人类健康受多种微生物有机体的影响。人类或其它哺乳动物被这些微 生物感染通常会引发多种疾病和失调。由于近来发生的食物中毒、链球菌 感染等次数的增加，公众对上述污染的意识已得到了提高。因此，医学界 一直努力劝说市民洗涤任何通常与被感染表面如身体器官(如洗手)、食 物(如未煮过的肉、蔬菜、水果等)、烹饪用具、烹饪表面(如台面、洗 碗池等)接触的区域。已发现，在从人类皮肤以及其它表面上除去致病微 生物的尝试中，上述方法是重要的。
在哺乳动物皮肤上发现的微生物类型包括病毒、细菌和真菌。通常， 滤过性病原体学认为，鼻病毒、流行性感冒病毒和腺病毒最有可能是与造 成呼吸道疾病最相关的病毒。具体地讲，据信鼻病毒是造成感冒的主要原 因。鼻病毒是小核糖核酸病毒家族的成员。由此，它们被称为“裸病 毒”，因为它们不具有外膜。已知，上述小核糖核酸病毒难以通过常用的 方法如季铵化合物而失活。
鼻病毒感染可通过被病毒污染的呼吸道分泌物而在人群中传播。有证 据表明，传播的主要模式是经由直接接触，与吸入空气中传播的病毒颗粒 相反。已证实，病人倾向于污染他们的手和环境物体。鼻病毒有40％至 90％来自患感冒者的手，有6％至15％来自多种物体。鼻病毒在许多环 境表面上显示可在污染后有效存活若干小时，并且如果刚被污染的手指接 着被用于揉眼睛或触摸鼻黏膜，则感染易于通过手指与手指的接触，以及 通过手指与被污染环境表面的接触来传播。
由于大部分鼻病毒感冒是通过直接接触由感染了病毒的手或物体传播 的，因此有可能通过使手或表面上的病毒失活来降低患感染的可能性。已 显示，常见的家用苯酚/醇消毒剂可有效地对被污染的环境表面进行消 毒，但其不具有残留杀病毒功效。洗手在对被污染的手指进行消毒方面是 高度有效的，但同样存在不具有残留活性的问题。
这些缺点为改善对鼻病毒具有残留活性的杀病毒技术提供了显著的机 会。
已发现，碘是有效的抗病毒剂，并可在皮肤上提供残留抗鼻病毒活 性。在实验引发和自然感冒传播的研究中，与安慰剂使用者相比，使用碘 产品的受试者显著较少患感冒。这表明，在阻断鼻病毒感染传播方面，碘 是长期有效的。因此，发展可递送即时和残留抗病毒活性的洗手产品、洗 剂或洗涤剂(无碘所附带的颜色或气味不利因素)可有效地减少感冒状况 的发生。同样，显示具有抗病毒活性的局部用产品可有效地预防和/或治 疗由其它病毒如腺病毒、轮状病毒、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病 毒、副流感病毒、肠道病毒、流行性感冒病毒等所引起的病毒诱导性疾 病。
上述组合物的实施例可见于WO 01/28338、US4,975,217和WO 01/28556中。当使用时，这些组合物典型提供卓越的抗微生物活性。然 而，上述局部用产品典型存在其它缺点，因为在它们将典型消费者的手弄 干时，它们在手上留下粘稠、胶粘或可察觉的残留物，或它们需要用水冲 洗来除去任何残留物，并且典型无法充分覆盖消费者的手以足以提供充分 的清洁效果，而无需使用过量组合物。因此，仍需要提供包含抗微生物组 合物的装置，所述组合物可克服这些缺点，并且在使用时另外具有轻便 性、使用经济性和优异的覆盖率。
发明概述
本发明提供了一种用于向使用者的手递送抗微生物组合物的装置，所 述装置包括：
i)液体抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种焦谷氨酸衍生 物和约10％至小于40％的挥发性溶剂；
ii)包含所述液体抗微生物组合物的贮存器；和
iii)与贮存器流体连通以用于将所述抗微生物组合物以泡沫形式分 配的部件。
本发明还涉及提供套盒和使用方法。本发明装置向使用者提供了抗微 生物泡沫，所述泡沫无需用水洗去，因此可用由于任何地方。所述泡沫还 具有使用经济性，能够以少量待使用的抗微生物组合物来提供其体积充分 大于用于形成它的液体体积的泡沫，因此可提供更好的覆盖率以及更高的 清洁度。此外，泡沫的使用能够减少留在被清洁表面如使用者的手上的残 余物。
本发明还提供对使用者的手进行消毒的方法，所述方法包括以下步 骤：
i.从如前述任一项权利要求所述的装置中，将液体抗微生物组合 物分配到使用者的一只或两只手上；
ii.使用者双手揉搓以使泡沫基本分散在手面上；
iii.使用者双手持续揉搓足够长的一段时间以使泡沫消散，使得基 本上无液体残余物保留在所述使用者的手上。
本发明还提供用于对使用者的手进行消毒的套盒，所述套盒包括：
i.被包装的抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种焦谷氨酸 衍生物；
ii.包含所述液体抗微生物组合物的贮存器；和
iii.与贮存器流体连通以用于将所述抗微生物组合物以泡沫形式分 配的部件。
发明详述
本发明涉及提供一种用于向使用者的手递送抗微生物组合物的装置以 及它的使用，所述装置包括：
i.液体抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种焦谷氨酸衍生 物和约10％至小于40％的挥发性溶剂；
ii.包含所述液体抗微生物组合物的贮存器；和
iii.与贮存器流体连通以用于将所述抗微生物组合物以泡沫形式分 配的部件。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种套盒，所述套盒包括：
i.被包装的抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种焦谷氨酸 衍生物；
ii.适宜包含为溶液形式的所述抗微生物组合物的贮存器；和
iii.与贮存器流体连通以用于将所述抗微生物组合物以泡沫形式分 配的部件。
本文所用的“抗微生物”包括具有即时和残留功效的抗病毒活性物 质、抗微生物活性物质、杀真菌活性物质。
本文所用的“残留抗病毒功效”是指在角质组织(如皮肤)或其它表 面上留有残余物或赋予一定环境，其在施用后一段时间内仍有效，并可提 供显著的抗病毒(对鼻病毒具有专一抗性)活性。优选地，本文所述的组 合物显示具有残留抗病毒功效，以使致病病毒如鼻病毒减少量在约0.5 小时，更优选约1小时，并且最优选约3小时内保持为log 1.0，优选 log 1.5，并且更优选log 2.0。用于测定残留抗病毒功效的方法论述于 下文“分析方法”部分中。
本文所用的“残留抗菌功效”是指在角质组织(如皮肤)或其它表面 上留有残余物或赋予一定环境，其保持有效，并可提供显著的抗菌(对过 路革兰氏阳性和阴性生物体具有专一抗性)活性。优选地，本文所述的组 合物显示具有残留抗菌功效，以使细菌如大肠杆菌减少量在约0.5小 时，更优选约1小时，并且最优选约3小时内保持为log 1.0，优选 log 1.5，并且更优选log 2.0。
本文所用的“安全有效量”是指化合物、组分或组合物(适用的话) 的量足以显著产生积极效果(如干燥皮肤外观、皮肤脱屑等的改善)，但 又足够低，以避免严重的副作用(如不适当的毒性或过敏性反应)，即在 可靠的医学判断范围内，提供合理的效险比。
除非另外指明，本文所用的所有百分比和比率均以重量为基础计算。 除非另外指明，所有百分比均基于总组合物计算。
所有摩尔重量均为重均分子量，并且以克每摩尔为单位给出。
除非另外指明，所有成分含量均涉及该成分的活性物质含量，并且不 将存在于市售源中的溶剂、副产物或其它杂质计算在内。
除非另外指明，所有测量均在约为25℃的环境室温下进行。
抗微生物组合物
依照本发明的第一实施方案，所述装置包含抗微生物组合物。当用于 本发明装置中时，所述抗微生物组合物优选为液体组合物。当用于套盒形 式中时，所述抗微生物组合物可以任何适宜的形式包装，如液体，或固 体，所述固体随后在用于所述装置中之前溶于溶剂(如水)中。优选地， 两个实施方案中的抗微生物组合物均为液体。
本发明抗微生物组合物包含安全有效量的焦谷氨酸衍生物。本文所用 的焦谷氨酸衍生物统指其立体异构体和互变异构体。焦谷氨酸还称为吡咯 烷酮羧酸，其具有两个立体异构体(D和L)，并且每个均优选用于本 文。焦谷氨酸的D立体异构体还可命名为以下名称：D-脯氨酸、5-氧代- (+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(+)-焦谷氨酸、(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、5-氧 代-D-脯氨酸、D-2-吡咯烷酮-5-羧酸、D-焦谷氨酸，D-四氢吡咯酮羧酸和 D吡咯烷酮羧酸。
焦谷氨酸的L立体异构体还可命名为以下名称：L-脯氨酸、5-氧代- (-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(-)-焦谷氨酸、(5S)-2-氧代吡咯烷-5-羧酸、 (S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(S)-5-氧代-2- 吡咯烷羧酸、(S)-焦谷氨酸，2-L-吡咯烷酮-5-羧酸、2-四氢吡咯酮-5-羧 酸、5-羧基-2-四氢吡咯酮、5-氧代-L-脯氨酸、5-氧代脯氨酸、5-四氢吡 咯酮-2-羧酸、广谷氨酸、麸氨酸、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸、L-5-羧基-2- 四氢吡咯酮、L-5-氧代-2-吡咯烷羧酸、L-5-氧代脯氨酸、L-谷氨酸、 γ-内酰胺、L-广谷氨酸、L-麸氨酸、L-焦谷氨酸、L-四氢吡咯酮羧酸、 L-吡咯烷酮羧酸、氧代脯氨酸、PCA、氧脯氨酸、焦谷氨酸、四氢吡咯酮 羧酸、吡咯烷酮-5-羧酸和吡咯烷酮羧酸。
焦谷氨酸的DL形式(D和L立体异构体的混合物)可命名为以下 名称：DL-脯氨酸、5-氧代-(.+-.)-2-吡咯烷酮-5-羧酸、(.+-.)-焦谷 氨酸、5-氧代-DL-脯氨酸、DL-2-四氢吡咯酮-5-羧酸、DL-2-吡咯烷酮-5- 羧酸、DL-焦谷氨酸盐、DL-焦谷氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸和氧代脯氨酸。 DL形式还可以商品名Ajidew A 100商购获得。
上面所列的某些立体异构体市售于UCIB，France via Barnet Products Corp.，New Jersey。上述化合物以商品名如Cuivridone(Cu- PCA)和L-FER Pidolate(Fe-PCA)以及Pidolidone出售。
本发明组合物优选包含按所述组合物的重量计约0.01％至约10％， 更优选约0.1％至约10％，甚至更优选约0.25％至约8％，并且最优选约 1％至约5％的焦谷氨酸。
本发明抗微生物组合物还包含辅酸物质。这些物质有助于使组合物的 低pH保持稳定，从而增加其抗微生物功效。优选地，本文组合物还包含 有机酸。适用于本文的有机酸包括琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、以 及它们的混合物。优选地，在使用有机酸作为辅酸物质的情况下，所述有 机酸包括琥珀酸。本文组合物优选包含按所述组合物的重量计约0.1％至 约10％，更优选约0.1％至约5％的辅酸。
本发明抗微生物组合物优选包含液体载体物质。优选的液体载体物质 为含水溶剂、挥发性溶剂、或它们的混合物。优选的含水溶剂包括水。当 含有时，水在本发明抗微生物组合物中的含量按所述组合物的重量计为 10％至90％，优选30％至80％。
本发明抗微生物组合物包含挥发性溶剂。优选的挥发性溶剂包括直链 和支链的C1至C6一元醇或它们的混合物，更优选乙醇。本发明抗微生 物组合物优选包含挥发性溶剂。这有利地使组合物能够具有基本的抗微生 物功效，并且还使其能够从其所施用的表面上快速蒸发，留有少量残余物 或基本上无残余物。已发现，上述组合物可用于清洁手和其它表面，而无 需用水淋洗，因此可用于任何地方。所述挥发性溶剂的含量为约10％至 小于40％，更优选约10％至约25％。本文组合物需要具有以上含量的挥 发性溶剂如乙醇，以提供改善的即时抗微生物活性。然而，如果挥发性溶 剂含量为40％以及40％以上，则挥发性溶剂趋于削弱由本发明装置所产 生的泡沫的结构，从而减少产品所能够覆盖的面积。不受理论的束缚，据 信挥发性溶剂含量高于本文受权利要求书保护的那些含量，会通过降低液 体组合物的表面张力来削弱泡沫组合物的结构。
为使抗微生物组合物提供大量的泡沫，并且还可对使用者的手或其它 表面提供有效的清洁，所述抗微生物组合物优选包含表面活性剂。适宜的 表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性 剂、两性离子表面活性剂、或它们的混合物，优选阴离子表面活性剂、非 离子表面活性剂、或它们的混合物，更优选阴离子表面活性剂。本文抗微 生物组合物优选包含0.1％至25％的表面活性剂。
阴离子起泡表面活性剂的非限制性实施例包括选自由下列那些物质组 成的组：烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐、硫酸化单酸甘油酯、磺化烯烃、烷 基芳基磺酸盐、伯链烷或仲链烷磺酸盐、琥珀酸烷基酯磺酸盐、酰基牛磺 酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、烷基甘油基醚磺酸盐、磺化甲基酯、磺化脂肪 酸、烷基磷酸盐、酰基谷氨酸盐、烷基磺基乙酸盐、酰化肽、烷基醚羧酸 盐、酰基乳酸盐、含氟阴离子表面活性剂、或它们的混合物。阴离子表面 活性剂的混合物可有效地用于本发明中。优选可用于抗微生物组合物中的 阴离子表面活性剂包括烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐。这些物质具有代表性 化学式R1O-SO3M和R1(CH2H4O)x-O-SO3M，其中R1为具有约8至约 24个碳原子的饱和或不饱和的、支化或未支化的烷基，x为1至10， 并且M为水溶性阳离子，如铵、钠、钾、镁、三乙醇胺、二乙醇胺和单 乙醇胺。通过使用三氧化硫或其它已知的硫酸化技术，对一元醇(具有约 8至约24个碳原子)进行硫酸化，可典型制备烷基硫酸盐。由环氧乙烷 和一元醇(具有约8至约24个碳原子)缩合并随后硫酸化的产物，可 典型制备烷基醚硫酸盐。非限制性实施例包括月桂基硫酸铵、月桂基硫酸 钠，优选月桂基硫酸铵。本发明组合物优选包含按所述组合物的重量计约 0.1％至约10％，更优选约0.1％至约5％的阴离子表面活性剂。
本文抗微生物组合物优选还包含非离子表面活性剂。非离子表面活性 剂可用于本发明以提供良好的起泡特性，并且能够使水杨酸衍生物溶解。 适用于本文的非离子表面活性剂的非限制性实施例包括乙氧基化醇，如以 商品名Arlasolve 200购自Uniqema(ICI Surfactants)的聚氧联乙氧 基化异十六烷基醚。
优选地，本发明抗微生物组合物被缓冲至具有约2至约5的pH。 不受理论的束缚，据信当所述组合物存在于低pH下时，可增强本文组合 物的杀病毒/阻止病毒生长的特性。据信，低pH使病毒囊质子化，从而 使病毒失活，并防止感染。
本发明抗微生物组合物优选包含总计30％或更少的非挥发性成分。 上述成分包括上文所提及的那些成分，如水杨酸衍生物、PCA衍生物、表 面活性剂等，并且还包括任选的非挥发性成分，如本领域的技术人员已知 的润湿剂、防腐剂、润肤剂、染料、芳香剂、防晒剂等。上述非挥发性成 分的含量按所述组合物的重量计更优选为10％或更低。不受理论的束 缚，据信通过限制抗微生物组合物中非挥发性组分的含量可最大程度地减 少留在使用者手上的残余物，以使其几乎感觉不到，因此不需要洗手。本 发明组合物优选为免洗型产品。本文所用的“免洗型”是指可施用到消费 者皮肤上并在施用后留下与皮肤接触的产品。本文的免洗型产品不需要用 水洗去，或用薄纸或其它器具除去。
本发明还涉及泡沫形式的抗微生物组合物，所述组合物适于从依照本 发明的装置中分配并具有小于0.4g/cm3，优选小于0.3g/cm3，更优选小 于0.2g/cm3的密度。
起泡装置
依照本发明优选的实施方案，用于递送抗微生物组合物的装置包括贮 存器和用于将抗微生物组合物分配为泡沫或使组合物起泡的部件。本文所 用的“泡沫”和“使组合物起泡”是指其中液体或凝胶与气体如气溶胶推 进剂或环境空气混合以形成半结构化组合物的组合物或在液体或凝胶基质 中包含所捕获气泡的团块。
本文装置包括适于在运输和使用期间容纳和储存抗微生物组合物的贮 存器。上述贮存器可通过部件如螺纹、插销、铰链、扣钩或其它上述适宜 部件，易松开地连接到分配设备上，或整合模制到其上。所述贮存器可包 括刚性主体，或可供选择地由非刚性主体构成，以使在使用期间所述贮存 器自身可皱缩。可使用任何适宜的材料来制成贮存器。适宜的非限制性实 施例包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯 (PP)、或它们的混合物。
用于分配抗微生物组合物的设备包括与其中储存了抗微生物组合物的 贮存器流体连通的出口，通过所述出口可将抗微生物组合物挤出供我们使 用，并且所述设备可包括泵、挤压瓶、气溶胶、或其它本领域技术人员已 知的上述类似设备。用于分配的设备应使得使用者能够通过操作分配设备 来分配抗微生物组合物。例如，通过按压泵的顶部来操作非气溶胶泵以促 使抗微生物组合物排出，或可供选择地使用气溶胶，按压阀门以使加压容 器中的推进剂气体将抗微生物组合物驱出。用于分配的设备优选包括泵， 更优选包括非气溶胶泵式喷雾器。
依照本发明的设备还包括用于在分配前或分配期间使所述抗微生物组 合物与气体混合以形成泡沫的部件。优选地，用于混合的部件以至少1∶1 (抗微生物组合物∶气体)，优选1∶1至1∶30，更优选1∶5至1∶15的 体积比率来混合抗微生物组合物和气体。所述气体优选由环境空气、推进 剂气体或它们的混合物构成。
适用于将所述抗微生物制剂分配为泡沫的部件的非限制性实施例描述 于US6053364、EP835500A1、EP613728A1和WO 04/078359A1中。简单 地说，用于分配气-液混合物，具体地讲为泡沫的设备包括一个操作单 元，所述单元包括至少一个气泵和一个液泵，所述泵基本上是同心的，并 且每个泵包括一个在其中配有可替换活塞的活塞室，而且每个泵包括一个 入口和一个排放口，并且存在用于操作两个泵的操作组件，所述操作组件 与液泵活塞整合，并且其中包括与出口连接的流出槽，所述槽可与泵排放 口连接，而且在气泵和液泵入口和排放口中存在关闭阀，所述关闭阀使其 能够将气体或液体分别吸到适宜的活塞室中，并将这些流体分配到流出槽 中，当吸取气体或液体时，流出槽与相应泵之间的连接被阻断，并且所述 气泵包括具有双重作用的关闭阀，其可关闭通往气泵的气体入口，并可关 闭自气泵通出的气体排放口。
本发明装置可作为套盒提供，所述套盒包括：
i.被包装的抗微生物组合物，所述组合物包含至少一种焦谷氨酸 衍生物；
ii.包含所述液体抗微生物组合物的贮存器；和
iii.与贮存器流体连通以用于将所述抗微生物组合物以泡沫形式分 配的部件。
可在清洁使用者手的方法中使用本发明的装置和套盒，所述方法包括 以下步骤：
i.从如本文所述的装置中，将液体抗微生物组合物分配到使用者 的一只或两只手上；
ii.使用者双手揉搓以使泡沫基本分散在手面上；和
iii.使用者双手持续揉搓足够长的一段时间以使泡沫消散，使得基 本上无液体残余物保留在所述使用者的手上。
实施例
以下是可被包装到依照本发明装置包装中的组合物的非限制性实施 例，以下抗微生物组合物均被包装到购自Airspray的F2-Finger Pump Foamer(编号F2-L11)中。当被操作时，此包装可按与空气1∶10的比 率分配约0.8mL的组合物，以提供具有约0.1g/cm3密度的泡沫。所述组 合物是有效的手用杀菌剂并具有即时和残留的抗菌和阻止病毒生长活性。 在手持续揉搓且挥发性溶剂蒸发后，基本上很少或没有残余物残留在手 上。   成分   实施例1   实施例2   实施例3   乙醇   20％   25   15％   琥珀酸   1％   ＜0.5   2％   PCA   3.5％   3％   4)   月桂基硫酸铵   1％   2％   4)   Arlasolve 2001   1％   -   ＜0.5   椰油酰胺丙基甜菜碱   -   1％   ＜0.5   丙二醇   -   5％   -   水   适量至100％   适量至100％   适量至100％
1POE(20)异十六烷基醚，购自Uniqema。