发明领域

本发明涉及取代的咪唑化合物，及其药学上可接受的盐、酯或药物前体，这 些化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及这些化合物的应用。

                           技术现状

驱动蛋白是利用三磷酸腺苷与微管结合，并产生机械力的动力蛋白。驱动 蛋白的特征是包含具有约350个氨基酸残基的动力结构域(motor domain)。人们 已经解析了一些驱动蛋白动力结构域的晶体结构。

目前已经鉴别出了大约100种与驱动蛋白相关的蛋白质(KRP)。驱动蛋白参 与许多种细胞生物活动，包括转运细胞器和泡囊，与维持内质网。一些KRP与 有丝分裂纺锤体的微管相互作用，或者直接与染色体相互作用，显示在细胞周 期的有丝分裂阶段发挥重要作用。这些有丝分裂KRP对开发癌症治疗法特别重 要。

驱动蛋白纺锤蛋白(Kinesin spindle protein)(KSP)(也称为Eg5、HsEg5、 KNSL1或KIF11)是位于有丝分裂纺锤体的几种驱动蛋白-样动力蛋白的一种，已 知这种蛋白是形成双极有丝分裂纺锤体和/或双极有丝分裂纺锤体发挥功能所 需的。

在1995年，利用直接针对KSP的C-末端的抗体消除KSP显示能使HeLa细胞 停滞于具有单星微管排列(monoastral microtubule array)的有丝分裂期间 (Blangy等，Cell，83：1159-1169，1995)。据信与KSP同源的bimC和cut7基因中 的突变可导致构巢曲霉(Aspergillus nidulans)(Enos，A.P.，and N.R.Morris，Cell 60：1019-1027，1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)(Hagan，L， and M.Yanagida，Nature 347：563-566，1990)的中心体不能分离。用ATRA(全反 式视黄酸)处理细胞(该处理减少KSP在蛋白质水平的表达)或利用反义寡核苷酸 消除KSP显示明显抑制DAN-G胰腺癌细胞生长，这表明KSP可能参与全反式视 黄酸的抗增殖作用(Kaiser，A.等，J Biol.Chem.，274，18925-18931，1999)。 令人感兴趣的是爪蟾(Xenopus laevis)Aurora相关蛋白激酶pEg2显示能结合 X1Eg5并使之磷酸化(Giet，R.等，J.Biol.Chem.，274：15005-15013，1999)。Aurora- 相关激酶可能的底物对癌症药物开发特别重要。例如，Aurora 1和2激酶在蛋白 质和RNA水平上超量表达，这些基因在结肠癌患者中扩增。

第一个细胞可渗透的KSP小分子抑制剂，“monastrol”显示与常规化疗药 物，例如紫杉烷(taxane)和长春花生物碱一样能抑制具有单极纺锤体的细胞而不 影响微管聚合(Mayer，T.U.等，Science，286：971-974，1999)。monastrol鉴定 为表型筛选中的抑制剂，有人提出此化合物可用作开发抗癌药物的先导(化合 物)。测定到该抑制(作用)不与三磷酸腺苷竞争并且可快速逆转(DeBonis，S.等， Biochemistry，42：338-349，2003；Kapoor，T.M.等，J.Cell Biol.，750：975-988， 2000)。

鉴于改进化疗药物的重要性，需要在体内可有效用作KSP和KSP-相关蛋白 质抑制剂的KSP抑制剂。

                           发明内容

本发明涉及式I所示的取代的咪唑化合物或者药学上可接受的盐、酯或药物 前体，它们能够调节KSP的活性：

式中：R1选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧酸酯、芳基和被羟基或卤素任选 取代的烷基；R2选自氢、烷基和芳基；

R3选自氢和-X-A，其中X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-， 其中R是氢或烷基；

A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、 羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所 述任选取代的基团被选自以下的1-4种取代基取代：烷基、取代烷基、烷氧基、 取代烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环 氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A为任选取代的芳基或任选取代的杂 芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的 芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；

或者R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起，形成杂环或 取代的杂环基团；

R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧 基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环，-[亚烷基]p-含氮的取代杂环，-[亚烷基]p- 含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11其中p是0-1的 整数，

所述亚烷基是任选被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的 直链亚烷基：氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、 氧代、螺环烷基和卤素；

R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷 基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，

或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；

或者当R1和R3未同分别与其相连的碳原子和氮原子形成杂环或取代的杂 环基团时，则R3和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；

R5选自L-A1，其中L选自-S(O)q-(式中q是1或2)，以及任选地被羟基、卤素或 酰氨基取代的C1-C5亚烷基；

A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、 环烷基和取代的环烷基；

R6或R7中的一个选自杂环、芳基和杂芳基，所有这些基团可任选地用-(R8)m 取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整数，

R6或R7中的另一个选自氢、卤素和烷基；

或者R6和R7均为氢；

R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基。

在另一实施方式中，本发明涉及下式II所示的化合物或其药学上可接受的 盐、酯或药物前体：

式中：

Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；

X1选自-C(O)-和-S(O)2-；

A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可以任选地被1-4种选自 以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、 羟基和硝基；

A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、 羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，

所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、 烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、 取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任 选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳 基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；

R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧 基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷 基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p 是0-1的整数，

亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直 链亚烷基：氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧 代、螺环烷基和卤素；

R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷 基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11 是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；

或者当R13和A没有同分别与之相连的碳原子和X1基团一起形成杂环或取 代的杂环基团时，则X1-A和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环 基团；

R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；

R12是氢、烷基；

R13是烷基或芳基；

R13和X1-A同与R13相连的碳原子、与X1相连的氮原子一起形成杂环或取代 的杂环基团；

R14是氢或C1-C4烷基；

m1是0-2的整数；

n是1-3的整数。

在另一实施方式中，本发明涉及下式III所示的化合物，或者其药学上可接 受的盐、酯或药物前体：

式中：

X1是-C(O)-或-S(O)2-；

A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可任选地被1-4种选自以 下的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、 羟基和硝基；

A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、 羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，

所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、 烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、 取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任 选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳 基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；

R8选自烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；

R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧 基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷 基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基、和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p 是0-1的整数，

亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直 链亚烷基：氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代， 螺环烷基和卤素；

R10和R11独立地选自氢，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷 基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的杂环，酰基，芳基，取代的芳 基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是 羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R15和A没有同分别与之相连的碳原子和 X1一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1、A和R4同与之相连的氮原子 一起，形成杂环或取代的杂环基团；

R15选自乙基，异丙基，叔丁基或苯基；

R15和X1-A同与R15相连的碳原子以及与X1相连的氮原子一起，结合形成杂 环或取代的杂环基团；

R16是氢或甲基；

R17是氢或甲基；

m1是0、1或2的整数。

在另一优选的实施方式中，本发明的化合物如下式IV所示：

式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上文所述。

在另一实施方式中，本发明的化合物如下式V所示：

式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。

在另一实施方式中，本发明涉及下式VI所示的化合物：

式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。

还提供了包含式1-VII的化合物(包括它们的混合物)以及药学上可接受的 赋形剂或载体的组合物。

                      本发明实施方式

以下实施方式是根据所讨论的变量，选自其中化合物结构式为式I-VII中任 意一种的实施方式。

在一个实施方式中，R1(或R13，或R15)是诸如甲基、异丙基、叔丁基、1-甲 基-正丙-1-基、苯基和2-羟基-异丙基的基团。

在一个实施方式中，R2(或R12，或R17)是诸如氢、甲基和乙基的基团。

在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的基团，例如1，3- 苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，环己基，2，2-二甲基丙氧 基，乙氧基，呋喃-3-基，氢，异噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基， 哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氢呋喃-2-基，四氢 呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基和噻唑-4-基。

在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的基团，例如1，3，4- 噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氢苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑 -2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，环戊基，咪唑-4-基， 吲唑-6-基，异噁唑-5-基，吗啉-2-基吗啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基， 吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。

在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的芳基或杂芳基，例 如5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基 吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲 氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基异噁唑-3-基，5-甲基异噁唑-4-基，4-甲基苯基，1- 甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3- 基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基和6-(三氟甲基)吡啶 -3-基。

在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的芳基或杂芳基，例如 2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基， 2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪 唑-2-基。

在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的杂环或环烷基，例 如3-[(氨基乙酰基)氨基]环己基和3-(2-氨基乙基磺酰基氨基)环己基。

在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的杂环或环烷基，例如 1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎宁环-3-基，2- 氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氢呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4- 基和3-羟基吡咯烷-5-基。

在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的烷基，例如3-氨基 -2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，对 氟苯氧基甲基，羟基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基， 甲基磺酰基甲基，(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，吗 啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲 基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H- 四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基以及2H-四唑-2-基甲基。

在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的烷基基团，例如咪唑 -4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和 2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。

在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3环化形成二价杂环基团， 例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。

在一个实施方式中，R3和R4(或R4/X1-A)环化形成1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4] 壬-2-酮或6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮。

在一个实施方式中，A是N-甲基氨基羰基。

在一个实施方式中，R4是例如以下的基团：氢，哌啶-4- 基，-(CH2)2-NH2，-CH2-氮杂环丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氢吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑 -1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羟基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羟 基吡啶-3-基)，-CH2-吗啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3- 基)，-CH2-(3-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羟基吡咯烷-3- 基)，-CH2-(2-羟基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4- 基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基， -(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)S-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2 CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-环丙基，-(CH2)3NH-环丁 基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羟基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羟基甲 基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-环丙 基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基 -1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2， -CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基 哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH， -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3， -(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2， -(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H， -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2， -(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2， -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和 -(CH2)2螺环丙基-NH2。

在一个实施方式中，L是亚甲基(式II中的n＝1)，A1或A2是诸如以下的基团： 苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5- 二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲 基)-异噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基， 吡啶-4-基，四氢吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。

在一个实施方式中，R7(R14/R16)是氢，卤素或甲基，R6(Ar-(R8)m1)是诸如以 下的基团：苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲 氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻 唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。

在另一实施方式中，R6是氢，卤素或甲基，R7是3-氟苯基之类的基团。

在一个实施方式中，m1是0，1或2。在另一个实施方式中，n＝1。

本发明的实施方式还包括以下内容：

技术方案1.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、酯或药物前体：

式中：R1选自被羟基或卤素任选取代的烷基、氨酰基、酰氨基、羧基、羧 酸酯和芳基；

R2选自氢、烷基和芳基；

R3选自氢和-X-A，其中X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-， 其中R是氢或烷基；

A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、 羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所 述任选取代的基团被选自以下的1-4种取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、 取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取 代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂 环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A为任选取代的芳基或任选取代的 杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代 的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；

或者R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起，形成杂环或 取代的杂环基团；

R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧 基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环，-[亚烷基]p-含氮的取代杂环，-[亚烷基]p- 含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11其中p是0-1的 整数，

所述亚烷基是任选被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的 直链亚烷基：氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、 氧代、螺环烷基和卤素；

R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷 基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，

或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；

或者当R1和R3未同分别与其相连的碳原子和氮原子形成杂环或取代的杂 环基团时，则R3和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；

R5选自L-A1，其中L选自-S(O)q-(式中q是1或2)，以及任选地被羟基、卤素或 酰氨基取代的C1-C5亚烷基；

A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、 环烷基和取代的环烷基；

R6或R7中的一个选自杂环、芳基和杂芳基，所有这些基团可任选地用-(R8)m 取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整数，

R6或R7中的另一个选自氢、卤素和烷基；

或者R6和R7均为氢；

R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基。

技术方案2.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式II表示的化 合物，或者是其药学上可接受的盐、酯或药物前体：

式中：

Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；

X1选自-C(O)-和-S(O)2-；

A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可以任选地被1-4种选自 以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、 羟基和硝基；

A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、 羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，

所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、 烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、 取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任 选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳 基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；

R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧 基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷 基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p 是0-1的整数，

亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直 链亚烷基：氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧 代、螺环烷基和卤素；

R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷 基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代 的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢的时 候，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；

或者当R13和A没有同分别与之相连的碳原子和X1基团一起形成杂环或取 代的杂环基团的时候，则X1-A和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的 杂环基团；

R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；

R12是氢、烷基；

R13是烷基或芳基；

R13和X1-A同与R13相连的碳原子、与X1相连的氮原子一起形成杂环或取代 的杂环基团；

R14是氢或C1-C4烷基；

m1是0-2的整数；

n是1-3的整数。

技术方案3.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式III表示的化 合物，或者是其药学上可接受的盐、酯或药物前体：

式中：

X1是-C(O)-或-S(O)2-；

A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可任选地被1-4种选自以 下的取代基取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、 羟基和硝基；

A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、 羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，

所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代：烷基、取代的烷基、 烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、 芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、 取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任 选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳 基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；

R8选自烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；

R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧 基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷 基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基、和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p 是0-1的整数，

亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直 链亚烷基：氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代， 螺环烷基和卤素；

R10和R11独立地选自氢，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷 基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的杂环，酰基，芳基，取代的芳 基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是 羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R15和A没有同分别与之相连的碳原子和 X1一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1、A和R4同与之相连的氮原子 一起，形成杂环或取代的杂环基团；

R15选自乙基，异丙基，叔丁基或苯基；

R15和X1-A同与R15相连的碳原子以及与X1相连的氮原子一起，结合形成杂 环或取代的杂环基团；

R16是氢或甲基；

R17是氢或甲基；

m1是0、1或2的整数。

技术方案4.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式IV表示的化 合物：

式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上文所述。

技术方案5.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物式V表示的化合 物：

式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。

技术方案6.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式VI表示的化 合物：

式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。

技术方案7.如技术方案1所述的化合物，其中R1选自苯基、甲基、异丙基、 叔丁基、1-甲基-正丙-1-基和2-羟基-异丙基。

技术方案8.如技术方案1所述的化合物，其中R2选自氢、甲基和乙基。

技术方案9.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是未 被取代的，选自1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，环 己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氢，异噁唑-3-基，甲氧基，甲基， 2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基， 四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2- 基，噻唑-4-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氢苯并[1，2，3]噻二 唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基， 环戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，异噁唑-5-基，吗啉-2-基吗啉代，噁唑-4-基，哌 啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻 二唑-4-基。

技术方案10.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是 选自以下的取代的芳基或杂芳基：5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔 丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基， 3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1- 乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基异噁唑-3-基，5- 甲基异噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯 -1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基， 4-(三氟甲基)苯基，6-(三氟甲基)吡啶-3-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4- 基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯 -1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。

技术方案11.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是 选自以下的取代的杂环或环烷基：3-[(氨基乙酰基)氨基]环己基，3-(2-氨基乙基 磺酰基氨基)环己基，1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶 -4-基，奎宁环-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氢呋喃 -5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羟基吡咯烷-5-基。

技术方案12.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是 选自以下的取代的烷基：3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二 甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，对氟苯氧基甲基，羟基甲基，1H-咪唑-1-基甲基， 甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺酰基甲基，(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基， (5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，吗啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑 -1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲 基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基，2H-四唑-2-基 甲基，咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基 氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。

技术方案13.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，R1 和R3环化形成二价杂环基团，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。

技术方案14.如技术方案1所述的化合物，其中A是N-甲基氨基羰基。

技术方案15.如技术方案1所述的化合物，其中R4选自：氢，哌啶-4- 基，-(CH2)2-NH2)，-CH2-氮杂环丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氢吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑 -1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羟基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羟 基吡啶-3-基)，-CH2-吗啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3- 基)，-CH2-(3-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羟基吡咯烷-3- 基)，-CH2-(2-羟基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4- 基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯 基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)3-NHOCH3，-(CH2)3-NHS O2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-环丙基，-(CH2)3NH-环丁 基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羟基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羟基甲 基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-环丙 基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基 -1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2， -CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌 嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH， -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3 NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2， -(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-N HCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3， -(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2C H(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺环丙基-NH2。

技术方案16.如技术方案1所述的化合物，其中L是亚甲基，A1选自苯基，6- 氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯 基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-异噁 唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4- 基，四氢吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。

技术方案17.如技术方案1所述的化合物，其中R7是氢，卤素或甲基。

技术方案18.如技术方案17所述的化合物，其中R6选自苯基，3-溴苯基，3- 氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲 氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3- 三氟甲基苯基。

技术方案19.如技术方案1所述的化合物，其中R6是氢，卤素或甲基。

技术方案20.如技术方案19所述的化合物，其中R7是3-氟苯基之类的基团。

技术方案21.如技术方案1所述的化合物，其中R3和R4环化形成1-氧杂-3，7- 二氮杂螺[4.4]壬-2-酮或6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮。

技术方案22.一种选自以下的化合物，及其药学上可接受的盐：

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲 基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基苯甲酰 胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]-4-甲基 苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基] 丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲 基丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲 基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲 基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲 基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基] 苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基-N-{3-[(甲 基磺酰基)氨基]丙基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3R)-哌啶-3-基甲 基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲 基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑 -2-基]丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基] 丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑 -2-基]丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙 基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲 基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲 基哌嗪-1-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3R)-哌啶 -3-基甲基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3S)-哌啶 -3-基甲基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2- 甲基丙基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2- 甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2- 甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-甲氧基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-3-氯苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-氯苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-叔丁基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-3，4-二氯苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-{3-[(5-氰基 吡啶-2-基)氨基]丙基}苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(3-{[5-(三氟 甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-哌啶-4-基苯甲酰 胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-哌啶-4-基 苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟-N-哌啶-4- 基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}环己烷甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-6-氯烟酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基 丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基 丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨 基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨 基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基 丙基}-6-氯烟酰胺；

N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}烟酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基] 苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙 基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙 基]-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙 基]-6-氯烟酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-氯苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[-苄基-4-(3-氯苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-氯-6-甲基异烟酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-3-糠酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-5-甲基-2H-咪唑-4-甲酰胺(carboxamide)；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-甲氧基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 吡啶-2-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基] 苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙 基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲 基苯甲酰胺；

N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲 酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷 -3-基甲基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙 基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}苯磺酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 异噁唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 四氢呋喃-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙基} 哌啶-4-甲酰胺；

2-氨基-N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2- 甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(1H-咪唑-4-基 甲基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(2-羟基吡啶 -4-基)甲基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(6-羟基吡啶 -3-基)甲基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡啶-3-基甲基) 苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(环丁基氨基) 丙基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡咯烷-3-基甲 基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-6-甲基烟酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[(环丙基甲 基)氨基]丙基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-({[5-(吡啶 -3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}氨基)丙基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(5-甲氧基-1H- 吲唑-3-基)甲基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[(6-氟-1H- 吲唑-3-基)甲基]氨基}丙基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[5-(吡啶-3-基 氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-羟基丙基)苯 甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨 基-5-氧代戊基]苯甲酰胺；

N-{3-[(氨基乙酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；

N-{2-[(氨基乙酰基)氨基]乙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-N-(哌啶-3- 基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

(2R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}四氢呋喃-2-甲酰胺；

(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}四氢呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 吡嗪-2-甲酰胺；

3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基} 丙基苯甲酸酯；

N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙 基}-1，5-二甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙 基}-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2- 基)丙基]苯甲酰胺；

1-苄基-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；

1-苄基-6-[1-(3-氯苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]哌啶-2-酮；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5- 二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-[(2-羟基乙 基)氨基]丙基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(环丙基氨基) 丙基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑 -2-基]丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲 基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-2，4-二氟-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲 基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H- 咪唑-2-基]丙基}烟酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基 丙基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2，4-二氟苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基 丙基]-6-氯烟酰胺；

N-(2-氨基-3-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙 基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]苯甲 酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-4-甲 基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯 甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁 基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯 甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4- 甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-吗啉-4-基乙酰胺；

[(3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基} 丙基)氨基]乙酸；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-羟基乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-羟基乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

[(3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基} 丙基)氨基]乙酸乙酯；

N-{3-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑 -2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基} 四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]--N-丙基苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基-1，5-二甲 基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

[[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丁基)氨基](氧代)乙 酸；

[[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丙基)氨基](氧代) 乙酸；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[2-(羟基甲 基)哌啶-1-基]丙基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[双(2-羟基 乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；

1-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；

6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羟基 -1-(羟基甲基)乙基]氨基}丙基)苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羟基 甲基)苯基]氨基}丙基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-哌啶-4-基 苯甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(哌啶-3-基甲 基)苯甲酰胺；

2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；

N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吡咯烷-3-基 苯甲酰胺；

(1R，3S)-3-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]环己烷甲酰胺；

(1R，3S)-3-[(氨基乙酰基)氨基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]环己烷甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-6-(三氟甲基)烟酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]苯甲酰胺；

(3R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲 基丙基}哌啶-3-甲酰胺；

(3S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基 丙基}哌啶-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；

[(5R)-1-苯甲酰基-5-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基丙基]苯甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基 -N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基 -N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-吡咯烷-3-基苯 甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙 基}-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲 酸甲酯；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2S)- 吗啉-2-基甲基]乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基 -N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙 基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(2S)- 吗啉-2-基甲基]乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(2R)- 吗啉-2-基甲基]乙酰胺；

(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]四氢呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2- 甲基丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2- 甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2- 甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基苄基)-2H-咪唑-2-基]-2-甲 基丙基}苯甲酰胺；

3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲 酸乙酯；

3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲 酸新戊酯；

3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲 酸异丁酯；

3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲 酸丙酯；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-氰基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基 -N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基 -N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸 丁酯；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(3R)- 吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(3S)-吡 咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3- 基甲基]苯甲酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-3，4-二氨 基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，4-二氨 基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]苯甲酰胺；

(2S)-2-氨基-4-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基 丙基]氨基}丁酸；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-羟基乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3- 基甲基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3- 基甲基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基-N-[(3S)- 吡咯烷-3-基甲基]烟酰胺；

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯 烷-3-基甲基)苯甲酰胺；

N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-N-(吡咯 烷-3-基甲基)苯甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(甲氧基氨基) 丙基]苯甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧 基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基 -N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲 基丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲 基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；

2-羟基-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙 基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺；

N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧 基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基 -N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基 -N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]丙基}苯甲酰胺；

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]苯甲酰胺；

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(3S)-3-氨基羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷 -3-基)甲基]胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷 -3-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-6-甲基烟酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷 -3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷 -3-基)甲基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-2-羟基-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；

N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯 烷-3-基甲基)苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二 甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲 基丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二 甲基丙基}苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-2-甲氧基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲 基丙基}-2-羟基乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二 甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲 基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二 甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羟基 -N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷 -3-基)甲基]苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基 -N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-2-乙氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷 -3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基 -2-甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基 -2-甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(2S)-3-氨基-2-(羟基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-(羟基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；

N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4- 羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4- 羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4- 羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟 基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡 咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟 基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟 基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟 基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟 基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟 基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙 基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟 基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；

N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基 吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；

(5S)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二 氮杂螺[4.4]壬-2-酮；

(5R)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7- 二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；

N-[(2S，3R)-3-氨基-2-氟-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(3S)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(3R)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-羟 基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4R)-4- 羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-氟 吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(2，5-二氢-1H- 吡咯-3-基甲基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-乙氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基 -1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲 基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑 -2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基 -1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基 -1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(2-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氰基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基 甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(2-甲氧基- 苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-三氟甲基 -苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(3-溴-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑 -2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-对甲苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H- 咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基 -1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲 基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲 基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H- 咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基 -1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(3-氨基-3-甲基-丁基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基 -丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-5-氯-4-苯基 -1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基 -1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；

N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃 -2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲 基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基- 异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基 -1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪 唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑 -2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(4-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-2-甲氧基-N-{(R)-1-[1-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基 -1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(2-甲基-苄基)-4-苯基-1H- 咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-苄基)-4-苯基-1H- 咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-苄基)-4-苯基-1H- 咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(3-氨基-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙 基]-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙 基]-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-1H-咪唑-2- 基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑 -2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二 甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H- 咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；

[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基 -丙基]-氨基甲酸甲酯；

N-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二 甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-252-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基- 乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2- 二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟- 苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-5-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1H-咪 唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2- 甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1H-咪唑-2- 基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-(3-氨基-4-氟-丁基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲 基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑 -2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟- 苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙 基}-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮；

(3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2- 二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑 -2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；

N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羟基-苄基)-1H-咪 唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羟基-苄基)-1H-咪 唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2- 二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2- 甲氧基-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺；

N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二 甲基-丙基}-乙酰胺；

(3-氨基-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基- 丙基}-氨基甲酸甲酯；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H- 咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

3-[{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙 基}-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-丙酰胺；

N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二 甲基-丙基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑 -2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙胺；

(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二 氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；

N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；

N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲 氧基-N-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-乙酰胺；

N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；

((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2- 二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；

{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲 酸叔丁酯；

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2-(4- 氟苯氧基)乙酰胺。

技术方案23.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如技术方案1 所述的化合物，以及药学上可接受的载体。

技术方案24.如技术方案23所述的组合物，该组合物还包含至少一种另外 的用来治疗癌症的药剂。

技术方案25.如技术方案23所述的组合物，其中，所述另外的用来治疗癌 症的药剂选自伊立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)，吉西他滨 (gemcitabine)，伊马替尼(imatinib)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，5-氟尿嘧啶，甲酰 四氢叶酸，卡波铂，顺氯氨铂，多西他赛(docetaxel)，紫杉醇(paclitaxel)，特扎西 他滨(tezacitabine)，环磷酰胺，长春花碱，蒽环素，利妥昔单抗(rituximab)和曲 妥珠单抗。

技术方案26.一种治疗至少部分地由KSP介导的哺乳动物患者的疾病的方 法，该方法包括对需要进行该治疗的哺乳动物患者给予治疗有效量的技术方案 23所述的组合物。

技术方案27.如技术方案26所述的方法，其中，所述疾病是细胞增殖性疾 病。

技术方案28.如技术方案27所述的方法，其中，细胞增殖性疾病是癌症。

技术方案29.如技术方案28所述的方法，其中，所述癌症选自肺癌和支气 管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和 肝内胆管癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤； 食道癌；急性髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血 病；脑癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴腺癌；黑素瘤；以及绒 毛状结肠腺瘤。

技术方案30.如技术方案29所述的方法，该方法还包括对所述哺乳动物患 者给予另一治疗癌症的药剂。

技术方案31.如技术方案30所述的方法，所述另外的治疗癌症的药剂选自 伊立替康，拓扑替康，吉西他滨，伊马替尼，曲妥珠单抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四 氢叶酸，卡波铂，顺氯氨铂，多西他赛，紫杉醇，特扎西他滨，环磷酰胺，长春 花碱，蒽环素，利妥昔单抗和曲妥珠单抗。

技术方案32.一种用来在哺乳动物患者体内抑制KSP驱动蛋白的方法，所 述方法包括给予所述患者能够有效抑制KSP的量的技术方案1所述的化合物。

技术方案33.如技术方案23所述的组合物在制造治疗癌症的药物中的应 用。

                        另外的实施方式

在另外的实施方式中，本发明涉及下式所示的化合物，或其药学上可接受 的盐、酯或药物前体：

式中：

R1是氨酰基，酰氨基，羧基，羧酸酯，芳基，C1-C6烷基，任选被羟基或卤素 取代；

R2选自氢，C1-C6烷基和芳基；

R3是-X-A，其中A选自烷基，取代的烷基，芳基，杂芳基，杂环和环烷基， 这些基团都可任选地被1-4种选自以下的取代基取代：C1-C6烷基，C1-C6取代的 烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，杂环，取代的杂环， 杂环氧基，取代的杂环氧基，酰基，羧基，羧酸酯，氧代(除了当A为任选取代的 芳基或任选取代的杂芳基时)，卤素，羟基和硝基，X选自 -C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-和-S(O)2-NR，其中R是氢或C1-C6烷基；

R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起形成杂环或取代 的杂环基团；

R4选自-亚烷基-氨酰基，-亚烷基-氧基酰基，-亚烷基-羟基，-[亚烷基]p-含氮杂 环，-[亚烷基]p-含氮的取代杂环，-[亚烷基]p-含氮芳基，-[亚烷基]p-含氮的取代芳 基，-[亚烷基]p-含氮杂芳基，-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NRaRb，其 中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或 双取代的C1-C6直链亚烷基：氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基， 羧酸酯，氧代和卤素；Ra和Rb独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷 基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的 杂环，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷 基，或者当Ra是氢时，Rb是羟基，烷氧基或取代的烷氧基；

R5选自L-A′，其中L选自-S(O)q-(其中q是1或2)以及任选被羟基，卤素或酰 氨基取代的C1-C5亚烷基；A′选自芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂 环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基；

R6或R7中的任一个选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被 -(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是0-3的整数，R6和R7中的另一个是氢或C1-C6 烷基；

R8选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CF3，C1-C6烷氧基，卤素和羟 基。

                    本发明代表性的化合物

实验部分的表1、表2和表3中示例性地列出了本发明范围内的具体化合物。

                    本发明的方法和组合物

还提供了包含式I-VII所示化合物(包括其混合物)以及药学上可接受的赋形 剂或载体的组合物。

在另一方面，本发明提供了对患有至少部分由KSP介导的病症的哺乳动物 患者进行治疗的方法。因此，本发明提供了对需要这种治疗的哺乳动物患者进 行治疗的方法，该方法包括将治疗有效量的式I-VII的化合物(包括其混合物)单 独或者与其它抗癌药结合起来给予患者。

                          发明详述

                        A.定义和概述

如上所述，本发明涉及新颖的取代的咪唑化合物。

应当理解，本文所用的术语仅用来描述特殊的实施方式，不会限制本发明 的范围。必须注意在本文和权利要求书中，除非上下文有清楚的另外的说明， 单数形式“一个(种)(a)”、“和(and)”以及“该”包括复数情况。在说明书和 所附的权利要求书中，将会使用大量的术语，这些术语的含义如下：

在本文中，“烷基”表示包含1-6个碳原子、更优选1-3个碳原子的单价饱 和脂族烃基。该术语的例子为诸如以下的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基， 正丁基，叔丁基，正戊基等。

术语“直链烷基”表示未分支的烷基。

“取代的烷基”表示包含1-3种、优选1-2种选自以下的取代基的烷基：烷 氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳 基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸 酯，环烷基，取代的环烷基，螺环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的 杂环，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，所述取代基如本文所述。

“亚烷基”表示优选包含1-5个碳原子、更优选包含1-3个碳原子的二价饱 和脂族烃基，该烃基是直链的或支链的。该术语的例子是亚甲基(-CH2-)，亚乙 基(-CH2CH2-)，正亚丙基(-CH2CH2CH2-)，异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。

“烷氧基”表示“烷基-O-”基团，该基团包括例如甲氧基，乙氧基，正丙 氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基等。

“取代的烷氧基”表示“取代的烷基-O-”基团。

“酰基”表示以下基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，链烯基 -C(O)-，取代的链烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，取代的炔基-C(O)-环烷基-C(O)-，取 代的环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，取代的杂芳 基-C(O)-，杂环-C(O)-，和取代的杂环-C(O)-，其中烷基，取代的烷基，链烯基， 取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基， 杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。

“氨酰基”表示-C(O)NRR基团，其中各R独立地选自氢，烷基，取代的烷 基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基， 取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，各R与氮原子结合 起来形成杂环或取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基， 炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代 的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。

“酰氧基”表示以下基团：烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，链烯基 -C(O)O-，取代的链烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，取代的炔基-C(O)O-，芳基 -C(O)O-，取代的芳基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，取代的环烷基-C(O)O-，杂芳基 -C(O)O-，取代的杂芳基-C(O)O-，杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基， 取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷 基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所 述。

“氧基酰基(oxyacyl)”或“羧酸酯”表示以下基团-C(O)O-烷基，取代的 -C(O)O-烷基，-C(O)O-链烯基，-C(O)O-取代的链烯基，-C(O)O-炔基，-C(O)O-取代 的炔基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-取代的芳基，-C(O)O-环烷基，-C(O)O-取代的环烷 基，-C(O)O-杂芳基，-C(O)O-取代的杂芳基，-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环， 其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基， 取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环 如本文所述。

“链烯基(alkenyl)”表示包含2-6个碳原子、优选2-4个碳原子、以及至少1 个、优选1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。这些基团的例子是乙烯基，烯丙基， 丁-3-烯-1-基等。

“取代的链烯基”表示包含选自以下的1-3种、优选1-2种取代基的链烯基： 烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基， 芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧 酸酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，前 提是没有任何羟基取代基与乙烯基(不饱和)碳原子相连。

“炔基”表示包含2-6个碳原子、优选包含2-3个碳原子、还包含至少1个、 优选1-2个炔基不饱和位点的炔基。

“取代的炔基”表示包含选自以下的1-3种、优选1-2种取代基的炔基：烷 氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳 基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸 酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，前提 是没有任何羟基取代基与炔碳原子相连。

“氨基”表示-NH2。

“氰基”表示-CN。

“取代的氨基”表示-NR′R″基团，式中R′和R″独立地选自氢，烷基，取代 的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷 基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，-SO2-烷基，-SO2- 取代的烷基，以及当R′和R″均不为氢时，R′和R″同与其相连的氮结合起来形成 杂环或取代的杂环基团。当R′为氢、且R″为烷基时，在本文中有时将取代的氨 基称为烷基氨基。当R′和R″为烷基时，在本文中有时将取代的氨基称为二烷基 氨基。当表述为单取代氨基时，表示R′或R″为氢，但不是同时为氢。当表述为 二取代氨基时，表示R′或R″均不是氢。

“酰氨基”表示以下基团-NRC(O)烷基，-NRC(O)取代的烷基，-NRC(O)环烷 基，-NRC(O)取代的环烷基，-NRC(O)链烯基，-NRC(O)取代的链烯基，-NRC(O)炔 基，-NRC(O)取代的炔基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)取代的芳基，-NRC(O)杂芳 基，-NRC(O)取代的杂芳基，-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷 基，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷 基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的 杂环如本文所述。

“硝基”表示基团-NO2。

“芳基”或“Ar”表示包含6-14个碳原子、包含单环(例如苯基)或多重稠 环(例如萘基或蒽基)的一价芳香碳环基团，所述稠环可以是芳香性的也可以不 是(例如，2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，只要连接点是芳 香性碳原子即可。优选的芳基包括苯基和萘基。

“取代的芳基”表示被选自以下的1-3种、优选1-2种取代基取代的芳基： 羟基，酰基，酰氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，链 烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基， 取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，羧基，羧酸酯，氰基，巯基(thiol)，烷硫基， 取代的烷硫基，芳硫基，取代的芳硫基，杂芳硫基(heteroarylthio)，取代的杂芳 硫基，环烷硫基(cycloalkylthio)，取代的环烷硫基，杂环硫基(heterocyclicthio)， 取代的杂环硫基，环烷基，取代的环烷基，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基， 杂环，取代的杂环，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基， 氨基磺酰基(NH2-SO2-)和取代的氨基磺酰基。

“芳氧基”表示芳基-O-，其包括例如苯氧基，萘氧基等。

“取代的芳氧基”表示取代的芳基-O-基团。

“羧基”表示-COOH或其盐。

“环烷基”包含3-20个碳原子、具有单环或多环的环烷基，其包括例如金 刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基等。

“螺环烷基”表示包含3-10个碳原子、具有例如以下结构所示的螺接(通过 作为所述环的仅有的共同成员的单个原子形成的连接)的环烷基环的环状基团：

“取代的环烷基”表示包含1-5种选自以下的取代基的环烷基：烷基，取代 的烷基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基， 氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基， 卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂 芳基，杂环和取代的杂环。

“卤代”或“卤素”表示氟，氯，溴和碘，优选为氟或氯。

“羟基”表示-OH基团。

“杂芳基”表示环内包含1-10个碳原子以及1-4个选自氧、氮和硫的杂原子 的芳香基团。这些杂芳基可以包含单环(例如吡啶基或呋喃基)或多重稠环(例如 中氮茚基或苯并噻吩基)，所述稠合的环可以是芳香性的，也可不是芳香性的， 和/或包含杂原子，前提是连接点是通过芳香族杂芳基的一个原子。在一个实施 方式中，所述杂芳基的氮和/或硫环原子被任选地氧化，以提供N-氧化物(N→O) 亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚基，苯硫基和 呋喃基。

“取代的杂芳基”表示被1-3种选自用于取代芳基的相同的取代基取代的杂 芳基。

“含氮杂芳基”和“含氮的取代杂芳基”表示包含至少一个氮环原子、任 选包含硫、氧等之类的其它非氮杂环原子的杂芳基和取代杂芳基。

“杂芳氧基”表示-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”表示-O-取代的杂芳基， 其中杂芳基和取代的杂芳基如本文所述。

“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”表示包含单个环或多 个稠环的饱和或不饱和基团，这些基团包含稠合的桥环和螺环体系，环中包含 1-4个碳原子以及1-4个选自以下的杂原子：氮、硫或氧，在稠环体系中，一个或 多个环可以是环烷基，芳基或杂芳基，但是连接点是通过杂环连接。在一个实 施方式中，对所述杂环基的氮原子和/或硫原子任选地氧化，以提供N-氧化物， 亚磺酰基，磺酰基部分。

“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”表示被1-3种用 于取代的环烷基的取代基取代的杂环基。

杂环基和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡 啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪， 异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲 啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉， 哌啶，哌嗪，二氢吲哚，苯邻二甲酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并 [b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(也被称为硫 吗啉基)，1，1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基等。

“含氮杂环”和“含氮的取代杂环”表示包含至少一个氮环原子、且任选 包含硫、氧等之类的另外的非氮杂环原子的杂环基团和取代的杂环基团。

“巯基”表示-SH基团。

“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示-S-烷基。

“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”表示-S-取代的烷基。

“芳硫基”表示-S-芳基，其中芳基如上所述。

“取代的芳硫基”表示-S-取代的芳基，其中取代的芳基如上所述。

“杂芳硫基”表示-S-杂芳基，其中杂芳基如上所述。

“取代的杂芳硫基”表示-S-取代的杂芳基，其中取代的杂芳基如上所述。

“杂环硫基”表示-S-杂环基团，“取代的杂环硫基”表示-S-取代的杂环 基团，其中杂环和取代的杂环如上所述。

“杂环氧基”表示杂环基-O-，“取代的杂环氧基”表示取代的杂环基-O-， 其中杂环基和取代的杂环基如上所述。

“环烷硫基”表示-S-环烷基基团，“取代的环烷硫基”表示-S-取代的环 烷基，其中环烷基和取代的环烷基如上所述。

本文所用的“生物活性”表示在实施例20-27中所列的试验中的至少一项中 测得的抑制浓度。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示式I-VII的化合物的无毒的酸盐 或碱土金属盐。这些盐可通过在式I-VII的化合物的最终分离和提纯的过程中原 位制得，或者通过使碱或酸官能团分别独立地与合适的无机或有机的酸或碱反 应制得。代表性的盐包括但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天 冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、 二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油 磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、 草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐 和十一烷酸盐。同时，碱性含氮基团可被以下试剂季铵化，如烷基卤化物，例 如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸 二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂 基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯 乙基溴化物，等等。从而可获得水溶性或油溶性、或水或油可分散性的产品。

可用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫 酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成 盐可在式I-VII的化合物最终的分离和纯化过程中原位制备，或使羧酸部分与合 适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨 或有机伯、仲、叔胺反应来单独制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基 于碱金属或碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及铵、季 铵和胺阳离子，包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、 三甲胺、三乙胺、乙胺等。用来形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括二乙 胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

术语“药学上可接受的酯”在这里指在体内水解的酯，并包括那些在人体 内分解以释放母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如，衍生自药学 上可接受的脂肪族羧酸，尤其是链烷酸，链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些， 其中各烷基或链烯基部分宜含有不超过6个碳原子。具体的酯的代表性的例子 包括但不限于：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，在合 理的医学判断范围内，这些前药适合与人和低等动物的组织接触使用，不具有 不应有的毒性、刺激性、过敏性反应，等等，有合理的利益/风险比，且对于它 们的预期用途是有效的，并且，如果可能的话，还包括本发明化合物的两性离 子形式。术语″前药″是指在体内迅速转化(如通过在血液中水解)形成具有上述 通式的母体化合物的化合物。关于前药的详细叙述提供在T.Higuchi和V.Stella， “作为新型输递系统的前药”(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S. Symposium Series第14卷，以及Edward B.Roche编写的“药物设计中的生物可逆 载体”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Association，Pergamon Press，1987，这两种文献都纳入本文作为参考。

在本文中，“抗癌剂”或“治疗癌症的药剂”表示以下药剂，其包括(仅作 为例子)诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如核糖酶)；多肽(例如酶)；药品；生 物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢剂；激素；铂类化合物； 结合于抗癌药、毒素和/或放射性核素的单克隆抗体；生物反应修饰剂(如干扰 素和白介素等)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；肿瘤分化诱导剂(如全反 式维甲酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；新生血管发 生抑制剂等。本领域技术人员已知许多其它的药剂的例子。

应理解本发明并不意于包括在所有上述取代的基团中包含其本身作为取 代基而得到聚合物的情况(例如取代的芳基包含取代的芳基作为取代基，该取代 基自身又被取代的芳基取代，依此类推)。在此情况下，这种取代的最大数量为 三。也即是说，上述各定义的限制为例如：取代的芳基限于-取代的芳基-(取代 的芳基)-取代的芳基。

类似的，应当理解上述定义不包括不允许的取代形式(例如被5个氟基取代 的甲基，或位于烯基或炔基不饱和基团α-位的羟基)。这些不允许的取代形式 是本领域技术人员众所周知的。

由于本发明化合物中存在一个或多个不对称或手性中心，该化合物可具有 立体异构现象。本发明考虑了它们的各种立体异构体及其混合物。某些本发明 化合物包含不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可导致本发明化合 物包含在具体不对称取代碳原子上的立体异构体的混合物或一种立体异构体。 结果是，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物、一 种对映异构体、以及一种非对映异构体。本文所用术语″S″和″R″构型如IUPAC 1974“部分E的推荐条件，基础立体化学”(RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY)，Pure Appl.Chem.45：13 30，1976所定义。可用本领域熟知方法从市售的手性原材料通过手性合成获得 所需对映异构体；或者可用已知技术分离所需对映异构体，从而从对映异构体 混合物中获得所需对映异构体。

本发明化合物也可具有几何异构现象。几何异构体包括具有烯基或亚烯基 部分的本发明化合物的顺式和反式形式。本发明包括单独的几何异构体和立体 异构体及其混合物。

                        B.化合物制备

本发明的化合物可采用以下的常规的方法和步骤，由很容易从市场上购得 的原料制备。除非另外说明，原料是在市场上购得的，是本领域众所周知的。 应当理解，除非另外说明，当给出常规的或优选的工艺条件(即反应温度，时间， 反应物摩尔比，溶剂，压力)时，也可采用其它的工艺条件。最佳反应条件可随 着所用的具体反应物或溶剂变化，但是本领域技术人员可通过常规的最优化步 骤来确定这些条件。

另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要用常规的保护基团来防 止某些官能团发生不希望发生的反应。各种官能团所适用的保护基团，以及对 特定官能团进行保护和脱保护的适当条件是本领域众所周知的。例如，T.W. Greene和P.G.M.Wuts在Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley， New York，1991中描述了大量的保护基团，该文献参考结合入本文。

另外，本发明的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要的话， 这些化合物可以以纯立体异构体(即单独的对映异构体或非对映异构体)的形 式、或者以立体异构体富集混合物的形式制备或分离。除非另外说明，所有这 些立体异构体(和富集混合物)包括在本发明范围之内。可以使用例如本领域众 所周知的光学活性原料或立体有择试剂制备纯立体异构体(或富集混合物)。或 者可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等对这些化合物的外消旋混合物进行 分离。

通过以下合成方案可以更好地理解本发明的化合物，所述方案显示了本发 明化合物的合成方法。除非另外说明，用于以下实施例的试剂是可在市场上购 得的，可购自Sigma-Aldrich有限公司(美国，威斯康辛州，密尔沃基)之类的供 应商。

可通过以下方案1合成芳基咪唑化合物：

                           方案1

R1，Ar，A2和A如本文所述。

-CH2-R4’是R4，其中R4如本文所述。

PG表示BOC之类的保护基团。

PG′表示苯邻二甲酰亚胺之类的保护基团。

X表示溴之类的卤素。

具体来说，在方案1中，将适当保护的(PG)氨基酸1000溶解在适量的惰性 溶剂(例如甲醇或乙醇)中。应当注意氨基酸1000是市售的常规产品，是α，α-二取 代氨基酸(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)。向其中加入近似化学计量比的一价阳离子， 例如碳酸铯(Cs2CO3)，以形成羧酸盐(未显示)。当该反应基本完成的时候，通常 在大约15分钟至2小时之后，在减压条件下除去过量的溶剂。然后将剩余的盐重 新溶解在DMF之类的合适的溶剂中，然后用1-4当量的合适的α-卤素酮1001(例 如2-溴苯乙酮)处理，然后在室温下搅拌，直至反应基本完成。

制得的β-酮酸酯1002可通过例如沉淀、过滤、蒸发、结晶等常规方法回收 并任选地纯化。或者β-酮酸酯1002可以不经纯化或分离直接用于下一步。

接下来，在搅拌的条件下，向β-酮酸酯1002在合适的惰性溶剂(例如甲苯， 二甲苯等)的溶液中加入过量的乙酸铵，通常加入量约为2-20当量，优选约为5 当量。在一个实施方式中，加装了迪安-斯达克分水器，所得的混合物在大约 120-160℃的升高的温度下加热，直至反应完全。一旦反应完成，使该混合物冷 却至室温。然后通过常规的方法，例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等对 制得的芳基咪唑1003进行回收和任选的纯化。或者芳基咪唑1003可不经纯化和 /或分离用于下一步。

然后使芳基咪唑1003与溴苄之类的合适的芳基或杂芳基-取代的烷基卤化 物反应。通常这可通过将芳基咪唑1003与过量的碳酸钾和DMF一起搅拌，然后 加入至少等摩尔量的芳基或杂芳基-取代的烷基卤化物。

当R5是L-A1，L是-S(O)q-的时候，可使用合适的磺酰氯合成本发明的化合 物。对各种磺酰氯的描述可参见例如美国专利第6,489,300号，该专利参考结合 入本文。

然后通过常规方法除去保护基团PG，以提供胺1004，然后通过沉淀、过滤、 蒸发、结晶、色谱法等之类的常规方法任选地对其进行纯化。或者胺1004可不 经纯化和/或分离直接用于下一步。

胺1004在常规的还原胺化条件下与醛1005反应，以制备取代的胺1006，然 后通过沉淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等之类的常规方法对其进行回收和任 选的纯化。或者取代的胺1006可不经纯化和/或分离直接用于下一步。

然后使取代的胺1006在常规的酰胺化条件下与酰氯1007反应。可通过常规 的方法除去制得的酰胺产物1008上残余的保护基团(例如PG′)，产物可通过沉 淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等之类的常规方法进行回收和纯化。

本领域技术人员有能力对上述制备进行进一步的调整，以合成本发明的其 它化合物。

                         C.药物制剂

当本发明的化合物被用作药物的时候，通常以药物组合物的形式给药。这 些组合物可通过各种方式给药，给药方式包括口服给药、胃肠外给药、透皮给 药、局部给药、直肠给药和鼻内给药。这些化合物可有效地用作例如可注射组 合物和口服组合物。这些组合物以药学领域众所周知的方法制备，包含至少一 种活性化合物。

本发明还包括药物组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体一起使用 的一种或多种上述本发明化合物作为活性组分。在制备本发明组合物的时候， 所述活性组分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在载体中，所述载 体可以是胶囊、小袋、纸或其它的容器。所用的赋形剂通常是适用于对人类对 象或其它哺乳动物给药的赋形剂。当赋形剂用作稀释剂的时候，赋形剂可以是 可以是固体、半固体或液体材料，作为活性组分的媒介物、载体或介质。因此， 组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、 溶液、糖浆、气溶胶(固体形式，或者在液体介质中)、包含例如高达10重量％ 所述活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以 及无菌封装粉末。

在制备制剂的时候，可能需要研磨所述活性化合物以提供合适的粒度，然 后将其与其它的组分相混合。如果活性化合物是基本不溶的，通常将其研磨至 粒度小于200目。如果活性化合物基本可溶于水，通常通过研磨调节粒度，使其 能够基本均匀地分散在制剂中，例如将粒度调节至40目。

合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀 粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可包含：润 滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例 如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；甜味剂；以及增香剂。可以对本发明的 组合物进行配制，以便在采用本领域已知的步骤对患者给药之后，可以迅速地、 持久地或延迟地释放活性组分。

可以根据具体用途、具体化合物的效能以及所需的浓度在很大范围内改变 或调节药物组合物中的活性组分(即本发明的化合物)的质量及其单位剂型。

所述组合物优选配制成单位剂型的形式，每剂量包含约1-500毫克、通常约 5-100毫克、有时约10-30毫克的活性组分。术语“单位剂型”表示适合用作用 于人类对象和其它哺乳动物的单位剂型的物理分散的单位，每单位包含预定量 的活性材料，该含量是计算获得的，用以提供所需的治疗效果，所述单位中还 包含合适的药物赋形剂。较佳的是，药物组合物中上述本发明的化合物含量不 大于约20重量％，更优选不大于约15重量％，余量为药学上惰性的载体。

所述活性化合物在很宽的剂量范围内都是有效的，通常以药学有效量或治 疗有效量给药，但是应当理解，所述化合物的实际给药量应由医生根据相关的 情况，包括所治疗的病情、所治疗病情的严重性、所选的给药途径、实际给药 的化合物、具体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等来决定。

当所述化合物或其药物组合物被用于治疗或抵抗哺乳动物的癌症的治疗 用途时，所述化合物或其药物组合物可通过任意合适的方式以一定的剂量给 药，例如口服给药、局部给药、透皮给药和/或胃肠外给药，使得接受治疗的哺 乳动物体内获得和保持一定的治疗有效的活性组分浓度(即含量或血液中的含 量)。通常，所述活性组分的治疗有效剂量(即有效剂量)约为0.1-100、更优选约 1.0-50毫克/千克体重/天。

为了制备片剂之类的固体组合物，将主要活性组分与药物赋形剂混合，形 成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物 被称为均匀组合物的时候，意味着所述活性组分均匀地分散在该组合物中，使 得该组合物可以很容易地进一步分为片剂、丸剂和胶囊之类的等效的单位剂 型。然后将所述固体预制剂进一步分为包含例如约0.1-500毫克的本发明活性组 分的上述种类的单位剂型。

可已对本发明的片剂或丸剂进行涂敷或通过其他方式进行化合，以提供具 有延长作用的优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含内制剂和外制剂组分， 后者是包覆在前者上的形式。这两种组分可以用肠衣层分隔开，肠衣层用来防 止内组分在胃内解体，使其完好地通过进入十二指肠，或者缓释。可将许多种 材料用作这种肠衣层或肠衣涂层，这些材料包括大量聚合物酸，以及聚合物酸 与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料的混合物。

可以将本发明的新颖组合物结合在其中，用于口服给药或注射给药的液体 形式包括水溶液，合适的调味的糖浆，水分散体或油性分散体，以及用食用油 (例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液、酏剂和类似的 药物媒介物。

用于吸入剂或吹入剂的组合物包括溶解在药学上可接受的水性溶剂或有 机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液、以及粉末。所述液体或固体组合物可包 含上文所述的合适的药学可接受的赋形剂。较佳的是，所述组合物通过口服给 药或鼻内呼吸途径给药以发挥局部效果或全身效果。可使用惰性气体使溶解在 优选的药学可接受的溶剂中的组合物雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸 入，或者可以将雾化装置与面罩或间歇式正压呼吸机相连。可以由以合适的方 式递送所述制剂的装置，对溶液、悬浮液或粉末组合物进行给药，优选口服给 药或鼻内给药。

以下的制剂实施例说明了本发明代表性的药物组合物。

                         制剂实施例1

制备了包含以下组分的硬明胶胶囊：

                               含量

                     组分      (毫克/胶囊)

                     活性组分  30.0

                     淀粉      305.0

                     硬脂酸镁  5.0

将上述组分混合，以340毫克的量填入硬明胶胶囊中。

                         制剂实施例2

使用以下组分制备了片剂制剂：

                                   含量

                     组分          (毫克/片)

                     活性组分      25.0

                     纤维素，微晶  200.0

                     胶体二氧化硅  10.0

                     硬脂酸        5.0

将这些组分混合起来，压制成每片重240毫克的片剂。

                        制剂实施例3

制备了包含以下组分的干粉吸入剂制剂：

                     组分      重量％

                     活性组分  5

                     乳糖      95

将活性组分与乳糖混合，将该混合物加入干粉吸入装置。

                        制剂实施例4

如下所述制备了每片包含30毫克活性组分的片剂：

                                             含量

                     组分                    (毫克/片)

                     活性组分                30.0毫克

                     淀粉                    45.0毫克

                     微晶纤维素              35.0毫克

                     聚乙烯吡咯烷酮          4.0毫克

                     (溶于无菌水的10％的溶液)

                     羧甲基淀粉钠            4.5毫克

                     硬脂酸镁                0.5毫克

                     滑石粉                  1.0毫克

                     总计                    120毫克

所述活性组分、淀粉和纤维素用20号筛孔的U.S.筛网筛分，然后充分混合。 将聚乙烯吡咯烷酮溶液与制得的粉末相混合，然后用16号筛目的U.S.筛网筛 分。这样制得的颗粒在50-60℃下干燥，用16号筛目的U.S.筛网筛分。羧甲基淀 粉钠、硬脂酸镁和滑石粉首先用30号筛目的U.S.筛网筛分，然后加入到所述颗 粒中，在混合之后，在压片机上进行压制，将其制成每片重120毫克的片剂。

                          制剂实施例5

如下所示制备了胶囊，每个胶囊包含40毫克的药剂：

                               含量

                     组分      (毫克/胶囊)

                     活性组分  40.0毫克

                     淀粉      109.0毫克

                     硬脂酸镁  1.0毫克

                     总计      150.0毫克

将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合起来，用20号筛目的U.S.筛网筛分，以 150毫克的用量填入硬明胶胶囊。

                          制剂实施例6

如下所示制备了栓剂，每个所述栓剂包含25毫克的活性组分：

                     组分              含量

                     活性组分          25毫克

                     饱和脂肪酸甘油酯  至2,000毫克

所述活性组分用60号筛孔的U.S.筛网筛分，然后悬浮在提前通过所需最小 程度加热而熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标称容量2.0克的 栓剂模具内，使其冷却。

                          制剂实施例7

如下所示制备了悬浮液，每5.0毫升剂量的所述悬浮液包含50毫克药剂：

                     组分                  含量

                     活性组分              50.0毫克

                     黄原胶                4.0毫克

                     羧甲基纤维素钠(11％)  50.0毫克

                     微晶纤维素(89％)

                     蔗糖                  1.75克

                     苯甲酸钠              10.0毫克

                     调味剂和着色剂        参照该条

                     纯净水                至5.0毫升

将活性组分、蔗糖和黄原胶混合起来，用10号筛目的U.S.筛网筛分，然后与 之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合起来。用一些水稀释苯 甲酸钠、调味剂和着色剂，然后在搅拌下加入。然后加入足量的水，以获得所 需的体积。

                     制剂实施例8

                               含量

                     组分      (毫克/胶囊)

                     活性组分  15.0毫克

                     淀粉      407.0毫克

                     硬脂酸镁  3.0毫克

                     总计      425.0毫克

将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合起来，用20号筛目的U.S.筛网筛分，然以 425.0毫克的量填入硬明胶胶囊。

                          制剂实施例9

如下所述制备了皮下用制剂：

                     组分      含量

                     活性组分  5.0毫克

                     玉米油    1.0毫升

                          制剂实施例10

如下所述制备了局部制剂：

                     组分        含量

                     活性组分    1-10克

                     乳化蜡      30克

                     液体石蜡    20克

                     白色软石蜡  至100克

将白色软石蜡加热至熔融。混入液体石蜡和乳化蜡，搅拌至溶解。加入活 性组分并持续进行搅拌，直至分散。然后冷却该混合物，直至形成固体。

                        制剂实施例11

可如下所示制备静脉内制剂：

                     组分      含量

                     活性组分  250毫克

                     等渗盐水  1000毫升

另一种优选用于本发明方法的制剂使用透皮递送装置(“贴片(patch)”)。 这种透皮贴片可用来以可控的量连续或不连续地注入本发明的化合物。用来递 送药物制剂的透皮贴片的结构和应用是本领域众所周知的。例如参见1991年6 月11日出版的美国专利第5,023,252号，该文献参考结合入本文。这些贴片可以 设计成连续式、间歇式或即时递送药剂。

通常需要或必须将药物组合物直接或间接地导向大脑。直接技术通常包括 将输药导管置入受者的脑室系统，以绕过血-脑屏障。在美国专利第5011472号 中描述了一种这样的用来向身体的特定解剖区域递送生物因子的可植入传输 系统，该专利参考结合入本文。

间接技术是通常优选的，其通常包括配制组合物，通过将亲水性药物转化 为脂溶性药物，以提供药物潜伏化。潜伏化通常是通过对药物上所含的羟基、 羰基、硫酸根和伯胺基进行封闭完成的，使得药物的脂溶性更高，更容易传输 通过血-脑屏障。或者可通过用能够暂时打开血-脑屏障的高渗溶液进行动脉内 输液，来提高亲水性药物的递送。

其它适用于本发明的制剂可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，美 国宾夕法尼亚州，费城，Mack Publishing公司，第17版(1985)。

                         D.剂量和用法

如上所述，本文所述化合物适用于上述各种药物递送系统。另外，为了提 高所给予的化合物的体内血清半衰期，可以将这些化合物包封起来，导入脂质 体腔管内，制成胶体，或者可以采用其它的能够延长化合物血清半衰期的常规 技术。如Szoka等在美国专利第4,235,871号、第4,501,728号和第4,837,028号所 述，可以通过许多种方法制备脂质体，这些专利参考结合入本文。

本发明的化合物可用来抑制或治疗至少部分地由KSP的活性介导的疾病。 一方面，所述至少部分地由KSP介导的疾病是细胞增殖性疾病。术语″细胞增殖 性疾病″包括以下疾病，例如，癌症、肿瘤、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾 病和炎症。本发明提供了治疗需要该治疗的人类或哺乳动物对象的方法，所述 方法包括将治疗有效量的式I-VII化合物单独或与其它抗癌剂组合给予对象。

本发明化合物可用于体外或体内抑制癌细胞生长。术语″癌症″指癌症疾病， 包括例如：肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状 腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆道癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵 巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病； 淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍 奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛性结肠腺瘤。

癌症也包括选自以下的肿瘤或瘤：癌、腺癌、肉瘤、恶性血液病。

此外，癌症类型可选自生长的实体瘤/恶性肿瘤、粘液状和圆形细胞癌、局 部晚期肿瘤、人软组织癌、癌转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、 皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产ACTH 的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、胃肠道癌、泌尿系统癌、女性生殖道恶性肿瘤、 男性生殖道恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、视网膜母细胞 瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸腔积液、间皮瘤、韦尔姆斯氏肿瘤、 胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤或卡波济氏肉瘤。

可通过合适的途径，例如口服给药、静脉给药、胃肠外给药、透皮给药、 局部给药、直肠给药或鼻内给药，将本发明的化合物或组合物给予哺乳动物。

哺乳动物包括例如人类和其它的灵掌动物，猫和狗之类的宠物或陪伴动 物，大鼠、小鼠和兔之类的实验室动物，以及马、猪、羊和牛之类的农场动物 (farm animal)。

肿瘤或瘤包括其中的细胞扩增不受控制或是进行性的组织细胞生长。一些 这种生长是良性的，但其它称为“恶性”，可导致生物死亡。恶性瘤或“癌症” 与良性生长的区别在于除了显示侵袭性细胞增殖外，它们还侵入周围组织并转 移。此外，与彼此和周围组织相比，恶性瘤的特征在于更大地丧失分化(更大的 “去分化”)与组构。此特性称为“间变”。

可以按照需要修饰出具有所需生物学活性的化合物，以提供所需特性，例 如改善的药理学特性(如，体内稳定性、生物利用度)，或在诊断应用中可被检 测的能力。可以各种方式检测稳定性，例如检测与肽酶或人血浆或血清培育期 间这些化合物的半衰期。

为诊断目的，可将能直接或间接提供可检测信号的各种标记物与这些化合 物相连。因此，可为各种最终目的以各种方法修饰本发明的这些化合物和/或组 合物，而仍保留生物学活性。此外，可引入各种反应性位点来与颗粒、固体底 物、大分子等相连。

标记的化合物可用于各种体内或体外应用。可利用各种标记物，例如放射 性核素(如，发射γ的放射性同位素，如锝-99或铟-111)、荧光剂(如，荧光素)、 酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本 领域普通技术人员应知道用于结合这些化合物的其它合适标记物，或者能采用 常规实验确定这种物质。采用对于本领域普通技术人员来说很普通的标准技术 可实现这些标记物的结合。

本发明的药物组合物适用于各种药物递送系统。本发明所用合适的制剂见 《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mace Publishing Company，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)。

给予患者的用量取决于所给予的物质、给药的目的(例如预防或治疗)、患 者的状态、给药的方式等而不同。在治疗性应用中，给予早已患病的患者充足 量的组合物来治疗该疾病的进展或症状及其并发症或至少使之部分停滞。足以 实现此目的的用量定义为“治疗有效剂量”。为此应用的有效用量取决于所治 疗的疾病状况以及主治医师对以下因素的判断，例如疾病的严重性、疾病或状 况、患者的年龄、体重与整体情况等。

给予患者的化合物一般采取上述药物组合物的形式。可通过常规灭菌技术 使这些组合物灭菌，或可过滤灭菌。得到的水溶液可不再处理或冻干后包装待 用，冻干的制剂可与无菌水性载体混合然后给药。化合物制剂的pH值一般是约 3-11，更优选约5-9，最优选约7-8。应该知道利用上述某些赋形剂、载体或稳 定剂可导致形成药物盐。

本发明化合物和/或组合物的治疗剂量可根据，例如治疗所作出的具体应 用、化合物的给予方式、患者的健康与状况、开处方医生的判断而不同。例如， 为口服给药，剂量一般是约5μg-约50mg/公斤体重/天，优选约1mg-约10mg/ 公斤体重/天。或者，为静脉内给药，剂量一般是约5μg-约50mg/公斤体重、优 选约500μg-约5000μg/公斤体重。所考虑的其它给药途径包括但不限于：鼻内、 透皮、吸入、皮下与肌肉内。可从体外或动物模型测试系统获得的剂量-应答曲 线外推得到有效剂量。

总体上，可通过任何已认可的给予相似用途药物的方式来给予治疗有效量 的本发明化合物和/或组合物。可通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中 测定这些化合物的毒性与疗效，例如测定LD50(50％(动物)群体致死的剂量)与 ED50(50％(动物)群体治疗有效的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比率是治疗指 数，可表达为LD50/ED50之比。优选显示大治疗指数的化合物。

可利用细胞培养试验与动物研究所得的数据来制定人用剂量范围。这些化 合物的剂量优选处于包括ED50且毒性低或没有的循环浓度范围内。所述剂量可 根据所采用的剂型与给药途径而在此范围内变化。就本发明方法所用的任何化 合物和/或组合物而言，首先可从细胞培养试验估计治疗有效剂量。可在动物模 型中制定剂量来得到包含在细胞培养中测定的IC50(达到活性的半最大抑制的 测试化合物浓度)的循环血浆浓度。可利用这种信息更精确地确定人用剂量。例 如可通过高效液相检测血浆水平。

给予以下合成与生物学实施例是为说明本发明，不能理解为以任何方式限 制本发明的范围。

                             实施例

参照以下实施例，用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合 物。

用装有2690分离模块的Waters Millenium色谱系统(Milford，马萨诸塞州) 以高效液相色谱(HPLC)表征化合物和/或中间体。分析柱是Alltech(Deerfield， 伊利诺斯州)的Alltima C-18反相4.6×250mm柱。采用梯度洗脱，一般从5％乙 腈/95％水开始，在40分钟时间内增加到100％乙腈。所有溶剂都含有0.1％三氟 乙酸(TFA)。用220或254nm处的紫外线(UV)吸收来检测化合物。HPLC溶剂购 自Burdick and Jackson(Muskegan，密歇根州)或Fisher Scientific(Pittsburgh，宾夕 法尼亚州)。在一些情况下，通过薄层色谱(TLC)用背衬有玻璃或塑料的硅胶板， 如Baker-Flex硅胶1B2-F软片估计纯度。在紫外线下，或者利用熟知的碘蒸气和 其它各种显色技术不难目测到TLC结果。

在两种LCMS设备之一上进行质谱分析：Waters系统(Alliance HT HPLC和 Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂体系：5-95％(或 35-95％、65-95％或95-95％)乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.8毫升/分钟； 分子量范围500-1500；锥电压20V；柱温度40℃)或Hewlett Packard系统(1100系 列HPLC；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂体系：1-95％乙腈的水溶 液(含有0.05％TFA)；流速0.4毫升/分钟；分子量范围150-850；锥电压50V；柱 温度30℃)。所有质量都报道为质子化母离子的质量。

GCMS分析是在Hewlett Packard设备(装有质量选择性检测器5973的HP6890 系列气相色谱；注射器体积：1毫升；起始柱温度：50℃；最终柱温度：250℃； 升温时间(ramp time)：20分钟；气流流速：1毫升/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷， 型号HP190915-443，尺寸：30.0m×25m×0.25m)上进行的。

用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，加利福尼亚州)对一些化合物进行核磁共 振(NMR)分析。参比谱是TMS或溶剂的已知化学位移。在较高温度(如75℃)下操 作一些化合物样品，以促使样品溶解性增加。

通过元素分析(Desert Analytics，Tucson，亚利桑那州)评价一些本发明化合物 的纯度。

在实验室装置Mel-Temp设备(Holliston，马萨诸塞州)上测定熔点。

通过Flash 40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，维吉尼亚州)， 或通过采用硅胶填充料的快速柱色谱(230-400目)，或通过采用C-18反相柱的 HPLC进行制备型分离。用于Flash 40 Biotage系统和快速柱色谱的溶剂一般是二 氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羟胺水溶液和三乙胺。用于反相HPLC 的溶剂一般是不同浓度的乙腈和水(含有0.1％三氟乙酸)。

除非另有说明，所有温度都是摄氏度。同时，在这些实施例和其它地方， 简写具有以下含义：

                    μg   ＝毫克

                    μl   ＝毫升

                    μM   ＝微摩尔/升(micromolar)

                    AcOH  ＝乙酸

                    aq    ＝水性

                    ATP   ＝5’-三磷酸腺苷

                    Boc   ＝叔丁氧基羰基

                    BSA   ＝牛血清蛋白

                    cbz   ＝苄氧基羰基

                    DCM   ＝二氯甲烷

                    DIAD  ＝偶氮二羧酸二异丙酯

                    DIBAL ＝氢化二异丁基铝

                    DIPEA ＝二异丙基乙基胺

                    DMAP  ＝二甲基氨基吡啶

                    DMF   ＝二甲基甲酰胺

                    DMSO  ＝二甲亚砜

                    DTT   ＝二硫苏糖醇

                    EDC   ＝1，2-二氯乙烷

                    eq.   ＝当量

                    ES/MS ＝电雾化质谱

                    Et    ＝乙基

                    Et2O ＝乙醚

                    Et3N ＝三乙基胺

                    EtOAc ＝乙酸乙酯

                    EtOH  ＝乙醇

                    g     ＝克

                    GCMS  ＝气相色谱-质谱

                    h     ＝小时

                    HOAT  ＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

                    HPLC  ＝高效液相色谱

                    kg    ＝千克

                    L     ＝升

                    LCMS  ＝液相色谱-质谱

                    LiHMDS＝六甲基二硅基胺基锂(lithium

                            hexamethyldisilazide)

                    M     ＝摩尔/升(molar)

                    m     ＝米

                    m/z   ＝质/荷比

                    MeOH      ＝甲醇

                    mg        ＝毫克

                    min       ＝分钟

                    ml        ＝毫升

                    mM        ＝毫摩/升(millimolar)

                    mm        ＝毫米

                    mM        ＝毫摩/升

                    mmol      ＝毫摩

                    mol       ＝摩尔

                    N         ＝当量浓度(normal)

                    nm        ＝纳米

                    NMR       ＝核磁共振

                    PTFE      ＝特弗隆，四氟乙烯

                    PyBOP     ＝六氟合磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡

                                咯烷鳞

                    室温或r.t.＝室温

                    sat.      ＝饱和的

                    TEA       ＝三乙胺

                    TFA       ＝三氟乙酸

                    THF       ＝四氢呋喃

                    TMS       ＝四甲基硅烷

                    TMSCl     ＝氯化三甲基甲硅烷

                     实施例1

具有以下结构式的本发明化合物的制备：

式中R1如本文所述

步骤A：酮酸酯合成

式中R1如本文所述。

在搅拌的条件下用Cs2CO3(2.0毫摩尔)对溶于EtOH(10毫升)的合适的 N-Boc-酸1-1(4.0毫摩尔)进行处理。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。残余的铯 盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用合适的α-卤素-酮1-2(例如2-溴苯乙酮(4.0毫摩 尔))处理，并在室温下搅拌直至反应完全。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间 分配，分离有机物，然后先后用H2O(三次)和盐水(三次)洗涤，然后进行干燥 (Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得纯度足以直接用于下一步的酮酸酯1-3。

步骤B：形成苯基-咪唑

向搅拌的酮酸酯1-3(4.0毫摩尔)的二甲苯(40毫升)溶液中加入乙酸铵(20毫 摩尔)。加装迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)并将该反应加热至140℃。一旦 反应完成，使混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行 分配。分离有机物，然后依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三 次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得纯度足以 直接用于下一步的苯基咪唑1-4。

步骤C：苯基咪唑的苄基化

在搅拌的条件下，向咪唑1-4(4.0毫摩尔)和K2CO3(8.0毫摩尔)在DMF(10毫 升)中的溶液/悬浮液中加入苄基化试剂(例如溴苄(4.40毫摩尔))。一旦反应完成， 该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，依次用H2O洗涤(三次)，用 盐水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得粗制的苄基化苯基 咪唑1-6。然后对该粗反应材料进行结晶(EtOAc，己烷)制得纯产物。通过1H NMR测定区域化学的结果(regiochemical outcome)。

步骤D：脱保护生成游离胺

用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)对Boc-保护的胺1-6(1.0毫摩尔)进行处 理。一旦反应完全，对该反应进行真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶 液之间进行分配。分离有机物，然后依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用 H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发， 制得纯度足以直接用于下一步的苯基咪唑游离胺1-7。

步骤E：还原胺化

在搅拌的条件下，向胺1-7(1.0毫摩尔)和合适的醛1-8(例如2-(3-氧代丙基) 苯并[c]偶氮啉(azoline)-1，3-二酮(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(7毫升)溶液加入AcOH(1.0 毫摩尔)。对该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(1.10毫摩尔)。一 旦反应完成，对该混合物真空浓缩，在EtOAc和Na2CO3的2M水溶液之间进行分 配。分离有机物，然后依次用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)， 用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得产物1-9，该产物 可通过反相制备型HPLC纯化，或者更常见的情况是该产物的纯度足以直接用 于下一步。

步骤F：酰化

在搅拌的条件下向胺1-9(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液中加入Et3N(2.0 毫摩尔)，然后加入合适的酰基氯1-10(例如苯甲酰基氯)(1.0毫摩尔)。一旦反应 完成，使该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物， 依次用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发 制得产物1-11。

步骤G：最后脱保护

在不搅拌的条件下向邻苯二甲酰亚氨基化合物1-12(0.3毫摩尔)的乙醇(1.5 毫升)溶液加入无水肼(1.5毫摩尔)。一旦反应完全，对该反应进行过滤，减压蒸 发滤液，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化，制得纯产物 1-13。

                            实施例2

N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基

                  丙基]苯甲酰胺(化合物175)的制备

步骤A：酮酸酯合成

在搅拌条件下，用Cs2CO3(2.0毫摩尔)对合适的N-Boc-酸(4.0毫摩尔)、化合 物2-1、叔丁基甘氨酸的EtOH(10毫升)溶液进行处理。45分钟之后，减压蒸发除 去EtOH。将残余的铯盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用合适的α-卤素-酮(例如 2-溴苯乙酮(4.0毫摩尔))处理，在室温下搅拌，直至反应完全。然后反应混合物 在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，然后依次用H2O洗涤(三次)，用盐 水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸馏，制得纯度足以直接用于下 一步的酮酸酯2-2。

步骤B：苯基-咪唑形成

在搅拌的条件下向酮酸酯2-2(4.0毫摩尔)的二甲苯溶液(40毫升)加入乙酸 铵(20毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热至140℃。一旦反应完全， 使反应物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离 有机物，然后依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水 洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得纯度足以直接用于下一步 的苯基咪唑2-3。

步骤C：苯基咪唑苄基化

在搅拌的条件下向咪唑2-3(4.0毫摩尔)和K2CO3(8.0毫摩尔)在DMF(10毫升) 中的溶液/悬浮液中加入苄基化试剂(例如溴苄)(4.40毫摩尔)。一旦反应完全，该 混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，依次用H2O洗涤(三次)，用 盐水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑。 然后对该粗反应材料结晶(EtOAc，己烷)制得纯产物2-4。

步骤D：脱保护生成游离胺

用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)处理Boc-保护的胺2-4(1.0毫摩尔)。一旦 反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分 配。分离有机物，用NaHCO3饱和水溶液(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤 (两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得纯度足以直接用于下一步的苯 基咪唑游离胺2-5。

步骤E：醛的合成

在搅拌的条件下向Cbz保护的氨基醇2-6(12.25毫摩尔)的丙酮(50毫升)溶液 加入二甲氧基丙烷(24.5毫摩尔)，然后加入BF3醚合物(20微升，催化量)。16小时 之后，再加入二甲氧基丙烷(80.6毫摩尔)，再继续搅拌16小时。然后减压浓缩该 混合物，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后 用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后 进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物。硅胶色谱纯化制得酯类产物 2-7。

步骤F：DIBAL还原制备醛

在进行冷却(-78℃)和搅拌的条件下，向酯2-7(5.11毫摩尔)的甲苯(25毫升) 溶液滴加DIBAL-H(6.64毫摩尔)。3小时之后，通过小心加入NH4Cl饱和水溶液 (40毫升)来猝灭该反应。该混合物用EtOAc稀释，分离有机相，水相用EtOAc萃 取(两次)。合并有机物，然后用10％的罗谢尔盐洗涤(三次)，用H2O洗涤(1次)，用 盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得粗醛2-8，该粗 醛直接用于还原胺化。

步骤G：还原胺化以添加侧链：

在搅拌的条件下，向步骤D制得的(R)-胺2-5(1.15毫摩尔)和醛2-8(1.0毫摩尔) 的CH2Cl2(10毫升)溶液加入AcOH(1.15毫摩尔)，然后加入三乙酸基硼氢化钠 (1.28毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，在EtOAc和1M的NaOH之间 进行分配。分离有机物，用1M的NaOH洗涤(两次)，用H2O洗涤(1次)，用盐水洗 涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物2-9，该粗产物直 接用于下一步。

步骤H：酰化

在搅拌的条件下向胺2-9(0.25毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液加入DIPEA(0.5 毫摩尔)，然后加入合适的酰基氯，例如苯甲酰氯(0.27毫摩尔)。一旦反应完全， 该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗 涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得产 物2-10，该产物直接用于下一步。

步骤I：最后脱保护：

在氢气气氛下，在催化量的10％Pd/C的存在下，对步骤H制得的Cbz-保护 的胺2-10(0.25毫摩尔)的MeOH溶液进行氢化。2小时后，过滤该溶液(硅藻土 (Celite))，然后减压浓缩。残余物用10％的TFA/CH2Cl2(5毫升)处理。一旦反应 完全，该反应减压蒸发，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化， 制得表2中的纯化合物175。

                            实施例3

(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧

                 杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(化合物404)的制备

步骤A：烯醇醚的形成

N-Boc-3-甲酰基吡咯烷(50毫摩尔)、TMSCl(125毫摩尔)和Et3N(250毫摩尔) 在DMF(60毫升)中的混合物加热6小时。该混合物用己烷稀释，然后过滤(硅藻 土)。然后减压蒸发滤液，制得为E型和Z型异构体混合物的TMS烯醇醚3-1，该 产物直接用于下一步。

步骤B：醛的形成

向TMS烯醇醚3-1(3.7毫摩尔)的丙酮(8毫升)溶液加入溶于水(1.2毫升)的 N-甲基吗啉N-氧化物(5.5毫摩尔)。在快速搅拌下向该溶液加入OsO4(0.074毫摩 尔)。3小时之后，该混合物在减压下与苯(3×5毫升)共沸蒸干，制得粗羟基醛。 通过硅胶色谱纯化制得纯羟基醛3-2。

步骤C：还原胺化

在搅拌的条件下，向溶于CH2Cl2(3毫升)的(R)-胺3-3(0.282毫摩尔)和醛 3-2(0.3毫摩尔)的溶液中加入AcOH(0.31毫摩尔)，然后加入三乙酸基硼氢化钠 (0.31毫摩尔)。化合物3-3依照与实施例1类似的方式，使用合适的氟取代的原料 制备。18小时之后，再加入三乙酸基硼氢化钠(0.157毫摩尔)。一旦反应完全， 该混合物真空浓缩，在EtOAc和1M的NaOH之间分配。分离有机物，然后用1M 的NaOH洗涤(两次)，用H2O洗涤(一次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)， 过滤，减压蒸发制得粗产物。硅胶色谱纯化制得单独的非对映体3-4，但是不知 道其为R，R还是R，S对映体。

步骤D：环化形成5，6-螺环化合物

在搅拌的条件下，向氨基醇3-4(0.115毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液加入 DIPEA(0.575毫摩尔)，然后加入氯乙酰基氯(0.127毫摩尔)。1小时之后，再加入 氯乙酰基氯(0.075毫摩尔)，然后加入DIPEA(0.287毫摩尔)。一旦反应完全，该 混合物减压蒸发，制得螺环化合物3-5，该化合物直接用于下一步。

步骤E：最后脱保护

用10％TFA/CH2Cl2(3毫升)处理Boc-保护的胺3-5(0.115毫摩尔)。一旦反应完 成，减压蒸发该反应，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化， 得到表3所示的纯化合物404。

                                实施例4

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷

            -3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物257)

                                 以及

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷

        -3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物258)的制备

步骤A

向来自实施例3的步骤A的TMS烯醇醚3-1(42毫摩)的CH3CN(400毫升)溶液 中加入SelectFluor_(购自Air Products and Chemicals，Inc.)(43.2毫摩尔)。一旦反 应完全，该反应物减压蒸发，余下的固体/油用Et2O萃取(5次)。醚萃取物减压蒸 发，制得粗醛。硅胶色谱纯化制得所需的醛4-1。

步骤B：还原胺化

在搅拌的条件下向(R)-胺2-5(2.0毫摩尔)和醛4-1(2.2毫摩尔)的CH2Cl2(20毫 升)溶液中加入AcOH(2.0毫摩尔)，然后加入三乙酸基硼氢化钠(3.0毫摩尔)。19 小时之后，再加入三乙酸基硼氢化钠(1.0毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真 空浓缩，在EtOAc和1M的NaOH之间进行分配。分离有机物，然后用1M的NaOH 洗涤(两次)，用H2O洗涤(一次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤， 减压蒸发制得粗产物。硅胶色谱纯化制得作为(R，R)和(R，S)非对映体混合物的胺 4-2。

步骤C：酰化

向(R)胺4-2(0.069毫摩尔)的THF(0.5毫升)溶液加入DIPEA(0.138毫摩尔)，然 后加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(0.076毫摩尔)。该混合物在50℃加热。一 旦反应完全，该混合物真空浓缩，然后通过反相制备型HPLC纯化，所述HPLC 将(R，R)4-4和(R，S)4-3非对映异构体分离。

步骤D：最终脱保护

用10％的TFA/CH2Cl2(1毫升)处理Boc-保护的胺4-3(0.004毫摩尔)。一旦反应 完全，减压蒸发该反应，通过反相制备型HPLC纯化，制得表2中的纯化合物257。 表2中的化合物258(未显示)使用类似的步骤，以47作为步骤D中的原料合成得 到。

                                 实施例5

(5S)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂

                         螺[4.4]壬-2-酮(化合物319)

                                   以及

(5R)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂

                      螺[4.4]壬-2-酮(化合物320)的制备

步骤A

在搅拌的条件下，向氨基醇5-1(0.96毫摩尔)的DMF(0.4毫升)溶液加入咪唑 (0.482毫摩尔)，DMAP(催化量)和TMSCl。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和 NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗 涤(两次)，用H2O洗涤(一次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤， 减压蒸发制得粗产物。通过硅胶色谱纯化制得甲硅烷基醚5-2。

步骤B：环化制备5，5-螺环化合物

向甲硅烷基醚5-2(0.073毫摩尔)的CH2Cl2(0.8毫升)溶液加入DIPEA(0.876毫 摩尔)，然后加入光气(0.584毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，然后 通过反相制备型HPLC纯化，制得纯的螺环化合物5-3，为(R，R)和(R，S)非对 映异构体的混合物。

步骤C：最终脱保护

用10％TFA/CH2Cl2(0.3毫升)处理Boc-胺5-3(0.0135毫摩尔)。一旦反应完成， 该反应减压蒸发，通过反相制备型HPLC纯化，以制备分离的320(R，R)和319(R， S)非对映异构体。

                                 实施例6

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯

                         甲酰胺(化合物1)的制备

步骤A：酮酸酯合成

在搅拌的条件下用Cs2CO3(0.75g，2.30毫摩尔)处理D-Boc-Valine(4.605毫摩 尔)的EtOH(10毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐重新 溶解在DMF(15毫升)中，用2-溴苯乙酮(0.916克，4.605毫摩尔)处理，在室温下搅 拌，直至反应完成。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物， 然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压 蒸发制得酮酸酯6-1，其纯度足以直接用于下一步。

步骤B：苯基-咪唑的合成

在搅拌下向来自步骤A的酮酸酯6-1(1.589克，4.743毫摩尔)的二甲苯(50毫 升)溶液加入乙酸铵(1.82克，23.7毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热 至140℃。一旦反应完全，使该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱 和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)， 用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发 制得苯基咪唑6-2，其纯度足以直接用于下一步。

步骤C：苯基咪唑的苄基化

在搅拌的条件下，向来自步骤B的产物化合物6-2(1.00克，3.17毫摩尔)和 K2CO3(0.876克，6.34毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液/悬浮液中加入溴苄(0.415 毫升，3.49毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分 离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤， 减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑。然后对粗反应材料进行结晶(EtOAc，己烷)， 制得纯的产物化合物6-3。通过1H nOe NMR证实区域化学的结果。

步骤D：脱保护制备游离胺

用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)处理来自步骤C的Boc-保护的胺化合物 (0.406克，1.0毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3 饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3洗涤(两次)，用H2O洗 涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯 基咪唑游离胺化合物6-4，其纯度足以直接用于下一步。

步骤E：还原胺化

在搅拌的条件下，向步骤D制得的胺6-4(59毫克，0.193毫摩尔)和2-(3-氧代 丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮(39毫克，0.193毫摩尔)的CH2Cl2(1.5毫升)溶液加入 AcOH(11微升，0.193毫摩尔)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢 化钠(45毫克，0.212毫摩尔)。1小时之后，该混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的 Na2CO3水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两 次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压 蒸发制得产物6-5，其纯度足以直接用于下一步。

步骤F：酰化

在搅拌的条件下，向得自步骤E的胺6-5(42毫克，0.085毫摩尔)的CH2Cl2(1.2 毫升)溶液加入DIPEA(30微升，0.170毫摩尔)然后加入对甲苯酰氯(12.4升，1.0 毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分 配。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)， 过滤，减压蒸发制得产物6-6，该产物的纯度足以直接用于下一步。

步骤G：最终脱保护

在不进行搅拌的条件下，向得自步骤F的邻苯二甲酰亚氨基化合物6-6(52 毫克，0.085毫摩尔)的EtOH(1.5毫升)溶液中加入无水肼(26微升，0.85毫摩尔)。 一旦反应完全，过滤该反应，减压蒸发滤液，制得标题化合物，该化合物通过 反相制备型HPLC纯化，制得表1所示的纯产物1。

                                实施例7

N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二

                  甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物99)的制备

步骤A：酮酸酯的合成

在搅拌条件下，用Cs2CO3(7.04克，21.6毫摩尔，0.5当量)处理N-Boc-酸(10.0 克，43.2毫摩尔，1.0当量)的EtOH(150毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去 EtOH。将残留的铯盐重新溶解在DMF(150毫升)中，用2-溴苯乙酮(8.60克，43.2 毫摩尔，1.0当量)处理，在室温下搅拌1小时。然后反应混合物在EtOAc和H2O之 间进行分配，分离有机物，然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行 干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得酮酸酯2-2，其纯度足以直接用于下一步。

步骤B：苯基咪唑形成

在搅拌的条件下，向得自步骤A的酮酸酯2-2(15.1克，43.2毫摩尔，1.0当量) 的二甲苯(500毫升)溶液加入乙酸铵(16.6克，216.2毫摩尔，5.0当量)。加装迪安- 斯达克分水器，该反应加热至140℃1小时。一旦反应完全，使反应混合物冷却 至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后 用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后 进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑2-3，其纯度足以直接用于下 一步。

步骤C：苄基化

在搅拌的条件下，向得自步骤B的咪唑2-3(14.26克，43.2毫摩尔，1.0当量)和 K2CO3(12.00克，86.4毫摩尔，2.0当量)在DMF(150毫升)的溶液/悬浮液中加入溴 苄(5.65毫升，47.53毫摩尔，1.1当量)。该反应在室温下搅拌12小时。一旦反应完 全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用 盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪 唑2-4，其纯度足以直接用于下一步。

步骤D：游离胺的脱保护

用15％的溶于CH2Cl2的TFA(35毫升)处理得自步骤C的Boc-保护的胺 2-4(5.0克，11.93毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和 NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗 涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤， 减压蒸发制得苯基咪唑游离胺2-5，其纯度足以直接用于下一步。

步骤E：还原胺化

在搅拌的条件下，向得自步骤D的胺2-5(1.00克，3.13毫摩尔，1.0当量)和 2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮25(0.51克，2.51毫摩尔，1.0当量)的CH2Cl2 (10毫升)溶液中加入AcOH(0.18毫升，3.13毫摩尔，1.0当量)。使该混合物搅拌5 分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(0.73克，3.44毫摩尔，1.1当量)。一旦反应完 全，对该混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之间进行分配。分离 有机物，然后用2M的Na2CO3洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)， 然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物7-1，其纯度足以直接用于下 一步。

步骤F：酰化

在搅拌的条件下，向得自步骤E的胺7-1(0.04克，0.08毫摩尔，1.0当量)的 CH2Cl2(0.3毫升)溶液中加入酸(0.024克，0.17毫摩尔，2.2当量)，HOAT(0.24克， 0.17毫摩尔，2.2当量)和TEA(0.05毫升，0.33毫摩尔，4.2当量)。5分钟之后，加入 EDC(0.04克，0.18毫摩尔，2.3当量)，该反应加热至55℃，加热24小时。然后该 混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤 (两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得产物 7-2。

步骤G：99的合成

在不搅拌的条件下，向得自步骤F的邻苯二甲酰亚氨基化合物7-2(0.02克， 0.03毫摩尔，1.0当量)的EtOH(0.1毫升)溶液加入无水肼(0.005克，0.15毫摩尔，5.0 当量)。一旦反应完全，过滤该反应，减压蒸发滤液，制得标题化合物，对齐进 行反相制备型HPLC纯化，制得纯产物99。

                               实施例8

N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-

                二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物71)的制备

步骤A：酮酸酯的合成

在搅拌条件下用Cs2CO3(6.0克，18.4毫摩尔，0.5当量)处理N-Boc-酸(8.0克， 36.8毫摩尔1.0当量)的EtOH(130毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。 将残留的铯盐再溶解在DMF(130毫升)中，用氯-取代的2-溴苯乙酮(8.60克，36.84 毫摩尔，1.0当量)处理，在室温下搅拌1小时。然后该反应混合物在EtOAc和H2O 之间进行分配，分离有机物，然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后 进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得酮酸酯8-1，其纯度足以直接用于下一 步。

步骤B：苯基-咪唑的形成

在搅拌条件下向得自步骤A的酮酸酯8-1(13.5克，36.8毫摩尔，1.0当量)的二 甲苯(450毫升)溶液加入乙酸铵(14.2克，185.0毫摩尔，5.0当量)。加装迪安-斯达 克分水器，该反应加热至140℃，加热1小时。一旦反应完全，使该反应物冷却 至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后 用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后 进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑8-2，其纯度足以直接用于下 一步。

步骤C：苄基化

在搅拌的条件下向得自步骤B的咪唑8-2(12.85克，36.8毫摩尔，1.0当量)和 K2CO3(10.17克，73.6毫摩尔，2.0当量)的DMF(122毫升)溶液/悬浮液中加入溴苄 (5.20毫升，40.49毫摩尔，1.1当量)。反应在室温下搅拌12小时。一旦反应完全， 该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐 水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑 8-3，其纯度足以直接用于下一步。

步骤D：胺的脱保护

用溶于CH2Cl2的15％的TFA(35毫升)处理得自步骤C的Boc-保护的胺 8-3(5.0克，11.40毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和 NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗 涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤， 减压蒸发制得苯基咪唑游离胺8-4，其纯度足以直接用于下一步。

步骤E：还原胺化

在搅拌的条件下，向得自步骤D的胺8-4(3.86克，11.40毫摩尔，1.0当量)和 2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮(2.31克，11.40毫摩尔，1.0当量)的 CH2Cl2(40毫升)溶液中加入AcOH(0.65毫升，11.40毫摩尔，1.0当量)。使该混合物 搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(2.65克，12.52毫摩尔，1.1当量)。一旦 反应完全，该混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之间进行分配。 分离有机物，用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤 (两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物8-5，其纯度足以直接 用于下一步。

步骤F：酰化

在搅拌的条件下，向得自步骤E的胺8-5(0.05克，0.10毫摩尔，1.0当量)的 CH2Cl2(0.3毫升)溶液加入酸(0.02克，0.11毫摩尔，1.0当量)，HOAT(0.15克，0.10 毫摩尔，1.0当量)和TEA(0.03毫升，0.20毫摩尔，2.1当量)。5分钟之后，加入 EDC(0.22克，0.20毫摩尔，2.0当量)，该反应加热至55℃加热24小时。然后该混合 物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤(两 次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物8-6。

步骤G：胺的脱保护

在不搅拌的条件下，向得自步骤F的邻苯二甲酰亚氨基化合物8-6(0.01克， 0.02毫摩尔，1.0当量)的EtOH(0.6毫升)溶液加入无水肼(0.003克，0.10毫摩尔，5.0 当量)。一旦反应完全，过滤该反应，减压蒸发滤液，制得标题化合物，该化合 物通过反相制备型HPLC纯化，制得纯产物71。

                         实施例9

中间体(3R，4S)-3-甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备

该标题化合物可用作合成本发明化合物的中间体。

步骤A：

在氮气气氛、室温的条件下，5.0克(29.5毫摩尔)2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔 丁酯和11.7克(67.9毫摩尔)3-氯过苯甲酸在70毫升DCM搅拌20小时。向该反应混 合物加入过量的1N的NaOH，所得溶液用DCM萃取(三次)。合并有机层，用 MgSO4干燥，真空除去溶剂，制得5.2克(28.1毫摩尔，95％)黄色油状物9-1。

步骤B：

将在50毫升无水THF中的4.3克(23.3毫摩尔)化合物9-1和0.21克(2.33毫摩 尔)CuCN冷却至-78℃。滴加入乙烯基溴化镁(73.3毫摩尔)，使所得溶液在7小时 内升温至室温。通过薄层色谱监控该反应，产物用1∶2的乙酸乙酯和己烷洗脱， 用茚三酮染色。该反应用饱和NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机 层用MgSO4干燥，真空除去溶剂，制得4.75克(22.3毫摩尔，96％)褐色油状物9-2。

步骤C：

将2.0克(9.4毫摩尔)9-2溶解在20毫升THF和10毫升H2O中，然后加入3.51克 (16.4毫摩尔)NaIO4和0.23毫升四氧化锇。该反应在氮气气氛、室温的条件下搅 拌30分钟后，制得白色沉淀。通过薄层色谱监控该反应，产物用1∶1的乙酸乙酯 和己烷洗脱，用茚三酮染色。大约8小时后反应结束。向反应混合物加入过量 的H2O，所得溶液用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水 洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，制得1.35克(6.3毫摩尔，67％)褐色泡沫体 9-3。

依照与实施例6、7和8类似的步骤，使用中间体9-3作为还原胺化步骤中的 中间体，合成了化合物297，298，299，300，307，308，309，310，326和327。

                              实施例10

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基

                 -5-氧代戊基]苯甲酰胺(化合物100)的制备

在搅拌的条件下向Boc-L-β-高天冬酰胺10-1(8.0毫摩尔)和乙硫醇(16毫摩尔) 的DMF(10毫升)溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(8.8毫摩尔)和DMAP(0.8毫摩 尔)。该反应在室温下搅拌直至反应完成。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。合并有 机物进行浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯分离制得所需的硫代酸酯10-2。

步骤B：醛合成

在室温、氩气气氛、搅拌的条件下，向在丙酮(1毫升)中的硫代酸乙酯 10-2(0.1毫摩尔)和10％的钯碳(20摩尔％)加入Et3SiH(4.4毫摩尔)。在室温下继续 搅拌，直至在大约30分钟内还原完成。用硅藻土(Celite)过滤除去催化剂，用丙 酮洗涤。减压蒸发制得醛10-3，其直接用于下一步。

步骤C：还原胺化以添加侧链

在搅拌的条件下，向得自以上实施例2的胺2-5(1.0毫摩尔)的CH2Cl2溶液加 入合适的醛10-3(1.0毫摩尔)(7毫升)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基 硼氢化钠(1.0毫摩尔)。一旦反应完全，对混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的 Na2CO3水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两 次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减 压蒸发制得产物10-4，其直接用于下一步。

步骤D：酰化

在搅拌的条件下，向胺10-4(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液加入Et3N(2.0 毫摩尔)，DMAP(10.1毫摩尔)，然后加入苯甲酰氯(1.0毫摩尔)。一旦反应完全， 该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗 涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产 物10-5，该产物10-5通过反相HPLC进一步纯化。

E：最终脱保护

用HCl的二噁烷溶液(4N，10当量)处理Boc保护的化合物10-530分钟，除去 溶剂制得HCl盐形式的最终产物100。

                          实施例11

N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)

               丙基]苯甲酰胺(化合物113)的制备

使用类似的步骤由3-(1H-咪唑-2-基)-丙酸制备硫代酸酯，然后还原成醛。如 以下流程所示，进行还原胺化，然后进行酰化，形成最终化合物113。

步骤A：醛的形成

采用如实施例10中步骤A和步骤B所述类似的方式合成化合物11-2。

步骤B：胺化和酰化

使用与实施例10中步骤C、D和E类似的步骤合成化合物11-4。

                            实施例12

N-{3-[(氨基乙酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二

                甲基丙基]苯甲酰胺(化合物101)的制备

步骤A：氨基酸偶联

在搅拌的条件下，用PyBOP(0.15毫摩尔)和Et3N(0.3毫摩尔)对合适的N-Boc- 酸(例如N-Boc-甘氨酸(0.15毫摩尔))和苯基咪唑胺化合物23(0.1毫摩尔)的THF(3 毫升)溶液进行处理。使用实施例1所述的方法制备化合物23。反应在室温下搅 拌，直至反应完全，减压蒸发。用硅胶柱纯化，制得保护的胺12-1。

步骤B：最终脱保护

Boc保护的化合物12-1用HCl的二噁烷溶液(4N，10当量)进行处理。一旦反 应完全，除去溶剂，制得最终产物，化合物101，该产物通过反相制备型HPLC 进行纯化。

使用类似的步骤制备了以下的化合物：

                       化合物102

                       化合物146

                       实施例13

本发明的含羧基和含羧酸酯的化合物的制备

在搅拌的条件下，向胺23(0.1毫摩尔)的溶液中加入合适的醛，例如溶于 CH2Cl2(1毫升)的乙醛酸(0.1毫摩尔)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸 基硼氢化钠(0.1毫摩尔)。一旦反应完全，浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC 纯化，制得TFA盐形式的标题化合物。

通过该方法制备了以下化合物：

                         化合物139

                         化合物145

                         实施例14

1-苄基-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物114)

                          的制备

步骤A：内酰胺形成

将水合DL-α-氨基己二酸14-1(2克，11毫摩尔)溶解在2M的NaOH(11毫升，22 毫摩尔)中。将苯甲醛(1.4毫升，11毫摩尔)溶解在3.0毫升的乙醇中，将此溶液加 入第一溶液。10分钟之后，将此混合物冷却到0℃，加入硼氢化钠(0.13克，3.3 毫摩尔)。1小时之后，根据LCMS监控，反应完成。该溶液用醚萃取三次，每次 用量为20毫升，冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH＝2，过滤制得的沉淀，制得白 色固体。固体用最少量的乙腈(1毫升)洗涤1次，用醚洗涤三次。将该粗制固体 溶解在55毫升乙醇中，溶液回流过夜。对溶液进行蒸发，制得内酰胺产物14-2。

步骤B：酮酸酯形成

在搅拌的条件下，用Cs2CO3(2.0毫摩尔)处理溶于EtOH(10毫升)的丙氨酸 14-2(4.0毫摩尔)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐重新溶 解在DMF(15毫升)中，用2-溴苯乙酮(4.0毫摩尔)处理，在室温下搅拌，直至反 应完成。然后该反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，用H2O 洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发。残余 物用硅胶柱纯化，制得酮酸酯14-3。

步骤C：苯基-咪唑的形成

在搅拌的条件下，向酮酸酯14-3(4.0毫摩尔)的二甲苯(40毫升)溶液加入乙 酸铵(20毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，将该反应加热至140℃。一旦反应 完全，使该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分 配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用 盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑，苯基 咪唑用硅胶柱纯化，制得标题化合物14-4。

在搅拌的条件下，向咪唑14-4(4.0毫摩尔)和K2CO3(8.0毫摩尔)在DMF(10毫 升)中的悬浮液加入苄基化试剂，溴苄(4.40毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物 在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三 次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得粗制苄基化苯基咪唑114。 然后用硅胶柱或反相HPLC对该粗制反应材料进行纯化。以下化合物也通过类 似的步骤制备。

                              化合物115

                              实施例15

N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙

                  基}-2-甲氧基-乙酰胺(化合物393)的制备

步骤A：(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基)-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺的合成

向溶于N，N-二甲基甲酰胺的2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-甲基丙酸(1当量)加 入碳酸铵(1当量)，该混合物加热至110℃，加热10分钟。将反应混合物冷却至 60℃，向其中加入2-溴-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(0.2当量)，将该混合物加热至125℃， 加热3小时。LCMS显示了(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰 胺的形成。对反应混合物进行浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机 层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。制得的粗产物用硅胶色谱纯化， 制得(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺。