H),4.55–4.47(m,1.2H),
4.45–4.40(m,0.6H),4.39–4.33(m,1H),4.29(dt,J＝6.0,3.0Hz,1.2H),4.26–4.20(m,1H),
4.19–4.13(m,0.6H),4.07–4.03(m,1H),3.98–3.95(m,1.6H),3.94(s,2H),3.79–3.77(m,
1.2H),3.75(s,0.6H),3.74–3.72(m,0.4H),3.72–3.66(m,0.6H),3.65–3.63(m,1H),3.45–
3.37(m,1.6H),3.36–3.28(m,1H),3.27–3.22(m,0.6H),3.21–3.14(m,1H),2.25–2.19(m,
6.5H),2.14–2.10(m,1.8H),2.06–2.01(m,3.2H),2.00–1.99(m,0.7H),1.98–1.96(m,1H),
1.92–1.90(m,0.7H),1.89(s,1.3H),1.19–1.15(m,2.2H),1.06(d,J＝6.6Hz,1.1H)。
实例693
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-((2-吗啉代乙
氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1200] 如下制备标题化合物(4.0mg，35％，2个步骤)：遵循实例607的合成中所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(羟基甲基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉HCl(3.8mg，0.021mmol)。
LCMS:RT＝1.960,1.989min,MS(ES)854.9(M+H)。
实例694
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-1-甲基吡咯烷-
2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
基-1H-吲哚-2-甲酸酯(11mg，0.014mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉HCl(3.8mg，0.021mmol)。
LCMS:RT＝1.960,1.989min,MS(ES)854.9(M+H)。
实例694
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-1-甲基吡咯烷-
2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
[1201] 如下制备标题化合物(174mg，62％)：根据实例690步骤A中所述的方法，使用叔丁基(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(201mg，1.0mmol)。LCMS RT＝1.522min,MS(ES)
224.1(M+H-56)。
步骤B.实例694
224.1(M+H-56)。
步骤B.实例694
[1202] 如下制备标题化合物(6mg，54％)：根据实例690中的步骤B-D，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)和
叔丁基(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)。LCMS:RT＝
1.911min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例695
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-溴-8-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
叔丁基(R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)。LCMS:RT＝
1.911min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例695
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-溴-8-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1203] 将AIBN(23mg，0.14mmol)和NBS(92mg，0.52mmol)加入2-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.47mmol)在CCl4(5mL)中的溶液中。将反应混合物在85℃下在Ar下搅拌4小时，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM 100％)纯化残余物，得到标题化合物(56mg，41％)。LCMS:RT＝1.121min,MS(ES)289.7(M+H)。
步骤B.2-溴-8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
步骤B.2-溴-8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1204] 在0℃下，将MeOH(15.6μL，0.38mmol)和NaH(9.3mg，0.38mmol)在THF(2mL)中的混合物加入2-溴-8-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(56mg，0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将粗化合物(50mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝0.205min,
MS(ES)241.9(M+H)。
步骤C.8-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制
备
MS(ES)241.9(M+H)。
步骤C.8-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制
备
[1205] 如下制备标题化合物(60mg，定量的)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(64mg，0.25mmol)和2-溴-
8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.531min,MS
(ES)293.1(M+H)。
步骤D.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶的制备
8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(50mg，0.21mmol)。LCMS:RT＝1.531min,MS
(ES)293.1(M+H)。
步骤D.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶的制备
[1206] 如下制备标题化合物(61mg，71％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用8-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(60mg，0.21mmol)。LCMS:
RT＝1.778min,MS(ES)418.9(M+H)。
步骤E.实例695
RT＝1.778min,MS(ES)418.9(M+H)。
步骤E.实例695
[1207] 如下制备标题化合物(40mg，86％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-(甲氧基甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(28mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.290min,MS(ES)828.9(M+
H)。
实例696
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-(甲氧基甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(28mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.290min,MS(ES)828.9(M+
H)。
实例696
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(5-甲基-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1208] 如下制备标题化合物(180mg，97％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(218mg，0.85mmol)和2-溴-5-
甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.71mmol)。LCMS:RT＝1.654min,MS(ES)263.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.71mmol)。LCMS:RT＝1.654min,MS(ES)263.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1209] 如下制备标题化合物(64mg，24％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(180mg，0.69mmol)。LCMS:RT＝
1.679min,MS(ES)388.9(M+H)。
步骤C.实例696
1.679min,MS(ES)388.9(M+H)。
步骤C.实例696
[1210] 如下制备标题化合物(40mg，90％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.208min,MS(ES)798.9(M+H)。
实例697
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2,5-二
甲酸
步骤A.3-溴-4-肼基苯甲酸的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.208min,MS(ES)798.9(M+H)。
实例697
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2,5-二
甲酸
步骤A.3-溴-4-肼基苯甲酸的制备
[1211] 在室温下，向甲基4-氨基-3-溴苯甲酸酯(1.41g，6.52mmol)的溶液中加入NaNO2(0.675g，9.78mmol)在水(6.52mL)中的溶液并搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后加入浓HCl(12.0mL)中的SnCl2(3.83g，20mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用水(30mL)稀
释。过滤沉淀物并用醚洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(0.994g，66％)。1H NMR:(在
MeOD中400MHz)δ8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,
1H)；LCMS:RT＝0.135min,MS(ES)230.9(M+H)。
步骤B.(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)肼基)苯甲酸的制备
释。过滤沉淀物并用醚洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(0.994g，66％)。1H NMR:(在
MeOD中400MHz)δ8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,
1H)；LCMS:RT＝0.135min,MS(ES)230.9(M+H)。
步骤B.(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)肼基)苯甲酸的制备
[1212] 在0℃下，向3-溴-4-肼基苯甲酸(1.14g，4.91mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入丙酮酸甲酯(0.54mL，5.89mmol)，然后搅拌20分钟。过滤沉淀物并用醚洗涤，得到呈黄色固体的标题化合物(1.05g，68％)。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.95
(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.85(s,NH),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.23(s,3H)；
LCMS:RT＝0.884min,MS(ES)314.9(M+H)。
步骤C.烯丙基(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)肼基)苯甲酸酯的制
备。
(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.85(s,NH),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.23(s,3H)；
LCMS:RT＝0.884min,MS(ES)314.9(M+H)。
步骤C.烯丙基(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)肼基)苯甲酸酯的制
备。
[1213] 向(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)肼基)苯甲酸(0.4g，1.27mmol)在DMF(6.4mL)中的溶液中加入K2CO3(0.70g，5.1mmol)，随后加入烯丙基溴
(0.55mL，6.37mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.39g，87％)。1H NMR:(在CDCl3中400MHz)δ12.5(s,NH),8.19(d,J＝
2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.09-5.97(m,1H),5.43-
5.37(m,1H),5.31-5.27(m,1H),4.80(dt,J＝5.6,1.2Hz,2H),3.88(s,3H),2.22(s,3H)；
LCMS:RT＝1.215min,MS(ES)355.12(M+H)。
步骤D.烯丙基(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)-1-甲基肼基)苯甲酸
酯的制备
(0.55mL，6.37mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.39g，87％)。1H NMR:(在CDCl3中400MHz)δ12.5(s,NH),8.19(d,J＝
2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.09-5.97(m,1H),5.43-
5.37(m,1H),5.31-5.27(m,1H),4.80(dt,J＝5.6,1.2Hz,2H),3.88(s,3H),2.22(s,3H)；
LCMS:RT＝1.215min,MS(ES)355.12(M+H)。
步骤D.烯丙基(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)-1-甲基肼基)苯甲酸
酯的制备
[1214] 向烯丙基(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)肼基)苯甲酸酯(132mg，0.372mmol)在MeCN(3.0mL)/DMF(1.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(182mg，0.56mmol)，随后加入MeI(69mg，0.484mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释并用水洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-30％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(134mg，97％)。LCMS:RT＝1.167min,MS(ES)369.04(M+H)。
步骤E.5-烯丙基2-甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,5-二甲酸酯的制备
步骤E.5-烯丙基2-甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,5-二甲酸酯的制备
[1215] 将烯丙基(E)-3-溴-4-(2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基亚基)-1-甲基肼基)苯甲酸酯(134mg，0.364mmol)在AcOH(3mL)中的溶液加热至90℃并加入PPA(0.3mL)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时，然后在真空下除去过量的有机溶剂。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-50％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(30mg，25％)。1H NMR:(在CDCl3中
400MHz)δ8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(s,1H),6.10-6.01(m,1H),
5.42(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.31(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.83(dt,J＝5.6,1.2Hz,2H),
4.48(s,3H),3.92(s,3H)；LCMS:RT＝1.311min,MS(ES)352.02(M+H)。
步骤F.实例697
400MHz)δ8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(s,1H),6.10-6.01(m,1H),
5.42(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.31(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),4.83(dt,J＝5.6,1.2Hz,2H),
4.48(s,3H),3.92(s,3H)；LCMS:RT＝1.311min,MS(ES)352.02(M+H)。
步骤F.实例697
[1216] 如下制备标题化合物：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1
(2H)-酮和5-烯丙基2-甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,5-二甲酸酯。1H NMR:(在MeOD中
400MHz)δ8.44(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,
1H),6.61(s,2H),4.39-4.35(m,1H),4.10(s,3H),3.98-3.92(m,2H),3.87(s,3H),3.86-
3.84(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.28(s,6H),2.23(s,3H),2.21-2.16(m,2H),2.01(s,3H),
1.31(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:RT＝0.856min,MS(ES)756.23(M+H)。
实例698
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(8-甲基-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.8-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
(2H)-酮和5-烯丙基2-甲基7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2,5-二甲酸酯。1H NMR:(在MeOD中
400MHz)δ8.44(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,
1H),6.61(s,2H),4.39-4.35(m,1H),4.10(s,3H),3.98-3.92(m,2H),3.87(s,3H),3.86-
3.84(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.28(s,6H),2.23(s,3H),2.21-2.16(m,2H),2.01(s,3H),
1.31(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS:RT＝0.856min,MS(ES)756.23(M+H)。
实例698
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(8-甲基-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.8-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1217] 如下制备标题化合物(180mg，97％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(218mg，0.85mmol)和2-溴-8-
甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.71mmol)。LCMS:RT＝1.404min,MS(ES)263.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.71mmol)。LCMS:RT＝1.404min,MS(ES)263.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1218] 如下制备标题化合物(82mg，31％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用8-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(180mg，0.69mmol)。LCMS:RT＝
1.702min,MS(ES)388.9(M+H)。
步骤C.实例698
1.702min,MS(ES)388.9(M+H)。
步骤C.实例698
[1219] 如下制备标题化合物(34mg，76％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-甲基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.231min,MS(ES)798.9(M+H)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝6.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J
＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝
8.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.69(s,2H),4.54–4.48(m,1H),4.22–4.15(m,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.78–3.67(m,4H),3.41–3.21(m,2H),2.55(s,3H),2.18(s,
6H),2.12–2.04(m,5H),1.99–1.90(m,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例699
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(8-((2-甲氧基乙氧基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-甲基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.231min,MS(ES)798.9(M+H)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝6.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J
＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝
8.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),6.69(s,2H),4.54–4.48(m,1H),4.22–4.15(m,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.78–3.67(m,4H),3.41–3.21(m,2H),2.55(s,3H),2.18(s,
6H),2.12–2.04(m,5H),1.99–1.90(m,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H)。
实例699
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(8-((2-甲氧基乙氧基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛的制备
[1220] 将4-甲基吗啉N-氧化物(531mg，4.54mmol)加入2-溴-8-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(330mg，1.13mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将反应回流30分钟。将反应用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗标题化合物(250mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝0.977min,MS(ES)226.0(M+H)。
步骤B.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的制备
步骤B.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的制备
[1221] 在0℃下，将NaH(140.5mg，3.63mmol)加入2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲醛(410mg，1.81mmol)在THF/MeOH(12mL，10:1)的溶液中。将反应搅拌10分钟，并且然后回流
30分钟。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。
将粗标题化合物(420mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝0.974min,MS(ES)228.0
(M+H)。
步骤C.2-溴-8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
的制备
30分钟。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。
将粗标题化合物(420mg)不经进一步纯化而用于下一步。LCMS:RT＝0.974min,MS(ES)228.0
(M+H)。
步骤C.2-溴-8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
的制备
[1222] 在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(833mg，5.53mmol)、4-DMAP(22.5mg，0.180mmol)和Et3N(770L，5.53mmol)加入(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
(420mg，1.84mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20小时。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(270mg，43％)。LCMS:RT＝
2.099min,MS(ES)341.9(M+H)。
步骤D.8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,
4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
(420mg，1.84mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20小时。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-20％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(270mg，43％)。LCMS:RT＝
2.099min,MS(ES)341.9(M+H)。
步骤D.8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,
4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1223] 如下制备标题化合物(45mg，15％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(243mg，0.95mmol)和2-溴-8-
(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(270mg，0.79mmol)。
LCMS:RT＝2.176min,MS(ES)393.1(M+H)。
步骤E.8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(270mg，0.79mmol)。
LCMS:RT＝2.176min,MS(ES)393.1(M+H)。
步骤E.8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1224] 如下制备标题化合物(58mg，定量的)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-
a]吡啶(45mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.382min,MS(ES)518.8(M+H)。
步骤F.(2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的
制备
a]吡啶(45mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.382min,MS(ES)518.8(M+H)。
步骤F.(2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的
制备
[1225] 如下制备标题化合物(50mg，定量的)：遵循实例420步骤C所述的程序，使用8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶(58mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.558min,MS(ES)404.8(M+H)。
步骤G.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶的制备
[1,5-a]吡啶(58mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝1.558min,MS(ES)404.8(M+H)。
步骤G.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶的制备
[1226] 如下制备标题化合物(31mg)：遵循一般程序G，使用(2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(50mg，0.12mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.1μL，
0.16mmol)。LCMS:RT＝1.763min,MS(ES)462.9(M+H)。
步骤H.实例699
0.16mmol)。LCMS:RT＝1.763min,MS(ES)462.9(M+H)。
步骤H.实例699
[1227] 如下制备标题化合物(19mg，46％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-((2-甲氧基乙
氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.248min,MS(ES)
872.8(M+H)。
实例700
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(5-甲基
嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-甲基嘧啶的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(25mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-((2-甲氧基乙
氧基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.06mmol)。LCMS:RT＝2.248min,MS(ES)
872.8(M+H)。
实例700
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(1-(5-甲基
嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-甲基嘧啶的制备
[1228] 如下制备标题化合物(220mg，45％)：遵循实例646步骤A所述的程序，使用2-溴-5-甲基嘧啶(421mg，2.43mmol)。LCMS:RT＝1.146min,MS(ES)240.0(M+H)。步骤B.1-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1229] 如下制备标题化合物(250mg，94％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(283mg，1.10mmol)和2-(3-
溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-甲基嘧啶(220mg，0.92mmol)。LCMS:RT＝1.528min,MS(ES)
291.1(M+H)。
步骤C.3-碘-1-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制
备
溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-甲基嘧啶(220mg，0.92mmol)。LCMS:RT＝1.528min,MS(ES)
291.1(M+H)。
步骤C.3-碘-1-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制
备
[1230] 如下制备标题化合物(45mg，13％产率)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚(250mg，0.86mmol)。LCMS:RT＝1.748min,MS(ES)416.8(M+H)。步骤D.实例700
[1231] 如下制备标题化合物(25mg，38％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.07mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(45mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.269min,MS(ES)826.9(M+H)。
实例701
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-1-甲基吡咯烷-
3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(40mg，0.07mmol)和3-碘-1-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-1,2,
4-三唑-3-基)-1H-吲哚(45mg，0.11mmol)。LCMS:RT＝2.269min,MS(ES)826.9(M+H)。
实例701
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-1-甲基吡咯烷-
3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
[1232] 如下制备标题化合物(121mg，43％)：根据实例690步骤A中所述的方法，使用叔丁基(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(201mg，1.0mmol)。LCMS:RT＝1.441min(方法B),MS
(ES)224.1(M+H-56)。
步骤B.实例701
(ES)224.1(M+H-56)。
步骤B.实例701
[1233] 如下制备标题化合物(5.6mg，50％)：根据实例690中的步骤B-D，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
和叔丁基(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)。LCMS:RT
＝2.004min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例702
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-
3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(S)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
和叔丁基(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)。LCMS:RT
＝2.004min,MS(ES)794.9(M+H)。
实例702
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((S)-1-甲基吡咯烷-
3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
步骤A.叔丁基(S)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯的制备
[1234] 如下制备标题化合物(178mg，64％)：根据实例690步骤A中所述的方法，使用叔丁基(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(201mg，1.0mmol)。LCMS:RT＝1.426min,MS(ES)
224.1(M+H-56)。
步骤B.实例702
224.1(M+H-56)。
步骤B.实例702
[1235] 如下制备标题化合物(10mg，90％)：根据实例690中的步骤B-D，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
和叔丁基(S)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)。LCMS:RT
＝1.849min,MS(ES)792.9(M+H)。
实例703
(R)-3-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
和叔丁基(S)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)。LCMS:RT
＝1.849min,MS(ES)792.9(M+H)。
实例703
(R)-3-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-
基)-4-甲基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
[1236] 如下制备标题化合物(16.2mg，78％)：根据一般程序I，使用(R)-3-(3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-
酮(20mg，0.027mmol)和MeI(6μL，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.249min,MS(ES)765.8(M+H)。
实例704
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-
1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-甲氧基嘧啶的制备
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-
酮(20mg，0.027mmol)和MeI(6μL，0.08mmol)。LCMS:RT＝2.249min,MS(ES)765.8(M+H)。
实例704
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-
1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-甲氧基嘧啶的制备
[1237] 如下制备标题化合物(310mg，83％)：遵循实例646步骤A所述的程序，使用2-溴-5-甲氧基嘧啶(460mg，2.43mmol)。LCMS:RT＝0.222min,MS(ES)255.9(M+H)。步骤B.5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
[1238] 如下制备标题化合物(400mg)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(398mg，1.55mmol)和2-(3-溴-1H-
1,2,4-三唑-1-基)-5-甲氧基嘧啶(310mg，1.29mmol)。LCMS:RT＝1.529min,MS(ES)307.0(M+H)。
步骤C.3-碘-5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的
制备
1,2,4-三唑-1-基)-5-甲氧基嘧啶(310mg，1.29mmol)。LCMS:RT＝1.529min,MS(ES)307.0(M+H)。
步骤C.3-碘-5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的
制备
[1239] 如下制备标题化合物(260mg，46％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(400mg，1.31mmol)。LCMS:
RT＝1.741min,MS(ES)432.9(M+H)。
步骤D.实例704
RT＝1.741min,MS(ES)432.9(M+H)。
步骤D.实例704
[1240] 如下制备标题化合物(29mg，62％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(29mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.176min,MS(ES)842.8(M+H)。
实例705
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(2,4,6-三
甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和3-碘-5-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(29mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.176min,MS(ES)842.8(M+H)。
实例705
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(2,4,6-三
甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1241] 如下制备标题化合物此化合物：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(2,4,6-三甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-1(2H)-酮和7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，随后使用一般程序G配置2-甲基吡啶基，
并使用一般程序D皂化。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.06(t,J＝
7.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,
1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,2H),
6.10(d,J＝18.4Hz,1H),5.95(d,J＝18.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),
3.86-3.69(m,2H),3.48(d,J＝13.2Hz,1H),3.15-3.06(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.75(s,
3H),2.35(s,3H),2.31(s,6H),2.18(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)；
LCMS:RT＝0.850min,MS(ES)831.30(M+H)。β
实例706
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-吡咯烷-3-基)甲
基)-1H-吲哚-5-甲酸
哚-1(2H)-酮和7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，随后使用一般程序G配置2-甲基吡啶基，
并使用一般程序D皂化。1H NMR:(在MeOD中400MHz)δ8.47(d,J＝4.4Hz,1H),8.06(t,J＝
7.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,
1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,2H),
6.10(d,J＝18.4Hz,1H),5.95(d,J＝18.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.89(t,J＝6.4Hz,2H),
3.86-3.69(m,2H),3.48(d,J＝13.2Hz,1H),3.15-3.06(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.75(s,
3H),2.35(s,3H),2.31(s,6H),2.18(s,3H),2.01-1.94(m,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)；
LCMS:RT＝0.850min,MS(ES)831.30(M+H)。β
实例706
3-((R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(((R)-吡咯烷-3-基)甲
基)-1H-吲哚-5-甲酸
[1242] 如下制备标题化合物(3.4mg，31％)：根据实例690中的步骤B-C，使用甲基(R)-3-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
和叔丁基(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.963min,MS(ES)780.8(M+H)。
实例707
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(7-甲基-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.7-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-5-甲酸酯(10mg，0.014mmol)
和叔丁基(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(8mg，0.028mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.963min,MS(ES)780.8(M+H)。
实例707
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-甲基-5-(7-甲基-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,
4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.7-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1243] 如下制备标题化合物(200mg，95％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(247mg，0.96mmol)和2-溴-7-
甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(170mg，0.80mmol)。LCMS:RT＝1.309min,MS(ES)263.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(170mg，0.80mmol)。LCMS:RT＝1.309min,MS(ES)263.1(M+H)。
步骤B.2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备
[1244] 如下制备标题化合物(190mg，64％)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用7-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.76mmol)。LCMS:RT＝
1.557min,MS(ES)388.9(M+H)。
步骤C.实例707
1.557min,MS(ES)388.9(M+H)。
步骤C.实例707
[1245] 如下制备标题化合物(7.5mg，17％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-[1,
2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(28mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.146min,MS(ES)798.9(M+H)。
实例708
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.4-(2-(3-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-
基)乙基)吗啉的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和2-(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-[1,
2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(28mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝2.146min,MS(ES)798.9(M+H)。
实例708
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.4-(2-(3-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-
基)乙基)吗啉的制备
[1246] 如下制备粗标题化合物(250mg)：遵循一般程序J，使用2-(3-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(210mg，0.48mmol)和吗啉(376
μL，4.36mmol)。LCMS:RT＝1.424min,MS(ES)407.9(M+H)。
步骤B.4-(2-(3-碘-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉的制备
μL，4.36mmol)。LCMS:RT＝1.424min,MS(ES)407.9(M+H)。
步骤B.4-(2-(3-碘-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉的制备
[1247] 如下制备粗标题化合物(220mg)：遵循实例581步骤C的程序，使用4-(2-(3-碘-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(250mg，
0.49mmol)。LCMS:RT＝1.132min,MS(ES)423.9(M+H)。
步骤C.4-(2-(3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙
基)吗啉的制备
0.49mmol)。LCMS:RT＝1.132min,MS(ES)423.9(M+H)。
步骤C.4-(2-(3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙
基)吗啉的制备
[1248] 如下制备粗标题化合物(199mg)：遵循一般程序G，使用4-(2-(3-碘-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(220mg，0.52mmol)和2-溴乙基甲基醚(63.5μL，
0.68mmol)。LCMS:RT＝1.292min,MS(ES)481.9(M+H)。
步骤D.实例708
0.68mmol)。LCMS:RT＝1.292min,MS(ES)481.9(M+H)。
步骤D.实例708
[1249] 如下制备标题化合物(25mg，49％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(32mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝1.982min,MS(ES)891.9
(M+H)。
实例709
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代
-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-
甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的分离
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(32mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝1.982min,MS(ES)891.9
(M+H)。
实例709
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代
-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-
甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲
基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的分离
[1250] 通过HPLC(Chiralcel OZ-H柱Hex/EtOAc 7/3)分离(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]
吲哚-1(2H)-酮的非对映异构混合物。
步骤B.乙基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
吲哚-1(2H)-酮的非对映异构混合物。
步骤B.乙基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯的制备
[1251] 如下制备标题化合物(206mg，75％)：遵循一般程序K，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.37mmol)和乙基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(200mg，
0.61mmol)。LCMS:RT＝1.708min,MS(ES)739.9(M+H)。
步骤C.实例709
0.61mmol)。LCMS:RT＝1.708min,MS(ES)739.9(M+H)。
步骤C.实例709
[1252] 如下制备标题化合物(138mg，64％)：遵循一般程序I，使用乙基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(206mg，
0.28mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(100mg，0.72mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1
1.503min,MS(ES)769.9(M+H)。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.813(d,J＝8.7,Hz,
0.34H),7.810(d,J＝8.7Hz,0.66H),7.50-7.46(m,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,0.33H),7.36(d,
J＝8.4Hz,0.66H),7.25-7.18(m,1.34H),6.94(s,0.66H),6.76(s,1.34H),6.74(s,0.66H),
5.03-5.00(m,0.34H),4.88-4.81(m,0.66H),4.70(dd,J＝12.5,4.4Hz,0.5H),4.60-4.57
(m,0.5H),4.48-4.45(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.02(t,J＝6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.77
(d,J＝13.1,1H),3.50-3.25(m,4H),3.05(s,2H),3.00(s,1H),2.43(s,2H),2.40(s,1H),
2.28(s,2.28,4H),2.27(s,2H),2.19(s,1H),2.18(s,2H),2.14-2.04(m,2H),1.97(s,1H),
1.92(s,2H),1.21(d,J＝6.5Hz,2H),1.10(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例710
(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(206mg，
0.28mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(100mg，0.72mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1
1.503min,MS(ES)769.9(M+H)。H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.813(d,J＝8.7,Hz,
0.34H),7.810(d,J＝8.7Hz,0.66H),7.50-7.46(m,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,0.33H),7.36(d,
J＝8.4Hz,0.66H),7.25-7.18(m,1.34H),6.94(s,0.66H),6.76(s,1.34H),6.74(s,0.66H),
5.03-5.00(m,0.34H),4.88-4.81(m,0.66H),4.70(dd,J＝12.5,4.4Hz,0.5H),4.60-4.57
(m,0.5H),4.48-4.45(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.02(t,J＝6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.77
(d,J＝13.1,1H),3.50-3.25(m,4H),3.05(s,2H),3.00(s,1H),2.43(s,2H),2.40(s,1H),
2.28(s,2.28,4H),2.27(s,2H),2.19(s,1H),2.18(s,2H),2.14-2.04(m,2H),1.97(s,1H),
1.92(s,2H),1.21(d,J＝6.5Hz,2H),1.10(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例710
(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-
甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1253] 如下制备标题化合物(131mg，46％产率)：遵循与实例709相同的程序，起始于(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.037mmol)。LCMS:RT＝1.466,
1.495min(方法B),MS(ES)769.9(M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.772(d,J＝8.6Hz,
0.66H),7.768(d,J＝8.6Hz,0.34H),7.47-7.43(m,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,0.34H),7.32(d,
J＝08.7Hz,0.66H),7.19(s,1.34H),6.93(s,0.66H),6.71(s,1.34H),6.69(s,0.66H),
4.97-4.92(m,0.34H),4.77-4.72(m,0.66H),4.66(dd,J＝12.7,4.4Hz,0.34H),4.55-4.46
(m,1H),4.41(dd,J＝13.5,3.7Hz,0.66H),4.21-4.12(m,1H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),3.79
(s,1H),3.77(s,2H),3.67(d,J＝12.8Hz,1H),3.45-3.20(m,4H),3.00(s,2H),2.95(s,1H),
2.38(s,2H),2.36(s,1H),2.24(s,4H),2.23(s,2H),2.07-1.97(m,8H),1.15(d,J＝6.5Hz,
2H),1.05(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例711
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.037mmol)。LCMS:RT＝1.466,
1.495min(方法B),MS(ES)769.9(M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.772(d,J＝8.6Hz,
0.66H),7.768(d,J＝8.6Hz,0.34H),7.47-7.43(m,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,0.34H),7.32(d,
J＝08.7Hz,0.66H),7.19(s,1.34H),6.93(s,0.66H),6.71(s,1.34H),6.69(s,0.66H),
4.97-4.92(m,0.34H),4.77-4.72(m,0.66H),4.66(dd,J＝12.7,4.4Hz,0.34H),4.55-4.46
(m,1H),4.41(dd,J＝13.5,3.7Hz,0.66H),4.21-4.12(m,1H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),3.79
(s,1H),3.77(s,2H),3.67(d,J＝12.8Hz,1H),3.45-3.20(m,4H),3.00(s,2H),2.95(s,1H),
2.38(s,2H),2.36(s,1H),2.24(s,4H),2.23(s,2H),2.07-1.97(m,8H),1.15(d,J＝6.5Hz,
2H),1.05(d,J＝6.6Hz,1H)。
实例711
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1254] 如下制备标题化合物(99mg，65％)：遵循一般程序K，使用(M,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.19mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯
(150mg，0.37mmol)。LCMS:RT＝1.756min,MS(ES)817.8(M+H)。
步骤B.甲基(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.19mmol)和甲基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯
(150mg，0.37mmol)。LCMS:RT＝1.756min,MS(ES)817.8(M+H)。
步骤B.甲基(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-
甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1255] 如下制备标题化合物(70mg，70％)：遵循一般程序I，使用甲基(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-
吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(99mg，
0.12mmol)和MeI(40mg，0.28mmol)。LCMS:RT＝1.847,1.874min,MS(ES)831.9(M+H)。
步骤C.甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(99mg，
0.12mmol)和MeI(40mg，0.28mmol)。LCMS:RT＝1.847,1.874min,MS(ES)831.9(M+H)。
步骤C.甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-
6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1256] 如下制备标题化合物(62mg，99％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(M,R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(70mg，0.084mmol)和Pd/C(10wt.％，15mg，0.014mmol)，通过在室温下在MeOH
(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化16小时。LCMS:RT＝1.462,1.517min,MS(ES)
741.9(M+H)。
步骤D.实例711
3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-
2-甲酸酯(70mg，0.084mmol)和Pd/C(10wt.％，15mg，0.014mmol)，通过在室温下在MeOH
(5mL)中用HCl(二噁烷中4.0M，0.5mL)氢化16小时。LCMS:RT＝1.462,1.517min,MS(ES)
741.9(M+H)。
步骤D.实例711
[1257] 如下制备标题化合物(36mg，53％)：遵循一般程序H，使用甲基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(64mg，
0.086mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(35mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.393min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例712
(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
0.086mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(35mg，0.25mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝
1.393min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例712
(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1258] 如下制备标题化合物(23mg，15％总产率)：遵循与实例711相同的程序，起始于(P,R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(100mg，0.19mmol)。LCMS:RT＝1.353,
1.388min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例713
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
1.388min,MS(ES)785.8(M+H)。
实例713
(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1259] 如下制备标题化合物(30mg，29％)：遵循一般程序I，使用乙基(M,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(94mg，0.13mmol)和
2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(50mg，0.31mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.255min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例714
(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(50mg，0.31mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.255min,MS(ES)802.9(M+H)。
实例714
(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基
甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1260] 如下制备标题化合物(72mg，31％)：遵循一般程序I，使用乙基(P,R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(72mg，0.097mmol)和
2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(40mg，0.24mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.227min,MS(ES)802.8(M+H)。
实例715
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-吗啉代乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.2-(4-氨基-3-溴苯基)乙-1-醇的制备
2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(40mg，0.24mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.227min,MS(ES)802.8(M+H)。
实例715
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-吗啉代乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.2-(4-氨基-3-溴苯基)乙-1-醇的制备
[1261] 在0℃下，向2-(4-氨基苯基)乙-1-醇(2.0g，145mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(2.5g，145mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌过夜，然后用盐水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，己烷-乙酸乙酯＝0-50％梯度持续15分钟)纯化残余物，得到标题化合物(2.5g，80％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.18(d,1H,J＝1.8Hz),6.91(dd,1H,J1＝1.8Hz,J 2＝12.0Hz),6.72(d,1H,J＝12Hz),5.06(s,2H),4.55
(s,1H),3.51(m,2H),2.25(tr,2H,J＝12Hz)。
步骤B.2-(3-溴-4-肼基苯基)乙-1-醇的制备
(s,1H),3.51(m,2H),2.25(tr,2H,J＝12Hz)。
步骤B.2-(3-溴-4-肼基苯基)乙-1-醇的制备
[1262] 在-5℃下，向2-(4-氨基-3-溴苯基)乙-1-醇(2.5g，12mmol)在浓HCl(25mL)中的溶液中滴加硝酸钠(1.2g，17mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物在-5℃下搅拌1小时，然后缓慢加入SnCl2(6.8g，36mmol)在浓HCl(5mL)中的溶液。将反应混合物加温至室温并搅拌
5小时。将混合物用NaOH中和并过滤。将滤液用EtOAc萃取并浓缩。通过快速层析(Combi-
flash Rf，Hex/EtOAc＝0-40％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.9g，66％)。1H-NMR
(DMSO-d6)δ7.21(d,1H,J＝1.8Hz),7.10-7.06(m,2H),6.05(s,1H),4.56(tr,2H,J＝6Hz),
4.10(s,2H),3.55(m,2H),2.59(tr,2H,J＝12Hz)。
步骤C.甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(2-羟基乙基)苯基)亚肼基)丙酸酯的制备
5小时。将混合物用NaOH中和并过滤。将滤液用EtOAc萃取并浓缩。通过快速层析(Combi-
flash Rf，Hex/EtOAc＝0-40％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.9g，66％)。1H-NMR
(DMSO-d6)δ7.21(d,1H,J＝1.8Hz),7.10-7.06(m,2H),6.05(s,1H),4.56(tr,2H,J＝6Hz),
4.10(s,2H),3.55(m,2H),2.59(tr,2H,J＝12Hz)。
步骤C.甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(2-羟基乙基)苯基)亚肼基)丙酸酯的制备
[1263] 向2-(3-溴-4-肼基苯基)乙-1-醇(1.9g，8mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入丙酮酸甲酯(0.8mL，10mmol)。将反应混合物在50℃下加热30分钟，然后浓缩。通过快速层析
(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(2.3g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d,1H,J＝1.8Hz),7.53(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝12.0Hz),7.32(s,1H),
7.15(d,1H,J＝12Hz),3.78(s,3H),2.84(tr,2H,J＝12Hz),2.15(s,3H),1.32(tr,2H,J＝
12Hz)。
步骤D.甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基亚肼基)丙酸酯的制备
(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(2.3g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(d,1H,J＝1.8Hz),7.53(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝12.0Hz),7.32(s,1H),
7.15(d,1H,J＝12Hz),3.78(s,3H),2.84(tr,2H,J＝12Hz),2.15(s,3H),1.32(tr,2H,J＝
12Hz)。
步骤D.甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基亚肼基)丙酸酯的制备
[1264] 在室温下，向甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(2-羟基乙基)苯基)亚肼基)丙酸酯(2.3g，7mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.8g(84mmol)，随后加入MeI(480μL，77mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应用盐水淬灭，用EtOAc萃取并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(2.4g，94％)。
步骤E.甲基5-(2-乙酰氧基乙基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应用盐水淬灭，用EtOAc萃取并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-5％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(2.4g，94％)。
步骤E.甲基5-(2-乙酰氧基乙基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1265] 如下制备标题化合物(650mg，30％)：遵循实例680步骤B所述的程序，使用甲基(E)-2-(2-(2-溴-4-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基亚肼基)丙酸酯(2g，62mmol)，通过在90℃
下加热6小时。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.41(s,1H),7.18(s,1H),4.47(s,3H),4.31(tr,
2H,J＝12Hz),3.90(s,3H),3.29(tr,2H,J＝12Hz),2.06(s.3H)。
步骤F.甲基(R)-5-(2-乙酰氧基乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
下加热6小时。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.41(s,1H),7.18(s,1H),4.47(s,3H),4.31(tr,
2H,J＝12Hz),3.90(s,3H),3.29(tr,2H,J＝12Hz),2.06(s.3H)。
步骤F.甲基(R)-5-(2-乙酰氧基乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1266] 如下制备标题化合物(98mg，80％)：遵循一般偶联程序A，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基5-(2-乙酰氧基乙基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯。MS(ES)812.3(M+H)
步骤G.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-羟基乙
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮和甲基5-(2-乙酰氧基乙基)-7-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯。MS(ES)812.3(M+H)
步骤G.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-羟基乙
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1267] 在-40℃下，向甲基(R)-5-(2-乙酰氧基乙基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-
a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(130mg，0.16mmol)在MeOH/THF(3/1，4mL)中的溶液中加入固体NaOMe(10mg，0.176mmol)。将反应混合物在1小时内加温至室温，加入几滴水、甲醇和硅胶，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，81％)。MS(ES)770.3(M+H)。
步骤H.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-
氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(130mg，0.16mmol)在MeOH/THF(3/1，4mL)中的溶液中加入固体NaOMe(10mg，0.176mmol)。将反应混合物在1小时内加温至室温，加入几滴水、甲醇和硅胶，然后浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，81％)。MS(ES)770.3(M+H)。
步骤H.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-
氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1268] 向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-羟基乙
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(110mg，0.143mmol)在DCM中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂
(91mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和
NaHCO3洗涤，干燥并浓缩，产生标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES)
768.3(M+H)。
步骤I.实例715
基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(110mg，0.143mmol)在DCM中的溶液中加入戴斯马丁氧化剂
(91mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和
NaHCO3洗涤，干燥并浓缩，产生标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES)
768.3(M+H)。
步骤I.实例715
[1269] 向甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-
氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.039mmol)在DCE(2mL)中的溶液中加入吗啉(6μL，
0.059mmol)，并在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。使用一般程序D使残余物经受皂化，得到标题化合物(20mg，TFA盐，54％)。
MS(ES)825.3(M+H)。
实例716
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,
5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.039mmol)在DCE(2mL)中的溶液中加入吗啉(6μL，
0.059mmol)，并在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。使用一般程序D使残余物经受皂化，得到标题化合物(20mg，TFA盐，54％)。
MS(ES)825.3(M+H)。
实例716
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,
5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1270] 如下制备标题化合物(206mg，36％)：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(400mg，0.61mmol)和甲
基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯(420mg，1.03mmol)，于甲苯而非DMF中。LCMS:RT＝
2.153min,MS(ES)933.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,
5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(400mg，0.61mmol)和甲
基5-(苄氧基)-7-碘-1H-吲哚-2-甲酸酯(420mg，1.03mmol)，于甲苯而非DMF中。LCMS:RT＝
2.153min,MS(ES)933.9(M+H)。
步骤B.甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,
5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1271] 如下制备标题化合物(33mg，64％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(51mg，0.054mmol)和MeI(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.286min(方法
B),MS(ES)947.8(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1H-吲哚-2-甲酸酯(51mg，0.054mmol)和MeI(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.286min(方法
B),MS(ES)947.8(M+H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1272] 如下制备标题化合物(26mg，87％)：遵循实例390步骤D所述的程序，使用甲基(R)-5-(苄氧基)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(33mg，0.035mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，
0.0093mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中氢化16小时。LCMS:RT＝1.869,1.928min(方法
B),MS(ES)857.8(M+H)。
步骤D.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(33mg，0.035mmol)和Pd/C(10wt.％，10mg，
0.0093mmol)，通过在室温下在MeOH(5mL)中氢化16小时。LCMS:RT＝1.869,1.928min(方法
B),MS(ES)857.8(M+H)。
步骤D.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1273] 如下制备标题化合物：遵循一般程序H，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(26mg，0.030mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(15mg，0.11mmol)。将粗反应混合物不经进一步纯化而接着用于下一步。LCMS:RT＝2.059,2.139min(方法B),MS(ES)915.8(M+
H)。
步骤E.实例716
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(26mg，0.030mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(15mg，0.11mmol)。将粗反应混合物不经进一步纯化而接着用于下一步。LCMS:RT＝2.059,2.139min(方法B),MS(ES)915.8(M+
H)。
步骤E.实例716
[1274] 在配有搅拌棒的微波小瓶中，将甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲
基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(来自步骤4)溶于THF(2mL)中。加入四丁基氟化铵(1.0M，0.75mL，0.75mmol)，并将反应混合物加盖并加热至110℃持续45分钟。将反应混合物稀释到DCM/H 2O(1:1,
10mL)中并分离各层。将水层用DCM(2x5mL)萃取，并将合并的有机层用相分离器干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗反应产物，得到标题化合物(9mg，38％产率，步骤4和5)。LCMS:RT＝1.227min(方法),MS(ES)771.9(M+H)。
实例717
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲
基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯(来自步骤4)溶于THF(2mL)中。加入四丁基氟化铵(1.0M，0.75mL，0.75mmol)，并将反应混合物加盖并加热至110℃持续45分钟。将反应混合物稀释到DCM/H 2O(1:1,
10mL)中并分离各层。将水层用DCM(2x5mL)萃取，并将合并的有机层用相分离器干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗反应产物，得到标题化合物(9mg，38％产率，步骤4和5)。LCMS:RT＝1.227min(方法),MS(ES)771.9(M+H)。
实例717
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-(吗啉代甲
基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙
基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1275] 如下制备标题化合物(742mg，76％)：遵循一般程序C，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(750mg，1.14mmol)和乙基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(600mg，1.82mmol)，于甲苯而非DMF中。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)857.8(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
酸酯(600mg，1.82mmol)，于甲苯而非DMF中。LCMS:RT＝1.944min,MS(ES)857.8(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-
氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1276] 如下制备标题化合物(152mg，68％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(210mg，
0.25mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(80mg，0.58mmol)。LCMS:RT＝2.023,2.050min,MS(ES)
915.9(M+H)。
步骤C.实例717
0.25mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(80mg，0.58mmol)。LCMS:RT＝2.023,2.050min,MS(ES)
915.9(M+H)。
步骤C.实例717
[1277] 如下制备标题化合物(15.6mg，51％)：遵循一般程序J，使用乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯(29mg，0.035mmol)和吗啉(25mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.021min,MS(ES)866.8(M+H)。
实例718
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯(29mg，0.035mmol)和吗啉(25mg，0.29mmol)，随后使用一般程序D皂化。
LCMS:RT＝2.021min,MS(ES)866.8(M+H)。
实例718
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲
基-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1278] 如下制备标题化合物(146mg，28％)：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(400mg，0.61mmol)和乙
基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(400mg，1.21mmol)，于甲苯而非DMF中，并将该标题化合物搅拌5天。LCMS:RT＝2.092min,MS(ES)855.9(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(400mg，0.61mmol)和乙
基7-碘-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(400mg，1.21mmol)，于甲苯而非DMF中，并将该标题化合物搅拌5天。LCMS:RT＝2.092min,MS(ES)855.9(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1279] 如下制备标题化合物：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯(55mg，0.064mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.217,2.260min(方法B),MS(ES)913.9(M+H)。
步骤C.实例718
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
酯(55mg，0.064mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.217,2.260min(方法B),MS(ES)913.9(M+H)。
步骤C.实例718
[1280] 向乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯在THF(2mL)中的
溶液中加入TBAF(1.0M，0.75mL，0.75mmol)，并将反应在110℃下搅拌45分钟。将反应混合物稀释到DCM/H2O(1:1，10mL)中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度40％-95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗反应产物，得到标题化合物(23.8mg，49％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.129min,MS(ES)755.8(M+H)。
实例719
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯在THF(2mL)中的
溶液中加入TBAF(1.0M，0.75mL，0.75mmol)，并将反应在110℃下搅拌45分钟。将反应混合物稀释到DCM/H2O(1:1，10mL)中，并分离各层。用DCM萃取水层，并将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度40％-95％CH3CN，0.1％TFA)纯化粗反应产物，得到标题化合物(23.8mg，49％，2个步骤)。LCMS:RT＝2.129min,MS(ES)755.8(M+H)。
实例719
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1281] 如下制备标题化合物(22mg，57％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯(35mg，0.041mmol)和2-(氯甲基)吡啶HCl(30mg，0.12mmol)。LCMS:RT＝
1.838,1.891min,MS(ES)946.9(M+H)。
步骤B.实例719
基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-5-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯(35mg，0.041mmol)和2-(氯甲基)吡啶HCl(30mg，0.12mmol)。LCMS:RT＝
1.838,1.891min,MS(ES)946.9(M+H)。
步骤B.实例719
[1282] 如下制备标题化合物(9mg，49％)：遵循实例718步骤C所述的程序，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(22mg，0.023mmol)。LCMS:RT＝
1.998min,MS(ES)788.8(M+H)。
实例720
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-(2-吗啉代乙基)-5-
(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚的制备
基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-
基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(22mg，0.023mmol)。LCMS:RT＝
1.998min,MS(ES)788.8(M+H)。
实例720
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-2-(1-(2-吗啉代乙基)-5-
(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-3-基)-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1283] 如下制备标题化合物(180mg，69％)：遵循实例388步骤A所述的程序，使用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-
基)-1H-吲哚(273mg，0.68mmol)和2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶(140mg，0.62mmol)。
LCMS:RT＝2.019min,MS(ES)421.0(M+H)。
步骤B.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
基)-1H-吲哚(273mg，0.68mmol)和2-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶(140mg，0.62mmol)。
LCMS:RT＝2.019min,MS(ES)421.0(M+H)。
步骤B.1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,
2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚的制备
[1284] 如下制备粗标题化合物(170mg)：遵循实例388步骤B所述的程序，使用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
(180mg，0.43mmol)。LCMS:RT＝2.183min,MS(ES)546.9(M+H)。
步骤C.2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇的
制备
(180mg，0.43mmol)。LCMS:RT＝2.183min,MS(ES)546.9(M+H)。
步骤C.2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇的
制备
[1285] 如下制备粗标题化合物(170mg)：由实例420步骤C所述的程序，使用1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚
(170mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝1.275min,MS(ES)432.9(M+H)。
步骤D.4-(2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)
吗啉的制备
(170mg，0.31mmol)。LCMS:RT＝1.275min,MS(ES)432.9(M+H)。
步骤D.4-(2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)
吗啉的制备
[1286] 如下制备粗标题化合物(250mg)：遵循一般程序J，使用2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-醇(170mg，0.39mmol)和吗啉(338μL，
3.92mmol)。LCMS:RT＝1.317min,MS(ES)501.9(M+H)。
步骤E.实例720
3.92mmol)。LCMS:RT＝1.317min,MS(ES)501.9(M+H)。
步骤E.实例720
[1287] 如下制备标题化合物(22mg，43％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(36mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝1.994min,MS(ES)911.8(M+
H)。
实例721
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4,5-二甲氧基-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(Z)-2-叠氮基-3-(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯的制备
2-a]吲哚-1(2H)-酮(30mg，0.06mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-
3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(36mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝1.994min,MS(ES)911.8(M+
H)。
实例721
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4,5-二甲氧基-1-甲基-
1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(Z)-2-叠氮基-3-(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯的制备
[1288] 在0℃下，在Ar下，将5-溴-2,3-二甲氧基苯甲醛(1.0g，4.1mmol)的溶液在1:1MeOH/THF(4mL)中搅拌。加入叠氮基乙酸甲酯(1.6mL，16.3mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。将反应混合物冷却至-20℃，并滴加NaOMe(881mg，16.3mmol)在MeOH(12mL)中的混合物。搅拌
15分钟后，将反应置于冰浴中并搅拌约6小时，然后在冰箱中静置过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用水和EtOAc稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，hex/EtOAc＝0-12.5％梯度)纯化残余
1
物，得到标题化合物(903mg，65％)。LCMS:RT＝2.04min；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤B.甲基7-溴-4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
15分钟后，将反应置于冰浴中并搅拌约6小时，然后在冰箱中静置过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用水和EtOAc稀释。分离水层并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，hex/EtOAc＝0-12.5％梯度)纯化残余
1
物，得到标题化合物(903mg，65％)。LCMS:RT＝2.04min；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤B.甲基7-溴-4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1289] 将甲基(Z)-2-叠氮基-3-(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)丙烯酸酯(523mg，1.53mmol)在甲苯(31mL)中的溶液在200℃下在微波下照射15分钟。将反应混合物浓缩，并通过快速层析(Combi-flash Rf，Hex/EtOAc＝0-10％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(282mg，
59％)。LCMS:RT＝1.71min,MS(ES)314(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,1H),7.22(s,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4,5-二甲氧基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
59％)。LCMS:RT＝1.71min,MS(ES)314(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,1H),7.22(s,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤C.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4,5-二甲氧基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1290] 如下制备标题化合物(8mg，11％)：遵循一般程序B，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,
2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.09mmol)、甲基7-溴-4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(58mg，
0.19mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(7mg，0.05mmol)和K3PO4(59mg，0.28mmol)。LCMS:RT＝1.52min,MS(ES)772(M+H)。
步骤D.实例721
2-a]吲哚-1(2H)-酮(50mg，0.09mmol)、甲基7-溴-4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(58mg，
0.19mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、(反式)-1,2-N,N’-二甲基氨基环己烷(7mg，0.05mmol)和K3PO4(59mg，0.28mmol)。LCMS:RT＝1.52min,MS(ES)772(M+H)。
步骤D.实例721
[1291] 如下制备标题化合物(4mg，50％)：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(8mg，0.01mmol)和
MeI(6mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.18min,MS(ES)772(M+H)。
实例722
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-
吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙
基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
MeI(6mg，0.04mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝2.18min,MS(ES)772(M+H)。
实例722
(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-3-氧
代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-
吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
步骤A.(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-
二甲基苯氧基)丙基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙
基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[1292] 如下制备标题化合物(66mg，72％)：遵循一般程序B，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.09mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(57mg，0.12mmol)。LCMS:RT＝
2.181min,MS(ES)1009.8(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-
1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(60mg，0.09mmol)和4-(2-(3-碘-5-(1-(2-甲氧基乙
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)吗啉(57mg，0.12mmol)。LCMS:RT＝
2.181min,MS(ES)1009.8(M+H)。
步骤B.(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二
甲基嘧啶-5-基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-
1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮的制备
[1293] 如下制备标题化合物(19mg，33％产率)：遵循实例390步骤D的程序，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙
基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(66mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝
1.892min,MS(ES)919.9(M+H)。
步骤C.实例722
基)-2-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-
基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(66mg，0.07mmol)。LCMS:RT＝
1.892min,MS(ES)919.9(M+H)。
步骤C.实例722
[1294] 如下制备标题化合物(6.5mg，32％)：遵循一般程序J，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(2-(羟基甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-(5-(1-(2-甲
氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(19mg，0.02mmol)。LCMS:RT＝2.080min,MS(ES)1015.9(M+
H)。
实例723
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-
基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-3,4-二氢
吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(19mg，0.02mmol)。LCMS:RT＝2.080min,MS(ES)1015.9(M+
H)。
实例723
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(哌啶-1-
基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1295] 如下制备标题化合物(30mg，TFA盐，81％)：遵循实例715步骤I所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-5-(2-氧代乙基)-
1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.039mmol)和哌啶(6μL，0.059mmol)。MS(ES)823.3(M+H)。
实例724
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.039mmol)和哌啶(6μL，0.059mmol)。MS(ES)823.3(M+H)。
实例724
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1296] 如下制备标题化合物(176mg，34％)：遵循一般程序C，使用(R)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(400mg，0.61mmol)和甲
基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(400mg，1.21mmol)，于甲苯而非DMF中。LCMS:RT＝
1.917min,MS(ES)857.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
1H-吡唑-4-基)-4-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1-(2H)-酮(400mg，0.61mmol)和甲
基7-碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯(400mg，1.21mmol)，于甲苯而非DMF中。LCMS:RT＝
1.917min,MS(ES)857.8(M+H)。
步骤B.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1297] 如下制备标题化合物：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(45mg，0.53mmol)和2-(氯甲基)吡啶HCl(25mg，0.15mmol)。LCMS:RT＝1.811,1.860min(方法B),MS(ES)948.9(M+H)。
步骤C.实例724
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(45mg，0.53mmol)和2-(氯甲基)吡啶HCl(25mg，0.15mmol)。LCMS:RT＝1.811,1.860min(方法B),MS(ES)948.9(M+H)。
步骤C.实例724
[1298] 如下制备标题化合物(6mg，14％，2个步骤)：遵循实例718步骤C所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝1.066min(方
法B),MS(ES)804.9(M+H)。
实例725
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝1.066min(方
法B),MS(ES)804.9(M+H)。
实例725
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-甲基-5-(2-(4-甲基哌
嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
[1299] 如下制备标题化合物(30mg，TFA盐，71％)：遵循实例715步骤I所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-(1H)-基)-1-甲基-5-(2-氧代乙基)-
1
1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.039mmol)和1-甲基哌嗪(7μL，0.059mmol)。H-NMR(DMSO-d6)δ
7.79(d,1H,J＝6Hz),7.60和7.55(s,总1H),7.34(d,1H,J＝6Hz),7.31和7.30(两个s,总
1H),7.02和7.00(两个s,总1H),6.71和6.69(两个s,总2H),4.62(m,1H),4.39-4.36(m,2H),
4.05-3.98(多个s和m,总7H),3.76-3.66(若干个s和m,总8H),3.37.-3.24(m,6H),3.14-
2.98(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.26(s,6H),2.14和2.13(两个s,总2H),2.06-2.04(m,总
3H),2.00和1.99(两个s,总1H),1.92和1.90(两个s,总2H),1.21(d,2H,J＝8Hz),1.07(d,
1H,J＝8Hz)；MS(ES)838.2(M+H)。
实例726
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
1
1H-吲哚-2-甲酸酯(30mg，0.039mmol)和1-甲基哌嗪(7μL，0.059mmol)。H-NMR(DMSO-d6)δ
7.79(d,1H,J＝6Hz),7.60和7.55(s,总1H),7.34(d,1H,J＝6Hz),7.31和7.30(两个s,总
1H),7.02和7.00(两个s,总1H),6.71和6.69(两个s,总2H),4.62(m,1H),4.39-4.36(m,2H),
4.05-3.98(多个s和m,总7H),3.76-3.66(若干个s和m,总8H),3.37.-3.24(m,6H),3.14-
2.98(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.26(s,6H),2.14和2.13(两个s,总2H),2.06-2.04(m,总
3H),2.00和1.99(两个s,总1H),1.92和1.90(两个s,总2H),1.21(d,2H,J＝8Hz),1.07(d,
1H,J＝8Hz)；MS(ES)838.2(M+H)。
实例726
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-
甲酸
步骤A.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸酯的制备
[1300] 如下制备标题化合物(25mg，10％)：遵循一般程序B，使用(R)-6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-3,4-
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.36mmol)和乙基7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(200mg，0.72mmol)。LCMS:RT＝2.206min,MS(ES)740.0(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(200mg，0.36mmol)和乙基7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(200mg，0.72mmol)。LCMS:RT＝2.206min,MS(ES)740.0(M+H)。
步骤B.乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-
1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1301] 如下制备标题化合物(17mg，68％)：遵循一般程序I，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)和
甲基碘(2.3μL，0.04mmol)。LCMS:RT＝1.738min,MS(ES)753.9(M+H)。
步骤C.实例726
3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(25mg，0.03mmol)和
甲基碘(2.3μL，0.04mmol)。LCMS:RT＝1.738min,MS(ES)753.9(M+H)。
步骤C.实例726
[1302] 如下制备标题化合物(6mg，37％)：遵循一般程序D，使用乙基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-4-甲基-1-氧代-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(17mg，0.02mmol)。
LCMS:RT＝1.447min,MS(ES)725.8(M+H)。
实例727
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
LCMS:RT＝1.447min,MS(ES)725.8(M+H)。
实例727
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吲
哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1303] 如下制备标题化合物：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(48mg，0.056mmol)和MeI(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.040min,MS(ES)871.8(M+H)。
步骤B.实例727
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(48mg，0.056mmol)和MeI(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.040min,MS(ES)871.8(M+H)。
步骤B.实例727
[1304] 如下制备标题化合物(23.1mg，57％，2个步骤)：遵循实例718步骤C所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝2.071min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例728
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝2.071min,MS(ES)727.9(M+H)。
实例728
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙
基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤A.甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-
((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并
[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯的制备
[1305] 如下制备标题化合物：遵循一般程序I，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(48mg，0.056mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.086,
2.124min(方法B),MS(ES)915.8(M+H)。
步骤B.实例728
4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲
酸酯(48mg，0.056mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(20mg，0.14mmol)。LCMS:RT＝2.086,
2.124min(方法B),MS(ES)915.8(M+H)。
步骤B.实例728
[1306] 如下制备标题化合物(12.1mg，28％，2个步骤)：遵循实例718步骤C所述的程序，使用甲基(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲
哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝2.081min,MS
(ES)771.9(M+H)。
实例729
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-
3-氧代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
哚-2(1H)-基)-4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯。LCMS:RT＝2.081min,MS
(ES)771.9(M+H)。
实例729
(R)-7-(7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-6-(4,6-二甲基-2-((4-甲基-
3-氧代哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2
(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
[1307] 如下制备标题化合物(10.2mg，34％)：遵循一般程序J，使用乙基(R)-7-(6-(2-((苄氧基)甲基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)-7-氯-10-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯(29mg，0.035mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(20mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.989,2.021min,MS(ES)893.8(M+H)。
实例730
3-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]苯甲酸
步骤A.6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备
4-甲基-1-氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-
吲哚-2-甲酸酯(29mg，0.035mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(20mg，0.18mmol)，随后使用一般程序D皂化。LCMS:RT＝1.989,2.021min,MS(ES)893.8(M+H)。
实例730
3-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]苯甲酸
步骤A.6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备
[1308] 向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(180mg，0.34mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(18mg，
0.75mmol)并在室温下搅拌30分钟。加入4-(2-溴乙基)吗啉(100mg，0.515mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应用H2O淬灭，稀释到DCM/盐水(40mL，1:1)中，分离有机层，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-20％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(198mg，
94％产率)。
步骤B.实例730
0.75mmol)并在室温下搅拌30分钟。加入4-(2-溴乙基)吗啉(100mg，0.515mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应用H2O淬灭，稀释到DCM/盐水(40mL，1:1)中，分离有机层，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过快速层析(Combi-flash Rf，DCM/MeOH＝0-20％梯度)纯化粗反应混合物，得到标题化合物(198mg，
94％产率)。
步骤B.实例730
[1309] 在室温下，向6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(20mg，0.033mmol)在DCM(2mL)和DMF(20μL)中的溶液中加入草酰氯(5mg，0.039mmol)并搅拌30分钟。将Et3N(25mg，0.24mmol)加入反应混合物中，随后加入甲基3-(甲基氨基)苯甲酸酯(30mg，0.18mmol)，并将反应在室温下搅拌直至通过LCMS显示完成。将反应混合物稀释到DCM/H2O(10mL，1:1)中并用DCM(2x5mL)萃
取。将合并的有机萃取物在真空下浓缩，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化。使用一般程序D将所得酯中间体皂化，得到标题化合物(4mg，16％产率)。LCMS:RT＝1.661min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例731
4-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]苯甲酸
取。将合并的有机萃取物在真空下浓缩，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度35％-95％MeCN 0.1％TFA)纯化。使用一般程序D将所得酯中间体皂化，得到标题化合物(4mg，16％产率)。LCMS:RT＝1.661min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例731
4-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]苯甲酸
[1310] 如下制备标题化合物(7mg，28％产率)：遵循与实例730中所述相同的程序，采用3-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]苯甲酸(20mg，0.033mmol)和4-(甲基氨基)苯甲酸酯
(30mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝1.626min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例732
3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
步骤A.甲基3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯的制备
(30mg，0.18mmol)。LCMS:RT＝1.626min,MS(ES)745.8(M+H)。
实例732
3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
步骤A.甲基3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-
1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯的制备
[1311] 如下制备标题化合物：遵循一般程序E，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.043mmol)和甲基3-(哌
嗪-1-基)苯甲酸酯(0.086mmol)、HBTU(0.158mmol)。MS(ES)702.3(M+H)。
步骤B.实例732
嗪-1-基)苯甲酸酯(0.086mmol)、HBTU(0.158mmol)。MS(ES)702.3(M+H)。
步骤B.实例732
[1312] 将甲基3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯溶于THF和2NLiOH水溶液(2:1)中，
并将混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用4M HCl酸化至pH 7，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
30％-75％CH3CN，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ES)688.2(M+H)。
实例733
4-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
步骤A.6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-N-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-7-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
并将混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用4M HCl酸化至pH 7，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度
30％-75％CH3CN，0.1％TFA)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ES)688.2(M+H)。
实例733
4-[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三
甲基吡唑-4-基)吲哚-2-羰基]-甲基-氨基]-1-甲基-吲哚-6-甲酸
步骤A.6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-N-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-7-
(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
[1313] 如下制备标题化合物：遵循与实例730步骤B中所述相同的程序，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(2-吗啉代乙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-甲酸(20mg，0.033mmol)和盐酸甲胺(25mg，0.38mmol)。
步骤2.实例733
1H-吲哚-2-甲酸(20mg，0.033mmol)和盐酸甲胺(25mg，0.38mmol)。
步骤2.实例733
[1314] 如下制备标题化合物(1.4mg，5％产率)：遵循一般偶联程序A，使用步骤1中获得的产物、甲基4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸酯(15mg，0.056mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.0032mmol)、Xantphos(6mg，0.010mmol)和碳酸铯(30mg，0.092mmol)，随后使用LiOH(5mg，
0.21mmol)进行一般程序D。LCMS:RT＝1.695min,MS(ES)798.7(M+H)。
实例734
5-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)烟酸
0.21mmol)进行一般程序D。LCMS:RT＝1.695min,MS(ES)798.7(M+H)。
实例734
5-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)烟酸
[1315] 向6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸(25mg，0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入甲基5-(哌嗪-1-基)烟
酸酯(11mg，0.05mmol)、HBTU(70mg，0.185mmol)、三乙胺(56μL，0.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。将反应用H2O(5mL)淬灭，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(1mL)中，并在室温下加入NaH(6mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(15mg，0.06mmol)在DMF(1mL)
中的溶液。将所得反应混合物在室温下再搅拌2小时。将反应用水(4mL)淬灭并用DCM
(3x5mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物溶于THF(2mL)和2MLiOH水溶液(1mL)中，并将混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物浓缩，用4M HCl酸化至pH 7，并在EtOAc中萃取。
将有机层干燥，浓缩并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-70％
CH3CN，0.1％TFA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(33mg，77％)。MS(ES)780.2(M+H)。
实例735
3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
酸酯(11mg，0.05mmol)、HBTU(70mg，0.185mmol)、三乙胺(56μL，0.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌10小时。将反应用H2O(5mL)淬灭，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。将残余物溶于DMF(1mL)中，并在室温下加入NaH(6mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(15mg，0.06mmol)在DMF(1mL)
中的溶液。将所得反应混合物在室温下再搅拌2小时。将反应用水(4mL)淬灭并用DCM
(3x5mL)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物溶于THF(2mL)和2MLiOH水溶液(1mL)中，并将混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物浓缩，用4M HCl酸化至pH 7，并在EtOAc中萃取。
将有机层干燥，浓缩并通过反相HPLC(Phenomenex Gemini C18，H2O/CH3CN梯度30％-70％
CH3CN，0.1％TFA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(33mg，77％)。MS(ES)780.2(M+H)。
实例735
3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-
三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[1316] 向甲基3-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯(0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液中
加入NaH(6mg，0.15mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。在室温下，将3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(15mg，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到反应混合物中并再搅拌2小时。遵循实例
734所述的皂化程序获得呈白色固体的标题化合物(80％产率)；MS(ES)779.2(M+H)。
实例736
5-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
加入NaH(6mg，0.15mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。在室温下，将3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(15mg，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到反应混合物中并再搅拌2小时。遵循实例
734所述的皂化程序获得呈白色固体的标题化合物(80％产率)；MS(ES)779.2(M+H)。
实例736
5-(4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-
基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
[1317] 如下制备标题化合物：遵循实例732步骤A和B所述的程序，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯甲基5-
(哌嗪-1-基)吡啶甲酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例737
5-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
(哌嗪-1-基)吡啶甲酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例737
5-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
[1318] 如下制备标题化合物：遵循实例734所述的程序，用甲基5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸酯代替甲基5-(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)778.3(M+H)。
实例738
4-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
实例738
4-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
[1319] 如下制备标题化合物：遵循实例732步骤A和B所述的程序，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸和甲基4-
(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例739
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例739
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[1320] 如下制备标题化合物：遵循实例734所述的程序，使用甲基2-(哌嗪-1-基)苯甲酸酯代替甲基5-(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)777.3(M+H)。
实例740
5-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)烟酸
实例740
5-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)烟酸
[1321] 如下制备标题化合物：遵循实例732步骤A和B所述的程序，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸和甲基5-
(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例741
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)异烟酸
(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例741
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[1322] 如下制备标题化合物：遵循实例734所述的程序，使用甲基2-(哌嗪-1-基)异烟酸酯代替甲基5-(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)778.3(M+H)。
实例742
4-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
实例742
4-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-1-(吡啶-3-基甲基)-7-(1,3,5-三
甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸
[1323] 如下制备标题化合物：遵循实例734所述的程序，使用甲基4-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸酯代替甲基5-(哌嗪-1-基)烟酸酯。MS(ES)778.3(M+H)。
实例743
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)异烟酸
实例743
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)异烟酸
[1324] 如下制备标题化合物：遵循实例732步骤A和B所述的程序，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸和甲基2-
(哌嗪-1-基)异烟酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例744
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
(哌嗪-1-基)异烟酸酯。MS(ES)689.1(M+H)。
实例744
2-(4-(6-氯-3-(4-(4-氯-3,5-二甲基苯基)丁基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-吲哚-2-羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸
[1325] 如下制备标题化合物：遵循实例732步骤A和B所述的程序，使用6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸和甲基2-
(哌嗪-1-基)苯甲酸酯。MS(ES)686.1(M+H)。
实例745
1-[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲
哚-2-羰基]吡咯烷-3-甲酸
(哌嗪-1-基)苯甲酸酯。MS(ES)686.1(M+H)。
实例745
1-[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲
哚-2-羰基]吡咯烷-3-甲酸
[1326] 向乙基6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(13mg，0.025mmol)在THF、MeOH和H2O(3mL，0.5mL，0.5mL)中的溶液中加入LiOH(5mg，0.21mmol)。将反应加热至50℃持续3小时。将反应用2M HCl酸化，用盐水(5mL)稀释，并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物通过流经相分离器干燥并在真空下浓
缩。遵循一般程序E，使用甲基吡咯烷-3-甲酸酯(10mg，0.078mmol)、HATU(15mg，0.39mmol)和DIPEA(20mg，0.15mmol)使粗残余物经受酰胺偶联，随后使用一般程序D皂化，得到标题化合物(2mg，14％产率)。LCMS:RT＝1.792min,MS(ES)595.2(M+H)。
实例746
4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲
哚-2-甲酰胺基)环己烷-1-甲酸(分离的立体异构体A)
缩。遵循一般程序E，使用甲基吡咯烷-3-甲酸酯(10mg，0.078mmol)、HATU(15mg，0.39mmol)和DIPEA(20mg，0.15mmol)使粗残余物经受酰胺偶联，随后使用一般程序D皂化，得到标题化合物(2mg，14％产率)。LCMS:RT＝1.792min,MS(ES)595.2(M+H)。
实例746
4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲
哚-2-甲酰胺基)环己烷-1-甲酸(分离的立体异构体A)
[1327] 如下制备标题化合物(1.3mg，9％产率)：遵循实例745中所述的反应顺序和程序，用甲基4-氨基环己烷-1-甲酸酯(10mg，0.070mmol)代替甲基吡咯烷-3-甲酸酯。LCMS:RT＝
1.910min,MS(ES)623.2(M+H)。描述的反应顺序产生顺式/反式异构体的混合物。将它们分
离，但立体化学未确定。
实例747
4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲
哚-2-甲酰胺基)环己烷-1-甲酸(分离的立体异构体B)
1.910min,MS(ES)623.2(M+H)。描述的反应顺序产生顺式/反式异构体的混合物。将它们分
离，但立体化学未确定。
实例747
4-(6-氯-3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-吲
哚-2-甲酰胺基)环己烷-1-甲酸(分离的立体异构体B)
[1328] 沿实例746得到标题化合物(1.2mg，8％产率)。LCMS:RT＝1.927min,MS(ES)623.2(M+H)。立体化学未确定。
实例748
3-[[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-
吲哚-2-羰基]氨基]甲基]苯甲酸
实例748
3-[[[6-氯-3-[3-(4-氯-3,5-二甲基-苯氧基)丙基]-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-1H-
吲哚-2-羰基]氨基]甲基]苯甲酸
[1329] 如下制备标题化合物(2.8mg，18％产率)：遵循实例745中所述的反应顺序和程序，用甲基3-(氨基甲基)苯甲酸酯(10mg，0.061mmol)代替甲基吡咯烷-3-甲酸酯。LCMS:RT＝1.925min,MS(ES)631.2(M+H)。
实例749
BCL-2家族蛋白活性的测定
实例749
BCL-2家族蛋白活性的测定
[1330] 如下测定Bcl-2家族蛋白的体外调节。Bak肽结合测定
综述
综述
[1332] 在384孔黑色平底板(葛莱纳公司(Greiner Bio-one)，美国北卡罗来纳州门罗(Monroe))中进行各向异性测量。使用衍生自Bak(FITC-AHx-GQVGRQLAIIGDDINR-NH2)的荧
光素异硫氰酸酯标记的BH3肽或衍生自Bim(FITC-AHx-EARIAQELRRIGDEFNETYTR-NH2)的荧
光素异硫氰酸酯标记的BH3肽进行测定，所述肽购自金斯瑞公司(Genscript)(新泽西州皮
斯卡塔韦)，纯度>95％，并且不经进一步纯化而使用。将10nM FITC-Bak肽和15nM重组Mcl-1(残基172-327)加入测定缓冲液(3mM二硫苏糖醇，50mM NaCl，20mM Tris，pH 7.5)中。以加入测定缓冲液(20mM TRIS pH 7.5，50mM NaCl，3mM DTT，0.01％CHAPS)中的1nM FITC-Bim肽和1.5nM重组Mcl-1(残基172-327)来进行基于Bim的测定。对于选择性测定，在测定缓冲
液中，将40nM Bcl-2(残基1-207A96T,G110R，Δ35-91，替换为Bcl-xL35-50)或4nM Bcl-xL(残基
1-209，环45-86缺失)与10nM FITC-Bak一起孵育。
光素异硫氰酸酯标记的BH3肽或衍生自Bim(FITC-AHx-EARIAQELRRIGDEFNETYTR-NH2)的荧
光素异硫氰酸酯标记的BH3肽进行测定，所述肽购自金斯瑞公司(Genscript)(新泽西州皮
斯卡塔韦)，纯度>95％，并且不经进一步纯化而使用。将10nM FITC-Bak肽和15nM重组Mcl-1(残基172-327)加入测定缓冲液(3mM二硫苏糖醇，50mM NaCl，20mM Tris，pH 7.5)中。以加入测定缓冲液(20mM TRIS pH 7.5，50mM NaCl，3mM DTT，0.01％CHAPS)中的1nM FITC-Bim肽和1.5nM重组Mcl-1(残基172-327)来进行基于Bim的测定。对于选择性测定，在测定缓冲
液中，将40nM Bcl-2(残基1-207A96T,G110R，Δ35-91，替换为Bcl-xL35-50)或4nM Bcl-xL(残基
1-209，环45-86缺失)与10nM FITC-Bak一起孵育。
[1333] 将化合物在DMSO中以10点3倍连续稀释方案进行稀释。对于FITC-BAK测定，将2.5uL化合物加入47.5μL含有FITC-Bak和蛋白质的测定缓冲液中，最终DMSO浓度为5％且最高浓度为20μM。每个测定板上包括单独的FITC-Bak肽(100％抑制)和肽加蛋白(0％抑制)对照。对于FITC-Bim测定，在加入10μL FITC-Bim肽之前15分钟，将化合物加入40uL含有蛋白质的测定缓冲液中，最终DMSO浓度为0.165％且最高浓度为200nM。每个测定板上包括单独
的FITC-Bim肽(100％抑制)和肽加蛋白(0％抑制)对照。将板混合并在室温下孵育90分钟。
使用EnVision多标记读板器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)美国马萨诸塞州威尔斯利)或
BioTek Cytation 3(伯腾公司(BioTek)，美国佛蒙特州威努斯基)在激发波长480nm和发射
波长535nm下测量各向异性。通过使用XLFit软件(英国萨里郡吉尔福德)将数据拟合至4参
数逻辑模型，将荧光各向异性对化合物浓度作图，以生成IC50(50％的结合肽被置换的抑制剂浓度)。根据Wang Z.FEBS Lett[FEBS通讯](1996)3,245的公式将IC50转化为结合解离常
数(Ki值)。
Ki＝[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)
其中[I]50是50％抑制时游离抑制剂的浓度，[L]50是50％抑制时游离标记配体的浓度，
[P]0是0％抑制时游离蛋白的浓度，Kd表示FITC肽探针的解离常数。
TR-FRET结合测定
的FITC-Bim肽(100％抑制)和肽加蛋白(0％抑制)对照。将板混合并在室温下孵育90分钟。
使用EnVision多标记读板器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer)美国马萨诸塞州威尔斯利)或
BioTek Cytation 3(伯腾公司(BioTek)，美国佛蒙特州威努斯基)在激发波长480nm和发射
波长535nm下测量各向异性。通过使用XLFit软件(英国萨里郡吉尔福德)将数据拟合至4参
数逻辑模型，将荧光各向异性对化合物浓度作图，以生成IC50(50％的结合肽被置换的抑制剂浓度)。根据Wang Z.FEBS Lett[FEBS通讯](1996)3,245的公式将IC50转化为结合解离常
数(Ki值)。
Ki＝[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)
其中[I]50是50％抑制时游离抑制剂的浓度，[L]50是50％抑制时游离标记配体的浓度，
[P]0是0％抑制时游离蛋白的浓度，Kd表示FITC肽探针的解离常数。
TR-FRET结合测定
[1334] 在OptiPlate-384White Opaque 384孔板(珀金埃尔默公司，康涅狄格州谢尔顿)中进行测量。使用衍生自Bak(FITC-AHx-GQVGRQLAIIGDDINR-NH2)的荧光素异硫氰酸酯标记
的BH3肽进行测定，所述肽购自金斯瑞公司(新泽西州皮斯卡塔韦)，纯度>95％，并且不经进一步纯化而使用。将300nM FITC-Bak肽、1nM加重组麦芽糖结合蛋白(MBP)标签的Mcl-1(残
基172-327)和1nM铽缀合的α-MBP抗体加入测定缓冲液(4.5mM磷酸二氢钾，15.5mM磷酸氢二钾，1mM EDTA钠，50mM NaCl，1mM DTT，0.05％Pluronic F-68，pH 7.5)中。将化合物在DMSO中以16点半对数连续稀释方案进行稀释。对于BAK FITC TR-FRET测定，将50nL化合物加入
20μL含有Bak-FITC、加MBP标签的Mcl-1蛋白和抗体的测定缓冲液中，最终DMSO浓度为
0.25％且最高浓度为10μM。每个测定板上包括单独的FITC-Bak肽(100％抑制)和肽加蛋白
(0％抑制)对照。将板混合并在室温下孵育3小时。在配备有含Ex 340/30Em620/10nm滤光片和Ex 340/30Em 520滤光片的滤光块的Biotek Cytation 3多模式读板器上测量TR-FRET信
号(ΔF)。绘制TR-FRET信号，并以与基于荧光偏振各向异性的竞争测定相同的方式计算IC50和Ki值。代表性化合物的结果示于表2和3中。
的BH3肽进行测定，所述肽购自金斯瑞公司(新泽西州皮斯卡塔韦)，纯度>95％，并且不经进一步纯化而使用。将300nM FITC-Bak肽、1nM加重组麦芽糖结合蛋白(MBP)标签的Mcl-1(残
基172-327)和1nM铽缀合的α-MBP抗体加入测定缓冲液(4.5mM磷酸二氢钾，15.5mM磷酸氢二钾，1mM EDTA钠，50mM NaCl，1mM DTT，0.05％Pluronic F-68，pH 7.5)中。将化合物在DMSO中以16点半对数连续稀释方案进行稀释。对于BAK FITC TR-FRET测定，将50nL化合物加入
20μL含有Bak-FITC、加MBP标签的Mcl-1蛋白和抗体的测定缓冲液中，最终DMSO浓度为
0.25％且最高浓度为10μM。每个测定板上包括单独的FITC-Bak肽(100％抑制)和肽加蛋白
(0％抑制)对照。将板混合并在室温下孵育3小时。在配备有含Ex 340/30Em620/10nm滤光片和Ex 340/30Em 520滤光片的滤光块的Biotek Cytation 3多模式读板器上测量TR-FRET信
号(ΔF)。绘制TR-FRET信号，并以与基于荧光偏振各向异性的竞争测定相同的方式计算IC50和Ki值。代表性化合物的结果示于表2和3中。
[1335] 表2.通过FPA测定得到的示例化合物抑制Mcl-1的Ki
[1336] 表3.通过TR-FRET测定得到的示例化合物抑制Mcl-1的Ki
[1337] 此外，这些数据证明了代表性化合物作为Mcl-l蛋白活性的选择性抑制剂与来自相关BH3结构域的肽结合的效用。
人肿瘤细胞系的细胞活力
人肿瘤细胞系的细胞活力
[1338] 在补充有10％胎牛血清(FBS)的培养基中培养人癌细胞系ALMC-1、ALMC-2、K562、H929和OPM-2。为了评估化合物对细胞增殖的影响，将细胞以1,000个细胞/孔铺在96孔组织培养板中，总体积为90μL培养基，补充有10％FBS(西格玛公司(Sigma)，密苏里州圣路易
斯)。24小时后，向细胞中加入10μL化合物(2倍连续稀释)，最高浓度为50μM且最终DMSO浓度<1％。72小时后，向每个孔中加入50μL Cell TiterGlo(普洛麦格公司(Promega)，美国威斯康辛州麦迪逊)试剂，并将板在室温下在黑暗中孵育30分钟。在BioTek Cytation 3上测量
发光。将发光值输入XLFit(英国萨里郡吉尔福德)的模板中，所述模板使用四参数拟合来生成板上的每个化合物稀释系列的IC50值。
斯)。24小时后，向细胞中加入10μL化合物(2倍连续稀释)，最高浓度为50μM且最终DMSO浓度<1％。72小时后，向每个孔中加入50μL Cell TiterGlo(普洛麦格公司(Promega)，美国威斯康辛州麦迪逊)试剂，并将板在室温下在黑暗中孵育30分钟。在BioTek Cytation 3上测量
发光。将发光值输入XLFit(英国萨里郡吉尔福德)的模板中，所述模板使用四参数拟合来生成板上的每个化合物稀释系列的IC50值。
[1339] 表4.在H929人癌细胞系的细胞增殖上代表性化合物的GI50(以μM计)细胞凋亡测定方案(Caspase 3/7Glo)
[1340] 通过使用可商购的Caspase-Glo试剂(普洛麦格公司，美国威斯康辛州麦迪逊)定量半胱天冬酶3/7活性来测量细胞凋亡的诱导。本测定依赖于活化的半胱天冬酶对发光底
物的切割，然后在BioTek Cytation 3上检测。将90μL培养基(+5％FBS)中的5000个细胞铺在白色96孔板的每个孔中，并在37℃下在组织培养箱中孵育过夜。第二天，将化合物以10点
2倍连续稀释方案进行稀释，最终浓度为50μM。将10μL化合物直接加入细胞测定板中，最终体积为100μL。保留第11和12列，用于用DMSO处理以充当对照孔。将板孵育3小时。向每个孔中加入100μL Caspase-Glo试剂，并将板在室温下在黑暗中孵育30分钟。在Cytation 3上测量发光。将发光值输入XLFit(英国萨里郡吉尔福德)的模板中，所述模板使用四参数拟合来生成板上的每个化合物稀释系列的IC50值。
物的切割，然后在BioTek Cytation 3上检测。将90μL培养基(+5％FBS)中的5000个细胞铺在白色96孔板的每个孔中，并在37℃下在组织培养箱中孵育过夜。第二天，将化合物以10点
2倍连续稀释方案进行稀释，最终浓度为50μM。将10μL化合物直接加入细胞测定板中，最终体积为100μL。保留第11和12列，用于用DMSO处理以充当对照孔。将板孵育3小时。向每个孔中加入100μL Caspase-Glo试剂，并将板在室温下在黑暗中孵育30分钟。在Cytation 3上测量发光。将发光值输入XLFit(英国萨里郡吉尔福德)的模板中，所述模板使用四参数拟合来生成板上的每个化合物稀释系列的IC50值。
[1341] 此外，这些数据证明了在Mcl-l敏感性人癌细胞系中代表性化合物通过半胱天冬酶3和7活化用作人癌细胞系的细胞增殖抑制剂和细胞凋亡的引发剂的效用。
[1342] 尽管已经在本文描述并且说明了本发明的几个实施例，但本领域普通技术人员将易于预见用于执行本文描述的功能和/或获得本文描述的结果和/或一个或多个优点的多
种其他方式和/或结构，并且此类变化和/或修改中的每者都被视为在本发明的范围内。更
一般地说，本领域技术人员将易于理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料以及配置都意在为示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的传授内容的一个或多个具体应用。本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文描述的本发
明的具体实施例的许多等效物。因此，应该理解，前述实施例仅作为示例呈现，并且在所附权利要求及其等效物的范围内，本发明可以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发
明是针对本文描述的每一个个别特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法并非相互不一致的，那么两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合都被包括在本发明的范围内。
种其他方式和/或结构，并且此类变化和/或修改中的每者都被视为在本发明的范围内。更
一般地说，本领域技术人员将易于理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料以及配置都意在为示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的传授内容的一个或多个具体应用。本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文描述的本发
明的具体实施例的许多等效物。因此，应该理解，前述实施例仅作为示例呈现，并且在所附权利要求及其等效物的范围内，本发明可以不同于具体描述和要求保护的方式实施。本发
明是针对本文描述的每一个个别特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，如果此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法并非相互不一致的，那么两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合都被包括在本发明的范围内。
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