N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮
阅读：614发布：2022-02-08
专利汇可以提供N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开式1化合物和其药学上可接受的盐，其中Ar、R1、R2、R3、G1、G2和m如本 说明书 中所定义。本发明还涉及用于制备式1化合物的材料和方法、含有其的药物组合物和其用于 治疗 炎症 性病症、心 血管 疾病 、癌症和其它与PI3Kδ有关的病状的用途。，下面是N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮专利的具体信息内容。
1. 一种式1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： Gi 是 N; g2选自C=0和C出； Ar选自苯基、化挫基、咪挫基、嚷吩基、化晚基、喀晚基、吗I噪基、1H-化咯并[2，3-b]化晚 基、1H-化咯并[2,3-c]化晚基、1H-化咯并[3,2-c]化晚基、1H-化咯并[3,2-b]化晚基、苯并 咪挫基、吗I挫基和苯并[d][l，3]二氧杂环戊締基； m为0、1或2; η为0、1、2或3; 各Rl独立地选自氯基、面基、径基、氧代、任选取代的Cl-6烷基、任选取代的Cl-4烷氧基、-C (0)Or4、-N(r4)r5、-NHC(0)N(r8)r9、-S(0)2N(r4)r5、-C(0)N(r8)r9^P-NHS(0)2R6; R2选自氨和Cl-6烷基； R3选自氨、任选取代的Cl-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、四氨化喃基、任选取代的苯基、- (C出)nC(0)N(R4)R5、-S(0)2R6、吗隙基和任选被-C(0)0Ri 4取代的化晚基； 各R4和R5独立地选自氨、任选取代的Cl-6烷基、C3-8环烷基、四氨巧喃基、四氨化喃基、化 晚基和任选被Cl-4烷基取代的化挫基； 各R6独立地选自Cl-6烷基、C3-8环烷基和任选取代的苯基； 各R8和R9独立地选自氨、打-6烷基和C3-8环烷基； 各RM和Ris独立地选自氨和Cl-6烷基；W及 各Rl墙打-6烷基； 其中： 所述任选取代的Cl-6烷基是指所述Cl-6烷基独立地被0至7个独立地选自W下的取代基 取代:氯基、面基、径基、氧代、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、四氨化喃基、任 选取代的Ci-10杂芳基、任选取代的苯基、苯氧基、-C (0) ORi哺-N( rM ) r15 ; 所述任选取代的Cl-4烷氧基是指所述Cl-4烷氧基独立地被ο至6个面基取代； 所述任选取代的C3-8环烷基是指所述C3-8环烷基独立地被0至6个独立地选自W下的取 代基取代:面基、径基、任选取代的苯基、-Ν( RM ) Rl哺-Ν肥(0) ORM ; 所述任选取代的Ci-10杂芳基是指所述Ci-10杂芳基选自巧喃基、嚷吩基、化挫基、异嗯挫 基、嗯挫基、1，2，3-Ξ挫基、1，3，4-Ξ挫基、1，3，4-嗯二挫基、四挫基、化晚基、喀晚基和苯并 巧喃基，每个基团独立地被0至5个独立地选自W下的取代基取代:Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、C3-8 环烷基、嚷吩基、苯基和-c( 0) ORM ; 所述任选取代的Cl-4烷基是指所述Cl-4烷基独立地被ο至5个径基取代； 所述任选取代的苯基是指所述苯基独立地被ο至5个独立地选自w下的取代基取代:氯 基、面基、任选取代的Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、l，3,4-s挫基、化咯基、-C(0)N(r14)r1s、-C(0) 0R14 和-S(0)2R16; 条件是所述式1化合物不为：1-甲基-3-(4-(6-氧代-5-(四氨-2H-化喃-4-基)-5,6,6a, 7，9，10-六氨-[1，4 ] P恶嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)苯基)脈。
2. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中G2为C出。
3. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Ar选自吗I噪基、1H-化咯并[2， 3-b ]化晚基、1H-化咯并[2，3-C ]化晚基、1H-化咯并[3，2-C ]化晚基、1H-化咯并[3，2-b ]化晚 基、苯并咪挫基和吗I挫基。
4. 如权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Ar选自吗I噪-4-基、1H-化咯并 [2，3-b ]化晚-4-基、1H-化咯并[2，3-C ]化晚-4-基和1H-化咯并[3，2-C ]化晚-4-基。
5. 如权利要求1~钟任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代 的Ci-6烷基、任选取代的苯基、吗隙基、任选被-C (0) ORM取代的化晚基和-S (0) 2R6。
6. 如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2为氨。
7. 如权利要求1所述的化合物，其选自W下化合物： 5- (5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ]噫嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)喀晚-2-胺； 2-(lH-吗隙-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并口，4-}1]蝶晚； 5-(环丙基甲基吗隙-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1]蝶 晚； 5-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3,4-}1]蝶晚-2-基） 喀晚-2-胺； 5-(2-氯代-4-(甲横酷基）苯甲基)-2-( 1H-吗隙-4-基)-5,6,6a ,7,9,10-六氨-[1,4]气恶 嗦并[3,4-h]蝶晚； 1- (4-巧-(2-氯代-4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，1〇-六氨-[1，4]0恶嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 5-(5-(2-氯代-4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9,10-六氨-[1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶 晚-2-基)喀晚-2-胺； 2- (6-甲氧基-1H-吗隙-3-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并口，4-}1]蝶晚； 2-(7-甲氧基-1H-吗隙-3-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并口，4-}1]蝶晚； 2-(lH-苯并[d]咪挫-4-基)-5,6,6日，7,9，10-六氨-[1，4]碟*嗦并[3,4-}1]蝶晚； 2-(7-氯代-1H-吗隙-3-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]曠嗦并口，4-}1]蝶晚； 4- (5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ]。恶嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)-1H-吗隙-2-醇； 2-(4-((2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]耀嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）甲 基)苯基)丙-2-醇； 2-(2-甲氧基化晚-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]#嗦并口，4-}1]蝶晚； 2- (1H-化咯并[2，3-b ]化晚-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ] #嗦并[3，4-h ]蝶晚； 2-(7-氣代-3-甲基-1H-日引噪-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨- [1，4巧惡嗦并[3,4-}1]蝶晚； 2-(7-氣代-IH-吗隙-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]滯 嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-甲苯横酷基-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]穗嗦并[3,4-}1]蝶晚； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并[3， 4-h]蝶晚； 吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]礁嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-2-(4- 甲氧基苯基）乙酬； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-2-(2-(二氣甲基)-lH-日引噪-4-基)-5,6,6a,7,9,10-六氨- [1，4]<7惡嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-(iH-吗I挫-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]耀嗦并[3， 4-h]蝶晚； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[2,3-c]化晚-4-基)-5,6,6日，7,9，10-六氨- [l，4h惡嗦并[3,4-h]蝶晚； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[3,2-b]化晚-6-基）-5,6,6曰，7,9，10-六氨- [1，4扣惡:嗦并[3,4-}1]蝶晚； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基)-5,6,6日，7,9，10-六氨- [1，4]0恶嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-(lH-吗隙-4-基)-4-甲基-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]魄 嗦并[3,4-h]蝶晚； 5-(环丙基甲基吗隙-4-基)-4-甲基-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3， 4-h]蝶晚； (S)-2-(lH-吗I噪-4-基)-5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]气恶嗦 并[3,4-h]蝶晚； (R) -2- (1H-吗I 噪-4-基)-5- (4-(甲横酷基）苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ] P恶嗦 并[3,4-h]蝶晚； (R)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基化咯并[2,3-c]化晚-4-基)-5,6,6日，7,9，10-六 氨-[1，4]难嗦并[3,4-h]蝶晚； (1〇-5-((5-乙基-1，3,4-囉二挫-2-基）甲基）-2-(1护吗|噪-4-基）-5,6,6曰，7,9，10-六 氨-[1，4]0恶嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-(2-苯氧基乙基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4巧甚嗦并[3,4-}1]蝶 晚； 2- (lH-吗I噪-4-基）-5-((5-(嚷吩-2-基)-1，3,4->^惡二挫-2-基）甲基)-5,6,6a，7,9，10- 六氨-恶嗦并[3,4-h]蝶晚； 3- (2-(lH-吗 I 噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4h恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-N-(巧 喃-2-基甲基)丙酷胺； 5-((5-乙基-1，3,4-穗二挫-2-基）甲基）-2-(1护吗|噪-4-基）-5,6,6曰，7,9，10-六氨- [1，4]P恶嗦并[3,4-h]蝶晚； 5-( (1-环丙基-IH-四挫-5-基）甲基）-2-( IH-吗隙-4-基）-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4] 可恶嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-( 1H-日引噪-4-基)-5-((2-苯基囉挫-4-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4]滯嗦 并[3,4-h]蝶晚； 2-( 1H-日引噪-4-基）-5-( (5-苯基-1，3，4-*^、二挫-2-基）甲基）-5，6，6a，7，9，10-六氨- [1，4]:恶嗦并[3,4-}1]蝶晚； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-(應挫-2-基甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1] 蝶晚； 2-( 1H-日引噪-4-基）-5-( (1-苯基-1H-1，2，3-Ξ挫-4-基）甲基）-5，6，6a，7，9，10-六氨- [1，4]P恶嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-N-(2- 甲基苯甲基）乙酷胺； 2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-N-异 丙基乙酷胺； 2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]p恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-N，N- 二甲基乙酷胺； 2-(2-(lH-日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[l，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-N-异 丙基-N-甲基乙酷胺； 2-((2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）甲基） 苯甲腊； 2-((2-(1护吗|噪-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-4-氣苯甲腊； 4-((2-(lH-吗I噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-3-甲氧基苯甲腊； 日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]爆嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-2-苯 基乙酬； 吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-2-(嚷 吩-2-基）乙酬； 1 - (2- (1H-吗隙-4-基）-6a，7，9，10-四氨-[1，4 ]穗嗦并[3，4-h ]蝶晚-5 (6H)-基)-2- (3- 甲氧基苯基）乙酬； 日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[l，4]n恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-2-(嚷 吩-3-基）乙酬； 吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)-2-(苯 并巧喃-3-基）乙酬； 2- (2,6-二氣苯基)-1-(2-(吗 I 噪嘟-4-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]9恶嗦并[3,4-}1]蝶 晚-5(6H)-基）乙酬； 1-(2-(2-(二氣甲基)-lH-苯并[d]咪挫-1-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h] 蝶晚-5(6H)-基）乙酬； 1-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-1-基)-6a，7,9，10-四氨-[1,4]»^、嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基）乙酬； ((^，如）-4-((2-(1护吗|噪-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-}1]蝶晚-5 (細)-基）甲基)环己基)氨基甲酸叔下醋； (lr，4r)-4-((2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]语'嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)- 基）甲基)环己胺； 3- ((2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]P恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）甲基） 苯甲腊； 3-((2-(lH-吗I噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-4-氣苯甲腊； 1-(4-(5-苯甲基-5,6,6曰，7,9，1〇-六氨-[1，4]0恶嗦并[3,4-}1]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲 基脈； 1-甲基-3-(4-(5-(4-甲基苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1]蝶晚- 2-基)苯基)脈； 1-(4-(5-(4-氯苯甲基）-5,6,6曰，7,9，1〇-六氨-[1，4]0恶嗦并[3,4-}1]蝶晚-2-基）苯 基)-3-甲基脈； 1- (4-(5-(环丙基甲基）-5,6,6曰，7,9，1〇-六氨-[1，4]0恶嗦并[3,4-}1]蝶晚-2-基）苯 基)-3-甲基脈； 2- (lH-化咯并[2,3-b]化晚-3-基)-5,6,6日，7,9，10-六氨-[1，4]碟、嗦并[3,4-}1]蝶晚； 2-(苯并[d][l，3]二氧杂环戊締-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]'^雷嗦并[3,4-}1]蝶 晚； (R)-2-(2-(二氣甲基)-lH-苯并[d]咪挫-1-基)-5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-5,6,6曰，7， 9，10-六氨-[1，4 ] P恶嗦并[3，4-h ]蝶晚； (R)-2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）乙 酸叔下醋； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）乙 酸； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟，嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）- N-(环丙基甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- N-( 2-径基-2-甲基丙基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]嚷嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(細)-基）- N-((1H-化挫-3-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）- N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； 2-((2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）甲基） 苯甲酯胺； 2- ((2-(lH-吗I噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]口恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-4-氣苯甲酯胺； 3- ((2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）甲基） 苯甲酯胺； 3- ((2-(1护吗|噪-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-4-氣苯甲酯胺； 4- ((2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）甲基） 苯甲酯胺； 4- ((2-(lH-吗I噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-3-甲氧基苯甲酯胺； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-((6-甲基化晚-2-基）甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]穗嗦并 [3,4-h]蝶晚； 5- ( (5-环丙基-1，3，4-碟二挫-2-基）甲基）-2-( 1H-吗隙-4-基）-5，6，6a，7，9，10-六氨- [1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚； (10-2-(2-(3-(¾甲基）苯基）-6曰，7,9,10-四氨-[1,4]、恶嗦并[3，4-}1]蝶晚-5(6^- 基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (10-2-(2-(3-(2-¾ 基丙-2-基）苯基)-6a，7,9,10-四氨-[1，4]P恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； l-(4-(5-((R)-1-(4-氯苯基）乙基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3,4- h]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； l-(4-(5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4巧惡、嗦并[3,4- h]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 1-甲基-3-(4-((S)-6-氧代-5-((S)-1-(对甲苯基）乙基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4] 气娶嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)苯基)脈； 1-甲基-3-(4-((R)-6-氧代-5-((S)-1-(对甲苯基）乙基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4] #嗦并[3,4-h]蝶晚-2-基)苯基)脈； 4-((2-(4-(3-甲基脈基)苯基)-6-氧代-6a，7,9,10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基）甲基)苯甲酸甲醋； 1-(4-(5-(4-氯苯甲基)-6-氧代-5,6,6a，7,9，10-六氨-[l，4K黎嗦并[3,4-h]蝶晚-2- 基)苯基)-3-甲基脈； l-(4-(5-(3-(lH-化咯-1-基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3， 4-h]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 1-甲基-3-(4-巧-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]穗嗦并 [3,4-h]蝶晚-2-基)苯基)脈； 1-(4-(5-(4-(1Η-1，2,4-Ξ 挫-1-基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6a，7,9，10-六氨-[1，4]碟、 嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 1-(4-巧-((2,2-二氣环丙基）甲基)-6-氧代-5,6,6a, 7,9,10-六氨-[1,4ih恶嗦并[3,4- h]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 1-(4-(5-(2-(3,5-二甲基-1H-化挫-4-基）乙基)-6-氧代-5,6，6a，7,9,10-六氨-[1，4] 气雲嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 1-(4-巧-(2-氯代-4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4];恶嗦并 [3，4-h ]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 5-((S)-1-苯乙基化挫-3-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]t;藝嗦并[3,4-h]蝶晚-6 (5H)-酬； N-异丙基-3-(5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氨-[1，4]气藝嗦并 [3,4-h]蝶晚-2-基)苯横酷胺； 1- (4-巧-(1-(4-氯苯基)环丙基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 2- (lH-吗隙-6-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]P恶嗦并[3,4-h] 蝶晚-6( 5H)-酬； N-(3-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]1恶嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基)苯基）乙酷胺； N-(4-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基)苯基）甲烧横酷胺； 2-(3-氨基苯基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]甲恶嗦并[3,4-h]蝶 晚-6(5H)-酬； N-(2-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]1恶嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基)苯基）乙酷胺； 5-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4巧惡嗦并[3,4-}1]蝶 晚-2-基)烟酸乙醋； 2-(6-氨基化晚-3-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]囉嗦并[3， 4-11]蝶晚-6(5^-酬； 4- (5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]'^瞎并[3,4-}1]蝶 晚-2-基)苯甲酯胺； 5- (4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[2,3-b]化晚-5-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4] 0恶嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； N-甲基-5-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氨-[1,4]'^恶嗦并[3， 4-h]蝶晚-2-基川比晚甲酯胺； N-甲基-3- (5- (4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5，6，6a，7，9，1 ο-六氨-[1，4 ]魄嗦并[3， 4-h]蝶晚-2-基)苯横酷胺； N-(4-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ]碟嗦并[3，4-h] 蝶晚-2-基)苯基）乙酷胺； 3-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-}1]蝶 晚-2-基)苯甲酯胺； 2- (iH-吗I挫-5-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]p恶嗦并[3,4-h] 蝶晚-6( 5H)-酬； 3- (5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氨-[l，4]n惡嗦并[3,4-h]蝶 晚-2-基)苯横酷胺； N-环丙基-3-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]气藝嗦并 [3,4-h ]蝶晚-2-基)苯横酷胺； N-(3-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]9恶嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基)苯基）甲烧横酷胺； N-(5-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-}1] 蝶晚-2-基川比晚-2-基）乙酷胺； N-(3-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ] '^、嗦并[3，4-h] 蝶晚-2-基)苯基)环丙烷横酷胺； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[3,2-b]邮晚-6-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4] 气雲嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； N-甲基-3-(5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]，澡、嗦并[3， 4-h]蝶晚-2-基)苯甲酯胺； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h] 蝶晚-6( 5H)-酬； 2-QH-吗I挫-6-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h] 蝶晚-6( 5H)-酬； 2-(2-氨基喀晚-5-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]5惡嗦并[3， 4-11]蝶晚-6(5^-酬； 2-(1-甲基-1H-化挫-5-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并 [3，4-h]蝶晚-6 (5H)-酬； 2-(lH-吗隙-5-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h] 蝶晚-6( 5H)-酬； 2-(3-化氨基)苯基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4- 11]蝶晚-6(5^-酬； 2-(3-甲基-1H-化挫-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉 嗦并[3,4-h]蝶晚； 2-(3,4-二氨基苯基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9,10-四氨-[1，4]气恶嗦并[3,4- 11]蝶晚-6(5^-酬； 2-(2-氨基苯基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-、嗦并[3,4-h]蝶 晚-6(5H)-酬； 2-(7-氯代-1H-吗隙-3-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]魄嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 2-(2-¾基-1H-吗隙-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 2-(6-甲氧基-1H-日引噪-3-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]0恶嗦 并[3,4-h]蝶晚-6(5H)-酬； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[2,3-b]化晚-3-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4] 气惡嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； 2-(7-甲氧基-1H-日引噪-3-基)-5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4h藥嗦 并[3,4-h]蝶晚-6(5H)-酬； 2-(lH-苯并[d]咪挫-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]n藝嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 2-(2-甲氧基化晚-4-基)-5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]气惡嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 2-(4-氨基化晚-2-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]碟嗦并[3， 4-11]蝶晚-6(5^-酬； 2-(7-氣代-1H-吗隙-4-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 2-(7-氣代-3-甲基-1H-日引噪-4-基）-5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-6a, 7,9,10-四氨-[1, 4 ] P恶嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； 5-(4-(甲横酷基)苯甲基化咯并[2,3-c]化晚-4-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4] 气惡嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； 5-苯甲基吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-6巧H)-酬； (R) -2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-6巧H)-酬； (S) -2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4K楚礙并[3,4-h]蝶晚-6巧H)-酬； 2-(苯并[d][l，3]二氧杂环戊締-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]哦嗦并[3,4-h]蝶晚-6 (5H)-酬； 2-(lH-苯并[d]咪挫-4-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4巧惡嗦并[3,4-}1]蝶晚-6巧^-酬； (S)-2-(lH-吗隙-4-基)-5-((S)-1-对甲苯基乙基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]々恶嗦并[3， 4-11]蝶晚-6(5^-酬； (R)-2-(lH-吗I 噪-4-基)-5-((S)-1-对甲苯基乙基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4Κ露嗦并[3， 4-11]蝶晚-6(5^-酬； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基化咯并[2,3-b]化晚-4-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4] 5恶嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； 2-(2-甲基-1H-咪挫-1-基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]P惡嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 2-(2-(二氣甲基）-1护苯并[(1]咪挫-1-基）-5-((5-甲基-1，3,4-9恶二挫-2-基）甲基）- 6a，7，9，10-四氨-[1，4]n馨嗦并[3，4-h]蝶晚-6( 5H)-酬； 1- (4-(5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-6-氧代-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3,4- h]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 2- (2-氨基喀晚-5-基)-5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-6a，7,9，10-四氨-[1,4],惡嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]^^^§ 并[3,4- 11]蝶晚-6(5^-酬； 2-(lH-日引噪-4-基)-5-(喀晚-2-基甲基)-5,6,6a，7,9，10-六氨-[l，4]n惡嗦并[3,4-h] 蝶晚； (1〇-2-((2-(1护吗|噪-4-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(6^-基） 甲基)-4-甲基苯甲酸甲醋； (R)-(2-((2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基） 甲基)-4-甲基苯基）甲醇； (R)-5-((5-乙基-1,3,4-3恶二挫-2-基）甲基化咯并[2,3-c]化晚-4-基)-5,6， 6a，7，9，10-六氨-[1，4]。恶嗦并[3，4-h]蝶晚； (R)-5-(5-((5-乙基-1,3,4-口恶二挫-2-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4 ]囉嗦并 [3，4-h ]蝶晚-2-基川比晚-2-醇； (R)-4-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- 2-甲基下-2-醇； (R)-4-(2-(lH-化咯并[2,3-c]化晚-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]语嗦并[3,4-h]蝶 晚-5 (6H)-基)-2-甲基下-2-醇； (10-4-(2-(3-(¾ 甲基）苯基）-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]S惡嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)- 基)-2-甲基下-2-醇； (R)-(3-(5-((5-乙基-1，3,4-碟二挫-2-基）甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]嗯嗦 并[3,4-h]蝶晚-2-基)苯基）甲醇； (R)-2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）乙 醇； (R)-2-(2-(lH-化咯并[2,3-c]化晚-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶 晚-5(6H)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (6aR)-2-( 1H-吗隙-4-基）-5-( 1-( 5-异下基-1，3，4-嗦、二挫-2-基）乙基）-5，6，6a，7，9， 10-六氨-[1，4 ] P恶嗦并[3，4-h ]蝶晚； (3-((6曰1〇-5-(1-(5-异下基-1，3,4-碟二挫-2-基）乙基）-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4] 气恶嗦并[3，4-h]蝶晚-2-基)苯基）甲醇； (3-( (6aR)-5-( 1-(5-乙基-1,3，4-n恶二挫-2-基）乙基）-5,6,6曰，7,9,10-六氨-[1，4] 气恶嗦并[3，4-h]蝶晚-2-基)苯基）甲醇； (6aR)-5-(l-(5-乙基-l，3,4-n囊二挫-2-基）乙基吗I 噪-4-基）-5,6,6曰，7,9， 10-六氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚； (R)-(3-(5-((5-乙基-1，3,4-穗二挫-2-基）甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]#嗦 并[3,4-h]蝶晚-2-基)-4-氣苯基）甲醇； (R)-5-((5-乙基-l，3,4-n恶二挫-2-基）甲基化咯并[3,2-c]化晚-1-基)-5,6， 6a，7，9，10-六氨-[1，4 ] P恶嗦并[3，4-h ]蝶晚； 2-(lH-吗隙-4-基)-5-苯基-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]难嗦并[3,4-}1]蝶晚； (R)-2-( 1H-吗隙-4-基）-5-( (1-甲基-1H-化挫-4-基）甲基）-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1， 4]气楚嗦并[3,4-h]蝶晚； (R)-5-(3-乙基苯基吗隙-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1] 蝶晚； (R)-5-(2-乙基苯基吗隙-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]碟嗦并[3,4-}1] 蝶晚； (R)-2-(lH-吗隙-4-基)-5-(應挫-5-基甲基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]曠嗦并口， 4-h]蝶晚； (R)-2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]p恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)苯 甲腊； (R)-2-(lH-日引噪-4-基)-5-(邻甲苯基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]韻'嗦并[3,4-}1]蝶 晚； (R)-5-((3-乙基异 η惡挫-5-基）甲基日引噪-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4] 囉嗦并[3,4-h]蝶晚； (R)-4-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)环 己醇； (R)-3-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)苯 甲酸乙醋； (R)-2-(lH-吗隙-4-基)-5-(3-(甲横酷基）苯基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]。恶嗦并 [3,4-h]蝶晚； (R)-2-(lH-吗隙-4-基)-5-(四氨-2H-化喃-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]、，恶嗦并 [3,4-h]蝶晚； (R)-2,5-二（1H-吗隙-4-基)-5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4巧惡嗦并[3,4-}1]蝶晚； (R)-4-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]气恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)下 酸甲醋； (R)-4-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]t懲嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)下 酸； (1尺，牡)-4-(((1〇-2-(1护吗|噪-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]碟、嗦并[3,4-}1]蝶晚-5 (細)-基）甲基)环己胺； (R)-5-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)烟 酸乙醋； (R)-5-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4巧惡嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)烟 酸甲醋； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4h惡嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)异 烟酸甲醋； (R)-2-(lH-吗隙-4-基)-5-巧-甲氧基化晚-3-基)- 5,6,6曰，7,9，10-六氨-[1，4]谱嗦并 [3,4-h]蝶晚； (R)-5-(2-(lH-日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[1,4];態嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）- 2-甲氧基烟酸甲醋； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- N-(化晚-4-基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- N-(2-甲氧基乙基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- N-(四氨-2H-化喃-4-基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- N-(l-甲基-lH-化挫-4-基）乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]嗯嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基)- N-环丙基乙酷胺； (R)-2-(2-(lH-日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[1，4]碟、嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）- N-( 2-氯基丙-2-基）乙酷胺； 2-((1〇-2-(1护吗|噪-4-基)-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(6^-基)- N-(四氨巧喃-3-基）乙酷胺； ((R)-2-(lH-吗隙-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(6^-基）-4， 4-二甲基戊-3-胺； (R)-2-(2-(2-(二氣甲基)-lH-苯并[d]咪挫-1-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]f恶嗦并[3， 4-h]蝶晚-5(6H)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R) -2-(2-(lH-日引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基)- N-甲基-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (S) -2-(2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）乙 酸叔下醋； (10-2-(2-(4-(¾甲基）苯基）-6a，7,9,10-四氨-[1，4]口恶嗦并[3，4-}1]蝶晚-5(6^- 基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (10-2-(2-(2-(¾ 甲基）苯基）-6曰，7,9,10-四氨-[1，4]巧雲嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(6^- 基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(3-(甲氧基甲基）苯基）-6a，7,9，10-四氨-[1，4]3雲嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(3-(二氣甲氧基）苯基）-6a，7,9，10-四氨-[1,4]，懲嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(3-氯基苯基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]p恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）-N- ( (四氨-2H-化喃-4-基） 甲基） 乙 酷胺； (R)-2-(2-(2-氣代-5-巧圣甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(4-氣代-3-巧圣甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]P恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(6-氨基化晚-3-基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6^- 基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-2-(2-(4-(3-甲基脈基）苯基）-6a，7,9，10-四氨-[l，4]t恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基)-2-(2-(嚷吩-3-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]p恶嗦 并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-基）乙酷胺； (R)-2-(2-(4-乙酷氨基苯基）-6a，7,9，10-四氨-[l，4h恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6^- 基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (1〇-2-(2-(1-甲基-1护化挫-5-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]。恶嗦并[3,4-}1]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (10-2-(2-(5-(¾ 甲基）嚷吩-2-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]'1惡嗦并[3,4-}1]蝶晚-5 (細)-基)-N-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）乙酷胺； (R)-5-(2-(lH-日引噪-4-基）-6a，7,9，10-四氨-[1，4]穗嗦并[3,4-h]蝶晚-5(細)-基）- 2-甲基戊-2-醇； 2-((2-(1护吗|噪-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦并[3,4-}1]蝶晚-5(細)-基）甲 基)-4-甲基苯甲酯胺；W及 上述化合物中任一者的药学上可接受的盐。
8.化合物，其选自如下化合物： 2-(3-(lH-化挫-3-基)苯基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]囉嗦 并[3,4-h]蝶晚-6(5H)-酬； 2-(3-(lH-化挫-1-基)苯基)-5-(4-(甲横酷基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氨-[1，4]口恶嗦 并[3,4-h]蝶晚-6(5H)-酬； 2-(3-(1,1-二氧异嚷挫烧-2-基）苯基)-5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-6曰，7,9,10-四氨- [1，4 ] p態嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； 2-(lH-吗隙-4-基)-6a，7,9，10-四氨-[l，4]口恶嗦并[3,4-h]蝶晚-5(6H)-甲酸苯甲醋； 5-((5)-2,3-二氨-1护巧-1-基）-2-(1护化挫-4-基）-6曰，7,9，10-四氨-[1，4]、涯、嗦并 [3,4-}1]蝶晚-6(5^-酬； 5-(4-(甲横酷基）苯甲基)-2-(2-氧代-2,3-二氨-1H-苯并[d]咪挫-5-基)-6a，7,9，10- 四氨-[1，4]應嗦并[3,4-h]蝶晚-6(5H)-酬;5-(6-氯代-2,3-二氨-1H-巧-1-基吗 I 噪-4-基)-6a，7，9，10-四氨-[1，4 ] 恶嗦并[3，4-h ]蝶晚-6 (5H)-酬； 1-(4-(5-(6-氯代-2，3-二氨-1H-巧-1-基)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氨-[1，4]囉攝 并[3,4-h]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； 1-(4-(5-(6-甲氧基-2,3-二氨-1H-巧-1-基)-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氨-[1，4]口恶 嗦并[3，4-h ]蝶晚-2-基)苯基)-3-甲基脈； (1〇-5-(2-(1，3-二氧杂环戊-2-基）乙基）-2-(1护吗|噪-4-基）-5,6,6曰，7,9，10-六氨- [1,4]'^惡嗦并[3,4-h]蝶晚；W及 上述化合物中任一者的药学上可接受的盐。
9. 一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的 盐；W及药学上可接受的赋形剂。
10. 权利要求1至8中任一项所述的式1化合物或药学上可接受的盐在制备药物中的用 途，其中所述药物用于治疗受试者的疾病或病状，其中所述疾病或病状与ΡΙ3Κδ有关。
11. 权利要求1至8中任一项所述的式1化合物或药学上可接受的盐在制备药物中的用 途，其中所述药物用于治疗受试者的疾病或病状，其中所述疾病或病状选自炎症性病症、癌 症和屯、血管疾病。
12. 权利要求1至8中任一项所述的式1化合物或药学上可接受的盐在制备药物中的用 途，其中所述药物用于治疗受试者的疾病或病状，其中所述疾病或病状选自过敏性鼻炎、哮 喘、异位性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、牛皮癖、免疫性血小板 减少性紫齋、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、休格连氏综合症、强直性脊柱炎、白塞氏病、动 脉粥样硬化、屯、肌梗塞和血栓形成。
13. -种药物组合物，包含如权利要求1至8中任一项所定义的化合物或药学上可接受 的盐和至少一种其它药理学活性剂，其中所述的其它药理学活性剂是疾病改善性抗风湿 药。
N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮 发明领域
[00011本发明涉及作为PI3KS抑制剂的N-取代的噁嗪并喋啶、N-取代的噁嗪并喋啶酮和 相关化合物，含有其的药物组合物，和所述抑制剂治疗与PI3KS有关的疾病、病症和病状的 用途，所述疾病、病症和病状包括炎症性病症、癌症和心血管疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)为参与细胞内信号转导的脂质和蛋白激酶。其主要经由在 肌醇环的D3位置上使磷酸肌醇磷酸化而起作用，且通常基于其结构、功能和底物特异性而 分成三类(第I类、第II类和第III类）。第I类PI3K表示为卩131^、？13邸、？131(丫和？131(6，催化 磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸磷酸化成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸，磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸 充当第二信使，它与含有普列克底物蛋白（pleckstrin)同源结构域的蛋白质（诸如AKT、 roKl、Btk、GTP酶活化蛋白和鸟嘌呤核苷酸交换因子)的结合触发一系列与细胞生长、存活、 增殖、细胞凋亡、粘附和迀移以及其它细胞活动有关的细胞过程。参见L.C.Cantley， Science296:1655-57(2002)。第I类PI3K亚型以由催化亚基pi 10和控制其表达、活化和亚细 胞定位的相关调节亚基构成的杂二聚体形式存在。PI3Ka、PI3Kf3和PI3KS与调节亚基p85缔 合且由生长因子和细胞因子经由酪氨酸激酶依赖性机制活化;PI3Ky与两个调节亚基plOl 和p84缔合且由G蛋白偶联的受体活化。参见C. Jimenez等，J.Biol.Chem. ,277(44) :41556_ 62(2002)和C.Brock等J.Cell.Biol.,160(1):89-99(2003)。
[0004] 虽然PI3Ka和PI3K0表达于许多组织类型中，但PI3Ky和PI3KS主要表达于白细胞 中且因此被认为是治疗炎症性病症和其它与免疫系统相关的疾病的有吸引力的标靶。参见 B • Vanhaesebroeck等，Trends Biochem• Sci • 30 :194-204(2005); C• Rommel等，Nature Rev .Immunology ,7:191-201 (2007);和 A.Ghigo 等，BioEssays32:185-196(2010)。新近的临 床前研究支持此观点。举例来说，用选择性PI3Ky抑制剂治疗可抑制小鼠类风湿性关节炎 (RA)模型的关节炎症和损伤的进行，并且减轻MRL-lpr小鼠全身性红斑狼疮(SLE)模型的肾 小球肾炎并延长其存活期。参见M.Camps等，Nature Med. 11 :936_43(2005); G.S.Firestein，N.Engl.J.Med.354:80-82(2006);和S.Hayer等，FASEB J23:4288-98 (2009) (RA);还参见D.F.Barber 等，Nature Med. 11:933-35(2005) (SLE)。选择性 PI3Ky 抑 制剂还显示减少小鼠早期和晚期动脉粥样硬化模型中病变的形成和大小，且使斑块形成稳 定，从而使斑块破裂和后续血栓形成和心肌梗塞的风险减至最小。参见A. Fougerat等， Circulationll7:1310-17.2008。用PI3KS选择性抑制剂治疗可在对野生型小鼠注射致关节 炎性血清后显著减轻炎症和相关骨骼和软骨侵蚀，减弱小鼠哮喘模型的过敏性气管炎症和 过度反应，并且保护小鼠免于过敏性反应。参见T.M. Randis等，Eur. J. Immunol. 38:1215-24 (2008)(RA);K.S.Lee等，FASEB J.20:455-6 5(2006)和H.S.Farghaly等， Mol .Pharmacol .73:1530-37(2008)(哮喘）；K.Ali等，Nature431:1007-11 (2004)(过敏症）。 施用PI3K Y和PI3KS双重选择性抑制剂显示可有效用于鼠类过敏性哮喘和慢性阻塞性肺病 (C0PD)模型并且对鼠类和猪心肌梗塞（MI)模型具有心脏保护作用。参见J.Doukas等， J • Pharmacol .Exp. Ther.328:758-65(2009)(哮喘和C0PD); J • Doukas 等，Pro c • Nat ' 1 Acad•Sci•USA103:19866-71(2006)(MI)。
[0005]研究还提出靶向四种第I类PI3K亚型中的一者或多者可以提供适用于癌症的治 疗。编码pl l〇a的基因在常见癌症(包括乳癌、脑癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌和子宫内 膜癌）中常常突变。参见¥.3&11111618等，3(^611〇6304:554(2004)和¥.3&1]111618与1(.£1'；[08011， Curr. Op in. Onco 1.18 (1): 77-82 (2006)。酶的螺旋或激酶结构域中三处氨基酸取代中的一 者为造成80%这些突变的原因，这些突变在细胞培养物和动物模型中引起激酶活性显著上 调并导致致癌转化。参见 S. Kang 等，Proc. Nat'1 Acad .Sci. USA102(3): 802-7(2005);和 A. Bader 等，Proc. Nat'1 Acad .Sci. USA103(5): 1475-79(2006)。虽然在其它 PI3K 亚型中未 识别出所述突变，但有证据表明它们可以促进恶性疾病的发展和进行。PI3KS在急性骨髓母 细胞性白血病中总是过度表达并且PI3KS抑制剂可防止白血病细胞生长。参见P. Su jobert 等，Bloodl06(3): 1063-66(2005) ;C.Billottet等，0ncogene25(50) :6648-59(2006)。在慢 性骨髓性白血病中PI3Ky表达升高。参见F. Hickey和T. Cotter，J. Biol. Chem. 281(5): 2441-50(2006)。在脑癌、结肠癌和膀胱癌中也已观测到PI3Kf3、PI3Ky和PI3KS的表达出现 变化。参见C • Benistant等，Oncogene ,19(44): 5083-90(2000) ;M.Mizoguchi等，Brain Pathology14(4):372-77(2004);和C.Knobbe等，Neuropath。logy Appl•Neurobiolgy31 (5): 486-90 (2005)。此外，这些亚型全部都显示出在细胞培养物中具致癌性。参见S. Kang等 (2006)。
[0006]某些 PI3K 抑制剂描述于 W02006/005915 和 W02008/023180 中。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供N-取代的噁嗪并喋啶、N-取代的噁嗪并喋啶酮和相关化合物，和其药 学上可接受的盐。本发明还提供含有N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮的药物组合物并 提供其治疗与PI3KS抑制有关的疾病、病症和病状的用途，所述疾病、病症和病状包括炎症 性病症、癌症和心血管疾病。
[0009] 本发明的一个方面提供式1化合物：
[0011] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0012] G1 选自 N和 CR7;
[0013] G2 选自 C=0 和 CH2;
[0014] Ar选自C6-w芳基和1Q杂芳基；
[0015] m为0、1、2、3或 4;
[0016] n为〇、1、2或 3;
[0017] 各R1独立地选自氰基、齒基、羟基、硝基、氧代、任选取代的Ci-6烷基、任选取代的 烷氧基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的 C3-6杂环基、任选取代的CH4芳基、任选取代的CH4芳氧基、任选取代的CH0杂芳基、任选取 代的 Ci-1Q 杂芳氧基、-C(0)0R4、-0C(0)R4、-N(R4)R 5、-NHC(0)N(R8)R9、-S(0)2R 6、-S(0)2N(R4) R5、-C(0)N(R8)R9、-NHC(0)0R1()、-NHS(0)2NHR 8、-NHS(0)2R6、-NHC(0)NHN(R8)R9、-NHC(S)N(R 8) R9、-NHC (=NRn) N( R8) R9、-NHC (SR12) N (R8) R9 和-NHC (=NRn) OR13;
[0018] R2选自氢、氰基、卤基、羟基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的Ch烷氧基、任 选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C3- 6杂环基、任选取代的C6-14芳基、任选 取代的CH4芳氧基、任选取代的Cho杂芳基、-c(o)or 4、-oc(o)r4、-n(r4)r5和-S(0) 2R6;
[0019] R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C 3-6杂环基、任 选取代的 C6-14 芳基、任选取代的 1Q 杂芳基、-(CH2)nN(R4)R5、_(CH 2)nC(0)N(R4)R5 和-S(0) 2R6；
[0020] 各R4和R5独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的 苯基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的Cho杂芳基；
[0021] 各R6独立地选自任选取代的&-6烷基、任选取代的C3- 8环烷基、任选取代的苯基、任 选取代的C3-6杂环基和任选取代的Cho杂芳基；
[0022] R7选自氢、氰基、卤基、羟基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-C (0)0R4、-C(0)N(R4)R5、-N(R4)R 5、-NHC(0)R4、-NHC(0)N(R4)R5、-0C(0)N(R 4)R5、-NHC(0)0R6、-S (0)2R6、-NHS(0) 2R6 和-s(o)2n(r4)r5;
[0023] 各R8和R9独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的 CH4芳基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的CHO杂芳基；
[0024] 各R1()独立地选自任选取代的&-6烷基、任选取代的C3- 8环烷基、任选取代的〇5-14芳 基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的Cho杂芳基；
[0025] 各R11独立地选自氢、氰基、硝基、任选取代的烷基、任选取代的Ch烷氧基、任选 取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环基、任选取代的C6-14芳基和任选取代的CHO杂芳基；
[0026] 各R12独立地选自任选取代的烷基和任选取代的苯基；
[0027] 各R13独立地选自任选取代的&-6烷基、任选取代的C3- 8环烷基和任选取代的C6-14芳 基；
[0028] 各R14和R15独立地选自氢、&-6烷基、C3- 8环烷基、任选取代的苯基、C3-6杂环基和Cho 杂芳基;且
[0029] 各R16独立地选自&-6烷基、C3-8环烷基、任选取代的苯基、C3-6杂环基和Cho杂芳基；
[0030] 其中：
[0031] 各任选取代的Ci-6烷基独立地被0至7个独立地选自以下的取代基取代：氰基、卤 基、羟基、氧代、任选取代的&-4烷基、&-4烷氧基、C 2-4烯基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代 的C3-6杂环基、任选取代的Ci- 1Q杂芳基、任选取代的苯基、任选取代的C6-14芳氧基、-sr14、-c (o)or14、-n(r14)r15、-c(o)n(r14)r 15 和-s(o)2r16;
[0032] 各任选取代的Ch烷氧基独立地被0至6个独立地选自以下的取代基取代:氰基、卤 基、羟基、氧代、C2-4烯基、Ch烷氧基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的Cm杂芳基、任选 取代的苯基、-C(0)N(R14)R 15 和-C(0)0R14;
[0033] 各任选取代的C2-4烯基独立地被0至3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、卤 基、羟基、氧代Xh烷氧基、C 3-8环烷基、任选取代的Cm杂芳基、任选取代的苯基、-C(0)N (R14)R 15 和-C(0)0R14;
[0034] 各任选取代的C2-4炔基独立地被0至3个独立地选自以下的取代基取代：氰基、卤 基、羟基、氧代Xh烷氧基、C 3-8环烷基、任选取代的Cm杂芳基、任选取代的苯基、-C(0)N (R14)R 15 和-C(0)0R14;
[0035] 各任选取代的C3-8环烷基独立地被0至6个独立地选自以下的取代基取代:氰基、卤 基、羟基、硝基、氧代、任选取代的Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、C2-4烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、 任选取代的&- 1()杂芳基、任选取代的苯基、-C(0)N(R14)R15、-C(0)N(R 14)R15、-N(R14)R15、-NHC (0) R14、-NHC (0) OR14 和-c (0) OR14;
[0036] 各任选取代的Cm杂芳基独立地被0至5个独立地选自以下的取代基取代:氰基、 卤基、羟基、氧代、硝基、任选取代的CP4烷基、Ch烷氧基、C 3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环 基、Ci- 1Q 杂芳基、任选取代的苯基、-c(o)n(r14)r15、-n(r14)r 15、-c(o)n(r14)r15、-oc(o) 冊141?15、-順(：（0)01?16、-順5(0)21? 16、-3(0)2^4)1?15、-顺(：（0州(1?14)1? 15、-(：(0)01?14和-5(0) 2R16；
[0037] 各任选取代的Q-n)杂芳氧基独立地被0至5个独立地选自以下的取代基取代：氰 基、卤基、羟基、硝基、氧代、任选取代的&-4烷基、&-4烷氧基、三氟甲基、任选取代的苯基和_ S(0)2R16；
[0038] 各任选取代的C3-6杂环基独立地被0至4个独立地选自以下的取代基取代:氰基、卤 基、羟基、硝基、氧代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、C2-4烯基、任选取代的C3-8 环烷基、C3-8环烷氧基、C 3-6杂环基Xko杂芳基、任选取代的苯基、-c(o)n(r14)r15、-c(o)n (R14) R15、-N (R14) R15 和-c (0) OR14;
[0039] 各任选取代的Ci-4烷基独立地被0至5个独立地选自以下的取代基取代：氰基、卤 基、羟基、硝基、氧代、任选取代的Cl-4烷氧基、C2-4烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、C3-6杂环 基、i。杂芳基、苯基、-SR 14、-C (0) N( R14) R15、-N (R14) R15、-C (0) OR14 和-S (0) 2R16;
[0040] 各任选取代的C6-14芳基独立地被0至5个独立地选自以下的取代基取代:氰基、卤 基、羟基、硝基、氧代、任选取代的&-4烷基、&-4烷氧基、C2-4烯基、Cko杂芳基、三氟甲基、三 氟甲氧基、-N(R 14)R15、-C(0)N(R14)R15、-0C(0)N(R 14)R15、-NHC(0)0R16、-NHS(0)2R 16、-S(0)2N (r14)r15、-nhc(o)n(r14)r15、-c(o)or 14 和-s(o)2r16;
[0041] 各任选取代的(：6-14芳氧基独立地被0至5个独立地选自以下的取代基取代:氰基、 卤基、羟基、硝基、氧代、任选取代的d-4烷基、&-4烷氧基、C 2-4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、-N(R14)R15、-C(0)N(R 14)R15、-0C(0)N(R14)R15、-NHC(0)0R 16、-NHS(0)2R16、-S(0)2N(R14)R 15、- nhc(o)n(r14)r15、-c(o)or14 和-s(o)2r16;
[0042] 各任选取代的苯基独立地被0至5个独立地选自以下的取代基取代:氰基、齒基、羟 基、硝基、任选取代的&-4烷基、&-4烷氧基、C2-4烯基、&- 1()杂芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、-N (R14)R15、-C(0)N(R 14)R15、-0C(0)N(R14)R15、-NHC(0)0R 16、-NHS(0)2R16、-S(0)2N(R14)R 15、-NHC (o)n(r14)r15、-c(o)or14 和-s(o)2r16;
[0043] 上述杂芳基和杂芳氧基部分各自独立地具有一个至四个独立地选自N、0和S的环 杂原子，并且上述杂环基部分各自独立地为饱和或部分不饱和的并且具有一个或两个独立 地选自N、0和S的环杂原子;并且
[0044] 条件是式1化合物不为1-甲基-3-(4-(6-氧代_5_(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6a， 7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)脲。
[0045] 本发明的另一方面提供选自实施例中所述的化合物、其药学上可接受的盐以及实 施例中的任何化合物的立体异构体和其药学上可接受的盐的化合物。
[0046] 本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包括:如上文所定义的式1化合物或药 学上可接受的盐，或选自如前述段落中所定义的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化 合物;和药学上可接受的赋形剂。
[0047] 本发明的另一方面提供如上文所定义的式1化合物或药学上可接受的盐，或选自 如上文所定义的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物，其用作药剂。
[0048] 本发明的另一方面提供如上文所定义的式1化合物或药学上可接受的盐，或选自 如上文所定义的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物，其用于治疗与PI3KS有关 的疾病或病状。
[0049] 本发明的另一方面提供如上文所定义的式1化合物或药学上可接受的盐，或选自 如上文所定义的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物的用途，其用于制造用于治 疗与PI3KS有关的疾病或病状的药剂。
[0050] 本发明的另一方面提供治疗与PI3KS有关的疾病或病状的方法，所述方法包括向 受试者施用有效量的如上文所定义的式1化合物或药学上可接受的盐，或选自如上文所定 义的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物。
[0051] 本发明的另一方面提供治疗受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受 试者施用有效量的如上文所定义的式1化合物或药学上可接受的盐，或选自如上文所定义 的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物，其中所述疾病或病状选自炎症性病症、 癌症和心血管疾病。
[0052] 本发明的另一方面提供治疗受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受 试者施用有效量的如上文所定义的式1化合物或药学上可接受的盐，或选自如上文所定义 的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物，其中所述疾病或病状选自过敏性鼻炎、 哮喘、异位性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、牛皮癣、免疫性血小 板减少性紫癜、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、休格连氏综合症(Sj6gfeiX'S syndrome)、强 直性脊柱炎、白塞氏病(Behcet's disease)、动脉粥样硬化、心肌梗塞和血栓形成。
[0053] 本发明的另一方面提供以下的组合:有效量的如上文所定义的式1化合物或药学 上可接受的盐，或选自如上文所定义的化合物和其药学上可接受的盐的群组的化合物，以 及至少一种其它药理学活性剂。
[0054]发明详述
[0055] 除非另外指示，否则本发明使用下文提供的定义。某些式可能包括一个或多个星 号（"*"）来指示立体(不对称或手性）中心，不过不存在星号并非指示化合物缺乏立构中心。 所述式可以指外消旋物或指个别对映异构体或个别非对映异构体，其可能纯或实质上纯或 可能不纯或实质上不纯。其它式可包括一个或多个波形键("™；')。当连接至立体中心时， 波形键是指个别或呈混合物形式的两种立体异构体。同样，当连接至双键时，波形键指示Z 型异构体、E型异构体或Z型异构体与E型异构体的混合物。
[0056] "取代"在结合化学取代基或部分(例如烷基)使用时意谓取代基或部分的一个 或多个氢原子已被一个或多个非氢原子或基团置换，条件是满足价数要求并且由取代产生 化学上稳定的化合物。
[0057] "约(About)"或"约(approximately)"在结合可测量数字变量使用时是指所指示 变量值且指在所指示值的实验误差以内或在所指示值的± 10%以内（以较大者为准）的所有 变量值。
[0058] "烷基"是指一般具有指定数目碳原子的直链和支链饱和烃基(例如，&-3烷基是指 具有1至3个碳原子的烷基，烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，等等）。烷基的实例包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、 3_甲基丁 _1_基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2，2，2-二甲基乙基、正己基等。
[0059] "烯基"是指具有一个或多个碳-碳双键且一般具有指定数目碳原子的直链和支链 经基。烯基的实例包括乙烯基、1_丙稀_1_基、1_丙稀 _2_基、2_丙稀_1_基、1_丁稀_1_基、1_ 丁烯基、3-丁烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-丁烯基、2 -甲基丙烯基、 2-甲基_2_丙稀_1_基、1，3_ 丁二稀_1_基、1，3_ 丁二稀_2_基等。
[0060] "炔基"是指具有一个或多个碳-碳三键且一般具有指定数目碳原子的直链或支链 经基。炔基的实例包括乙炔基、1 _丙块_1_基、2-丙块-1-基、1-丁块-1-基、3-丁块-1-基、3-丁块 -2_基、2-丁块-1-基等。
[0061] "烷氧基"是指烷基-〇-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。
[0062] "卤基"、"卤素"和"卤代"可互换使用并且是指氟、氯、溴和碘。
[0063] "齒烷基"、"齒烯基"和"齒炔基"分别指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基 和炔基，其中烷基、烯基和炔基如上文所定义，并且一般具有指定数目的碳原子。卤烷基的 实例包括三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基等。
[0064] "环烷基"是指一般具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子的饱和单环和双 环烃基(例如C 3-8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基）。双环烃基可包括分 离的环(两个环不共享碳原子）、螺环(两个环共享一个碳原子）、稠合环(两个环共享两个碳 原子和所述两个共有碳原子之间的键），和桥连环(两个环共享两个碳原子但没有共有键）。 除非以下连接违反价数要求，否则环烷基可在任何环原子上连接至母基团或连接至基质。 另外，除非以下取代违反价数要求，否则环烷基可包括一个或多个非氢取代基。
[0065] 单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基的实 例包括双环[2.1.0]戊基（即双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基和双环[2.1.0]戊- 5-基）、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0] 辛基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基等。桥连环烷基的实例包括双环[2.1.1] 己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环
[4.1.1] 辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、 双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]^烷基、双环[4.3.2]^烷基、双环[4.3.3]十二烷基 等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5] 壬基等。分离双环环烷基的实例包括衍生自双(环丁烷）、环丁烷环戊烷、双(环戊烷）、环丁 烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的基团。
[4.1.1] 辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、 双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]^烷基、双环[4.3.2]^烷基、双环[4.3.3]十二烷基 等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5] 壬基等。分离双环环烷基的实例包括衍生自双(环丁烷）、环丁烷环戊烷、双(环戊烷）、环丁 烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的基团。
[0066] "环烷氧基"是指环烷基-0-，其中环烷基如上文所定义。环烷氧基的实例包括环丙 氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
[0067] "芳基"是指完全不饱和单环芳香族烃和具有至少一个芳香族环的多环烃，单环与 多环芳基一般都具有指定数目的构成其环成员的碳原子(例如C 6-14芳基是指具有6至14个 碳原子作为环成员的芳基）。除非以下连接或取代违反价数要求，否则芳基可在任何环原子 上连接至母基团或连接至基质且可包括一个或多个非氢取代基。芳基的实例包括苯基、联 苯、环丁并苯次甲基(〇}^1〇131^366112 61171)、讳基、萘基、苯并环庚基、亚联苯基、荷基、衍生 自环庚三烯阳离子的基团，等等。
[0068] "芳氧基"是指芳基-0-，其中芳基如上文所定义。实例为苯氧基。
[0069] "杂环"与"杂环基"可互换使用并且指具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和 硫的杂原子构成的环原子的饱和或部分不饱和单环或双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧 化。单环与双环基团一般在其一个或多个环中都具有指定数目的碳原子(例如C 3-6杂环基是 指具有3至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基）。如同双环环烷基，双环杂环基 可包括分离的环、螺环、稠合环和桥连环。除非以下连接或取代违反价数要求，否则杂环基 可在任何环原子上连接至母基团或连接至基质且可包括一个或多个非氢取代基。单环杂环 基的实例包括氧杂环丙基、硫杂环丙基(thiaranyl)、氮杂环丙基(例如氮杂环丙-1-基和氮 杂环丙-2-基）、氧杂环丁基、硫杂环丁基（thiatanyl)、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、吡咯烷基、四氢哌喃基、四氢硫代哌喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、1，4-氧硫杂环己基、吗 啉基、1，4-二噻烷基、哌嗪基、1，4-氮硫杂环己基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮雑环庚基、1， 4_二氧杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫氮杂 环庚基、1，4-二氮杂环庚基、3，4-二氢-2H-哌喃基、5，6-二氢-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1，2， 3,4_四氢吡啶基和1，2,5,6_四氢吡啶基。
[0070] "杂芳基"和"亚杂芳基"分别指单价和二价不饱和单环芳香族基团和具有至少一 个芳香族环的多环基团，各基团具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子构 成的环原子。氮和硫杂原子可任选被氧化。单环与多环基团一般都具有指定数目的碳原子 作为环成员（例如Cho杂芳基是指具有1至10个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳 基)并且包括以上所列的任何单环杂环稠合至苯环的任何双环基团。除非以下连接或取代 违反价数要求，否则杂芳基可在任何环原子上连接至母基团或连接至基质并且可包括一个 或多个非氢取代基。杂芳基的实例包括单环基团，诸如吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基 和吡咯-3-基）、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2， 3- 三唑基、1，3，4-三唑基、1-噁-2，3-二唑基、1-噁-2，4-二唑基、1-噁-2，5-二唑基、1-噁-3， 4- 二唑基、1-噻-2，3-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2，5-二唑基、1-噻-3，4-二唑基、四唑 基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
[0071] 杂芳基的实例还包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[d][l，3]二 氧杂环戊烯、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲 哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯 并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5_ b ]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c ]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-b ]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c ]吡啶 基、1H-吡唑并[3，4-c ]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-b ]吡啶基、7H-嘌呤基、B引噪嗪基、咪唑并[1， 2_a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并 [1，2-c ]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1，6-萘啶基、1，7- 萘啶基、1，8-萘啶基、1，5-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、啦啶并[3，2-d]嘧啶基、啦啶并 [4,3-(1]嘧啶基、吡啶并[3,4-(1]嘧啶基、吡啶并[2,3-(1]嘧啶基、吡啶并[2,3-13]吡嗪基、吡 啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶 基。
[0072] "杂芳氧基"是指杂芳基-0_，其中杂芳基如上文所定义。实例为咪唑-2-基氧基。 [0073] "氧代(oxo)"是指双键键结的氧(=0)。
[0074] "离去基"是指在断裂过程(包括取代反应、消除反应和加成-消除反应）中离开分 子的任何基团。离去基可为离核型离去基，其中基团离开而带有先前在离去基与分子之间 充当键的一对电子;或可为离电子型离去基，其中基团离开而不带有电子对。离核型离去基 离开的能力取决于其碱强度，其中最强碱为最弱的离去基。常见离核型离去基包括氮（例 如，来自重氮盐）；磺酸酯基，包括烷基磺酸酯基(例如甲磺酸酯基）、氟烷基磺酸酯基(例如 三氟甲磺酸酯基、六氟甲磺酸酯基、九氟甲磺酸酯基和三氟乙磺酸酯基），和芳基磺酸酯基 (例如甲苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、氯苯磺酸酯基和硝基苯磺酸酯基）。其它离去基包括碳 酸酯基、卤离子、羧酸根阴离子、酚盐(phenolate)离子和醇盐。一些较强碱(诸如NHf和(MT) 可通过用酸处理而成为更好的离去基。常见离电子型离去基包括质子、C0 2和金属。
[0075] "相反对映异构体"是指为参照分子的不可重叠镜像的分子，其可通过反转参照分 子的所有立体中心而获得。举例来说，如果参照分子具有S型绝对立体化学构型，那么相反 对映异构体具有R型绝对立体化学构型。同样，如果参照分子具有S，S型绝对立体化学构型， 那么相反对映异构体具有R，R型立体化学构型，诸如此类。
[0076] 具有指定立体化学构型的化合物的一种或多种"立体异构体"是指化合物的相反 对映异构体并且指化合物的任何非对映异构体，包括几何异构体(Z型/E型）。举例来说，如 果化合物具有S，R，Z型立体化学构型，那么其立体异构体将包括其具有R，S，Z型构型的相反 对映异构体，和其具有S，S，Z型构型、R，R，Z型构型、S，R，E型构型、R，S，E型构型、S，S，E型构 型和R，R，E型构型的非对映异构体。如果未指定化合物的立体化学构型，那么"立体异构体" 是指化合物的任一种可能的立体化学构型。
[0077] "实质上纯立体异构体"和其变体是指样品含有的化合物具有特定立体化学构型 并且构成至少约95%的样品。
[0078] "纯立体异构体"和其变体是指样品含有的化合物具有特定立体化学构型并且构 成至少约99.5%的样品。
[0080] "药学上可接受的"物质是指适于施用给受试者的物质。
[0081] "治疗"是指逆转、减轻、抑制所述术语所应用的病症、疾病或病状的发展或预防所 述病症、疾病或病状，或者是指逆转、减轻、抑制所述病症、疾病或病状的一种或多种症状的 发展或预防所述病症、疾病或病状的一种或多种症状。
[0082] "治疗"是指如上文刚才所定义的"治疗"的行为。
[0084]药物的"有效量"、药物的"治疗有效量"等是指药物可用于治疗受试者的量，并且 可能取决于受试者的体重和年龄以及施用途径和其它因素。
[0085] "赋形剂"是指任何用于药物的稀释剂或媒剂。
[0086] "药物组合物"是指一种或多种药物物质与一种或多种赋形剂的组合。
[0087] "药物产品"、"药物剂型"、"剂型"、"最终剂型"等是指适于治疗需要治疗的受试者 的药物组合物并且一般可呈片剂、胶囊、含粉末或颗粒的药囊、液体溶液或悬浮液、贴片、薄 月吴等的形式。
[0088] "与PI3KS有关的病状"和类似短语涉及抑制受试者的PI3KS可以提供治疗或预防 效益的疾病、病症或病状。
[0089]本说明书通篇使用以下缩写:Ac(乙酰基）；ACN(乙腈）；AIBN(偶氮双异丁腈）；API (活性药物成分）；aq(水性）；Boc(叔丁氧羰基）；Cbz(苯甲氧羰基）；dba(二苯亚甲基丙酮）； DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺）；DCM(二氯甲烷）；DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，胡宁氏碱(Hi! nig ' s Base)); DMA(N，N-二甲基乙酰胺）；DMAP (4-二甲基氨基吡啶）；DMARD (疾病改善性抗 风湿药（disease modifying antirheumatic drug)) ;DME(1,2-二甲氧基乙烧）；DMF(N，N_ 二甲基甲酰胺）；DMS0(二甲亚砜）；dppf(l，l'-双（二苯膦基）二茂铁）；DTT(二硫苏糖醇）； EDA(乙氧基化十二醇，Brj®35);BDC(N-(3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳化二亚胺）；EDTA (乙二胺四乙酸）；ee(对映异构体过量）；eq(当量）；Et(乙基）；Et 3N(三乙胺）；EtOAc(乙酸乙 酯）；EtOH(乙醇）；HATU(六氟磷（V)酸 2-(3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3_ 四甲基脲）；ffiPES (4-(2-羟乙基）哌嗪-1 -乙烷磺酸）；HOAc (乙酸）；HOBt (1H-苯并[d ] [ 1，2， 3]三唑-1-醇）；IC5Q(50%抑制浓度）；IPA(异丙醇）；IPAc(乙酸异丙酯）；IPE(异丙醚）；LDA(二 异丙基胺化锂）；LiHMDS(双(三甲基硅烷基)胺化锂）；mCPBA(间氯过氧苯甲酸）；Me(甲基）； MeOH(甲醇）；MTBE(甲基叔丁基醚）；mp(熔点）；Na0t-Bu(叔丁醇钠）；NMP(N-甲基-2-吡咯烷 酮）；PE(石油醚）；Ph(苯基）；pIC 5Q(-l〇g1()(IC5())，其中IC5Q以摩尔浓度(M)为单位给出）；Pr (丙基）；i_Pr(异丙基）；PTFE(聚四氟乙烯）；RT(室温，约20°C至25°C);TCEP(三（2-羧乙基） 膦）；TFA(三氟乙酸）；TFAA(2，2，2-三氟乙酸酐）；THF(四氢呋喃）；和Tris缓冲液(2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇缓冲液）。
[0090] 如下文所述，本发明涉及式1化合物和其药学上可接受的盐。本发明还涉及制备式 1化合物的材料和方法、含有其的药物组合物，和式1化合物和其药学上可接受的盐(任选与 其它药理学活性剂组合）用于治疗炎症性病症、癌症、心血管病症和与PI3KS或其它PI3K亚 型有关的病状的用途。
[0091] 除实例中的特定化合物之外，式1化合物还包括如下化合物，其中：（a)G1为N; (b)G2 为CH2; (c)Ar为Ci-iq杂芳基;或(d)m为0、1或2;或结构特征(a)至(d)的组合。
[0092] 除上一段中的实施方案(a)至(d)中的一者或多者之外，或作为上一段中的实施方 案(a)至(d)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（e)Ar为具有1至4个 氮杂原子的双环C5-9杂芳基。
[0093] 除前述段落中的实施方案(a)至(d)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(d)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（f)Ar为具有1 至2个氮杂原子的双环C7-9杂芳基。
[0094] 除前述段落中的实施方案(a)至(d)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(d)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（g)Ar选自吲哚 基、1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c ]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-c ]吡啶基、1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶基、苯并咪唑基和吲唑基。
[0095] 除前述段落中的实施方案(a)至(d)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(d)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（h)Ar选自吲 哚-4-基、1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-c ]吡啶-4-基和1H-吡咯并[3，2-c ] 吡啶-4-基。
[0096] 除前述段落中的实施方案(a)至(d)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(d)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（i)Ar为吲哚 基。
[0097] 除前述段落中的实施方案(a)至(d)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(d)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（j)Ar为吲哚- 4_基。
[0098] 除前述段落中的实施方案(a)至(j)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至（j)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（k)R 3选自任选 取代的Ch烷基、任选取代的C6-m芳基、任选取代的Cko杂芳基、-(CH 2)nC(0)N(R4)R5和-S (0) 2R6〇
[0099] 除前述段落中的实施方案(a)至(j)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至（j)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（1)护为(^ 6烷 基，其被1至7个独立地选自以下的取代基取代:氰基、齒基、羟基、氧代、任选取代的烷氧 基、C 2-4烯基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3- 6杂环基、任选取代的Cho杂芳基、任选 取代的苯基、_31?14、-(：(0)01? 14、，(1?14)1?15、-(：(0州(1?14)1? 15和-5(0)21?16〇
[0100] 除前述段落中的实施方案(a)至(j)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至（j)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（m)R 3为_(CH2) nC(0)N(R4)R 5。
[0101] 除前述段落中的实施方案(a)至(j)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至（j)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（n) R3为-CH2C (o)n(r4)r5。
[0102] 除前述段落中的实施方案(a)至(j)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至（j)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（〇)护为(^ 6烷 基，其被任选取代的苯基取代。
[0103] 除前述段落中的实施方案(a)至(j)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至（j)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（p)R 3为任选取 代的苯基-甲基。
[0104] 除前述段落中的实施方案(a)至(p)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(p)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（q)R 2为氢。
[0105] 除前述段落中的实施方案(b)至(q)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(b)至(q)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中"dG 1为CR7。
[0106] 除前述段落中的实施方案(b)至(r)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(b)至(r)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中为CR 7且R7 为氢。
[0107] 除前述段落中的实施方案(a)和（c)至(s)中的一者或多者之外，或作为前述段落 中的实施方案(a)和（c)至（s)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中： (t) G%C=0〇
[0108] 除前述段落中的实施方案(a)和（c)至(s)中的一者或多者之外，或作为前述段落 中的实施方案(a)和（c)至（s)中的一者或多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中： (u) G2为C=0且各R1独立地选自氰基、卤基、羟基、硝基、任选取代的Cm烷基、任选取代的 烷氧基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C3-6 杂环基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C 6-14芳氧基、任选取代的Cho杂芳基、任选取代的 Ci-1〇 杂芳氧基、-c(o)or4、-oc(o)r4、-n(r4)r 5、-s(o)2r6、-s(o)2n(r4)r 5、-c(o)n(r8)r9、-nhc (O)OR10^-NHS(O)2NHR\-NHS(O)2R\-NHC(O)NHN(R8)R 9^-NHC(S)N(R8)R9^-NHC(=NRn)N(R 8) R9、-NHC (SR12) N( R8) R9 和-NHC (=NRn) OR13 〇
[0109] 除前述段落中的实施方案(a)至(u)中的一者或多者之外，或作为前述段落中的实 施方案(a)至(u)中的一者或多者的替代，式1化合物包括具有(v)式1A或式1B中所示的立体 化学构型的化合物：
[0111] 其中式1A和式1B中的取代基1?1、1?2、1?3、61、6 2^4〇111如对于式1所定义。
[0112] 式1化合物包括先前段落中所述的实施方案(a)至(v)和上文和实施例中特别命名 的所有化合物，并且一般包括式1化合物的所有盐、复合物、溶剂合物、水合物和液晶。同样， 对式1化合物的所有提及包括式1化合物的盐的所有复合物、溶剂合物、水合物和液晶。
[0113]式1化合物可形成药学上可接受的复合物、盐、溶剂合物和水合物。这些盐包括酸 加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自诸如以下等无机酸的盐： 盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸，以及衍生自诸如以下等有机酸的 无毒盐:脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和 芳香族磺酸等。所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、 碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、 乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸 盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸 盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳 清酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡 糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸 盐。
[0114]药学上可接受的碱盐包括衍生自包括金属阳离子（诸如碱金属或碱土金属阳离 子）以及胺在内的碱的盐。适合金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。适合胺的实例 包括精氨酸、N，N'_二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因（chloroprocaine)、胆碱、二乙胺、二乙醇 胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇和普鲁卡因。关于适用的酸加成盐和碱盐的论述，参见S.M.Berge等，J.Pharm. Sci . (1977)66: 1-19;还参见 Stahl 和 Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection,and Use(2002)〇
[0115] 药学上可接受的盐可使用各种方法来制备。举例来说，可使式1化合物与适当酸或 碱反应得到所需盐。或者，可使式1化合物的前驱体与酸或碱反应以移除前驱体的酸不稳定 性或碱不稳定性保护基或打开内酯或内酰胺基团。另外，可经由用适当酸或碱处理或经由 与离子交换树脂接触而使式1化合物的盐转化成另一盐。在反应后，如果盐自溶液中沉淀 出，那么可通过过滤将其分离，或通过蒸发回收盐来将其分离。盐的电离度可在完全电离至 几乎不电离之间变化。
[0116] 式1化合物可以完全无定形至完全结晶范围内的固态连续体形式存在。术语"无定 形"是指材料在分子层面上缺乏长程有序性并且视温度而定可以展现固体或液体的物理特 性的状态。通常，所述材料不提供独特X射线衍射图，并且虽然展现固体的特性，但更正式情 况下被描述为液体。在加热时，出现固体特性向液体特性的改变，其特征在于状态变化(通 常为二级状态变化"玻璃转移"）。术语"结晶"是指材料在分子层面上具有规则有序的内 部结构并且提供具有确定峰的独特X射线衍射图的固相。所述材料在充分加热时还展现液 体的特性，但固体向液体变化的特征在于相变(通常为一级相变)（"恪点"）。
[0117] 式1化合物还可以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语"溶剂合物"描述包含化合物 和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。术语"水合物"为溶剂为 水的溶剂合物。药学上可接受的溶剂合物包括溶剂可能被同位素取代(例如D 20、丙酮_d6、 DMS〇-d6)的溶剂合物。
[0118] 当前公认的用于有机化合物的溶剂合物和水合物的分类系统为区分分离位点型、 通道型和金属离子配位型溶剂合物和水合物的分类系统。参见例如K . R. Morris (H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。分离位点型溶剂合 物和水合物为溶剂(例如水)分子因有机化合物分子插入而彼此分离不直接接触的溶剂合 物和水合物。在通道型溶剂合物中，溶剂分子位于晶格通道中，在晶格通道中，其紧挨其它 溶剂分子。在金属离子配位型溶剂合物中，溶剂分子键结至金属离子。
[0119] 当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有明确的化学计量而与湿度无关。然而，当溶 剂或水的结合较弱时，如在通道型溶剂合物和吸湿性化合物中，水或溶剂含量将取决于湿 度和干燥条件。在所述状况下，通常观测到非化学计量。
[0120] 式1化合物还可以多组分复合物(除盐和溶剂合物以外)形式存在，其中化合物(药 物）和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。这种类型的复合物包括笼形 物(药物-主体包合复合物)和共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的 中性分子组分的结晶复合物，但还可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔体结晶、自 溶剂中再结晶，或将组分共同物理研磨来制备。参见例如〇 • Almarsson和M • J • Zaworotko， Chem.Commun. (2004)17: 1889-1896。关于多组分复合物的一般性评述，参见 J.K.HaleblianJ.Pharm. Sci .(1975)64(8): 1269-88。
[0121] 当经受适合条件时，式1化合物可以介晶态（中间相或液晶)存在。介晶态处于真结 晶态与真液态（熔体或溶液）之间。因温度变化而出现的介晶现象被描述为具"向热性 (thermotropic)"，且因添加第二组分(诸如水或另一溶剂)而产生的介晶现象被描述为具 "向液性（ly〇tropic)"。具有形成向液性中间相的潜能的化合物被描述为具"两亲性"且包 括具有极性离子性部分(例如-(：00_他+、-0)01( +、-5031^+)或极性非离子性部分(诸如-1〇+ (CH3)3)的分子。参见例如N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(第4版，1970)。
[0122] 式1化合物还包括其所有多晶型物和晶体惯态、前药、代谢物、立体异构体和互变 异构体，以及其所有同位素标记化合物。
[0123] "前药"是指几乎不具有或不具有药理学活性且在体内代谢时可转化成具有所需 药理学活性的化合物的化合物。前药可以通过用如例如H.Bundgaar,Design of Prodrugs (1985)中所述的"前部分(pro-moiety)"置换药理学活性化合物中存在的适当官能团来制 备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。 关于前药的其它论述，参见例如T.Higuchi和V.Stella"Pro_drugs as Novel Delivery SystemsACS Symposium Seriesl4(1975)，和E.B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)〇
[0124] "代谢物"是指在施用药理学活性化合物后在体内形成的化合物。实例包括分别具 有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰氨基的式1化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨 基、酚和羧酸衍生物。
[0125] 式1化合物包括所有立体异构体，无论它们是纯、实质上纯的还是混合物，并且是 因存在一个或多个立体中心、一个或多个双键或两者而产生。所述立体异构体还可以由抗 衡离子具光学活性(例如在抗衡离子为D-乳酸根或L-赖氨酸时）的酸加成盐或碱盐产生。
[0126] 式1化合物还包括所有互变异构体，其为由互变异构而产生的异构体。互变异构现 象包括例如亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-酰亚氨酸互变异构现象。
[0127] 式1化合物可以展现一种以上类型的异构现象。
[0128] 几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术(诸如色谱和分步结晶）来分离。
[0129] 用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括由适合光学纯 前驱体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来解析外消旋物(或盐或衍生物的外 消旋物）。或者，可使外消旋物(或外消旋前驱体)与适合的光学活性化合物(例如醇)反应， 或在式1化合物含有酸性或碱性部分的状况下与酸或碱(诸如酒石酸或1-苯乙胺)反应。所 得非对映异构混合物可以通过色谱、分步结晶等来分离，并且将适当非对映异构体转化成 具有所要求的立体化学构型的化合物。关于用于分离立体异构体的技术的进一步论述，参 见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)〇
[0130] 式1化合物还包括所有同位素变体，其中至少一个原子被原子序数相同，但原子质 量不同于在自然界中通常所见的原子质量的原子置换。适于包括于式1化合物中的同位素 包括例如氢的同位素，诸如 2H和3H;碳的同位素，诸如nC、13C和14C;氮的同位素，诸如 13N和 15N;氧的同位素，诸如150、170和 180;硫的同位素，诸如35S;氟的同位素，诸如18F;氯的同位素， 诸如 36C1;和碘的同位素，诸如1231和1251。使用同位素变体(例如氘 2H)可以得到因代谢稳定 性较高(例如，体内半衰期延长或剂量要求降低)而产生的某些治疗优势。另外，所公开化合 物的某些同位素变体可能并有放射性同位素(例如氚 3H或14C)，其可适用于药物和/或底物 组织分布研究。取代为发射正电子的同位素(诸如 nC、18F、150和13N)可以适用于正电子发射 断层摄影(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记化合物可以通过类似于本发明中 别处所述的方法的方法，使用适当的同位素标记试剂替代未标记的试剂来制备。
[0131] 式1化合物可以使用下文所述的技术来制备。一些流程和实施例可能省去有机化 学领域的普通技术人员所知的常见反应(包括氧化、还原等）、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、 色谱、过滤、湿磨、结晶等）以及分析程序的细节。所述反应和技术的细节可见于许多论文 中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)，以及由 Michael B. Smith和他人所编著的多卷丛书有机合成法概要（Compendium of Organic Synthetic Methods) (1974和后续版本）。起始材料和试剂可由商业来源获得或可使用文献 方法制备。一些反应流程可能省去由化学转化产生的次要产物(例如，由酯水解产生的醇、 由二酸脱羧产生的C0 2等）。另外，在有些情况下，反应中间体可在不进行分离或纯化的情况 下用于后续步骤中（即就地）。
[0132] 在以下的一些反应流程和实施例中，某些化合物可以使用防止在另外的反应性位 点处出现不合需要的化学反应的保护基来制备。保护基还可用于增强化合物的溶解度或以 其它方式改变化合物的物理特性。关于保护基策略的论述、用于安置和移除保护基的材料 和方法的描述以及适用于常见官能团（包括胺、羧酸、醇、酮、醛等）的保护基的汇编，参见 T.W.Greene和P.G.Wuts，Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)，和 P.Kocienski，Protective Groups(2000)〇
[0133] -般来说，本说明书通篇所述的化学转化可使用实质上化学计算量的反应物进 行，不过某些反应可能受益于使用过量的一种或多种反应物。另外，虽然本说明书通篇所公 开的许多反应可在大致室温(rt)和环境压力下进行，但根据反应动力学、产率等，一些反应 可在高压下进行或使用较高温度(例如回流条件)或较低温度(例如_78°C至0°C)。无论是否 明确地使用措词"范围"，本发明中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何提及还包括 所指示的终点。
[0134] 许多化学转化还可以使用一种或多种相容性溶剂，其可能影响反应速率和产率。 根据反应物的性质，一种或多种溶剂可为极性质子溶剂(包括水）、极性非质子溶剂、非极性 溶剂或某种组合。代表性溶剂包括饱和脂肪族烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷）；芳 香族烃(例如苯、甲苯、二甲苯）；卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）；脂肪族醇(例如甲 醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2_甲氧 基-乙氧基)-乙醇、2-(2_乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2_ 丁氧基-乙氧基)-乙醇）；醚(例如乙 酿、二异丙酿、二丁酿、1，2-二甲氧基-乙烧、1，2-二乙氧基-乙烧、1-甲氧基_2_(2_甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1，4_二噁烷）；酮(例如丙 酮、甲基乙基酮）；酯（乙酸甲酯、乙酸乙酯）；含氮溶剂(例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙 腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯）；含硫溶剂(例如二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻 吩-1，1-二氧化物）；和含磷溶剂(例如六甲基磷酰三胺）。
[0135] 在以下流程中，取代基识别符(例如妒、妒、1?4、61^^111等）如上文对于式1所定义。 然而，如先前所述，一些起始材料和中间体可能包括保护基，其在最终产物之前移除。在所 述状况下，取代基识别符是指式1中所定义的部分并且指具有适当保护基的部分。举例来 说，流程中的起始材料或中间体可包括R 3,其为具有潜在反应性胺的部分。在所述状况下，R3 将包括具有或不具例如连接至胺的Boc或Cbz基团的部分。
[0136]流程A展示制备式A7化合物的方法。根据所述方法，使5-氨基取代的2,4_二氯嘧啶 或3-氨基取代的2，6_二氯吡啶A1与吗啉-3-甲酸在高温（例如约100°C)下于溶剂（例如 DMS0)中且在非亲核碱(例如DIPEA或类似叔胺)存在下反应。随后用LiAlH4将所得环缩合产 物A2的氧代部分还原，得到氯取代的噁嗪并喋啶或噁嗪并吡啶并吡嗪中间体A3,将其通过 手性管柱色谱(诸如超临界流体色谱(SFC))解析或纯化，得到对映异构体A4或A5。使化合物 A3、A4或A5与芳基硼酸、芳基硼酸酯(A6)或三氟硼酸芳基酯进行钯催化（例如Pd(PPh 3)4、 (PPh3) 2PdCl 2等）的偶合，得到具有相应立体化学的化合物A7。在高温(例如约90 °C至100 °C) 下，通常在碱（例如KF或Na2C03)和有机溶剂（例如二噁烷、DMF等）存在下进行铃木型偶合 (Suzuki-type coupling)。在式A6中，R'为0H或R'-R'为频哪醇，并且在式A7中，星号（"*"） 表示立体中心。
[0140] 流程 B
[0141] 流程B展示在R3为任选取代的Cn烷基、-S(0)2R 6或取代的酰基（即1-氧代-Cu烷 基)时制备式A3的中间体的方法。根据所述方法，在碱存在下，在加热或不加热下，分别用烷 基卤化物、磺酰基卤化物或酸卤化物(R 3_X，其中X为Cl、Br或I)处理氯取代的噁嗪并喋啶或 噁嗪并吡啶并吡嗪B1，得到N-取代的中间体A3,其可用于制备流程A中的式A7化合物。
[0143] 流程 C
[0144] 流程C展示制备式C4化合物的方法。在所述方法中，使5-溴代-2，4_二氯嘧啶或3-溴代_2,6_二氯吡啶C1与吗啉-3-甲酸在非亲核碱(例如DIPEA或类似叔胺)和溶剂(例如乙 醇)存在下反应，得到酸中间体C2。将羧酸中间体C2经由与伯胺R 3NH2在酰胺偶合试剂(诸如 HATU或EDC)存在下反应而转化成酰胺C3。经由布赫瓦尔德酰胺化(Buchwald amidation)通 过在约90°C至180°C的温度下，于溶剂（例如1，4_二噁烷和/或叔丁醇）中并在钯预催化剂 (例如Pd(0Ac) 2)、配体(例如Xanthhos或BINAP)和碱(例如磷酸三钾或碳酸铯)存在下加热 中间体C3约3至18小时来实现环闭合。如同在流程A中，使环化产物A2与芳基硼酸、芳基硼酸 酯(A6)或三氟硼酸芳基酯进行钯催化的偶合，得到化合物C4,其中式C4中的星号（"*"）表示 立体中心。
[0146] 流程 D
[0147] 流程D展示在R3为任选取代的烷基时制备中间体A2的方法。所述方法包括在非 亲核碱(例如LiHMDS)存在下，在加热或不加热下，用烷基卤化物(R3-X，其中X为Cl、Br或I) 处理氯取代的噁嗪并喋啶酮或噁嗪并吡啶并吡嗪酮D1，得到N-取代的中间体1-2,其可用于 制备流程C中的式C4化合物。
[0149] 流程 E
[0150] 流程E展示制备式E4化合物的方法。所述方法包括在高温(例如约120 °C )下，在碱 (例如碳酸铯)存在下，使中间体C2与咪唑或苯并咪唑衍生物E1 (其中R1可连接至任一个或 两个环上的碳原子）反应，得到酸中间体E2。如同在流程C中，将羧酸中间体E2经由与伯胺 R 3NH2在酰胺偶合试剂(诸如HATU或EDC)存在下反应而转化成酰胺E3。同样，经由布赫瓦尔德 酰胺化通过在约90°C至180°C的温度下，于溶剂(例如1，4_二噁烷和/或叔丁醇）中并在钯预 催化剂(例如Pd(OAc) 2)、配体(例如Xanthphos或BINAP)和碱(例如磷酸三钾或碳酸铯)存在 下加热中间体E3约3至18小时来获得化合物E4。
[0152] 流程 F
[0153] 流程F展示在R3为任选取代的Q-6烷基时制备式C4化合物的方法。根据所述方法， 在受阻碱(例如LiHMDS)和溶剂(例如DMF)存在下，在加热或不加热下，用烷基卤化物(R 3-X， 其中X为Cl、Br或I)处理被芳基或杂芳基取代的噁嗪并喋啶酮或噁嗪并吡啶并吡嗪酮FI，得 到化合物C4。
[0154] 应评价包括上文提到的化合物在内的式1化合物和其药学上可接受的复合物、盐、 溶剂合物和水合物的生物医药特性，诸如pH范围内的溶解度和溶液稳定性、渗透性等，以选 择适当剂型和施用途径。意图用于药物用途的化合物可以结晶或无定形产品形式施用，并 且可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥等方法而 以例如固体塞状物、粉末或薄膜形式获得。
[0155] 式1化合物可以单独施用或彼此组合施用或与一种或多种不同于式1化合物的药 理学活性化合物组合施用。一般来说，一种或多种这些化合物结合一种或多种药学上可接 受的赋形剂以药物组合物（制剂)形式施用。赋形剂的选择取决于特定施用方式、赋形剂对 溶解度和稳定性的影响和剂型的性质以及其它因素。适用的药物组合物和其制备方法可见 于例如A.R.Gennaro(编著），Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20 版，2000)中。
[0156] 式1化合物可以口服施用。口服施用可能涉及吞咽，在这种状况下，化合物经由胃 肠道进入血流。或者或另外，口服施用可以包括粘膜施用（例如经颊、舌下、舌上施用）以使 化合物经由口腔粘膜进入血流。
[0157] 适用于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，诸如片剂;容纳多个或纳米 颗粒、液体或粉末的软或硬胶囊;可填充液体的含片；口嚼剂;凝胶剂;快速分散剂型;薄膜； 卵形栓剂;喷雾剂;和颊或粘膜粘附性贴片。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。所述 制剂可用作软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成）中的填充剂并且通常包含 载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂 或两者。液体制剂还可以通过对固体(例如来自药囊)进行复原来制备。
[0158] 式1化合物还可以用于快速溶解、快速崩解剂型中，诸如Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)ll(6):981_986中所述的剂型。
[0159] 对于片剂剂型来说，根据剂量，活性药物成分（API)可构成剂型的约lwt%至约 80wt%，或更通常构成剂型的约5wt%至约60wt%。除API之外，片剂还可以包括一种或多种崩 解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、滑动剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味 道掩蔽剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧 甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素 Xh烷基取代的羟丙 基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和海藻酸钠。一般来说，崩解剂将构成剂型的约lwt%至约 25wt% 或约 5wt% 至约 20wt%。
[0160] 粘合剂一般用于赋予片剂制剂以内聚品质。适合粘合剂包括微晶纤维素、明胶、 糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲 基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水物）、甘露 糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
[0161] 片剂还可以包括表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80,和滑动剂，诸 如二氧化硅和滑石。在存在时，表面活性剂可构成片剂的约〇. 2wt%至约5wt%，并且滑动剂可 构成片剂的约〇. 2wt%至约1 wt%。
[0162] 片剂还可以含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和 硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂可构成片剂的约0.2 5 w t %至约1 Ow t %或约 0.5wt% 至约 3wt%。
[0163] 片剂掺合物可以直接压制或通过滚筒压实而形成片剂。或者可以在制片之前，对 片剂掺合物或一部分掺合物进行湿式、干式或熔融粒化、熔融凝结或挤出。必要时，在掺合 之前，可以通过筛分或研磨或两者将一种或多种组分定尺寸。最终剂型可以包含一个或多 个层并且可以包覆包衣、不包覆包衣或囊封。示例性片剂可以含有高达约80wt%API、约 10wt%至约90wt%粘合剂、约Owt%至约85wt%稀释剂、约2wt%至约10wt%崩解剂和约0 • 25wt%至 约10wt%润滑剂。关于掺合、粒化、研磨、筛分、制片、包覆包衣的论述以及制备药物产品的替 代技术的描述，参见A.R.Gennaro(编著），Remington:The Science and Practice of Pharmacy (第20版，2000);H• A• Lieberman等（编著），Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets,第 1-3卷（第 2版，1990);和D.K.Parikh与 C.K.Parikh，Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第81卷（1997)〇
[0164] 用于人或兽医学用途的可消耗性口服薄膜为柔韧的水溶性或水膨胀性薄膜剂型， 其可快速溶解或具粘膜粘附性。除API之外，典型薄膜包括一种或多种成膜聚合物、粘合剂、 溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其它薄膜成分可以包括抗氧化 剂、着色剂、调味剂和风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油）、润肤剂、 增积剂、消泡剂、表面活性剂和味道掩蔽剂。制剂的一些组分可以发挥一种以上功能。
[0165] 除给药要求之外，薄膜中API的量可以取决于其溶解度。如果具水溶性，那么API通 常将构成薄膜中非溶剂组分（溶质）的约1 w t %至约8 0 w t %或薄膜中溶质的约2 0 w t %至约 50wt%。溶解度较低的API可以占组合物的较大比例，通常构成薄膜中非溶剂组分的高达约 88wt%〇
[0166] 成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成亲水胶体并且通常构成薄膜的约 0.0 lwt% 至约 99wt% 或约 30wt% 至约 80wt%。
[0168] 适用于口服施用的固体制剂可以包括立即释放制剂和改良释放制剂。改良释放制 剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程控释放。关于适合的改良释 放制剂的一般性描述，参见美国专利号6,106,864。关于其它适用的释放技术(诸如高能分 散液以及渗透性和涂布粒子)的细节，参见Verma等，Pharmaceutical Technology On-line (2001)25(2):1-14。
[0169] 式1化合物还可以直接施用至受试者的血流、肌肉或内部器官中。适用于肠胃外施 用的技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内 和皮下施用。适用于肠胃外施用的装置包括针式注射器(包括微针注射器）、无针注射器和 输注装置。
[0170] 肠胃外制剂通常为可能含有赋形剂(诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如约3至约9 的pH))的水溶液。然而，对于一些应用来说，式1化合物可能更适合配制成无菌非水性溶液 或结合适合媒剂(诸如无菌无热原质水)一起使用的干燥形式。可以容易地使用标准制药技 术在无菌条件下制备肠胃外制剂(例如通过冻干）。
[0171] 用于制备肠胃外溶液的化合物的溶解度可以经由适当配制技术(诸如并入溶解度 增强剂)来提高。用于肠胃外施用的制剂可以配制成立即释放型或改良释放型。改良释放制 剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程控释放。因此，式1化合物可 以配制成用于以植入式储积物形式施用以提供活性化合物的改良释放的悬浮液、固体、半 固体或摇溶性液体(thixotropic liquid)。所述制剂的实例包括涂有药物的支架和包含药 物负载型聚(DL-乳酸-共-乙醇酸）（PGLA)微球体的半固体和悬浮液。
[0172] 式1化合物还可以局部、皮内或透皮施用至皮肤或粘膜。用于此目的的典型制剂包 括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏、粉剂、敷料、发泡体、薄膜、皮肤贴片、粉片、植 入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。典型载剂可包括醇、水、矿物油、液体 矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可以包括渗透增强剂。参见例如Finnin 和Morgan，J•Pharm•Sc i•88(10):955-958(1999)〇
[0173] 其它局部施用方式包括通过电穿孔、离子导入疗法、超声波药物透入疗法、超声波 电渗法和微针或无针(例如Powder ject™和Bio ject™)注射来递送。用于局部施用的制剂可 以如上所述配制成立即释放型或改良释放型。
[0174] 式1化合物还可以通过鼻内或吸入方式，通常以干粉、气雾剂喷雾或滴鼻剂形式施 用。可以使用吸入器来施用干粉，其包含单独的API、API与稀释剂（诸如乳糖）的粉末掺合 物，或包括API和磷脂(诸如磷脂酰胆碱）的混合组分粒子。对于鼻内使用，粉末可以包括生 物粘附剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。可以使用加压容器、栗、喷雾器、雾化器或喷洒器来产 生溶液或悬浮液的气雾剂喷雾，所述溶液或悬浮液包含API，一种或多种用于分散、溶解或 延长API释放(例如含或不含水的EtOH)的试剂，一种或多种充当推进剂的溶剂(例如1，1，1， 2-四氟乙烷或1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷），和任选选用的表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇三 油酸酯、油酸或寡聚乳酸）。可以使用利用电流体动力学的雾化器来产生细雾。
[0175] 在用于干粉或悬浮液制剂中之前，通常将药物产品粉碎至适于通过吸入来递送的 粒径(通常以体积计90%的粒子具有小于5微米的最大尺寸）。这可以通过任何适当尺寸缩减 方法(诸如螺旋喷射研磨、流体化床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥)来 达成。
[0176] 用于吸入器或吹入器中的胶囊、泡壳和药筒(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制 成)可配制成含有活性化合物、适合粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能调节剂(诸如L-亮氨 酸、甘露糖醇或硬脂酸镁）的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合乳糖。其它适合赋形剂包 括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
[0177] 适用于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器中的溶液制剂每次致动可含有约1 yg至约20mg API并且致动体积可在约lyL至约100yL范围内变化。典型制剂可以包含一种或 多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可用来替代丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚 乙二醇。
[0178]用于吸入施用、鼻内施用或两者的制剂可以使用例如PGLA配制成立即释放型或改 良释放型。可将适合调味剂(诸如薄荷脑和左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至 意图用于吸入/鼻内施用的制剂中。
[0179]在干粉吸入器和气雾剂的状况下，剂量单位是借助于递送计量的量的阀门来确 定。单位通常设置成施用含有约l〇yg至约lOOOyg API的计量剂量或"每喷一次剂量 (puff)"。总日剂量通常处于约lOOiig至约lOmg范围内，这可以在单次剂量中施用或更通常 在全天以分次剂量施用。
[0180] 活性化合物可以例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式通过直肠或阴道施用。可可脂 为传统栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。用于直肠或阴道施用的制剂可如上所述配 制成立即释放型或改良释放型。
[0181] 式1化合物还可以直接施用至眼睛或耳朵，通常以于等渗pH经过调节的无菌生理 食盐水中的微米尺寸化悬浮液或溶液滴剂的形式。适用于眼部和耳部施用的其它制剂包括 软膏、凝胶剂、生物可降解植入物(例如可吸收凝胶海棉、胶原蛋白）、非生物可降解植入物 (例如硅酮）、薄片、隐形眼镜和微粒或囊泡系统，诸如类脂质体或脂质体。制剂可以包括一 种或多种聚合物和防腐剂，诸如氯化苯甲烃铵。典型聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、 玻尿酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合 物(例如结冷胶(gelan gum))。所述制剂还可以通过离子导入疗法来递送。用于眼部或耳部 施用的制剂可如上所述配制成立即释放型或改良释放型。[0182 ]为改良式1化合物的溶解度、溶解速率、味道掩蔽性、生物利用度或稳定性，可以将 其与可溶解的大分子实体(包括环糊精和其衍生物以及含有聚乙二醇的聚合物)组合。举例 来说，API-环糊精复合物一般可用于大部分剂型和施用途径。可以使用包合复合物和非包 合复合物两者。作为与API直接复合的替代方案，可以使用环糊精作为辅助添加剂，即用作 载剂、稀释剂或增溶剂。a-环糊精、环糊精和环糊精通常用于这些目的。参见例如 W091/11172、W094/02518和W098/55148。
[0183] 如上所述，包括上文特别提到的化合物在内的一种或多种式1化合物和其药物活 性复合物、盐、溶剂合物和水合物可以彼此组合或与一种或多种其它药物活性化合物组合 来治疗各种疾病、病状和病症。在所述状况下，活性化合物可以组合成如上所述的单一剂型 或可以以适用于共同施用组合物的试剂盒形式提供。试剂盒包含（1)两种或两种以上不同 的药物组合物，其中至少一者含有式1化合物;和(2)分别保留两种药物组合物的装置，诸如 分隔式瓶或分隔式箱封包。这种试剂盒的实例为用于封装片剂或胶囊的常见泡壳包装。试 剂盒适用于施用不同类型的剂型(例如口服和肠胃外），或适用于以独立给药时间间隔施用 不同药物组合物，或适用于针对彼此滴定不同药物组合物。为有助于患者顺应性，试剂盒通 常包含施用说明书并且可以具有记忆辅助物。
[0184] 为向人患者施用，所要求保护和公开的化合物的总日剂量通常在约O.lmg至约 3000mg范围内，视施用途径而定。举例来说，口服施用可能需要约lmg至约3000mg的总日剂 量，而静脉内给药仅需要约O.lmg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以以单次或分次剂量 施用，并且根据医师的判断可以不在上文给出的典型范围内。尽管这些剂量是基于质量为 约60公斤至约70公斤的普通人受试者，但医师将能够确定适用于质量不在此体重范围内的 患者(例如婴儿)的剂量。
[0185] 如上所述，式1化合物可用于治疗抑制PI3KS将适用的病症、疾病和病状。所述病 症、疾病和病状一般指受试者的抑制PI3KS会提供治疗效益的任何不健康或异常状况。更具 体来说，所述病症、疾病和病状可能涉及免疫系统和炎症，包括第I型过敏 (hypersensitivity)(过敏(allergic))反应(过敏性鼻炎、过敏性哮喘和异位性皮炎）；自 体免疫性疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板 减少性紫癜）；肺炎(慢性阻塞性肺病)和血栓形成。式1化合物还可以用于治疗与异常细胞 生长相关的病症、疾病和病状，包括血液学恶性疾病，诸如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋 巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤（例如套细胞淋巴瘤）和T细胞淋巴瘤（例如外周T细胞淋巴 瘤）以及上皮癌（即癌瘤），诸如肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、胰腺癌和结肠癌。
[0186] 除上述血液学恶性疾病和上皮癌之外，式1化合物还可以用于治疗其它类型的癌 症，包括白血病(慢性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病）；乳癌、泌尿生殖器癌症、皮 肤癌、骨癌、前列腺癌和肝癌;脑癌；喉癌、胆囊癌、直肠癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、肾上腺 癌、神经组织癌、膀胱癌、头癌、颈癌、胃癌、支气管癌和肾癌;基底细胞癌、鳞状细胞癌、转移 性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、网状细胞肉瘤和卡波西肉瘤(Kaposi 's sarcoma);骨髓瘤、巨细胞瘤、胰岛细胞瘤、急性和慢性淋巴细胞性和粒细胞性肿瘤、毛细胞 肿瘤、腺瘤、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、类马 方氏体型肿瘤(marfanoid habitus tumor)、韦尔姆斯氏瘤(Wilms 'tumor)、精原细胞瘤、卵 巢肿瘤、平滑肌瘤、子宫颈非典型增生、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨髓发育不良综合 症、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、恶性高f丐血 症、真性红血球增多症、腺癌、多形性成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和恶性黑素瘤，以 及其它癌症。
[0187] 除癌症之外，式1化合物还可以用于治疗与异常细胞生长相关的其它疾病，包括非 恶性增生性疾病，诸如良性前列腺肥大、再狭窄、增生、滑膜增生病症、视网膜病或其它眼部 新生血管性病症，以及其它疾病。
[0188] 除以上列出者之外，式1化合物还可以用于治疗自体免疫性病症。所述病症、疾病 和病状包括克罗恩氏病（Crohns disease)、皮肌炎、第1型糖尿病、古德帕斯彻氏综合症 (Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病（Graves' disease)、格-巴二氏综合症 (Guillain_Barr6 syndrome)、桥本氏病（Hashimoto ' s disease)、混合型结缔组织损伤、重 症肌无力、发作性睡病、寻常天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、休格连 氏综合症(Sj6gren'S syndrome)、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎和韦格纳肉芽肿病 (Wegener's granulomatosis)，以及其它病症。
[0189] 此外，式1化合物可以用于治疗炎症性病症，包括哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、 肾小球肾炎、过敏、炎症性肠病(除克罗恩氏病之外的溃疡性结肠炎）、盆腔炎症性疾病、再 灌注损伤、移植排斥反应、血管炎和全身性炎症反应综合症。
[0190] 式1化合物还可以用于治疗可能属于上述一种或多种一般性病症内的特定疾病， 包括关节炎。除类风湿性关节炎、休格连氏综合症、全身性红斑狼疮、儿童和青少年SLE之 外，式1化合物还可以用于治疗其它关节炎疾病，包括强直性脊柱炎、无血管形成性坏死、白 塞氏病(Behcet's disease)、滑囊炎、二水合焦磷酸钙晶体沉积疾病(假性痛风）、腕管综合 症、艾登二氏综合症（Ehlers-Danlos syndrome)、肌肉纤维疼痛、传染性红斑（Fifth disease)、巨细胞性动脉炎、痛风、青少年皮肌炎、青少年类风湿性关节炎、青少年脊椎关节 病、莱姆病(Lyme disease)、马方氏综合症(Marfan syndrome)、肌炎、骨关节炎、骨生成不 完全、骨质疏松症、佩吉特氏病（Paget's disease)、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现象 (Raynaud ' s phenomenon )、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良综合症、硬皮病、脊椎 狭窄、斯蒂尔氏病(Still's disease)和腱炎，以及其它。
[0191] 所要求保护和公开的化合物可以与一种或多种其它药理学活性化合物或疗法组 合用于治疗一种或多种PI3KS所适用的病症、疾病或病状，包括涉及免疫系统、炎症和异常 细胞生长的病症、疾病和病状。举例来说，包括上文特别提到的化合物在内的式1化合物和 其药学上可接受的复合物、盐、溶剂合物和水合物可以与一种或多种用于治疗以下疾病的 化合物或疗法组合同时施用、依序施用或分开施用，所述化合物或疗法用于治疗关节炎，包 括类风湿性关节炎和骨关节炎;或用于治疗癌症，包括血液学恶性疾病，诸如急性骨髓性白 血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤;和癌瘤，诸如肺癌、胰腺 癌和结肠癌。所述组合可以提供显著治疗优势，包括副作用较少、治疗未妥善治疗的患者群 体的能力提iMj或协同活性。
[0192] 举例来说，当用于治疗关节炎时，式1化合物可以与一种或多种非类固醇消炎药 (NSAID)、镇痛剂、皮质类固醇、生物反应调节剂和蛋白质A免疫吸附疗法进行组合。或者或 另外，当治疗类风湿性关节炎时，式1化合物可以与一种或多种疾病改善性抗风湿药 (DMARD)进行组合，并且当治疗骨关节炎时，式1化合物可以与一种或多种骨质疏松症药剂 进行组合。
[0193] 代表性NSAID包括阿扎丙宗（apazone )、阿司匹灵（asp i r i n )、塞内昔布 (celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)(连同和不连同米索前列醇(misoprostol ))、双氟尼 酸（diflunisal)、依托度酸（etodolac)、非诺洛芬（fenoprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吲噪美辛（indomethacin)、酮洛芬（ketoprofen)、甲 氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲灭酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、 萘丁美酮（nabumetone)、萘普生（naproxen)、奥沙普秦（oxaprozin)、苯基丁氮酮 (phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、胆碱和水杨酸镁、双水杨酯（salsalate)和舒林 酸（sulindac) 代表性镇痛剂包括乙酰胺苯酷（acetaminophen)和硫酸吗啡(morphine sulfate)，以及可待因（codeine)、氢可酮（hydrocodone)、氧可酮（oxycodone)、丙氧芬 (propoxyphene)和曲马多（tramadol)(都连同或不连同乙酰胺苯酷）代表性皮质类固醇包 括倍他米松（betamethasone)、醋酸可的松（cortisone acetate)、地塞米松 (dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(me thy lpredni so lone)、泼尼 龙(prednisolone)和泼尼松(prednisone) 代表性生物反应调节剂包括TNF-a抑制剂，诸如 阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗（inf liximab);选择性B 细胞抑制剂，诸如利妥昔单抗(rituximab); IL-1抑制剂，诸如阿那白滞素(anakinra);和选 择性共刺激调节剂，诸如阿巴西普(abatacept)。
[0194] 代表性DMARD包括金诺芬(auranof in) ( 口服金）、硫挫卩票呤(azathioprine)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosamide)、环孢素(cyclosporine)、硫代苹果酸 金钠(8〇1<^30(1；[11111也；[011^13七6)(可注射金）、轻氯奎(117(11'017(311101'0911；[116)、来氟米特 (leflunomide)、甲胺噪呤(methotrexate)、米诺环素(minocycline)、霉酷酸吗卩林乙酯 (myophenolate mofetil)、青霉胺（penicillamine)和柳氮横胺吡啶（sulfasalazine)。代 表性骨质疏松症药剂包括双膦酸盐，诸如阿仑膦酸盐（alendronate)、伊班膦酸盐 (ibandronate)、利塞麟酸盐(risedronate)和挫来麟酸(zoled:ronic acid);选择性雌激素 受体调节剂，诸如屈洛昔芬（心01(^1€6116)、拉索昔芬（1&80：[>(^1€6116)和雷洛昔芬 (raloxifene);激素，诸如降血钙素、雌激素和副甲状腺激素；和免疫抑制剂，诸如硫唑嘌 呤、环孢素和雷帕霉素(rapamycin)。
[0195] 特别适用于治疗类风湿性关节炎的组合包括式1化合物和甲胺喋呤;式1化合物和 一种或多种生物反应调节剂，诸如来氟米特、依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗;或式1 化合物、甲胺喋呤和一种或多种生物反应调节剂，诸如来氟米特、依那西普、阿达木单抗和 英夫利昔单抗。
[0196] 为治疗血栓症和再狭窄，式1化合物可以与一种或多种心血管药剂相组合，诸如钙 通道阻断剂、他汀(statin)、纤维酸酯』-阻断剂、ACE抑制剂和血小板聚集抑制剂。
[0197] 式1化合物还可以与一种或多种用于治疗癌症的化合物或疗法相组合。这些化合 物或疗法包括化学治疗剂（即细胞毒性剂或抗赘生剂），诸如烷化剂、抗生素、抗代谢剂、植 物源性药剂和拓扑异构酶抑制剂，以及通过干扰肿瘤生长和发展中所涉及的特定分子来阻 断癌症生长和扩散的分子革E1向药物。分子革E1向药物包括小分子和生物制剂。
[0198] 代表性烷化剂包括双氯乙胺(氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥、环磷酰 胺、异环磷酰胺（丨：?〇8€31111(16)、氮芥(1116〇111〇代1：1^111；[116)、美法仑(1116]^1^1311)和尿啼啶氮 芥）；氮杂环丙烷(例如硫替派(thiotepa));烷基酮磺酸酯（例如白消安(busulfan));亚硝 基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀（lomustine)和链脲霉素(streptozocin));非 经典烧化剂（例如六甲蜜胺（al tretamine )、达卡巴嗪（dacarbaz ine )和丙卡巴肼 (procarbazine));和钼化合物（例如卡钼（carboplatin)、顺钼（cisplatin)、奈达钼 (nedaplatin)、奥沙利钼(oxaliplatin)、赛特钼（satraplatin)和四硝酸三钼）。
[0199] 代表性抗生素药剂包括蒽环霉素（anthracycline)(例如阿柔比星 (aclarubicin)、胺柔比星（amrubicin)、道诺霉素（daunorubicin)、小红莓（doxorubicin)、 表柔比星（epirubicin)、伊达比星（idarubicin)、吡柔比星（pirarubicin)、戊柔比星 (valrubicin)和佐柔比星(zorubicin));蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone)和匹克生 琼（pixantrone));和链霉菌（streptomyce)(例如放线菌素（actinomycin)、博来霉素 (bleomycin)、更生霉素（dactinomycin)、丝裂霉素 C(mitomycin C)和普卡霉素 (plicamycin))〇
[0200] 代表性抗代谢剂包括二氢叶酸还原酶抑制剂(例如氨基喋呤、甲胺喋呤和培美曲 塞(pemetrexed));胸苷酸合成酶抑制剂（例如雷替曲塞(raltitrexed)和培美曲塞）；亚叶 酸(例如甲酰四氢叶酸（leucovorin));腺苷脱胺酶抑制剂(例如喷司他丁(pentostatin)); 卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)和 氟达拉滨(fludarabine));硫噪呤(例如硫鸟噪呤和疏基噪呤）；胸苷酸合成酶抑制剂(例如 氟尿啼啶（fluorouracil)、卡培他滨（〇3口6〇;[丨313；[116)、喃氟啶（丨6 83；1!'111')、卡莫氟 (carmofur)和氟尿苷(f loxuridine)) ;DNA聚合酶抑制剂(例如阿糖胞苷(cytarabine));核 糖核苷酸还原酶抑制剂（例如吉西他滨（g e m c i t a b i n e ));低甲基化剂（例如阿扎胞苷 (azacitidine)和地西他滨(decitabine));和核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲）；和 天冬酰胺消耗剂(例如天冬酰胺酶）。[0201 ]代表性植物源性药剂包括长春花生物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春花碱 (vinblastine)、长春地辛（vindesine)、长春利定（vinzolidine)和长春瑞滨 (vinorelbine))、鬼白毒素（podophyllotoxin)(例如依托泊苷（etoposide)和替尼泊苷 (teniposide))，和紫杉烧(taxane)(例如多稀紫杉醇(docetaxel)、拉洛他赛（larotaxel)、 奥他赛(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和替司他赛(tesetaxel))。
[0202]代表性第I型拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱（camptothecin)，诸如贝洛替康 (belotecan)、伊立替康（irinotecan)、鲁比替康(rubitecan)和拓扑替康(topotecan)。代 表性第II型拓扑异构酶抑制剂包括安P丫啶(amsacrine)、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊 苷，其为表鬼白毒素的衍生物。
[0203] 分子靶向疗法包括生物剂，诸如细胞因子和其它免疫调节剂。适用的细胞因子包 括白介素-2(IL-2、阿地白介素(aldesleukin))、白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)和包括 超过23种相关亚型的干扰素。其它细胞因子包括粒细胞群落刺激因子（CSF)(非格司亭 (filgrastim))和粒细胞巨细胞CSF(沙格司亭(sargramostim))。其它免疫调节剂包括卡 介苗（bacillus Calmette-Guerin)、左旋咪唑（levamisole)和奥曲肽（octreotide);针对 肿瘤抗原的单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗(tr as tru zumab)和利妥昔单抗;和癌症疫苗，其诱 导针对肿瘤的免疫反应。
[0204] 另外，干扰肿瘤生长和发展中所涉及的特定分子的分子靶向药物包括以下的抑制 剂:表皮生长因子(EGF)、转化生长因子a(TGF a)、TGFe、神经调节蛋白-l(heregulin)、胰岛素 样生长因子（IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、角质细胞生长因子(KGF)、群落刺激因子 (CSF)、红血球生成素(EP0)、白介素-2(IL-2)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子 (TOGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、表皮生长因子受体 (EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、HER4、胰岛素样生长因子1受体（IGF1R)、IGF2R、成纤 维细胞生长因子1受体(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有 免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域的酪氨酸激酶2(Tie-2)、血小板衍生生长因子受体 (卩06?1〇^131、8(^4131、1^匕？1^样酪氨酸激酶3$1^3)、(3-1(^、3代、蛋白激酶(3(?1(〇、原肌 凝蛋白受体激酶(Trk)、Ret、雷帕霉素的哺乳动物标革E(mT0R)、极光激酶(Aurora kinase)、 口〇1〇样激酶（？〇〇、有丝分裂原活化蛋白激酶(1^?1〇、间叶细胞-上皮细胞转变因子（(3-MET)、细胞周期素依赖性激酶(CDK)、Akt、细胞外信号调节激酶(ERK)、多聚(ADP)核糖聚合 酶(PARP)等。
[0205]特定分子祀向药物包括选择性雌激素受体调节剂，诸如他莫昔芬(tamoxifen)、托 瑞米芬（toremifene)、氟维司群(fulvestrant)和雷洛昔芬(raloxifene);抗雄激素剂，诸 如比卡鲁胺（bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)和氟他米特 (flutamide);和芳香酶抑制剂，诸如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)和来 曲唑（letrozole)。其它特定分子靶向药物包括抑制信号转导的药剂，诸如伊马替尼 (；[11^1：；[11；[13)、达沙替尼（(13 831：；[11；[13)、尼罗替尼（11；[101：；[11；[13)、曲妥珠单抗、吉非替尼 (gefitinib)、埃罗替尼（erlotinib)、西妥昔单抗（cetuximab)、拉帕替尼（lapatinib)、帕 尼单抗(panitumumab)和西罗莫司脂化物(temsirolimus);诱导细胞凋亡的药剂，诸如波普 单抗（bortezomib);阻断血管形成的药剂，诸如贝伐单抗（bevacizumab)、索拉非尼 (sorafenib)和舒尼替尼（sunitinib);协助免疫系统破坏癌细胞的药剂，诸如利妥昔单抗 和阿来组单抗(alemtuzumab);和向癌细胞递送毒性分子的单克隆抗体，诸如奥吉妥珠单抗 (gemtuzumab ozogamicin)、托西莫单抗（tositumomab)、1311-托西莫单抗和替伊莫单抗 (ibritumomab tiuxetan)。
[0206] 生物活性
[0207]可以通过多种方法来测定作为PI3KS抑制剂的化合物的活性，包括体外和体内方 法。以下体外测定测量测试化合物抑制PI3KS介导的PIP2和ATP磷酸化的能力。
[0208] GST标记的重组PIK3CD购自Invitrogen(料号:PV5274)。蛋白质为全长蛋白质并且 与未标记的PIK3R1 (磷酸肌醇-3-激酶调节亚基l(p85a))共表达。将蛋白质在50mM TRIS (pH7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA、0.02%Trit〇nX_X-100、2mM DIT和50%甘油中于-20°C下 储存。
[0209] 使用改进的PIK3Q) Adapta®测定（Invitrogen,Carlsbad，CA)测量实施例化合 物的PI3KS抑制作用。所述测定具有两个阶段。在第一阶段中，将包括酶（PIK3CD)、底物 (PIP2、ATP)、测试化合物(抑制剂)和测定缓冲液的激酶反应组分添加至各孔中，并且将反 应孵育预定时段。反应后，将由Eu (铕)标记的抗ADP抗体、Alexa .Fluor® 647标记的ADP示 踪剂和EDTA(用于终止激酶反应)组成的检测溶液添加至各测定孔中。在此第二阶段中，由 激酶反应形成的ADP将Alexa Fluor® 647标记的ADP示踪剂从抗体中置换出来，使得时间 分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号降低。在抑制剂存在下，由激酶反应形成的ADP的量 减少，并且所引起的完整抗体-示踪剂相互作用维持高TR-FRET信号。
[0210] 所述测定使用黑色Greiner® 384孔板（784076)。反应缓冲液含有50mM Hepes (pH7.5)、3mM MgCl2、lmM EGTA、100mM NaCl、0.03%CHAPS;在进行各次实验之前添加新鲜 2mM DTT。首先将酶(4yL，于缓冲液中估算1.5nM)添加至板的各孔中。接着，将来自源板(5% 稀释板）的测试化合物（2此）引入各孔中。各测定孔中的最终DMS0浓度为1%。稀释板在第23 行和第24行的下半部分孔中含有5%DMS0,其用作阴性(非抑制性)对照；上半部分孔含有已 知抑制剂浓度（阳性对照），其对激酶反应产生>98%的抑制作用。其它孔含有在板上连续稀 释11次的测试化合物，总共12个数据点。在室温下进行激酶反应并且通过添加4yL含有2yM ATP和50yM PIP2的溶液启始反应。在1小时± 10分钟后，经由添加1 OyL终止溶液来终止各反 应，所述终止溶液含有最终测定浓度3nMAIexa Fluor® 647标记的ADP示踪剂、2nM Eu-抗 ADP抗体和10mM EDTA。在使溶液平衡30分钟± 10分钟后，使用PHERAstar板读取器激发Eu供 体(在337nm下）并且在665nm下检测来自Alexa Fluor® 647的发射。将此发射信号与Eu在 620nm下的发射对比或求得其与Eu在620nm下的发射的"比率"。收集各孔的发射比率 (665nm/620nm)并使用针对测定条件的标准曲线转换成转化百分比：转化%=B X (C+A-发射 比率)/(发射比率-C)，其中"A"和T为自发射比率对转化％(ATP-ADP)的标准曲线获得的发 射比率的最大值和最小值；"B"为对应于ADP示踪剂-Eu抗ADP抗体复合物的EC 5Q值下的转化％ 的发射比率。根据反应以及阳性对照和阴性对照的转化%计算出指定抑制剂浓度的抑制百 分比。通过将化合物浓度和抑制百分比值针对标准IC 5Q方程式进行非线性曲线拟合来计算 出相应IC5〇值并且报导为pIC5〇,即-log(IC 5Q)，其中IC5〇为50%抑制时的摩尔浓度。 实施例
[0211]下列实施例意图为说明性而非限制性的并且代表本发明的特定实施方案。
[0212]在下列实施例中获得许多化合物的咕核磁共振(NMR)谱。特征性化学位移⑷是以 自四甲基硅烷向低场移动的百万分率数给出，其使用常规缩写来指示主锋，包括s(单峰）、d (双峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m(多重峰)和br(宽峰）。对于常见溶剂使用下列缩写:CDC13 (氖化氯仿）、DMS〇-d6(氖化二甲亚砜）、CD3OD (氖化甲醇)和THF-ds(氖化四氢呋喃）。使用电 喷雾电离(ESI)或大气压化学电离来记录质谱（[M+H] + )。[0213 ]当说明时，某些制备和实施例的产物是通过质量触发型H P L C (例如栗： WatersTM2525;MS:ZQ™;软件:MassLynx™)、快速色谱或制备型薄层色谱（TLC)进行纯化。逆 相色谱通常在管柱(66!^1^15此1811(^，41137'30\75111111，5^)上进行，其在酸性条件下用 分别含有〇. 035%和0.05%三氟乙酸(TFA)的ACN和水移动相进行洗脱，或在碱性条件下用皆 含有10mM NH4HC03的水和20/80(v/v)水/乙腈移动相进行洗脱。制备型TLC通常在硅胶60F254 板上进行。在通过色谱分离后，移除溶剂并且通过在离心蒸发器(例如GeneVac™)、旋转蒸发 器、抽真空的烧瓶等中进行干燥来获得产物。通常在约1个大气压（14.7psi)的压力下于惰 性(例如氮气)或反应性(例如H2 )氛围中进行反应。
[0214]制备 Xl:2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0216]将2,4-二氯嘧啶-5-胺（258，152謹〇1)和吗啉-3-甲酸盐酸盐（28.18，168111111〇1)溶 解于DMS0(200mL)中，得到黄色悬浮液。向悬浮液中添加N，N-二异丙基乙胺（106mL， 610mmol)且将混合物加热至100°C并维持18小时。将混合物冷却至室温且倾注于冰中。添加 水直至总体积为1L为止。搅拌所得米色悬浮液过夜，之后在具有中等孔隙率的烧结玻璃漏 斗上收集固体。用水洗涤固体(3次)且接着在氮气流下干燥过夜，得到呈淡黄色固体状的标 题化合物，其未进行进一步纯化即供使用（18.6g，51%)
[0217]制备 X2:2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0219]将 2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]噪啶-6(5H)_ 酮（制备 xl，17.3g， 71.9mmo 1)溶解于THF (250mL)中。在0 °C下经由加料漏斗向所得悬浮液中逐滴添加氢化锂铝 的THF溶液(2.0M，46.7mL，93mmo 1)，得到澄清淡棕色溶液。使反应混合物升温至室温且搅拌 3小时。在0 °C下逐份添加乙酸乙酯（约25mL);接着逐滴添加饱和NH4C1水溶液（125mL)直至 鼓泡停止为止。倾析上部有机层，在真空中浓缩且接着分配于盐水与乙酸乙酯之间。接着用 乙酸乙酯萃取混浊底层(3次)且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩。用乙醚/乙酸乙酯 湿磨产物且通过在氮气下过滤来收集，得到标题化合物（9.68,59%)。 111匪1?(01^0-(16)8 2.88-2.94(m,2H),3.12(t,lH),3.26-3.28(m,lH),3.42-3.51(m,2H),3.86-3.92(m,2H), 4• 19-4• 21 (d，J=8 • 0Hz，1H)，5 • 96(br s，1H)，7 • 36(s，1H)
[0220]制备x3: (R)-2_氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0222] 将2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12,88)的对映异 构混合物溶解于Me0H(400mL)中且通过超临界流体色谱(SFC)(Chiralcel® AS-H(5wn，20X 150mm)，含20%Me0H的液体C02,55毫升/分钟，每次注射3毫升)进行分离。收集在约第5分钟 时洗脱的峰。基于比较使用光学纯(S)-吗啉-3-甲酸以类似于制备xl和制备x2的方式合成 的对映异构性增浓样品的滞留时间来指定立体构型。
[0223] 制备x4: (S)-2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0225] 通过制备x3中的手性SFC色谱以在约第3.5分钟时洗脱的峰获得标题化合物。
[0226] 制备x5:2-氯代_5_(环丙基甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶
[0228] 将 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,20011^， 0.882mmol)溶解于DMS0(4.4mL)中。接着添加叔丁醇钠（102mg，1.059mmol)，得到棕色溶液。 5分钟后，逐滴添加(溴甲基)环丙烷(86此，0.882mmo 1)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接 着用饱和NH4C1水溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 25mL)洗 涤。合并的有机层用MgS04干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物加载至ISCO®.硅胶滤筒 (12g)上且用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题 化合物（l〇〇mg，40%)。CwHnCl^O:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：281.1;实验值：281.3。
[0229] 制备x6:2-氯代-5-(2-氯代-4-(甲磺酰基)苯甲基)- 5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0231] 将 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,20011^， 0.882mmol)溶解于DMS0(4.4mL)中。接着添加叔丁醇钠（102mg，1.059mmol)，得到棕色溶液。 5分钟后，逐滴添加1_(溴甲基)-2-氯代_4_(甲磺酰基）苯(250mg，0.882mmo 1)。搅拌反应混 合物18小时。再添加叔丁醇钠(0.5当量)且再搅拌反应混合物18小时。随后用乙酸乙酯稀释 反应混合物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 25mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真 空中浓缩。将粗产物加载至ISCO®硅胶滤筒（12g)上且用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产 物且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物（143mg，37%) XnftsChAOsS:ESI-MS m/ z [M+H] + 计算值:430.3;实验值:431.3。
[0232] 制备x7:4-((2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)苯甲酸甲酯
[0234] 将2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h ]喋啶（制备x2，350mg， 1 • 544mmol)溶解于DMS0( 10mL)中。添加叔丁醇钠(223mg，2 • 316mmol)，5分钟过后添加4-(溴 甲基)苯甲酸甲酯(531mg，2.316mmol)，得到棕色悬浮液。在微波中以高吸收度将反应混合 物加热至10 0 °C并维持3 0分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和N H 4 C1水溶液（2 X 15mL)和盐水（2 X 15mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物 加载至ISCO⑩硅胶滤筒(24g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓 缩，得到呈黄色油状的标题化合物（13311^，23%)。(： 181119(：施〇3 431-1^111/2[1«1]+计算值： 375.1;实验值:375.4。
[0235] 制备 x8:2-(4-((2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基） 甲基)苯基)丙-2-醇
[0237]向烘干的烧瓶中添加含4_((2_氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5(6H)_基）甲基）苯甲酸甲酯（制备以，12811^，0.341111111 〇1)的1'册(2.31^)。将烧瓶抽真空，用 N2吹拂且冷却至0°C。在0°C下逐滴添加溴化甲基镁(250yL，0.751mmol)且搅拌反应混合物 30分钟。用罗谢尔盐(Rochelle salt) (2 XIOmL)和盐水(2 XIOmL)洗涤粗反应混合物。合并 的有机层用MgS〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物加载至ISCO®不圭胶滤筒(4g)上且 使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物 (39mg，31%)
[0238] 制备x9:2-氯代-5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶
[0240] 将 2-氯代-5,6,6&，7,9，1〇-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,58〇11^， 2• 56mmol)溶解于DMS0(20mL)中。添加叔丁醇钠（295mg，3• 07mmol)，继而添加1_(溴甲基）-4_(甲磺酰基)苯(669mg，2.69mmol)，得到棕色溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和 NH4C1水溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯稀释，且用饱和NH4C1水溶液(3 X 20mL)洗涤。合并 的有机层用MgS04干燥，过滤且浓缩。将粗产物加载至IS:CO®4圭胶滤筒(40g)上且使用乙酸 乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(403mg， 40%)。C17H19CIN4O3S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：395 • 09;实验值：395 • 4。
[0241] 制备xlO:(R)-2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶
[0243] 在室温下将4-甲基磺酰基苯甲基溴（121mg，0.485mmol)添加至(R)-2-氯代-5，6， 6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备13，10011^，0.441111111〇1)与叔丁醇钾 (59.4mg，0.529mmol)于DMS0(2206yL)中的混合物中。在室温下搅拌所得混合物过夜且随后 用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na 2S〇4干燥，过滤 且在真空中浓缩。通过管柱色谱(Si02，用0%至10%Me0H/CHCl 3梯度洗脱)纯化残余物，得到呈 灰白色固体状的标题化合物（55.911^，32%)。111匪1?(4001〇^，0150-(16)82.94-3.06(111，11〇， 3.08-3.29(m，5H) ,3.35-3.52(m，2H) ,3.67-3.76(m，lH) ,3.86-4.01(111，2H)，4.25(dd，J= 13.64，1.77Hz，lH)，4.55(s，2H)，7.30(s，lH)，7.57(d，J=8.34Hz，2H),7.87-7.92(m，2H)。 C17H19CIN4O3S: ESI-MS m/z [M+H]+ 计算值：395 • 09;实验值：395 • 2。
[0244] 制备xl 1:2-氯代-5-甲苯磺酰基-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0246] 将 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,30011^， 1 • 324mmol)溶解于DMS0(20mL)中。添加叔丁醇钠（153mg，1 • 588mmol)，继而添加4-甲基苯-1-磺酰氯(278mg，1.456mmol)。将反应混合物加热至50°C且搅拌18小时。再添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.5当量)且在50°C下搅拌反应混合物18小时。随后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应 混合物，用乙酸乙酯稀释，且用饱和NH4C1水溶液（3 X 20mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干 燥，过滤且浓缩。将粗产物加载至丨SCO®.硅胶滤筒（12g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗 脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(68mg，14%)。CwHnCmOsS: ESI-MS m/z[M+H]+计算值:381 • 07;实验值:381 • 3。
[0247] 制备 xl2:2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH_ 吲哚-4-基）-5,6,6&，7,9，10_六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0249] 将2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶（制备x2，75mg， 0.331mmol)、l-(叔丁基二甲基硅烷基）-lH-吲哚-4-基硼酸（182mg，0.662mmolWPPdCl 2 (dppf) (12 • 1 lmg，0 • 017mmo 1)部分溶解于二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液（0 • 4mL)中，得 到棕色悬浮液。将反应混合物加热至l〇〇°C且搅拌18小时。在反应后，用乙酸乙酯稀释混合 物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且浓缩。将粗产物 加载至ISCO⑯硅胶滤筒（12g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓 缩，得到呈棕色油状的标题化合物(43mg，30%)。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6) 50.62 (s，6H)，0.88 (s,9H),2.96-3.08(m,lH),3.16-3.25(m,lH),3.39-3.62(m,2H),3.85-3.97(m,2H),4.00-4.07(m，2H) ,4.43-4.55(m，lH) ,5.90-5.96(111，1H) ,7.10-7.18(m，lH) ,7.34-7.39(m，lH)， 7.49-7.56(m，2H)，7.71(s，lH)，7.89-7.96(m，lH)
[0250] 制备 xl3:l-(2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH_ 吲哚-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基)-2-(4_甲氧基苯基）乙酮
[0252] 将含 2-(1-(叔丁基二甲基硅烷基)-m-吲哚-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备义12,4211^，0.10〇111111〇1)的01 2(：12(1111〇冷却至0°(：。添加2-(4-甲氧 基苯基）乙酰氯(0.018mL，0.120mmol)，继而添加三乙胺(0.028mL，0.199mmol)，得到黄色溶 液。在0°C下搅拌反应混合物2小时。随后在真空中移除溶剂且将所得浓缩物加载至 ISCO®.硅胶滤筒(4g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到 呈黄色油状的标题化合物GSmgJA%)。 1!! NMR(400MHz，DMS0-d6)S0.64(s，6H)，0.89(s，9H)， 3.02-3.22(m,4H),3.42-3.61(m,2H),3.66-3.78(m,3H),3.87-3.92(m,2H),3.91-3.98(m, lH),4.30-4.47(m,lH),4.64-4.75(m,lH),6.79-6.93(m,2H),7.00-7.30(m,3H),7.42-7.51 (m，2H) ,7.6卜7.68(m，lH) ,8.02-8.07(111，1H) ,8.32-9.02(m，lH)
[0253] 制备xl4:3-((2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)苯甲腈
[0255] 使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，75mg， 0.331 mmol)、叔丁醇纳(35 • 0mg，0 • 364mmol)和3_(漠甲基)苯甲臆(78mg，0 • 397mmol)的DMSO (2mL)，以类似于制备x9的方式制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMS0-d 6)S2.99(m，3H)， 3.34-3.39(m,lH),3.41-3.53(m,lH),3.65-3.77(m,lH),3.84-3.99(m,2H),4.19-4.28(m, 1H),4.46(s,2H),7.29(s,lH),7.53-7.60(m，lH),7.63-7.69(m,lH),7.79(m,2H)。 C17H16CIN5O:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：342 • 10;实验值：342 • 2。
[0256] 制备xl5:3-((2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)-4-氟苯甲腈
[0258]使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，75mg， 0.331 mmol )、叔丁醇纳（38 • 2mg，0 • 397mmol)和3_(漠甲基）_4_氣苯甲臆（78mg，0 • 364mmol) 的DMS0(2mL)，以类似于制备x9的方式制备标题化合物。1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)S2.93- 3.20(m,4H),3.42-3.54(m,lH),3.65-3.77(m,lH),3.83-3.99(m,2H),4.19-4.28(m,1H), 4.49(m,2H),7.34(s,lH),7.44-7.54(m,lH),7.88(m,2H)〇Ci7Hi5ClFN5〇：ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:360.09;实验值:360.2。
[0259]制备x 16:5-苯甲基-2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶
[0261] 向含 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,8211^， 0. 362mmol)的DMF(2mL)中添加N，N-二异丙基乙胺（0.〇7611^，0.4 34111111〇1)和（溴甲基）苯 (0.047mL，0.398mmol)，得到黄色溶液，在室温下将其搅拌48小时。随后用乙酸乙酯稀释混 合物且接着用饱和NH4C1水溶液(2 X 5mL)和盐水(2 X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgS〇4干燥， 过滤且浓缩。将粗产物加载至ISCO®.硅胶滤筒(4g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收 集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物（55mg，48%)。4匪R(400MHz， DMS0-d6)S2.91-3.10(m，2H)，3.10-3• 22(m，1H)，3.32(s，lH)，3.40-3.54(111，1H) ,3.60-3.75 (m,lH),3.81-4.01(m,2H),4.15-4.30(m,lH),4.41(s,2H),7.20-7.42(m,6H)〇Ci6Hi7ClN40： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:317.11;实验值:317.3。
[0262] 制备xl7:2-((2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)苯甲腈
[0264] 使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，200mg， 0• 882mmol)、叔丁醇纳（102mg，1 • 059mmol)和2_(漠甲基）苯甲臆（190mg，0 • 971mmol)的DMSO (5mL)，以类似于制备x9的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S2.94-3.10(m, 2H),3.16(m,lH),3.28-3.32(m,lH),3.42-3.52(m,lH),3.65-3.76(m,lH),3.82-4.00(m, 2H),4.22-4.31(m,lH),4.58(d,J=19.96Hz,2H),7.34(s,1H),7.46-7.56(m,2H),7.68(d,J= 1 • 26Hz, 1H),7 • 88(dd, J=7 • 71,0 • 88Hz, 1H)
[0265] 制备xl8:2-((2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)苯甲酰胺
[0267] 将2-((2_氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲基)苯甲 腈(制备xl7,14〇11^，0.41〇1]11]1〇1)溶解于浓硫酸（11]11)中且在室温下搅拌过夜。在反应后，用 乙酸乙酯稀释混合物且用饱和NaHC0 3水溶液（2 X 15mL)和盐水（2 X 5mL)洗涤。合并的有机 层用MgS〇4干燥，过滤且浓缩。通过LC/MS使用H20(含0.05%TFA)中20%至45%CH 3CN(含0.035% TFA)的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物（147mg，99% ) XH NMR(400MHz,DMS0-d6)82.91-3.05(m,2H),3.10-3.19(m,lH),3.22-3.29(m,lH),3.44-3.49(m,lH),3.63-3.73(m,lH),3.81-3.99(m,2H),4.21-4.29(m,lH),4.36-4.61(m,2H), 7.19-7.24(111，11〇,7.30-7.50(111，51〇,7.78-7.87(111，11〇。(：171118(：1沌〇2 :£51-]\^ m/z[M+H]+计 算值:360.11;实验值:360.2。
[0268] 制备xl9: (R)-2-氯代-5-( (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0270]向50mL圆底烧瓶中添加含(R)-2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x3，200mg，0 • 882mmol)的DMS0(8mL)，继而添加叔丁醇钠（102mg，1 • 059mmol) 〇 在室温下搅拌反应混合物10分钟。接着添加2-(氯甲基）-5_乙基-1，3,4-噁二唑（155mg， 1.059mmol)，得到橙色溶液。1小时后，LC/MS指示反应完成。随后用EtOAc稀释反应混合物且 用饱和NH4C1水溶液洗涤(3次）。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且浓缩。通过管柱色谱（12g Si0 2管柱，Et0Ac(20%至80%)/己烷梯度）纯化产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物 (165mg,56%)〇 XH NMR(400MHz,DMSO-de)81.24(t,J=7.58Hz,3H),2.83(d,J=7.33Hz , 2H), 2•93-3•03(m，1H)，3•04-3•21(m，2H)，3•36-3•51(m，2H)，3•59-3•71(m，1H)，3•85-3•98(m, 2H),4.20-4.29(m,lH),4.57-4.67(m,lH),4.84-4.94(m,1H),7.57(s,1H)0C14H17CIN6O2 ： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:337 • 78;实验值:337 • 2。[0271 ]制备 X20:2-氯代-4-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0273] 步骤 A:2-氯代-4-甲基-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _6(5H)_ 酮
[0274] 向圆底烧瓶中装入粗2，4-二氯代-6-甲基嘧啶-5-胺(6.644g，37.3mmol)、吗啉-3-甲酸盐酸盐（7.51 8,44.8111111〇1)、01?£八（26.111^，149111111〇1)和01^0(49.011^)。在100°(：下加热 烧瓶过夜。随后将混合物冷却至室温且接着倾注于冰中。搅拌溶液，同时使其缓慢升温至室 温。随后过滤混合物，且通过制备型HPLC使用H 20(含0.05%TFA)中15%至40%CH3CN(含0.035% TFA)的梯度纯化滤液。收集洗脱份且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物 (387mg，4.1%)
[0275] 步骤 B: 2-氯代-4-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0276] 向圆底烧瓶中装入含2-氯代-4-甲基_6a，7，9,10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4_h]喋 啶-6 (5H)-酮（387mg，1 • 520mmo 1)的THF(7 • 6mL)。在0 °C下向所得悬浮液中逐滴添加氢化锂 铝的THF溶液（1.0M，1975yL，1.975mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。随后在0°C 下逐份添加乙酸乙酯（约lmL)。接着逐滴添加饱和NH 4C1水溶液(5mL)直至鼓泡停止为止。倾 析上部有机层，浓缩，且接着分配于盐水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取混浊底层（3次） 且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩。用乙醚/EtOAc湿磨产物且在N2下过滤，得到呈黄 色固体状的标题化合物（264mg，72%)
[0277] 制备x21:2-氯代-4-甲基-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢_[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0279] 向圆底烧瓶中添加含2-氯代-4-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ] 喋啶（制备x20，264mg，1 • 097mmol)的DMS0(8 • 6mL)。接着添加叔丁醇钠（126mg，1 • 316mmol)， 继而添加1_(溴甲基)-4-(甲磺酰基)苯(287mg，1.152mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。 随后过滤混合物，且通过制备型HPLC使用H 20(含0.05%TFA)中5%至60%CH3CN(含0.035%TFA) 的梯度纯化滤液。收集洗脱份且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物（94mg， 21%)。C18H21CIN4O3S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:409 • 1;实验值:409 • 6。
[0280] 制备x22:2-氯代_5_(环丙基甲基）-4_甲基-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶
[0282]向圆底烧瓶中添加含2-氯代-4-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ] 喋啶（制备x20，248mg，1 • 030mmol)的DMS0(4mL)。添加叔丁醇钠（119mg，1 • 236mmol)，继而添 加(溴甲基)环丙烷(0.105!^，1.082臟〇1)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。随后过滤混合 物，且通过制备型HPLC使用H 20(含0.05%TFA)中25%至50%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化滤 液。收集洗脱份且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物(56mg，0.190mmol，18%)。 C14H19CIN4O:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：295 • 12;实验值：295 • 6。
[0283]制备叉23:(11釭)-4-((2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5 (6H)_基）甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯
[0285] 向容器中装入4-甲基苯磺酸（（lr，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基）甲酯（169mg， 0.441謹〇1)、2-氯代-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12，10011^， 0.441_〇1)和2-甲基丙-2-醇钾（59.411^，0.529111111〇1)以及01^(2.411^)。在85°(：下搅拌所得 混合物过夜。再添加4-甲基苯磺酸（（lr，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基）环己基）甲酯（169mg， 0.441臟〇1)和2-甲基丙-2-醇钾(59.411^，0.5291111]1〇1)且在85°(^下搅拌反应混合物1小时。再 添加4-甲基苯磺酸（（lr，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基）甲酯（216mg，0.564mmol)和2-甲 基丙-2-醇钾（76mg，0.676mmol)且在85 °C下再搅拌反应混合物2小时。随后过滤混合物，且 通过制备型HPLC使用H20(含0.05%TFA)中40%至65%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化滤液。合 并纯洗脱份且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(31mg，16%产率）
[0286] 制备 x24:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基） 乙酸叔丁酯
[0288] 在 0°C下将氢化钠（于油中 60%，19.41mg，0 • 485mmol)添加至(R)_2_ 氯代-5，6，6a, 7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备13，10011^，0.441111111〇1)于01^(11^)中的溶液 中。在室温下搅拌所得混合物30分钟，之后在0°C下添加溴乙酸叔丁酯（0.078mL， 0.529mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加水且用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤， 用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱（Si02，20%至80%Et0Ac/己烷梯度）纯化 残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物（1〇111^，67.2%)。 111匪1?(40010^，0)(：13)61.44-1.49(m,9H),3.01-3.11(m,lH),3.15-3.29(m,2H),3.37(dd,J=l1.37,8.84Hz,1H),3.58 (td，J=ll.94,2.91Hz，1H),3.64-3.76(m，2H),3.88-4.07(m，3H),4.53(dd，J=13.89, 2 • 02Hz, 1H), 7 • 22 (s, 1H)。C15H21CIN4O3: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：341 • 13;实验值：341 • 2。
[0289] 制备 x25:(R)-2-(2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(61〇-基） 乙酸盐酸盐[0291 ]在7(rC 下搅拌（R)-2-(2-氯代-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-5 (6H)_基）乙酸叔丁酯（制备x24,58〇mg，l .7〇2mmol)与HC1 (于1，4_二噁烷中4M)(l5mL， 60.0mmol)的混合物1小时且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物（590mg， 108%) NMR(400MHz,DMS0-d6)82.95-3.04(m,lH),3.09-3.20(m,2H),3.32(dd ,J=11.62, 3.79Hz,lH),3.43-4.00(m,5H),4.19-4.29(m,2H),7.35(s,lH)；CnHi3ClN4〇3：ESI-MS m/z[M +H] + 计算值:284.07;实验值:285.1。
[0292]制备义26:(1〇-2-(2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(611)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[0294] 在室温下将骱1'1](84111^，2.213111111〇1)添加至（1〇-2-(2-(111-吲哚-4-基）-6&，7,9， 10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基）乙酸盐酸盐（制备 x25,547mg，1.702mmol)、 4-氛基甲基四氛哌喃（294mg，2 • 55mmol)和Et3N(0 • 712mL，5 • 1 lmmol)于DMF(6mL)中的混合 物中。在室温下搅拌所得混合物1小时。随后用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHC03水溶液 和盐水洗涤，用Na 2S04干燥，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，将其通过管柱色谱（Si02， MeOH于CHC1 3中的0%至10%梯度)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(478mg，73.5%)。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d 6)Sl .05-1.18(m，2H)，1.46-1.55(m，2H) ,1.54-1.69(111，1H)，2.89_3.02 (m,3H),3.09-3.31(m,5H),3.47(td,J=l1.87,2.78Hz,1H),3.57-3.67(m,lH),3.69-4.02 (m,6H),4.23(dd ,J=13.52,1.89Hz, 1H), 7.21 (s,lH), 8.04(tJ=5.81Hz,lH)〇Ci7H24ClN5〇3： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:382 • 16;实验值:382 • 3。
[0295] 制备x27:5_( (6-溴吡啶-2-基）甲基)-2_氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶L0297J 使用含 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4」噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,300 1^， 1.324mmol)的 DMS0(20mL)，继而使用叔丁醇钠（153mg，1.588mmol)和 2-溴代 _6_(溴甲基）吡 啶(33211^，1.324臟〇1)，以类似于制备19的方式制备标题化合物。111匪1?(4001^，01^0-(16)8 2.92-3.04(m,lH),3.12-3.24(m,2H),3.40-3.53(m,2H),3.62-3.72(m,lH),3.86-4.00(m, 2H)，4.19-4.28(m，lH)，4.42-4.64(m，2H)，7.31(s，4H)，7.36-7.43(m，4H)，7.56(s，3H)， 7 • 72 (d，J=7 • 83Hz，4H)。CisHisBrClNsO: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：396 • 01;实验值：396 • 1。
[0298] 制备X28:2-氯代-5-( (6-甲基吡啶-2-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶
[0300] 向10mL小瓶中添加含5-((6-溴吡啶-2-基）甲基)-2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备叉27,7511^，0.189111111〇1)、1(2〇)3(52.311^，0.378111111〇1)、？(1(：12 ((1口口〇(13.8311^，0.019111111〇1)和2,4,6-三甲基-1，3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷（0.05311^， 0.378mmo 1)的二噁烷(2mL)和H20(0.4mL)，得到橙色悬浮液。密封反应小瓶，加热至100 °C且 搅拌过夜。接着用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 1 OmL)洗涤。合并的 有机层用MgS04干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，将其加载至ISCO®硅胶滤筒(4g) 上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化 合物（36mg，57%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) S2 • 45 (s，3H)，2 • 92-3 • 05 (m，1H)，3 • 12-3 • 27 (m， 2H)，3.40-3.52(m，2H),3.61-3.74(m，lH)，3.85-4.00(m，2H)，4.18-4.28(m，lH)，4.35-4.58 (m，2H) ,7.10-7.17(m，2H)，7.30(s，lH)，7.60-7.68(111，lH)[0301 ]制备X29:2-氯代-5-( (5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0303]使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，75mg， 0.331111111〇1)的01^0(211^)，继而使用叔丁醇钠（35.011^，0.364111111〇1)和2-(氯甲基）-5-环丙 基-1，3，4_噁二唑（68.2mg，0.430mmol)，以类似于制备x9的方式制备标题化合物。 1H M1R (400MHz,DMS〇-d6)8〇. 92-1.00(m,2H),l. 07-1.16(m,2H), 2.14-2.25(m,lH), 2.92-3.03(m, lH),3.03-3.11(m,lH),3.11-3.20(m,lH),3.34-3.51(m,lH),3.53-3.58(m,lH),3.59-3.72 (m,lH),3.85-4.00(m,2H),4.20-4.29(m,1H),4.53-4.63(m,1H),4.79-4.88(m,1H),7.56 (s, 1H)。C15H17CIN6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：348 • 11;实验值：348 • 2。
[0304] 制备x30:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)吗啉-3-甲酸
[0306] 在室温下将5-溴代-2,4-二氯嘧啶（28.58，125!11111〇1)和吗啉-3-甲酸盐酸盐 (23 • 06g，138mmol)溶解于EtOH( 125mL)中。添加N，N_二异丙基乙胺（54 • 5mL，313mmol)且揽 拌混合物2小时。添加盐水(500mL)，且用1M HC1 (水溶液)将pH调节至约2至3。在烧结玻璃过 滤器上以真空抽吸收集所得沉淀物。用水洗涤固体(3次），且接着在氮气流中干燥过夜，得 到呈淡棕色固体状的标题化合物，其未进行进一步纯化即供使用（31. 4g，78%)。 C9H9BrClN3〇3:ESI-MS m/z [M+H]+计算值:321 • 95;实验值:322 • 1。
[0307] 制备x31:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((R)-1-(4-氯苯基）乙基）吗啉-3-甲酰 胺
[0309]将4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30, lg，3. lOmmol)、EDC (0.8928,4.65111111〇1)、1108以0.7128,4.65臟〇1)、（1〇-1-(4-氯苯基）乙胺（0.7248,4.65臟〇1) 和三乙胺（1.296mL，9.30mmol)溶解于DMF(15mL)中。在室温下搅拌所得棕色溶液18小时且 随后用乙酸乙酯稀释且用饱和NH4C1水溶液(3 X 25mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过 滤且在真空中浓缩，得到粗产物，将其加载至ISCD®硅胶滤筒(40g)上且使用乙酸乙酯/ 己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(574mg，40%)。 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)S1•38(dd，J=7•07，4•29Hz，3H)，3•55(d，J=6•32Hz，2H)，3•68-3•79 (m,lH),3.84-3.91(m,lH),4.22-4.39(m,2H),4.86(m,1H),4.89-5.03(m,1H),7.31-7.41 (m,4H),8.45(d,J=10.61Hz,2H)〇
[0310] 制备x32:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(对甲苯基）乙基）吗啉-3-甲酰 胺
[0312] 使用含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30，lg，3.10mmol)、EDC (0.8928,4.65臟〇1)、1108七（0.7128,4.65111111〇1)、三乙胺（1.2961111，9.30111111〇1)和（5)-1-对甲 苯基乙胺(0.629 8,4.65111111〇1)的01^(151^)，以类似于制备131的方式制备标题化合物。111 NMR(400MHz，DMS0-d 6)Sl.37(dd，J=6.95,3.66Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.55(d，J=9.35Hz，2H)， 3.66-3.77(m，1H) ,3.82-3.92(111，1H) ,4.21-4.39(m，2H) ,4.83-5.01 (m，2H)，7.12(d，J= 7 • 83Hz，2H)，7 • 16-7 • 28 (m，2H)，8 • 45(d，J=10 • 86Hz，2H)。CisH2〇BrClN4〇2: ESI-MS m/z [M+H]+ 计算值:439.05;实验值:439.2。
[0313] 制备x33:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-(l-(4-氯苯基)环丙基)吗啉-3-甲酰胺
[0315] 使用含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30,0.244g，0.756mmol)、 EDC(0.174g，0.908mmol)、H0Bt(0.123g，0.908mmol)、N，N-二异丙基乙胺（0• 138mL， 0.794mmol)和l-(4-氯苯基)环丙胺盐酸盐(0.185g，0.908mmol)的THF(8mL)，以类似于制备 x31的方式制备标题化合物。: ESI-MS m/z [M+H] +计算值:470.99 ;实验值： 471.3。
[0316] 制备x34:2-氯代-5-((R)_卜(4-氯苯基）乙基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0318] 向烘干小瓶中添加含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((R)-1_(4-氯苯基）乙基）吗 啉-3-甲酰胺（制备x31，574mg，1 • 247mmol)、Xantphos (54 • lmg，0 • 094mmol)、磷酸三钾 (265mg，1 • 247mmol)和乙酸钮（II) (14.00mg，0 • 062mmol)的二噁烧(5mL)和叔丁醇（lmL)。用 N2使反应混合物脱气5分钟。接着密封小瓶且加热至105 °C且搅拌内容物72小时，得到棕色 悬浮液。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 5mL)和盐水(3 X 5mL) 洗涤。合并的有机层用MgS04干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，将其加载至ISCO® 硅胶滤筒(40g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈白色 固体状的标题化合物（58mg，12%)。NMR(400MHz，DMS〇-d6)S1 • 68-1 • 80(m，3H)，2 • 91-3 • 02 (m，lH)，3.46-3.64(m，lH)，3.64-3.76(m，lH)，3.88-4.01(m，lH)，4.13-4.27(m，2H)，4.41-4.60(m,lH),5.99-6.24(m,lH),7.27-7.49(m,4H),7.5〇-7.57(m,lH)〇Ci7Hi6Cl2N4〇2：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:379 • 07;实验值:379 • 3。
[0319] 制备x35:2-氯代-5-((S)_卜(对甲苯基）乙基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0321]向烘干小瓶中添加含4_(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）-N-((S)_1-对甲苯基乙基）吗 啉-3-甲酰胺（制备x32，588mg，1 • 337mmol)、磷酸三钾（284mg，1 • 337mmol)、Xantphos (58 • 0mg，0 • lOOmmol)和乙酸钮（II) (15.01mg，0 • 067mmol)的二噁烧（15mL)和叔丁醇（3mL) 〇 用N2将反应混合物脱气5分钟。接着密封小瓶且加热至105 °C且搅拌内容物18小时，得到棕 色悬浮液。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液（3 X 5mL)和盐水（3 X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgS04干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗产物加载至ISCO®硅胶 滤筒(40g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到两种非对映异构体，其绝对构型未指定 (非对映异构体l，Rf较高，97mg;非对映异构体2，R f较低，91mg;总体39%)。非对映异构体1:咕 NMR(400MHz,DMS0-d6)8l.69(d,J=7.33Hz,3H),2.29(s,3H),2.89-3.04(m,lH),3.46-3.67 (m,2H),3.89-4.01(m,lH),4.13-4.27(m,2H),4.50-4.63(m,lH),6.16-6.30(m,1H),7.13-7.29(m,4H) ,7.29-7.38(m,lH) ;Ci8Hi9C1N4〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：359.12;实验值： 359.3。非对映异构体2:111匪1?(40冊泡，01^0-(16)81.75((1，了=7.07他，311)，2.28(8,311)， 2.90-3.04(m,lH),3.51-3.62(m,lH),3.64-3.75(m,lH),3.89-3.98(m,lH),4.16-4.26(m, 2H),4.43-4.51(m,lH),6.06-6.17(m,lH),7.18(d,J=2.53Hz,4H),7.47(s,lH)；Ci8Hi9ClN4〇： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:359• 12;实验值:359• 3。
[0322] 制备x36:2-氯代-s-d-G-氯苯基)环丙基)-6a，7, 9，10-四氢-[M]噁嗪并[3,4-幻喋啶-6(510-酮
[0324] 使用含4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-(l_(4-氯苯基)环丙基）吗啉-3-甲酰胺（制 备x33，300mg，0 • 635mmol)、9，9_二甲基_4，5_双（二苯勝基)氧杂蒽（27 • 6mg，0 • 048mmol)、乙 酸钯（II) (7 • 13mg，0 • 032mmo 1)和磷酸三钾（189mg，0 • 890mmo 1)的二噁烷（2 • 5mL)和叔丁醇 (0.51^)，以类似于制备义35的方式制备标题化合物。(：191117(：1 2犯02431-]\^111/2[]\«1]+计算 值:391.07;实验值:391.0。
[0325] 制备 x37:l-甲基-3-(4-(6-氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-2-基)苯基)脲
[0327]将 2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _6(5H)_ 酮（制备 xl，lg， 4.16111111〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基）脲 (2.295g，8.31mmol)和PdCl2(dppf) (0• 152g，0• 208mmo 1)悬浮于二噁烷（1 OmL)和饱和NaHC03 水溶液(2mL)中，得到棕色溶液。密封反应容器且将反应混合物加热至75°C并维持48小时。 用水(20mL)稀释粗反应混合物且通过真空过滤收集固体。用1:4乙醇/H20溶液(5mL)小心地 洗涤棕色固体且使其在氮气流下干燥，得到标题化合物。CnH^NsO^ESI-MS m/z[M+H]+计算 值:355.14;实验值:355.3。
[0328] 制备x38:2-氯代_5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_ 幻喋啶-6(510-酮
[0330] 将 2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(511)-酮(制备11，1.5 8， 6.23mmo 1)溶解于DMF(25mL)中，得到橙色溶液。将混合物冷却至0 °C且添加双(三甲基硅烷 基)胺化锂（1 .〇4g，6.23mmol)，继而添加4-甲磺酰基苯甲基溴（1.71g，6.86mmol)。在0°C下 搅拌反应混合物1小时且随后用乙酸乙酯稀释且用盐水（100mL)洗涤，得到悬浮液。在烧结 玻璃漏斗上收集橙色沉淀物且用水(3X20mL)洗涤，且使其在氮气流中干燥过夜。用热乙酸 乙酯（2X)湿磨粗固体，得到标题化合物，其未进行进一步纯化即供使用（1.78g，69.8%)。 C17H17CIN4O4S:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：409 • 07;实验值：409 • 3。
[0331] 制备 x39:5-苯甲基-2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0333] 在0°C下使用含2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_6(5H)_酮（制 备x 1，500mg，2 • 078mmo 1)、1M双(三甲基硅烷基)胺化锂的己烷溶液（2 • 493mL，2 • 493mmo 1)和 (溴甲基)苯(0.27111^，2.286111111〇1)的01^(10111〇维持18小时，以类似于制备138的方式制备 标题化合物。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6)S2 • 94-3 • 06(m，1H)，3 • 50-3 • 61 (m，1H)，3 • 62-3 • 72(m， 1H)，3.90-3.99(m，lH)，4.17-4.32(m，2H)，4.56-4.67(m，lH)，5.02-5.22(m，2H)，7.29(s， 5H)，7 • 72(s，1H) X16H15CIN4O2 :ESI-MS m/z[M+H]+计算值:331 • 09;实验值:331 • 2。
[0334] 制备x40:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N_(6-氯代-2,3-二氢-1H-茚-1-基）吗啉-3_甲酰胺
[0336] 使用含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30,750mg，2.325mmol)、 EDC(669mg，3 • 49mmol)、HOBt (534mg，3 • 49mmol)、6_氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐 (712mg，3 • 49mmo 1)和三乙胺(0 • 486mL，3 • 49mmo 1)的DMF (15mL)，以类似于制备x31 的方式制 备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMS〇-d6)Sl .78-1.95(111，1H)，2.36-2.47(111，1H)，2.70-2.96 (m，2H)，3.48-3.80(m，3H)，3.86-3.98(m，lH)，4.21-4.44(m，2H)，4.77-4.93(m，lH)，5.28-5.43(m，lH)，7.27(s，3H)，8.47(d，J=7.58Hz，2H)
[0337]制备 x41:2-氯代-5-(6_ 氯代-2,3_ 二氢-1H-茚-1-基）-6&，7,9，10-四氢_[1，4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0339] 使用含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N_(6-氯代-2,3-二氢-1H-茚-1-基）吗啉-3-甲酰胺（制备x40,567mg，l. 20 lmmol)、Xantphos (52 • lmg，0 • 090mmo 1)、乙酸钯（II) (13.48mg，0• 060mmol)和憐酸钟（255mg，1 • 201mmol)的二噁烧（5mL)和叔丁醇（lmL)，以类似 于制备x35的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S2 • 21-2 • 48(m, 3H)，2 • 87-3 • 05 (m，2H)，3.05-3.21(m，lH)，3.47-3.65(m，2H)，3.88-4.01(m，lH)，4.08-4.32(m，2H)，4.39-4.56(m，lH)，7.16-7.42(m，4H)
[0340] 制备x42:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基）-N-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基）吗 啉-3-甲酰胺
[0342] 使用含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30,500mg，1.550mmol)、 EDC(446mg，2 • 325mmol)、H0Bt(356mg，2 • 325mmol)、6_甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐 (46411^，2.325_〇1)和三乙胺（0.32411^，2.325_〇1)的01^(1011^)，以类似于制备131的方式 制备标题化合*,HNMR(400MHz，DMS0-d 6)Sl.76-1.94(m，lH)，2.30-2.47(m，lH)，2.62-2.93(m,2H),3.48-3.65(m,2H),3.70(d,J=4.80Hz,3H),3.87-3.96(m,lH),4.24-4.43(m, 2H),4.89-5.01(m,lH),5.26-5.41(m,lH),6.70-6.82(m,2H),7.08-7.18(m,1H),8.45(s, 2H)
[0343] 制备 X43:2-氯代-5-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0345] 使用含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N_(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基）吗啉-甲酰胺（制备x42，472mg，1 • 009mmol)、Xantphos(43 • 8mg，0 • 076mmol)、磷酸钾（214mg， 1 • 009mmol)和乙酸钯（II) (11 • 33mg，0 • 050mmol)的二噁烧（5mL)和叔丁醇（lmL)，以类似于 制备x35的方式制备标题化合物。C19H19ClN4〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:387.11;实验值： 387.4。
[0346] 制备x44:5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-2-(1_甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶- 4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0348] 将2-氯代_5-(4-(甲磺酰基）苯甲基）-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋 啶-6(511)-酮（制备叉38,25〇11^，0.611111111〇1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基）-1_ 甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（487mg，1.223mmolWPPdCl2(dppf) (35 • 8mg，0 • 049mmol)悬浮于二噁烧（2 • 5mL)和饱和NaHC〇3水溶液（0 • 5mL)中。在微波中于 100°C下在高吸收度下加热反应混合物1小时且随后用乙酸乙酯稀释且用饱和NH4C1水溶液 (3X2mL)和盐水(3X2mL)洗涤。合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗 产物，将其加载至ISCO®.硅胶滤筒(4g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在 真空中浓缩，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(205mg，52%)。C 31H28N6〇6S2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:645.15;实验值:645.5。
[0349] 制备x45:4-(5-溴代-2-(2_(二氟甲基)-lH_苯并[d]咪唑-1-基）嘧啶-4-基)吗啉-3_甲酸
[0351] 在120°C下搅拌4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)吗啉-3-甲酸（制备x30,3g，9.3mmol)、 2_(二氟甲基）_1H-苯并[d]咪唑（1.38，11.1111111〇1)和〇82〇)3(10.288,47.4111111〇1)于01^(50111〇 中的混合物过夜。随后浓缩混合物且通过用CH 2N2处理使粗材料转化成标题化合物的甲酯。 纯化甲酯且接着用LiOH水解，得到标题化合物，其未进行进一步纯化即供使用（310mg， 7•6%)〇
[0352] 制备x46:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((S)_1-苯乙基)吗啉-3-甲酰胺
[0354]向50mL圆底烧瓶中添加含4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30， 300mg，0 • 930mmol)、I-羟基苯并三唑（126mg，0 • 930mmol)和（S)_l_苯基乙胺（118tiL， 0.930mmol)的1，4_二噁烷(9.3mL)，得到绿色溶液。将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚 胺盐酸盐（178mg，0.930mmol)添加至溶液中，在室温下使其反应6小时。随后将混合物分配 于饱和NaHC0 3水溶液与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS04干燥， 过滤且浓缩，得到标题化合物，其未进行进一步纯化即供使用。&711 188"1仏02451-1^111/2 [M+H] + 计算值:425 • 03;实验值:425 • 2。
[0355]制备 x47:(S)-2-氯代-5-(1_ 苯乙基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋 啶_6(5H)_酮
[0357] 向5mL微波小瓶中添加4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N_((S)-1-苯乙基)吗啉-3-甲 酰胺（制备146,0.3948,0.926謹〇1)、9,9-二甲基-4,5-双（二苯膦基）氧杂蒽（0.024 8， 0.042臟〇1)和乙酸钯（11)(6.2311^，0.028臟〇1)。将容器抽真空，再用氮气填充且密封。添加 二噁烷(3.9mL)且在微波中将混合物加热至120 °C并维持3小时。再添加催化剂且在微波中 将反应混合物再加热至120 °C并再维持6小时。接着将反应混合物分配于饱和NaHC03水溶液 与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩。通过正 相管柱色谱(Si02,60克）用己烷中50%至100%Et0Ac的梯度历经20分钟时段洗脱来纯化深棕 色粗产物。合并含有产物的洗脱份且浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物(69mg，22%)。 C17H17CIN4O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：345 • 10;实验值：345 • 3。
[0358] 制备 x48:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吗啉-3-甲 酰胺
[0360]向50mL梨形烧瓶中添加含4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30， 300mg，0 • 930mmol)、1-羟基苯并三唑（126mg，0 • 930mmol)和（S)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺 (0.119mL，0.930mmol)的1，4-二噁烷(25mL)，得到绿色溶液。将1-乙基-(3-二甲氨基丙基） 碳化二亚胺盐酸盐（178mg，0.930mmol)添加至溶液中，使其在室温下反应6小时。随后将反 应混合物分配于饱和NaHC0 3水溶液与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层 用MgS04干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物，其未进行进一步纯化即供使用。 Ci8HisBrClN4〇2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:437 • 03;实验值:437 • 2。
[0361]制备 x49:(S)-2-氯代-5-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0363] 向5此微波小瓶中添加4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基）吗啉-3-甲酰胺（制备148,40711^，0.931]11]1〇1)、9,9-二甲基-4,5-双（二苯膦基）氧杂蒽 (26 • 9mg，0 • 047mmo 1)、乙酸钯（II) (6 • 26mg，0 • 028mmo 1)和磷酸三钾（276mg，1 • 302mmo 1)。将 容器抽真空，再用氮气填充且密封。添加二噁烷(3.9mL)和叔丁醇(0.78mL)且在微波中将混 合物加热至120°C并维持90分钟。再添加一部分催化剂且在微波中将反应混合物再加热至 120 °C并再维持6小时。随后将反应混合物分配于饱和NaHC03水溶液与乙酸乙酯之间。用乙 酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩。通过正相管柱色谱(Si02,60g) 用己烷中50%至100%Et0Ac的梯度历经20分钟洗脱来纯化深棕色粗产物。合并含有产物的洗 脱份且浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物(88mg，26.5%)。&7出7(：施〇2: ESI-MS m/z [M+ H] +计算值:357.10;实验值:357.3。
[0364] 制备x50:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((S)-1_(4-氯苯基）乙基）吗啉-3-甲酰 胺
[0366] 向50mL圆底烧瓶中添加含(R)-4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸(460mg， 1.426mmol)、1-羟基苯并三唑（193mg，1.426mmol)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺 盐酸盐(32811^，1.711111111〇1)的1'册（1〇111〇，得到米色溶液。5分钟后，将(3)-1-(4-氯苯基）乙 胺(0.220mL，1.569mmol)添加至溶液中，在室温下使其反应1.5小时。随后将反应混合物分 配于盐水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓 缩。通过正相管柱色谱（于己烷中20%至50%Et0Ac的梯度，历经20分钟）纯化残余物，得到呈 白色泡沫状的标题化合物的非对映异构混合物(474mg，72.2%)。咕NMR(400MHz，DMS〇-d 6)S 1.35-1.42(m,3H),3.50-3.63(m,2H),3.69-3.79(m,lH),3.83-3.93(m,lH),4.23-4.39(m, 2H),4.85-4.89(m,lH),4.90-5.03(m,lH),7.33-7.41(m,4H),8.44-8.48(m,lH),8.48-8.57 (m，1H)。Ci7Hi7BrCl2N4〇2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:458 • 99;实验值:459 • 3。
[0367]制备 x51:2-氯代-5_( (S)-l_(4-氯苯基）乙基)_6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0369] 向20mL微波小瓶中添加9，9-二甲基-4，5-双（二苯膦基）氧杂蒽（42.9mg， 0 • 074mmol)、乙酸钯（II) (11 • 10mg，0 • 049mmol)和磷酸三钾（294mg，1 • 384mmol)。将容器抽 真空且用氮气再填充。在填充氮气的独立烧瓶中将4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)吗啉-3-甲酰胺(制备x50，455mg，0.989mmol)溶解于二噁烧(6mL)中。经由 注射器将烧瓶的内容物转移至微波小瓶中。接着，将叔丁醇（1.2mL)添加至微波小瓶中。搅 拌混合物15分钟，同时使氮气鼓泡通过混合物且接着在微波中将其加热至130 °C并维持4小 时。即使HPLC展示反应进行约一半，仍然终止反应。接着将反应混合物分配于盐水与乙酸乙 酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩。通过正相管柱色 谱（Si02，60g)用己烷中20%至75%EtOAc的梯度历经20分钟时段洗脱来纯化深棕色粗产物。 合并含有产物的洗脱份且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐(单一非对映异构 体，100mg，26.7%)。另一R f较高的斑点看似为另一非对映异构体，因为其在HPLC/MS上的滞 留时间和MW几乎相同。1H MMR(400MHz，DMS〇-d6) S1 • 78 (d，J=7 • 1Hz，3H)，2 • 88-3 • 04(m，1H)， 3.58(s,lH),3.70(s,lH),3.90-4.00(m,lH),4.21(d,J=3.3Hz,2H),4.47(d,J=6.8Hz,1H), 6.02-6.11(m,lH),7.31-7.37(m,6H),7.4〇-7.45(m,7H),7.54(s,3H)〇Ci7Hi6Cl2N4〇2：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:379 • 07;实验值:379 • 3。
[0370] 制备 x52:(S)-5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮
[0372] 在0°C下向50mL圆底烧瓶中添加含（S)-4_(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸 (56〇11^，1.736111111〇1)、1-羟基苯并三唑（23511^，1.736111111〇1)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基）碳 化二亚胺盐酸盐(399mg，2.083mmol)的THF(lOmL)，得到米色溶液。5分钟后，将(S)-1-(4-氯 苯基）乙胺(0.26811^，1.910111111〇1)添加至溶液中，在0°(：下使其反应2小时。随后将反应混合 物分配于盐水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且 浓缩。通过正相管柱色谱（己烷中20%至50%Et0Ac的梯度，历时20分钟）纯化残余物，得到呈 白色泡沫状的标题化合物(701mg，88%) JnHnBrChNW:ESI-MS m/z [M+H]+计算值:458.99; 实验值:459.3。
[0373] 制备x53:4-(5_溴代-2-(2_甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)吗啉-3-甲酸
[0375] 在120°C下搅拌4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30, lg， 3.12mmol)、2_甲基 _1H_ 味挫（0.548,6.551111]1〇1)和〇82(1)3(48，121]11]1〇1)于0獻（2〇111]^)中的混合 物2天。添加水且浓缩混合物，引起固体沉淀。收集固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物 的HC1盐（0.47g，45%)
[0376] 制备x54:4-(5-溴代-2-氯嘧啶-4-基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基）吗啉-3-甲酰胺
[0378] 向200mL圆底烧瓶中添加含4-(5_溴代-2-氯嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸（制备x30， 2.58,7.75111111〇1)和1-羟基苯并三唑（1.2578,9.30111111〇1)的四氢呋喃（301^)，得到米色悬浮 液。向此悬浮液中添加1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（1.783g，9.30mm 〇l#P 四氢-2H-哌喃-4-胺（0.802mL，7.75mmo 1)。在0°C下1小时后，HPLC展示反应几乎完成。随后 将反应混合物分配于盐水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS0 4 干燥，过滤且浓缩。通过正相管柱色谱（约50g二氧化硅，己烷中35%至100%Et0Ac的梯度)纯 化残余物，得到呈白色泡沫状的标题化合物(1.8g，57.2%)。
[0379] 制备 x55:2-氯代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)_6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-幻喋啶-6(510-酮
[0381] 向5mL微波小瓶中添加4-( 5-溴代-2-氯嘧啶-4-基）-N-(四氢-2H-哌喃-4-基）吗 啉-3-甲酰胺（制备叉54,32〇11^，0.789111111〇1)、9,9-二甲基-4,5-双（二苯膦基）氧杂蒽 (34• 2mg，0 • 059mmol)、乙酸钮（II) (8• 85mg，0• 039mmol)和憐酸三钟（234mg，1 • 104mmo1)。密 封容器，抽真空且用氮气再填充。向容器中添加二噁烷(2mL)和叔丁醇(0.500mL)，且在微波 中将混合物加热至120 °C并维持6小时。随后将反应混合物分配于饱和盐水与乙酸乙酯之 间。用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS04干燥，过滤且浓缩。通过正相管柱色谱 (Si0 2，己烷中50%至100%Et0Ac的梯度，经20分钟）纯化粗产物，得到标题化合物（195mg， 76%) 〇
[0382]制备 x56:(R)-4-溴代-2-((2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6H)_基）甲基)苯甲酸甲酯
[0384] 将（R)-2_ 氯代 _5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（20011^， 0 • 882mmol)(制备x2，200mg，0 • 882mmol)溶解于DMS0(5mL)中。接着添加叔丁醇钠（102mg， 1.059mmo 1)，得到棕色溶液。5分钟后，逐滴添加4-溴代-2-(溴甲基）苯甲酸甲酯（299mg， 0.971mmol)。在室温下搅拌反应过夜，接着用饱和NH4CI水溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释反应 混合物且用饱和NH4C1水溶液(3X25mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中 浓缩。将粗产物加载至ISCQ®硅胶滤筒（12g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产 物且在真空中浓缩，得到呈白色泡沫状的标题化合物（164mg，41%)
[0385] 制备 x57:(R)-2-((2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基）甲基)_4_甲基苯甲酸甲酯
[0387] 将(R)-4-溴代-2-( (2-氯代-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-5(6H)-基）甲基）苯甲酸甲酯（制备x56，164mg，0 • 361 mmol)、K2C〇3( 100mg，0 • 723mmol)、PdCl2(dppf) (13.22mg，0.018mmol)和2,4,6-三甲基-1，3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷（0.060mL，0.434mmol) 溶解于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中，得到橙色悬浮液。将反应混合物加热至10(TC且搅拌过 夜，接着用饱和NH4C1水溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液（3 X 15mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。接着将粗产物加载至 ISCO®。硅胶滤筒（12g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得 到呈白色泡沫状的标题化合物（1〇211^，73%)。(： 191121(：1仏〇3 431-]\^111/2[]\1+11]+计算值： 389.14;实验值：389.2。
[0388] 制备 x58:(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-2-甲基丁-2-醇
[0390] 使用含(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12， 300mg，1.324mmol)的DMS0( 7mL)、叔丁醇钠（153mg，1.588mmol)和4-溴代-2-甲基丁-2-醇 (243mg，1 • 456mmol)，以类似于制备x5的方式制备标题化合物（306mg，74%) XmHmCIAO〗： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:313.14;实验值:313.2。
[0391] 制备 x59:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基） 乙醇
[0393] 使用含(R)-2_ 氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12， lOOmg，0 • 441mmol)的DMSO( 7mL)、叔丁醇纳（5lmg，0 • 529mmol)和乙酸漠乙酯（8lmg， 0 • 485mmol)，以类似于制备x5的方式制备标题化合物(79mg，66%) X11H15CIN4O2 :ESI-MS m/z [M+H]+计算值:271.09;实验值:271.1。
[0394] 制备X60: (R)-2-氯代-5-( (1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0396] 使用含(R)-2_ 氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12， 300mg，1 • 324mmol)的DMS0(6mL)、叔丁醇纳（153mg，1 • 588mmol)和4_(氣甲基）_1_甲基-1H-P比挫（190mg，1 • 456mmol)，以类似于制备x5的方式制备标题化合物（113mg，26%)。 C41H17CIN6O:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：321 • 12;实验值：321 • 2。
[0397] 制备 x61:(R)-2-氯代-5-(噁唑-5-基甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢_[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶
[0399]使用含(R)-2_ 氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12， 3511^，1.547臟〇1)的01^0(101^)、叔丁醇钠（17811^，1.856111111〇1)和5-(氯甲基）噁唑（20011^， 1.702mmol)，以类似于制备x5的方式制备标题化合物（171mg，36%) X13H14CIN5O2 :ESI-MS m/ z [M+H] + 计算值:308 • 09;实验值:308 • 1。
[0400]制备x62: (R)-2-氯代_5_( (3-乙基异噁唑-5-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0402] 使用含(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12， 100mg，0 • 441 mmol)的DMS0(5mL)、叔丁醇纳(50 • 9mg，0 • 529mmol)和5_(氣甲基)_3_乙基异11 惡 唑（70.7mg，0.485mmol)，以类似于制备x5的方式制备标题化合物（120mg，81%)。 C15H18CIN5O2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：336• 12;实验值：336• 3。
[0403] 制备 x63:(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基） 环己醇
[0405]向含（R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备叉2， 250mg，1 • 103mmol)和4-羟基环己酮（126mg，1 • 103mmol)的CH2Cl2(8mL)中逐滴添加氯化钛 (IV)的CH2C12溶液（1M，2• 427mL，2• 427mmol)，得到橙色悬浮液。在环境温度下搅拌反应混合 物4小时且接着冷却至0°C。分两份添加三乙酰氧基硼氢化钠(514mg，2.427mm 〇l)。搅拌反应 混合物1小时且接着用饱和NH4C1水溶液（lmL)淬灭。用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和 NH4C1水溶液(3 X lOmL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。接着将粗产 物加载至ISCO®.硅胶滤筒（12g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中 浓缩，得到呈无色泡沫状的标题化合物（30mg，8%)
[0406]制备 x64:(R)-2-氯代 _5_(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶
[0408]使用含(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12， 25〇11^，1.103111111〇1)、二氢-211-哌喃-4-(31〇-酮（11〇11^，1.103111111〇1)、氯化钛（1¥)的01 2(：12溶 液（1M，2 • 427mL，2• 427mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（514mg，2 • 427mmol)的CH2Cl2(8mL)，以 类似于制备义63的方式制备标题化合物（1〇11^，3%)。(：141119(：施〇2 431-]\^111/2[]\1+11]+计算值： 311.13;实验值:311.2。
[0409]制备 x65:(R)-4-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶_5(6H)_基)-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0411] 使用含(R)-2-( 1-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4_h]噪啶（制备xl 2,6〇mg，0 • 142mmol)、碳酸铯（93mg，0 • 285mmol)、乙酸钯 (11) (1 • 59mg，0 • 007mmol )、二环己基（2,，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（10 • 2mg， 0.021mmol)和 4-溴代-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯（12611^，0.427111111〇1)的二噁烷（21^)，以类似 于实施例181的方式制备标题化合物（811^，12%)。(：-431-1^111/2[1«1] +计算值： 523.24;实验值:523.3。
[0412] 制备x66: (R)-5-(2-( 1，3-二氧杂环戊-2-基）乙基)-2_氯代-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0414] 使用含(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12， 250mg，1.103mmol)的 DMS0(7mL)、叔丁醇钠（127mg，1.324mmol)和 2-(2_ 溴乙基）-1，3_ 二氧 杂环戊烷（22〇11^，1.213111111〇1)，以类似于制备15的方式制备标题化合物（20〇11^，56%)。 C14H19CIN4O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:327 • 12;实验值:327 • 2。
[0415] 制备 x67:(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基） 丁酸甲酯
[0417]使用含(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12， 250mg，1.103mmol)、4-氧代丁酸甲酯（12811^，1.103111111〇1)、氯化钛（1¥)的012(：1 2溶液（謂， 1.654mL，1.654mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(514mg，2.427mmol)的CH2Cl2(8mL)，以类似于 制备163的方式制备标题化合物（16411^，46%)。(： 141119(：1仏〇3 431-]\^111/2[]\1+11]+计算值： 327.12;实验值:327.2。
[0418]制备说8:((11?，知)-4-(((1?)-2-氯代-6 &，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶_5(6H)_基）甲基)环己基)氨基甲酸苯甲酯
[0420] 使用含(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12， 250mg，1 • 103mmol)、（lr，4r)-4_甲酰基环己基氨基甲酸苯甲酯（288mg，1 • 103mmol)、氯化钛 (IV)的CH2CI2 溶液（1M，1 • 654mL，1 • 654mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(514mg，2 • 427mmol)的 CH2Cl2(8mL)，以类似于制备x63的方式制备标题化合物（320mg，62%)
[0421] 制备叉69:((11?，紅）-4-(((1〇-2-(111-吲哚-4-基）-63,7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲基)环己基)氨基甲酸苯甲酯
[0423] 使用含（11?，紅)-4-(((1?)-2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5 (61〇-基）甲基）环己基）氨基甲酸苯甲酯（制备168,32〇11^，0.678_31)、111-吲噪-4-基硼酸 (218mg，1 • 356mmo 1)和PdCl2 (dppf) (24 • 8mg，0 • 034mmo 1)的二噁烷（5mL)和饱和NaHC03水溶 液（111^)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物(29111^，78%)。(： 32出6他03431-1^111/2[1+ H] +计算值:553.29;实验值:553.5。
[0424] 制备 x70:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-N-(吡啶-4-基）乙酰胺
[0426]使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_基）乙 酸（制备 125,5011^，0.176111111〇1)、骱1'1](8711^，0.228111111〇1)、4-氨基吡啶（2511^，0.263111111〇1)和 三乙胺（0 . 〇73mL，0.527mmol)的DMF( 2mL)，以类似于制备x26的方式制备标题化合物。 Ci6Hi7ClN6〇2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：361 • 12;实验值：361 • 2。
[0427]制备 x71:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-N-(2-甲氧基乙基）乙酰胺
[0429] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_基）乙 酸（制备x25，50mg，0 • 176mmol)、HATU(87mg，0• 228mmol)、2_甲氧基乙胺（20mg，0 • 263mmol) 和三乙胺（0.07311^，0.527111111〇1)的01^(211^)，以类似于制备126的方式制备标题化合物。 Ci4H 2〇ClN6〇3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：342 • 13;实验值：342 • 2。
[0430] 制备 x72:(r)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基）乙酰胺
[0432] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_基）乙 酸（制备x25，50mg，0 • 176mmo l)、HATU(87mg，0.228mmo 1)、4_氛基四氛咲喃（27mg， 0.263mmol)和三乙胺(0.073mL，0.527mmol)的DMF(2mL)，以类似于制备x26的方式制备标题 化合物。C 16H22ClN5〇3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:368 • 15;实验值:368 • 3。
[0433] 制备 x73:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5(611)-基)-N- (1 -甲基-1H-吡唑-4-基）乙酰胺
[0435] 使用含(R)-2_(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_基）乙 酸（制备 x25,50mg，0.176111111〇1)、似1'1](8711^，0.228111111〇1)、1-甲基-111-吡唑-4-胺（2611^， 0.263mmol)和三乙胺(0.073mL，0.527mmol)的DMF(2mL)，以类似于制备x26的方式制备标题 化合物。C 15H18ClN7〇2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:364 • 13;实验值:364 • 2。
[0436] 制备 x74:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-N-环丙基乙酰胺
[0438] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_基）乙 酸（制备x25，50mg，0 • 176mmol)、HATU(87mg，0 • 228mmol)、环丙胺（15mg，0 • 263mmol)和三乙 胺（0.073mL，0.527mmol)的DMF(2mL)，以类似于制备x26的方式制备标题化合物。 C14H18CIN5O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：324 • 12;实验值：324 • 2。
[0439] 制备 x75:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5(611)-基)-N- (2-氰基丙-2-基）乙酰胺
[0441] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）乙 酸（制备x25，50mg，0 • 176mmol)、HATU(87mg，0 • 228mmol)、2-氨基_2_甲基丙臆（22mg， 0.263mmol)和三乙胺(0.073mL，0.527mmol)的DMF(2mL)，以类似于制备x26的方式制备标题 化合物。C 15H19ClN6〇2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:351 • 13;实验值:351 • 2。
[0442] 制备 x76:2-((R)-2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-N-(四氢呋喃-3-基）乙酰胺
[0444] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）乙 酸（制备x25,50mg，0.176mmol)、HATU(87mg，0.228mmol)、四氢-呋喃-3-基胺（23mg， 0.263mmol)和三乙胺(0.073mL，0.527mmol)的DMF(2mL)，以类似于制备x26的方式制备标题 化合物。C 15H2QClN6〇3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:354 • 13;实验值:354 • 2。
[0445] 制备 x77:(l-((R)-2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(611)-基)-4，4-二甲基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0447] 使用含(R)-2_ 氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12， 11511^，0.507_31)、4,4-二甲基-1-氧代戊-3-基氨基甲酸叔丁酯（11611^，0.507_31)、氯化 钛（IV)的 CH2CI2 溶液（说，0.7611^，0.761111111〇1)和三乙酰氧基硼氢化钠（23711^，1.116_〇1) 的CH 2Cl2(5mL)，以类似于制备x63的方式制备标题化合物（53mg，24%)
[0448] 制备以8:(1-((幻-2-(1化吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-5 (6H)-基)-4，4-二甲基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0450] 使用含（l-((R)-2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-4,4-二甲基戊-3-基）氨基甲酸叔丁酯（制备177,5311^，0.12〇1]1111〇1)、111-吲噪-4-基硼酸 (38 • 8mg，0 • 24 lmmo 1)和PdCl 2 (dppf) (4 • 4 lmg，0 • 006mmo 1)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶 液(0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物（19mg，30%)。(： 29114義03:ESI-MS m/z [M +H]+计算值:521.32;实验值:521.5。
[0451] 制备 x79:(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-甲基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[0453] 在 0°C 下将氢化钠（于油中 60%)(12.5711^，0.314111111〇1)添加至(1〇-2-(2-氯代-6&， 7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(61〇-基)4-((四氢-211-哌喃-4-基）甲基）乙酰 胺（制备x26，100mg，0.262mmol)于DMF( lmL)中的悬浮液中。在室温下搅拌所得混合物30分 钟。在室温下将碘代甲烷(0.021mL，0.340mmol)添加至反应混合物中，且在室温下搅拌所得 混合物15分钟。添加EtOAc后，用水和盐水洗涤所得混合物，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中 浓缩。用EtOAc洗涤残余物，得到呈白色固体状的标题化合物（73mg，70.4%)。NMR (400MHz,DMS0-d6)8ppml.04-1.38(m,2H),1.48(d,J=11.12Hz,2H),1.75-1.99(m,lH), 2.80-3.01(m,4H),3.09-3.31(m,7H),3.40-3.64(m,2H),3.79-4.06(m,5H),4.17-4.27(m, 1H),4• 34-4 • 44(m, 1H), 7 • 12-7 • 29(m, 1H); C18H26CIN5O3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：396 • 18; 实验值:396.3。
[0454] 制备 x80:(S)-2-(2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(61〇-基） 乙酸叔丁酯
[0456] 在 0°C 下将叔丁醇钾的 t-BuOH 溶液（謂，2.6511^，2.65111111〇1)添加至（3)-2-氯代-5， 6,6&， 7,9，1〇-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备14,5〇〇11^， 2.2〇6臟〇1)于01^(51^)中的 溶液中。在室温下搅拌所得混合物30分钟。在0°C下将2-溴乙酸叔丁酯(0.421mL，2.87mmol) 添加至反应混合物中。在室温下搅拌所得混合物1小时。添加水之后，用EtOAc萃取所得混合 物。用盐水洗涤萃取物，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由快速管柱色谱(20%至80% EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(415mg，55.2%)。咕NMR (400MHz，CDCl 3)Sppml.46(s，9H)，3.00-3.10(m，lH)，3.15-3.28(m，2H)，3.37(dd，J=11.37, 8.84Hz,lH),3.52-3.62(m,lH),3.64-3.75(m,2H),3.86-4.06(m,3H),4.52(dd,J=13.77, 1 • 89Hz, 1H), 7 • 22(s, 1H); C15H21CIN4O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：341 • 14;实验值：341 • 2。
[0457] 制备 x81:(R)_ 乙酸 5-(2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶-5 (6H)_基)-2_甲基戊-2-基酯
[0459] 在25mL梨形烧瓶中组合(R)-2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 噪啶（制备x3，200mg，0 • 882mmol)与乙酸2-甲基-5-氧代戊-2-基酯(55 • 8mg，0 • 353mmol)，得 到橙色悬浮液。在室温下添加氯化钛（IV)的DCM溶液（1M，0.97lmL，0.97lmmo 1)，得到深红色 悬浮液，在室温下将其搅拌1小时，之后冷却至〇°C。在0°C下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠 (281mg，1.324mmol)。浓稠悬浮液伴随气体逸出缓慢地变成较稀薄的橙色悬浮液。UPLC显示 在约20分钟后反应已进行一半以上。用盐水小心地淬灭反应混合物，且分配于饱和NaHC0 3 与乙酸乙酯之间。再次用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用MgS04干燥，过滤且浓缩，得到 标题化合物，其未进行进一步纯化即供使用。CuHmCINWs : ESI-MS m/z [M+H] +计算值： 369.17;实验值：396.2。
[0460] 制备 x82:(R)_ 乙酸 5-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6H)_基)-2_甲基戊-2-基酯
[0462]向2mL微波小瓶中添加(R)-乙酸5-(2_氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_ h]喋啶-5 (6H)-基)-2-甲基戊-2-基酯（制备x81，148mg，0 • 40lmmo 1)、吲哚-4-硼酸(64 • 6mg， 0.401臟〇1)和[1，1'-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（11)(16.5011^，0.020111111〇1)。将小瓶抽 真空且用氮气填充。密封小瓶后，添加二噁烷（1600yL)和饱和NaHC0 3(400yL)。接着在微波 中将混合物加热至120°C并维持45分钟。将混合物冷却至室温后，添加ACN(4mL)且通过针筒 过滤器过滤混合物。通过制备型HPLC使用H 20(含0.05%TFA)中20%至40%CH3CN(含0.035%TFA) 的梯度纯化粗产物。汇集收集的洗脱份，用NaHC0 3中和，浓缩且用EtOAc萃取。合并的有机物 用1%3〇4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(4811^，27%)。(： 25出1他03431-1^111/2[11+11]+计算 值:450.25;实验值:450.3。
[0463]制备x83:2-((2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲 基)-4_甲基苯甲腈
[0465]步骤 A:4-溴代-2-((2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基）甲基)苯甲腈
[0467] 向装有含2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12， 100mg，0 • 441 mmol)的DMS0(2 • 5mL)的 10mL小瓶中添加叔丁醇纳（50 • 9mg，0 • 529mmol)。揽摔 所得橙色溶液5分钟，之后添加5-溴代_2_(溴甲基)苯甲腈（133mg，0.485mm〇l)。在室温下搅 拌反应混合物过夜，接着用EtOAc稀释且用饱和NH 4C1水溶液洗涤（3次）。合并的有机层用 MgS〇4干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(Si02，12g管柱，2: 8Et0Ac/己烷至100%Et0Ac梯度)纯 化产物，得到呈棕色泡沫状的标题化合物（10511^，57%)。111匪1?(4001^，01^0-(1 6)%)1112.93-3.09(m，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，4H)，3.40-3.53(m，3H) ,3.62-3.76(m，3H)，3.81-3.91(111， 3H),3.91-4.07(m，5H),4.22-4.32(m，3H),4.43-4.67(m，6H)，7.34(s，3H)，7.46(d，J= 8.34Hz , 3H), 7.87 (dd ,J=8.34,2.02Hz , 3H), 8.18 (d ,J=2.02Hz , 3H) ； CiyHisBrClNsO ： ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:420 • 0;实验值:420 • 1。
[0468] 步骤B: 2-((2-氯代_6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲 基)-4_甲基苯甲腈
[0469] 向20mL小瓶中添加含4-溴代_2_( (2-氯代-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h] 喋啶-5(6H)_基）甲基）苯甲腈（10511^，0.250111111〇1)、碳酸钾（69.011^，0.499111111〇1)、？(1(：12 ((1口口〇(18.2611^，0.025111111〇1)和2,4,6-三甲基-1，3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷（0.04211^， 0.300mmo 1)的二噁烷（2mL)和水（0.4mL)。在100 °C下搅拌所得棕色悬浮液过夜。随后用 EtOAc稀释反应混合物且用饱和NH4C1洗涤(3次）。合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且浓缩。 通过快速色谱(Si02,4g管柱，2:8至8:2EtOAc/己烷梯度)纯化产物，得到呈棕褐色固体状的 标题化合物（52mg，59%)。NMR(400MHz，DMS〇-d 6) Sppm2 • 33 (s，3H)，2 • 92-3 • 08 (m，3H)， 3.10-3.20(m,2H),3.24-3.32(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.62-3.75(m,2H),3.81-3.90(m, 2H),3.91-4.00(m,2H),4.21-4.31(m,2H),4.41-4.63(m,3H),7.30-7.38(m,2H),7.38-7.55 (m, 3H), 7 • 67-7 • 73(m, 1H); CisHisCINsO:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：356 • 1;实验值：356 • 1。
[0470]制备x84:2-((2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)-4_甲基苯甲酰胺
[0472] 向装有2_((2_氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲 基）-4_甲基苯甲腈（制备x83，52mg，0 • 146mmol)的20mL圆底烧瓶中添加硫酸（1 • 6mL， 29.2mmol)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜且随后用EtOAc稀释且用饱和NaHC03洗涤将pH 调节至约8。合并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩，得到橙色固体，其未进行进一步纯化 即供使用。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm2 • 88-3 • 02(m, 5H)，3 • 09-3 • 18(m, 3H)，3 • 19-3 • 28 (m,2H),3.41-3.51(m,3H),3.59-3.71(m,2H),3.80-3.91(m,3H),3.91-4.00(m,2H),4.19-4.29(m,3H),4.30-4.58(m,2H),7.16-7.29(m,10H),7.37-7.45(m,2H),7.73-7.82(m,2H)； C18H20CIN5O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：374 • 1;实验值：374 • 2。
[0473] 制备X85: (6aR)-2_氯代-5-(l_(5-异丁基-1，3，4-噁二唑-2-基）乙基)_5，6，6a，7， 9，10_六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0475] 使用含(R)-2_ 氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶（制备12， 200mg，0 • 882mmol)的DMS0(7mL)、叔丁醇纳（llOmg，1 • 147mmol)和2_( 1_氣乙基）_5_乙基_1， 3，42-(1_氯乙基)_5_异丁基-1，3,4-噁二唑（200mg，1.059mmol)，以类似于制备x56的方式 制备标题化合物的TFA盐（260mg，78%)。NMR(400MHz，DMS〇-d 6) SppmO • 91 (td，J=6 • 57， 1.52Hz，6H)，1.48-1.62(m，3H)，1.95-2.07(m，lH)，2.56-2.65(m，lH)，2.72(s，2H)，2.89-3.06(m，2H)，3.06-3.19(m，lH)，3.35-3.56(m，2H)，3.56-3.69(m，lH),3.81-3.99(m，lH)， 4.22-4.33(m，lH)，5.34-5.47(m，lH)，7.63-7.77(m，lH) ;Ci7H23ClN6〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计 算值:379.16;实验值:379.3。
[0476] 实施例 1:5_( 5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)嘧啶-2-胺
[0478] 将 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,30811^， 1 • 359mmol)、2_氛基啼啶_5_基棚酸（378mg，2• 72mmol)与PdCl2(dppf) (49 • 7mg，0 • 068mmol) 的混合物部分溶解于二噁烷(8mL)和饱和NaHC03水溶液（1.6mL)中。在微波中以高吸收度在 120°C下加热所得棕色悬浮液2小时。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用盐水(3 X15mL) 洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用H20 (含0.05%TFA)中 1%至20%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈灰白色固体状 的标题化合物的TFA盐(85 • 3mg，22%) NMR(400MHz，乙腈-d3)S3 • 01 (dd，J=11 • 87，8 • 34Hz， 1H),3.15-3.24(m,lH),3.25-3.33(m,lH),3.41(dd,J=l1.87,4.29Hz,1H),3.57(d,J= 2.78Hz,lH),3.77-3.86(m,lH),3.93-3.99(m,lH),4.00-4.07(m,lH),4.82-4.90(m,1H), 6.23-6.36(br s，lH)，7.56(s，lH)，8.99(s，2H)
[0479] 实施例 2:2-(lH-吲哚-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4_11]喋啶
[0481] 将 2-氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,30811^， 1.359mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-111-吲哚（33〇11^， 1 • 359mmol)与PdCl2(dppf) (49 • 7mg，0 • 068mmol)的混合物部分溶解于二噁烷(8mL)和饱和 NaHC03水溶液（1.6mL)中。在微波中以高吸收度在120°C下加热所得棕色悬浮液2小时。随后 用乙酸乙酯稀释反应混合物且用盐水(3 X 15mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且 在真空中浓缩。通过LC/MS使用H20(含0.05%TFA)中20%至35%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯 化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（52.6mg， 12.6%)〇 XH NMR(400MHz,DMSO-de)83.04(dd,J=11.87,8.34Hz,1H),3.28(t,J=11.12Hz,2H), 3.44-3.67(m,2H),3.78-3.91(m,lH),3.97-4.16(m,2H),4.72(d,J=12.13Hz,lH),6.66-6.82(br s,lH) ,6.99(d,J=2.02Hz,lH),7.29(t,J=7.71Hz,lH),7.49-7.74(m,4H) ,11.58 (br s，lH)
[0482] 实施例3:5-(环丙基甲基)-2-( 1H-吲哚-4-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶
[0484] 将2-氯代-5-(环丙基甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制 备x5，100mg，0 • 356mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吲哚 (17311^，0.712111111〇1)与？(1(：12((^口〇(13.0311^，0.018111111〇1)的混合物部分溶解于二噁烷 (2mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.4mL)中。将所得棕褐色悬浮液加热至100 °C且搅拌18小时。随 后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NaHC03水溶液(2 X lOmL)和盐水(2 X lOmL)洗涤。合 并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用H20(含0.05%TFA)中20%至 40%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题 化合物的TFA盐（47mg，37%)
[0485] 实施例4:5-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)嘧啶-2-胺
[0487] 向5- (5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基）嘧啶-2-胺(实施例 1，70.2mg，0.246mmol)于DMS0( 1.2mL)中的溶液中添加叔丁醇钠（28.4mg，0.295mmol)。在室 温下搅拌所得混合物5分钟，之后逐滴添加1-(溴甲基）_4_(甲磺酰基）苯（0.5mL， 0.271mmol)。在室温下搅拌所得棕色溶液2小时。用饱和NH4CI水溶液淬灭反应混合物，用乙 酸乙酯稀释，且用饱和NH4C1水溶液(3 X 1 OmL)洗涤。合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且在真 空中浓缩。通过LC/MS纯化产物并且合并纯洗脱份且冻干，得到黄色固体(4.6mg，4%)。通过 2D N0ESY确定产物的区域选择性化#<31HNMR(400MHz，DMS0-d 6)S3.16-3.25(m，7H)，3.44-3.46(m，lH)，3.53-3.57(m，lH)，3.80-3.97(m，lH)，3.98-4.03(m，lH)，4.65(s，2H)，4.76-4.80(d,lH),7.37(s,lH),7.42(br s,2H),7.61-7.63(d,J=8.0Hz,2H)7.91-7.93(d,J= 8 • 0Hz, 2H), 9 • 00 (s, 2H)。C21H23N7O3S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:454 • 16;实验值:454 • 4。
[0488] 实施例5:5-(2_氯代-4_(甲磺酰基)苯甲基)-2_(lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0490] 将2-氯代-5-( 2-氯代-4-(甲磺酰基)苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并 [3,4-11]喋啶（制备16，14311^，0.333臟〇1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-111-吲噪（16211^，0.6661]11]1〇1)与？(1〇12((1卩卩;〇(12.1911^，0.017_〇1)的混合物部分溶 解于二噁烷（1.4mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.3mL)中。在微波中以高吸收度于100°C下加热 所得棕褐色悬浮液2小时。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH 4C1水溶液（3 X 15mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于H20(含 0.05%TFA)中20%至45%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈 浅黄色固体状的标题化合物的TFA盐(31mg，18%)
[0493] 使用含2-氯代-5- (2-氯代-4-(甲磺酰基)苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁 嗪并[3,4-11]喋啶（制备叉6，17511^，0.408臟〇1)、（1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧杂硼杂环戊烧 _2_ 基）苯基）脈（225mg，0 • 815mmol)和 PdCl2(dppf) (14.91mg，0 • 020mmol) 的二噁烷（5mL)和饱和NaHC03水溶液（lmL)，以类似于实施例5的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S2.6h2.71(m，3H)，3.28-3.31(m，2H)，3.53-3.66(m，lH)，3.87-4.02 (m，2H)，4.03-4.15(m，lH)，4.59-4.79(m，2H)，4.79-4.91(m，lH)，6.14-6.25(m，lH)，7.32-7.38(m,lH),7.53-7.62(m,2H),7.63-7.71(m,lH),7.81-7.90(m,lH),7.99-8.12(m,3H), 8 • 91-9 • 05(m, 1H)。C25H27CIN6O4S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：543 • 15;实验值：543 • 5。
[0494] 实施例7:5-(5-(2-氯代-4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶-2-基)嘧啶-2-胺
[0496] 使用含2-氯代-5- (2-氯代-4-(甲磺酰基)苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁 嗪并[3，4_h]噪啶（制备x6，175mg，0 • 408mmo 1)、2-氨基啼啶-5-基硼酸（113mg，0 • 815mmo 1) 和PdCl2 (dppf) (23 • 86mg，0 • 033mmo 1)的二噁烷（2 • 3mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 5mL)，以类 似于实施例5的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) S3.203.35 (m，7H)，3.774.12 (m，4H)，4.59-4.89(m，3H),7.32-7.56(m，3H)，7.64(d，J=8.08Hz，lH)，7.85(dd，J=8.08， 1.77Hz，lH)，8.06(d，J=1.52Hz，lH)，8.96(s，2H)
[0497] 实施例 8:2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0499] 步骤 A:3-(5,6,6a， 7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[ 3,4-h]喋啶-2-基)-6-甲氧基-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0500] 使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，50mg， 0.221mmol)、6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯（124mg，0 • 331mmol)和PdCl2(dppf) (12 • 91mg，0 • 018mmol)的二噁烧（1 • 9mL)和 饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。[0501 ]步骤 B:2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶
[0502] 在室温下搅拌3-(5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-2-基)-6-甲氧 基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯（97mg，0.222mmol)和 CH2Cl2/TFA(l:l，3mL)的溶液 30 分钟。随后 在真空中浓缩反应混合物且通过LC/MS使用于H20(含0.05%TFA)中20%至30%CH 3CN(含0.035% TFA)的梯度纯化粗产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈浅黄色固体状的标题化合物的TFA盐 (26mg,35%)〇 1H NMR(400MHz,DMS〇-d6)82.92-3.03(m,1H),3.33-3.35(m,3H),3.55-3.68(m, 1H),3.80(s,3H),3.82-3.88(m,lH),3.94-4.18(m,2H),4.70-4.81(m,1H),6.33-6.46(br s,lH),6.82-6.93(m,lH),6.97-7.08(m,1H),7.36-7.50(m,1H),8.07-8.22(m,2H),11.77-11 • 94(m, 1H)。C18H19N5O2S:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:338 • 15;实验值:338 • 4。
[0503]实施例 9:2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0505] 步骤 A:3-(5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)-7-甲氧基-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0506] 使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，50mg， 0.221mmol)、6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯（124mg，0 • 331mmol)和PdCl2(dppf) (12 • 91mg，0 • 018mmol)的二噁烧（1 • 9mL)和 饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。
[0507]步骤 B:2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶
[0508]使用含 3-(5,6,6a，7, 9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3, 4-h]喋啶-2-基)-7-甲氧基-lH-叼丨噪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.137mmol)的CH 2Cl2和TFA，以类似于实施例8的方式制备标题化 合物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMS0-d6)S2.92-3.05(m，lH) ,3.27-3.30(111，1H) ,3.53-3.66 (m,lH),3.76-3.90(m,lH),3.91-3.98(m,5H),3.97-4.06(m,lH),4.08-4.18(m,1H),4.68-4.84(m,lH),6.33-6.45(br s,1H),6.79-6.87(m,1H),7.09-7.20(m,1H),7.38-7.46(m, lH),7.8〇-7.89(m,lH),8.15-8.23(m,lH),12.18-12.29(m,lH)〇Ci8Hi9N5〇2S：ESI-MS m/z[M+ H] +计算值:338 • 15;实验值:338 • 4。
[0509]实施例 10:2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0511]使用含 2-氯代-5,6,6&，7,9，1〇-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备12,5〇1^， 0 • 221mmol)、1H-苯并[d]味唑_4_ 基棚酸（71 • 5mg，0 • 441mmol)和 PdCl2(dppf) (12 • 91mg， 0.018mmo 1)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。 1H NMR(400MHz,DMS0-d6)S3.03(dd, J=ll .87,8.59Hz，1H) ,3.33-3.75(m，5H)， 3•98(m，2H),4.74-4.84(m，lH),6.49-7.07(br s，lH)，7.54(t，J=7.83Hz，lH),7.79-7.91 (m，2H)，8.25-8•33(m，1H)，8.98(s，1H),12.18-12.29(m，lH)
[0512]实施例 11:2-(7-氯代-1H-吲噪-3-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0514] 步骤A: 7-氯代-3-(5，6，6a， 7，9，10_六氢-[丨，4]噁嗪并[3， 4-h]喋啶-2-基)-1H-网| 哚-1-甲酸叔丁酯
[0515] 使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，50mg， 0.221mmol)、7_氯代-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吲哚-1-甲 酸叔丁酯（12511^，0.331111111〇1)和？(1(：12((^?〇(12.9111^，0.018111111〇1)的二噁烷（2111〇和饱和 NaHC0 3水溶液(0.4mL)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。
[0516] 步骤 B: 2- (7-氯代-1H-吲哚-3-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋 啶
[0517] 将 7-氯代-3-(5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)-lH-吲噪- 1- 甲酸叔丁酯与CH2Cl2/TFA(l:l)的混合物加热至50°C且搅拌2小时。随后在真空中浓缩反 应混合物且通过LC/MS使用于H 20(含0.05%TFA)中30%至40%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化 粗产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈棕褐色固体状的标题化合物的TFA盐UOmg，〗?％)。 1!! NMR(400MHz，DMS〇-d6) S2 • 98-3 • 01 (m，2H)，3 • 56-3 • 58(m，3H)，3 • 72-4 • 25 (m，3H)，4 • 65-4 • 92 (m,lH),6.34-6.58(br s,1H),7.12-7.59(m,3H),8.12-8.52(m,2H),12.27-12.56(m,1H)〇 C17H16CIN5O:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：342 • 10;实验值：342 • 3。
[0518] 实施例 12:4-(5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)-lH-吲哚- 2- 醇
[0520] 使用含2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x2，50mg， 0.221mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吲哚-2-醇(30mg， 0• 116mmol)和？(1<：12((^?〇(12.9111^，0.018111111〇1)的二噁烷（211^)和饱和似110)3水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。 1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)S2.95-3.03 (m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，3.77-3.83(m，2H)，3.88-3.95(m，lH)，4.00-4.08(m，lH)，4.36-4.45(m,lH),6.01-6.15(m,lH),6.78-6.85(m,1H),7.18-7.26(m,1H),7.62-7.68(m, 1H), 7.74-7.80(m,lH),10.23-10.52(m,lH),12.27-12.56(m,lH)〇Ci7Hi7N5〇2：ESI-MS m/z[M+H]+ 计算值:323.14;实验值:324.3。
[0521] 实施例 13:2-(4-((2-(lH-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-5 (6H)-基）甲基)苯基)丙-2-醇
[0523] 使用含2-(4-((2_氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲 基)苯基)丙-2-醇（制备x8,39mg，0.104mmol)、4-(4,4,5,5_四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基）-1H-吲哚（50 • 6mg，0 • 208mmo 1)和PdCl2 (dppf) (6 • 09mg，8 • 32_〇 1)的二噁烷（8mL) 和饱和NaHC03水溶液（2mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物。 1H Mffi(400MHz， DMS0-d6)8l.42(s,6H),3.18(m,4H),3.58-3.66(m,lH),3.94-4.04(m,2H),4.08-4.15(m, 1H),4.56(s,2H),4.70-4.79(m,lH),6.99-7.05(m,lH),7.23-7.37(m,3H),7.45-7.51(m, 3H)，7.58(s，lH)，7.6〇-7.69(m，2H)，11.45-11.63(m，lH) 〇C27H29N5〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计 算值:456.23;实验值:456.5。
[0524] 实施例14:2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶
[0526] 使用含2-甲氧基吡啶-4-基硼酸（270mg，1 • 765mmol)、2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3，4_h]噪啶（制备x2，200mg，0 • 882mmol)和PdCl2(dppf) (51 • 7mg， 0.07lmmol)的二噁烷(5mL)和饱和NaHC03水溶液（lmL)，以类似于实施例1的方式制备标题 化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S3.01-3.23(m，7H)，3.89(m，3H)，3.92-3.97(m，lH)，3.99-4.06(m，lH)，4.53-4.62(m，lH)，7.47(d，J=0.76Hz，lH)，7.62(s，lH)，7.68(dd，J=5.31， 1 • 52Hz，1H)，8 • 24(d，J=5 • 56Hz，1H) X15H17N5O2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值：299 • 14;实验值： 300.2。
[0527] 实施例 15:2-(lH_ 吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)_5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶
[0529] 步骤A:2-(l-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0530] 使用含4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1_甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶(制备 x2，527mg，1.324mmol)、2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪 并[3,4-h]喋啶（15011^，0.662111111〇1)和？(1(：12((^?〇(38.711^，0.053臟〇1)的二噁烷（3.51111) 和饱和NaHC0 3水溶液(0.8mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物。
[0531] 步骤 B:2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-h]喋啶
[0532] 向 2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶（17111^，0.370111111〇1)于01^(131^)中的溶液中逐滴添加含1(011(0.5551111， 1.109mmol)的Me0H(5mL)。在添加后溶液变成橙色/红色且搅拌18小时。随后用乙酸乙酯稀 释反应混合物且用1M HC1 (2 X 5mL)和盐水（2 X lOmL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过 滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于H20(含0.05%TFA)中10%至30%CH 3CN(含0.035%TFA)的 梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐（55mg， 48%)
[0533] 实施例16:2-(7-氟代-3-甲基-1H-吲哚-4-基)- 5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-5,6， 6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0535] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备x9，66 • Omg，0 • 167mmo 1)、7-氟代-3-甲基_4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烧-2-基)-1H-吲噪(92mg，0 • 334mmo 1)和PdCl 2 (dppf) (9 • 79mg，0 • 013mmo 1)的二 噁烷（lmL)和饱和NaHC03水溶液(0.2mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物。 1H NMR (400MHz,DMS0-d6)8l. 93-2.07(m,3H), 2.89-2.99(m,lH),3.21-3.34(m,6H),3.47-3.49(m, lH),3.67-3.72(m,lH),3.86-3.99(m,2H),4.35-4.44(m,lH),4.57-4.64(m,2H),6.83-6.91 (m,lH),7.02-7.08(m,lH),7.11-7.17(m,lH),7.58-7.66(m,3H),7.87-7.96(m,2H),11.23-11 • 30(m, 1H) X26H26FN5O3S: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:508 • 17;实验值:508 • 5。
[0536] 实施例17:2-(7-氟代-1H-吲哚-4-基)-5-(4_(甲磺酰基）苯甲基）-5,6,6a，7,9, 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0538] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备x9，90mg，0 • 228mmo 1)、7-氟代_4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基）-lH-吲哚（11911^，0.456111111〇1)和？(1(：12((^口〇(8.3411^，0.011111111〇1)的二噁烷 (2.5mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.5mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物。1H匪R (400MHz，DMS0-d 6)S3.22(m，3H),3.24-3.36(m，2H),3.39-3•75(m，3H)，3.88-4.06(m，2H), 4.06-4.16(m,lH),4.62-4.77(m,2H),7.05-7.21(m,2H),7.45-7.53(m,1H),7.55-7.62(m, lH),7.62-7.72(m,3H),7.9〇-7.97(m,2H),11.85-12.09(m,lH)〇C25H24FN5〇3S：ESI-MS m/z[M +H] + 计算值:494 • 16;实验值:494 • 5。
[0539] 实施例18:2-(1H-吲哚-4-基)-5-甲苯磺酰基-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶[0541 ] 使用含2-氯代-5-甲苯磺酰基-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶 (制备 111，6811^，0.179111111〇1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-111-网| 哚（87mg，0.357mmol)和卩(1(：12((^口〇(6.5311^，8.93_〇1)的二噁烷（2111〇和饱和似110)3水溶 液(0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S2.35-2.41 (m,3H),2.55-2.66(m,lH),2.68-2.76(m,lH),2.97-3.09(m,lH),3.17-3.27(m,lH),3.82-3.98(m,2H),4.16-4.27(m,1H),4.53-4.63(m,1H),4.57-4.57(m,1H),7.14-7.24(m, 1H), 7.23-7.31(m，lH),7.38-7.50(m，3H),7.51-7.63(m，3H),8.00-8.10(m，lH),8.48-8.58(m, 1H), 11 • 19-11 • 35(m, 1H)。C24H23N5O3S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:462 • 15;实验值:462 • 4。
[0542] 实施例19:2-(1H-吲哚-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0544] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备 x9,50mg，0•127mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吲哚（61•6mg，0•253mmol)和PdCl2(dppf)(4•63mg，6•33wIlol)的二噁烷（2mL)和饱 和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合*
[0545]实施例 20:l-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基)-2-(4_甲氧基苯基）乙酮
[0547] 向溶解于THF(〇.5mL)中的叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)_6a， 7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(611)-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮（制备113， 40mg，0.070mmo 1)中添加氟化四丁铵的THF溶液（1M，0.14mL，0.14mmo 1)。在室温下搅拌所得 亮黄色溶液5小时。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 1 OmL)洗涤。 合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于H20(含0.05%TFA)中20% 至45%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标 题化合物的TFA盐（17mg，52%)
[0548] 实施例21:5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-2-(2-(三氟甲基)- 1H-吲哚-4-基)-5,6,6a， 7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0550] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备 x9,63•5mg，0•161mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-2-(三氟甲基）-lH-吲哚（100mg，0•321mmol)和PdCl2(dppf)(5•88mg，8•04_ol)的二噁 烷（2mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。1H匪R (400MHz,DMS0-d6)83.21(m,3H),3.23-3.34(m,3H),3.56-3.66(m,2H),3.88-4.03(m,2H), 4.05- 4.16(m，lH)，4.59-4.68(m，lH)，4.71(s，2H)，7.41-7.48(m，lH)，7.56(s，2H)，7.65(d， J=8.34Hz，3H),7.79-7.86(m,1H)，7.94(d，J=8.34Hz，2H),12.56-12.65(m，lH)。 C26H24F3N5O3S:ESI-MS m/z [M+H]+计算值：544.16;实验值：544.5。
[0551] 实施例22:2-(lH-吲唑-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0553] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备 x9,75mg，0.190mmol)、l-(4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-^引P坐-1-基）乙酬（109mg，0•381mmol)和PdCl2(dppf)(6•97mg，9•52limol)的二[l惡 烷（2mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。1H匪R (400MHz,DMS0-d6)83.18-3.38(m,5H),3.88-4.05(m,3H),4.09-4.19(m,2H),4.73(m,4H), 7.49(s,lH),7.56(s,lH),7.65(d,J=8.34Hz,2H),7.72(s,1H),7.84(d,J=7.33Hz,1H),7.94 (d，J=8.34Hz，2H)，8.61(s，lH)，13.00-13.68(m，lH)
[0554] 实施例23:5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-2_(1H-吡咯并[2，3-c ]吡啶-4-基)-5，6，6a， 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0556] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备 19,7511^，0.19〇111111〇1)、1-乙酰基-111-吡咯并[2,3-(3]吡啶-4-基硼酸（7711^， 0 • 380mmol)和PdCl2(dppf) (6 • 95mg，9 • 50_〇1)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。 1H MIR(400MHz，DMS〇-d6) S3.08-3.19 (m，1H)，3•21(m，2H)，3•23-3•34(m，2H)，3•47-3•56(m，1H)，3•57-3•67(m，1H)，3•70-3•81 (m，lH)，3.93-4.01(m，2H)，4.06-4.15(m，lH)，4.49-4.58(m，lH)，4.64-4.80(m，2H)，7.55-7.68(m，3H)，7.69-7.75(111，1H) ,7.88-7.98(m，2H) ,8.28-8.37(m，lH) ,8.86-8.96(m，lH)， 9.05- 9.15(m，lH)，12.85-12.97(m，lH)
[0557] 实施例24:5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-2_(lH-吡咯并[3,2_b]吡啶-6-基)_5,6,6a， 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0559] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备 x9,50mg，0•127mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吡咯并[3,2-b]啦啶（61•8mg，0•253mmol)和PdCl2(dppf)(4•63mg，6•33wIlol)的二 噁烷(2mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。1H NMR (400MHz,DMS0-d6)83.03-3.18(m,lH), 3.18-3.30(m,5H), 3.73-3.87(m,2H), 3.92-4.19(m, 3H),4.59-4.81(m,3H),6.76-6.97(m,lH),7.53-7.77(m,2H),7.86-8.08(m,2H),8.14-8.33 (m,lH),8.96-9.20(m,lH),9.26-9.42(m,lH),12.4〇-12.69(m,lH)〇C24H24N6〇3S：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:477 • 16;实验值:477 • 2。
[0560] 实施例25:5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5,6,6a, 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0562] 使用含2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶（制备 x9,50mg，0•127mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]啦啶（61•8mg，0•253mmol)和PdCl2(dppf)(4•63mg，6•33wIlol)的二 噁烷(2mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.4mL)，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。1H NMR (400MHz,DMS0-d6)83.14-3.26(m,2H), 3.31-3.45(m,6H), 3.54-3.65(m,2H), 3.93-4.03(m, lH),4.03-4.13(m,lH),4.62-4.72(m,2H),6.51-6.61(m,lH),7.44-7.53(m,lH),7.53-7.60 (m,lH),7.60-7.68(m,2H),7.89-7.96(m,2H),8.67-8.73(m,lH),8.99-9.07(m,lH),11.76-12 • 07 (m, 1H)。C24H24N6O3S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:477 • 16;实验值:477 • 3。
[0563] 实施例26:2-(lH-吲哚-4-基）-4-甲基-5-(4-(甲磺酰基）苯甲基）-5,6,6a，7,9, 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0565] 向lOmL小瓶中添加含2-氯代-4-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备 121，9411^，0.23〇111111〇1)、111-吲哚-4-基硼酸(74.〇11^， 0 • 460mmo 1)和PdCl2 (dppf) -DCM( 9 • 39mg，0 • 01 lmmo 1)的二噁烷（3615yL)和饱和 NaHC03 水溶 液（723yL)。在100°C下加热反应混合物过夜。再添加1H-吲哚-4-基硼酸（74.0mg， 0.460mmol)和PdCl2(dppf )_DCM(9 • 39mg，0 • Ollmmol)且在微波中于 100°C下加热反应混合 物1小时。随后过滤混合物，且通过制备型HPLC使用于H20(含0.05%TFA)中20%至45%CH 3CN(含 0.035%TFA)的梯度纯化滤液。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA &(16mg，14%)< 31HNMR(400MHz，DMS0-d6)S2.53(s，3H)，2.74(dd，J=14.16，10.25Hz，lH)， 3.03(d,J=11.23Hz,lH),3.13-3.19(m,lH),3.24(s,3H),3.28-3.37(m,lH),3.59(td,J= 12.08,2.68Hz,2H),3.94(d,J=10.74Hz,lH),4.11(dd,J=ll.72,3.42Hz,1H),4.18-4.29(m, 2H),4.77(d,J=12.20Hz,lH),7.03(dd,J=8.05,7.08Hz,lH),7.27-7.36(m,lH),7.59(br s, lH)，7.67-7.84(m，4H)，7.96-8.02(m，2H)，11.56(br s，1H)
[0566] 实施例27:5-(环丙基甲基）-2-(lH-吲哚-4-基）-4-甲基-5,6,6&，7,9，10-六氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0568] 向10mL小瓶中添加含2-氯代_5_(环丙基甲基)-4-甲基-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备 x22,56mg，0. 190mmol)、lH-吲哚-4-基硼酸（61.2mg， 0 • 380mmo 1)和PdCl2 (dppf)-DCM( 7 • 76mg，9 • 50wiio 1)的二噁烷（3 • OmL)和饱和 NaHC03 水溶液 (0.60mL)。在微波中于100 °C下加热反应混合物1小时。随后过滤混合物，且通过制备型HPLC 使用于H20(含0.05%TFA)中20%至45%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化滤液。合并纯洗脱份且 冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐UOmgJS%)。 1!! Mffi(400MHz，DMS0-d6)S 0.17-0.23(m,1H),0.31(dt,J=9.28,4.64Hz,1H),0.47-0.60(m,2H),1.06-1.13(m,lH), 2.69-2.75(m,2H),2.79-2.85(m,lH),3.20(t,J=10.98Hz,lH),3.51(br s,3H),3.58(td,J= 11.96,2.93Hz,3H),3.85(br s,1H),4.03(dd,J=11.23,3.42Hz,1H),4.09(dd,J=11.47, 3.66Hz,lH),4.75(d,J=12.69Hz,lH),6.99(br s,1H),7.30(t,J=7.81Hz,1H),7.58(br s, lH)，7.71(br s，2H)，11.55(br s，1H)
[0569] 实施例28:(S)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0571] 向2mL微波小瓶中添加(S) -2-氯代-5- (4-(甲磺酰基)苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（9011^，0.228111111〇1)、吲哚-4-硼酸（36.711^，0.228111111〇1)和[1， 1'-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(11)(9.381^，0.011111111 〇1)。将小瓶抽真空，用氮气填充且 密封。添加二噁烷（1.6mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)且在微波中将混合物加热至120°C 并维持45分钟。将反应混合物冷却至室温后，添加DMF(2mL)且通过使混合物通过针筒过滤 器来移出固体。通过制备型HPLC使用于H 20 (含0 • 05%TFA)中20%至40%CH3CN (含0 • 035%TFA)的 梯度纯化粗产物。冻干收集的洗脱份，得到呈黄色粉末状的标题化合物的TFA盐(31mg，24% 产率）。咕 NMR(DMS〇-d6)S3 • 19-3 • 25 (m，3H)，3 • 53-3 • 62 (m，4H)，4 • 00(d，J=8 • 8Hz，2H)，4 • 04-4.15(m,lH),4.12(dd,J=11.6,3.5Hz,lH),4.66-4.80(m,3H),7.04(br s,1H),7.26(t,J= 7.8Hz,lH),7.48(s,lH),7.56(t,J=2.5Hz,lH),7.60-7.73(m,4H),7.94(d,J=8.6Hz,2H), 11 • 52(br s, 1H) X25H25N5O3S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:476 • 17;实验值:476 • 4。
[0572] 实施例29:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0574] 向2mL微波小瓶中添加(R) -2-氯代-5- (4-(甲磺酰基)苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备 x3，110mg，0.279mmol)、_.UjJ^|(44.8mg， 0.279臟〇1)和[1，1'-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（11)(11.4611^，0.014111111〇1)。将小瓶抽 真空，用氮气填充且密封。添加二噁烷（1.6mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.4mL)且在微波中将 反应混合物加热至120 °C并维持45分钟。将反应混合物冷却至室温后，添加DMF(2mL)且通过 使混合物通过针筒过滤器来移出固体。通过制备型HPLC使用于H 20(含0.05%TFA)中20%至 40%CH3CN (含0.035%TFA)的梯度纯化粗产物。冻干收集的洗脱份，得到呈黄色固体状的标题 化合物的 TFA 盐（28mg，21%)
[0575] 实施例30:(R)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-2_(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)_5， 6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0577] 向2mL微波小瓶中添加(R) -2-氯代-5- (4-(甲磺酰基)苯甲基)-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备13，10011^，0.253臟〇1)、1-乙酰基-111-吡咯并[2,3-(3]吡 啶-4-基硼酸（67.211^，0.329111111〇1)和[1，1'-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（11)(10.4211^， 0.013mmol)。将小瓶抽真空，用氮气填充且密封。添加二噁烷（1.6mL)和饱和NaHC0 3水溶液 (0.4mL)且在微波中将反应混合物加热至120 °C并维持45分钟。将反应混合物冷却至室温 后，添加DMF(2mL)且通过使混合物通过针筒过滤器来移出固体。通过制备型HPLC用于H 20 (含0.05%TFA)中20%至40%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度洗脱来纯化粗产物。冻干收集的洗脱 份，得到标题化合物的 TFA盐（15mg，10%)。4 MIR(DMS〇-d6) S3 • 21 (s，3H)，4 • 10 (dd，J=11 • 4， 3.3Hz，lH)，4.54(d，J=11.9Hz，lH),4.63-4.81(m，2H)，7.58-7.72(m，4H)，7.93(d，J=8.6Hz, 2H),8.33(t,J=2.8Hz,1H),8.93(s,1H),9.06-9.14(m,1H),12.93(br s,1H)〇
[0578] 实施例31:(R)-5-((5-乙基-H4-噁二唑-2-基）甲基)-2-(lH_吲哚-4-基)-5,6, 6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0580] 将(R)-2-氯代-5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基）-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备119，16511^，0.49〇111111〇1)、111-吲哚-4-基硼酸（15811^， 0 • 980_〇1)和PdCl2(dppf) (17 • 92mg，0 • 024_〇1)悬浮于二噁烷（3mL)和饱和 NaHC03 水溶液 (0.6mL)中，接着加热至100°C且搅拌过夜。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH4C1 水溶液（3X10mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS用 CH 3CN( 15%至40%) /H20 (0 • 035%TFA)洗脱来纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体 状的标题化合物的TFA盐（136mg，66%)。4 NMR( 400MHz，DMS〇-d6) S1 • 26 (t，J=7 • 58Hz，3H)， 2.86(q,J=7.58Hz,2H),3.31(m,3H),3.59(td,J=12.25,3.03Hz,2H),3.90-4.16(m,3H), 4.80(d,J=16.93Hz,2H),5.07(d,J=16.93Hz,lH),7.01(br s,1H),7.28(s,1H),7.53-7.60 (m,lH),7.66(t,J=6.82Hz,2H),7.78(s,lH),11.5〇-11.62(m,lH)〇C22H23N7〇2S：ESI-MS m/z [M+H]+计算值:418.19;实验值:418.3。
[0581] 以下实施例32至实施例45的化合物如流程G所示制备，遵循在制备x5中对于（i)烷 基化所述的程序和在制备x9中对于(ii)铃木偶合所述的程序。
[0583] 流程 G
[0584] 反应条件：（i)于DMSO(2mL)中的起始材料(a) (75mg，0 •33 lmmo 1)、R-X(0 • 364mmo 1) 和叔丁醇钠(38.2mg，0.397mmol)，室温，约18小时；（ii)于二噁烷与饱和NaHC03水溶液的5: 1混合物中的（b)(l当量）（0.042M b)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,32-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-B引噪（2当量)和PdCl2(dppf)(0.05当量），100°C，18小时。分离出呈TFA盐形式的标 题化合物。
[0585] 实施例 32:2-(lH-吲哚-4-基)-5-(2_ 苯氧基乙基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶
[0587] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.25-3.39(m，4H)，3.54-3.65(m，2H)，3.67-3.78(m, 1H),3.80-3.93(m，2H),3.97-4.16(m，2H),4.20-4.34(m，2H),4.64-4.75(m，lH),6.90-6.99 (m,3H),7.00-7.05(m,lH),7.23-7.34(m,3H),7.53-7.58(m,lH),7.61-7.69(m,2H),7.73-7.79(m，lH)，11.4〇-11.53(m，lH)
[0588] 实施例33:2-(lH-吲哚-4-基)-5-((5_(噻吩-2-基)-l，3,4_噁二唑-2-基）甲基)_ 5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0590] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.26-3.33(m，2H)，3.54-3.65(m，2H)，3.87-4.15(111， 4H)，4.65-4.77(m，1H)，4.84-4.94(m，lH)，5.10-5.19(m，lH)，7.01-7.10(m，lH),7.22-7.33 (m,2H),7.51-7.58(m,lH),7.59-7.67(m,lH),7.67-7.75(m,lH),7.80-7.84(m,lH),7.85-7.89(m，lH)，7.94-7.99(m，lH)，11.42-11.54(m，lH)
[0591] 实施例 34:3-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙酰胺
[0593] 咕匪1?(4001〇^，0150-(16)82.99-3.11(111，11〇,3.17-3.25(111，211)，3.33-3.40(111， 3H),3.50-3.70(m,3H),3.72-3.85(m,lH),3.92-4.02(m,lH),4.04-4.14(m,lH),4.22-4.31 (m,2H),4.60-4.74(m,lH),6.16-6.26(m,lH),6.28-6.39(m,lH),6.93-7.12(m,lH),7.18-7.35(m,lH),7.46-7.77(m,4H),8.41-8.57(m,1H),11.39-11.59(m,1H)0C25H26N6O3 ：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:459 • 21;实验值:459 • 5。
[0594] 实施例35:5-( (5-乙基-丨，3，4-噁二唑-2-基）甲基）-2-( 1H-吲哚-4-基）-5，6，6a， 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0596] 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl. 15-1 • 34(m，3H)，2.80-2.92(m，2H) ,3.18-3.28(111， 3H)，3•51-3.66(m，2H)，3.85-4.14(m，3H)，4.64-4.84(m，2H)，5.00-5.11(m，lH),6.98-7.11 (m,lH),7.20-7.32(m,lH),7.50-7.58(m,lH),7.59-7.76(m,lH),7.76-7.84(m,2H),11.41-11 • 56(m, 1H) X22H23N7O2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:418 • 19;实验值:418 • 5。
[0597] 实施例36:5-((丨―环丙基-1H-四唑-5-基）甲基)-2-( 1H-吲哚-4-基)_5，6，6a，7，9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0599] 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl. 18-1.36(m，4H) ,3.31-3.37(m，2H) ,3.49-3.67(111， 3H)，3.81-3.90(m，lH)，3.90-4.04(m，2H)，4.05-4.16(m，lH)，4.67-4.79(m，lH),4.92-5.13 (m，2H)，6.93-7•14(m，1H)，7.17-7.34(m，lH),7.43-7.91(m，4H)，11.33-11.65(m，lH)。 C22H23N9O: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：430 • 20;实验值：430 • 4。
[0600] 实施例37:2-(lH-吲哚-4-基)-5-( (2-苯基噁唑-4-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0602] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.35-3.45(m，4H)，3.50-3.67(m，2H)，3.96-4.16(111， 2H)，4•42-4•58(m，1H)，4.60-4.78(m，2H)，6•42-6.60(m，lH)，6.94-7.14(m，lH),7.17-7.33 (m，lH)，7.47-7.59(m，5H)，7.81-7.89(m，lH)，7.93-8.02(m，2H)，8.25-8.30(m，lH)，11.33-11.65(m，lH)。C27H24N6O:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:465• 20;实验值:465• 4。
[0603] 实施例38:2-(lH-吲哚-4-基)-5-( (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基)-5，6，6a， 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0605] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.30-3.40(m，3H)，3.54-3.69(m，2H)，3.87-4.17(111， 3H)，4.62-4.81(m，lH)，4.83-5.23(m，2H),6.98-7.13(m，lH)，7.16-7.32(m，lH),7.44-7.77 (m,6H),7.81-7.92(m,lH),7.96-8.06(m,2H),11.33-11.65(m,lH)〇C26H23N7〇2：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:466 • 19;实验值:466 • 4。
[0606] 实施例 39:2-(lH-吲哚-4-基）-5-(噁唑-2-基甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0608] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.n-3.24(m，3H)，3.45-3.60(m，2H)，3.77-4.06(m， 3H)，4.55-4.96(m，3H)，6.91-7.03(m，lH)，7.12-7.26(m，2H),7.43-7.52(m，lH),7.53-7.64 (m,2H),7.65-7.73(m,lH),8.03-8.15(m,1H),11.33-11.56(m,1H)0C21H20N6O2：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:389 • 16;实验值:389 • 3。
[0609] 实施例40:2-(lH-吲哚-4-基）-5-( (1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-5,6,6a, 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[0611] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S2.30-2.41(m，3H)，2.65-2.76(m，2H)，3.04-3.28(111， 3H)，3•74-4•06(m，3H)，6•05-6•22(m，1H)，6.32-6.46(m，lH)，6.56-6.87(m，6H),6.89-7.10 (m，3H) ,7.94-8.05(m，1H) ,10.55-10.76(m，lH)
[0612] 实施例 41:2-(2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)_基)-N-(2-甲基苯甲基）乙酰胺
[0614] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S2.26-2.29(m，3H)，3.30-3.40(m，4H)，3.43-3.54(m， 1H)，3•54-3.68(m，3H)，3.87-4.15(m，lH)，4.18-4.36(m，3H),4.63-4.79(m，lH),6.90-7.36 (m，3H)，7.40-7.81(m，6H),8.46-8.57(m，lH)，11.39-11.66(m，lH)
[0615] 实施例 42:2-(2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)_基)-N-异丙基乙酰胺
[0617] MMR(400MHz，DMS〇-d6)S1 • 10(d，J=6•57Hz，6H)，3•24-3•34(m，4H)，3•56-3 • 68 (m，lH)，3.83-4.05(m，4H)，4.06-4.21(m，2H)，4.67-4.78(m，lH)，6.94-7.08(m，lH)，7.22-7.34(m，lH)，7.36-7.49(m，lH)，7.52-7.75(m，3H)，7.97-8.13(m，lH)，11.44-11.65(m，lH)。 C22H26N6〇2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:407 • 21;实验值:407 • 3。
[0618] 实施例 43:2-(2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)_基)-N，N-二甲基乙酰胺
[0620] NMR(400MHz，DMS〇-d6)S2 • 86(s，3H)，3•02(s，3H)，3•22-3•32(m，2H)，3•57-3•69 (m,lH),3.86-4.04(m,2H),4.06-4.15(m,lH),4.16-4.27(m,lH),4.53-4.63(m,lH),4.66-4.81(m,lH),6.90-7.08(m,lH),7.24-7.35(m,lH),7.47-7.53(m,lH),7.55-7.74(m,3H), 11 • 47-11 • 64(m, 1H)。C21H24N6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：393 • 20;实验值：393 • 3。
[0621] 实施例 44:2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
[0623] 匪 R(400MHz，DMS0-d6)S0.99-1.12(m，6H) ,1.14-1.29(m，3H)，2.68-2.73(111， 1H),2.80-2.88(m，2H)，3.56-3.68(m，1H)，3.84-4.29(m，5H),4.46-4.57(m，lH)，4.58-4.79 (m，2H)，6.92-7.09(m，lH)，7.22-7.35(m，lH)，7.37-7.49(m，lH)，7.52-7.77(m，3H)，11.40-11 • 66(m，1H) X23H28N6O2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:421 • 23;实验值:421 • 3。
[0624] 实施例 45:2-((2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)_基）甲基)苯甲腈
[0626] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.14-3.44(m，4H)，3.55-3.67(m，1H)，3.92-4.05(111， 2H),4.07-4.16(m,lH),4.65-4.89(m,3H),6.97-7.08(m,1H),7.21-7.33(m,1H),7.58(s, 7H)，7.88-7.99(m，lH)，11.46-11.62(m，lH)
[0627] 实施例 46:2-((2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6H)_基）甲基)-4-氟苯甲腈
[0629] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.18-3.27(m，2H)，3.44-3.51(m，2H)，3.55-3.66(m, lH),3.93-4.07(m,2H),4.07-4.17(m,lH),4.65-4.79(m,2H),4.79-4.89(m,lH),6.97-7.13 (m,lH),7.18-7.32(m,lH),7.34-7.60(m,4H),7.60-7.77(m,2H),7.99-8.10(m,lH),11.41-11 • 61 (m, 1H)。C25H21FN6O: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:440 • 18;实验值:440 • 3。
[0630] 实施例 47:4-((2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)-3_甲氧基苯甲腈
[0632] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.18-3.27(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.55-3.66(m, lH),3.87-3.96(m,4H),3.96-4.04(m,lH),4.07-4.16(m,lH),4.48-4.63(m,2H),4.64-4.76 (m,lH),6.95-7.08(m,lH),7.18-7.30(m,lH),7.34-7.76(m,7H),11.40-11.60(m,lH)〇 C26H24N6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：452 • 20;实验值：452 • 3 〇
[0633] 以下实施例48至实施例54的化合物如流程H所示制备，遵循在制备xl3中对于（i) 酰化所述的程序和在制备x9中对于(ii)铃木偶合所述的程序。
[0635] 流程 H
[0636] 反应条件：（i)于CH2Cl2(2mL)中的起始材料（a)(75mg，0.331mmol)、三乙胺 (0.09211^，0.662111111〇1)和1?(：(0)(：1(0.397111111〇1)，室温，18小时 ；（11)于二噁烷与饱和他110)3 水溶液的5:1混合物中的（c)(l当量）（0.13M c)、lH-吲哚-4-基硼酸(2当量)和PdCl2(dppf) (0.05当量），100 °C，18小时。分离出呈TFA盐形式的标题化合物。
[0637] 实施例 48:1-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6田-基)-2-苯基乙酮
[0639] MMR(400MHz，DMS0-d6)，S3.17-3.29(m，3H)，3.60-3.74(m，2H)，4.03(m，4H)， 4.38-4.51(m,lH),4.71-4.81(m,1H),7.04-7.18(m,1H),7.18-7.45(m,6H),7.51-7.59(m, lH),7.62-7.73(m,lH),7.78-7.93(m,lH),8.58-9.02(m,lH),11.41-11.60(m,lH)〇 C25H23N5O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：426.19;实验值：426.4。
[0640] 实施例49:卜(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基)-2-(噻吩-2-基）乙酮
[0642] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.16-3.28(m，3H)，3.67-3.83(m，2H)，3.96-4.12(111， 2H)，4•21-4•34(m，2H)，4.38-4.54(m，1H)，4•70-4.82(m，lH)，6.78-7.09(m，3H),7.12-7.32 (m，2H)，7.35-7.49(m，lH)，7.49-7.56(m，lH)，7.57-7.70(m，lH)，7.81-8.05(m，lH)，11.32-11 • 59(m，1H) X23H21N5O2S: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:432 • 14;实验值:432 • 3。
[0643] 实施例 50:1-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6H)_基)-2-(3_甲氧基苯基）乙酮
[0645] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.12-3.28(m，2H)，3.30-3.45(m，4H)，3.64-3.85(m, 2H),3.95-4.11(m,4H),4.36-4.52(m,lH),4.70-4.81(m,lH),6.60-7.00(m,3H),7.06-7.36 (m,3H),7.48-7.73(m,2H),7.78-7.98(m,lH),8.54-8.93(m,lH),11.39-11.60(m,lH)〇 C26H25N5O3: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:456 • 20;实验值:456 • 4。
[0646] 实施例 51:1-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基)-2-(噻吩-3-基）乙酮
[0648] 咕 Mffi(400MHz，DMS〇-d6)S3.14-3.31(m，2H),3.69-3.80(m，3H)，4.03(m，4H)， 4.33-4.55(m,lH),4.70-4.82(m,1H),6.88-7.09(m,1H),7.09-7.21(m,1H),7.21-7.40(m, 2H),7.42-7.61(m,2H),7.61-7.72(m,lH),7.78-8.00(m,lH),8.58-8.96(m,lH),11.34-11 • 65(m, 1H)
[0649] 实施例52:卜(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基)-2-(苯并呋喃-3-基）乙酮
[0651] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.31-3.38(m，3H)，3.47-3.65(111，1H) ,3.78-3.95(111， 1H)，3.99-4.26(m，4H)，4.43-4.60(m，lH)，4.70-4.84(m，lH)，7.05-7.39(m，4H),7.43-7.72 (m，4H)，7.75-8.07(m，2H)，8.52-8.91(m，lH),11.31-11.59(m，lH)〇C27H23N5〇3:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:466 • 18;实验值:466 • 3。
[0652] 实施例 53:2-(lH-吲哚-4-基）-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6H)_甲酸苯甲酯
[0654] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.08-3.27(m，3H)，3.47-3.59(m，lH) ,3.60-3.69(111， 1H),3.98-4.08(m,2H),4.30-4.37(m,1H),4.64-4.74(m,1H),5.25(s,2H),7.09-7.21(m, 1H),7.41(m,8H),7.95-8.07(m,lH),8.58-8.79(m,lH),11.19-11.27(m,lH)〇C25H23N5〇3： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:442 • 18;实验值:442 • 3。
[0655] 实施例 54:2-(2,6-二氟苯基)-1-(2-(吲哚啉-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）乙酮
[0657] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.30-3.52(m，5H) ,3.99-4 • 16(m，3H)，4.16-4.28(111， lH)，4.43-4.60(m，lH)，4.72-4.86(m，lH),6.91-7.32(m，4H)，7.32-7.49(m，lH),7.49-7.73 (m，2H)，7.77-8.06(m，lH)，8.55-8.90(m，lH)，11.29-11 • 58(m，1H)
[0658] 实施例 55:1-(2-(2-(二氟甲基)-lH_ 苯并[d]咪唑-1-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）乙酮
[0660]向装备有磁性搅拌棒的5mL微波小瓶中添加1-(2_氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基）乙酮（30〇11^，1.116111111〇1)、2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑 (179mg，1 • 063mmol)、三(二苯亚甲基丙酬）二钮（0) (38 • 9mg，0 • 043mmol)和碳酸艳（520mg， 1.595mmol)。将小瓶抽真空且用氮气填充四次，且接着密封。添加DMF(2.1mL)，得到橙色悬 浮液，将其加热至140 °C并维持45分钟。再加热反应混合物30分钟，随后用ACN(3mL)稀释，且 使其通过针筒过滤器。直接通过制备型HPLC使用于H 20(含0.05%TFA)中40%至60%CH3CN(含 0.0 3 5%TFA)的梯度纯化滤液。冻干所收集的洗脱份，得到标题化合物的TFA盐（13 5mg， 31 • 7%)。C19H18F2N6O2:ESI-MS m/z [M+H]+计算值:401 • 15;实验值:401 • 3。[0661 ] 实施例56:1-(2-(2_甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶-5(6H)_基）乙酮
[0663] 向51111^微波小瓶中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(38.911^，0.0431111]1〇1)、2-二环 己基膦基-2 '，4 '，6 '-三异丙基-1，1'-联苯(40 • 6mg，0 • 085mmol)、1-(2-氯代-6a，7，9，10-四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基）乙酮（30〇11^，1.116111111〇1)、2-甲基-111-苯并[(1]咪 P坐（141mg，1.063mmol)和碳酸铯（520mg，1.595mmol)。将小瓶抽真空，用氮气填充且密封。添 加DMF(2 . lmL)，得到深棕色悬浮液，将其在微波中于130 °C下加热45分钟。冷却后，将DMF (2mL)和ACN(4mL)添加至混合物中，随后使其通过针筒过滤器。通过制备型HPLC使用于H 20 (含0.05%TFA)中15%至40%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化粗产物。冻干所收集的洗脱份， 得到标题化合物的TFA盐（241mg，47 • 4%)。NMR(DMS〇-d6) S2 • 22(s，3H)，2 • 80-2 • 89(m，3H)， 3•07-3•21(m，2H)，3•39-3•51(m，1H)，3•66(br s，1H)，3•96(ddd，J=19•8，11•4，3•2Hz，2H)， 4.09-4.56(m，2H) ,7.26-7.39(m，2H)，7.62-7.69(111，1H) ,8.06-8.14(m，lH) ,8.26-8.92(m， IH)
[0664]实施例 57:((11紅)-4-((2-(111-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶-5(6H)_基）甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
[0666] 向微波小瓶中添加含（11紅)-4-((2-氯代-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4- II] 噪啶-5(61〇-基）甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯（制备123,3111^，0.0711]11]1〇1)、111-吲噪-4-基硼酸（22 • 79mg，0 • 142mmo 1)和PdCl2 (dppf)-DCM( 2 • 89mg，3 • 54_〇 1)的二噁烷（1 • lmL)和 饱和NaHC03水溶液(0.223mL)。在微波中于100 °C下加热反应混合物1小时。随后过滤混合物 且通过制备型HPLC使用于H20(含1 Ommo 1 NH4HC03)中65%至90%ACN的梯度纯化滤液。合并纯 洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物（2mg，5.4%)。500MHz，DMS〇-d 6) S 1.00-1.18(m,4H),1.37(s,9H),1.66(d,J=10.25Hz,lH),1.76(d,J=6.83Hz,5H),2.98-3.08 (m,2H),3.09-3.14(m,2H),3.16-3.21(m,2H),3.49-3.60(m,2H),3.93(dd,J=10.98, 3.17Hz,lH),4.05(dd,J=11.23,3.42Hz,lH),4.47-4.52(m,lH),6.70(d,J=8.30Hz,lH), 7.11(t,J=7.81Hz,lH),7.32-7.34(m,lH),7.35-7.36(m,lH),7.37-7.40(m,lH),7.76(s, 1H)，7.92(dd，J=7.32,0.98Hz，lH)，11.08(s，1H) 〇C29H38N6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 519.3;实验值:519.5。
[0667] 实施例 58:(lr，4r)-4-((2-(lH-网丨噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）甲基)环己胺
[0669] 在环境温度下于氮气下向（11缸)-4-((2_(111，丨哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲基）环己基氨基甲酸叔丁酯（实施例57，10mg， 0 • 019mmo 1)于DCM(lmL)中的溶液中添加TFA (lmL，12 • 98mmo 1)。搅拌反应混合物1小时且接 着在真空中浓缩。通过制备型HPLC使用于H20(含0 • 05%TFA)中15%至40%CH3CN(含0.035%TFA) 的梯度纯化粗材料。收集洗脱份且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐 (6mg，74%)
[0670]实施例 59:3-((2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)苯甲腈
[0672] 使用含3_((2_氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲基） 苯甲臆（制备xl4,59mg，0 • 173mmol)、PdCl2(dppf) (6 • 32mg，8 • 63ymol)和1H-吲噪-4-基硼酸 (55.6mg，0.345mmol)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液（0.4mL)，以类似于实施例3的方 式制备标题化合物。4匪以4001〇^，01^0-(16)83.16-3.32(111，31〇,3.55-3.66(111，21〇,3.92-4.06(m，2H) ,4.07-4.16(m，lH) ,4.57-4.78(m，3H) ,6.96-7.07(111，1H) ,7.20-7.32(111，1H)， 7.40-7.48(m,lH),7.52-7.69(m,4H),7.71-7.84(m,2H),7.85-7.93(m,lH),11.45-11.59 (m, 1H)。C25H22N6O: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:423 • 19;实验值:423 • 3。
[0673] 实施例 60:3-((2-(lH-R 引噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)-4_氟苯甲腈
[0675]使用含3_((2_氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6H)_基）甲 基）_4_ 氣苯甲臆（制备xl5，73mg，0 • 203mmol)、PdCl2(dppf) (7 • 42mg，10 • 14_〇1)和1H-口引 哚-4-基硼酸（65.3mg，0.406mmo 1)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于 实施例3的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) S3.18-3.30(m，3H)，3.46-3.53 (m，lH)，3.56-3.67(m，lH)，3.92-4.05(m，2H)，4.07-4.17(m，lH)，4.58-4.78(m，3H)，6.98-7.08(m，lH)，7.22-7.32(m，lH),7.48-7.60(m，3H)，7.60-7.70(m，2H)，7.89-8.03(m，2H)， 11 • 47-11 • 58 (m，1H)。C25H21FN6O: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:441 • 18;实验值:441 • 3。
[0676]实施例61: 5-苯甲基-5，6，6a， 7，9，10_六氢-[丨，4]噁嗪并[3， 4-h]喋啶-2- 基)苯基)_3_甲基脈
[0678] 将5-苯甲基-2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备xl6， 55mg，0.174mmol)、l-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基） 脈(96mg，0 • 347mmol)和 PdCl2(dppf) (6 • 35mg，8.68iimol)部分溶解于二噁烧（1 • 5mL)和饱和 NaHC03水溶液(0.3mL)中。将所得棕色悬浮液加热至100°C且搅拌过夜。随后用乙酸乙酯稀 释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液(3 X 15mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在 真空中浓缩。通过LC/MS使用于H20(含0.05%TFA)中25%至50%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯 化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐UmgA%)。 1!! NMR(400MHz，DMS0-d6)S2.59-2.73(m，3H)，3.04-3 • 21(m，3H)，3.48-3.66(m，2H)，3.78-4.14 (m,3H),4.41-4.62(m,2H),4.69-4.87(m,1H),6.06-6.27(m,1H),7.37(m,6H),7.49-7.64 (m，2H)，7.91-8.13(m，2H)，8.80-9.02(m, lH)
[0679] 以下实施例62至64的化合物如流程I所示制备，遵循在制备xl6中对于（i)烷基化 所述的程序以及在实施例61中对于(ii)铃木偶合所述的程序。[0681 ]流程 I
[0682] 反应条件：（i)于DMF(2mL)中的起始材料(a) (82mg，0 • 36mmo 1)、R-Br (0 • 39mmo 1)和 N，N-二异丙基乙胺（0.08mL，0.43mmol)，室温，48小时；（ii)于二噁烷与饱和NaHC03水溶液 的5:1混合物中的(b)(1.0当量）（0.094Mb)、卜甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基）苯基)脲(2.0当量）以及PdCl 2(dppf)(0.051当量），100°(：，18小时。分离 出呈TFA盐形式的标题化合物。
[0683] 实施例62:1-甲基-3-(4-(5-(4-甲基苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶-2-基)苯基)脲
[0685] 咕 Mffi(400MHz，DMS0-d6)S2.29(s，3H),2.62-2.69(d，3H),3.04-3•15(m，lH)， 3.31-3.45(m，3H),3.51-3.63(m，lH),3.92-4.11(m，3H)，4.40-4.58(m，2H)，4.77-4.89(m, lH),6.16-6.29(m,lH),7.13-7.31(m,4H),7.33-7.41(m,lH),7.54-7.63(m,2H),7.97-8.08 (m, 2H), 8 • 93-9 • 04(m, 1H)。C25H28N6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:445 • 23;实验值:445 • 5。
[0686] 实施例 63:1-(4-(5-(4-氯苯甲基)- 5,6,6£1，7,9，10-六氢-[ 1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0688] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S2.62-2.69(m，3H)，3.05-3.16(m，lH) ,3.31-3.45(111， 3H)，3.50-3.62(m，lH)，3.83-4.ll(m，3H)，4.45-4.60(m，2H)，4.75-4.86(m，lH),6.11-6.23 (m，lH)，7.33-7.50(111，5H) ,7.50-7.62(m，2H)，7.97-8.09(m，2H) ,8.84-9.01 (br s，lH)。 C24H25CIN6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:465 • 17;实验值:465 • 4。
[0689] 实施例64:卜(4-(5-(环丙基甲基）-5,6,6a，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0691] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S0.23-0.35(111，2H) ,0.51-0.60(111，2H) ,0.98-1.10(111， lH)，2.66(d，J=4.55Hz，3H)，2.97-3.14(m，2H)，3.16-3.35(m，3H)，3.49-3.61(m，3H)，3.82-3.92(m,2H),3.97-4.10(m,2H),4.77-4.87(m,lH),6.18-6.27(m,lH),7.51(s,lH),7.58(d, J=9•09Hz，2H)，8•05(d，J=8•84Hz，2H)，8•94-9•04(m，1H)。C21H26N6O2:ESI-MS m/z[M+H]+ 计 算值:395.21;实验值:395.4。
[0692] 实施例 65:2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶
[0694] 将2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶（制备x2，50mg， 0.221mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-111-吡咯并[2,3-13]吡 啶-1-甲酸叔丁酯（114mg，0.331mmol)与PdCl2(dppf )(8.0711^，0.0111111]1〇1)的混合物部分溶 解于二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)中。在100 °C下搅拌所得棕色悬浮液过夜。直 至第二天，偶合反应完成且B0C基团也已经移除。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用盐水 (3 X 10mL)洗涤。合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。首先通过LC/MS使用于 H20(含0.05%TFA)中0%至30%CH 3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化产物。产物与起始材料共洗脱， 未得到纯洗脱份。浓缩含有产物的洗脱份且冻干，得到黄色固体，将其经由LC/MS使用于H 20 (含1 Ommo 1 NH4HC03)中15%至40%CH3CN的梯度再纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到呈白色固 体状的标题化合物（l〇mg，15%)
[0695] 实施例 66:2-(苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶
[0697]将2-氯代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶（制备x2，50mg， 0 • 221mmol)、苯并[d] [ 1，3]二氧杂环戊稀-4-基硼酸（54 • 9mg，0 • 331mmol)与 PdCl2(dppf) (8.07mg，0.01 lmmo 1)的混合物部分溶解于二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)中。在 100°C下搅拌所得棕色悬浮液过夜。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和NH 4C1水溶液 (3 X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于H20 (含 0.05%TFA)中15%至45%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化产物。汇集含有产物的洗脱份，浓缩 且通过管柱色谱使用于H 20(10mM(NH4)2C03)中25%至55%CH3CN的梯度再纯化。合并纯洗脱份 且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(3.4mg，5%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) S2.84-3.02 (m，2H)，3.10-3.20(m，lH)，3.37-3.59(m，5H)，3.85-4.04(m，2H)，4.40-4.53(m，lH)，5.95-6.08(m,3H),6.78-6.93(m,2H),7.52-7.60(m,lH),7.6〇-7.66(m,lH)〇Ci6Hi6N4〇3：ESI-MS m/ z[M+H]+计算值:313.12;实验值:313.3。
[0698] 实施例67:(R)-2-(2-(二氟甲基)-lH_苯并[d]咪唑-1-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲 基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0700] 在微波中将(R)-2-氯代-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备叉10,5011^，0.127111111〇1)、2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑 (21 • 29mg，0 • 127mmol)、碳酸铯（61 • 9mg，0 • 190mmol )、三（二苯亚甲基丙酮）二钯（0) (4• 64mg，5 • 06_〇1)与2-二环己基勝基-2 '，4 '，6 三异丙基_1，1 '-联苯（4 • 83mg，10 • 13y mol)于DMF(253yL)中的混合物加热至130°C并维持40分钟。再添加三(二苯亚甲基丙酮)二 钯（0)(4.6411^，5.06譲〇1)和2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯（4.8311^， 10.13wno 1)，且在微波中将反应混合物加热至130°C并维持1小时。添加EtOAc和水且经由硅 藻土过滤混合物且用EtOAc萃取(2次）。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na 2S04干燥，过滤且在 真空中浓缩。通过管柱色谱(Si02-NH 2，30%至100%Et0Ac/己烷梯度)纯化残余物，得到呈黄色 固体状的标题化合物（14.311^，21.4%)。 111匪1?(4001他，0)(：13)83.08(8,31〇,3.19-3.38(111， 4H),3.68(td,J=12.00,2.78Hz,lH),3.83-3.92(m,lH),3.94-4.02(m,lH),4.11-4.20(m, 1H)，4.44-4.63(m，3H)，7.36-7.75(m，6H)，7.93-8.01(m，3H),8.17-8.23(m,1H)。 C25H24F2N6O3S:ESI-MS m/z [M+H]+计算值：527.16;实验值：527.3。
[0701] 实施例 68:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-5 (6H)-基）乙酸叔丁酯
[0703]在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基）乙酸叔丁酯（制备x24，100mg，0 • 293mmo 1)、吲噪-4-硼酸（70 • 8mg，0 • 440mmo 1)、四（三苯 基勝）钯（〇)(33.9mg，0 • 029mmol)与碳酸钠（62 • 2mg，0 • 587mmol)于 1，4_二噁烧（lmL)和水 (0.5mL)中的混合物加热至120°C并维持30分钟。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物， 经由硅藻土过滤，用水和盐水洗涤，用Na 2S04干燥，过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱 (Si02，20%至80%Et0Ac/己烷梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物（110mg， 89%)。咕 NMR(400MHz，CDCh) S1 • 48(s，9H)，3 • 07-3 • 36 (m，3H)，3 • 42-3 • 51 (m，1H)，3 • 62-3 • 79 (m,3H),3.93(dd,J=10.86,3.28Hz,1H),4.01-4.16(m,2H),4.77(dd,J=13.39,2.02Hz,1H), 7.22-7.31(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.66(s,1H),8.01(dd,J=7.45,0.88Hz,1H),8.26(br s，1H) X23H27N5O3: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:422 • 21;实验值:422 • 3。
[0704]实施例 69:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶_5(6H)_基）乙酸
[0706]在 70°C下搅拌(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(611)-基）乙酸叔丁酯（25011^，0.593111111〇1)、11(：1(于1，4-二噁烷中4]\〇(1011^， 40.0 mmo 1)与1N盐酸(2mL，2mmo 1)的混合物1小时。随后在真空中浓缩混合物，得到呈棕色固 体状的标题化合物的肊1盐（24511^，103%)。111匪1?(40冊1^，01^0-(16) 83.17-3.74(111，511)， 3.90-4.03(m,2H),4.06-4.17(m,2H),4.46(d,J=18.19Hz,lH),4.73(d,J=12.13Hz,lH), 7.00(br s,lH) ,7.29(t,J=7.83Hz,lH),7.52-7.62(m,2H),7.69(d,J=7.83Hz,2H) ,11.61 (br s,lH),13.14(br s,lH)14.22(br s，lH)
[0707]实施例 70:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶_5(6H)_基)-N-(环丙基甲基）乙酰胺
[0709]在室温下向（R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基）乙酸盐酸盐（60mg，0 • 149mmo 1)、环丙烷甲胺（0 • 019mL，0 • 224mmo 1)与Et3N (0.06211^，0.448_〇1)于01^(1111〇中的混合物中添加骱1'1](73.811^，0.194111111〇1)。在室温下 搅拌所得混合物1小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHC0 3水溶液和盐水洗涤，用Na2S〇4干燥，过滤 且在真空中浓缩。通过管柱色谱（Si0 2-NH，0%至10%Me0H/CHCl3梯度)纯化残余物，且使其自 MeOH/EtOAc中再结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(611^，9.6%)。 111匪1?(4001^，01^0-d6)S〇 • 13-0.20(m，2H) ,0.37-0.44(111，2H)，0.93(s，lH) ,2.93-3.10(111，3H) ,3.15-3.37(111， 3H),3.53-3.69(m,2H),3.79(dJ=17.18Hz,lH),3.91(s,lH),4.00-4.11(m,2H),4.55(d,J= 13.39Hz,lH),7.11(t,J=7.83Hz,lH),7.28-7.43(m,3H),7.58(s,lH),7.92(d,J=7.33Hz, 1H) ,8.16(t, J=5.81Hz, 1H), 11 • ll(br s, lH)
[0710]实施例 71:(R)-2-(2-(lH-吲噪-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-5 (6H)-基)-N-( 2-羟基-2-甲基丙基）乙酰胺
[0712]在室温下向（R)-2-(2-(lH-B引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基）乙酸盐酸盐（60mg，0 • 149mmol)、1-氨基-2-甲基-丙-2-醇（19 • 96mg， 0 • 224mmol)与Et3N(0 • 062mL，0 • 448mmol)于DMF( lmL)中的混合物中添加HATU(73 • 8mg， 0.194mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗 涤，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱(Si02-NH，0%至10%Me0H/CHCl 3梯度） 纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(23.3mg，35.7%)。NMR(400MHz，DMS〇-d 6) 8l.〇6(s,6H),3.07(t,J=5.81Hz,3H),3.20(t,J=10.86Hz,lH),3.35(d,J=6.32Hz,2H), 3.51-3.66(m,2H),3.83(d,J=16.93Hz,lH),3.91(dd,J=11.12,3.28Hz,lH),4.03-4.17(m, 2H),4.49-4.59(m,2H),7.11(t,J=7.71Hz,lH),7.27-7.43(m,3H),7.59-7.67(m,lH),7.87-7 • 98(m, 2H), 11 • 11 (br s , 1H) X23H28N6O3: ESI-MS m/z [M+H]+计算值：437 • 22 ;实验值： 437.4。
[0713]实施例 72:(R)-2-(2-(lH-吲噪-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶_5(6H)_基)-N-((1H-吡唑-3-基）甲基）乙酰胺
[0715]在室温下向（R)-2-(2-(lH-B引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶 _5(6H)_ 基）乙酸盐酸盐(6011^，0.149111111〇1)、111-吡唑-3-基甲胺（21.7511^，0.224臟〇1)与 Et 3N(0.062mL，0.448mmol)于 DMF(lmL)中的混合物中添加 HATU(73.8mg，0.194mmol)。在室 温下搅拌所得混合物1小时且随后用EtOAc稀释，用饱和NaHC0 3水溶液和盐水洗涤，用Na2S〇4 干燥，过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱(Si0 2-NH，0%至10%Me0H/CHCl3梯度)纯化残余物， 得到呈灰白色固体状的标题化合物（34.9mg，52.6%产率）。咕NMR(400MHz，DMS〇-d 6)S3.02 (s,lH),3.14-3.42(m,3H),3.51-3.72(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.02-4.14(m,2H),4.31 (m,J=5.05Hz,2H),4.49-4.59(m,1H),6.14(br s,1H),7.12(t,J=7.83Hz,1H),7.30-7.32 (m,lH),7.35-7.43(m,2H),7.56-7.69(m,2H),7.92(dd,J=7.45,0.88Hz,lH),8.47(br s, 1H), 11 • 12(br s , 1H), 12 • 55-12 • 72(m, 1H)
[0716]实施例 73:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋 啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[0718] 在室温下向（R)-2-(2_(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋 啶_5(6H)_基）乙酸盐酸盐(6011^，0.149臟〇1)、4-氨基甲基四氢哌喃（25.811^，0.224111111〇1)与 Et 3N(0.062mL，0.448mmol)于 DMF(lmL)中的混合物中添加 HATU(73.8mg，0.194mmol)。在室 温下搅拌所得混合物1小时，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，用Na 2S〇4干燥， 过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱（Si02-NH，0%至10%Me0H/CHCl 3梯度)纯化残余物，得到 呈灰白色固体状的标题化合物（14 • 5mg，21%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)S1 • 07-1 • 22(m，2H)， 1.50-1.74(m,3H),2.93-3.09(m,3H),3.15-3.37(m,5H),3.53-3.69(m,2H),3.76-3.86(m, 3H),3.91(dd,J=11.12,3.28Hz,lH),3.99-4.12(m,2H),4.54(m,J=11.37Hz,lH),7.11(t,J= 7.71Hz,lH),7.30(t,J=2.15Hz,lH),7.34-7.42(m,2H),7.58(s,lH),7.91(dd,J=7.45, 0 • 88Hz，1H)，8 • 10(t，J=5 • 94Hz，1H)，11 • 11 (br s，1H) 〇C25H3〇N6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算 值:463.24;实验值:463.4。
[0719] 以下实施例74至79的化合物如流程J所示制备，遵循在制备x9中对于（i)烷基化所 述的程序、在制备xl8中对于（ii)将腈转化成酰胺所述的程序，和在实施例61中对于（iii) 铃木偶合所述的程序。分离出呈TFA盐形式的标题化合物。[0721 ]流程 J
[0722]反应条件：（i)于DMS0(2.5mL)中的起始材料（a) (100mg，0 • 441mmo 1)、（ d) (0.485mmol)和叔丁醇钠(50.91^，0.529臟〇1)，室温，18小时；（^)于浓出304中的（6)(1.0当 量）（0.1M e)，室温，18小时；和（i i i)于二噁烷与饱和NaHC03水溶液的5 :1混合物中的（f) (1.0当量）（0.131^)、111-吲哚-4-基硼酸（2.0当量）、？(1(：12((^〇(0.05当量），100°(：，18小 时。
[0723]实施例 74:2-((2-(lH-B 引噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)苯甲酰胺
[0725] 咕匪1?(4001〇^，0150-(16)83.1卜3.20(111，21〇,3.30-3.40(111，111)，3.55-3.66(111， 2H),3.92-4.04(m,2H),4.08-4.16(m,lH),4.50-4.59(m,lH),4.70-4.83(m,2H),6.94-7.08 (m,lH),7.21-7.31(m,lH),7.34-7.51(m,5H),7.51-7.72(m,4H),7.83-7.94(m,lH),11.45-11 • 60(m, 1H) X25H24N6O2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:440 • 20;实验值:440 • 3。
[0726] 实施例 75:2-((2-(lH-B 引噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)-4_氟苯甲酰胺
[0728] 咕匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.14-3.24(m，lH)，3.30-3.40(m，3H)，3.56-3.67(m, lH),3.92-4.18(m,3H),4.49-4.65(m,lH),4.67-4.87(m,2H),6.97-7.11(m,lH),7.17-7.31 (m,2H),7.31-7.41(m,lH),7.41-7.48(m,lH),7.50-7.73(m,5H),7.81-8.00(m,lH),11.42-11 • 64(m, 1H)。C25H23FN6O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:458 • 19;实验值:458 • 3。
[0729] 实施例 76:3-((2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)苯甲酰胺
[0731] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.16-3.25(m，lH)，3.30-3.40(m，3H)，3.57-3.67(m， 1H)，3•91-4•06(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，4.55-4.69(m，2H)，4.69-4.79(m，lH),6.99-7.10 (m，lH)，7.20-7.31(m，lH)，7.38-7.71(m，7H)，7.78-7.91(m，2H)，7.96-8.06(m，lH)，11.42-11 • 59(m，1H) X25H24N6O2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:440 • 20;实验值:440 • 3。
[0732] 实施例 77:3-((2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-5 (6H)_基）甲基)-4_氟苯甲酰胺
[0734] 咕 Mffi(400MHz，DMS〇-d6)S3.13-3.22(m，lH)，3.28(m，2H),3.57-3.65(m，2H)， 3.88-4.16(m，3H)，4.54-4.79(m，3H)，7.04(br s，lH)，7.26(s，lH)，7.38(s，1H),7.43-7.74 (m,5H),7.86-7.99(m,2H),7.99-8.12(m,lH),11.45-11.62(m,lH)〇C25H23FN6〇2：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:458 • 19;实验值:458 • 3。
[0735] 实施例 78:4-((2-(lH-B 引噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)苯甲酰胺
[0737] 咕匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.15-3.25(m，lH)，3.30-3.40(m，3H)，3.56-3.66(m, lH),3.92-4.05(m,2H),4.07-4.16(m,lH),4.57-4.70(m,2H),4.70-4.78(m,lH),6.98-7.08 (m,lH),7.19-7.31(m,lH),7.33-7.42(m,lH),7.45(s,3H),7.53-7.60(m,lH),7.60-7.71 (m,2H),7.88(s,2H),7.93-8.05(m,1H),11.44-11.61(m,1H)0C25H24N6O2：ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:440.20;实验值:440.3。
[0738] 实施例 79:4-((2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)-3_甲氧基苯甲酰胺
[0740] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.25-3.30(m，lH)，3.31-3.40(m，4H)，3.55-3.70(m, 1H),3.75(s,3H),3.95-4.06(m,lH),4.05-4.16(m,lH),4.43-4.62(m,2H),4.64-4.79(m, 1H),6.94-7.09(m,lH),7.20-7.31(m,lH),7.32-7.76(m,8H),7.94-8.13(m,lH),11.38-11 • 63 (m, 1H)。C26H26N6O3: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:470 • 21;实验值:471 • 3。
[0741] 实施例80:2-(lH-吲哚-4-基)-5-((6-甲基吡啶-2-基）甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0743] 使用含2-氯代-5_( (6-甲基吡啶-2-基）甲基)_5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3，4_h]噪啶（制备x28，36mg，0 • 1 08mmo1)、1H-H引噪-4-基硼酸（34.9mg，0 • 217mmol)和PdCl2 (dppf) (7 • 94mg，10 • 85wnol)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实施例 3 的方式制备标题化合*
[0744] 实施例81:5-( (5-环丙基―丨，3，4-噁二唑-2-基）甲基）-2-(lH_吲哚-4-基）_5，6， 6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[0746] 使用含2-氯代_5_( (6-甲基吡啶-2-基）甲基)_5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3，4_h]噪啶（制备x29，36mg，0 • 1 08mmo1)、1H-H引噪-4-基硼酸（34.9mg，0 • 217mmol)和PdCl2 (dppf) (7 • 94mg，10 • 85wnol)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实施例 3的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) SO • 95-1 • 04(m，2H)，1 • 09-1 • 20 (m，2H)， 2.18-2.29(m，lH),3.15-3.40(m，3H),3.51-3.64(m，2H),3.89-4.15(m，3H)，4.67-4.82(m, 2H),5.01(d,J=16.93Hz,lH),7.02(br s , 1H), 7.27(t,J=7.83Hz,1H),7.57(t,J=2.78Hz, 2H)，7•66(d，J=7•58Hz，5H)，7•77(s，1H)，11•54(br s，1H)
[0747] 实施例 82:(R)-2-(2-(3-(羟甲基）苯基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h] 喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[0749]在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-N_((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备126,5〇11^，0.131111111〇1)、3-(羟甲基)苯基 硼酸（29 • 8mg，0 • 196mmol)、四（三苯基膦）钯（0) (15 • 13mg，0 • 013mmol)与碳酸钠（27 • 8mg， 0.262mmo 1)于1，4-二噁烷(0.5mL)和H20(0.25mL)中的混合物加热至120°C并维持1小时。冷 却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓 缩。通过管柱色谱(胺官能化的二氧化硅，于CHC13中0%至10%Me0H的梯度)纯化残余物，得到 呈灰白色固体状的标题化合物（47.211^，0.104111111〇1，79%)。 1顯]\©(4001〇^，01^0-(16)81.06-1.24(m,2H),1.47-1.71(m,3H),2.92-3.03(m,3H),3.12-3.37(m,5H),3.50-3.67(m,2H), 3.73-3.93(m,4H),3.98-4.07(m,2H),4.50-4.60(m,3H),5.21(t,J=5.81Hz,lH),7.26-7.38 (m，2H)，7 • 50(s，1H)，8 • 06-8 • 11 (m，2H)，8 • 18(s，1H)。C24H31N5O4:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值： 453.24;实验值:454.4。
[0750]实施例 83:(R)-2-(2-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[0752] 在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备 x26,50mg，0•131mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基）丙-2-醇（51.5mg，0.196mmol)、四（三苯基 膦)钯（0)(15.1311^，0.013111111〇1)与碳酸钠（27.811^，0.262臟〇1)于1，4-二噁烷(0.51111)和1120 (0.25mL)中的混合物加热至120°C并维持1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物， 用水和盐水洗涤，用Na 2S04干燥，过滤且在真空中浓缩。通过管柱色谱（胺官能化的二氧化 硅，于CHC13中0%至10%Me0H的梯度）纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物 (43•4mg，0•090mmo1，68•8%)。咕 MMR(400MHz，DMS〇-d6)S1•06-1•26(m，2H)，1•45(s，6H)， 1.48-1.71(m,3H),2.91-3.05(m,3H),3.11-3.36(m,5H),3.50-3.67(m,2H),3.73-3.93(m, 4H),3.96-4.09(m,2H),4.56(d,J=11.87Hz,lH),5.04(s,1H),7.31(t,J=7.71Hz,1H),7.40-7.47(m，lH)，7.51(s，lH)，7.99-8.12(m，2H)，8.34(s，lH)
[0753] 实施例氯苯基）乙基)-6-氧代-5,6,6£1， 7,9，10-六氢-[1， 4 ]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0755]将(R)-2_ 氯代-5-(1-(4_ 氯苯基）乙基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋 啶-6(511)-酮（制备叉34,5811^，0.153111111〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂 硼杂环戊烧_2_基）苯基）脈(84mg，0 • 306mmol)和PdCl2(dppf) (5• 60mg，7 • 65ymol)悬浮于二 噁烷（1.5mL)和饱和NaHC03水溶液(0.3mL)中。将所得棕色悬浮液加热至100°C且搅拌18小 时。随后将反应混合物冷却至室温，添加H 20(3mL)，且通过真空过滤收集固体。在真空下干 燥所得灰色固体若干小时且通过LC/MS使用于H20(含0.05%TFA)中25%至50%CH 3CN(含0.035% TFA)的梯度纯化粗产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐 (27mg,36%)〇 1H NMR(400MHz,DMS〇-d6)8l. 71-1.85(m,3H),2.62-2.69(m,3H),2.96-3.08(m, lH),3.56-3.78(m,2H),3.96-4.07(m,lH),4.18-4.29(m,lH),4.39-4.57(m,2H),6.03-6.29 (m,2H),7.32-7.51(m,7H),8.05-8.15(m,2H),8.73-8.78(m,1H)0C25H25CIN6O3：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:493 • 17;实验值:493 • 4。
[0756] 实施例85: 氯苯基）乙基)-6-氧代- 5，6，6a，7，9，10-六氢-[丄， 4 ]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0758] 向2mL微波小瓶中添加2-氯代-5-((S)-l_(4-氯苯基）乙基)-6a，7,9，10_四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮（制备叉51，10011^，0.264臟〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲（146mg，0.527mmo 1)和[1，1' -双(二苯膦基） 二茂铁]-二氯钯（11)(10.8511^，0.013111111〇1)。密封小瓶后，添加二噁烷（1.511^)和饱和 NaHC0 3水溶液(0.38mL)，且通过经由注射器针头使氮气鼓泡10分钟来将混合物脱气。接着 在微波中将混合物加热至120 °C并维持30分钟。将反应混合物分配于盐水与乙酸乙酯之间。 用乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层用MgS04干燥，过滤且浓缩。通过正相管柱色谱（Si0 2， 在20分钟内50%至100%Et0Ac/己烷）纯化粗产物，得到标题化合物（单一非对映异构体， 21mg，16%)
[0759] 实施例 86 和 87:1-甲基-3-(4-((S)_6-氧代-5-((S)-l_(对甲苯基）乙基)_5,6,6a， 7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-2-基）苯基)脲和1-甲基-3-(4-((1〇-6-氧代-5-((S)-1-(对甲苯基）乙基)-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-2-基)苯基)脲
[0761] 使用含1-甲基-3-(4_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲 (46 • 2mg，0 • 167mmol)、PdCl2(dppf) (3 • 06mg，4 • 18_〇1)和2-氣代 _5_( (S)_l_ 对甲苯基乙 基）-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮的非对映异构体1(制备x35， 3011^，0.084111111〇1)或非对映异构体2(制备135,3011^，0.084111111〇1)的二噁烷（1.511^)和饱和 NaHC0 3水溶液(0.3mL)，以类似于实施例84的方式制备标题化合物。未指定两种化合物的相 对立体构型。
[0762] 实施例 86(非对映异构体1):111匪1?(4001〇^，0150-(16)51.68-1.76(111，31〇,2.28-2.32(s,3H),2.61-2.66(m,3H),2.96-3.08(m,lH),3.55-3.68(m,lH),3.97-4.08(m,lH), 4.22-4.31(m,lH),4.46-4.57(m,2H),6.02-6.12(m,1H),6.23-6.33(m,1H),7.17-7.30(m, 4H),7.42-7.49(m,3H),7.50-7.55(m,lH),8.05-8.12(m,2H),8.69-8.77(m,lH)〇C26H28N 60： ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:473 • 22;实验值:473 • 4。
[0763] 实施例 87(非对映异构体2):111匪1?(4001〇^，0150-(16)51.75-1.85(111，31〇,2.23-2.29(m,3H),2.61-2.66(m,3H),2.96-3.08(m,lH),3.56-3.74(m,lH),3.94-4.07(m,lH), 4.21-4.31(m,lH),4.37-4.46(m,1H),4.46-4.57(m,1H),6.01-6.ll(m,1H),6.ll-6.22(m, lH),7.13-7.26(m,4H),7.40-7.49(m,3H),7.64-7.72(m,lH),8.02-8.10(m,2H),8.68-8.75 (m，1H)。C2 6H28N60: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:473 • 22;实验值:473 • 4。
[0764] 实施例88至95的化合物如流程K所示来制备。
[0766] 流程 K
[0767] 反应条件：向 1-甲基-3-(4-(6_ 氧代 _5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶-2-基）苯基）脲（制备x37，20mg，0.056mmol)与R-Br(0.062mmol)于DMF( lmL)中的混合 物中添加1M双(三甲基硅烷基)胺化锂的己烷溶液(62yL，0.062mmo 1)。在室温下搅动各反应 混合物过夜，接着用二噁烷（lmL)稀释且通过LC/MS使用于出0(含0.05%TFA)中25%至55% CH 3CN (含0.035%TFA)的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到以下标题化合物的TFA盐。
[0768] 实施例88:4-((2-(4-(3_甲基脲基)苯基)_6_氧代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲基)苯甲酸甲酯
[0770] C26H26N6〇5:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：503.20;实验值：503.4。
[0771] 实施例 89:l-(4-(5-(4-氯苯甲基)-6_ 氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-11]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0773] C24H23ClN6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:479.15;实验值:479.4。
[0774] 实施例 90:l-(4-(5-(3-(lH-吡咯-1-基)苯甲基)_6_ 氧代 _5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3_甲基脲
[0776] C28H27N703:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：510.22;实验值：510.5。
[0777] 实施例91:1-甲基_3-(4-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)_6_氧代_5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)脲
[0779]咕匪R(400MHz，DMS0-d6)S2.6卜2.66(m，3H)，2.99-3.12(m，lH)，3.55-3.65(m, 2H),3.65-3.74(m,2H),3.98-4.07(m,lH),4.21-4.32(m,lH),4.54-4.65(m,2H),5.18-5.38 (m,2H),6.02-6.12(m,lH),7.42-7.51(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.87-7.95(m,3H),8.09- 8.18(m，2H)，8.7〇-8.76(m，lH)
[0780]实施例 92:l-(4-(5-(4-(lH-l，2,4-三唑-1-基）苯甲基）-6-氧代-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0782] 4匪1?(4001泡，01^〇-(16)82.61-2.66(111，31〇,2.99-3.12(111，111)，3.55-3.65(111， lH),3.65-3.74(m,lH),3.98-4.07(m,lH),4.21-4.32(m,lH),4.54-4.65(m,2H),5.18-5.38 (m,2H),6.02-6.12(m,lH),7.42-7.51(m,4H),7.55-7.63(m,2H),7.87-7.95(m,lH),8.09-8.18(m,2H),8.20-8.23(m,lH),8.70-8.76(m,1H),9.24(s,1H)0C26H25N9O3：ESI-MS m/z[M+ H]+计算值:512.21;实验值:512.4。
[0783] 实施例 93:1-(4-(5-((2,2-二氟环丙基）甲基)-6-氧代-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1， 4 ]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0785] C2iH22F2N6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：445.17;实验值：445.4。
[0786] 实施例 94:1-(4-(5-(2-(3,5-二甲基-111-吡唑-4-基）乙基)-6-氧代-5,6,63,7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3_甲基脲
[0788] C24H28N8〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:477.23;实验值:477.5。
[0789] 实施例95:1-(4-(5-(2-氯代_4_(甲磺酰基)苯甲基)_6_氧代_5,6,6&，7,9，10_六 氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0791] 咕匪R(400MHz，DMS0-d6)S2.6卜2.67(d，2H)，2.99-3.15(m，2H)，3.30-3.38(111， 3H)，3.55-3.74(m，2H)，3.98-4.10(m，lH)，4.18-4.28(m，lH)，4.55-4.67(m，2H),5.08-5.39 (m，2H)，6.01-6.13(m，lH)，7.42-7.51(m，3H)，7.76-7.84(m，2H)，8.03-8.10(m，lH)，8.10-8.18(m，2H)，8.70-8.76(111，1H)
[0792] 实施例96:5_( (S)_2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2_( 1H-吡唑-4-基)_6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0794] 向2mL微波小瓶中添加(S) -2-氯代-5-( 2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-6(5H)-酮(制备x49，45mg，0.126mmol)、吡唑-4-硼酸频哪醇环酯 (48.911^，0.252111111〇1)和[1，1'-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（11)(5.1911^，6.31_〇1)。密 封小瓶后，添加二噁烷(0.6mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.15mL)，且通过经由注射器针头使氮 气鼓泡10分钟来将混合物脱气。接着在微波中将混合物加热至120 °C并维持60分钟。由于反 应仅完成一半，所以再添加0.025当量钯催化剂和1当量硼酸酯。在微波中将混合物加热至 13〇°C并再维持30分钟。添加DMF(lmL)且通过针筒过滤器过滤混合物。通过制备型HPLC，使 用于H 20(含0.05%TFA)中25%至35%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度洗脱来纯化粗产物。冻干收集 的洗脱份，得到呈白色粉末状的标题化合物（TFA盐）的非对映异构混合物（ISmgdd%)。 1!! NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl.68(d，J=7.1Hz，3H)，1.75(d，J=7.3Hz，4H)，2.26(t，J=1.8Hz，lH)， 2.60,(t,J=1.8Hz,lH),2.94(br s,3H),3.46-3.73(m,11H),3.9〇-3.99(m,4H),4.18(dt,J= 11.4,3.6Hz,4H),4.40-4.66(m,7H),6.13(d,J=6.8Hz,lH),6.24(d,J=7.1Hz,lH) ,6.72(br s,3H),7.17-7.38(m,14H),7.40(br s,lH),7.55(d,J=18.4Hz,4H)0C21H20N6O2：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:389 • 16;实验值:389 • 4。
[0795] 实施例 97:5-((S)_l-苯乙基)-2_(lH-吡唑-3-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并 [3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0797] 向2mL微波小瓶中添加(S) -2-氯代-5- (1 -苯乙基)_6a，7，9，10-四氢-[1，4 ]噁嗪并 [3,4-11]喋啶-6(51〇-酮(制备叉47,3611^，0.104臟〇1)、3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼 杂环戊烷）-吡唑（40.511^，0.209111111〇1)和[1，1'-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（11) (4 • 29mg，5 • 22wno 1)。密封小瓶后，添加二噁烷(0 • 6mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 15mL)，且通 过经由注射器针头使氮气鼓泡10分钟来将混合物脱气。接着在微波中将混合物加热至120 °C并维持60分钟。再添加2当量硼酸酯和0.05当量钯催化剂，且在微波中再加热混合物60分 钟。添加DMF(lmL)且通过针筒过滤器过滤混合物。通过制备型HPLC，使用于H 20(含0.05% TFA)中25%至30%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度洗脱来纯化粗产物。冻干收集的洗脱份，得到 呈白色固体状的标题化合物（TFA盐）的非对映异构混合物（7mg，14%)。咕M1R (400MHz， DMS0-d6)8l.68(d,J=7.1Hz,3H),1.75(d,J=7.3Hz,4H),2.26(t,J=1.8Hz,lH),2.60,(t,J= 1,8Hz,lH),2.94(br s,3H),3.46-3.73(m,11H),3.90-3.99(m,4H),4.18(dt,J=11.4, 3.6Hz,4H),4.40-4.66(m,7H),6.13(d,J=6.8Hz,lH),6.24(d,J=7.1Hz,lH),6.72(br s, 3H),7.17-7.38(m,14H),7.40(br s,1H),7.55(d,J=18.4Hz,4H)0C20H20N6O2：ESI-MS m/z[M+ H] +计算值:377 • 16;实验值:377 • 4。
[0798] 实施例98:N-异丙基-3-(5-(4-(甲磺酰基）苯甲基）- 6-氧代-5,6,6£1，7, 9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯磺酰胺
[0800] 将2-氯代_5-(4-(甲磺酰基）苯甲基）-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋 啶-6(5H)_酮（制备x38，40mg，0 • 098mmol)、3-(N_异丙基胺磺酰基）苯基硼酸（47 • 6mg， 0 • 196mmol)和PdCl2(dppf) (7 • 16mg，9 • 78_〇1)悬浮于二噁烧（lmL)中。将反应混合物加热 至100 °C且搅拌18小时，接着用乙酸乙酯稀释且用饱和NH4C1水溶液（3 X 2mL)和盐水（3 X 2mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过LC/MS 使用于H 20(含0.05%TFA)中35%至60%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻 干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的TFA盐（27mg，36%) Mffi(400MHz，DMS〇-d 6)S 0.83-1.02(m,6H),3.03-3.13(m,lH),3.16-3.25(m,6H),3.56-3.78(m,lH),3.98-4.09(m, lH),4.23-4.34(m,lH),4.52-4.68(m,lH),5.18-5.44(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.64-7.75 (m,2H),7.83-7.95(m,3H),7.99-8.04(m,lH),8.45-8.52(m,lH),8.65-8.70(m,lH)〇 C26H29N5O6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:572 • 16;实验值:572 • 5〇[0801 ]实施例 99:l-(4-(5-(l-(4-氯苯基)环丙基)-6_ 氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0803] 使用含2-氯代-5-(l-(4-氯苯基)环丙基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-6(5H)_ 酮（制备叉36，10011^，0.256111111〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 杂硼杂环戊烧 _2_基）苯基）脈（141mg，0 • 51 lmmol)和PdCl2(dppf) (18 • 70mg，0 • 026mmol)的 二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例84的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)Sl. 10-1.24(m，2H)，l.46-1.60(m，2H)，2.54-2.60(d，3H),2.84-3.03 (m，lH)，3.46-3.57(m，2H)，3.91-4.00(m，lH)，4.08-4.20(m，lH)，4.33-4.55(m，2H)，5.98-6.07(m，lH)，7.01-7.17(m，2H),7.23-7.34(m，2H)，7.36-7.46(m，2H),7.68-7.73(m，lH)， 8.02-8 • 13(m，2H)，8.61-8.70(m，1H)
[0804]实施例100至144的化合物如流程L所示来制备。
[0806]流程 L
[0807] 反应条件：将2-氯代_5-(4-(甲磺酰基）苯甲基）-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并 [3，4-h ]喋啶-6 (5H)-酮（制备x38，40mg，0 • 098mmo 1)、R-硼酸（0 • 196mmo 1)或R-硼酸频哪醇 酯(0 • 196mmo 1)和PdCl2 (dppf) (7 • 16mg，9 • 78wiio 1)悬浮于二噁烷（lmL)和饱和NaHC03水溶液 (0.2mL)中。将各反应混合物加热至100°C且搅拌18小时，接着通过LC/MS使用于H 20(含 0.05%TFA)中20%至55%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到以下标 题化合物的TFA盐。
[0808] 实施例100:2-(1H-吲哚-6-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢-[1， 4 ]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6 (5H)-酮
[0810] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.06-3.17(m，lH)，3.17-3.23(m，2H)，3.65-3.76(111， 4H)，4.01-4.ll(m，lH)，4.23-4.33(m，lH)，4.55-4.70(m，lH)，5.12-5.52(m，2H),6.39-6.52 (m，lH)，7.34-7.67(m，4H)，7.81-8.05(m，4H)，8.21-8.50(m，lH)，11.14-11.36(m，lH)。 C25H23N5O4:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:490 • 15;实验值:490 • 4。
[0811]实施例l〇l:N-(3-(5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6-氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基）乙酰胺
[0813] XH NMR(400MHz,DMS0-d6)83.00-3.13(m,lH),3.19(s,3H),3.60-3.70(m,5H), 4.00-4.08(m,lH),4.22-4.31(m,1H),4.52-4.65(m,2H),5.18-5.41(m,2H),7.30-7.39(m, 1H),7.55-7.63(m,2H),7.68-7.75(m,lH),7.86-8.03(m,4H),8.41-8.50(m,lH),9.97-10 • 04(m, 1H)。C25H25N5O5: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:508 • 16;实验值:508 • 4。
[0814] 实施例102:N-(4-(5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6-氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯基）甲烷磺酰胺
[0816] XH NMR(400MHz,DMS0-d6)83.00-3.11(m,3H),3.19(s,3H),3.51-3.63(m,2H),4.02 (dd,J=12.00,2.91Hz,2H),4.26(dd,J=ll.37,3.79Hz,1H),4.60(dd,J=10.61,3.79Hz,2H), 5.19-5.39(m,2H),7.26(d,J=8.84Hz,2H),7.60(s,2H),7.93(d,J=14.91Hz,3H),8.13-8.29 (m，2H), 9 • 99(s, 1H)。C24H25N5O6S2:ESI-MS m/z [M+H]+计算值:545 • 12;实验值:544 • 4。
[0817] 实施例103:2-(3-氨基苯基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_四氢-[1,4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-6 (5H)-酮
[0819] C23H23N504S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：466.15;实验值：466.4。
[0820] 实施例104:N-(2-(5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6_氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基）乙酰胺
[0822] C25H25N505S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：508.16;实验值：508.2。
[0823] 实施例105:5-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6_氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)烟碱酸乙酯
[0825] C25H25N5〇6S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：524.15;实验值：524.5。
[0826] 实施例106:2-(6_氨基吡啶-3-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6 &，7,9，10-四氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0828] 4匪1?(4001泡，015〇-(16)83.0卜3.10(111，11〇,3.19(8,311)，，3.52-3.66(111，311)， 3.97-4.07(m,lH),4.23-4.34(m,1H),4.57-4.65(m,1H),5.20-5.37(m,2H),6.95-7.04(m, 2H),7.53-7.62(m,2H),7.87-7.92(m,2H),8.55-8.62(m,1H),8.64-8.71(m,1H)。 C22H22N6O4S:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：467 • 14;实验值：467 • 4。
[0829] 实施例107:4-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6-氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯甲酰胺
[0831] C24H23N505S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：494.14;实验值：494.4。
[0832] 实施例108:5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-2_(lH-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-基)_6a，7， 9，10-四氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0834] C24H22N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：491.14;实验值：491.4。
[0835] 实施例109:N-甲基-5-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6_氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)吡啶甲酰胺
[0837] C24H24N6〇5S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：509.15;实验值：509.4。
[0838] 实施例110:2-(3_(1H-吡唑-3-基)苯基)-5-(4_(甲磺酰基）苯甲基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0840] C26H24N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:517.16;实验值:517.5〇[0841 ] 实施例111:N-甲基-3-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6_氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-
[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯磺酰胺
[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯磺酰胺
[0843] C24H25N5〇6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：544.12;实验值：544.4。
[0844] 实施例甲磺酰基）苯甲基)_6_氧代_5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基）乙酰胺
[0846] C25H25N505S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：508.16;实验值：508.4。
[0847] 实施例113:3-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6_氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯甲酰胺
[0849] C24H23N505S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：494.14;实验值：494.4〇
[0850] 实施例114:2-(1H-吲唑-5-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢-[1， 4 ]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6 (5H)-酮
[0852] C24H22N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：491.14;实验值：491.4。
[0853] 实施例115:3-(5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6_氧代-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁 嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯磺酰胺
[0855] C23H23N5〇6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：530.11;实验值：530.4。
[0856] 实施例116:N-环丙基-3-(5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6-氧代-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯磺酰胺
[0858] C26H27N5〇6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：570.14;实验值：570.5。
[0859] 实施例117:N-(3-(5-( 4-(甲磺酰基）苯甲基)-6_氧代 4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯基）甲烷磺酰胺
[0861] C24H25N5〇6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：544.12;实验值：544.4。
[0862] 实施例118:N-(5-(5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6_氧代- 5,6,6£1，7,9，10-六氢-[ 1， 4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)吡啶-2-基）乙酰胺
[0864] C24H24N6〇5S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：509.15;实验值：509.4。
[0865] 实施例119:5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-2-(2_氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0867] C24H22N6〇5S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：507.14;实验值：507.4。
[0868] 实施例甲磺酰基）苯甲基）_6_氧代_5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)环丙烷磺酰胺
[0870] C26H27N5〇6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：570.14;实验值：570.5。
[0871] 实施例121:5-(4_(甲磺酰基）苯甲基)-2_(lH-吡咯并[3,2_b]吡啶-6-基)_6a，7， 9，10-四氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0873] C24H22N6〇6S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:491.14;实验值:491.5。
[0874] 实施例122:N-甲基_3_(5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)_6_氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯甲酰胺
[0876] C25H25N505S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：508.16;实验值：508.4。
[0877] 实施例123:2-(1H-吲哚-4-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢_[1， 4 ]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6 (5H)-酮
[0879] 咕匪1?(4001泡，0150-(16)83.10-3.42(111，411)，3.59-3.77(111，211)，4.08((1(1，了= 11•87，3•28Hz，1H)，4•29(dd，J=11•49，3•92Hz，1H)，4•53-4•68(m，2H)，5•2卜5•43(m，2H)， 7.16(t,J=7.83Hz,lH),7.29(br s,1H),7.43(t,J=2.78Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,1H), 7.62(d,J=8.34Hz,2H),7.92(d,J=8.59Hz,2H),8.00(d,J=6.82Hz,1H),8.04(s,1H),11.24 (br s，1H)
[0880] 实施例124:2-(1H-吲唑-6-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0882] C24H24N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：491.14;实验值：491.4。
[0883] 实施例氨基嘧啶-5-基）-5-(4_(甲磺酰基）苯甲基)-6&，7,9，10-四氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0885] C2iH2iN7〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：468.14;实验值：468.4。
[0886] 实施例126:2-(1_甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0888] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.01-3. ll(m，lH)，3.18-3.22(m，3H)，3.62-3.68(111， 2H)，3•98-4•05(m，1H)，4.15-4.20(m，3H)，4.23-4.30(m，lH)，4.40-4.48(m，lH),4.58-4.64 (m,lH),5.10-5.42(m,2H),6.79-6.87(m,lH),7.41-7.45(m,lH),7.56-7.62(m,2H),7.85-7 • 98(m, 3H)。C21H22N6O4S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:455 • 14;实验值:455 • 4。
[0889] 实施例127:2-(1H-吲哚-5-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮[0891 ]咕 Mffi(400MHz，DMS0-d6)S3•08-3•22(m，1H)，3•23(s，3H)，3•67-3•73(m，2H)， 3.91-3.94(m，1H) ,4.25-4.31 (m，lH) ,4.59-4.75(m，2H)，5.20-5.43(111，2H)，6.47-6.58(111， 1H)，7•35-7•48(m，2H)，7•61(d，J=8•34Hz，2H)，7•86-7•95(m，3H)，8•02-8•09(m，1H)，8•52 (s，lH) ,11.21-11.33(m，lH) 〇C25H23N5〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：490.15;实验值： 490.4。
[0892] 实施例128:2-(3_(1H-吡唑-1-基）苯基）-5-(4_(甲磺酰基）苯甲基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0894] C26H24N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：517.16;实验值：517.5。
[0895] 实施例129:2-(3-(乙氨基）苯基)-5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6&，7,9，10-四氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0897] C25H27N504S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：494.18;实验值：494.4。
[0898] 实施例130:2-(3_甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-5,6,6a，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[0900] C2iH22N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：455.14;实验值：455.4。
[0901] 实施例131:2-(3,4_二氨基苯基)-5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0903] C23H24N6〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：481.16;实验值：481.4。
[0904] 实施例132:2-(3-(1，1_二氧离子基异噻唑啶-2-基)苯基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲 基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0906] C26H27N5〇6S2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：570.14;实验值：570.4。
[0907] 实施例133:2-(2_氨基苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0909] C23H23N504S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：466.15;实验值：466.4。
[0910] 实施例134:2-(7_氯代-1H-吲哚-3-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10-四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0912] 咕 Mffi(400MHz，DMS〇-d6) S3.20(s，3H)，3.60-3.79(111，3H)，4.03-4.13(m，lH)， 4.24-4.33(m，lH)，4.60-4.71 (m，2H) ,5.20-5.40(m，2H)，7.13-7.21(111，1H)，7.25-7.31(111， 1H),7.57-7.64(m,2H),7.85-7.95(m,3H),8.17-8.24(m,lH),8.32-8.38(m,lH),12.06-12 • 23(m, 1H) X25H22CIN5O4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：524 • 11;实验值：524 • 4。
[0913] 实施例135:2-(2-羟基-1H-B引噪-4-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮L0915J ^ NMR(400MHz,DMS0-d6)83.06-3.12(m,lH),3.19(s,3H),3.56-3.74(m,lH), 3.75-3.92(m,2H),4.04-4.15(m,1H),4.21-4.36(m,1H),4.43-4.55(m,1H),4.55-4.67(m, lH),5.18-5.43(m,2H),6.82-6.96(m,lH),7.19-7.35(m,lH),7.54-7.68(m,2H),7.78-7.97 (m，4H) ,7.97-8.08(111，1H) ,10.41-10.53(m，lH)
[0916] 实施例136:2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0918] XH NMR(400MHz,DMS0-d6)83.20(s,3H),3.61-3.67(m,3H),3.75-3.82(s,3H), 4.04-4.15(m,lH),4.23-4.34(m,1H),4.58-4.76(m,2H),5.19-5.41(m,2H),6.77-6.87(m, lH),6.93-6.99(m,lH),7.58-7.65(m,2H),7.75-7.85(m,lH),7.88-7.95(m,2H),8.02-8.16 (m, 1H), 8 • 18-8 • 24(m, 1H)。C26H23N5O5S:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：520 • 16;实验值：520 • 4。 [0919] 实施例137:5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-2-(lH-啦咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6a，7, 9，10-四氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0921] 咕 Mffi(400MHz，DMS〇-d6) S3.12(s，3H)，3.51-3.69(111，3H)，4.01-4.13(m，lH)， 4.23-4.33(m,lH),4.57-4.71(m,2H),5.18-5.43(m,2H),7.15-7.27(m,lH),7.60(d,J= 8.34Hz，2H)，7.83-7.96(m，3H)，8.21-8.35(m，2H)，8.61-8.75(m，lH)，12.09-12.45(m，lH)。 C24H22N6O4S:ESI-MS m/z[M+H] +计算值：491 • 14;实验值：491 • 4。
[0922] 实施例138:2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0924] 咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6)S3 • 21 (s，3H)，3•61-3•72(m，2H)，3•73-3•83(m，1H)，3 • 94 (s，3H)，4.05-4.15(m，lH)，4.24-4.33(m，lH)，4.64-4.81(m，2H)，5.20-5.41(m，2H)，6.75-6.84(m,lH),7.07-7.17(m,lH),7.63(d,2H),7.74-7.83(m,lH),7.91(m,3H),8.08-8.23(m, lH)，12.01-12.24(m，lH)
[0925] 实施例139:2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0927] 咕匪1?(4001他，0150-(16)83.12-3.19(111，111)，3.20(8,311)，3.5卜3.69(111，211)， 4.03-4.09(m，lH) ,4.25-4.34(m，lH) ,4.64-4.76(m，2H) ,5.17-5.29(111，1H) ,5.40-5.51(111， 1H) ,7.53-7.67(m，3H) ,7.84-7.97(m，4H)，8.36-8.43(111，1H) ,8.98-9.23(m, 1H)。 C24H22N6O4S: ESI-MS m/z [M+H] +计算值：491 • 14;实验值：491 • 4。
[0928] 实施例140:2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-5-(4_(甲磺酰基）苯甲基）-6a，7,9，10_四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0930] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.02-3.13(m，lH)，3.18-3.21(m，3H)，3.56-3.66(111， 1H)，3.67-3.77(m，lH)，3.86-3.92(m，3H)，4.00-4.07(m，lH)，4.24-4.31(m，lH)，4.58-4.68 (m,2H),5.19-5.42(m,2H),7.52-7.56(m,lH),7.57-7.64(m,2H),7.73-7.77(m,lH),7.88- 7 • 94(m，2H)，7 • 99-8 • 04(m，1H)，8 • 23-8 • 28(m，1H) X23H23FN5O5S:ESI-MS m/z [M+H]+计算值： 482.14;实验值:482.4。
[0931] 实施例141:2-(4-氨基吡啶-2-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0933] 4匪1?(4001泡，015〇-(16)83.06-3.17(111，11〇,3.18-3.21(111，311)，3.56-3.61(111， lH),3.70-3.81(m,lH),3.98-4.07(m,lH),4.22-4.30(m,lH),4.61-4.77(m,2H),5.21-5.40 (m,2H),6.46-6.53(m,lH),6.88-6.98(m,2H),7.55-7.64(m,2H),7.91-7.93(m,lH),8.70- 8 • 82(m, 2H), 9 • 08-9 • 17(m, 2H) X22H22N6O4S: ESI-MS m/z [M+H]+计算值：467 • 14;实验值： 467.5〇
[0934] 实施例142:2-(7_氟代-1H-吲哚-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7，9，10-四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0936] 咕 Mffi(400MHz, DMS〇-d6) S3.19(m，4H) ,3.59-3.66(111，1H) ,3.66-3.76(111，1H)， 4.03-4.13(m,lH),4.24-4.34(m,1H),4.51-4.68(m,2H),5.19-5.44(m,2H),6.94-7.06(m, lH),7.33-7.40(m,lH),7.46-7.52(m,lH),7.58-7.66(m,2H),7.88-7.96(m,2H),7.97-8.06 (m，2H)，11.72-11.78(m，lH) 〇C25H22FN5〇4S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：508.14;实验值： 508.4。
[0937] 实施例143:2-(7-氟代- 3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-6a， 7， 9，10-四氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0939] XH NMR(400MHz,DMSO-de)81.97-2.04(m,3H),3.02-3.10(m,lH),3.19(s,3H), 3.51-3.62(m,lH),3.68-3.78(m,lH),3.95-4.02(m,lH),4.22-4.32(m,lH),4.42-4.72(m, 2H),5.19-5.43(m,2H),6.90-7.00(m,lH),7.15-7.21(m,lH),7.22-7.27(m,lH),7.58-7.66 (m，2H)，7.89-7.95(m，2H)，7.96-8.04(m，lH)
[0940] 实施例144:5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6a，7， 9，10-四氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0942] 匪R(400MHz，DMS0-d6)S3.12-3.19(m，lH) ,3.19-3.23(s，3H) ,3.60-3.80(111， 2H)，4.04-4.14(m，lH)，4.25-4.35(m，lH)，4.55-4.64(m，lH),4.65-4.73(m，lH),5.23-5.46 (m，2H)，7.55-7.68(m，3H)，7.87-7.98(m，2H)，8.06-8.15(m，lH)，8.27-8.38(m，lH)，8.98-9 • 07(m，1H)，9.n-9.19(m，lH) ,12.82-12.99(m，lH)
[0943] 实施例145:5-苯甲基-2-(111-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶-6(5H)_酮
[0945] 将5-苯甲基-2-氯代_6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-6 (5H)-酮(制备 叉39,20011^，0.605111111〇1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-111-吲哚 (294mg，1 • 209mmo 1)和PdCl2 (dppf) (22 • 12mg，0 • 030mmo 1)悬浮于二噁烷（3mL)和饱和NaHC03 水溶液(〇.6mL)中。将所得棕色悬浮液加热至100°C并维持18小时，接着用乙酸乙酯稀释且 用饱和NH4C1水溶液(3 X 5mL)和盐水(3 X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且在真 空中浓缩，得到粗产物，将其加载至ISCO®.硅胶滤筒（I2g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度 洗脱。收集产物且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物（SOmgJS%)。1!! NMR (400MHz,DMS0-d6)83.06-3.19(m,lH), 3.58-3.74(m,2H),4.01-4.12(m,lH), 4.25-4.34(m, lH),4.49-4.63(m,2H),5.12-5.31(m,2H),7.11-7.18(m,lH),7.24-7.40(m,6H),7.40-7.44 (m,lH),7.46-7.51(m,lH),7.99-8.03(m,lH),8.04-8.07(m,lH),11.20-11.26(m,lH)〇 C 24H21N5〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：412.17;实验值：412.4。
[0946]实施例 146:5-(6-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0948] 将 2-氯代-5-(6-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-11]喋啶-6(51〇-酮（制备141，9〇11^，0.23〇111111〇1)、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂 环戊烧 _2_基）_1H_ 吲噪（112mg，0 • 460mmol)和 PdCl2(dppf) (8 • 42mg，0 • 012mmol)悬浮于二 噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)中。将所得棕色悬浮液加热至100 °C且搅拌过夜。随 后用EtOAc稀释反应混合物且用饱和NH4C1水溶液（3X5mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干 燥，过滤且浓缩，得到粗产物，将其溶解于DMS0(1.5mL)中且通过LC/MS使用于H 20(含0.05% TFA)中35%至60%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到呈亮黄色固 体状的标题化合物的TFA盐（20• 2mg，18• 6%)。NMR(400MHz，DMS〇-d6)S2.42-2.49(m，2H), 2.93-3.24(m,4H),3.60-3.72(m,2H),3.98-4.15(m,lH),4.15-4.35(m,lH),4.43-4.66(m, 2H),7.12-7.49(m,7H),7.50-7.59(m,lH),7.89-7.98(m,lH),11.27-11,36(m,lH)〇 C26H22CIN5O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：472.15;实验值：472.5。
[0949] 实施例 147:l-(4-(5-(6-氯代-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-氧代-5,6,6a，7,9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0951]使用含2-氯代-5-(6-氯代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮（制备叉41，9〇11^，0.23〇111111〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1， 3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基）脲（12711^，0.460111111〇1)和？(1(：1 2((^口〇(8.4211^， 0.012mmol)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例84的方式制备标 题化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S2.36-2.45(m，2H)，2.62-2.66(d，3H)，3.08-3.22(m， 3H)，3.55-3.67(m，3H),3.95-4.10(m，lH)，4.13-4.30(m，lH)，4.38-4.66(m，2H),6.03-6.16 (m，lH),7.14-7.43(m，4H),7.43-7.52(d，2H)，8.03-8.16(d，2H),8.72-8.82(m，lH)。 C26H25CIN6O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:505 • 17;实验值:505 • 4。
[0952]实施例 148:l-(4-(5-(6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-氧代-5,6,6a，7,9, 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3_甲基脲
[0954] 使用含 2-氯代-5-(6_ 甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁 嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮（制备叉43,7〇11^，0.181111111〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基）脲（100mg，0 • 362_〇1)和PdCl2 (dppf) (6 • 62mg，9 • 05 who 1)的二噁烷(3mL)和饱和NaHC03水溶液(0.6mL)，以类似于实施例84的方式制备标题化 合物。4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S2.23-2.45(m，3H)，2.60-2.66(m，3H)，2.87-3.17(m，4H), 3.55-3.72(m,4H),3.95-4.10(m,lH),4.16-4.34(m,1H),4.38-4.64(m,2H),6.04-6.15(m, lH),6.49-6.91(m,3H),7.23-7.34(m,lH),7.41-7.50(m,2H),8.04-8.14(m,2H),8.72-8.81 (m, 1H)。C27H28N6O4: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:501 • 22;实验值:501 • 5。
[0955] 实施例 149 和 150:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶 _6(5H)_ 酮和（S)-2_(1H-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6 (5H)-酮
[0957]向2mL微波小瓶中添加2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶-6 (5H)-酮（制备 xl，200mg，0•831mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吲哚（303mg，l•247mmol)和[l，^-双（二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（II)(34•2mg， 0.042mmol)。密封小瓶后，添加二噁烷（3.3mL)和饱和NaHC0 3水溶液(0.83mL)，且通过经由 注射器针头使氮气鼓泡10分钟来将混合物脱气。接着在微波中将混合物加热至120 °C并维 持60分钟。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且浓缩。添加DMF(lmL)且通过针筒过滤器过滤 混合物。通过制备型HPLC使用于H 20(含0 • 05%TFA)中10%至25%CH3CN(含0 • 035%TFA)的梯度纯 化粗产物。冻干所收集的洗脱份，得到标题化合物(TFA盐）的外消旋混合物(65mg，24.3%)。 XH NMR(DMS0-d6)83.18(td,J=12.6,3.3Hz,lH),3.55-3.71(m,2H),4.04(dd,J=11.6,3.3Hz, lH),4.19(dd,J=11.4,3.8Hz,lH),4.50(d,J=8.1Hz,lH),4.63(d,J=12.6Hz,lH),7.18-7.27 (m，2H)，7.51(br s，lH)，7.60(d，J=8.1Hz，lH)，7.84(s，lH)，7.88(d，J=7.3Hz，lH),11.07 (br s，lH)，11.41(br s，lH)
[0958] 随后将外消旋混合物溶解于MeOH(lOmL)中且通过以下超临界流体色谱(SFC)进行 分离:Chiralcel 01-11(5_，20\150_)，液体(：02中40°观6011，50毫升/分钟，3.3毫升/注射。 在约5.8分钟和约7.1分钟时收集的洗脱份经过识别为标题化合物的对映异构体，但未指定 绝对立体化学构型。冻干各对映异构体，得到标题化合物的TFA盐(实施例149:10mg，滞留时 间较短;实施例150:1 lmg，滞留时间较长）。
[0959] 实施例151:2_(苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-4-基)-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0961] 使用含2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮（制备xl， 50mg，0 • 208mmol)、苯并[d] [ 1，3]二氧杂环戊稀_4_基硼酸（51 • 7mg，0 • 312mmol)和PdCl2 (dppf) (7 • 60mg，10 • 39wnol)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实施例 84 的方式制备标题化合*
[0962] 实施例 152:2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶_6(5H)_酮
[0964] 使用含2-氯代-6a，7,9，10_四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_6(5H)_酮（制备xl， 50mg，0 • 208mmol)、1H-苯并[d ]味唑_4_基棚酸（71 • 5mg，0 • 441mmol)和PdCl2(dppf) (7 • 60mg，10 • 39wnol)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实施例84的方 式制备标题化合物。4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S3 • 10-3 • 19(m，1H)，3 • 50-3 • 59(m，2H)，3 • 99 (d,J=3.28Hz,lH),4.18(dd,J=11.24,3.66Hz,1H),4.43(dd,J=10.61,3.79Hz,1H),4.59-4.71(m,lH),7.49-7.67(m,lH),7.90(d,J=8.08Hz,lH),8.03(s,lH),8.39(d,J=7.83Hz, 1H) ,9.23(br s,lH), 11.03(s, 1H)
[0965] 实施例 153 和 154:(S)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-((S)-1-对甲苯基乙基）-6a,7,9，10- 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮和(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-((S)-1-对甲苯基 乙基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮
[0967] 使用含4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-lH-吲哚（56 • 9mg， 0.234mmol)、PdCl2(dppf)(5.71mg，7.80_ol)和 2-氯代-5-((S)-1-对甲苯基乙基）-6a，7, 9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(510-酮（制备135,5611^，0.156111111〇1)的非对映异构 体1(实施例153)或非对映异构体2(实施例154)的二噁烷（1.5mL)和饱和NaHC0 3水溶液 (0.3mL)，以类似于实施例146的方式制备标题化合物。
[0968] 实施例153:咕匪1?(4001抱，〇15〇-(16)81.70-1.80(111，31〇，1.81-1.87(111，11〇,2.24-2.28(m，lH)，2.31(s，lH)，3.07-3.20(m，lH)，3.59-3.71(m，3H)，4.01-4.13(m，lH)，4.23-4.35(m，lH)，4.43-4.64(m，2H)，6.25-6.36(111，1H) ,7.11-7.33(m，5H) ,7.40-7.47(111，1H)， 7.48-7.57(m,lH),7.6〇-7.66(m,lH),7.91-7.98(m,lH),11.15-11.40(m,lH)〇C26H25N5〇2： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:440 • 20;实验值:440 • 5。
[0969] 实施例 154:咕 NMR(400MHz ,DMS〇-d6)S1 • 72-1 • 79(m, 1H), 1 • 80-1 • 88(m, 3H), 2 • 27 (s,lH),2.29-2.33(m,lH),3.08-3.20(m,lH),3.61-3.71(m,2H),3.71-3.80(m,lH),4.01-4.12(m,lH),4.23-4.35(m,lH),4.43-4.63(m,2H),6.11-6.23(m,1H),6.26-6.35(m, 1H), 7.10-7.34(m,3H),7.40-7.48(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.60-7.65(m,1H),7.74-7.82(m, lH)，7.86-7.96(m，lH)，11.22-11.35(m，lH)
[0970] 实施例155:5-(4-(甲磺酰基）苯甲基)-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6a，7， 9，10-四氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0972] 将5-(4-(甲磺酰基)苯甲基)-2-(l-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-4-基)_ 6&，7,9，1〇-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶- 6(51〇-酮（制备144，13〇1^，0.2〇 2111111〇1)溶解于 DMF(7mL)中。逐滴添加含氢氧化钾(2M，302yL，0.605mmo 1)的甲醇（3mL)。在室温下搅拌反应 18小时。随后用CH2Cl2(5mL)稀释反应混合物且用1M盐酸（3X3mL)和盐水（3X3mL)洗涤。合 并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过LC/MS使用于H 20(含 0.05%TFA)中20%至35%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到呈灰白 色固体状的标题化合物的了?六盐（711^，7%)。 111匪1?(40冊1^，01^0-(16)83.22(8,311)，3.42- 3.50(m，2H),3.69-3.77(m，lH),4.04-4.12(m，lH),4.26-4.32(m，lH),4.54-4.68(m，2H)， 5.23-5.43(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.53-7.57(m,1H),7.59-7.65(m,2H),7.88-7.95(m, 3H),8.08-8.12(m,lH),8.27-8.32(m,lH),11.73-11.80(m,lH)〇C24H22N6〇4S：ESI-MS m/z[M+ H]+计算值:491.14;实验值:491.4。
[0973] 实施例156:2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6a，7,9，10_四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0975] 步骤A:4-(5_溴代-2-(2_甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-(4_(甲磺酰基)苯甲 基)吗啉-3-甲酰胺
[0977] 在 〇°C下将骱1'1](20711^，0.544111111〇1)添加至4-(5-溴代-2-(2-甲基-111-咪唑-1-基） 嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸盐酸盐（制备153,20011^，0.494111111〇1)、4-甲烷磺酰基-苯甲胺 (10 lmg，0.544mmo 1)和Et3N(0.276mL，1.977mmo 1)于DMF(4mL)中的混合物中。在室温下搅拌 所得混合物1小时，接着用EtOAc和水稀释，且用EtOAc萃取（2次）。用盐水洗涤萃取物，用 Na 2S04干燥，过滤且在真空中浓缩，得到残余物，将其通过管柱色谱(Si02，于CHC1 3中0%至 10%Me0H的梯度）纯化，得到呈无色无定形固体状的标题化合物（196mg，74.1%)。咕匪R (400MHz，DMS0-d 6)S2.58(s，3H)，3.19(s，3H)，3.47-3.67(m，2H)，3.69-3.83(m，lH)，3.89-3.98(m,lH),4.28-4.53(m,4H),4.95(br s,lH),6.86(d,J=1.52Hz,1H),7.47(d,J=8.59Hz, 2H),7.71(d,J=1.52Hz,lH),7.78(d,J=8.34Hz,2H),8.60(s,lH),8.81(t,J=5.81Hz,lH)〇
[0978] 步骤B:2-(2_甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4_(甲磺酰基)苯甲基)-6&，7,9，10-四氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[0979] 在微波中将4_(5_溴代-2-(2_甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)-N-(4_(甲磺酰基） 苯甲基）吗琳-3-甲醜胺（100mg，0 • 1 87mmo1 )、乙酸钮（II) (4• 19mg，0 • 019mmol)、Xantphos (21.6 lmg , 0.037mmol)和憐酸三钟（79mg，0 • 374mmo 1)于 1，4-二噁烧（lmL)和叔丁醇 (0.25mL)中的混合物加热至100 °C并维持1小时且接着在微波中再加热至100 °C并维持10小 时。随后将水添加至反应混合物中，其形成沉淀物，通过过滤收集沉淀物。用水和EtOAc洗涤 固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(54.2mg，63.8%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)S2.63 (s，3H)，3.02-3.13(m，lH)，3.21(s，3H)，3.53-3.64(m，lH)，3.71(t，J=10.99Hz，lH)，3.98-4.06(m,lH),4.26(dd,J=11.24,3.92Hz,1H),4.37-4.45(m,lH),4.65(dd,J=10.61,3.79Hz, 1H),5.17-5.37(m,2H),6.83(d,J=1.52Hz,1H),7.59(d,J=8.34Hz,2H),7.73(d,J=1.52Hz, 1H), 7 • 84-7 • 94(m, 3H)。C21H22N6O4S: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:455 • 14;实验值:455 • 3。
[0980]实施例157:2-(2-(二氟甲基)-111-苯并[(1]咪唑-1-基)-5-((5-甲基-1，3,4-噁二 唑-2-基）甲基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[0982] 步骤A:4-(5-溴代-2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-1-基）嘧啶-4-基)-N-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基)吗啉-3-甲酰胺
[0984] 向4_(5_溴代-2-(2_(二氟甲基)-lH_苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-基）吗啉-3-甲酸 (制备x45，250mg，0 • 55mmol)的搅拌溶液中添加（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲胺（114mg， 0• 72mmol)、EDC( 138mg，0 • 72mmol)、Et3N( 167mg，1 • 65mmol)和H0Bt(81mg，0• 6mmol)。揽摔反 应混合物过夜。随后添加水且用DCM萃取所得混合物(3次）。用水洗涤合并的有机层，用硫酸 钠干燥且在真空中浓缩。通过管柱色谱(Si0 2，DCM: MeOH=l 8:1)纯化粗产物，得到标题化合 物（120mg，40%)
[0985] 步骤 B:2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-1-基)-5-((5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-6a，7,9，10-四氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮
[0986] 在10(rC下于氮气层下搅拌4-(5-溴代-2-( 2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-丨-基） 嘧啶-4-基)-N-((5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基）吗啉-3-甲酰胺（3011^，0.05111111〇1)、？(1 (0Ac)2( lmg，0 • 005mmol)、BINAP(2 • 5mg，0 • 05mmol)和Cs2C〇3(33 • 0mg，0 • lOmmol)于二嚼烧 (5mL)中的混合物过夜。随后浓缩混合物且通过管柱色谱（Si02，DCM: MeOH=l8:1)纯化所得 残余物，得到呈白色固体状的标题化合物（15mg，65%)。咕NMR(400MHz，DMS〇-d 6) S3 • 24(td，J =12.8,3.5Hz,lH),3.39(s,3H),3.62-3.78(m,2H),4.10(dd,J=11.5,3.2Hz,lH),4.31(dd,J =11.5,3.9Hz，1H)，4.45(dd，J=13.3,1.4Hz，1H)，4.67(dd，J=10.6,3.8Hz，1H)，5.45(d，J= 16•9Hz，1H)，5•56(d，J=16•9Hz，1H)，7•49(td，J=8•1，1•3Hz，1H)，7•52-7•59(m，1H)，7•84 (t,J=53.1Hz,lH),7.92(d,J=7.6Hz,lH),8.36-8.42(m,2H)〇C2iHi8F2N8〇3：ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:469.15;实验值:469。
[0987]实施例 158:1-甲基-3-(4-(6-氧代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)脲
[0989] 向5mL微波小瓶中添加2-氯代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4 ] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮（制备叉55，19011^，0.585臟〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲(404mg，1.463mmo 1)和[1，1' -双(二苯膦基)二 茂铁]_二氯钯（II) (24.07mg，0.029mmol)。密封小瓶后，添加二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水 溶液(0.500mL)，且通过经由注射器针头使氮气鼓泡10分钟来将混合物脱气。在微波中将混 合物加热至120°C并维持60分钟。由于反应未完成，所以再添加0.025当量的钯催化剂，且在 微波中将混合物再加热至130°C并再维持60分钟。添加DMF(lmL)且通过针筒过滤器过滤混 合物。通过制备型HPLC使用于H 20(含0.05%TFA)中15%至25%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化 粗产物。冻干所收集的洗脱份，得到呈白色粉末状的标题化合物（21 1^，8.2%)。111丽1? (400MHz,DMS0-d6)8l. 56-1.74(m,2H),2.58-2.69(m,4H),2.97(td,J=12.8,3.8Hz,1H), 3.41(tJ=10.9Hz,lH),3.47-3.63(m,3H),3.88-4.05(m,3H),4.14-4.24(m,2H),4.39(d,J= 11.9Hz,2H),6.05-6.15(m,lH),7.45-7.55(m,2H),8.15-8.23(m,2H),8.46(s,lH),8.75(s, 1H)。C22H26N6O4: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:439 • 2;实验值:439 • 5。
[0990] 实施例 159:(R)-1-甲基-3-(4-(6-氧代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基）-5,6,6a，7,9, 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)脲
[0992]将丨-甲基-3-(4-(6-氧代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯基)脲的对映异构混合物(实施例158，16mg)溶解于32mL EtOH + 1%TFA中，且通过以下超临界流体色谱(SFC)分离:Chiral cel 0J-H( 5wn，20 X 150mm)，液体 C02中35%Me0H，50毫升/分钟，2毫升/注射。收集在约1.6分钟时洗脱的峰，浓缩，且冻干，得 到呈白色粉末状的标题化合物的TFA盐(3. Omg)。基于比较根据制备DD-115和DD-145使用光 学纯(R)-吗啉-3-甲酸合成的对映异构性增浓的样品的滞留时间来指定立体化学构型。 [0993]实施例 160:(S)-1-甲基-3-(4-(6-氧代_5_(四氢-2H-哌喃-4-基）-5,6,6a，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)脲
[0995] 通过实施例159中的手性SFC色谱以在约2.5分钟时洗脱的峰获得标题化合物的 TFA 盐。
[0996] 实施例161:1-(4-(5-((S)- 1-(4-氯苯基）乙基)-6-氧代-5,6, 6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基)-3-甲基脲
[0998] 使用（S)-2-氯代-5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-11]喋啶-6(51〇-酮(4311^，0.113111111〇1)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯基)脲(62.6mg，0.227mmol)和[1，1'_双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II) (4.66mg，5.67wnol)，以类似于实施例85的方式制备标题化合物。通过制备型HPLC使用于 H 20(含0.05%TFA)中25%至40%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化粗产物。冻干所收集的洗脱 份，得到呈白色粉末状的标题化合物的TFA盐（23mg，41%)。未指定相对立体构型。 1HNMR (400MHz,DMS0-d6)8l.74(d,J=7.3Hz,3H),2.64(d,J=4.5Hz,3H),3.00(td,J=12.9,3.5Hz, 1H),3.55-3.64(m,3H),4.02(dd,J=11.2,3.4Hz,1H),4.24(dd,J=11.2,3.9Hz,1H),4.45-4.53(m,2H),6.04-6.10(m,lH),6.25(qJ=7.2Hz,lH),7.44(s,8H),7.58(s,lH),8.11(d,J= 8 • 8Hz, 2H), 8 • 71 (s, 1H)。C25H25CIN6O3: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:493 • 17;实验值:493 • 5。
[0999] 实施例 162:2-(2-氨基嘧啶-5-基）-5-((S)-l_(4-氯苯基）乙基）-6a，7,9，10_ 四 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_酮
[1001] 使用（S)-2-氯代-5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶-6(5H)_ 酮(66mg，0•174mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）嘧啶-2-胺(38•5mg，0•174mmol)和[l，^-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯（II)(7•16mg， 8.70mio1)，以类似于实施例85的方式制备标题化合物。通过制备型HPLC使用于H 20(含 0.05%TFA)中35%至55%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度纯化粗产物。冻干收集的洗脱份，得到呈 白色固体状的标题化合物(TFA盐)的非对映异构混合物(23mg，30.2%)
[1002] 实施例 163:5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基）-2-(lH-吲哚-4-基）-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-6(51〇-酮
[1004]使用（S)-2-氯代-5-((S)-1-(4-氯苯基）乙基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶-6(5H)_ 酮（43mg，0•113mmol)、lH-吲哚-4-基硼酸（36•5mg，0•227mmol)和[l，^-双(二苯膦基）二茂铁]-二氯钯（II)(4.66mg，5.67Mlol)，以类似于实施例85的方式制备标 题化合物。通过制备型HPLC使用于H 20(含0.05%TFA)中35%至50%CH3CN(含0.035%TFA)的梯度 纯化粗产物。冻干收集的洗脱份，得到呈黄色粉末状的标题化合物(TFA盐)的非对映异构混 合物（23mg，44 • 1%)。NMR(400MHz，DMS〇-d6)S1 • 74-1 • 81 (m，2H)，1 • 82-1 • 89(m，1H)，11 • 20-11•34(m，1H)，3.07-3•18(m，1H),3.58-3.77(m，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.23-4.31(m，2H), 4.41-4.60(m,3H),6.32-6.08(m,1H),7.12-7.19(m,1H),7.22-7.30(m,1H),7.35-7.55(m, 6H)，7 • 81-7 • 73(m, 1H)，7 • 91-8 • 01 (m, 1H) X25H22CIN5O2 :ESI-MS m/z[M+H]+计算值：460 • 15; 实验值:460.4。
[1005]实施例 164:2-(1H-吲哚-4-基)-5-(嘧啶-2-基甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1007] 根据对于实施例32至45所述的方法制备标题化合物的TFA盐。1H Mffi(400MHz， DMS0-d6)S3.42-3.49(m，3H),3.58-3.71(m，2H),3.89-4.17(m，3H),4.67-4.79(m，2H)， 4.97-5.10(m,lH),6.95-7.08(m,1H),7.19-7.33(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.51-7.73(m, 4H)，8 • 77-8 • 90(m，2H)，11 • 47-11 • 63(m，1H)
[1008]实施例 165:(R)-2-((2-(lH-网丨噪-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶-5(6H)_基）甲基)-4_甲基苯甲酸甲酯
[1010]在二噁烷（2mL)和饱和 NaHC037K 溶液(〇.4mL)中组合(R)-2-((2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲基）-4_甲基苯甲酸甲酯（制备x57，100mg， 0 • 257mmol)、1H-H 引噪 _4_ 基棚酸（83mg，0 • 514mmol)与PdCl2(dppf) (18 • 82mg，0 • 026mmol)， 得到棕色悬浮液，将其加热至l〇〇°C且搅拌过夜。随后用乙酸乙酯稀释反应混合物且用饱和 NH4C1水溶液(3 X lOmL)洗涤。合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。接着将粗产 物加载至ISCO®.硅胶滤筒(4g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物且在真空中 浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐（75mg，62%)。，DMS〇-d 6) S ppm2.22-2.32(m，3H),3.11-3.26(m，4H),3.50-3.63(m，lH)，3.76(s，3H)，3.80-3.98(m， 2H)，4.00-4.11(m，lH)，4.59-4.92(m，3H),6.91-7.08(m，lH)，7.11-7.28(m，3H),7.28-7.39 (m，lH)，7.42-7.70(m，3H)，7.72-7.85(111，1H)，11.30-11.54(m，lH) ;C27H27N5〇3:ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:470 • 22;实验值:470 • 3。
[1011]实施例 166:(1〇-(2-((2-(111-吲噪-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11] 喋啶-5 (6H)-基）甲基)-4-甲基苯基）甲醇
[1013]将含(R)-2-((2-(lH-吲噪-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5 (6H)-基）甲基）-4_甲基苯甲酸甲酯（实施例165,5511^，0.117111111〇1)的1'册（2111〇冷却至0°(：。 接着添加LiAlH4的THF溶液(211，0.08811^，0.176111111〇1)且使反应混合物缓慢升温至室温。搅 拌反应混合物过夜且用饱和NH4C1淬灭，用乙酸乙酯稀释，且用饱和NH4C1水溶液(3 X 1 OmL) 洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于H20(含0.035% TFA)中20%至35%CH 3CN的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题化 合物的TFA盐（13 • 6mg，26 • 3%)。MMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppm3 • 08-3 • 20 (m，1H)，3 • 23-3 • 41 (m，5H)，3.57-3.67(m，2H)，3.87-4.03(m，2H)，4.05-4.16(m，lH)，4.36-4.47(m，lH)，4.51-4.60(m，2H)，4.61-4.79(111，2H)，6.96-7.16(111，3H)，7.18-7.39(m，2H) ,7.42-7.51 (m，lH)， 7 • 51-7 • 76(m，3H)，11 • 37-11 • 64(m，1H);C26H27N5O2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:442 • 22;实验 值:442.3。
[1014]实施例 167:(R)-5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-2-(lH-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1016] 使用含(R)-2-氯代-5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备119,7011^，0.208臟〇1)、1-乙酰基-111-吡咯并[2,3-(3]吡 啶-4-基硼酸（85mg，0.416mmol)和？(1(：12(〇^〇(7.6〇11^，10.39_〇1)的二噁烷（211^)和饱和 NaHC0 3水溶液(0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐(8.3mg，9.5%)。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d 6)Sppml • 22-1 • 28(m，3H)，2 • 80-2 • 91 (m，2H)，3 • 13-3 • 31 (m，2H)，3 • 52-3.63(m,lH),3.76-3.87(m,2H),3.95-4.14(m,lH),4.57-4.68(m,lH),4.73-4.83(m,1H), 5.04-5.14(m,lH),7.00-7.08(m,1H),7.85-7.94(m,1H),8.16-8.24(m,1H),8.41-8.50(m, 1H),9.29-9.39(m,lH),10.03-10.12(m,lH),12.83-12.95(m,lH)；C2iH22N 8〇2：ESI-MS m/z[M +H]+计算值:419.19;实验值:419.3。
[1017] 实施例 168:(R)-5-(5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)吡啶-2-醇
[1019] 使用含(R)-2-氯代-5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备叉19,7511^，0.223111111〇1)、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧杂硼杂环戊烧-2-基）吡啶-2-醇（98mg，0.445mmol)和PdCl2(dppf) (8.15mg，0.011mmol) 的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的 TFA盐（8•4mg，9•5%)。MMR(400MHz，DMS〇-d 6)Sppml•24(t，J=7•45Hz，3H)，2•84(d，J= 7.58Hz,2H),3.05-3.28(m,5H),3.75-3.88(m,lH),3.92-4.07(m,2H),4.62-4.77(m,2H), 4.90-5.03(m，lH) ,6.40-6.50(111，1H) ,7.67(s，lH) ,8.10-8.20(111，1H) ,8.20-8.30(m，lH)， 11 • 95-12 • 33(m，1H); C2〇H2iN8〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：396 • 18;实验值：396 • 3。
[1020] 实施例 169:(R)-4-(2-(iH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-2-甲基丁-2-醇
[1022]使用含（R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]噪啶-5(6H)_ 基）-2-甲基丁-2-醇（制备x58，70mg，0 • 224mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸（72 • Omg，0 • 448mmo 1)和 PdCl2 (dppf) (8 • 19mg，0 • 01 lmmo 1)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实 施例2的方式制备标题化合物的TFA盐(TmgA%)。1!! NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppml.l0-1.21 (m，6H)，1.59-1.75(m，2H)，3.01-3.15(m，lH)，3.22-3.28(m，2H)，3.42-3.54(m，3H)，3.54-3.66(m，lH),3.81-3.97(m，lH),3.97-4.16(m，2H),4.48-4.65(m，lH),4.65-4.76(m，lH)， 6.97-7.09(m,lH),7.36-7.46(m,lH),7.46-7.60(m,2H),7.60-7.72(m,2H),11.42-11.60 (m, 1H); C22H27N5O2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：394 • 22;实验值：394 • 3。
[1023]实施例 170:(R)-4-(2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁 嗪并[3，4-h ]喋啶-5 (6H)-基)-2-甲基丁-2-醇
[1025] 使用含(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-2-甲基丁-2-醇（制备x58，70mg，0.224mmol)、1-乙酰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基硼酸 (91mg，0 • 448mmol)、PdCl2(dppf) (8 • 19mg，0 • Ollmmol)的二噁烧（2mL)和饱和NaHC〇3水溶液 (0.411^)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的了？八盐（211^，2%)。 111匪1?(40(^取， CD3CN)8ppml.23(d,J=2.02Hz,6H),3.05-3.43(m,7H),3.47-3.71(m,4H),3.90-3.99(m, lH),4.03-4.12(m,lH),4.49-4.63(m,lH),7.71-7.79(m,lH),7.79-7.84(m,lH),8.05-8.10 (m，lH) ,8.95-9.07(m，2H) ,11.16-11.30(m，lH) ;C2iH26N6〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 395.22;实验值：395.3。
[1026] 实施例 171:(R)-4-(2-(3-(羟甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5 (6H)-基)-2-甲基丁-2-醇
[1028]使用含(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-2-甲基丁-2-醇（制备x58，70mg，0 • 224mmol)、3_(轻甲基）苯基硼酸（68 • Omg，0 • 448mmol)、 PdCl2 (dppf) (8 • 19mg，0 • 01 lmmo 1)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实 施例2的方式制备标题化合物的TFA盐(6 • 6mg，7 • 7%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppml • 16 (d， J=2.02Hz，6H)，1.58-1.72(m，2H)，2.08(s，lH)，2.98-3.12(m，lH)，3.14-3.38(m，2H)，3.37-3.63(m，4H)，3.76-3.90(m，2H)，3.94-4.13(m，3H)，4.59(s，2H)，4.70-4.84(m，lH)，7.43-7.60(m，2H) ,7.97-8.08(m，lH) ,8.09-8.17(m，lH) ;C2iH26N4〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 385.22;实验值：385.3。
[1029]实施例 172:(R)-(3-(5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基）-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)苯基）甲醇
[1031] 使用含(R)-2-氯代-5-( (5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备 119,7011^，0.208111111〇1)、3-(羟甲基）苯基硼酸(63.211^， 0.416111111〇1)和？(1(：12((^口〇(7.6011^，10.39_〇1)的二噁烷（211^)和饱和他》：03水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（13mg，15%) "H Mffi(400MHz， DMS0-d6)Sppm0.69(t，J=7.58Hz，3H)，2.29(d，J=7.58Hz，2H),2.57-2.76(m，3H),2.92-3.05 (m，2H),3.25-3.37(m，2H),3.39-3.56(m，2H)，4.02(s，2H),4.14-4.29(m，2H)，4.42-4.54 (m，lH)，6.89-6.99(m，2H),7.16-7.23(m，lH),7.44-7.53(m，lH),7.54-7.61(m，lH); C21H24N6O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:409 • 20;实验值:409 • 3 〇
[1032] 实施例 173:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)_基）乙醇
[1034]使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(61〇-基）乙 醇（制备x59，79mg，0 • 292mmol)、1H-吲噪-4-基硼酸（94mg，0 • 584mmol)和PdCl2 (dppf) (10.68mg，0.015mmo 1)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0.4mL)，以类似于实施例2的方 式制备标题化合物的 TFA &(27mg，26%)<31HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm2.29(s，3H)，3.21-3.29(m，4H) ,3.54-3 • 63(m，4H) ,4.01-4.16(111，2H)，4.64-4.87(m，lH) ,7.05-7.32(m，2H)， 7.48-7 • 59(m，1H)，7.60-7.75(111，1H)，7.77-8.06(111，1H)，8.69-8.99(111，1H) ,11.40-11.56 (m，1H); C19H21N5O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:352 • 18;实验值:352 • 3。
[1035]实施例 174:(R)-2-(2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁 嗪并[3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1037] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _5(6H)_ 基)_ 1((四氢-211-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备126,5〇11^，0.131111111〇1)、1-乙酰基-111-吡咯并 [2,3-(：]吡啶-4-基硼酸（53.411^，0.262111111〇1)、？(1(：12((^?〇(4.7911^，6.55_〇1)的二噁烷 (2mL)和饱和NaHC0 3水溶液（0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐 (2mg，3%)
[1038] 实施例175:(6aR)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(l-(5-异丁基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙 基)-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1040] 使用含（6aR)-2-氯代-5-a_(5-异丁基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙基）-5,6,6&，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备185,7511^，0.198111111〇1)、111-吲哚-4-基硼酸 (63.71^，0.396_〇1)和卩(1(：12((1??〇(14.4911^，0.020_〇1)的二噁烷（2111〇和饱和恥110)3水 溶液（0.411^)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的1?4盐（5111^，56%)。 111丽1? (400MHz ,DMSO-de)8ppm0.94(ddd,J=6.57,5.43,2.40Hz,6H),1.64(dd,J=17.94,6.82Hz, 3H) ,2.05(d,J=6.82Hz,lH),2.75(t,J=6.95Hz,2H),3.07-3.21(m,lH),3.27(d,J=9.60Hz, 3H),3.65-3.72(m,lH),3.76-4.15(m,2H),4.69-4.82(m,1H),5.52-5.65(m,1H),7.01(br s,lH),7.28(d,J=2.02Hz,lH),7.57(t,J=2.78Hz,lH),7.63-7.72(m,2H),7.89(d,J= 8 • 59Hz , 1H), 11 • 55 (br s , 1H); C25H29N7O2: ESI-MS m/z [M+H]+计算值：460 • 24;实验值： 460.4。
[1041] 实施例 176:(3-((6&1〇-5-(1-(5-异丁基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙基)-5,6,6&，7， 9，10-六氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-2-基)苯基）甲醇
[1043] 使用含（6aR)-2-氯代-5-a_(5-异丁基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙基）-5,6,6a，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备185,7511^，0.198111111〇1)、3-(羟甲基）苯基硼酸 (60.21^，0.396_〇1)和卩(1(：12((1??〇(14.4911^，0.020_〇1)的二噁烷（2111〇和饱和恥110)3水 溶液（0.411^)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的1?4盐（3711^，42%)。 111丽1? (400MHz,DMS0-d6)8ppml.55-1.70(m,3H), 1.96-2.11 (m,lH) ,2.69-2.78(m,2H),3.03-3.14 (m,lH),3.15-3.27(m,6H),3.30-3.49(m,5H),3.59-3.73(m,2H),3.87-4.12(m,2H),4.53-4.63(m,2H),4.72-4.85(m,1H),5.50-5.62(m,1H),7.42-7.56(m,2H),7.84-7.91(m,1H), 8.01-8.10(m,lH) ,8.12-8.18(m，lH) ;C24H3qN6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：451.24;实验 值:451.4。
[1044] 实施例 177:(3-((6aR)-5-(l-(5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙基）-5,6,6a，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基)苯基）甲醇
[1046] 使用含（6aR)-2-氯代-5-(l-(5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙基）-5,6,6&，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备119,5511^，0.157111111〇1)、3-(羟甲基）苯基硼酸 (47.6mg，0.314mmol)和PdCl2(dppf)(11.47mg，0.016mmol)的二噁烷（2mL)和饱和 NaHC03 水 溶液（0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（13mg，20%)。NMR (400MHz,DMS0-d6)8ppml.25(d,J=9.09Hz,3H),1.53-1.68(m,3H),2.71-2.80(m,lH),2.80-2.91(m,3H),3.10-3.27(m,4H),3.46-3.68(m,lH),3.92-4.09(m,2H),4.52-4.64(m,2H), 4.72-4.85(m,lH),5.49-5.61(m,lH),7.41-7.55(m,2H),7.82-7.93(m,1H),8.01-8.ll(m, 1H), 8 • 12-8 • 19(m, 1H); C22H26N6O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:423 • 21;实验值:423 • 4。
[1047] 实施例 178:(6aR)-5-(l-(5-乙基-l，3,4-噁二唑-2-基）乙基）-2-(lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1049] 使用含（6aR)-2-氯代-5-(l-(5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）乙基)-5,6,6a，7,9， 10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备 xl9,55mg，0.157mmol)、lH-吲哚-4-基硼酸 (50.5mg，0.314mmol)和PdCl2(dppf)(11.47mg，0.016mmol)的二噁烷（2mL)和饱和 NaHC03 水 溶液（0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（17mg，25%)。NMR (400MHz,DMS0-d6)8ppml. 21-1.32(m,3H),l.57-1.70(m,3H),2.76-2.92(m,3H),3.05-3.23 (m,lH),3.23-3.29(m,2H),3.51-3.63(m,lH),3.63-3.72(m,lH),3.76-3.97(m,lH),3.97-4.14(m,lH),4.69-4.82(m,lH),5.49-5.63(m,lH),6.97-7.07(m,lH),7.21-7.34(m,lH), 7.51-7.61(m,lH),7.61-7.74(m,2H),7.83-7.94(m,lH),11.45-11.60(m,lH)；C23H25N7〇2： ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:432 • 21;实验值:432 • 4。
[1050] 实施例 179:(R)-(3-(5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基）-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-2-基)-4-氟苯基）甲醇
[1052] 使用含(R)-2-氯代-5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备119,7511^，0.223111111 〇1)、2-氟代-5-(羟甲基）苯基硼酸 (76mg，0 • 445mmol)和 PdCl2(dppf) (8 • 15mg，0 • Ollmmol)的二噁烧（2mL)和饱和 NaHC〇3 水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐GSmgJ?%)。1!! Mffi(400MHz， DMS0-d6)Sppml.26(t，J=7.58Hz，3H)，2.85(q，J=7.58Hz，2H),3.11-3.33(m，3H)，3.55(dd，J =11.62,3.79Hz,2H),3.88(d,J=4.29Hz,2H),3.94-4.07(m,2H),4.54(s,2H),4.59-4.71(m, 1H),4.77(d,J=17.18Hz,lH),5.03(d,J=16.93Hz,lH),7.35(m,lH),7.48-7.60(m,lH), 7 • 78-7 • 88 (m, 2H); C21H23FN6O3: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:427 • 19;实验值:427 • 3。
[1053] 实施例 180:(R)-5-((5-乙基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)-2-(111-吡咯并[3,2-(3] 吡啶-1-基)-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1055]向烘干的小瓶中添加含(R)-2-氯代-5-((5-乙基_1，3,4_噁二唑-2-基）甲基)-5， 6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备119,4511^，0.134臟〇1)、1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 5-氧化物（11611^，0.401111111〇1)、碳酸铯（8711^，0.267111111〇1)、特戊酸 (4• 09mg，0• 040mmo 1)、二环己基（2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基)勝(9• 55mg，0• 020mmo 1)和 乙酸钯（II)(1.5mg，6.68wnol)的二噁烷（lmL)。用N2将所得棕褐色悬浮液脱气5分钟，接着 密封且加热至ll〇°C且搅拌48小时。随后用EtOAc稀释混合物且用饱和NH4C1水溶液（3X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于H 20(含 0.035%TFA)中15%至40%CH3CN的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的 标题化合物的TFA盐（6mg，11%)。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppml • 25 (t，J=7 • 45Hz，3H)，2 • 86 (q,J=7.58Hz,2H),3.11-3.31(m,3H),3.45-3.65(m,2H),3.73-3.84(m,lH),3.94-4.10(m, 2H),4.55(d,J=11.62Hz,1H),4.67-5.08(m,2H),7.22(dd,J=3.66,0.63Hz,1H),7.83(s, 1H),8.59(d,J=6.82Hz,lH),8.65(d,J=3.79Hz,lH),8.94(d,J=6.82Hz,lH),9.35(s,lH)； C21H22N8O2: ESI -MS m/z [ M+H] +计算值:419 • 19;实验值:419 • 3。
[1056]实施例181:2-(lH-吲哚-4-基)-5-苯基-5,6，6a, 7,9,10-六氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1058] 向烘干的小瓶中添加含2-(1_(叔丁基甲基硅烷基)-lH_吲哚-4-基)_5,6,6a，7,9， 10-六氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备112,7511^，0.137111111〇1)、碳酸铯（9011^， 0.275_〇1)、乙酸钯（II)(1.543mg，6.87wiiol)、二环己基（2'，4'，6'_三异丙基联苯-2-基） 膦(9.83mg，0.02lmmo 1)和溴代苯(0.043mL，0.412mmo 1)的二噁烷(5mL)。用N2净化所得棕色 悬浮液5分钟，接着加热至110°C且搅拌过夜。随后用EtOAc稀释反应混合物且用饱和NH4C1 水溶液(3 X 5mL)洗涤。合并的有机层用MgSCk干燥，过滤且在真空中浓缩。通过LC/MS使用于 H20(含0.035%TFA)中25%至50%CH 3CN的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固 体状的标题化合物的TFA盐（8mg，15%)。NMR(400MHz，DMS〇-d 6) Sppm3 • 40-3 • 50 (m，1H)， 3.50-3.63(m,lH),3.66-3.82(m,2H),3.92-3.99(m,lH),3.99-4.11(m,lH),4.60-4.78(m, 1H),7.03-7.23(m,3H),7.23-7.33(m,3H),7.34-7.64(m,4H),7.71-7.87(m,lH),11.17-11 • 36 (m, 1H); C23H21N5O: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：384 • 18;实验值：384 • 3。
[1059] 实施例 182:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5_((l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）_5,6,6a, 7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶
[1061]使用含(R)-2-氯代-5-((l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶（制备x60，113mg，0 • 705mmo 1)、1H-吲哚-4-基硼酸（113mg， 0.705111111〇1)和？(1(：12((^口〇(25.811^，0.035111111〇1)的二噁烷（411^)和饱和他》：03水溶液 (0.8mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（gSmgJ?%)。1!! Mffi(400MHz， DMSO-de)8ppm2.98-3.09(m,1H),3.28(m,2H),3.45(d,J=4.04Hz,2H),3.57(d,J=2.53Hz, 2H),3.80(s,3H),3.89-4.05(m,lH),4.05-4.13(m,lH),4.31-4.54(m,2H),4.67-4.76(m, 1H),6.99(br s,1H),7.23-7.33(m,1H),7.48(d,J=0.51Hz,1H),7.57(t,J=2.78Hz,1H), 7.60- 7.71(m，3H)，7.76(s，lH)，11.48-11.61(m，lH);C22H23N7〇:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 402.20;实验值:402.3。
[1062]实施例 183:(R)-5-(3-乙基苯基)-2-(lH-吲哚-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1064] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2，100mg，0•237mmol)、碳酸铯（155mg，0•474mmol)、乙酸 钯（11) (2 • 66mg，0 • 012mmol )、二环己基（2'，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（113mg， 0.237臟〇1)和1-溴代-3-乙基苯（13211^，0.712111111〇1)的二噁烷(21^)，以类似于实施例181的 方式制备标题化合物的TFA盐（10mg，10 • 3%)。4 MMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppml • 22(m，3H)， 2.60- 2.70(m,2H),3.52-3.70(m,4H),3.79-3.88(m,lH),3.95-4.09(m,2H),4.09-4.19(m, lH),4.76-4.86(m,lH),7.05-7.10(m,lH),7.11-7.17(m,lH),7.19-7.31(m,3H),7.35-7.45 (m,2H),7.56-7.60(m,lH),7.63-7.71(m,2H),11.45-11.62(m,lH)；C25H25N50：ESI-MS m/z [M+H]+计算值:412.21;实验值:412.3。
[1065] 实施例 184:(R)-5-(2-乙基苯基)-2-(lH-吲哚-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1067] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,90mg，0•213mmol)、碳酸铯（139mg，0•427mmol)、乙酸钯 (11) ( 2 • 66mg，0 • 012mmol )、二环己基（2,，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（113mg， 0 • 237mmol)和1-溴代-2-乙基苯(0 • 087mL，0 • 640mmol)的二噁烷(2mL)，以类似于实施例181 的方式制备标题化合物的TFA盐（15mg，17%) NMR(400MHz，DMS〇-d 6)Sppml • 09-1 • 22(m, 3H),2.52-2.65(m,2H),3.50-3.59(m,3H),3.59-3.72(m,2H),4.00-4.22(m,3H),4.69-4.88 (m,lH),6.52-6.70(m,lH),7.01-7.12(m,lH),7.21-7.31(m,lH),7.36-7.54(m,4H),7.54-7.60(m, 1H) ,7.60-7.71(m，2H), 11.43-11.62(m, 1H) ;C25H25N5〇:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 412.21;实验值:412.3。
[1068]实施例 185:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(噁唑-5-基甲基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1070] 使用含(R)-2-氯代_5_(噁唑-5-基甲基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-h]噪啶（制备x61，171mg，0 • 556mmol)、1H-吲噪_4_基硼酸（179mg，1 • 11 lmmol)和PdCl2 (〇^〇(40.711^，0.056111111〇1)的二噁烷（5111〇和饱和似110) 3水溶液（11^)，以类似于实施例2 的方式制备标题化合物的TFA盐（121mg，56%)。咕 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm3.03-3.16(111， 1H)，3.22-3.41(m，2H)，3.45-3.64(m，2H)，3.89-4.18(m，3H)，4.55-4.93(m，3H),6.93-7.07 (m,lH),7.22-7.36(m,2H),7.54-7.71(m,3H),7.80(s,lH),8.41(s,lH),11.46-11.64(m, 1H); C2iH2〇N6〇2:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：389 • 17;实验值：389 • 3。
[1071]实施例 186:(R)-2-(2-(lH-吲噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶_5(6H)_基)苯甲腈 L1073J 使用含（R)-2-(l-(叙」基二甲基硅烷基）-lH-吲哚-4-基）-5,6,6 &，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶（制备112,9011^，0.213111111〇1)、碳酸铯（13911^，0.427111111〇1)、乙酸钯 (11) ( 2 • 66mg，0 • 012mmol )、二环己基（2,，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（113mg， 0.237臟〇1)和2-溴苯甲腈（11711^，0.640111111〇1)的二噁烷（21^)，以类似于实施例181的方式 制备标题化合物的TFA盐（34mg，39%)。NMR(400MHz，DMS〇-d 6)Sppm3.32-3.42(m，2H)，3.61 (ddJ=11.24,2.91Hz,2H),3.82-3.91(m,lH),3.91-4.01(m,lH),4.01-4.18(m,2H),4.75-4.85(m,lH),7.06-7.16(m,lH),7.20-7.31(m,lH),7.41(s,lH),7.47-7.58(m,2H),7.59-7.72(m,2H),7.72-7.81(m,lH),7.81-7.90(m,lH),7.94-8.03(m,lH),11.41-11.59(m,lH)； C24H20N6O: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:409 • 18;实验值:409 • 3 〇
[1074]实施例 187:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(邻甲苯基）-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1076] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,90mg，0•213mmol)、碳酸铯（139mg，0•427mmol)、乙酸钯 (11) ( 2 • 66mg，0 • 012mmol )、二环己基（2,，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（113mg， 0.237mmol)和1-碘代-2-甲基苯（14〇11^，0.64〇111111〇1)的二噁烷(21^)，以类似于实施例181的 方式制备标题化合物的TFA&(19mg，22%)
[1077] 实施例188:(R)-5-((3-乙基异噁唑-5-基）甲基)-2-(lH-吲哚-4-基）-5,6,6a，7, 9，10-六氢_[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1079] 使用含(R)-2-氯代_5_( (3-乙基异噁唑-5-基）甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4] 噁嗪并[3，4-h]喋啶（制备x62，75mg，0 • 223mmol)、1H-吲噪-4-基硼酸（71 • 9mg，0 • 447mmol) 和PdCl2 (dppf) (8 • 17mg，0 • 01 lmmo 1)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于 实施例 2 的方式制备标题化合物的 TFA&(18mg，19%)<31HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppml.05-1.28(m，3H),2.55-2.71(m，2H),3.05-3.23(m，2H),3.47-3.67(m，4H),3.84-4.17(m，3H)， 4.59-4.99(m,3H),6.43-6.56(m,1H),6.96-7.15(m,1H),7.18-7.37(m,1H),7.47-7.87(m, 3H), 11 • 36-11 • 62 (m, 1H); C23H24N6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:417 • 20;实验值:417 • 4。
[1080] 实施例 189:(R)-4-(2-(iH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶_5(6H)_基)环己醇
[1082]使用含(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5(61〇-基)环 己醇（制备x63，30mg，0 • 092mmol)、1H-吲噪_4_ 基硼酸（71 • 9mg，0 • 447mmol)和 PdCl2(dppf) (8 • 17mg，0 • 01 lmmo 1)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实施例2的方 式制备标题化合物（2mg，5%)
[1083]实施例 190:(R)-3-(2-(iH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶_5(6H)_基)苯甲酸乙酯
[1085] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,32•6mg，0•142mmol)、碳酸铯（93mg，0•285mmol)、乙酸 钯（11) (1 • 59mg，0 • 007mmol )、二环己基（2'，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（10 • 2mg， 0.021mmol)和3-溴苯甲酸乙酯(32.6mg，0.142mmol)的二噁烷(2mL)，以类似于实施例181的 方式制备标题化合物的TFA盐（8mg，12%)。咕 MMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppml • 23-1 • 40 (m，3H)， 3.52-3.72(m，5H),3.79-3.98(m，2H)，3.98-4.19(m，2H)，4.22-4.44(m，lH)，4.71-4.87(m, lH),7.08-7.20(m,lH),7.20-7.32(m,lH),7.48-7.72(m,5H),7.72-7.85(m,2H),7.84-7.94 (m，1H), 11 • 34-11 • 57(m, 1H); C26H25N5O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:456 • 20;实验值:456 • 4。
[1086] 实施例 191:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(3-(甲磺酰基)苯基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1088] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2，100mg，0•427mmol)、碳酸铯（93mg，0•285mmol)、乙酸钯 (11) (1 • 59mg，0 • 007mmol )、二环己基（2,，4'，6' -三异丙基联苯-2-基）膦（10 • 2mg， 0.021謹〇1)和1-溴代-3-(甲磺酰基)苯（10011^，0.427111111〇1)的二噁烷(21^)，以类似于实施 例 181 的方式制备标题化合物的TFA盐（Smg，^%)。1!! Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sppm3.25(s， 3H)，3•51-3.71(m，5H)，3.81-4.07(m，4H)，4.07-4.20(m，lH)，4.69-4.87(m，lH),7.09-7.34 (m,2H),7.47-7.77(m,5H),7.77-7.98(m,3H),11.32-11.57(m,lH)；C24H23N5〇3S：ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:462 • 16;实验值:462 • 3。
[1089] 实施例 192:(R)-2-(lH-吲哚-4-基)-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1091] 使用含(R)-2-氯代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并 [3，4_h]噪啶（制备x64,10mg，0 • 032mmol)、1H-吲噪_4_基硼酸（10 • 4mg，0 • 064mmol)和PdCl2 (dppf) (1 • 17mg，0 • 002mmol)的二噁烷（lmL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 2mL)，以类似于实施例 2的方式制备标题化合物的TFA盐（2mg，16%)
[1092]实施例 193:(R)-2,5-二（1H-吲哚-4-基)-5,6,6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3， 4-h]喋啶
[1094] 将（R)-4-(2-(lH-吲哚-4-基）-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5 (6H)-基）-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯（制备 165,911^，0.017111111〇1)溶解于012(：12(11^)和三氟乙 酸（lmL)中，且在室温下搅拌混合物30分钟。接着在真空中浓缩材料且通过LC/MS使用于H 20 (含0.035%TFA)中20%至45%CH3CN的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体 状的标题化合物的 TFA &(2mg，28%)<31HNMR(400MHz，CD3CN)Sppm3.36-3.61(m，3H)，3.68-3.87(m,2H),3.97-4.07(m,lH),4.07-4.20(m,2H),4.91-5.00(m,1H),6.28-6.38(m,1H), 6.98-7.09(m,2H),7.12-7.17(m,1H),7.22-7.35(m,3H),7.44-7.51(m,2H),7.65-7.75(m, 2H) ,9.57-9.67(111，1H) ,9.67-9.81 (m，lH) ;C25H22N60:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：423.19;实 验值:423.3。
[1095] 实施例 194:(R)-5-(2-(l，3-二氧杂环戊-2-基）乙基)-2-(lH-吲哚-4-基）-5,6， 6&，7,9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶
[1097] 使用含(R)-5-(2-(l，3-二氧杂环戊-2-基）乙基)-2_ 氯代-5,6,6&，7,9，10-六氢_ [1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备 166,2511^，0.077111111〇1)、111-吲哚-4-基硼酸（2511^， 0• 153mmol)和 PdCl2(dppf )(2.8〇11^，0.004111111〇1)的二噁烷（111^)和饱和他》：〇3水溶液 (0.2mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（5mg，16%)。咕Mffi(400MHz， CD3CN)Sppm3.06-3.15(m，1H),3.26-3.49(m，7H),3.57-3.68(m，lH)，3.8卜3.93(m，3H)， 3.94-4.12(m,4H),4.79-4.88(m,1H),4.91-4.97(m,1H),7.04-7.12(m,1H),7.26-7.36(m, lH),7.43-7.50(m,lH),7.5〇-7.56(m,lH),7.64-7.74(m,2H),9.68-9.83(m,lH)；C22H25N5〇3： ESI-MS m/z[M+H]+计算值:408 • 20;实验值:408 • 3。
[1098] 实施例 195:(R)-4-(2-(iH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)丁酸甲酯
[1100] 使用含(R)-4-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基)丁 酸甲酯（制备x67，90mg，0 • 275mmol)、1H-H 引噪-4-基硼酸（89mg，0 • 551mmol)和 PdCl2(dppf) (10 • lmg，0 • 014mmol)的二噁烷(3mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 6mL)，以类似于实施例2的方 式制备标题化合物的了?4盐（2811^，25%)。111匪1?(4001〇^，01^0-(16)卟口1111.75-1.93(111，21〇， 2.42(m，2H)，2.94-3.11(m，2H)，3.14-3.31(m，4H)，3.60(m，5H)，3.88-3.97(m，lH)，4.02-4.10(m,lH),4.48-4.57(m,lH),7.11(m,lH),7.37(m,3H),7.84(s,lH),7.90-7.98(m,lH), 11 • 04-11 • 16(m, 1H); C22H25N5O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:408 • 20;实验值:408 • 3。
[1101] 实施例 196:(r)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)丁酸
[1103]将（R)-4-(2-(lH-吲哚-4-基）-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-11]喋啶-5 (6H)-基）丁酸甲酯（实施例195，1711^，0.042111111〇1)溶解于1'冊（11^)中。添加氢氧化钠（謂， 0.083mL，0.083mmol)，得到绿色溶液，在环境温度下将其搅拌4小时。用1M HC1将反应混合 物酸化至约pHl。接着在真空中浓缩材料。通过LC/MS使用于H20(含0.035%TFA)中25%至40% CH 3CN的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐 (10mg，61%)。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppml • 70-1 • 89 (m，2H)，2 • 29-2 • 40 (m，2H)，3 • 05-3 • 17 (m,lH),3.22-3.29(m,3H),3.42-3.48(m,3H),3.52-3.66(m,lH),3.81-3.94(m,lH),3.97-4.14(m,2H),4.64-4.75(m,lH),6.96-7.07(m,1H),7.22-7.33(m,1H),7.51-7.60(m,1H), 7 • 60-7 • 72(m, 3H), 11 • 42-11 • 59(m, 1H);C21H23N5O3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：394 • 19;实验 值：394.4。
[1104]实施例 197:(11?，紅)-4-(((1〇-2-(111-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲基)环己胺
[1106] 向圆底烧瓶中添加含（（1R，4r)-4-(((R)-2-(lH-R引噪-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）甲基）环己基）氨基甲酸苯甲酯（制备 X69,30mg， 0.054mmol)的乙醇（0.5mL)和乙酸乙酯（0.5mL)。接着添加钯/硫酸钡(0.922mg，2.71_ol)。 将烧瓶抽真空且经由气球引入氢气。在环境温度下于氢氛围下搅拌反应混合物2小时。随后 用EtOAc稀释反应混合物且经由Celite®垫过滤Pd。接着在真空中浓缩产物且通过lc/ms使 用于H 20(含0.035%TFA)中20%至35%CH3CN的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固 体状的标题化合物（12mg，53%)
[1107] 实施例 198:(R)-5-(2-(iH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)_基)烟碱酸乙酯
[1109] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,75mg，0•178mmol)、碳酸铯（116mg，0•356mmol)、乙酸钯 (11)(1.99711^，0.027111111〇1)、二环己基（2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基）膦（12.7211^， 0.027mmo 1)和5-溴烟碱酸乙酯（123mg，0.534mmo 1)的二噁烷(2mL)，以类似于实施例181的 方式制备标题化合物的 TFA &(25mg，31%)
[1110]实施例 199:(R)-5-(2-(1H-吲哚-4-基)- 6a，7,9，10-四氢-[u]噁嗪并[3,4- h]喋 啶-5 (6H)-基)烟碱酸甲酯
[1112] 使用含(R)-2-(i-(叔丁基二甲基硅烷基)-m-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,75mg，0•178mmol)、碳酸铯（116mg，0•356mmol)、乙酸钯 (11)(1.99711^，0.009111111〇1)、二环己基（2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基）膦（12.7211^， 0 • 027mmo 1)和4-溴吡啶甲酸甲酯（115mg，0 • 534mmo 1)的二噁烷（2mL)，以类似于实施例181 的方式制备标题化合物的TFA盐(6mg，7 • 6%) NMR(400MHz，CD3CN)Sppm3 • 03-3 • 12(m，1H)， 3.27-3.40(m,2H),3.42-3.53(m,lH),3.60-3.72(m,lH),3.78-3.94(m,lH),3.94-3.98(m, 3H),3.98-4.13(m,3H),4.74-4.86(m,lH),7.39-7.43(m,lH),7.44-7.50(m,lH),7.60-7.64 (m,lH),7.76-7.85(m,3H),7.94-8.01(m,lH),8.27-8.32(m,lH),8.82-8.87(m,lH)； C24H22N6O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：443 • 18;实验值：443 • 3。
[1113] 实施例 200:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)异烟碱酸甲酯
[1115] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,75mg，0•178mmol)、碳酸铯（116mg，0•356mmol)、乙酸钯 (11)(1.99711^，0.009111111〇1)、二环己基（2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基）膦（12.7211^， 0.027mmol)和2-溴异烟碱酸甲酯（115mg，0.534mmol)的二噁烷(2mL)，以类似于实施例181 的方式制备标题化合物的TFA盐(4 • 6mg，5 • 8%)。4 NMR(400MHz，CD3CN) Sppm3 • 24-3 • 51 (m， 4H),3.59-3.78(m,lH),3.90(s,3H),4.00-4.15(m,2H),4.4〇-4.52(m,1H),4.87-4.99(m, lH),7.18-7.27(m,lH),7.27-7.36(m,lH),7.40-7.53(m,2H),7.65-7.76(m,2H),7.84-7.96 (m,lH),8.43-8.53(m,lH),8.6〇-8.70(m,lH),9.62-9.76(m,lH)；C24H22N6〇3：ESI-MS m/z[M+ H] +计算值:443.18;实验值:443.3。
[1116]实施例 2〇i:(r)-2-(1H-吲哚-4-基)-5-(5_ 甲氧基吡啶-3-基)-5,6,6&，7,9，10-六 氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶
[1118] 使用含(R)-2-(l-(叔丁基二甲基硅烷基)-lH-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,75mg，0•178mmol)、碳酸铯（116mg，0•356mmol)、乙酸钯 (11)(1.99711^，0.009111111〇1)、二环己基（2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基）膦（12.7211^， 0 • 027mmol)和3-溴代-5-甲氧基吡啶（lOOmg，0 • 534mmol)的二噁烷（2mL)，以类似于实施例 181 的方式制备标题化合物的TFA盐（24mg，33%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppm3 • 53-3 • 68 (m,4H),3.87(s,3H),3.90-4.08(m,3H),4.09-4.19(m,1H),4.79-4.87(m,1H),7.04-7.12 (m,lH),7.23-7.33(m,lH),7.44-7.52(m,lH),7.54-7.62(m,lH),7.63-7.76(m,3H),8.14-8.23(m，lH)，8.25-8.33(m，lH)，11.48-11.61(m，lH) ;C23H22N6〇2:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 415.19;实验值:415.3。
[1119] 实施例 202:(R)-5-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-2-甲氧基烟碱酸甲酯
[1121] 使用含(R)-2-(i-(叔丁基二甲基硅烷基)-m-吲哚-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[l，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（制备xl2,75mg，0•178mmol)、碳酸铯（116mg，0•356mmol)、乙酸钯 (11)(1.99711^，0.009111111〇1)、二环己基（2'，4'，6'-三异丙基联苯-2-基）膦（12.7211^， 0 • 027mmol)和5-溴代-2-甲氧基烟碱酸甲酯（131mg，0 • 534mmol)的二噁烷（2mL)，以类似于 实施例 181 的方式制备标题化合物的 TFA &(36mg，43%)
[1122] 实施例 203:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-N-(吡啶-4-基）乙酰胺
[1124] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-卜（吡啶-4-基）乙酰胺（制备170,63.411^，0.174111111〇1)、111-吲哚-4-基硼酸（5611^， 0.348111111〇1)和？(1(：12((^口〇(6.3611^，0.009111111〇1)的二噁烷（211^)和饱和他》：03水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐(2mg，2.6%)
[1125] 实施例 204:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶_5(6H)_基)-N-(2-甲氧基乙基）乙酰胺
[1127] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-(2-甲氧基乙基）乙酰胺（制备x71，60mg，0.174mmol)、lH-吲哚-4-基硼酸（56mg， 0.348111111〇1)和？(1(：12((^口〇(6.3611^，0.009111111〇1)的二噁烷（211^)和饱和他》：03水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（10mg，14%)
[1128] 实施例 205:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基）乙酰胺
[1130]使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-(四氢-2H-哌喃-4-基）乙酰胺（制备x72，64 • 6mg，0 • 174mmo 1)、1H-吲哚-4-基硼酸（56mg， 0.348111111〇1)和？(1(：12((^口〇(6.3611^，0.009111111〇1)的二噁烷（211^)和饱和他》：03水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐Umgd%)。 1!! Mffi(400MHz， CD3CN)Sppml.^-1.49(m，2H)，1.75(m，4H)，3.22-3.49(m，6H)，3.59-3.73(m，lH)，3.75-4.14(m,6H),4.78-4.94(m,lH),6.71-6.82(m,1H),7.05-7.14(m,1H),7.25-7.35(m,1H), 7.35-7.41(m，lH) ,7.43-7.53(111，1H) ,7.63-7.77(111，2H) ,9.67-9.83(111，lH);C24H28N6〇3:ESI- MS m/z[M+H] + 计算值:449 • 23;实验值:449 • 4。
[1131]实施例 206:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-N-( 1 -甲基-1H-吡唑-4-基）乙酰胺
[1133] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-1(1-甲基-111-吡唑-4-基）乙酰胺（制备173,63.911^，0.174111111〇1)、111-吲哚-4-基硼酸 (56mg，0 • 348mmol)和 PdCl2(dppf) (6 • 36mg，0 • 009mmol)的二噁烧（2mL)和饱和 NaHC〇3 水溶液 (0.4mL)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的TFA盐（9mg，11%)。咕MIR(400MHz， DMS〇-d 6)Sppm3•28-3•55(m，8H)，3•59-3•69(m，1H)，3•76-3•84(m，3H)，3•90-4•17(m，4H)， 4.30-4.46(m，lH)，4.66-4.82(m，lH) ,6.93-7.07(m，lH)，7.20-7.33(111，1H)，7.41-7.49(111， 1H),7.50-7.74(m，4H),7.83-7.93(m，lH)，10.17-10.30(m，lH)，11.44-11.67(m，1H); C23H24N8O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值：445 • 21;实验值：445 • 3。
[1134] 实施例 207:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-N-环丙基乙酰胺
[1136] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)- N-环丙基乙酰胺（制备x74,56 • 9mg，0 • 174mmol)、1H-吲噪-4-基硼酸（56mg，0 • 348mmol)和 PdCl2 (dppf) (6 • 36mg，0 • 009mmo 1)的二噁烷(2mL)和饱和NaHC03水溶液(0 • 4mL)，以类似于实 施例2的方式制备标题化合物的TFA盐(6mg，8.6%) NMR(400MHz，DMS0-d 6)Sppm0 • 39-0 • 51 (m,2H),0.59-0.71(m,2H),2.60-2.73(m,lH),3.21-3.31(m,4H),3.55-3.69(m,lH),3.77-3.95(m,2H),3.95-4.04(m,lH),4.05-4.18(m,2H),4.64-4.77(m,1H),6.96-7.12(m, 1H), 7.19-7.33(m,lH),7.38-7.48(m,lH),7.50-7.77(m,3H),8.15-8.26(m,1H),11.41-11.62 (m，1H); C22H24N6O2: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:405 • 20;实验值:405 • 3。
[1137] 实施例 208:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-N-( 2-氰基丙-2-基）乙酰胺
[1139] 使用含(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-(2_氰基丙-2-基）乙酰胺（制备x75，61 • 6mg，0 • 174mmol)、1H-吲噪-4-基硼酸（56mg， 0.348111111〇1)和？(1(：12((^口〇(6.3611^，0.009111111〇1)的二噁烷（211^)和饱和他》：03水溶液 (0.41^)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的1?六盐(26.411^，35%)。 111匪1?(4001抱， DMS0-d6)8ppml.62(d,J=2.02Hz,6H),3.24-3.37(m,4H),3.56-3.69(m,2H),3.81-4.17(m, 4H),4.22-4.37(m,lH),4.62-4.82(m,lH),6.93-7.12(m,lH),7.19-7.35(m,lH),7.39-7.53 (m，lH)，7.53-7.76(m，3H) ,8.66-8.90(111，1H), 11.41-11.69(m，lH) ;C23H25N7〇2:ESI-MS m/z [M+H]+计算值:432 • 21;实验值:432 • 4。
[1140] 实施例 209:2-((R)-2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5(6H)_某）-N-(四氢呋喃-3-某）乙酰胺
[1142] 使用含 2-((R)-2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-(四氢呋喃-3-基）乙酰胺（制备x76，62 • lmg，0 • 174mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸（56mg， 0.348111111〇1)和？(1(：12((^口〇(6.3611^，0.009111111〇1)的二噁烷（211^)和饱和他》：03水溶液 (0.411^)，以类似于实施例2的方式制备标题化合物的了?厶盐（5.411^，7%)。 111匪1?(40010^， DMS0-d6)8ppml.69-1.82(m,lH),2.04-2.15(m,lH),2.98-3.09(m,lH),3.14-3.24(m,lH), 3.45-3.86(m,9H),3.87-3.96(m,lH),4.02-4.12(m,2H),4.21-4.33(m,1H),4.50-4.59(m, lH),7.05-7.16(m,lH),7.26-7.33(m,lH),7.34-7.45(m,2H),7.54-7.64(m,lH),7.87-7.96 (m，lH) ,8.27-8.38(m，lH) ,11.06-11 • 17(m，lH) ;C23H26N6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 435.21;实验值:435.4。
[1143] 实施例 21〇:1-((r)-2-(1H-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-4，4-二甲基戊-3-胺
[1145] 使用含（1-((R)-2_(1H-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基)-4,4_二甲基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯（制备x78)的CH 2Cl2(0.5mL)和三氟乙酸 (0.5mL)，以类似于实施例193的方式制备标题化合物（11.711^，76%)。 111匪1?(4001^，0130-d6)Sppml.02(s，9H)，1.51-1.75(m，lH)，1.91-2.08(m，lH)，3.02-3.39(m，4H)，3.53-3.65 (m，6H)，3.80-3.96(m，lH)，3.97-4.16(m，2H)，4.60-4.76(m，lH)，6.96-7.12(m，lH)，7.20-7.33(m, lH)，7.47-7.88(m，4H), 11.33-11.59(m, 1H) ;C24H32N60:ESI-MS m/z[M+H]+计算值： 421.27;实验值:421.4。
[1146] 实施例 211:(r)-2-(2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-1-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1148] 在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)4-((四氢_211-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备叉26,5〇1^，0.131111111〇1)、2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]味唑（24• 22mg，0• 1 44mmo1)、碳酸艳(64.0mg，0• 196mmol)、三(二苯亚甲基丙酬） 二钯（〇)(ll. 99mg，0 • 013mmo 1)与 2-二环己基勝基-2'，4'，6'_三异丙基-1,1'-联苯 (12.48mg，0.026mmol)于DMF(500yL)中的混合物加热至130°C并维持40分钟。再将三(二苯 亚甲基丙酮)二钯(0)(11.991^，0.013臟〇1)和2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯（12.4811^，0.026臟〇1)添加至反应混合物中，随后在微波中将其加热至130°(：并维持1 小时。添加EtOAc和水后，用EtOAc萃取混合物(2次）。用Na 2S〇4洗涤合并的萃取物，过滤且在 真空中浓缩。通过快速管柱色谱(NH-二氧化硅，梯度30%至100%，Et0Ac/己烷)纯化残余物且 接着通过制备型HPLC使用于H 20 (含0.05%TFA)中20%至45%CH3CN的梯度纯化。合并纯洗脱份 且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA&(11.3mg，13.8%) <31HNMR(400MHZ，DMS0-d6)8ppml.07-1.26(m,2H),1.49-1.72(m,3H),2.93-3.43(m,8H),3.51-3.61(m,lH),3.68-3.77(m,lH),3.79-3.88(m,3H),3.91-3.98(m,lH),4.00-4.14(m,2H),4.32-4.40(m,1H), 7 • 34-7 • 47 (m，2H)，7 • 50(s，1H)，7 • 56-7 • 86 (m，2H)，8 • 09-8 • 21 (m，2H); C25H29F2N7O3: ESI-MS 111/2[11+扣+计算值:514.24;实验值 :514.3。
[1149] 实施例 212:(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5(6H)-基)-N-甲基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1151] 在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-甲基-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备x79，70mg，0.177mmo 1)、吲哚-4-硼酸（42 • 7mg，0 • 265mmol)、四（三苯基勝）钯（0) (20 • 43mg，0 • 018mmol)与碳酸钠（37 • 5mg， 0.354mmo 1)于1，4-二噁烷(0.7mL)和水(0.35mL)中的混合物加热至120 °C并维持1小时。冷 却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na2S〇4干燥，过滤且在真空中浓 缩。通过管柱色谱(二氧化硅-NH，0%至10%Me0H/CHCl 3梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体 状的标题化合物（36.811^，43.7%)。111匪1?(4001〇^，0150-(16)卟 ?1111.04-1.61(111，411)，1.78-1.97(m,lH),2.80-3.09(m,4H),3.12-3.38(m,7H),3.58(t,J=9.98Hz,2H),3.78-4.16(m, 5H),4.41-4.60(m,2H),7.11(t,J=7.71Hz,lH),7.26-7.64(m,4H),7.86-7.95(m,lH),ll.ll (br s，1H);C26H32N6〇3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:477.26;实验值:477.3。
[1152] 实施例 213:(S)-2-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)_基）乙酸叔丁酯
[1154] 在微波中将(S)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基）乙酸叔丁酯（制备x80，100mg，0 • 293mmo 1)、吲噪-4-硼酸（70 • 8mg，0 • 440mmo 1)、四（三苯 基勝）钯（〇)(33.9mg，0 • 029mmol)与碳酸钠（62 • 2mg，0 • 587mmol)于 1，4_二噁烧（lmL)和水 (0.5mL)中的混合物加热至120°C并维持1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，经 由硅藻土过滤，用水和盐水洗涤，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由快速管柱色谱 (二氧化硅-NH，10%至80%Et0Ac/己烷梯度)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物 (lWmgdl%)。 1!! MMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppml. 38-1.48(m，9H)，2.98-3.09(m，lH) ,3.15-3.40(m,3H),3.52-3.64(m,2H),3.87-4.11(m,3H),4.28(d,J=17.94Hz,lH),4.52-4.60(m, 1H),7.12(t,J=7.71Hz,1H),7.29-7.44(m,3H),7.51-7.68(m,1H),7.93(dd,J=7.45, 0 • 88Hz , 1H), 11 • 12(br s , 1H); C23H27N5O3:ESI-MS m/z[M+H]+计算值：422 • 22 ;实验值： 422.3〇
[1155] 实施例 214:(R)-2-(2-(4-(羟甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1157]在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N_((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备126,5〇11^，0.131111111〇1)、4-(羟甲基)苯基 硼酸（29 • 8mg，0 • 196mmol)、四（三苯基膦）钯（0) (15 • 13mg，0 • 013mmol)与碳酸钠（27 • 8mg， 0.262mmo 1)于1，4-二噁烷(0.5mL)和水(0.25mL)中的混合物加热至120°C并维持1小时。冷 却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓 缩。通过管柱色谱(二氧化硅-NH，0%至10%Me0H/CHCl3梯度)纯化残余物，得到白色固体，使 其自EtOH/EtOAc中再结晶，得到呈灰白色固体状的标题化合物（19 . Omg，32.0%) ,H M1R (400MHz,DMS0-d6)8ppml. 02-1.21 (m,2H),1.48-1.71(m,3H),2.91-3.02(m,3H),3.12-3.32 (m,5H),3.50-3.67(m,2H),3.73-4.08(m,6H),4.49-4.61(m,3H),5.19(t,J=5.68Hz,1H), 7.34(d,J=8.59Hz,2H),7.47-7.51(m,1H),8.08(t,J=5.94Hz,1H),8.16(d,J=8.34Hz,2H)； C24H31N5O4:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：454 • 24;实验值：454 • 4。
[1158]实施例 215:(R)-2-(2-(2-(羟甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1160] 使用2-(羟甲基)苯基硼酸(29.8mg，0.196mmol)替代4-(羟甲基)苯基硼酸，以类似 于实施例214的方式制备标题化合物。 1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sppm0.99-1.18(m，2H)， 1.42-1.65(m,3H),2.84-2.99(m,3H),3.06-3.31(m,5H),3.42-3.61(m,2H),3.69-4.04(m, 6H),4.34-4.40(m,lH),4.54-4.60(m,2H),5.64-5.69(m,lH),7.19-7.31(m,2H),7.43-7.48 (m，2H)，7.83(dd，J=7.58，1.77Hz，lH)，8.03(t，J=5.81Hz，lH) ;C24H3iN5〇4:ESI-MS m/z[M+H ]+计算值:454.24;实验值:454.4。
[1161] 实施例216:(R)-2-(2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1163] 使用3-(甲氧基甲基)苯基硼酸(32.6mg，0.196mmol)替代4-(羟甲基)苯基硼酸，以 类似于实施例214的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz,DMS〇-d6)Sppml.03-1.25(m，2H), 1.48-1.74(m,3H),2.91-3.04(m,3H),3.31(s,8H),3.51-3.68(m,2H),3.75-4.09(m,6H), 4.46(s,2H),4.56(d,J=11.87Hz,lH),7.27-7.42(m,2H),7.49-7.55(m,1H),8.05-8.18(m, 3H); C25H33N5O4: ESI-MS m/z [M+H] + 计算值:468 • 26;实验值:468 • 4。
[1164] 实施例 217:(R)-2-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1166] 使用3-(二氟甲氧基)-苯硼酸（36.9mg，0.196mmol)替代4-(羟甲基)苯基硼酸，以 类似于实施例214的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz,DMS〇-d6)Sppml.04-1.22(m，2H), 1.44-1.72(m,3H),2.92-3.04(m,3H),3.11-3.38(m,5H),3.51-3.68(m,2H),3.77-3.93(m, 4H),4.00-4.10(m,2H),4.50-4.59(m,1H),7.08-7.55(m,4H),7.94(s,1H),8.06-8.11(m, 2H); C24H29F2N5O4:ESI-MS m/z [M+H]+计算值:490 • 22;实验值:490 • 3。
[1167] 实施例 2l8:(R)-2-(2-(3-氰基苯基)-6a，7,9，10_ 四氢-[1，4]噁嗪并[3,4_h]喋 啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1169] 使用3-氰基苯基硼酸(28.9mg，0.196mmol)替代4-(羟甲基)苯基硼酸，以类似于实 施例214的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppml.l3(qd，J=12.21,4.80Hz, 2H)，1•48-1•72(m,3H)，2•92-3•04(m,3H)，3•13-3•40(m,5H)，3•50-3•68(m,2H)，3•77-3•86 (m，3H)，3.90(dd，J=10.99,3.41Hz，lH)，4.00-4.11(m，2H)，4.57-4.62(m，lH)，7.53(s，lH)， 7.59-7.66(m，lH)，7.82(dt，J=7.71，1.33Hz，1H)，8.09(t，J=5.94Hz，lH)，8.47-8.54(m, 2H); C24H28N6O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:449 • 23;实验值:449 • 3。
[1170] 实施例219:(R)-2-(2-(2-氟代-5-(羟甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1172] 使用2-氟代-5-羟甲基苯基硼酸(43.2mg，0.196mmo 1)替代4-(羟甲基)苯基硼酸， 以类似于实施例214的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppml .06-1.25(111， 2H)，1.48-1.72(m，3H)，2.87-3.05(m，3H)，3.12-3.36(m，5H)，3.47-3.56(m，lH),3.57-3.67 (m，lH)，3.75-3.85(m，3H)，3.89(dd，J=ll.12,3.28Hz，1H),3.97-4.08(m，2H),4.39-4.46 (m，lH)，4.49(d，J=5.56Hz，2H)，5.24(t，J=5.81Hz，lH)，7.15(dd，J=10.99,8.46Hz，lH)， 7.27-7.37(m，lH)，7.51(s，lH)，7.84(dd，J=7.58,2.27Hz，1H)，8.09(t，J=5.94Hz，lH); C24H30FN5O4:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:472 • 23;实验值:472 • 3 〇
[1173] 实施例220:(R)-2-(2-(4-氟代-3-(羟甲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1175] 使用4-氟代-3-羟甲基苯基硼酸(43.2mg，0.196mmo 1)替代4-(羟甲基)苯基硼酸， 以类似于实施例214的方式制备标题化合物。1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sppm1.13(qd，J= 12.13,4.04Hz,2H),1.48-1.73(m,3H),2.92-3.03(m,3H),3.11-3.32(m,5H),3.49-3.67(m, 2H) ,3.74-3.93(m,4H),3.98-4.08(m,2H),4.52-4.59(m,3H),5.32(t,J=5.81Hz,lH),7.15 (dd,J=9.85,8.59Hz,lH),7.49(s,lH),8.05-8.16(m,2H),8.33(dd,J=7.58,2.27Hz,lH)； C24H30FN5O4: ESI-MS m/z [M+H]+计算值:472 • 23;实验值:472 • 4 〇
[1176] 实施例221:(1〇-2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-6&，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1178] 使用2-氨基_5_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(43.2mg， 0.196mmol)替代4-(羟甲基)苯基硼酸，以类似于实施例214的方式制备标题化合物。 1H NMR (400MHz,DMSO-de)8ppml. 13(qd,J=12.13,4.04Hz,2H),1.48-1.73(m,3H),2.92-3.03(m, 3H),3.11-3.32(m,5H),3.49-3.67(m,2H),3.74-3.93(m,4H),3.98-4.08(m,2H),4.52-4.59 (m,3H),5.32(t,J=5.81Hz,lH),7.15(dd,J=9.85,8.59Hz,lH),7.49(s,lH),8.05-8.16(m, 2H), 8 • 33(dd, J=7 • 58,2 • 27Hz , 1H); C22H29N7O3: ESI-MS m/z [M+H]+计算值：440 • 24;实验值： 440.4。
[1179] 实施例 222:(R)-2-(2-(4-(3-甲基脲基)苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3， 4_h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1181] 在微波中将(R)-2-(2-氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_ 基)-N-((四氢_ 2H_哌喃-4-基）甲基）乙酰胺（制备叉26,5〇1^，0.131臟〇1)、1-甲基- 3-[4-(4， 4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲(54.2mg，0.196mmol)、四（三苯基 膦)钯(0)(15.1311^，0.013111111〇1)与碳酸钠（27.811^，0.262111111〇1)于1，4-二噁烷(0.511^)和水 (0.25mL)中的混合物加热至120°C并维持1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物， 用水和盐水洗涤，用Na 2S〇4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速管柱色谱(二氧化硅-NH，0% 至10%Me0H/CHCl3梯度)纯化残余物且接着通过制备型HPLC使用于H 20(含0.05%TFA)中5%至 30%CH3CN的梯度纯化。合并纯洗脱份且冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的TFA盐 (12. Omg ,15.0%) 〇 XH NMR(400MHz, DMSO-de) 8ppml. 08-1.25 (m, 2H), 1.49-1.71 (m, 3H), 2.66 (d,J=4.55Hz,3H),2.99(t,J=6.32Hz,2H),3.16-3.32(m,5H),3.43(dd,J=11.62,4.04Hz, lH),3.53-3.63(m,lH),3.77-4.22(m,7H),4.82(d,J=12.88Hz,lH),6.18-6.28(m,lH),7.31 (s,lH),7.59(d,J=8.84Hz,2H),8.03(d,J=9.09Hz,2H),8.13(t,J=5.81Hz,lH),9.01(br s, 1H); C25H33N7O4:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值:496 • 26;实验值:496 • 4。
[1182] 实施例223: (R)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基)-2-(2-(噻吩-3-基)-6a,7,9，10-四氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-5 (6H)-基）乙酰胺
[1184] 使用 3-噻吩硼酸（25.1mg，0.196mmol)替代 1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基 _1，3， 2_二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基]-脲，以类似于实施例222的方式制备标题化合物的TFA 盐。 1H MMR(400MHz，DMS〇-d6) Sppml • 06-1 • 25 (m，2H)，1 • 48-1 • 73 (m，3H)，2 • 99 (t，J=6 • 19Hz， 2H),3.15-3.31(m，5H)，3.44(dd，J=ll.75，4.17Hz，lH),3.53-3.65(m，lH),3.77-4.22(m， 7H)，4.82(d，J=12.63Hz，lH)，7.35(s，lH)，7.72-7.83(m，2H)，8.14(t，J=5.94Hz，lH)，8.48 (br s，lH);C2iH27N5〇3S:ESI-MS m/z[M+H]+计算值:430.19;实验值:430.3。
[1185] 实施例 224:(R)-2-(2-(4-乙酰氨基苯基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1187] 使用4-乙酰氨基苯基硼酸(35.2mg，0.196mmol)替代1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲 基_1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲，以类似于实施例222的方式制备标题化合物 的TFA盐。1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)Sppml • 14(qd，J=11•87，4•29Hz，2H)，1•48-1•72(m，3H)， 2.09(s，3H)，3.00(t，J=6.32Hz，2H)，3.15-3.33(m，5H)，3.44(dd，J=ll.75,4.17Hz，lH)， 3.53-3.64(m,lH),3.79-4.10(m,6H),4.17(d,J=17.18Hz,lH),4.82(d,J=12.38Hz,lH), 7.37(s,lH),7.77(d,J=8.84Hz,2H),8.07-8.19(m,3H),10.31(s,lH)；C25H32N6〇4：ESI-MS m/ z [M+H] + 计算值:481 • 25;实验值:481 • 4。
[1188] 实施例 225:(R)-2-(2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并 [3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1190] 使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-lH-吡唑 (40.911^，0.196111111〇1)替代1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲，以类似于实施例222的方式制备标题化合物的TFA盐。4匪1?(4001〇^，01^0-d 6)Sppml.05-1.30(m，2H),1.49-1.74(m，3H),2.96-3.03(m，2H),3.10-3.31(m，5H)，3.42 (dd,J=11.75,3.92Hz,1H),3.52-3.63(m,lH),3.74-4.07(m,6H),4.10-4.24(m,4H),4.52 (d,J=12.38Hz,lH),6.90(d,J=1.77Hz,lH),7.46(s,lH),7.52(d,J=2.02Hz,lH),8.13(t,J= 5 • 94Hz，1H); C21H29N7O3:ESI-MS m/z[M+H] + 计算值：428 • 24;实验值：428 • 4。
[1191] 实施例 226:(R)-2-(2-(5-(羟甲基）噻吩-2-基)-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并 [3，4-h]喋啶-5(6H)-基)-N-((四氢-2H-哌喃-4-基）甲基）乙酰胺
[1193]使用 5-羟甲基噻吩-2-硼酸（31.0mg，0.196mmol)替代 1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四 甲基_1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲，以类似于实施例222的方式制备标题化合 物的TFA盐。1H NMR(400MHz,DMS〇-d6)Sppml .05-1.30(m，2H) ,1.49-1.74(m，3H) ,2.96-3.03 (m,2H),3.10-3.31(m,5H),3.42(dd,J=l1.75,3.92Hz,1H),3.52-3.63(m,lH),3.74-4.07 (m,6H),4.10-4.24(m,4H),4.52(d,J=12.38Hz,1H),6.90(d,J=1.77Hz,1H),7.46(s,1H), 7 • 52(d, J=2 • 02Hz , 1H), 8 • 13(t, J=5 • 94Hz , 1H); C22H29N5O4S: ESI-MS m/z [M+H]+计算值： 460.20;实验值:460.3。
[1194]实施例 227:(R)-5-(2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-5 (6H)-基)-2-甲基戊-2-醇
[1196] 向25mL梨形烧瓶中添加含(R)-乙酸5-(2-(lH-吲哚-4-基)-6&，7,9，10-四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）-2_甲基戊-2-基酯（制备x82,48mg，0.107mmol)的甲醇 (3mL)，得到黄色溶液。添加NaOH水溶液(3N，0.4mL)且在50 °C下搅拌混合物4小时，之后冷却 至室温。将反应混合物分配于饱和NaHC03与乙酸乙酯之间，且再次用乙酸乙酯萃取水层。合 并的有机层用MgS0 4干燥，过滤且浓缩。用Et20湿磨后，在真空中干燥固态产物，得到呈灰白 色固体状的标题化合物（31mg，71%)
[1197] 实施例 228:2-((2-(lH-吲哚-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)_基）甲基)-4_甲基苯甲酰胺
[1199]向10mL小瓶中添加含2-((2_氯代-6a，7,9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5 (6H)-基）甲基)-4-甲基苯甲酰胺（制备x84，57mg，0 • 152mmo 1)、1H-吲哚-4-基硼酸(49 • lmg， 0 • 305mmo 1)和PdC 12 (dppf) (11 • 16mg，0 • 015mmo 1)的二噁烷（2mL)和饱和NaHC03 (0 • 4mL)。将 所得橙色悬浮液加热至l〇〇°C且搅拌过夜。随后用EtOAc稀释反应混合物且用饱和NH4C1洗 涤(3次）。合并的有机层用MgS〇4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC使用于H 20(含0.05%TFA) 中20%至45%CH3CN的梯度纯化产物。合并纯洗脱份且冻干，得到呈黄色固体状的标题化合物 (23mg，33%)
[1200]实施例 229:1-环丙基-3-(4-(6-氧代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-5,6,6a，7,9，10-六氢-[1，4 ]噁嗪并[3，4-h ]喋啶-2-基)苯基)脲
[1202] 向微波反应小瓶中添加含2-氯代-5-(四氢-2H-哌喃-4-基)-6a，7,9，10-四氢-[1， 4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)_ 酮（制备叉55,0.04(^，0.123111111〇1)、1-环丙基-3-(4-(4,4,5， 5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯基）脲(0.0418,0.135111111〇1)和?(1(：1 2((^口〇 (0.0188,0.025111111〇1)的饱和碳酸氢钠水溶液(0.31^，0.123111111〇1)和二噁烷（1.2321^)。通过 微波照射在l〇〇°C下加热所得悬浮液1小时，接着过滤且通过制备型HPLC使用于H 20(含 0.05%TFA)中20%至30%CH3CN的梯度纯化。合并洗脱份，在真空中浓缩且冻干，得到呈白色固 体状的标题化合物（13mg，23%)。4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)SppmO • 45-0 • 62(m，2H)，0 • 71-0 • 86 (m,2H),1.66-1.82(m,2H),2.55-2.84(m,3H),3.17-3.40(m,2H),3.46-3.78(m,4H),4.07 (td,J=12.19,4.17Hz,3H),4.30-4.46(m,2H),4.55(dd,J=10.61,3.79Hz,lH),4.96(dd,J= 13•64，1•77Hz，2H)，7•67(d，J=8•84Hz，2H)，8•01-8•26(m，3H);C24H28N6O4:ESI-MS m/z[M+H ]+计算值:465.2;实验值:465.4。
[1203] 下表1列出实施例中所述的许多化合物的PI3KS抑制数据，其中PIC5Q值越大则表示 效力越高。根据本说明书的第40页上所述的测定对大部分化合物进行测试。
[1204] 除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，诸如"一 个/种(a/an)"和"所述(the)"等单数冠词可以指单个对象或指多个对象。因此，举例来说， 对含有"一种化合物"的组合物的提及可以包括单个化合物或两种或两种以上化合物。应了 解上述描述意图为说明性而非限制性的。在阅读上述描述后，许多实施方案对本领域的技 术人员来说显而易见。因此，本发明的范围应参考随附权利要求书来确定并且包括所述权 利要求书享有权利的等同物的全部范围。包括专利、专利申请以及公布在内的所有文章和 参考文献的公开内容是以全文引用的方式并且出于所有目的并入本文。
[1205] 表1:实施例(Ex)化合物的PI3KS抑制(pIC50)
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