抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法
阅读：243发布：2023-03-12
专利汇可以提供抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开提供包含抗 微 生物 剂和赋形剂的组合物，其中所述组合物不含具有多于10个 碳 的 脂肪酸 或其酯。本公开还提供包含抗微生物剂和赋形剂的组合物，其中所述组合物具有至少一种碳链少于C11的脂肪酸/酯，且其中所述组合物不含具有多于10个碳的脂肪酸或其酯。在本公开的一个实施方式中，所述组合物为一种纳米 复合材料 ，其中至少一种组分的粒度在 纳米级 范围内。此外，本公开还涉及以如下方式配制所述组合物，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。本公开还提供了用于获得所述组合物或制剂的方法以及通过使用本公开的组合物或制剂 治疗 微生物感染的方法。，下面是抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微生物感染的方法专利的具体信息内容。
1.一种抗微生物组合物，包含：
a)至少一种抗微生物剂；
b)任选地至少一种油、或脂肪酸或其酯，或所述油和所述脂肪酸或其酯两者；以及c)至少一种赋形剂；
其中所述脂肪酸或其酯具有少于11个碳原子；其中所述组合物不含具有多于10个碳原子的脂肪酸或酯；且其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内。
2.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中具有在纳米级范围内的粒度的所述组分为所述抗微生物剂。
3.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述组合物以如下方式被配制，其中所述制剂的粒度或小球尺寸在约1nm至约10,000nm的纳米级范围内；优选在约10nm至约
1000nm的范围内。
4.如权利要求3所述的抗微生物组合物，其中所述制剂为乳剂、油剂、洗剂、浆液、凝胶、洗发剂、指甲油、软膏、泡沫剂、喷雾剂、调节剂、糊剂、漱口剂、消毒剂、溶液、贴剂或气雾剂。
5.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂的浓度按总组合物的重量计在约0.01％至约50％的范围内；优选按总组合物的重量计在约0.01％至约10％的范围内；且更优选按总组合物的重量计在约0.01％至约5％的范围内。
6.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂选自包括抗真菌剂、抗细菌剂及抗病毒剂或其任何组合的组中。
7.如权利要求6所述的抗微生物组合物，其中所述抗真菌剂选自包括以下的组中：吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺、酮康唑、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、阿莫罗芬、奥昔康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、水杨酸、硫、焦油、十一烷酸、巯氧吡啶锌、日柏酚、山金车提取物、胡桃壳提取物、茶树油、迷迭香油及桦木油或其任何组合。
8.如权利要求6所述的抗微生物组合物，其中所述抗细菌剂选自包括以下的组中：大环内酯、酮内酯、β内酰胺、单环内酰胺、喹啉酮、磺酰胺、磺胺杀利啶、氨基糖苷类、四环素、利福霉素、糖肽、链阳性菌素、恶唑烷酮、多粘菌素、粘菌素、粘杆菌素、甲氧苄啶、杆菌肽、三氯生、贝西沙星、普乐沙星、奥硝唑、头孢金素、头孢噻吩及磷霉素或其任何组合。
9.如权利要求6所述的抗微生物组合物，其中所述抗病毒剂选自包括以下的组中：阿昔洛韦、咪喹莫特、二十二醇、喷昔洛韦、鬼臼树脂、普达非洛、阿昔洛维、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、巴拉韦、波普瑞韦尔特、西多福韦、可比韦、地瑞纳韦、地拉韦啶、去羟肌苷、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷、碘苷、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、索拉非尼、核苷类似物、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、鬼臼霉素、蛋白酶抑制剂、雷特格韦、逆转录酶抑制剂、病毒唑、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、司他夫定、特拉匹韦、替诺福韦、替诺福韦地索普、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、醋胺金刚烷、恩曲他滨、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、盐酸塔利韦林、扎西他宾、扎那米韦及齐多夫定或其任何组合。
10.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述油不含脂肪酸或其酯或者所述油包含具有少于11个碳原子的脂肪酸或酯。
11.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述油选自包括以下的组中：石蜡油、硅油、萜烯、脂肪醇、己二酸二丁酯、己二酸二辛酯、十六醇、十八醇及鲸蜡硬脂醇或其任何组合。
12.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中具有少于11个碳原子的所述脂肪酸或其酯选自包括以下的组中：丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、所述酸与丙二醇的单酯或二酯以及所述酸与甘油的单酯或二酯或三酯、或其任何组合；且其中所述脂肪酸或其酯为所述油的一部分或为独立的脂肪酸或其酯。
13.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述油或所述脂肪酸或其酯的浓度按总组合物的重量计在约0.5％至约99％的范围内；优选按总组合物的重量计在约50％至约
99％的范围内；更优选按总组合物的重量计在约0.5％至约20％的范围内。
14.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述赋形剂选自包括以下的组中：活性剂、溶剂、乳化剂、表面活性剂、聚合物、稳定剂、油及添加剂或其任何组合。
15.如权利要求14所述的抗微生物组合物，其中所述活性剂选自包括以下的组中：药物活性剂、OTC活性剂、消炎剂及皮肤渗透增强剂或其任何组合；所述溶剂选自包括以下的组中：C-1至C-6低级脂族醇、低级烷基乙酸酯、醚、含有长度小于C11的碳链的羧酸和衍生物以及脂肪醇或其任何组合；其中所述乳化剂选自包括以下的组中：硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、泊洛沙姆、聚乙二醇十六十八醇醚20、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、异鲸蜡醇聚醚、月桂醇聚醚、油醇聚醚、硬脂醇聚醚、月桂酰胺DEA、及亚油酰胺DEA或其任何组合；其中所述表面活性剂选自包括以下的组中：泊洛沙姆、PEG-2硬脂醇醚、PEG-21硬脂醇醚、Pluoronic F127(泊洛沙姆)、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、月桂基乙醚硫酸钠、椰油酰单乙醇胺、椰油酰胺基丙基甜菜碱、多库酯钠及月桂基硫酸铵或其任何组合；且其中所述添加剂选自包括以下的组中：增稠剂、抗氧化剂、芳香剂或香料、精油、pH调节剂、草本提取物、防腐剂、毛发调理物质、毛发护理辅助剂、皮肤护理辅助剂、润肤剂、染料、保湿剂、维生素、太阳花神经酰胺、防晒剂、辅助表面活性剂、成泡剂、辅助乳化剂、粘度调节剂、悬浮剂、增效剂、珠光剂、冷却剂、离子强度调节剂及油溶性聚合物，其与基础油或者护肤剂或者都包括皮肤营养剂、抗皱剂、遮光剂和防尘剂或其任何组合的基础油和护肤剂相容。
16.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述赋形剂的浓度按总组合物的重量计在约0.5％至约99.90％的范围内。
17.一种用于获得如权利要求1所述的抗微生物组合物的方法，所述方法包括以下操作：将至少一种抗微生物剂与至少一种赋形剂，任选地连同至少一种油、或脂肪酸或其酯、或所述油和所述脂肪酸或其酯两者一起以一种方式组合以使得至少一种组分具有在纳米级范围内的粒度；并且其中所述组合物不含具有多于10个碳原子的脂肪酸或酯。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述组分在所述组合之前经受纳米化作用，或其中所述组合经受均化作用以获得具有的至少一种组分具有在纳米级范围内的粒度的组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述组合的均化作用造成在用于获得所述组合物的方法期间所述纳米级颗粒的原位生成。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述纳米化作用是通过包括以下操作的方法进行：
a)将所述至少一种组分与表面活性剂在搅拌下组合以获得悬浮液；
b)使所得到的悬浮液在高压下通过均化器并收集输出的分散体；以及
c)再循环所述分散体以获得具有适当大小的纳米化颗粒的纳米分散体。
21.如权利要求17所述的方法，其中具有在纳米级范围内的粒度的所述组分为所述抗微生物剂。
22.一种用于治疗疑似具有或具有微生物感染的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1所述的抗微生物组合物的操作。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述微生物感染选自包括以下的组中：真菌感染、细菌感染及病毒感染或其任何组合；且其中所述抗微生物剂选自包括以下的组中：抗真菌剂、抗细菌剂及抗病毒剂或其任何组合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述真菌感染是由选自包括以下的组中的真菌造成：马拉色氏霉菌物种、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、小孢子菌物种、表皮癣菌物种、白色念珠菌及非皮肤癣菌霉菌或其任何组合；其中所述细菌感染是由选自包括以下的组中的细菌造成：疮疱丙酸杆菌、葡萄球菌物种及大肠杆菌或其任何组合；且其中所述病毒感染是由选自包括以下的组中的病毒造成：单纯性疱疹病毒、人巨细胞病毒、人腺病毒、肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒或其任何组合。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述受试者为包括人的哺乳动物。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物的施用通过选自包括以下的组中的途径实现：口服、局部、皮肤、粘膜、口腔及牙龈或其任何组合。
27.如权利要求1所述的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物用于治疗微生物感染。
28.一种用于治疗微生物感染的试剂盒，所述试剂盒包括选自包括以下的组中的组分以及说明手册：抗微生物剂、油、具有少于11个碳原子的脂肪酸或其酯及赋形剂或其任何组合。
抗微生物剂的组合物和制剂、它们的方法以及用于治疗微
生物感染的方法
技术领域
[0001] 本公开提供了包含抗微生物剂和赋形剂的组合物，其中所述组合物不含具有多于10个碳的脂肪酸或其酯。本公开还提供了包含抗微生物剂和赋形剂的组合物，其中所述组合物具有至少一种碳链小于C11的脂肪酸/酯，且其中所述组合物不含具有多于10个碳的脂肪酸或其酯。在本公开的一个实施方式中，所述组合物为一种纳米复合材料，其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内。此外，本公开还涉及以如下方式配制所述组合物，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。本公开还提供了用于获得所述组合物或制剂的方法以及通过使用本公开的组合物或制剂治疗微生物感染的方法。
背景技术
[0002] 皮肤的真菌感染也称为“真菌病”。真菌病很常见，且通常为轻度。然而，在患病个体或另外的免疫抑制个体中，有时候真菌会引起严重的疾病。人类中的真菌感染包括浅表(即，皮肤表面)感染至深度侵袭型感染或播散性感染。
[0003] 通常，浅表真菌感染(也称为皮肤真菌病)可影响皮肤、指甲和毛发的外层。引起浅表真菌感染的主要真菌类群为皮肤癣菌(癣)、酵母菌(例如，念珠菌、马拉色氏霉菌、毛孢子菌病等)和霉菌。这些感染包括头皮屑/脂溢性皮炎(D/SD)、癣菌病、甲癣、擦烂、以及包括牛皮癣在内的感染。
[0004] 脂溢性皮炎是常见的慢性浅表性皮肤病症，该病症导致头皮、眉毛、鼻唇沟、嘴唇、耳朵、胸骨区域、腋窝、乳房下皱襞、肚脐、腹股沟及臀部皱褶上的皮肤呈鳞状、瘙痒、红肿。该疾病的特征在于有多种形态、大小和表面外观，且通常为痂皮状、淡黄并伴有瘙痒。脂溢性皮炎是顽固性头皮屑的主要原因之一，在所有年龄段均发生。这一病状主要影响皮肤中存在的皮脂囊肿。
[0005] 目前，认为马拉色氏霉菌属的真菌是最有可能导致头皮屑的介质(Dawson T.L.,J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.(2007),12:1519)。脂溢性皮炎的大多数病例可能涉及对马拉色氏霉菌酵母菌增殖的炎性反应。这些真菌的体外生长高度依赖于外部脂质(Chen T.A.和Hill P.V.,Vet Dermatol,(2005),16:4)。另外，可通过多种分泌脂肪酶的存在来帮助利用宿主的脂质，从而对不能合成脂肪酸进行弥补。因此，这些真菌通过这些脂肪酶对存在于皮脂中的甘油三酯进行代谢，从而产生脂质副产物。
[0007] 通常，将抗真菌剂作为洗发水或其它毛发护理组合物的组分施用于头皮。此类洗发水制剂的缺点在于，在正常使用过程中，该制剂并未在头皮上停留足够的时间，以使得抗真菌剂实现其最大疗效(Ralph M.Trüeb,JDDG,(2007),5:356)。例如，这些制剂被设计成在淋浴或盆浴中施用，并在其后不久用水冲洗掉。通常，此类洗发水的使用说明建议在3-5分钟后除去所述制剂。
[0009] 在过去我们发现，由于脂肪酸及其衍生物(例如，甲基化脂肪酸和羟基脂肪酸)靶向引起膜流动性增强的细胞膜，而已知脂肪酸及其衍生物具有抗细菌和抗真菌活性(Douglas和Marshalland,“Antimicrobials in Food”,第3版,CRC Press 2005,第327-360页)。
[0010] 在另一综述的上下文中，当对体外细胞培养物进行测试时，发现壬酸和癸酸对石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)有效(Chandeganip our和Haims,“Mycoses”,2001,第44卷,第3-4期,第109-112页)。当暴露于癸酸(C10饱和中链脂肪酸)甘油单酯时，关于白色念珠菌发现了类似地报道(Bergssonet等,Antimicrobial agents and Chemotherapy,2001,第45卷,第3209-3212页)。
[0011] 美国专利申请2010/0016271公开了毛发调理组合物，其包含阳离子表面活性剂、甘油三酯油和去屑剂。这些组合物中含有甘油三酯油，甘油三酯油为甘油的脂肪酸酯，因此起营养物质的作用并有助于真菌的生长。这些组合物含有多达10％的具有8至30个碳原子的碳链的脂肪物质。
[0012] 美国专利号5,624,666描述了洗发水组合物，其含有阴离子表面活性剂、阳离子聚合物、以及作为去屑剂的吡啶硫酮锌。该专利描述了可任选将调理剂如硅酮油掺入到其中的组合物中。Head& Dandruff Shampoo Plus Conditioner是市场化产品的一个例子，在将该洗发水施用于毛发时，同时提供了去屑和调理的益处。洗发水的接触时间短于有效的抗真菌活性所需的时间，因此复发率较高。
[0013] 美国专利号7547752涉及用于预防或治疗头皮屑和头皮瘙痒的去屑剂与共轭亚油酸的协同组合。
[0015] 欧洲专利号0116439公开了缓解头皮屑并刺激毛发生长的脂肪酸，像岩芹酸和亚油酸以及它们的饱和及不饱和衍生物。
[0016] 用于治疗头皮屑的可商购制剂(如发油、定型胶、洗发水等)除了具有特定活性外通常还含有碳链大于C10的真菌脂肪酸或它们的酯作为基本成分。这些脂肪酸/酯实际上用作缺乏脂肪酸合成酶的真菌(例如，糠秕马拉色氏霉菌)的营养物质并因此有助于其生长。
[0017] 因此，仍然需要提供改进的清洁和最优结果(包括去屑效力)的抗微生物组合物，其包含抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂。本公开通过提供具有抗微生物剂且不含微生物营养素的局部组合物或制剂满足了这一需要。发明内容
[0018] 因此，本公开涉及一种抗微生物组合物，其包含a)至少一种抗微生物剂，b)任选地至少一种油、或脂肪酸或其酯、或这两者，以及c)至少一种赋形剂，其中所述脂肪酸或其酯具有少于11个碳原子，其中所述组合物不含具有多于10个碳原子的脂肪酸或酯且其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内；一种用于获得如上抗微生物组合物的方法，所述方法包括以下操作：将至少一种抗微生物剂与至少一种赋形剂，任选地连同至少一种油、或脂肪酸或其酯、或这两者一起以一种方式组合以使得至少一种组分具有在纳米级范围内的粒度且其中所述组合物不含具有多于10个碳原子的脂肪酸或酯；一种用于治疗疑似具有或具有微生物感染的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上的抗微生物组合物的操作；如上的抗微生物组合物，其是用于治疗微生物感染；以及一种用于治疗微生物感染的试剂盒，所述试剂盒包括选自包括以下的组的组分以及说明手册：抗微生物剂、油、具有少于11个碳原子的脂肪酸或其酯及赋形剂或其任何组合。附图说明
[0019] 为了可以容易理解本公开并产生实际效果，现在参照附图提及所图示的示例性实施方式。附图以及以下详细说明被合并进并构成说明书的一部分，并用于进一步图解说明实施方式以及解释根据本公开的各种原理和优势，其中：
[0020] 图1：图1A示出了使用Malvern Zetasizer分析的酮康唑乳液凝胶(组合物A)的小球尺寸。图1B示出了组合物A的透射电子显微镜图像(TEM)。图1C示出了组合物A的扫描电子显微镜图像(SEM)。
[0021] 图2：示出了市售乳剂(非纳米)和组合物A在猪耳皮肤中的药物沉积百分比的代表性条形图，在皮肤上的停留时间分别是3小时和6小时。
[0022] 图3：示出了在3小时和6小时停留时间之后在猪耳皮肤中沉积的来自市售乳剂(非纳米)和组合物A的酮康唑的抑制区(ZOI)。
[0023] 图4：图4A示出了使用ZetaSizer的发乳制剂的组合物B1的乳滴尺寸分布。图4B示出了发乳制剂的组合物B2的乳滴尺寸分布。
[0024] 图5：图5A示出了使用ZetaSizer的发胶制剂的组合物C1的乳滴尺寸分布。图5B示出了使用DLS的发胶制剂的组合物C2的乳滴尺寸分布。
[0025] 图6：示出了巯氧吡啶锌纳米颗粒(分散体1)的使用ZetaSizer的尺寸分布数据以及通过扫描电子显微术(SEM)和高分辨率透射电子显微术(HR-TEM)图像的形态和粒度(Morphology&Particle Size)。
[0026] 图7：示出了巯氧吡啶锌纳米颗粒(分散体2)的使用ZetaSizer的尺寸分布数据以及通过扫描电子显微术(SEM)和高分辨率透射电子显微术(HR-TEM)图像的形态和粒度。
[0027] 图8：示出了本公开的ZPT纳米颗粒和微米颗粒(商用ZPT粉末)的剂量反应曲线(对数趋势线)，使用对糠秕马拉色氏霉菌(M.furfur)的抑制区数据来绘制。
[0028] 图9：图9(A)示出了具有不同浓度的Capmul 908-P(0％、3％、5％和9％)的ZPT粉末(10μg/ml)对糠秕马拉色氏霉菌的时间杀灭。图9(B)：示出了具有不同浓度的Capmul908-P(0％、3％、5％和9％)的ZPT粉末(50μg/ml)对糠秕马拉色氏霉菌的时间杀灭。
[0029] 图10：示出了在4cm2新切除的猪耳皮肤中施用10mg每种制剂之后在不同时点下的真菌抑制百分比。
具体实施方式
[0030] 虽然本公开可以有许多修改和替换形式，但是其具体的方面已经通过实施例和附图示出并且将在下文中详细描述。然而，应该理解本公开没有限制在所公开的特定形式上，相反，覆盖了落入所附权利要求所限定的本公开的精神和范围内的所有修改、等效和替代形式。
[0031] 在本公开中，参考所提及的实施例仅示出那些与理解本公开的方面相关的具体细节，使得不会因为细节而使本发明模糊，这些细节对从本文描述受益的本领域技术人员来说是显而易见的。
[0032] 在本公开的方面的以下详细说明中，将参考形成其一部分的附图和图表，且其中附图是通过实施本公开的说明和具体方面示出。这些方面被充分详细地描述，以使本领域技术人员能够实施本发明，并且应该理解，也可以使用其它方面，且可以在不背离本公开范围的情况下做出改变。
[0033] 本公开涉及一种抗微生物组合物，其包含：
[0034] a)至少一种抗微生物剂；
[0035] b)任选地至少一种油、或脂肪酸或其酯、或这两者；以及
[0036] c)至少一种赋形剂；
[0037] 其中所述脂肪酸或其酯具有少于11个碳原子；其中所述组合物不含具有多于10个碳原子的脂肪酸或酯；且其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内。
[0038] 在本公开的一个实施方式中，具有在纳米级范围内的粒度的组分为抗微生物剂。
[0039] 在本公开的另一实施方式中，所述组合物以如下方式被配制，其中制剂的粒度或小球尺寸在约1nm至约10,000nm的纳米级范围内；优选在约10nm至约1000nm的范围内。
[0041] 在本公开的又一实施方式中，所述抗微生物剂的浓度按总组合物的重量计在约0.01％至约50％范围内；优选按总组合物的重量计在约0.01％至约10％的范围内；且更优选按总组合物的重量计在约0.01％至5％的范围内。
[0042] 在本公开的又一实施方式中，抗微生物剂选自包括以下的组中：抗真菌剂、抗细菌剂及抗病毒剂或其任何组合。
[0043] 在本公开的又一实施方式中，抗真菌剂选自包括以下的组中：吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺、酮康唑、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、阿莫罗芬、奥昔康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、水杨酸、硫、焦油、十一烷酸、巯氧吡啶锌、日柏酚、山金车提取物、胡桃壳提取物、茶树油、迷迭香油及桦木油或其任何组合。
[0044] 在本公开的又一实施方式中，抗细菌剂选自包括以下的组中：大环内酯、酮内酯、β内酰胺、单环内酰胺(monolactam)、喹啉酮、磺酰胺、磺胺杀利啶、氨基糖苷类、四环素、利福霉素、糖肽、链阳性菌素、恶唑烷酮、多粘菌素、粘菌素、粘杆菌素、甲氧苄啶、杆菌肽、三氯生、贝西沙星、普乐沙星(plurifloxacin)、奥硝唑、头孢金素、头孢噻吩及磷霉素或其任何组合。
[0045] 在本公开的又一实施方式中，抗病毒剂选自包括以下的组中：阿昔洛韦、咪喹莫特、二十二醇、喷昔洛韦、鬼臼树脂、普达非洛、阿昔洛维、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、巴拉韦(Balavir)、波普瑞韦尔特(Boceprevirertet)、西多福韦、可比韦、地瑞纳韦、地拉韦啶、去羟肌苷、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷、碘苷、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、索拉非尼(Nexavir)、核苷类似物、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立(Pleconaril)、鬼臼霉素、蛋白酶抑制剂、雷特格韦、逆转录酶抑制剂、病毒唑、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、司他夫定、特拉匹韦、替诺福韦、替诺福韦地索普、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯(Trizivir)、醋胺金刚烷、恩曲他滨、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、盐酸塔利韦林(Viramidine)、扎西他宾、扎那米韦及齐多夫定或其任何组合。
[0046] 在本公开的又一实施方式中，所述油不含脂肪酸或其酯或者所述油包含具有少于11个碳原子的脂肪酸或酯。
[0048] 在本公开的又一实施方式中，所述具有少于11个碳原子的脂肪酸或其酯选自包括以下的组中：丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、所述酸与丙二醇的单酯或二酯以及所述酸与甘油的单酯或二酯或三酯、或其任何组合；且其中所述脂肪酸或其酯为油的一部分或为独立的脂肪酸或其酯。
[0049] 在本公开的又一实施方式中，所述油或所述脂肪酸或其酯的浓度按总组合物的重量计在约0.5％至约99％的范围内；优选按总组合物的重量计在约50％至约99％的范围内；更优选按总组合物的重量计在约0.5％至约20％的范围内。
[0050] 在本公开的又一实施方式中，其中所述赋形剂选自包括以下的组中：活性剂、溶剂、乳化剂、表面活性剂、聚合物、稳定剂、油及添加剂或其任何组合。
[0051] 在本公开的又一实施方式中，所述活性剂选自包括以下的组中：药物活性剂、OTC活性剂、消炎剂及皮肤渗透增强剂或其任何组合；所述溶剂选自包括以下的组中：C-1至C-6低级脂族醇、低级烷基乙酸酯、醚、含有碳链长度小于C11的羧酸和衍生物以及脂肪醇或其任何组合；其中所述乳化剂选自包括以下的组中：硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、泊洛沙姆、聚乙二醇十六十八醇醚20(Macrogolcetostearyl ether 20)、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、异鲸蜡醇聚醚、月桂醇聚醚、油醇聚醚、硬脂醇聚醚、月桂酰胺DEA、及亚油酰胺DEA或其任何组合；其中所述表面活性剂选自包括以下的组中：泊洛沙姆、PEG-2硬脂醇醚、PEG-21硬脂醇醚、Pluoronic F127(泊洛沙姆)、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、椰油酰单乙醇胺、椰油酰胺基丙基甜菜碱(Cocamidopropylbetain)、多库酯钠及月桂基硫酸铵或其任何组合；且其中所述添加剂选自包括以下的组中：增稠剂、抗氧化剂、芳香剂或香料、精油、pH调节剂、草本提取物、防腐剂、毛发调理物质、毛发护理辅助剂、皮肤护理辅助剂、润肤剂、染料、保湿剂、维生素、太阳花神经酰胺(sphingoceryls)、防晒剂、辅助表面活性剂、成泡剂、辅助乳化剂、粘度调节剂、悬浮剂、增效剂、珠光剂、冷却剂、离子强度调节剂及油溶性聚合物，其与基础油或者护肤剂或者都包括皮肤营养剂、抗皱剂、遮光剂和防尘剂或其任何组合的基础油和护肤剂相容。
[0052] 在本公开的又一实施方式中，所述赋形剂的浓度按总组合物的重量计在约0.5％至约99.90％的范围内。
[0053] 本公开还涉及一种用于获得如上抗微生物组合物的方法，所述方法包括以下操作：将至少一种抗微生物剂与至少一种赋形剂，任选地连同至少一种油、或脂肪酸或其酯、或这两者一起以一种方式组合以使得至少一种组分具有在纳米级范围内的粒度；并且其中所述组合物不含具有多于10个碳原子的脂肪酸或酯。
[0054] 在本公开的一个实施方式中，所述组分在组合之前经受纳米化作用，或其中所述组合经受均化作用以获得具有至少一种组分具有在纳米级范围内的粒度的组合物。
[0055] 在本公开的另一实施方式中，所述组合的均化作用造成在用于获得所述组合物的方法期间纳米级颗粒的原位生成。
[0056] 在本公开的又一实施方式中，所述纳米化作用是通过包括以下操作的方法进行：
[0057] a)将所述至少一种组分与表面活性剂在搅拌下组合以获得悬浮液；
[0058] b)使所得到的悬浮液在高压下通过均化器并收集输出分散体；以及
[0059] c)再循环所述分散体以获得具有适当大小的纳米化颗粒的纳米分散体。
[0060] 在本公开的又一实施方式中，具有在纳米级范围内的粒度的组分为抗微生物剂。
[0061] 本公开还涉及一种用于治疗疑似具有或具有微生物感染的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如上的抗微生物组合物的操作。
[0062] 在本公开的一个实施方式中，所述微生物感染选自包括以下的组中：真菌感染、细菌感染及病毒感染或其任何组合；且其中所述抗微生物剂选自包括以下的组中：抗真菌剂、抗细菌剂及抗病毒剂或其任何组合。
[0063] 在本公开的另一实施方式中，所述真菌感染是由选自包括以下的组中的真菌造成：马拉色氏霉菌物种、红色毛癣菌(Trychophytonrubrum)、须癣毛癣菌(Trychophytonmentagrophytes)、小孢子菌物种、表皮癣菌物种、白色念珠菌及非皮肤癣菌霉菌或其任何组合；其中所述细菌感染是由选自包括以下的组中的细菌造成：疮疱丙酸杆菌、葡萄球菌物种及大肠杆菌或其任何组合；且其中所述病毒感染是由选自包括以下的组中的病毒造成：单纯性疱疹病毒、人巨细胞病毒、人腺病毒、肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒或其任何组合。
[0066] 本公开还涉及如上抗微生物组合物，其是用于治疗微生物感染。
[0067] 本公开还涉及一种用于治疗微生物感染的试剂盒，所述试剂盒包括选自包括以下的组中的组分以及说明手册：抗微生物剂、油、具有少于11个碳原子的脂肪酸或其酯及赋形剂或其任何组合。
[0068] 本公开涉及用于治疗微生物感染的组合物，其包含：
[0069] (A)至少一种抗微生物剂；及
[0070] (B)至少一种赋形剂，
[0071] 其中所述组合物不含碳链比C10长的脂肪酸/酯。
[0072] 本公开还涉及用于治疗微生物感染的组合物，其包含：
[0073] (A)至少一种抗微生物剂；及
[0074] (B)至少一种赋形剂，
[0075] 其中所述组合物具有至少一种碳链小于C11的脂肪酸/酯，且不含碳链比C10长的脂肪酸/酯。
[0076] 在本公开的一个实施方式中，所述组合物为一种纳米复合材料，其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内。
[0077] 在本公开的另一实施方式中，所述在纳米级范围内的组分为抗微生物剂。
[0078] 在本公开的又一实施方式中，本公开的组合物以如下方式被配制，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。
[0079] 在本公开的又一实施方式中，术语组合物与制剂可互换地使用。
[0080] 本公开涉及用于治疗微生物感染的组合物，其包含：
[0081] (A)至少一种抗微生物剂；及
[0082] (B)至少一种赋形剂，
[0083] 其中所述组合物不含碳链比C10长的脂肪酸/酯；且其中所述组合物为纳米复合材料，其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内，或其中所述组合物以如下方式被配制，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。
[0084] 本公开还涉及用于治疗微生物感染的组合物，其包含：
[0085] (A)至少一种抗微生物剂；及
[0086] (B)至少一种赋形剂，
[0087] 其中所述组合物具有至少一种碳链小于C11的脂肪酸/酯，且不含碳链比C10长的脂肪酸/酯；且其中所述组合物为纳米复合材料，其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内，或其中所述组合物以如下方式被配制，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。
[0088] 本公开还提供了用于获得所述组合物或制剂的方法以及通过向有此需要的患者施用本公开的组合物或制剂治疗微生物感染的方法。
[0089] 在本公开的一个实施方式中，向患者施用组合物的途径选自包括但不限于以下的组中：口服、局部、皮肤、粘膜、口腔及牙龈或其任何组合。
[0090] 在本公开的一个实施方式中，抗微生物剂包括抗真菌剂、抗细菌剂或抗病毒剂或其任何组合。此外，微生物感染可以为真菌感染、细菌感染或病毒感染或其任何组合。
[0091] 在本公开的另一实施方式中，真菌感染是由选自包括以下的组中的真菌造成：马拉色氏霉菌物种、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、小孢子菌物种、表皮癣菌物种、白色念珠菌及非皮肤癣菌霉菌或其任何组合。
[0092] 在本公开的又一实施方式中，细菌感染是由选自包括以下的组中的细菌造成：疮疱丙酸杆菌、葡萄球菌物种及大肠杆菌或其任何组合。
[0093] 在本公开的又一实施方式中，病毒感染是由选自包括以下的组中的病毒造成：单纯性疱疹病毒、人巨细胞病毒、人腺病毒、肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒或其任何组合。
[0094] 在本公开的又一实施方式中，在本公开的组合物中使用的抗微生物剂的量按总组合物的重量计在约0.01％至约50％的范围内。在又一实施方式中，抗微生物剂按总组合物的重量计在约0.01％至约10％的范围内。在又一实施方式中，抗微生物剂按总组合物的重量计在约0.01％至约5％的范围内。
[0095] 在本公开的又一实施方式中，抗真菌剂包括但不限于吡罗克酮乙醇胺、环吡酮胺、酮康唑、三氯生、氯咪巴唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、阿莫罗芬、奥昔康唑、克霉唑、卢立康唑、特比萘芬、布替萘芬、萘替芬、二硫化硒、水杨酸、硫、焦油、癸酸及衍生物、辛酸及衍生物、巯氧吡啶锌、日柏酚以及来自天然来源的化合物，如山金车提取物、胡桃壳提取物、茶树油、迷迭香油、桦木油。本领域技术人员已知的其它抗真菌剂也可用于本公开的组合物中。
[0096] 在本公开的又一实施方式中，在本公开的组合物中使用的抗真菌剂为吡罗克酮乙醇胺。在本公开的另一实施方式中，抗真菌剂为酮康唑。在本公开的又一实施方式中，抗真菌剂为巯氧吡啶锌。在本公开的又一实施方式中，组合物包含多于一种的抗真菌剂的组合。
[0097] 在本公开的又一实施方式中，术语“抗细菌剂”被定义为一旦细菌被化合物接触到便具有杀菌效果或抑菌效果的化合物。如本文所用，术语“杀菌”被定义为对细菌具有破坏性的杀灭作用。如本文所用，术语“抑菌”被定义为对细菌的生长具有抑制作用。
[0098] 在本公开的又一实施方式中，抗细菌剂包括但不限于大环内酯类或酮内酯类，如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素及泰利霉素；β-内酰胺类，包括青霉素、头孢菌素及碳青霉烯类，如碳青霉烯、亚胺培南及美罗培南；单环内酰胺类，如青霉素G、青霉素V、二甲氧苯青霉素、新青霉素、幼氯青霉素、双氯青霉素、乙氧萘青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、羧噻吩青霉素、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢噻吩(cepalothin)、头孢吡硫、头孢环已烯、头孢利定、头孢唑啉、头孢羟唑、头孢氨呋肟、头孢菌素、头孢丙烯、头孢克洛、劳拉卡比、头孢噻吩、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟及噻肟单酰胺菌素(astreonam)；喹啉酮类，如萘啶酮酸、奥索利酸、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、加雷沙星(ganefloxacin)、吉米沙星及帕珠沙星；抗细菌磺酰胺和抗细菌磺胺，包括对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲基异恶唑及磺胺杀利定；氨基糖苷类，如链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、托普霉素、氨丁卡霉素、奈替米星、壮观霉素、紫苏霉素、地贝卡星及异帕米星；四环素类，如四环素、氯四环素、地美环素、米诺环素、土霉素、甲烯土霉素、强力霉素；利福霉素，如利福平(也称作利福平)、利福喷丁、利福布丁、苯并噁嗪利福霉素(bezoxazinorifamycin)及利福昔明；林可酰胺类，如林肯霉素和氯林肯霉素；糖肽类，如万古霉素和替考拉宁；链阳性菌素类，如奎奴普丁和达福普丁(daflopristin)；恶唑烷酮类，如利奈唑胺；多粘菌素、粘菌素及粘杆菌素；甲氧苄啶、杆菌肽及磷霉素；氟喹啉酮类，如贝西沙星、克林沙星、佳诺沙星、吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、三氯生、阿拉曲沙星及普卢利沙星。
[0099] 在本公开的又一实施方式中，抗病毒剂包括但不限于阿昔洛韦、咪喹莫特、二十二醇、喷昔洛韦、鬼臼树脂、普达非洛、阿昔洛维、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比朵尔、阿扎那韦、立普妥巴拉韦、波普瑞韦尔特(Boceprevirertet)、西多福韦、可比韦、地瑞纳韦、地拉韦啶、去羟肌苷、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷、碘苷、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、索拉非尼、核苷类似物、奥司他韦(Tamiflu)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、鬼臼霉素、蛋白酶抑制剂(pharmacology)、雷特格韦、逆转录酶抑制剂、病毒唑、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶、沙奎那韦、司他夫定、特拉匹韦、替诺福韦、替诺福韦地索普、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、醋胺金刚烷、恩曲他滨、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、盐酸塔利韦林、扎西他宾、扎那米韦(Relenza)以及叠氮胸苷。
[0100] 根据本公开，赋形剂包括但不限于在药物及化妆品制剂中使用的溶剂、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、油以及添加剂。在本公开的组合物中使用的赋形剂的量按总组合物的重量计在约0.5％至约99.90％的范围内。
[0101] 在本公开的一个实施方式中，溶剂包括但不限于C-1至C-6低级脂族醇，例如像乙醇、异丙醇、丁醇等等；低级烷基乙酸酯、醚、含有长度小于C11的碳链的羧酸及衍生物(辛酸、癸酸等等)或其混合物、以及脂肪醇，如十一醇、油醇、月桂醇或其组合；
[0102] 在本公开的另一实施方式中，稳定剂包括但不限于表面活性剂、乳化剂及聚合物。
[0103] 在本公开的另一实施方式中，表面活性剂包括但不限于泊洛沙姆、PEG-2硬脂醇醚、PEG-21硬脂醇醚、Pluoronic F127(泊洛沙姆)、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醚、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、椰油酰单乙醇胺、椰油酰胺基丙基甜菜碱、多库酯钠及月桂基硫酸铵或其任何组合
[0104] 在本公开的又一实施方式中，乳化剂包括但不限于硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、泊洛沙姆、聚乙二醇十六十八醇醚20及十六醇。
[0105] 在本公开的又一实施方式中，所述油不含脂肪酸或其酯或者所述油包含具有少于11个碳原子的脂肪酸或酯。
[0106] 在本公开的又一实施方式中，油包括但不限于石蜡油、硅油、萜烯、脂肪醇、己二酸二丁酯、己二酸二辛脂、十六醇、十八醇及鲸蜡硬脂醇或其任何组合。
[0107] 在本公开的又一实施方式中，少于C11的脂肪酸和/或其酯包括但不限于丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、这些酸与丙二醇的单/二酯、这些酸与甘油的单/二/三酯、及其组合。
[0108] 在本公开的又一实施方式中，在本公开的组合物中使用的油的量按总组合物的重量计在约0.5％至约99％的范围内。在另一实施方式中，在本公开的组合物中使用的油的量当配制为油时在约50％至约99％的范围内、当配制为乳剂/软膏时在约5％至约50％的范围内或当配制为凝胶/浆液/喷雾剂时在约0.5％至约20％的范围内。
[0109] 在本公开的又一实施方式中，添加剂包括但不限于增稠剂、抗氧化剂、芳香剂/香料、精油、pH调节剂、草本提取物、防腐剂、毛发调理物质、毛发护理辅助剂、皮肤护理辅助剂、润肤剂、染料、保湿剂、维生素、太阳花神经酰胺、防晒剂、辅助表面活性剂、成泡剂、辅助乳化剂、粘度调节剂、悬浮剂、增效剂、珠光剂、冷却剂、离子强度调节剂及油溶性聚合物，其与包括皮肤营养剂、抗皱剂、遮光剂和防尘剂的基础油和/或护肤剂相容。
[0110] 在本公开的又一实施方式中，精油包括但不限于天然及合成油，如桉树油、迷迭香油、松叶油、茶树油、撒尔维亚油、肉桂油、柠檬油、白柠檬油、橙油、薄荷油、留兰香油、冬青油、甜桦油、丁香油、樟脑油、小豆蔻油、雪松叶油、甜桦油以及本领域技术人员已知的其它油。
[0111] 在本公开的又一实施方式中，本公开的组合物可含有添加剂如增稠剂(例如斑脱土、纤维素等等)、流变改性剂(例如卡波姆、HPMC K100M、决明胶羟丙基三甲基氯化铵等等)、聚合物或固定剂(例如聚乙烯吡咯烷酮K90)、抗氧化剂(例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、阿魏酸、维生素A、维生素E(生育酚))、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、EDTA二钠、氯甲基异噻唑啉酮或甲基异噻唑啉酮、山梨酸等等)、香料(例如芳樟醇)、珠光剂、冷却剂(例如薄荷醇)、离子强度调节剂(例如硫酸镁)、毛发护理成分(例如脂肪醇、肽、蛋白质、维生素及其混合物)以及光防护剂或防晒剂(例如对甲氧基肉桂酸异戊酯等等)。
[0112] 在本公开的又一实施方式中，表面活性剂包括但不限于鲸蜡硬脂醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、异鲸蜡醇聚醚、月桂醇聚醚、油醇聚醚、硬脂醇聚醚、月桂酰胺DEA、亚油酰胺DEA及适用于局部施用的其它表面活性剂。
[0113] 在本公开的又一实施方式中，可以使用粘度调节剂且包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、氯化钠及聚乙二醇600。
[0114] 在本公开的又一实施方式中，可以使用泡沫剂且包括但不限于椰油酰单乙醇胺或本领域技术人员已知的其它泡沫剂；在本文中使用的悬浮剂包括决明胶羟丙基三甲基氯化铵或本领域技术人员已知的其它悬浮剂；在本文中使用的增效剂包括碳酸锌或本领域技术人员已知的其它增效剂。
[0116] 在本公开的又一实施方式中，草本提取物包括但不限于印度醋栗果实提取物、山金车花提取物、积雪草提取物(Brahmi extract)以及本领域技术人员已知的其它提取物。
[0117] 在本公开的又一实施方式中，毛发护理辅助剂包括但不限于在治疗毛发脱落或促进毛发生长中有益的成分，如牛磺酸、咖啡因、长压定、壬二酸、海生软骨、水解的角蛋白、生物素、烟酸、泛醇、维生素B6、锌、铜、肽、马尾硅土、β谷甾醇、碧萝芷(pycnogenol)、PABA、绿茶提取物、叶酸、铁、L-半胱氨酸、镁、人参以及本领域技术人员已知的其它头发护理辅助剂。
[0118] 在本公开的又一实施方式中，调理剂包括但不限于硅酮油、硬脂酰胺丙基二甲基胺、西曲氯铵、聚季铵-22、氨端聚二甲基硅氧烷乳液、决明胶羟丙基三甲基氯化铵以及本领域技术人员已知的其它调理剂。
[0119] 在本公开的又一实施方式中，皮肤护理辅助剂包括但不限于对处理各种皮肤状况(像皮肤干燥、皮肤出油、细纹、色素沉着等)有益的物质，如蛋白质、维生素(例如A、B、C、D、E及K)、微量金属(例如锌、钙及硒)、保湿剂(例如润肤剂、湿润剂、成膜剂、吸留剂及影响皮肤的天然湿润机制的试剂)、紫外线吸收剂(物理和化学吸收剂，如对氨基苯甲酸(PABA)、二氧化钛、氧化锌等)、抗刺激剂(例如类固醇及非类固醇消炎剂)、植物提取物(例如芦荟、甘菊、黄瓜提取物、银杏、人参及迷迭香)、吸收剂(例如淀粉辛烯基琥珀酸酯、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、滑石及沸石)、皮肤漂白剂和亮肤剂(例如对苯二酚和烟酰胺乳酸盐)、湿润剂(例如甘油、山梨糖醇、脲、聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇600及甘露醇)、去死皮剂、皮肤调理剂(例如芦荟提取物、尿囊素、没药醇、神经酰胺、二甲基硅油、透明质酸及甘草酸二钾)及本领域技术人员已知的其它天然组分(例如燕麦片)。
[0120] 在本公开的又一实施方式中，组合物或制剂还补充有活性剂。这类活性剂包括但不限于药物活性剂、OTC(成药)活性剂、消炎剂及皮肤渗透增强剂。此外，皮肤渗透增强剂包括但不限于TPGS(生育酚聚丁二酸乙二醇酯)、PEG(聚乙二醇)或其酯。在本公开中的这类活性剂被归为赋形剂。
[0121] 本公开还提供用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用本公开的抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种抗微生物剂和至少一种赋形剂，所述组合物不含C11或高级脂肪酸及其酯。
[0122] 在本公开的一个实施方式中，组合物为一种纳米复合材料，其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内。
[0123] 本公开还提供了用于治疗微生物感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用本公开的抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种抗微生物剂和至少一种赋形剂，所述组合物包含至少一种碳链小于C11的脂肪酸/酯，且其中所述组合物不含C11或高级脂肪酸及其酯。在本公开的一个实施方式中，组合物为一种纳米复合材料，其中至少一种组分的粒度在纳米级范围内。
[0124] 本公开还涉及以如下方式配制所述组合物，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。这类制剂也可被称为在本公开的范围内的纳米制剂。
[0125] 在本公开的一个实施方式中，术语“治疗”包括在哺乳动物如人中的任何局部微生物治疗。
[0126] 在本公开的另一实施方式中，本公开的局部组合物或制剂用于治疗包括但不限于以下的疾病：与马拉色氏霉菌有关的疾病、足癣、头癣、股癣、钱癣、体癣、甲癣、头皮糠疹、花斑糠疹、糠秕孢子菌性毛囊炎、脂溢性皮炎。此外，本公开的组合物或制剂也用于治疗与以下其它真菌有关的疾病，像红色毛癣菌或须癣毛癣菌或小孢子菌物种或表皮癣菌属物种或白色念珠菌等及其它非皮肤癣菌霉菌。此外，本公开的组合物或制剂在局部治疗皮肤真菌感染中还具有兽医用途。
[0127] 在本公开的又一实施方式中，本文所述的组合物可用于个人护理组合物如毛发护理组合物和皮肤护理组合物中。例如，这些个人护理组合物可用于治疗或预防头皮屑。本文所述的组合物还可用于皮肤护理组合物中以便治疗或预防例如痤疮。在一些实施方式中，本文所述的组合物可用于治疗真菌或细菌感染。例如，本文所述的组合物可用于治疗阴道念珠菌病、癣菌病(身体、头皮、胡须、股癣及运动员脚的癣感染)、指甲感染、耳朵感染等等。
[0128] 在本公开的另一实施方式中，类视黄醇可与抗微生物剂一起用于治疗痤疮。
[0129] 在本公开的一些实施方式中，类视黄醇与抗细菌剂联合用于医治痤疮。
[0130] 在本公开的又一实施方式中，类视黄醇选自包括以下的组中：阿达帕林、异维甲酸、莫维A胺、他扎罗汀及维甲酸。
[0131] 在本公开的一个优选实施方式中，所用的类视黄醇为阿达帕林并且与本公开的贝西沙星联合使用。
[0132] 在本公开的又一实施方式中，制剂提供抗微生物剂在毛发、皮肤、头皮及指甲上的更好的保留及渗透。因此，本公开提供治疗皮肤、头皮、毛发或指甲的微生物感染的制剂和方法。
[0133] 本公开涉及一种用于获得本公开的所述组合物或制剂的方法，其包括以下操作：将有待用于制备所述组合物或制剂的至少一种组分纳米化；或在所述组合物或制剂的制备期间原位生成纳米级颗粒/小球；或制备所述组合物或制剂的任何其它操作。
[0134] 在本公开的又一实施方式中，所得到的纳米颗粒分散体通过以下操作而稳定：添加包括但不限于以下的聚合物：卡波姆、瓜尔胶、黄原胶、肉桂胶或其衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸-共-羟基乙酸(PLGA)及聚乙二醇(PEG)；任选地接着用包括但不限于以下的适合的碱来中和：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙基乙胺及氨乙基丙醇。
[0135] 本公开还涉及呈各种形式的制剂，例如像油剂、乳剂、洗剂、浆液、凝胶、软膏、泡沫剂、喷雾剂、糊剂、漱口剂、消毒剂、溶液或气雾剂。
[0136] 在本公开的一个实施方式中，本公开的抗微生物组合物被配制成凝胶的纳米制剂，其中所述凝胶为乳液凝胶。在本公开的另一实施方式中，抗微生物组合物被配制成乳剂的纳米制剂，其中所述乳剂为发乳。在本公开的又一实施方式中，抗微生物组合物被配制成凝胶的纳米制剂，其中所述凝胶为发胶。在本公开的又一实施方式中，抗微生物组合物被配制成洗发水的纳米制剂。在本公开的又一实施方式中，抗微生物组合物被配制成调理剂的纳米制剂。
[0137] 此外，本公开还涉及以如下方式配制所述组合物，其中制剂的粒度或小球尺寸在纳米级范围内。这类制剂也可被称为在本公开的范围内的纳米制剂。
[0138] 在本公开的一个实施方式中，所配制的组合物的粒度或小球尺寸在纳米级范围内，由此提供具有在约1nm至约10,000nm范围内的尺寸分布或粒度或小球尺寸的本公开的纳米制剂。在另一实施方式中，所述范围为约10nm至约1000nm。
[0139] 此外，在本公开中，以纳米颗粒或纳米小球形式的活性剂/试剂(抗微生物剂-抗细菌剂或抗真菌剂或抗病毒剂等)与其非纳米形式相比显示出与皮肤角质层(SC)的更强相互作用，从而促进药物更好的渗透穿过SC。这一事实总体上增加药物在表皮中的沉积，提供活性剂在表皮中的储藏，这将转化为在短时期内更多的真菌/细菌/病毒杀灭，从而得到改进的治疗效能。在100-900nm之间的颗粒或小球尺寸被认为对于在皮肤表皮中的极好保留是最佳的。
[0140] 本公开涉及一种用于治疗或预防头皮屑或任何皮肤相关感染的方法。
[0141] 参考以下的具体实施例能获得更完全的理解，提供实施例只是为了说明的目的而不是为了要限制本发明的范围。这些实施例形成为本发明的详细说明的一部分。
[0142] 实施例
[0143] 实施例1：酮康唑乳液凝胶纳米制剂(组合物A)的制备
[0144] 在本公开中，组合物A是呈乳液凝胶形式和纳米乳剂形式。
[0145] 用于制备酮康唑乳液凝胶的组合物如下表1中给出：
[0146] 表1
[0147]
[0148] 注释：qs＝适量
[0149] 用于制备酮康唑乳液凝胶纳米制剂的工序
[0150] (1)相A：将20mg酮康唑溶解于含有33mg月桂醇、33mg Sefsol 218、33mg硬脂醇聚醚2及33mg硬脂醇聚醚21的混合物中。将泊洛沙姆(65mg)添加至混合物中并将温度维持在约70-80℃。
[0151] (2)相B：水相含有30mg甘油且将温度维持在约70℃至约80℃。
[0152] (3)在搅拌(在约700rpm下)下将相(A)与相(B)均化并冷却至约35℃至约40℃的温度以获得相C。
[0153] (4)在约500rpm下搅拌的同时将香料和防腐剂添加至相3中以获得相D。
[0154] (5)将18％氢氧化钠添加至相D中以维持在约5.0至约6.0范围内的pH。
[0155] (6)测量在不同水稀释度下的pH、粘度和小球尺寸。
[0156] 原位纳米化出现在相A与相B均化的阶段中。
[0157] 小球尺寸的测量
[0158] 小球尺寸是通过Malvern Zetasizer使用动态光散射(DLS)技术来测量。其进一步通过透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)研究来证实。
[0159] 通过不同的技术发现酮康唑乳液凝胶纳米制剂(组合物A)的尺寸分布在约100nm至约500nm的范围内。这证实了油滴在凝胶制剂中的纳米分布。结果概述于下表2中，该表还比较了本公开的纳米制剂(组合物A)与酮康唑的市售非纳米制剂Nizoral。Zetasizer、TEM和SEM图像分别显示于图1A、1B和1C中。
[0160] 表2
[0161]
[0162] 实施例2：酮康唑乳液凝胶纳米制剂(组合物A)在离体猪皮模型上的保留研究以及与市售酮康唑(Nizoral)(非纳米)制剂的比较。
[0163] 此实施例比较了市售2％酮康唑乳剂对比在实施例1中所提及的本公开的2％酮康唑乳液凝胶纳米制剂(组合物A)的体外皮肤渗透速率和分布。实验使用固定在Franz池组装件上的新鲜猪皮进行。受体腔室填充有磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)，并且将皮肤表2
面固定在组装件的上部。皮肤在约32±1℃的温度下平衡1h。将制剂以约0.815mg/cm的剂量施用于皮肤表面并且将franz池的盖适当地夹在此的上部。每种制剂重复进行三次。
面固定在组装件的上部。皮肤在约32±1℃的温度下平衡1h。将制剂以约0.815mg/cm的剂量施用于皮肤表面并且将franz池的盖适当地夹在此的上部。每种制剂重复进行三次。
[0164] 在3小时和6小时之后，将扩散池拆除，用约50ml PBS缓冲液(pH约7.4)洗涤，2
接着用棉签擦抹四次以除去存在于皮肤表面上的乳剂。沉积到约4.9cm面积的皮肤表面上的药物通过约10ml甲醇使用均化处理约5min接着超声处理约10min来提取。最终，将样品离心并且过滤上清液并将每个样品的等分试样通过HPLC分析以获得在每个皮肤表面上的酮康唑含量。测定存在于全长皮肤区段中的酮康唑量(参见表3)。
接着用棉签擦抹四次以除去存在于皮肤表面上的乳剂。沉积到约4.9cm面积的皮肤表面上的药物通过约10ml甲醇使用均化处理约5min接着超声处理约10min来提取。最终，将样品离心并且过滤上清液并将每个样品的等分试样通过HPLC分析以获得在每个皮肤表面上的酮康唑含量。测定存在于全长皮肤区段中的酮康唑量(参见表3)。
[0165] 市售乳剂(非纳米)和本公开制剂(组合物A)的在猪皮(体外)中酮康唑沉积的结果(3小时和6小时停留时间)概述于表3中并描绘在图2中。
[0166] 表3
[0167]
[0168] 本文提供的结果表明在相似的实验条件下与市售非纳米制剂相比酮康唑乳液凝胶的纳米制剂(组合物A)更强的(3-4倍)皮肤渗透性质。更多的保留由此在医治真菌感染中产生更好的功效，这在以下实施例3中论证。
[0169] 实施例3：酮康唑乳液凝胶纳米制剂(组合物A)与市售制剂(非纳米)乳剂的体外生物功效比较研究
[0170] 在体外皮肤保留研究中，药物在皮肤表面上平衡约1小时，然后由约5ml CH3CN/缓冲液(8:2)使用均化处理约5min接着超声处理约10min来提取。最终，对样品进行离心；将上清液过滤并经受ZOI(抑制区)测定。
[0171] 在此测定中，将约100μl每个样品装载到划有糠秕马拉色氏霉菌菌株的SDA(沙氏葡萄糖琼脂)平板的约6mm直径孔中并将结果描绘在图3中。
[0172] 图3清楚地显示与市售乳剂相比存在于组合物A制剂中的沉积药物的ZOI更大。这进一步证明与非纳米制剂相比纳米制剂的生物活性更高，由此得到本公开的酮康唑乳液凝胶(组合物A)的增强的真菌杀灭。
[0173] 此外，与图3结合，表4描绘了非纳米乳剂和“本公开乳液凝胶”制剂从Franz测定处获得的在3h和6h药物与皮肤的接触时间之后沉积在皮肤中的药物的平均ZOI值以及各自的真菌杀灭功效。
[0174] 表4
[0175]
[0176]
[0177] 实施例4：吡罗克酮乙醇胺发乳纳米制剂(组合物B)的制备
[0178] 用于制备具有在纳米范围内的小球尺寸的吡罗克酮乙醇胺发乳制剂的组合物在下表5中提供：
[0179] 表5
[0180]
[0181] 用于制备具有在纳米范围内的小球尺寸的吡罗克酮乙醇胺发乳制剂的工序：
[0182] (1)添加相A的所有成分并在约70℃至约75℃范围内的温度下加热至熔融。添加吡罗克酮乙醇胺并且溶于油相中。
[0183] (2)将相B的所有成分混合并搅拌直到泊洛沙姆407开始溶解，然后也将相B在约70℃至约75℃范围内的温度下加热，并伴随连续搅拌(300-350RPM)。
[0184] (3)在约70℃的温度下将相A添加至相B中，并伴随连续搅拌(550RPM)。
[0185] (4)在室温下将相C的成分添加至预先形成的乳液中，并伴随连续搅拌(700-800RPM)。
[0186] (5)最终，添加卡波姆(相D)并由三乙醇胺中和并且继续搅拌(850RPM)直到制剂变得均匀一致。
[0187] 乳滴尺寸的测定
[0188] 乳液的平均液滴尺寸通过动态光散射(DLS)(Zetasizer,型号ZS90,Malvern Instruments,UK)来测定。观察到组合物B1的小球尺寸为约127nm，而组合物B2显示大约490nm的小球尺寸，分别如图4A和图4B中所示。
[0189] 实施例5：吡罗克酮乙醇胺发胶纳米制剂(组合物C)的制备
[0190] 用于制备具有在纳米范围内的小球尺寸的吡罗克酮乙醇胺发胶制剂的组合物在下表6中提供：
[0191] 表6
[0192]
[0193] 用于制备具有在纳米范围内的小球尺寸的吡罗克酮乙醇胺发胶制剂的工序：
[0194] (1)添加相A的所有成分并且在约600-700RPM的高搅拌速度下混合直到吡罗克酮乙醇胺溶于相A中(表面活性剂相)。
[0195] (2)将相B的所有成分混合并添加到相A中并且在约200-300RPM下搅拌直到获得均相。
[0196] (3)在连续搅拌下添加相C至以上均匀混合物中并且用三乙醇胺中和直到pH达到约5.5至约6.0。
[0197] (4)最终，添加聚乙烯吡咯烷酮K90并且在缓慢的RPM下混合直到其变得均匀混合。
[0198] 凝胶液滴尺寸的测定
[0199] 凝胶的平均液滴尺寸通过动态光散射(DLS)(Zetasizer,型号ZS90,Malvern Instruments,UK)来测定。观察到组合物C1的小球尺寸为约67.63nm，而组合物C2显示大约75.23nm的小球尺寸，分别如图5A和图5B中所示。
[0200] 实施例6：巯氧吡啶锌纳米颗粒(分散体1和2)的制备
[0201] 颗粒纳米化
[0202] 在搅拌下将所需量的巯氧吡啶锌(ZPT；平均粒度约5000nm)粉末逐份添加到1％多库酯钠的水溶液中。使所得的悬浮液在约1200巴至约1500巴的压力下通过高压均化器。将输出分散体收集在保持在冰浴中的烧杯中并且再循环约6-10次以得到具有适当大小颗粒(300nm至700nm)的分散体。
[0203] 尺寸分布和颗粒形态是通过ZetaSizer(来自Malvern Instruments的ZS-90)、扫描电子显微镜(SEM,Hitachi,S-3400N,Japan)、高分辨率透射电子显微术(HR-TEM,Tecnai2
GF20显微镜；FEI,Eindhoven,The Netherlands)来测定，如图6和7中所示。
GF20显微镜；FEI,Eindhoven,The Netherlands)来测定，如图6和7中所示。
[0204] 分散体稳定化
[0205] 所得的分散体通过添加卡波姆接着用氢氧化钠中和至约6.5至约7.0范围内的pH而稳定。
[0206] 实施例7：巯氧吡啶锌护发素纳米制剂(组合物D)的制备
[0207] 具有一种或多种纳米API(实施例6的巯氧吡啶锌)和由长度少于11的碳链构成的油组分(脂肪酸酯)的调理剂是按照表7中所示的组合物来设计和配制。
[0208] 表7
[0209]
[0210]
[0211] 制备方法：
[0212] (1)相A：将所需量的水添加到混合容器中并使用顶置式搅拌器缓慢搅拌(50-55rpm)。添加卡波姆到水中，然后缓慢添加约30％月桂基乙醚硫酸钠(SLES)的水溶液。然后通过添加氢氧化钠溶液中和混合物。
[0213] (2)相B：将相B的组分混合并且加热至熔融。将乳酸添加至得到的熔融混合物中以便中和。将相B在约60℃下伴随搅拌添加至相A中。在均匀混合之后，使混合物冷却至35℃至40℃。
[0214] (3)相C：向以上搅拌混合物中以在表7中所提及的相同顺序缓慢添加椰油酰胺基丙基甜菜碱、西曲氯铵、聚季铵-22、氨端聚二甲基硅氧烷乳液、决明胶羟丙基三甲基氯化铵、丙二醇和甘油并搅拌(50-100rpm)直到均匀混合。将巯氧吡啶锌微细颗粒悬浮液(ZPT FPS)或ZPT纳米颗粒(ZPT NP)分散体添加至搅拌混合物中，接着添加碳酸锌和二氧化钛。然后允许混合物冷却至室温。最终，添加芳樟醇、香料和防腐剂，并且搅拌混合物以便产生顺滑的均匀调理剂乳剂(约150-160rpm)。
[0215] 实施例8：基于纳米巯氧吡啶锌的洗发水制剂(组合物E)的制备
[0216] 具有一种或多种纳米API(实施例6的巯氧吡啶锌)和由长度少于11的碳链构成的油组分(脂肪酸酯)的洗发水制剂是按照表8中所示的组合物来设计和配制。
[0217] 表8
[0218]
[0219]
[0220] 制备方法：
[0221] (1)相A：将所需量的水添加到混合容器中并使用顶置式搅拌器缓慢搅拌(50-55rpm)。添加卡波姆到水中，然后缓慢添加约30％的月桂基硫酸铵(ALS)和月桂基乙醚硫酸钠(SLES)的水溶液的预混合物。由氢氧化钠溶液中和所述混合物。
[0222] (2)相B：将CMEA(椰油酰胺单乙醇酰胺)、薄荷醇和单辛酸丙二醇酯的混合物加热至熔融。在约60℃搅拌下将所得的熔融物立即倒入相A中。在相同的温度下搅拌约5min后，将其冷却至约35℃至约40℃。
[0223] (3)相C：将ZPT NP(或ZPT粉末作为对照)分散体添加至以上搅拌混合物中。然后，在搅拌下添加硫酸镁，接着添加氨端聚二甲基硅氧烷乳液和丙二醇，然后以如表8中所提及的相同顺序添加碳酸锌、椰油酰胺基丙基甜菜碱(30％水溶液)、决明胶羟丙基三甲基氯化铵和防腐剂。然后，将连续搅拌的混合物(150-160rpm)冷却至室温，接着添加香料。最终，用柠檬酸调节pH且由氯化钠调节粘度，并继续搅拌混合物以得到顺滑和闪亮的洗发水(最大速度约150-160rpm)。
[0224] 纳米ZPT分散体对比商用ZPT粉末的剂量反应曲线(使用抑制区)
[0225] 琼脂孔扩散法被用于运行抑制区(ZOI)测定。ZOI值对于具有不同扩散系数的化合物可变化。在研究中ZOI被用于评定API和/或制剂抑制微生物生长的效力。在不同的API浓度下测定的ZOI值可用于得出剂量-反应曲线(DRC)用于不同API/制剂的功效比较。
[0226] 方法：1-7×106cfu/ml的糠秕马拉色氏霉菌培养物被用于接种[补充有氯霉素(0.25mg/ml)、放线菌酮(0.04mg/ml)和橄榄油(2％)]的沙氏葡萄糖琼脂(SDA)平板。使用无菌吸管在琼脂板中产生大约6mm孔。这些孔补充有不同浓度(4-64μg/ml)的ZPT纳米颗粒和微米颗粒(商购)和/或对照(每个100μl)。然后在30±2℃下在CO2(5％)气氛下培养平板。在42小时或72小时之后获取读数。粒度(ZPT颗粒)对抗真菌活性的作用(使用抑制区研究测量)的一个实施例显示于图8中。
[0227] 从图8描绘的图可见，ZPT纳米颗粒当与天然呈微粒的商购的ZPT粉末相比时显示更强的生长抑制，由此展现本公开的纳米ZPT颗粒的增强的功效。
[0228] 实施例9：抗病毒阿昔洛韦乳剂纳米制剂(组合物F)的制备
[0229] 具有在纳米范围内的小球尺寸的抗病毒乳剂以如实施例4中所述的相似方式来制备。用于制备具有在纳米范围内的小球尺寸的阿昔洛韦乳剂制剂的组合物提供于下表9中：
[0230] 表9
[0231]
[0232]
[0233] 用于制备具有在纳米范围内的小球尺寸的抗病毒阿昔洛韦乳剂制剂的工序[0234] (1)添加相A的所有成分并在约70℃至约75℃范围内的温度下加热至熔融。添加阿昔洛韦并且溶于油相中。
[0235] (2)将相B的所有成分混合并搅拌直到泊洛沙姆407开始溶解，然后也将相B在约70℃至约75℃范围内的温度下加热，并伴随连续搅拌(300-350RPM)。
[0236] (3)在约70℃的温度下将相A添加至相B中，并伴随连续搅拌(550RPM)。
[0237] (4)在室温下将相C的成分添加到预先形成的乳液中，并伴随连续搅拌(700-800RPM)。
[0238] (5)最终，添加卡波姆(相D)并由三乙醇胺来中和并且继续搅拌(850RPM)直到制剂变得均匀一致。
[0239] 乳剂液滴尺寸的测定
[0240] 乳液的平均液滴尺寸通过动态光散射(DLS)(Zetasizer,型号ZS90,Malvern Instruments,UK)来测定。
[0241] 实施例10：抗病毒喷昔洛韦乳液凝胶纳米制剂(组合物G)的制备
[0242] 抗病毒喷昔洛韦乳液凝胶如实施例1中所述来制备。
[0243] 用于制备喷昔洛韦乳液凝胶的组合物如下表10中给出：
[0244] 表10
[0245]
[0246]
[0247] 用于制备喷昔洛韦乳液凝胶纳米制剂的工序
[0248] (1)相A：将10mg喷昔洛韦溶解于含有43mg月桂醇、33mg Sefsol 218、33mg硬脂醇聚醚2及33mg硬脂醇聚醚21的混合物中。将泊洛沙姆(65mg)添加到混合物中并将温度维持在约70-80℃。
[0249] (2)相B：水相含有30mg甘油并将温度维持在约70℃至约80℃。
[0250] (3)将相(A)与相(B)在搅拌(在约700rpm)下均化并冷却至约35℃至约40℃的温度以获得相C。
[0251] (4)将香料和防腐剂在约500rpm下搅拌的同时添加到相C中以获得相D。
[0252] (5)将18％氢氧化钠添加到相D中以维持在约5.0至约6.0范围内的pH。
[0253] (6)测量在不同水稀释度下的pH、粘度和小球尺寸。
[0254] 小球尺寸的测量
[0255] 小球尺寸是通过Malvern Zetasizer使用动态光散射(DLS)技术来测量。其进一步通过透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)研究来证实。
[0256] 实施例11：三氯生纳米颗粒(分散体X1和X2)的制备
[0257] 颗粒纳米化：
[0258] 在搅拌下将所需量的三氯生(TCN；平均粒度约6000nm)粉末逐份添加到1％多库酯钠的水溶液中。使所得的悬浮液在约1300巴至约1600巴的压力下通过高压均化器。将输出分散体收集在保持在冰浴中的烧杯中并且再循环约6-10次以得到具有适当大小颗粒(200nm至700nm)的分散体。尺寸分布通过ZetaSizer(来自Malvern Instruments的ZS-90)和扫描电子显微镜(SEM,Hitachi,S-3400N,Japan)来测定。
[0259] 分散体稳定化
[0260] 所得的分散体通过添加卡波姆接着用氢氧化钠中和至约6.0至约6.5范围内的pH而稳定。
[0261] 实施例12：三氯生通用抗微生物(抗细菌+抗真菌)乳剂纳米制剂(组合物G)的制备
[0262] 含有一种或多种三氯生的纳米API(实施例X)和油组分的乳剂是按照表11中所示的组成来设计和配制。
[0263] 表11
[0264]
[0265]
[0266] 制备方法：
[0267] (1)相A：将所需量的水添加到混合容器中并使用顶置式搅拌器缓慢搅拌(50-55rpm)。添加卡波姆至水中并搅拌约20-25min以便允许卡波姆膨胀。接着使用氢氧化钠溶液来中和。在搅拌条件下缓慢加热混合物以达到约65℃至70℃的温度。
[0268] (2)相B：将相B的组分混合并加热至熔融。在约65℃至70℃下搅拌的同时将相B添加至相A中。在均匀混合之后，使混合物冷却至35℃至40℃，并伴随在约200rpm下连续的搅拌。
[0269] (3)相C：向以上搅拌混合物中逐一连续添加相C的内容物(香料除外)，并且在约300-400rpm下搅拌所得混合物以确保均匀混合。然后允许混合物冷却至室温。最终，添加香料，并且搅拌混合物以便产生顺滑均匀的乳剂制剂(约300-400rpm)。
[0270] 实施例13：单辛酸丙二醇酯添加(小于C11脂肪酸酯)在对糠秕马拉色氏霉菌的巯氧吡啶锌活性上的效果
[0271] 显示了通过巯氧吡啶锌的体外时间-杀灭动力学的活性比较，使用简单的巯氧吡啶锌(Kopithione，Kumar Organic Products Ltd)对比其与不同浓度的单辛酸丙二醇酯(Capmul 908-P，Croda)的组合。(图9A和9B)
[0272] 时间-杀灭测定被用于评估单独或以组合形式的抗微生物剂的功效，并且结果有助于确立活性剂的施用剂量和/或时间。时间-杀灭测定被用于研究浓度依赖性和时间依赖性抗微生物作用。
[0273] 方法：将糠秕马拉色氏霉菌细胞以7×107个细胞/ml的接种浓度悬浮在沙氏葡萄糖肉汤(SDB)中。将细胞从新近生长(3-7天龄)的平板上取走并且使细胞悬液涡流以尽可能地除去细胞团块。无菌培养基补充有氯霉素(0.25mg/ml)、放线菌酮(0.04mg/ml)和橄榄油(2％)。然后培养基补充有适当浓度(使用SDB两倍连续稀释)的未修饰的巯氧吡啶锌API(10μg/ml和50μg/ml)，其中含有不同浓度的Capmul 908-P(0％、1％、3％、5％及9％)。将培养物在CO2培养箱中在34℃下在管式旋转器上培养。
[0274] 为了在不同时点下测量菌落形成单位(CFU)，将马拉色氏霉菌培养物的等分试样(50μl)用SDBT培养基(含有0.1％Triton X-100的SDB)连续稀释并且接种在SDA平板上。将所述平板在CO2培养箱中在34℃下培养3天。对活菌落计数并将其转换成CFU/ml。使用具有不同浓度的Capmul 908-P的巯氧吡啶锌粉末的时间杀灭研究结果显示于表12和
13中并绘制于图9A和9B中。
13中并绘制于图9A和9B中。
[0275] 测定结果表明巯氧吡啶锌对糠秕马拉色氏霉菌的抗微生物活性用提高浓度的单辛酸丙二醇酯(Capmul 908-P)得以加强。
[0276] 表12
[0277]
[0278] 表13
[0279]
[0280] 实施例14：具有C<11的纳米组合物和具有C>10的非纳米组合物的比较功效。
[0281] 为了证实本公开的功效，进行比较研究，其中离体猪皮模型用于展示真菌抑制。获取新切除的猪耳皮肤并且将10mg每种制剂在一段时间内施用于4cm的区域上。所施用的各种制剂如下：
[0282] a)具有C>10脂肪酸/酯的非纳米制剂。
[0283] b)具有C<11脂肪酸/酯的纳米制剂或本发明乳液凝胶制剂。
[0284] c)不含C<11脂肪酸或酯的纳米制剂。
[0285] 如图10用图表所示，结果显示与具有C>10FAs/酯的非纳米制剂相比通过含有10FAs/酯的“本发明乳液凝胶制剂”的高百分比的真菌抑制。此离体真菌测定进一步证明了C<11试剂添加到不含具有>C10FAs/酯的组分的纳米制剂中的重要性。
[0286] 这两个特征，即C11试剂的存在和不含C>10FAs/酯的组分的不存在，在配制含有2％酮康唑的有效局部抗真菌制剂中发挥了非常重要的作用。
[0287] 实施例15：用于痤疮治疗的具有贝西沙星的免洗型Emugel纳米组合物
[0288] 氟喹诺酮类是在治疗严重细菌感染中发挥重要作用的广谱抗菌素(有效用于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌)。面部或身体抗痤疮组合物如免洗型emugel系统描述如下：
[0289] 表14
[0290]
[0291] 制备方法：
[0292] 1)将相A成分在玻璃烧杯中混合在一起并加热至60-70℃。
[0293] 2)将相B成分在玻璃烧杯中混合在一起并加热至60-70℃。
[0294] 3)缓慢添加相A到相B中，并伴随在500rpm下连续的搅拌。
[0295] 4)将所得到的乳液冷却至40℃，并伴随在500rpm下连续的搅拌。
[0296] 5)将相C添加至乳液中，并伴随在700rpm下连续的搅拌。
[0297] 6)将相D混合在一起并添加至乳液中，并伴随在700rpm下连续的搅拌。
[0298] 7)最终，用相E来调节制剂的pH
[0299] 实施例16：用于痤疮治疗的具有贝西沙星-阿达帕林组合的免洗型Emugel组合物：
[0300] 面部或身体抗痤疮组合物如包含贝西沙星和阿达帕林的免洗型emugel系统描述如下：
[0301] 表15
[0302]
[0303] 制备方法：
[0304] 1)将相A成分在玻璃烧杯中混合在一起并加热至60-70℃。
[0305] 2)将相B成分在玻璃烧杯中混合在一起并加热至60-70℃。
[0306] 3)添加相A到相B中，并伴随在500rpm下连续的搅拌。
[0307] 4)将所得到的乳液冷却至40℃，并伴随在500rpm下连续的搅拌。
[0308] 5)将相C成分混合在一起并添加至乳液中，并伴随在700rpm下连续的搅拌。
[0309] 6)最终，用相D来调节制剂的pH
[0310] 实施例17：酮康唑和吡罗克酮乙醇胺的组合
[0311] 具有酮康唑和吡罗克酮乙醇胺的组合的组合物描述在下表中：
[0312] 表16
[0313]
[0314] 制备方法：
[0315] 1)相A：将20mg酮康唑和1.0mg吡罗克酮乙醇胺溶解于含有33mg月桂醇、33mg Capryol 90、33mg硬脂醇聚醚2及33mg硬脂醇聚醚21的混合物中。将泊洛沙姆(70mg)添加到混合物中并将温度维持在约70-80℃。
[0316] 2)相B：水相含有30mg丙二醇并将温度维持在约70℃至约80℃。
[0317] 3)将相(A)与相(B)在搅拌(在约700rpm)下均化并冷却至约35℃至40℃的温度以获得相(C)。
[0318] 4)将抗氧化剂和防腐剂在约500rpm下搅拌混合物的同时添加到相(C)中以获得相(D)。
[0319] 5)将柠檬酸添加到相(D)中以维持在约5.0-6.0范围内的pH。
[0320] 实施例18：酮康唑(KTZ)与水杨酸的组合
[0321] 具有酮康唑与水杨酸的组合的组合物描述在下表中：
[0322] 表17
[0323]
[0324]
[0325] 制备方法：
[0326] 1)相A：将20mg酮康唑和5.0mg水杨酸溶解于含有33mg月桂醇、33mg Capryol90、33mg硬脂醇聚醚2及33mg硬脂醇聚醚21的混合物中。将泊洛沙姆(70mg)添加到混合物中并将温度维持在约70-80℃。
[0327] 2)相B：水相含有30mg丙二醇并将温度维持在约70℃至80℃。
[0328] 3)将相(A)与相(B)在约700rpm下搅拌混合物的同时均化并冷却至约35℃-40℃的温度以获得相(C)。
[0329] 4)将抗氧化剂和防腐剂在约500rpm下搅拌的同时添加到相(3)中以获得相(D)。
[0330] 5)将氢氧化钠添加到相(D)中以维持在约5.0至约6.0范围内的pH。
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