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三唑并吡啶类化合物

阅读：904发布：2020-08-23

专利汇可以提供三唑并吡啶类化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的三唑并吡啶化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如在 说明书 中和在 权利要求 书中所给出，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制备 治疗 或 预防 疾病 的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。，下面是三唑并吡啶类化合物专利的具体信息内容。

1.通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
1
R 代表苯基或吡啶基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 6
R-(C1-C6- 烷 氧 基 )-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)
6 7 6 7 6 6 7 6 6 6
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
6
R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R ；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q1代表选自以下的基团：N、CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤代；
Q2代表选自以下的基团：N、CH、CR5b；
Q3代表选自以下的基团：N、CH、CR5b；
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R5b代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 7 7
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR 、-N(R)C(=O)NR R、-NRR 、-NRR 、-C(=O)N(H)
8 8 7 8 8 8 8 7 8
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
8 8 7 8 7 8 8 8 7 8
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 8 8 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
3
R 代表氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-链烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-链烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
4
R 代表氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-链烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-链烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
5
R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 8 8 8 7
基)-O-、芳基 -、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)
8 8 7 7 8 7 8 7 8 8 7 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、
8 8 8 7 8 8 8 7
R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)
8 7 8 8 8 7 8 7 7
S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)
8 8 7
R、-N=S(=O)(R)R ；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n、m、p彼此独立地代表0、1、2或3的整数；
且
q代表0、1、2或3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 7 6
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；
3
R 代表氢原子、卤素-、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-；
4
R 代表氢原子、卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-；
5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、
8
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-O-、R-S-、R-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
8 8 8 8 7
卤 代 -C1-C6- 烷 氧 基 -、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)
8 8 7 7 7 8 8 7 8 8 7 8
R、-NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
1
Q 代表选自以下的基团：CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤素；
2 5c
Q 代表选自以下的基团：N、CH、C-R ，
5c
其中R 选自：
7 7 7
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)
8 8 7 8 8 7 8
N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
3 5c
Q 代表选自以下的基团：N、CH、C-R ，
5c
其中R 选自：
7 7 7
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)
8 8 7 8 8 7 8
N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
6
R 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
n代表0、1或2的整数；
q代表0、1或2的整数。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
3 4
R 和R 代表氢原子；
1
Q 代表CH；
2
Q 代表CH；
3
Q 代表CH或N；
5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
8 7 8 8
卤素-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 7 8
NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6-环烷基) 或-(CH2)q-芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-；
n代表0、1或2的整数；
q代表1或2的整数。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
6
R 代表选自以下的基团：
-CH2-(C3-C6-环烷基) 或-CH2-芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
n代表0或1的整数；
q代表1的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-{2-[(4-氰基-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-乙氧基-4-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯
基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-乙氧基乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-丙氧基苯甲酰胺，
3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-异丙氧基苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-(2-乙氧基乙基)-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
4-{2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-叔丁基-3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-(2-{[4-(二甲 基氨基 )-2-甲基苯 基]氨基}[1,2,4] 三唑并[1,5-a] 吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯甲酰胺，
2-氯-N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-乙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-{4-[(3-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-2-甲基-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
2-(2,4-二氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(2,4-二氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-氟乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(3-氟丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-(2-{[5-氟-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-{[5-氟-2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[4-(叔丁基氨磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-{2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯
基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基亚磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-(2-氟乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N,N,3-三甲基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-乙基-5-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺，
5-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
N-[4-(2-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氯苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(3-氟丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-(2-{[4-(叔丁基氨磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(丙烷-2-基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二 氟 甲 氧 基)-4- 氟 苯 基 ]氨 基}[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)-3-甲基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-{2-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氯苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺，
N-(4-甲基苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-甲基苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(2,4-二氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(S-甲基磺亚胺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
和
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
6.制备根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(5)的中间体化合物：
1 3 4 5
其中R、R、R 和R 如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，与通式(5a)的芳基卤反应：
2
其中R 如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且Y代表离去基团，诸如卤素原子或三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基，
从而提供通式(I)的化合物：
1 2 3 4 5
其中R、R、R、R 和R 如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
7.制备根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(7)的中间体化合物：
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且R是-NH2取代基所键合的芳基，
与以下通式的化合物反应：
1b 6 6 7 6 6
其中R 是-C(=O)R、-C(=O)NRR、-S(=O)R、-S(=O)2R，且X是合适的官能团，由此
1b 1b 1a
R -X化合物(7a)的R 可经由偶联反应如酰胺偶联反应偶联至与化合物(7)的芳基R 键
1a
合的-NH2取代基上，从而用所述R 替代所述X，
从而提供通式(I)的化合物：
1 2 3 4 5
其中R、R、R、R 和R 如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
8.用于治疗或预防疾病的根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
10.药物组合，其包含：
一种或多种根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物；
和
一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃博霉素，诸如伊沙匹隆、帕土匹龙或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；
长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；阿糖胞苷；
2-氯-2´-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗-雄激素，诸如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，诸如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于预防或治疗疾病的用途。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。
13.根据权利要求8、11或12所述的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1介导的疾病，更特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的转移瘤。
14.通式(5)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义。
15.通式(7)的化合物：
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如在权利要求1-5中任一项中关于通式(I)的化合物所定义，且R是-NH2取代基所键合的芳基。
16.根据权利要求14所述的通式(5)的化合物用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物的用途。
17.根据权利要求15所述的通式(7)的化合物用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物的用途。

说明书全文

三唑并吡啶类化合物

[0001] 本发明涉及如在本文中定义和描述的通式(I)的三唑并吡啶化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制备治
疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

背景技术

[0002] 本发明涉及抑制Mps-1（单极纺锤体1）激酶（也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK）的化合物。Mps-1是双重特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点（也称作纺锤体检验点，
纺锤体组装检验点）的活化中起关键作用，从而确保在有丝分裂过程中适当的染色体分离
[Abrieu A等人, Cell, 2001, 106, 83-93]。每个分裂细胞必须确保将复制的染色体等分
至两个子细胞中。进入有丝分裂后，染色体在其动粒处连接至纺锤体的微管。有丝分裂检
验点是监督机制，只要存在未连接的动粒其即为活性的，并且其防止有丝分裂细胞进入分
裂后期并从而完成未连接的染色体的细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ, Biochemica
et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A和Salmon ED, Nat Rev Mol
Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦所有动粒均以正确的两性（即双极的）形式与有丝分
裂纺锤体连接，所述检验点被满足，所述细胞进入分裂后期并继续进行有丝分裂。有丝分裂
检验点由许多重要蛋白质的复杂网络组成，所述蛋白质包括MAD（有丝分裂抑制缺陷蛋白，
MAD1-3）和Bub（苯并咪唑出芽抑制解除蛋白(budding uninhibited by benzoimidazole)，
Bub1-3）家族的成员，动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其它组分，这些蛋白中的许多蛋
白在增殖的细胞(例如，癌细胞）和组织中过度表达[Yuan B等人, Clinical Cancer
Research, 2006, 12, 405-10]。Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号传导中的重要作用
已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂显示[Jelluma N等人, PLos
ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH等人, Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK
等人, Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M等人, EMBO Reports, 2005,
6, 866-72]。
[0003] 存在足够证据将减少的但不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生相联系[Weaver BA和Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW,
Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相反，已认识到有丝分裂检验点
的完全抑制可导致严重的染色体错分离和诱导肿瘤细胞的凋亡[Kops GJ等人, Nature
Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M和Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5,
159-63; Schmidt M和Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。因
此，通过Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其它组分的药理学抑制废除有丝分裂检验点代表
了一种用于治疗包括诸如癌和肉瘤的实体瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤在内的增生性障碍或
与不受控制的细胞增殖有关的其它障碍的新方法。
[0004] 现有技术已公开了显示出对Mps-1激酶的抑制作用的不同化合物：WO 2009/024824 A1公开了2-苯胺基嘌呤-8-酮作为Mps-1抑制剂用于治疗增生性障
碍。WO 2010/124826 A1公开了取代的咪唑并喹喔啉化合物作为Mps-1激酶或TTK的抑制
剂。WO 2011/026579 A1公开了取代的氨基喹喔啉作为Mps-1抑制剂。
[0005] 已公开了用于治疗或预防不同疾病的取代的三唑并吡啶(triazopyridine)化合物：
WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) 涉及作为激酶抑制剂（尤其是ITK或PI3K
的抑制剂）的三唑衍生物，其用于治疗或预防免疫性、炎性或变应性障碍。所述三唑衍生物
被例举为具有在2位的酰胺、脲、氨基甲酸酯(carbamate)或脂族胺取代基。
[0006] WO 2009/010530 A1公开了双环杂芳基化合物及其作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶的用途。连同其它化合物，还提及了取代的三唑并吡啶。
[0007] WO 2009/027283 A1公开了三唑并吡啶化合物及其作为ASK（凋亡信号调节激酶）抑制剂用于治疗自身免疫疾病和神经变性疾病的用途。
[0008] WO 2009/047514 A1(Cancer Research Technology Limited) 涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶和[1,2,4]-三唑并-[1,5-c]-嘧啶化
合物，并且涉及治疗由AXL受体酪氨酸激酶介导的、通过抑制AXL受体酪氨酸激酶功能等而
改善的疾病和病症，包括增生性病症如癌症等。所述化合物被例举为在所述化合物的5位
具有取代基并且在2位具有取代基。
[0009] WO 2010/092041 A1(Fovea Pharmaceuticals SA)涉及可用作选择性激酶抑制剂的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶类化合物，涉及制备所述化合物的方法和治疗或改善激
酶介导的障碍的方法。
[0010] 但是，以上所述的现有技术的状况未描述如本文所描述和在权利要求书中定义的、并且在本文中被称作“本发明的化合物”的本发明通式(I)的三唑并吡啶化合物，或其
立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或它们的混合物，或它们的药
理学活性。
[0011] 具体而言，令人惊奇地发现，本发明的所述化合物有效地抑制Mps-1激酶并且可因此用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不
适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细
胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖
和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1激酶介导的疾
病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴
瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内
的胸部的肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤
和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的转移瘤。
[0012] WO2011/063908也涉及作为Mps-1抑制剂的三唑并吡啶化合物。在使用10µM三磷酸腺苷(ATP)浓度的Mps-1激酶测定中测定了抑制Mps-1激酶的效力。
[0013] 哺乳动物中的ATP的细胞浓度在毫摩尔范围内。因此，重要的是，药用物质在使用毫摩尔范围内的ATP浓度(例如2 mM ATP）的激酶测定中也可有效抑制Mps-1激酶，以便
在细胞测定中可能实现抗增生作用。
[0014] 就口服给药而言，重要的是药用物质在酸性介质(例如在pH 2）中具有水解稳定性，以避免药物化合物在吸收之前的水解。
[0015] 在WO2011/063908中详细说明的最有效化合物的半数最大抑制浓度(IC50)（在使用10µM ATP浓度的Mps-1激酶测定中确定）低于2 nM(效力高于2 nM)。
[0016] 但是，所有这些化合物要么在使用2 mM ATP浓度的Mps-1激酶测定中表现出高于30 nM的IC50 (效力低于30 nM)，要么在pH 2表现出低水解稳定性，在24 h后衰减大于
15%。
[0017] 令人惊讶地发现，本发明的化合物的特征在于：- 在使用10µM ATP浓度的Mps-1激酶测定中，IC50低于2 nM(效力高于2 nM)，和
- 在使用2 mM ATP浓度的Mps-1激酶测定中，IC50 低于30 nM(效力高于30 nM)，和
- 高水解稳定性，在pH 2在24 h后衰减小于10%。
[0018] 因此，本发明的化合物具有惊人且有利的性能。这些意外的发现导致了本选择发明。本发明的化合物由于它们的优良抑制性和稳定性性能而有目的地选自WO2011/063908
的通式。

发明内容

[0019] 本发明提供了通式(I)的新颖化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：
其中：
1
R 代表苯基或吡啶基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 6
R-(C1-C6- 烷 氧 基 )-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)
6 7 6 7 6 6 7 6 6 6
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
6
R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R ；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
1
Q 代表选自以下的基团：N、CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤素；
2 5b
Q 代表选自以下的基团：N、CH、CR ；
3 5b
Q 代表选自以下的基团：N、CH、CR ；
5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
8 8 8 7 8 8 8
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)
n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 7 7
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR 、-N(R)C(=O)NR R、-NRR 、-NRR 、-C(=O)N(H)
8 8 7 8 8 8 8 7 8
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
8 8 7 8 7 8 8 8 7 8
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 8 8 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
3
R 代表氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷
基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-链烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-链烯
基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
4
R 代表氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷
基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-链烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-链烯
基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
5
R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：C3-C6-环烷基-、3-10元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)
q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-10元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 8 8 8 7
基)-O-、芳基 -、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)
8 8 7 7 8 7 8 7 8 8 7 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、
8 8 8 7 8 8 8 7
R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)
8 7 8 8 8 7 8 7 7
S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)
8 8 7
R、-N=S(=O)(R)R ；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取
代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n、m、p彼此独立地代表0、1、2或3的整数；
且
q代表0、1、2或3的整数。
[0020] 通式(I)的三唑并吡啶化合物可有效抑制Mps-1激酶（甚至在高ATP浓度），并表现出高水解稳定性。本发明涉及如在本文中描述和定义的通式(I)的三唑并吡啶化合物，
涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物
用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体
化合物。在下文中以及在附属的权利要求中详细说明本发明的优选实施方案。
[0021] 具体实施方式本文中所提及的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤素-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子。
[0022] 术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二
甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、
3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、
或1,2-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷
基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0023] 术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选表示这样的直链或支链的、饱和的、单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不
同地(即，卤素原子彼此独立)替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基
是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
[0024] 术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的、饱和的、单价烃基(其中术语“C1-C6-烷基”如上定义)，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧
基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
[0025] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示如上定义的直链或支链的、饱和的、单价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。特别
地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3
或-OCH2CF3。
[0026] 术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上定义的C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的C1-C6-烷氧基相同地或不同地替代，例如甲氧基烷基、
乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁
氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，或其异构体。
[0027] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上定义的直链或支链的、饱和的、单价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或
不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是，例如，-
CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
[0028] 术语“C2-C6-链烯基”应理解为优选表示直链或支链的、单价的烃基，其含有一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是具有2或3个碳原子(“C2-C3-链烯
基”)，应当理解，在所述链烯基含有多于一个的双键的情况下，则所述双键可彼此隔离或彼
此共轭。所述链烯基是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高
烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯
基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯
基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、
(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、
异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯
基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、
3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯
基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲
基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯
基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基
戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯
基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲
基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯
基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲
基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯
基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲
基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯
基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、
(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基
丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、
(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯
基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、
(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基
丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯
基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、
1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己
二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
[0029] 术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的、单价的烃基，其含有一个或多个三键，并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是含有2或3个碳原子(“C2-C3-炔
基”)。所述C2-C6-炔基是，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔
基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔
基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基
丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔
基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基
戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔
基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、
2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基、或3,3-二甲基
丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
[0030] 术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选表示饱和的、单价的、单环或二环的烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是，例如，单环烃环，如环
丙基、环丁基、环戊基或环己基，或二环烃环。所述环烷基环可任选含有一个或多个双键，例
如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中所述环与分子其余部分之间
的键可键合至所述环的任意碳原子，无论其为饱和的或不饱和的。
[0031] 如在术语“4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂环环”或“4-至6-元杂环环”或“5-至6-元杂环环”中所使用的，例如，如本文所定义的通式(I)的化合物的定义中所使用的术
语“杂环环”，应当理解为是指饱和的或部分不饱和的、单环、二环或多环的含氮原子的环，
所述氮原子为所述杂环与分子的其余部分的连接点。所述含氮原子的环任选进一步含有选
自以下的1或2个含杂原子的基团：O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NR'，其中R'代表C1-C6-烷
基-、C3-C6-环烷基-、-C(=O)-(C1-C6-烷基) 或-C(=O)-(C1-C6-环烷基)。特别地，不限于
此，所述含氮原子的环可以是，例如4元环，诸如氮杂环丁烷基环，或例如5元环，诸如吡咯
烷基环，或例如6元环，诸如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基环，或例如7元环，诸如
二氮杂环庚烷基环，或例如8-、9-或10-元环，分别诸如环庚胺基环（cycloheptylaminyl
ring）、环辛胺基环（cyclooctylaminyl ring）或环壬胺基环（cyclononylaminyl ring）；
可重复的是上述含氮原子的环中的任一个可进一步含有选自以下的1或2个含杂原子的基
团：O、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、NR'，其中R'如上定义。如上所提及的，所述含氮原子的环可
为二环，例如，不限于此，5,5-元环，如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)环，或5,6-元
二环环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。如上所提及的，所述含氮原子的环可为
部分不饱和的，即，其可以含有一个或多个双键，例如，不限于此，例如2,5-二氢-1H-吡咯
基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基环，或其可为苯并稠合的，
例如，不限于此，例如二氢异喹啉基环。
[0032] 术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为优选表示饱和的或部分不饱和的、单价的、单环或二环的烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且含有选自以下的一个
或多个含杂原子的基团：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH、NR'，其中R'代表C1-C6-烷基-、
C3-C6-环烷基-、-C(=O)-(C1-C6-烷基) 或-C(=O)-(C1-C6-环烷基)。特别地，所述环可以
含有2、3、4或5个碳原子，并且包含一个或多个上述的含杂原子的基团(“3-至6-元杂环
烷基”)，更特别地所述环可以含有4或5个碳原子，并且包含一个或多个上述的含杂原子的
基团(“5-至6-元杂环烷基”)。所述杂环烷基环是例如，单环的杂环烷基环诸如氧杂环
丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡
唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基
或chinuclidinyl。任选地，所述杂环烷基环可以含有一个或多个双键，例如4H-吡喃基、
2H-吡喃基、3H-二氮丙啶基(diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯
基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢
噻吩基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基，或者，其可为苯并稠合的。
[0033] 术语“芳基”应理解为优选表示单价的、芳香族或部分芳香族的、单环或二环或三环烃环，其具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C6-C14-芳基”基团)，特别地为具有
6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基，或联苯基，或具有9个碳原子的环(“C9-芳
基”基团)，例如茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如萘满基、
二氢萘基或萘基，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，例如芴基，或具有14个碳
原子的环(“C14-芳基”基团)，例如蒽基。
[0034] 术语“杂芳基”应理解为优选表示单价的、芳香族的、单环或二环的芳香环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”基团)，特别地具有5
或6或9或10个原子，并且其含有至少一个的可相同或不同的杂原子（所述杂原子为例如
氧、氮或硫），并且其可为单环、二环或三环，并且另外在每种情况下可为苯并稠合的。特别
地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻
唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等和它们的苯并衍生物，例如，苯并呋
喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、
异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等和它们的苯并衍生物，例如，喹啉
基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基、吲嗪基、嘌呤基等和它们的苯并衍生物；或
噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、
吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基等。更特别地，杂芳基选自：吡啶基、苯并呋喃基、苯并
异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。
[0035] 术语“亚烷基”应理解为优选表示任选被取代的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃链(或“链(tether)”)，即任选被取代的-CH2-(“亚甲基”或“一元链”或，例
如-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”)、-CH2-CH2-CH2-(“亚
丙 基”、“三 亚 甲 基”或“三 元 链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚 丁 基”、“四 亚 甲 基”或“四 元 链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚 戊 基”、“五 亚 甲 基”或“五 元 链”)
或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)基团。特别地，所述亚
烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地具有1或2个碳原子。
[0036] 如遍及本文所使用的，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”，应当理解为是指具有1-6
个有限碳原子数（即1、2、3、4、5或6个碳原子）的烷基。还应当理解，所述术语“C1-C6”应解
释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；对于“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”，甚至更特别地为C1-C2。
[0037] 类似地，本文中使用的术语“C2-C6”，如遍及本文所使用的，例如在“C2-C6-链烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所使用的，应当理解为是指具有2-6个有限碳原子数（即
2、3、4、5或6个碳原子）的烯基或炔基。还应当理解，所述术语“C2-C6”应解释为其中所包
含的任意子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
[0038] 此外，本文中使用的术语“C3-C6”，如遍及本文所使用的，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的上下文中所使用的，应当理解为是指具有3-6个有限碳原子数（即3、4、5或6个碳
原子）的环烷基。还应当理解，所述术语“C3-C6”应解释为其中所包含的任意子范围，例如
C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
[0039] 本文中使用的术语“离去基团”表示在化学反应中作为带有成键电子的稳定体被替换的一个原子或一组原子。优选地，离去基团选自：卤素，具体地为氯、溴或碘；甲磺酰
氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝
基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异
丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺
酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
[0040] 本文中使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中所使用的，应当理解为是指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更
特别是一次、两次或三次，还更特别是一次或两次”。
[0041] 当在本文中使用复数形式的词语“化合物”、“盐”、“多晶型物”、“水合物”、“溶剂合物”等时，这还指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
[0042] 本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，取决于所需的多种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(R)或(S)构型存在，导致在单一不对称中心的情况下的
外消旋混合物，和在多个不对称中心的情况下的非对映异构体混合物。在某些情况下，由于
围绕一个给定键(例如，连接具体化合物的两个取代的芳香环的中心键）的受限的旋转也可
出现不对称性。
[0043] 环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。所有所述构型(包括对映异构体或非对映异构体)均意欲包括在本发明的范围内。
[0044] 优选的化合物为产生更理想的生物学活性的化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在
本发明的范围内。所述物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
[0045] 光学异构体可通过常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体而拆分。适当的酸的例子为酒石
酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于各非对
映异构体的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如，通过色谱法或分步结晶）分
离为其单个的非对映异构体。光学活性的碱或酸随后从所分离的非对映异构的盐中释放。
分离光学异构体的一种不同方法涉及利用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，通过或不通过
常规衍生化(最佳地被选择以使对映异构体的分离最大化)。合适的手性HPLC柱由Diacel
制造，例如，Chiracel OD和Chiracel OJ以及许多其它的柱，全部是常规可选择的。也可
利用酶法分离，通过或不通过衍生化。本发明的光学活性的化合物也可通过使用光学活性
原料的手性合成而获得。
[0046] 为了限定彼此不同类型的异构体，参考IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem45, 11-30, 1976)。
[0047] 本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为这样的化合物：其中至少一个原子被其它原子替代，所述其它原子具有相
同的原子数，但是其原子质量不同于自然界通常或占优势存在的原子质量。可以掺入本发
明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如
2 3 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129
H (氘)、H (氚)、C、C、N、O、O、P、P、S、S、S、S、F、Cl、Br、 I、I、 I和
131
I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如，在其中掺入了一种或多种放射性同位素（诸
3 14
如 H或 C）的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。氚化的同位素和碳-14
14
（即，C）同位素由于它们的容易制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘等同位素置换
可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如，增加的体内半衰期或减小的剂
量需求，并且因此在某些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通
过本领域技术人员已知的常规步骤（诸如通过示例性的方法或通过在下面的实施例中描述
的制备）使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
[0048] 本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，无论是单一的立体异构体的形式，或是任意比例的所述立体异构体的任意混合物的形式。本发明的化合物的单一的
立体异构体(例如，单一的对映异构体或单一的非对映异构体）的分离可通过任何合适的现
有技术方法如色谱法，尤其是例如手性色谱法而实现。
[0049] 此外，本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有例如吡唑部分作为杂芳基的任意本发明的化合物可以以1H互变异构体，或2H互变异构体，或甚至任意量的
两种互变异构体的混合物的形式存在；或含有例如三唑部分作为杂芳基的任意本发明的化
合物可以以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体，或甚至任意量的所述1H、2H和
4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
。
[0050] 本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，无论是单一互变异构体的形式，或是任意比例的所述互变异构体的任意混合物的形式。
[0051] 此外，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
[0052] 本发明还涉及本文所公开的化合物的可用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐，以及共沉淀物。
[0053] 本发明的化合物可以以水合物的形式或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂（特别
是水）的量可以以化学计量或非化学计量的比例存在。对于化学计量的溶剂合物(例如水
合物），可分别为半-（hemi-, (semi-)）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水
合物。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。
[0054] 此外，本发明的化合物可以以游离形式，例如，以游离碱的形式，或以游离酸的形式，或以两性离子的形式存在，或可以以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，有机或无机加
成盐，特别是药学中通常所使用的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
[0055] 术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66,
1-19。
[0056] 本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，在链中或环中带有氮原子的足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与无机酸（如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、
硫酸、重硫酸（bisulfuric acid）、磷酸或硝酸）的酸加成盐，或例如与有机酸（甲酸、乙酸、
乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、
2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、
3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙
磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、
2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果
酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬
氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸）的酸加成盐。
[0057] 此外，足够酸性的本发明的化合物的另一合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的
有机碱形成的盐，例如与以下有机碱的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖
氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨
基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性的含氮基团可用如下的试剂季铵
化，所述试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷
基硫酸酯如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯和二丁基硫酸酯；和二戊基硫酸酯，长链卤化物如
癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基（strearyl）的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如
苄基溴化物和苯乙基溴化物等。
[0058] 本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可经由多种已知方法中任一种使所述化合物与合适的无机或有机酸进行反应而制备。或者，本发明的酸
性化合物的碱金属和碱土金属盐可经由多种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应
而制备。
[0059] 本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，无论是单一的盐的形式，或是任意比例的所述盐的任意混合物的形式。
[0060] 本文中使用的术语“体内可水解的酯”应理解为是指含有羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如，在人或动物体内水解以产生母体酸或醇的药学上可接受
的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括，例如，烷基酯、环烷基酯和任选被取代的苯基
烷基酯，特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯（如甲氧基甲基酯）、C1-C6烷酰基氧基甲基酯（如
特戊酰基氧基甲基酯）、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯（如1-环己基羰基氧
基乙基酯）；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯（如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基
甲基酯）；以及C1-C6烷氧基羰基氧基乙基酯（如1-甲氧基羰基氧基乙基酯），并且可在本发
明的化合物的任意羧基处形成。
[0061] 含羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和[α]-酰基氧基烷基酯以及由于酯的体内水解分解得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰基氧基烷基
酯的例子包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。羟基的形成体内可水解
的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，烷
氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲
酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖了所有的这样的
酯。
[0062] 此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶体形式，或多晶型物，或者是单一的多晶型物的形式，或者是任意比例的多于一种的多晶型物的混合物的形式。
[0063] 根据第一方面，本发明涵盖了通式(I)的化合物：其中：
1
R 代表苯基或吡啶基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 6
R-(C1-C6- 烷 氧 基 )-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)
6 7 6 7 6 6 7 6 6 6
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
6
R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R ；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
Q1代表选自以下的基团：N、CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤素；
Q2代表选自以下的基团：N、CH、CR5b；
Q3代表选自以下的基团：N、CH、CR5b；
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)
n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 7 8 8 8 8
基 )-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NRR、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 7 7
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR 、-N(R)C(=O)NR R、-NRR 、-NRR 、-C(=O)N(H)
8 8 7 8 8 8 8 7 8
R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)
8 8 7 8 7 8 8 8 7 8
R、-S(=O)NRR、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)
7 7 8 8 7
R、-S(=O)(=NR)R、-N=S(=O)(R)R ；
3
R 代表氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷
基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-链烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-链烯
基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
4
R 代表氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷
基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷
基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-链烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-链烯
基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
5
R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)
q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷
8 8 8
氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷基)-、R-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
8 8 8 8 8 7
基)-O-、芳基 -、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-OC(=O)-R、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)
8 8 7 7 8 7 8 7 8 8 7 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-N(R)C(=O)NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、
8 8 8 7 8 8 8 7
R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R、-S(=O)N(H)R、-S(=O)NRR、-N(H)
8 7 8 8 8 7 8 7 7
S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2NRR、-S(=O)(=NR)R、-S(=O)(=NR)
8 8 7
R、-N=S(=O)(R)R ；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取
代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n、m、p彼此独立地代表0、1、2或3的整数；
且
q代表0、1、2或3的整数。
[0064] 如上定义的，R1是被取代的苯基或吡啶基。优选地，R1是被取代的苯基。
[0065] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 6
R-(C1-C6- 烷 氧 基 )-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)
6 7 6 7 6 6 7 6 6 6
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
6
R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R。
[0066] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 7 6
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R。
[0067] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 7 6
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R。
[0068] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R。
[0069] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 7 6
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
[0070] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
[0071] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
6
- 其被-N(H)C(=O)R 取代基相同地或不同地取代一次或多次，且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R。
[0072] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
6
- 其被-C(=O)N(H)R 取代基相同地或不同地取代一次或多次，且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R。
[0073] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
6
- 其被-N(H)C(=O)R 取代基相同地或不同地取代一次或多次，且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
[0074] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
6
- 其被-C(=O)N(H)R 取代基相同地或不同地取代一次或多次，且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
[0075] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
6
- 其在苯基与分子的其余部分的连接点的对位被-N(H)C(=O)R 取代；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R。
[0076] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
6
- 其在苯基与分子的其余部分的连接点的对位被-C(=O)N(H)R 取代；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)
8 8 7 8 8
R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-N(H)S(=O)2R。
[0077] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基，如式(I)所示，所述苯基在相对于苯基与分子的其余部分的连接点的对位
被选自以下的取代基取代：
6 6 6 6 6
R-(C1-C6- 烷 氧 基 )-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)
6 7 6 7 6 6 7 6 6 6
NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S-、R-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R、-S(=O)2N(H)
6
R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R。
[0078] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基，如式(I)所示，所述苯基在相对于苯基与分子的其余部分的连接点的对位
被选自以下的取代基取代：
6 6 6 6 7 6
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R。
[0079] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基，如式(I)所示，所述苯基在相对于苯基与分子的其余部分的连接点的对位
被选自以下的取代基取代：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R。
[0080] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基，如式(I)所示，所述苯基在相对于苯基与分子的其余部分的连接点的对位
被选自以下的取代基取代：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
[0081] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表选自以下的基团：
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0082] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
Q 代表选自以下的基团：CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤素。
[0083] 优选地，Q1代表CH。
[0084] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：2 5c
Q 代表选自以下的基团：N、CH、C-R ；
5c
其中R 选自：
7 7 7
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)
8 8 7 8 8 7 8
N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R。
[0085] 优选地，Q2代表CH。
[0086] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：3 5c
Q 代表选自以下的基团：N、CH、C-R ，
5c
其中R 选自：
7 7 7
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)
8 8 7 8 8 7 8
N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R。
[0087] 优选地，Q3代表CH或N。
[0088] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1 2 3
Q 和Q 代表CH，且Q 代表CH或N。
[0089] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：3
R 代表氢原子、卤素-、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-。
[0090] 优选地，R3代表氢原子。
[0091] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：4
R 代表氢原子、卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-。
[0092] 优选地，R4代表氢原子。
[0093] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：3 4
R 和R 代表氢原子。
[0094] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、
8
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R-(C1-C6-烷氧基)-、
8 8 8
R-O-、R-S-、R-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
[0095] 优选地，R5a选自：卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷
基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
[0096] 更优选地，R5a选自：F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、
CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
[0097] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5a
R 代表C1-C6-烷氧基-。
[0098] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5a
R 代表C1-C3-烷氧基-。
[0099] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5a
R 代表卤代-C1-C6-烷氧基-。
[0100] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5a
R 代表卤代-C1-C3-烷氧基-。
[0101] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5a
R 代表(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
[0102] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b
R 代表选自以下的基团：
卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、
8 8 8
C1-C6-烷 氧 基-、卤 代 -C1-C6-烷 氧 基-、R-O-、-C(=O)R、-C(=O)O-R、-N(H)C(=O)
8 7 8 8 7 7 7 8 8 7 8
R、-N(R)C(=O)R、-N(H)S(=O)2R8、-NRR、-NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、
8 7 8
R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R。
[0103] 优选地，R5b选自：7 7 8 7 8
卤素-、氰基-、-NRR、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)N(H)
8 8 7 8 8 7 8
R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R、羟 基-C1-C6- 烷 基 -、-N(H)
S(=O)2R8。
[0104] 更优选地，R5b选自：氟 -、氰 基 -、甲 氧 基 -、-CH2-OH、-C(OH)(CH3)2、-N(CH3)2、-C(=O)NH2、-C(=O)
N(CH3)2、-C(=O)N(C2H5)2、-C(=O)N(CH3)(C2H5)、-C(=O)NH(C2H5)、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)
NH(C(CH3)3)、-C(=O)NH(CH2CH2OH)、-C(=O)NH(CH2CH2F)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)
NH(CH2CH2OCH2CH3)、-C(=O)NH(C(CH3)2CH2OH)、
-C(=O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-S(=O)CH3、(CH3)S(=O)2-、(C2H5)
S(=O)2-、-N(H)C(=O)CH3、
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点。
[0105] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b
R 代表选自以下的基团：
8 8 7 8 8 7 8
-C(=O)N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R。
[0106] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 8
R 代表-C(=O)N(H)R 基团。
[0107] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 8 7
R 代表-C(=O)NRR 基团。
[0108] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 8
R 代表R-S(=O)-基团。
[0109] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 8
R 代表R-S(=O)2-基团。
[0110] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 7 8
R 代表-S(=O)(=NR)R 基团。
[0111] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 7
R 代表-C(=O)N(H)R 基团。
[0112] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：5b 7
R 代表R-S(=O)2-基团。
[0113] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷
基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤
代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-C1-C6-烷基-；
其中q是1或2。
[0114] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂
芳基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-；
其中q是0或1。
[0115] 所述C3-C6-环烷基-优选是环丙基；所述芳基优选是苯基；所述杂芳基优选是吡啶基。
[0116] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)-芳基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤
代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-C1-C6-烷基-。
[0117] 所述C3-C6-环烷基-优选是环丙基-；所述芳基-优选是苯基-。
[0118] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-CH2-(C3-C6-环烷基) 或-CH2-芳基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
[0119] 所述C3-C6-环烷基-优选是环丙基-；所述芳基-优选是苯基-。
[0120] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)-芳基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-。
[0121] 所述C3-C6-环烷基-优选是环丙基-；所述芳基-优选是苯基-。
[0122] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)-芳基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-。
[0123] 所述芳基-优选是苯基-。
[0124] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-。
[0125] 所述C3-C6-环烷基-优选是环丙基-。
[0126] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)-苯基、-(CH2)-环丙基；
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-；
其中q是0或1。
[0127] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：7
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-。
[0128] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：7
R 代表氢原子或C3-C6-环烷基-。
[0129] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
[0130] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：8
R 代表氢原子或C3-C6-环烷基-，
其中所述C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
[0131] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
7
卤素-、C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
[0132] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：8
R 代表氢原子或C3-C6-环烷基-，
其中所述C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
7
卤素-、C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
[0133] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-任选被选自卤素-的取代基相同地或不同地取代一次或多次。
[0134] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：n代表0、1或2的整数。
[0135] 优选地，n代表0或1。
[0136] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：q代表0、1或2的整数。
[0137] 优选地，q代表1或2。
[0138] 更优选地，q = 1。
[0139] 应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。
[0140] 组合的一些实例在下文中给出。但是，本发明不限于这些组合。
[0141] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：其中：
1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6 6 6 7 6
R-(C1-C6-烷氧基)-、R-O-、-N(H)C(=O)R、-N(H)C(=O)NRR、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
6 7
NRR ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
8 8
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
R5a代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、
R8-O-、R8-S-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R5b代表选自以下的基团：
卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤 代 -C1-C6- 烷 氧 基 -、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)
R8、-NR8R7、-NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR7)R8；
Q1代表选自以下的基团：CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤素；
Q2代表选自以下的基团：N、CH、C-R5c；
其中R5c选自：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R7、-N(R7)C(=O)R7、-C(=O)
N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR7)R8；
Q3代表选自以下的基团：N、CH、C-R5c，
其中R5c选自：
卤素-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R7、-N(R7)C(=O)R7、-C(=O)
8 8 7 8 8 7 8
N(H)R、-C(=O)NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
3
R 代表氢原子、卤素-、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-；
4
R 代表氢原子、卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-；
5
R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：
C3-C6-环烷基-、3-至 10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷
基)、-(CH2)q-(3-至 10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤
代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-C1-C6-烷基-；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取
代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n代表0、1或2的整数；且
q代表0、1或2的整数。
[0142] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
1
Q 代表CH；
2
Q 代表CH；
3
Q 代表CH或N；
5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)
n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
8 7 8 8
卤素-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 7 8
NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
3 4 5
R、R 和R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：
-(CH2)-(C3-C6-环烷基) 或-(CH2)-芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤
代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧
基-C1-C6-烷基-；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取
代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n代表0、1或2的整数；
q代表1或2的整数。
[0143] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
1
Q 代表CH；
2
Q 代表CH；
3
Q 代表CH或N；
5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)
n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
8 7 8 8
卤素-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 7 8
NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
3 4 5
R、R 和R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：
-CH2-(环丙基) 或-CH2-(苯基)，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选地被选自以下的取代基相同地或不同地
取代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n代表0或1的整数；且
q代表1的整数。
[0144] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：1
R 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
6 6
-N(H)C(=O)R、-C(=O)N(H)R ；且
- 其任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-；
2
R 代表
其中* 表示所述基团与分子的其余部分的连接点；
1
Q 代表CH；
2
Q 代表CH；
3
Q 代表CH或N；
5a
R 代表选自以下的基团：
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)
n-O-；
5b
R 代表选自以下的基团：
8 7 8 8
卤素-、氰基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)
8 7 8 8 7 8
NRR、R-S(=O)-、R-S(=O)2-、-S(=O)(=NR)R ；
3 4 5
R、R 和R 代表氢原子；
6
R 代表选自以下的基团：
-CH2-(C3-C6-环烷基) 或-CH2-芳基，
其中所述基团任选被选自以下的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-；
7
R 代表氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
8
R 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选被选自以下的取代基相同地或不同地取
代一次或多次：
7 7 7 7 7
卤素-、羟基-、-NHR、-NRR、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR、
7
C1-C3-烷基-、R-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
n代表0或1的整数；且
q代表1的整数。
[0145] 应当理解，本发明涉及在上文中的通式(I)化合物的本发明的任意实施方案内的任意亚组合(sub-combination)。
[0146] 还更具体地，本发明涵盖在以下本文的实施例部分中所公开的通式(I)的化合物。
[0147] 根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
[0148] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备本发明的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(5)的中间体化合物：
1 3 4 5
其中R、R、R 和R 如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，
与通式(5a)的芳基卤反应：
其中R2如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，且Y代表卤素原子，
从而提供通式(I)的化合物：
。
[0149] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及制备上文中的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中，使通式(7)的中间体化合物：
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，且R 是-NH2取代基所
键合的芳基，
与以下通式的化合物反应：
1b 6 6 7 6 6 6 7
其中R 是-C(=O)R、-C(=O)NRR、-S(=O)R 或-S(=O)2R(R 和R 如在上文中关于通式
1b
(I)所定义)，且X是合适的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤素原子)，由此R -X化
1b 1a
合物(7a)的R 可经由偶联反应（如酰胺偶联反应）偶联至例如与化合物(7)的芳基R 键
1a
合的-NH2取代基上，从而用所述R 替代所述X，
从而提供通式(I)的化合物：
。
[0150] 根据另一个方面，本发明涵盖了可用于制备通式(I)的本发明的化合物、特别是可用于本文所述的方法的中间体化合物。特别地，本发明涵盖了：
a) 通式(5)的化合物：
1 3 4 5
其中R、R、R 和R 如在上文中关于通式(I)的化合物所定义；
和
b) 通式(7)的化合物：
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，且R 是-NH2取代基所
键合的芳基。
[0151] 根据另一个方面，本发明涵盖了以下中间体化合物用于制备通式(I)的化合物的用途：
a) 通式(5)的中间体化合物：
1 3 4 5
其中R、R、R 和R 如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，如在权利要求中所定义，
或者
b) 通式(7)的中间体化合物：
2 3 4 5 1a
其中R、R、R 和R 如在上文中关于通式(I)的化合物所定义，且R 是-NH2取代基所
键合的芳基。
[0152] 实验部分下表列出了在本部分中和在实施例部分中使用的缩写。NMR峰形式按照其在谱图中的
出现进行说明，不考虑可能的更高阶效应。
[0153] 使用ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)]的Autonom2000插件或ACD labs的ICS命名工具12.01，产生化合物的名称。在某些情况下，使用商
购可得的试剂的普遍接受的名称。
缩写 含义
Ac 乙酰基
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧基羰基
br 宽峰
Brett-Phos 2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯
c- 环-
D 双峰
Dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Eq 当量
ESI 电喷雾电离
h 小时
hrs 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
Hünig碱 N,N-二异丙基乙胺
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(替代名称:六甲基二硅基氨基锂)
M 多重峰
m.p. 以℃为单位的熔点
MS 质谱法
MW 分子量
NaOtBu 叔丁醇钠；2-甲基丙-2-醇钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振光谱法：按照ppm给出化学位移(δ).
PdCl2(PPh3)2 二氯双(三苯基膦)钯(II)
Pd(dba)2 二-(二亚苄基丙酮)-钯(0)络合物
Pd2(dba)3 三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)-氯仿络合物
Pd(dppf)Cl2 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物
Pd-Brett-Phos-pre-cat 氯代[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)Pd-tBu-X-Phos-pre-cat 氯(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II),Pd-X-Phos-pre-cat 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物PPh3 三苯基膦
P(oTol)3 三-邻-甲苯基膦
q 四重峰
Quin 五重峰
Rac 外消旋的
Rt 室温
r.t. 室温
RT 以分钟为单位的保留时间
s 单峰
sept 七重峰
t 三重峰
TBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Ts 对甲苯磺酰基；(甲苯磺酰基)
UPLC 超高效液相色谱法
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
[0154] 以下所述的方案和步骤举例说明了本发明通式(I)的化合物的一般合成路线，并且其不是为了限制性的。本领域技术人员清楚，方案中举例说明的转变次序可以多种方式
改变。因此，方案中举例说明的转变次序不是为了限制性的。此外，任意取代基R1、R2、R3、
R4、R5a、R5b、R6、R7或R8的相互转化，可在举例说明的转变之前和/或之后实现。这些改变可
以是，如保护基团的引入、保护基团的脱除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本
领域技术人员已知的其它反应。这些转变包括那些引入官能度从而允许取代基进一步相互
转化的转变。适当的保护基团及其引入和脱除是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.
Greene和P.G.M. Wuts，Protective　Groups　in　Organic　Synthesis, 第3版, Wiley
1999)。在随后的段落中描述具体实施例。
[0155] 第一个反应方案在下文中列出：本发明的通式(I)的化合物的合成
1 2 3 4 5
其中R、R、R、R 和R 如在上文中关于式(I)的化合物所定义，Y是如上定义的卤素原
1 1
子，且Z代表合适的官能团，由此R-Z化合物的R 可通过偶联反应偶联至化合物(4)的带
1 2
有Y的碳原子上，从而用所述R 部分替代所述Y。式R-Y的许多芳基卤可在商业上获得。
1a 1 1a 1
通式结构R -Z和R-Z的试剂可以例如为芳基硼酸或芳基硼酸酯。通式结构R -Z和R-Z
1a 1
的许多此类试剂也可市售获得。通式结构R -Z和R-Z的试剂可由芳基卤制得[参见例
如K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455或
T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, 2009年1月, 57, 34]。
[0156] R1a可以在一步或多步中转换为R1。通常，R1a可为被保护的芳基胺，尤其是-芳基-NH-Boc、或芳基-甲酸[-芳基-C(O)OH]或-芳基-甲酸酯[-芳基-C(O)O-烷基]。例
1a 1b 1b
如，当R 是-NH2取代基所键合的芳基时，可与通式R -X (7a)的化合物(其中R 是-C(=O)
6 6 7 6 6 6 7
R、-C(=O)NRR、-S(=O)R 或-S(=O)2R (R 和R 如对于在权利要求中所定义的本发明通式
(I)的化合物所定义)，且X是合适的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤素原子))反
1b 1b
应，由此R -X化合物(7a)的R 可经由偶联反应（例如酰胺偶联反应）偶联至与化合物(7)
1a 1a
的芳基R 键合的-NH2取代基上，从而用所述R 替代所述X，从而提供本发明的通式(I)的
化合物。
[0157] 根据方案1中所述的步骤，可以合成通式(I)的化合物。
[0158] 本领域技术人员认识到，存在许多用于合成合适的通式(1)的3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺的有先例的方法；一些3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺可在
商业上获得。
[0159] 通式(1)的适当取代的5-卤代-吡啶-2-基胺中间体通过与合适的氧基羰基异硫氰酸酯（例如乙氧基羰基异硫氰酸酯）在室温至溶剂沸点的温度（优选室温）下进行反应而
转化为相应的通式(2)的中间体[参见例如M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt,
Synthesis 2003, 1643 - 1652]。
[0160] 通式(2)的中间体可通过与合适的试剂（如羟胺盐酸盐）在合适的碱（如DIPEA）存在下在合适的溶剂系统（如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，或这些溶剂的混合物）中在升高的
温度（如60℃）下进行反应而转化为通式(3)的6-卤代[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
胺中间体[参见例如M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643
- 1652]。
[0161] 通式(3)的中间体可与合适的芳基卤（优选芳基溴）在合适的碱（例如，NaOtBu或碳酸铯）和合适的催化剂/配体统统（例如Pd2(dba)3/消旋-BINAP）存在下在合适的溶剂
（诸如THF、甲苯、DME或NMP或这些溶剂的混合物）中在室温至200℃的温度反应，以生成
通式(4)的化合物。本领域技术人员将认识到，反应条件的适当选择，如温度、溶剂和催化
剂系统的选择，对在通式(3)的中间体的氨基处的优选衍生化至关重要。通式(4)的中间
体可通过与合适的试剂（如硼酸衍生物）在合适的催化剂系统（如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或
PdCl2(PPh3)2和PPh3）和合适的碱（如碳酸钾水溶液）存在下在合适的溶剂（如THF、DME、乙
醇或1-丙醇，或这些溶剂的混合物）中在室温至200℃的温度（优选所使用的溶剂的沸点）
下进行反应而转化为通式(I)的化合物。
[0162] 在合成通式(I)的化合物的替代路线中，通式(3)的中间体可与合适的试剂（如硼酸衍生物）在合适的催化剂系统（如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或PdCl2(PPh3)2和PPh3）和合适
的碱（如碳酸钾水溶液）存在下在合适的溶剂（如THF、DME、乙醇或1-丙醇，或这些溶剂的混
合物）中在室温至200℃的温度（优选所使用的溶剂的沸点）下进行反应以提供通式(5)的
中间体。
[0163] 通式(5)的中间体可通过与合适的本文定义的式(5a)的芳基卤（优选芳基溴或三氟甲磺酸芳基酯或九氟丁磺酸芳基酯）例如任选在合适的碱（如NaOtBu或碳酸铯）和合适
的催化剂/配体系统（如Pd2(dba)3/消旋-BINAP）存在下在合适的溶剂（如THF、甲苯、DME
或NMP，或这些溶剂的混合物）中在室温至200℃的温度下进行反应而转化为通式(I)的化
合物。
[0164] 还如方案1所描述，合成通式(I)的化合物的另一个替代路线为：通式(3)的中间体可通过如上关于合成通式(5)的中间体所述的偶联反应而转化为通式(6)的中间体，从
1a
而用所述R 部分替代所述Y。
[0165] 通式(6)的中间体可随后通过如上关于合成通式(4)的中间体所述的偶联反应而转化为通式(7)的中间体。
[0166] 通式(7)的中间体可随后通过一个或多个进一步转变而转化为通式(I)的化合物。这些可为各种修饰，如保护基团的脱除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本
领域技术人员已知的其它反应，如酰胺键的形成、脲的形成、或磺酰胺的形成。
[0167] 下文中的方案2-7各举例说明了用于合成通式(I)的一些所选定的化合物的具体转变。
[0168] 方案2：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如在上文中关于通式(I)的化合物所定义。Y是如在定义中所定义的卤素。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a) 使用
如在上文中关于合成通式(5)的中间体所述的条件的偶联反应；b) 使用如在上文中关于
合成通式(4)的中间体所述的条件的偶联反应；c) 使用本领域技术人员已知的条件除去
Boc-保护基(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective　Groups　in　Organic
　Synthesis, 第3版, Wiley 1999)；d) 形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或
TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。
[0169] 方案3：通式(12)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如在上文中关于通式xy
(I)的化合物所定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a) 形成磺酰胺的条件，例如，使用磺
酰氯和碱（如DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中在室温至70℃的温度下。
[0170] 方案4：通式(13)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如在上文中关于通xy
式(I)的化合物所定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a) 形成脲的条件，例如使用异氰
酸酯在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中在室温至70℃的温度下。可替换地，可使用两
步操作，其包括与氯甲酸4-硝基苯酯在惰性溶剂（如THF或DCM）和碱（如吡啶）中在0℃至
室温的温度下反应，接着进行与胺在惰性溶剂（如THF或DCM）中在0℃至40℃的温度下的
反应。
[0171] 方案5：通式(15)的化合物的合成，其中R2、R3、R4和R5如在上文中关于通式(I)xy xz Het
的化合物所定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。R 是离去基团，例如卤素。R 是如上
定义的3-至10-元杂环基。a) 形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和
碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。可替换地，可使用酰氯和
碱（如吡啶）在惰性溶剂（如THF或DCM）中。b) 与杂环胺（如哌啶）在极性溶剂（如DMF或
NMP）中使用碱（如碳酸钾）和任选使用催化量的碘化钾进行反应。
[0172] 方案6：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如在上文中关于通式xy
(I)的化合物所定义。R 是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a) 使用本领域技术人员已知的条
件除去Boc-保护基(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective　Groups　in　
Organic　Synthesis, 第3版, Wiley 1999)；b) 形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂
（如HATU或TBTU）和碱（如碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中；c) 使
用如在上文中所述的用于合成通式(4)的中间体的条件的偶联反应。
[0173] 方案7：通式(21)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如在上文中关于通式(I)的化合物所定义。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。R烷基为C1-C6烷基。a)使用如在上
文中所述的用于合成通式(5)的中间体的条件的偶联反应；b)使用本领域技术人员已知的
条件形成酯(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective　Groups　in　Organic
　Synthesis, 第3版, Wiley 1999)，例如，使用亚硫酰氯在适当的醇中在室温至100℃的
温度下；c) 使用如在上文中关于合成通式(4)的中间体所述的条件的偶联反应；d)使用本
领域技术人员已知的条件水解酯(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts，Protective　
Groups　in　Organic　Synthesis, 第3版, Wiley 1999)，例如，在室温在THF、甲醇和水
的混合物中的氢氧化钠；e)形成酰胺键的条件，例如，使用偶联剂（如HATU或TBTU）和碱（如
碳酸钾或DIPEA）在惰性溶剂（如THF、DMF、DCM或NMP）中。
[0174] 根据本发明方法所制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，可存在数种纯化相同化合物的方式。在某些情况下，纯化可能不是必
需的。在某些情况下，化合物可通过结晶纯化。在某些情况下，杂质可使用合适的溶剂搅拌
出。在某些情况下，化合物可通过色谱法（尤其是快速色谱法）进行纯化，使用例如预填充
硅胶柱例如得自Separtis的诸如Isolute®Flash硅胶(硅胶色谱法)，或Isolute®Flash
NH2硅胶(氨基相-硅胶色谱法)联用合适的色谱系统诸如Flashmaster II (Separtis)
或Isolera系统(Biotage)及使用洗脱剂，例如，己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在
某些情况下，化合物可通过制备型HPLC进行纯化，使用例如装有二极管阵列检测器和/或
在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化仪联用合适的预填充反相柱及使用洗脱剂，如
水和乙腈的梯度(其可以含有添加剂如三氟乙酸、甲酸或氨水)。
[0175] 如下进行分析型UPLC-MS：方法A：系统：具有PDA检测器和Waters ZQ质谱仪的UPLC Acquity (Waters)；柱：
Acquity BEH C18 1.7µm 2.1x50 mm；温度：60℃；溶剂A：水+ 0.1% 甲酸；溶剂B：乙腈；
梯度：99% A→1% A (1.6 min)→1% A (0.4 min)；流速：0.8 mL/min；注射体积：1.0µL
(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA 扫描范围210-400 nm-固定和ESI (+)，扫描范围
170-800 m/z。
[0176] 使用ACD/Name Batch 12.00版或ACD/Name Batch 12.01版，产生化合物的名称。使用ACD/Name Batch 12.00版，产生表格格式中的化合物名称。
[0177] 中间体化合物的合成中间体实施例Int1.1
[(5-溴吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将乙氧基羰基异硫氰酸酯(16.7 g)加入2-氨基-5-溴吡啶(20 g)在二噁烷(200 mL)
中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌2 h。沉淀出白色固体。加入己烷(20 mL)，通过过
滤收集白色固体。
[0178] 收率：30.4 g标题化合物。
[0179] 中间体实施例Int1.26-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(39.8 g)悬浮于甲醇(200 mL)和乙醇(190 mL)中，并将Hünig碱(59
mL)在室温加入。将混合物加热至60℃，逐份加入Int1.1 (30 g)，并将混合物在60℃搅拌
2h。在真空中除去溶剂，并加入水(150 mL)。将固体通过过滤收集，用水洗涤，并在真空中
干燥。
[0180] 收率：19.3 g标题化合物。
[0181] 中间体实施例Int2.14-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-环丙基-苯甲酰胺
在室温在微波反应器中，向426 mg (2 mmol) Int1.2在THF (30 mL)中的搅拌溶液中，
加入615 mg (3 mmol, 1.5当量) [4-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-硼酸、163 mg (0.2
mmol, 0.1当量) Pd(dppf)Cl2和6 mL碳酸钾溶液(1M水溶液，3当量)。将溶液在微波辐
照下在150℃加热120 min。冷却后，将溶液过滤，并通过制备型反相HPLC进行纯化，得到
49.9 mg (8.5%) 标题化合物。
[0182] UPLC-MS: RT = 0.69 min; m/z (ES+) 294.3 [MH+]; 要求的MW = 293.3。
[0183] 中间体实施例Int3.1[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int1.2 (5.82 g)在1-丙醇(400 mL)中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(41 mL)、
{4-[(叔- 丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(8.6 g)、三苯基膦(150 mg)和PdCl2(PPh3)2
(1.9 g)。将混合物加热至回流保持4h，在真空中除去溶剂，加入水(150 mL)，并用乙酸乙
酯(500 mL)萃取混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，通过硅藻土（Celite）过滤，并在真空
中除去溶剂。将残余物与DCM一起研磨，得到标题化合物为白色固体。收率：7.2 g。
[0184] 中间体实施例Int3.26-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int3.1 (7.05 g)在DCM (210 mL)中的搅拌混悬液中，加入TFA (66 mL)。将混合
物在室温搅拌1 h。将混合物在真空中浓缩。加入饱和碳酸钾溶液，直到达到pH 10，并将
混合物用DCM和甲醇(10:1)萃取3次。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，得
到4.6 g标题化合物。
[0185] 中间体实施例Int3.3N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-苯基乙酰胺
向Int3.2 (1.09 g)在DMF (45 mL) 中的搅拌混悬液中，加入碳酸钾(3.3 g)、苯乙酸
(791 mg)和TBTU (3.1 g)。将混合物在室温搅拌24 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合
物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法
得到870 mg标题化合物。
[0186] 中间体实施例Int3.4N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int3.2 (8.80 g)在THF (475 mL) 中的搅拌溶液中，加入Hünig碱(7.4 mL)、(4-氟
苯基)乙酸(6.62 g)和HATU (16.3 g)。将混合物在室温搅拌16 h。加入水，并将混合物
在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用甲醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥，得
到10.6 g标题化合物。
[0187] 中间体实施例Int3.5N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-环丙基乙酰胺
向Int3.2 (3.0 g)在THF (95 mL)中的搅拌溶液中，加入Hünig碱(2.75 mL)、环丙
基乙酸(1.65 g)和HATU (6.1 g)。将混合物在室温搅拌16 h。加入水，并将混合物在室
温搅拌20分钟。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水和甲醇洗涤，并在真空中干燥，得到
3.08 g标题化合物。
[0188] 中间体实施例Int3.6N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酰
胺
向Int3.2 (1.50 g)在DMF (135 mL) 中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(4.6 g)、(2,4-二
氟苯基)乙酸(2.29 g)和HATU (5.06 g)。将混合物在室温搅拌72 h。加入水，并将混合
物在室温搅拌1 h。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用甲醇和乙醚洗涤，并在真空中干燥。
氨基相-硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到692 mg标题化合物。
[0189] 从Int3.2开始，与上述步骤类似地制备中间体Int3.7和Int3.8。
[0190] 中间体实施例Int3.7N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟-3-甲基苯基)
乙酰胺。
[0191] 中间体实施例Int3.8N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氯苯基)乙酰胺。
[0192] 中间体实施例Int4.13-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
向Int1.2 (7.0 g)在1-丙醇(480 mL) 中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(48 mL)、
3-羧基苯基-硼酸(10.7 g)、三苯基膦(177 mg)和PdCl2(PPh3)2 (2.26 g)。将混合物加
热至回流保持15h。加入水(1000 mL)，并将混合物用乙酸乙酯(1000 mL)洗涤。将4N盐
酸溶液加入水相中，直到达到pH 5。将沉淀出的白色固体通过过滤进行收集，用水和乙醇洗
涤，并在真空中干燥。收率：7.3 g标题化合物。
[0193] 中间体实施例Int5.14-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
向Int1.2 (10.0 g)在1-丙醇(470 mL) 中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(70
mL)、4-羧基苯基硼酸(10.3 g)、三苯基膦(1.23 g)和PdCl2(PPh3)2 (3.30 g)。将混合物
加热至回流保持1 h。加入水(1.0 L)，并用乙酸乙酯(2 x 400 mL)萃取混合物。将1N盐
酸加入水相中，直到达到pH 5。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水和乙醇洗涤，并在真
空中干燥，得到9.55 g标题化合物。
[0194] 中间体实施例Int5.24-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
将Int5.1 (1.0 g)在DMSO (20 mL)和DMF (20 mL)中的混悬液在50℃搅拌2h。在
50℃，向搅拌混悬液中加入碳酸钾(2.72 g)、1-(4-氟苯基)甲胺(0.66 g)和TBTU (1.77
g)。将混合物在50℃搅拌1 h。加入水(600 mL)，并将混合物在室温搅拌20分钟。将沉淀
的固体通过过滤进行收集，用水和乙醇和己烷洗涤，并在真空中干燥，得到1.29 g标题化合
物。
[0195] 中间体实施例Int5.34-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-苄基苯甲酰胺
向Int5.1 (4.0 g)在1-丙醇(280 mL)中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(28 mL)、
[4-(苄基氨基甲酰基)苯基]硼酸(6.2 g)、三苯基膦(0.25 g)和PdCl2(PPh3)2 (0.66 g)。
将混合物加热至回流保持1 h。将混合物在真空中浓缩，加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100
mL)，并将混合物在室温搅拌15分钟。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水和乙醇洗涤，
并在真空中干燥，得到6.09 g标题化合物。
[0196] 中间体实施例Int5.44-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺
向Int5.1 (3.0 g)在THF (80 mL)中的搅拌混悬液中，加入Hünig碱(2.42 mL)、1-环
丙基甲胺(1.03 g)和TBTU (4.55 g)。将混合物在室温搅拌72 h。加入水，并将混合物在
室温搅拌20分钟。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水和甲醇洗涤，并在真空中干燥，得
到1.45 g标题化合物。
[0197] 中间体实施例Int5.54-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环戊基甲基)苯甲酰胺
向Int5.1 (5.0 g)在DMF (100 mL)中的搅拌混悬液中，加入碳酸钾(13.6 g)、1-环
戊基甲胺盐酸盐(5.4 g)和HATU (12.7 g)。将混合物在室温搅拌16 h。将混合物在真空
中浓缩。加入水，并将反应混合物用DCM和甲醇(10:1)的混合物萃取。将有机相干燥(硫
酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，将其从乙酸乙酯重结晶。收率：3.9 g
标题化合物。
[0198] 中间体实施例Int5.64-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,4-二氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.1和2,4-二氟苄胺开始，与中间体实施例Int5.5的制备步骤类似地制备中间
体实施例Int5.6。
[0199] 中间体实施例Int5.74-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(3,4-二氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.1和3,4-二氟苄胺开始，与中间体实施例Int5.5的制备步骤类似地制备中间
体实施例Int5.7。
[0200] 中间体实施例Int5.84-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(3-氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.1和3-氟苄胺开始，与中间体实施例Int5.5的制备步骤类似地制备中间体实
施例Int5.8。
[0201]。
[0202] 从Int5.1开始，与上述步骤类似地制备中间体Int5.9和Int5.10。
[0203] 中间体实施例Int5.94-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺。
[0204] 中间体实施例Int5.104-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺。
[0205] 中间体实施例Int6.14-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酸
向Int1.2 (4.45 g)在1-丙醇(150 mL)中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(31
mL)、4-羧基-3-氟苯基硼酸(3.92 g)、三苯基膦(0.55 g)和PdCl2(PPh3)2 (1.50 g)。将
混合物加热至回流保持2 h。加入水(800 mL)，并用乙酸乙酯(2 x 500 mL)萃取混合物。
将1N盐酸加入水相中，直到达到pH 3。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚
洗涤，并在真空中干燥，得到3.10 g标题化合物。
[0206] 中间体实施例Int6.24-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int6.1 (1.6 g)在DMF (60 mL) 中的搅拌混悬液中，加入分子筛(4A)，并将混合物
搅拌1.5 h。向搅拌混合物中加入碳酸钾(4.1 g)、1-(4-氟苯基)甲胺(1.14 g)和HATU
(3.35 g)。将混合物在室温搅拌2 h。通过过滤除去固体。将混合物在真空中浓缩。加入
水，并将反应混合物用DCM和甲醇(10:1)的混合物萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗
涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。将残余物与温乙醇一起研磨，得到0.55 g标题
化合物。
[0207] 中间体实施例Int7.14-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基苯甲酸
向Int1.2 (1.45 g)在1-丙醇(65 mL) 中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(10 mL)、
4-羧基-3-甲基苯基硼酸(1.22 g)、三苯基膦(0.17 g)和PdCl2(PPh3)2 (0.35 g)。将混
合物加热至回流保持1 h。加入水(200 mL)，并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取混合物。将
1N盐酸加入水相中，直到达到pH 5。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗
涤，并在真空中干燥，得到0.8 g标题化合物。
[0208] 中间体实施例Int7.24-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)-2-甲基苯甲酰胺
向Int7.1 (0.425 g)在DMF (12 mL) 中的搅拌混悬液中，加入碳酸钾(1.1 g)、
1-(4-氟苯基)甲胺(0.31 g)和HATU (1.21 g)。将混合物在室温搅拌60 h。加入饱和碳
酸氢钠溶液，将混合物在室温搅拌20分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相干燥(硫
酸钠)，并在真空中除去溶剂。将残余物与温乙醇一起研磨，得到0.58 g标题化合物。
[0209] 从Int7.1开始，与上述步骤类似地制备中间体Int7.3。
[0210] 中间体实施例Int7.34-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基苯甲酰
胺。
[0211] 中间体实施例Int8.14-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氯苯甲酸
向Int1.2 (2.0 g)在1-丙醇(100 mL) 中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(15 mL)、
4-羧基-3-氯苯基硼酸(1.92 g)、三苯基膦(0.25 g)和PdCl2(PPh3)2 (0.66 g)。将混合
物加热至回流保持1 h。加入水(200 mL)，并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取混合物。将1N
盐酸加入水相中，直到达到pH 5。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗涤，
并在真空中干燥，得到1.6 g标题化合物。
[0212] 中间体实施例Int8.24-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氯-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int8.1 (0.425 g)在DMF (12 mL) 中的搅拌混悬液中，加入碳酸钾(1.1 g),
1-(4-氟苯基)甲胺(0.38 g)和HATU (1.40 g)。将混合物在室温搅拌24 h。加入另外的
1-(4-氟苯基)甲胺(95 mg)和HATU (280 g)，并将混合物在室温搅拌16 h。通过过滤除
去固体。加入半饱和碳酸氢钠溶液，将混合物在室温搅拌20分钟，并用DCM和甲醇(10:1)
的混合物萃取混合物。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。将残余物与温乙醇
一起研磨，得到0.38 g标题化合物。
[0213] 中间体实施例Int9.14-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯甲酸
向Int1.2 (0.52 g)在1-丙醇(24 m) 中的搅拌溶液中，加入2M碳酸钾溶液(3.6 mL)、
4-羧基-3-甲氧基苯基硼酸(0.48 g)、三苯基膦(63 mg)和PdCl2(PPh3)2 (170 mg)。将混
合物加热至回流保持1 h。加入水(200 mL)，并用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取混合物。将
2N盐酸加入水相中，直到达到pH 4。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水、乙醇和乙醚洗
涤，并在真空中干燥，得到466 mg标题化合物。
[0214] 中间体实施例Int9.24-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向Int9.1 (0.30 g)在DMF (8.5 mL) 中的搅拌混悬液中，加入碳酸钾(0.73 g)、
1-(4-氟苯基)甲胺(0.20 g)和HATU (0.80 g)。将混合物在室温搅拌16 h。通过过滤
除去固体。在真空中除去溶剂。加入二氯甲烷和甲醇(10:1)和半饱和碳酸氢钠溶液，并将
混合物在室温搅拌20分钟。将混合物用DCM和甲醇(10:1)的混合物萃取。将有机相干燥
(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。将残余物与温乙醇一起研磨，得到0.36 g标题化合物。
[0215] 中间体实施例Int10.14-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0 g)在DMF (50 mL) 中的搅拌溶液中，加入碳酸钾
(17.9 g)和碘甲烷(9.2 mg)。将混合物在室温搅拌2 h。加入乙酸乙酯，并将混合物用水
洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，得到10 g
标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。
[0216] 中间体实施例Int10.24-溴-3-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2 g)在THF (130 mL)、甲醇(45 mL)和水(45 mL)
中的搅拌溶液中，加入1M的氢氧化锂在水中的溶液(140 mL)。将混合物在室温搅拌1 h。
在真空中除去溶剂。加入水，并在冰浴冷却下加入1N盐酸，直到达到pH 4。将沉淀的固体
通过过滤进行收集，用水洗涤，并在真空中干燥，得到10.1 g标题化合物，将其不经进一步
纯化而使用。
[0217] 中间体实施例Int10.34-溴-N-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.65 g)在DCM (50 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.5
mL)和草酰氯(0.98 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解
在THF (40 mL)中。加入Hünig碱(3.7 mL)和2-氨基乙醇(0.65 g)，并将混合物在室温
搅拌1 h。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)的混合物，并将混合物用半饱
和氯化铵溶液洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶
剂。硅胶色谱法得到1.87 g标题化合物。
[0218] 中间体实施例Int10.44-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.5 g)在DCM (30 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.5
mL)和草酰氯(1.05 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解
在DCM (40 mL)中。加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.7 g)，并将混合物在室温搅拌3 h。
加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，
并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到1.45 g标题化合物。
[0219] 中间体实施例Int10.54-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在0℃，向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.7 g)在DCM (22 mL)和DMF (1.0 mL)中的搅拌
溶液中，加入草酰氯(1.19 g)。将混合物在室温搅拌0.5 h。在真空中除去溶剂。将残余物
溶解在DCM (30 mL)中，并加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(1.93 g)。将混合物在室温搅拌
3 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗
涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到1.90 g标题化合物。
[0220] 中间体实施例Int10.64-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.55 g)在DCM (40 mL) 中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.5
mL)和草酰氯(0.92 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
THF (40 mL)中。加入Hünig碱(3.4 mL)和2-乙氧基乙胺(0.89 g)，并将混合物在室温
搅拌1 h。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯，并用半饱和氯化铵溶液洗涤混合物。将有机
相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。使残余物从二异丙基醚
和环己烷重结晶，得到1.8 g标题化合物。
[0221] 中间体实施例Int10.74-溴-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0 g)在DCM (150 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.5
mL)和草酰氯(1.4 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
DCM (40 mL)中。在0℃，将该混合物缓慢地添加到N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(2.24 g)
在DCM (40 mL) 中的溶液中，并将混合物在室温搅拌1 h。加入4N盐酸水溶液(100 mL)，
并用DCM洗涤混合物。将氢氧化钠水溶液加入水相中，直到达到pH8，并用DCM萃取混合物。
将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.25 g标题化合物。
[0222] 中间体实施例Int10.8N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-溴-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向Int10.7 (720 mg)在DCM (15 mL)中的搅拌溶液中，加入吡啶(580µL)和乙酰氯
(340µL)。将混合物在室温搅拌1 h。加入乙酸乙酯，并用半饱和氯化铵溶液洗涤混合物。
将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到
1.94 g标题化合物。
[0223] 中间体实施例Int10.9{2-[(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
向Int10.7 (890 mg)在DCM (35 mL) 中的搅拌溶液中，加入Hünig碱(1.5 mL)和焦
碳酸二叔丁酯(775 mg)。将混合物在室温搅拌16 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸
乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。
硅胶色谱法得到1.0 g标题化合物。
[0224] 中间体实施例Int10.101-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0 g)在DMF (40 mL)中的搅拌溶液中，加入甲硫醇钠
(2.76 g)。将混合物在室温搅拌30分钟，并在85℃搅拌2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取
混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色
谱法得到280 mg标题化合物。
[0225] 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0 g)在DMF (100 mL) 中的搅拌溶液中，加入甲硫
醇钠(4.44 g)。将混合物在65℃搅拌2 h。将混合物冷却至0℃，并加入碘代甲烷(4.55
mL)。将混合物在室温搅拌1 h，并加入另外的甲硫醇钠(4.44 g)。将混合物在65℃搅拌1
h。将混合物冷却至0℃，并加入碘代甲烷(4.55 mL)。将混合物在室温搅拌1 h。加入水，
并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中
除去溶剂。硅胶色谱法得到6.2 g标题化合物，为与起始原料的2:1混合物。该混合物不
经纯化而用于下一步。
[0226] 中间体实施例Int10.111-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向Int10.10 (265 mg)在氯仿(10 mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(890 mg)。将混合物在室温搅拌1 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM萃取混合物。将
有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到252
mg标题化合物。
[0227] 中间体实施例Int10.124-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0 g)在THF (100 mL)中的搅拌混悬液中，加入2,2,2-三
氟乙胺(1.26 g)、HATU (3.87 g)和DIEA (1.7 mL)。将混合物在室温搅拌12 h。加入水
(350 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(350 mL)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的
有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到2.57 g标题化合物。
[0228] 中间体实施例Int10.134-溴-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.0 g)在THF (50 mL)中的搅拌混悬液中，加入2-(甲基
磺酰基)乙胺盐酸盐(1.09 g)、HATU (1.97 g)和DIEA (0.89 mL)。将混合物在室温搅拌
12 h。加入水(350 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(350 mL)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水
相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到809 mg
标题化合物。
[0229] 中间体实施例Int11.14-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(6.4 g)在DMF (35 mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾
(11.5 g)和碘乙烷(6.48 mg)。将混合物在室温搅拌16 h。在真空中除去溶剂，加入乙酸
乙酯，并将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中
除去溶剂。将残余物与温乙醇一起研磨，得到5.7 g标题化合物。
[0230] 中间体实施例Int11.24-溴-3-乙氧基苯甲酸
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸甲酯(17.3 g)在THF (180 mL)、甲醇(60 mL)和水(60 mL)
中的搅拌溶液中，加入1M的氢氧化锂在水(200 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1 h。
加入水，并加入1N盐酸，直到达到pH 4。将沉淀的固体通过过滤进行收集，用水洗涤。将固
体溶解在DCM和甲醇(10:1)中。将溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空
中除去溶剂。将残余物与乙醚一起研磨，得到15.4 g标题化合物。
[0231] 中间体实施例Int11.34-溴-N-叔丁基-3-乙氧基苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(2.5 g)在DCM (25 mL) 中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.8
mL)和草酰氯(1.42 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
THF (50 mL)中。加入Hünig碱(5.3 mL)和2-甲基丙-2-胺(1.13 g)，并将混合物在室
温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，加入DCM和甲醇(100:1) 的混合物，并用半饱和氯化铵溶
液洗涤混合物。将有机相用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶
剂。将残余物从异丙醇重结晶，得到2.4 g标题化合物。
[0232] 中间体实施例Int11.44-溴-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺101,3
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(3.0 g)在DCM (35 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.1
mL)和草酰氯(2.0 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
DCM (30 mL)。加入乙胺(1.6 g)，并将混合物在室温搅拌3 h。加入乙酸乙酯，并将混合物
用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空
中除去溶剂。硅胶色谱法得到2.7 g标题化合物。
[0233] 中间体实施例Int11.54-溴-3-乙氧基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.65 g)在DCM (50 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.5
mL)和草酰氯(1.45 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
THF (50 mL)中。加入Hünig碱(3.5 mL)和2-氨基乙醇(0.62 g)，并将混合物在室温搅
拌16 h。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用饱
和氯化铵溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.3
g标题化合物。
[0234] 中间体实施例Int11.64-溴-3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.8 g)在DCM (25 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.1
mL)和草酰氯(1.19 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
DCM (25 mL)中。加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.93 g)，并将混合物在室温搅拌3 h。
加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，
干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.8 g标题化合物。
[0235] 中间体实施例Int11.74-溴-3-乙氧基-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.7 g)在DCM (50 mL) 中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.5
mL)和草酰氯(1.50g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在
THF (50 mL)中。加入Hünig碱(3.6 mL)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.98 g)，并将混
合物在室温搅拌16 h。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯和甲醇(100:1)，并将混合物用半
饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用饱和氯化铵溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中除
去溶剂。硅胶色谱法得到1.66 g标题化合物。
[0236] 中间体实施例Int11.84-溴-3-乙氧基-N,N-二乙基苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.0 g)在THF (50 mL)中的搅拌溶液中，加入Hünig碱
(0.82 mL)、二乙胺(0.50 mL)和HATU (1.83 g)。将混合物在室温搅拌16 h。加入乙酸乙
酯和己烷(3:1) 的混合物，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用饱和氯化铵溶液洗
涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法
得到850 mg标题化合物。
[0237] 中间体实施例Int11.94-溴-3-乙氧基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(0.83 g)在THF (25 mL)中的搅拌溶液中，加入Hünig碱
(0.68 mL)、2-乙氧基-N-乙基乙胺(0.50 mL)和HATU (1.51 g)。将混合物在室温搅拌16
h。加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用饱和氯化铵溶液洗涤。将有
机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法
得到870 mg标题化合物。
[0238] 中间体实施例Int11.104-溴-3-乙氧基-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.5 g)在DCM (45 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.1
mL)和草酰氯(1.01 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解
在DCM (25 mL)中。加入2-(甲基氨基)乙醇(1.38 g)，并将混合物在室温搅拌2 h。加
入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干
燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法和随后的氨基相-硅胶色谱法得到1.3 g
标题化合物。
[0239] 中间体实施例Int11.114-溴-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-乙氧基-N-甲基苯甲酰
胺
向Int10.10 (1.3 g)在THF (15 mL) 中的搅拌溶液中，加入Hünig碱(0.88 mL)、咪
唑(30 mg)和叔丁基(氯代)二甲基甲硅烷(0.78 g)。将混合物在室温搅拌16 h。加入
水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空
中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.45 g标题化合物。
[0240] 中间体实施例Int11.124-溴-3-乙氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
向4-溴-3-乙氧基苯甲酸(1.1 g)在THF (53 mL)中的搅拌混悬液中，加入2-(甲基
磺酰基)乙胺盐酸盐(1.13 g)、HATU (2.05 g)和DIEA (0.92 mL)。将混合物在室温搅拌
12 h。加入水(350 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(350 mL)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水
相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到808 mg
标题化合物。
[0241] 中间体实施例Int11.131-溴-2-乙氧基-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(5.0 g)在DMF (30 mL) 中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(10.8 g)和
碘乙烷(6.12 g)。将混合物在室温搅拌16 h。在真空中除去溶剂。加入水，并用乙酸乙酯
和己烷(3:1)的混合物萃取该混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，
并在真空中除去溶剂，得到5.06 g标题化合物为粗产物，将其不经纯化地用于下一步。
[0242] 中间体实施例Int11.141-溴-2-乙氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-2-乙氧基-4-氟苯(2.0 g)在DMF (20 mL)中的搅拌溶液中，加入甲硫醇钠
(1.66 g)。将混合物在65℃搅拌2 h。将混合物冷却至室温，并加入乙基碘(1.3 mL)。将
混合物在室温搅拌1 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗
涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.65 g标题化合物。
[0243] 中间体实施例Int11.151-溴-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向Int11.14 (1.65 g)在氯仿(65 mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(4.49 g)。将混合物在室温搅拌16 h。在冰浴冷却下，加入半饱和碳酸氢钠溶液和0.2M硫
代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用DCM萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液
洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.35 g标题化合物。
[0244] 中间体实施例Int11.161-溴-2-乙氧基-4-(乙基硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-乙氧基苯(2.0 g)在DMF (19 mL)中的搅拌溶液中，加入乙硫醇钠
(1.66 g)。将混合物在65℃搅拌2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱
和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到2.02 g标题化
合物。
[0245] 中间体实施例Int11.171-溴-2-乙氧基-4-(乙基磺酰基)苯
向Int11.16 (2.0 g)在氯仿(75 mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(5.15 g)。将混合物在室温搅拌2 h。在冰浴冷却下，加入半饱和碳酸氢钠溶液和0.2M硫
代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用DCM萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液
洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.71 g标题化合物。
[0246] 中间体实施例Int12.14-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
在微波试管中，向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5 g)在乙腈(0.5 mL)和DMF (10 mL)
中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(2.93 g)和三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯(2.79 g)。将混合
物在微波炉中加热至150℃保持30分钟。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯，并将混合物用
水洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。使残余
物从乙醇重结晶，得到1.2 g标题化合物。将母液在真空中浓缩，并通过氨基相-硅胶色谱
法纯化，随后从甲醇和水重结晶，得到另外0.64 g标题化合物。
[0247] 中间体实施例Int12.24-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向Int12.1 (1.83 g)在THF (30 mL)、甲醇(10 mL)和水(10 mL) 中的搅拌溶液中，
加入1M的氢氧化锂水溶液(18 mL)。将混合物在室温搅拌1 h。加入水，并加入2N盐酸，
直到达到pH 4。将沉淀的固体通过过滤进行收集，并用水洗涤。将固体用甲苯悬浮，并在真
空中浓缩。将残余物与己烷一起研磨，得到1.6 g标题化合物。
[0248] 中间体实施例Int12.34-溴-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int12.2 (1.53 g)在DCM (35 mL)中的搅拌混悬液中，加入DMF (0.4 mL)和草酰氯
(0.97 g)。将混合物在室温搅拌1 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在THF (25 mL)
中。加入Hünig碱(2.7 mL)和2-氨基乙醇(0.47 g)，并将混合物在室温搅拌16 h。在真
空中除去溶剂，加入乙酸乙酯，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤和用饱和氯化铵溶
液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.50 g标题化
合物。
[0249] 中间体实施例Int12.44-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(2.0 g)在THF (100 mL) 中的搅拌混悬液
中，加入2,2,2-三氟乙胺(0.99 g)、HATU (3.05 g)和DIEA (1.03 mL)。将混合物在室温
搅拌12 h。加入水(350 mL)，并加入饱和碳酸氢钠溶液(350 mL)。分离有机相，并用乙酸
乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得
到2.42 g标题化合物，为无色的固体。
[0250] 中间体实施例Int12.54-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.8 g)在THF (70 mL) 中的搅拌混悬液
中，加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.85 g)、HATU (2.75 g)和DIEA (1.23 mL)。将混合
物在室温搅拌12 h。加入水(350 mL)，并加入饱和碳酸氢钠溶液(350 mL)。分离有机相，
并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶
色谱法得到1.97 g标题化合物。
[0251] 中间体实施例Int12.64-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.8 g)在THF (70 mL) 中的搅拌混悬液
中，加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.85 g)、HATU (2.75 g)和DIEA (1.23 mL)。将混合
物在室温搅拌12 h。加入水(350 mL)，并加入饱和碳酸氢钠溶液(350 mL)。分离有机相，
并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶
色谱法得到2.2 g标题化合物。
[0252] 中间体实施例Int12.71-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
在微波试管中，向2-溴-5-氟苯酚(1.5 g)在乙腈(0.5 mL)和DMF (8.5 mL)中的搅
拌溶液中，加入碳酸钾(2.1 g)和三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯(2.37 g)。将混合物在微
波炉中加热至150℃保持30分钟。在第二个微波管中，重复相同的反应。合并两份混合物。
在真空中除去溶剂，加入乙酸乙酯和己烷(1:1)，并将混合物用水洗涤。将有机相用饱和氯
化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到4.0 g标题化合物。
[0253] 中间体实施例Int12.81-溴-4-(甲基硫基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int12.7 (4.0 g)在DMF (15 mL) 中的搅拌溶液中，加入甲硫醇钠(1.0 g)。将混
合物在60℃搅拌2 h。将混合物冷却至室温。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机
相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，得到3.8 g粗制的标题化
合物，将其不经纯化地用于下一步。
[0254] 中间体实施例Int12.91-溴-4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int12.8 (3.8 g)在氯仿(100 mL) 中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(8.48 g)。将混合物在室温搅拌16 h。在冰浴冷却下，加入半饱和碳酸氢钠溶液和0.2M硫
代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用DCM萃取混合物。将有机相用0.2M硫代硫酸钠
溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固体，
将其与乙醚一起研磨，得到2.1 g标题化合物。
[0255] 中间体实施例Int13.1N-叔丁基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325) (3.00 g) 溶解在THF (50 mL)中，并加入
叔丁胺(997 mg)、N-乙基-二异丙胺(1.76 g)和HATU (5.18 g)。将混合物在室温搅拌
过夜。随后，将其用乙酸乙酯(400 mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、氯化铵溶液、缓冲
溶液(pH 2)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶上的柱色谱法
(洗脱剂: 环己烷/乙酸乙酯梯度4:1至1:1)纯化残余物，得到2.5 g (60%收率, 88%
纯度) 标题化合物。
[0256] 中间体实施例Int13.2N-叔丁基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N-叔丁基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int13.1) (1.20 g) 溶解在DMF (7.8 mL)和
乙腈(0.3 mL)中，并加入碳酸钾(1.04 g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(916 mg)。将混
合物在微波炉中加热30 min至150℃。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3
次。将合并的有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。将
其经硫酸钠干燥和蒸发溶剂，得到1.43 g (93%) 标题化合物，为白色晶体。
[0257] 中间体实施例Int14.1N-乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325) (3.00 g) 溶解在THF (50 mL)中，加入乙胺
(2M的在THF中的溶液，6.8 mL)、N-乙基-二异丙胺(1.76 g)和HATU (5.18 g)。将混合
物在室温搅拌过夜。随后，将它用乙酸乙酯(200 mL)稀释，并用½饱和氯化铵水溶液、饱和
碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。将残余物与DCM一起
研磨，并通过抽滤收集沉淀物，得到1.67 g (49%收率) 标题化合物。
[0258] 中间体实施例Int14.2N-乙基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N-乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int14.1) (1.00 g) 溶解在DMF (7.1 mL)和乙
腈(0.29 mL)中，并加入碳酸钾(950 mg)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(837 mg)。将混
合物在微波炉中加热30 min至150℃。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3
次。将合并的有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。将
有机层经硫酸钠干燥和蒸发溶剂，得到1.25 g (98%) 标题化合物。
[0259] 中间体实施例Int15.1N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325) (10.0 g) 溶解在DCM (75 mL)和DMF (50
mL)的混合物中，并冷却至0℃。加入草酰氯(7.21 g)，并将混合物搅拌10 min。随后，加
入二乙胺(6.93 g)，并将混合物温热至室温和搅拌1.5 h。然后将反应混合物用水稀释，并
用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用缓冲水溶液(pH 2)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗
涤，然后经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。得到为油的标题化合物(8.40 g, 66%)。
[0260] 中间体实施例Int15.2N,N-二乙基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int15.1) (1.00 g) 溶解在DMF (6.5 mL)
和乙腈(0.26 mL)中，并加入碳酸钾(866 mg)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(764 mg)。
将混合物在微波炉中加热30 min至150℃。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃
取3次。将合并的有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。
将它经硫酸钠干燥和蒸发溶剂，得到1.25 g (99%) 为油的标题化合物。
[0261] 中间体实施例Int15.3N,N-二乙基-4-碘-3-丙氧基苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int15.1) (630 mg) 溶解在DMF (4.2 mL)
和乙腈(0.17 mL)中，并加入碳酸钾(546 mg)和1-碘丙烷(352 mg)。将混合物在微波炉
中加热30 min至150℃。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的
有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。将它经硫酸钠干
燥和蒸发溶剂，得到670 mg (94%) 为油的标题化合物。
[0262] 中间体实施例Int15.43-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-碘苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int15.1) (618 mg) 溶解在DMF (2.7 mL)
和乙腈(0.1 mL)中，并加入碳酸钾(535 mg)和1-(溴甲基)环丙烷(275 g)。将混合物
在微波炉中加热30 min至150℃。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。
将合并的有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。将它经
硫酸钠干燥和蒸发溶剂，得到498 mg (63%) 为油的标题化合物。
[0263] 中间体实施例Int15.5N,N-二乙基-4-碘-3-异丙氧基苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int15.1) (400 mg) 溶解在DMF (2.7 mL)
和乙腈(0.10 mL)中，并加入碳酸钾(346 mg)和2-碘丙烷(224 mg)。将混合物在微波炉
中加热30 min至150℃。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的
有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。将它经硫酸钠干
燥和蒸发溶剂，得到425 mg (92%) 为油的标题化合物。
[0264] 中间体实施例Int15.6N,N-二乙基-4-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int15.1) (423 mg) 溶解在DMF (2.8 mL)
和乙腈(0.11 mL)中，并加入碳酸钾(266 mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(193 mg)。将混合
物在微波炉中加热30 min至150℃。此后，加入另外的1-溴-2-甲氧基乙烷(193 mg)，并
将混合物加热另外30 min。随后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并
的有机层用氯化铵水溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤3次。将它经硫酸钠
干燥和蒸发溶剂，得到470 mg (94%) 为油的标题化合物。
[0265] 中间体实施例Int16.1{2-[(4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
从中间体Int3.4和{2-[(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基
甲酸叔丁酯(Int10.9)开始，与实施例11.2的制备步骤类似地制备中间体实施例Int16.1。
[0266] 中间体实施例Int16.2{2-[{4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
从中间体Int5.2和{2-[(4-溴-3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基
甲酸叔丁酯(Int10.9)开始，与实施例2.5的制备步骤类似地制备中间体实施例Int16.2。
[0267] 中间体实施例Int16.3N-(环丙基甲基)-4-{2-[(2-乙氧基-4-硝基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基}苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int5.4 (103 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.3 mL)中的搅拌混悬液
中，加入1-溴-2-乙氧基-4-硝基苯(124 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙
基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(28 mg)、X-Phos
(16 mg)和叔丁醇钠(161 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至
130℃保持2 h。加入水，并将反应混合物用DCM和甲醇(100:1)的混合物萃取。将有机相
用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到150 mg标
题化合物。
[0268] 中间体实施例Int16.44-{2-[(4-氨基-2-乙氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(环
丙基甲基)苯甲酰胺
向Int16.3 (210 mg)在乙醇(100 mL)和DCM (60 mL)中的搅拌溶液中，加入雷尼镍
(3.0 mg)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌20 h。通过过滤除去催化剂，并在真空中除
去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到31 mg标题化合物。
[0269] MW: 442,52; MS (ESI) 实测: [M+1] 443。
[0270] 中间体实施例Int17.11-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(21.0 g)在DMF (600 mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸铯(107.5
g)、氯二氟乙酸钠(52.3 g)和水(29.4 mL)。将混合物在100℃搅拌2 h。将混合物过滤，
并将所得溶液用戊烷(4 x 400 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥
(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，得到7.14 g标题化合物为粗产物。硅胶色谱法得到3.2
g标题化合物。
[0271] 中间体实施例Int17.21-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲基硫基)苯
向Int17.1 (1.0 g)在DMF (9.5 mL)中的搅拌溶液中，加入甲硫醇钠(460 mg)。将
混合物在60℃搅拌1 h。将混合物冷却至室温，加入水(150 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃
取2次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色
谱法得到850 mg标题化合物。
[0272] 中间体实施例Int17.31-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯
在0℃，向Int17.2 (812 mg)在DCM (10 mL) 中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸
(mCPBA) (2.23 g)。将混合物在室温搅拌2 h。随后，将反应混合物用DCM (20 mL) 稀释，
用亚硫酸钠水溶液(10%)和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将有机层干燥(硫酸钠)，并在真空中
除去溶剂。硅胶色谱法得到633 mg标题化合物。
[0273] 中间体实施例Int17.41-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(乙基硫基)苯
向Int17.1 (500 mg)在DMF (4.75 mL) 中的搅拌溶液中，加入乙硫醇钠(276 mg)。将
混合物在60℃搅拌1 h。将混合物冷却至室温，加入水(150 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃
取2次。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色
谱法得到302 mg标题化合物。
[0274] 中间体实施例Int17.51-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯
在0℃，向Int17.4 (285 mg)在DCM (2.8 mL) 中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲
酸(mCPBA) (625 g)。将混合物在室温搅拌2 h。随后，将反应混合物用DCM (20 mL)稀
释，用亚硫酸钠水溶液(10%)和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将有机层干燥(硫酸钠)，并在真
空中除去溶剂。硅胶色谱法得到275 mg标题化合物。
[0275] 中间体实施例Int18.11-溴-2-(环丙基氧基)-4-氟苯
在微波试管中，向2-溴-5-氟苯酚(1.0 g)在DMF (15 mL)中的搅拌溶液中，加入碳
酸铯(5.0 g)、碘化钾(130 mg)和溴环丙烷(1.82 g)。将混合物在微波炉中加热至180℃
保持1 h，加热至200℃保持1 h，并加热至220℃保持1 h。加入乙酸乙酯，并将混合物用水
洗涤。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱
法得到1.14 g标题化合物。
[0276] 中间体实施例Int18.21-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲基硫基)苯
向Int18.1 (1.4 g)在DMF (12 mL)中的搅拌溶液中，加入甲硫醇钠(546 mg)。将混
合物在90℃搅拌2 h。将混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相
用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.17 g标
题化合物。
[0277] 中间体实施例Int18.31-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯
向Int18.2 (1.15 g)在氯仿(45 mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)
(2.98 g)。将混合物在室温搅拌2 h。在冰浴冷却下，加入半饱和碳酸氢钠溶液和0.2M硫
代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用DCM萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液
洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到0.91 g标题化合物。
[0278] 从Int10.2开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0279] 中间体实施例Int10.22.011-溴-5-氟-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯
在0℃，向甲硫醇钠(0.47 g)在DMF (15 mL) 中的搅拌溶液中，加入1-溴-4,5-二
氟-2-甲氧基苯(1.5 g)。将混合物在室温搅拌2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。
将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到
1.46 g标题化合物。
[0280] 中间体实施例Int10.22.021-溴-5-氟-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
在0℃，向Int10.22.01 (485 mg)在氯仿(10 mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯
甲酸(mCPBA) (1.30 g)。将混合物在室温搅拌16 h。将混合物冷却至0℃，并加入半饱和
碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液，将混合物在室温搅拌30分钟，并用DCM萃取混合物。将有
机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到311
mg标题化合物。
[0281] 中间体实施例Int10.231-溴-2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯
在0℃，向Int10.10 (4.30 g)在DCM (150 mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯甲
酸(mCPBA) (4.13 g；纯度: 77% w/w)。将混合物在室温搅拌1 h。加入半饱和碳酸氢钠
溶液，并用DCM萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中
除去溶剂。硅胶色谱法得到2.43 g标题化合物。
[0282] 中间体实施例Int10.241-溴-5-氟-2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯
在0℃，向Int10.22.01 (1.45 g)在氯仿(60 mL)中的搅拌溶液中，加入3-氯过氧苯
甲酸(mCPBA) (1.29 g；纯度: 77% w/w)。将混合物在室温搅拌1 h。将混合物冷却至0℃，
并加入半饱和碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液，将混合物在室温搅拌30分钟，并用DCM萃
取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶
色谱法得到950 mg标题化合物。
[0283] 中间体实施例Int10.25.016
N-[(4-溴-3-甲氧基苯基)(甲基)氧化-λ-硫叉基]-2,2,2-三氟乙酰胺
向Int10.23 (1.6 g)在DCM (80 mL)中的搅拌溶液中，加入2,2,2-三氟乙酰胺(1.60
3
g)、碘化镁(1.14 g)和二乙酰氧基(苯基)-λ-碘烷(3.41 g)，将烧瓶脱气2次，并用氩
气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入乙酸铑(II)二聚体(142 mg)，并将混合物在室
温搅拌1 h。将反应混合物通过硅藻土（Celite）过滤，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法
得到1.97 g标题化合物。
[0284] 中间体实施例Int10.25.021-溴-2-甲氧基-4-(S-甲基磺亚胺酰基(sulfoimidoyl))苯
向Int10.25.01 (1.95 g)在甲醇(50 mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(1.50 g)，并将
混合物在室温搅拌30分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机相干燥(硫酸
钠)，并在真空中除去溶剂，得到1.36 g标题化合物，将其不经进一步纯化地用于下一步。
[0285] 中间体实施例Int10.25.036
[(4-溴-3-甲氧基苯基)(甲基)氧化-λ-硫叉基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向Int10.25.02 (850 mg)在THF (25 mL) 中的搅拌混悬液中，加入氢化钠(60%
w/w于油中；193 mg)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。加入焦碳酸二叔丁酯(1.40 g)，并
将混合物在室温搅拌16小时。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有
机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法
得到890 mg标题化合物。
[0286] 中间体实施例Int10.25.04[(4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(甲基)氧化-λ6-硫叉基]氨基甲酸叔丁酯
向Int3.4 (350 mg)在甲苯(10 mL)和NMP (5 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int10.25.03 (529 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(80 mg)和X-Phos (47 mg)，将
烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(1.03 g)，
将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持1 h。将反应混合物通过氨基
相-硅胶柱进行过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一
起研磨，得到438 mg标题化合物。
[0287] 中间体实施例Int10.25.05[{4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
氨基]-3-甲氧基苯基}(甲基)氧化-λ6-硫叉基]氨基甲酸叔丁酯
向Int5.2 (100 mg)在甲苯(3 mL)和NMP (1.5 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int10.25.03 (151 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)和X-Phos (13 mg)，将
烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(293 mg)，
将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持1 h。将反应混合物通过氨基
相-硅胶柱进行过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一
起研磨，得到153 mg标题化合物。
[0288] 中间体实施例Int10.264-溴-N-叔丁基-3-甲氧基苯磺酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯磺酰氯(350 mg)在DMF (4.6 mL) 中的搅拌溶液中，加入N,N-二
异丙基乙胺(0.18 mL)和叔丁胺(0.26 mL)。将混合物搅拌16 h。在蒸发反应混合物以
后，将所得残余物在水(50 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之间分配。将有机相分离，干燥(硫酸
钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到315 mg标题化合物。
[0289] 中间体实施例Int10.27.011-溴-4-(氯甲基)-2-甲氧基苯
向(4-溴-3-甲氧基苯基)甲醇(660 mg)在DCM (20 mL) 中的搅拌溶液中，加入
N,N-二异丙基乙胺(1.59 mL)和甲磺酰氯(0.36 mL)，并将混合物在室温搅拌16 h。加入
半饱和碳酸氢钠溶液，并用DCM萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸
钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到700 mg标题化合物。
[0290] 中间体实施例Int10.27.022-[(4-溴-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基]-2-甲基丙-1-醇
向Int10.27.01 (700 mg)在DMF (17 mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(1.23 g)、碘
化钾(50 mg)和2-(乙基氨基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐(0.69 g)。将混合物在60℃搅拌
30分钟，并在室温搅拌60 h。在真空中除去溶剂。加入水，并将混合物用DCM和甲醇(100:
1混合物)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。
硅胶色谱法得到900 mg标题化合物。
[0291] 中间体实施例Int10.28.01[(4-溴-3-甲氧基苄基)氧基](叔丁基)二甲基甲硅烷
向(4-溴-3-甲氧基苯基)甲醇(1.8 g)在THF (25 mL)中的搅拌溶液中，加入N,N-二
异丙基乙胺(1.7 mL)、咪唑(56 mg)和叔丁基(氯代)二苯基甲硅烷(1.5 g)。将混合物
在室温搅拌3 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯和己烷(1:1混合物)萃取混合
物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法
得到2.7 g标题化合物。
[0292] 中间体实施例Int10.28.02N-[4-(2-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int3.4 (100 mg)在甲苯(4 mL)和NMP (1 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int10.28.01 (183 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加成化合物(23 mg)、X-Phos (13 mg)
和磷酸钾粉末(293 mg)，将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。
在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到标题化合物为粗产物(100 mg)，将其不经纯化地用于
下一步(去保护)。
[0293] 中间体实施例Int10.28.034-(2-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
向Int5.2 (100 mg)在甲苯(4 mL)和NMP (1 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int10.28.01 (183 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)、X-Phos (13 mg)和磷
酸钾粉末(293 mg)，将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。在真
空中除去溶剂。硅胶色谱法得到标题化合物为粗产物(120 mg)，将其不经纯化地用于下一
步(去保护)。
[0294] 中间体实施例Int10.292-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙-2-醇
在室温，向Int10.1 (5.3 g)在THF (250 mL)中的搅拌溶液中，加入甲基溴化镁(21.5
mL; c = 3.0 M)，并将混合物加热至回流保持1 h。加入氯化铵的半饱和水溶液，并用乙酸
乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。
硅胶色谱法得到3.09 g标题化合物。
[0295] 从Int11.2开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0296] 从Int12.2开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0297] 从Int12.8开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0298] 中间体实施例Int15.07.014-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在0℃，向4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(5.0 g)在乙醇(100 mL) 中的搅拌溶液
中，加入亚硫酰氯(2.47 mL)。将混合物加热至回流保持3 h。在真空中除去溶剂。将残余
物溶解在乙酸乙酯中，并将混合物用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥
(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，得到4.81 g标题化合物，将其不经纯化地用于下一步。
[0299] 中间体实施例Int15.07.024-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在5℃，向Int15.07.01 (4.8 g)在浓氢溴酸水溶液(53 mL)中的搅拌溶液中，加入9.0
mL 3M的亚硝酸钠溶液。将混合物搅拌10分钟，并加入溴化亚铜(1) (2.76 g)。将混合物
搅拌5分钟，并加入水(125 mL)，并将混合物搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机
相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到4.1 g
标题化合物。
[0300] 中间体实施例Int15.07.034-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
向Int15.07.02 (4.1 g)在乙醇(150 mL)中的搅拌溶液中，加入9.8 mL 2M的氢氧化
钠溶液，并将溶液在室温搅拌2 h。加入盐酸水溶液，直到达到pH 3。在真空中除去约100
mL溶剂，加入水，并用乙酸乙酯萃取残余物。将溶液干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂，
得到3.4 g标题化合物，将其不经纯化地用于下一步。
[0301] 中间体实施例Int15.07.044-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向Int15.07.03 (1.50 g)在DCM (80 mL) 中的搅拌溶液中，加入DMF (0.05 mL)和
草酰氯(0.85 g)。将混合物在室温搅拌0.5 h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在DCM
(40 mL)中。加入浓缩氨水溶液(2.0 mL)，并将混合物在室温搅拌1 h。加入水，并将反应
混合物用DCM萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶
剂。硅胶色谱法得到1.32 g标题化合物。
[0302] 从Int17.1开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0303] 从4-溴-3-甲基苯甲酸开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0304] 从1-溴-2-甲基-4-(甲基硫基)苯开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0305] 中间体实施例Int15.17.015-溴-2-乙烯基-4-甲基吡啶
向2,5-二溴-4-甲基吡啶(5.1 g)在1-丙醇(200 mL)中的搅拌溶液中，加入2M碳
酸钾溶液(30 mL)、2,4,6-三乙烯基环硼氧烷-吡啶络合物(2.0 g)、三苯基膦(219 mg)和
PdCl2(PPh3)2 (1.40 g)。将混合物加热至回流保持2 h。将反应混合物过滤，并在真空中除
去溶剂。加入水(100 mL)，并用乙酸乙酯和己烷(1:1混合物) 萃取混合物。将有机相用
饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.66 g标题
化合物。
[0306] 中间体实施例Int15.17.025-溴-4-甲基吡啶-2-甲酸钾
向Int15.17.01 (1.66 g)在丙酮(65 mL)和水(65 mL)中的搅拌溶液中，加入高锰
酸钾(2.65 g)。将混合物在室温搅拌60 h。将反应混合物过滤，并在真空中除去溶剂得到
2.4 g标题化合物为粗产物，将其不经纯化地用于下一步。
[0307] 中间体实施例Int15.17.035-溴-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
向粗产物Int15.17.02 (2.4 g)在甲醇(90 mL)中的搅拌混悬液中，加入亚硫酰氯
(2.01 mL)。将混合物加热至回流保持2 h。在真空中除去溶剂。加入半饱和碳酸氢钠溶
液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空
中除去溶剂。硅胶色谱法得到1.0 g标题化合物。
[0308] 中间体实施例Int15.17.045-溴-4-甲基吡啶-2-甲酸
向Int15.17.03 (1.0 g)在THF (20 mL)、甲醇(5 mL)和水(5 mL)中的搅拌溶液中，
加入氢氧化锂水溶液(6.1 mL; c = 1M)。将混合物在室温搅拌1 h。加入盐酸水溶液，直
到达到pH 4。使用连续液/液萃取器(得自Normag Labor- und Prozesstechnik GmbH,
Ilmenau, 德国)，将混合物用氯仿萃取16 h。在真空中除去溶剂，得到870 mg标题化合物。
[0309] 从Int15.17.04开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0310] 从1-溴-2-氟-4-(甲基硫基)苯开始，与上述步骤类似地制备下述中间体。
[0311] 实施例本发明的化合物
实施例01.1
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
向Int3.4 (150 mg)在甲苯(3.5 mL)和NMP (0.5 mL)中的搅拌混悬液中，加入
4-溴-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(237 mg)、Pd2dba3 (19 mg)和消旋-BINAP (26 mg)。
将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入碳酸铯(405 mg)，将烧
瓶脱气2次并用氩气回填，并将混合物加热至回流保持20 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反
应混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶
色谱法得到固体，将其与环己烷一起研磨，得到27 mg标题化合物。
[0312] 从中间体Int3.4开始，与实施例01.1的制备步骤类似地制备实施例01.2至实施例01.5。
[0313] 实施例01.2N-(4-{2-[(4-氰基-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯
基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-甲氧基苄腈。
[0314] 实施例01.3N-(4-{2-[(2-乙氧基-4-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯
基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 1-溴-2-乙氧基-4-氟苯。
[0315] 实施例01.4N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4；市售的4-溴-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺。
[0316] 实施例01.5N-叔丁基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4；市售的4-溴-N-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰胺。
[0317] 实施例01.64-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-N-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int3.4 (100 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int10.3 (114 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)、X-Phos (13 mg)和磷
酸钾粉末(294 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至130℃保持
2 h。加入水，并将反应混合物用DCM和甲醇(100:1)的混合物萃取。将有机相用饱和氯化
钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与
温乙醇一起研磨，得到40 mg标题化合物。
[0318] 从中间体Int3.4开始，与实施例01.6的制备步骤类似地制备实施例01.7至实施例01.11。
[0319] 实施例01.7N-(2-乙氧基乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(Int10.6)。
[0320] 实施例01.83-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(Int11.5)。
[0321] 实施例01.93-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-乙氧基-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲
酰胺(Int11.7)。
[0322] 实施例01.103-乙氧基-N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-乙氧基-N,N-二乙基苯甲酰胺(Int11.8)。
[0323] 实施例01.114-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(Int12.3)。
[0324] 实施例01.124-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向Int3.4 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (1.0 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int10.4 (167 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)和X-Phos (13 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(294 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合
物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅
胶色谱法得到固体，将其从乙醇重结晶，得到106 mg标题化合物。
[0325] 从中间体Int3.4开始，与实施例01.12的制备步骤类似地制备实施例01.13至实施例01.18。
[0326] 实施例01.134-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰
胺(Int10.5)。
[0327] 实施例01.14N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-溴-3-甲氧
基-N-甲基苯甲酰胺(Int10.8)。
[0328] 实施例01.152-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(Int10.11)。
[0329] 实施例01.163-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺(Int11.4)。
[0330] 实施例01.173-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
(Int11.6)。
[0331] 实施例01.183-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int3.4; 4-溴-3-乙氧基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
(Int11.9)。
[0332] 实施例01.193-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺
向Int3.4 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.5 mL) 中的搅拌混悬液中，加入
Int11.11 (176 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(16 mg)和X-Phos (9 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(294 mg)，将烧瓶脱
气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持1 h。加入另外的氯(2-二环己基膦
基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基
醚加合物(16 mg)和X-Phos (9 mg)，将烧瓶脱气2次并用氩气回填，并将混合物加热至回
流保持2h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇(10:1)萃取。将有机相用饱和氯化
钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。将乙醇(5 mL)和2N盐酸(1 mL)加入
残余物中，并将混合物搅拌15分钟。加入半饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。
将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色
谱法得到固体，将其与二异丙基醚一起研磨，得到84 mg标题化合物。
[0333] 实施例01.204-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
向中间体实施例Int16.1 (125 mg)在DCM (3 mL)中的搅拌混悬液中，加入TFA (1.5
mL)。将混合物在室温搅拌2 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，直到达到pH 9。通过过滤收集
沉淀的固体。通过氨基相-硅胶色谱法纯化，得到78 mg标题化合物。
[0334] 实施例01.21N-叔丁基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰
胺(Int3.4) (100 mg)、N-叔丁基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺Int13.2 (133
mg)、氯(二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基联苯-2-基)膦-[2-(2-氨基乙
基)苯基]钯(II) (8.8 mg)、Brett-Phos (5.9 mg)和叔丁醇钠(48.6 mg) 预混合，并加
入脱气的甲苯(2.0 mL)。将混合物加热12h至130℃，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸
钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(20 g, 洗脱剂:乙酸乙
酯/环己烷5:1)上的快速色谱法纯化粗产物，得到34 mg (18%) 标题化合物。
[0335] 实施例01.22N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰
胺(Int3.4) (40.5 mg)、N,N-二乙基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺Int15.2
(54 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯
基]钯(II) 叔丁基甲基醚加合物(3.7 mg)、X-Phos (2.1 mg)和叔丁醇钠(19.7 mg) 预
混合，并加入脱气的甲苯(1.3 mL)。将混合物加热8 h至130℃，然后用DCM稀释，并用饱
和碳酸钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(20 g, 洗脱剂:
乙酸乙酯/环己烷梯度2:1至4:1) 上的快速色谱法纯化粗产物，得到25 mg (35%) 标题
化合物。
[0336] 实施例01.23N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-丙氧基苯甲酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰
胺(Int3.4) (79 mg)、N,N-二乙基-4-碘-3-丙氧基苯甲酰胺Int15.3 (95 mg)、氯(2-二
环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 叔丁
基甲基醚加合物(7.2 mg)、X-Phos (4.2 mg)和叔丁醇钠(38.5 mg) 预混合，并加入脱气
的甲苯(1.6 mL)。将混合物加热8 h至130℃，然后用DCM稀释，并用饱和碳酸钠水溶液洗
涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(20 g, 洗脱剂:乙酸乙酯/环己烷
梯度2:1至8:1) 上的快速色谱法纯化粗产物，得到45 mg (35%) 标题化合物。
[0337] 实施例01.243-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
(Int3.4) (61 mg)、3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-碘苯甲酰胺Int15.4 (76 mg)、氯
(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
叔丁基甲基醚加合物(5.6 mg)、X-Phos (3.2 mg)和叔丁醇钠(29.8 mg) 预混合，并加入
脱气的甲苯(1.9 mL)。将混合物加热8 h至130℃，然后用饱和碳酸钠溶液稀释，并用DCM
萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(20 g, 洗脱剂:乙酸乙酯/环己
烷梯度2:1至4:1) 上的快速色谱法纯化粗产物，得到30 mg (28%) 标题化合物。
[0338] 实施例01.25N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-异丙氧基苯甲酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
(Int3.4) (79 mg)、N,N-二乙基-4-碘-3-异丙氧基苯甲酰胺Int15.5 (95 mg)、氯(2-二
环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 叔丁
基甲基醚加合物(7.2 mg)、X-Phos (4.2 mg)和叔丁醇钠(38.5 mg) 预混合，并加入脱气
的甲苯(1.6 mL)。将混合物加热8 h至130℃，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸钠水溶
液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(20 g, 洗脱剂:乙酸乙酯/环
己烷梯度2:1至8:1) 上的快速色谱法纯化粗产物，得到27 mg (20%) 标题化合物。
[0339] 实施例01.26N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
将N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰
胺(Int3.4) (60 mg)、N,N-二乙基-4-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺Int15.6 (75
mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]
钯(II) 叔丁基甲基醚加合物(5.5 mg)、X-Phos (3.2 mg)和叔丁醇钠(29 mg) 预混合，并
加入脱气的甲苯(0.9 mL)。将混合物加热8 h至130℃，然后用DCM稀释，并用饱和碳酸钠
水溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(20 g, 洗脱剂:乙酸乙酯
/环己烷梯度2:1至1:0) 上的快速色谱法纯化粗产物，得到12 mg (12%) 标题化合物。
[0340] 实施例01.274-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向Int3.4 (85 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中，加入Int12.4
(156 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)
苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(14 mg)和X-Phos (8 mg)，将烧瓶脱气2次，并用
氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(250 mg)，将烧瓶脱气2次，并
用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将
有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法得到固
体，将其与温乙醇一起研磨，得到122 mg标题化合物。
[0341] 实施例01.283-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基]氨基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
从Int3.4和Int11.12开始，与实施例01.27的制备步骤类似地制备实施例01.28。
[0342] 实施例01.294-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
从Int3.4和Int12.6开始，与实施例01.27的制备步骤类似地制备实施例01.29。
[0343] 实施例01.304-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
从Int3.4和4-溴-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺开始，与实施例01.27的制备步骤类
似地制备实施例01.30。
[0344] 实施例01.314-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]
氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
从Int3.4和Int10.12开始，与实施例01.27的制备步骤类似地制备实施例01.31。
[0345] 实施例01.32N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int3.4 (200 mg)在甲苯(5.0 mL)和NMP (2.5 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int11.15 (232 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(46 mg)和X-Phos (27 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(587 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。将反应混合物通过氨基相-硅胶柱进
行过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与温DCM一起研磨，得
到150 mg标题化合物。
[0346] 实施例01.33N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int3.4 (100 mg)在甲苯(2.5 mL)和NMP (1.4 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int11.17 (122 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)和X-Phos (13 mg)，将烧瓶脱气2
次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(293 mg)，将烧瓶脱气2
次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持35分钟。将反应混合物通过氨基相-硅胶柱
进行过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与温DCM一起研磨，
得到68 mg标题化合物。
[0347] 实施例01.342-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
在密闭试管中，向Int3.4 (500 mg)在甲苯(15 mL)和NMP (5 mL)中的搅拌混悬液
中，加入Int12.9 (600 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(114 mg)、X-Phos (67 mg)和磷
酸钾粉末(1.03 g)。将试管脱气2次，并用氩气回填。用油浴将混合物加热至120℃保持
16 h。在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙醇一起研磨，得到600
mg标题化合物。
[0348] 实施例01.35N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
从Int3.4和Int17.3开始，与实施例01.27的制备步骤类似地制备实施例01.35。
[0349] 实施例01.36N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
从Int3.4和Int17.5开始，与实施例01.27的制备步骤类似地制备实施例01.36。
[0350] 实施例01.37N-[4-(2-{[2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
向Int3.4 (98 mg)在甲苯(2.5 mL)和NMP (1.4 mL)中的搅拌混悬液中，加入Int18.3
(118 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)
苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(22 mg)和X-Phos (13 mg)，将烧瓶脱气2次，并用
氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(288 mg)，将烧瓶脱气2次，并用
氩气回填。用油浴将混合物加热至85℃保持35分钟。将反应混合物通过氨基相-硅胶柱
进行过滤，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与温DCM一起研磨，
得到65 mg标题化合物。
[0351] 实施例02.14-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-N-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int5.2 (100 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (1.0 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int10.3 (114 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)、X-Phos (13 mg)和磷
酸钾粉末(294 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至130℃保持
2 h。加入DCM和甲醇(100:1) 的混合物，通过过滤除去固体，并在真空中除去溶剂。氨基
相-硅胶色谱法得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到70 mg标题化合物。
[0352] 从中间体Int5.2开始，与实施例02.1的制备步骤类似地制备实施例02.2至实施例02.4。
[0353] 实施例02.23-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int5.2; 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(Int11.5)。
[0354] 实施例02.33-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int5.2; 4-溴-3-乙氧基-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)苯甲
酰胺(Int11.7)。
[0355] 实施例02.44-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int5.2; 4-溴-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(Int12.3)。
[0356] 实施例02.54-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向Int5.2 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (1.5 mL) 中的搅拌混悬液中，加入
Int10.4 (167 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)和X-Phos (13 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(294 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合
物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅
胶色谱法得到固体，将其从乙酸乙酯重结晶，得到72 mg标题化合物。
[0357] 从中间体Int5.2开始，与实施例02.5的制备步骤类似地制备实施例02.6至实施例02.7。
[0358] 实施例02.6N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int5.2; 1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯(Int10.11)。
[0359] 实施例02.73-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
起始原料：中间体Int5.2; 4-溴-3-乙氧基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
(Int11.6)。
[0360] 实施例02.84-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向Int5.2 (250 mg)在甲苯(6.5 mL)和NMP (3.0 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int10.5 (314 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(57 mg)和X-Phos (34 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(734 mg)，将烧瓶脱气
2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合
物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅
胶色谱法和随后的硅胶色谱法得到210 mg标题化合物。
[0361] 实施例02.9N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
从中间体Int5.2和N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-溴-3-甲氧基-N-甲基
苯甲酰胺(Int10.8)开始，与实施例02.8的制备步骤类似地制备实施例02.9。
[0362] 实施例02.10N-(2-乙氧基乙基)-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int5.2 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.3 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int10.6 (125 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(23 mg)、X-Phos (13 mg)和叔
丁醇钠(133 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至130℃保持2
h。加入水，并将反应混合物用DCM和甲醇(100:1)的混合物萃取。将有机相用饱和氯化钠
溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与温
乙醇一起研磨，得到70 mg标题化合物。
[0363] 实施例02.114-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺
向中间体实施例Int16.2 (65 mg)在DCM (1 mL)中的搅拌混悬液中，加入TFA (0.5
mL)。将混合物在室温搅拌2 h。加入半饱和碳酸氢钠溶液，直到达到pH 9。通过过滤收集
沉淀的固体。通过氨基相-硅胶色谱法纯化，得到38 mg标题化合物。
[0364] 实施例02.123-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺
向Int5.2 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (1.3 mL)中的搅拌混悬液中，加入
Int11.11 (176 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(16 mg)和X-Phos (9 mg)，将烧瓶脱气2
次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸钾粉末(294 mg)，将烧瓶脱气2
次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持1 h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯和
甲醇(10:1)萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶
剂。将乙醇(5 mL)和2N盐酸(1 mL) 加入残余物中，并将混合物搅拌15分钟。加入半饱
和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸
钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其与二异丙基醚一起研磨，得
到27 mg标题化合物。
[0365] 实施例02.134-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
向Int5.2 (90 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.4 mL)中的搅拌混悬液中，加入
4-溴-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(104 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙
基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基] 钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(14 mg)和
X-Phos (8 mg)，将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅拌5分钟。加入磷酸
钾粉末(254 mg)，将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。
[0366] 加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。
[0367] 硅胶色谱法得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到95 mg标题化合物。
[0368] 实施例02.14N-叔丁基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺
从Int5.2和4-溴-N-叔丁基-3-甲氧基苯甲酰胺开始，与实施例02.13的制备步骤
类似地制备实施例02.14。
[0369] 实施例02.154-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-3-甲氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
从Int5.2和Int10.13开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.15。
[0370] 实施例02.164-{2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟苄
基)苯甲酰胺
从Int5.2和1-溴-2,4-二甲氧基苯开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实
施例02.16。
[0371] 实施例02.174-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int10.12开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.17。
[0372] 实施例02.184-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int12.5开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.18。
[0373] 实施例02.193-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯甲酰胺
从Int5.2和Int11.12开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.19。
[0374] 实施例02.20N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯酰胺
从Int5.2和4-溴-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺开始，与实施例02.13的制备步骤
类似地制备实施例013.21。
[0375] 实施例02.21N-叔丁基-3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺
从Int5.2和Int11.3开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.21。
[0376] 实施例02.224-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int12.6开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.22。
[0377] 实施例02.234-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨
基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int12.4开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备实施例02.23。
[0378] 实施例02.244-(2-{[4-(二甲 基氨基 )-2-甲基苯 基]氨基}[1,2,4] 三唑并[1,5-a] 吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.2和4-溴-N,N,3-三甲基苯胺开始，与实施例02.13的制备步骤类似地制备
实施例02.24。
[0379] 实施例02.254-(2-{[2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int11.15开始，与实施例01.32的制备步骤类似地制备实施例02.25。
[0380] 实施例02.264-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int11.17开始，与实施例01.33的制备步骤类似地制备实施例02.26。
[0381] 实施例02.27N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int12.9开始，与实施例01.32的制备步骤类似地制备实施例02.27。
[0382] 实施例02.284-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int17.3开始，与实施例01.27的制备步骤类似地制备实施例02.28。
[0383] 实施例02.294-(2-{[2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺
从Int5.2和Int18.3开始，与实施例01.37的制备步骤类似地制备实施例02.29。
[0384] 实施例03.12-氟-N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲
氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int6.2 (100 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (1.0 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int10.5 (119 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(22 mg)、X-Phos (13 mg)和磷
酸钾粉末(280 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至130℃保持
2 h。加入DCM和甲醇(100:1) 的混合物，通过过滤除去固体，并在真空中除去溶剂。氨基
相-硅胶色谱法得到固体，将其与乙酸乙酯一起研磨，得到40 mg标题化合物。
[0385] 实施例04.1N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯
基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int7.2 (100 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (1.0 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int10.5 (120 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(22 mg)、X-Phos (13 mg)和磷
酸钾粉末(282 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至130℃保持
2 h。加入DCM和甲醇(100:1) 的混合物，通过过滤除去固体，并在真空中除去溶剂。氨基
相-硅胶色谱法得到45 mg标题化合物。
[0386] 实施例04.2N-(4-氟苄基)-2-甲基-4-(2-{[4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨
基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
从Int7.2和Int12.9开始，与实施例04.1的制备步骤类似地制备实施例04.2。
[0387] 实施例05.12-氯-N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲
氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int8.2 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (0.3 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int10.5 (115 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(221 mg)、X-Phos (12 mg)和磷
酸钾粉末(268 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。用油浴将混合物加热至100℃保持
3 h。加入DCM和甲醇(100:1) 的混合物，通过过滤除去固体，并在真空中除去溶剂。氨基
相-硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到固体，将其从DCM和二异丙基醚重结晶，得
到35 mg标题化合物。
[0388] 实施例06.14-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
氨基]-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺
向Int5.4 (1500 mg)在甲苯(44.0 mL)和NMP (9.0 mL)中的搅拌混悬液中，
加入4-溴-3-乙氧基-N- 乙基苯甲酰胺(Int11.4) (1762 mg)、氯(2-二环己基膦
基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基
醚加合物(242 mg)和X-Phos (140 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室
温搅拌5分钟。加入叔丁醇钠(2.35 g)，将烧瓶脱气2次并用氩气回填，并将混合物加热至
回流保持2 h。加入水，并通过过滤分离沉淀的固体。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其
与DCM一起研磨，得到2.2 g标题化合物。
[0389] 实施例06.24-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
氨基]-3-乙氧基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向Int5.4 (96 mg)在甲苯(3.0 mL)中的搅拌混悬液中，加入4-溴-3-乙氧
基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(Int11.9) (206 mg)、氯(2-二环己基膦
基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基
醚加合物(13 mg)和X-Phos (8 mg)，将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物在室温搅
拌5分钟。加入叔丁醇钠(150 mg)，将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流
保持2 h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥
(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。硅胶色谱法和随后的氨基相-硅胶色谱法得到固体，将
其与乙酸乙酯和己烷的混合物一起研磨，得到62 mg标题化合物。
[0390] 实施例06.34-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
氨基]-3-乙氧基-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
在密闭试管中，向Int5.4 (80 mg)在甲苯(4.0 mL)和NMP (1.0 mL)中的搅拌混悬
液中，加入Int11.5 (112 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)
[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(22 mg)、X-Phos (13 mg)和磷
酸钾粉末(276 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物用油浴加热至130℃保持
2 h。加入DCM和甲醇(100:1) 的混合物，通过过滤除去固体，并在真空中除去溶剂。氨基
相-硅胶色谱法得到固体，将其与温乙醇一起研磨，得到75 mg标题化合物。
[0391] 实施例06.44-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
氨基]-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
从中间体Int5.4和4-溴-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(Int12.3)开始，与实施例06.3的制备步骤类似地制备实施例06.4。
[0392] 起始原料：中间体Int5.4; 4-溴-N-(2-羟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(Int12.3)。
[0393] 实施例06.54-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
氨基]-N-乙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺Int5.4
(100 mg, 76% 纯度)、N-乙基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺Int14.2 (111
mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]
钯(II) (18 mg)、X-Phos (12 mg)和叔丁醇钠(43.4 mg) 预混合，并加入脱气的甲苯(1.5
mL)。将混合物加热6 h至130℃。随后，加入DCM，并将混合物用饱和碳酸钠水溶液洗涤。
将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。通过在硅胶(洗脱剂:乙酸乙酯/环己烷梯度4:1
至8:1)上的快速色谱法纯化粗产物。将产物与DCM/叔丁基甲基醚/戊烷一起研磨，并通
过抽滤进行收集，得到30 mg (21%) 标题化合物。
[0394] 实施例07.1N-乙基-4-[(6-{4-[(3-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺
从Int5.8和4-溴-N-乙基-3-甲氧基-苯甲酰胺开始，与实施例02.13的制备步骤
类似地制备实施例07.1。
[0395] 实施例08.1N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯
基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向Int9.2 (100 mg)在甲苯(3.0 mL)和NMP (1.0 mL) 中的搅拌混悬液中，加入
Int10.5 (115 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨
基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物(21 mg)和X-Phos (12 mg)和磷酸钾粉
末(271 mg)。将烧瓶脱气2次，并用氩气回填。将混合物加热至回流保持3 h。在真空中
除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法和随后的制备型反相HPLC得到200 mg标题化合物。
[0396] 实施例09.1N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
从Int9.2和Int10.11开始，与实施例01.32的制备步骤类似地制备实施例09.1。
[0397] 实施例10.12-(2,4-二氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
从Int3.6和Int10.11开始，与实施例01.32的制备步骤类似地制备实施例10.1。
[0398] 实施例11.1N-(2,4-二氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
从Int5.7和Int10.11开始，与实施例1.27的制备步骤类似地制备实施例11.1。
[0399] 与上述步骤类似地制备下述实施例：。
[0400] 实施例12.822-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(S-甲基磺亚胺酰基(sulfoimidoyl))苯基]
氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int10.25.04 (430 mg)在DCM (5 mL)中的搅拌混悬液中，加入TFA (1 mL)。将混
合物在室温搅拌1 h。加入饱和碳酸钾溶液，直到达到pH 9。用DCM萃取混合物。将溶液
干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其从二氯甲烷重
结晶，得到302 mg 标题化合物。
[0401] 实施例12.83N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(S-甲基磺亚胺酰基(sulfoimidoyl))苯基]氨
基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int10.25.05 (132 mg)在DCM (1 mL)中的搅拌混悬液中，加入TFA (0.5 mL)。将
混合物在室温搅拌1 h。加入饱和碳酸钾溶液，直到达到pH 9。用DCM萃取混合物。将溶
液干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶色谱法得到固体，将其从二氯甲烷
重结晶，得到51 mg 标题化合物。
[0402] 实施例12.842-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int10.28.02 (100 mg)在乙醇(5 mL)中的搅拌溶液中，加入盐酸(2.0 mL; c =
2N)。将混合物在室温搅拌10分钟。加入饱和碳酸钾溶液，直到达到pH 9。将混合物用DCM
和甲醇(10:1混合物)萃取。将溶液干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶
色谱法得到固体，将其从乙醇重结晶，得到50 mg标题化合物。
[0403] 实施例12.85N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int10.28.03 (120 mg)在乙醇(5 mL) 中的搅拌溶液中，加入盐酸(2.0 mL; c =
2N)。将混合物在室温搅拌10分钟。加入饱和碳酸钾溶液，直到达到pH 9。将混合物用DCM
和甲醇(10:1混合物)萃取。将溶液干燥(硫酸钠)，并在真空中除去溶剂。氨基相-硅胶
色谱法得到固体，将其从乙醇重结晶，得到70 mg 标题化合物。
[0404] 此外，本发明的式(I)化合物可通过本领域技术人员已知的任意方法转化为本文所述的任意盐。类似地，本发明的式(I)化合物的任意盐可通过本领域技术人员已知的任
意方法转化为游离化合物。
[0405] 本发明的化合物的药物组合物本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可用于通
过给予需要其的患者而实现所需的药理学作用。出于本发明的目的，患者为需要治疗特定
病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，其包含药学上可接受的载
体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选为在与活性成分
的有效活性相一致的浓度下对患者相对无毒且无害、使可归于载体的任意副作用不损害活
性成分的有益作用的载体。药学上有效量的化合物优选为对正在治疗的特定病症产生结
果或施加影响的量。本发明的化合物可使用任意有效的常规剂量单位形式与本领域公知的
药学上可接受的载体一起给药，所述剂量单位形式包括通过口服、肠胃外、局部、经鼻、眼科
（ophthalmically）、经眼（optically）、舌下、直肠、阴道等的速释制剂、缓释制剂和定时释
放制剂。
[0406] 对于口服给药，所述化合物可配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭(troches)、锭剂、熔化物（melt）、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用
于制备药物组合物的方法进行制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为常用硬壳或软壳明
胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
[0407] 在另一个实施方案中，本发明的化合物可与以下物质成片：常规片剂基质（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）结合粘合剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、旨在用于辅助片剂在给
药后分解和溶解的崩解剂（如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶）、旨
在用于改进片剂颗粒的流动性并用于防止片剂材料粘附至片剂模具和冲压机的表面的润
滑剂（例如滑石、硬脂酸，或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、旨在用于提高片剂的美学性
质并使其更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂（如薄荷、冬青油或樱桃调味剂）。口服
液体剂型中使用的合适赋形剂包括磷酸二钙，以及稀释剂，如水和醇，如乙醇、苄醇和聚乙
二醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。多种其它材料可以以包
衣的形式存在或存在以另外改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用虫
胶、糖或二者进行包衣。
[0408] 可分散的粉剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。其提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂通过以上
已提及的那些进行举例说明。也可存在其它的赋形剂，例如以上所述的那些甜味剂、调味剂
和着色剂。
[0409] 本发明的药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油，如液体石蜡，或植物油的混合物。合适的乳化剂可为(1)天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶；(2)天
然存在的磷脂，如大豆和卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如失水山
梨糖醇单油酸酯；(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇单
油酸酯。所述的乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。
[0410] 油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油（如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）中、或矿物油（如液体石蜡）中而配制。油性混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或
鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正
丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
[0411] 糖浆和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂还可以含有缓和剂（demulcent）和防腐剂（如，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯）以及调味剂和着色剂。
[0412] 本发明的化合物还可肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌肉内或腹膜间给药，以化合物的可注射剂量的形式，优选在生理学上可接受的稀释剂中并含有药物载体，
添加或不添加药学上可接受的表面活性剂（如皂类或去污剂）、助悬剂（如果胶、卡波姆、甲
基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素）或乳化剂以及其它药物助剂，其中所述药物
载体可为无菌液体或液体混合物，如水、盐水、含水葡萄糖和相关糖溶液；醇，如乙醇、异丙
醇或十六醇；二元醇，如丙二醇或聚乙二醇；酮缩丙三醇(glycerol ketal)，如2,2-二甲
基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚，如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或，脂肪酸
甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯。
[0413] 可用于本发明肠胃外制剂的油的例子为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油
酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
合适的皂类包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐；并且合适的去污剂包括阳离子型去
污剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子型去污剂，例
如，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐，和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和甘油单
酯硫酸盐，以及磺基丁二酸盐；非离子型去污剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚
(氧乙烯-氧丙烯)，或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如，烷基-β-氨基
丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐；以及混合物。
[0414] 本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。防腐剂和缓冲剂也可有利地使用。为了最小化或消除注射位点的刺激，此类组合物可
以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为约12至约17的非离子型表面活性剂。在此类制剂中
表面活性剂的量优选在约5重量%至约15重量%的范围内。表面活性剂可为具有以上HLB
的单一组分或可为具有所需HLB的两种或更多种组分的混合物。
[0415] 肠胃外制剂中所用的表面活性剂的例子为聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(polyethylene sorbitan fatty acid ester)，例如，失水山梨糖醇单油酸酯以及环氧乙烷
与疏水基质（由环氧丙烷和丙二醇缩合形成）的高分子量加合物。
[0416] 所述药物组合物可为无菌可注射水性混悬剂的形式。此类混悬剂可根据已知方法使用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂（如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤
维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶）进行配制；分散剂或润湿剂可为天然存
在的磷脂，如卵磷脂；氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与
长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇
的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖
醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
[0417] 无菌可注射制剂还可为在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡
萄糖溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任意温和的不挥
发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射制剂的配制
中。
[0418] 本发明组合物还可以以药物直肠给药用的栓剂的形式给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激赋形剂混合而制得，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液
体，并因而在直肠中融化而释放药物。此类材料是，例如，可可油和聚乙二醇。
[0419] 本发明方法中所使用的另一制剂使用透皮递送装置（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于提供控制量的本发明的化合物的连续或不连续输注。递送药剂用的透皮贴剂的构造和使
用是本领域熟知的(参见，例如，1991年6月11日颁布的美国专利号5,023,252，通过引用
并入本文)。可构造此类贴剂用于药剂的连续的、脉动的或按需提供的递送。
[0420] 肠胃外给药用的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
[0421] 可能希望或需要经机械递送装置将药物组合物引入患者。递送药剂用的机械递送装置的构造和使用是本领域熟知的。例如，将药物直接给药至脑的直接技术通常包括
将药物递送导管放置于患者的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将药剂输送至身体的特
定解剖学区域的一种此类可植入的递送系统记载于1991年4月30日颁布的美国专利号
5,011,472。
[0422] 如有必要或需要，本发明组合物还可以含有其它常规药学上可接受的复配成分，通常称作载体或稀释剂。可使用制备适当剂型的此类组合物的常规步骤。此类成分
和步骤包括下列参考文献（它们中的每一篇通过引用并入本文）中所述的那些：Powell,
M.F. 等人, “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal
of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley,
R.G“Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the
United States (1999)-Part-1”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology
1999, 53(6), 324-349；和Nema, S. 等人, “Excipients and Their Use in Injectable
Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),
166-171。
[0423] 可适当用于配制预期给药途径的组合物的常规使用的药物成分包括：酸化剂(例子包括，但不限于，乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(例子包括，但不限于，氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸
钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(例子包括，但不限于，粉末化纤维素和活性炭)；
气溶胶推进剂(例子包括，但不限于，二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)
空气置换剂(例子包括，但不限于，氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(例子包括，但不限于，苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、
尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(例子包括，但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、十六烷基氯化吡啶
鎓、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(例子包括，但不限于，抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁
基化羟基甲苯、次磷酸（hypophosphorus acid）、硫代甘油（monothioglycerol）、没食子酸
丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠(sodium formaldehyde sulfoxylate)、偏亚
硫酸氢钠)；
粘合材料(例子包括，但不限于，嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、
硅酮（silicone）、聚硅氧烷（polysiloxane）和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(例子包括，但不限于，偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合
柠檬酸钠)；
载体(例子包括，但不限于，阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆（aromatic syrup）、香药酒
（aromatic elixir）、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻
油、抑菌性氯化钠注射液和抑菌性注射用水)；
螯合剂(例子包括，但不限于，依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(例子包括，但不限于，FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No.
6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁
红)；
澄清剂(例子包括，但不限于，膨润土)；
乳化剂(例子包括，但不限于，阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸
甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(例子包括，但不限于，明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(例子包括，但不限于，茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(例子包括，但不限于，甘油、丙二醇和山梨醇)；
研磨剂(例子包括，但不限于，矿物油和甘油)；
油(例子包括，但不限于，花生油（arachis oil）、矿物油、橄榄油、花生油（peanut
oil）、芝麻油和植物油)；
软膏基质(例子包括，但不限于，羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白
软膏、黄软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(例子包括，但不限于，单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱
和的或不饱和的脂肪醇、饱和的或不饱和的脂肪酯、饱和的或不饱和的二羧酸、精油、磷脂
酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
塑化剂(例子包括，但不限于，邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(例子包括，但不限于，乙醇、玉米油、棉花籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生
油、净化水、注射用水、注射用无菌水和冲洗用无菌水)；
硬化剂(例子包括，但不限于，鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄
蜡)；
栓剂基质(例子包括，但不限于，可可油和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(例子包括，但不限于，苯扎氯铵、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯醇醚
9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(例子包括，但不限于，琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、
羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶（tragacanth）和硅酸镁铝
(veegum))；
甜味剂(例子包括，但不限于，天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨
糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘着剂(例子包括，但不限于，硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(例子包括，但不限于，阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基
纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(例子包括，但不限于，磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤
维素、粉末化纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(例子包括，但不限于，液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基
甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(例子包括，但不限于，磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(例子包括，但不限于，藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林钾
（polacrillin potassium）、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
片剂助流剂(例子包括，但不限于，胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(例子包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(例子包括，但不限于，二氧化钛)；
片剂抛光剂(例子包括，但不限于，巴西棕榈蜡（carnuba wax）和白蜡)；
增稠剂(例子包括，但不限于，蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(例子包括，但不限于，右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(例子包括，但不限于，藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚
乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(例子包括，但不限于，十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚
氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0424] 本发明的药物组合物可如下进行示例说明：无菌静脉内溶液：5 mg/mL的所需的本发明的化合物的溶液可通过使用无菌的可注射
水进行配制，如果需要，调节pH。将该溶液用无菌5%右旋糖稀释至1–2 mg/mL用于给药，
并以静脉输液的形式在约60分钟内进行给药。
[0425] 静脉内给药用的冻干粉剂：无菌制剂可用以下物质制得：(i) 100-1000 mg的冻干粉末形式的所需的本发明的化合物；(ii) 32-327 mg/mL柠檬酸钠；和(iii) 300–3000
mg Dextran 40。制剂用无菌的可注射盐水或5%右旋糖重新配至10-20 mg/mL的浓度，其
用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2–0.4 mg/mL，并在15–60分钟内通过静脉内推注或
通过静脉内输注进行给药。
[0426] 肌肉内混悬剂：可制备以下溶液或混悬剂，用于肌肉内注射：50 mg/mL的所需的水不溶性的本发明的化合物
5 mg/mL羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL氯化钠
9 mg/mL苄醇。
[0427] 硬壳胶囊：大量单位胶囊通过分别用100 mg粉末化的活性成分、150 mg乳糖、50mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶（galantine）胶囊而制备。
[0428] 软明胶胶囊：制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉花籽油或橄榄油中的混合物并将其通过正位移泵注射入熔融明胶以形成含有100 mg活性成分的软明胶胶囊。将胶
囊洗涤并干燥。活性成分可溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水可混溶
的药物混合物。
[0429] 片剂：大量片剂由常规方法制得，使得剂量单位为100 mg活性成分、0.2 mg胶态二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。可应用适当的
水性和非水性包衣以增加适口性、改进美观度（elegance）和稳定性或延缓吸收。
[0430] 速释片剂/胶囊剂：这些为由常规方法和新型方法制得的固体口服剂型。这些单位不需水而口服给药用于药物的快速溶解和递送。活性成分混合于含有诸如糖、明胶、果胶
和甜味剂等成分的液体中。这些液体通过冷冻干燥和固态提取技术而固化成固体片剂或囊
片。药物化合物可与粘弹性的和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以生成旨在不需
水而用于快速释放的多孔基质。
[0431] 联合治疗本发明的化合物可以以单独的药剂的形式给药或与一种或多种其它药剂组合给药（在
所述组合不产生不可接受的不利效果的情况下）。本发明还涉及此类组合。例如，本发明的
化合物可与已知的抗过度增生剂或其它适应症药剂(indication agent)等及其混合物或
其组合来组合。其它适应症药剂包括，但不限于，抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化
剂、抗代谢物、DNA嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑
制剂、生物响应调节剂或抗激素。
[0432] 其它药剂可以是：阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、
阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、阿法达贝泊汀(aranesp)、阿格拉宾(arglabin)、
三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、苯丁抑制素、醋酸倍他米
松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单
抗(campath)、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素(cerubidine)、
苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉
素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松(decadron)、磷酸地塞米松(decadron
phosphate)、戊酸雌二醇、地尼白介素2、甲基氢化泼尼松（depo-medrol）、地洛瑞林、右丙
亚胺、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙
瑞林、拉布立酶(elitek)、盐酸表柔比星(ellence)、阿瑞吡坦(emend)、表柔比星、阿法依
伯汀、促红细胞生成素(epogen)、依铂、盐酸左旋咪唑(ergamisol)、雌二醇片(estrace)、
雌二醇、磷酸雌莫司汀钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、磷酸依托泊苷、依托泊苷、法倔唑、
farston、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷单
磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、
Gammagard、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、卡莫司汀植入剂(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格
拉司琼、组氨瑞林、拓扑替康、氢化可的松、红-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达
比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干
扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、甘乐能(intron A)、易瑞沙、伊立替康、格
拉司琼(kytril)、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚
叶酸钙、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大
麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素(Menest)、6-巯嘌
呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯(Metvix)、米替福新(miltefosine)、米诺环素、
丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、多柔比星脂质体(Myocet)、奈达铂、聚乙二醇非
格司亭(Neulasta)、奥普瑞白介素(Neumega)、非格司亭(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士
(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、泼尼松龙(Orapred)、奥沙利铂、
紫杉醇、泼尼松磷酸钠(Pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸
毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡
巴肼、阿法依泊汀(Procrit)、雷替曲塞、利比(rebif)、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗扰
素(roferon-A)、罗莫肽、毛果芸香碱(Salagen)、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布
佐生、甲强龙、膦门冬酸、干细胞疗法、链脲霉素、氯化锶-89、左甲状腺素钠(Synthroid)、
他莫昔芬、坦洛新、他索纳明(tasonermin)、睾内酯酮(tastolactone)、泰索帝、替西白介
素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮(Testred)、硫鸟嘌呤、噻替派、促甲状腺素、替鲁
膦酸、托扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、苏消安、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、
三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定(UFT)、尿苷、戊柔比
星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生、净
司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、
阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、
CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托(crisnatol)、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多
柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林(edotecarin)、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、
二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166 DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、干扰素-PEG、伊
沙匹隆、钥孔戚血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼、米泼昔芬、米诺膦
酸、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利默森、
onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔
芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯、二十二碳六烯酸紫杉
醇、胸腺素α1、噻唑呋林、替吡法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司扑
达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
[0433] 可加入所述组合物的任选的抗过度增生剂包括，但不限于，在第11版的MerckIndex (1996) （特此通过引用并入）中关于癌症化疗药物方案所列举的化合物，诸如门冬
酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶(colaspase)、环磷
酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、
5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯嘌
呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链脲
霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托扑替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
[0434] 适合与本发明组合物一起使用的其它抗过度增生剂包括，但不限于，在Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics (第九版), Molinoff等人
编著, McGraw-Hill出版, 第1225-1287页(1996)(其特此通过引用并入)中认可用于
治疗肿瘤疾病的那些化合物,诸如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉
屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红-羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、
5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达
比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基
乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三
聚氰胺、尿苷和长春瑞滨。
[0435] 适合与本发明组合物一起使用的其它抗过度增生剂包括，但不限于，其它抗癌剂如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和拓扑替康。
[0436] 本发明的化合物还可与蛋白治疗剂联合给药。适用于治疗癌症或其它血管生成障碍以及适合与本发明组合物一起使用的蛋白治疗剂包括，但不限于，干扰素(例如，干扰素
α、β或γ)、超激动型单克隆抗体、Tuebingen, TRP-1蛋白疫苗, 初乳素(Colostrinin),
抗-FAP抗体, YH-16, 吉妥珠单抗, 英夫利昔单抗, 西妥昔单抗, 曲妥珠单抗, 地尼白
介素2, 利妥昔单抗, 胸腺素α1, 贝伐珠单抗, 美卡舍明, 美卡舍明-林菲培, 奥普
瑞白介素, 那他珠单抗, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-特异性免疫
毒素, SGN-35, MT-103, 林菲培(rinfabate), AS-1402, B43-染料木黄酮, 基于L-19
的放射免疫治疗剂, AC-9301, NY-ESO-1疫苗, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP,
MORAb-009, 阿维库明(aviscumine), MDX-1307, Her-2疫苗, APC-8024, NGR-hTNF,
rhH1.3, IGN-311, 内皮抑素, 伏洛昔单抗, PRO-1762, 来沙木单抗, SGN-40, 培妥珠
单抗, EMD-273063, L19-IL-2融合蛋白, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 替加泊肽,
CAT-3888, 拉贝珠单抗, 发射α-颗粒的放射性同位素连接的林妥珠单抗, EM-1421,
过急性疫苗, 西莫白介素单抗, 加利昔单抗, HPV-16-E7, Javelin-前列腺癌,
Javelin-黑素瘤, NY-ESO-1疫苗, EGF疫苗, CYT-004-MelQbG10, WT1肽, 奥戈伏单抗,
奥法木单抗, 扎芦木单抗(zalutumumab), 贝辛白介素, WX-G250, Albuferon, 阿柏西普
(aflibercept), 地诺单抗(denosumab), 疫苗, CTP-37, 依芬古单抗或131I-chTNT-1/
B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括，但不限于，莫罗单抗-CD3, 阿昔单抗, 依决洛单
抗(edrecolomab), 达利珠单抗, 吉妥珠单抗(gentuzumab), 阿仑珠单抗, 替伊莫单抗,
西妥昔单抗, 贝伐单抗, 依法珠单抗, 阿达木单抗, 奥马珠单抗, 莫罗单抗-CD3, 利
妥昔单抗, 达利珠单抗, 曲妥珠单抗, 帕利珠单抗, 巴利昔单抗和英夫利昔单抗。
[0437] 通常，细胞毒素剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用可有助于：
(1) 与单独给予任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的效
力，
(2) 提供所给予的化疗剂的较少的给药量，
(3) 提供被患者良好耐受的化学疗法治疗，其与采用单一药剂化学疗法和某些其它结
合疗法所观察的相比具有较少的有害药理学并发症，
(4) 提供对哺乳动物（尤其是人) 的更广谱的不同癌症类型的治疗，
(5) 提供在所治疗的患者中更高的应答率，
(6) 与标准化学疗法治疗相比，提供在所治疗的患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长时间的肿瘤进程，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗作用的已知情况相比，产生至少与单独使用所述药
剂一样良好的效力和耐受性结果。
[0438] 使细胞对辐射敏感的方法在本发明的一个独特的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对辐射敏感。也就
是说，在细胞辐射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得细胞与不用本发明的化合物进
行任何处理的细胞相比对DNA损害和细胞死亡更敏感。在一个方面，细胞用至少一种本发
明的化合物进行处理。
[0439] 因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中向细胞给予一种或多种本发明的化合物并结合常规放射疗法。
[0440] 本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中所述细胞在处理细胞之前用一种或多种本发明的化合物处理以引起或诱导细胞死亡。在一个方面，在细胞用一种或
多种本发明的化合物处理后，细胞用至少一种化合物或至少一种方法或其组合进行处理，
以便引起DNA损害，从而达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
[0441] 在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损害剂处理细胞而杀死所述细胞。也就是说，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使细胞对细胞死亡敏感后，将细胞用至少一
种DNA损害剂处理以杀死细胞。本发明可用的DNA损害剂包括，但不限于，化疗剂(如，顺
铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
[0442] 在另一个实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损害的方法处理细胞而杀死所述细胞。此类方法包括，但不限于，激活细胞信号传导通路(当该通路被激活时导致
DNA损害)；抑制细胞信号传导通路(当该通路被抑制时导致DNA损害)；以及诱导细胞中
生物化学变化，其中所述变化导致DNA损害。作为一个非限制实例，细胞中DNA修复通路可
被抑制，从而防止DNA损害的修复并导致细胞中DNA损害的异常累积。
[0443] 在本发明的一个方面，本发明的化合物在进行辐射或其它诱导细胞中DNA损害之前给予细胞。在本发明的另一个方面，本发明的化合物在进行辐射或其它诱导细胞中DNA
损害的同时给予细胞。在本发明的又一个方面，本发明的化合物在辐射或其它诱导细胞中
DNA损害开始之后立即给予细胞。
[0444] 在另一方面，细胞为体外的。在另一个实施方案中，细胞为体内的。
[0445] 如上所述，令人惊奇地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1并且可因此用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎
性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、
或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、
不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1介导的疾病，例如血液肿瘤、
实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤
和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤、
胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤
在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的转移瘤。
[0446] 因此，根据另一方面，本发明涵盖了用于治疗或预防上述疾病的本文所述的和所定义的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐
(特别是药学上可接受的盐)或它们的混合物。
[0447] 因此，本发明的另一个具体方面是上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐(特别是药学上可接受的盐)或它们的混合物用
于预防或治疗疾病的用途。
[0448] 因此，本发明的另一个具体方面是上述通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。
[0449] 在前述两段中所提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/
或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别是其中所述不受控
制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答是由
Mps-1介导的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异
常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和
小细胞肺肿瘤在内的胸部的肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括
肾脏肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤，和/或它们的
转移瘤。
[0450] 在本文中使用的本发明上下文中的术语“不适当的”，特别是“不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎性应答”的上下文中的术语“不适当的”，应当理解为优选指低于或
高于正常的应答，其与所述疾病的病理学相关、或者引起或导致所述疾病的病理学。
[0451] 优选地，所述用途是治疗或预防疾病，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。
[0452] 治疗过度增生性障碍的方法本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增生性障碍的方法。化
合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂实现抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生凋亡。该
方法包括向需要其的哺乳动物（包括人）给予有效治疗所述障碍的量的本发明的化合物或
其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增生性障
碍包括，但不限于，例如，银屑病、瘢痕瘤以及其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、
实体瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、
头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移瘤。那些障碍还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0453] 乳腺癌的例子包括，但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[0454] 呼吸道癌的例子包括，但不限于，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0455] 脑癌的例子包括，但不限于，脑干和下丘脑(hypophtalmic)神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
[0456] 男性生殖器官的肿瘤包括，但不限于，前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括，但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫的肉瘤。
[0457] 消化道肿瘤包括，但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[0458] 泌尿道肿瘤包括，但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
[0459] 眼癌包括，但不限于，眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
[0460] 肝癌的例子包括，但不限于，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管癌。
[0461] 皮肤癌包括，但不限于，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
[0462] 头颈癌包括，但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞。淋巴瘤包括，但不限于，AIDS-相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯
基特淋巴瘤、霍奇金病，和中枢神经系统的淋巴瘤。
[0463] 肉瘤包括，但不限于，软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[0464] 白血病包括，但不限于，急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病和毛细胞性白血病。
[0465] 这些障碍已在人类中确定地表征，而且在其它哺乳动物中存在类似的病因学，可通过给予本发明药物组合物而治疗。
[0466] 本文通篇所述的术语“治疗（treating，treatment）”以常规方式使用，例如，管理或照顾受试者以抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或障碍（例如癌）的状况等。
[0467] 治疗激酶障碍的方法本发明还提供了治疗与异常丝裂原细胞外激酶活性相关的障碍的方法，所述障碍包
括，但不限于，中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移
植物排斥征状、感染性休克或哮喘。
[0468] 有效量的本发明的化合物可用于治疗此类障碍，包括以上背景技术部分中所提及的那些疾病(例如，癌症)。尽管如此，此类癌症和其它疾病可用本发明的化合物进行治疗，
不论作用机制和/或激酶和障碍之间的关系如何。
[0469] 短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或其编码的多肽的任意异常表达或活性。此类异常的活性的例子包括，但不限于，基因或多肽的过
度表达；基因扩增；产生组成活性或过度活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添
加等。
[0470] 本发明还提供了抑制激酶活性（尤其是丝裂原细胞外激酶活性）的方法，包括给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药（例如，
酯），及其非对映异构体形式。激酶活性可在细胞中抑制（例如，体外），或在哺乳动物受试者
（尤其是需要治疗的人患者）的细胞中抑制。
[0471] 治疗血管生成障碍的方法本发明还提供了治疗与过度的和/或异常的血管生成有关的障碍和疾病的方法。
[0472] 血管生成的不适当的表达和异位表达可对生物体是有害的。许多病理状态与外部血管的生长有关。这些包括，例如，糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视
网膜病[Aiello等人. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer等人. Lab. Invest.
1995, 72, 638]、年龄相关的黄斑变性[AMD；参见，Lopez等人. Invest. Opththalmol.
Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生、血管纤维瘤、炎
症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌性组织
和肿瘤组织有关的增加的血液供给，促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。而且，肿瘤中新
血管和淋巴管的生长为反叛细胞提供逃脱路径，促进癌症的转移和由此的扩散。因此，本发
明的化合物可用于治疗和/或预防上述血管生成障碍的任一种，例如通过抑制和/或减少
血管形成；通过实现对内皮细胞增殖或血管生成所涉及的其它类型的抑制、阻断、减少、降
低等，以及引起所述细胞类型的细胞死亡或凋亡。
[0473] 剂量和给药基于已知评价用于治疗过度增生性障碍和血管生成障碍的化合物的标准实验室技术，
通过用于确定对哺乳动物的上述病症的治疗的标准毒性试验和标准药理学试验，并通过将
这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易确定本发明的化合物用
于治疗各所需适应症的有效剂量。在这些病症之一的治疗中要给予的活性成分的量可根据
以下考量而广泛地变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗周期、所治疗的
患者的年龄和性别，以及所治疗的病症的性质和程度。
[0474] 要给予的活性成分的总量通常为约0.001 mg/kg体重/天至约200 mg/kg体重/天，并优选约0.01 mg/kg体重/天至约20 mg/kg体重/天。临床上可用的给药方案为每
天给药一次至三次至每四周给药一次。此外，“药物停用期（drug holiday）”（即其中患者
持续一定时间未给药药物）可能有益于药理学效应和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可
以含有约0.5 mg至约1500 mg的活性成分，并且可每天给药一次或多次或每天给药少于一
次。通过注射（包括静脉、肌肉内、皮下和肠胃外注射）和使用输注技术给药的平均日剂量
优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案优选为0.01至200 mg/kg总体
重。平均每日阴道给药方案优选为0.01至200 mg /kg总体重。平均每日局部给药方案优
选为每日一次至四次给药的0.1-200 mg。透皮浓度优选为维持0.01至200 mg/kg的日剂
量所需的浓度。平均每日吸入给药方案优选为0.01-100 mg/kg总体重。
[0475] 当然，每个患者的具体初始给药方案和持续给药方案可根据以下条件而变化：由主治诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和
一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物结合等。本发明的化合物或其药学上可
接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数可由本领域技术人员使用常规治疗试
验而确定。
[0476] 优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。
[0477] 本发明的化合物可特别用于治疗和预防（即prophylaxis）肿瘤生长和转移，特别是实体瘤的所有适应症和阶段，进行或不进行肿瘤生长的预治疗。
[0478] 测试具体药理学或药学性质的方法是本领域技术人员熟知的。
[0479] 本文所述的实施例测试实验用于举例说明本发明，本发明不限于所给出的实施例。
[0480] 生物学测定：增殖测定将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性的人乳腺癌细胞，ATCC HTB22；NCI-H460，人非
小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依赖性的人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；
HeLa-MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa-MaTu-ADR，多药抗性的人宫颈癌细
胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa人宫颈肿瘤细胞，ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCC
CRL-6475) 以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、
HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度接种于96孔多滴定板（multititer
plate）内的200 μl它们各自的补充有10%胎牛血清的生长培养基中。24小时后，将一个
板（零点板）的细胞用结晶紫染色（参见以下），同时用新鲜培养基(200 μl)替代其它板的
培养基，向其中加入不同浓度的测试物质(0 μM，以及在0.01-30 μM范围内；溶剂二甲亚
砜的终浓度为0.5%)。将细胞在测试物质存在下温育4天。通过用结晶紫染色细胞而测定
细胞增殖：通过加入20 μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温持续15分钟而固定所述细
胞。被固定的细胞用水进行三次洗涤循环后，将板在室温干燥。通过加入100 μl/测量点
的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)而将细胞染色。被染色的细胞用水进行三次洗涤循环后，将板
在室温干燥。通过加入100 μl/测量点的10%乙酸溶液而溶解染料。通过在595 nm波长
的光度测定法而测定消光（extinction）。通过将测定值相对于零点板的消光值(=0%)和未
处理(0 μm)细胞的消光值(=100%)标准化而计算细胞数目的改变，以百分比计。借助于
使用内部软件的4参数拟合而确定IC50值。
[0481] 使用10µM ATP的Mps-1激酶测定人激酶Mps-1会使生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过时间分辨荧光共
振能量转移(TR-FRET)实现，所述能量转移是从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸
/苏氨酸抗体至作为受体的用交联的别藻蓝蛋白标记的抗生蛋白链菌素(SA-XLent)。测试
化合物对激酶活性的抑制。
[0482] 使用N-末端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen, Karslruhe,德国, 目录号PV4071)。使用氨基酸序列生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG的生物素化肽(酰
胺形式的C-端，购自Biosynthan GmbH, 柏林)作为激酶反应的底物。
[0483] 为了测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移液至黑色低容量384孔微孔滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, 德国)，加入2 μl的Mps-1在
测定缓冲液[0.1 mM原钒酸钠、10 mM MgCl2、2 mM DTT、25 mM Hepes pH 7.7、0.05% BSA
(w/v)、0.001%Pluronic F-127] 中的溶液，并将混合物在22℃温育15 min，以使测试化合
物在激酶反应开始前与Mps-1预结合。随后，通过加入3 μl的16.7µM三磷酸腺苷(ATP,
16.7µM => 在5 μl测定体积中的终浓度为10 μM)和肽底物(1.67µM => 在5 μl测定
体积中的终浓度为1µM) 在测定缓冲液中的溶液而启动激酶反应，并将所得混合物在22℃
温育60 min的反应时间。将Mps-1在测定中的浓度调节至酶活性范围(lot)，并将其进行
适当选择以使测定在线性范围内，通常酶浓度在约0.5 nM (在5µL测定体积中的终浓度)
的范围内。通过加入5µL的TR-FRET检测试剂的溶液(100 mM Hepes pH 7.4、0.1% BSA、
40 mM EDTA、140 nM抗生蛋白链菌素-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational,
Marcoule, 法国]、1.5 nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS,
Rodgau-Jügesheim, 德国]。作为1.5 nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体的替代，可以使
用2 nM未标记的抗-磷酸ser/thr-pro抗体MPM-2 [Millipore目录号05-368]和1 nM
LANCE EU-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品编号AD0077]的混合物)，
停止反应。
[0484] 将所得混合物在22℃温育1 h，以使磷酸化的肽与抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体结合。随后，通过测定从铕标记的抗-磷酸(Ser/Thr) 抗体至抗生蛋白链菌素-XLent的
共振能量转移，评价磷酸化的底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读数器(PerkinElmer
LAS, Rodgau-Jügesheim, 德国)中，测定在350 nm激发后在620 nm和665 nm处的荧光
发射。“空白校正的标准化比例”(Viewlux专有读出，类似于在665 nm和在622 nm的发射
的常规比例，其中在计算比例之前，从665 nm信号中减去空白和Eu-供体串扰)用作磷酸
化底物的量的量度。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其它测定组分但
不含酶=100%抑制)。将测试化合物以在20 μM至1 nM范围内的10个不同浓度(20µM、
6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前以100倍浓缩
储备溶液的水平通过连续的1:3稀释而制得的稀释系列)在相同微孔滴定板上进行测试，
每个浓度重复两次数值，并且通过使用内部软件的4参数拟合而计算得到IC50值。
[0485] 使用2 mM ATP的Mps-1激酶测定人激酶Mps-1会使生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过时间分辨荧光共
振能量转移(TR-FRET)实现，所述能量转移是从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸
/苏氨酸抗体至作为受体的用交联的别藻蓝蛋白标记的抗生蛋白链菌素(SA-XLent)。测试
化合物对激酶活性的抑制。
[0486] 使用N-末端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen, Karslruhe,德国, 目录号PV4071)。使用氨基酸序列生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG的生物素化肽(酰
胺形式的C-端，购自Biosynthan GmbH, 柏林)作为激酶反应的底物。
[0487] 为了测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移液至黑色低容量384孔微孔滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, 德国)，加入2 μl的Mps-1在测
定缓冲液[0.1 mM原钒酸钠、10 mM MgCl2、2 mM DTT、25 mM Hepes pH 7.7、0.05% BSA (w/
v)、0.001%Pluronic F-127] 中的溶液，并将混合物在22℃温育15 min，以使测试化合物
在激酶反应开始前与Mps-1预结合。随后，通过加入3 μl的3.33 mM三磷酸腺苷(ATP,
3.3 mM => 在5 μl测定体积中的终浓度为2 mM)和肽底物(1.67µM => 在5 μl测定体
积中的终浓度为1µM) 在测定缓冲液中的溶液而启动激酶反应，并将所得混合物在22℃温
育60 min的反应时间。将Mps-1在测定中的浓度调节至酶活性范围(lot)，并将其进行
适当选择以使测定在线性范围内，通常酶浓度在约0.5 nM (在5µL测定体积中的终浓度)
的范围内。通过加入5µL的TR-FRET检测试剂的溶液(100 mM Hepes pH 7.4、0.1% BSA、
40 mM EDTA、140 nM抗生蛋白链菌素-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational,
Marcoule, 法国]、1.5 nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS,
Rodgau-Jügesheim, 德国]。作为1.5 nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体的替代，可以使
用2 nM未标记的抗-磷酸ser/thr-pro抗体MPM-2 [Millipore目录号05-368]和1 nM
LANCE EU-W1024标记的抗-小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品编号AD0077]的混合物)，
停止反应。
[0488] 将所得混合物在22℃温育1 h，以使磷酸化的肽与抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体结合。随后，通过测定从铕标记的抗-磷酸(Ser/Thr) 抗体至抗生蛋白链菌素-XLent的
共振能量转移，评价磷酸化的底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读数器(PerkinElmer
LAS, Rodgau-Jügesheim, 德国)中，测定在350 nm激发后在620 nm和665 nm处的荧光
发射。“空白校正的标准化比例”(Viewlux专有读出，类似于在665 nm和在622 nm的发射
的常规比例，其中在计算比例之前，从665 nm信号中减去空白和Eu-供体串扰)用作磷酸
化底物的量的量度。将数据标准化(不含抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其它测定组分但
不含酶=100%抑制)。将测试化合物以在20 μM至1 nM范围内的10个不同浓度(20µM、
6.7µM、2.2µM、0.74µM、0.25µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM，在测定前以100倍浓缩
储备溶液的水平通过连续的1:3稀释而制得的稀释系列)在相同微孔滴定板上进行测试，
每个浓度重复两次数值，并且通过使用内部软件的4参数拟合而计算得到IC50值。
[0489] 纺锤体组装检验点测定纺锤体组装检验点确保在有丝分裂过程中染色体的适当分离。进入有丝分裂后，染色
体开始浓缩，其伴随有组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3在丝氨酸10上的去
磷酸化开始于分裂后期，并结束于分裂末期的早期。因此，组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸
化可用作有丝分裂中的细胞标志物。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑会干
扰微管动力学，并动员纺锤体组装检验点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M转换期，并显示出
在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3。Mps-1抑制剂对纺锤体组装检验点的抑制会消除在诺
考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。这一改变通过具有在丝氨
酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少而检测。该下降被用作确定本发明的化合物诱导
有丝分裂突破（mitotic breakthrough）的能力的标志物。
[0490] 将人宫颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞以2500个细胞/孔的密度接种于384孔微孔滴定板内的20 μl补充有1% (v/v) 谷氨酰胺、1% (v/v) 青霉素、1% (v/
v) 链霉素和10% (v/v) 胎牛血清的Dulbeco氏培养基(不含酚红，不含丙酮酸钠，含1000
mg/mL葡萄糖，含吡多辛) 中。在37℃温育过夜后，将10µL/孔的诺考达唑以0.1µg/mL的
终浓度添加给细胞。温育24 h后，细胞停止于细胞周期进程的G2/M期。将溶解于二甲亚
砜(DMSO)中的测试化合物以多种浓度(0 μM，以及在0.005µM-10 μM范围内；溶剂DMSO
的终浓度为0.5% (v/v))加入。将细胞在测试化合物存在下于37℃温育4 h。此后，在4%
(v/v) 多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在4℃固定细胞过夜，随后用0.1% (v/v) 的
TM
Triton X 100/PBS在室温渗透化处理20 min，并用0.5% (v/v) 的牛血清白蛋白(BSA)/
PBS在室温阻断15 min。用PBS洗涤后，将20 μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3
克隆3H10，FITC；Upstate，目录号16-222；1:200稀释)添加给细胞，将其在室温温育2 h。
然后，将细胞用PBS洗涤，并将20µL/孔HOECHST 33342染料溶液(5µg/mL)添加给细胞，
将细胞在室温在暗处温育12 min。将细胞用PBS洗涤两次，随后用PBS覆盖，并在4℃贮存
TM
直至分析。用Perkin Elmer OPERA High-Content Analysis读数器获得图像。用得自
TM
Molecular devices的图像分析软件MetaXpress 使用细胞周期应用模块，分析图像。在该
测定中，测定了两种标记物HOECHST 33342和在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3。HOECHST
33342会标记DNA，并用于对细胞数目进行计数。在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3的染色
可确定有丝分裂细胞的数目。Mps-1的抑制会减少在诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数目，
表明不恰当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据，以确定
每种测试化合物的IC50值。
[0491] 本领域技术人员显而易见，可以使用适当试剂类似地进行其它Mps激酶的测定。
[0492] 因此，本发明的化合物可有效抑制一种或多种Mps-1激酶，并因此适用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性
应答的疾病，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应
答、或不适当的细胞炎性应答是由Mps-1介导的疾病，更特别是其中所述不受控制的细胞
生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎性应答的疾病是血液肿
瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头部和
颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移瘤、胸部的肿瘤包括非小细胞和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内
分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤以
及肉瘤和/或它们的转移瘤。
[0493] 水解稳定性测定水解稳定性测定研究化合物在水性缓冲系统中的稳定性。在37℃在pH 7.4 (血浆的
pH)的0.05 M磷酸盐缓冲液中进行标准溶液稳定性测定。由于胃肠道中的化合物被暴露于
多种pH，可以选择任何相关的pH (如选择pH 2来在下述实验中模拟胃肠道的酸性条件)。
将化合物在相关溶液中在37℃温育，并在温育后立即和在1、2和24小时后通过HPLC进行
分析。通过将1、2和24小时后的峰面积与时间零点注射相关联，计算降解率(以百分比表
示的衰减)。
[0494] 化合物可作为10 mM的在DMSO中的溶液(溶液1)得到。将2.5µL溶液1溶解在1 mL乙腈中，得到溶液2。难溶性的化合物可能需要溶液2的另一个在乙腈中的稀释步骤
(分别是1:5和1:10)。在经调节的HPLC自动采样器中在37℃温育溶液2。将1 mL缓冲
液（pH 2）转移进HPLC瓶中。将100µL溶液2加入缓冲液（pH 2）中，并充分混合。在混合
后立即将混合的溶液注射进HPLC，得到时间零点注射。在1、2和24小时后，重复注射。
[0495] 分别使用HPLC软件Millennium和Excel计算降解(以百分比表示的衰减)。
[0496] 与WO2011/063908中详细说明的化合物的对比在使用10µM ATP的抑制测定中的Mps-1抑制：
。
[0497] 与WO2011/063908中详细说明的化合物的对比在使用2 mM ATP的抑制测定中的Mps-1抑制：
。
[0498] 与WO2011/063908中详细说明的化合物的对比水解稳定性：
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