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治疗癌症和免疫与自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂

阅读:371发布:2022-01-04

专利汇可以提供治疗癌症和免疫与自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且公开的是抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和 治疗 患病期间抗凋亡Bcl-2蛋白被表达的 疾病 的方法。 (I),下面是治疗癌症和免疫与自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂专利的具体信息内容。

1. 式(I)的化合物
或其治疗可接受的盐,其中
A1是N或C(A2);
A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;
B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;和
Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17;或
E1和Y1与它们相连接的原子一起是苯,,杂芳,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和A2、B1和D1独立地选自H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A、D 和E 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B 与它们相连接的原子一起是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D、E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D 与它们相连接的原子一起是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B、E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1
G 是H或C(O)OR;
R是烷基;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 26 27
Z 是R 或R ;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在或一起形成CH2,CH2CH2或Z ;
12A
Z 是C2-C6-亚烷基,其含有一或两个被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH或C(N)NHR ;
26 26A 26A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
27 27A 27A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
26 27 1A 2A
其中R 和R 所代表的部分是被取代的(即,如果Z 和Z 不存在时)或进一步被下列
1A 2A 41 41 41 41 41 41 41
基团取代的(即,如果Z 和Z 存在时):R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
C(O)N(R )2,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(N)NHR 或C(N)
41
N(R )2;
41 43A 43A
R 是杂芳基,其是与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;其是
43B 43B
未稠合的或与苯、杂芳烃或R 稠合的;R 是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A 4
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,R,
4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A 23
R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39 39A
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
40 40A
R 和R 所代表的环状部分独立地是未取代的,进一步未取代的,被一或两个或三个或
57A 57 57 57 57
四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 所代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68 68
三个或四个独立选自下列的取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中R 、R 和R 所代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
2. 式(II)的化合物
或其治疗可接受的盐,其中
100 26
R 如对R 上的取代基所描述;
n是0、1、2或3;
1 2
A 是N或C(A);
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;和
1 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R ,OR ,C(O)R ,C(O)
17 17 17 17 17 17 17 17 17
OR ,SR ,SO2R ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,NHS(O)R
17
或NHSO2R ;或
1 1
E 和Y,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A、B 和D 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A、D 和E 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B 与它们相连接的原子一起是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D、E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D 与它们相连接的原子一起是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B、E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH或C(N)NHR ;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,
4 4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A
R,R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23 23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
39A 40 40A
R ,R 和R 所代表的环状部分独立地是未取代的,进一步未取代的,被一或两个或三个
57A 57 57 57 57
或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 所代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68 68
三个或四个独立选自下列的取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中R 、R 和R 所代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
3. 权利要求1的化合物,其中
1
G 是H;
1 2
A 是N或C(A);和
2
A 是H。
4. 权利要求1的化合物,其中
1
G 是H;
1 2
A 是N或C(A);
2
A 是H;和
1 1
B 是NHR。
5. 权利要求1的化合物,其中
1
G 是H;
1 2
A 是N或C(A);
2
A 是H;
1 1
B 是NHR ;和
1
D 是H。
6. 权利要求1的化合物,其中
1
G 是H;
1 2
A 是N或C(A);
2
A 是H;
1 1
B 是NHR ;
1
D 是H;和
1
E 是H。
7. 权利要求1的化合物,其中
1
G 是H;
1 2
A 是N或C(A);
2
A 是H;
1 1
B 是NHR ;
1
D 是H;
1
E 是H;和
1
Y 是NO2。
8. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3- 基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四 氢-2H-吡喃-4-基甲氧 基)吡啶-3-基]磺 酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[3-( 氨 基 羰 基)-4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基] 甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基 ]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
5-({[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环 己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3- 氯-5- 氟 -4-[(四 氢 -2H-吡 喃 -4-基 甲 基) 氨 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺
酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
N-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢 -2H-吡 喃-4-基 )甲 氧 基 ]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基) 氨基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基 苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯 基)-4,4-二甲基 环己-1-烯-1-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉 -2-基 ) 甲 基 ]氨 基}-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶 -3-基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷 -3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝 基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基) 环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5-二 甲 基 环 己 -1,3-二 烯 -1-基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-N-({5- 氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
6
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[3- 羟基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶 -4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲 基环 己-1-烯-1-基] 甲基}-3-甲 基 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-( 甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4,4-二 氟 -1-羟 基 环 己 基)甲 氧 基] 吡 啶-3- 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3- 氯-4-{[ 反 式-4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基 ]甲 氧 基 }苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧 基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基]甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基 )-4,4-二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 氟 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯
苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环
丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2-基 )甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4- 羟基环己基) 甲氧基]吡啶-3-基} 磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二( 氟 甲 基 )环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基-4- 甲 基 环 己 基 )甲 氧 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
特戊酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯;
丁 酸{[4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰
基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5- 甲 氧 基 -5-甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1-烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(2-氧 代-1-氧 杂-3- 氮 杂 螺[4.5]癸 -8-基 )甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲 氧基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[4,4-二(羟甲基)环己基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5R,8R)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5s,8s)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)
磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯基}哌
嗪-1-基)甲基]环己-3-烯-1-甲酸;
N-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和代谢物。
9. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
10. 化合物反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
11. 化合物顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
12. 化合物反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
13. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四 氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
14. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
15. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
16. 化合物N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
17. 化合物N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
18. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
19. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
20. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
21. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰
基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
22. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
23. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)
甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
或其可药用盐。
24. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
25. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可
药用盐。
26. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[1-(氰 基 甲 基) 哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶-3-基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
27. 化合物N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
28. 权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物选自:
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧
基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可
药用盐。
29. 化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
30. 治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物。
31. 治疗患者膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括:给予患者治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物。
32. 治疗患者膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括:给予患者治疗有效量的权利要求1或权利要求2的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上的其它治疗剂。

说明书全文

治疗癌症和免疫与自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂

[0001] 本申请是美国专利申请系列No. 12/787,682(2010年5月26日申请)的部分继续申请,其要求以美国临时申请系列No. 61/181,203(2009年5月26日申请)为优先权,本文以引证的方式结合两者的全部内容。
发明领域
[0002] 本发明涉及能够抑制抗凋亡(anti-apoptotic)Bcl-2蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗其间抗凋亡Bcl-2蛋白被过表达的疾病的方法。
[0003] 发明背景抗凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此,在治疗领域需要能够抑制抗凋亡Bcl-2蛋
白的活性的化合物。
[0004] 在免疫系统的各种癌症和病症中,Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的抗性、临床结果、疾病发展、总的预后或其组合有关。
[0005] 在 共同 拥 有 的PCT US 2004/36770(公 开 为WO 2005/049593)和 PCT US2004/037911(公开为WO 2005/049594)中,描述了Bcl-2蛋白涉及膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞癌,前列腺癌,小细胞肺癌,脾癌,等等。
[0006] Bcl-2涉及免疫和自身免疫疾病描述在下列中:Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378-384;British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90;Blood 2000,95(4),1283-92;和New England Journal of Medicine 2004,351(14),
1409-1418。Bcl-2蛋白涉及关节炎公开在共同拥有的美国临时专利申请系列No.
60/988,479中。Bcl-2蛋白涉及骨髓移植排斥公开在共同拥有的美国专利申请系列No.
11/941,196中。
[0007] 本发明概述因此,本发明的一个实施方案涉及用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂的化合物或治疗可
接受的盐,该化合物具有式(I)
其中
1 2
A 是N或C(A);
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;和
1 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R ,OR ,C(O)R ,C(O)
17 17 17 17 17 17 17 17 17
OR ,SR ,SO2R ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,NHS(O)R
17
或NHSO2R ;或
1 1
E 和Y,与它们相连接的原子一起,是苯,,杂芳,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,B 和D 独立地选自 H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,D 和E 独立地选自 H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1
G 是H或C(O)OR;
R是烷基;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 26 27
Z 是R 或R ;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在或一起形成CH2,CH2CH2或Z ;
12A
Z 是C2-C6-亚烷基,其含有一或两个被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH,或C(N)NHR ;
26 26A 26A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
27 27A 27A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
26 27 1A 2A
其中R 和R 所代表的部分是被取代的(即,如果Z 和Z 不存在时)或进一步被下
1A 2A 41 41 41 41 41 41 41
列基团取代的(即,如果Z 和Z 存在时):R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
C(O)N(R )2,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(N)NHR ,或
41
C(N)N(R )2;
41 43A 43A
R 是杂芳基,其是与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;其是
43B 43B
未稠合的或与苯、杂芳烃或R 稠合的;R 是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,
4 4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A
R,R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23 23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
39A 40 40A
R ,R ,和R 所代表的环状部分独立地是未取代,进一步未取代的,被一或两个或三个
57A 57 57 57 57
或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl ,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br 或I取代基;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中由R ,R ,R ,R ,R ,R ,R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68
三个或四个独立地选自下列的取代基取代的:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中由R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
[0008] 本发明的另一个实施方案涉及用作抗凋亡Bcl-2蛋白抑制剂的化合物或治疗可接受的盐,该化合物具有式(II):或其治疗可接受的盐,其中
10 26
R 0如对R 上的取代基所描述;
n是0,1,2或3;
1 2
A 是N或C(A);
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;和
1 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R ,OR ,C(O)R ,C(O)
17 17 17 17 17 17 17 17 17
OR ,SR ,SO2R ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,NHS(O)R
17
或NHSO2R ;或
1 1
E 和Y,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,B 和D 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,D 和E 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH,或C(N)NHR ;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,
4 4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A
R,R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23 23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
39A 40 40A
R ,R 和R 所代表的环状部分独立地是未取代,进一步未取代的,取代的或进一步被
57A 57 57 57 57
一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或杂螺烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br 或I取代基;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中由R ,R ,R ,R ,R ,R ,R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68
三个或四个独立地选自下列的取代基取代的:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中由R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
[0009] 另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;和G1是H。
[0010] 另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H;和B11
是NHR。
[0011] 另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H;B1是1 1
NHR ;和D 是H。
[0012] 另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H;B1是1 1 1
NHR ;D 是H;和E 是H。
[0013] 另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H;B1是1 1 1 1
NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。
[0014] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是下面的化合物:4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基 ]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基 ]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3- 基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四 氢-2H-吡喃-4-基甲 氧基)吡啶-3-基]磺 酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[3-( 氨 基 羰 基 )-4-(四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H- 吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
5-({[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃 -3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基 环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物
[0015] 4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢 -2H-吡 喃-4-基 )甲 氧 基 ]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基)氨 基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基} 磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯 基)-4,4-二甲基 环己-1-烯-1-基]甲基 }哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉 -2-基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶-3- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷-3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基 )环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5-二 甲 基 环 己 -1,3-二 烯 -1-基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
6
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[3- 羟基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶 -4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲 基环 己-1-烯-1-基] 甲基}-3-甲 基 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-( 甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4,4-二 氟 -1-羟 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶-3- 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯 -4-{[反 式-4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基 ]甲 氧 基 }苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基 }苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(2S)-4-环 丙 基 吗 啉 -2-基] 甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
甲基2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸酯;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 氟 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯
苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环
丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2-基 )甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟 基环己基)甲 氧基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二( 氟 甲 基 )环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基-4- 甲 基 环 己 基 )甲 氧 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
新戊酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯;
{[4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基丁酸酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰
基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5- 甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]
磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(2-氧 代 -1-氧 杂-3- 氮 杂 螺[4.5]癸 -8-基) 甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲氧 基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[4,4-二(羟甲基)环己基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5R,8R)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5s,8s)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)
磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯基}哌
嗪-1-基)甲基]环己-3-烯-1-甲酸;
N-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0016] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0017] 另一个实施方案涉及化合物反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0018] 另一个实施方案涉及化合物顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0019] 另一个实施方案涉及化合物反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0020] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0021] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]
氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其
可药用盐。
[0022] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]
氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其
可药用盐。
[0023] 另一个实施方案涉及化合物N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;或其可药用盐。
[0024] 另一个实施方案涉及化合物N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0025] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可
药用盐。
[0026] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]
丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
[0027] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0028] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟
基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)
氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯
甲酰胺;或其可药用盐。
[0029] 又 另 一 个 实 施 方 案 涉 及 具 有 式(I) 或 式(II) 的 化 合 物,其 是:N-[(5- 氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基) 哌 啶 -4- 基 ]甲 氧 基} 吡 啶 -3- 基 ) 磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0030] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0031] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]
丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
[0032] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0033] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0034] 另一个实施方案涉及化合物N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0035] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0036] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧
基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可
药用盐。
[0037] 另一个实施方案涉及治疗下列癌症的组合物:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,慢性淋巴细胞性白血病,骨髓瘤,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物。
[0038] 另一个实施方案涉及治疗患者下列癌症的方法:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,慢性淋巴细胞性白血病,骨髓瘤,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括:给予患者治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物。
[0039] 另一个实施方案涉及治疗患者下列癌症的方法:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,慢性淋巴细胞性白血病,骨髓瘤,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括:给予患者治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
[0040] 本发明的详细说明本文的变量部分由标志符号(带有数字和/或字母上标的大写字母)代表,并且可以
具体表达。
[0041] 应该理解,所有部分和其组合都保持正常的原子价,具有一个以上原子的单价部分从左至右画出,并且通过它们的左端连接,二价部分也从左至右画出。
[0042] 还应该理解,本文变量部分的具体实施方案可以与具有相同标志符号的另一个具体实施方案相同或不同。
[0043] 本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“Cx-Cy烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的、含有x至y个碳原子的直链或支链烃链。术语“C3-C6烯基”是指含有3-6个碳原子的烯基。烯基的代表性的例子包括但不局限于:丁-2,3-二烯基,乙烯基,2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,3-丁烯基,4-戊烯基,5-己烯基,2-庚烯基,2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
[0044] 术语“亚烯基”是指衍生自2至4个碳原子的直链或支链烃并且含有至少一个碳-碳双键的二价基团。术语“Cx-Cy亚烯基”是指衍生自含有至少一个碳-碳双键并且含有x至y个碳原子的直链或支链烃链的二价基团。亚烯基的代表性的例子包括但不局限
于:-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
[0045] 本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“Cx-Cy烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如“C1-C6烷基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的代表性的例子包括但不局限于:甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,异丁基,叔丁基,正戊基,异戊基,新戊基,正己基,3-甲基己基,2,2-二甲基戊基,2,3-二甲基戊基,正庚基,正辛基,正壬基和正癸基。
[0046] 术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子(例如,1至4个碳原子)的直链或支链饱和烃链的二价基团。术语“Cx-Cy亚烷基”是指衍生自含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。例如“C2-C6亚烷基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。亚烷基的代表性的例子包括但不局限于:-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
[0047] 本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。术语“Cx-Cy炔基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链烃基团。例如,“C3-C6炔基”是指含有3至6个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性的例子包括但不局限于:乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,3-丁炔基,
2-戊炔基和1-丁炔基。
[0048] 本文使用的术语“亚炔基”是指衍生自含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃的二价基。
[0049] 本文使用的术语“芳基”是指苯基。
[0050] 本文使用的术语“环部分”是指苯,苯基,亚苯基,环烷,环烷基,亚环烷基,环烯,环烯基,亚环烯基,环炔,环炔基,环亚炔基,杂芳烃,杂芳基,杂环烷,杂环烷基,杂环烯,杂环烯基和螺烷基。
[0051] 本文使用的术语“亚环烷基”或“环烷基”或“环烷”是指单环或桥烃环状系统。单环环烷基是含有3至10个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基和环辛基。单环可以含有一或两个亚烷基桥,每个包括一个、两个或三个碳原子,每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。这种桥接环烷基环状系统的代表性的例子包括但不局限于:二环[3.1.1]庚烷,二环[2.2.1]庚烷,二环3,7
[2.2.2]辛烷,二环[3.2.2]壬烷,二环[3.3.1]壬烷,二环[4.2.1]壬烷,三环[3.3.1.0 ]
3,7
壬烷(八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。
单环和桥接环烷基可以通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
[0052] 本文使用的术语“亚环烯基”或“环烯基”或“环烯”是指单环或桥烃环状系统。单环环烯基具有四个至十个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键,五或六元环系统具有一或两个双键,七或八元环系统具有一个、两个或三个双键,九或十元环具有一个、两个、三个或四个双键。单环环烯基的代表性的例子包括但不局限于:环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,环庚烯基和环辛烯基。单环环烯基环可以含有一或两个亚烷基桥,每个包括一个、两个或三个碳原子,每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。桥环烯基的代表性的例子包括但不局限于:4,5,6,7-四氢-3aH-茚,八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和桥接环烯基可以通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
[0053] 本文使用的术语“环炔”或“环炔基”或“亚环炔基”是指单环或桥烃环状系统。单环环炔基具有八个或更多个碳原子、零个杂原子和一个或多个三键。单环环炔基环可以含有一或两个亚烷基桥,每个包括一个、两个或三个碳原子,每个桥连接环系的两个非相邻碳原子。单环和桥接环炔基可以通过环系内所含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
[0054] 本文使用的术语“杂芳烃”或“杂芳基”或“亚杂芳基”是指具有至少一个碳原子和一个或多于一个独立选择的氮、氧或硫原子的五元或六元芳香环。本发明的杂芳烃通过环中的任何相邻原子连接,条件是,保持正常的原子价。杂芳基的代表性的例子包括但不局限于:呋喃基(包括但不局限于:呋喃-2-基),咪唑基(包括但不局限于:1H-咪唑-1-基),异噁唑基,异噻唑基,噁二唑基,1,3-噁唑基,吡啶基(例如吡啶-4-基,吡啶-2-基,吡啶-3-基),哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡唑基,吡咯基,四唑基,噻二唑基,1,3-噻唑基,噻吩基(包括但不局限于:噻吩-2-基,噻吩-3-基),三唑基和三嗪基。
[0055] 本文使用的术语“杂环烷”或“杂环烷基”或“亚杂环烷基”是指含有至少一个杂原子和零个双键的单环或桥接的三、四、五、六、七或八元环,杂原子独立地选自O、N和S。单环和桥接杂环烷通过包含在环内的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化,并且氮原子可以任选被季铵化。杂环烷基团的代表性的例子包括但不局限于:吗啉基,四氢吡喃基,吡咯烷基,哌啶基,二氧戊环基,四氢呋喃基,硫吗啉基,1,4-二噁烷基,四氢噻吩基,四氢硫吡喃基,氧杂环丁烷基,哌嗪基,咪唑烷基,氮杂环丁烷,氮杂环庚烷基,氮丙啶基,二氮杂环庚烷基(diazepanyl),二硫杂环戊基,二硫杂环己烷基,异噁唑烷基,异噻唑烷基,噁二唑烷基,噁唑烷基,吡唑烷基,四氢噻吩基,噻二唑烷基,噻唑烷基,硫吗啉基,三噻烷基和三噻烷基。
[0056] 本文使用的术语“杂环烯”或“杂环烯基”或“亚杂环烯基”是指含有至少一个杂原子和一个或多个双键的单环或桥接的三、四、五、六、七或八元环,杂原子独立地选自O、N和S。单环和桥接杂环烯通过包含在环内的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化,并且氮原子可以任选被季铵化。杂环烯基团的代表性的例子包括但不局限于:1,4,5,6-四氢哒嗪基,1,2,3,6-四氢吡啶基,二氢吡喃基,咪唑啉基,异噻唑啉基,噁二唑啉基,异噁唑啉基,噁唑啉基,吡喃基,吡唑啉基,吡咯啉基,噻二唑啉基,噻唑啉基和硫吡喃基。
[0057] 本文使用的术语“苯基”是指由苯除去一个氢原子形成的单价原子团。
[0058] 本文使用的术语“亚苯基”是指从苯基上除去氢原子所形成的二价基。
[0059] 本文使用的术语“螺烷基”是指两端与相同碳原子相连接的亚烷基,例如,C2-螺烷基,C3-螺烷基,C4-螺烷基,C5-螺烷基,C6-螺烷基,C7-螺烷基,C8-螺烷基,C9-螺烷基等等。
[0060] 本文使用的术语“螺杂烷基”是指具有一或两个被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或两个未被替代的或被N替代的CH部分的螺烷基。
[0061] 本文使用的术语“螺杂烯基”是指具有一或两个被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或两个未被替代的或被N替代的CH部分的螺烯基,还是指具有一或两个未被替代的或被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或两个被N替代的CH部分的螺烯基。
[0062] 本文使用的术语“C2-C5-螺烷基”是指C2-螺烷基,C3-螺烷基,C4-螺烷基和C5-螺烷基。
[0063] 本文使用的术语”C2-螺烷基”是指两端取代相同CH2部分的氢原子的乙-1,2-亚基。
[0064] 本文使用的术语“C3-螺烷基”是指两端取代相同CH2部分的氢原子的丙-1,3-亚基。
[0065] 本文使用的术语“C4-螺烷基”是指两端取代相同CH2部分的氢原子的丁-1,4-亚基。
[0066] 本文使用的术语“C5-螺烷基”是指两端取代相同CH2部分的氢原子的戊-1,5-亚基。
[0067] 本文使用的术语“C6-螺烷基”是指两端取代相同CH2部分的氢原子的己-1,6-亚基。
[0068] 本文使用的术语“NH保护基”是指三氯乙氧羰基,三溴乙氧羰基,苄氧羰基,对硝基苄基羰基,邻溴苄氧羰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,苯乙酰基,甲酰基,乙酰基,苯甲酰基,特戊基氧羰基,叔丁氧羰基,对甲氧基苄氧羰基,3,4-二甲氧基苄基-氧羰基,4-(苯偶氮基)苄氧羰基,2-糠基-氧羰基,二苯基甲氧基羰基,1,1-二甲基丙氧基-羰基,异丙氧羰基,邻苯二甲酰基,琥珀酰基,丙氨酰基,亮氨酰基,1-金刚烷基氧羰基,8-喹啉基氧羰基,苄基,二苯甲基,三苯甲基,2-硝基苯硫基,甲磺酰基,对甲苯磺酰基,N,N-二甲基氨基亚甲基,亚苄基,2-羟基亚苄基,2-羟基-5-氯亚苄基,2-羟基-1-萘基-亚甲基,3-羟基-4-吡啶基亚甲基,亚环己基,2-乙氧羰基亚环己基,2-乙氧羰基亚环戊基,2-乙酰基亚环己基,3,3-二甲基-5-氧基亚环己基,二苯基膦酰基,二苄基磷酰基,5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基,三甲基甲烷基,三乙基甲硅烷基和三苯甲硅烷基。
[0069] 本文使用的术语“C(O)OH保护基”是指甲基,乙基,正丙基,异丙基,1,1-二甲基丙基,正丁基,叔丁基,苯基,萘基,苄基,二苯甲基,三苯甲基,对硝基苄基,对甲氧苯甲基,二(对甲氧基苯基)甲基,乙酰基甲基,苯甲酰基甲基,对硝基苯甲酰基甲基,对溴苯甲酰基甲基,对甲磺酰基苯甲酰基甲基,2-四氢吡喃基,2-四氢呋喃基,2,2,2-三氯-乙基,2-(三甲基甲硅烷基)乙基,乙酰氧基甲基,丙酰氧甲基,新戊酰氧基甲基,酞酰亚氨甲基,琥铂酰亚胺基甲基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,甲氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基,苄氧基甲基,甲硫基甲基,2-甲硫基乙基,苯硫基甲基,1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基,三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,二乙基异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
[0070] 本文使用的术语“OH或SH保护基”是指苄氧羰基,4-硝基苄氧羰基,4-溴苄氧羰基,4-甲氧基苄氧羰基,3,4-二甲氧基苄氧羰基,甲氧羰基,乙氧羰基,叔丁氧羰基,
1,1-二甲基丙氧羰基,异丙氧羰基,异丁氧羰基,二苯基甲氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧羰基,2,2,2-三溴乙氧羰基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基,2-(苯磺酰基)乙氧羰基,2-(三苯基磷基(triphenylphosphonio))乙氧羰基,2-糠基氧羰基,1-金刚烷基氧羰基,乙烯基氧羰基,烯丙氧基羰基,S-苯甲硫基羰基,4-乙氧基-1-萘基氧羰基,8-喹啉基氧羰基,乙酰基,甲酰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,甲氧基乙酰基,苯氧基乙酰基,新戊酰基,苯甲酰基,甲基,叔丁基,2,2,2-三氯乙基,2-三甲基甲硅烷基乙基,1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基,苄基(苯基甲基),对甲氧苯甲基,3,4-二甲氧基苄基,二苯甲基,三苯甲基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,四氢硫吡喃基,甲氧基甲基,甲基硫甲基,苄氧基甲基,2-甲氧基乙氧基甲基,2,2,2-三氯-乙氧基甲基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基,1-乙氧基乙基,甲磺酰基,对甲苯磺酰基,三甲基甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,二乙基异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
[0071] 化合物几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物还可以含有E或Z构型的碳-碳
双键或碳-氮双键,如Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules所确定,其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧上的更高顺序取代基,术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基指定为顺式或反式构型。此外,由于金刚烷环系统周围的取代基的配置,本发明包括各种异构体和其混合物。金刚烷环系统内的单环周围的两个取代基指定为Z或E相对构型。例如,参见C. D. Jones,M. Kaselj,R. N. Salvatore,W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998,63,2758-2760
本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳原子,其中在IUPAC 1974
Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem.(1976)45,13-10中定义了术语“R”和“S”。具有不对称取代的碳原子的、具有相等数量R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋形式。具有一种构型相比另一构型过量的原子被称作以更高数量存在的构型,优选过量大约85%-90%,更优选过量大约95%-99%,更加优选过量大约99%。相应地,本发明包括外外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对和绝对立体异构体的混合物。
[0072] 同位素富集或示踪的化合物本发明的化合物可以存在同位素示踪或富集形式,其包含一个或多个原子,该原子的
原子量或质量数不同于自然界中最大量发现的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射
2
性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于:H,
3 13 14 15 18 32 35 18 36 125
H,C,C,N,O,P,S,F,Cl和 I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物
在本发明范围之内。
[0073] 在另一个实施方案中,同位素示踪的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素示踪的本发明化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。这种同位素示踪的化合物可以方便地如下制备:进行本文所公开实施例和反应路线中所公开的方法,用容易获得的同位素示踪试剂替代非示踪试剂。在有些情况下,可以用同位素示踪试剂处理化合物,以便用其同位素替换正常原子,例如,在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下,可以用氘替换氢。除了上述之外,例如,在下列中也公开了相关的方法和中间体:
Lizondo,J等人Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J等人J Med Chem,
39(3),673(1996);Mallesham,B等人Org Lett,5(7),963(2003);PCT公开WO1997010223,WO2005099353,WO1995007271,WO2006008754;美 国 专 利 7538189;7534814;7531685;
7528131;7521421;7514068;7511013;和美国专利申请公开20090137457;20090131485;
20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;
20090093422;20090088416;和20090082471,本文以引证的方式结合该方法。
[0074] 同位素示踪的本发明化合物可以在结合试验中用作测定Bcl-2抑制剂的效果的标准。在药物研究中,已经使用包含同位素的化合物,通过评价非同位素示踪的母体化合物的作用机理和代谢途径,研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J. Pharm. Sci. 64,3,367-391(1975))。在安全有效的治疗药物的设计中,这种代谢研究是很重要的,这是为了证明给予患者的体内活性化合物或由母体化合物产生的代谢产物是否是毒性的或致癌物(Foster等人Advances in Drug Research Vol. 14,pp. 2-36,Academic press,London,
1985;Kato 等 人 J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);
Kushner等人Can. J. Physiol. Pharmacol.,77,79-88(1999)。
[0075] 另外,包含非放射性同位素的药物,例如称为“重药物”的氘化药物,可以用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和病症。存在于化合物之中的同位素的量高于其天然丰度被称作富集。富集的量的例子包括大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大约100 mol%。已经用重同位素替代至多大约15%的正常原子,并且在哺乳动物(包括啮齿类和狗)中保持几天至几周的时间,观察到最小的副作用(Czajka D M 和Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770;
Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736;Czakja D M等人Am. J. Physiol.
1961 201: 357)。在人体液中,用氘急性替代高达15%-23%,发现不会导致毒性(Blagojevic N等人"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G 和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing,Madison Wis. pp.125-134;Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
[0076] 稳定同位素示踪的药物可以改变其理化性质,例如pKa和脂质溶解度。如果同位素取代影响配体-受体相互作用所涉及的区域,那么这些效果和变化可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素示踪分子的一些物理性能与未示踪分子的物理性能不同,但化学和生物学特性是相同的,一个重要的不同是:因为重同位素的质量增加,涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地,相对于非同位素化合物,在代谢或酶转化的位点引入同位素将会减缓所述反应,潜在地改变药物动学特性或效果。
[0077] 在式(I)的化合物中对于A1,B1,D1,E1,G1,Y1,L1,Z1A,Z2A,Z1,Z2和Z3的合适的基团是独立地选择的。本发明所描述的实施方案可以是组合的。所有这种组合包括在和在本1 1 1 1 1 1 1 1A 2A 1 2 3
发明的范围内。例如,本发明包括对于任何A,B,D,E,G,Y,L,Z ,Z ,Z,Z 和Z 的实
1 1 1 1 1 1 1 1A 2A 1 2 3
施方案可以与对于任何其它的A,B,D,E,G,Y,L,Z ,Z ,Z,Z 和Z 所定义的实施方案组合在一起。
[0078] 因此,本一个实施方案涉及用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂的化合物或治疗可接受的盐,该化合物具有式(I)其中
A1是N或C(A2);
A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;和
1 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R ,OR ,C(O)R ,C(O)
17 17 17 17 17 17 17 17 17
OR ,SR ,SO2R ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,NHS(O)R
17
或NHSO2R ;或
1 1
E 和Y,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,B 和D 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,D 和E 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1
G 是H或C(O)OR;
R是烷基;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 26 27
Z 是R 或R ;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在或一起形成CH2,CH2CH2或Z ;
12A
Z 是C2-C6-亚烷基,其含有一或两个被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH或C(N)NHR ;
26 26A 26A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
27 27A 27A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
26 27 1A 2A
其中R 和R 所代表的部分是被下列基团取代的(即,如果Z 和Z 不存在时)或进
1A 2A 41 41 41 41 41 41 41
一步被取代的(即,如果Z 和Z 存在时):R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
C(O)N(R )2,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(N)NHR 或C(N)
41
N(R )2;
41 43A 43A
R 是杂芳基,其是与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;其是
43B 43B
未稠合的或与苯、杂芳烃或R 稠合的;R 是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,
4 4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A
R,R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23 23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
39A 40 40A
R ,R 和R 所代表的环状部分独立地是未取代,进一步未取代的,被一或两个或三个或
57A 57 57 57 57
四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br 或I取代基;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中由R ,R ,R ,R ,R ,R ,R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68
三个或四个独立地选自下列的取代基取代的:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中由R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
[0079] 本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中1 2
A 是N或C(A);
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2和C(O)OR ;和
1 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R ,OR ,C(O)R ,C(O)
17 17 17 17 17 17 17 17 17
OR ,SR ,SO2R ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,NHS(O)R
17
或NHSO2R ;或
1 1
E 和Y,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,B 和D 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,D 和E 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1
G 是H或C(O)OR;
R是烷基;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 26 27
Z 是R 或R ;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在或一起形成CH2,CH2CH2或Z ;
12A
Z 是C2-C6-亚烷基,其含有一或两个被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH或C(N)NHR ;
26 26A 26A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
27 27A 27A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
26 27 1A 2A
其中R 和R 所代表的部分是被下列基团取代的(即,如果Z 和Z 不存在时)或进
1A 2A 41 41 41 41 41 41 41
一步被取代的(即,如果Z 和Z 存在时):R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
C(O)N(R )2,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(N)NHR 或C(N)
41
N(R )2;
41 43A 43A
R 是杂芳基,其是与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;其是未稠合的;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,
4 4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A
R,R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23 23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
39A 40 40A
R ,R 和R 所代表的环状部分独立地是未取代,进一步未取代的,被一或两个或三个
57A 57 57 57 57
或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br 或I取代基;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中由R ,R ,R ,R ,R ,R ,R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68
三个或四个独立地选自下列的取代基取代的:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中由R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
[0080] 本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物,其中1 2
A 是N或C(A);
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
E 是H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,N(R)2,C(O)NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR,NHC(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,NRSO2R,NHSO2NHR,
1 1 1 1 1 1 1
NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)
1 1 1 1 1
NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,
1A
C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;和
1 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R ,OR ,C(O)R ,C(O)
17 17 17 17 17 17 17 17 17
OR ,SR ,SO2R ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,NHS(O)R
17
或NHSO2R ;或
1 1
E 和Y,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,B 和D 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
A,D 和E 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
D,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;或
2 1
A 和D,与它们相连接的原子一起,是苯,萘,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;和
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
B,E 和Y 独立地选自H,R,OR,SR,S(O)R,SO2R,C(O)R,C(O)OR,OC(O)R,NHR,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
N(R)2,C(O)NHR,C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHC(O)OR,NRC(O)OR,NHC(O)NH2,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NHC(O)NHR,NHC(O)N(R)2,NRC(O)NHR,NRC(O)N(R)2,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHSO2R,
1 1 1 1 1 1 1 1 1
NRSO2R,NHSO2NHR,NHSO2N(R)2,NRSO2NHR,NRSO2N(R)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR,C(O)
1 1 1 1 1 1
NHSO2R,C(NH)NH2,C(NH)NHR,C(NH)N(R)2 NHSO2NHR,NHSO2N(CH3)R,N(CH3)SO2N(CH3)R,F,
1A
Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR ;
1
G 是H或C(O)OR;
R是烷基;
1 2 3 4 5
R 是R,R,R 或R ;
1A
R 是环烷基,环烯基或环炔基;
2 2A 2A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
3 3A 3A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
4 4A 4A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
5
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基
6 6A 6B 7 7 7 7 7 7 7 7 7
取代:R,NC(R )(R ),R,OR,SR,S(O)R,SO2R,NHR,N(R)2,C(O)R,C(O)NH2,C(O)NHR,
7 7 7 7 7 7 7 7
C(O)N(R)2,NHC(O)R,NRC(O)R,NHSO2R,NHC(O)OR,SO2NH2,SO2NHR,SO2N(R)2,NHC(O)NH2,
7 7
NHC(O)NHR,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;
6
R 是C2-C5-螺烷基,每个是未取代的或被下列取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;
6A 6B 6C
R 和R 独立地选自烷基或与它们相连接的N一起是R ;
6C
R 是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未
被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8 8A 8A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
9 9A 9A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
11
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
12 12 12 12 12 12 12
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
12 12 12 12 12 12 12
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
12 12
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
12 13 14 15 16
R 是R ,R ,R 或R ;
13 13A 13A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
14 14A 14A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
15 15A 15A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
16
R 是烷基,烯基或炔基;
17 18 19 20 21
R 是R ,R ,R 或R ;
18 18A 18A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
19 19A 19A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
20 20A 20A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
21
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
22 22 22 22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
22 22 22 22 22 22 22
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
22 22 22 22 22 22 22
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
22 22
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
22 23 24 25
R 是R ,R 或R ;
23 23A 23A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
24 24A 24A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
25 25A 25A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 26 27
Z 是R 或R ;
2 28 29 30
Z 是R 、R 或R ;
1A 2A 12A
Z 和Z 两个都不存在或一起形成CH2,CH2CH2或Z ;
12A
Z 是C2-C6-亚烷基,其含有一或两个被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;
1 37 37 37 37 37 37 37 37 37 37
L 是R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,C(O)
37 37 37 37 37
NH,C(O)NR ,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,SO2NH,SO2NHR ,C(N)NH或C(N)NHR ;
26 26A 26A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
27 27A 27A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
28 28A 28A
R 是亚苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
29 29A 29A
R 是亚杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
30 30A
R 是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合
30A
的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
37 37A
R 是键或R ;
37A
R 是亚烷基,亚烯基或亚炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
取代基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)
37B 37B 37B 37B 37B 37B 37B
OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,
37B 37B 37B 37B 37B 37B
C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,
37B 37B 37B 37B
SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I取代基;
37B 37C
R 是烷基,烯基,炔基或R ;
37C
R 是苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
3 38 39 40
Z 是R ,R 或R ;
38 38A 38A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
39 39A 39A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
40 40A 40A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
26 27 1A 2A
其中R 和R 所代表的部分是被下列基团取代的(即,如果Z 和Z 不存在时)或进
1A 2A 41 41 41 41 41 41 41
一步被取代的(即,如果Z 和Z 存在时):R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OC(O)R ,OC(O)OR ,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)
41 41 41 41 41 41 41 41 41 41
OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NHR ,
41 41 41 41 41 41 41 41
C(O)N(R )2,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(N)NHR 或C(N)
41
N(R )2;
41 43A 43A
R 是杂芳基,其是与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;其是
43B 43B
与苯、杂芳烃或R 稠合的;R 是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
1 1 1 1 2 1 2 1 1A 2 2A 3 3A
其中由E 和Y 一起,Y 和B 一起,A 和B 一起,A 和D 一起,R ,R,R ,R,R ,
4 4A 6 6C 8 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A
R,R ,R,R ,R,R ,R,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
23 23A 24 24A 25 25A 26 26A 27 27A 28 28A 29 29A 30 30A 37B 38 38A 39
R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,
39A 40 40A
R ,R 和R 所代表的环状部分独立地是未取代,进一步未取代的,被一或两个或三个
57A 57 57 57 57
或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:R ,R ,OR ,SR ,S(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,
57 57 57 57 57 57 57 57
NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,
57 57 57 57 57 57 57
NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)
57 57 57 57 57 57
NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,
57
C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58 58A 58A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
59 59A 59A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
60 60A 60A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
61
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
62 62 62 62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
62 62 62 62 62 62 62
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
62 62 62 62 62 62 62
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
62 62
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
62 63 64 65 66
R 是R ,R ,R 或R ;
63 63A 63A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
64 64A 64A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
65 65A 65A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
66
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
67 67 67 67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
67 67 67 67 67 67 67
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
67 67 67 67 67 67 67
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
67 67
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br 或I取代基;
67
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
57A 58 59 60 63 64 65 67
其中由R ,R ,R ,R ,R ,R ,R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或
68 68 68 68 68 68
三个或四个独立地选自下列的取代基取代的:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)
68 68 68 68 68 68 68 68 68 68 68
R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,
68 68 68 68 68 68 68 68
NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)
68 68 68 68 68
N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)
68 68 68 68 68 68
NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
68 69 70 71 72
R 是R ,R ,R 或R ;
69 69A 69A
R 是苯基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
70 70A 70A
R 是杂芳基,其是未稠合的或与R 稠合的;R 是苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
71 71A 71A
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,每个是未稠合的或与R 稠合的;R 是
苯,杂芳烃,环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
72
R 是烷基,烯基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
基取代:R ,OR ,SR ,S(O)R ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,OC(O)R ,OC(O)OR ,NH2,NHR ,
73 73 73 73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,NHC(O)R ,NR C(O)R ,NHS(O)2R ,NR S(O)2R ,NHC(O)OR ,NR C(O)OR ,NHC(O)
73 73 73 73 73 73 73
NH2,NHC(O)NHR ,NHC(O)N(R )2,NR C(O)NHR ,NR C(O)N(R )2,C(O)NH2,C(O)NHR ,C(O)
73 73 73 73 73 73 73
N(R )2,C(O)NHOH,C(O)NHOR ,C(O)NHSO2R ,C(O)NR SO2R ,SO2NH2,SO2NHR ,SO2N(R )2,
73 73
C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR ,C(N)N(R )2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;
73
R 是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
69 70 71
其中由R 、R 和R 代表的部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下列
的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。
[0081] 在式(I)的一个实施方案中,A1是N;和G1是H。在式(I)的另一个实施方案中,1 2 1 1 2 2
A 是C(A);和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H,F,Cl,Br或I;
1 1 2 2 1
和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和G 是H。
[0082] 在式(I)一个实施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(I)1 2 2 1 1 1
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;和G 是H。在式(I)的另一个实施方
1 2 2 1 1 1 1 2
案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);
2 1 1 1 2 2 1 1
A 是H;B 是Cl;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;和
1 1 1 1 1
G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;和G 是H。在式(I)的另一个
1 1 1 1 1 1
实施方案中,A 是N;B 是OR ;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;
1 1 1 1 1
和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;和G 是H。
[0083] 在式(I)的一个实施方案中,D1是H或Cl。在式(I)的另一个实施方案中,A1是2 2 1 1 1 1 1 2 2
C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A
1 1 1 1 1 2 2 1
是H;B 是NHR ;D 是Cl;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B
1 1 1 1 2 2 1 1
是OR ;D 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;D
1 1 2 2 1 1 1 1
是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是H;和G
1 1 1 1 1
是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;和G 是H。在式(I)的另
1 1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是Cl;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A
1 1 1 1 1 1 1
是N;B 是OR ;D 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;D 是H;
1 1 1 1 1 1
和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;和G 是H。
[0084] 在式(I)的一个实施方案中,E1是H。在式(I)的另一个实施方案中,A1是C(A2);2 1 1 1 1 1 1 2
A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);
2 1 1 1 1 1 1 2
A 是H;B 是NHR ;E 是H;D 是Cl;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);
2 1 1 1 1 1 1 2 2
A 是H;B 是OR ;D 是H;E 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A
1 1 1 1 1 2 2
是H;B 是Cl;D 是H;E 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是
1 1 1 1 1 1 1 1
H;B 是R ;D 是H;E 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;
1 1 1 1 1 1 1 1
D 是H;E 是H;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;E 是H;D 是
1 1 1 1 1 1 1
Cl;和G 是H。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;D 是H;E 是H;和G 是H。
1 1 1 1 1
在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;D 是H;E 是H;和G 是H。在式(I)的另
1 1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;E 是H;和G 是H。
[0085] 在式(I)一个实施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R171 1
或C(O)NH2。在式(I)另一个实施方案中,Y 是H。在式(I)另一个实施方案中,Y 是CN。
1 1
在式(I)另一个实施方案中,Y 是F,Cl,Br或I。在式(I)另一个实施方案中,Y 是CF3。
1 17 1 17
在式(I)另一个实施方案中,Y 是SR 。在式(I)另一个实施方案中,Y 是OR 。在式(I)
1 1 17 17
另一个实施方案中,Y 是NO2。在式(I)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 如本文所
1 17 17
定义。在式(I)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 是烷基。在式(I)另一个实施方
1 17 17 1 2 2 1
案中,Y 是R ;其中R 是炔基。在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是
1 1 1 1 1 17 17
NHR ;D 是H;E 是H;G 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(I)的另一
1 2 2 1 1 1 1 1 1
个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;G 是H和Y 是NO2。在式(I)
1 2 2 1 1 1 1 1 1 17
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;G 是H和Y 是SO2R 。
17 1 1 1 1
其中R 是被三个F取代的烷基。在式(I)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是
1 1 1 17 17
H;E 是H;G 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(I)的另一个实施方
1 1 1 1 1 1 1
案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;G 是H;和Y 是NO2。在式(I)的另一个实施方案
1 1 1 1 1 1 1 17 17
中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;G 是H;和Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。
[0086] 在式(I)的一个实施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);和A2是H。在式(I)的另1 1 2 2 1 1
一个实施方案中,G 是H;A 是N或C(A);A 是H;和B 是NHR。在式(I)的另一个实施方
1 1 2 2 1 1 1
案中,G 是H;A 是N或C(A);A 是H;B 是NHR ;和D 是H。在式(I)的另一个实施方案
1 1 2 2 1 1 1 1
中,G 是H;A 是N或C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(I)的另一个实施
1 1 2 2 1 1 1 1 1
方案中,G 是H;A 是N或C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。
[0087] 在式(I)的一个实施方案中,Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯。在式(I)的1 1
另一个实施方案中,Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。在式(I)的另一个实施方
1 2 2 1 1 1 1 1
案中,A 是C(A);A,G,E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯。
1 2 2 1 1 1 1 1
在式(I)的另一个实施方案中,A 是C(A);A,G,E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。
[0088] 在式(I)的一个实施方案中,R1是R4或R5。在式(I)的一个实施方案中,R1是R4。1 5 1 4 4
在式(I)的一个实施方案中,R 是R。在式(I)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷
1 4 4
基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基。在式(I)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基或
1 4 4
杂环烷基。在式(I)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基。在式(I)的一个实施方
1 4 4
案中,R 是R ;和R 是杂环烷基。
[0089] 在式(I)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是环烷基;其中R4是未取代的或如本1 4 4
文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环
1 4 4
是如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环
57 57 1 4 4
烷基环是被R 或N(R )2取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;
57 57 60
其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;和R 是R 。在式(I)的另一个
1 4 4 57
实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代
57 60 60 1 4 4
的;R 是R ;和R 是杂环烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其
57 57 60 60
中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环
1 4 4
烷基环是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是
57 1 4 4
被N(R )2取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环
57 1 4
是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和
4 57 57 61 61
R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;R 是R ;和R
62 1 4 4
是烷基,其是未取代的或被R 取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环
57 57 61 61
烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;和R 是烷基,其
62 62 65 65 1
是未取代的或被R 取代的;R 是R ;和R 是环烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R
4 4 57 57 61
是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;
61 62 62 65 65
和R 是被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环丙基。
[0090] 在式(I)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是杂环烷基;其中R4是未取代的或如1 4 4
本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基;其中杂环
1 4 4
烷基环是如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷
57 1 4 4
基;其中杂环烷基环是被R 取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环
57
烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基(piperizinyl);和其中杂环烷基环是被R 取代
57 60 61 1 4 4
的;和R 是R 或R 。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷
57 57 60 61 60
基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R 或R ;R 是杂
61 1 4 4
环烷基;和R 是烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷
57 57 60 60
基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷
1 4 4
基;其中杂环烷基是四氢吡喃基。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;
57 57 61 61
其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R ;R
1 4 4
是烷基;且烷基是甲基。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环
57 57 61 61
烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被C(O)OR 取代的;R 是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。
[0091] 在式(I)的一个实施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或取代的烷基。在式(I)的1 5 5 7 7
一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是未取代的或被R,OR,OH,CN或F取代的。在
1 5 5 7 7 7 7
式(I)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是被R,OR,NHR 或N(R)2取代的。
[0092] 在式(I)的一个实施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文所定义7 8
的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代
7 9
的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式
7 10
(I)的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(I)的另
7 11
一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0093] 在式(I)的一个实施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0094] 在式(I)的一个实施方案中,R9是杂芳基,其是未取代的或如本文所定义的取代9
的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。
9
在式(I)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的。
[0095] 在式(I)的一个实施方案中,R10是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其是未10
取代的或如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基,其是未取
10
代的或如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是四氢呋喃基,四氢吡喃基,吗啉基,二噁烷基,氧杂环丁烷基,哌啶基或吡咯烷基,其是未取代的或如本文所定义
10
的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是四氢吡喃基;其是未取代的或如本文所定
10
义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是吗啉基;其是未取代的或如本文所定义
10
的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是环烷基,其是未取代的或如本文所定义的
10
取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是环烷基,其是未取代的或如本文所定义的取
10
代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是环己基,环丙基,环丁基或二环[2.2.1]庚基,
10
其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基,
10A 10A 10
其是与R 稠合的;和R 是杂芳烃。在式(I)的另一个实施方案中,R 是5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-a]吡啶基。
[0096] 在式(I)的一个实施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文所定11
义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是烷基。在式(I)的另一个实施方案中,
11 11
R 是甲基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是
11 12
烷基;其是如本文所定义的取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被R ,
12 11 12 12
OR 或CF3取代的。在式(I)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被OR 取代的,R 是
16 16 11
R ;和R 是烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被CF3取代的。在式(I)
11 12 12 14 14
的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被R 取代的;R 是R ;和R 是杂芳基。
[0097] 在式(I)的一个实施方案中,A1是N或C(A2);2
A 是H,F,Br,I或Cl;
1 1 1 1 1
B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Br,I或Cl;
1
D 是H,F,Br,I或Cl;
1
E 是H;和
1 17 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R ,OR ,SR ,SO2R 或C(O)NH2;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,杂芳烃,或杂环烯;和
2 1 1
A,D 和E 独立地选自H;
1
G 是H或C(O)OR;
R是烷基;
1 4 5
R 是R 或R ;
4
R 是环烷基或杂环烷基;
5
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
7 7 7 7
R,OR,NHR,N(R)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8
R 是苯基;
9
R 是杂芳基;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基或杂环烷基;每个是未稠合的或与R 稠合的,R 是杂芳烃;
11 12 12
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个的独立地选自R ,OR 或CF3取代的;
12 14 16
R 是R 或R ;
14
R 是杂芳基;
16
R 是烷基;
17 21
R 是R ;
21
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
22
R ,F,Cl,Br或I;
22 25
R 是R ;
25
R 是杂环烷基;
1 26
Z 是R ;
2 30
Z 是R ;
1A 2A
Z 和Z 两个都不存在;
1 37
L 是R ;
26
R 是亚苯基;
30
R 是亚杂环烷基;
37 37A
R 是R ;
37A
R 是亚烷基;
3 38 40
Z 是R 或R ;
38
R 是苯基;
40
R 是环烷基,环烯基或杂环烯基;
26 41
其中由R 代表的部分是被OR 取代的;
41 43A 43A
R 是杂芳基,其是与R 稠合的;R 是杂芳烃;其是未稠合的或与苯稠合的;
1 1 4 8 10 10A 25 30 38 40
其中由Y 和B 一起代表的环状部分,R,R,R ,R ,R ,R ,R 和R 独立地是未取
代,进一步未取代的,被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进
57A 57 57 57 57 57 57 57 57
一步取代的:R ,R ,OR ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,C(O)N(R )2,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)
57 57
R ,NHS(O)2R ,C(O)OH,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 59 60 61
R 是R ,R ,R 或R ;
58
R 是苯基;
59
R 是杂芳基;
60
R 是环烷基或杂环烷基;
61 62 62
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,OR ,
62
N(R )2,C(O)OH,OH,CN,F,Cl,Br或I;
62 65 66
R 是R 或R ;
65
R 是环烷基或杂环烷基;
66 67
R 是未取代的或被OR 取代的烷基;
67
R 是烷基;
57A 58 60
其中由R 、R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立地选
68
自下列的取代基取代的;R ,(O),F,Cl,Br或I;
68 71 72
R 是R 或R ;
71
R 是杂环烷基;和
72
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个F取代的。
[0098] 又另一个实施方案涉及具有式(I)的化合物,其是:4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰
胺;
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲
酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基 ]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基] 甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3- 基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四 氢-2H-吡喃-4-基甲 氧基)吡啶-3-基]磺 酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[3-( 氨 基 羰 基 )-4-(四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H- 吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
5-({[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃 -3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基 环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0099] 4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢 -2H-吡 喃-4-基 )甲 氧 基 ]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基)氨 基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基} 磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯 基)-4,4-二甲基 环己-1-烯-1-基]甲基 }哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉 -2-基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶-3- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷-3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基 )环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5-二 甲 基 环 己 -1,3-二 烯 -1-基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
6
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[3- 羟基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶 -4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲 基环 己-1-烯-1-基] 甲基}-3-甲 基 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-( 甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4,4-二 氟 -1-羟 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶-3- 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯 -4-{[反 式-4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基 ]甲 氧 基 }苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基 }苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(2S)-4-环 丙 基 吗 啉 -2-基] 甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯 基)-4,4-二甲基 环己-1-烯-1-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲基酯;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 氟 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯
苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环
丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2-基 )甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟 基环己基)甲 氧基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二( 氟 甲 基 )环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基-4- 甲 基 环 己 基 )甲 氧 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
新戊酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯;
丁 酸{[4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰
基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5- 甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]
磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(2-氧 代 -1-氧 杂-3- 氮 杂 螺[4.5]癸 -8-基) 甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲氧 基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[4,4-二(羟甲基)环己基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5R,8R)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5s,8s)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)
磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯基}哌
嗪-1-基)甲基]环己-3-烯-1-甲酸;
N-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0100] 又另一个实施方案还涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0101] 又另一个实施方案还涉及反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和
代谢物。
[0102] 又另一个实施方案还涉及顺式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的
盐和代谢物。
[0103] 又另一个实施方案还涉及反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的
盐和代谢物。
[0104] 又另一个实施方案还涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0105] 另一个实施方案涉及化合物N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺或其可药用盐。
[0106] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]
氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其
可药用盐。
[0107] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]
氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其
可药用盐。
[0108] 另一个实施方案涉及化合物4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲 基环2
己-1-烯-1-基]甲基}(H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药
用盐。
[0109] 另一个实施方案涉及化合物N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0110] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可
药用盐。
[0111] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]
丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
[0112] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0113] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)
氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯
甲酰胺;或其可药用盐。
[0114] 又 另 一 个 实 施 方 案 涉 及 具 有 式(I) 或 式(II) 的 化 合 物,其 是:N-[(5-氯 -6-{[1-( 氰 基 甲 基 ) 哌 啶 -4- 基 ]甲 氧 基} 吡 啶 -3- 基 ) 磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0115] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
[0116] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]
丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
或其可药用盐。
[0117] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0118] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基) 哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶-3-基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0119] 另一个实施方案涉及化合物N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0120] 又另一个实施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是:N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其可药用盐。
[0121] 另一个实施方案涉及化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧
基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其可药
用盐。
[0122] 在另一个方面,本公开提供了式(II)的化合物:和其治疗可接受的盐和代谢物,
1 1 1 1 1 2 1 3 1
其中A,B,D,E,Y,Z,L 和Z 如本文对于式(II)所描述;n是0,1,2或3;描述Z
100 26
上的取代基数目;和R 如对R 上的取代基所描述。
[0123] 在式(II)的一个实施方案中,n是0或1。在式(II)的另一个实施方案中,n是0。
1 1 2
[0124] 在式(II)的一个实施方案中,A 是N。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A)。1 2 2
在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H,F,Cl,Br或I。在式(II)的另一个实
1 2 2
施方案中,A 是C(A);和A 是H。
1 1 1 1 1
[0125] 在式(II)一个实施方案中,B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Cl,Br或I。在式(II)1 2 2 1 1
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是NHR。在式(II)的另一个实施方案中,
1 2 2 1 1 1 2 2
A 是C(A);A 是H;和B 是OR。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和
1 1 2 2 1 1
B 是Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是R。在式(II)的另
1 1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是NHR。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是OR。
1 1 1
在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A 是
1 1
N;和B 是R。
1 1
[0126] 在式(II)的一个实施方案中,D 是H或Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A 是2 2 1 1 1 1 2 2
C(A);A 是H;B 是NHR ;和D 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;
1 1 1 1 2 2 1 1 1
B 是NHR ;和D 是Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;和D
1 2 2 1 1
是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;和D 是H。在式(II)
1 2 2 1 1 1
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;和D 是H。在式(II)的另一个实施方
1 1 1 1 1 1 1
案中,A 是N;B 是NHR ;和D 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;和
1 1 1 1 1
D 是Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;和D 是H。在式(II)的另一
1 1 1 1 1
个实施方案中,A 是N;B 是Cl;和D 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是
1 1
R ;和D 是H。
[0127] 在式(II)的一个实施方案中,E1是H。在式(II)的另一个实施方案中,A1是C(A2);2 1 1 1 1 1 2 2
A 是H;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;
1 1 1 1 1 2 2 1
B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是
1 1 1 1 2 2 1 1
OR ;D 是H;和E 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;D 是
1 1 2 2 1 1 1 1
H;和E 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是H;和E 是
1 1 1 1 1
H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(II)的另
1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(II)的另一个实施方案中,
1 1 1 1 1 1 1 1
A 是N;B 是OR ;D 是H;和E 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;D
1 1 1 1 1 1
是H;和E 是H。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;和E 是H。
[0128] 在式(II)一个实施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R171 1
或C(O)NH2。在式(II)另一个实施方案中,Y 是H。在式(II)另一个实施方案中,Y 是CN。
1 1
在式(II)另一个实施方案中,Y 是F,Cl,Br或I。在式(II)另一个实施方案中,Y 是CF3。
1 17 1 17
在式(II)另一个实施方案中,Y 是SR 。在式(II)另一个实施方案中,Y 是OR 。在式
1 1 17 17
(II)另一个实施方案中,Y 是NO2。在式(II)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 如本
1 17 17
文所定义。在式(II)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 是烷基。在式(II)另一个
1 17 17 1 2 2
实施方案中,Y 是R ;其中R 是炔基。在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是
1 1 1 1 1 17 17
H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(II)的另
1 2 2 1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(II)的
1 2 2 1 1 1 1 1 17 17
另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是SO2R ;其中R
1 1 1 1 1
是被三个F取代的烷基。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是
1 17 17 1 1
H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B
1 1 1 1 1 1 1
是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(II)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;
1 1 1 17 17
D 是H;E 是H;和Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。
[0129] 在式(II)的一个实施方案中,Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯。在式(II)1 1
的另一个实施方案中,Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。在式(II)的另一个实
1 2 2 1 1 1 1
施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯。
1 2 2 1 1 1 1
在式(II)的另一个实施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。
[0130] 在式(II)的一个实施方案中,R1是R4或R5。在式(II)的一个实施方案中,R1是4 1 5 1 4 4
R。在式(II)的一个实施方案中,R 是R。在式(II)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是
1 4 4
环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基。在式(II)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷
1 4 4
基或杂环烷基。在式(II)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基。在式(II)的一个
1 4 4
实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基。
[0131] 在式(II)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是环烷基;其中R4是未取代的或如本1 4 4
文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基
1 4 4
环是如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其
57 57 1 4 4
中环烷基环是被R 或N(R )2取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环
57 57 60
烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;和R 是R 。在式(II)的
1 4 4 57
另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R
57 60 60 1 4 4
取代的;R 是R ;和R 是杂环烷基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷
57 57 60 60
基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷基;其
1 4 4
中杂环烷基环是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环
57 1 4 4
烷基环是被N(R )2取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中
57
环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;.在式(II)的另一个实施方案中,
1 4 4 57 57
R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;R
61 61 62 1 4
是R ;和R 是未取代的或被R 取代的烷基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和
4 57 57 61 61
R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;和R 是未
62 62 65 65 1
取代的或被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环烷基。在式(II)的另一个实施方案中,R
4 4 57 57 61
是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;
61 62 62 65 65
和R 是未取代的或被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环丙基。
[0132] 在式(II)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是杂环烷基;其中R4是未取代的或如1 4 4
本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基;其中杂
1 4 4
环烷基环是如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环
57 1 4 4
烷基;其中杂环烷基环是被R 取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂
57
环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基(piperizinyl);和其中杂环烷基环是被R 取
57 60 61 1 4 4
代的;和R 是R 或R 。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂
57 57 60 61 60
环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R 或R ;R
61 1 4 4
是杂环烷基;和R 是烷基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中
57 57 60 60
杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R ;R 是
1 4 4
杂环烷基;其中杂环烷基是四氢吡喃基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂
57 57
环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R
61 61 1 4 4
是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;
57 57
其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被C(O)OR 取代的;R 是
61 61
R ;R 是烷基;且烷基是甲基。
[0133] 在式(II)的一个实施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或取代的烷基。在式(II)1 5 5 7 7
的一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是未取代的或被R,OR,OH,CN或F取代的。在
1 5 5 7 7 7 7
式(II)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是被R,OR,NHR 或N(R)2取代的。
[0134] 在式(II)的一个实施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文所定义7 8
的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代
7 9
的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在
7 10
式(II)的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(II)
7 11
的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0135] 在式(II)的一个实施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0136] 在式(II)的一个实施方案中,R9是杂芳基,其是未取代的或如本文所定义的取代9
的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。
9
在式(II)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的。
[0137] 在式(II)的一个实施方案中,R10是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其是未10
取代的或如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基,其是未
10
取代的或如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中;R 是四氢呋喃基;四氢吡喃基;吗啉基;二噁烷基;氧杂环丁烷基;哌啶基;或吡咯烷基;其是未取代的或如本文
10
所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是四氢吡喃基;其是未取代的或如本
10
文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是吗啉基;其是未取代的或如本文
10
所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或如本文
10
所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或如本文
10
所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中;R 是环己基;环丙基;环丁基;或二环[2.2.1]庚基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,
10 10A 10A 10
R 是杂环烷基,其是与R 稠合的;和R 是杂芳烃。在式(II)的另一个实施方案中,R
是5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基。
[0138] 在式(II)的一个实施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文所11
定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是烷基。在式(II)的另一个实施方案
11
中,R 是甲基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,
11 11
R 是烷基;其是如本文所定义的取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是
12 12 11 12
被R ,OR 或CF3取代的。在式(II)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被OR 取代的,
12 16 16 11
R 是R ;和R 是烷基。在式(II)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被CF3取代的。
11 12 12 14 14
在式(II)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被R 取代的;R 是R ;和R 是杂芳基。
[0139] 在式(II)的一个实施方案中,n是0;
1 2
A 是N或C(A);
2
A 是H,F,Br,I或Cl;
1 1 1 1 1
B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Br,I或Cl;
1
D 是H,F,Br,I或Cl;
1
E 是H;和
1 17 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R ,OR ,SR ,SO2R 或C(O)NH2;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,杂芳烃,或杂环烯;和
2 1 1
A,D 和E 独立地选自H;
1 4 5
R 是R 或R ;
4
R 是环烷基或杂环烷基;
5
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
7 7 7 7
R,OR,NHR,N(R)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8
R 是苯基;
9
R 是杂芳基;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基或杂环烷基;每个是未稠合的或与R 稠合的,R 是杂芳烃;
11 12 12
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自R ,OR 或CF3取代的;
12 14 16
R 是R 或R ;
14
R 是杂芳基;
16
R 是烷基;
17 21
R 是R ;
21
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
22
R ,F,Cl,Br或I;
22 25
R 是R ;
25
R 是杂环烷基;
2 30
Z 是R ;
1A 2A
Z 和Z 两个都不存在;
1 37
L 是R ;
30
R 是亚杂环烷基;
37 37A
R 是R ;
37A
R 是亚烷基;
3 38 40
Z 是R 或R ;
38
R 是苯基;
40
R 是环烷基,环烯基或杂环烯基;
1 1 4 8 10 10A 25 30 38 40
其中由Y 和B 一起,R,R,R ,R ,R ,R ,R 和R 代表的环状部分独立地是未取
代,进一步未取代的,被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进
57A 57 57 57 57 57 57 57 57
一步取代的:R ,R ,OR ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,C(O)N(R )2,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)
57 57
R ,NHS(O)2R ,C(O)OH,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 60 61
R 是R ,R 或R ;
58
R 是苯基;
60
R 是环烷基或杂环烷基;
61 62 62
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,OR ,
62
N(R )2,C(O)OH,OH,CN,F,Cl,Br或I;
62 65 66
R 是R 或R ;
65
R 是环烷基或杂环烷基;
66 67
R 是未取代的或被OR 取代的烷基;
67
R 是烷基;
57A 58 60
其中由R 、R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立地选
68
自下列的取代基取代的;R ,(O),F,Cl,Br或I;
68 71 72
R 是R 或R ;
71
R 是杂环烷基;和
72
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个F取代的。
[0140] 又另一个实施方案涉及具有式(II)的化合物,其是:4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基 ]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基] 甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四 氢-2H-吡喃-4-基甲氧 基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[3-( 氨 基 羰 基)-4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基] 甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
5-({[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二 甲基环 己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0141] 4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢 -2H-吡 喃-4-基 )甲 氧 基 ]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基) 氨基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯 基)-4,4-二甲基 环己-1-烯-1-基]甲基 }哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉 -2-基 ) 甲 基 ] 氨 基}-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶 -3-基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷-3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基 )环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5-二 甲 基 环 己 -1,3-二 烯 -1-基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
6
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[3- 羟基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶 -4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4- 二甲 基环 己-1-烯-1-基] 甲基}-3-甲 基 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-( 甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4,4-二 氟 -1-羟 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶-3- 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯 -4-{[ 反 式-4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基 ]甲 氧 基 }苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基} 苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基]甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲基酯;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 氟 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯
苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环
丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2-基 )甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟 基环己基)甲 氧基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二( 氟 甲 基 )环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基-4- 甲 基 环 己 基 )甲 氧 基 ]苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰
基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5- 甲 氧 基 -5-甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1-烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]
磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(2-氧 代 -1-氧 杂-3-氮 杂 螺[4.5]癸 -8-基) 甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲 氧基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[4,4-二(羟甲基)环己基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5R,8R)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5s,8s)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)
磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯基}哌
嗪-1-基)甲基]环己-3-烯-1-甲酸;
N-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0142] 在另一个方面,本发明提供化合物式(III)和其治疗可接受的盐和代谢物,
1 1 1 1 1 100 26
其中A,B,D,E 和Y 如本文对于式(I)所描述;R 如对R 上的取代基所描述;n是
101 30 102 40
0,1,2或3;R 如对R 上的取代基所描述;p是0,1,2,3,4,5或6;R 如对R 上的取代
103 58
基所描述;q是0,1,2,3,4,5或6;R 如对R 上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。
[0143] 在式(III)的一个实施方案中,n,p,r和q每个是0。
[0144] 在式(III)的一个实施方案中,A1是N。在式(III)的另一个实施方案中,A1是2 1 2 2
C(A)。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H,F,Cl,Br或I。在式(III)的
1 2 2
另一个实施方案中,A 是C(A);和A 是H。
[0145] 在式(III)一个实施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式1 2 2 1 1
(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是NHR。在式(III)的另一个实施
1 2 2 1 1 1 2 2
方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是OR。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A
1 1 2 2 1 1
是H;和B 是Cl。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是R。在式
1 1 1 1
(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;
1 1 1 1
和B 是OR。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是Cl。在式(III)的另一个
1 1 1
实施方案中,A 是N;和B 是R。
[0146] 在式(III)的一个实施方案中,D1是H或Cl。在式(III)的另一个实施方案中,1 2 2 1 1 1 1 2
A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;和D 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);
2 1 1 1 1 2 2 1
A 是H;B 是NHR ;和D 是Cl。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是
1 1 1 2 2 1 1
OR ;和D 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;和D 是H。
1 2 2 1 1 1
在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;和D 是H。在式(III)的另
1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;和D 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;
1 1 1 1 1 1 1
B 是NHR ;和D 是Cl。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;和D 是H。在
1 1 1
式(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;和D 是H。在式(III)的另一个实施方案
1 1 1 1
中,A 是N;B 是R ;和D 是H。
[0147] 在式(III)的一个实施方案中,E1是H。在式(III)的另一个实施方案中,A1是2 2 1 1 1 1 1 2
C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);
2 1 1 1 1 1 2 2
A 是H;B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是
1 1 1 1 1 2 2 1
H;B 是OR ;D 是H;和E 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是
1 1 1 2 2 1 1 1
Cl;D 是H;和E 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是
1 1 1 1 1 1
H;和E 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在
1 1 1 1 1
式(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(III)的另一
1 1 1 1 1 1
个实施方案中,A 是N;B 是OR ;D 是H;和E 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是
1 1 1 1 1 1 1
N;B 是Cl;D 是H;和E 是H。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;
1
和E 是H。
[0148] 在式(III)一个实施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R171 1
或C(O)NH2。在式(III)另一个实施方案中,Y 是H。在式(III)另一个实施方案中,Y 是
1
CN。在式(III)另一个实施方案中,Y 是F,Cl,Br或I。在式(III)另一个实施方案中,
1 1 17 1
Y 是CF3。在式(III)另一个实施方案中,Y 是SR 。在式(III)另一个实施方案中,Y 是
17 1 1 17
OR 。在式(III)另一个实施方案中,Y 是NO2。在式(III)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;
17 1 17 17
其中R 如本文所定义。在式(III)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 是烷基。在式
1 17 17 1
(III)另一个实施方案中,Y 是R ;其中R 是炔基。在式(III)的另一个实施方案中,A
2 2 1 1 1 1 1 17 17
是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。
1 2 2 1 1 1 1 1
在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是
1 2 2 1 1 1 1 1
NO2。在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y
17 17 1 1
是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。在式(III)的另一个实施方案中,A 是N;B 是
1 1 1 1 17 17
NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(III)的另一个实
1 1 1 1 1 1
施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(III)的另一个实施方案
1 1 1 1 1 1 17 17
中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。
[0149] 在式(III)的一个实施方案中,Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯。在式(III)1 1
的另一个实施方案中,Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。在式(III)的另一个实
1 2 2 1 1 1 1
施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯。
1 2 2 1 1 1 1
在式(III)的另一个实施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。
[0150] 在式(III)的一个实施方案中,R1是R4或R5。在式(III)的一个实施方案中,R14 1 5 1 4
是R。在式(III)的一个实施方案中,R 是R。在式(III)的一个实施方案中,R 是R ;和
4 1 4 4
R 是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基。在式(III)的一个实施方案中,R 是R ;和R
1 4 4
是环烷基或杂环烷基。在式(III)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基。在式(III)
1 4 4
的一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基。
[0151] 在式(III)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是环烷基;其中R4是未取代的或如1 4 4
本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷
1 4 4
基环是如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;
57 57 1 4 4
其中环烷基环是被R 或N(R )2取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是
57 57 60
环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;和R 是R 。在式(III)
1 4 4
的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被
57 57 60 60 1 4 4
R 取代的;R 是R ;和R 是杂环烷基。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环
57 57 60 60
烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷基;
1 4 4
其中杂环烷基环是吗啉基。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中
57 1 4 4
环烷基环是被N(R )2取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;
57
其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;.在式(III)的另一个实施方
1 4 4 57
案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代
57 61 61 62 1
的;R 是R ;和R 是未取代的或被R 取代的烷基。在式(III)的另一个实施方案中,R
4 4 57 57 61
是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;
61 62 62 65 65
和R 是未取代的或被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环烷基。在式(III)的另一个实
1 4 4 57
施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代
57 61 61 62 62 65 65
的;R 是R ;和R 是被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环丙基。
[0152] 在式(III)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是杂环烷基;其中R4是未取代的或如1 4 4
本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基;其中杂
1 4 4
环烷基环是如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环
57 1 4 4
烷基;其中杂环烷基环是被R 取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是
57
杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基(piperizinyl);和其中杂环烷基环是被R
57 60 61 1 4 4
取代的;和R 是R 或R 。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中
57 57 60 61
杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R 或R ;
60 61 1 4 4
R 是杂环烷基;和R 是烷基。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;
57 57 60 60
其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R ;R
1 4 4
是杂环烷基;其中杂环烷基是四氢吡喃基。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是
57
杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;
57 61 61 1 4 4
R 是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环
57
烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被C(O)OR 取代的;
57 61 61
R 是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。
[0153] 在式(III)的一个实施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或取代的烷基。在式1 5 5 7 7
(III)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是未取代的或被R,OR,OH,CN或F取代
1 5 5 7 7 7 7
的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是被R,OR,NHR 或N(R)2取代的。
[0154] 在式(III)的一个实施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文所定7 8
义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取
7 9
代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
7 10
在式(III)的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式
7 11
(III)的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0155] 在式(III)的一个实施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0156] 在式(III)的一个实施方案中,R9是杂芳基,其是未取代的或如本文所定义的取代9
的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的或如本文所定义的取代
9
的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的。
[0157] 在式(III)的一个实施方案中;R10是环烷基;环烯基;杂环烷基或杂环烯基;其是10
未取代的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基;其
10
是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中;R 是四氢呋喃基;四氢吡喃基;吗啉基;二噁烷基;氧杂环丁烷基;哌啶基;或吡咯烷基;其是未取代的或
10
如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是四氢吡喃基;其是未取代
10
的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是吗啉基;其是未取代
10
的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代
10
的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代
10
的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中;R 是环己基;环丙基;环丁基;或二环[2.2.1]庚基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实
10 10A 10A
施方案中,R 是杂环烷基,其是与R 稠合的;和R 是杂芳烃。在式(III)的另一个实施
10
方案中,R 是5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基。
[0158] 在式(III)的一个实施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文所11
定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是烷基。在式(III)的另一个实施方
11
案中,R 是甲基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案
11 11
中,R 是烷基;其是如本文所定义的取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是烷基;
12 12 11 12
其是被R ,OR 或CF3取代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被OR 取
12 16 16 11
代的,R 是R ;和R 是烷基。在式(III)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被CF3取
11 12 12 14 14
代的。在式(III)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被R 取代的;R 是R ;和R 是杂芳基。
[0159] 在式(III)的一个实施方案中,n,p,r和q每个是0。
[0160] A1是N或C(A2);2
A 是H, F,Br,I或Cl;
1 1 1 1 1
B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Br,I或Cl;
1
D 是H, F,Br,I或Cl;
1
E 是H;和
1 17 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R ,OR ,SR ,SO2R 或C(O)NH2;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,杂芳烃,或杂环烯;和
2 1 1
A,D 和E 独立地选自H;
1 4 5
R 是R 或R ;
4
R 是环烷基或杂环烷基;
5
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
7 7 7 7
R,OR,NHR,N(R)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8
R 是苯基;
9
R 是杂芳基;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基或杂环烷基;每个是未稠合的或与R 稠合的,R 是杂芳烃;
11 12 12
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个的独立地选自R ,OR 或CF3取代的;
12 14 16
R 是R 或R ;
14
R 是杂芳基;
16
R 是烷基;
17 21
R 是R ;
21
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
22
R ,F,Cl,Br或I;
22 25
R 是R ;
25
R 是杂环烷基;
1 1 4 8 10 10A 25
其中由Y 和B 一起,R,R,R ,R 和R 代表的环状部分,独立地是未取代,进一步未
取代的,被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:
57A 57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
R ,R ,OR ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,C(O)N(R )2,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NHS(O)2R ,C(O)OH,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 60 61
R 是R ,R 或R ;
58
R 是苯基;
60
R 是环烷基或杂环烷基;
61 62 62
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,OR ,
62
N(R )2,C(O)OH,OH,CN,F,Cl,Br或I;
62 65 66
R 是R 或R ;
65
R 是环烷基或杂环烷基;
66 67
R 是未取代的或被OR 取代的烷基;
67
R 是烷基;
57A 58 60
其中由R 、R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立地选
68
自下列的取代基取代的;R ,(O),F,Cl,Br或I;
68 71 72
R 是R 或R ;
71
R 是杂环烷基;和
72
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个F取代的。
[0161] 又另一个实施方案涉及具有式(III)的化合物,其是:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基} 磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[3-( 氨 基 羰 基)-4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
5-({[4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基 ] 苯 基 } 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基 环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3- 氯-5- 氟 -4-[(四 氢 -2H-吡 喃 -4-基 甲 基) 氨 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺
酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢 -2H-吡 喃-4-基 )甲 氧 基 ]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基)氨 基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺;
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺;
顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯 基)-4,4-二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基 }哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉-2- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶 -3-基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷-3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3- 硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基 )环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1-烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
6
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[3-羟 基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯 -4-{[1-(甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3- 氯-4-{[ 反 式-4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基 ]甲 氧 基 }苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基} 苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(2S)-4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基]甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基 )-4,4-二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基 }哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲基酯;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环
丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基)甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟 基环己基)甲 氧基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基 -4-甲 基 环 己 基 )甲 氧 基 ]苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰
基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)吗啉-4-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯;
反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]
磺酰基}苯甲酰胺;
N-({5-氯 -6-[(2-氧 代 -1-氧 杂-3-氮 杂 螺 [4.5]癸 -8-基) 甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲氧 基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(4-{[4,4-二(羟甲基)环己基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5R,8R)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[(5s,8s)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
N-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0162] 在另一个方面,本发明提供式(IV)的化合物:1 1 1 1 1 100
和其治疗可接受的盐和代谢物,其中A,B,D,E 和Y 如本文对于式(I)所描述;R
26 101 30
如对R 上的取代基所描述;n是0,1,2或3;R 如对R 上的取代基所描述;p是0,1,2,3,
104 38 103 58
4,5或6;R 如对R 上的取代基所描述;s是0,1,2,3,4,5或6;R 如对R 上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。
[0163] 在式(IV)的一个实施方案中,n,p,r和s每个是0。
[0164] 在式(IV)的一个实施方案中,A1是N。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是C(A2)。1 2 2
在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H,F,Cl,Br或I。在式(IV)的另一个实
1 2 2
施方案中,A 是C(A);和A 是H。
[0165] 在式(IV)一个实施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(IV)1 2 2 1 1
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是NHR。在式(IV)的另一个实施方案中,
1 2 2 1 1 1 2 2
A 是C(A);A 是H;和B 是OR。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和
1 1 2 2 1 1
B 是Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是R。在式(IV)的另
1 1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是NHR。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是OR。
1 1 1
在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是
1 1
N;和B 是R。
[0166] 在式(IV)的一个实施方案中,D1是H或Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是2 2 1 1 1 1 2 2
C(A);A 是H;B 是NHR ;和D 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;
1 1 1 1 2 2 1 1 1
B 是NHR ;和D 是Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;和D
1 2 2 1 1
是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;和D 是H。在式(IV)
1 2 2 1 1 1
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;和D 是H。在式(IV)的另一个实施方
1 1 1 1 1 1 1
案中,A 是N;B 是NHR ;和D 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;和
1 1 1 1 1
D 是Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;和D 是H。在式(IV)的另一
1 1 1 1 1
个实施方案中,A 是N;B 是Cl;和D 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是
1 1
R ;和D 是H。
[0167] 在式(IV)的一个实施方案中,E1是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是C(A2);2 1 1 1 1 1 2 2
A 是H;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;
1 1 1 1 1 2 2 1
B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是
1 1 1 1 2 2 1 1
OR ;D 是H;和E 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;D 是
1 1 2 2 1 1 1 1
H;和E 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是H;和E 是
1 1 1 1 1
H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(IV)的另
1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,
1 1 1 1 1 1 1 1
A 是N;B 是OR ;D 是H;和E 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;D
1 1 1 1 1 1
是H;和E 是H。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;和E 是H。
[0168] 在式(IV)一个实施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R171 1
或C(O)NH2。在式(IV)另一个实施方案中,Y 是H。在式(IV)另一个实施方案中,Y 是CN。
1 1
在式(IV)另一个实施方案中,Y 是F,Cl,Br或I。在式(IV)另一个实施方案中,Y 是CF3。
1 17 1 17
在式(IV)另一个实施方案中,Y 是SR 。在式(IV)另一个实施方案中,Y 是OR 。在式
1 1 17 17
(IV)另一个实施方案中,Y 是NO2。在式(IV)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 如本
1 17 17
文所定义。在式(IV)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 是烷基。在式(IV)另一个
1 17 17 1 2 2
实施方案中,Y 是R ;其中R 是炔基。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是
1 1 1 1 1 17 17
H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(IV)的另
1 2 2 1 1 1 1 1
一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(IV)的
1 2 2 1 1 1 1 1 17 17
另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是SO2R ;其中R
1 1 1 1 1
是被三个F取代的烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是
1 17 17 1 1
H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B
1 1 1 1 1 1 1
是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(IV)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;
1 1 1 17 17
D 是H;E 是H;和Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。
[0169] 在式(IV)的一个实施方案中,Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯。在式(IV)1 1
的另一个实施方案中,Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。在式(IV)的另一个实
1 2 2 1 1 1 1
施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯。
1 2 2 1 1 1 1
在式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。
[0170] 在式(IV)的一个实施方案中,R1是R4或R5。在式(IV)的一个实施方案中,R1是4 1 5 1 4 4
R。在式(IV)的一个实施方案中,R 是R。在式(IV)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是
1 4 4
环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基。在式(IV)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷
1 4 4
基或杂环烷基。在式(IV)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基。在式(IV)的一个
1 4 4
实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基。
[0171] 在式(IV)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是环烷基;其中R4是未取代的或如本1 4 4
文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基
1 4 4
环是如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其
57 57 1 4 4
中环烷基环是被R 或N(R )2取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环
57 57 60
烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;和R 是R 。在式(IV)的
1 4 4 57
另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R
57 60 60 1 4 4
取代的;R 是R ;和R 是杂环烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷
57 57 60 60
基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷基;其
1 4 4
中杂环烷基环是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环
57 1 4 4
烷基环是被N(R )2取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中
57
环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;在式(IV)的另一个实施方案中,
1 4 4 57 57
R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;R
61 61 62 1 4
是R ;和R 是未取代的或被R 取代的烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和
4 57 57 61 61
R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;和R 是未
62 62 65 65 1
取代的或被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
4 4 57 57 61
是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;
61 62 62 65 65
和R 是被R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环丙基。
[0172] 在式(IV)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是杂环烷基;其中R4是未取代的或如1 4 4
本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基;其中杂
1 4 4
环烷基环是如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环
57 1 4 4
烷基;其中杂环烷基环是被R 取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基(piperdinyl)或哌嗪基(piperizinyl);和其中杂环烷
57 57 60 61 1 4 4
基环是被R 取代的;和R 是R 或R 。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂
57 57
环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R
60 61 60 61 1 4 4
是R 或R ;R 是杂环烷基;和R 是烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是
57
杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;
57 60 60
R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基是四氢吡喃基。在式(IV)的另一个实施方案中,
1 4 4
R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是
57 57 61 61 1
被R 取代的;R 是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是
4 4
R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被C(O)
57 57 61 61
OR 取代的;R 是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。
[0173] 在式(IV)的一个实施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或取代的烷基。在式(IV)1 5 5 7 7
的一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是未取代的或被R,OR,OH,CN或F取代的。在
1 5 5 7 7 7 7
式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是被R,OR,NHR 或N(R)2取代的。
[0174] 在式(IV)的一个实施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文所定义7 8
的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代
7 9
的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在
7 10
式(IV)的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(IV)
7 11
的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0175] 在式(IV)的一个实施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0176] 在式(IV)的一个实施方案中,R9是杂芳基,其是未取代的或如本文所定义的取代9
的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。
9
在式(IV)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的。
[0177] 在式(IV)的一个实施方案中;R10是环烷基;环烯基;杂环烷基或杂环烯基;其是10
未取代的或如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基;其是
10
未取代的或如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中;R 是四氢呋喃基,四氢吡喃基,吗啉基,二噁烷基,氧杂环丁烷基,哌啶基或吡咯烷基;其是未取代的或如本文所
10
定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是四氢吡喃基;其是未取代的或如本文
10
所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是吗啉基;其是未取代的或如本文所
10
定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或如本文所定
10
义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或如本文所定义
10
的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中;R 是环己基,环丙基,环丁基或二环[2.2.1]庚
10
基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是杂环烷
10A 10A 10
基,其是与R 稠合的;和R 是杂芳烃。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基。
[0178] 在式(IV)的一个实施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文所11
定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是烷基。在式(IV)的另一个实施方案
11
中,R 是甲基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,
11 11
R 是烷基;其是如本文所定义的取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是
12 12 11 12
被R ,OR 或CF3取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被OR 取代的,
12 16 16 11
R 是R ;和R 是烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被CF3取代的。
11 12 12 14 14
在式(IV)的另一个实施方案中,R 是烷基,其是被R 取代的,R 是R 和R 是杂芳基。
[0179] 在式(IV)的一个实施方案中,n,p,r和s每个是0。
[0180] A1是N或C(A2);2
A 是H,F,Br,I或Cl;
1 1 1 1 1
B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Br,I或Cl;
1
D 是H,F,Br,I或Cl;
1
E 是H;和
1 17 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R ,OR ,SR ,SO2R 或C(O)NH2;或
1 1
Y 和B,与它们相连接的原子一起,是苯,杂芳烃,或杂环烯;和
2 1 1
A,D 和E 独立地选自H;
1 4 5
R 是R 或R ;
4
R 是环烷基或杂环烷基;
5
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
7 7 7 7
R,OR,NHR,N(R)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8
R 是苯基;
9
R 是杂芳基;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基或杂环烷基;每个是未稠合的或与R 稠合的,R 是杂芳烃;
11 12 12
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自R ,OR 或CF3取代的;
12 14 16
R 是R 或R ;
14
R 是杂芳基;
16
R 是烷基;
17 21
R 是R ;
21
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
22
R ,F,Cl,Br或I;
22 25
R 是R ;
25
R 是杂环烷基;
1 1 4 8 10 10A 25
其中由Y 和B 一起,R,R,R ,R 和R 代表的环状部分,独立地是未取代,进一步未
取代的,被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代的:
57A 57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
R ,R ,OR ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,C(O)N(R )2,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NHS(O)2R ,C(O)OH,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 60 61
R 是R ,R 或R ;
58
R 是苯基;
60
R 是环烷基或杂环烷基;
61 62 62
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,OR ,
62
N(R )2,C(O)OH,OH,CN,F,Cl,Br或I;
62 65 66
R 是R 或R ;
65
R 是环烷基或杂环烷基;
66 67
R 是未取代的或被OR 取代的烷基;
67
R 是烷基;
57A 58 60
其中由R 、R 和R 代表的环状部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立地选
68
自下列的取代基取代的;R ,(O),F,Cl,Br或I;
68 71 72
R 是R 或R ;
71
R 是杂环烷基;和
72
R 是烷基,其是未取代的或被一或两个F取代的。
[0181] 另一个实施方案涉及具有式(IV)的化合物,其是:4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰
胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0182] 在另一个方面,本发明提供式(V)的化合物:和其治疗可接受的盐和代谢物,
1 1 1 1 1 100 26
其中A,B,D,E 和Y 如本文对于式(I)所描述;R 如对R 上的取代基所描述;n是
101 30 105 40
0,1,2或3;R 如对R 上的取代基所描述;p是0,1,2,3,4,5或6;R 如对R 上的取代
103 58
基所描述;t是0,1,2,3或4;R 如对R 上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。
[0183] 在式(V)的一个实施方案中,n,p,r和t每个是0。
[0184] 在式(V)的一个实施方案中,A1是N。在式(V)的另一个实施方案中,A1是C(A2)。1 2 2
在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H,F,Cl,Br或I。在式(V)的另一个实施
1 2 2
方案中,A 是C(A);和A 是H。
[0185] 在式(V)一个实施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(V)1 2 2 1 1 1
的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是NHR。在式(V)的另一个实施方案中,A
2 2 1 1 1 2 2 1
是C(A);A 是H;和B 是OR。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是
1 2 2 1 1
Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;和B 是R。在式(V)的另一个实施
1 1 1 1 1 1
方案中,A 是N;B 是NHR。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是OR。在式(V)
1 1 1 1
的另一个实施方案中,A 是N;和B 是Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;和B 是
1
R。
[0186] 在式(V)的一个实施方案中,D1是H或Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A1是2 2 1 1 1 1 2 2 1
C(A);A 是H;B 是NHR ;和D 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B
1 1 1 2 2 1 1 1
是NHR ;和D 是Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;和D 是
1 2 2 1 1
H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;和D 是H。在式(V)的另
1 2 2 1 1 1
一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;和D 是H。在式(V)的另一个实施方案中,
1 1 1 1 1 1 1 1
A 是N;B 是NHR ;和D 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;和D 是
1 1 1 1
Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;和D 是H。在式(V)的另一个实施
1 1 1 1 1 1 1
方案中,A 是N;B 是Cl;和D 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;和D是H。
[0187] 在式(V)的一个实施方案中,E1是H。在式(V)的另一个实施方案中,A1是C(A2);2 1 1 1 1 1 2 2
A 是H;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;
1 1 1 1 1 2 2 1 1
B 是NHR ;E 是H;和D 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;
1 1 1 2 2 1 1
D 是H;和E 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;D 是H;和
1 1 2 2 1 1 1 1
E 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是H;和E 是H。在
1 1 1 1 1
式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;和E 是H。在式(V)的另一个实
1 1 1 1 1 1
施方案中,A 是N;B 是NHR ;E 是H;和D 是Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;
1 1 1 1 1 1 1 1
B 是OR ;D 是H;和E 是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;D 是H;和E
1 1 1 1 1
是H。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;和E 是H。
[0188] 在式(V)一个实施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R171 1
或C(O)NH2。在式(V)另一个实施方案中,Y 是H。在式(V)另一个实施方案中,Y 是CN。
1 1
在式(V)另一个实施方案中,Y 是F,Cl,Br或I。在式(V)另一个实施方案中,Y 是CF3。
1 17 1 17
在式(V)另一个实施方案中,Y 是SR 。在式(V)另一个实施方案中,Y 是OR 。在式(V)
1 1 17 17
另一个实施方案中,Y 是NO2。在式(V)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 如本文所
1 17 17
定义。在式(V)另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其中R 是烷基。在式(V)另一个实施方
1 17 17 1 2 2 1
案中,Y 是R ;其中R 是炔基。在式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是
1 1 1 1 17 17
NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(V)的另一个实施
1 2 2 1 1 1 1 1
方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(V)的另一个实
1 2 2 1 1 1 1 1 17 17
施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是SO2R ;其中R 是被三个
1 1 1 1 1 1
F取代的烷基。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;和Y 是
17 17 1 1 1 1
NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D
1 1 1 1 1 1 1
是H;E 是H;和Y 是NO2。在式(V)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是
1 17 17
H;和Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。
[0189] 在式(V)的一个实施方案中,Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯。在式(V)的1 1
另一个实施方案中,Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。在式(V)的另一个实施方
1 2 2 1 1 1 1
案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯。在
1 2 2 1 1 1 1
式(V)的另一个实施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;且Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。
[0190] 在式(V)的一个实施方案中,R1是R4或R5。在式(V)的一个实施方案中,R1是R4。1 5 1 4 4
在式(V)的一个实施方案中,R 是R。在式(V)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷
1 4 4
基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基。在式(V)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基或
1 4 4
杂环烷基。在式(V)的一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基。在式(V)的一个实施方
1 4 4
案中,R 是R ;和R 是杂环烷基。
[0191] 在式(V)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是环烷基;其中R4是未取代的或如本1 4 4
文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环
1 4 4
是如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环
57 57 1 4 4
烷基环是被R 或N(R )2取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;
57 57 60
其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;和R 是R 。在式(V)的另一个
1 4 4 57
实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代
57 60 60 1 4 4
的;R 是R ;和R 是杂环烷基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其
57 57 60 60
中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环
1 4 4
烷基环是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环是
57 1 4 4
被N(R )2取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;其中环烷基环
57 1 4
是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和
4 57 57 61 61
R 是环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被N(R )2取代的;R 是R ;和R
62 1 4 4
是未取代的或被R 取代的烷基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是环烷基;
57 57 61 61
其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;和R 是未取代的或被
62 62 65 65 1 4 4
R 取代的烷基;R 是R ;和R 是环烷基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是
57 57 61 61 62
环烷基;其中环烷基环是环己基;和其中环己基环是被R 取代的;R 是R ;和R 是被R
62 65 65
取代的烷基;R 是R ;和R 是环丙基。
[0192] 在式(V)的一个实施方案中,R1是R4;和R4是杂环烷基;其中R4是未取代的或如1 4 4
本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷基;其中杂环
1 4 4
烷基环是如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环烷
57 1 4 4
基;其中杂环烷基环是被R 取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是杂环
57 57 60
烷基;其中杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;和其中杂环烷基环是被R 取代的;和R 是R
61 1 4 4
或R 。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基
57 57 60 61 60 61
或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R 或R ;R 是杂环烷基;和R
1 4 4
是烷基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基
57 57 60 60
或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷
1 4 4
基是四氢吡喃基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基环
57 57 61 61
是哌啶基或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被R 取代的;R 是R ;R 是烷基;且烷基
1 4 4
是甲基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基环是哌啶基
57 57 61 61
或哌嗪基;和其中哌啶基或哌嗪基环是被C(O)OR 取代的;R 是R ;R 是烷基;且烷基是甲基。
[0193] 在式(V)的一个实施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或取代的烷基。在式(V)的1 5 5 7 7
一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是未取代的或被R,OR,OH,CN或F取代的。在
1 5 5 7 7 7 7
式(V)的另一个实施方案中,R 是R ;和R 是烷基,其是被R,OR,NHR 或N(R)2取代的。
[0194] 在式(V)的一个实施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文所定义7 8
的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代
7 9
的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是R,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式
7 10
(V)的另一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(V)的另
7 11
一个实施方案中,R 是R ,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0195] 在式(V)的一个实施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文所定义的取代的。
[0196] 在式(V)的一个实施方案中,R9是杂芳基,其是未取代的或如本文所定义的取代9
的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。
9
在式(V)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的。
[0197] 在式(V)的一个实施方案中;R10是环烷基;环烯基;杂环烷基或杂环烯基;其是未10
取代的或如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基;其是未
10
取代的或如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中;R 是四氢呋喃基,四氢吡喃基,吗啉基,二噁烷基,氧杂环丁烷基,哌啶基或吡咯烷基;其是未取代的或如本文所定义
10
的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是四氢吡喃基;其是未取代的或如本文所定
10
义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是吗啉基;其是未取代的或如本文所定义
10
的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或如本文所定义的
10
取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或如本文所定义的取
10
代的。在式(V)的另一个实施方案中;R 是环己基,环丙基,环丁基或二环[2.2.1]庚基;
10
其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基,
10A 10A 10
其是与R 稠合的;和R 是杂芳烃。在式(V)的另一个实施方案中,R 是5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-a]吡啶基。
[0198] 在式(V)的一个实施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文所定11
义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是烷基。在式(V)的另一个实施方案中,
11 11
R 是甲基;其是未取代的或如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是
11 12
烷基;其是如本文所定义的取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被R ,
12 11 12 12
OR 或CF3取代的。在式(V)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被OR 取代的,R 是
16 16 11
R ;和R 是烷基。在式(V)的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被CF3取代的。在式(V)
11 12 12 14 14
的另一个实施方案中,R 是烷基;其是被R 取代的;R 是R ;和R 是杂芳基。
[0199] 在式(V)的一个实施方案中,n,p,r和t每个是0。
[0200] A1是N或C(A2);2
A 是H,F,Br,I或Cl;
1 1 1 1 1
B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Br,I或Cl;
1
D 是H,F,Br,I或Cl;
1
E 是H;和
1 17 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R ,OR ,SR ,SO2R 或C(O)NH2;或
1 1
Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯,杂芳烃或杂环烯;和
2 1 1
A、D 和E 独立地选自H;
1 4 5
R 是R 或R ;
4
R 是环烷基或杂环烷基;
5
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
7 7 7 7
R,OR,NHR,N(R)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8
R 是苯基;
9
R 是杂芳基;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基或杂环烷基;每个是未稠合的或与R 稠合,R 是杂芳烃;
11 12 12
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,OR
或CF3;
12 14 16
R 是R 或R ;
14
R 是杂芳基;
16
R 是烷基;
17 21
R 是R ;
21
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
22
R ,F,Cl,Br或I;
22 25
R 是R ;
25
R 是杂环烷基;
1 1 4 8 10 10A 25
其中Y 和B 一起、R、R、R 、R 和R 所代表的环部分独立地是未取代的、进一步未取
57A
代的、被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代:R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
R ,OR ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,C(O)N(R )2,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NHS(O)2R ,C(O)OH,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 60 61
R 是R ,R 或R ;
58
R 是苯基;
60
R 是环烷基或杂环烷基;
61 62
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,
62 62
OR ,N(R )2,C(O)OH,OH,CN,F,Cl,Br或I;
6 65 66
R 是R 或R ;
65
R 是环烷基或杂环烷基;
3 67
R5是未取代的或被OR 取代的烷基;
67
R 是烷基;
57A 58 60
其中R 、R 和R 所代表的环部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下
68
列的取代基取代:R ,(O),F,Cl,Br或I;
68 71 72
R 是R 或R ;
71
R 是杂环烷基;和
72
R 是未取代的或被一或两个F取代的烷基。
[0201] 另一个实施方案涉及式(V)的化合物,其是4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基 ]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四 氢-2H-吡喃-4-基甲 氧基)吡啶-3-基]磺 酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基] 甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃 -3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3- 基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡 喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0202] 在另一个方面,本发明提供了式(VI)的化合物和其治疗可接受的盐和代谢物,
1 1 1 1 1 100 26
其中A、B、D、E 和Y 如本文对式(I)所描述;R 如对R 上的取代基所描述;n是0、
101 30 102 40
1、2或3;R 如对R 上的取代基所描述;p是0、1、2、3、4、5或6;R 如对R 上的取代基
103 58
所描述;q是0、1、2、3、4、5或6;R 如对R 上的取代基所描述;r是0、1、2、3或4。
[0203] 在式(VI)的一个实施方案中,n、p、r和q各自是0。
[0204] 在式(VI)的一个实施方案中,A1是N。在式(VI)的另一个实施方案中,A1是C(A2)。1 2 2
在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H、F、Cl、Br或I。在式(VI)的另一个实
1 2 2
施方案中,A 是C(A);A 是H。
[0205] 在式(VI)的一个实施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式1 2 2 1 1
(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR。在式(VI)的另一个实施方案
1 2 2 1 1 1 2 2 1
中,A 是C(A);A 是H;B 是OR。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B
1 2 2 1 1
是Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R。在式(VI)的另一个
1 1 1 1 1 1
实施方案中,A 是N;B 是NHR。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR。在式
1 1 1 1
(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是
1
R。
[0206] 在式(VI)的一个实施方案中,D1是H或Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A12 2 1 1 1 1 2 2
是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;
1 1 1 1 2 2 1 1 1
B 是NHR ;D 是Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;D 是H。
1 2 2 1 1
在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;D 是H。在式(VI)的另一个
1 2 2 1 1 1 1
实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;
1 1 1 1 1 1 1
B 是NHR ;D 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是Cl。在式(VI)
1 1 1 1 1
的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;D 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;
1 1 1 1 1 1
B 是Cl;D 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H。
[0207] 在式(VI)的一个实施方案中,E1是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A1是C(A2);2 1 1 1 1 1 2 2 1
A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B
1 1 1 1 2 2 1 1 1
是NHR ;E 是H;D 是Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是OR ;D
1 1 2 2 1 1 1
是H;E 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是Cl;D 是H;E 是H。
1 2 2 1 1 1 1
在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是R ;D 是H;E 是H。在式(VI)的
1 1 1 1 1 1
另一个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1 1 1 1 1 1 1 1
是N;B 是NHR ;E 是H;D 是Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是OR ;D 是
1 1 1 1 1
H;E 是H。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是N;B 是Cl;D 是H;E 是H。在式(VI)的
1 1 1 1 1
另一个实施方案中,A 是N;B 是R ;D 是H;E 是H。
[0208] 在式(VI)的一个实施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,17 1
SO2R 或C(O)NH2。在式(VI)的另一个实施方案中,Y 是H。在式(VI)的另一个实施方案
1 1
中,Y 是CN。在式(VI)的另一个实施方案中,Y 是F,Cl,Br或I。在式(VI)的另一个实
1 1 17
施方案中,Y 是CF3。在式(VI)的另一个实施方案中,Y 是SR 。在式(VI)的另一个实施
1 17 1
方案中,Y 是OR 。在式(VI)的另一个实施方案中,Y 是NO2。在式(VI)的另一个实施方
1 17 17 1 17
案中,Y 是SO2R ;其中R 如本文所定义。在式(VI)的另一个实施方案中,Y 是SO2R ;其
17 1 17 17
中R 是烷基。在式(VI)的另一个实施方案中,Y 是R ;其中R 是炔基。在式(VI)的另
1 2 2 1 1 1 1 1 17 17
一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E 是H;Y 是NO2或SO2R ;其中R
1 2 2 1 1 1 1
是烷基或炔基。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E
1 1 2 2 1 1 1 1
是H;Y 是NO2。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是C(A);A 是H;B 是NHR ;D 是H;E
1 17 17 1
是H;Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。在式(VI)的另一个实施方案中,A 是
1 1 1 1 1 17 17
N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;Y 是NO2或SO2R ;其中R 是烷基或炔基。在式(VI)的另一
1 1 1 1 1 1
个实施方案中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;Y 是NO2。在式(VI)的另一个实施方案
1 1 1 1 1 1 17 17
中,A 是N;B 是NHR ;D 是H;E 是H;Y 是SO2R ;其中R 是被三个F取代的烷基。
[0209] 在式(IV)的一个实施方案中,Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯。在式(IV)1 1
的另一个实施方案中,Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。在式(IV)的另一个实
1 2 2 1 1 1 1
施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯。在
1 2 2 1 1 1 1
式(IV)的另一个实施方案中,A 是C(A);A、E 和D 独立地选自H;Y 和B 与它们相连接的原子一起是杂芳烃。
[0210] 在式(VI)的一个实施方案中,R1是R4或R5。在式(VI)的一个实施方案中,R1是4 1 5 1 4 4
R。在式(VI)的一个实施方案中,R 是R。在式(VI)的一个实施方案中,R 是R ;R 是环
1 4 4
烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基。在式(VI)的一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基或
1 4 4
杂环烷基。在式(VI)的一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基。在式(VI)的一个实施方
1 4 4
案中,R 是R ;R 是杂环烷基。
[0211] 在式(VI)的一个实施方案中,R1是R4;R4是环烷基;其中R4是未取代的或按照本1 4 4
文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环
1 4 4
按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环
57 57 1 4 4
烷基环被R 或N(R )2取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中
57 57 60
该环烷基环是环己基;其中环己基环被R 取代;R 是R 。在式(VI)的另一个实施方案
1 4 4 57 57 60
中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环是环己基;其中环己基环被R 取代;R 是R ;
60 1 4 4
R 是杂环烷基。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环是
57 57 60 60
环己基;其中环己基环被R 取代;R 是R ;R 是杂环烷基;其中该杂环烷基环是吗啉基。
1 4 4 57
在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环被N(R )2取代。在
1 4 4
式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环是环己基;其中环己基
57 1 4 4
环被N(R )2取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环
57 57 61 61 62
是环己基;其中环己基环被N(R )2取代;R 是R ;R 是未取代的或被R 取代的烷基。在
1 4 4
式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环是环己基;其中环己基
57 57 61 61 62 62 65 65
环被R 取代;R 是R ;R 是未取代的或被R 取代的烷基;R 是R ;R 是环烷基。在式
1 4 4
(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是环烷基;其中该环烷基环是环己基;其中环己基环
57 57 61 61 62 62 65 65
被R 取代;R 是R ;R 是被R 取代的烷基;R 是R ;R 是环丙基。
[0212] 在式(VI)的一个实施方案中,R1是R4;R4是杂环烷基;其中R4是未取代的或按照1 4 4
本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中该杂环
1 4 4
烷基环按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;
57 1 4 4
其中该杂环烷基环被R 取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其
57 57 60 61
中该杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;其中该杂环烷基环被R 取代;R 是R 或R 。在式
1 4 4
(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中该杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;
57 57 60 61 60 61
其中哌啶基或哌嗪基环被R 取代;R 是R 或R ;R 是杂环烷基;R 是烷基。在式(VI)
1 4 4
的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中该杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;其中
57 57 60 60
哌啶基或哌嗪基环被R 取代;R 是R ;R 是杂环烷基;其中杂环烷基是四氢吡喃基。在
1 4 4
式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中该杂环烷基环是哌啶基或哌嗪
57 57 61 61
基;其中哌啶基或哌嗪基环被R 取代;R 是R ;R 是烷基;该烷基是甲基。在式(VI)的
1 4 4
另一个实施方案中,R 是R ;R 是杂环烷基;其中该杂环烷基环是哌啶基或哌嗪基;其中哌
57 57 61 61
啶基或哌嗪基环被C(O)OR 取代;R 是R ;R 是烷基;该烷基是甲基。
[0213] 在式(VI)的一个实施方案中,R1是R5;R5是未取代的或取代的烷基。在式(VI)1 5 5 7 7
的一个实施方案中,R 是R ;R 是未取代的或被R、OR、OH、CN或F取代的烷基。在式(VI)
1 5 5 7 7 7 7
的另一个实施方案中,R 是R ;R 是被R、OR、NHR 或N(R)2取代的烷基。
[0214] 在式(VI)的一个实施方案中,R7是R8、R9、R10或R11;其是未取代的或按照本文所7 8
定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;其是未取代的或按照本文所定义被
7 9
取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;其是未取代的或按照本文所定义被取代。
7 10
在式(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;其是未取代的或按照本文所定义被取代。在式
7 11
(VI)的另一个实施方案中,R 是R ;其是未取代的或按照本文所定义被取代。
[0215] 在式(VI)的一个实施方案中,R8是苯基;其是未取代的或按照本文所定义被取代。
[0216] 在式(VI)的一个实施方案中,R9是杂芳基;其是未取代的或按照本文所定义被取9
代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的或按照本文所定义被取代。
9
在式(VI)的另一个实施方案中,R 是呋喃基;其是未取代的。
[0217] 在式(VI)的一个实施方案中,R10是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;其是未10
取代的或按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是杂环烷基;其是未
10
取代的或按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是四氢呋喃基,四氢吡喃基,吗啉基,二噁烷基,氧杂环丁烷基,哌啶基或吡咯烷基;其是未取代的或按照本文所
10
定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是四氢吡喃基;其是未取代的或按照本文
10
所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是吗啉基;其是未取代的或按照本文所
10
定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或按照本文所定
10
义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是环烷基;其是未取代的或按照本文所定义
10
被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是环己基,环丙基,环丁基或二环[2.2.1]庚
10
基;其是未取代的或按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是杂环烷
10A 10A 10
基;其与R 稠合;R 是杂芳烃。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-a]吡啶基。
[0218] 在式(VI)的一个实施方案中,R11是烷基,烯基或炔基;其是未取代的或按照本文11
所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是烷基。在式(VI)的另一个实施方案
11
中,R 是甲基;其是未取代的或按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,
11 11
R 是烷基;其按照本文所定义被取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是烷基;其被
12 12 11 12 12 16
R 、OR 或CF3取代。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是烷基;其被OR 取代;R 是R ;
16 11
R 是烷基。在式(VI)的另一个实施方案中,R 是烷基;其被CF3取代。在式(VI)的另一
11 12 12 14 14
个实施方案中,R 是烷基;其被R 取代;R 是R ;R 是杂芳基。
[0219] 在式(VI)的一个实施方案中,n、p、r和q各自是0;
1 2
A 是N或C(A);
2
A 是H,F,Br,I或Cl;
1 1 1 1 1
B 是R,OR,NHR,NHC(O)R,F,Br,I或Cl;
1
D 是H,F,Br,I或Cl;
1
E 是H;和
1 17 17 17 17
Y 是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R ,OR ,SR ,SO2R 或C(O)NH2;或
1 1
Y 和B 与它们相连接的原子一起是苯,杂芳烃或杂环烯;和
2 1 1
A、D 和E 独立地选自H;
1 4 5
R 是R 或R ;
4
R 是环烷基或杂环烷基;
5
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
7 7 7 7
R,OR,NHR,N(R)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;
7 8 9 10 11
R 是R,R,R 或R ;
8
R 是苯基;
9
R 是杂芳基;
10 10A 10A
R 是环烷基,环烯基或杂环烷基;每个是未稠合的或与R 稠合,R 是杂芳烃;
11 12 12
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,OR
或CF3;
12 14 16
R 是R 或R ;
14
R 是杂芳基;
16
R 是烷基;
17 21
R 是R ;
21
R 是烷基或炔基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:
22
R ,F,Cl,Br或I;
22 25
R 是R ;
25
R 是杂环烷基;
1 1 4 8 10 10A 25
其中Y 和B 一起、R、R、R 、R 和R 所代表的环部分独立地是未取代的、进一步未取
57A
代的、被一或两个或三个或四个或五个独立选自下列的取代基取代的或进一步取代:R ,
57 57 57 57 57 57 57 57 57 57
R ,OR ,SO2R ,C(O)R ,CO(O)R ,C(O)N(R )2,NH2,NHR ,N(R )2,NHC(O)R ,NHS(O)2R ,C(O)OH,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;
57A
R 是螺烷基或螺杂烷基;
57 58 60 61
R 是R ,R 或R ;
58
R 是苯基;
60
R 是环烷基或杂环烷基;
61 62
R 是烷基,每个是未取代的或被一或两个或三个独立选自下列的取代基取代:R ,
62 62
OR ,N(R )2,C(O)OH,OH,CN,F,Cl,Br或I;
62 65 66
R 是R 或R ;
65
R 是环烷基或杂环烷基;
66 67
R 是未取代的或被OR 取代的烷基;
67
R 是烷基;
57A 58 60
其中R 、R 和R 所代表的环部分是未取代的或被一或两个或三个或四个独立选自下
68
列的取代基取代:R ,(O),F,Cl,Br或I;
68 71 72
R 是R 或R ;
71
R 是杂环烷基;和
72
R 是未取代的或被一或两个F取代的烷基。
[0220] 又另一个实施方案涉及式(VI)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐和代谢物。
[0221] 药物组合物、联合治疗、治疗方法和给药另一个实施方案包括药物组合物,其包括具有式(I)的化合物和赋形剂。
[0222] 又另一个实施方案包括治疗哺乳动物的癌症的方法,该方法包括:给予治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。
[0223] 又另一个实施方案包括治疗哺乳动物的自身免疫性疾病的方法,该方法包括:给予治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。
[0224] 又另一个实施方案涉及治疗疾病的组合物,在该疾病中,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
[0225] 又另一个实施方案涉及治疗患者疾病的方法,在该疾病中,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述方法包括:给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
[0226] 又另一个实施方案涉及治疗下列癌症的组合物:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
[0227] 又另一个实施方案涉及治疗患者下列癌症的方法:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括:给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
[0228] 又另一个实施方案涉及治疗疾病的组合物,在该疾病中,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
[0229] 又另一个实施方案涉及治疗患者疾病的方法,在该疾病中,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述方法包括:给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
[0230] 又另一个实施方案涉及治疗下列癌症的组合物:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,慢性淋巴细胞性白血病,骨髓瘤,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
[0231] 又另一个实施方案涉及治疗患者下列癌症的方法:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,慢性淋巴细胞性白血病,骨髓瘤,前列腺癌,小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括:给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
[0232] 具有式(I)的化合物的代谢产物(通过体外或体内代谢过程产生)也可以用于治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白相关的疾病。
[0233] 可以体外或体内代谢形成具有式(I)的化合物的某些前体化合物也可以用于治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白的表达相关的疾病。
[0234] 式(I)的化合物可以以酸加成盐加成盐或两性离子形态存在。可以在化合物的分离期间或纯化之后制备化合物的盐。化合物的酸加成盐是由化合物与酸的反应获得的那些盐。例如,本发明包括化合物的乙酸盐,己二酸盐,海藻酸盐,碳酸氢盐,柠檬酸盐,天冬氨酸盐,苯甲酸盐,苯磺酸盐,硫酸氢盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,二葡糖酸盐,甲酸盐,富酸盐,甘油磷酸盐,谷氨酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,乳糖酸盐,乳酸盐,马来酸盐,均三甲苯磺酸盐,甲磺酸盐,萘磺酸盐,烟酸盐,草酸盐,双羟萘酸盐,果胶酯酸盐,过硫酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,三氯乙酸盐,三氟乙酸盐,对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。化合物的碱加成盐是由化合物与阳离子(例如锂,钠,和镁)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的反应所获得的那些盐。
[0235] 具有式(I)的化合物可以通过例如经颊、眼部、口服、渗透、胃肠外(肌肉内,腹膜内,胸骨内,静脉内,皮下)、直肠、局部、透皮或阴道给药。
[0236] 具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者、治疗的病症和其严重程度、含有该化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗的持续时间、化合物效能、其廓清率和是否与另一个药物共同给予。制备组合物所使用的具有式(I)的本发明化合物的数量是大约0.03至大约200 mg/kg体重,其中该组合物每天以单剂量或分开剂量形式给予患者。单剂量组合物含有这些数量或其约量的组合。
[0237] 具有式(I)的化合物可以与赋形剂一起给予或不使用赋形剂。赋形剂包括,例如,包封物质或添加剂,例如吸收促进剂,抗氧化剂粘合剂,缓冲剂,涂布剂,着色剂,稀释剂,崩解剂,乳化剂,膨胀剂,填料,调味剂保湿剂润滑剂,香料,防腐剂,发射剂,防粘剂,杀菌剂甜味剂,增溶剂,湿润剂和其混合物。
[0238] 制备口服给药的包含式(I)化合物的组合物(固体剂型)的赋形剂包括,例如,琼脂,海藻酸,氢氧化,苯甲醇,苯甲酸苄酯,1,3-丁二醇,卡波姆,蓖麻油纤维素,醋酸纤维素,可可脂,玉米淀粉,玉米油,子油,交聚维,甘油二酯,乙醇,乙基纤维素,月桂酸乙酯,油酸乙酯,脂肪酸酯,明胶,胚芽油,葡萄糖,丙三醇,花生油,羟基丙基甲基纤维素,异丙醇,等渗盐,乳糖,氢氧化镁,硬脂酸镁,麦芽,甘露糖醇,甘油一酯,橄榄油,花生油,磷酸钾盐,马铃薯淀粉,聚维酮,丙二醇,林格溶液,红花油,芝麻油,羧甲基纤维素钠,磷酸钠盐,月桂基硫酸钠,山梨糖醇钠,大豆油,硬脂酸,硬脂基富马酸盐,蔗糖表面活性剂,滑石粉,黄芪胶,四氢糠醇,甘油三酯,水,和其混合物。制备液体剂型的眼部或口服给药的包含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括,例如,1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉子油,乙醇,脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,胚芽油,花生油,丙三醇,异丙醇,橄榄油,聚乙二醇,丙二醇,芝麻油,水,和其混合物。制备渗透给药的包含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括,例如,氯氟烃,乙醇,水和其混合物。制备胃肠外给药的包含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括,例如,1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉子油,葡萄糖,胚芽油,花生油,脂质体,油酸,橄榄油,花生油,林格溶液,红花油,芝麻油,大豆油,U.S.P.或等渗氯化钠溶液,水,和其混合物。制备直肠或阴道给药的包含具有式(I)的本发明化合物的组合物的赋形剂包括,例如,可可脂,聚乙二醇,石蜡,和其混合物。
[0239] 当与下列一起使用时,预期具有式(I)的化合物是有效的:烷基化剂,血管生成抑制剂,抗体,代谢拮抗剂,抗有丝分裂剂,抗增殖剂,抗病毒剂,极光激酶抑制剂,其它细胞程序死亡启动子(例如,Bcl-xL,Bcl-w和Bfl-1)抑制剂,死亡受体途径的活化剂,Bcr-Abl激酶抑制剂,BiTE(双特异性T细胞Engager)抗体,抗体药物共轭物,生物反应调节剂,依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂,细胞周期抑制剂,环加氧酶-2抑制剂,DVDs,白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂,生长因子抑制剂,热休克蛋白(HSP)-90抑制剂,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,激素治疗,免疫,细胞程序死亡蛋白的抑制剂的抑制剂(IAP),嵌入式抗生素,激酶抑制剂,驱动蛋白抑制剂,Jak2抑制剂,雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶向,小RNA,丝裂原-激活的胞外信号调节激酶抑制剂,多价结合蛋白,非甾体抗炎症药物(NSAID),聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂,铂化疗药物,polo样激酶(Plk)抑制剂,磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂,蛋白体抑制剂,嘌呤类似物,嘧啶类似物,受体酪氨酸激酶抑制剂,类视黄醇/黑杨(Deltoids)植物生物碱,小抑制性核醣核酸(siRNA's),拓扑异构酶抑制剂,泛素连接酶抑制剂,等等和一或多种这些药剂的组合药物
[0240] BiTE抗体是引导T细胞攻击癌细胞、同时使两个细胞结合的双-特异性抗体。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的例子包括:阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201),blinatumomab(Micromet MT103)等等。不受理论限制,T细胞引起靶向癌细胞的细胞程序死亡的一个机理是通过溶细胞的颗粒组分(包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面,已经显示Bcl-2可以通过穿孔素和粒酶B来减弱细胞程序死亡的诱导。这些数据说明,当靶向癌细胞时,抑制Bcl-2可以增加由T细胞引起的细胞毒素效果(V.R. Sutton,D.L. Vaux 和J.A. Trapani,J. of Immunology 1997,158(12),5783)。
[0241] SiRNAs是具有内源RNA碱基或化学上调节的核苷酸的分子。该修饰不能消除细胞活性,但可以提高稳定性和/或提高细胞效能。化学修饰的例子包括硫代磷酯基团,
2'-脱氧核苷酸,包含2'-OCH3-的核糖核苷酸,2'-F-核糖核苷酸,2’-甲氧基乙基核糖核苷酸,其组合物等等。siRNA可以具有变化长度(例如,10-200 bps)和结构(例如,发夹形,单/双链,凸形,凹形/缺口,不重合),并且在细胞中被加工,提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每个链(钝端)上或非对称端(突出端)具有相同数目的核苷酸。1-2
个核苷酸的突出端可以存在于有义链和/或反义链上,以及存在于所得到链的5'-和/或
3'-端。例如,已经证明,靶向Mcl-1的siRNAs可以在许多肿瘤细胞系中提高ABT-263(即,N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯
甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲
基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即,N-(4-(4-((4’-氯(1,1’-联苯)-2-基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨
基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等人,Cancer Research 2008,68(9),3421和其中的参考文献)。
[0242] 多价结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。可以设计多价结合蛋白,使其具有三个或更多个抗原结合位点,并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变量区域(DVD)结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVDs可以是单特异性的(即,能够结合一个抗原)或多特异性的(即,能够结合两个或多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变域和轻链可变域,每个抗原结合位点具有总共6个涉及抗原结合的CDRs。
[0243] 烷基化剂包括:六甲蜜胺,AMD-473,AP-5280,apaziquone,苯达莫司汀,®
brostallicin,白消安,卡波醌,卡莫司汀(BCNU),苯丁酸氮芥,CLORETAZINE(拉莫司汀(laromustine),VNP 40101M),环磷酰胺,去氯羟嗪,雌莫司汀,福莫司汀,葡膦酰胺,异环磷酰胺,KW-2170,环己亚硝脲(CCNU),马磷酰胺(mafosfamide),苯丙氨酸氮芥,二溴甘露醇,二溴卫矛醇,嘧啶亚硝脲,氮芥N-氧化物,雷莫司汀(Ranimustine),替莫唑胺,硫替派,®
TREANDA(苯达莫司汀),曲奥舒凡(treosulfan),rofosfamide等等。
[0244] 血管生成抑制剂包括:内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂,基质金属蛋白
酶-2(MMP-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂,血小板生长因子受体(PDGFR)抑制剂,凝血栓蛋白类似物,血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
[0245] 代谢拮抗剂包括:ALIMTA®(培美曲唑(Pemetrexed)二钠,LY231514,MTA),5-阿® ®扎胞苷,XELODA(卡培他滨),卡莫氟,LEUSTAT(克拉屈滨),氯法拉滨(clofarabine),阿糖胞苷,阿糖胞苷十八烷基磷酸钠,阿糖胞苷,地西他滨,去胺,去氧氟尿苷,依氟氨酸,EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺),依诺他滨,ethnylcytidine,氟® ®
达拉滨,单独或与亚叶酸组合的5-氟尿嘧啶,GEMZAR(吉西他滨),羟基脲,ALKERAN(苯丙氨酸氮芥),巯基嘌呤,6-巯基嘌呤核糖核苷,氨甲喋呤,霉酚酸,奈拉滨(nelarabine),诺拉曲特(nolatrexed),十八烷基磷酸钠,吡利曲索(pelitrexol),喷司他丁,雷替曲塞(raltitrexed),利巴韦林,triapine,三甲曲沙,S-1,噻唑呋啉,替加氟,TS-1,阿糖腺苷,UFT等等。
[0246] 抗病毒剂包括利托那韦,羟氯奎等等。
[0247] 极光激酶抑制剂包括:ABT-348,AZD-1152,MLN-8054,VX-680,极光A-特异性激酶抑制剂,极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等等。
[0248] Bcl-2蛋白抑制剂包括:AT-101((-)棉子酚),GENASENSE®(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸)),IPI-194,IPI-565,N-(4-(4-((4'-氯
(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯
基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737),N-(4-(4-((2-(4-氯苯
基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗
啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺
(ABT-263),GX-070(obatoclax)等等。
[0249] Bcr-Abl激酶抑制剂包括:DASATINIB®(BMS-354825),GLEEVEC®(伊马替尼)等等。
[0250] CDK抑制剂包括AZD-5438,BMI-1040,BMS-032,BMS-387,CVT-2584,夫拉平度(flavopyridol),GPC-286199,MCS-5A,PD0332991,PHA-690509,seliciclib(CYC-202,R-roscovitine),ZK-304709等等。
[0251] COX-2抑制 剂包 括:ABT-963,ARCOXIA®(默沙东 ),BEXTRA®(伐 地考昔 ),® ®BMS347070,CELEBREX(西乐葆),COX-189(罗美昔布(lumiracoxib)),CT-3,DERAMAXX(德拉昔布(deracoxib)),JTE-522,4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯
基-1H-吡咯),MK-663(默沙东),NS-398,帕瑞考营,RS-57067,SC-58125,SD-8381,®
SVT-2016,S-2474,T-614,VIOXX(罗非考昔)等等。
[0252] EGFR抑制 剂包 括:ABX-EGF,抗EGFR免 疫脂质 体,EGF-疫 苗,EMD-7200,® 3 ® ®ERBITUX(西妥昔单抗),HR,IgA抗体,IRESSA(吉非替尼),TARCEVA(埃洛替尼或
®
OSI-774),TP-38,EGFR融合蛋白,TYKERB(拉帕替尼(lapatinib))等等。
[0253] ErbB2受体抑制剂包括:CP-724-714,CI-1033(卡拉替尼(canertinib)),® ® ®
HERCEPTIN(曲妥珠单抗),TYKERB(拉帕替尼(lapatinib)),OMNITARG(2C4,帕妥珠
单 抗 (petuzumab)),TAK-165,GW-572016(ionafarnib),GW-282974,EKB-569,PI-166,dHER2(HER2疫苗),APC-8024(HER-2疫苗),抗HER/2neu双特异性抗体,B7.heR2IgG3,AS HER2三官能双特异性抗体,mAB AR-209,mAB 2B-1等等。
[0254] 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括:缩酚酸肽,LAQ-824,MS-275,trapoxin,辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA),TSA,丙戊酸等等。
[0255] HSP-90抑制剂的例子包括:17-AAG-nab,17-AAG,CNF-101,CNF-1010,CNF-2024,®17-DMAG,格尔 德霉 素,IPI-504,KOS-953,MYCOGRAB(HSP-90的 人重组 体抗体 ),NCS-683664,PU24FCl,PU-3,根赤壳菌素,SNX-2112,STA-9090 VER49009等等。
[0256] 细胞程序死亡蛋白的抑制剂包括:HGS1029,GDC-0145,GDC-0152,LCL-161,LBW-242等等。
[0257] 抗体药物共轭物包括:抗CD22-MC-MMAF,抗CD22-MC-MMAE,抗CD22-MCC-DM1,CR-011-vcMMAE,PSMA-ADC,MEDI-547,SGN-19Am SGN-35,SGN-75等等。
[0258] 死亡受体途径的活化剂包括但不局限于:TRAIL,靶向TRAIL或死亡受体(例如,DR4和DR5)的抗体或其它药剂,例如Apomab,conatumumab,ETR2-ST01,GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab)),HGS-1029,LBY-135,PRO-1762和曲妥珠单抗。
[0259] 驱动蛋白抑制剂包括:Eg5抑制剂,例如AZD4877,ARRY-520;CENPE抑制剂,例如GSK923295A等等。
[0260] JAK-2抑制剂包括:CEP-701(lesaurtinib),XL019和INCB018424等等。
[0261] MEK抑制剂包括:ARRY-142886,ARRY-438162 PD-325901,PD-98059等等。
[0262] mTOR抑制剂包括AP-23573,CCI-779,依维莫司,RAD-001,雷帕霉素,西罗莫司(temsirolimus),ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂,包括PI-103,PP242,PP30,Torin 1等等。
[0263] 非甾体抗炎症药物包括:AMIGESIC®(双水杨酯),DOLOBID®(二氟尼柳),® ® ® ®
MOTRIN(布洛芬),ORUDIS(酮洛芬),RELAFEN(萘丁美酮),FELDENE(吡罗昔康),布洛
® ® ® ®
芬乳膏剂,ALEVE(萘普生)和NAPROSYN(萘普生),VOLTAREN(双氯芬酸),INDOCIN(消
® ® ® ®
炎痛),CLINORIL(舒林酸),TOLECTIN(甲苯酰吡酸),LODINE(依托度酸),TORADOL(酮®
咯酸),DAYPRO(奥沙普秦)等等。
[0264] PDGFR抑制剂包括C-451,CP-673,CP-868596等等。
[0265] 铂化疗药物包括:顺铂,ELOXATIN®(奥沙利铂)依他铂,乐铂,奈达铂,®
PARAPLATIN(卡铂),沙铂(satraplatin),吡铂(picoplatin)等等。
[0266] Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。
[0267] 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括:渥曼青霉素,LY294002,XL-147,CAL-120,ONC-21,AEZS-127,ETP-45658,PX-866,GDC-0941,BGT226,BEZ235,XL765等等。
[0268] 凝血栓蛋白类似物包括ABT-510,ABT-567,ABT-898,TSP-1等等。
[0269] VEGFR抑制剂包括:AVASTIN®(贝伐单抗),ABT-869,AEE-788,ANGIOZYMETM抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)和Chiron(Emeryville,CA)),阿 西 替尼(axitinib)(AG-13736),AZD-2171,CP-547,632,IM-862,MACUGEN( 哌®加他尼(pegaptamib)),NEXAVAR(索拉非尼(sorafenib),BAY43-9006),帕唑帕尼
®
(pazopanib)(GW-786034),瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787,ZK-222584),SUTENT(舒尼替TM
尼(Sunitinib),SU-11248),VEGF trap,ZACTIMA (凡德他尼(vandetanib),ZD-6474),等等。
[0270] 抗生素包括:嵌入式抗肿瘤(intercalating)抗生素阿柔比星,放线菌素D,氨柔® ®比星,蒽环霉素(annamycin),多柔比星,BLENOXANE(博来霉素),柔红霉素,CAELYX 或® ®
MYOCET(脂质体多柔比星),依沙芦星,表阿霉素(epirbucin),glarbuicin,ZAVEDOS(伊达比星),丝裂霉素C,奈莫柔比星,新制癌菌素,硫酸培洛霉素,吡柔比星,蝴蝶霉素®
(rebeccamycin),净司他丁(stimalamer),链脲霉素,VALSTAR(戊柔比星(valrubicin)),新制癌菌素等等。
[0271] 拓扑异构酶抑制剂包括:阿柔比星,9-氨基喜树碱,氨萘非特,安吖啶,®
becatecarin,贝洛替康(belotecan),BN-80915,CAMPTOSAR(盐酸依立替康),喜树
®
碱,CARDIOXANE(右旋丙亚胺(dexrazoxine)),二氟替康(diflomotecan),伊朵堤卡林® ®
(edotecarin),ELLENCE 或PHARMORUBICIN(表柔比星),依托泊苷,依沙替康(exatecan),
10-羟基喜树碱,吉马替康,勒托替康,米托蒽醌,卢比替康(orathecin),吡柔比星
(pirarbucin),pixantrone,鲁比替康,索布佐生,SN-38,tafluposide,托泊替康等等。
[0272] 抗体包括:AVASTIN®(贝伐单抗),CD40-特异性抗体,chTNT-1/B,denosumab,® ®ERBITUX(西妥昔单抗),HUMAX-CD4(zanolimumab),IGF1R-特异性抗体,林妥珠单
® ® ®
抗,PANOREX(依决洛单抗),RENCAREX(WX G250),RITUXAN(美罗华),ticilimumab,
trastuzimab,CD20抗体I型和II型等等。
[0273] 激素治疗包括:ARIMIDEX®(阿那曲唑),AROMASIN®(依西美坦),阿佐昔芬® ®
(arzoxifene),CASODEX(比卡鲁胺),CETROTIDE(西曲瑞克),地盖瑞利(degarelix),® ® ®
地洛瑞林,DESOPAN(曲洛司坦),地塞米松,DROGENIL(氟他胺),EVISTA(雷诺昔酚),TM ® ® ®
AFEMA (法屈唑),FARESTON(枸橼酸托瑞米芬),FASLODEX(氟维司群),FEMARA(来
® ®
曲唑),福美坦,糖皮质激素,HECTOROL(度骨化醇(doxercalciferol)),RENAGEL(碳酸® ®
司维拉姆(sevelamer)),拉索昔芬,醋酸亮丙瑞林,MEGACE(甲地孕酮),MIFEPREX(美TM ® TM
服培酮),NILANDRON (尼鲁米特),NOLVADEX(枸橼酸它莫西芬),PLENAXIS (阿倍瑞
® ®
克(abarelix)),脱氢可的松,PROPECIA(非那雄胺),rilostane,SUPREFACT(布舍瑞
® ®
林),TRELSTAR(促黄体素释放激素(LHRH)),VANTAS(组氨瑞林(Histrelin)植入物),
® ®
VETORYL(曲洛司坦或modrastane),ZOLADEX(fosrelin,戈舍瑞林)等等。
[0274] 黑杨(Deltoids)和类视黄醇包括:西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089,CB1093),® ®lexacalcitrol(KH1060),芬维A胺(fenretinide),PANRETIN(aliretinoin),ATRAGEN(脂®
质体维甲酸),TARGRETIN(贝沙罗汀(bexarotene)),LGD-1550等等。
[0275] PARP抑制剂包括:ABT-888(veliparib),奥拉 帕尼(olaparib),KU-59436,AZD-2281,AG-014699,BSI-201,BGP-15,INO-1001,ONO-2231等等。
[0276] 植物生物碱包括但不局限于:长春花新碱,长春花碱,去乙酰长春酰胺,长春瑞宾等等。
[0277] 蛋白酶体抑制剂包括:VELCADE®(替佐米(bortezomib)),MG132,NPI-0052,PR-171等等。
[0278] 免疫的例子包括干扰素及其它免疫提高药剂。干扰素包括干扰素α,干扰®
素α-2a,干扰素α-2b,干扰素β,干扰素γ-1a,ACTIMMUNE(干扰素γ-1b)或干扰
®
素γ-n1,其组合物等等。其它药剂包括ALFAFERONE,(IFN-α),BAM-002(氧化型谷
® ®
胱甘肽),BEROMUN(他索纳明(tasonermin)),BEXXAR(托西莫单抗(tositumomab)),
®
CAMPATH(阿仑单抗(alemtuzumab)),CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4),去氯羟嗪,地
®
尼白介素(denileukin),依帕珠单抗,GRANOCYTE(来格司亭),蘑菇多糖,白细胞α干扰素,咪喹莫特,MDX-010(抗CTLA-4),黑素瘤疫苗,米妥莫单抗(mitumomab),莫拉司亭,TM ®
MYLOTARG (吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)),NEUPOGEN(非格司亭),
® 1 ®
OncoVAC-CL,OVAREX(oregovomab),pemtumomab(Y-muHMFG),PROVENGE(sipuleucel-T),®
sargaramostim,sizofilan,替西白介素(teceleukin),THERACYS(卡介苗),乌苯美司,®(
VIRULIZIN 免疫治疗剂,Lorus Pharmaceuticals),Z-100(Maruyama的特异物质(SSM)),®
WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO)),PROLEUKIN(阿地白介素),
® ® ®
ZADAXIN(胸腺法新(thymalfasin)),ZENAPAX(达(克)珠单抗),ZEVALIN(90Y-替伊莫
单抗(Ibritumomab tiuxetan))等等。
[0279] 生物反应调节剂是调节生物机体的防卫机制或生物反应(例如,组织细胞的存活、生长或分化)、从而使它们具有抗肿瘤活性的药剂,包括芝多糖K(krestin),蘑菇多糖,西佐喃,溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954),乌苯美司等等。
[0280] 嘧啶类似物包括:阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C),阿糖胞苷,去氧氟® ®
尿苷,FLUDARA(氟达拉滨),5-FU(5-氟尿嘧啶),氮尿苷,GEMZAR(吉西他滨),
® TM
TOMUDEX(ratitrexed),TROXATYL (三乙酰尿苷曲沙他滨(troxacitabine))等等。
[0281] 嘌呤类似物包括:LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯基嘌呤)。
[0282] 抗有丝分裂剂包括:巴他布林(batabulin),埃坡霉素D(KOS-862),N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺,伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550),®太平洋紫杉醇,TAXOTERE(多西他赛),PNU100940(109881),伊沙匹隆(patupilone),XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel)),长春氟宁,ZK-EPO(合成的埃坡霉素)等等。
[0283] 泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂,例如nutlins,NEDD8抑制剂,例如MLN4924等等。
[0284] 本发明的化合物还可以用作提高放疗效果的辐射增敏剂。放疗的例子包括:外束放疗,远距离治疗,近距疗法和密封、非密封源放疗等等。
[0285] 另外,式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合,例如ABRAXANETM(ABI-007),® ® ®
ABT-100(法尼基转移酶抑制剂),ADVEXIN(Ad5CMV-p53疫苗),ALTOCOR 或MEVACOR(洛
® ®
伐他汀),AMPLIGEN(poly I:poly C12U,合成的RNA),APTOSYN(依昔舒林(exisulind)),®
AREDIA(帕米膦酸),arglabin,L-冬酰胺酶,阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄
®
烷-1,4-二烯),AVAGE(维生素A酸(tazarotene)),AVE-8062(combreastatin衍生物)
BEC2(米妥莫单抗(mitumomab)),恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子),canvaxin(疫
® ® ® ®
苗),CEAVAC(癌疫苗),CELEUK(西莫白介素),CEPLENE(二盐酸组按),CERVARIX(人
® ® ®
乳头瘤病毒疫苗),CHOP(C: CYTOXAN(环磷酰胺);H:ADRIAMYCIN(羟基多柔比星);
® TM
O:长春花新碱(ONCOVIN);P:脱氢可的松),CYPAT (乙酸赛普龙),combrestatin A4P,DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和迁移区
TM
域)或TransMID-107R (白喉毒素),达卡巴嗪,放线菌素,5,6-二甲基 吨酮-4-乙
TM ®
酸(DMXAA),恩尿嘧啶,EVIZON (乳酸鲨胺(squalamine)),DIMERICINE T4N5脂质
体洗剂),discodermolide,DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan)),enzastaurin,
®
EPO906(epithilone B),GARDASIL(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18类型)重组体疫苗),® ® ®
GASTRIMMUNE,GENASENSE,GMK(神经节糖苷共轭物疫苗),GVAX(前列腺癌疫苗),卤夫酮(halofuginone),组氨瑞林(histerelin),羟基脲,依班膦酸,IGN-101,IL-13-PE38,IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox),IL-13-假单胞菌外毒素,干扰素-α,干扰TM TM
素-γ,JUNOVAN 或MEPACT (米伐木肽(mifamurtide)),洛那法尼(lonafarnib),5,10-亚® ®
甲基四氢叶酸,米特福辛(十六烷基磷酸胆碱),NEOVASTAT(AE-941),NEUTREXIN(三
® ® ®
甲曲沙葡糖酸盐),NIPENT(喷司他丁),ONCONASE(核糖核酸酶),ONCOPHAGE(黑
® TM ®
素瘤疫苗治疗),ONCOVAX(IL-2疫苗),ORATHECIN (鲁比替康),OSIDEM(基于抗体的
® TM
细胞药物),OVAREX MAb(鼠的单克隆抗体),太平洋紫杉醇,PANDIMEX (得自于人参
的糖苷配基皂草苷,包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)),
®
帕尼单抗(panitumumab),PANVAC-VF(调查研究的癌疫苗),培加帕酶,PEG干扰素A,
®
苯妥帝尔(phenoxodiol),普鲁苄肼,瑞马司他(rebimastat),REMOVAB(catumaxomab),® 13
REVLIMID( 来 那 度 胺 (lenalidomide)),RSR ( 乙 丙 昔 罗 (efaproxiral)),
® ®
SOMATULINE LA(兰瑞肽),SORIATANE(阿维A),星孢菌素(链霉菌属星状孢子),
® ®
talabostat(PT100),TARGRETIN(贝沙罗汀(bexarotene)),TAXOPREXIN(DHA-太平洋
® ®
紫杉醇),TELCYTA(canfosfamide,TLK286),temilifene,TEMODAR(替莫唑胺),替米利®
芬(tesmilifene),反应停,THERATOPE(STn-KLH),thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲
TM
基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐),TNFERADE (腺病毒载体:含有肿瘤坏® ®
死因子的基因的DNA载体-α),TRACLEER 或ZAVESCA(波生坦),维甲酸(Retin-A),汉防己® ®
碱,TRISENOX(三氧化二砷),VIRULIZIN,ukrain(得自于白屈菜植物的生物碱的衍生物),® TM
vitaxin(抗alphavbeta3抗体),XCYTRIN(莫特沙芬(motexafin)钆),XINLAY (阿曲生
TM ®
坦(atrasentan)),XYOTAX (聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)),YONDELIS(曲® ®
贝替定(trabectedin)),ZD-6126,ZINECARD(右雷佐生),ZOMETA (唑来膦酸),佐柔比星等等。
[0286] 数据使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验,测定式(I)化合物作为抗凋亡Bcl-2
蛋白的结合剂和抑制剂的应用性。Tb-抗GST抗体购买于Invitrogen(目录号PV4216)。
[0287] 探针合成使用从供应商获得的所有试剂,除非另作说明。肽合成试剂包括:二异丙基乙胺
(DIEA),二氯甲烷(DCM),N-甲基吡咯烷酮(NMP),2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶(从Applied Biosystems,
Inc.(ABI),Foster City,CA 或 American Bioanalytical,Natick,MA 获 得 )。 从ABI或Anaspec,San Jose,CA获 得预 加 载的 9-芴甲 氧 羰基(Fmoc) 氨基 酸 柱
(Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Cys(Trt)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Met-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmor-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,
Fmoc-Tyr(tBu)-OH)。从Novabiochem,San Diego,CA获得肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH。从Anaspec获得单-异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚
胺基酯(6-FAM-NHS)。从Oakwood Products,West Columbia,SC获得三氟乙酸(TFA)。
从Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI获得苯甲硫醚,苯酚,三异丙基硅烷(TIS),
3,6-二氧杂-1,8-辛双硫醇(DODT)和异丙醇。在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS上记录基质辅助的激光解吸电离质谱(MALDI-MS)。用正和负离子模式,在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.,San Jose,CA)上记录电喷雾质谱(ESI-MS)。
[0288] 固相肽合成(SPPS)的一般方法TM
使用250µmol规模的Fastmoc 偶合循环,在ABI 433A肽合成仪上用至多250µmol预
加载的王氏树脂/容器合成肽。将含有1 mmol标准Fmoc-氨基酸(除了荧光团的连接位
置之外)的预加载柱(1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放在柱中)和电导反馈检测器一起使用。
在标准偶合条件下,在柱中,使用1 mmol乙酸实现N端乙酰化。
[0289] 从赖氨酸上除去4-甲基三苯甲基(Mtt)用DCM洗涤来自合成仪中的树脂三次,并保持潮湿。用30分钟使150 mL 95:4:1二氯
甲烷:三异丙基硅烷:三氟乙酸流过树脂床。该混合物转变为深黄色,然后褪色为浅黄色。
用15分钟使100 mL DMF流过该床。然后将树脂用DMF洗涤三次,过滤。茚三酮试验证明了伯胺的强信号。
[0290] 用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)示踪的树脂用2当量6-FAM-NHS(在1% DIEA/DMF中)处理树脂,并在室温下搅拌或摇动过夜。当
结束时,将树脂排干,用DMF洗涤三次,用1×DCM和1×甲醇洗涤三次,干燥,提供橙色树脂,茚三酮试验显示其为负性。
[0291] 树脂结合的肽的断裂和脱保护的一般方法在由80% TFA、5%水、5%苯甲硫醚、5%苯酚、2.5% TIS和2.5% EDT组成的断裂混合物
(1 mL/0.1 g树脂)中,将树脂在室温下摇动3小时,使肽从树脂上断裂。过滤除去树脂,并用TFA冲洗两次。从滤液中蒸发出TFA,用醚(10 mL/0.1 g树脂)使产物沉淀,离心回收,用醚(10 mL/0.1 g树脂)洗涤两次,干燥,得到粗品肽。
[0292] 纯化肽的一般方法在Gilson制备HPLC系统上纯化粗品肽,该系统在包括两个25×100 mm部分的径向压
TM
缩柱(用100Å孔径的Delta-Pak C18 15μm颗粒填充,用下列梯度法之一进行洗脱)上
®
运行Unipoint 分析软件(Gilson,Inc.,Middleton,WI)。每次注射纯化一至两毫升粗品肽溶液(10 mg/ml,在90% DMSO/水中)。收集每次操作的含有产物的峰,并冷冻干燥。以
20 mL/min、用缓冲剂A:0.1% TFA-水和缓冲剂B:乙腈作为洗脱液运行所有制备操作。
[0293] HPLC分析的一般方法在Hewlett-Packard 1200串联系统(带有二极管-阵列检测器和Hewlett-Packard
1046A荧光检测器,运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard. Palo Alto,CA))上进行分析HPLC,在4.6×250 mm YMC柱(用具有120Å孔径的ODS-AQ 5μm颗
粒填充)上,在初始条件下预先平衡7分钟之后,用下列梯度法之一洗脱。洗脱液是缓冲剂A:0.1% TFA-水和缓冲剂B:乙腈。所有梯度的流速是1 mL/min。
[0294] F-Bak:肽探针乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQID NO: 2)INR-NH2使用一般的肽合成方法,将Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂延长,提供保护的树脂-结合的
肽(1.020 g)。除去Mtt基团,用6-FAM-NHS示踪,并按照上文描述的方法进行断裂和脱保护,提供粗品橙色固体(0.37 g)。通过RP-HPLC纯化该产物。利用分析RP-HPLC检验整
个主峰的级分,并将纯级分分离,冷冻干燥,该主锋提供标题化合物(0.0802 g)黄色固体;
+
MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)]。
[0295] 肽探针F-Bak :乙酰基-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2的另一种合成方法TM
在运行Fastmoc 偶合循环的Applied Biosystems 433A自动肽合成仪上,使用预载的
1 mmol氨基酸柱(除荧光素(6-FAM)-示踪的赖氨酸之外,将1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称重到该柱中),在0.25 mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上组装保
护的肽。通过将1 mmol乙酸放在柱中,并按照上文所描述方法进行偶合,引入N端乙酰基。
用95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)(用15分钟使其流过树脂)选择性除去4-甲基三苯甲基,而后用二甲基甲酰胺液流淬灭。在1% DIEA/DMF中,使单异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链反应,并利用茚三酮试验证明完成。从树脂上将肽断裂,通过用80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三异丙基硅烷:3,6-二氧杂-1,8-辛烷双硫醇(v/v/v/v/v/v)
处理,使侧链脱保护,并通过用二乙醚沉淀来回收粗品肽。用反相高效液相色谱纯化粗品肽,并用分析反相高效液相色谱和基质辅助的激光解吸质谱来证明它的纯度和同一性(m/+
z=2137.1((M+H)))。
[0296] 时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)试验起始于50μM(2×起始浓度;10% DMSO),将代表性的化合物在二甲亚砜(DMSO)中连续
稀释,并将10μL转移到384孔板中。然后,将10μL蛋白/探针/抗体混合物加入到每个孔中,最后浓度列于表1中。然后将样品在振荡器上混合1分钟,在室温下额外培养3小时。
对于每个试验,在每个试验板上包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体分别作为阴性和阳性对照。在Envision(Perkin Elmer)上测定荧光,使用340/35 nm激发滤片和520/525(F-Bak肽)和495/510 nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤片。离解常数(Ki)示于下面表2
中,并使用Wang's方程式测定(Wang Z.-X.,An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995,360:111-4)。
[0297] 表1. TR-FRET试验所使用的蛋白、探针和抗体蛋白 探针 蛋白(nM)探针(nM)抗体 抗体(nM)
GST-Bcl-2 F-Bak肽探针乙酰基(SEQIDNo:1GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)(SEQIDNo:2INR-酰胺) 1 100 Tb-抗-GST1
6-FAM=6-羧基荧光素;Tb=铽;GST=谷胱甘肽S-转移酶。
[0298] 然后,将样品在振荡器上混合1分钟,并在室温下另外培养3小时。对于每个试验,使探针/抗体和蛋白/探针/抗体包括在每个试验板上,分别作为阴性和阳性对照。使用340/35 nm激发滤片和520/525(F-Bak肽)和495/510 nm(Tb-示踪的抗组氨酸抗体)发射
滤片,在Envision(Perkin Elmer)上测定荧光。
[0299] 按照本发明化合物的抑制常数(Ki)示于下面表2中。如果化合物的Ki表示为“<”(小于)某一数值,则是指结合亲合性值(例如,Bcl-2的结合亲合性值)低于所使
用试验的检测限。使用Wang's方程式测定抑制常数(Wang Zx.,An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995,360:111-4)。
[0300] 表2. TR-FRET Bcl-2结合Ki(μM)实施例# Ki 实施例#Ki
1 0.000225 203 <0.000010
2 <0.000010 204 <0.000010
3 0.000013 205 <0.000010
4 <0.000010 206 0.000036
5 <0.000010 207 0.00003
6 0.000018 208 0.000104
7 0.00492 209 <0.000010
8 0.000153 210 0.000011
9 <0.000010 211 0.000058
10 <0.000010 212 0.0001330
11 0.000016 213 <0.000010
12 <0.000010 214 <0.000010
13 <0.000010 215 <0.000010
14 0.002798 216 <0.000010
15 <0.000010 217 <0.000010
16 0.000219 218 0.000013
17 0.00009 219 0.001192
18 0.000017 220 0.000988
19 0.000226 221 0.000049
20 0.000181 222 0.000938
21 0.000912 223 0.000053
22 0.000291 224 <0.000010
23 0.000083 225 0.000196
24 <0.000010 226 0.000139
25 <0.000010 227 <0.000010
26 0.000011 228 0.026761
27 0.000134 229 0.002109
28 <0.000010 230 0.000031
29 <0.000010 231 0.000770
30 <0.000010 232 0.001631
31 <0.000010 233 0.001654
32 <0.000010 234 0.000115
33 <0.000010 235 0.000023
34 0.00001 236 0.000033
35 <0.000010 237 0.000024
36 0.000017 238 <0.000010
37 <0.000010 239 0.000026
38 0.0003 240 <0.000010
39 0.000012 241 <0.000010
40 <0.000010 242 0.000057
41 <0.000010 243 0.000546
42 0.000439 244 0.000281
43 0.000012 245 0.000015
44 <0.000010 246 0.000144
45 <0.000010 247 0.000019
46 0.000935 248 0.000029
47 <0.000010 250 0.000412
48 <0.000010 251 0.000571
49 0.000074 252 <0.000010
50 0.000021 253 0.000052
51 <0.000010 254 <0.000010
52 0.000114 255 <0.000010
53 <0.000010 256 <0.000010
54 0.002071 257 0.000052
55 <0.000010 258 <0.000010
56 0.000037 259 <0.000010
57 0.000063 260 0.000016
58 <0.000010 261 0.000134
59 0.000203 262 <0.000010
60 <0.000010 263 0.000156
61 0.000091 264 0.000036
62 <0.000010 265 <0.000010
63 <0.000010 266 <0.000010
64 <0.000010 267 0.000035
65 <0.000010 268 <0.000010
66 <0.000010 269 0.000016
67 <0.000010 270 <0.000010
68 0.000012 271 0.000039
69 0.001157 272 0.000031
70 0.003964 273 0.000035
71 0.00001 274 0.000040
72 <0.000010 275 <0.000010
73 <0.000010 276 <0.000010
74 0.000029 277 <0.000010
75 <0.000010 278 0.000252
76 0.000196 279 0.000035
77 0.000213 280 0.000071
78 <0.000010 281 0.000145
79 <0.000010 282 <0.000010
80 <0.000010 283 <0.000010
81 <0.000010 284 0.000024
82 0.000328 285 <0.000010
83 0.000071 286 <0.000010
84 0.000123 287 0.000081
85 0.000391 288 0.000251
86 0.000498 289 0.000090
87 0.000618 290 <0.000010
88 0.000672 291 <0.000010
89 0.000073 292 0.000190
90 0.000013 293 0.000093
91 0.000487 294 0.000046
92 0.000128 295 <0.000010
93 0.003461 296 0.000512
94 0.000678 297 0.000174
95 0.000014 298 <0.000010
96 0.000014 299 0.000039
97 0.000017 300 0.001627
98 <0.000010 301 0.002065
99 0.000233 302 0.000332
100 <0.000010 303 0.000044
101 0.000021 304 Nd
102 0.000094 305 0.000033
103 <0.000010 306 0.002067
104 0.000016 307 0.000130
105 <0.000010 308 0.000141
106 0.000895 309 0.000023
107 0.000035 310 0.000165
108 <0.000010 311 <0.000010
109 0.000127 312 <0.000010
110 0.000557 313 0.001102
111 <0.000010 314 0.000042
112 <0.000010 315 0.000052
113 <0.000010 316 0.000601
114 <0.000010 317 <0.000010
115 <0.000010 318 <0.000010
116 <0.000010 319 <0.000010
117 <0.000010 320 <0.000010
118 <0.000010 321 <0.000010
119 <0.000010 322 <0.000010
120 <0.000010 323 0.000104
121 <0.000010 324 <0.000010
122 <0.000010 325 <0.000010
123 <0.000010 326 <0.000010
124 <0.000010 327 <0.000010
125 <0.000010 328 <0.000010
126 <0.000010 329 0.000030
127 <0.000010 330 <0.000010
128 <0.000010 331 0.001086
129 0.000002 332 0.000621
130 <0.000010 333 0.000511
131 <0.000010 334 0.000572
132 <0.000010 335 0.000150
133 <0.000010 336 0.000198
134 <0.000010 337 <0.000010
135 <0.000010 338 0.000013
136 <0.000010 339 0.000036
137 <0.000010 340 <0.000010
138 <0.000010 341 <0.000010
139 <0.000010 342 <0.000010
140 <0.000010 343 <0.000010
141 <0.000010 344 <0.000010
142 0.00013 345 <0.000010
143 <0.000010 346 0.000042
144 <0.000010 347 0.000013
145 <0.000010 348 0.000034
146 <0.000010 349 0.000023
147 <0.000010 350 <0.000010
148 <0.000010 351 <0.000010
149 <0.000010 352 0.000014
150 <0.000010 353 <0.000010
151 0.000017 354 0.000010
152 <0.000010 355 0.000014
153 <0.000010 356 0.000039
154 <0.000010 357 <0.000010
155 0.000059 358 <0.000010
156 <0.000010 359 <0.000010
157 <0.000010 360 <0.000010
158 <0.000010 361 <0.000010
159 <0.000010 362 0.000016
160 <0.000010 363 0.000017
161 <0.000010 364 <0.000010
162 <0.000010 365 <0.000010
163 <0.000010 366 0.000024
164 <0.000010 367 Nd
165 <0.000010 368 Nd
166 <0.000010 369 <0.000010
167 <0.000010 370 0.000285
168 <0.000010 371 <0.0000010
169 0.000021 372 Nd
170 0.000022 373 <0.0000010
171 <0.000010 374 <0.0000010
172 <0.000010 375 0.00010999
173 <0.000010 376 <0.0000010
174 <0.000010 377 <0.0000010
175 0.000119 378 <0.0000010
176 0.000023 379 <0.000010
177 0.000111 380 <0.000010
178 0.000076 381 <0.000010
179 <0.000010 382 <0.000010
180 <0.000010 383 <0.000010
181 0.000017 384 0.000704
182 0.000068 385 <0.000010
183 <0.000010 386 <0.000010
184 <0.000010 387 <0.000010
185 0.000022 388 0.000812
186 0.000047 389 0.000774
187 0.00008 390 <0.000010
188 <0.000010 391 <0.000010
189 0.000018 392 0.000171
190 0.000026 393 0.000263
191 <0.000010 394 0.000132
192 <0.000010 395 0.000257
193 <0.000010 396 0.000014
194 <0.000010 397 0.000041
195 <0.000010 398 0.000149
196 <0.000010 399 <0.000010
197 <0.000010 400 0.000031
198 <0.000010 401 <0.000010
199 <0.000010 402 <0.000010
200 <0.000010 403 <0.000010
201 0.000014 404 <0.000010
202 <0.000010
nd=没有测定。
[0301] 抑制常数(Ki)是酶-抑制剂复合物或蛋白/小分子复合物的离解常数,其中该小分子抑制一种蛋白与另一种蛋白或肽的结合。所以,Ki数值大表示弱结合亲合性,Ki数值小表示结合亲合性高。
[0302] 表2给出了Bak BH3肽探针对Bcl-2蛋白的抑制的抑制常数,并且表明,按照本发明的化合物对于抗凋亡Bcl-2蛋白具有高结合亲合性。因此,预期该化合物在治疗抗凋亡Bcl-2蛋白被表达的疾病中具有应用性。
[0303] RS4;11细胞活力试验急性淋巴母细胞性白血病(ALL)细胞系RS4;11用作人主细胞系,体外评价Bcl-2选
择性试剂的细胞活性和它们的体内效果。先前BH3分析(profiling)(在内在凋亡途径中将阻断分类的线粒体试验)的研究已经表明,RS4;11细胞的存活高度依赖于BCL-2,并且对Bcl-2家族成员抑制剂ABT-737敏感(Blood,2008,Vol. 111,2300-2309)。Bcl-2与促凋亡BH3蛋白Bim在RS4;11中普遍复合,说明这些细胞通过其存活所依赖的抗凋亡蛋白Bcl-2的拮抗作用而是“主要”的或更对细胞死亡敏感(these cells are "primed" or more susceptible to cell death by antagonism of the antiapoptotic protein Bcl-2 for which they depend on for survival)。
[0304] 在补充有2 mM L-谷氨酰胺、10% FBS、1 mM丙酮酸钠、2 mM HEPES、1%青霉素/链霉素(Invitrogen)、4.5 g/L葡萄糖的RPMI-1640中培养RS4;11细胞,并在37℃、5% CO2条件下保持。为了体外检验化合物的细胞活性,在10%人血清的存在下,在含有5% CO2的湿润舱中,在96孔微孔滴定板中,处理细胞48小时(每个孔50,000个细胞)。按照生产商的建议,使用CellTiter Glo(Promega),评价细胞毒性EC50值。相比于未经处理的对照细胞,以处理之后的活细胞的百分数形式测定EC50值。
[0305] 表3. RS4;11 EC50值(μM)实施例# EC50 实施例# EC50
1 0.712 203 0.02208
2 0.783 204 0.16475
3 0.0142 205 0.01059
4 0.01854 206 0.05291
5 0.01241 207 0.00376
6 0.03487 208 0.12121
7 0.192 209 0.0045
8 0.158 210 0.06022
9 0.01476 211 0.3073
10 0.05202 212 0.01283
11 0.01393 213 0.0060976
12 0.03471 214 0.0043751
13 0.0232 215 0.00056038
14 3.8947 216 0.68263
15 0.01276 217 0.0015528
16 1.2098 218 0.0072907
17 0.475 219 >1
18 0.086 220 >1
19 0.465 221 0.094771
20 0.191 222 >1
21 0.062 223 0.18208
22 0.085 224 0.013887
23 0.045 225 0.56001
24 0.00983 226 0.1178
25 0.007 227 0.0073566
26 0.05888 228 >1
27 0.33237 229 >1
28 0.0419 230 0.052821
29 0.02047 231 0.52301
30 0.01529 232 >1
31 0.01565 233 >1
32 0.08147 234 0.13532
33 0.00711 235 0.03232
34 0.00748 236 0.04292
35 0.29147 237 0.05316
36 0.18137 238 0.10303
37 0.00118 239 0.023699
38 3.5092 240 0.017266
39 0.01974 241 0.11377
40 0.09974 242 0.22275
41 0.05801 243 0.80718
42 0.53412 244 0.79378
43 0.27208 245 0.083614
44 0.05309 246 0.40218
45 0.00992 247 0.092976
46 >5 248 0.099588
47 0.03265 250 >1
48 0.00333 251 0.91782
49 0.35161 252 0.003475
50 0.31264 253 0.049586
51 0.02308 254 0.019908
52 0.19964 255 0.009004
53 0.06674 256 0.017997
54 1.9158 257 0.026002
55 0.0132 258 0.00055345
56 0.08654 259 0.00038795
57 0.42611 260 0.0054323
58 >5 261 0.18366
59 0.7215 262 0.016346
60 0.05948 263 >1
61 0.18337 264 0.68866
62 0.02506 265 0.0071718
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65 0.00025 268 0.048792
66 0.01893 269 0.0072346
67 0.04954 270 0.0025216
68 0.10846 271 0.43657
69 1.7243 272 0.84006
70 >5 273 0.20925
71 0.09165 274 0.21418
72 0.00751 275 0.14303
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93 >5 296 0.76869
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98 0.0229 301 >1
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107 0.06117 310 >1
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110 0.53638 313 >1
111 0.01451 314 0.66006
112 0.02063 315 0.21027
113 0.00136 316 >1
114 0.01078 317 0.013313
115 0.01184 318 0.011566
116 0.02853 319 0.0044972
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118 0.01294 321 0.0188
119 0.01138 322 0.012367
120 0.00147 323 0.71689
121 0.05972 324 0.0045254
122 0.00185 325 0.012319
123 0.00333 326 0.023133
124 0.21224 327 0.0027224
125 0.00838 328 0.0098808
126 0.05359 329 0.42369
127 0.00975 330 0.0097843
128 0.00589 331 0.92638
129 0.01484 332 0.45738
130 0.01059 333 0.46292
131 0.01266 334 >1
132 0.02209 335 0.26951
133 0.03186 336 0.35134
134 0.00251 337 0.001759
135 0.00237 338 0.003399
136 0.00296 339 0.45016
137 0.01272 340 0.05646
138 0.00152 341 0.031652
139 0.01681 342 0.050891
140 0.01275 343 0.12664
141 0.02044 344 0.0066616
142 0.34531 345 0.0092536
143 0.01914 346 0.19003
144 0.0212 347 0.018849
145 0.004 348 0.050263
146 0.01916 349 0.023086
147 0.02618 350 0.0058378
148 0.00938 351 0.0020618
149 0.01347 352 0.0011961
150 0.05103 353 0.0050512
151 0.03372 354 0.053231
152 0.02037 355 0.018771
153 0.01723 356 0.026623
154 0.02647 357 0.013235
155 0.59421 358 0.0038131
156 0.00805 359 0.0059243
157 0.01086 360 0.0098968
158 0.01793 361 0.00053755
159 0.01179 362 0.031726
160 0.08363 363 0.02643
161 0.03465 364 0.011244
162 0.01297 365 0.0030168
163 0.00432 366 0.016548
164 0.01476 367 nd
165 0.0051 368 nd
166 0.01185 369 0.0079974
167 0.00093 370 nd
168 0.08867 371 0.007165
169 0.07626 372 nd
170 0.12515 373 nd
171 0.05272 374 0.015475
172 0.02053 375 0.56013
173 0.00516 376 0.008765
174 0.12621 377 0.002377
175 >1 378 0.006764
176 0.13353 379 0.019371
177 0.15936 380 0.13375
178 0.20234 381 0.0014055
179 0.04273 382 0.026976
180 0.0118 383 0.012436
181 0.10612 384 >1
182 0.1234 385 0.13251
183 0.01753 386 0.0083796
184 0.02323 387 0.91091
185 0.02747 388 >1
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187 0.21494 390 0.0050612
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189 0.14397 392 >1
190 0.55068 393 >1
191 0.00691 394 0.46138
192 0.00241 395 >1
193 0.00076 396 0.084052
194 0.00819 397 0.11285
195 0.00207 398 0.54754
196 0.00172 399 0.12748
197 0.0125 400 0.064041
198 0.03619 401 0.026563
199 0.00506 402 0.010064
200 0.01099 403 0.034024
201 0.59132 404 >1
202 0.0438
nd=没有测定。
[0306] 表3表明了在细胞范围内式I的化合物功能上抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的应用性。通过BH3分析(在内在凋亡途径中将阻断分类的线粒体试验)已经表明,急性淋巴母细胞性白血病(ALL)细胞系RS4;11的存活率高度依赖于Bcl-2,并且对Bcl-2家族成员抑制剂
ABT-737敏感(Blood,2008,Vol。111,2300-2309)。化合物杀死RS4;11细胞的能力是对于化合物抑制抗凋亡Bcl-2蛋白功能的能力的直接度量方法。通过低EC50说明,式I的化合物可非常有效地杀死RS4;11细胞。
[0307] 美国专利申请12/631404(题目为:“BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASES”,2009年12月4日申请)讨论的化合物,由于它们针对Bcl-2家族蛋白具有活性(更特异性地针对Bcl-2),可用于治疗各种癌症和自身免疫疾病。在12/631404所描述的基于FRET的试验中,这些化合物高度亲合性地与Bcl-2结合。给予存活依赖于Bcl-2或Bcl-2家族蛋白的细胞(例如,RS4:11 B细胞白血病人肿瘤细胞系)一或多种这些化合物,导致细胞程序死亡,亦称程序性细胞死亡。在细胞活力试验中,给予该化合物所引起的细胞程序死亡数量可EC50值表示,其是给予化合物之后的活细胞数目的量度标准。
[0308] 表4鉴定了具有以R、X和Y形式所列出的各种取代基的某些化合物(如下面实施例19、20、23和92所述,在12/631404中更充分地进行了描述,本文以引证的方式结合其公开内容)。从表4可以看出,在Bcl-2依赖性肿瘤细胞系RS4;11中,这些化合物显示了对于Bcl-2的结合亲合性(Ki)提高的趋势,具有提高水平的细胞程序死亡或细胞死亡。基于此,本发明人预期,与表4所示那些化合物相比,对于Bcl-2具有甚至更大亲合性的化合物将显示出类似的趋势,当给予存活依赖于Bcl-2的细胞时,潜在地引起甚至更高水平的细胞程序死亡。
[0309] 表4. 美国专利申请12/631404选择的化合物。
[0310] 为此,按照本发明的化合物的结合亲合性和细胞活性可与结构上类似的吲哚化合物相比。尤其是,本发明的化合物,其中在与杂芳基环稠合的杂芳烃内的特殊位置存在氮,可与相应的吲哚化合物相比,后者化合物只是没有本发明化合物所包括的特定的氮取代。
[0311] 在表5中可以看到,具有所示的特定氮取代的本发明化合物(即,实施例1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、15、16和17的化合物,其中Z = N)表明,当给予存活依赖于Bcl-2的细胞时,实际上达到相对更高水平的细胞程序死亡,并且相对于没有特定氮取代的相应的结构类似物(即,在9696USL2中分别讨论的实施例87、88、89、90、91、19、20、21、92、22、23、
93和94的化合物,其中Z = C,本文以引证的方式结合其公开内容),对于Bcl-2的亲合性提高。
[0312] 具体地说,表5的第七栏比较了本发明化合物(通过每一对行的最上面行的指定取代基鉴定的化合物,每一对行通过空白行分开)与没有所述氮取代的相应化合物的结合亲合性。在每个比较中,本申请的化合物(通过空白行分开的每一对行的上行)结合Bcl-2,与相应的类似物(通过空白行分开的每一对行的下行)相比,对于Bcl-2具有更大的亲合性。
[0313] 进一步的,表5的第8栏比较了使用本发明化合物(通过每一对行的最上面行的指定取代基鉴定的化合物,每一对行通过空白行分开)所获得的Bcl-2依赖性RS4;11细胞系中的细胞程序死亡数量与使用实施例87、88、89、90、91、19、20、21、92、22、23、93和94(其中Z = C)的化合物所达到的细胞程序死亡数量。在每个比较中,本申请的化合物(通过空白行分开的每一对行的上行)与相应的类似物(通过空白行分开的每一对行的下行)相比,在Bcl-2依赖性RS4;11细胞中获得更大程度的细胞程序死亡。
[0314] 在本发明化合物和相应类似物之间的结合亲合性的提高在2.7x至大于100x的范围,并且在RS4;11细胞中的效能提高在1.65x提高至大于10x提高的范围。
[0315] 正如下面所详述的那样,在评价Bcl-2依赖性细胞系的细胞程序死亡的细胞活力试验中,氮原子特定地取代碳原子引起意想不到的对于抗凋亡Bcl-2的结合亲合性提高,并且提高了效能。
[0316] 因此,本发明包括一系列化合物,这些化合物在与抗凋亡Bcl-2蛋白结合以及抑制其活性方面显示了意想不到的性能,与相应的类似化合物相比,达到显著更大的程度。
[0317] 表5. 本发明化合物与相应类似物的直接比较。
[0318] 更具体地说,本发明的化合物包括下图所示的取代型式。
[0319] 包含上面所示的异构环系的其它化合物,例如,如下所述的在环内的靠近被氧化的碳处包含氮的那些环系,受到不稳定性的损害。
[0320] 具体地说,在下面的化合物制备中,本发明人发现了这种现象。按照下面途径制备中间体结构F,其直接在不稳定化合物的最终产品之前。所有的中间体A-F是稳定的,并且可使用本领域技术人员已知的技术进行分离。
[0321] 使用本领域技术人员已知的标准偶合条件,上面反应路线所示的中间体F与中间体G反应。通过HPLC/MS分析该反应混合物,监测所形成的相当于化合物H的峰。尽管该峰在下面反应开始的几小时内形成,但在处理和色谱期间,该峰逐渐消失,直至它不再出现。推定化合物缺乏稳定性由上述稠环系统内的氮的位置所引起。该位置与如下所示和如上所述的5-取代的-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶环系统中的带氧碳相邻,使得化合物H不稳定。
[0322] 预计包含下面稠合的5-取代的-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶环系统的化合物可能具有类似的不稳定性,因为氮的位置与环内的带氧碳相邻。
[0323] 因此,相对于同分异构化合物,带有5-取代的-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的化合物是优选的化合物。
[0324] 人们预期,因为式(I)化合物与Bcl-2结合,所以,它们也可以用作与Bcl-2具有紧密结构同源性的抗凋亡蛋白的结合剂,例如,抗凋亡Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白。
[0325] Bcl-2蛋白与下列癌症的关系描述在共同拥有的PCT US 2004/36770(公开为WO2005/049593)和PCT US 2004/37911(公开为WO2005/049594)中:膀胱癌,脑癌,乳腺癌,骨髓癌,子宫颈癌,慢性淋巴细胞性白血病,结肠直肠癌,食道癌,肝细胞癌,淋巴细胞性白血病,滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,黑素瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,口腔癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,小细胞肺癌,脾癌等等。
[0326] Bcl-2蛋白与免疫和自身免疫疾病的关系描述在下列中:Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378-384;British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90;Blood 2000,95(4),1283-92;和New England Journal of Medicine 2004,
351(14),1409-1418。
[0327] Bcl-2蛋白与关节炎的关系公开在共同拥有的美国临时专利申请系列60/988,479中。
[0328] Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的关系公开在共同拥有的美国专利申请系列11/941,196中。
[0329] 在各种癌症和免疫系统的病症中,Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的抗性、临床结果、疾病进展、总体病状的预断或其组合相关。癌症包括但不局限于:血液和实质固态瘤类型,例如听神经瘤,急性白血病,急性淋巴母细胞性白血病,急性髓性白血病(单核细胞,成髓细胞,腺癌,血管肉瘤,星形细胞瘤,髓单核细胞和前髓细胞),急性T细胞白血病,基底细胞癌,胆管癌,膀胱癌,脑癌,乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌),支气管癌,伯基特氏肿瘤,子宫颈癌,软骨肉瘤,脊索瘤,绒膜癌,慢性白血病,慢性淋巴细胞性白血病,慢性髓细胞(粒细胞)白血病,慢性粒性白血病,结肠癌,结肠直肠癌,颅咽管瘤,囊腺癌,增殖异常性改变(发育异常和组织变形),胚胎性癌,子宫内膜癌,内皮肉瘤,室管膜瘤,上皮癌,红白血病,食道癌,雌激素-受体阳性乳腺癌,特发性血小板增多症,尤因氏瘤,纤维肉瘤,胃癌,生殖细胞睾丸癌,妊娠期滋养层细胞病,恶性胶质瘤,头和颈癌,重链病,成血管细胞瘤,肝癌,肝细胞癌,激素不灵敏的前列腺癌,平滑肌肉瘤,脂肉瘤,肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌),淋巴管内皮肉瘤,淋巴管肉瘤,淋巴细胞性白血病,淋巴瘤(淋巴瘤,包括扩散性大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤),膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和高增殖病症,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤,白血病,髓样癌,成髓细胞瘤,黑素瘤,脑膜瘤,间皮瘤,多发性骨髓瘤,粒细胞性白血病,骨髓瘤,粘液肉瘤,神经母细胞瘤,寡枝神经胶质细胞瘤,口腔癌,骨原性肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,乳头状腺癌,乳头状癌,周围性T细胞淋巴瘤,松果体瘤,真性红细胞增多症,前列腺癌(包括激素-不灵敏(难治疗的)的前列腺癌),直肠癌,肾细胞癌,成视网膜细胞瘤,横纹肌肉瘤,肉瘤,皮脂腺癌,精原细胞瘤,皮肤癌,小细胞肺癌,实质固态瘤(癌和肉瘤),胃癌,鳞状细胞癌,滑膜瘤,汗腺癌,睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌),甲状腺癌,Waldenström’s巨球蛋白血症,睾丸肿瘤,子宫癌,Wilms'肿瘤等等。
[0330] 还预期式(I)化合物可以抑制表达Bcl-2蛋白的细胞的生长,这种细胞源于儿童癌或瘤,包括胚胎性横纹肌肉瘤,儿童急性淋巴母细胞性白血病,儿童急性髓性白血病,儿童腺泡状横纹肌肉瘤,儿童间变性室管膜瘤,儿童间变性大细胞淋巴瘤,儿童间变性成髓细胞瘤,儿童非典型性的畸胎/中枢神经系统的杆状肿瘤,儿童双表型急性白血病,儿童伯基特氏肿瘤,肿瘤的Ewing's家族的儿童癌症例如原发性神经外胚层肿瘤,儿童扩散间变性Wilm's肿瘤,儿童偏好的组织学Wilm's肿瘤,儿童恶性胶质瘤,儿童成髓细胞瘤,儿童神经母细胞瘤,儿童神经母细胞瘤-衍生的髓细胞组织增生,儿童前B细胞癌(例如白血病),儿童成骨肉瘤,儿童杆状肾脏肿瘤,儿童横纹肌肉瘤和儿童T细胞癌症,例如淋巴瘤和皮肤癌等等。
[0331] 自身免疫病症包括:获得性免疫缺损疾病综合征(AIDS),自身免疫性淋巴组织增生综合征,溶血性贫血,炎症性疾病和血小板减少,与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病,阿狄森氏病,变态反应性疾病,脱发,斑秃,动脉粥样化的疾病/动脉硬化,动脉粥样硬化,关节炎(包括骨关节炎,幼体慢性关节炎,脓毒性关节炎,莱姆关节炎,皮癣关节炎和反应性的关节炎),自身免疫性大疱疾病,无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia),获得性免疫缺损-相关的疾病,与器官移植相关的急性免疫性疾病,获得性手足发绀,急性和慢性寄生虫或感染过程,急性胰炎,急性肾衰竭,急性湿热,急性横贯性脊髓炎,腺癌,前房异位搏动,成年人(急性)呼吸困难综合征,AIDS痴呆综合征(complex),酒精性肝硬变,酒精诱导的肝损伤,酒精诱导的肝炎,变应性结膜炎,变应性接触性皮炎,过敏性鼻炎,过敏和哮喘,同种异体移植排斥,α-l-抗胰蛋白酶缺乏,阿尔茨海默氏病,肌萎缩性侧索硬化,贫血,心绞痛,强直性脊柱炎相关的肺疾病,前角细胞变性,抗体介导的细胞毒性,抗磷脂综合征,抗受体过敏性反应,主动脉和周围动脉瘤,主动脉夹层,高动脉压,动脉硬化,动静脉瘘,关节病,衰弱,哮喘,运动失调,特异反应性过敏,心房纤颤(持续或突发性),心房扑动,房室传导阻滞,萎缩性自身免疫甲状腺机能减退,自身免疫性溶血性贫血,自身免疫性肝炎,1型自身免疫性肝炎(传统的自身免疫或狼疮样肝炎),自身免疫介导的低血糖,自身免疫性中性白细胞减少症,自身免疫性血栓血球减少症,自家免疫性甲状腺病,B细胞淋巴瘤,骨移植物排斥,骨髓移植(BMT)排斥,闭塞性细支气管炎,束支阻滞,灼伤,恶病体质,心脏的心律失常,心脏顿抑综合征,心脏肿瘤,心肌病,心肺旁路炎症反应,软骨移植物排斥,小脑皮质退化,小脑病症,无秩序或多灶性心房性心博过速,化疗相关病症,衣原体疾病,choleosatatis,慢性酒精中毒,慢性活动型肝炎,慢性疲劳综合征,与器官移植相关的慢性免疫性疾病,慢性嗜酸细胞性肺炎,慢性炎症性病变,慢性皮肤粘膜念珠菌病,慢性阻塞性肺病(COPD),慢性水杨酸盐中毒,常规变化的免疫缺陷(常规变化的血内丙种球蛋白过少),结膜炎,结缔组织疾病相关的间质性肺疾病,接触性皮炎,Coombs阳性溶血性贫血,肺原性心脏病,Creutzfeldt-Jakob疾病,隐发性的自身免疫性肝炎,隐发性的纤维性肺泡炎,培养物阴性败血症,囊性纤维化,细胞因子治疗相关的病症,克罗恩氏病,拳击员痴呆,脱髓鞘疾病,登革热出血热,皮炎,皮炎硬皮病,皮肤用药的病症,皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病,糖尿病,糖尿病的动脉硬化疾病,糖尿病,扩散性Lewy体痴呆疾病,扩张性心肌病,扩张性充血性心肌病,盘状红斑狼疮,基底神经节的病症,弥漫性血管内凝血,中年人的唐氏综合征,药物-诱导的间质性肺疾病,药物-诱导的肝炎,通过阻断CNS多巴胺、受体的药物所诱导的药物诱发的运动病症,药物过敏,湿疹,脑脊髓炎,心内膜炎,内分泌病,肠病性滑膜炎,会厌炎,埃-巴二氏病毒感染,红斑性肢痛病,锥体外系和小脑病症,家族性噬血淋巴组织细胞增生症,胎儿胸腺植入物排斥,弗里德赖希氏共济失调,功能性的周围动脉病症,女性不孕,纤维化,纤维化性肺疾病,真菌性败血症,气性坏疽,胃溃疡,巨细胞性动脉炎,肾小球性肾炎,肾小球性肾炎,古德帕斯彻氏综合征,甲状腺肿的自身免疫性甲状腺机能减退(桥本氏病),痛风性关节炎,任何器官或组织的移植排斥,移植物抗宿主疾病,格兰氏阴性败血症,格兰氏阳性败血症,由于胞内有机体造成的肉芽瘤,二型链球菌(GBS)感染,Grave's疾病,含铁血黄素沉着病相关的肺疾病,毛细胞白血病,毛细胞白血病,Hallerrorden-Spatz疾病,桥本氏甲状腺炎,花粉病,心脏移植排斥,血色素沉着,造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤),溶血性贫血,溶血性尿毒症/溶解血栓的血小板减少性紫癜,出血,Henoch-Schoenlein紫癜,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,HIV感染/HIV神经病,淋巴肉芽肿病,甲状旁腺机能减退,遗传性舞蹈病,运动机能亢进性运动障碍,过敏性反应,过敏性肺炎,甲状腺机能亢进,运动功能减退的运动障碍,下丘脑-垂体肾上腺轴评价,自发性阿狄森氏病,自发性白血球减少病,特发性肺纤维化,自发性血栓血球减少症,特质性肝疾病,婴儿脊髓性肌萎缩,传染病,主动脉的炎症,炎症性肠病,胰岛素依赖型糖尿病,间质性肺炎,虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎,缺血性再灌注损伤,缺血性中风,幼体恶性贫血,幼年型类风湿关节炎,幼体脊髓性肌萎缩,皮肤多发性出血性肉瘤,Kawasaki's疾病,肾脏移植物排斥,军团杆菌,利什曼病,麻疯病,皮质脊髓系统的病变,线性IgA疾病,脂肪水肿,肝移植物排斥,Lyme疾病,淋巴水肿(lymphederma),淋巴细胞的渗透性肺疾病,疟疾,自发性男性不育症或NOS,恶性组织细胞增多症,恶性黑色素瘤,脑膜炎,脑膜炎球菌血症,肾的显微血管炎,偏头痛,线粒体多系统病症,混合结缔组织病,混合结缔组织病相关的肺疾病,单株丙种球蛋白病,多发性骨髓瘤,多重系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph),肌痛性脑炎/Royal Free疾病,重症肌无力,肾的显微血管炎,胞内鸟型分枝杆菌,结核分枝杆菌,骨髓增生异常综合征,心肌梗塞,心肌缺血性病症,鼻咽癌,初生儿慢性肺疾病,肾炎,肾变病,肾病综合征,神经变性疾病,神经性的I肌原纤维萎缩症,中性粒细胞减少性发热,非酒精脂肪肝炎,腹主动脉和其分枝堵塞,动脉闭塞病症,器官移植排斥,睾丸炎/副睪丸炎,睾丸炎/输精管切除术逆转过程,脏器肿大,骨性关节病,骨质疏松症,卵巢衰竭,胰腺移植物排斥,寄生虫疾病,甲状旁腺移植物排斥,帕金森氏症,盆腔炎,寻常天疱疮,落叶状天疱疮,类天疱疮,常年性鼻炎,心包疾病,周围atherlosclerotic疾病,周围血管病症,腹膜炎,恶性贫血,晶状体源性葡萄膜炎,卡氏肺囊虫病,肺炎,POEMS综合征(多发性神经病,脏器肿大,内分泌病,单株丙种球蛋白病和皮肤改变综合征),灌注后综合征,送后综合征,MI心切开术后综合征,感染后间质性肺疾病,卵巢早衰,夏科氏肝硬变,原发性硬化性肝炎,原发性粘液水肿,原发性肺动脉高压,原发性硬化性胆管炎,原发性血管炎,渐进性的核上性麻痹,牛皮癣,I型牛皮癣,II型牛皮癣,牛皮癣性关节病,肺高血压症继发性的结缔组织疾病,结节性动脉周围炎的肺部表现形式,炎症后的间质性肺疾病,放射后肺纤维化,放射治疗,雷诺氏综合征,Raynoud's 疾病, 雷弗素姆(氏)病,常规窄QRS心动过速,莱特尔氏病,肾病NOS,肾血管的高血压症,再灌注损伤,限制性心肌病,类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病,类风湿性脊椎炎,结节病,施密特氏综合征,硬皮病,老年性舞蹈病,Lewy体痴呆类型的老年痴呆,败血症综合征,脓毒性休克,血清阴性关节病,休克,镰形细胞贫血,Sjögren's疾病相关的肺疾病,Sjörgren's综合征,同种移植皮排异反应,皮肤改变综合征,小肠移植物排斥,精子自身免疫,多发性脑硬化(所有亚型),脊椎运动失调,脊髓小脑变性,脊椎关节病变,散发性疾病,多腺缺陷I型散发性疾病,多腺缺陷II型,斯提病,链状球菌肌炎,中风,小脑的结构损害,亚急性硬化性全脑炎,交感性眼炎,晕厥,心血管系统的风疹,全身过敏,全身性炎症性反应综合征,全身性发作幼年型类风湿关节炎,系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮-相关的肺疾病,系统性硬化,系统性硬化-相关的间质性肺疾病,T细胞或FAB ALL,Takayasu's疾病/动脉炎,毛细血管扩张,Th2类型和Th1类型介导的疾病,血栓闭塞性脉管炎,血小板减少,甲状腺炎,毒性,中毒性休克综合征,移植物,创伤/出血,II型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎),具有黑棘皮病的B型胰岛素抗性,III型过敏性反应,IV型超敏反应,溃疡性结肠关节病,溃疡性结肠炎,不稳定心绞痛,尿毒症,尿脓毒病,荨麻疹,葡萄膜炎,瓣膜心脏病,静脉曲张,血管炎,血管溃疡扩散性肺疾病,静脉疾病,静脉血栓形成,心室纤维性颤动,白斑急性肝疾病,病毒和真菌感染,病毒性脑炎/无菌性脑膜炎,病毒相关的噬血综合征,眶坏死性肉芽肿病,Wernicke-Korsakoff综合征,威尔逊氏病,任何器官或组织的异种移植物排斥,耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病,等等。
[0332] 反应路线和实验下列缩写具有指定的含义。ADDP是指1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶;AD-mix-β是指
(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4的混合物;9-BBN是指9-硼二环(3.3.1)壬烷;Boc是指叔丁氧羰基;(DHQD)2PHAL是指氢化喹尼定(hydroquinidine)1,4-酞嗪二基二乙醚;DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯;DIBAL是指二异丁基氢化铝;DIEA是指二异丙基乙胺;DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶;DMF是指N,N-二甲基甲酰胺;dmpe是指1,2-二(二甲基膦基)乙烷;DMSO是指二甲亚砜;dppb是指1,4-二(二苯基膦基)-丁烷;dppe
是指1,2-二(二苯基膦基)乙烷;dppf是指1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁;dppm是指
1,1-二(二苯基膦基)甲烷;EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
盐酸盐;Fmoc是指芴基甲氧羰基;HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲六氟磷酸盐;HMPA是指六甲基磷酰胺;IPA是指异丙醇;MP-BH3是指大孔的甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙基铵;TEA是指三乙胺;TFA是指三氟乙酸;THF是指四氢呋喃;NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺;NMM是指N-甲基吗啉;NMP是指N-甲基吡咯烷;PPh3是指三苯基膦。
[0333] 给出下列反应路线,以便提供相信是最有用的和容易理解的本发明的方法和概念方面的说明。本发明的化合物可以通过合成化学方法来制备,本文给出了其实例。应该理解,方法中步骤的顺序可以改变,具体所提及的那些试剂、溶剂和反应条件可以被代替,而且根据需要可以保护易受影响的部分,并将其脱保护。
[0334] 反应路线1式(4)的化合物可以如反应路线1所示来制备,并且可以如反应路线8所述来使用,以
制备式(I)化合物(其表示本发明的化合物)。式(1)的化合物,其中R是烷基,在溶剂中,例如但不局限于醚或四氢呋喃,使用Z3L1MgX1,其中X1是卤素,可以转变为式(2)的化合物。
使用强碱,例如NaH和R57X2,其中X2是卤素,R57如本文所描述,可以由式(2)的化合物制备式(3)的化合物。当用NaOH或LiOH水溶液处理式(3)的化合物时,提供式(4)的化合物。
[0335] 反应路线2如反应路线2所示,可以使式(5)的化合物与式(6)的化合物和还原剂反应,提供式
(7)的化合物。还原剂的例子包括硼氢化钠,氰基硼氢化钠,三乙酰氧基硼氢化钠,聚合物承载的氰基硼氢化物,等等。该反应典型地在溶剂中进行,例如但不局限于:甲醇,四氢呋喃和二氯甲烷或其混合物。如反应路线1所述,可以由式(7)的化合物制备式(8)的化合物,并且可以如反应路线8所述来使用,以制备式(I)化合物。
[0336] 反应路线3当式(9)的化合物与式(10)的化合物(其中X是卤代基或三氟甲磺酸基)和碱反应时,
提供式(11)的化合物。反应中使用的碱包括三乙胺,二异丙基乙胺,等等。式(13)的化合
3
物,其中Y如本文对Z 的取代基所描述,可以使用本领域技术人员已知的和在文献中容易获得的Suzuki偶合条件,由式(11)的化合物和式(12)的化合物来制备。如反应路线1所述,可以由式(13)的化合物制备式(14)的化合物,并且其可以如反应路线8所述来使用,以制备式(I)化合物。
[0337] 反应路线4如反应路线4所示,可以使用本领域技术人员已知的和在文献中容易获得的Suzuki
偶合条件,由式(15)的化合物和式(16)的化合物来制备式(17)的化合物,其中R是烷基
38
且R 如本文所描述。在溶剂中,例如但不局限于二乙醚或THF,使用还原剂,例如LiAlH4,可以将式(17)的化合物还原成式(18)的化合物。使用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)或本领域技术人员已知的和在文献中容易获得的Swern氧化条件,可以由式(18)的化合物制备式(19)的化合物。可以使式(19)的化合物与式(5)的化合物和还原
剂反应,提供式(20)的化合物。还原剂的例子包括硼氢化钠,氰基硼氢化钠,三乙酰氧基硼氢化钠,聚合物承载的氰基硼氢化物,等等。该反应典型地在溶剂中进行,例如但不局限于:
甲醇,四氢呋喃,1,2-二氯乙烷和二氯甲烷或其混合物。如反应路线1所述,可以由式(20)的化合物制备式(21)的化合物,并且可以如反应路线8所述来使用,以制备式(I)化合物。
[0338] 反应路线51
如反应路线5所示,式(22)的化合物,其中R是烷基,通过其(其中X 是Cl,Br,I或
41
CF3SO3-)与式R -OH的化合物和催化剂反应(有或者没有第一个碱),可以转变为式(23)的化合物。催化剂的例子包括三氟甲磺酸(I)甲苯复合物,PdCl2,Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
第一个碱的例子包括三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,Cs2CO3,Na2CO3,K3PO4和其混合物。
[0339] 式(22)的化合物,当X1是Cl、F或NO2时,通过其与式R41-OH的化合物和第一个碱反应,也可以转变为式(23)的化合物。第一个碱的例子包括三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,Cs2CO3,Na2CO3,K3PO4和其混合物。
[0340] 反应路线6可以使式(18)的化合物与甲磺酰氯和碱(例如但不局限于:三乙胺)反应,而后与
N-叔丁氧基羰基哌嗪反应,提供式(24)的化合物。可以通过式(24)的化合物与三乙基硅烷和三氟乙酸的反应来制备式(25)的化合物。在溶剂中,例如但不局限于二甲亚砜,可以使式(25)的化合物与式(26)的化合物和HK2PO4反应,提供式(27)的化合物。如反应路线
1所述,可以由式(27)的化合物制备式(28)的化合物,并且可以如反应路线8所述来使用,以制备式(I)化合物。
[0341] 反应路线7如反应路线7所示,式(1)的化合物可以与合适的式(29)的三苯基溴化鏻和碱(例
如但不局限于氢化钠或正丁基锂)反应,提供式(30)的化合物。该反应典型地在溶剂例如THF或DMSO中进行。如反应路线1所述,式(31)的化合物可以由式(30)的化合物制备,并且可以如反应路线8所述来使用,制备式(I)的化合物。
[0342] 反应路线8如反应路线8所示,式(32)的化合物(可以按照本文所描述来制备),通过与氨反应,
可以转变为式(33)的化合物。式(33)的化合物,通过其与式(4)、(8)、(14)、(21)、(28)、(31)或(38)的化合物和偶合剂反应(有或者没有第一个碱),可以转变为式(I)的化合物。
偶合剂的例子包括1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐,1,1'-羰二咪唑和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐。第一个碱的例子包括三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。
[0343] 反应路线9如反应路线8所述制备的式(33)的化合物,通过其与式(34)的化合物和第一个碱
反应,也可以转变为式(I)的化合物。第一个碱的例子包括但不局限于:氢化钠,三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。
[0344] 反应路线10如反应路线10所示,式(35)的化合物,其中L是键,烷基,O,S,S(O),S(O)2,NH,等等,可以与式(36)的化合物反应,提供式(37)的化合物。该反应典型地在升高的温度下、在溶剂(例如但不局限于:二甲亚砜)中进行,并且可能需要使用碱,例如但不局限于:磷酸钾,碳酸钾,等等。如反应路线1所述,可以由式(37)的化合物制备式(38)的化合物,并且可以如反应路线8所述来使用,以制备式(I)化合物。
[0345] 反应路线113
式(39)的化合物,其中Y如本文对Z 的取代基所描述,可以使用本领域技术人员已知
的和在文献中容易获得的Suzuki偶合条件,由式(39A)的化合物(其中X是卤代基或三氟甲磺酸基)和Y-B(OH)2来制备。可以使式(39)的化合物与哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和还原
剂(例如,三乙酰氧基硼氢化钠)反应,提供式(40)的化合物。该反应典型地在溶剂中进行,例如但不局限于:二氯甲烷。式(41)的化合物可以由式(40)的化合物来制备:式(40)
57
的化合物与R X(其中X是卤代基)和NaH在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中反应,然
后,可以在二氯甲烷中用三乙基硅烷和三氟乙酸来处理所得到的物质。式(41)的化合物可
1 3
以如反应路线10所述来使用,其中L-Z 如在式(41)中所示。
[0346] 反应路线1257
如反应路线12所示,可以使取代的哌嗪-2-酮(其中R 是烷基)与式(6)的化合物
和还原剂(例如,三乙酰氧基硼氢化钠)在二氯甲烷中反应,提供式(42)的化合物。在溶剂中,例如但不局限于四氢呋喃,使用还原剂,例如但不局限于氢化锂铝,可以将式(42)的化合物还原成式(43)的化合物。式(43)的化合物可以如反应路线10所述来使用,其中
1 3
L-Z 如在式(43)中所示。
[0347] 给出下列实施例,以便提供相信是最有用的和容易理解的本发明的方法和概念方面的说明。使用ACD/ChemSketch Version 5.06(2001年6月5日,Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)、ACD/ChemSketch Version 12.01(2009 年 5 月13日),Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)或ChemDraw® Ver.
9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge,MA)来命名举例说明的化合物。使用ChemDraw® Ver.
9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名中间体。
[0348] 实施例14-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

实施例1A:
4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4'-氯联苯-2-甲醛(4.1 g)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.23 g)和三乙酰氧基硼氢
化钠(5.61 g)在CH2Cl2(60 ml)中搅拌24小时。用甲醇淬灭该反应,并倒入醚中。用水和盐水洗涤该溶液,浓缩,在硅胶上用2-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0349] 实施例1B:1-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪
将实施例1A(3.0 g)和三乙基硅烷(1 mL)在CH2Cl2(30 mL)和三氟乙酸(30 mL)中
搅拌2小时,并将该反应浓缩,而后吸收在醚中,再次浓缩。将该物质吸收在二氯甲烷(200 mL)和NaHCO3溶液(100 mL)中,并分配。用Na2SO4干燥有机层,浓缩,得到标题化合物。
[0350] 实施例1C:4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸叔丁基酯
将4-溴-2-氟苯甲酸叔丁基酯(14.0 g)、实施例1B(16.05 g)、Pd2(dba)3(三(二亚
苄基丙酮)二钯(0))(1.40 g)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(1.82 g)和K3PO4(16.2 g)在
1,2-二甲氧基乙烷(300 mL)中、在80℃下搅拌24小时。将该反应冷却并浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0351] 实施例1D:2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酸叔丁基酯
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(167 mg)、实施例1C(500 mg)和Cs2CO3(508 mg)在
二甲亚砜(5 mL)中、在130℃下搅拌24小时。将该混合物冷却,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤三次,和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0352] 实施例1E:2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酸
将实施例1D(200 mg)和三乙基硅烷(1 mL)在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)
中搅拌1小时。将该混合物浓缩,吸收在乙酸乙酯中,用NaH2PO4洗涤两次,和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。
[0353] 实施例1F:3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺 (2.18 g)、1-(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14 g)和三乙胺
(1 g)在四氢呋喃(30 mL)中搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该溶液,用NaH2PO4溶液和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。用乙酸乙酯研磨产物。
[0354] 实施例1G:4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

将实施例1E(115 mg)、实施例1F(67 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二
亚胺盐酸盐(82 mg)和4-二甲基氨基吡啶(26 mg)在CH2Cl2(3 mL)中搅拌24小时。将反
1
应冷却,并在硅胶上用0-5%甲醇/乙酸乙酯进行色谱分离。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.48(brs,1H),8.34(br s,1H),8.31(m,1H),7.90(d,1H),7.68(m,1H),7.58(m,2H),
7.46(m,4H),7.35(m,2H),7.21(dd,1H),6.76(m,4H),6.28(m,2H),3.02(m,2H),2.89(m,
4H),2.80(m,4H),2.40(m,3H),1.59(m,2H),1.25(m,4H),0.87(m,2H)。
[0355] 实施例24-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例2A:
4-(3-吗啉代丙氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例1F中,用3-(N-吗啉基)-丙胺替代1-(四氢吡喃-4-基)
甲胺。
[0356] 实施例2B:4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙
基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例2A替代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲
亚 砜-d6)δ 11.60(brs,1H),8.60(m,1H),8.43(d,1H),7.94(d,1H),7.64(m,2H),7.54(d,
1H),7.45(m,4H),7.33(m,2H),7.23(dd,1H),6.96(d,1H),6.85(m,2H),6.32(d,1H),
6.26(d,1H),3.60(m,4H),3.10(m,4H),3.05(m,10H),2.40(m,2H),2.33(m,2H),1.77(m,
2H)。
[0357] 实施例34-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例3A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃,向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后,将该混合物冷却至-78℃,加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温,并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到产物。
[0358] 实施例3B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例3A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)
(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃,保持24小时。将该混合物浓缩。
加入醚(4x200 mL),并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩,得到产物。
[0359] 实施例3C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4(13g)、实施例3B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入
甲醇(25 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。在冷却下,用1N HCl淬灭该反应。用水稀释该混合物,并用醚(3x100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0360] 实施例3D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到实施例3C(29.3 g)和三乙胺(30 mL)
(在CH2Cl2(500 mL)中)中,并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g),并将该混合物在室温下搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0361] 实施例3E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例3D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基硅烷(1 mL)中搅
拌1小时。将该混合物浓缩,吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中,搅拌10分钟。分离各层,并将有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到产物。
[0362] 实施例3F5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六
甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL),10分钟之后,加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用醚稀释,并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0363] 实施例3G1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃,向实施例3F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3
mL)。2分钟之后,加入硼酸三甲酯(11.5 mL),并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中,用乙酸乙酯提取三次,并将合并的提取物用盐水洗涤,浓缩。在0℃,将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中,加入1M NaOH(69 mL),而后加入30% H2O2(8.43 mL),并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g),用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0364] 实施例3H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例3G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲
醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(600 mL)稀释,用水洗涤两次,和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0365] 实施例3I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例3H(1.55 g)、实施例3E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中
的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(400 mL)稀释,用3x1M NaOH和盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0366] 实施例3J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例3I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。
将该反应冷却,加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物,浓缩,得到纯产物。
[0367] 实施例3K1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(45.00 g,225 mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮
(24.74 g,247 mmol)加入到二氯甲烷(1000 mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(61.90 g,
292 mmol),并将该溶液在室温下搅拌16小时。用1M氢氧化钠提取该溶液,用无水硫酸钠干燥。过滤该溶液,浓缩,用硅胶快速柱色谱纯化,使用10%甲醇(在二氯甲烷中)升至20%甲醇(在二氯甲烷中)。
[0368] 实施例3L1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐
将实施例3K(52.57 g,185 mmol)的二氯甲烷(900 mL)溶液用4M HCl水溶液(462 mL)
处理,并将该溶液在室温下强力混合16小时。真空除去溶剂,得到粗品二盐酸盐,其不用进一步纯化就使用。
[0369] 实施例3M3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
将实施例3L(22.12 g,86 mmol)加入到1,4-二噁烷(300 mL)和水(43 mL)中。加入
三乙胺(43.6 mL,31.6 g,313 mmol),并将该混合物在室温下搅拌,直到实施例3L完全溶解为止。加入4-氯-3-硝基苯磺酰胺,并将该混合物在90℃下加热16小时。冷却该混合物,并真空除去溶剂。加入10%甲醇(在二氯甲烷中),并将该溶液在室温下强力搅拌,直到获得微悬浮液为止。真空过滤分离固体,用二氯甲烷洗涤,得到纯产物。
[0370] 实施例3N4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例3M替代实施例
1
1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs,1H),8.53(br s,1H),8.18(m,1H),8.00(br s,1H),7.63(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),
6.37(d,1H),6.20(d,1H),3.95(m,2H),3.05(m,10H),2.73(m,4H),2.17(m,10H),1.95(m,
2H),1.80(m,2H),1.63(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0371] 实施例44-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例4A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例1F中,用4-氨基-N-甲基哌啶替代1-(四氢吡喃-4-基)
甲胺。
[0372] 实施例4B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例4A替代实
1
施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs,1H),8.55(br s,1H),8.17(m,1H),
8.02(d,1H),7.85(dd,1H),7.51(m,3H),7.35(m,2H),7.18(dd,1H),7.05(d,2H),6.68(dd,
1H),6.38(d,1H),6.20(d,1H),3.90(m,1H),3.09(m,8H),2.77(m,2H),2.05-2.30(m,10H),
1.95(s,3H),1.39(t,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。
[0373] 实施例54-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例5A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18 g)、1-(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14 g)和三乙胺
(1 g)在四氢呋喃(30 mL)中的混合物搅拌过夜,用浓HCl中和,浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中,并收集沉淀,用水洗涤,干燥,提供标题化合物。
[0374] 实施例5B4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃,向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后,将该混合物冷却至-78℃,加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温,并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到产物。
[0375] 实施例5C2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例5B(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0)
(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃,保持24小时。将该混合物浓缩。
加入醚(4x200 mL),并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩,得到产物。
[0376] 实施例5D(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4(13g)、实施例5C(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加入
甲醇(25 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。在冰冷却下,用1N HCl淬灭该反应。用水稀释该混合物,并用醚(3x100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0377] 实施例5E4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到实施例5D(29.3 g)和三乙胺(30 mL)
(在CH2Cl2(500 mL)中)中,并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g),并将该混合物在室温下搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0378] 实施例5F1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例5E(200 mg)和三乙基硅烷(1 mL)在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)
中搅拌1小时。将该混合物浓缩,吸收在乙酸乙酯中,用NaH2PO4洗涤两次,和用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。
[0379] 实施例5G5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六
甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL),10分钟之后,加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用醚稀释,并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0380] 实施例5H1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃,向实施例5G(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3
mL)。2分钟之后,加入硼酸三甲酯(11.5 mL),并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中,用乙酸乙酯提取三次,并将合并的提取物用盐水洗涤,浓缩。在0℃,将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中,加入1M NaOH(69 mL),而后加入30% H2O2(8.43 mL),并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g),用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0381] 实施例5I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例5H(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二甲
醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(600 mL)稀释,用水洗涤两次,和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0382] 实施例5J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例5I(1.55 g)、实施例5F(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)中
的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(400 mL)稀释,用3x1M NaOH和盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0383] 实施例5K2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例5J(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。
将该反应冷却,加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物,浓缩,得到纯产物。
[0384] 实施例5L4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例5K(3.39g)、实施例5A(1.87 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳
二亚胺盐酸盐(2.39 g)和4-二甲基氨基吡啶(1.09 g)在CH2Cl2(40 mL)中搅拌24小
时。将该反应冷却,在硅胶上用25-100%乙酸乙酯/己烷,然后用10%甲醇/乙酸乙酯(含
1
有1%乙酸)进行色谱分离,得到产物(1.62 g,32%)白色固体。H NMR(300MHz,二甲亚
砜 -d6) 11.65(brs,1H),8.55(br s,1H),8.04(d,1H),7.89(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,
2H),7.08(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.84(m,1H),
3.30(m,4H),3.07(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,6H),1.95(m,2H),1.61(dd,2H),1.38(m,
2H),1.24(m,4H),0.92(s,6H)。
[0385] 实施例64-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例6A
4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向50 mL圆底烧瓶中加入在二噁烷(10 mL)中的4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1 g,4.23
1 1 2 2
mmol)、4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐(1 g,5.32 mmol)和N,N,N,N-四甲基乙烷-1,2-二
胺(3 mL,20.01 mmol)。将该反应混合物回流12小时。此后,将该反应混合物冷却至室温,通过布氏漏斗滤出盐,并真空除去溶剂。将粗品加入到硅胶柱(Analogix,SF65-200g)中,用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。
[0386] 实施例6B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例6A替代实
1
施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs,1H),9.09(br s,1H),8.47(d,1H),
8.24(dd,1H),7.99(d,1H),7.50(m,4H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.35(d,
1H),6.20(d,1H),3.04(m,4H),2.89(m,4H),2.73(m,2H),2.34(s,3H),2.17(m,6H),1.95(br s,2H),1.38(t,2H),1.05(m,4H),0.93(s,6H)。
[0387] 实施例72-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例7A
2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
如下制备该实施例:在实施例3H中,用2,4-二氟苯甲酸乙酯替代2,4-二氟苯甲酸甲
酯,用4-羟基咔唑替代实施例3G。
[0388] 实施例7B2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
如下制备该实施例:在实施例3I中,用实施例7A替代实施例3H。
[0389] 实施例7C2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备该实施例:在实施例3J中,用实施例7B替代实施例3I,只不过在反应完毕
后,加入水和2N HCl,将pH值调节至2,使用CHCl3/CH3OH提取产物的HCl盐。
[0390] 实施例7D2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例7C替代实施例1E,实施例4A替代实施例
1F,只不过使用C18柱(250 x 50 mm,10μm)进行制备HPLC纯化,用20-100% CH3CN-0.1%
1
三氟乙酸/水的梯度进行洗脱,得到产物的二(三氟乙酸)盐。H NMR(300 MHz,二甲亚
砜-d6)δ 11.82(br s,1H),11.40(s,1H),9.70,9.40(both v br s,total 2H),8.40(d,
1H),8.10(br d,1H),7.90(br d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),7.38(m,3H),
7.22(m,2H),7.07(m,4H),6.78(dd,1H),6.43(dd,1H),6.19(s,1H),3.97(m,1H),3.80(m,
2H),3.60,3.30,3.10,2.80(all br m,total 11H),2.20,2.10,2.00(all br m,total 8H),
1.78(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,2H),0.92(s,6H)。
[0391] 实施例82-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲
酰胺
实施例8A
3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氨基)苯磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例1F中,用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺替代1-(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0392] 实施例8B2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲
酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例7C替代实施例1E,实施例8A替代实施例
1F,只不过使用C18柱(250 x 50 mm,10μm)进行制备HPLC纯化,用20-100% CH3CN-0.1%三
1
氟乙酸/水的梯度进行洗脱,得到产物的二(三氟乙酸)盐。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.80(br s,1H),11.42(s,1H),9.50,9.25(both v br s,total 2H),8.58(br t,1H),
8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),7.38(m,3H),7.23(m,
2H),7.07(m,3H),6.93(d,1H),6.78(dd,1H),6.44(dd,1H),6.18(s,1H),3.70,3.60,3.20。
3.00(all br m,total 18H),2.18(br m,2H),2.00-180(envelope,8H),1.42(m,2H),
0.92(s,6H)。
[0393] 实施例9反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例9A
反式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁基酯
在70℃,将4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(20.32 g,95 mmol)、二(2-溴乙基)醚
(14.30 mL,114 mmol)和三乙胺(33.0 mL,237 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)溶液搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温,浓缩,并用乙酸乙酯提取产物。用碳酸钠溶液(15% aq)洗涤有机层,干燥,浓缩。产物不用纯化就在下一步中使用。
[0394] 实施例9B反式-4-吗啉代环己胺二盐酸盐
向反式-4-吗啉代环己基氨基甲酸叔丁基酯(19.2 g,67.5 mmol)的二氯甲烷(100
mL)溶液中加入HCl(100 mL,400 mmol)(4M,在二噁烷中),并将该反应混合物在室温下搅拌
16小时。用醚稀释该反应混合物,滤出固体盐,在烘箱中干燥。
[0395] 实施例9C反式-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将反式-4-吗啉代环己胺二盐酸盐(5 g,19.44 mmol)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(4.32
g,19.63 mmol)和三乙胺(20 mL,143 mmol)的四氢呋喃(60 mL)溶液在室温下搅拌16小时。滤出固体产物,用四氢呋喃、醚、二氯甲烷(3 x)洗涤,真空干燥。
[0396] 实施例9D反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例9C替代实
1
施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.61(brs,1H),8.49(br s,1H),8.12(m,1H),
7.99(br s,1H),7.71(m,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),7.01(m,1H),6.65(dd,
1H),6.36(d,1H),6.21(d,1H),3.60(m,4H),3.04(m,4H),2.73(m,2H),2.57(m,2H),2.42(m,
1H),2.18(m,6H),2.05(m,2H),1.95(m,2H),1.90(m,2H),1.38(m,6H),1.15(m,3H),0.92(s,
6H)。
[0397] 实施例104-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例10A
4-(2-甲氧基乙氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例1F中,用2-甲氧基乙基胺替代1-(四氢吡喃-2-基)甲
胺。
[0398] 实施例10B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例10A替代实施
1
例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(brs,1H),8.58-8.49(m,1H),8.55(d,1H),
8.03(d,1H),7.79(m,1H),7.49(m,3H),7.34(m,2H),7.06(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,
1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.61-3.51(m,4H),3.31(s,3H),3.07(m,4H),2.74(m,2H),
2.17(m,6H),1.95(br s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0399] 实施例114-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例11A
(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺和
(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例1F中,用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺替代1-(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0400] 实施例11B(S)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在AD柱(21mm i.d.x 250 mm长度)上,用手性SFC拆分实施例11A的外消旋混合物,
使用10-30% 0.1%二乙胺/甲醇(在CO2中)的梯度,经过15分钟(炉温度40℃;流速:40 mL /分钟),提供标题化合物。
[0401] 实施例11C(R)-3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
在AD柱(21mm i.d.x 250 mm长度)上,用手性SFC拆分实施例11A的外消旋混合物,
使用10-30% 0.1%二乙胺/甲醇(在CO2中)的梯度,经过15分钟(炉温度40℃;流速:40 mL /分钟),提供标题化合物。
[0402] 实施例11D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例3J(59.8 mg,0.105 mmol)、实施例11B(33mg,0.105 mmol)和N,N-二甲基吡
啶-4-胺(38.4 mg,0.314 mmol)的二氯甲烷(5 mL)混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(24.07 mg,0.13 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜,浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物,使用40-60%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水的梯
度,得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中,用50% NaHCO3
1
水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,浓缩,得到标题化合物。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1 H),11.40(s,br,1 H),8.53-8.58(m,2 H),8.04(d,1 H),7.80(dd,
1 H),7.47-7.54(m,3 H),7.34(d,2 H),7.02-7.09(m,3 H),6.67(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.19(d,1 H),3.79(dd,1 H),3.69-3.73(m,1 H),3.22-3.37(m,3 H),3.16-3.21(m,
1 H),3.07(s,4 H),2.74(s,2 H),2.09-2.24(m,6 H),1.95(s,2 H),1.86-1.93(m,1 H),
1.79-1.85(m,1 H),1.58-1.64(m,1 H),1.42-1.51(m,1 H),1.38(t,2 H),1.25-1.34(m,1 H),0.92(s,6 H)。
[0403] 实施例124-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例12A
4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在室温下,将(1,4-二噁烷-2-基)甲醇(380 mg,3.22 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中
用氢化钠(60%)(245 mg,6.13 mmol)处理30分钟。将该反应混合物在冰浴中冷却,并加入
4-氟-3-硝基苯磺酰胺(675 mg,3.06 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时,加入另一份氢化钠(60%)(245 mg,6.13 mmol)。将该反应混合物搅拌过夜,并用冰水(3 ml)淬灭。过滤该浑浊的混合物,浓缩滤液。将残余物与甲醇一起研磨,得到标题化合物。
[0404] 实施例12B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例12A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二 甲亚 砜-d6)δ 11.67(s,1 H),11.42(s,br,1 H),8.34(s,1 H),8.03(d,2 H),
7.48-7.55(m,3 H),7.41(d,1 H),7.35(d,2 H),7.04(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.21(d,1 H),4.20-4.28(m,2 H),3.85-3.91(m,1 H),3.82(dd,1 H),3.74-3.78(m,1 H),3.59-3.69(m,2 H),3.41-3.51(m,2 H),3.05-3.17(m,4 H),2.83(s,br,2 H),2.27(s,br,4 H),2.15(s,2 H),1.96(s,2 H),1.39(t,2 H),0.93(s,6 H)。
[0405] 实施例134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例11C代替实施例11B。实施例13和
1
实施例11D的质子核磁共振谱相同。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1 H),
11.40(s,br,1 H),8.53-8.58(m,2 H),8.04(d,1 H),7.80(dd,1 H),7.47-7.54(m,3 H),
7.34(d,2 H),7.02-7.09(m,3 H),6.67(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.19(d,1 H),3.79(dd,1 H),3.69-3.73(m,1 H),3.22-3.37(m,3 H),3.16-3.21(m,1 H),3.07(s,4 H),2.74(s,2 H),
2.09-2.24(m,6 H),1.95(s,2 H),1.86-1.93(m,1 H),1.79-1.85(m,1 H),1.58-1.64(m,1 H),1.42-1.51(m,1 H),1.38(t,2 H),1.25-1.34(m,1 H),0.92(s,6 H)。
[0406] 实施例144-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,使用萘-2-磺酰胺(47 mg,0.227 mmol)代替实
1
施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.82(s,1 H),11.69(s,1 H),8.51(s,1 H),
8.08(d,1 H),8.05(d,1 H),7.97(dd,2 H),7.82(dd,1 H),7.66-7.71(m,1 H),7.63(t,1 H),7.54(d,1 H),7.47-7.52(m,2 H),7.34(d,2 H),7.04(d,2 H),6.65(dd,1 H),6.39(dd,
1 H),6.18(s,1 H),3.04(s,4 H),2.72(s,2 H),2.10-2.20(m,6 H),1.95(s,2 H),1.38(t,2 H),0.92(s,6 H)。
[0407] 实施例154-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例15A
6,6-二甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向己烷洗涤的NaH(0.72 g,60%,在矿物油中)的四氢呋喃(30 mL)悬浮液中加入
2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0 g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将该悬浮液在
室温下搅拌30分钟。用注射器逐滴加入碳酸二甲酯(6.31 mL)。将该混合物加热至回流,保持4小时。LC/MS显示了作为主要产物的预期产物。将该混合物用5% HCl酸化,用二氯甲烷(100 mL x 3)提取,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。蒸发之后,将粗品装填在柱上,用
10%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到产物。
[0408] 实施例15B6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向冷(0℃)的NaH(0.983 g,60%,在矿物油中)的醚(50 mL)搅拌悬浮液中加入实施
例15A(3.2 g)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟,而后加入Tf2O(4.2 mL)。然后在室温下搅拌该混合物过夜。用醚(200 mL)稀释该混合物,用5% HCl、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,蒸发溶剂,得到粗品,其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0409] 实施例15C4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酸甲酯
向实施例15B(2.88 g)、4-氯苯基硼酸(1.88 g)和Pd(Ph3P)4(0.578 g)的甲苯(40 mL)
和乙醇(10 mL)溶液中加入2N Na2CO3(10 mL)。将该混合物回流搅拌过夜。用醚(300 mL)稀释该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。蒸发溶剂之后,将残余物装填在柱上,用3%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到产物。
[0410] 实施例15D(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲醇
向实施例15C(1.6 g)的醚(20 mL)溶液中加入LiAlH4(1.2 g)。搅拌该混合物4小
时。将该混合物小心地用5% HCl酸化,用乙酸乙酯(100 mL x 3)提取,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。浓缩之后,将粗品装填在柱上,用10%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到产物。
[0411] 实施例15E4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲醛
在-78℃,向草酰氯(1.1 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入二甲亚砜(6.12 mL)。将
该混合物在该温度下搅拌30分钟,而后加入实施例15D(1.2 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液。
将该混合物在-78℃下搅拌2小时,而后加入三乙胺(10 mL)。搅拌该混合物过夜,并将温度升高至室温。用醚(300 mL)稀释该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。浓缩溶剂,进行柱纯化(5%乙酸乙酯/己烷),得到产物。
[0412] 实施例15F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例3H(20.5 g)和哌嗪(37.0 g)在二甲亚砜(200 mL)中的混合物加热至110℃,
保持24小时,并将该混合物冷却至室温。将该混合物倒入水(1 L)中,用二氯甲烷提取三次,并将合并的提取物用水洗涤两次,和用盐水洗涤,过滤,浓缩,得到纯产物。
[0413] 实施例15G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基 )-6,6-二甲
基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例15E(100 mg)和实施例15F(177 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三乙酰
氧基硼氢化钠(154 mg)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物,用
2% NaOH、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,并真空蒸发溶剂。将残余物装填在柱上,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到纯产物。
[0414] 实施例15H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基 )-6,6-二甲
基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例15G(254 mg)的四氢呋喃(4 mL)、甲醇(2 mL)和水(2 mL)溶液中加入LiOH
H2O(126mg)。将该混合物搅拌过夜。然后用5% HCl中和该混合物,用乙酸乙酯(200 mL)稀释。用盐水洗涤之后,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到产物。
[0415] 实施例15I4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例1G所述制备标题化合物,使用实施例15H代替实施例1E。H NMR(300 MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.68(br s,1H),11.42(s,1H),8.60(m,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),
7.80(dd,1H),7.48-7.54(m,3H),7.38(d,2H),7.12(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),
6.20(s,1H),4.11(s,2H),3.85(m,2H),3.27(m,6H), 3.07(m,2H),2.84(m,2H),2.14(m,
5H),1.92(m,1H),1.42(m,2H),1.24(m,2H),1.10(s,6H)。
[0416] 实施例164-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例16A
4-(2-甲氧基乙氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
将4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(1.536 g,5 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.376
g,5mmol)和三乙胺(1.939 g,15 mmol)的无水四氢呋喃(30 mL)溶液在55℃下加热3小时。用乙酸乙酯稀释该溶液,用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩滤液。粗品不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0417] 实施例16B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例16A替代
1
实施例1F。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(brs,1H),8.14(m 1H),8.03(d,1H),
7.91(d,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.04(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(m,
1H),6.19(d,1H),3.51(m,4H),3.28(s,3H),3.06(m,4H),2.75(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,
2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0418] 实施例174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例17A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例16A中,用1-(四氢吡喃-4-基)甲胺替代2-甲氧基乙
胺。
[0419] 实施例17B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟
甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例17A替代
1
实施例1F。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.70(brs,1H),8.15(m 1H),8.04(d,1H),
7.92(d,1H),7.51(m,3H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.05(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(m,
1H),6.18(d,1H),3.85(m,2H),3,25(m,4H),3.07(m,4H),2.77(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,
2H), 1.84(m,1 H),1.54(m,2H),1.39(t,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。
[0420] 实施例184-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯
甲酰胺
实施例18A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将5-羟基吲哚(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二
甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(600 mL)稀释,用水洗涤两次,和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0421] 实施例18B2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例18A(1.7 g)、实施例3E(1.8 g)和HK2PO4(1.21 g)在二甲亚砜(20 mL)中的
混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(400 mL)稀释,用3x1M NaOH和盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[0422] 实施例18C2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例18B(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。
将该反应冷却,加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物,浓缩,得到纯产物。
[0423] 实施例18D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯
甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,用实施例18C替代实施例3J,实施例1F替代实
1
施例11B。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.18(s,2H),8.59-8.64(m,2H),7.80(dd,
1H),7.52(d,1H),7.39-7.42(m,2H),7.33(d,2H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.03(d,2H),
6.8(dd,1H),6.65(dd,1H),6.40)s,1H),6.14(d,1H),3.85(dd,2H),3.24-3.32(m,4H),
3.03(s,3H),2.73(s,2H),2.12-2.17(m,5H),1.68-1.94(m,3H),1.61(d,2H),1.37(t,2H),
1.24-1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
[0424] 实施例19反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯
基}磺酰基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,用实施例9B替代实施例11B,实施例18C替代
1
实施例3J。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 12.29(s,1H),9.29(d,J=2.1 Hz,1H),8.37(d,J=7.6 Hz,1H),8.32(dd,J=9.3,2.3 Hz,1H),8.18(d,J=8.8 Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),
7.39-7.47(m,3H),7.10(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),6.90(d,J=9.5 Hz,1H),
6.74(dd,J=9.0,2.3 Hz,1H),6.59-6.63(m,1H),6.55(d,J=2.4 Hz,1H),3.72-3.78(m,4H),
3.33-3.43(m,1H),2.99-3.09(m,4H),2.76(s,2H),2.46-2.54(m,4H),2.16-2.29(m,3H),
2.09-2.14(m,4H),2.05(d,J=11.9 Hz,2H),1.97(d,J=1.8 Hz,2H),1.87(d,J=11.6 Hz,2H),
1.19-1.42(m,6H),0.93(s,6H)。
[0425] 实施例204-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,用实施例10A替代实施例11B,实施例18C替
1
代实施例3J。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.20(br. s,1H)11.15(s,1H)8.59(m,
2H)7.81(dd,1H)7.50(d,1H)7.36(m,4H)7.08(m,4H)6.85(dd,1H)6.65(dd,1H)6.38(m,
1H)6.14(m,1H)3.58(m,4H)3.30(s,3H)3.03(m,4H)2.73(s,2H)2.15(m,6H)1.96(s,
2H)1.38(t,2H)0.92(s,6H)。
[0426] 实施例214-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰
基]苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,用实施例18C替代实施例3J。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.17(s,2 H),8.53-8.65(m,2 H),7.80(d,1 H),7.51(d,1 H),7.38-7.44(m,
2 H),7.33(d,2 H),7.15(s,1 H),7.02-7.09(m,3 H),6.82-6.92(m,1 H),6.65(d,1 H),
6.39(s,1 H),6.14(s,1 H),3.68-3.82(m,2 H),3.22-3.32(m,2 H),3.13-3.22(m,1 H),
3.03(s,4 H),2.72(s,2 H),2.09-2.23(m,6 H),1.78-1.98(m,4 H),1.56-1.66(m,1 H),
1.43-1.51(m,1 H),1.37(t,2 H),1.22-1.33(m,1 H),0.92(s,6 H)。
[0427] 实施例224-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰
基]苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例11C替代实施例11B,实施例18C
1
替代实施例3J。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.17(s,2 H),8.53-8.65(m,2 H),
7.80(d,1 H),7.51(d,1 H),7.38-7.44(m,2 H),7.33(d,2 H),7.15(s,1 H),7.02-7.09(m,
3 H),6.82-6.92(m,1 H),6.65(d,1 H),6.39(s,1 H),6.14(s,1 H),3.68-3.82(m,2 H),
3.22-3.32(m,2 H),3.13-3.22(m,1 H),3.03(s,4 H),2.72(s,2 H),2.09-2.23(m,6 H),
1.78-1.98(m,4 H),1.56-1.66(m,1 H),1.43-1.51(m,1 H),1.37(t,2 H),1.22-1.33(m,1 H),0.92(s,6 H)。
[0428] 实施例234-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例23A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如实施例15F所述制备标题化合物,用实施例18A替代实施例3H。
[0429] 实施例23B2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡
喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如实施例15G所述制备标题化合物,用实施例23A替代实施例15F。
[0430] 实施例23C2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡
喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如实施例15H所述制备标题化合物,用实施例23B替代实施例15G。
[0431] 实施例23D4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,用实施例1F替代实施例11B,实施例23C替代
1
实施例3J。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.20(br s,1H),11.17(s,1H),8.63(t,
1 H),8.59(d,1 H),7.79(dd,1 H),7.51(d,1 H),7.36(m,3 H),7.13(m,2 H),6.86(dd,
1 H),6.66(dd,1 H),6.39(s,1 H),6.15(d,1 H),4.10(s,2 H),3.85(m,3 H),3.50(m,2 H),3.42(m,2 H),3.24(m,4 H),3.02(m,4 H),2.82(m,2 H),2.16(m,2 H),1.61(m,3 H),
1.25(m,4 H),1.17(s,6 H)。
[0432] 实施例244-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
实施例24A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0 g)在四氢呋喃(20 mL)中用60% NaH(1.377 g)
处理。在室温下搅拌该溶液20分钟。向此溶液中逐份加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84 g)。将该反应再搅拌2小时。将该混合物倒入水中,用10% HCl中和,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用20-60%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0433] 实施例24B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例24A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),8.33(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.50-7.53(m,
3H),7.34-7.36(m,3H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.21(s,1H),4.06(d,
2H),3.88(dd,2H),3.08(s,4H),2.80(s,2H),2.25(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),
1.63-1.66(m,2H),1.52-1.55(m,1 H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。
[0434] 实施例254-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例25A
4-((1,4-二噁烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如实施例1F所述制备标题化合物,使用(1,4-二噁烷-2-基)甲胺代替(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0435] 实施例25B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例25A代替实施例11B。H NMR(500 MHz,
二 甲 亚 砜-d6)δ 11.66(s,1H),11.38(s,1H),8.53-8.59(m,2H),8.03(d,1H),7.81(dd,
1H),7.46-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),
6.19(d,1H),3.75-3.86(m,3H),3.58-3.68(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.35-3.43(m,2H),
3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0436] 实施例264-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
实施例26A
3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用2,2,2-三氟乙胺替代(四氢吡喃-4-基)
甲胺。
[0437] 实施例26B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例26A替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.48(s,1H),8.40(m,2H),7.90(d,1H),7.71(dd,1H),7.59(d,1H),
7.40(t,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),7.06(m,3H),6.61(dd,1H),6.26(m,2H),4.32(m,
2H),3.00(m,4H),2.73(s,2H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0438] 实施例274-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
实施例27A
3-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用3,3,3-三氟丙-1-胺替代(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0439] 实施例27B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例27A替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.47(s,1H),8.37(d,1H),8.29(m,1H),7.89(d,1H),7.61(m,2H),
7.39(t,1H),7.35(d,2H),7.22(d,1H),7.05(d,2H),6.75(d,1H),6.62(dd,1H),6.27(m,
2H),3.59(q,2H),3.00(m,4H),2.73(s,2H),2.66(m,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,
2H),0.93(m,6H)。
[0440] 实施例284-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例28A
(S)-4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在SFC手性AD柱上拆分实施例12A的外消旋混合物,提供标题化合物。
[0441] 实施例28B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例28A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,2H),8.35(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.57(m,3H),7.42(d,
1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(s,1H),4.19-4.30(m,2H),
3.85-3.92(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.10(s,4H),
2.85(s,2H),2.18-2.39(m,3H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0442] 实施例29顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例29A
顺式-4-((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098 g)和实施例34A(1 g)在四氢呋喃(20 ml)中用
N,N-二异丙基乙胺(0.871 ml)处理过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用反相色谱纯化,用40-55%乙腈/0.1%三氟乙酸-水洗脱25 min,得到顺式异构体实施例29A和反式异构体实施例34B。
[0443] 实施例29B顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例29A代替实施例11B。H NMR(500 MHz,
二 甲 亚 砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.36(s,1H),8.53-8.63(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,
1H),7.47-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.00-7.12(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),
6.19(d,1H),3.37(s,1H),3.26(t,2H),3.20(s,3H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),
1.95(s,2H),1.81(dd,2H),1.64-1.74(m,1H),1.48(dd,2H),1.23-1.42(m,6H),0.92(s,
6H)。
[0444] 实施例304-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例30A
(R)-4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在SFC手性AD柱上拆分实施例12A的外消旋混合物,提供标题化合物。
[0445] 实施例30B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例30A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,2H),8.35(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.57(m,3H),7.42(d,
1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(s,1H),4.19-4.30(m,2H),
3.85-3.92(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.10(s,4H),
2.85(s,2H),2.18-2.39(m,3H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0446] 实施例314-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例25A替代实施例1E和
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),11.46(m,1H),8.54(m,2H),
8.45(m,1H),8.03(d,1H),7.83(m,2H),7.50(m,3H),7.34(m,3H),7.12(m,2H),6.68(dd,
1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.11(s,2H),3.79(m,4H),3.51(m,6H),3.05(m,4H),
2.17(m,3H),1.17(s,6H)。
[0447] 实施例324-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例12A替代实施例1E
1
和实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),8.37(d,1H),8.03(m,2H),
7.50(m,3H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.25(m,
2H),4.12(s,2H),3.84(m,3H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),3.06(m,4H),2.86(m,2H),2.24(m,
6H),1.20(m,6H)。
[0448] 实施例33反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例9C替代实施例1E和实
1
施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.63(s,1H),8.51(d,1H),8.15(d,1H),8.01(d,
1H),7.76(dd,1H),7.48(m,3H),7.38(d,2H),7.13(d,2H),7.06(d,1H),6.66(dd,1H),
6.36(dd,1H),6.21(d,1H),4.11(s,2H),3.63(m,5H),3.05(m,4H),2.83(s,2H),2.64(m,
4H),2.17(m,6H),2.05(m,2H),1.91(s,2H),1.43(m,6H),1.17(m,6H)。
[0449] 实施例34反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例34A
(4-甲氧基环己基)甲胺
在H2氛围(500 psi)中,在50℃下,用5% Rh-Al2O3(99.8 mg,0.048 mmol)处理在乙醇(10 ml)中的(4-甲氧基苯基)甲胺(1 g,1.29 mmol)16小时。加入额外的5% Rh-Al2O3(0.4 g)。在H2氛围(500 psi)中,在60℃下,将得到的混合物搅拌2小时。过滤不溶性物质,浓缩滤液,提供顺式和反式产物的混合物油,其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0450] 实施例34B反式-4-((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098 g)和实施例34A(1 g)在四氢呋喃(20 ml)中用
N,N-二异丙基乙胺(0.871 ml)处理过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用反相色谱纯化,用40-55%乙腈/0.1%三氟乙酸-水洗脱25分钟。
[0451] 实施例34C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例34B代替实施例11B。H NMR(500 MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1 H),11.37(s,1 H),8.52-8.62(m,2 H),8.04(d,1 H),7.79(dd,
1 H),7.47-7.55(m,3 H),7.34(d,2 H),7.02-7.09(m,3 H),6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),
6.19(d,1 H),3.21-3.27(m,5 H),3.02-3.12(m,5 H),2.75(s,2 H),2.20(s,4 H),2.14(s,2 H),1.93-2.04(m,4 H),1.79(d,2 H),1.55-1.65(m,1 H),1.38(t,2 H),0.97-1.12(m,4 H),
0.92(s,6 H)。
[0452] 实施例354-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四 氢-2H-吡喃-4-基甲氧 基)吡啶-3-基]磺 酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例36C替代实施例1E和实
1
施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),8.00(d,
1H),7.51(m,3H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.68(dd,1H),6.37(dd,1H),6.23(d,1H),
4.31(d,2H),4.13(s,2H),3.88(dd,2H),3.11(m,5H),2.16(m,6H),1.65(m,2H),1.35(m,
2H),1.19(s,6H)。
[0453] 实施例364-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例36A
将5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2 g)在甲醇(20 ml)中冷却至0℃。向此溶液中加
入7N NH3 /甲醇(80 ml)。将该反应混合物搅拌过夜。在低温下除去溶剂,并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱使用20-100%乙酸乙酯/己烷纯化固体,得到标题化合物。
[0454] 实施例36B如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0455] 实施例36C将实施例36B(0.702 g)、氰化锌(dicyanozinc,0.129 g)和四(三苯基膦)钯(0)
(0.231 g)在N,N-二甲基甲酰胺(2 ml)中的混合物通过真空/氮气循环脱气三次。在
120℃下加热该反应混合物3小时。冷却后,将其倒入水中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用20%-60%乙酸乙酯 /己烷洗脱,得到标题化合物。
[0456] 实施例36D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例36C替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.56(s,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),7.94(d,1H),7.55(d,1H),
7.44(t,1H),7.34-7.35(m,3H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.32(s,1H),6.24(s,1H),
4.26(d,2H),3.86(dd,2H),3.10(s,4H),2.75(s,2H),2.31-2.35(m,2H),2.01-2.05(m,1H),
2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.66(m,2H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。
[0457] 实施例374-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例37A
1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-腈
将四氢吡喃-4-酮(10 ml)和氯乙腈(6.4 ml)的混合物在叔丁醇(10 ml)中搅拌10
分钟。在室温下,用40分钟向此溶液中加入叔丁醇钾(12.11 g)的200 mL叔丁醇溶液。搅拌该反应混合物16小时,用水稀释,用1N HCl慢慢地猝灭。旋转蒸发,除去部分溶剂。然后用醚(5x200 mL)提取。用盐水洗涤合并的提取物,用MgSO4干燥,过滤,并浓缩滤液,用
3:7至1:1乙酸乙酯:己烷在二氧化硅上进行快速色谱纯化,提供标题化合物。
[0458] 实施例37B2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
在聚丙烯瓶中,在0℃,将实施例37A(11.5 g)在二氯甲烷(40 mL)中用70%氟化氢-吡
啶(10.4 mL)逐滴处理。用3小时将该溶液升温至室温,额外搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该反应混合物,并倒入饱和NaHCO3水溶液中。小心地使用额外的固体NaHCO3,直到停止鼓泡为止。分离有机层,用额外的乙酸乙酯提取水层三次(每次150 mL)。用5% HCl(每次50 mL,两次)、盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到目标产物,其直接在下一步中使用。
[0459] 实施例37C(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将实施例37B(11.7 g,74 mmol)在2-丙醇(150 mL)和水(37.5 mL)中冷却至0℃。
向此溶液中加入NaBH4(4.20 g,111 mmol)。搅拌该溶液,用3小时升温至室温。用丙酮淬灭,并再搅拌1小时。通过倾析来分离澄清液与固体。使用额外的乙酸乙酯(2x100 mL)洗涤固体,并将该混合物倾析。浓缩合并的有机溶液。将残余物用快速色谱纯化,用1:1乙酸乙酯:己烷洗脱,提供标题化合物。
[0460] 实施例37D4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[0461] 实施例37E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例37D代替实施例11B。H NMR(二甲
亚 砜 -d6)。11.64(s,2H),8.33(s,1H),8.00-8.01(m,2H),7.39-7.57(m,4H),7.33(d,J =
8.24 Hz,2H),7.03(d,J = 8.54 Hz,2H),6.65(dd,J = 9,1.98 Hz,1H),6.37-6.38(m,1H),
6.19(d,J = 1.53 Hz,1H),4.35(d,J = 20.75 Hz,2H),3.74-3.78(m,2H),3.55-3.60(m,
2H),3.07(br,4H),2.80(br,2H),2.25(br,4H),2.13(br,2H),1.81-1.94(m,6H),1.38(t,J = 6.26 Hz,2H),0.91(s,6H)。
[0462] 实施例38N-{[3-( 氨 基 羰 基)-4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例38A
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用3-氰基-4-氟苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基
苯磺酰胺。
[0463] 实施例38B5-氨磺酰基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺
向实施例38A(0.455 g)的乙醇(3 mL)和四氢呋喃(1 mL)溶液中加入过氧化氢(30%,
在水中,2 mL),而后加入1N NaOH水溶液(1.024 mL),并加热到35℃,保持3小时。将反应物倒入二氯甲烷(50 mL)和1N HCl水溶液(25 mL)中。用二氯甲烷(3 x 50 mL)提取水
层。过滤收集包含在合并的有机层中的沉淀,得到标题化合物。
[0464] 实施例38CN-{[3-( 氨 基 羰 基)-4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4-基 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例38B替代实施例1F,实施例3J替代
1
实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.79-11.70(m,1H),11.66-11.54(m,1H),
9.29-9.08(m,1H),8.27(d,1H),8.08(d,1H),7.97-7.90(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.62(s,
1H),7.54(s,1H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),7.08(d,1H),6.74-6.67(m,1H),
6.44(s,1H),6.22(s,1H),4.03(d,6H),3.74-3.52(m,4H),3.33(s,4H),3.11-2.90(m,2H),
2.01(s,4H),1.79-1.58(m,2H),1.24(s,5H),0.94(s,6H)。
[0465] 实施例39顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例39A
顺式-4-吗啉代环己基氨基甲酸-叔丁基酯
向在室温下搅拌24小时的吗啉(4.08 g)和4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯(10 g)
的异丙醇化(IV)(27.5 mL)溶液中加入甲醇(10 mL),而后小心地加入硼氢化钠(3.55 g)。用水/ NaOH溶液淬灭该反应混合物,用醚提取,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。从反式异构体中分离产物,用快速色谱纯化(硅胶,50%-100%丙酮 /己烷),提供标题化合物。
[0466] 实施例39B顺式-4-吗啉代环己胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
向实施例39A(2.43 g)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入三氟乙酸(5 mL),并将该反应
混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该反应混合物,不用纯化就使用粗品。
[0467] 实施例39C4-(顺式-4-吗啉代环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例39B(0.40 g)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.478 g)和三乙胺(2 mL)的四氢呋
喃(10 mL)溶液在室温下搅拌3天。浓缩该反应混合物,用快速色谱纯化(硅胶,0-30%甲醇/二氯甲烷),提供产物。
[0468] 实施例39D顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例39C替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.07(s,1H),9.30(d,1H),8.64(d,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,
1H),8.11(d,1H),7.67(t,2H),7.44(d,2H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),
6.48-6.55(m,2H),3.65-3.73(m,5H),3.02-3.09(m,4H),2.76(s,2H),2.41-2.48(m,4H),
2.25(t,2H),2.09-2.16(m,5H),1.97(s,2H),1.77-1.86(m,2H),1.55-1.63(m,6H),1.39(t,
2H),0.93(s,6H)。
[0469] 实施例404-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例40A
5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36A中,用5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯替代5-溴-6-氯
吡啶-3-磺酰氯。
[0470] 实施例40B5-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0471] 实施例40C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例40B替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.52(s,1H),8.39(d,1H),8.03(d,1H),7.54(d,1H),
7.52(d,1H),7.50(dd,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.21(d,
1H),4.25(d,2H),3.87(dd,2H),3.30(m,2H),3.10(v br s,4H),2.90(v br s,2H),2.35(v br s,4H),2.17(br m,2H),2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.64(d,2H),1.40(t,2H),1.35(ddd,
2H),0.93(s,6H)。
[0472] 实施例414-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例15H替代实施例3J,实施例40B替
1
代实施例11B。H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.55(d,1H),8.41(d,1H),
8.04(d,1H),7.54(m,2H),7.50(dd,1H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,
1H),6.20(d,1H),4.25(d,2H),4.12(s,2H),3.87(dd,2H),3.30(m,2H),3.10(v br s,4H),
2.90(v br s,2H),2.27(v br s,4H),2.17(br m,2H),2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.64(d,
2H),1.35(ddd,2H),0.97(s,6H)。
[0473] 实施例424-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例42A
4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
将4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.056 g)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5 g)
和N,N-二异丙基乙胺(1.68 g)在无水二甲亚砜(15 mL)溶液中的混合物、在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温,并用稀释乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0474] 实施例42B4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例42A替代实施例1E和
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.73(s,1H),11.25(s,1H),8.08(d,1H),
7.89(d,1H),7.77(m,1H),7.61(d,1H),7.51(m,2H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),6.88(d,1H),
6.67(dd,1H),6.53(m,1H),6.43(m,1H),6.15(d,1H),4.11(s,2H),3.82(dd,2H),3.19(m,
5H),3.05(m,4H),2.82(s,2H),2.20(m,7H),1.85(m,1H),1.56(m,2H),1.18(s,6H)。
[0475] 实施例434-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例17A替代实施例1E和
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.48(m,1H),8.16(d,1H),
8.05(d,1H),7.92(dd,1H),7.52(m,3H),7.37(d,2H),7.27(m,1H),7.11(m,3H),6.68(dd,
1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.11(s,2H),3.84(dd,2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),
2.84(m,2H),2.23(m,5H),1.84(m,1H),1.55(m,2H),1.25(m,3H),1.18(s,6H)。
[0476] 实施例44反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例44A
反式-4-(4-吗啉代环己基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如实施例16A所述制备标题化合物,用实施例9B替代2-甲氧基乙胺。
[0477] 实施例44B反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例44A替代实施例1E
1
和实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.62(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,1H),
7.85(d,1H),7.47(m,3H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.98(d,1H),6.65(dd,1H),6.55(m,
1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.12(s,2H),3.54(m,6H),3.04(m,4H),2.83(s,2H),2.57(m,
3H),2.24(m,6H),1.91(m,5H),1.34(m,4H),1.20(s,6H)。
[0478] 实施例454-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例45A
4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如实施例16A所述制备标题化合物,用1-甲基-4-氨基哌啶替代2-甲氧基乙胺。
[0479] 实施例45B4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例45A替代实施例1E
1
和实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.59(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,1H),
7.90(dd,1H),7.49(m,3H),7.39(m,3H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.65(dd,2H),6.36(dd,
1H),6.22(d,1H),4.12(s,2H),3.75(m,1H),3.16(m,4H),2.98(m,5H),2.88(m,5H),2.67(s,
2H),2.22(m,6H),1.68(m,1H),1.18(s,6H)。
[0480] 实施例465-({[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
5-氨磺酰基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺
向在乙醇(1 mL)和四氢呋喃(1 mL)中的实施例36C(0.025 g)中加入过氧化氢(30%,
在水中,0.5 mL),而后加入1M氢氧化钠水溶液(0.056 mL),然后再加入1 mL四氢呋喃。将该反应加热至45℃,保持2小时,冷却,用1N HCl水溶液(5 mL)淬灭,并将产物提取到二氯甲烷(10 mL)中。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0481] 实施例46B5-({[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ]甲 基 } 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-(四
氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)烟酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例46A替代实施例1F,实施例3J
1
替代实施例1E。H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.31 – 10.09(m,1H),9.09(s,2H),8.93 – 8.81(m,1H),8.28 – 8.18(m,1H),8.03 – 7.87(m,1H),7.77 – 7.68(m,1H),7.59 – 7.51(m,1H),7.48 – 7.41(m,1H),6.91(d,2H),6.59 – 6.48(m,2H),5.97(s,2H),
4.50(d,2H),4.08 – 3.98(m,2H),3.45(s,4H),3.13 – 2.99(m,4H),2.82 – 2.68(m,
2H),2.19(s,4H),1.86(s,5H),1.61 – 1.35(m,4H),0.94(s,6H)。
[0482] 实施例47N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例47A
5-溴-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向在四氢呋喃(2 mL)中的(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.109 g)中加入氢化钠(0.136
g)。30分钟之后,加入实施例36A(0.230 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液,并将该反应加热至
50℃。4小时之后,冷却该反应,倒入水(10 mL)和二氯甲烷(50 mL)中,并将pH值调节至~pH8。用二氯甲烷(3 x 50 mL)提取水层,并将有机层合并,用盐水(30 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0483] 实施例47BN-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例47A替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.51(s,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),
7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.44 – 7.40(m,1H),7.33(dd,3H),7.05(d,2H),6.61(d,1H),
6.31(dd,1H),6.24(s,1H),4.25(d,2H),3.40(s,4H),3.01(s,4H),2.73(d,J = 8.2,5H),
2.20(s,6H),1.93(d,4H),1.54(s,1H),1.39(s,2H),1.24(s,2H),0.93(s,6H)。
[0484] 实施例484-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例48A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0485] 实施例48B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例48A替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.54(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),
7.87 – 7.77(m,1H),7.58(d,1H),7.43(s,1H),7.40 – 7.00(m,7H),6.70 – 6.56(m,
1H),6.31(s,1H),6.24(s,1H),4.05(s,2H),3.46 – 3.33(m,2H),3.02(s,6H),2.72(d,
5H),2.21(s,6H),1.96(s,5H),1.70 – 1.48(m,2H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。
[0486] 实施例494-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例49A
6-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(1,4-二噁烷-2-基)甲醇替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0487] 实施例49B6-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36C中,用实施例49A替代实施例36B。
[0488] 实施例49C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例49B替代实施例11B。H NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.50(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.91(d,1H),7.58(d,1H),
7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.28(s,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.29(m,2H),4.40(d,
2H),3.90(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,4H),3.07(s,4H),2.85(m,2H),2.34(m,
4H),2.16(m,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
[0489] 实施例50N-{[5-溴-6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例49A替代实施例11B。H NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6) δ 11.60(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.99(d,1H),7.56(d,1H),
7.46(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.65(dd,1H),6.36(dd,1H),6.22(d,1H),4.34(m,
2H),3.88(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.06(s,4H),2.81(s,2H),2.26(m,
4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.38(m,2H),0.93(s,6H)。
[0490] 实施例514-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例51A
如实施例12A所述制备标题化合物,用(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代
(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0491] 实施例51B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例51A代替实施例11B。H NMR(400 MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,2H),8.35(s,2H),8.03(d,4H),7.47-7.58(m,6H),7.31-7.42(m,
6H),7.04(d,4H),6.68(dd,2H),6.40(s,2H),6.20(d,2H),3.96-4.09(m,2H),3.54-3.68(m,
2H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.09-2.37(m,7H),1.96(s,2H),1.55-1.69(m,2H),1.39(t,
2H),1.19(m,8H),0.92(s,6H)。
[0492] 实施例52N-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例52A
3-氰基-4-氟苯磺酰胺
在0℃,将3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1 g)在1,4-二噁烷(10 mL)中用7M氨的甲
醇(3.57 mL)溶液逐滴处理,并搅拌30分钟。过滤除去少量的固体,并弃置。浓缩滤液,用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,与二乙醚一起研磨,得到产物。
[0493] 实施例52B3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用实施例52A替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺,(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0494] 实施例52C3-氯-5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
将实施例52B(0.148 g)在乙腈(5 mL)中用N-氯代琥珀酰亚胺(0.080 g)处理,在
60℃下加热3小时,过滤,除去少量的固体。浓缩滤液,在硅胶上色谱分离,用3-15%乙酸乙酯 /二氯甲烷作为洗脱液。使获得的固体在水中形成浆液,过滤,用额外的水冲洗,真空干燥,得到产物。
[0495] 实施例52DN-({3-氯-5- 氰 基-4-[(四 氢 -2H-吡 喃-4- 基 甲 基)氨 基 ]苯 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例52C替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.70(s,1H),11.41(br s,1H),8.07(d,1H),7.89(s,2H),7.61(m,
1H),7.53(m,2H),7.35(d,2H),7.18(m,1H),7.05(d,2H),6.69(m,1H),6.42(dd,1H),
6.18(dd,1H),3.83(m,2H),3.55(t,2H),3.23(m,3H),3.06(m,4H),2.15(m,4H),1.92(m,
4H),1.60(m,2H),1.40(m,2H),1.19(m,4H),0.93(s,6H)。
[0496] 实施例53N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例53A
N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基 环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,4-氯-3-硝基苯
磺酰胺替代实施例1F。
[0497] 实施例53BN-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向5 mL圆底烧瓶中加入实施例53A(120 mg)、1-乙酰基哌啶-4-胺(28 mg)和三乙
胺(0.064 mL)/二噁烷(2 mL)。将该反应混合物加热至90℃,保持24小时。将该反应混
1
合物冷却至室温,加入到硅胶柱中,纯化,用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱。H NMR(300MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(br s,1H),8.65(d,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.83(dd,
1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.19(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,
1H),6.20(d,1H),4.28(d,1H),3.97-3.75(m,2H),3.07(br s,4H),2.87-2.70(m,4H),
2.29-2.10(m,6H),2.02(s,3H),2.00-1.89(m,4H),1.66-1.54(m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,
6H)。
[0498] 实施例54N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例54A
2-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用2-氯-4,5-二氟苯磺酰胺替代4-氯-3-硝
基苯磺酰胺,(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0499] 实施例54N-({2-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例54A替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.76(s,1H),11.31(s,1H),8.08(d,1H),7.69(d,1H),7.60(d,1H),
7.55(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90(s,1H),6.84(d,1H),6.69(dd,1H),6.45(dd,
1H),6.13(d,1H),3.82(dd,2H),3.24(t,2H),3.05(m,6H),2.73(s,2H),2.14(m,6H),
1.95(s,2H),1.81(m,1H),1.61(m,2H),1.38(t,2H),1.17(m,2H),0.92(s,6H)。
[0500] 实施例554-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例2A替代
1
实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(br s,1H),8.75(t,1H),8.54(d,1H),
8.03(d,1H),7.79(dd,1H),7.54-7.48(m,3H),7.35(d,2H),7.08-7.02(m,3H),6.67(dd,
1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.61(t,4H),3.43(q,2H),3.29(m,2H),3.06(br s,4H),
2.73(br s,2H),2.47(br s,4H),2.18(m,6H),1.95(br s,2H),1.80(m,2H),1.38(t,2H),
0.92(s,6H)。
[0501] 实施例564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例56A
5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0502] 实施例56B如下制备标题化合物:在实施例36C中,用实施例56A替代实施例36B。
[0503] 实施例56C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例56B替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.58(s,1H),8.70(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),
7.45(t,1H),7.35-7.37(m,3H),7.06(d,2H),6.67(dd,1H),6.33(d,1H),6.26(s,1H),
4.56(d,2H),3.76-3.80(s,2H),3.56-3.62(m,2H),3.01-3.10(m,4H),2.14-2.18(m,2H),
1.96(s,2H),1.80-1.87(m,4H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。
[0504] 实施例574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
实施例57A
5-溴-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用2-吗啉基乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0505] 实施例57B5-氰基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36B中,用实施例57A替代实施例36A。
[0506] 实施例57C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例57B替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.56(s,1H),8.64(s,1H),8.41(s,1H),7.92(d,1H),7.58(d,1H),
7.44(t,1H),7.36(d,2H),7.31(s,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.31(d,1H),6.27(d,
1H),4.59(t,2H),3.59(s,4H),3.08(s,4H),2.89(s,2H),2.65(s,4H),2.16-2.18(m,2H),
1.97(s,2H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。
[0507] 实施例58N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例58A
3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)苯磺酰胺
在25 mL微波管中加入氢化钠(0.6 g)/四氢呋喃(10 mL),得到悬浮液。慢慢地加入
2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(1 g)。搅拌30分钟之后,慢慢地加入溶于10 mL四氢呋喃
中的3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.54 g)。在Biotage Initiator微波反应器中,将该混合物在
110℃下加热30分钟。加入水,用醚(20 mLx3)提取产物,用Na2SO4干燥,过滤,减压除去溶剂。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品,用0-25%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0508] 实施例58B3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基)苯磺酰胺
将实施例58A(0.15 g)悬浮在乙酸(3 mL)中。慢慢地加入过乙酸(0.4 mL)。在室温
下搅拌该混合物过夜,然后倒入Na2S2O3溶液中,并使产物沉淀。过滤并用水洗涤后,真空干燥产物。
[0509] 实施例58CN-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例58B替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.52(s,1H),7.92(d,1H),7.84(m,2H),7.68(m,1H),7.62(d,1H),
7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.29(m,1H),7.05(d,2H),6.62(dd,1H),6.32(m,1H),6.26(d,
1H),3.74(t,2H),3.68(t,2H),3.24(m,2H),3.06(m,5H),3.01(m,4H),2.74(s,2H),2.19(m,
6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0510] 实施例594-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例59A
4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例58A中,用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代3-氯-4-氟苯
磺酰胺。
[0511] 实施例59B4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例58B中,用实施例59A替代实施例58A。
[0512] 实施例59C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例59B替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.51(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,3H),7.64(d,1H),7.42(m,1H),
7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,2H),6.62(m,1H),6.28(m,2H),3.83(m,4H),3.16(m,2H),
3.08(s,3H),3.01(m,4H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0513] 实施例60反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例60A
反式-4-(4-氨基环己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-羟基环己基氨基甲酸叔丁基酯(0.250 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠
(0.186 g)。搅拌15分钟之后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.256 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液。将该反应加热至60℃,保持1.5小时,冷却,倒入二氯甲烷(100 mL)和水(25 ml)的混合物中。用1N HCl水溶液将水层调节至~pH4,分离有机层,用盐水(50 ml)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。将残余物装填在硅胶(GraceResolv 40 g)上,使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟。在室温下,用HCl(4.0M,在二噁烷中,5 ml)处理该固体
1小时,浓缩,得到标题化合物。
[0514] 实施例60B4-(反式-4-吗啉代环己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的实施例60A(0.220 g)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)
乙烷(0.177 g)中加入三乙胺(0.338 mL),并将该反应加热至70℃,保持5小时。冷却该反应,过滤除去得到的沉淀。浓缩该反应,装填在硅胶上,使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱,得到标题化合物。
[0515] 实施例60C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例60B替代实施例1F,实施例3J替代
1
实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.62(s,1H),8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.96 – 7.88(m,1H),7.54(d,1H),7.48(s,2H),7.34(d,3H),7.04(d,2H),6.72 – 6.58(m,1H),
6.37(s,1H),6.21(s,1H),4.69 – 4.47(m,1H),3.66(s,4H),3.05(s,4H),2.76(s,6H),
2.22(s,9H),1.96(s,4H),1.39(s,6H),0.92(s,6H)。
[0516] 实施例61N-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例61A
5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例36A(1.0 g)、实施例3L(0.95 g)和三乙胺(3.08 mL)在无水二噁烷(20 mL)
中的混合物、在110℃加热过夜。真空除去有机溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用
2%-8%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。
[0517] 实施例61BN-({5-溴-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例61A替代实施例11B。H NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.59(s,1H),8.35(s,1H),8.00(s,2H),7.55(d,1H),7.46(m,2H),
7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.49(m,1H),6.36(s,1H),6.20(s,1H),4.05(m,
1H),3.94(d,2H),3.28(m,6H),3.01(s,4H),2.72(s,2H),2.16(m,6H),1.93(m,4H),1.80(m,
4H),1.57(m,2H),1.38(t,2H),1.17(t,2H),0.90(s,6H)。
[0518] 实施例624-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例62A
4-(2-氰基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例39C中,用3-氨基丙腈替代实施例39B。
[0519] 实施例62B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例62A替代实施例11B。H NMR(501
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.04(s,1H),9.24(d,1H),9.04(t,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),
8.13(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(ddd,2H),7.07(ddd,2H),7.02(d,1H),6.76(dd,1H),
6.55(d,1H),6.48(dd,1H),3.83(q,2H),3.07(d,4H),2.98(t,2H),2.77(s,2H),2.26(s,
2H),2.11-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0520] 实施例63顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例15H替代实施例3J,实施例39C替代
1
实施例11B。H NMR(501 MHz,吡啶-d5)δ 13.09(s,1H),9.30(d,1H),8.64(d,1H),8.43(d,
1H),8.38(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(dt,2H),7.46(ddd,2H),7.12(ddd,2H),6.91(d,1H),
6.72(dd,1H),6.51(dd,1H),6.49(d,1H),5.69(s,2H),4.40(s,2H),3.69-3.73(m,4H),
3.68(s,1H),2.95-3.02(m,4H),2.84(s,2H),2.40-2.46(m,4H),2.21(s,2H),2.08-2.15(m,
5H),1.76-1.84(m,2H),1.55-1.63(m,6H),1.29(s,6H)。
[0521] 实施例64反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例64A
(反式)-4-(二(环丙基甲基)氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用环丙基甲醛替代4'-氯联苯-2-甲醛,(反
式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0522] 实施例64B1 1
(反式)-N,N-二(环丙基甲基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐
向实施例64A(1.4 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入盐酸(10 mL,4M,在二噁烷中),
并将该反应在室温下搅拌16小时。用醚稀释该反应混合物,滤出纯产物。
[0523] 实施例64C反式-4-(4-(二(环丙基甲基)氨基)环己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例39C中,用实施例64B替代实施例39B。
[0524] 实施例64D反式-N-{[4-({4-[二(环丙基甲基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例64C替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.06(s,1H),9.30(d,1H),8.44(d,1H),8.41(dd,1H),8.37(d,1H),
8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,
1H),6.49(dd,1H),3.36-3.43(m,1H),3.02-3.09(m,4H),2.87-2.94(m,1H),2.77(s,
2H),2.47(d,4H),2.25(t,2H),2.11-2.16(m,4H),2.08(d,2H),1.97(s,2H),1.84(d,2H),
1.39(t,2H),1.26-1.35(m,4H),0.90-0.98(m,8H),0.50-0.56(m,4H),0.18-0.23(m,4H)。
[0525] 实施例654-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例65A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用4-氨甲基-1-甲基哌啶替代(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0526] 实施例65B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例65A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,二 氯 甲 烷 -d2)δ 9.57(bs,1H),8.78(d,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),
7.90(m,2H),7.64(d,1H),7.45(d,1H),7.23(d,2H),6.95(d,2H),6.76(d,1H),6.59(dd,
1H),6.51(d,1H),6.09(d,1H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),3.02(m,2H),2.74(s,2H),2.33(s,
3H),2.21-2.17(m,6H),2.16-2.02(m,3H),1.97(br.s,2H),1.78(m,4H),1.41(t,2H),
0.94(s,6H)。
[0527] 实施例664-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例66A
3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用3-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代
(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0528] 实施例66B3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)
吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用实施例66A替代实施例1F,实施例3J替代
实施例1E,不同的是:在硅胶柱上纯化产物,用4%甲醇 /二氯甲烷洗脱。
[0529] 实施例66C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例66B的50%三氟乙酸和二氯甲烷混合物溶液在环境温度下搅拌2小时。蒸
发溶剂,在反相HPLC上纯化残余物,使用20-80%乙腈/水(含有10 mM乙酸铵)的梯度。
1
H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.61(s,1H),8.52(bs,1H),8.49(d,1H),7.98(d,1H),
7.78(d,1H),7.54(d,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.34(d,2H),7.04(m,3H),6.65(dd,
1H),6.34(s,1H),6.21(d,1H),3.89(d,1H),3.76(d,1H),3.55-3.46(m,2H),3.40-3.35(m,
4H),3.04(m,4H),2.91(t,1H),2.73(s,2H),2.20-2.12(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),
0.92(s,6H)。
[0530] 实施例674-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲 基}哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例15H和实施例6A替代实施例1E和
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.58(s,1H),9.04(s,1H),8.44(d,1H),
7.97(d,1H),7.76(dd,1H),7.49(m,4H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(d,
1H),6.21(d,1H),4.12(s,2H),3.03(m,6H),2.85(m,5H),2.29(m,4H),2.18(m,6H),1.20(s,
6H)。
[0531] 实施例684-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例68A
4-吗啉代丁-2-炔-1-醇
向吗啉(4.36 g)的甲苯(15 mL)溶液中加入4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09 g)/甲苯(5
mL)。将该溶液在85℃下搅拌3小时。冷却后,滤出固体。对滤液进行真空蒸馏,得到纯标题化合物。
[0532] 实施例68B4-(4-吗啉代丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例68A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[0533] 实施例68C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例68B替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,1H),8.03(d,1H),7.47-7.53(m,
4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),5.15(s,2H),
3.52-3.55(m,4H),3.09(s,4H),2.84(br s,2H),2.23-2.40(m,6H),2.12-2.18(m,2H),
1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
[0534] 实施例694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例69A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺
酰胺
将实施例36B(0.176 g)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.176 g)、碘化铜(I)(0.010 g)、N,N-二甲基乙酰胺(2.5 mL)和三乙胺(0.105 mL)合并,用氮气吹扫,并搅拌2分钟。加入(三异丙基甲硅烷基)乙炔(0.135 mL),用氮气再次吹扫该反应混合物,在60℃加热过夜,用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用10-30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到产物。
[0535] 实施例69B5-乙炔基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在环境温度下,将实施例69A(0.205 g)在四氢呋喃(3 mL)中用四丁基氟化胺(1M,
在四氢呋喃中,0.906 mL)处理,并在环境温度下搅拌4小时。加入额外的四丁基氟化胺(1M,在四氢呋喃中,1.8 mL),并将该混合物在40℃下加热45分钟。加入固体四丁基氟化胺(0.253 g),继续加热30分钟。浓缩该反应混合物,而后在硅胶上色谱分离,使用0-2%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液,得到产物。
[0536] 实施例694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙
炔基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例69B替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.58(d,1H),8.19(d,1H),8.05(d,1H),
7.53(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.56(s,
1H),4.24(d,2H),3.87(dd,2H),3.38(m,3H),3.07(m,4H),2.86(m,2H),2.29(m,5H),
2.04(m,3H),1.64(dd,2H),1.34(m,4H),0.93(s,6H)。
[0537] 实施例704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

实施例70A
4-氨基-3-氰基苯磺酰胺
将3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1 g)溶于二噁烷(4 mL)中。将该溶液冷却至0℃,
加入7 mL氨(7N,在甲醇中)溶液。加入结束之后,除去冰浴,并将该反应在室温下搅拌24小时。浓缩该反应混合物之后,用快速色谱纯化粗品,用30-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。
[0538] 实施例70B2-(1H-吡 咯 并 [2,3-b]吡 啶-5- 基 氧 基 )-N-(4- 氨 基 -3-氰 基 苯 磺 酰
基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例70A替代实施例1F,实施例3J替代
实施例1E。
[0539] 实施例70C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氨基甲酰基苯磺酰
基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向实施例70B(90 mg)的乙醇(2 mL)溶液中加入四氢呋喃(2 mL)、过氧化氢(30%,1
mL)和1M氢氧化钠溶液(0.48 mL),而后加入额外的2 mL四氢呋喃。将该反应加热至45℃,保持30分钟,冷却,而后用5% HCl溶液淬灭,用二氯甲烷提取两次。合并提取物,浓缩,获得产物。
[0540] 实施例70D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧
代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

将实施例70C(80 mg)与原甲酸三甲酯(2.3 mL)和三氟乙酸(0.03 mL)混合,并将得
到的溶液在室温下搅拌4小时。用快速色谱纯化该混合物,用3-10%甲醇/二氯甲烷的梯
1
度进行洗脱。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 12.61(s,1H),11.71(s,1H),8.65(d,1H),
8.24(s,1H),8.17(dd,1H),8.04(m,1H),7.73(d,1H),7.57(d,1H),7.51(m,2H),7.39(d,
2H),7.07(d,2H),6.70(dd,1H),6.40(m,1H),6.24(br s,1H),3.61(m,6H),3.03(m,2H),
2.75(m,2H),2.17(m,2H),2.01(m,2H),1.44(m,2H),0.94(s,6H)。
[0541] 实施例71反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例71A
8-氯螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛
在0℃,向N,N-二甲基甲酰胺(2.81 mL)的二氯甲烷(40 mL)溶液中逐滴加入
POCl3(2.78 mL)。将该反应混合物加热至室温,并逐滴加入螺[4.5]癸-8-酮(3.95 g)/二氯甲烷(5 mL)。将该混合物搅拌过夜。用冷的乙酸钠水溶液淬灭该反应,并将得到的混合物用醚提取,用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[0542] 实施例71B8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛
向实施例71A(3 g)的水(50 mL)悬浮液中加入4-氯苯基硼酸(2.83 g)、四丁铵(4.87
g)、碳酸钾(6.26 g)和醋酸钯(II)(0.169 g)。将该反应混合物在45℃下搅拌5小时,并用二氯甲烷提取。浓缩有机层,并将残余物装填在硅胶柱上,用5-20%乙酸乙酯/己烷进行洗脱,得到标题化合物。
[0543] 实施例71C2-(1H-吡 咯 并[2,3-b]吡 啶-5-基 氧 基)-4-(4-((8-(4- 氯 苯 基)螺 [4.5]
癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例71B(274 mg)的二氯乙烷(3.5 mL)溶液中加入实施例15F(387 mg)和三乙
酰氧基硼氢化钠(317 mg)。将该反应混合物搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(37.6 mg),并将得到的混合物搅拌过夜。用水淬灭该反应,并用二氯甲烷稀释。用水彻底地洗涤该混合物,用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[0544] 实施例71D2-(1H-吡 咯 并[2,3-b]吡 啶-5-基 氧 基)-4-(4-((8-(4- 氯 苯 基)螺 [4.5]
癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如实施例3J所述制备标题化合物,使用实施例71C代替实施例3I。
[0545] 实施例71E反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-吗啉-4-基环己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例71D和实施例9C代替实施
1
例3J和实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),8.51(s,1H),
8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.76(d,1H),7.44-7.53(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,3H),
6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.20(d,1H),3.50-3.70(m,5H),3.04(s,4H),2.55-2.76(m,
5H),2.34-2.39(m,1H),2.20(d,6H),2.03(s,4H),1.91(s,2H),1.61(q,4H),1.51(t,2H),
1.36-1.46(m,8H)。
[0546] 实施例72顺式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例15H和实施例29A代替实施例
1
3J和实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.45(s,1H),8.59(t,
1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.37(d,2H),
7.13(d,2H),7.08(d,1H),6.68(dd,1H),6.35-6.42(m,1H),6.19(d,1H),4.11(s,2H),
3.37(s,1H),3.26(t,2H),3.20(s,3H),3.07(s,4H),2.83(s,2H),2.17(d,6H),1.81(dd,
2H),1.64-1.73(m,1H),1.48(dd,2H),1.23-1.41(m,4H),1.18(s,6H)。
[0547] 实施例734-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟
四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例71D和实施例37D代替实施
1
例3J和实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.37(s,1H),
7.98-8.11(m,2H),4.38(d,2H),3.74-3.82(m,2H),3.54-3.64(m,2H),3.44(s,1H),3.08(s,
3H),2.58-2.89(m,2H),2.13-2.35(m,4H),2.04(s,2H),1.78-1.93(m,4H),1.57-1.65(m,
4H),1.52(t,2H),1.36-1.47(m,4H)。
[0548] 实施例74反 式 -4-(4-{[8-(4- 氯 苯 基 ) 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例71D和实施例34B代替实施例
1
3J和实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.39(s,1H),8.58(t,
1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,3H),
6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.25(t,2H),3.22(s,3H),3.06(s,5H),2.71(s,
2H),2.21(s,6H),1.94-2.06(m,4H),1.79(d,2H),1.57-1.65(m,5H),1.51(t,2H),1.39(t,
4H),0.95-1.11(m,4H)。
[0549] 实施例754-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例75A
5,5-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例3A中,用4,4-二甲基-2-甲氧羰基环己酮替代5,5-二
甲基-2-甲氧羰基环己酮。
[0550] 实施例75B2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例3B中,用实施例75A替代实施例3A。
[0551] 实施例75C(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例3C中,用实施例75B替代实施例3B。
[0552] 实施例75D2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛
向实施例75C(2.8 g)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(5.68 g)。
在室温下搅拌该反应混合物3小时,用醚稀释,用5% NaOH和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。将残余物用快速色谱纯化,使用20%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0553] 实施例75E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例75D替代4'-氯联苯-2-甲醛,实施例
15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0554] 实施例75F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如实施例15H所述制备标题化合物,用实施例75E替代实施例15G。
[0555] 实施例75G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例75F和实施例1F代替实施
1
例3J和实施例11B。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),
8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.31-7.36(m,2H),
7.05-7.13(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(d,1H),3.85(dd,2H),3.22-3.31(m,
4H),3.07(s,4H),2.67-2.78(m,2H),2.19(s,6H),1.82-1.98(m,3H),1.56-1.66(m,2H),
1.39(t,2H),1.17-1.33(m,3H),0.93(s,6H)。
[0556] 实施例764-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰
基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例75F和实施例36C代替实施例
1
3J和实施例11B。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.62(s,1H),8.73(s,1H),8.52(s,
1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.45-7.51(m,1H),7.43(s,1H),7.37(d,2H),7.10(d,2H),
6.68(dd,1H),6.35(dd,1H),6.25(s,1H),4.29(d,2H),3.88(dd,2H),3.12(d,4H),2.21(s,
2H),2.00-2.11(m,1H),1.95(s,2H),1.64(dd,2H),1.27-1.46(m,4H),0.95(s,6 H)。
[0557] 实施例773-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
实施例77A
3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如实施例12A所述制备标题化合物,用3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代
(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0558] 实施例77B3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例77A代替实施例11B。H NMR(400 MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),8.36(s,1H),8.01-8.11(m,2H),7.47-7.61(m,4H),7.35(d,
2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.20(s,1H),4.41-4.52(m,2H),4.15-4.28(m,
1H),3.59-3.95(m,3H),3.51(d,1H),3.34-3.43(m,1H),3.10(s,5H),2.84(s,2H),2.28(s,
4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.20-1.45(m,12H),0.92(s,6H)。
[0559] 实施例784-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(吗啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
在0℃,将实施例77B(100 mg)在二氯甲烷(10 mL)中用三氟乙酸(5 mL)处理20分
钟。将该反应混合物浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物,使用35-60%乙腈/
0.1%三氟乙酸-水的梯度,得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(10 ml)中,用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,浓缩,得到标题化合
1
物。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.56(s,1H),8.23(d,1H),7.94(d,1H),7.90(dd,
1H),7.57(d,1H),7.42-7.46(m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.25(d,1H),7.01-7.09(m,2H),
6.64(dd,1H),6.29-6.37(m,1H),6.24(d,1H),4.17-4.31(m,2H),3.90-4.05(m,1H),
3.77-3.85(m,1H),3.45-3.59(m,4H),2.94-3.13(m,6H),2.76(s,2H),2.18(d,6H),1.96(s,
2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0560] 实施例794-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例71D和实施例1F代替实施例3J
1
和实施例11B。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.60(t,1H),
8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.77-7.84(m,1H),7.45-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.04-7.13(m,
3H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.85(dd,2H),3.22-3.31(m,4H),3.07(s,4H),
2.71(s,2H),2.21(s,6H),2.03(s,2H),1.81-1.94(m,1H),1.56-1.68(m,6H),1.51(t,2H),
1.34-1.45(m,4H),1.20-1.33(m,2H)。
[0561] 实施例804-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺替代1-乙酰
1
基哌啶-4-胺。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(br s,1H),8.57(d,1H),8.25(d,
1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,
2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),3.80(m,1H),3.57(m,2H),3.08(br s,4H),
2.95(td,2H),2.92(s,3H),2.85-2.72(m,2H),2.30-2.10(m,6H),2.07-1.93(m,4H),
1.70(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0562] 实施例814-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例81A
1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-胺
在耐压瓶中,将N-苄基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-胺(2.00 g)加入到乙醇(40
mL)中。加入氢氧化钯/碳(0.587 g,),并将该溶液在30 psi氢气中、在室温下搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物,真空除去溶剂。
[0563] 实施例81B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例81A替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(br s,1H),8.55(d,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),
7.86(dd,1H),7.52-7.47(m,3H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),
6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.05(m,1H),3.22-3.00(m,8H),2.79(br s,2H),2.31-2.11(m,
10H),1.96(br s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0564] 实施例82N-[(4-氯-3-硝基 苯基)磺 酰基]-4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基 环
己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,4-氯-3-硝基
1
苯磺酰胺替代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.60(br s,1H),8.38(br s,
1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.46(t,1H),7.39-7.35(m,3H),
7.07(d,2H),6.67(dd,1H),6.34(m,1H),6.28(d,1H),3.31(br s,2H),3.17(br s,8H),
2.18(m,2H),1.98(br s,2H),1.42(t,2H),0.94(s,6H)。
[0565] 实施例834-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例83A
3-硝基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺盐酸盐替
代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0566] 实施例83B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例82A替代
1
实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(br s,1H),8.56(d,1H),8.24(d,1H),
8.04(d,1H),7.81(dd,1H),7.52(dd,2H),7.48(d,1H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,
2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.68(m,1H),3.22(q,2H),3.07(br s,4H),
2.90(m,2H),2.75(br s,2H),2.29-2.12(m,8H),1.97-1.86(m,4H),1.63(m,2H),1.38(t,
2H),0.92(s,6H)。
[0567] 实施例844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例84A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇
将哌啶-4-醇(7.8 g)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0 g)溶于异丙醇化钛(IV)(30
mL)中,并将该反应在室温下搅拌过夜。加入甲醇(40 mL),并将该反应冷却至0℃。然后以用一小时分为几部分加入NaBH4(3.8 g)。2小时之后,加入1N NaOH水溶液,而后加入乙酸乙酯。通过硅藻土过滤后,分离各层,用乙酸乙酯提取水层,并将合并的有机层用Na2SO4干燥。用柱色谱纯化粗品,使用二氯甲烷(含有5-10% 7N NH3/甲醇)。
[0568] 实施例84B5-溴-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例84A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0569] 实施例84C5-氰基-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36C中,用实施例84B替代实施例36B。
[0570] 实施例84D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例84C替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.50(s,1H),8.60(d,1H),8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),
7.42(dd,1H),7.35(d,2H),7.25(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.28(m,1H),6.24(d,
1H),5.30(br s,1H),4.50(d,2H),3.95(dd,2H),3.30(m,5H),3.02(br s,4H),2.95(br s,
2H),2.24(br s,4H),2.17(br m,4H),1.96(s,2H),1.90(br m,4H),1.60(br m,2H),1.39(t,
2H),0.93(s,6H)。
[0571] 实施例854-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例85A
5-异丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例36B(0.176 g)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.041 g)和醋酸钯
(II)(0.011 g)在10 mL烘干烧瓶中混合。加入四氢呋喃(1 mL),并将该混合物用氮气吹扫,在环境温度下搅拌5分钟。加入2-丙基溴化锌溶液(0.5M,在四氢呋喃中)(1.5 mL),在氮气氛围中继续搅拌过夜。加入额外的2-2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.041 g)和醋酸钯(II)(0.011 g)。将该混合物用氮气吹扫,在环境温度下搅拌5分钟。加入2-丙基溴化锌溶液(0.5M,在四氢呋喃中)(1.5 mL),在氮气氛围中继续搅拌2.5天。用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用0至3%甲醇/ CH2Cl2作为洗脱液。在硅胶上再次色谱分离所获得的物质,用10-40%乙酸乙酯/ CH2Cl2作为洗脱液,与二乙醚一起研磨,在45℃真空干燥,得到产物。
[0572] 实施例85B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-异
丙基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例85A替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.70(s,1H),8.49(m,1H),8.04(d,1H),7.90(m,1H),7.57(m,1H),
7.52(t,1H),7.48(dd,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.17(s,
1H),4.19(m,2H),3.88(m,2H),3.30(m,2H),3.05(m,5H),2.77(s,2H),2.21(s,4H),2.14(s,
2H),2.03(m,1H),1.95(s,2H),1.64(m,2H),1.34(m,4H),1.12(d,6H),0.92(s,6H)。
[0573] 实施例86N-({3-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例86A
3-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用3,4-二氟苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯磺
酰胺,(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0574] 实施例86B3-氯-5-氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例52C中,用实施例86A替代实施例52B。
[0575] 实施例86CN-({3-氯 -5- 氟-4-[( 四 氢-2H- 吡 喃-4- 基 甲 基 ) 氨 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例86B替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.72(s,1H),11.20(s,1H),8.08(d,1H),7.61(m,2H),7.50(m,3H),
7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),6.16(d,1H),6.09(m,1H),3.81(dd,
2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),2.76(s,2H),2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.72(m,1H),1.53(d,
2H),1.38(t,2H),1.16(m,2H),0.92(s,6H)。
[0576] 实施例874-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧
基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
实施例87A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例3H中,用5-羟基吲哚替代实施例3G。
[0577] 实施例87B2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例3I中,用实施例87A替代实施例3H。
[0578] 实施例87C2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例3J中,用实施例87B替代实施例3I。
[0579] 实施例87D4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧
基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例87C替代实施例1E,只不过这里用
制备HPLC(使用250 x 50 mmC18柱)纯化粗品,用20-100% CH3CN-0.1%三氟乙酸/水
1
进行洗脱,得到产物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.40(br s,1H),
11.17(s,1H),9.50(v br s,1H),8.61(t,1H),8.57(d,1H),7.77(dd,1H),7.70(br s,1H),
7.50(m,5H),7.36(m,5H),7.10(s,1H),7.08(d,1H),6.83(dd,1H),6.69(dd,1H),6.37(m,
1H),6.21(d,1H),4.30(br s,1H),3.84(dd,2H),3.70(br s,1H),3.30(m,6H),3.20,2.95,
2.80(all br s,total 6H),1.86(m,1H),1.60(m,2H),1.25(m,2H)。
[0580] 实施例884-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧
基)-N-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例87C替代实施例1E,实施例2A替
代实施例1F,只不过这里用制备HPLC(使用250 x 50 mmC18柱)纯化粗品,用20-100%
1
CH3CN-0.1%三氟乙酸/水进行洗脱,得到产物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.40(br s,1H),11.19(s,1H),9.60(v br s,1H),8.69(t,1H),8.60(d,1H),7.83(dd,
1H),7.65(br s,1H),7.50(m,5H),7.38(m,5H),7.12(m,2H),6.83(dd,1H),6.69(dd,1H),
6.39(m,1H),6.20(d,1H),4.38(br s,1H),4.00(m,2H),3.80(br s,1H),3.40(m,4H),
3.30-2.80(envelope,10H),3.20(m,4H),1.96(m,2H)。
[0581] 实施例894-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺
酰基)苯甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例1G中,用实施例87C替代实施例1E,实施例3M替代实施
1
例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.15(s,1H),8.56(d,1H),8.20(d,1H),7.84(dd,
1H),7.52(d,1H),7.39 – 7.31(m,4H),7.12(d,2H),7.04(d,2H),6.84(dd,1H),6.65(dd,
1H),6.38(t,1H),6.14(d,1H),3.94(m,2H),3.84(m,1H),3.02(m,8H),2.79(m,3H),2.72(s,
2H),2.20-2.02(m,8H),1.85(m,6H),1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0582] 实施例904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例87C替代实施例1E,实施例4A
1
替代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.08(s,1H),8.51(d,1H),8.13(d,
1H),7.78(dd,1H),7.52(d,1H),7.37 – 7.31(m,4H),7.06-7.00(m,4H),6.79(dd,1H),
6.59(dd,1H),6.35(t,1H),6.14(d,1H),3.73(m,1H),3.05-2.95(m,6H),2.71(s,2H),
2.60(m,2H),2.48(s,3H),2.16(m,6H),2.01(m,2H),1.95(s,2H),1.70(m,2H),1.38(t,2H),
0.92(s,6H)。
[0583] 实施例914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例6A替代实施例11B,实施例87C替
1
代实施例3J。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.14(s,1H),9.18(s,1H),8.53(d,1H),
7.84(dd,1H),7.56(d,1H),7.51(d,1H),7.39(m,2H),7.33(d,2H),7.12(d,1H),7.03(d,
2H),6.84(dd,1H),6.62(dd,1H),6.38(m,1H),6.13(d,1H),3.00(m,4H),2.90(m,4H),
2.71(s,2H),2.33(s,3H),2.15(m,6H),1.94(s,2H),1.37(t,2H),0.92(s,6H)。
[0584] 实施例924-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吲哚-5-基
氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例87C和实施例12A代替实施例
1
3J和实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.16(s,2H),8.39(d,1H),8.06(dd,
1H),7.51(d,1H),7.38-7.43(m,3H),7.34(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.85(dd,1H),
6.64(dd,1H),6.39(s,1H),6.15(d,1H),4.20-4.28(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,
1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.40-3.51(m,2H),3.05(s,4H),2.78(s,2H),
2.23(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0585] 实施例934-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例87C替代实施例3J,实施例16A替
1
代实施例11B。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.17(s,1H),8.18(d,1H),7.92(dd,1H),
7.49(d,1H),7.40(m,2H),7.33(d,2H),7.26(m,1H),7.17(d,1H),7.04(m,3H),6.86(dd,
1H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.14(d,1H),3.51(m,4H),3.28(s,3H),3.03(s,4H),
2.74(s,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0586] 实施例944-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲
哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]
苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例87C替代实施例3J,实施例17A替
1
代实施例11B。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.20(s,1H),8.19(d,1H),7.90(dd,1H),
7.53(d,1H),7.40(m,4H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),7.07(m,3H),6.86(dd,1H),6.70(dd,
1H),6.41(s,1H),6.21(d,1H),3.84(dd,2H),3.59(m,2H),3.25(m,6H),3.00(m,2H),
2.74(s,2H),2.54(m,2H),2.18(s,2H),2.01(s,2H),1.83(m,1H),1.54(m,2H),1.45(t,2H),
1.23(m,2H),0.94(s,6H)。
[0587] 实施例954-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺
酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例95A
1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-胺
在室温下,将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.212 g)、1,3-二氟丙-2-酮(0.149 g)
和三乙酰氧基硼氢化钠(0.337 g)在二氯乙烷中一起搅拌。搅拌过夜之后,用水(10 mL)淬灭该反应,并提取到二氯甲烷(2 x 20 mL)中。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。将残余物用盐酸(4.0M,在二噁烷中,1.323 mL)处理1小时,浓缩之后,得到标题化合物的HCl盐。
[0588] 实施例95B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺
酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例95A(0.057 g)和实施例53A(0.162 g)悬浮在二噁烷(3 mL)中,并加热到
105℃过夜。将该反应浓缩,装填在硅胶(GraceResolv 12 g)上,使用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。将含有产物的级分浓缩,装填在C18(SF25-75g analogix柱)上,使用
30%至60%乙腈/水的梯度进行洗脱。将产物在二氯甲烷(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液
1
(20 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H),8.88(d,2H),8.45(d,1H),8.20(s,1H),8.18-8.09(m,1H),7.95(d,
1H),7.68(d,1H),7.44(s,1H),7.23-7.19(m,1H),6.91(d,3H),6.53(d,2H),5.98(d,1H),
4.64(dd,4H),3.68-3.50(m,1H),3.01(d,6H),2.72(d,4H),2.19(s,11H),1.69(s,2H),
1.41(s,2H),0.94(s,6H)。
[0589] 实施例96N-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢-2H- 吡 喃 -4-基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例96A
5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,实
施例37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0590] 实施例96BN-({5-氯 -6-[(4-氟 四 氢-2H- 吡 喃 -4-基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例96A替代实施例11B。H NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,1H),7.56(d,1H),
7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.22(s,1H),4.50(d,
2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.12(v br s,4H),2.93(v br s,2H),2.38(v br s,4H),
2.17(br m,2H),1.96(s,2H),1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
[0591] 实施例974-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例97A
4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代4-甲基
哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0592] 实施例97B3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺
将4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(3 mL)
中,并用1N HCl /醚(4 mL)处理。将该反应搅拌过夜,然后浓缩,得到标题化合物。
[0593] 实施例97C4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺盐酸盐(0.100g)、1,1-二氟-2-碘乙烷
(0.063 mL)和二异丙基胺(0.156 mL)在N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中一起搅拌,并加热
到85℃。将该反应用二氯甲烷(50 mL)稀释,用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。将残余物装填在硅胶(GraceResolv 12g)上,使用0.5%甲醇/二氯甲烷至3%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟,得到标题化合物。
[0594] 实施例97D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例97B替代实施例1F,实施例3J替代
1
实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),11.54-11.27(m,1H),8.55(d,
1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.81(d,1H),7.50(dd,3H),7.34(d,2H),7.13(d,1H),
7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.38(dd,1H),6.15(dt,2H),3.64(s,1H),3.07(s,4H),2.79(ddd,
6H),2.41(t,2H),2.17(d,6H),1.92(d,4H),1.61(d,2H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
[0595] 实施例984-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例53B所述制备标题化合物,用4-氨基-1-环丙基哌啶替代1-乙酰基哌
1
啶-4-胺。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.54(d,1H),8.22(d,1H),
8.02(d,1H),7.80(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.11(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,
1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.69(m,1H),3.06(m,4H),2.92(m,2H),2.74(s,2H),
2.23(m,7H),1.93(m,5H),1.77(m,1H),1.55(m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.43(m,4H)。
[0596] 实施例994-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例53B所述制备标题化合物,用1-(4-吗啉基)环己甲胺替代1-乙酰基哌
1
啶-4-胺。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.70(s,1H),9.06(s,1H),8.59(d,1H),
8.06(d,1H),7.83(dd,1H),7.57(d,1H),7.50(m,2H),7.34(m,3H),7.19(d,1H),7.04(d,
2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.17(d,1H),3.56(m,6H),3.44(m,2H),3.07(m,5H),
2.57(m,5H),2.24(m,6H),1.95(s,3H),1.45(m,6H),1.23(m,3H),0.92(s,6H)。
[0597] 实施例100反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例100A
反式-叔丁基-4-(二环丙基氨基)环己基氨基甲酸酯
将反式-叔丁基-4-氨基环己基氨基甲酸酯(1 g)、分子筛3A(1 g)、乙酸(2.67 mL)、
(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(3.74 mL)和氰基硼氢化钠(0.880 g)的无水甲醇(10 mL)悬浮液回流加热3小时。滤出不溶性物质,将得到的溶液用NaOH水溶液(6M)碱化至
pH14,并用醚提取。用盐水洗涤合并的提取物,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。用快速色谱(硅胶80 g,30-100%丙酮/己烷)纯化残余物,提供标题化合物。
[0598] 实施例100B1 1
(反式)-N,N-二环丙基环己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
如下制备标题化合物:在实施例39B中,用实施例100A替代实施例39A。
[0599] 实施例100C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
在100℃,将实施例53A(0.14 g)、实施例100B(0.112 g)和N,N-二异丙基乙胺
(0.310 mL)的二噁烷(10 mL)悬浮液搅拌3天。浓缩产物,用RP HPLC(C8,30%-100%
1
CH3CN /水/ 0.1%三氟乙酸)纯化。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.07(s,1H),9.28(d,
1H),8.41-8.45(m,2H),8.37(d,1H),8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),
7.01(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48-6.51(m,1H),3.43(ddd,1H),3.03-3.09(m,
4H),2.72-2.79(m,3H),2.22-2.28(m,2H),2.11-2.16(m,4H),2.10(s,2H),2.00-2.05(m,
2H),1.97(s,2H),1.89(s,1H),1.86(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.39(t,2H),1.19-1.29(m,
2H),0.93(s,6H),0.48(d,8H)。
[0600] 实施例1014-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例101A
2-羟基-6,6-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
向500 mL直火干燥的圆底烧瓶中加入碘化铜(I)(18 g)/醚(200 mL),得到悬浮液。
冷却至-5℃后,逐滴加入甲基锂(120 mL,1.6M ,在醚中)。在-5℃下搅拌1小时之后,逐滴加入3-甲基环己-2-烯酮(5.15 mL)/ 15 mL醚,并将该混合物在-5℃下搅拌1小时。冷
却至-78℃后,逐滴加入六甲基磷酰胺(60 mL)。加入氰基甲酸乙酯(23.74 mL)。在-78℃下搅拌20分钟之后,将该混合物加热至室温,搅拌1小时。将该混合物倒入冷水中,分离各层。用醚(3x20 mL)提取水层。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3x20 mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,真空干燥。将粗品加入到硅胶柱中,纯化,用0-10%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0601] 实施例101B6,6-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
向500 mL圆底烧瓶中加入己烷洗涤的氢化钠(0.5 g)/二氯甲烷(100 mL),得到悬浮
液。冷却至-5℃后,加入实施例101A(2.0 g)。在-5℃下搅拌30分钟之后,将该混合物冷却至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(2.2 mL)。将该混合物加热至室温,并搅拌过夜。将水慢慢地加入到该混合物中,然后用二氯甲烷(2x20 mL)提取水层。用饱和NH4Cl和盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。
[0602] 实施例101C2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
向25 mL微波管中加入实施例101B(2.9 g)、4-氯苯基硼酸(2.2 g)和四(三苯基膦)
钯(0.05 g)(在1,2-二甲氧基乙烷/甲醇(2:1,10 mL)中),得到溶液。然后加入氟化铯(4 g)。在Biotage Initiator微波反应器(100W)中,在150℃,将该反应混合物搅拌30分钟。除去溶剂之后,加入水,并将该混合物用乙酸乙酯(2x)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥。过滤之后,用反相色谱纯化粗品,用50-100%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[0603] 实施例101D(2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯基)甲醇
向100 mL圆底烧瓶中加入氢化锂铝(1 g)/醚(20 mL),得到悬浮液。用注射器慢慢
地加入溶于醚(5 mL)中的实施例101C(1 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。冷却至0℃后,用水猝灭该反应。使用醚(2x10 mL)提取产物。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品,用
0-15%乙酸乙酯 /己烷洗脱。
[0604] 实施例101E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向0℃的实施例101D(0.43 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三乙胺(1 mL)。然后慢
慢地加入甲磺酰氯(0.134 mL)。5分钟之后,加入实施例15F(0.61 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品,用0至25%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[0605] 实施例101F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在5 mL微波管中加入氢氧化锂水合物(15 mg)和实施例101E(45 mg)(在二噁烷/水
(2:1)(2 mL)中),得到悬浮液。将该混合物在Biotage Initiator微波反应器中加热至
130℃,保持20分钟。冷却后,用HCl中和,将粗品加入到Prep HPLC柱中,用20-80%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[0606] 实施例101G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例101F替代实施例3J,实施例1F替代
1
实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),11.47(s,1H),8.58(m,2H),
8.03(m,1H),7.79(m,1H),7.51(m,3H),7.31(d,2H),7.10(m,1H),7.02(d,2H),6.65(m,1H),
6.39(m,1H),6.15(m,1H),3.85(m,2H),3.27(m,4H),2.97(m,4H),2.76(s,2H),2.14(m,6H),
1.70(m,2H),1.61(m,2H),1.44(m,2H),1.26(m,3H),1.16(m,6H)。
[0607] 实施例102N-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例102A
(4-乙基吗啉-3-基)甲醇
将吗啉-3-基甲醇(500 mg)和碘乙烷(666 mg)在N,N-二甲基甲酰胺中用K2CO3(1.1
g)处理过夜。将该反应混合物用水稀释,并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[0608] 实施例102B5-溴-6-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如实施例12A所述制备标题化合物,分别用5-溴-6-氟吡啶-3-磺酰胺和实施例102A
替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0609] 实施例102CN-({5-溴-6-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例102B代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.62(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.55(d,1H),
7.45-7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(s,1H),6.21(d,1H),
4.58(dd,1H),4.39-4.50(m,1H),3.78-3.90(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.50-3.65(m,2H),
3.08(s,4H),2.59-3.00(m,4H),2.20-2.39(m,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),
0.99-1.11(m,3H),0.93(s,6H)。
[0610] 实施例1034-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例103A
4-((4-乙基吗啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如实施例12A所述制备标题化合物,用实施例102A替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0611] 实施例103B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基吗啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例103A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲 亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),8.33(s,1H),7.99-8.06(m,2H),7.47-7.57(m,3H),
7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.42(dd,
1H),4.23(dd,1H),3.81(d,1H),3.69(d,1H),3.49-3.63(m,2H),3.08(s,4H),2.92(s,1H),
2.81(s,4H),2.54(s,1H),2.25(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),1.00(t,3H),
0.92(s,6H)。
[0612] 实施例1044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例78(20 mg)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10 mg)在二氯乙烷(2 mL)中用
NaCNBH3(9.74 mg)处理过夜。加入额外的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(20 mg)和异丙氧基
钛(IV)(titanium(IV)isoproxide)(0.05 mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜,浓缩。
用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物,使用35-60%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水的梯度,得
到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中,用50% NaHCO3水溶液
1
洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,浓缩,得到标题化合物。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,2H),7.44-7.58(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),
6.67(dd,1H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),4.44(s,1H),4.28(s,1H),3.85(d,2H),3.71(d,
1H),3.61(s,3H),3.20-3.29(m,2H),3.08(s,5H),2.54-2.96(m,5H),2.06-2.42(m,5H),
1.96(s,2H),1.77(d,1H),1.53-1.66(m,1H),1.29-1.51(m,4H),0.92(s,6H)。
[0613] 实施例1054-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例105A
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌
嗪-1-甲酸叔丁基酯,二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0614] 实施例105B(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例105A替代实施例1A。
[0615] 实施例105C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例105B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。H
NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 8.68(br s,1H),8.54(br s,1H),8.02(d,1H),7.77(m,1H),
7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.19(d,1H),3.98(m,
2H),3.90(m,2H),3.52(m,2H),3.09(s,2H),3.05(m,4H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.16(m,
6H),1.95(m,2H),1.65(m,5H),1.50(m,3H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。
[0616] 实施例1064-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例106A
5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例61A中,用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代实施例
3L。
[0617] 实施例106B5-氰基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36C中,用实施例106A替代实施例36B。
[0618] 实施例106C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例106B替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.62(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),8.01(d,1H),
7.87(s,1H),7.56(d,1H),7.48(d,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(m,1H),6.37(s,1H),
6.19(d,1H),3.81(dd,2H),3.25(m,4H),3.04(s,4H),2.74(s,2H),2.17(m,6H),1.95(s,
2H),1.87(m,1H),1.53(m,2H),1.37(t,2H),1.18(m,2H),0.91(s,6H)。
[0619] 实施例107反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例107A
3-硝基-4-(4-氨基硫吗啉-1,1-二氧化物)苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用4-氨基硫吗啉-1,1-二氧化物替代(四氢
吡喃-4-基)甲胺。
[0620] 实施例107B反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫吗啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例107A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.64(s,1H),9.58(s,1H),8.50(s,1H),8.02(d,1H),
7.78(m,2H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(s,1H),6.19(d,
1H),3.48(m,4H),3.23(m,4H),3.05(s,4H),2.73(d,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,
2H),0.92(s,6H)。
[0621] 实施例108N-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例108A
4-((4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用4-(氨甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。
[0622] 实施例108BN-[(4-{[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例108A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.55(s,1H),8.45(s,2H),7.95(d,1H),7.75-7.77(m,1H),
7.57(d,2H),7.44(s,1H),7.34(d,2H),7.09(d,J = 8.85 Hz,1H),7.05(d,2H),6.69(dd,
1H),6.33(d,1H),6.22(d,1H),3.59-3.71(m,6H),3.01(s,4H),2.73(s,2H),2.15-2.19(m,
6H),1.95(s,2H),1.71-1.74(m,2H),1.59-1.61(m,1H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
[0623] 实施例109反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基)氨 基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例109A
反式-5-溴-6-(4-吗啉代环己基氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例61A中,用实施例9B替代实施例3L。
[0624] 实施例109B反式-5-氰基-6-(4-吗啉代环己基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36C中,用实施例109A替代实施例36B。
[0625] 实施例109C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-吗 啉-4-基环己基)氨 基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例109B替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.59(s,1H),8.56(d,1H),8.13(s,1H),8.00(d,1H),
7.55(d,1H),7.47(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.36(d,1H),6.19(d,
1H),4.00(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),3.03(m,4H),2.73(m,4H),2.16(m,6H),1.90(m,
6H),1.40(m,6H),0.93(s,6H)。
[0626] 实施例1104-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例52B替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),11.23(s,1H),8.08(d,1H),7.91(d,1H),7.74(dd,1H),
7.60(d,1H),7.52(m,2H),7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.04(m,2H),6.83(d,1H),6.68(dd,
1H),6.43(dd,1H),6.16(d,1H),3.83(dd,2H),3.23(m,2H),3.12(t,2H),3.06(m,4H),
2.73(m,2H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.38(m,2H),1.18(m,2H),
0.92(s,6H)。
[0627] 实施例1114-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例111A
(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基氨基甲酸苄基酯
将(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(1.03 g)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA,1.00
mL)、三乙胺(0.929 mL)和苯甲醇(0.931 mL)在甲苯(10 mL)中混合,并在100℃下搅拌
24小时。冷却该溶液,在硅胶上色谱分离,使用10%乙酸乙酯/己烷,得到纯产物。
[0628] 实施例111B(1S,3R)-3-氨基环戊基氨基甲酸苄基酯
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例111A替代实施例1A。
[0629] 实施例111C(1S,3R)-3-吗啉代环戊基氨基甲酸苄基酯
将实施例111B(400 mg)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.246 mL)和三乙胺(0.595
mL)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液在70℃下搅拌24小时。将该溶液冷却,并倒入乙酸乙酯(200 mL)中。用水提取该溶液三次,用盐水洗涤,浓缩,在硅胶上色谱分离,使用10%甲醇/乙酸乙酯,得到纯产物。
[0630] 实施例111D(1S,3R)-3-吗啉代环戊胺
在50 mL耐压瓶中,将实施例111C(300 mg)和乙醇(20 mL)加入到湿润20%
Pd(OH)2-C(60.0 mg)中,并在30 psi下搅拌8小时。通过尼龙膜过滤该混合物,浓缩,得到产物。
[0631] 实施例111E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例111D替代
1
实施例1F。H NMR(二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.45(d,1H),8.28(dd,1H),7.97(d,1H),
7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.92(dd,1H),6.85(dd,
1H),6.33(s,1H),6.22(s,1H),4.08(m,1H),3.60(br s,4H),3.06(br s,4H),2.73(br s,
3H),2.48(m,4H),2.28(m,1H),2.18(m,6H),2.07(m,1H),1.95(s,2H),1.79(m,2H),1.63(m,
2H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
[0632] 实施例1124-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例112A
(1R,3S)-3-氨基环戊基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例111D中,用实施例111A替代实施例111C。
[0633] 实施例112B(1R,3S)-3-吗啉代环戊基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例111C中,用实施例112A替代实施例111B。
[0634] 实施例112C(1R,3S)-3-吗啉代环戊胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例112B替代实施例1A。
[0635] 实施例112D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-吗啉-4-基环戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例112C替代
1
实施例1F。H NMR(二甲亚砜-d6)δ 11.35(s,1H),8.51(d,1H),8.44(dd,1H),8.00(d,1H),
7.77(d,1H),7.50(d,1H),7.48(s,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),7.02(dd,1H),6.67(dd,
1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.11(m,1H),3.61(br s,4H),3.06(br s,4H),2.73(br s,
3H),2.50(m,4H),2.28(m,1H),2.18(m,6H),2.06(m,1H),1.95(s,2H),1.77(m,2H),1.66(m,
2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0636] 实施例1134-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例113A
2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代
(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0637] 实施例113B2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)
吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例113A替代实施例1F,实施例3J替
代实施例1E,不同的是:在硅胶柱上纯化产物,用4%甲醇 /二氯甲烷洗脱。
[0638] 实施例113C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(吗啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例66C中,用实施例113B替代实施例66B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.60(s,1H),8.55(br,s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,1H),
7.80(d,1H),7.52(d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),
6.66(dd,1H),6.36(s,1H),6.20(d,1H),4.00(dd,1H),3.91(m,1H),3.70(t,1H),3.60(m,
1H),3.58(m,1H),3.32(m,1H),3.16(d,1H),3.05(m,4H),2.98(td,1H),2.86(t,1H),
2.73(s,2H),2.20-2.12(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0639] 实施例1144-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
实施例114A
3-硝基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用3-氨甲基-四氢呋喃替代(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0640] 实施例114B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例114A替代实施例130C。H
NMR(500MHz, 二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.68(s,1H),11.42(bs,1H),8.63(t,1H),8.56(d,
1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.53-7.48(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,
2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.82-3.79(m,1H),3.71(t,1H),3.62(dd,
1H),3.50(dd,1H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),3.07(m,4H),2.76(s,2H),2.58(m,1H),
2.25-2.00(m,6H),1.98(m,1H),1.95(s,2H),1.65(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0641] 实施例1154-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例115A
顺式-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物的顺式非对映体的外消旋体:在实施例84A中,用哌啶-4-基氨基
甲酸叔丁基酯替代哌啶-4-醇,3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(利用US2005/0101628A1
描述的方法制备)替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。
[0642] 实施例115B顺式-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
将实施例115A(0.29 g)溶于CH2Cl2(9 mL)中,然后加入4N HCl /二噁烷(4 mL),并
将该反应在室温下搅拌16小时。用CH2Cl2(30 mL)稀释该反应,然后加入4N NaOH水溶液(5 mL)。摇动并分离各层之后,用固体NaCl使水层饱和,用更多的CH2Cl2(10 mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后,不用进一步纯化就使用该胺。
[0643] 实施例115C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[顺式-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例115B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),8.54(d,1H),8.43(br d,1H),8.03(d,1H),
7.80(dd,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.11(d,1H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(m,
1H),6.20(d,1H),4.92(d,1H),3.95(m,2H),3.70(v br m,1H),3.50,3.40,3.30(all m,total 5H),3.05,3.00(both v br m,total 5H),2.74(s,2H),2.55(v br m,1H),2.18(br m,6H),1.95(m,4H),1.88(ddd,1H),1.63(v br m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0644] 实施例1164-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例116A
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.46 g)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.29 g)
和三乙酰氧基硼氢化钠(0.85 g)在二氯甲烷(5 mL)中一起搅拌过夜。将该反应物倒入二氯甲烷(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(25 mL)中。分离有机层,用盐水(25 mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(GraceResolv 12 g),用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱20分钟,得到Boc保护的中间体。用HCl(4.0M,在二噁烷中,2 mL)和甲醇(1 mL)处理1小时,浓缩之后,得到标题化合物的二HCl盐。
[0645] 实施例116B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将2-(1H-吡 咯 并 [2,3-b]吡 啶-5- 基 氧 基)-N-(4-氯-3- 硝 基 苯 基 磺 酰
基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
(0.180 g)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.078 g)和三乙胺(0.159 mL)
的二噁烷(2 mL)悬浮液用氮气脱气30秒钟,然后密封。将该反应加热至110℃。搅拌16小时之后,加入更多的三乙胺(合计10当量)和二甲亚砜(1 mL),并将该反应在110℃额外搅拌18小时。冷却该反应,用水(50 mL)稀释,用二氯甲烷(2 x 150 mL)提取。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(GraceResolv 12 g),用0.75%至7.5%甲醇
1
/二氯甲烷的梯度进行洗脱(流速= 36 mL /分钟),得到标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.59(s,1H),8.49(d,1H),8.40(s,1H),7.97(d,1H),7.77(s,1H),7.47(dd,
3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90 – 6.78(m,1H),6.65(d,1H),6.35(s,1H),6.21(s,
1H),4.47 – 4.23(m,1H),3.83(s,3H),3.05(s,6H),2.73(s,2H),2.18(s,8H),1.95(s,
2H),1.68(s,2H),1.38(s,2H),1.24(s,4H),0.92(s,6H)。
[0646] 实施例1174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例117A
1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-胺
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.550 g)、二氢呋喃-3(2H)-酮(0.412 g)和
三乙酰氧基硼氢化钠(1.015 g)在二氯甲烷(5 mL)中一起搅拌。搅拌过夜之后,将该反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(25 mL)中,用二氯甲烷(50 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(GraceResolv 12 g),用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟,得到1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲
酸叔丁基酯。将得到的物质用HCl /二噁烷处理1小时,而后浓缩,得到标题化合物。
[0647] 实施例117B3-硝基-4-(1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.084 g)、1-(四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-3-胺(0.090
g)和三乙胺(0.266 mL)在四氢呋喃(3 mL)中加热至60℃。搅拌4小时之后,冷却该反应,除去四氢呋喃,并将残余物在二氯甲烷(200 mL)和水(20 mL)之间分配。分离有机层,用盐水(25 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0648] 实施例117C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基氮杂环丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例117B替代实施例1F,实施例3J
1
替 代实 施 例1E。H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.39-9.79(m,1H),9.17(s,1H),8.87(d,
1H),8.51(d,1H),8.15(dd,2H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.48-7.42(m,1H),7.23(d,
2H),6.91(d,2H),6.69(d,1H),6.54(dd,2H),5.99(d,1H),4.29(d,1H),4.01-3.73(m,
4H),3.66(d,2H),3.08(s,6H),2.76(s,2H),2.21(s,6H),2.03-1.83(m,3H),1.64(s,2H),
1.42(d,2H),0.93(s,6H)。
[0649] 实施例1184-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例118A
(R)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替
代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0650] 实施例118B(R)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例118A替代实施例1A。
[0651] 实施例118C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例118B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.57(s,1H),8.59(br s,1H),8.45(br s,1H),8.02(d,1H),
7.95(m,1H),7.71(m,1H),7.56(d,1H),7.45(m,1H),7.35(m,3H),7.05(m,2H),6.90(br s,
1H),6.64(d,1H),6.33(m,1H),6.22(m,1H),3.90(m,2H),3.44(m,2H),3.27(m,4H),3.02(m,
5H),2.73(m,3H),2.59(m,2H),2.19(m,6H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,
2H),1.39(m,2H),1.23(m,1H),0.94(s,6H)。
[0652] 实施例1194-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯 基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例11D所述制备标题化合物,分别使用实施例75F和实施例37D代替实施例3J
1
和实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),
8.04(d,1H),7.41-7.59(m,4H),7.35(d,2H),7.08(d,2H),6.68(dd,1H),6.37-6.43(m,1H),
6.20(s,1H),4.38(d,2H),3.73-3.82(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),
2.16-2.39(m,5H),1.94(s,2H),1.79-1.93(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
[0653] 实施例1202-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺
实施例120A
反式-4-(氨甲基)环己醇
在0℃下,将((1R,4R)-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1 g)在二氯甲烷(10
mL)中用三氟乙酸(5 mL)处理10分钟,在室温下处理30分钟。浓缩该反应混合物,真空干燥,提供标题化合物的三氟乙酸盐。
[0654] 实施例120B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯基
磺酰基)苯甲酰胺
在Biotage Initiator微波合成器中,将实施例53A(211 mg)、实施例120A(104 mg)和
N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.3 mL)在二甲亚砜(2 mL)中的混合物、在150℃加热1.5小
时,浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物,使用40-60%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水
的梯度,得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(30 ml)中,用50%
1
NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.61(t,1H),8.53-8.58(m,1H),8.04(d,
1H),7.76-7.83(m,1H),7.47-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.07-7.11(m,1H),7.04(d,2H),
6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.82-4.99(m,1H),4.50(d,1H),3.26-3.31(m,
2H),3.23(t,1H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.10-2.28(m,6H),2.05(dd,1H),1.95(s,2H),
1.84(t,2H),1.52-1.76(m,2H),1.41-1.51(m,1H),1.38(t,2H),0.95-1.25(m,4H),0.92(s,
6H)。
[0655] 实施例1212-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺
实施例121A
(4-甲氧基环己基)甲醇
将4-甲氧基环己烷甲酸(7 g)在四氢呋喃(20 mL)中用1M(在四氢呋喃中)硼烷-四
氢呋喃复合物(100 mL)处理过夜。将该混合物浓缩,并将残余物溶于甲醇(100 mL)和浓HCl(10 mL)中。将得到的混合物搅拌1小时,浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,用水洗涤。
用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0656] 实施例121B4-((4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如实施例12A所述制备标题化合物,用实施例121A替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0657] 实施例121C4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在反相HPLC上分离实施例121B的顺式和反式混合物(梯度:40-55%乙腈/0.1%
TFA-水,25分钟),提供标题化合物。
[0658] 实施例121D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯
基磺酰基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例121C代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.69(s,1H),11.39(s,1H),8.34(s,1H),7.96-8.07(m,2H),
7.48-7.56(m,3H),7.31-7.42(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,
1H),4.02(d,2H),3.39(s,1H),3.20(s,3H),3.09(s,4H),2.82(s,2H),2.09-2.34(m,6H),
1.96(s,2H),1.78-1.86(m,3H),1.54(dd,2H),1.28-1.46(m,6H),0.92(s,6H)。
[0659] 实施例122顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例122A
顺式-4-(环丙基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯替代4'-氯
联苯-2-甲醛,环丙胺替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0660] 实施例122B1
顺式-N-环丙基环己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
如下制备标题化合物:在实施例39B中,用实施例122A替代实施例39A。
[0661] 实施例122C顺 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(环丙基氨基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例100C中,用实施例122B替代实施例100B。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),9.28(d,1H),8.59(d,1H),8.44(d,1H),8.37(dd,
1H),8.12(d,1H),7.67(t,2H),7.43(t,2H),7.07(d,2H),6.90(d,1H),6.75(dd,1H),
6.53(d,1H),6.50(dd,1H),3.56-3.63(m,1H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,3H),2.26(t,
2H),2.10-2.16(m,4H),2.06(ddd,1H),1.97(s,2H),1.74-1.82(m,2H),1.61-1.71(m,5H),
1.39(t,2H),0.93(s,6H),0.39-0.44(m,4H)。
[0662] 实施例123反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例123A
反式-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯替代
哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0663] 实施例123B反式-N1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)
如下制备标题化合物:在实施例39B中,用实施例123A替代实施例39A。
[0664] 实施例123C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环己基]氨基}苯基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例100C中,用实施例123B替代实施例100B。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.01(s,1H),9.28(d,1H),8.48(d,1H),8.38(dd,1H),8.32(d,
1H),8.24(d,1H),7.67-7.69(m,2H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),6.78(dd,
1H),6.59(d,1H),6.48(dd,1H),4.01(d,2H),3.44-3.49(m,1H),3.37-3.43(m,2H),
3.01-3.09(m,5H),2.85(t,1H),2.78(s,2H),2.27(t,2H),2.13-2.18(m,4H),2.05(t,4H),
1.97(s,2H),1.93(d,2H),1.52-1.60(m,2H),1.44-1.50(m,2H),1.39(t,2H),1.25-1.34(m,
2H),0.94(s,6H)。
[0665] 实施例124反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例124A
反式-4-吗啉代环己醇
将反式-4-氨基环己醇(0.5 g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07 g)和三乙胺
(2.42 mL)溶于无水乙睛(20 mL)中。将该反应混合物在60℃加热过夜。真空除去有机溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用7%-10%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。
[0666] 实施例124B反式-5-溴-6-(4-吗啉代环己基氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例124A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0667] 实施例124C反 式-N-({5- 溴-6-[(4- 吗 啉-4- 基 环 己 基) 氧 基] 吡 啶-3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例124B替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),
7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,
1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),3.37(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,1H),2.71(m,
2H),2.16(m,6H),1.96(s,3H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
[0668] 实施例125反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例125A
4-(((反式)-4-甲氧基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在反相HPLC上分离实施例121B的顺式和反式混合物,提供标题化合物。
[0669] 实施例125B反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例125A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.68(s,1H),8.34(s,1H),7.96-8.09(m,2H),7.51(dd,3H),
7.32-7.39(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),
3.24(s,3H),3.00-3.15(m,5H),2.83(s,2H),2.09-2.36(m,6H),2.03(d,2H),1.96(s,2H),
1.77-1.86(m,2H),1.73(s,1H),1.39(t,2H),1.02-1.17(m,4H),0.92(s,6H)。
[0670] 实施例1264-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
实施例126A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,将4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0 g)在四氢呋喃(5 mL)
中用1.0N LiAlH4 /THF(2.54 mL)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(0.6 mL)滴加到该反应混合物中,而后加入2N NaOH水溶液(0.2 mL)。将该反应再搅拌1小时。
通过硅藻土垫过滤除去固体,并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到产物。
[0671] 实施例126B4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例126A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[0672] 实施例126C4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基
苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯yl)oxy]benzamide
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例126B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),8.36(s,2H),8.02-8.06(m,2H),7.49-7.53(m,
3H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),
4.36(d,2H),3.83-3.85(m,2H),3.09(s,4H),2.33(s,2H),2.27-2.32(m,4H),2.13-2.16(m,
2H),1.96(s,2H),1.83-1.92(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.38-1.41(m,11H),0.92(s,6H)。
[0673] 实施例1274-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例126C替代实施例1A。H NMR(500MHz,
二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.50(s,1H),8.14(d,1H),7.90(d,2H),7.80(dd,1H),7.60(d,1H),
7.40(t,1H),7.35(d,2H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.30(dd,
1H),6.26(d,1H),4.28(d,2H),3.10-3.13(m,2H),2.91-3.00(m,6H),2.73(s,2H),
1.96-2.02(m,4H),1.77-1.89(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0674] 实施例128反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例128A
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例39A中,用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代吗啉,二
氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4-氧代环己基氨基甲酸叔丁基酯。
[0675] 实施例128B1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪二盐酸盐
向实施例128A(3.92 g)的醚溶液中加入HCl(25 mL,2M,在醚中),并将该反应混合物
在室温下搅拌16小时。滤出固体产物,干燥,其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0676] 实施例128C反式-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例39A中,用实施例128B替代吗啉。
[0677] 实施例128D反式-4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)环己胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)
如下制备标题化合物:在实施例39B中,用实施例128C替代实施例39A。
[0678] 实施例128E反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氢-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)环己基]氨基}
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例100C中,用实施例128D替代实施例100B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.07(s,1H),9.28-9.32(m,1H),8.44(t,1H),8.34-8.39(m,2H),
8.10-8.14(m,1H),7.66-7.69(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(t,1H),6.73-6.77(m,
1H),6.52-6.55(m,1H),6.49-6.52(m,1H),3.99-4.06(m,2H),3.29-3.36(m,2H),
3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.62(s,8H),2.24-2.29(m,3H),2.10-2.16(m,5H),2.05(s,
2H),1.97(s,2H),1.92(s,2H),1.70(d,2H),1.57(td,2H),1.34-1.43(m,4H),1.20-1.30(m,
2H),0.93(s,6H)。
[0679] 实施例1294-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例129A
(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇
将哌啶-4-基甲醇(0.250 g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.690 g)和1,3-二氟丙-2-酮
(0.245 g)的悬浮液在二氯甲烷中一起搅拌。搅拌过夜之后,将该反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)中,搅拌15分钟。用二氯甲烷(3 x 25 mL)提取该反应,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(GraceResolv 12 g),用0.75%至3%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱,得到标题化合物。
[0680] 实施例129B4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.068 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液中
加入氢化钠(0.056 g),并将该反应在室温下搅拌30分钟。一次性加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.077 g),并继续搅拌1小时。将该反应物倒入水(20 mL)中,并用二氯甲烷提取。
将水层的pH值调节至~pH8,并用二氯甲烷(50 mL)提取。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0681] 实施例129C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例129B替代实施例1F,实施例3J
1
替代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),11.47-10.98(m,1H),
8.33(d,1H),8.03(d,2H),7.50(dd,3H),7.36(t,3H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.39(dd,
1H),6.20(s,1H),4.62(dd,4H),4.06(d,2H),3.18-2.71(m,11H),2.20(d,6H),1.96(s,2H),
1.73(d,3H),1.35(d,4H),0.92(s,6H)。
[0682] 实施例1304-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例130A
(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联
苯-2-甲醛,(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0683] 实施例130B(R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
在氮气氛围中,将实施例130A(550 mg)的二氯甲烷(25 mL)溶液在冰浴中冷却。加入
2,2,2-三氟乙酸(8.333 mL),并将该反应搅拌2小时。浓缩获得产物,并高真空干燥。
[0684] 实施例130C(R)-3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例130B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0685] 实施例130D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例3J(90 mg)、实施例130C(64.2 mg)、三乙胺(0.077 mL)、N,N-二甲基吡
啶-4-胺(38.5 mg)(在二氯甲烷(5 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)的混合物中)
1 3 3
溶液中加入N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸(60.4 mg),
并将该混合物搅拌18小时。将其高真空浓缩,用反相色谱,使用乙酸铵缓冲剂/乙腈纯化粗品。1H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.59(d,1H),8.43(d,
1H),8.37(dd,1H),8.11(d,1H),7.65-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),
6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.06(m,1H),3.98(d,2H),3.35(t,2H),3.07(m,
4H),2.73-2.80(m,4H),2.68-2.72(m,1H),2.36(q,1H),2.11-2.30(m,9H),1.97(m,2H),
1.62-1.71(m,3H),1.48-1.58(m,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0686] 实施例1314-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例131A
(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代
4'-氯联苯-2-甲醛,(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0687] 实施例131B(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例130B中,用实施例131A替代实施例130A。
[0688] 实施例131C4-((3R)-(1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰

如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例131B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0689] 实施例131D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例131C替代实施例130C。1H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.03(d,1H),9.28(m,1H),8.61(m,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,
1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.89(m,1H),6.76(dd,
1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.07(m,4H),
2.71-2.82(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.19-2.29(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.76(m,
1H),1.66(m,2H),1.32-1.49(m,4H),1.28(d,3H),1.20(s,3H),0.94(s,6H)。
[0690] 实施例1324-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例132A
(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联
苯-2-甲醛,(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0691] 实施例132B(S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例130B中,用实施例132A替代实施例130A。
[0692] 实施例132C(S)-3-硝基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例132B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0693] 实施例132D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例132C替代实施例130C。H
NMR(500 MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.04(m,1H),9.27(d,1H),8.58(d,1H),8.43(d,1H),
8.37(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),
6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.06(m,1H),3.98(d,2H),3.36(t,2H),3.07(m,
4H),2.68-2.80(m,5H),2.36(m,1H),2.09-2.29(m,9H),1.97(s,2H),1.62-1.72(m,3H),
1.48-1.60(m,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0694] 实施例1334-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例133A
(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代
4'-氯联苯-2-甲醛,(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0695] 实施例133B(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例130B中,用实施例133A替代实施例130A。
[0696] 实施例133C4-(3S)-(1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰

如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例133B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0697] 实施例133D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例133C替代实施例130C。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.03(d,1H),9.28(m,1H),8.61(m,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,
1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.89(m,1H),6.76(dd,
1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.07(m,4H),
2.71-2.82(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.19-2.29(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.76(m,
1H),1.66(m,2H),1.33-1.48(m,4H),1.28(d,3H),1.20(s,3H),0.94(s,6H)。
[0698] 实施例1344-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例134A
4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例113A(0.8 g)的二氯甲烷(10 mL)和三氟乙酸(10 mL)溶液在室温下搅拌2
小时。蒸发溶剂,并将残余物与二乙醚一起研磨。将得到的固体溶于5%碳酸钠水溶液(20 mL)中。将该溶液浓缩至干,并将得到的固体与10%甲醇的二氯甲烷溶液一起研磨若干次。
蒸发有机溶剂,得到标题化合物。
[0699] 实施例134B4-((4-甲基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例134A(158 mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)溶液中加入碳酸钠(64 mg)
和甲基碘(78 mg)。在室温下搅拌过夜之后,将该混合物蒸干。然后将粗品吸附在硅胶(6 g)上,在硅胶柱上纯化,用10%甲醇 /二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。
[0700] 实施例134C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例134B替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,
1H),8.11(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.92(m,1H),3.86(d,1H),3.67(dt,1H),3.49-3.39(m,2H),
3.07(m,4H),2.77(s,2H),3.71(m,1H),2.49(d,1H),2.26(m,2H),2.16(s,3H),2.14(m,4H),
2.03(dt,1H),1.97(s,2H),1.90(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0701] 实施例1354-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例135A
4-((4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2-甲氧基乙基溴替代甲基碘。
[0702] 实施例135B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例135A替代实施例130C。
1
H NMR(500MHz, 吡 啶 -d5)δ 12.98(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.43(d,1H),
8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,
1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.93(m,1H),3.87(d,1H),3.70(dt,1H),3.51(t,2H),
3.48-3.38(m,2H),3.27(s,3H),3.07(m,4H),2.95(d,1H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),
2.57(t,2H),2.27-2.07(m,8H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0703] 实施例136N-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉-2- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例136A
4-((4-乙酰基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用乙酸酐替代甲基碘。
[0704] 实施例136BN-[(4-{[(4- 乙 酰 基 吗 啉-2- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例136A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.26(s,1H),8.85(s,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,
1H),8.10(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(dd,1H),6.75(dd,1H),
6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.73(dd,1H),3.93-3.65(m,2H),3.60-3.40(m,4H),3.12(m,
1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.57(t,2H),2.14(s,3H),2.27-2.07(m,4H),
1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0705] 实施例1374-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例137A
4-氟丁-2-烯酸乙酯
在-78℃,将2-氟乙酸乙酯(21.0 g)在CH2Cl2(200 mL)中用1.0M二异丁基氢化铝/
CH2Cl2(200 mL)逐滴处理45分钟,保持内部温度低于-70℃。在-78℃下继续搅拌30分钟,而后一次性加入(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(70.0 g)。使该反应混合物慢慢地达到室温,同时搅拌过夜。然后用甲醇淬灭,过滤,浓缩,得到产物的异构体混合物(E/Z = 3:1)。
[0706] 实施例137B反式-1-苄基-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
将N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(4.5 g)和实施例137A(2.5
g)的混合物在二氯甲烷(50 mL)中冷却至0℃,逐滴用三氟乙酸(0.15 mL)处理,在0℃搅拌4小时,用饱和Na2CO3水溶液中和。将该混合物倒入分液漏斗中,分离各层。用水和盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用0-20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到产物的顺式和反式异构体。在下面步骤中只使用反式非对映体。
[0707] 实施例137C反式-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
将实施例137B(0.83 g)在乙醇(9 mL)中用10% Pd/C(0.208 g)和甲酸铵(1.97 g)
处理,回流1.5小时,浓缩,溶于二氯甲烷中,通过硅藻土垫过滤,用二氯甲烷冲洗,浓缩,得到产物。
[0708] 实施例137D反式-1-苄基3-乙基4-(氟甲基)吡咯烷-1,3-二羧酸
在0℃,将实施例137C(0.44 g)在二噁烷(4 mL)和水(4 mL)中顺序地用Na2CO3(0.89
g)和氯甲酸苄基酯(0.48 mL)处理。在0℃下搅拌该反应混合物3小时,然后用1.5小时
慢慢地升温至室温。用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用10-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到产物。
[0709] 实施例137E反式-1-(苄氧羰基)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例137D替代实施例15G。
[0710] 实施例137F反式-3-(氟甲基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
在0℃,将实施例137E(0.563 g)在四氢呋喃(10 mL)中用1M硼烷的四氢呋喃(4 mL)
溶液逐滴处理,搅拌3小时,而后慢慢地用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,得到产物。
[0711] 实施例137G反式-3-(氟甲基)-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例137F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[0712] 实施例137H反式-4-((4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
在环境温度下,将实施例137G(0.232g)在乙酸(2.5 mL)中用氢溴酸(33 wt%,在乙酸
中)(0.875 mL)处理,搅拌1小时,浓缩。使用MEGA BE-SCX柱,用1:1 CH2Cl2 /甲醇作为氢溴酸和乙酸的洗脱液,使产物游离碱化。用10%(7M氨 /甲醇)/ CH2Cl2作为洗脱液,从柱中释放出产物。
[0713] 实施例137I反式-4-((4-(氟甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯
磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例137H替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0714] 实施例137J4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧
基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例137I替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),8.35(d,1H),8.03(m,2H),7.51(m,3H),7.37(m,3H),
7.04(m,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.45(m,6H),4.21(d,2H),3.62(m,
1H),3.08(m,4H),2.72(m,5H),2.31(m,9H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0715] 实施例1384-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例138A
甲磺酸(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯
将实施例37C(1.4 g)、甲磺酰氯(1.054 mL)、三乙胺(2.99 mL)和4-二甲基氨基吡啶
(0.051 g)在CH2Cl2(20 mL)中的混合物、在0℃下搅拌2小时,浓缩,在硅胶上色谱分离,用
30%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到产物。
[0716] 实施例138B2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将实施例138A(1.8 g)和邻苯二酰亚胺钾(2.356 g)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中
的混合物、在150℃加热过夜,用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到产物。
[0717] 实施例138C(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
将实施例138B(1.4 g)和肼(1.548 mL)在乙醇(40 mL)中的混合物、在70℃加热过
夜,冷却至室温,于CH2Cl2(200 mL)一起形成浆液,过滤除去固体。浓缩滤液,在硅胶上色谱分离,用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/ NH4OH洗脱,得到产物。
[0718] 实施例138D4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44 g)、实施例138C(0.266 g)和三乙胺(1.11 mL)在
四氢呋喃(10 mL)中的混合物、在70℃加热过夜,用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用50%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到产物。
[0719] 实施例138E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例138D替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.68(s,1H),8.62(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),
7.82(dd,1H),7.48-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.24(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),
6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.70-3.77(m,4H),3.50-3.55(m,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),
2.14-2.20(m,6H),1.76-1.84(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0720] 实施例1394-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例139A
4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌
啶-1-甲酸叔丁基酯
如实施例53B所述制备标题化合物,用4-氨基-1-甲酸叔丁基酯替代1-乙酰基哌
啶-4-胺。
[0721] 实施例139B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰基)苯甲酰

向冷却(0℃)的实施例139A(960 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸
(5 mL)。将该混合物在该温度下搅拌3小时。然后,真空浓缩该混合物,并将残余物溶于二氯甲烷(200 mL)中,用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,从滤液中蒸发出溶剂,得到标题化合物。
[0722] 实施例139C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例139B(120 mg)的四氢呋喃(3 mL)和乙酸(1 mL)溶液中加入氧杂环丁
烷-3-酮(50.8 mg)和MP-氰基硼氢化物(2.15 mmol/g,150 mg)。将该混合物在室温下
搅拌过夜。将该混合物过滤。浓缩滤液,并将残余物装填在硅胶柱上,用5-10% 7N NH3 /
1
甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.62(s,1H),
8.51(d,1H),8.20(d,1H),7.99(d,1H),7.74(m,1H),7.48(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),
6.66(dd,1H),6.36(dd,1H),6.20(d,1H),4.54(t,2H),4.43(t,2H),3.66(m,1H),3.44(m,
3H),3.04(m,5H),2.73(s,2H),2.61(m,2H),2.12(m,11H),1.61(m,2H),1.38(t,2H),
0.93(m,6H)。
[0723] 实施例1404-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例139C所述制备标题化合物,用环丁酮替代氧杂环丁烷-3-酮。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.58(s,1H),8.47(d,1H),8.12(d,1H),7.97(d,1H),7.74(d,1H),
7.53(d,1H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.02(m,3H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.22(d,
1H),3.74(m,1H),2.97(m,6H),2.73(s,3H),2.15(m,15H),1.67(m,4H),1.38(t,2H),
0.93(s,6H)。
[0724] 实施例1414-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基
苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例139C所述制备标题化合物,用2,2-二甲基四氢吡喃-4-酮替代氧杂环丁
1
烷-3-酮。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.60(s,1H),8.50(d,1H),8.15(m,1H),
7.99(d,1H),7.78(m,1H),7.62(m,1H),7.47(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.65(m,2H),
6.35(dd,1H),6.21(d,1H),4.56(d,3H),3.89(m,3H),3.67(m,6H),3.45(m,2H),3.04(m,
3H),2.75(m,3H),2.14(m,3H),1.71(m,5H),1.16(s,9H)。
[0725] 实施例1424-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例142A
(S)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(415 mg)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅
烷(1.8 mL)和分子筛(500 mg)在甲醇(4.5 mL)中混合。加入乙酸(1.3 mL),而后加入氰基硼氢化钠(420 mg)。将得到的混合物加热至回流,保持4小时。滤出不溶性物质,加入
6M NaOH水溶液,使反应呈碱性,达到pH14。用二乙醚提取该溶液三次,并将合并的提取物用MgSO4干燥,过滤,浓缩,获得油,将其用快速色谱纯化,首先用100%二氯甲烷洗脱,而后用5%甲醇/二氯甲烷和10%甲醇/二氯甲烷洗脱。
[0726] 实施例142B(S)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例142A替代实施例1A。
[0727] 实施例142C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例142B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),8.51(m,2H),8.30(m,1H),8.00(br s,1H),
7.77(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.97(br s,1H),6.67(dd,1H),6.36(m,
1H),6.21(m,1H),4.19(m,1H),3.00(m,5H),2.74(m,3H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.15(m,
6H),1.95(s,2H),1.78(br s,1H),1.68(m,1H),1.38(t,2H),1.23(m,1H),0.92(s,6H),
0.39(m,4H)。
[0728] 实施例1434-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例139C所述制备标题化合物,用3-氧代四氢呋喃替代氧杂环丁烷-3-酮。
1
H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.53(d,1H),8.21(m,1H),8.02(m,1H),
7.80(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.67(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,
1H),4.29(m,3H),3.73(m,6H),3.09(m,4H),2.76(m,2H),2.05(m,8H),1.68(m,2H),1.37(m,
2H),0.94(s,6H)。
[0729] 实施例1444-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例144A
(R)-1-环丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例142A中,用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代
(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[0730] 实施例144B(R)-1-环丙基吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例144A替代实施例1A。
[0731] 实施例144C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-环丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例144B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(500MHz,二甲 亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),8.53(d,2H),8.32(d,1H),8.02(d,1H),
7.81(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.37(m,1H),6.20(d,
1H),4.21(m,1H),3.00(m,5H),2.74(m,3H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.15(m,6H),1.95(s,
2H),1.74(br s,1H),1.66(m,1H),1.38(t,2H),1.23(m,1H),0.92(s,6H),0.39(m,4H)。
[0732] 实施例1454-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例145A
(S)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替
代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0733] 实施例145B(S)-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例145A替代实施例1A。
[0734] 实施例145C(S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯
烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例145B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.58(s,1H),8.61(br s,1H),8.46(s,1H),7.96(d,1H),
7.72(m,1H),7.54(d,1H),7.45(t,1H),7.37(br s,2H),7.34(d,2H),7.04(m,2H),6.94(m,
1H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.22(d,1H),3.89(m,2H),3.38(m,4H),3.27(m,4H),
3.02(m,5H),2.73(s,2H),2.61(m,1H),2.18(m,6H),2.05(m,1H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),
1.64(m,1H),1.50(m,2H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。
[0735] 实施例1464-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例120B所述制备标题化合物,使用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替实施例
1
120A。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),11.35(s,1H),8.96(t,1H),8.56(d,
1H),8.05(d,1H),7.79(dd,1H),7.46-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),
6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),5.10(t,1H),3.29(d,1H),3.24(d,1H),3.07(s,
4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.93(d,12H)。
[0736] 实施例1474-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例147A
(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)溶于无水二氯甲烷(10 mL)中,并加入
甲磺酰氯(0.181 mL),而后加入三乙胺(1.3 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去有机溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用0-70%乙酸乙酯 /己烷洗脱,得到标题化合物。
[0737] 实施例147B(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲胺
将实施例147A(400 mg)悬浮在4N HCl /二噁烷(10 mL)中,而后加入无水甲醇(1
mL)。将该澄清溶液在室温下搅拌2小时。真空除去有机溶剂。固体残余物不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0738] 实施例147C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例53A(50 mg)、实施例147B(26 mg)和三乙胺(0.088 mL)溶于无水二噁烷
(1ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2 mL)中。在Biotage Initiator微波反应器中、在130℃下加热该反应管瓶加热25分钟。真空除去溶剂。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物,使用20-80%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水的梯度,得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中,用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,浓缩,
1
得到标题化合物。H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),
7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,
1H),6.19(d,1H),3.52(m,1H),3.40(m,2H),3.06(m,4H),2.84(s,3H),2.75(m,2H),2.75(m,
4H),2.58(m,1H),2.16(m,6H),1.95(s,3H),1.76(m,2H),1.52(m,1H),1.37(m,2H),0.92(s,
6H)。
[0739] 实施例148N-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶-3- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例148A
(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例147A中,用乙酰氯替代甲磺酰氯。
[0740] 实施例148B1-(3-(氨甲基)哌啶-1-基)乙酮
如下制备标题化合物:在实施例147B中,用实施例148A替代实施例147A。
[0741] 实施例148CN-[(4-{[(1- 乙 酰 基 哌 啶-3- 基 ) 甲 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例147C中,用实施例148B替代实施例147B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),
7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,
1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),3.37(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,1H),2.71(m,
2H),2.16(m,6H),1.96(s,3H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
[0742] 实施例1494-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例149A
(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例147A中,用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代
哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[0743] 实施例149B(R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例147B中,用实施例149A替代实施例147A。
[0744] 实施例149C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例147C中,用实施例149B替代实施例147B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.65(s,1H),8.55(d,1H),8.29(d,1H),8.02(d,1H),
7.86(dd,1H),7.49(m,3H),7.33(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,
1H),6.20(d,1H),4.41(m,1H),3.69(m,1H),3.39(m,3H),3.06(m,4H),2.97(s,3H),2.76(m,
2H),2.27(m,8H),1.93(m,2H),1.54(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0745] 实施例1504-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例150A
2-羟基-3,3-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
向500 mL圆底烧瓶中加入二异丙基胺(3.5 mL)/醚(200 mL)。冷却至-30℃后,慢慢
地加入丁基锂(16 mL)(1.6M,在己烷中)。搅拌30分钟之后,将温度冷却至-5℃。慢慢地加入2,2-二甲基环己酮(3 g)。将该混合物加热至0℃,并搅拌1小时。冷却至-5℃后,加入六甲基磷酰胺(8 mL)和氰基甲酸乙酯(2.5 mL)。在-5℃下搅拌20分钟之后,加热至室温,搅拌该反应1小时。将该混合物倒入冷水中,分离各层。用醚(3x20 mL)提取水层。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(3x20 mL)洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,并将滤液浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品,用0-10%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[0746] 实施例150B3,3-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
如下制备标题化合物:在实施例101B中,用实施例150A替代实施例101A。
[0747] 实施例150C2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯甲酸乙酯
如下制备标题化合物:在实施例101C中,用实施例150B替代实施例101B。
[0748] 实施例150D(2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯基)甲醇
在200 mL圆底烧瓶中加入实施例150C(0.97 g)和硼氢化锂(0.47 g)/醚(20 mL),
得到悬浮液。慢慢地加入甲醇(2.2 mL)。将该混合物回流过夜。然后冷却该反应,加入甲醇,猝灭该反应。然后加入1N HCl水溶液,直到pH<7为止,使用醚(3x30 mL)提取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品,用0-25%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[0749] 实施例150E2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯甲醛
向100 mL圆底烧瓶中加入实施例150D(0.3 g)和戴斯-马丁氧化剂(0.6 g)/二氯甲
烷(10 mL),得到悬浮液。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤后,用饱和NaHCO3水溶液(2x20 mL)洗涤该混合物,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。在二氧化硅上用快速色谱纯化粗品,用0-25%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[0750] 实施例150F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例150E替代4'-氯联苯-2-甲醛,实施
例15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0751] 实施例150G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例101F中,用实施例150F替代实施例101E。
[0752] 实施例150H4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例150G替代实施例3J,实施例1F替
1
代实施例11B。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.50(s,1H),8.36(m,1H),8.32(m,1H),
7.91(d,1H),7.59(m,2H),7.40(t,1H),7.35(d,2H),7.25(m,1H),6.94(d,2H),6.79(d,1H),
6.60(m,1H),6.29(m,1H),6.24(d,1H),3.83(m,2H),3.25(m,4H),2.98(m,4H),2.42(s,2H),
2.14(m,6H),1.60(m,6H),1.25(m,3H),0.86(s,6H)。
[0753] 实施例1514-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例151A
1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁烷-3-胺
向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.256 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.154 g)
的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.473 g),并将该反应在室温下搅拌。
16小时之后,将该反应用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)淬灭,提取到二氯甲烷(25 mL)中。将有机层干燥,浓缩。进行硅胶色谱分离(GraceResolv 12 g),用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱,而后用HCl(4.0M,在二噁烷中,3 mL)和甲醇(0.5 mL)处理2小时,浓缩之后,得到标题化合物。
[0754] 实施例151B4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.225 g)和1-(1,3-二氟丙-2-基)氮杂环丁烷-3-胺
(0.193 g)的二噁烷(5 mL)悬浮液中加入二异丙基胺(0.832 mL)。将该反应超声处理,而后加热到100℃。搅拌过夜之后,浓缩该反应,装填在硅胶(GraceResolv 12 g)上,使用
0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱,得到标题化合物。
[0755] 实施例151C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例151B替代实施例1F,实施例3J替代
1
实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),11.54-11.28(m,1H),8.54(d,
1H),8.45(s,1H),8.01(d,1H),7.82(d,1H),7.48(d,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90(d,
1H),6.67(d,1H),6.37(s,1H),6.20(s,1H),4.64-4.23(m,6H),3.81(s,2H),3.08(s,4H),
2.75(s,3H),2.15(s,7H),1.95(s,2H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
[0756] 实施例1524-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例152A
(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例147A中,用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代
哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[0757] 实施例152B(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)甲胺
如下制备标题化合物:在实施例147B中,用实施例152A替代实施例147A。
[0758] 实施例152C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例147C中,用实施例152B替代实施例147B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.60(s,1H),8.49(m,2H),7.99(s,1H),7.73(m,1H),7.53(d,
1H),7.47(s,1H),7.42(m,1H),7.34(d,2H),7.04(m,3H),6.65(m,1H),6.35(s,1H),6.22(s,
1H),3.41(m,4H),3.22(m,2H),3.03(m,4H),2.89(s,3H),2.73(m,2H),2.59(m,1H),2.17(m,
6H),2.00(m,4H),1.68(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0759] 实施例153N-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷 -3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例153A
(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例147A中,用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代
哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯,乙酰氯替代甲磺酰氯。
[0760] 实施例153B1-(3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)乙酮
如下制备标题化合物:在实施例147B中,用实施例153A替代实施例147A。
[0761] 实施例153CN-[(4-{[(1-乙 酰 基 吡 咯 烷 -3-基 )甲 基] 氨 基 }-3-硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例147C中,用实施例153B替代实施例147B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(s,1H),8.62(m,1H),8.54(s,1H),8.03(m,1H),
7.78(d,1H),7.50(m,3H),7.35(t,2H),7.09(s,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,
1H),6.20(s,1H),3.56(m,1H),3.42(m,4H),3.43(m,4H),3.23(m,1H),3.07(m,4H),2.74(m,
2H),2.16(m,6H),1.93(m,5H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
[0762] 实施例154N-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例154A
(R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例147A中,用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代
哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯,乙酰氯替代甲磺酰氯。
[0763] 实施例154B(R)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙酮
如下制备标题化合物:在实施例147B中,用实施例154A替代实施例147A。
[0764] 实施例154CN-[(4-{[(3R)-1- 乙 酰 基 吡 咯 烷 -3- 基 ] 氨 基 }-3- 硝 基 苯 基) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例147中,用实施例154B替代实施例147B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.61(s,1H),8.50(s,1H),8.17(d,1H),7.98(s,1H),
7.78(s,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.10(m,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.35(s,
1H),6.22(s,1H),4.34(m,1H),3.81(m,1H),3.58(m,1H),3.43(m,1H),3.05(m,4H),2.74(s,
2H),2.19(m,9H),1.96(m,5H),1.38(t,2H),0.94(s,6H)。
[0765] 实施例1554-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝 基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例120B所述制备标题化合物,使用3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-胺代替实施例
1
120A。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.32(s,1H),8.92(t,1H),8.57(d,
1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.46-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.08(d,1H),7.04(d,2H),
6.68(dd,1H),6.36-6.42(m,1H),6.19(d,1H),3.25-3.30(m,5H),3.19(s,2H),3.07(s,4H),
2.76(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.96(s,6H),0.92(s,6H)。
[0766] 实施例1564-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例156A
4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用(1R,3R)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢
吡喃-4-基)甲胺。
[0767] 实施例156B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例156A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.05(s,1H),9.29(s,1H),8.62(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,
1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),
6.54(s,1H),6.49(m,1H),4.60(m,1H),3.19(dd,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,
1H),2.26(t,2H),2.20-2.07(m,6H),2.00(m,1H),1.97(s,2H),1.90(m,1H),1.56(m,1H),
1.39(t,2H),1.34(m,1H),0.93(s,6H)。
[0768] 实施例1574-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例157A
4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用(1S,3S)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢
吡喃-4-基)甲胺。
[0769] 实施例157B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例157A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.03(s,1H),9.29(s,1H),8.60(t,1H),8.44(d,1H),8.32(dd,
1H),8.14(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),
6.55(s,1H),6.49(m,1H),4.60(m,1H),3.19(dd,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,
1H),2.26(t,2H),2.20-2.07(m,6H),2.00(m,1H),1.97(s,2H),1.90(m,1H),1.56(m,1H),
1.39(t,2H),1.34(m,1H),0.93(s,6H)。
[0770] 实施例1584-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例158A
4-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用(1S,3R)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢
吡喃-4-基)甲胺。
[0771] 实施例158B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例158A替代实施例130C。
1
H NMR(500MHz, 吡 啶 -d5)δ 12.94(s,1H),9.25(d,1H),8.59(t,1H),8.48(d,1H),
8.27(m,2H),7.66(m,2H),7.45(d,2H),7.08(d,2H),6.77(dd,1H),6.72(d,1H),6.60(d,
1H),6.47(m,1H),4.53(m,1H),3.30(m,2H),3.06(m,4H),2.78(s,2H),2.27(m,3H),
2.19-2.10(m,5H),1.98(m,3H),1.85-1.66(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0772] 实施例1594-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例159A
4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用(1R,3S)-3-羟基环戊基)甲胺替代(四氢
吡喃-4-基)甲胺。
[0773] 实施例159B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羟基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例158A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.02(s,1H),9.28(d,1H),8.59(t,1H),8.44(d,1H),8.29(d,
1H),8.13(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.82(dd,1H),6.74(d,1H),
6.55(d,1H),6.48(m,1H),4.53(m,1H),3.34(m,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.27(m,3H),
2.19-2.10(m,5H),1.97(m,3H),1.85-1.66(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0774] 实施例1604-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用(S)-3-氨基哌啶-2-酮替代1-乙酰基哌
1
啶-4-胺。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(br s,1H),8.88(d,1H),8.57(d,1H),
8.04(d,1H),7.95(br s,1H),7.83(dd,1H),7.55-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.16(d,1H),
7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(d,1H),4.41(m,1H),3.22(m,2H),3.09(br s,
4H),2.78(br s,2H),2.35-2.09(m,8H),1.96(br s,2H),1.86(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,
6H)。
[0775] 实施例1614-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例161A
3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)
氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将实施例82(305 mg)、3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(86 mg)和二异丙
基胺(0.202 mL)在二噁烷(3 mL)中加热至110℃。搅拌过夜之后,浓缩该反应。进行硅胶色谱分离(Reveleris 12 g),用0.5%至3%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱(流速= 36 mL /分钟),得到标题化合物。
[0776] 实施例161B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-3-硝
基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)
苯甲酰胺
向实施例161A(0.257 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.211 mL)。30分
钟之后,额外加入0.2 ml三氟乙酸。3小时之后,浓缩该反应,得到标题化合物。
[0777] 实施例161C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例161B(0.118 g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.035 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.012
g)的溶液在二氯甲烷(1 mL)中一起搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)淬灭该反
应,并提取到二氯甲烷(30 mL)中。将有机层干燥,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris
12 g),用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速= 36 mL /分钟),得到
1
标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),11.47-11.21(m,1H),8.85(s,
1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.80(dd,1H),7.54-7.45(m,3H),7.33(s,2H),7.04(d,3H),
6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.43(dt,4H),3.56(t,2H),3.46(s,2H),3.12(m,
6H),2.74(m,3H),2.17(m,7H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。
[0778] 实施例1624-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例161C中,用氧杂环丁烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。
1
H NMR(300 MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(s,1H),11.51-11.03(m,1H),8.81(s,1H),
8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(dd,3H),7.34(d,2H),7.04(d,3H),6.67(d,
1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.57(s,2H),4.43-4.35(m,2H),3.82(s,1H),3.59(t,2H),
3.44(t,2H),3.20(s,2H),3.06(s,4H),2.73(s,3H),2.18(s,6H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),
0.92(s,6H)。
[0779] 实施例1634-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例163A
4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)
哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代
1-乙酰基哌啶-4-胺。
[0780] 实施例163B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基氨基)苯磺酰基)苯
甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例163A替代实施例1A。
[0781] 实施例163C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例161C中,用实施例163B替代实施例161B,氧杂环丁
1
烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.60(t,
1H),8.54(d,1H),8.03(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),
7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.55(t,2H),4.46(t,2H),3.52(br s,
1H),3.28(m,2H),3.17(d,1H),3.06(m,4H),2.82(m,2H),2.74(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,
3H),1.72(m,3H),1.38(t,2H),1.28(m,2H),0.92(s,6H)。
[0782] 实施例1644-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-环丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例142A中,用实施例163B替代(S)-吡咯烷-3-基氨
1
基甲酸叔丁基酯。H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.96(br s,1H),11.62(br s,1H),
8.50(m,2H),7.98(d,1H),7.72(m,1H),7.52(d,1H),7.45(m,2H),7.34(d,2H),7.04(m,2H),
6.94(m,1H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.22(d,1H),3.28(m,3H),3.04(m,5H),2.72(s,
2H),2.64(m,1H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.16(m,7H),1.95(s,2H),1.68(m,3H),1.38(t,
2H),1.18(m,3H),0.94(s,6H),0.35(m,3H)。
[0783] 实施例1654-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例165A
4-((4-(2-氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2-氟-乙基溴替代甲基碘。
[0784] 实施例165B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例165A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,
1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(dd,1H),3.93(m,1H),4.63,4.51(dt,2H),3.95-3.85(m,2H),3.68(dt,
1H),3.43-3.37(m,2H),3.07(m,4H),2.92(d,1H),2.77(s,2H),2.65(m,2H),2.59(m,1H),
2.26(m,2H),2.17-2.08(m,5H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0785] 实施例1664-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例166A
4-((4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2,2-二氟-乙基溴替代甲基碘。
[0786] 实施例166B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例166A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,
1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),6.31,6.20,6.09(tt,1H),3.90(m,1H),3.85(d,1H),3.67(dt,
1H),3.49-3.30(m,2H),3.07(m,4H),2.84(d,1H),2.82-2.75(m,4H),2.69(d,1H),2.33(dt,
1H),2.27-2.20(m,3H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0787] 实施例1674-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例167A
4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例173A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0788] 实施例167B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例167A替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,1H),8.04(d,1H),7.52(m,4H),
7.35(d,2H),7.05(m,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.57(t,2H),4.48(m,
2H),4.38(d,2H),4.02(m,1H),3.63(m,2H),3.08(m,4H),2.74(m,4H),2.17(m,6H),1.88(m,
6H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
[0789] 实施例1684-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例168A
(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯
将(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(0.472 g)在CH2Cl2(1 mL)
中用三氟乙酸(1.4 mL)处理,在环境温度下搅拌4小时,浓缩。使用MEGA BE-SCX柱,用
1:1 CH2Cl2 /甲醇作为三氟乙酸的洗脱液,使产物游离碱化。用5%(7M氨 /甲醇)/ CH2Cl2作为洗脱液,从柱中释放出产物。
[0790] 实施例168B(S)-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例168A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0791] 实施例168C(S)-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇
将实施例168B(0.180 g)在四氢呋喃(3 mL)中顺序地用氯化钙(0.245 g)的乙醇(3
mL)溶液和NaBH4(0.167 g)处理,而后在环境温度下搅拌7小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应,并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的提取物,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液,得到产物。
[0792] 实施例168D(S)-4-((4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰

如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例168C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[0793] 实施例168E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝
基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例168D替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.38(s,1H),8.06(m,2H),7.49(m,4H),7.35(d,2H),
7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.21(s,1H),4.54(m,3H),4.43(t,1H),4.23(m,
1H),4.12(m,2H),3.44(m,2H),3.12(m,7H),2.58(m,1H),2.29(m,7H),1.97(s,2H),1.40(t,
2H),0.93(s,6H)。
[0794] 实施例1694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例169A
3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)甲基)
吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如实施例53B所述制备标题化合物,用3-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代1-乙
酰基哌啶-4-胺。
[0795] 实施例169B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(吗啉-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)苯
甲酰胺
如实施例139B所述制备标题化合物,用实施例169A替代实施例139A。
[0796] 实施例169C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢-2H-吡喃-4-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例139C所述制备标题化合物,分别用实施例169B和四氢吡喃-4-酮替代实施
1
例139B和氧杂环丁烷-3-酮。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.77(m,
1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(m,3H),7.34(m,2H),7.03(m,3H),
6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.18(d,1H),3.86(m,2H),3.72(m,2H),3.11(m,6H),2.74(m,
4H),2.20(m,6H),1.95(m,3H),1.51(m,7H),0.92(s,6H)。
[0797] 实施例1704-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丁基吗啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例139C所述制备标题化合物,用实施例169B和环丁酮替代实施例139B和氧杂
1
环丁烷-3-酮。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.72(s,1H),8.57(d,1H),
8.04(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(m,3H),7.34(m,3H),7.03(m,4H),6.67(dd,1H),6.39(dd,
1H),6.18(d,1H),3.47(m,3H),3.10(m,6H),2.72(m,6H),2.25(m,8H),1.95(m,4H),1.56(m,
3H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
[0798] 实施例1714-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(4-四氢呋喃-3-基吗啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例139C所述制备标题化合物,分别用实施例169B和3-氧代四氢呋喃替代实施
1
例139B和氧杂环丁烷-3-酮。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),8.66(s,1H),
8.53(d,1H),8.01(d,1H),7.80(d,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.98(d,1H),
6.66(dd,1H),6.37(d,1H),6.19(d,1H),3.68(m,8H),3.05(m,6H),2.85(m,3H),2.73(s,
2H),2.25(m,6H),1.91(m,3H),1.37(m,3H),0.95(m,6H)。
[0799] 实施例1724-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例163B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
1
1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,
1H),11.40(br s,1H),8.57(m,2H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),
7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(m 1H),6.19(d,1H),4.63(d,2H),4.53(d,
2H),3.28(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),2.40(m,2H),2.16(m,6H),1.95(s,
2H),1.67(m,3H),1.38(t,2H),1.23(m,3H),0.94(s,6H)。
[0800] 实施例1734-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例173A
4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例126B替代实施例1A。
[0801] 实施例173B4-((1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向在甲醇(3 mL)中的实施例173A(0.24 g)中加入3Å分子筛(0.1 g),而后顺序加入乙
酸(0.31 mL)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(0.64 mL)和氰基硼氢化钠(0.148 g)。
将该反应回流加热过夜。冷却后,将该反应混合物装填在硅胶柱上。干燥之后,用100:2:0.2乙酸乙酯/甲醇/ NH4OH洗脱该柱,得到标题化合物。
[0802] 实施例173C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例173B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.65(s,1H),8.33(s,1H),8.01(m,2H),7.53(d,1H),
7.48-7.49(m,2H),7.34-7.38(m,3H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,
1H),4.32(d,2H),3.70-3.77(m,2H),3.07(s,4H),2.92(s,2H),2.80(s,2H),2.58(s,2H),
2.25(s,4H),2.13-2.16(m 2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.40-0.49(m,4H)。
[0803] 实施例1744-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
在Biotage Initiator微波反应器中,将实施例53A(120 mg)、(4-甲氧基苯基)甲
胺(31 mg)和Hunig's碱(0.159 mL)的二甲亚砜(2 mL)悬浮液在150℃加热2小时。将
该反应混合物用甲醇(2 mL)稀释,用反相HPLC(C8,30%-100% CH3CN /水/ 0.1%三氟乙
1
酸)纯化。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.07(s,1H),9.32(d,1H),9.17(t,1H),8.43(d,
1H),8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),7.07(d,2H),
6.97-7.02(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.55(d,2H),
3.68(s,3H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(s,2H),
1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0804] 实施例1754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例174中,用(3-三氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲
1
氧基苯基)甲胺。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),9.38(t,1H),9.31(d,1H),
8.42(d,1H),8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.65(ddd,2H),7.41-7.46(m,3H),7.36-7.40(m,
2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(d,1H),4.73(d,2H),
3.02-3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.28(m,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,
2H),0.93(s,6H)。
[0805] 实施例1764-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基苯甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例174中,用(3-甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基
1
苯 基)甲 胺。H NMR(500 MHz,吡 啶-d5)δ 13.06(s,1H),9.27-9.32(m,2H),8.42(d,
1H),8.26(dd,1H),8.08(d,1H),7.64-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.32(t,1H),7.14(s,
1H),7.04-7.09(m,3H),6.88-6.94(m,2H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.48-6.50(m,1H),
4.64(d,2H),3.68(s,3H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.18(m,4H),
1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0806] 实施例1774-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例174中,用(4-二氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲氧基
1
苯基)甲胺。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),9.32(d,1H),9.28(t,1H),8.42(d,
1H),8.28(dd,1H),8.07(d,1H),7.66(t,1H),7.64(d,1H),7.58(s,1H),7.44(s,2H),
7.26(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,2H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,
1H),4.64(d,2H),3.03-3.10(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.11-2.17(m,4H),1.97(s,
2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0807] 实施例1784-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基胺替代1-乙
1
酰基哌啶-4-胺。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(br s,1H),8.55(d,1H),8.26(d,
1H),8.04(d,1H),7.81(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),
6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.19(d,1H),3.89(s,4H),3.78(m,1H),3.07(br s,4H),2.78(br s,2H),2.28-2.11(m,6H),2.00-1.88(m,4H),1.75-1.57(m,4H),1.54-1.35(m,4H),0.92(s,
6H)。
[0808] 实施例179反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基) 环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例179A
反式-4-乙酰胺基环己基氨基甲酸叔丁基酯
将(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(1.500 g)和三乙胺(2.93 mL,2.125 g)
加入到二氯甲烷中,搅拌,直到(反式)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基完全溶解酯为止。慢慢地加入乙酰氯(0.577 g),并将该溶液在室温下搅拌16小时。除去溶剂,并将残余物吸收在乙酸乙酯中,用pH4缓冲液洗涤,用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤。真空浓缩滤液。
[0809] 实施例179BN-(反式-4-氨基环己基)乙酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例179A替代实施例1A。
[0810] 实施例179C反 式-N-[(4-{[4-( 乙 酰 氨 基) 环 己 基 ]氨 基 }-3- 硝 基 苯 基 ) 磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例179B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(br s,1H),8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.04(d,1H),
7.82-7.76(m,2H),7.53-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),
6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.57(m,2H),3.07(br s,4H),2.75(br s,2H),2.28-2.10(m,6H),
2.03-1.94(m,4H),1.83(d,2H),1.80(s,3H),1.55-1.24(m,6H),0.92(s,6H)。
[0811] 实施例1804-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例180A
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)和1,1-二氟-2-碘乙烷(618 mg)
的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.403 mL),并将该
混合物在70℃下搅拌72小时。浓缩该反应混合物,在硅胶上纯化粗品,使用甲醇/二氯甲烷。
[0812] 实施例180B(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
向实施例180A(525 mg)(在二氯甲烷(3 mL)和甲醇(4.0 mL)的混合物中)溶液中加
入盐酸(4M,在二噁烷中)(5.24 mL),并将该反应搅拌1.5小时。浓缩该反应,并将粗品吸收在二氯甲烷中,蒸发溶剂,然后吸收在醚中,蒸发溶剂,而后高真空干燥。
[0813] 实施例180C(R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例180B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0814] 实施例180D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例180C替代实施例130C。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.02(m,1H),9.27(d,1H),8.55(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,
1H),8.10(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(m,1H),6.48(m,1H),6.04-6.29(m,1H),4.06(m,1H),3.07(m,4H),2.83-2.95(m,4H),
2.74-2.82(m,3H),2.47(m,1H),2.09-2.30(m,8H),1.97(s,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),
0.93(s,6H)。
[0815] 实施例1814-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例181A
(S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例180A中,用1-氟-2-碘乙烷替代1,1-二氟-2-碘乙
烷,(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[0816] 实施例181B(S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例180B中,用实施例181A替代实施例180A。
[0817] 实施例181C(S)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例181B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0818] 实施例181D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例181C替代实施例130C。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.00(m,1H),9.26(d,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,
1H),8.10(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.60(t,1H),4.51(t,1H),4.05(m,1H),3.07(m,4H),2.84(m,1H),
2.66-2.79(m,6H),2.39(q,1H),2.20-2.29(m,3H),2.15(m,5H),1.97(s,2H),1.66(m,1H),
1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0819] 实施例1824-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例182A
(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例180A中,用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代
(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[0820] 实施例182B(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例180B中,用实施例182A替代实施例180A。
[0821] 实施例182C(S)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例182B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0822] 实施例182D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例182C替代实施例130C。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.02(m,1H),9.27(d,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,
1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(m,1H),6.48(m,1H),6.04-6.29(m,1H),4.06(m,1H),3.07(m,4H),2.83-2.95(m,4H),
2.74-2.82(m,3H),2.47(m,1H),2.09-2.30(m,8H),1.97(s,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),
0.93(s,6H)。
[0823] 实施例1834-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例183A
(R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例180A中,用1-氟-2-碘乙烷替代1,1-二氟-2-碘乙
烷。
[0824] 实施例183B(R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例180B中,用实施例183A替代实施例180A。
[0825] 实施例183C(R)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例183B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0826] 实施例183D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例183C替代实施例130C。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.00(m,1H),9.26(d,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,
1H),8.10(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.60(t,1H),4.50(t,1H),4.04(m,1H),3.07(m,4H),2.84(m,1H),
2.66-2.79(m,6H),2.39(q,1H),2.19-2.28(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.66(m,1H),
1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0827] 实施例1844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例184A
(S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.300 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中
加入氢化钠(0.238 g)。搅拌15分钟之后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.295 g),并在室温下搅拌该反应。1小时之后,在水(25 mL)和二氯甲烷(50 mL)之间分配该反应,并将该反应用1N HCl水溶液(5.96 mL)淬灭。分离有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 12 g),用0.2%至2%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=
36 mL /分钟),得到标题化合物。
[0828] 实施例184B(S)-3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.433 g)
中加入盐酸(4.0M,在二噁烷中,1.0 mL)。搅拌1小时之后,浓缩该反应,在二氯甲烷(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(50 mL)之间分配。分离水层,浓缩。将残余物与甲醇(100 mL)一起研磨,过滤,浓缩,用氰基硼氢化钠(0.068 g)和环丁酮(0.078 g)处理,并搅拌过夜。
将该反应物在二氯甲烷(50 mL)和水(25 mL)和饱和NaHCO3水溶液(10 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0829] 实施例184C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例184B替代实施例1F,实施例3J
1
替代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),11.45 – 11.01(m,
1H),8.30(d,1H),7.98(dd,2H),7.60 – 7.43(m,3H),7.33(t,3H),7.04(d,2H),6.74 –
6.59(m,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.49(td,2H),4.33(s,1H),4.13(dd,2H),3.79(s,
2H),3.44(dd,2H),3.07(s,4H),2.74(d,6H),2.19(d,6H),1.98(d,2H),1.74 – 1.52(m,
1H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
[0830] 实施例1854-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例174中,用(4-羟基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯基)
1
甲胺。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),11.67(bs,1H),9.32(d,1H),9.14(s,1H),
8.44(d,1H),8.28(dd,1H),8.09(d,1H),7.65-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.37-7.41(m,2H),
7.19(s,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.54(d,
2H),3.02-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.29(m,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(d,2H),
1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0831] 实施例1864-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基苄基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例174中,用(3-羟基苯基)甲胺替代(4-甲氧基苯
1
基) 甲 胺。H NMR(500 MHz,吡 啶-d5)δ 13.06(s,1H),11.67(bs,1H),9.27-9.32(m,
2H),8.43(d,1H),8.20(dd,1H),8.08(d,1H),7.66(t,2H),7.44(d,2H),7.33(t,1H),
7.25(s,1H),7.13(dd,1H),7.07(d,2H),6.98(d,1H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,
1H),6.49(dd,1H),4.64(d,2H),3.02-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.28(m,2H),
2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0832] 实施例1874-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例174中,用(3-二氟甲氧基苯基)甲胺替代(4-甲
1
氧基苯基)甲胺。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),9.34(t,1H),9.30(d,1H),
8.42(d,1H),8.26(dd,1H),8.08(d,1H),7.66(ddd,2H),7.40-7.45(m,3H),7.36(t,1H),
7.27-7.30(m,2H),7.19(d,1H),7.07(d,2H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),
6.49(dd,1H),4.69(d,2H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.09-2.16(m,4H),
1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0833] 实施例1884-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例188A
顺式-3-吗啉代环戊烷甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用3-氧代环戊烷甲酸甲酯替代4'-氯联
苯-2-甲醛,吗啉替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0834] 实施例188B顺式-3-吗啉代环戊基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例101D中,用实施例188A替代实施例101C。
[0835] 实施例188C4-((顺式-3-吗啉代环戊基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例12A中,用实施例188B替代(1,4-二噁烷-2-基)甲
醇。
[0836] 实施例188D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-3-吗啉-4-基环戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例188C替代实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.57(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,1H),7.82(m,1H),7.56(d,1H),
7.44(t,1H),7.34(m,3H),7.16(m,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.24(d,
1H),4.06(m,2H),3.62(m,4H),3.03(m,4H),2.75(s,2H),2.35(m,2H),2.19(m,6H),2.03(m,
2H),1.96(s,2H),1.78(m,2H),1.51(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0837] 实施例189反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例189A
反式-(4-甲磺酰基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例179A中,用甲磺酰氯替代乙酰氯。
[0838] 实施例189B反式-N-(4-氨基环己基)-甲磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例189A替代实施例1A。
[0839] 实施例189C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲磺酰基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用实施例189B替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
1
H NMR(300MHz,二 甲 亚 砜-d6)δ 11.68(br s,1H),8.55(d,1H),8.18(d,1H),8.04(d,
1H),7.84(d,1H),7.79(dd,1H),7.56-7.47(m,3H),7.34(d,2H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),
6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.56(m,1H),3.17(m,1H),3.07(br s,4H),2.93(s,
3H),2.75(br s,2H),2.28-2.10(m,6H),2.05-1.90(m,6H),1.55-1.32(m,6H),0.92(s,6H)。
[0840] 实施例1904-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例190A
4-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如实施例17A所述制备标题化合物,用4-氨基-1-环丙基哌啶替代(四氢吡喃-4-基)
甲胺。
[0841] 实施例190B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,分别用实施例3J和实施例190A替代实施例1E
1
和实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),8.13(d,1H),8.02(d,1H),
7.91(m,1H),7.48(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(m,2H),6.38(dd,1H),6.19(d,
1H),3.64(m,1H),3.13(m,5H),2.73(m,5H),2.22(m,6H),1.92(m,5H),1.70(m,1H),1.41(m,
5H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。
[0842] 实施例1914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例191A
3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺
向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.300 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢
化钠(0.223 g)。搅拌15分钟之后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.276 g),并在室温下搅拌该反应。1小时之后,在水(25 mL)和二氯甲烷(50 mL)之间分配该反应,并将该反应用1N HCl水溶液(5.57 mL)淬灭。分离有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。用HCl(4.0M,在二噁烷中,2 mL)和甲醇(2 mL)处理1小时,而后浓缩,与二氯甲烷一起研磨,过滤,得到标题化合物。
[0843] 实施例191B3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.100 g)和环丁酮(0.030 g)的甲醇
(1 mL)悬浮液中加入氰基硼氢化钠(0.027 g)。搅拌过夜之后,将该反应用饱和NaHCO3(5 mL)淬灭,并提取到二氯甲烷(2 x 10 mL)中。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[0844] 实施例191C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(1-氧杂环丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例191B替代实施例1F,实施例3J替代
1
实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),11.46-10.46(m,1H),8.29(s,
1H),8.00(d,2H),7.61-7.41(m,3H),7.35(d,3H),7.04(d,2H),6.66(d,1H),6.37(s,1H),
6.21(s,1H),4.67-4.40(m,4H),4.08(d,2H),3.06(s,4H),2.78(s,4H),2.19(m,6H),
1.96(s,4H),1.79(m,4H),1.39(s,4H),0.93(s,6H)。
[0845] 实施例1924-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例192A
4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例173A(0.4 g)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.179 g)、氰基硼氢化钠(0.112
g)和乙酸(0.5 mL)在四氢呋喃(3 mL)中的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用100:5:0.5乙酸乙酯/甲醇/ NH4OH洗脱,得到目标产物。
[0846] 实施例192B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}
磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例192A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.58(s,1H),8.25(s,1H),7.96(d,1H),7.93(d,1H),
7.57(d,1H),7.45(t,1H),7.34-7.37(m,3H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),
6.34(dd,1H),6.23(d,1H),4.34(d,2H),3.93(dd,2H),3.03(s,6H),2.76(s,4H),
2.09-2.22(m,6H),1.96(s,2H),1.52-1.27(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0847] 实施例1934-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例193A
4-((4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例192A中,用二氢呋喃-3(2H)-酮替代二氢-2H-吡
喃-4(3H)-酮。
[0848] 实施例193B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氢呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例193A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.63(s,1H),8.31(s,1H),7.99-8.00(m,2H),7.54(d,1H),
7.46-7.48(m,2H),7.34-7.35(m,3H),7.05(d2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),
4.34(d,2H),3.76-3.83(m,3H),3.62-3.65(m,2H),3.03(s,4H),2.79(s,4H),2.24(s,2H),
2.15(s,2H),1.84-1.99(m,8H),1.52-1.27(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0849] 实施例1944-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例194A
4-((4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例173A(0.4 g)、甲磺酰氯(0.113 g)和三乙胺(0.64 mL)在二氯甲烷(5 mL)
中的混合物搅拌过夜。将该反应混合物装填在硅胶柱上,用100:1乙酸乙酯:甲醇洗脱,得到清净产物。
[0850] 实施例194B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例194A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,1H),8.02(d,1H),
7.49-7.53(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38-6.39(m,1H),
6.21(d,1H),4.40(d,2H),3.51-3.54(m,2H),3.09(s,4H),2.96-3.01(m,4H),2.92(s,3H),
2.82(s,2H),2.25-2.34(m,4H),2.13-2.16(m,6H),2.01-2.07(m,2H0,1.99(s,2H),1.39(t,
2H),0.93(s,6H)。
[0851] 实施例1954-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3R)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例195A
(R)-3-((4-(N-(2-(1H-吡 咯并[2,3-b] 吡啶-5-基 氧 基)-4-(4-((2-(4-氯 苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基
氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例53B中,用(R)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
替代1-乙酰基哌啶-4-胺。
[0852] 实施例195B(S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基甲基氨基)苯磺酰基)
苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例195A替代实施例1A。
[0853] 实施例195C(R)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)
甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例195B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,氧
1
杂环丁烷-3-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6) 11.67(s,1H),
8.81(t,1H),8.55(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(m,3H),7.35(m,2H),7.04(m,
3H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.57(m,2H),4.48(m,2H),3.68(m,2H),
3.30(m,2H),3.06(m,4H),2.74(m,3H),2.56(m,3H),2.44(m,1H),2.18(m,5H),1.95(m,3H),
1.58(m,1H),1.36(m,2H),0.94(s,6H)。
[0854] 实施例196反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例196A
反式-4-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如实施例12A所述制备标题化合物,用反式-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己
基)甲醇(按照WO 2008/124878的方法制备)替代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0855] 实施例196B反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(((1R,4R)-4-(叔丁基二甲基
甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
如实施例1G所述制备标题化合物,使用实施例196A代替实施例1F,实施例3J代替实
施例1E。
[0856] 实施例196C反 式-4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例196B(150 mg)在二氯甲烷(5 mL)和甲醇(2 mL)中用10% HCl水溶液(3
mL)处理1小时,浓缩。用反相HPLC(在C18柱上)纯化残余物,使用40-60%乙腈/ 0.1%
三氟乙酸-水的梯度,得到标题化合物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(30 ml)中,用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,得到标题化合物。
1
H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.27(s,1H),8.34(d,1H),7.95-8.08(m,
2H),7.47-7.55(m,3H),7.32-7.40(m,3H),7.01-7.07(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),
6.20(d,1H),4.54(d,1H),3.96-4.06(m,2H),3.10(s,4H),2.84(s,2H),2.05-2.39(m,6H),
1.96(s,2H),1.46-1.93(m,5H),1.39(t,2H),0.98-1.29(m,4H),0.92(s,6H)。
[0857] 实施例1974-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例197A
3-(4-(氨甲基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺
在H2(30 psi)氛围中,将4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄腈(300 mg)在甲醇(20 mL)
中用兰尼镍(湿润,1.5 g)处理4小时。滤出不溶性物质,并将滤液浓缩,提供标题化合物。
[0858] 实施例197B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例120B所述制备标题化合物,使用实施例197A代替实施例120A。H NMR(400
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.56(s,1H),8.80(t,1H),8.42(d,1H),7.93(d,1H),7.52-7.61(m,
2H),7.41-7.47(m,1H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.08(m,2H),6.89(d,2H),6.73(d,1H),
6.61(dd,1H),6.31(dd,1H),6.22(d,1H),4.52(d,2H),3.99(t,2H),2.90-3.05(m,7H),
2.72(s,2H),2.61(s,6H),2.09-2.24(m,6H),1.89-2.04(m,5H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0859] 实施例1984-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例198A
(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲胺
如实施例197A所述制备标题化合物,使用4-(2-吗啉代乙氧基)苄腈代替4-(3-(二
甲基氨基)丙氧基)苄腈。
[0860] 实施例198B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例120B所述制备标题化合物,使用实施例198A代替实施例120A。H NMR(400
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.69(s,1H),9.00(t,1H),8.56(d,1H),8.02(d,1H),7.72(dd,
1H),7.46-7.54(m,3H),7.27-7.36(m,4H),7.01-7.07(m,2H),6.89-6.95(m,3H),6.66(dd,
1H),6.38(dd,1H),6.18(d,1H),4.56(d,2H),4.07(t,2H),3.54-3.61(m,4H),3.06(s,4H),
2.71-2.78(m,4H),2.07-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0861] 实施例1994-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例199A
4-[((E)-4-羟基-金刚烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5 g)和5-(氨甲基)金刚烷-2-醇(0.6 g)在四氢呋
喃(10 mL)中用三乙胺(1 mL)处理过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用反相HPLC纯化,用40-60%乙腈/0.1三氟乙酸-水洗脱,得到两个异构体,暂时将其分别指定为实施例
199A和实施例199B。
[0862] 实施例199B4-[((Z)-4-羟基-金刚烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5 g)和5-(氨甲基)金刚烷-2-醇(0.6 g)在四氢呋
喃(10 mL)中用三乙胺(1 mL)处理过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用反相HPLC纯化,用40-60%乙腈/0.1三氟乙酸-水洗脱,得到两个异构体,暂时将其分别指定为实施例
199A和实施例199B。
[0863] 实施例199C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例199A代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.68(s,1H),11.40(s,1H),8.55(d,1H),8.50(t,1H),8.03(d,
1H),7.77(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.31-7.38(m,2H),7.14(d,1H),7.01-7.06(m,2H),
6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.61(d,1H),3.63(d,1H),3.02-3.16(m,6H),
2.75(s,2H),2.17(d,6H),2.04(d,2H),1.95(s,2H),1.76-1.88(m,3H),1.49-1.61(m,6H),
1.38(t,2H),1.29(d,2H),0.92(s,6H)。
[0864] 实施例2004-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羟基-1-金刚烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例199B代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.68(s,1H),11.39(s,1H),8.55(d,1H),8.51(t,1H),8.04(d,
1H),7.77(dd,1H),7.46-7.55(m,3H),7.31-7.37(m,2H),7.14(d,1H),7.01-7.06(m,2H),
6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.61(d,1H),3.61(d,1H),3.08(d,6H),2.75(s,
2H),2.17(d,6H),1.79-1.99(m,7H),1.55-1.69(m,4H),1.49(s,2H),1.38(t,2H),1.22(d,
2H),0.92(s,6H)。
[0865] 实施例201N-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例201A
4-((1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如实施例12A所述制备标题化合物,用(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇替
代(1,4-二噁烷-2-基)甲醇。
[0866] 实施例201BN-({4-[(1S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例201A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.69(s,1H),8.35(d,1H),7.95-8.10(m,2H),7.47-7.58(m,
3H),7.30-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(d,1H),5.92-6.23(m,3H),
3.65-4.39(m,3H),3.00-3.22(m,4H),2.76-2.98(m,4H),2.28(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,
2H),1.71-1.91(m,1H),1.33-1.47(m,3H),1.20-1.32(m,2H),0.92(s,6H),0.50-0.66(m,
1H)。
[0867] 实施例2024-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例82(140 mg)溶于二噁烷(3.0 mL)中,加入4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐
酸盐(30 mg)和三乙胺(0.100 mL)。将该反应混合物在110℃下加热40小时。浓缩该反应,用制备HPLC(使用C18柱,250 x 50 mm,10μm)纯化粗品,用20-100% CH3CN相对0.1%三氟乙酸/水的梯度进行洗脱,得到产物的三氟乙酸盐。将该盐溶于二氯甲烷(6 ml)中,用50%
1
NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,浓缩,得到标题化合物。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.74(d,1H),8.37(br d,1H),8.02(d,1H),7.83(dd,1H),
7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(d,
1H),4.46(m,1H),3.81(dd,1H),3.38(dd,1H),3.08(br m,4H),2.82(dd,1H),2.75(s,5H),
2.43(dd,1H),2.21(br m,4H),2.16(br t,2H),1.95(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0868] 实施例2034-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例201A(340 mg)的四氢呋喃(10 mL)和水(1 mL)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧
化物(184 mg)和OsO4(2.5%,在2-甲基-2-丙醇中)(1.05 mL)。将该反应混合物搅拌过
夜,用反相HPLC纯化,提供两个异构体,将其分别暂时指定为实施例203A和实施例203B。
[0869] 实施例203B4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例201A(340 mg)的四氢呋喃(10 mL)和水(1 mL)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧
化物(184 mg)和OsO4(2.5%,在2-甲基-2-丙醇中)(1.05 mL)。将该反应混合物搅拌过
夜,用反相HPLC纯化,提供两个异构体,将其分别暂时指定为实施例203A和实施例203B。
[0870] 实施例203C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例203A代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二甲 亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.33(s,1H),7.97-8.07(m,2H),7.48-7.55(m,3H),
7.41(d,1H),7.32-7.37(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,
1H),4.58(dd,2H),4.07-4.19(m,2H),3.82(t,1H),3.51(t,1H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),
2.09-2.34(m,8H),2.04-2.09(m,2H),1.93-2.01(m,3H),1.62-1.77(m,2H),1.39(t,2H),
1.11(d,1H),0.92(s,6H),0.67-0.76(m,1H)。
[0871] 实施例2044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(
4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羟基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例203B代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二甲 亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.33(s,1H),7.98-8.07(m,2H),7.49-7.54(m,3H),
7.41(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,
1H),4.58(dd,2H),4.13(dd,2H),3.82(t,1H),3.51(t,1H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),
2.09-2.35(m,8H),2.07(s,2H),1.93-2.02(m,3H),1.61-1.80(m,2H),1.39(t,2H),1.11(d,
1H),0.92(s,6H),0.66-0.78(m,1H)。
[0872] 实施例2054-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
实施例205A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
向三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.034 mL)的无水二氯甲烷(5 mL)溶液中加入1,2-二(三
甲基甲硅烷氧基)乙烷(4.55 mL),而后加入3-氧代环己烷甲酸甲酯(2.9 g)。将该反应混合物在-78℃搅拌3小时。用无水吡啶(0.5 mL)淬灭该反应混合物,倒入饱和NaHCO3水溶液中,用醚提取。将醚层用Na2CO3 /Na2SO4干燥。浓缩该反应混合物,在二氧化硅上用快速色谱纯化,用5至30%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[0873] 实施例205B1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基甲醇
如下制备标题化合物:在实施例101D中,用实施例205A替代实施例101C。
[0874] 实施例205C3-硝基-4-((3-氧代环己基)甲氧基)苯磺酰胺
向250 mL圆底烧瓶中加入氢化钠(0.5 g)/四氢呋喃(10 mL),而后加入1,4-二氧杂
螺[4.5]癸-7-基甲醇(0.5 g)。在室温下搅拌该混合物20分钟之后,加入4-氟-3-硝基
苯磺酰胺(0.65 g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。慢慢地加入水(20 mL)。用二氯甲烷(3x20 mL)提取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液,用反相色谱纯化残余物,用30-60%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。
[0875] 实施例205D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3-氧代环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例205C替代实施例11B。H NMR(400
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.59(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,1H),7.87(m,1H),7.55(d,1H),
7.45(t,1H),7.35(m,3H),7.20(m,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.23(d,
1H),4.07(d,2H),3.04(m,4H),2.76(s,2H),2.35(m,2H),2.20(m,8H),1.96(m,4H),1.58(m,
2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0876] 实施例2064-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二 甲 基 环 己-1,3- 二 烯 -1-基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例206A
2-氯-5,5-二甲基环己-1,3-二烯甲醛
在250 mL圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)/二氯甲烷(30 mL),并将该
混合物冷却至-10℃。逐滴加入三氯氧磷(4 mL),并将该溶液加热至室温。然后慢慢地加入4,4-二甲基环己-2-烯酮(5.5 mL),并将该混合物加热至回流过夜。冷却该反应混合物,用0℃的乙酸钠(25 g,在50 mL水中)溶液淬灭。用二乙醚(200 mLx3)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩,得到产物。
[0877] 实施例206B2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1,3-二烯甲醛
向1升圆底烧瓶中加入实施例206A(6.8 g)、4-氯苯基硼酸(6.5 g)和醋酸钯(II)(0.2
g)/水(100 mL),得到悬浮液。加入碳酸钾(15 g)和四丁基溴化铵(10 g)。脱气之后,在
45℃下搅拌该混合物4小时。冷却并在漏斗中通过硅胶过滤后,使用二乙醚(4x200mL)提取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤。浓缩滤液,用二氧化硅快速色谱纯化,用0-10%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[0878] 实施例206C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环
己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例206B替代4'-氯联苯-2-甲醛,实施
例15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[0879] 实施例206D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环
己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例101F中,用实施例206C替代实施例101E。
[0880] 实施例206E4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二 甲 基 环 己-1,3- 二 烯 -1-基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例206D替代实施例3J,实施例1F替
1
代实施例11B。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.61(s,1H),8.49(m,2H),7.99(m,1H),
7.72(m,1H),7.53(d,1H),7.41(m,4H),7.12(d,2H),6.99(m,1H),6.66(dd,1H),6.35(m,
1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),5.58(d,1H),3.84(m,2H),3.26(m,4H),3.06(m,4H),2.88(s,
2H),2.24(m,6H),1.61(m,2H),1.26(m,3H),1.00(s,6H)。
[0881] 实施例2074-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例207A
(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例151A中,用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代
氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯。
[0882] 实施例207B(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例151B中,用实施例207A替代实施例151A。
[0883] 实施例207C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例207B替代实施例1F,实施例3J
1
替代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),11.52-11.24(m,1H),
8.55(d,1H),8.37(d,1H),8.03(d,1H),7.83(dd,1H),7.57-7.45(m,3H),7.34(d,2H),
7.06(t,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.70(d,2H),4.54(d,2H),4.23(s,
1H),3.11-2.87(m,7H),2.74(dd,4H),2.35-2.13(m,7H),1.95(s,2H),1.70(s,1H),1.39(d,
2H),0.92(s,6H)。
[0884] 实施例2084-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例208A
2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-碘代-3-(三氟甲基)吡啶
将实施例37C(0.537 g)、5-碘代-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.156 g)和三苯基
膦(1.574 g)在四氢呋喃(20 mL)中的混合物冷却至0℃。向此溶液中加入(E)-二氮
烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(0.921 g)。将该反应混合物搅拌过夜。除去溶剂,并将残余物用硅胶柱快速色谱纯化,用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱,得到目标产物。
[0885] 实施例208B6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
用CH3CN /干冰的冷却浴将实施例207A(1.3 g)在四氢呋喃(10 mL)中冷却至-42℃。
用5分钟向此溶液中逐滴加入2.0M异丙基氯化镁(1.6 mL)。在-42℃搅拌该反应混合物
30分钟,然后用10分钟升温至0℃。将该反应混合物再次冷却至-42℃,鼓入SO2 10分钟。
将该反应混合物再搅拌30分钟。向此溶液中加入磺酰二氯(0.433 g)。升温至室温后,加入浓NH4OH(10 mL),并将该反应混合物再搅拌2小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱,得到标题化合物。
[0886] 实施例208C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例208B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.61(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,1H),
7.55(d,1H),7.42-7.47(m,2H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.35(s,1H),
6.23(s,1H),4.56(d,2H),3.75-3.79(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.09(s,4H),2.32-2.37(m,
2H),2.16(s,2H),1.97-1.99(m,2H),1.79-1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
[0887] 实施例2094-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例209A
(S)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替
代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0888] 实施例209B(S)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺
如下制备标题化合物:在实施例168A中,用实施例209A替代(S)-4,4-二氟吡咯
烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[0889] 实施例209C(S)-3-硝基-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基
苯磺酰胺,实施例209B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0890] 实施例209D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例209C替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(s,1H),9.30(d,1H),9.02(t,1H),8.42(d,1H),8.34(dd,1H),
8.10(d,1H),7.67(dd,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(m,1H),6.52(m,
2H),4.82(t,1H),4.75(t,1H),4.67(t,2H),3.57(m,1H),3.24(t,2H),3.07(m,4H),2.75(m,
3H),2.57(dd,1H),2.45(s,1H),2.36(t,1H),2.26(s,2H),2.18(m,5H),1.93(m,3H),
1.56(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0891] 实施例210反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例210A
(4-甲氧基环己基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例126A中,用4-甲氧基环己烷甲酸替代4-氟哌
啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯。
[0892] 实施例210B反式-5-氯-6-((4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例210A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0893] 实施例210C反 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例210C替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,1H),
7.49-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,J 1H),6.39(s,1H),6.21(s,
1H),4.20(d,2H),3.23(s,3H),3.06-3.09(m,4H),2.15-2.37(m,4H),1.96-2.03(m,4H),
1.74-1.84(m,2H),1.40(t,2H),1.04-1.13(m,4H),0.93(s,6H)。
[0894] 实施例211顺 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例211A
顺式-5-氯-6-((4-甲氧基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例210B的合成中,以副产物形式分离出标题化合物。
[0895] 实施例211B顺 式 -N-({5-氯 -6-[(4-甲 氧 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例211A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),
7.49-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(s,1H),6.21(s,1H),
4.21(d,2H),3.20(s,3H),3.06(s,4H),2.15-2.37(m,4H),1.96(s,2H),1.80-1.84(m,2H),
1.50-1.54(m,2H),1.34-1.44(m,6H),0.93(s,6H)。
[0896] 实施例2124-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例212A
(S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌
嗪-1-甲酸叔丁基酯,3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0897] 实施例212B(S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例168A中,用实施例212A替代(S)-4,4-二氟吡咯
烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[0898] 实施例212C(S)-3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基
苯磺酰胺,实施例212B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0899] 实施例212D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3S)-1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例212C替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),8.37(dd,1H),
8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.75(dd,
1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.67(m,4H),4.09(m,1H),3.59(m,1H),3.07(m,4H),
2.77(s,2H),2.69(m,2H),2.62(dd,1H),2.28(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.68(m,
1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0900] 实施例2134-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例213A
4-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2-(2'-甲氧基乙氧基)乙基溴替代甲基
碘。
[0901] 实施例213B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝
基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例213A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 12.98(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,
1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.72(dd,1H),3.67-3.61(m,4H),3.51(t,
2H),3.48-3.38(m,2H),3.28(s,3H),3.07(m,4H),2.95(d,1H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),
2.60(t,2H),2.30-2.05(m,8H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0902] 实施例2144-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例214A
4-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2-溴乙腈替代甲基碘。
[0903] 实施例214B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例214A替代实施例130C。
1
H NMR(500MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.43(d,1H),
8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,
1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.93(m,1H),3.87(d,1H),3.77(s,2H),3.65(dt,1H),
3.51-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.87(d,1H),2.77(s,2H),2.60(d,1H),2.50(m,1H),
2.38(t,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0904] 实施例2154-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例215A
4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2-二甲基氨基乙酰基氯盐酸盐替代甲基
碘。
[0905] 实施例215B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例215A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,
1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),
6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,
3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),
2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0906] 实施例216(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸
实施例216A
2-(2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉代)乙酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用2-溴乙酸叔丁基酯替代甲基碘。
[0907] 实施例216B2-(2-((4-(N-(2-(1H-吡 咯 并[2,3-b] 吡 啶-5- 基 氧 基 )-4-(4-((2-(4-氯 苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基
氨基)甲基)吗啉代)乙酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例216A替代实施例130C。
[0908] 实施例216C(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-基)乙酸
1
如下制备标题化合物:在二氯甲烷中,用50%三氟乙酸处理实施例216B。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 12.97(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.30(dd,
1H),8.12(d,1H),7.69(t,1H),7.64(d,1H),7.43(d,2H),7.08(d,2H),6.88(d,1H),
6.76(dd,1H),6.55(d,1H),6.47(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.91(d,1H),3.79(dt,1H),
3.50(s,2H),3.45(m,2H),3.13(d,1H),3.07(m,4H),2.88(d,1H),2.78(s,2H),2.57(dt,
1H),2.43(t,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0909] 实施例2174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例217A
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例134A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0910] 实施例217B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例217A替代实施例130C。
1
H NMR(500MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.44(d,1H),
8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,
1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m,1H),3.89(d,1H),3.68(dt,1H),
3.53-3.35(m,3H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.72(d,1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),
2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0911] 实施例2184-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例218A
4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例134A替代实施例173A。
[0912] 实施例218B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例218A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,
1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),
3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,
1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。
[0913] 实施例2194-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例219A
5-(甲硫基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例36B(0.1 g)和甲硫醇钠(0.04 g)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的混合
物、在80℃加热过夜。冷却后,将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层,并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。
用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用10-50%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0914] 实施例219B5-(甲磺酰基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例219A(0.15 g)和75%间氯过苯甲酸酸(0.217 g)在氯仿(4 mL)中的混合物、
在室温下搅拌。将该反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。
分离有机层,并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用10-50%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0915] 实施例219C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-(甲磺酰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例219B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.65(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),
7.55(d,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),
6.21(d,1H),4.36(d,2H),3.88(dd,2H),3.13(s,4H),2.95(s,2H),2.36-2.38(m,2H),
2.03-2.16(m,4H),1.97(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.38-1.402(m,4H),0.93(s,6H)。
[0916] 实施例2204-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例220A
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向实施例37C(0.500 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠(0.596 g)。加入额外
的四氢呋喃(25 mL),并将该混合物搅拌30分钟,然后加入4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(1.145 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液。搅拌2小时之后,将该反应混合物在1N HCl
水溶液(50 mL)和二氯甲烷(200 mL)之间分配。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。将得到的固体用硅胶(Reveleris 80g)色谱分离,用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱
30分钟(流速= 40 mL/min),提供标题化合物。
[0917] 实施例220B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例220A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),8.42(s,1H),8.35-8.22(m,
1H),8.01(s,1H),7.49(d,4H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(s,1H),6.38(s,1H),6.21(s,
1H),4.42(d,2H),3.76(s,2H),3.59(s,2H),3.10(s,6H),2.15(s,6H),2.02-1.74(m,6H),
1.40(s,2H),0.93(s,6H)。
[0918] 实施例2214-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例221A
4-((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0919] 实施例221B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例221A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.36(s,1H),8.04-8.06(m,2H),7.50-7.53(m,
3H),7.41(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),
4.00(s,2H),3.63-3.67(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.09(s,4H),2.82(s,2H),2.27(s,2H),
2.15(s,2H),1.58-1.63(m,2H),1.39(t,2H),1.30-1.34(m,2H),1.09(s,3H),0.92(s,6H)。
[0920] 实施例2224-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙酯
实施例222A
4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用哌嗪-1-甲酸乙酯替代(四氢吡喃-4-基)
甲胺。
[0921] 实施例222B4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)哌嗪-1-甲酸乙酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例222A替代
1
实施例1F。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.52(br. s,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),
7.59(m,2H),7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),6.94(d,1H),6.63(dd,
1H),6.29(m,2H),4.07(q,2H),3.47(m,4H),3.17(d,2H),3.00(m,8H),2.73(s,2H),2.18(m,
6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),1.20(t,3H),0.93(s,6H)。
[0922] 实施例2234-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例223A
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用4-(哌啶-4-基)吗啉替代(四氢吡
喃-4-基)甲胺。
[0923] 实施例223B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例223A替代
1
实施例1F。H NMR(500 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.53(br. s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),
7.58(m,2H),7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.91(d,1H),6.62(dd,
1H),6.29(m,2H),5.76(s,1H),3.57(m,4H),3.20(m,2H),3.01(m,4H),2.80(t,2H),2.73(s,
2H),2.47(m,4H),2.32(m,1H),2.18(m,6H),1.96(m,3H),1.82(m,2H),1.44(m,4H),0.93(s,
6H)。
[0924] 实施例2244-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例224A
(R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯替代哌
嗪-1-甲酸叔丁基酯,3-氧杂环丁酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[0925] 实施例224B(R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
如下制备标题化合物:在实施例168A中,用实施例224A替代(S)-4,4-二氟吡咯
烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[0926] 实施例224C(R)-3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用4-氟-3-硝基苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基
苯磺酰胺,实施例224B替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[0927] 实施例224D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例224C替代实施例11B。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.03(s,1H),9.26(d,1H),8.57(d,1H),8.42(d,1H),8.36(dd,1H),
8.09(d,1H),7.66(m,1H),7.64(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.86(d,1H),6.75(dd,
1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.67(m,4H),3.58(m,1H),3.07(m,4H),2.77(m,2H),
2.68(m,2H),2.61(m,1H),2.28(m,4H),2.14(m,4H),1.97(m,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),
0.93(s,6H)。
[0928] 实施例2254-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例225A
(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向实施例207A(0.217 g)和4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(0.281 g)(在四
氢呋喃(5 mL)中)中加入二异丙基乙胺(0.559 mL),并将该反应在室温下搅拌1小时,然后加热到50℃,保持1小时。浓缩该反应,将残余物装填在硅胶(Reveleris 40 g)上,用
0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[0929] 实施例225B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例225A替代
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.52-11.23(m,1H),8.17(d,
1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.54(d,1H),7.53-7.50(m,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),
7.10-6.97(m,4H),6.67(d,1H),6.40(dd,1H),6.18(d,1H),4.60(dd,4H),4.20(s,1H),
3.11-2.63(m,12H),2.19(d,6H),1.95(s,2H),1.58(s,1H),1.40(d,2H),0.92(s,6H)。
[0930] 实施例2264-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例226A
4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)哌
啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例82(800 mg)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(203 mg)的二噁烷(10 mL)
溶液中加入Hunig's碱(1 mL)。将混合物在120℃搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释
该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后,将残余物装填在硅胶柱上,用3%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。
[0931] 实施例226B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰基)苯甲酰

向实施例226A(902 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(5 mL)。将该混合
物在室温下搅拌3小时。真空浓缩该混合物,与二氯甲烷共同浓缩两次,得到粗品,其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0932] 实施例226C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例226B(79 mg)的四氢呋喃(3 mL)和乙酸(1 mL)溶液中加入丙酮(54 mg)
和MP-氰基硼氢化物(2.25mmol/ g)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物过滤。浓缩滤
液,并将残余物装填在硅胶柱上,用5-10% 7N NH3 /甲醇/二氯甲烷洗脱,提供标题化合
1
物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 12.09(s,1 H),8.34(m,1 H),7.93(m,2 H),7.66(m,
4 H),7.35(d,2 H),7.06(d,2 H),6.89(m,1 H),6.74(dd,1 H),6.59(dd,1 H),6.50(d,1 H),3.11(m,6 H),2.73(m,4 H),2.26(m,9 H),1.97(s,3 H),1.40(t,2 H),1.23(s,8 H),
0.94(s,6 H)。
[0933] 实施例227N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例227A
1-叔丁基哌啶-4-胺
向1-叔丁基哌啶-4-酮(5.0 g)的甲醇(100 mL)和水(10 mL)溶液中加入甲酸铵
(20.3 g)和0.5 g的Pd/C(10%)。将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物,真空浓缩滤液,并将残余物用乙酸乙酯(500 mL)稀释,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤之后,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[0934] 实施例227B4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.2 g)和实施例227A(1.56 g)的四氢呋喃(20 mL)混合
物中加入Hunig's碱(6 mL)。将该混合物搅拌3天。用乙酸乙酯(300 mL)和水(100 mL)
稀释该混合物,搅拌,直到固体消失在溶液中为止。分离各层,并将有机相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤。用乙酸乙酯再次提取合并的水层,并将合并的有机相用Na2SO4干燥。
过滤后,蒸发溶剂,提供标题化合物。
[0935] 实施例227CN-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例227B替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.51(s,1 H),8.43(d,1 H),8.04(m,1 H),7.93(d,1 H),7.72(m,1 H),7.56(dd,1 H),7.42(m,1 H),7.34(m,3 H),7.05(d,2 H),
6.93(dd,1 H),6.62(dd,1 H),6.28(m,1 H),3.04(m,6 H),2.73(s,3 H),2.25(m,9 H),
1.95(s,2 H),1.68(m,2 H),1.32(m,9 H),0.93(s,6 H)。
[0936] 实施例2284-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例228A
3-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用3-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代
(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0937] 实施例228B3-硝基-4-(哌啶-3-基甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例228A替代实施例113A。
[0938] 实施例228C4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例228B替代实施例134A,2-甲氧基
乙基溴替代甲基碘。
[0939] 实施例228D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例228C替代实施例130C。H
NMR(500MHz, 吡 啶 -d5,90 C)δ 12.40(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.20(m,
2H),7.95(bs,1H),7.80(s,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.05(s,1H),
6.75(d,1H),6.59(s,1H),6.47(s,1H),3.65-3.50(m,5H),3.20(s,3H),3.04(m,5H),
2.81(s,3H),2.74(m,1H),2.24(m,7H),2.06(s,2H),2.00(s,2H),1.75(m,1H),1.57(m,2H),
1.42(t,2H),1.15(m,1H),0.95(s,6H)。
[0940] 实施例2294-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例229A
4-((1-(氰基甲基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例228B替代实施例134A,2-溴乙腈
替代甲基碘。
[0941] 实施例229B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例229A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.06(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,1H),8.10(d,
1H),7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.08(m,3H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),6.51(m,2H),3.78(m,
2H),3.43(d,1H),3.13(m,1H),3.04(m,4H),2.76(s,2H),2.71-2.65(m,3H),2.52(m,1H),
2.25(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.84(m,1H),1.68(m,1H),1.50(m,2H),1.39(t,2H),
1.07-0.99(m,1H),0.93(s,6H)。
[0942] 实施例2304-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例230A
4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.315 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化
钠(0.342 g)。搅拌15分钟之后,加入4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(0.658 g)
的四氢呋喃(2 mL)溶液,而后加入额外的四氢呋喃(5 mL)。搅拌1小时之后,将该反应物倾倒在二氯甲烷(50 mL)和水(25 mL)中,并将水层的pH值调节至8。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。将得到的油用硅胶(Reveleris 40g)色谱分离,用1.0%至10% 7N NH3-甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱20分钟,然后维持10% 7N NH3-甲醇/二氯甲烷5分钟(流速=
30 mL/min),提供标题化合物。
[0943] 实施例230B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯
基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例230A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.63-11.57(m,1H),8.40-8.36(m,1H),
8.28-8.17(m,1H),7.97(s,1H),7.53(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.05(d,1H),7.05(d,1H),
6.68-6.61(m,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.55-4.40(m,2H),3.06(s,8H),2.79(s,4H),
2.06(d,13H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。
[0944] 实施例231N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例231A
(R)-5-氯-6-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
向实施例207A(0.051 g)和实施例40A(0.049 g)(在二噁烷(5 mL)中)中加入二异
丙基乙胺(0.131 mL),并将该反应加热至75℃,保持1小时,然后加热至85℃,保持2天。
浓缩该反应,装填在硅胶(Reveleris 12 g)上,用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[0945] 实施例231BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例231A
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),11.44-11.11(m,1H),
8.44(d,1H),8.07(d,1H),7.90(d,1H),7.61(d,1H),7.52(dd,2H),7.34(d,2H),7.19(s,
1H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.42(dd,1H),6.16(s,1H),4.77-4.39(m,5H),3.19-2.63(m,
11H),2.19(s,7H),1.91(d,3H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
[0946] 实施例2324-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
实施例232A
4-亚硝基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在500 mL圆底烧瓶中,加入冷却至-10℃的6N HCl水溶液(30 mL)和哌嗪-1-甲酸叔
丁基酯(10 g)。慢慢地加入溶于35 ml水中的亚硝酸钠(4.5 g)。使用NaOH(10 g,在20 mL水中)中和该溶液。使用二氯甲烷(3x50 mL)提取产物。用Na2SO4干燥并过滤之后,浓缩该溶液。将粗品加入到硅胶柱(Analogix,SF65-400 g)中,纯化,用0-30%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[0947] 实施例232B4-氨基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向100 mL圆底烧瓶中加入实施例232A(0.15 g)和锌(1 g)(在水/甲醇(1:1,10 mL)
中),得到悬浮液。将该混合物冷却至0℃。慢慢地加入12N HCl水溶液(2 mL),并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。使用2N NaOH水溶液,将该混合物调节至碱性pH值。过滤
该混合物,并用醚(3x30 mL)提取。用Na2SO4干燥并过滤之后,浓缩,将粗品加入到硅胶柱(Analogix,SF15-12g)中,纯化,用0-25%乙酸乙酯 /己烷洗脱。
[0948] 实施例232C4-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用实施例232B替代1-(四氢吡喃-4-基)甲
胺。
[0949] 实施例232D4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1-烯 -1-基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例232C替代
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.47(br. s,1H),8.86(s,1H),8.34(d,1H),
7.90(d,1H),7.59(m,2H),7.36(m,4H),7.23(m,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.27(m,
2H),2.99(m,5H),2.76(m,6H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.41(m,11H),1.24(m,4H),
0.93(s,6H)。
[0950] 实施例2334-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ~6~-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例233A
2-(5-溴-2-硝基苯基)五氟化硫
向3-溴苯基五氟化硫(2.18 g)的浓H2SO4(5 mL)溶液中加入KNO3(780 mg)。将该混
合物搅拌过夜。用二乙醚(100 mL)稀释该混合物,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[0951] 实施例233B2-(5-溴-2-氨基苯基)五氟化硫
在50 mL耐压瓶中,将实施例233A(6.4g)和四氢呋喃(300 mL)加入到Ra-Ni(12.80
g)中,并将该混合物在30 psi和室温下搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物,并将滤液真空浓缩,提供标题化合物。
[0952] 实施例233C4-溴-2-五氟硫烷基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
向实施例233B(4.4 g)的甲醇(50 mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.68 g)
和癸硼烷(1.1 g)。搅拌该混合物,用薄层色谱监测。将更多的四氢-2H-吡喃-4-甲醛
(500 mg)加入到该搅拌混合物中,使该反应完全。真空浓缩该反应混合物,加入乙酸乙酯(500 mL)和盐水(200 mL)。用Na2SO4干燥有机相。过滤,蒸发溶剂,进行快速色谱(20%乙酸乙酯 /己烷),得到标题化合物。
[0953] 实施例233D4-硫代乙酰氧基-2-五氟硫烷基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
向实施例233C(456 mg)和硫代乙酸钾(197 mg)的二噁烷(4 mL)溶液中加入三(二
亚苄基丙酮)二钯(0)(27 mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(33
mg),而后加入N,N-二异丙基乙胺(0.5 mL)。用氩气吹扫该混合物,密封,在微波辐射下、在
120℃搅拌60分钟。将该混合物溶于乙酸乙酯(300 mL)和水(100 mL)中。用盐水洗涤有机相,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,而后进行快速色谱(20%乙酸乙酯 /己烷),提供标题化合物。
[0954] 实施例233E3-五氟硫烷基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯磺酰胺
将N-氯代琥珀酰亚胺(527 mg)加入到2N HCl水溶液(1.5 mL)和乙腈(12 mL)的混
合物中,而后冷却至0℃。将实施例233D(386 mg)的乙腈(3 mL)溶液加入到该混合物中,然后在0℃下搅拌2小时,而后用乙酸乙酯(300 mL)稀释,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂之后,将残余物溶于异丙醇(20 mL)中,在搅拌下冷却至0℃。然后,将氢氧化铵(浓,10 mL)加入到混合物中。搅拌2小时之后,真空浓缩该混合物,并将残余物加入到乙酸乙酯(400 mL)和水(150 mL)中。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂之后,用快速柱(20%乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物,提供标题化合物。
[0955] 实施例233F4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ~6~-硫烷基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]
苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例233E替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.71(s,1 H),11.33(m,1 H),8.12(m,
2 H),7.72(d,1 H),7.54(m,3 H),7.33(m,2 H),7.02(m,3 H),6.67(m,2 H),6.42(m,1 H),6.16(d,1 H),3.82(m,2 H),3.21(m,4 H),3.05(m,4 H),2.73(s,2 H),2.21(m,8 H),
1.97(m,3 H),1.29(m,4 H),0.92(s,6 H)。
[0956] 实施例2344-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例234A
4-乙烯基四氢-2H-吡喃-4-醇
在0℃,将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(8.01 g)在无水乙醚(50 mL)中用1.0M乙烯基
溴化镁(104 mL)处理20分钟。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭该反应,并分离有机层。用额外的乙醚提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层,干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用20%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0957] 实施例234B4-甲氧基-4-乙烯基四氢-2H-吡喃
在0℃,向实施例234A(9.4 g)的四氢呋喃(150 mL)溶液中分批加入60%氢化钠(5.28
g)。加入结束之后,将该溶液回流加热三小时。冷却后,向该悬浮液中慢慢地加入硫酸二甲酯(8.41 mL)。将该溶液回流加热过夜,冷却至室温,用冷的饱和NH4Cl水溶液水解。用二乙醚提取几次之后,用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用1-10%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0958] 实施例234C4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-甲醛
将实施例234B(4.3 g)在四氢呋喃(200 mL)和水(67 mL)中用4%四氧化锇 /水(9.24
mL)处理。用2小时向此溶液中分批加入高碘酸钾(13.91 g)。将该溶液在室温下搅拌过夜。将水加入到该混合物中,而后重复用二乙醚提取。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用5-20%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0959] 实施例234D(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将实施例234C(1.8 g)在2-丙醇(28 mL)和水(7 mL)中冷却至0℃。向此溶液中加
入硼氢化钠(0.709 g)。搅拌该溶液,用3小时升温至室温。用丙酮淬灭该反应,并再搅拌
1小时。通过倾析来分离澄清液与固体。使用额外的乙酸乙酯洗涤固体,并将该混合物倾析。浓缩合并的有机溶液。将残余物用硅胶快速色谱纯化,用1:1乙酸乙酯:己烷洗脱,提供标题化合物。
[0960] 实施例234E4-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例234D替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[0961] 实施例234F4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例234E替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.04-8.07(m,2H),7.50-7.53(m,
3H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),
4.21(s,2H),3.65-3.67(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.19(s,3H),3.10(s,4H),2.86(s,2H),
2.30(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.61-1.74(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[0962] 实施例2354-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例235A
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0963] 实施例235B(R)-3-(4-(N-(2-(1H-吡 咯 并[2,3-b] 吡 啶-5- 基 氧 基 )-4-(4-((2-(4-氯 苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯氧
基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例235A替
代实施例1F。
[0964] 实施例235C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例235B(0.230g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.377 mL)。搅拌
4小时之后,浓缩该反应,然后溶于二氯甲烷(3 mL),并用1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)处理,而后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.078 g)处理。搅拌4小时之后,加入饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷(5 mL),猝灭该反应。将该反应用二氯甲烷(250 mL)稀释,并加入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)。分离有机层,用盐水(100 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。与乙
1
腈一起研磨,得到标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),8.34(s,
1H),8.03(s,2H),7.52(d,3H),7.35(d,3H),7.04(d,2H),6.75-6.60(m,1H),6.40(s,1H),
6.20(s,1H),5.17-5.06(m,1H),4.60(d,4H),2.98(d,12H),2.37-2.02(m,6H),1.96(s,3H),
1.39(s,2H),0.93(s,6H)。
[0965] 实施例2364-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例236A
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基氨基)苯磺酰基)苯甲酰

如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例232D替代实施例1A。
[0966] 实施例236B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例236A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,氧
1
杂环丁烷-3-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(br. s,1H),9.20(s,1H),8.53(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(m,4H),7.34(d,2H),
7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.18(d,1H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),3.47(m,
1H),3.06(m,4H),2.88(m,4H),2.74(m,4H),2.09(m,11H),1.38(t,2H),0.91(s,6H)。
[0967] 实施例2374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例236A替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,二
1
氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.05(br. s,1H),9.27(d,1H),9.23(s,1H),8.44(m,2H),8.12(d,1H),7.68(m,3H),7.44(m,2H),
7.06(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),4.02(m,2H),3.31(m,2H),3.06(m,4H),2.91(m,
5H),2.76(s,2H),2.38(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.65(m,2H),1.39(m,
7H),0.93(s,6H)。
[0968] 实施例2384-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
实施例238A
(R)-3-硝基-4-(四氢呋喃-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用(R)-四氢呋喃-3-胺替代4-甲基哌嗪-1-胺
二盐酸盐。
[0969] 实施例238B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例238A替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.59(s,1H),8.47(d,1H),8.19(m,2H),
7.97(d,1H),7.74(m,1H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),7.34(m,2H),7.05(m,2H),6.96(d,1H),
6.89(d,1H),6.65(dd,1H),6.33(m,1H),6.22(d,1H),4.31(m,1H),3.92(m,1H),3.87(m,
1H),3.76(m,1H),3.69(m,1H),3.04(m,4H),2.73(m,2H),2.33(m,1H),2.18(m,6H),1.95(m,
2H),1.88(m,1H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
[0970] 实施例2394-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例239A
(4,4-二氟环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(5 g)和三氟化二乙基氨基硫(7.45 g)
在二氯甲烷(100 mL)中搅拌24小时。用pH7缓冲液(100 mL)淬灭该混合物,并倒入醚
(400 mL)中。将得到的溶液分离,并将有机层用水洗涤两次,用盐水洗涤一次,而后浓缩,得到粗品和氟烯烃副产物(比例3:2)。将粗品吸收在四氢呋喃(70 mL)和水(30 mL)中,加入N-甲基吗啉-N-氧化物(1.75 g)和OsO4(2.5 wt %溶液,在叔丁醇中),并将该混合物搅拌24小时。然后加入Na2S2O3(10 g),并将该混合物搅拌30分钟。然后用醚(300 mL)稀释该混合物,并将得到的溶液分离,用水冲洗两次,用盐水冲洗一次,浓缩。在硅胶上色谱分离粗品,使用5-10%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[0971] 实施例239B(4,4-二氟环己基)甲胺
将实施例239A(3 g)在二氯甲烷(35 mL)、三氟乙酸(15 mL)和三乙基硅烷(1 mL)中
搅拌2小时。浓缩该溶液,然后从甲苯中浓缩,高真空放置24小时。将半固体吸收在醚/己烷中,过滤,提供标题化合物的三氟乙酸盐。
[0972] 实施例239C4-((4,4-二氟环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例239B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[0973] 实施例239D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例239C替代
1
实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 12.40(s,1H),11.61(br s,1H),8.53(m,1H),
8.50(d,1H),7.99(d,1H),7.73(d,1H),7.49(m,2H),7.32(d,2H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),
6.65(d,1H),6.32(s,1H),6.21(s,1H),3.37(m,4H),3.06(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,4H),
1.97(m,4H),1.81(m,4H),1.38(m,2H),1.20(m,4H),0.92(s,6H)。
[0974] 实施例240N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例240A
4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
向4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(307 mg)和实施例227A(156 mg)的四氢呋
喃(4 mL)混合物中加入Hunig's碱(1 mL)。将该混合物搅拌3天。用乙酸乙酯(300 mL)
和水(100 mL)稀释该混合物,搅拌,直到固体消失在溶液中为止。分离各层,并将有机相用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤后,用乙酸乙酯再次提取合并的水层,并将合并的有机相用Na2SO4干燥。过滤后,蒸发溶剂,提供标题化合物。
[0975] 实施例240BN-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例240A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.53(s,1 H),8.04(s,1 H),7.94(d,
1 H),7.86(m,1 H),7.55(d,2 H),7.44(d,1 H),7.33(m,3 H),7.05(d,2 H),6.92(m,1 H),
6.62(dd,1 H),6.43(m,1 H),6.29(d,2 H),3.79(m,1 H),3.05(m,6 H),2.73(s,3 H),
2.19(m,8 H),1.96(s,3 H),1.27(m,12 H),0.92(s,6 H)。
[0976] 实施例2414-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例241A
2-((4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(四
氢吡喃-4-基)甲胺,4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0977] 实施例241B2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯
基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例241A替代实施例1F,实施例3J替
代实施例1E。
[0978] 实施例241C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)
苯磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例241B替代实施例1A。
[0979] 实施例241D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲
基)磺酰基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例241C替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,氧
1
杂环丁烷-3-酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,
1H),8.15(d,1H),8.04(d,1H),7.92(dd,1H),7.54(d,1H),7.51(t,1H),7.48(d,1H),
7.34(d,2H),7.25(m,1H),7.04(m,3H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.19(d,1H),4.54(t,
2H),4.43(m,2H),3.85(m,1H),3.69(m,1H),3.52(m,1H),3.48(m,1H),3.39(m,2H),3.07(m,
4H),2.77(br s,2H),2.69(d,1H),2.56(d,1H),2.21(br s,4H),2.15(t,2H),1.94(m,3H),
1.76(t,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[0980] 实施例242N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例242A
5-氯-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例138D中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0981] 实施例242BN-[(5-氯-6-{[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例242A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.71(s,1H),8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.93(d,1H),
7.60(d,1H),7.51-7.53(m,2H),7.40(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.03-7.05(m,2H),
6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),6.16(d,1H),3.77(d,1H),3.69-3.71(m,3H),3.48-3.53(m,
2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.14-2.20(m,6H),1.96(s,2H),1.65-1.76(m,4H),1.38(t,
2H),0.93(s,6H)。
[0982] 实施例243N-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例243A
5-氯-6-(1-环丙基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用实施例40A替代4-氯-3-硝基苯磺酰胺,
1 1 2 2
1-环丙基哌啶-4-胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐,Hunig's碱替代N,N,N,N-四甲
基乙烷-1,2-二胺。
[0983] 实施例243BN-({5-氯-6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例243A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.88(d,1H),
7.56(d,1H),7.50(m,2H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.97(br d,1H),6.66(dd,1H),6.40(m,
1H),6.16(d,1H),4.04(m,1H),3.03(br m,6H),2.73(s,2H),2.42(br m,2H),2.18(br m,
6H),1.95(s,2H),1.80(m,3H),1.62(m ,2H),1.38(t,2H),0.91(s,6H),0.47(m,2H),
0.40(br m,2H)。
[0984] 实施例244N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例244A
(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(S)-2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯
替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0985] 实施例244B(S)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例244A替代实施例113A。
[0986] 实施例244C(S)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例244B替代实施例134A,2-溴乙腈
替代甲基碘。
[0987] 实施例244DN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例244C替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 12.99(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.12(d,
1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),
4.55(dd,1H),4.43(dd,1H),4.05(m,1H),3.85(d,1H),3.76(s,2H),3.63(dt,1H),3.06(m,
4H),2.91(d,1H),2.77(s,2H),2.58(d,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),
1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0988] 实施例245N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例245A
(S)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例244B替代实施例134A,2-(二甲
基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[0989] 实施例245BN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例245A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.00(s,1H),9.09(d,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.11(t,
1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H), 6.76(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),
4.85-4.46(m,3H),4.45-3.87(m,3H),3.50(m,1H),3.37(dd,1H),3.21(m,2H),3.07(m,4H),
2.86(t,1H),2.77(s,2H),2.27(m,8H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0990] 实施例246N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例246A
(R)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(R)-2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯
替代四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[0991] 实施例246B(R)-5-氯-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例246A替代实施例113A。
[0992] 实施例246C(R)-5-氯-6-((4-(氰基甲基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例246B替代实施例134A,2-溴乙腈
替代甲基碘。
[0993] 实施例246DN-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例246C替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 12.99(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.12(d,
1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),
4.55(dd,1H),4.43(dd,1H),4.05(m,1H),3.85(d,1H),3.76(s,2H),3.63(dt,1H),3.06(m,
4H),2.91(d,1H),2.77(s,2H),2.58(d,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),
1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0994] 实施例247N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例247A
(R)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例246B替代实施例134A,2-(二甲
基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[0995] 实施例247BN-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例247A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.00(s,1H),9.09(d,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.11(t,
1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H), 6.76(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),
4.85-4.46(m,3H),4.45-3.87(m,3H),3.50(m,1H),3.37(dd,1H),3.21(m,2H),3.07(m,4H),
2.86(t,1H),2.77(s,2H),2.27(m,8H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[0996] 实施例2484-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例248A
5-溴-3-氟-2-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用5-溴-2,3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯
磺酰胺,实施例37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[0997] 实施例248B5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
在配备有磁性搅拌棒的20 mL管瓶中,将实施例248A(0.308 g)、氨基甲酸叔丁基酯
(0.141 g)、醋酸钯(II)(0.011 g)、氧杂蒽(0.043 g)和碳酸铯(0.489 g)与二噁烷(5.0 mL)混合。将该管瓶用氮气吹扫,封盖,在100℃搅拌过夜。加入额外的醋酸钯(II)(0.011 g)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.043 g)和氨基甲酸叔丁基酯
(0.141 g),并在100℃下继续加热8小时。用乙酸乙酯稀释该冷却的反应混合物,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物,用7-25%乙酸乙酯 /己烷作为洗脱液。
[0998] 实施例248C5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷却下,用20分钟将亚硫酰氯(1.563 mL)逐滴加入到水(9 mL)中。将该混合物
搅拌12小时,得到含有SO2的溶液。在0℃,将实施例248B(0.295 g)单独地加入到1,4-二噁烷(3.2 mL)和浓HCl(8 mL)的混合物中。搅拌15分钟之后,逐滴加入亚硝酸钠(0.065 g)水(2 mL)溶液,在0℃下继续搅拌3小时。向先前制备的含有SO2的溶液中顺序地加入氯化铜(I)(0.042 g),而后加入新制备的重氮化物质的溶液。将得到的溶液搅拌30分钟,而后用乙酸乙酯(2 x 125 mL)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4),过滤,浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物,用5%乙酸乙酯 /己烷作为洗脱液。
[0999] 实施例248D5-氟-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃,将实施例248C(0.08 g)在异丙醇(2 mL)中用氢氧化铵(1.697 mL)处理,搅拌
过夜,而后浓缩至干。使获得的固体在水中形成浆液,过滤,用水冲洗,高真空干燥,提供标题化合物。
[1000] 实施例248E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例248D替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(s,1H),9.03(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),
7.67(m,1H),7.65(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.77(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,
1H),4.55(d,2H),3.80(m,4H),3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,
2H),1.88(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1001] 实施例250N-({5-氯-6-[3-羟 基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例250A
5-氯-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1002] 实施例250BN-({5-氯-6-[3-羟 基 -2-(羟 甲 基)-2-甲 基 丙 氧 基]吡 啶-3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例250A替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(s,1H),9.22(d,1H),8.51(d,1H),8.42(d,1H),8.09(d,1H),
7.66(t,2H),7.43-7.46(m,2H),7.04-7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.45-6.54(m,2H),
4.47(s,2H),3.81-3.84(m,2H),3.74(d,2H),3.03-3.11(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),
2.10-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.16(s,3H),0.94(s,6H)。
[1003] 实施例2514-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例251A
5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1004] 实施例251B6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-6-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺(200 mg)和环
己烯(0.549 mL)的乙酸乙酯(10 mL)悬浮液中加入10%钯/碳(57.6 mg)。将该悬浮液在
120℃搅拌60分钟。过滤该反应混合物,浓缩。用反相快速色谱(C18,150g,10%-100%乙腈/水/ 0.1%三氟乙酸)纯化产物。
[1005] 实施例251C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例251B替代实施例11B。H
NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),9.29(d,1H),8.50(dd,1H),8.41(d,1H),8.07(d,
1H),7.66-7.70(m,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.84(d,1H),6.75(dd,
1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.50(d,2H),3.81-3.89(m,2H),3.70-3.81(m,2H),
3.02-3.12(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.18(m,4H),1.97(s,2H),1.77-1.94(m,
4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1006] 实施例2524-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例252A
(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲
醛,吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1007] 实施例252B(4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲胺
将实施例252A(538 mg)的二噁烷(4 mL)溶液用4.0M HCl /二噁烷溶液(1.8 mL)处
理。将该反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物,并且不用进一步纯化就可使用。
[1008] 实施例252C4-((4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例252B替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1009] 实施例252D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例252C替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1H),8.59(t,1H),8.57(d,1H),
8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,2H),7.07(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,
1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.69(t,2H),4.57(t,2H),3.85(m,1H),3.70(m,1H),3.52(m,
2H),3.41(m,2H),3.07(br s,4H),2.91(d,1H),2.74(m,3H),2.59(m,1H),2.43(m,1H),
2.20(m,4H),2.15(m,2H),1.95(br s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
[1010] 实施例253N-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例253A
4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1011] 实施例253B5-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)
如下制备标题化合物:在实施例39B中,用实施例253A替代实施例39A。
[1012] 实施例253C5-氯-6-((1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例253B(0.061 g)、2-氯乙腈(0.017 g)、碳酸钠(0.025 g)和N,N-二甲基甲
酰胺(1 mL)在4 mL管瓶中混合,并在60℃加热过夜。用乙酸乙酯稀释该冷却的反应混合物,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物,用2-10%甲醇 /CH2Cl2作为洗脱液。
[1013] 实施例253DN-[(5-氯-6-{[1-( 氰 基 甲 基)哌 啶-4-基] 甲 氧 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例253C
1
替代实施例1F。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.04(s,1H),9.14(d,1H),8.41(d,1H),
8.10(d,1H),7.66(t,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.74(dd,1H),6.50(m,2H),4.18(d,
2H),3.64(s,2H),3.05(s,4H),2.77(m,4H),2.24(m,4H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.69(m,
3H),1.41(m,4H),0.93(s,6H)。
[1014] 实施例2544-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例254A
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代
1-(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1015] 实施例254B(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例254A替代实施例113A。
[1016] 实施例254C(R)-4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺(440 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10
mL)溶液中加入碳酸钠(132 mg)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.155 mL)。将该
反应混合物在60℃下加热18小时,水溶液处理之后,在硅胶上纯化粗品,用2.5-10%甲醇 /二氯甲烷的梯度,提供标题化合物。
[1017] 实施例254D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝
基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例254C替代实施例130C。1H NMR(500 MHz, 吡 啶 -d5)δ 12.96(m,1H),9.25(m,1H),8.57(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),
8.11(d,1H),7.66(t,1H)7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.76(dd,1H),
6.55(m,1H),6.47(m,1H),5.26(br s,1H),4.02(m,1H),3.63(m,4H),3.53(m,2H),3.28(s,
3H),3.07(m,4H),2.89-2.81(m,2H),2.78(s,2H),2.75-2.66(m,3H),2.37(m,1H),2.26(m,
2H),2.24-2.18(m,1H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.65(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1018] 实施例2554-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例255A
(R)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例254C中,用2-(二甲基氨基)乙酰氯,盐酸替代
1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷,只不过在环境温度下搅拌该反应18小时。
[1019] 实施例255B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例255A替代实施例130C。H NMR(500
MHz,吡啶-d5)δ 13.01(d,1H),9.26(m,1H),8.46-8.33(m,3H),8.14(d,1H),7.66(m,2H),
7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.01 – 6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.55(m,1H),6.48(m,1H),
5.32(br s,1H),4.27-4.14(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.82-3.62(m,3H),3.27-3.15(m,
2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.34(2,3H),2.32(s,3H),2.30-2.20(m,3H),2.15(m,4H),
1.97(s,2H),1.87-1.81(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1020] 实施例2564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例256A
3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯替代
4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐。
[1021] 实施例256B4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例168A中,用实施例256A替代(S)-4,4-二氟吡咯
烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯。
[1022] 实施例256C3-硝基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例256B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1023] 实施例256D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝
基-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例256C替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.04(s,1H),9.27(d,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.35(dd,1H),
8.09(d,1H),7.67(m,1H),7.63(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.67(d,
1H),6.55(d,1H),6.48(dd,1H),4.66(t,2H),4.58(m,2H),4.23(m,1H),3.71(m,3H),
3.12(dd,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(t,4H),1.97(s,2H),1.39(t,
2H),0.94(s,6H)。
[1024] 实施例257N-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例257A
4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例126A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1025] 实施例257B5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)
如下制备标题化合物:在实施例39B中,用实施例257A替代实施例39A。
[1026] 实施例257C5-氯-6-((1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例257B(0.166 g)在乙腈(3 mL)中用2-氯乙腈(0.027 g)和碳酸钠(0.064
g)处理,在60℃加热过夜,冷却至室温,在硅胶上色谱分离,用0至3%甲醇/CH2Cl2作为洗脱液。使获得的固体在水中形成浆液,过滤,用水和二乙醚冲洗,在真空烘箱中、在80℃干燥。
[1027] 实施例257DN-[(5-氯-6-{[1-(氰基甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例257C
1
替代实施例1F。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.05(s,1H),9.12(d,1H),8.72(d,1H),
8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,
2H),4.49(d,2H),3.72(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.73(m,4H),2.26(t,2H),2.13(m,
4H),2.07(m,2H),1.90(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1028] 实施例2584-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例258A
(S)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
向(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1 g)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入三
乙胺(1.604 mL)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.097 g)。将该混合物在环境温度下、在氮气
氛围中搅拌72小时。用二氯甲烷(50 mL)和盐水(100 mL)稀释该反应。用二氯甲烷(75 mL)提取盐水层。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶柱上纯化粗品,用15-65%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1029] 实施例258B(S)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
将实施例258A(1.66 g)和叠氮化钠(0.581 g)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶
液在90℃下搅拌4小时。将该混合物冷却,浓缩至干。将残余物吸收在5%碳酸钠水溶液中,并用二氯甲烷提取。将有机溶液干燥(MgSO4),过滤,浓缩,得到固体。
[1030] 实施例258C(R)-2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下获得该化合物:在60 psi氢气条件下,用10%钯/碳(在甲醇中)氢化实施例258B
24小时,而后过滤,蒸发溶剂。
[1031] 实施例258D(R)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例258C替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1032] 实施例258E(S)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例258D替代实施例113A。
[1033] 实施例258F(R)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例258E替代实施例134A,2-(二甲
基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[1034] 实施例258G4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例258F替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,
1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),
6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,
3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),
2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1035] 实施例2594-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例259A
(R)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例258A中,用(R)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
替代(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯。
[1036] 实施例259B(R)-2-(叠氮基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例258B中,用实施例259A替代实施例258A。
[1037] 实施例259C(S)-2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例258C中,用实施例259B替代实施例258B。
[1038] 实施例259D(S)-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例259C替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1039] 实施例259E(R)-4-(吗啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例259D替代实施例113A。
[1040] 实施例259F(S)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例259E替代实施例134A,2-(二甲
基氨基)乙酰氯盐酸盐替代甲基碘。
[1041] 实施例259G4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例259F替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,
1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),
6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,
3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),
2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H).
实施例260
N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例260A
5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例253B(0.061 g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯,盐酸(0.061 g)和碳酸钠(0.032
g)在4 mL管瓶中与N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)一起混合。将该混合物在环境温度下搅拌
3天。加入额外的2-(二甲基氨基)乙酰氯,盐酸(0.037 g)、碳酸钠(0.032 g)和N,N-二甲基甲酰胺(1 mL),继续搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物,用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩,在硅胶上色谱分离,用0至20%甲醇/ CH2Cl2作为洗脱液。
[1042] 实施例260BN-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例260A替代实施例11B。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 12.91(s,1H),9.16(d,1H),8.75(d,1H),8.51(d,1H),8.33(d,1H),
7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.45(m,2H),7.09(m,2H),6.77(dd,1H),6.60(d,1H),6.45(d,
1H),4.81(d,1H),4.15(m,3H),3.24(m,2H),3.04(m,4H),2.89(m,1H),2.79(s,2H),2.53(m,
1H),2.29(m,6H),2.26(m,2H),2.18(m,4H),1.98(m,2H),1.91(m,1H),1.71(m,2H),1.39(t,
2H),1.25(m,2H),0.94(s,6H)。
[1043] 实施例261N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例261A
(R)-3-(3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1044] 实施例261B(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例252B中,用实施例261A替代(4-(1,3-二氟丙-2-基)
吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[1045] 实施例261C(R)-5-氯-6-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例261B(353 mg)、1,1-二氟-2-碘乙烷(268 mg)、碳酸钠(283 mg)在N,N-二
甲基甲酰胺(10ml)中的混合物、在80℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机相,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。将残余物装填在硅胶柱上,使用0.5至3%甲醇 /二氯甲烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1046] 实施例261DN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例261C替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.55(s,1 H),8.04(s,1 H),7.95(d,1 H),7.58(d,1 H),
7.44(t,1 H),7.35(m,3 H),7.05(d,2 H),6.64(dd,1 H),6.33(m,1 H),6.24(d,1 H),
6.25-5.97(m,1 H),5.39(m,1 H),2.98(m,6 H),2.86(m,6 H),2.55(m,2 H),2.24(m,7 H),
1.96(s,2 H),1.83(m,1 H),1.39(t,2 H),0.93(s,6 H)。
[1047] 实施例2624-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例262A
(R)-4-(1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例254C中,用2-溴乙腈替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧
基)乙烷。
[1048] 实施例262B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例262A替代实施例130C。1H
NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.53(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,
1H),8.10(d,1H),7.67-7.64(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.81(d,1H),6.76(dd,
1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),5.15(br s,1H),4.10(m,1H),3.89(s,2H),3.07(m,4H),
2.93-2.86(m,2H),2.80-2.77(m,3H),2.61-2.53(m,1H),2.31-2.21(m,3H),2.14(m,4H),
1.97(s,2H),1.75-1.68(m,1H),1.39(t,2H),0.94(m,6H)。
[1049] 实施例2634-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
实施例263A
1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯
将氢化钠(6.63 g,60%,在矿物油中)加入到碘化三甲氧硫鎓(36.5 g)(在二甲亚砜
(150 mL)和四氢呋喃(150 mL)中)中,搅拌30分钟。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯
(25.4 g),并将该反应搅拌3小时。将该反应物倒入水(800 mL)中,并用醚提取三次。将合并的提取物用水洗涤三次和用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到粗品,其不用进一步纯化就使用。
[1050] 实施例263B4-(2-(苄氧基)苄基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,用10分钟将(2-(苄氧基)苯基)溴化镁(33.8 mL,1M)加入到实施例263A(6.0
g)和CuI(1.07 g)的四氢呋喃(220 mL)溶液中。用pH7缓冲液(20 mL)淬灭该反应,用醚提取两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。在硅胶上色谱分离粗品,使用2-20%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1051] 实施例263C4-羟基-4-(2-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在250 mL SS耐压瓶中,将实施例263B(11.5 g)和甲醇(120 mL)加入到兰尼镍(1.150
g)中,并在30 psi的氢气条件下搅拌1小时。通过尼龙膜过滤该混合物,并将该溶液浓缩,得到标题化合物。
[1052] 实施例263D4-羟基-4-(2-(三氟甲基磺酰氧基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例263C(4.6 g)、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(5.88 g)和Hunig's碱(2.88
mL)在二氯甲烷(100 mL)中的混合物搅拌24小时。浓缩该混合物,在硅胶上色谱分离,使用5-50%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1053] 实施例263E4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例263D(4.3 g)、4-氯苯基硼酸(1.84 g)、K3PO4(2.91 g)和[1,1'-二(二苯基
膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.36 g)在2-甲基四氢呋喃(50 mL)中的混合物、在70℃下
搅拌24小时。将该反应冷却,用水(50 mL)淬灭,用醚提取两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。在硅胶上色谱分离粗品,使用5-30%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1054] 实施例263F4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将氢化钠(0.36 g,60%,在矿物油中)加入到实施例263E(4.3 g)(在四氢呋喃(40 mL)
中)中,并将该反应搅拌10分钟。加入六甲基磷酰胺(5 mL)和CH3I(2.34 mL),并将该反应在50℃下搅拌18小时。将该反应冷却,用水(50 mL)淬灭,用醚提取两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶色谱分离粗品,使用5-25%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1055] 实施例263G4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例263F替代实施例1A。
[1056] 实施例263H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧
基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例263G(1.4 g)、实施例3H(1.06 g)和Hunig's碱(0.75 mL)的二甲亚砜(20
mL)溶液在120℃下搅拌18小时。将该反应冷却,用水(200 mL)淬灭,用醚提取三次,并将合并的提取物用水洗涤三次和用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶色谱分离粗品,使用5-50%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1057] 实施例263I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-甲氧
基哌啶-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例3J中,用实施例263H替代实施例3I。
[1058] 实施例263J4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例263I替代实施例1E,实施例96A替
1
代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),11.58(br s,1H),8.58(d,1H),
8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.56(d,1H),7.52(m,1H),7.46(d,1H),7.44(d,2H),7.28(m,5H),
7.11(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(dd,1H),6.11(d,1H),4.54(d,2H),3.75(m,2H),3.59(m,
2H),3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.81(m,2H),2.74(m,2H),1.89(m,2H),1.83(m,2H),1.36(m,
2H),1.09(m,2H)。
[1059] 实施例2644-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例263I替代实施例1E。H NMR(300MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),11.40(br s,1H),8.62(t,1H),8.58(d,1H),8.03(d,1H),
7.81(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,3H),7.28(m,5H),7.13(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(dd,
1H),6.11(d,1H),3.85(dd,2H),3.31(m,4H),3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.81(m,2H),
2.73(m,2H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.25(m,2H),1.09(m,2H)。
[1060] 实施例2654-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例265A
4-(哌啶-1-基亚甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
向4-甲酰哌啶-1-甲酸苄基酯(12.5g)的甲苯(120 mL)溶液中加入哌啶(6.46g)。
将该混合物在Dean-Stark分水器中回流搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物,并将残余物在下一步中直接使用。
[1061] 实施例265B9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一-7-烯-3-甲酸苄基酯
向实施例265A(15.88g)的乙醇(300 mL)溶液中加入丁-3-烯酮(3.89 g)。将该混
合物回流搅拌过夜。然后将乙酸(30 mL)加入到该混合物中,将其再次回流搅拌过夜。然后真空浓缩该混合物,并将残余物用乙酸乙酯(400 mL)稀释,用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤后,蒸发溶剂,经柱纯化,得到标题化合物。
[1062] 实施例265C9-羟基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄基酯
在250 mL耐压瓶中,将实施例265B(21 g)和四氢呋喃(160 mL)加入到5% Pt-C(湿
润(3.15 g))中,在30 psi和室温下搅拌1小时。通过尼龙膜过滤该混合物,并将滤液真空浓缩,提供标题化合物。
[1063] 实施例265D9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸苄基酯
向实施例265C(8.0 g)的二氯甲烷(200 mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(11.2 g)。
将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物,用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤之后,浓缩溶剂,得到粗品,其不用进一步纯化就可在下一个反应中直接使用。
[1064] 实施例265E9-氯-8-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄基酯
将三氯氧磷(2.33 mL)逐滴加入到实施例265D(7.5 g)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)
和二氯甲烷(30 mL)冷却(0℃)溶液中。然后搅拌该混合物过夜,而后用乙酸乙酯(300 mL)稀释,用乙酸钠水溶液、水(3x)和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后,粗品不用进一步纯化就可在下一个反应中直接使用。
[1065] 实施例265F9-(4-氯苯基)-8-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄基酯
向4-氯苯基硼酸(5.94 g)、实施例265E(11.01 g)、醋酸钯(II)(142 mg)、K2CO3(13.2 g)和四丁基溴化铵(10.2 g)的混合物中加入水(120 mL)。将该混合物在50℃搅拌过夜。
用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物,用水(3x)和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤并浓缩之后,将残余物装填在柱上,用5至20%乙酸乙酯 /己烷进行洗脱,提供标题化合物。
[1066] 实施例265G8-((4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)
甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-3-甲酸苄基酯
向实施例15F(1.37g)和实施例265F(1.65 g)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入三乙酰
氧基硼氢化钠(1.24 g)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物,用
2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[1067] 实施例265H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮杂螺[5.5]
十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在50 mL耐压瓶中,将实施例265G(2 g)和四氢呋喃(10 mL)加入到20% Pd(OH)2-C(湿
润(0.400 g))中,在30 psi和室温下搅拌16小时。通过尼龙膜过滤该混合物,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1068] 实施例265I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟
丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例265H(320 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入1,3-二氟丙酮(139 mg)和三
乙酰氧基硼氢化钠(157 mg)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物,用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[1069] 实施例265J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟
丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向实施例265I(320 mg)的四氢呋喃(4 mL)和甲醇(2 mL)溶液中加入LiOH H2O(120
mg),并将该溶液搅拌过夜。冷却该反应,小心地用1N HCl水溶液中和,用二氯甲烷(3x50 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,提供标题化合物。
[1070] 实施例265K4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例265J替代实施例1E。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.61(s,1 H),8.49(d,2 H),7.72(m,1 H),7.49(m,2 H),7.32(d,
2 H),7.07(m,3 H),6.65(dd,1 H),6.35(d,1 H),6.20(m,1 H),4.66(m,2 H),4.50(m,2 H),
3.84(m,2 H),3.04(m,5 H),2.70(m,6 H),2.23(m,6 H),2.00(m,4 H),1.35(m,12 H)。
[1071] 实施例2664-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例266A
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂
螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向实施例265H(320 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入丙酮(143 mg)和三乙酰氧基硼
氢化钠(157 mg)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀释该混合物,用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[1072] 实施例266B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂
螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例265J中,用实施例266A替代实施例265I。
[1073] 实施例266C4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例266B替代实施例1E。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.54(s,1 H),8.38(m,2 H),7.93(d,1 H),7.60(m,3 H),7.39(m,4 H),7.09(d,2 H),6.85(d,1 H),6.63(dd,1 H),6.27(dd,2 H),3.84(m,3 H),3.08(m,8 H),
2.71(s,3 H),2.15(m,8 H),1.71(m,9 H),1.24(m,11 H)。
[1074] 实施例2674-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]
甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例265J替代实施例1E,实施例40B
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.56(s,1 H),8.38(s,1 H),8.06(m,
1 H),7.57(d,1 H),7.38(m,5 H),7.07(m,3 H),6.64(dd,1 H),6.33(d,1 H),6.23(m,1 H),4.68(d,2 H),4.52(d,2 H),4.21(d,2 H),3.86(dd,2 H),3.08(m,8 H),2.71(m,6 H),
2.10(m,12 H),1.42(m,7 H)。
[1075] 实施例2684-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例266B替代实施例1E,实施例40B
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.49(s,1 H),8.28(d,1 H),7.94(dd,
2 H),7.60(d,1 H),7.35(m,4 H),7.08(m,2 H),6.61(dd,1 H),6.28(dd,2 H),4.18(d,2 H),3.85(m,2 H),3.05(m,7 H),2.71(s,3 H),2.25(m,6 H),2.02(m,2 H),1.63(m,8 H),
1.30(m,9 H)。
[1076] 实施例269N-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例269A
5-氯-6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例257B(0.131 g)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0 mL)中用碘甲烷(0.043 g)和碳
酸钠(0.079 g)处理,并在环境温度下搅拌3天。高真空除去N,N-二甲基甲酰胺,在胺功能化的硅胶上色谱分离浓缩物,用0至2%甲醇/ CH2Cl2作为洗脱液。
[1077] 实施例269BN-({5-氯 -6-[(4-氟 -1-甲 基 哌 啶-4- 基) 甲 氧 基 ]吡 啶 -3-基 }磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例269A替代实施例11B。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.01(s,1H),9.11(d,1H),8.71(d,1H),8.44(d,1H),8.16(d,1H),
7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.49(dd,1H),4.49(d,
2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.68(m,2H),2.38(m,2H),2.26(m,5H),2.14(t,4H),1.97(m,
6H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1078] 实施例270N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例270A
5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰

将实施例257B(0.131 g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯,盐酸(0.139 g)和碳酸钠(0.048
g)在5 mL管瓶中与N,N-二甲基甲酰胺(3.0 mL)一起混合,并在环境温度下搅拌过夜。加入额外的碳酸钠(0.048 g),而后加入2-(二甲基氨基)乙酰氯,盐酸(0.139 g),继续搅拌经过第二个晚上。高真空浓缩该反应混合物,在CH2Cl2中形成浆液,过滤,浓缩,用胺功能化的硅胶色谱分离,用0至4%甲醇/ CH2Cl2作为洗脱液。
[1079] 实施例270BN-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例270A替代实施例11B。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.04(s,1H),9.12(d,1H),8.73(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),
7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.66(d,
1H),4.52(dd,2H),4.07(d,1H),3.46(m,1H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),3.11(m,1H),
3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.35(s,6H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),2.05(m,2H),1.97(s,2H),
1.81(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1080] 实施例2714-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

实施例271A
4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将实施例263E(2.0 g)和三氟化二乙基氨基硫(1.39 mL)的二氯甲烷(40 mL)溶液搅
拌24小时。用水(30 mL)淬灭该反应,用醚提取两次,并将合并的提取物用水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶色谱分离粗品,使用5%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1081] 实施例271B4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例271A替代实施例1A。
[1082] 实施例271C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌
啶-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例263H中,用实施例271B替代实施例263G。
[1083] 实施例271D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯联苯-2-基)甲基)-4-氟哌
啶-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例3J中,用实施例271C替代实施例3I。
[1084] 实施例271E4-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡
喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰

1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例271D替代实施例1E。H NMR(300MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),11.46(br s,1H),8.62(t,1H),8.56(d,1H),8.03(d,1H),
7.81(dd,1H),7.52(m,3H),7.44(d,2H),7.28(m,5H),7.14(m,1H),6.68(dd,1H),6.40(dd,
1H),6.19(d,1H),3.84(dd,2H),3.31(m,9H),2.95(d,2H),2.81(m,2H),1.91(m,1H),
1.62(m,2H),1.45(m,2H),1.29(m,2H)。
[1085] 实施例2724-{4-[(4'-氯联苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四
氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例271D替代实施例1E,实施例96A替
1
代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),11.64(br s,1H),8.58(m,1H),
8.25(m,1H),8.03(d,1H),7.70(dd,1H),7.50(m,4H),7.43(m,3H),7.28(m,4H),7.15(m,
1H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.19(d,1H),4.54(d,2H),4.04(m,1H),3.75(m,2H),
3.58(m,2H),2.95(d,2H),2.80(m,2H),1.88(m,2H),1.82(m,2H),1.48(m,2H),1.28(m,2H),
0.85(m,2H)。
[1086] 实施例2734-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲
基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例266B替代实施例1E,实施例42A
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.57(s,1 H),7.97(d,1 H),7.77(s,
1 H),7.55(m,2 H),7.45(m,1 H),7.36(m,3 H),7.08(d,2 H),6.62(dd,2 H),6.35(dd,1 H),6.21(d,1 H),3.82(m,3 H),3.06(m,9 H),2.72(m,3 H),2.25(m,8 H),2.09(m,2 H),
1.56(m,9 H),1.20(m,10 H)。
[1087] 实施例274N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例274A
(R)-5-氯-6-(1-(3-氟-2-(氟甲基)丙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲
醛,实施例261B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1088] 实施例274BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例274A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.52(s,1 H),8.32(d,1 H),8.01(d,1 H),7.93(d,1 H),
7.59(d,1 H),7.42(m,1 H),7.33(m,3 H),7.05(d,2 H),6.63(dd,1 H),6.31(dd,1 H),
6.25(d,1 H),5.38(m,1 H),4.65(t,2 H),4.53(t,2 H),3.02(s,4 H),2.94(m,5 H),
2.75(s,2 H),2.66(m,1 H),2.23(m,7 H),1.96(s,2 H),1.82(m,1 H),1.39(t,2 H),
0.93(s,6 H)。
[1089] 实施例2754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例275A
3-(2-(苄氧基)乙氧基)四氢呋喃
将四氢呋喃-3-醇(0.881 g)在四氢呋喃(15 mL)中用60%氢化钠(0.8 g)处理。10
分钟之后,加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.23 g)。搅拌该溶液16小时。将该反应混合
物在水和乙酸乙酯之间分配。分离水层,并用额外的乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化,用1:1乙酸乙酯:己烷洗脱,提供标题化合物。
[1090] 实施例275B2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙醇
将实施例275A(0.85 g)和5%钯/碳(0.1 g)在乙醇(10 mL)中用氢气球囊处理。将
该反应搅拌过夜。滤出固体,并将滤液浓缩,得到标题化合物。
[1091] 实施例275C3-硝基-4-(2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例275B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1092] 实施例275D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例275C替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.32(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.49-7.52(m,
2H),7.39-7.41(m,1H),7.38(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),
4.33-4.35(m,2H),4.18-4.21(m,1H),3.62-3.67(m,4H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.26(s,
2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.85-1.94(m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
[1093] 实施例2764-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例276A
反式-4-(氨甲基)环己腈
在0℃,向(反式-4-(氰基甲基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)的二氯
甲烷(10 mL)溶液中慢慢地加入三氟乙酸(2 mL)。将该反应混合物加热至室温,搅拌1小时,浓缩,提供标题化合物。
[1094] 实施例276B4-((反式-4-氰基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(347 mg)和实施例276A(300 mg)在四氢呋喃(20 mL)中
的混合物用三乙胺(1.4 mL)处理过夜,浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起研磨,提供标题化合物。
[1095] 实施例276C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例276B代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1 H),11.36(s,1 H),8.60(t,1 H),8.56(d,1 H),8.04(d,
1 H),7.79(dd,1 H),7.47-7.54(m,3 H),7.34(d,2 H),7.01-7.09(m,3 H),6.68(dd,1 H),
6.39(dd,1 H),6.19(d,1 H),3.25(t,2 H),3.07(s,4 H),2.76(s,2 H),2.57-2.68(m,
1 H),2.17(d,6 H),1.92-2.06(m,4 H),1.78(d,2 H),1.66(s,1 H),1.35-1.53(m,4 H),
0.96-1.10(m,2 H),0.92(s,6 H)。
[1096] 实施例277N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例277A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃,向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后,将该混合物冷却至-78℃,加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温,并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到产物。
[1097] 实施例277B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例277A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯
(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃,保持24小时。将该混合物
浓缩。加入醚(4x200 mL),并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩,得到产物。
[1098] 实施例277C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4(13g)、实施例277B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加
入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。在冰冷却下,用1N HCl淬灭该反应。
用水稀释该混合物,并用醚(3x100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1099] 实施例277D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到实施例277C(29.3 g)和三乙胺(30
mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中,并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g),并将该混合物在室温下搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。
将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1100] 实施例277E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例277D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基硅烷(1 mL)中
搅拌1小时。将该混合物浓缩,吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中,搅拌10分钟。分离各层,并将有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到产物。
[1101] 实施例277F5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六
甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL),10分钟之后,加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用醚稀释,并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1102] 实施例277G1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃,向实施例277F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3
mL)。2分钟之后,加入硼酸三甲酯(11.5 mL),并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中,用乙酸乙酯提取三次,并将合并的提取物用盐水洗涤,浓缩。在0℃,将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中,加入1M NaOH(69 mL),而后加入30% H2O2(8.43 mL),并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g),用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1103] 实施例277H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例277G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二
甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(600 mL)稀释,用水洗涤两次,和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1104] 实施例277I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例277H(1.55 g)、实施例277E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)
中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(400 mL)稀释,用1M NaOH洗涤三次和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1105] 实施例277J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例277I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。
将该反应冷却,加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物,浓缩,得到纯产物。
[1106] 实施例277K5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺
在0℃,向5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯(32.16 g)的异丙醇(300 mL)溶液中加入30%
NH4OH的水溶液(50.8 mL)。搅拌过夜之后,将溶剂减少到原始体积的1/3。然后在水和乙酸乙酯之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶色谱分离残余物。然后使该物质在1:9乙酸乙酯/己烷中形成浆液,过滤,真空干燥,得到标题化合物。
[1107] 实施例277L4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,将4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.0 g)在四氢呋喃(5 mL)中
用1.0N LiAlH4 /四氢呋喃(2.54 mL)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将水(0.6 mL)滴加到该反应混合物中,而后加入2N NaOH水溶液(0.2 mL)。将该反应再搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤除去固体,并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到产物。
[1108] 实施例277M4-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向实施例277L(1 g)的四氢呋喃(15 mL)溶液中加入NaH(60%分散体,在矿物油中,685 mg),并将该溶液搅拌10分钟。加入实施例227K(1 g),并将该反应搅拌24小时。将该混合物倒入水中,用10% HCl中和,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱。
[1109] 实施例277N5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)
将实施例277M 13 mL)用三氟乙酸(2.363 mL)处理,在环境温度下搅拌2小时,浓缩,
干燥,得到标题化合物。
[1110] 实施例277O5-氯-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例277N(0.088 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.014 g)在二氯甲烷(2.0 mL)和二
甲基甲酰胺(1.0 mL)中混合,并在环境温度下搅拌45分钟。分几份加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。在环境温度下继续搅拌过夜。加入额外的氧杂环丁烷-3-酮(0.014 g),在环境温度下继续搅拌30分钟,而后加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度下搅拌72小时,浓缩,硅胶色谱分离,用0至5%甲醇 /二氯甲烷作为洗脱液,在真空烘箱中、在80℃干燥,得到标题化合物。
[1111] 实施例277PN-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例277J(0.063 g)、实施例277O(0.042 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙
基]-碳二亚胺盐酸盐(0.032 g)和4-二甲基氨基吡啶(0.027 g)在4 mL管瓶中与二氯
甲烷(1.0 mL)混合,并在环境温度下搅拌过夜。不用水溶液处理,在硅胶上直接色谱分离该反应混合物,用0-4%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。将含有目标产物的级分浓缩,在乙腈
1
中形成浆液,浓缩并在真空烘箱中、在80℃干燥过夜,得到标题化合物。H NMR(500 MHz,吡啶 -d5)δ 13.05(s,1H),9.13(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.67(m,1H),
7.66(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.51(m,2H),4.63(m,4H),4.53(d,
2H),3.39(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.51(m,2H),2.25(m,2H),2.18(m,2H),2.13(m,
4H),2.06(t,2H),1.97(s,2H),1.89(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1112] 实施例2784-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例278A
5-溴-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36B中,用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1113] 实施例278B5-氰基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36C中,用实施例278A替代实施例36B。
[1114] 实施例278C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰
基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例278B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.60(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,1H),
7.56(d,1H),7.45-7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.06(d,2H),6.67(dd,1H),
6.34(dd,1H),6.25(d,1H),4.47(d,2H),3.80-3.84(m,2H),3.24-3.28(m,2H),3.12(s,2H),
2.16(s,2H),1.97(s,2H),1.61-1.71(m,4H),1.40(t,2H),1.21-1.25(m,2H),0.93(s,6H)。
[1115] 实施例2794-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例279A
4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用呋喃-3-基甲醇替代(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲醇。
[1116] 实施例279B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例279A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.69(s,1H),8.34(s,1H),8.03-8.06(m,2H),7.83(s,
1H),7.69(t,1H),7.51-7.53(m,4H),7.34-7.36(m,2H),7.04-7.06(m,2H),6.68(dd,
1H),6.57(s,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),5.23(s,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),
2.15-2.32(m,6H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
[1117] 实施例280N-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例280A
(R)-3-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1118] 实施例280B(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例252B中,用实施例280A替代(4-(1,3-二氟丙-2-基)
吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[1119] 实施例280C(R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲
醛,实施例280B替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1120] 实施例280DN-[(5-氯 -6-{[(3R)-1-(1,3-二 氟 丙-2- 基) 吡 咯 烷 -3-基 ]甲 氧 基} 吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例280C替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.57(s,1 H),8.38(d,1 H),8.07(d,1 H),7.96(d,1 H),
7.57(d,1 H),7.44(m,1 H),7.35(m,3 H),7.05(d,2 H),6.64(dd,1 H),6.33(dd,1 H),
6.23(d,1 H),4.65(d,2 H),4.53(dd,2 H),2.92(m,8 H),2.75(m,4 H),2.58(m,2 H),
2.20(m,6 H),1.96(m,4 H),1.53(m,1 H),1.39(t,2 H),0.89(s,6 H)。
[1121] 实施例281N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例281A
(R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例261C中,用实施例280B替代实施例261B。
[1122] 实施例281BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例281A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.59(s,1 H),8.41(d,1 H),8.10(d,1 H),7.98(d,1 H),
7.56(d,1 H),7.46(m,1 H),7.41(d,1 H),7.34(d,2 H),7.04(d,2 H),6.65(dd,1 H),
6.35(dd,1 H),6.23(m,1 H),6.03(m,1 H),3.06(s,4 H),2.84(m,6 H),2.63(m,4 H),
2.20(m,6 H),1.94(m,3 H),1.53(m,1 H),1.39(t,2 H),0.91(s,6 H)。
[1123] 实施例282N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例282A
5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例257B(0.088 g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g)在二氯甲烷(2 mL)和
N,N-二甲基甲酰胺(0.500 mL)中混合,并在环境温度下搅拌45分钟。分几份加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g),而后在环境温度下搅拌该反应混合物过夜。加入额外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g),30分钟之后,加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度下搅拌72小时。再次加入额外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g),30
分钟之后,加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。再次加入额外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028 g),30分钟之后,加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.064 g)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。高真空浓缩该反应混合物,除去N,N-二甲基甲酰胺,而后用硅胶色谱分离,用0至4%甲醇/ CH2Cl2作为洗脱液。
[1124] 实施例282BN-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例282A替代实施例11B。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(s,1H),9.12(t,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),
7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),4.77(dd,1H),4.65(dd,
1H),4.52(dd,2H),3.06(m,4H),2.93(t,1H),2.80(m,5H),2.52(m,1H),2.26(t,2H),
2.13(m,4H),2.04(m,2H),1.97(s,2H),1.85(m,2H),1.39(t,2H),1.28(m,2H),0.93(s,6H)。
[1125] 实施例283N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例283A
3-氯-4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.265 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化
钠(0.288 g)。搅拌15分钟之后,加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.377 g)的四氢呋喃(1 mL)溶液。搅拌该反应2小时,用水(5 mL)淬灭,用1N HCl水溶液将pH值调节至~7,并用二氯甲烷(2 x 25 mL)提取。用盐水(25 mL)洗涤有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用0.1%至10%甲醇(含有2N NH3)/二氯甲烷的梯度洗
脱30分钟,得到标题化合物。
[1126] 实施例283BN-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例283A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.60(s,1H),10.68 – 9.84(m,1H),
7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.63(t,1H),7.54(d,1H),7.50 – 7.38(m,2H),7.34(d,2H),
7.04(d,3H),6.64(dd,1H),6.36(dd,1H),6.22(s,1H),4.23(d,2H),3.03(s,6H),2.71(m,
4H),2.07(m,12H),1.38(s,3H),1.24(s,2H),0.92(s,6H)。
[1127] 实施例2844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
实施例284A
3-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.258 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化钠
(0.355 g),并将该反应在室温下搅拌15分钟。加入实施例52A(0.400 g),并将该反应额外搅拌1小时。将反应物倒入乙酸乙酯(50 mL)和1N HCl水溶液(35 mL)中。用盐水(35
mL)洗涤有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用10%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱30分钟,得到标题化合物。
[1128] 实施例284B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰
基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例284A替代
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.60-11.16(m,1H),8.15(s,
1H),8.08-8.01(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.35(d,J = 8.4,2H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),
6.68(d,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.05(d,2H),3.89(d,2H),3.37(d,4H),3.09(s,
4H),2.81(s,2H),2.21(d,7H),1.96(s,2H),1.67(d,2H),1.39(s,2H),0.92(s,6H)。
[1129] 实施例285N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例285A
5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例257B(0.263 g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.23 g)和碳酸钠(0.254 g)在20
mL管瓶中与N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)混合,并在70℃搅拌过夜。高真空浓缩该反应混合物,用硅胶色谱分离,用0至5%甲醇/ CH2Cl2作为洗脱液。
[1130] 实施例285BN-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例285A替代实施例11B。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(s,1H),9.12(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),
7.66(m,2H),7.43(m,2H),7.06(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),6.18(tt,2H),4.51(d,
2H),3.07(m,4H),2.80(m,6H),2.60(td,2H),2.25(t,2H),2.13(m,4H),2.03(t,2H),
1.97(s,2H),1.93(m,1H),1.85(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1131] 实施例286N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例286A
3-氯-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例283A中,用实施例37C替代(4-氟-1-甲基哌
啶-4-基)甲醇。
[1132] 实施例286BN-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例286A替代
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),11.56-11.16(m,1H),8.06(d,
1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.64-7.45(m,3H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),
6.68(d,1H),6.42(dd,1H),6.18(s,1H),4.28(d,2H),3.78(d,2H),3.61(dd,2H),3.07(s,
4H),2.76(s,2H),2.17(d,6H),1.87(dd,6H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[1133] 实施例287N-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例287A
(4,4-二氟环己基)甲醇
将4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(1.0 g,5.20 mmol)(在二乙醚(2 mL)中)逐滴加入到
氢化铝锂(0.24 g)/二乙醚(15 mL)中,并回流加热4小时。然后将该反应冷却至0℃,加入水(0.24 mL),而后加入5N NaOH水溶液(0.24 mL)和水(0.72 mL)。然后加入Na2SO4
和更多的二乙醚(40 mL),并将该混合物搅拌30分钟,然后通过硅藻土过滤。浓缩之后,用CH2Cl2稀释残余物,加入Na2SO4,并将该混合物过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1134] 实施例287B5-氯-6-((4,4-二氟环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,实
施例287A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1135] 实施例287CN-({5-氯-6-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例287B替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.63(s,1H),8.46(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),
7.56(d,1H),7.47(m,2H),7.35(d,2H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,
1H),4.25(d,2H),3.07(br m,4H),2.82(br s,2H),2.30(br m,4H),2.16(br m,2H),2.00,
1.95,1.85(all m,total 9H),1.40(t,2H),1.37(m,2H),0.92(s,6H).
实施例288
4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例288A
5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃,将3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3 g)加入到浓硫酸(15 mL)中。将该混合物
在0℃下搅拌5分钟。用5分钟向此溶液中逐滴加入发烟硝酸(6 mL)。在室温下搅拌该反应混合物2小时,而后在50℃下加热3小时。冷却后,将该反应混合物倒在冰(200 g)上,并将该混合物用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,提供标题化合物。
[1136] 实施例288B2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
将实施例288A(1.69 g)、五氯化磷(2.03 g)和三氯氧磷(0.97 mL)的混合物在90℃
下加热3小时。冷却后,将该反应混合物倒入冰中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤提取物,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用10%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[1137] 实施例288C6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将铁(1.5 g)和氯化铵(2.38 g)在水(40 mL)中的混合物、在室温下搅拌5分钟。向
该悬浮液中加入实施例288B /甲醇(40 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将更多的铁(1.8 g)加入到该反应混合物中,再搅拌3小时。从该反应混合物中滤出固体,并将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。
用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用20%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[1138] 实施例288D6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯
在冰冷却下,用20分钟将亚硫酰氯(4 mL)逐滴加入到水(27 mL)中。将该混合物搅拌
12小时过夜,得到含有SO2的溶液。单独地在0℃将实施例288C(1.14 g)/二噁烷(5 mL)加入到浓HCl(20 mL)中。搅拌该溶液5分钟。在0℃,向该悬浮液/溶液中逐滴加入亚硝酸钠(0.44 g)/水(6 mL)。将该溶液在0℃下搅拌3小时。在这个时候,用玻璃棒破碎任何形成的固体,确保实施例288C完全反应。向含有SO2的溶液中加入氯化铜(I)(0.115 g)。
然后,在0℃,向此溶液中加入重氮化的实施例288C。搅拌该溶液30分钟。用乙酸乙酯提取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用5%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[1139] 实施例288E6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例288D(2.03 g)的二噁烷(20 mL)溶液冷却至0℃。逐滴加入氢氧化铵溶液。
将该反应混合物在0℃下搅拌2小时,而后在室温下搅拌过夜。除去部分溶剂,并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机相,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,用0-3%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到标题化合物。
[1140] 实施例288F4-氟-4-((5-氨磺酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁
基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
实施例322A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1141] 实施例288G6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例252B中,用实施例288F替代(4-(1,3-二氟丙-2-基)
吗啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。
[1142] 实施例288H6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺
酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯联苯-2-甲
醛,实施例288G替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
[1143] 实施例288I4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例288H替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.50(s,1 H),8.57(s,1 H),8.27(d,1 H),7.91(d,1 H),
7.58(d,1 H),7.40(m,1 H),7.35(d,2 H),7.28(d,1 H),7.05(d,2 H),6.61(dd,1 H),
6.29(dd,1 H),6.24(d,1 H),4.67(d,2 H),4.55(d,2 H),4.50(s,1 H),4.44(s,1 H),
3.06(m,5 H),2.73(m,6 H),2.19(d,6 H),1.90(m,7 H),1.39(t,2 H),0.93(s,6 H)。
[1144] 实施例2894-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例289A
5-氯-6-(2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36B中,用2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇替代(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,实施例40A替代实施例36A。
[1145] 实施例289B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例289A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(s,1H),8.52(d,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),
7.50-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),
4.39-4.51(m,4H),3.87-3.94(m,1H),3.73-3.78(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.11(s,4H),
2.89(s,2H),2.33(s,4H),2.15(s,2H),1.77-2.01(m,7H),1.45-1.54(m,1H),1.40(t,2H),
0.93(s,6H)。
[1146] 实施例2904-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲 基环 己-1-烯-1-基]甲 基}-3-甲 基哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例290A
2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
向250 mL圆底烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)/二氯甲烷(30 mL)。将该混
合物冷却至-10℃,逐滴加入三氯氧磷(4 mL)。使该溶液升温至室温,慢慢地加入3,3-二甲基环己酮(5.5 mL)。将该混合物加热至回流过夜。用0℃的乙酸钠(25 g,在50 mL水中)溶液猝灭该反应混合物。用醚(3x200 mL)提取水层。合并有机层,用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。
[1147] 实施例290B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛
向1升圆底烧瓶中加入实施例290A(6.8 g)、4-氯苯基硼酸(6.5 g)和醋酸钯(II)(0.2
g)/水(100 mL),得到悬浮液。加入碳酸钾(15 g)和四丁基溴化铵(10 g)。进行真空和氮气氛围条件下的脱气之后,在45℃下搅拌该混合物4小时。通过硅胶过滤之后,使用二乙醚(4x200mL)提取产物。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤。浓缩滤液,用二氧化硅快速色谱纯化,用0-10%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[1148] 实施例290C4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基

向3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.256 g)和实施例290B(0.350 g)的二氯甲烷(2
mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.406 g),并将该反应在室温下搅拌过夜。用NaHCO3溶液(50 mL)淬灭该反应,并用二氯甲烷(50 mL)提取。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。
进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用0.5%至2.5%甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱,得到标题化合物。
[1149] 实施例290D1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)-2-甲基哌嗪
将实施例290C(0.298 g)和HCl(4.0M,在二噁烷中,2 mL)的溶液搅拌1小时。将该反
应浓缩,在二氯甲烷(100 mL)和NaHCO3(100 mL)之间分配。用盐水(50 mL)洗涤有机层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1150] 实施例290E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例3I中,用实施例290D替代实施例3E。
[1151] 实施例290F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例290E替代实施例15G。
[1152] 实施例290G4-(4-{[2-(4-氯 苯基)-4,4-二 甲基 环 己-1-烯-1-基]甲 基}-3-甲 基哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例290F替代实施例1E。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),11.54-11.30(m,1H),8.62-8.53(m,2H),8.03(d,1H),
7.78(d,1H),7.48(d,3H),7.34(d,2H),7.06(t,3H),6.68(d,1H),6.38(dd,1H),6.21(s,
1H),3.84(d,2H),3.23(s,4H),2.75(s,4H),1.64(s,8H),1.62(d,2H),1.42-1.17(m,6H),
0.92(s,6H),0.87(s,3H)。
[1153] 实施例2914-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例291A
2-氰基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向3-(环丙基氨基)丙腈(5.0g)的四氢呋喃(30 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯
(9.91g)和催化剂数量的4-二甲基氨基吡啶。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物,用5% HCl水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[1154] 实施例291B3-氨基丙基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在250 mL耐压瓶中,将实施例291A(9.75 g)和NH3 NH3-甲醇(25 mL)加入到Ra-Ni
2800水浆(19.50 g,332 mmol)中,在30 psi和室温下搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1155] 实施例291C环丙基(3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.5 g)和实施例291B(2.26 g)的二噁烷(20 mL)溶液中
加入N,N-二异丙基乙胺(5 mL)。将该混合物回流搅拌过夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀释该混合物,用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[1156] 实施例291D3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)丙基
(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例291C替
代实施例1F。
[1157] 实施例291E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(环丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例291D(2.56g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混
合物2小时。真空浓缩该混合物,并将残余物溶于二氯甲烷(300 mL)中,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到粗品。如下获得标题化合物:将200 mg粗品溶解在二甲亚砜/甲醇(1:1,10 mL)中,装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微
1
米)上,用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.54(s,
1 H),8.43(m,2 H),7.94(d,1 H),7.71(dd,1 H),7.57(d,1 H),7.43(m,1 H),7.34(m,3 H),7.05(d,2 H),6.90(d,1 H),6.63(dd,1 H),6.29(d,2 H),3.43(m,2 H),2.96(m,6 H),
2.73(m,2 H),2.22(m,7 H),1.87(m,4 H),1.38(m,3 H),0.94(m,6 H),0.62(m,4 H)。
[1158] 实施例292N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例292A
5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
2-甲氧基乙醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1159] 实施例292BN-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯
基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例292A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.63(s,1H),8.48(d,1H),8.17(d,1H),8.01(d,1H),
7.56(d,1H),7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,
1H),4.52(m,2H),3.70(m,2H),3.28(s,3H),3.13(br m,4H),2.88(br s,2H),2.34(br m,
4H),2.16(br m,2H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
[1160] 实施例2934-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例293A
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用5-溴-2,3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯
磺酰胺。
[1161] 实施例293B5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例248B中,用实施例293A替代实施例248A。
[1162] 实施例293C5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
如下制备标题化合物:在实施例248C中,用实施例293B替代实施例248B。
[1163] 实施例293D5-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例248D中,用实施例293C替代实施例248C。
[1164] 实施例293E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例293D替代实施例11B。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.07(s,1H),9.05(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),
7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,
1H),4.21(d,2H),3.96(dd,2H),3.31(td,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),
2.14(m,4H),1.97(m,3H),1.58(dd,2H),1.38(m,4H),0.94(s,6H)。
[1165] 实施例294N-[(3-氯 -4-{[1-(甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例294A
4-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例283A中,用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代
(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
[1166] 实施例294B4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-氯苯氧基)甲基)哌
啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例294A替
代实施例1F。
[1167] 实施例294C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰
基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向在二氯甲烷(3 mL)中的实施例294B(0.286 g)中加入三氟乙酸(1 mL),并将该反应
在室温下搅拌。3小时之后,浓缩该反应,提供标题化合物。
[1168] 实施例294DN-[(3-氯 -4-{[1-(甲 氧 基 乙 酰 基) 哌 啶-4- 基]甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例294C(0.75 g)的二氯甲烷(1 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.055
mL),而后加入2-甲氧基乙酰基氯(6µl)。搅拌10分钟之后,将该反应物装填在硅胶
(Reveleris 40 g)上,使用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速
1
= 40 mL /分钟),提供标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),
11.55-11.24(m,1H),8.06(d,1H),7.88(d,1H),7.78(d,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),
7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.21(d,1H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.42(dd,1H),6.18(s,
1H),4.42-4.32(m,1H),4.03(dd,4H),3.86-3.74(m,1H),3.28(s,3H),3.07(s,5H),2.77(s,
3H),2.30-1.92(m,9H),1.77(s,2H),1.31(d,4H),0.92(s,6H)。
[1169] 实施例295N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例294D中,用2-(二甲基氨基)乙酰氯替代2-甲氧基
1
乙酰基氯。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.58(s,1H),10.35 – 9.94(m,1H),7.96(d,
1H),7.74(d,1H),7.55(d,2H),7.45(s,1H),7.41 – 7.29(m,3H),7.05(d,3H),6.63(d,
1H),6.37 – 6.32(m,1H),6.22(d,1H),4.39(d,1H),3.94(s,6H),3.01(s,6H),2.73(m,
4H),2.55(m,5H),2.19(s,6H),1.95(m,2H),1.82(m,2H),1.38(s,4H),0.93(s,6H)。
[1170] 实施例2964-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
实施例296A
4-((4,4-二甲基-2-氧代环己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将3,3-二甲基环己酮(5.60 mL)加入到二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(45.3 mL,1M,在
四氢呋喃中)中,并将该反应搅拌1小时。加入4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.1 g)/二甲亚砜(30 mL),并将该反应在50℃下搅拌24小时。冷却该反应,倒入水(300 mL)中,用醚提取三次,并将合并的提取物用水洗涤三次和用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶色谱分离粗品,使用5-20%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1171] 实施例296B4-((2-(4-氯苯基)-2-羟基-4,4-二甲基环己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-78℃,将(4-氯苯基)溴化镁(14.1 mL,1M,在醚中)加入到实施例296A(3.25 g)/
四氢呋喃(40 mL)中,并将该反应搅拌20分钟,而后升温至室温过夜。用pH7缓冲液(20 mL)淬灭该反应,用醚提取两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。
用硅胶色谱分离粗品,使用1-20%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1172] 实施例296C反式-4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基)甲基)哌啶
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例296B替代实施例1A。
[1173] 实施例296D反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基
环己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例263H中,用实施例296C替代实施例263G。
[1174] 实施例296E反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基
环己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例3J中,用实施例296D替代实施例3I。
[1175] 实施例296F反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例296E替代实施例1E。H NMR(300MHz,
二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.36(br s,1H),8.60(t,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),
7.78(dd,1H),7.52(m,3H),7.27(d,2H),7.16(d,2H),7.09(m,1H),6.63(dd,1H),6.38(dd,
1H),6.11(d,1H),3.83(dd,2H),3.52(m,2H),3.26(m,4H),2.61(m,2H),2.35(m,1H),
1.89(m,2H),1.76(m,1H),1.62(m,2H),1.38(m,4H),1.25(m,6H),1.12(m,2H),0.95(m,2H),
0.94(s,3H),0.88(s,3H)。
[1176] 实施例2974-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例297A
6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1177] 实施例297B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)
吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例297A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.49(s,1 H),8.56(d,1 H),8.23(d,1 H),7.90(d,1 H),
7.58(d,1 H),7.40(m,1 H),7.34(m,2 H),7.26(d,1 H),7.05(d,2 H),6.61(dd,1 H),
6.28(dd,1 H),6.24(d,1 H),4.24(d,2 H),3.86(dd,2 H),3.30(m,4 H),3.00(s,4 H),
2.73(s,2 H),2.16(m,6 H),1.97(m,2 H),1.61(dd,2 H),1.33(m,4 H),0.93(s,6 H)。
[1178] 实施例298N-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例298A
6-((反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36B中,用(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)
环己基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,实施例40A替代实施例36A。
[1179] 实施例298BN-({5- 氯-6-[( 反 式-4- 羟 基 环 己 基) 甲 氧 基 ] 吡 啶 -3- 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例298A替代实施例11B。反应结束
之后,除去溶剂,并将残余物用1:1三氟乙酸/二氯甲烷处理两个小时。除去溶剂,并
将残余物用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备柱(Luna,5μ,C18(2),
250X21.20 mm,5Å))纯化,用20-80%乙腈 /水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱,提供标题化
1
合物。H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,
1H),7.54(d,1H),7.48-7.49(m,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),
6.21(s,1H),4.53(t,1H),4.18(d,2H),3.08(s,4H),2.84(s,2H),2.29(s,4H),2.15(s,2H),
1.96(s,2H),1.79-1.83(m,5H),1.39(t,2H),1.08-1.13(m,5H),0.93(s,6H)。
[1180] 实施例2994-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例299A
3-氰基-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例284A中,用实施例37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1181] 实施例299B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰
基-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例299A
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.72(s,1H),10.24-9.27(m,1H),
8.21(d,1H),8.12(dd,1H),8.05(d,1H),7.63-7.46(m,3H),7.45-7.31(m,3H),7.07(d,2H),
6.70(dd,1H),6.42(s,1H),6.23(s,1H),4.38(d,2H),3.91-3.73(m,2H),3.68-3.51(m,2H),
3.22-2.96(m,10H),2.31-2.12(m,2H),1.99(s,6H),1.43(t,2H),0.93(s,6H)。
[1182] 实施例3004-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例300A
6-((反式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
实施例121A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1183] 实施例300B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例300A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.50(s,1 H),8.56(d,1 H),8.23(d,1 H),7.90(d,1 H),
7.58(d,1 H),7.40(m,1 H),7.35(d,2 H),7.27(d,1 H),7.05(d,,2 H),6.61(dd,1 H),
6.28(dd,1 H),6.24(d,1 H),4.20(d,2 H),3.23(s,3 H),3.03(m,5 H),2.73(s,2 H),
2.18(m,6 H),1.98(m,5 H),1.80(m,3 H),1.39(t,2 H),1.09(m,4 H),0.93(s,6 H)。
[1184] 实施例3014-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例301A
6-((顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例288E替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
实施例121A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1185] 实施例301B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({6-[(顺式-4-甲氧基环己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺
酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例301A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.49(m,1 H),8.54(m,1 H),8.23(d,1 H),7.91(d,1 H),
7.59(d,1 H),7.40(m,1 H),7.34(m,2 H),7.27(d,1 H),7.04(d,2 H),6.61(dd,1 H),
6.29(dd,1 H),6.24(d,1 H),4.20(d,2 H),3.37(m,2 H),3.19(s,3 H),3.00(s,4 H),
2.73(s,2 H),2.18(m,6 H),1.96(s,2 H),1.80(m,3 H),1.50(dd,2 H),1.37(m,6 H),
0.93(s,6 H)。
[1186] 实施例302N-({5-氯-6-[(4,4- 二 氟 -1-羟 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶-3- 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例302A
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌啶
将实施例296B(1.0 g)在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)中、在35℃下搅拌48
小时。将该混合物浓缩,吸收在二氯甲烷(100 mL)中,搅拌,慢慢地加入饱和Na2CO3溶液(20 mL)。分离该溶液,用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1187] 实施例302B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例263H中,用实施例302A替代实施例263G。
[1188] 实施例302C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例3J中,用实施例302B替代实施例3I。
[1189] 实施例302D1,1-二氟-4-亚甲基环己烷
在0℃,将丁基锂(12.32 mL,2.5M溶液,在己烷中)加入到甲基三苯基氯化鏻(9.63
g)的四氢呋喃(50 mL)溶液中,并将该反应搅拌5分钟。然后加入4,4-二氟环己酮(3.76 g)/二噁烷(150 mL),并将该反应搅拌30分钟。加入水(3 mL),而后慢慢地加入己烷(150 mL),过滤该反应,并在下一步使用该溶液。
[1190] 实施例302E4,4-二氟-1-(羟甲基)环己醇
向实施例302D的溶液中加入水(75 mL),然后加入N-甲基吗啉-N-氧化物(6.4 mL,
50%水溶液)和OsO4(14.2 g,2.5 wt %溶液,在叔丁醇中),并将该反应在50℃搅拌96小时。将该溶液冷却至室温,用饱和Na2S2O3水溶液(100 mL)处理30分钟,而后用浓HCl水溶液酸化。然后用乙酸乙酯提取该溶液三次,并将有机层合并,用1M HCl和盐水洗涤,浓缩。
用硅胶色谱分离该粗品混合物,使用10-100%乙酸乙酯/己烷,而后使用5%甲醇/乙酸乙酯,得到产物。
[1191] 实施例302F5-氯-6-((4,4-二氟-1-羟基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例24A中,用实施例302E替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
醇,实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1192] 实施例302GN-({5-氯-6-[(4,4- 二 氟 -1-羟 基 环 己 基 )甲 氧 基] 吡 啶-3- 基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例302C替代实施例1E,实施例302F替
1
代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(br s,2H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),
8.02(d,1H),7.53(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.69(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,
1H),4.88(s,1H),4.27(s,2H),3.10(m,4H),2.88(m,1H),2.33(m,2H),2.15(m,4H),1.97(s,
2H),1.91(m,2H),1.73(m,4H),1.52(m,1H),1.40(m,2H),1.31(m,1H),0.93(s,3H),0.91(m,
2H)。
[1193] 实施例303N-[(3-氯 -4-{[反 式 -4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基] 甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例303A
反式-4-吗啉代环己基)甲醇
向反式-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(0.500 g)中加入盐酸(4.0M,在二噁
烷中,2.2 mL),并将该反应搅拌1小时,浓缩。将得到的固体溶于乙腈(4 mL)中,用N,N-二异丙基乙胺(1.523 mL)处理,而后用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.556 g)处理,并加热到60℃。将该反应搅拌过夜之后,浓缩,装填在硅胶(Reveleris 40 g)上,使用1%至10%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速= 40 mL/min),提供标题化合物。
[1194] 实施例303B3-氯-4-(((1R,4R)-4-吗啉代环己基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例283A中,用实施例303A替代(4-氟-1-甲基哌
啶-4-基)甲醇。
[1195] 实施例303CN-[(3-氯 -4-{[反 式 -4-( 吗 啉-4- 基) 环 己 基] 甲 氧 基 }苯 基 )磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例303B
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1H),10.96 – 10.59(m,
1H),8.02(d,1H),7.82(d,1H),7.69(s,1H),7.50(dd,3H),7.38 – 7.30(m,2H),7.15 –
6.99(m,3H),6.65(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),3.91(d,2H),3.64(s,4H),3.04(s,
4H),2.73(s,7H),2.18(s,6H),1.93(m,6H),1.80 – 1.65(m,1H),1.32(m,6H),0.92(s,
6H)。
[1196] 实施例3044-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯
基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例291E(95 mg)的二氯甲烷(2 mL)和乙酸(0.5 mL)溶液中加入噻唑-5-甲醛
(13 mg),而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(35 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到粗品,将其溶于二甲亚砜/甲醇(6 mL,1:1)中,装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微
1
米)上,用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.67(s,
1 H),8.95(s,1 H),8.57(m,2 H),8.03(d,1 H),7.78(m,2 H),7.49(m,3 H),7.35(m,
2 H),7.02(m,3 H),6.67(dd,1 H),6.38(dd,1 H),6.19(d,1 H),4.00(s,2 H),3.05(d,4 H),2.73(m,2 H),2.60(m,2 H),2.18(m,7 H),1.95(s,2 H),1.79(m,3 H),1.37(m,3 H),
0.92(s,6 H),0.45(m,4 H)。
[1197] 实施例305N-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例305A
3-氯-4-((反式-4-羟基环己基)甲氧基)苯磺酰胺
将(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲醇(275 mg,按照WO
2008/124878中的方法制备)和3-氯-4-氟苯磺酰胺(259 mg)在四氢呋喃(15 mL)中用
氢化钠(180 mg,60%)处理过夜。用水(1 mL)淬灭该反应,并加入三氟乙酸(4 mL)。将得到的混合物搅拌1小时,浓缩。将残余物与水和甲醇一起研磨,提供标题化合物。
[1198] 实施例305BN-({3-氯-4-[(反式-4-羟基环己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例305A代替实施例11B。H NMR(500
MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.71(s,1 H),11.38(s,1 H),8.06(d,1 H),7.87(d,1 H),7.76(dd,
1 H),7.57(d,1 H),7.51-7.55(m,1 H),7.49(d,1 H),7.34(d,2 H),7.18(d,1 H),7.04(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.42(dd,1 H),6.18(d,1 H),4.54(d,1 H),3.91(d,2 H),3.07(s,4 H),
2.75(s,2 H),2.17(d,6 H),1.95(s,2 H),1.78-1.90(m,4 H),1.63-1.75(m,1 H),1.38(t,2 H),1.00-1.25(m,4 H),0.92(s,6 H)。
[1199] 实施例3064-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例306A
3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例6A中,用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氯-3-硝基苯
磺酰胺,(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代4-甲基哌嗪-1-胺二盐酸盐,Hunig's碱替代
1 1 2 2
N,N,N,N-四甲基乙烷-1,2-二胺。
[1200] 实施例306B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例306A替代实施例11B。H
NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.80(s,1H),11.17(br s,1H),8.09(d,1H),7.71(d,1H),
7.63(d,1H),7.58(dd,1H),7.53(dd,1H),7.50(d,1H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.74(d,
1H),6.66(dd,1H),6.42(m,1H),6.40(t,1H),6.16(d,1H),3.83(m,2H),3.24(m,2H),
3.10(m,2H),3.06(br m,4H),2.72(s,2H),2.17(br m,6H),1.95(s,2H),1.83(m,1H),
1.59(br m,2H),1.38(t,2H),1.20(ddd,2H),0.92(s,6H)。
[1201] 实施例3074-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例307A
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺替代
4-氟-3-硝基苯磺酰胺,实施例37C替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1202] 实施例307B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例307A
1
替代实施例1F。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.07(s,1H),8.78(d,1H),8.58(dd,1H),
8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.43(m,2H),7.16(d,1H),7.06(m,2H),
6.74(dd,1H),6.51(m,2H),4.21(d,2H),3.87(m,2H),3.78(td,2H),3.06(m,4H),2.76(s,
2H),2.25(t,2H),2.13(m,4H),1.95(m,6H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1203] 实施例3084-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例308A
4-(3-(环丙基氨基)丙氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例291C(4.14g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混
合物2小时。真空浓缩该混合物,并将残余物溶于二氯甲烷(300 mL)中,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1204] 实施例308B4-(3-(环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例308A(314 mg)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙基
酯(255 mg)和N,N-二异丙基乙胺(258 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1205] 实施例308C4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例308B替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1 H),11.38(m,1 H),8.55(d,
2 H),8.03(d,1 H),7.81(dd,1 H),7.50(m,3 H),7.34(d,2 H),7.05(m,3 H),6.67(dd,1 H),6.38(dd,1 H),6.19(d,1 H),3.07(m,4 H),2.82(m,4 H),2.18(m,7 H),1.38(m,2 H),
0.92(s,6 H),0.44(m,4 H)。
[1206] 实施例309N-[(3-氯-4-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例294B(0.150 g)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入三氟乙酸(1 mL)。搅拌1小时
之后,浓缩该反应,并高真空干燥。将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中,用三乙酰氧基硼氢化钠(0.050 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.017 g)处理,并在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭该反应,并提取到二氯甲烷(50 mL)中。分离有机层,用盐水(25 mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用0.5%至5%甲醇/二
1
氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速= 40 mL/min),提供标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚
1
砜-d6)δ 11.70(s,1H),11.21(s,1H),8.05(d,1H),7.87(DH),7.75(dd,1H),7.61-7.42(m,
3H),7.42-7.26(m,2H),7.18(d,1H),7.14-6.97(m,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),
6.18(d,1H),4.51(dt,4H),3.99(d,2H),3.56-3.32(m,1H),3.06(s,4H),2.89-2.68(m,4H),
2.16(d,6H),2.01-1.69(m,7H),1.50-1.07(m,4H),0.92(s,6H)。
[1207] 实施例3104-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例310A
3,5-二氟-4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
将实施例37C(0.423 g)在四氢呋喃(30 mL)中用NaH(60%油分散体)(0.480 g)处
理,在环境温度下搅拌20分钟,用3,4,5-三氟苯磺酰胺(0.633 g)处理,搅拌30分钟。加入N,N-二甲基乙酰胺(15 mL),以便提高反应物的溶解度,并在环境温度下继续搅拌过夜。
加入额外的NaH(60%油分散体)(0.480 g)和N,N-二甲基乙酰胺(15 mL),并将该混合物
在50℃加热过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应,而后在饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。在胺功能化的硅胶上色谱分离浓缩物,用0至2%甲醇 /CH2Cl2作为洗脱液。用反相HPLC(在C18柱上)进一步纯化残
余物,使用10-70%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水的梯度,提供标题化合物。
[1208] 实施例310B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例310A替代
1
实施例1F。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.06(s,1H),8.41(d,1H),8.11(m,2H),8.08(d,
1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),
4.26(d,2H),3.85(dd,1H),3.83(dd,1H),3.74(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,
2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.87(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1209] 实施例3114-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例311A
4-(3-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)丙氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例308A(314 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(72 mg),而
后加入三乙酰氧基硼氢化钠(318 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤后,蒸发溶剂,得到粗品标题化合物。
[1210] 实施例311B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例311A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1 H),11.37(s,1 H),8.68(s,
1 H),8.54(d,1 H),8.02(d,1 H),7.79(d,1 H),7.49(m,3 H),7.34(d,2 H),7.03(m,
3 H),6.67(dd,1 H),6.38(dd,1 H),6.19(d,1 H),4.62(m,2 H),4.48(t,2 H),3.98(m,1 H),3.37(m,2 H),3.06(m,4 H),2.73(d,2 H),2.59(m,2 H),2.23(m,6 H),1.95(s,2 H),
1.74(m,3 H),1.38(t,2 H),0.92(s,6 H),0.41(m,4 H)。
[1211] 实施例312N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯 基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例294B(0.065 g)中加入盐酸(4.0M,在二噁烷中,0.339 mL)和几滴甲醇。30
分钟之后,浓缩该反应,加入悬浮在二氯甲烷(0.5 mL)中的(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸
1 3 3
(0.013 g)、N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.026 g),而后加入二异丙基乙胺(0.036 mL)。将该混合物在室温下搅拌。搅拌过夜之后,将该反应混合物物装填在硅胶(Reveleris 40g)上,使用1%至10%甲醇(含有1N NH3)/二氯甲烷的梯度
1
洗脱30分钟(流速= 40 mL /分钟),提供标题化合物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ
11.51(s,1H),10.00 – 9.22(m,1H),7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.47(dd,1H),
7.44 – 7.38(m,1H),7.38 – 7.31(m,2H),7.29(d,1H),7.12 – 7.01(m,2H),6.90(d,
1H),6.61(dd,1H),6.31(dd,1H),6.25(d,1H),5.85(d,1H),4.40(s,1H),3.92(s,4H),3.17 – 2.89(m,8H),2.73(s,4H),2.38(s,3H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.80(m,2H),1.57(s,
2H),1.39(s,2H),1.22(m,2H),0.96(m,6H)。
[1212] 实施例3134-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例313A
3,4-二氟-5-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
在实施例310A中,以副产物形式获得标题化合物。
[1213] 实施例313B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例313A替代
1
实施例1F。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.05(s,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.98(m,
2H),7.66(m,1H),7.63(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.77(dd,1H),6.54(d,1H),
6.48(dd,1H),4.12(d,2H),3.83(m,2H),3.75(m,2H),3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,
2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.82(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1214] 实施例314N-[(5-氯-6-{[(2S)-4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基]甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例314A
(S)-5-氯-6-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例244B(250 mg)、无水甲醇(6 mL)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(0.474 mL)和乙酸(0.509 mL)的溶液在70℃下加热30分钟。冷却至环境温度后,加入氰基硼氢化钠(112 mg),并将该混合物搅拌18小时。加入额外的氰基硼氢化钠(75 mg),并继续搅拌18小时。浓缩该反应,并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。从干燥二氯甲烷层中分离粗品,在硅胶上纯化,用1、2.5、5、10%甲醇 /二氯甲烷分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1215] 实施例314BN-[(5-氯-6-{[(2S)-4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基]甲 氧 基} 吡 啶-3- 基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例314A替代实施例130C。H
NMR(400 MHz,吡 啶-d5)δ 12.98(s,1H),9.09(d,1H),8.69(d,1H),8.41(d,1H),8.11(d,
1H),7.66-7.64(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(m,1H),6.48(m,1H),
5.72(br s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.51-4.47(m,1H),3.99(m,1H),3.85(m,1H),3.57(m,
1H),3.08-3.01(m,5H),2.77(s,2H),2.69(m,1H),2.39-2.24(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,
2H),1.57(m,1H),1.39(t,2H),0.94(m,6H),0.48-0.3(m,4H)。
[1216] 实施例3154-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例302C替代实施例1E,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.70(s,1H),11.35(br s,1H),8.61(m,
1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.82(dd,1H),7.45-7.57(m,3H),7.33(d,2H),7.15(d,1H),
7.01(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(dd,1H),6.11(d,1H),3.85(dd,2H),3.53(m,2H),3.27(m,
4H),2.63(m,2H),2.04(m,2H),1.91(s,2H),1.77(m,2H),1.62(m,4H),1.45(m,2H),1.38(m,
2H),1.27(m,1H),1.23(m,4H),0.92(s,6H)。
[1217] 实施例3164-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例316A
3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例283A中,用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代
(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇。
[1218] 实施例316B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例302C替代实施例1E,实施例316A替
1
代实施例1F。H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.77(s,1H),11.35(br s,1H),8.06(m,1H),
7.88(d,1H),7.79(dd,1H),7.58(s,1H),7.53(t,1H),7.46(d,1H),7.34(d,2H),7.22(d,
1H),7.01(d,2H),6.66(dd,1H),6.42(dd,1H),6.11(d,1H),3.99(d,2H),3.88(dd,2H),
3.52(m,2H),3.34(m,4H),2.62(m,2H),2.04(m,4H),1.76(m,2H),1.68(m,2H),1.46(m,2H),
1.38(m,4H),0.92(s,6H),0.75(m,2H)。
[1219] 实施例3172-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
实施例317A
2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用氯甲酸甲酯替代甲基碘。
[1220] 实施例317B2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}吗啉-4-甲酸甲酯
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例317A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.84(t,1H),8.43(d,1H),8.35(d,
1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(bs,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.29-4.03(m,1H),3.89-3.70(m,3H),3.71(s,3H),3。55-3.38(m,
3H),3.07(m,4H),2.96(dt,1H),2.86(dd,1H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),
1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1221] 实施例3182-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
实施例318A
N-乙基-N-甲基-2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[1222] 实施例318B2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4- 二甲基环 己-1-烯-1-基]甲基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例318A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,
1H),8.12(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),
6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.75(d,1H),3.62(dt,1H),
3.55-3.48(m,1H),3.45-3.39(m,2H),3.21(q,2H),3.07(m,4H),2.99(dt,1H),2.90(dd,
1H),2.77(s,2H),2.76(s,3H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.06(t,
3H),0.93(s,6H)。
[1223] 实施例3194-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例319A
4-((4-(甲磺酰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134B中,用甲磺酰氯替代甲基碘。
[1224] 实施例319B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲磺酰基)吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例319A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.25(d,1H),8.84(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,
1H),8.13(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(d,1H),
6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.99(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.64(m,2H),
3.56(m,1H),3.50(m,1H),3.07(m,4H),3.04(s,3H),2.95-2.88(m,2H),2.77(s,2H),
2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1225] 实施例3204-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例320A
4-(3-(环丁基(环丙基)氨基)丙氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例308A(314 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入环丁酮(70 mg),而后加入三乙
酰氧基硼氢化钠(318 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤后,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1226] 实施例320B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({3-[环丁基(环丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例320A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.65(s,1 H),8.70(m,1 H),8.54(d,
1 H),8.02(d,1 H),7.79(dd,1 H),7.49(m,3 H),7.34(d,2 H),7.03(m,3 H),6.66(dd,1 H),6.38(dd,1 H),6.19(d,1 H),3.37(q,2 H),3.06(m,4 H),2.73(s,2 H),2.63(m,2 H),
2.21(m,8 H),1.82(m,3 H),1.53(m,2 H),1.38(t,2 H),0.94(m,6 H),0.41(m,4 H)。
[1227] 实施例3214-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例321A
5,5-二氟-2-氧代环己烷甲酸乙酯
向4,4-二氟庚二酸二乙酯(4.3 g)的甲苯(50 mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇化钾
(2.87 g),并将该反应在室温下搅拌过夜。用1N HCl水溶液(100 mL)淬灭该反应,并用二乙醚(150 mL)提取。用盐水(50 mL)洗涤醚层,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用1%至5%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱,得到标题化合物。
[1228] 实施例321B5,5-二氟-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸乙酯
在0℃,向实施例321A(2.37 g)的二氯甲烷(40 mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺
(5.02 mL),而后加入三氟甲磺酸酐(2.33 mL),并将该反应慢慢地升温至室温。搅拌过夜之后,用10 ml水、然后1N HCl水溶液(100 mL)淬灭该反应。用二氯甲烷(3 x 75 mL)提取该反应,并将合并的有机物用盐水(50 mL)洗涤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用1%至25%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱,得到标题化合物。
[1229] 实施例321C2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯甲酸乙酯
将实施例321B(3.47 g)、4-氯苯基硼酸(1.925 g)和氟化铯(3.43 g)的30 mL 1,2-二
甲氧基乙烷和15 mL乙醇溶液用氮气脱气5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.237 g),
并将该反应加热至70℃。将该反应用醚(200 mL)稀释,用1N HCl水溶液(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用1%至
8%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱40分钟,得到标题化合物。
[1230] 实施例321D(2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯基)甲醇
在0℃,向实施例321C(1.84 g)的二乙醚(25 mL)溶液中加入氢化锂铝(1.0m,4.28
mL)。逐滴加入水,淬灭该反应,然后加入1N HCl水溶液(50 mL),并将该反应用二乙醚(100 mL)稀释。分离有机层,用盐水(50 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1231] 实施例321E2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯甲醛
向实施例321D(1.38 g)的二氯甲烷(25 mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(2.489 g),
并将该反应在室温下搅拌1小时。用1N NaOH水溶液(75 mL)淬灭该反应,并将产物提取到二氯甲烷(2 x 100 mL)中。用盐水(75 mL)洗涤合并的有机物,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveris 80 g),用1%至10%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱40分钟,得到标题化合物。
[1232] 实施例321F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例15G中,用实施例321E替代实施例15E。
[1233] 实施例321G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例321F替代实施例15G。
[1234] 实施例321H4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例321G替代实施例1E,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.74-11.63(m,1H),11.53-11.29(m,
1H),8.57(d,2H),8.05(d,1H),7.85-7.77(m,1H),7.49(d,3H),7.38(d,2H),7.16-7.06(m,
3H),6.73-6.64(m,1H),6.43-6.36(m,1H),6.21-6.14(m,1H),3.93-3.77(m,2H),3.29(d,
4H),3.07(s,4H),2.79-2.57(m,4H),2.45(dd,2H),2.19(s,6H),1.99-1.80(m,1H),
1.70-1.54(m,2H),1.38-1.13(m,2H)。
[1235] 实施例322N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例322A
4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(2 g)吸收在四氢呋喃(20 mL)中,并
在冰浴中冷却。逐滴加入氢化锂铝(1.0M,在二噁烷中,5.09 mL)。将该反应在室温下搅拌
2小时。用水和1M NaOH水溶液淬灭该反应,而后在室温下再搅拌1小时。用乙酸乙酯提取该混合物,并将提取物合并,用水和盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,真空浓缩。粗品不用进一步纯化就使用。
[1236] 实施例322B4-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例322A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,3-氯-4-氟苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1237] 实施例322C3-氯-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1B中,用实施例322B替代实施例1A。
[1238] 实施例322D3-氯-4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
向实施例322C(830 mg)的四氢呋喃(15 mL)和乙酸(5 mL)溶液中加入氧杂环丁
烷-3-酮(163 mg)和MP-氰基硼氢化物(2.38 mmol/g,1.9 g)。将该混合物在室温下搅
拌过夜。然后过滤该反应,并将滤液真空浓缩。使残余物在醚中形成浆液,过滤收集固体产物。
[1239] 实施例322EN-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例322D替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),8.06(d,1H),7.89(d,1H),
7.79(m,1H),7.58(d,1H),7.52(t,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),7.04(d,2H),
6.67(dd,1H),6.42(m,1H),6.18(d,1H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),4.24(d,2H),3.44(m,
2H),3.07(br s,4H),2.74(m,2H),2.59(m,2H),2.14(m,7H),1.95(m,4H),1.78(m,2H),
1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
[1240] 实施例3234-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例323A
3-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用4-氟-3-氯苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯
磺酰胺,(四氢呋喃-3-基)甲醇替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇,只不过这里使用二
甲基甲酰胺代替四氢呋喃,并将该反应在70℃下加热两天。
[1241] 实施例323B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例323A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.73(s,1H),8.07(d,1H),7.89(d,1H),7.80(dd,1H),
7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.23(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,
1H),6.42(m,1H),6.19(d,1H),4.07(m,2H),3.80(m,2H),3.68(m,1H)3.56(m,1H),3.10(br m,4H),2.85(br s,2H),2.69(m,1H),2.32(br m,4H),2.17(br m,2H),2.02(m,1H),1.96(s,
2H),1.69(m,1H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
[1242] 实施例3244-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 氟 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例324A
4-((反式-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例39C中,用实施例120A替代实施例39B。
[1243] 实施例324B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-5,5- 二 氟 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例321G替代实施例1E,实施例324A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.65-8.50(m,
2H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.60-7.44(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.14-7.02(m,
3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.17(d,1H),4.50(d,1H),3.23(t,2H),3.06(s,4H),
2.70(d4H),2.44(s,2H),2.33-1.94(m,6H),1.78(dd,4H),1.51(d,2H),1.23(s,2H),
1.16-0.92(m,2H)。
[1244] 实施例325N-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯
苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例325A
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁
烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例265G中,用氧杂环丁烷-3-酮替代1,3-二氟丙-2-酮。
[1245] 实施例325B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧杂环丁
烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例325A替代实施例15G。
[1246] 实施例325CN-({3-氯-4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[9-(4-氯
苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂螺[5.5]十一-8-烯-8-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例325B替代实施例1E,实施例286A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),11.13(s,1H),8.05(d,1H),
7.87(d,1H),7.80-7.70(m,1H),7.59-7.46(m,3H),7.34(d,2H),7.21(d,1H),7.11-7.03(m,
2H),6.66(d,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.50(dd,4H),4.26(d,2H),3.85-3.69(m,2H),
3.61(d,3H),3.05(s,4H),2.69(s,2H),2.37(s,4H),2.17(s,6H),2.04(s,2H),1.87(d,4H),
1.49(d,6H)。
[1247] 实施例3264-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例326A
(R)-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例258E替代实施例173A。
[1248] 实施例326B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例326A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,
1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),
3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,
1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。
[1249] 实施例3274-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例327A
(S)-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例259E替代实施例173A。
[1250] 实施例327B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-环丙基吗啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例327A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,
1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),
3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,
1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。
[1251] 实施例3284-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例328A
螺[2.5]辛-5-酮
在环境温度下,向3-乙氧基环己-2-烯酮(48.1 mL)的醚(1000 mL)溶液中加入异丙
醇化钛(IV)(110 mL),而后加入乙基溴化镁(357 mL)。在环境温度下搅拌该反应混合物2小时,然后用水(500 mL)淬灭。分离(倾析)有机层,用醚(3 x 300 mL)提取水层。部分地浓缩合并的提取物,达到大约300 mL。加入对甲苯磺酸一水合物(3.0 g),并将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤该反应混合物,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。通过分馏纯化浓缩物(第一个级分在23 torr下的b.p.为27℃(不是产物),第二个级分(产物)在8 torr下的b.p.为75℃)。
[1252] 实施例328B5-氯螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛
在-5℃,将N,N-二甲基甲酰胺(2.1 mL)在二氯甲烷(3.2 mL)中用POCl3(2.33 mL)
慢慢地处理,保持浴温低于0℃。除去冷却浴,并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。将该反应混合物恢复冷却浴,将实施例328A(2.484 g)/二氯甲烷(4 mL)慢慢地加入到该反应混合物中。在45℃下加热该反应混合物15小时,冷却至室温,而后倒入冰和饱和乙酸钠水溶液的混合物中。冰融化之后,用二乙醚提取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的提取物,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。色谱分离浓缩物,用0至10% CH2Cl2 /己烷、然后25% CH2Cl2 /己烷、而后100% CH2Cl2作为洗脱液。
[1253] 实施例328C5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛
将实施例328B(2.9 g)、4-氯苯基硼酸(2.87 g)、醋酸钯(II)(0.103 g)、K2CO3(5.28 g)和四丁基溴化铵(4.93 g)在100 mL圆底烧瓶中与水(17.0 mL)一起混合。将该烧瓶用氮气吹扫,在45℃下搅拌14小时。将该反应混合物在盐水和二乙醚之间分配。用盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4),通过硅藻土塞过滤,浓缩,硅胶色谱分离,用0至2%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[1254] 实施例328D2-(1H-吡 咯 并[2,3-b]吡 啶-5-基 氧 基)-4-(4-((5-(4- 氯 苯 基)螺 [2.5]
辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例15F替代哌嗪甲酸叔丁基酯,实施例
328C替代4-氯联苯-2-甲醛。
[1255] 实施例328E2-(1H-吡 咯 并[2,3-b]吡 啶-5-基 氧 基)-4-(4-((5-(4- 氯 苯 基)螺 [2.5]
辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐
将实施例328D(0.85 g)在四氢呋喃(4.8 mL)、甲醇(2.4 mL)和水(2.4 mL)的混合物
中用LiOH•H2O(0.184 g)处理,并在50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温,浓缩,除去四氢呋喃和甲醇,用1N HCl水溶液酸化,导致产物沉淀。过滤收集固体,用水冲洗,在真空烘箱中、在80℃干燥过夜,提供标题化合物。
[1256] 实施例328F4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例328E替代实施例1E。H NMR(500 MHz,吡 啶 -d5)δ 13.07(s,1H),9.32(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,1H),8.10(d,
1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.43(m,2H),7.10(m,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),
6.51(m,2H),3.97(dd,2H),3.30(td,2H),3.16(t,2H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.37(t,
2H),2.16(m,4H),2.11(s,2H),1.81(m,1H),1.58(dd,2H),1.45(t,2H),1.32(qd,2H),
0.38(s,4H)。
[1257] 实施例329N-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例329A
4-(环丙基氨基)环己烷甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯(3.4 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入环丙胺(1.14 g),
而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.24 g)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用2N NaOH、水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1258] 实施例329B4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己烷甲酸乙酯
向实施例329A(1.05g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.358 g),
而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.05 g)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1259] 实施例329C(4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)甲醇
向实施例329B(1.2 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液中加入氢化锂铝(0.681 g)。将该混
合物搅拌过夜。将2N NaOH水溶液逐滴加入到该反应混合物中。然后用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1260] 实施例329D5-氯-6-((4-(环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰

向实施例329C(706 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中加入NaH(60%,在矿物油
中,300 mg)。搅拌该混合物30分钟,而后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(706 mg)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中,并用乙酸乙酯(3x200 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后,将残余物装填在硅胶柱上,用5至10% 7N NH3-甲醇/二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1261] 实施例329EN-{[5-氯-6-({4-[环丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环己基}甲氧基)吡
啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例329D替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.64(s,1 H),8.50(m,1 H),8.16(s,
1 H),8.02(d,1 H),7.51(m,3 H),7.35(d,2 H),7.04(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.38(m,1 H),6.21(s,1 H),4.70(m,2 H),4.43(t,3 H),4.19(m,2 H),3.12(m,4 H),2.84(m,2 H),
2.19(m,6 H),1.96(s,3 H),1.77(m,3 H),1.38(m,7 H),0.93(s,6 H),0.44(m,4 H)。
[1262] 实施例3304-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-环
丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基
氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例328E替代实施例3J,实施例218A
1
替代实施例11B。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),
8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.95(d,
1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),3.84(m,2H),3.58(td,1H),3.45(m,2H),
3.06(m,4H),2.93(d,1H),2.81(s,2H),2.69(d,1H),2.35(m,3H),2.19(m,5H),2.11(s,2H),
1.58(m,1H),1.45(t,2H),0.42(m,8H)。
[1263] 实施例331N-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例331A
2-((2-氯-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
向2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(0.478 g)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)
溶液中加入氢化钠(0.280 g)。将该混合物在室温下搅拌30分钟,而后加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.419 g)。将该混合物在40℃搅拌过夜。用水(10 mL)淬灭该反应,并将该混合物调节至~pH7,用乙酸乙酯提取。用硅胶柱纯化粗品,用60%乙酸乙酯/己烷洗脱,提供标题化合物。
[1264] 实施例331B3-氯-4-(吗啉-2-基甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例331A替代实施例113A。
[1265] 实施例331C3-氯-4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例331B替代实施例173A。
[1266] 实施例331DN-({3-氯-4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例331C替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.04(s,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.27(dd,1H),8.09(d,
1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.05(d,1H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),
6.50(m,1H),4.20(dd,1H),4.10(dd,1H),3.94(m,1H),3.86(d,1H),3.58(dt,1H),3.06(m,
5H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.40-2.20(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.60(m,1H),
1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。
[1267] 实施例332N-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例332A
2-((2-氯-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
将3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.0 g)、2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.135 g)和
N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.246 mL)的二甲亚砜(15 mL)溶液在115℃下搅拌72小时。
浓缩该混合物,用硅胶柱纯化残余物,用60%乙酸乙酯洗脱,提供标题化合物。
[1268] 实施例332B3-氯-4-(吗啉-2-基甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例332A替代实施例113A。
[1269] 实施例332C如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例332B替代实施例173A。
[1270] 实施例332DN-[(3-氯-4-{[(4-环丙基吗啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例332C替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.05(s,1H),8.45(m,2H),8.21(dd,1H),8.12(d,1H),7.69(d,
1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.78(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),
6.50(m,1H),6.37(m,1H),3.84(d,1H),3.77(m,1H),3.54(dt,1H),3.35(m,2H),3.05(m,
4H),2.94(d,1H),2.77(s,2H),2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.26(m,2H),2.18-2.12(m,5H),
1.97(s,2H),1.55(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。
[1271] 实施例3332-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
实施例333A
2-((2-氯-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例332B替代实施例134A,N-甲
基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[1272] 实施例333B2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)氨基]
甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例333A替代实施例130C。H
NMR(500MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(s,1H),8.46(s,1H),8.45(s,1H),8.20(dd,1H),
8.10(d,1H),7.69(d,1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.79(d,1H),6.73(dd,
1H),6.52(dd,1H),6.49(d,1H),6.43(m,1H),3.83(d,2H),3.73(d,1H),3.59(dt,1H),
3.41-3.35(m,3H),3.20(q,2H),3.05(m,4H),2.95(t,1H),2.84(dd,1H),2.76(s,2H),
2.73(s,3H),2.25(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.04(t,3H),0.94(s,6H)。
[1273] 实施例334(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
实施例334A
(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰

如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例244B替代实施例134A,N-甲
基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[1274] 实施例334B(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}
哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例334A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 12.98(s,1H),9.08(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,
1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),
6.48(m,1H),4.58(dd,1H),4.47(dd,1H),4.03(m,1H),3.84(m,2H),3.63(dt,1H),3.45(d,
1H),3.22(q,2H),3.07(m,4H),3.05-2.95(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),
2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.07(t,3H),0.94(s,6H)。
[1275] 实施例335N-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基)甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例335A
2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
2-(氨甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代(四氢吡喃-4-基)甲胺。
[1276] 实施例335B5-氯-6-(吗啉-2-基甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例335A替代实施例113A。
[1277] 实施例335C5-氯-6-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例335B替代实施例173A。
[1278] 实施例335DN-[(5-氯-6-{[(4- 环 丙 基 吗 啉-2- 基)甲 基] 氨 基}吡 啶 -3-基)磺 酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例335C替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.02(s,1H),9.15(d,1H),8.49(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,
1H),7.80(t,1H),7.69(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.73(dd,1H),
6.52(m,1H),6.49(d,1H),3.92(m,1H),3.84(m,2H),3.70(m,1H),3.54(dt,1H),3.05(m,
4H),2.99(d,1H),2.76(s,2H),2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.25(m,2H),2.12(m,5H),
1.97(s,2H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H),0.40(m,4H)。
[1279] 实施例3362-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
实施例336A
2-((3-氯-5-氨磺酰基吡啶-2-基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例134B中,用实施例335B替代实施例134A,N-甲
基-N-乙基氨基甲酰氯替代甲基碘。
[1280] 实施例336B2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}吡啶-2-基)
氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基吗啉-4-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例336A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.03(s,1H),9.14(d,1H),8.51(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,
1H),7.89(m,1H),7.69(d,1H),7.66(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),
6.51(m,1H),6.48(d,1H),3.96(m,1H),3.90-3.70(m,4H),3.59(dt,1H),3.43(d,1H),
3.17(q,2H),3.05(m,4H),2.95(dt,1H),2.81(dd,1H),2.76(s,2H),2.72(s,3H),2.25(m,
2H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.03(t,3H),0.93(s,6H)。
[1281] 实施例3374-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例337A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃,向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后,将该混合物冷却至-78℃,加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温,并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到产物。
[1282] 实施例337B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例337A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯
(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃,保持24小时。将该混合物
浓缩。加入醚(4x200 mL),并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩,得到产物。
[1283] 实施例337C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4(13g)、实施例337B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加
入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。在冰冷却下,用1N HCl淬灭该反应。
用水稀释该混合物,并用醚(3x100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1284] 实施例337D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到实施例337C(29.3 g)和三乙胺(30
mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中,并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g),并将该混合物在室温下搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。
将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1285] 实施例337E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例337D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基硅烷(1 mL)中
搅拌1小时。将该混合物浓缩,吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中,搅拌10分钟。分离各层,并将有机层用Na2SO4干燥,浓缩,得到产物。
[1286] 实施例337F5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六
甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL),10分钟之后,加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用醚稀释,并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1287] 实施例337G1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃,向实施例337F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3
mL)。2分钟之后,加入硼酸三甲酯(11.5 mL),并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中,用乙酸乙酯提取三次,并将合并的提取物用盐水洗涤,浓缩。在0℃,将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中,加入1M NaOH水溶液(69 mL),而后加入30% H2O2水溶液(8.43 mL),并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g),用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至
4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1288] 实施例337H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例337G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二
甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(600 mL)稀释,用水洗涤两次,和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1289] 实施例337I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例337H(1.55 g)、实施例337E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)
中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(400 mL)稀释,用1M NaOH水溶液洗涤三次和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1290] 实施例337J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例337I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH水溶液(6 mL)中、在50℃搅拌
24小时。将该反应冷却,加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物,浓缩,得到纯产物。
[1291] 实施例337K(4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃,向强烈搅拌的(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.7 g)的四氢呋
喃(40 mL)溶液中滴加入1.6M甲基锂(14.02 mL)/醚。加入完毕后,在-78℃下搅拌该混合物1.2小时,并倒入冷却的NH4Cl水溶液中。将得到的混合物用二氯甲烷(100 ml,三次)提取,用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,装填在Analogix纯化系统上,用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1292] 实施例337L4-(氨甲基)-1-甲基环己醇
在0℃,将实施例337K(1.3 g)在二氯甲烷(5 mL)中用三氟乙酸(2.1 mL)和几滴水处
理1小时。浓缩该反应混合物,并将残余物直接用于下一步。
[1293] 实施例337M4-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例337L(732 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1 g)在四氢呋喃(15 mL)中
用三乙胺处理过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用反相色谱纯化,用30%-50%乙腈相对
0.1%三氟乙酸水溶液洗脱,分离标题化合物。
[1294] 实施例337N4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例337J(3.0 g)、实施例337M(1.98 g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.93 g)和
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(1.31 g)在二氯甲烷
(50 mL)中的混合物搅拌过夜,浓缩。用反向色谱纯化残余物,用40%-70%乙腈相对0.1%三氟乙酸水洗脱。浓缩目标级分,除去乙腈,用NaHCO3中和,用二氯甲烷提取。用Na2SO4
1
干燥有机层,浓缩,干燥,提供标题化合物。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.68(s,
1 H),8.52-8.58(m,2 H),8.04(d,1 H),7.79(dd,1 H),7.53(d,1 H),7.47-7.52(m,2 H),
7.30-7.37(m,2 H),7.07(d,1 H),7.01-7.06(m,2 H),6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),
6.19(d,1 H),4.25(s,1 H),3.25-3.32(m,4 H),3.07(s,4 H),2.75(s,2 H),2.09-2.24(m,6 H),1.95(s,2 H),1.50-1.73(m,5 H),1.28-1.43(m,4 H),1.06-1.18(m,5 H),0.92(s,6 H)。
[1295] 实施例3384-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例338A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃,向己烷洗涤的NaH(17 g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲
基-2-甲氧羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟之后,将该混合物冷却至-78℃,加入三氟乙酸酐(40 mL)。将该反应混合物加热至室温,并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩,得到产物。
[1296] 实施例338B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例338A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯
(0)(2g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃,保持24小时。将该混合物
浓缩。加入醚(4x200 mL),并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩,得到产物。
[1297] 实施例338C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
通过注射器向LiBH4(13g)、实施例338B(53.8 g)和醚(400 mL)的混合物中慢慢地加
入甲醇(25 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。在冰冷却下,用1N HCl水溶液淬灭该反应。用水稀释该混合物,并用醚(3x100 mL)提取。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用0-30%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1298] 实施例338D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在0℃,通过注射器将甲磺酰氯(7.5 mL)加入到实施例338C(29.3 g)和三乙胺(30
mL)(在CH2Cl2(500 mL)中)中,并将该混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25 g),并将该混合物在室温下搅拌24小时。将悬浮液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。
将粗品在硅胶上用10-20%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1299] 实施例338E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
将实施例338D(1 g)在二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(10 mL)和三乙基硅烷(1 mL)中
搅拌1小时。将该混合物浓缩,吸收在二氯甲烷(100 mL)和饱和Na2CO3水溶液(20 mL)的混合物中,搅拌10分钟。分离各层,并将有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到产物。
[1300] 实施例338F5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六
甲基二硅胺化锂/四氢呋喃(86 mL),10分钟之后,加入TIPS-Cl(三异丙基氯硅烷)(18.2 mL)。将该混合物在室温下搅拌24小时。将该反应用醚稀释,并将得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)提取物,过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1301] 实施例338G1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃,向实施例338F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3
mL)。2分钟之后,加入硼酸三甲酯(11.5 mL),并用1小时将该混合物升温至室温。将该反应倒入水中,用乙酸乙酯提取三次,并将合并的提取物用盐水洗涤,浓缩。在0℃,将粗品吸收在四氢呋喃(200 mL)中,加入1M NaOH水溶液(69 mL),而后加入30% H2O2水溶液(8.43 mL),并将该溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3(10 g),用浓HCl和固体NaH2PO4将pH值调节至
4-5。用乙酸乙酯提取该溶液两次,并将合并的提取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。将粗品在硅胶上用5-25%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1302] 实施例338H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
将实施例338G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4(9.32 g)在二甘醇二
甲醚(40 mL)中的混合物、在115℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(600 mL)稀释,用水洗涤两次,和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用2-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1303] 实施例338I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将实施例338H(1.55 g)、实施例338E(2.42 g)和HK2PO4(1.42 g)在二甲亚砜(20 mL)
中的混合物、在135℃搅拌24小时。将该反应冷却,用醚(400 mL)稀释,用1M NaOH水溶液洗涤三次和用盐水洗涤,浓缩。将粗品在硅胶上用10-50%乙酸乙酯/己烷进行色谱分离。
[1304] 实施例338J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将实施例338I(200 mg)在二噁烷(10 mL)和1M NaOH(6 mL)中、在50℃搅拌24小时。
将该反应冷却,加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的提取物,浓缩,得到纯产物。
[1305] 实施例338K(4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃,向强烈搅拌的(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.7 g)的四氢呋
喃(40 mL)溶液中逐滴加入1.6M甲基锂(14.02 mL)/醚。加入完毕后,在-78℃下搅拌该混合物1.2小时,并倒入冷却的NH4Cl水溶液中。将得到的混合物用二氯甲烷(100 ml,三次)提取,用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中,装填在Analogix纯化系统上,其用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1306] 实施例338L4-(氨甲基)-1-甲基环己醇
在0℃,将实施例338K(1.3 g)在二氯甲烷(5 mL)中用三氟乙酸(2.1 mL)和几滴水处
理1小时。浓缩该反应混合物,并将残余物直接用于下一步。
[1307] 实施例338M4-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例338L(732 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1 g)在四氢呋喃(15 mL)中
用三乙胺处理过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物用反相色谱纯化,用30%-50%乙腈相对
0.1%三氟乙酸水溶液洗脱,分离标题化合物。
[1308] 实施例338N4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例338J(144 mg)、实施例338M(95 mg)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(123 mg)和
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(62.7 mg)在二氯甲烷
(7 mL)中的混合物搅拌过夜,浓缩。用反向色谱纯化残余物,用40%-70%乙腈相对0.1%三氟乙酸水洗脱。浓缩目标级分,用NaHCO3中和,用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,
1
浓缩,干燥,提供标题化合物。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s,1 H),11.38(s,
1 H),8.59(t,1 H),8.55(d,1 H),8.04(d,1 H),7.79(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.46-7.52(m,
2 H),7.30-7.38(m,2 H),7.00-7.10(m,3 H),6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.19(d,1 H),
3.95(s,1 H),3.25(t,4 H),3.07(s,4 H),2.75(s,2 H),2.10-2.26(m,6 H),1.95(s,2 H),
1.29-1.62(m,8 H),1.16-1.30(m,2 H),1.08(s,3 H),0.92(s,6 H)。
[1309] 实施例339N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例339A
(1R,4S)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-甲酸甲基酯
使1,4-二氧杂螺[4.4]壬-6-烯(5 g)、丙烯酸甲酯(10.24 g)和氢醌(0.13 g)的反
应混合物在100℃、在乙腈(12 mL)中加热三天。冷却后,除去溶剂,用硅胶快速色谱纯化残余物,用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱,提供标题化合物的两个异构体的混合物。
[1310] 实施例339B(1R,4S)-螺[二环[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5-基甲醇
将实施例339A(1.0 g)在四氢呋喃中冷却至0℃。向此溶液中逐滴加入1.0N氢化锂
铝(2.8 mL)。搅拌该反应混合物2小时。加入水(0.4 mL),而后加入2N NaOH水溶液(0.2 mL)。滤出固体,浓缩滤液。加入甲苯,然后蒸馏,除去任何痕量的水。该标题化合物不用进一步纯化就用于下一个反应。
[1311] 实施例339C5-氯-6-(((1S,2R,4R)-5-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36B中,用实施例339B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例40A替代实施例36A。用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备
柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20 mm,5Å))分离5位的两个立体异构体,用20-80%乙腈 /水(含有0.1%三氟乙酸)洗脱。收集目标级分,在60℃真空除去溶剂。在该过程期间,形成许多固体。然后将其在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层,并将水层用额外的乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[1312] 实施例339D5-氯-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡
啶-3-磺酰胺
在0℃,将实施例339C(0.44 g)在四氢呋喃(15 mL)中用3.0M甲基溴化镁(5.3 mL)
处理。搅拌该溶液16小时。然后在乙酸乙酯和0.05N HCl水溶液(20 mL)之间分配该反
应混合物。分离有机层,并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用10-50%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1313] 实施例339EN-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例339D替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),
7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(s,1H),
4.40-4.48(m,2H),4.31(s,1H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.33(m,7H),1.96(s,2H),
1.87(d,1H),1.65-1.69(m,1H),1.54-1.56(m,2H),1.36-1.47(m,6H),1.26-1.30(m,1H),
1.19(s,3H),0.93(s,6H)。
[1314] 实施例3404-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例340A
4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.4 g)的四氢呋喃(30 mL)溶液中加入1,4-二氧杂螺
[4.5]癸-8-胺(1.0 g)和二异丙基乙胺(5 mL)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1315] 实施例340BN-(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基磺酰基)-2-(1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酰胺
向实施例3J(617 mg)和实施例340A(386 mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入1-乙
基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(288 mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(183
mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1316] 实施例340C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(4-氧代环己基氨基)苯磺酰基)苯甲
酰胺
向实施例340B(386 mg)的丙酮(10 mL)和水(5 mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物
(50 mg)。将该混合物在Biotage Initiator微波反应器中、在120℃搅拌30分钟。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1317] 实施例340D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例340C(240 mg)和3-(环丙基氨基)丙腈(62 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液
中加入乙酸(2 mL)和MP-氰基硼氢化物(300 mg,2.15mmol/g)。将该混合物搅拌过夜。
过滤该混合物,真空浓缩,将残余物溶解在二甲亚砜/甲醇(1:1,10 mL)中,装填在Gilson
1
C18(100A)250x121.2 mm(10微米)上,用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1 H),8.55(dd,1 H),8.17(d,1 H),8.03(d,1 H),7.79(d,
1 H),7.49(m,3 H),7.34(d,2 H),7.11(m,1 H),7.04(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.38(d,1 H),6.19(d,1 H),4.01(m,1 H),3.56(m,1 H),3.06(m,4 H),2.88(t,2 H),2.65(m,6 H),
2.19(m,6 H),2.00(m,7 H),1.51(m,6 H),0.92(s,6 H),0.42(m,4 H)。
[1318] 实施例341N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例341A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯(31.8 g)的甲苯(100 mL)溶液中加入乙二醇(36.5 mL)
和对甲苯磺酸一水合物(0.426 g)。将该双相混合物在环境温度下快速搅拌72小时。将该反应用水(900 mL)稀释,并用醚(900 mL)提取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层,而后用无水硫酸钠干燥。过滤后,高真空浓缩,获得标题化合物。
[1319] 实施例341B1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇
向氢化锂铝(8.19 g)的四氢呋喃(400 mL)悬浮液中逐滴加入实施例341A(37.8 g)
的四氢呋喃(75 mL)溶液。然后将该混合物回流加热2小时。将该反应混合物在冰浴中冷却,非常慢地用水(8 mL)猝灭。然后顺序地加入4N氢氧化钠(8 mL)、醚(200 mL)、水(24 mL)、醚(500 mL)和无水硫酸钠(250 g)。将得到的混合物快速地搅拌2小时,过滤。浓缩滤液,分离标题化合物。
[1320] 实施例341C8-(苄氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向氢化钠(60%油分散体,8.86 g)的四氢呋喃(170 mL)悬浮液中加入实施例
341B(30.52 g)的四氢呋喃(100 mL)溶液。搅拌该混合物30分钟,加入苄基溴(24 mL)。
搅拌72小时之后,用饱和氯化铵溶液(400 mL)淬灭该反应,用醚(500 mL)稀释。分离各层,并将水层用醚(2 X 150 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化粗品,用0、10、15、75%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1321] 实施例341D4-(苄氧基甲基)环己酮
向实施例341C(43.02 g)的二噁烷(500 mL)溶液中加入水(125 mL)和2M盐酸(90
mL)。将该混合物在85℃下加热18小时。一旦冷却,用盐水(1500 ml)、饱和碳酸氢钠溶液(300 mL)和醚(1000 mL)稀释该反应混合物。用硫酸钠干燥有机层,过滤,浓缩。在硅胶上纯化粗品,用5-50%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1322] 实施例341E反式-4-(苄氧基甲基)-1-甲基环己醇
向在甲苯(1100 mL)中的2,6-二-叔丁基-4-甲酚(83.4 g)中稍微小心地加入
2.0M(在己烷中)三甲基铝(95 mL),控制甲烷逸出和少量放热。在氮气氛围中,在环境温度下搅拌该反应混合物75分钟,然后冷却至-77℃。逐滴加入实施例341D(14 g)的甲苯(15 mL)溶液,保持温度低于-74℃。然后逐滴加入甲基锂(1.6M,在二乙醚中,120 mL),保持温度低于-65℃。在氮气氛围中,在-77℃将得到的混合物搅拌2小时。然后将该反应混合物倒入1N HCl水溶液(1600 mL)中,用甲苯冲洗烧瓶。用盐水洗涤有机层,用二乙醚提取合并的水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层,过滤,浓缩。在650 g球形硅胶上色谱分离浓缩物,使用2.5升80/20己烷/乙酸乙酯、然后3.0升75/25己烷/乙酸乙酯、最后4.0升
70/30己烷/乙酸乙酯作为洗脱液,提供标题化合物。
[1323] 实施例341F反式-4-(羟甲基)-1-甲基环己醇
在500 mL SS耐压瓶中,将实施例341E(12.6 g)和乙醇(120 mL)加入到20% Pd(OH)2/
C(湿润,1.260 g)中。在30 psi氢气条件下,将该反应混合物在环境温度下搅拌。在5分钟时,停止吸收氢气。通过尼龙膜过滤该混合物,用乙醇冲洗。浓缩滤液,而后与甲苯(100 mL)共沸,除去任何残余的乙醇。高真空干燥浓缩物40分钟,提供标题化合物。
[1324] 实施例341G5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,实
施例341F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
[1325] 实施例341HN-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例328E替代实施例3J,实施例341G
1
替代实施例11B。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.09(s,1H),9.18(d,1H),8.74(d,1H),
8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.67(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.74(dd,1H),6.52(dd,
1H),6.49(d,1H),4.29(d,2H),3.05(m,4H),2.80(s,2H),2.37(t,2H),2.15(m,4H),2.11(s,
2H),1.89(m,6H),1.75(m,2H),1.45(t,2H),1.41(s,3H),1.32(m,2H),0.37(m,4H)。
[1326] 实施例3424-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例342A
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向50 ml耐压瓶中加入咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.26 g)、乙酸(10 mL)和
湿润5%钯/碳(0.052 g)。在30 psi和50℃下,搅拌该反应混合物16小时。滤出固体,
浓缩滤液。将残余物吸收在乙酸乙酯中。然后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用10-100%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1327] 实施例342B(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例339B中,用实施例342A替代实施例339A。
[1328] 实施例342C5-氯-6-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例36B中,用实施例342B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇,实施例40A替代实施例36A。
[1329] 实施例342D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例342C替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.54(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),
7.58(d,1H),7.41-7.44(m,2H),7.2-7.36(m,4H),7.05(d,2H),6.63(dd,1H),6.32(dd,1H),
6.24(d,1H),4.42-4.51(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.29(dd,1H),3.91(dd,1H),3.03(s,
4H),2.90-2.95(m,2H),2.77(s,2H),2.51-2.52(m,1H),2.07-2.23(m,7H),1.96(s,2H),
1.76-1.82(m,1H),1.65-1.69(m,2H),1.54-1.56(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1330] 实施例343N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例343A
5-氯-6-(((1S,2S,4R)-5-氧代二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在实施例339C中,以另一个异构体形式分离标题化合物。
[1331] 实施例343B5-氯-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡
啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例339C中,用实施例343A替代实施例339B。
[1332] 实施例343CN-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羟基-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}
吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例343B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),
7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),
4.27(s,1H),4.11-4.19(m,2H),3.11(s,4H),2.87(s,2H),1.96-2.23(m,10H),1.88(d,1H),
1.50(dd,1H),1.33-1.44(m,2H),1.13-1.19(m,4H),0.88-0.93(m,8H)。
[1333] 实施例3444-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例344A
4-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例347A(732 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.2 g)在四氢呋喃(40 mL)中用
60%氢化钠(1.6 g)处理3天。用水淬灭该反应。将得到的混合物用稀HCl水溶液中和,
并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。用反相色谱纯化残余物,用30-50% CH3CN/0.1%三氟乙酸-水洗脱,提供标题化合物的单一对映体。
[1334] 实施例344B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例344A替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.34(d,1H),8.04(m,2H),
7.52(m,3H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.20(d,
1H),4.02(d,2H),3.96(s,1H),3.10(br s,4H),2.85(m,2H),2.29(m,3H),2.15(t,2H),
1.96(br s,2H),1.68(m,1H),1.55(m,4H),1.42(m,4H),1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.92(s,
6H)。
[1335] 实施例345N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例328E替代实施例3J,实施例277O
1
替代实施例11B。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.07(s,1H),9.13(d,1H),8.41(d,1H),
8.09(d,1H),7.68(t,1H),7.66(d,1H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,
2H),4.64(d,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.51(m,2H),2.37(m,
2H),2.12(m,10H),1.90(m,2H),1.45(t,2H),0.38(s,4H)。
[1336] 实施例3464-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例340D中,用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代3-(环丙基
1
氨基)丙腈。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1 H),11.38(m,1 H),8.55(m,
1 H),8.36(d,1 H),8.03(d,1 H),7.80(m,1 H),7.50(m,3 H),7.34(d,2 H),7.13(d,1 H),7.04(d,2 H),6.83(m,1 H),6.68(m,1 H),6.38(d,1 H),6.19(s,1 H),4.02(s,1 H),
3.83(m,1 H),3.06(m,4 H),2.96(m,2 H),2.73(m,4 H),2.26(m,8 H),1.97(m,4 H),
1.68(m,4 H),1.37(m,2 H),0.92(s,6 H)。
[1337] 实施例347N-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例347A
4-(羟甲基)-1-甲基环己醇
在0℃,将4-(羟甲基)环己酮(800 mg)在四氢呋喃(15 mL)中用3M氯化甲基镁 /四
氢呋喃(6.24 mL)处理。用2小时将该反应加热至室温,用甲醇和水淬灭。将得到的混合物浓缩,并将残余物悬浮在乙酸乙酯中。滤出沉淀,浓缩滤液。用色谱纯化残余物,用0-100%乙酸乙酯 /己烷洗脱,提供标题化合物。
[1338] 实施例347B5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
在室温下,将实施例347A(970 mg)和实施例40A(1.6 g)在N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)
中用氢化钠(1.8 g,60%)处理2天。用水淬灭该反应。将得到的混合物用稀HCl水溶液
中和,并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。用反相色谱纯化残余物,用
30-45%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水洗脱,分离标题化合物。
[1339] 实施例347C5-氯-6-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如实施例347B所述制备和分离标题化合物。
[1340] 实施例347DN-({5-氯-6-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例347B代替实施例11B。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.67(s,1 H),8.51(d,1 H),8.18(d,1 H),8.03(d,1 H),7.48-7.56(m,3 H),7.35(d,2 H),7.05(d,2 H),6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.21(d,1 H),4.17-4.34(m,
3 H),3.11(s,4 H),2.89(s,2 H),2.24-2.42(m,4 H),2.15(s,2 H),1.96(s,2 H),
1.66-1.82(m,3 H),1.55(d,2 H),1.31-1.44(m,4 H),1.12-1.27(m,2 H),1.10(s,3 H),
0.93(s,6 H)。
[1341] 实施例348N-({5-氯-6-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例347C代替实施例11B。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.67(s,1 H),8.51(d,1 H),8.18(d,1 H),8.03(d,1 H),7.47-7.58(m,
3 H),7.35(d,2 H),7.05(d,2 H),6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.21(d,1 H),4.21(d,2 H),3.95(s,1 H),3.11(s,4 H),2.89(s,2 H),2.33(d,4 H),2.15(s,2 H),1.96(s,2 H),
1.63-1.77(m,1 H),1.48-1.60(m,4 H),1.35-1.48(m,4 H),1.20-1.33(m,2 H),1.09(s,3 H),0.93(s,6 H)。
[1342] 实施例3494-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟环丙基)氨基]环己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例340D中,用2,2-二氟环丙胺盐酸盐替代3-(环丙基
1
氨基)丙腈。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.60(s,1 H),8.47(m,2 H),8.12(m,
1 H),7.98(m,1 H),7.72(m,2 H),7.47(m,3 H),7.34(m,3 H),7.05(m,3 H),6.65(dd,1 H),6.35(m,1 H),6.22(d,1 H),3.54(m,2 H),3.08(m,4 H),2.74(m,4 H),2.25(m,4 H),
2.01(m,4 H),1.38(m,4 H),0.92(s,6 H)。
[1343] 实施例350N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟 基环己基)甲 氧基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例350A
螺[苯并[d][1,3]二噁茂-2,1'-环己烷]-4'-甲酸乙酯
向4-氧代环己烷甲酸乙酯(22.75 g)和邻苯二酚(14.75 g)的甲苯(200 mL)溶液中
加入催化剂数量的对甲苯磺酸一水合物,并将该混合物在Dean-Stark分水器中回流搅拌过夜。用二乙醚(600 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,真空蒸发溶剂,提供标题化合物。
[1344] 实施例350B4'-氟螺[苯并[d][1,3]二噁茂-2,1'-环己烷]-4'-甲酸乙酯
在0℃,将实施例350A(5.25g)的四氢呋喃(40 mL)溶液逐滴加入到二异丙基胺化锂溶
液(12 mL,2.0M,在四氢呋喃/庚烷/乙苯中)中。在0℃下搅拌该溶液30分钟,而后用小管转移到预先冷却(0℃)的N-氟苯磺酰亚胺(7.89g)的无水四氢呋喃(20 mL)搅拌溶液
中。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟,而后在20℃下搅拌18小时。将该反应混合物倾倒在NH4Cl水溶液中,并用二乙醚(3x200 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到粗品。
[1345] 实施例350C(4'-氟螺[苯并[d][1,3]二噁茂-2,1'-环己烷]-4'-基)甲醇
向实施例350B(23 g)的四氢呋喃(150 mL)溶液中加入氢化锂铝(3.11 g)。将该混
合物搅拌过夜。将2N NaOH水溶液逐滴加入到该反应混合物中。然后用乙酸乙酯(600 mL)稀释该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到粗品,将其装填在600 g模拟柱上,用10%至20%乙酸乙酯/己烷洗脱,提供标题化合物。
[1346] 实施例350D5-氯-6-((4'-氟螺[苯并[d][1,3]二噁茂-2,1'-环己烷]-4'-基)甲氧基)吡
啶-3-磺酰胺
向实施例350C(89 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液中加入NaH(65%,在矿物油
中,36 mg)。搅拌该混合物30分钟,而后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(85 mg)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中,并用乙酸乙酯(100 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥。过滤后,蒸发溶剂,将残余物装填在硅胶柱上,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱,提供标题化合物。
[1347] 实施例350E5-氯-6-((1-氟-4-氧代环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向实施例350D(1.6g)和对甲苯磺酸吡啶(1.2 g)的丙酮(10 mL)溶液中加入水(2
mL),并将该混合物在微波辐射下、在100℃下搅拌10分钟。用二氯甲烷(300 mL)稀释该混合物,用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1348] 实施例350F5-氯-6-((顺式-1-氟-4-羟基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向实施例350E(336 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入NaBH4(75 mg)。搅拌该混合
物45分钟。用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物,用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,蒸发溶剂,得到粗品。
[1349] 实施例350GN-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟 基环己基)甲 氧基]吡啶-3-基}磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例350F替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.63(s,1 H),8.48(s,1 H),8.18(s,
1 H),8.01(d,1 H),7.50(m,3 H),7.35(d,2 H),7.05(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.37(dd,1 H),6.21(d,1 H),4.62(d,1 H),4.47(s,1 H),4.40(s,1 H),3.46(m,1 H),3.06(m,4 H),
2.88(m,1 H),2.25(m,6 H),1.99(m,4 H),1.58(m,8 H),0.93(s,6 H)。
[1350] 实施例3514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例351A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙基酯
向500 mL圆底烧瓶中加入二异丙基胺(16 mL)和四氢呋喃(311 mL)。在氮气氛围中,
将该溶液冷却至-78℃,加入n-BuLi(2.5M,在己烷中,44.8 mL)。在-78℃搅拌该反应30分钟,加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20 g)的四氢呋喃溶液(大约10 mL)。
在-78℃下搅拌该溶液1小时,加入纯的氯甲酸乙酯(9 mL)。在-78℃下搅拌10分钟之
后,用2小时将该反应加热至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应,用二乙醚稀释。分离各层,用二乙醚提取水层,并将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相(regular phase )快速柱色谱(Analogix,0-65%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1351] 实施例351B1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇
向1升圆底烧瓶中加入实施例351A(26.6 g)和四氢呋喃(310 mL),得到无色溶液。将
该溶液冷却至0℃,通过注射器加入氢化锂铝(2M,在四氢呋喃中,62 mL)。使该反应升温至室温,搅拌过夜。将该混合物冷却回到0℃,用4.7 mL水、4.7 mL 10% NaOH水溶液和14 mL水慢慢地猝灭。搅拌该混合物,直到形成盐为止,然后通过Supelco 90 mm硅胶布氏漏斗过滤。旋转蒸发浓缩滤液,并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix,0-80%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[1352] 实施例351C2,8,11-三氧杂-二螺[3.2.4]十三烷
向1升圆底烧瓶中加入实施例351B(13 g)/四氢呋喃(321 mL)。在氮气氛围中,将该
溶液冷却至-78℃,通过注射器逐滴加入n-BuLi(25.7 mL)。加入结束之后,搅拌该混合物
30分钟,通过加入漏斗加入4-甲苯磺酰氯(12.25 g)的四氢呋喃溶液。搅拌该反应过夜,逐渐地升温至室温。将该反应混合物冷却至-78℃,加入n-BuLi(25.7mL)。将该混合物加热至室温,并搅拌3小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该反应,用二乙醚稀释。分离各层,用二乙醚提取水层,并将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-20%丙酮/己烷)纯化残余物。
[1353] 实施例351D2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮
向500 mL圆底烧瓶中加入实施例351C(11 g)/ 80%乙酸水溶液(200 mL)。将该反应
加热至65℃,搅拌大约4小时。旋转蒸发除去大部分乙酸和水,并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix,0-65%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[1354] 实施例351E7-亚甲基-2-氧杂螺[3.5]壬烷
在250 mL圆底烧瓶中加入甲基三苯基碘化膦(4.33 g)/四氢呋喃(35.7 mL),得到悬
浮液。将该悬浮液冷却至-15℃。逐滴加入n-BuLi(2.5M,在己烷中,4.28 mL),并将该混合物在-15℃下搅拌40分钟,加入实施例351D(1 g)的四氢呋喃(大约5 mL)溶液。在-15℃下搅拌该混合物大约15分钟,并加热至室温。1.5小时之后,反应完成,用饱和NH4Cl水溶液淬灭,用二乙醚稀释。分离各层,并将水层用二乙醚提取(2x)。用盐水洗涤合并的有机物,干燥(Na2SO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相色谱(Analogix,80 g Grace硅胶柱,0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1355] 实施例351F2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲醇
向25 mL圆底烧瓶中加入实施例351E(568 mg)和实施例351F/四氢呋喃(4.11 mL),
得到无色溶液。加入9-硼二环[3.3.1]壬烷(0.5M,在四氢呋喃中,24.7 mL),并将该反应在室温下搅拌2小时。加入乙醇(11 mL),而后加入NaOH水溶液(5M,4.11 mL),而后加入过氧化氢(2.1 mL)。将该反应在50℃下加热2小时。旋转蒸发浓缩该混合物,用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯提取水层(3x),并将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix,80 g Grace,0-70%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1356] 实施例351G4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备实施例351G:在实施例24A中,用实施例351F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1357] 实施例351H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧
基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例351G
1
替代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1 H)8.34(s,1 H)8.03(d,
2 H)7.45-7.57(m,3 H)7.30-7.40(m,3 H)7.04(d,2 H)6.67(dd,1 H)6.39(dd,1
H)6.17-6.23(m,1 H)4.29(s,2 H)4.20(s,2 H)4.00(d,2 H)3.08(s,4 H)2.73-2.90(m,
2 H)2.72(s,1 H)2.01-2.32(m,6 H)1.96(s,2 H)1.64-1.78(m,4 H)1.33-1.50(m,6 H)0.96-1.15(m,2 H)0.92(s,6 H)。
[1358] 实施例3524-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例352A
4-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例341F替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1359] 实施例352B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰
基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例352A替代实施例1F,实施例3J替代
1
实施例1E。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.66(s,1H),8.31(br s,1H),8.01(m,2H),
7.49(m,3H),7.33(m,3H),7.03(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,1H),4.27(s,
1H),4.05(d,2H),3.40(m,2H),3.17(s,1H),3.07(m,3H),2.79(m,1H),2.24(m,3H),2.14(m,
2H),1.94(m,2H),1.71(m,3H),1.52(m,2H),1.38(m,4H),1.22(m,2H),1.09(s,3H),0.91(s,
6H)。
[1360] 实施例3534-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5,5- 二( 氟 甲 基 )环 己 -1-烯 -1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例353A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二(亚甲基) 二(4-甲基苯磺酸酯)
向500 mL圆底烧瓶中加入实施例351B(10g)和二氯甲烷(165 mL),得到无色溶液。加
入三乙胺(24.1 mL)和甲苯-2-磺酰氯(19.8 g),而后加入4-二甲基氨基吡啶(0.604 g)。
将反应回流过夜。加入饱和NH4Cl水溶液,而后用水和额外的二氯甲烷稀释。用二氯甲烷提取水层(2x),并将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-55%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1361] 实施例353B8,8-二(氟甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向500 mL圆底烧瓶中加入实施例353A(20g)。加入四正丁基氟化铵(1M,在四氢呋喃
中,200 mL),并将得到的溶液回流6天。冷却本反应,用二乙醚稀释,用水(3x)洗涤。干燥(Na2SO4)有机物,过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-30%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1362] 实施例353C4,4-二(氟甲基)环己酮
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例353B(1.1 g)和80%乙酸水溶液(50 mL)。在65℃
下加热该反应物3小时,冷却,而后旋转蒸发浓缩除去大部分乙酸和水。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1363] 实施例353D2-氯-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯甲醛
向100 mL梨型烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(498µl)和二氯甲烷(8.9 mL),得到
无色溶液。将该溶液冷却至0℃,逐滴加入POCl3(550µl),而后将该混合物加热至室温,保持30分钟。同时,向100 mL梨形烧瓶中加入实施例353C(870 mg,5.36 mmol)/二氯甲烷(8941µl),得到无色溶液。然后将Vilsmeier试剂吸收在注射器中,并在室温下逐滴加入到
4,4-二(氟甲基)环己酮(870 mg)溶液中。将得到的溶液搅拌过夜。将该反应物倒入饱
和NaHCO3水溶液和冰中,加热至室温,用二氯甲烷(3 x 30 mL)提取。合并有机物,用MgSO4干燥,过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-60%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1364] 实施例 353E2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)环己-1-烯甲醛
向20 mL管瓶中加入实施例353D(460 mg)、4-氯苯基硼酸(414 mg)、碳酸钾(762 mg)、四丁基溴化铵(711 mg)、醋酸钯(II)(14.85 mg)和水(2450µl),得到悬浮液,将其用氮气脱气2分钟。将该反应在45℃搅拌过夜,冷却,倾倒在Supelco硅胶布氏漏斗中,用乙酸乙酯洗涤若干次。旋转蒸发浓缩滤液,并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix,0-60%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[1365] 实施例353F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向20 mL管瓶中加入实施例353E(240 mg)、实施例15F(297 mg)和二氯甲烷(4.2 mL)。
加入三乙酰氧基硼氢化钠(268 mg),并将该反应在室温下搅拌过夜。将反应物直接装填在硅胶上,用常规相快速柱色谱(Analogix,0-80%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[1366] 实施例353G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例150H中,用实施例353F替代实施例15G。
[1367] 实施例353H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)
苯磺酰基)苯甲酰胺
如下制备实施例353H:在实施例11D中,用实施例353G替代实施例3J,实施例1F替
1
代实施例11B。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ11.69(s,1 H)11.44(s,1 H)8.48-8.70(m,
1 H)8.05(d,2 H)7.81(dd,1 H)7.46-7.59(m,3 H)7.35(d,2 H)7.12(d,2 H)6.68(dd,
1 H)6.40(dd,1 H)6.16(d,1 H)4.39-4.49(m,2 H)4.23-4.35(m,2 H)3.85(dd,J=11.87,
2.71 Hz,2 H)3.20-3.30(m,4 H)2.98-3.10(m,4 H)2.66-2.77(m,2 H)2.11-2.30(m,6 H)2.02-2.12(m,3 H)1.99(s,1 H)1.82-1.97(m,1 H)1.54-1.67(m,4 H)1.20-1.34(m,2 H)。
[1368] 实施例3544-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例354A
2-((2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用2-(羟甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯替代
四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇。
[1369] 实施例354B4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例134A中,用实施例354A替代实施例113A。
[1370] 实施例354C4-((4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例173B中,用实施例354B替代实施例173A。
[1371] 实施例354D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-({4-[(4-环丙基吗啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例354C替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 12.98(s,1H),9.06(d,1H),8.50(dd,1H),8.41(d,1H),8.09(d,
1H),7.66(t,1H),7.62(d,1H),7.44(d,2H),7.26(d,1H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.31(dd,1H),4.22(dd,1H),3.92(m,1H),3.83(d,1H),3.56(dt,
1H),3.07(m,5H),2.77(s,2H),2.68(d,1H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,
2H),1.59(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.40(m,4H)。
[1372] 实施例355N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例355A
5-氯-6-((反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向冷却(0℃)的实施例350E(1.2 g)的四氢呋喃(30 mL)溶液中逐滴加入甲基溴化
镁溶液(5 mL,3.0M,在醚中)。一旦加入,该反应混合物凝固。将更多的四氢呋喃(10 mL)加入到该混合物中,继续搅拌1小时。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中,并用乙酸乙酯(3x150 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥。过滤该混合物,浓缩。将残余物溶于二甲亚砜/甲醇(20 mL,1:1)中,装填在Gilson C18(100A)250x121.2 mm(10微米)上,用30%乙腈至65%乙腈洗脱40分钟,分离两个异构体,分离标题化合物。
[1373] 实施例355BN-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例355A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.63(s,1 H),8.47(s,1 H),8.17(s,
1 H),7.54(d,1 H),7.48(m,2 H),7.35(d,2 H),7.05(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.37(d,1 H),6.22(d,1 H),4.49(s,1 H),4.42(s,1 H),4.15(s,1 H),3.06(m,4 H),2.84(m,1 H),
2.25(m,6 H),1.96(s,3 H),1.83(m,4 H),1.44(m,6 H),1.14(s,3 H),0.93(s,6 H)。
[1374] 实施例356N-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例356A
5-氯-6-((顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如实施例355A所述制备标题化合物。
[1375] 实施例356BN-({5-氯-6-[(顺式-1-氟-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例356A替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.65(s,1 H),8.52(s,1 H),8.20(s,
1 H),8.03(d,1 H),7.51(m,3 H),7.35(d,2 H),7.05(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.21(d,1 H),4.55(s,1 H),4.48(s,1 H),4.34(s,1 H),3.08(m,4 H),2.89(d,2 H),
2.27(m,5 H),1.93(m,4 H),1.66(m,4 H),1.43(m,4 H),1.11(s,3 H),0.93(s,6 H)。
[1376] 实施例3574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例357A
4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.000 g)中加入HCl(4.0M,在二噁
烷中,4.54 mL)。1小时之后,浓缩该反应,并高真空干燥。将得到的固体溶于二氯甲烷(5 mL)中,用三乙酰氧基硼氢化钠(1.155 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.262 g)处理,并搅拌过夜。将该反应用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭,提取到二氯甲烷(2 x 25 mL)中。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 80 g),用0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱40分钟(流速= 30mL/min),得到标题化合物。
[1377] 实施例357B(4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃,向实施例357A(0.59 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化锂铝(1.80 mL)。
从冰浴中取出反应,升温至室温。逐滴加入0.6 ml水,而后加入0.2 ml 2N NaOH水溶液,猝灭该反应。通过硅藻土过滤该反应,用乙酸乙酯(50 mL)冲洗。将该混合物和残余物装填在硅胶(Reveleris 40 g)上,使用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流
速= 40 mL /分钟),提供标题化合物。
[1378] 实施例357C3-氰基-4-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例284A中,用实施例357B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1379] 实施例357D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰
基-4-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例357C替代
1
实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1H),11.49-11.14(m,1H),8.17(d,
1H),8.03(d,2H),7.51(dd,3H),7.43-7.26(m,3H),7.12-6.96(m,2H),6.67(dd,1H),
6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.55(t,2H),4.45(t,2H),4.34(d,2H),3.49(s,1H),3.09(s,
8H),2.39-1.66(m,14H),1.39(s,2H),0.92(s,6H)。
[1380] 实施例3584-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例358A
(4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸苄基酯
在-78℃,向强烈搅拌的(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸苄基酯(1 g)的四氢呋喃(20
mL)溶液中慢慢地加入1M乙基溴化镁(11.48 mL,11.48 mmol)/醚。加入完毕后,在-78℃下搅拌该混合物2小时,并加热至0℃,在冰浴中搅拌30分钟。用冷的NH4Cl水溶液淬灭该反应。滤出沉淀,用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷中,装填在Analogix纯化系统上,用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1381] 实施例358B4-(氨甲基)-1-乙基环己醇
将实施例358A(500 mg)和10% Pd/C(100 mg)的混合物在四氢呋喃(15 mL)中、在H2
氛围中搅拌3小时。过滤除去不溶性物质,并将滤液浓缩,提供标题化合物。
[1382] 实施例358C4-((反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例358B(270 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(417 mg)在四氢呋喃中用三乙胺
(0.8 mL)处理过夜。用水淬灭该反应。将得到的混合物用稀HCl水溶液中和,并用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。用反相色谱纯化残余物,用40-55%乙腈/ 0.1%三氟乙酸-水洗脱,分离标题化合物。
[1383] 实施例358D4-((顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如实施例358C所述制备和分离标题化合物。
[1384] 实施例358E4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例358C代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s,1 H),11.35(s,1 H),8.56(d,2 H),8.05(d,1 H),7.80(dd,
1 H),7.45-7.57(m,3 H),7.34(d,2 H),7.00-7.10(m,3 H),6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),
6.19(d,1 H),3.98(s,1 H),3.24-3.31(m,4 H),3.07(s,4 H),2.75(s,2 H),2.17(d,6 H),
1.95(s,2 H),1.54-1.73(m,5 H),1.35-1.47(m,4 H),1.20-1.32(m,2 H),1.03-1.18(m,2 H),0.92(s,6 H),0.81(t,3 H)。
[1385] 实施例3594-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(顺式-4-乙基-4-羟基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例358D代替实施例11B。H NMR(400
MHz,二甲亚砜-d 6)δ 11.69(s,1 H),11.34(s,1 H),8.60(t,1 H),8.56(d,1 H),8.05(d,
1 H),7.80(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.47-7.52(m,2 H),7.34(d,2 H),7.01-7.10(m,3 H),
6.68(dd,1 H),6.39(dd,1 H),6.19(d,1 H),3.77(s,1 H),3.26(t,2 H),3.07(s,4 H),
2.76(s,2 H),2.10-2.26(m,6 H),1.95(s,2 H),1.46-1.61(m,5 H),1.28-1.46(m,6 H),
1.12-1.24(m,2 H),0.92(s,6 H),0.82(t,3 H).
实施例360
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例360A
8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
向500 mL圆底烧瓶中加入二异丙基胺(7.98 mL)/四氢呋喃(233 mL),得到无色溶液。
在氮气氛围中,将该混合物冷却至-78℃,加入n-BuLi(2.5M,在己烷中,22.40 mL)。搅拌该反应30分钟,加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10 g)。将该反应搅拌1.5小
时,在这时加入CH3I(4.38 mL)。使该反应升温至室温,搅拌过夜。加入水,并用乙酸乙酯提取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机物,过滤,旋转蒸发浓缩。用正相快速柱色谱(Analogix,
0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1386] 实施例360B(8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
向500 mL圆底烧瓶中加入氢化锂铝(1.772 g)/四氢呋喃(234 mL),得到悬浮液。将
该悬浮液冷却回到0℃,通过加入漏斗加入8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10.66 g)。在室温下搅拌该反应过夜,而后冷却至0℃。慢慢地用1.8 mL水、1.8 mL NaOH水溶液(5N)和5.6 mL水淬灭过量的氢化锂铝。搅拌该悬浮液,直到盐变成白色为止,然后通过硅胶塞过滤。旋转蒸发浓缩滤液,并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix,0-75%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[1387] 实施例360C8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
向250 mL圆底烧瓶中加入NaH(0.902 g)和四氢呋喃(37.6 mL),得到悬浮液。在室温
下,加入实施例360B的四氢呋喃溶液。搅拌该悬浮液30分钟,而后加入CH3I(0.611 mL)。
在氮气氛围中搅拌该反应过夜,小心地用盐水淬灭,用水和醚稀释。用醚(2x)提取水层,并将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用快速柱色谱(Analogix,0-60%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1388] 实施例360D4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己酮
如下制备标题化合物:在实施例353C中,用实施例360C替代实施例353B。
[1389] 实施例360E2-氯-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯甲醛
如下制备标题化合物:在实施例353D中,用实施例360D替代实施例353C。
[1390] 实施例360F2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基环己-1-烯甲醛
如下制备标题化合物:在实施例353E中,用实施例360E替代实施例353D。
[1391] 实施例360G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲
基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例353F中,用实施例360F替代实施例353E。
[1392] 实施例360H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲
基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例360G替代实施例15G。
[1393] 实施例360I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲
基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例360H替代实施例3J,实施例1F替代
1
实施例11B。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1 H)11.43(s,1 H)8.45-8.72(m,
2 H)8.04(d,1 H)7.80(dd,1 H)7.44-7.61(m,3 H)7.34(d,2 H)6.99-7.20(m,3 H)6.68(dd,
1 H)6.39(dd,1 H)6.18(d,1 H)3.85(dd,2 H)3.25-3.30(m,4 H)3.24(s,3 H)3.02-3.17(m,
6 H)2.72(dd,2 H)2.18(s,5 H)2.03-2.13(m,2 H)1.81-1.93(m,2 H)1.57-1.67(m,2 H)1.47-1.56(m,1 H)1.17-1.41(m,3 H)0.91(s,3 H)。
[1394] 实施例3614-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例361A
(S)-3-硝基-4-((4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1A中,用实施例259E替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,
3-氧杂环丁烷酮替代4'-氯联苯-2-甲醛。
[1395] 实施例361B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝
基-4-({[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例361A替代实施例130C。
1
H NMR(500MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),
8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.96(d,1H),6.75(dd,
1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m,1H),3.89(d,1H),3.68(dt,1H),
3.53-3.35(m,3H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.72(d,1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),
2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1396] 实施例362N-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基-4- 甲 基 环 己 基 )甲 氧 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例362A
3-氯-4-(((1R,4R)-4-羟基-4-甲基环己基)甲氧基)苯磺酰胺
向实施例341F(300 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中分批加入氢化钠(416
mg)。将得到的悬浮液搅拌15分钟。加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(425 mg),继续搅拌72小
时。用水淬灭该反应,并将pH值调节至大约7。用盐水(75 mL)稀释该混合物,用二氯甲烷提取。通过浓缩从无水二氯甲烷层中分离粗品,在硅胶上纯化,用10、25、50%乙酸乙酯 /二氯甲烷分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1397] 实施例362BN-({3-氯 -4-[(反 式 -4-羟 基-4- 甲 基 环 己 基 )甲 氧 基] 苯 基} 磺 酰
基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例362A替代实施例130C。H
NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.07(m,1H),8.58(d,1H),8.45(d,1H),8.31(dd,1H),8.11(d,
1H),7.69-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.97(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(m,
2H),5.34(br s,2H),3.82(d,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),
1.97-1.85(m,7H),1.82-1.73(m,2H),1.44-1.32(m,7H),0.94(m,6H)。
[1398] 实施例3634-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例363A
4-((4'-氟螺[苯并[d][1,3]二噁茂(dioxole)-2,1'-环己烷]-4'-基)甲氧
基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例350C(495 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)溶液中加入NaH(65%,在矿物油
中,320 mg)。搅拌该混合物30分钟,而后加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(457 mg)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物倾倒在NH4Cl水溶液中,并用乙酸乙酯(300 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥。过滤后,蒸发溶剂,将残余物装填在硅胶柱上,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱,提供标题化合物。
[1399] 实施例363B4-((1-氟-4-氧代环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例363A(860 mg)的乙醇(30 mL)溶液中加入浓HCl(10 mL),并将该混合物在
100℃下搅拌3小时。用固体Na2CO3中和该混合物,用二氯甲烷(300 mL)提取,用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1400] 实施例363C4-((4-((2-氰基乙基)(环丙基)氨基)-1-氟环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例363B(200 mg)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入3-(环丙基氨基)丙腈(64
mg),而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(184 mg)。将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(400 mL)稀释该反应混合物,用2N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥之后,过滤该混合物,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1401] 实施例363D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰基乙基)(环丙基)氨基]-1-氟环己基}甲氧基)-3-硝基
苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例363C替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.66(s,1 H),8.35(s,1 H),8.02(d,
2 H),7.51(m,3 H),7.40(m,1 H),7.35(d,2 H),7.04(d,2 H),6.67(dd,1 H),6.39(d,1 H),6.20(s,1 H),4.27(d,2 H),3.13(m,4 H),2.88(m,3 H),2.67(m,4 H),2.09(m,10 H),
1.49(m,9 H),0.93(s,6 H),0.45(m,4 H)。
[1402] 实施例3644-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例364A
6-氨基-5-硝基吡啶-3-磺酸
将6-氨基吡啶-3-磺酸(20 g)在浓H2SO4(80 mL)中、在50℃加热,直到完全溶解为
止。用20分钟慢慢地向此溶液中加入发烟HNO3,保持内部温度不超过55℃。加入完成之后,将该反应混合物在50℃下加热1小时。冷却至室温之后,将其倒入150 g冰中。再搅拌该混合物1小时。将烧瓶冷却至0℃,在0℃下再保持2小时。过滤收集固体,用冷的1:1水/乙醇(20 mL)洗涤,而后用二乙醚(10 mL)洗涤。在真空烘箱中干燥固体过夜,提供标题化合物。
[1403] 实施例364B6-羟基-5-硝基吡啶-3-磺酸
在0℃,将实施例364A(4.0 g)在HCl水溶液(37%,12 mL)和水(50 mL)中用亚硝酸
钠(1.19 g)/水(8 mL)逐滴处理。加入完成之后,将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。
将该混合物回流加热2小时。蒸馏出水,得到干燥残余物。将残余物冷却至室温之后,加入
1:1乙醇/水溶液(20 mL)。将得到的悬浮液冷却至0℃,在0℃下保持1小时。过滤收集
固体,提供标题化合物。
[1404] 实施例364C6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰氯
将实施例364B(2.6 g)、PCl5(5.91 g)和POCl3(10 mL)的混合物在120℃下加热4小
时。初始的悬浮液变成澄清溶液。蒸馏出过量的POCl3。冷却至室温之后,将残余物倒入50 g碎冰中。将固体提取到乙酸乙酯中。用额外的乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到粗品,其不用进一步纯化就用于下一步。
[1405] 实施例364D6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
将实施例364C/四氢呋喃(10 mL)冷却至-10℃。向此溶液中逐滴加入浓氢氧化铵
(0.82 mL)。将该溶液在-10℃下搅拌10分钟。在压力下、在室温下除去溶剂。在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用额外的乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化残余物,使用5-50%乙酸乙酯 /己烷,提供标题化合物。
[1406] 实施例364E5-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例138D中,用实施例364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。
[1407] 实施例364F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝
基-6-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例364E替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.63(s,1H),8.93(s,1H),8.73(d,1H),8.69(d,1H),
8.00(d,1H),7.54(d,1H),7.47-7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),
6.35(dd,1H),6.22(d,1H),3.83(dd,2H),3.51(t,2H),3.21-3.27(m,2H),3.10(s,
4H),2.83(s,2H),1.90-2.27(m,12H),1.58(dd,2H),1.39(t,2H),1.18-1.28(m,2H),
0.88-0.93(m,8H)。
[1408] 实施例3654-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝
基-4-[(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例365A
7-(叠氮基甲基)-2-氧杂螺[3.5]壬烷
向250 mL圆底烧瓶中加入实施例351F(350 mg)/四氢呋喃(75.0 mL),得到无色溶液。
将该溶液冷却至0℃,加入三苯基膦(2.94 g)、偶氮二羧酸二异丙基酯(2.18 mL)和叠氮磷酸(phosphorazidate)二苯基酯(2.32 mL),并将该反应在室温下搅拌30分钟。浓缩该混合物,用常规相快速柱色谱(Analogix,0-20%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1409] 实施例365B2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲胺
向50 mL圆底烧瓶中加入10%钯/碳(58.7mg)。用氮气吹扫烧瓶,加入实施例365A(400
mg)的甲醇溶液(10.5 mL)。然后用H2(通过球囊)吹扫烧瓶若干次,并加热到45℃,保持
2小时。将该反应冷却至室温,通过硅藻土过滤,旋转蒸发浓缩滤液。残余物不用进一步纯化就在下一步中使用。
[1410] 实施例365C4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1F中,用实施例365B替代1-(四氢吡喃-4-基)甲
胺。
[1411] 实施例365D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基甲基氨
基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例365C
1
替代实施 例1F。H NMR(300 MHz,二 甲亚砜-d6)δ 11.67(s,1 H)11.25-11.49(m,
1 H)8.48-8.66(m,2 H)8.03(d,1 H)7.79(dd,1 H)7.41-7.61(m,3 H)7.27-7.40(m,
2 H)7.05(t,3 H)6.67(dd,1 H)6.39(dd,1 H)6.18(d,1 H)4.29(s,2 H)4.19(s,2 H)3.17-3.27(m,2 H)2.99-3.14(m,4 H)2.69-2.79(m,2 H)2.09-2.28(m,6 H)2.04(d,
2 H)1.95(s,2 H)1.66(d,2 H)1.49-1.61(m,1 H)1.29-1.45(m,4 H)0.93-1.05(m,2 H)0.92(s,6 H)。
[1412] 实施例3664-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例366A
(4-氰基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
向冷却(-78℃)的(4-氰基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(500 mg)的四氢呋喃(10
mL)溶液中加入二异丙基胺化锂(2.0 mL,2M,在庚烷中)。在-78℃下搅拌该混合物30分钟,而后加入CH3I(1 mL)。然后搅拌该混合物,并将温度升至室温。用NH4Cl水溶液淬灭该反应,并用乙酸乙酯(300 mL)提取该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,对粗品进行硅胶色谱分离(40%乙酸乙酯 /己烷),得到标题化合物。
[1413] 实施例366B4-(氨甲基)-1-甲基环己腈
向实施例366A(480mg)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混
合物3小时。然后真空浓缩该混合物,并且不用进一步纯化就在下一个反应中直接使用。
[1414] 实施例366C4-((4-氰基-4-甲基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(362 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入实施例366B(250
mg)和N,N-二异丙基乙胺(2 mL)。将该混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀释该混合物,用水、盐水洗涤,用Na2SO4干燥。过滤,蒸发溶剂,得到标题化合物。
[1415] 实施例366D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例366C替
1
代实施例1F。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.67(s,1 H),11.37(m,1 H),8.59(m,
2 H),8.04(d,1 H),7.80(d,1 H),7.51(m,3 H),7.34(d,2 H),7.10(d,1 H),7.04(d,2 H),
6.68(dd,1 H),6.39(m,1 H),6.19(s,1 H),3.07(m,4 H),2.75(m,2 H),2.17(m,7 H),
1.76(m,9 H),1.32(m,9 H),0.92(s,6 H)。
[1416] 实施例367特戊酸{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯
1
如下制备该实施例:在实施例368中,用特戊酸氯甲基酯替代丁酸氯甲基酯。H
NMR(400 MHz,二 甲 亚 砜-d6)δ 11.72(s,1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),
7.55(m,3H),7.36(m,3H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.17(d,1H),5.83(s,
2H),4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(br m,4H),2.73(br s,2H),2.18(br m,
6H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,2H),1.00(s,9H),0.92(s,6H)。
[1417] 实施例368丁 酸{[4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1-基 ]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]({4-[(4-氟四氢-2H-吡
喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基酯
将实施例37E(500 mg)溶于乙腈(3.7 mL)中,加入丁酸氯甲基酯(77 mg)和Hunig's
碱(73 mg)。将该反应回流加热一天。冷却并用二甲亚砜(4 mL)稀释后,用制备HPLC(使用
250 x 50 mm C18柱)纯化,用20-100% CH3CN-0.1%三氟乙酸/水进行洗脱,得到产物的三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐溶于二氯甲烷(6 ml)中,用50% NaHCO3水溶液洗涤。用无水Na2SO4
1
干燥有机层,过滤,浓缩,提供标题化合物。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ11.72(s,1H),
8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m,3H),7.36(m,3H),7.03(d,2H),6.68(dd,
1H),6.41(m,1H),6.17(d,1H),5.83(s,2H),4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(br m,4H),2.73(br s,2H),2.18(m,8H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,4H),0.92(s,6H),
0.75(t,3H)。
[1418] 实施例3692
4-[4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1- 基 ] 甲 基 }(H8) 哌
嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例369A
2
4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯
甲酸甲酯
向40 mL管瓶中加入实施例3H(1.55 g)和哌嗪-d8(2.040 g)/二甲亚砜(13 mL)。将
该溶液加热至85℃,保持2.5小时,然后冷却至室温过夜。将该混合物转入120 mL烧瓶中,并冷却至5-10℃。加入二氯甲烷(30 mL),然后用5分钟通过注射器加入水(10 mL),维持温度不超过15℃。分离各层,用水(4x10-15 mL)洗涤有机层,直到水层的pH值是8-9为止。通过Na2SO4过滤有机层,用二氯甲烷(5 mL)冲洗,浓缩,提供标题化合物。
[1419] 实施例369B2
4-[4-{[2-(4- 氯 苯 基)-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯-1- 基 ] 甲 基}(H8) 哌
嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯
在100 mL圆底烧瓶中,在室温下,将实施例369A(3.4 g)、实施例290B(1.321 g)和二
氯甲烷(3 mL)加入到100 mL圆底烧瓶中。向单独的50 mL 3颈圆底烧瓶中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.330 g)和二氯甲烷(12 mL),得到浆液。将50 mL圆底烧瓶冷却至18-20℃后,用5分钟通过注射器加入哌嗪加合物/醛溶液。三乙酰氧基硼氢化物逐渐地溶解,~5分钟之后,得到澄清溶液。额外的10分钟之后,溶液变得浑浊。16小时之后,将该反应冷却至5-10℃。用5分钟加入饱和NaHCO3水溶液(12 mL),保持温度不超过10℃。分离各层,用饱和NaHCO3水溶液和10% NaCl(12 mL)洗涤有机层,而后通过Na2SO4过滤,用二氯甲烷(4 mL)冲洗。用旋转蒸发器浓缩该溶液,与甲醇(40 mL)一起浓缩(chase concentrated)。
将得到的溶液冷却至5-10℃,并将产物沉淀。将该溶液在室温下混合30分钟,然后过滤,用甲醇(5 mL)冲洗,并将产物空气干燥。
[1420] 实施例369C2
4-[4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1- 基 ] 甲 基 }(H8) 哌
嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例369B替代实施例15G。
[1421] 实施例369D2
4-[4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1-烯 -1- 基 ] 甲 基 }(H8) 哌
嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例369C(2.0g)、实施例1F(1.1g)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.7 g)的二氯甲
烷(20 mL)混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.8 g)。
将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.6g)淬灭该反应,并在室温下搅拌3小时。用20%乙酸水溶液提取该混合物,用5% NaCl水溶液洗涤。加入甲
1
醇(2 mL)和乙酸乙酯(18 mL),过滤收集沉淀,提供标题化合物。H NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.71(s,1H),11.37(s,br,1H),8.60(t,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,
1H),7.47-7.54(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.09(d,1H),7.01-7.03(m,2H),6.67(dd,1H),
6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.83(dd,2H),3.21-3.30(m,4H),3.00 – 3.10(s,4H),2.75(s,
2H),2.05-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.80-1.93(m,1H),1.55-1.64(m,2H),1.37(t,2H),
1.18-1.31(m,2H),0.90(s,6H)。
[1422] 实施例3704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例370A
5-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例364E(0.16 g)和5%钯/碳(0.025 g)的混合物在乙醇(5 mL)中用氢气球
囊处理。将该反应混合物搅拌过夜。滤出固体。浓缩滤液。将残余物用硅胶快速色谱纯化,得到标题化合物。
[1423] 实施例370B3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-磺酰胺
将实施例370A(0.085 g)在水(10 mL)中用浓H2SO4(0.5 mL)处理。将该溶液冷却至
0℃。向此溶液中逐滴加入NaNO2(0.023 g)/水(1 mL)。在0℃搅拌该溶液1小时。将该
反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中,用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物。
[1424] 实施例370C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三
唑并[4,5-b]吡啶-6-基磺酰基)苯甲酰胺
1
如下制备该实施例:在实施例11D中,用实施例370B替代实施例11B。H NMR(500MHz,
二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.60(s,1H),9.11(s,1H),8.92(d,1H),7.96(d,1H),7.55(d,1H),
7.45-7.46(m,1H),7.42(s,1H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.32(s,1H),
6.22(s,1H),4.63(d,2H),3.80(dd,2H),3.21-3.30(m,2H),3.16(s,4H),2.83(s,2H),
2.19-2.29(m,6H),1.97(s,2H),1.33-1.41(m,6H),0.93(s,2H)。
[1425] 实施例3714-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例371A
6-((反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例138D中,用实施例364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,
实施例376B替代实施例138C。用反相Gilson制备HPLC系统(具有Phenomenex制备柱
(Luna,5μ,C18(2),250X21.20 mm,5Å)分离标题化合物,用20-80%乙腈 /水(含有0.1% TFA)洗脱。
[1426] 实施例371B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例371A替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.63(s,1H),11.53-10.99(m,1H),8.91(s,1H),8.71(dd,2H),
8.01(d,1H),7.61-7.44(m,3H),7.44-7.28(m,2H),7.12-6.97(m,2H),6.76-6.61(m,1H),
6.36(dd,1H),6.21(d,1H),3.92(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.24(dd,
6H),1.96(s,2H),1.37(ddd,11H),1.07(s,3H),0.93(s,6H)。
[1427] 实施例3724-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰
基-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例372A
4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(1.00 g)中加入HCl(4.0M,在二噁烷
中,4.54 mL)。1小时之后,浓缩该反应,并高真空干燥。将得到的固体溶于二氯甲烷(5 mL)中,用三乙酰氧基硼氢化钠(1.155 g)和氧杂环丁烷-3-酮(0.262 g)处理,并搅拌过夜。
将该反应用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭,提取到二氯甲烷(2 x 25 mL)中。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 80 g),用0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱40分钟(流速= 30mL /分钟),得到标题化合物。
[1428] 实施例372B(4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇
在0℃,向实施例372A(0.59 g)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入氢化锂铝(1.80 mL)。
从冰浴中取出反应物,升温至室温。逐滴加入0.6 ml水,而后加入0.2 ml 2N NaOH水溶液,猝灭该反应。通过硅藻土过滤该反应,用乙酸乙酯(50 mL)冲洗。浓缩该有机物,装填在硅胶(Reveleris 40 g)上,使用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速=
40 mL /分钟),得到标题化合物。
[1429] 实施例372C5-溴-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例24A中,用实施例372B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
醇,实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1430] 实施例372D5-氰基-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例36C中,用实施例372C替代实施例36B。
[1431] 实施例372E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌
啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例372D替代实施例11B。H NMR(300
MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.58(s,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),
7.48-7.30(m,4H),7.06(d,2H),6.68(d,1H),6.37-6.22(m,2H),4.65-4.40(m,6H),3.58(s,
1H),3.12(s,6H),2.84-2.59(m,4H),2.17(s,6H),1.96(d,6H),1.41(s,2H),0.93(s,6H)。
[1432] 实施例373N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)吗啉-4-甲酰胺
实施例373A
吗啉-4-甲酰胺
将吗啉-4-甲酰氯(2.0 g)的甲醇(10 mL)和7N NH3 /甲醇(5 mL)溶液在45℃搅拌
过夜。浓缩该混合物,得到固体,将其真空干燥。
[1433] 实施例373BN-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)吗啉-4-甲酰胺
如下制备该实施例:在实施例24A中,用实施例373A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
醇。
[1434] 实施例373CN-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二
甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)吗啉-4-甲
酰胺
1
如下制备该实施例:在实施例130D中,用实施例373B替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡啶-d5)δ 13.02(s,1H),10.41(s,1H),9.27(d,1H),8.81(d,1H),8.50(dd,
1H),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(dd,1H),
6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.67(m,4H),3.58(m,4H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),
2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1435] 实施例3744-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例374A
(4,4-二乙氧基环己基)甲醇
在0℃下,将按照文献方法(European Journal of Organic Chemistry,2008,5,895)合成的4,4-二乙氧基环己烷甲酸乙酯(6.67 g)在四氢呋喃(60 mL)中用2M氢化锂铝 /
四氢呋喃(14.5 mL)处理1小时。慢慢地加入水(3 mL),猝灭该反应。滤出沉淀,用乙酸乙酯洗涤。用Na2SO4干燥滤液,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1436] 实施例374B1,1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)环己烷
将实施例374A(665 mg)在四氢呋喃(20 mL)中用NaH(394 mg)处理30分钟,而后慢
慢地加入CH3I(0.267 mL)。将得到的混合物搅拌过夜,并用几滴水淬灭该反应。将该混合物浓缩,并将残余物悬浮在水中,用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有机层,过滤,浓缩。用快速色谱纯化残余物,用0-15%乙酸乙酯 /二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1437] 实施例374C4-(甲氧基甲基)环己酮
将实施例374B(2.2 g)在水(3 mL)和乙酸(12 mL)的混合物中、在65℃下加热2小
时。将该反应混合物浓缩。将残余物与水和饱和NaHCO3水溶液混合,并用二氯甲烷提取。
用Na2SO4干燥二氯甲烷层,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1438] 实施例374D4-(甲氧基甲基)环己腈
向冷的(-10℃)实施例374C(1.18 g)和甲苯磺酰甲基异腈(2.268 g)的二甲氧基乙
烷(3 mL)和绝对乙醇(0.1 mL)溶液中加入(少量份额)叔丁醇钾(2.235 g)。在<5℃下
继续搅拌该反应混合物30分钟,加热至室温,在35℃下加热30分钟,而后在室温下2小时。
将该反应混合物浓缩,并将残余物溶于水-盐水中,用二氯甲烷提取。用快速色谱纯化二氯甲烷层,用5%乙酸乙酯 /二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1439] 实施例374E(4-(甲氧基甲基)环己基)甲胺
向实施例374D(460 mg)的四氢呋喃(15 mL)溶液中慢慢地加入2M氢化锂铝/四氢
呋喃(2.252 mL)。在室温下搅拌该反应混合物1小时,回流1小时,冷却。加入2 mL的2M NaOH水溶液和水(5 mL)。滤出固体,用醚洗涤。浓缩滤液。将残余物与二氯甲烷(50 mL)混合,并将得到的混合物用Na2SO4干燥,浓缩,提供标题化合物。
[1440] 实施例374F4-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将实施例374E(450 mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(693 mg)在四氢呋喃(10 mL)中
搅拌过夜。浓缩该反应混合物,并将残余物悬浮在CH3CN、甲醇和水的混合物中。收集沉淀,用水洗涤,干燥,得到标题化合物。
[1441] 实施例374G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基
苯基磺酰基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例374F代替实施例11B。H
NMR(400 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.40(s,1H),8.53-8.61(m,2H),8.04(d,
1H),7.77-7.82(m,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.68(dd,
1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.18-3.27(m,5H),3.04-3.14(m,5H),2.75(s,2H),
2.11-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.69-1.84(m,3H),1.33-1.63(m,7H),0.84-1.05(m,9H)。
[1442] 实施例3754-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺
酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例375A
1-(噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
将哌啶-4-甲酸甲酯(2.045 g)、2-溴噻唑(1.64 g)和Cs2CO3(5.86 g)在二甲基甲酰
胺(15 mL)中的混合物、在100℃加热过夜。将其冷却至室温之后,在水和乙酸乙酯之间分配该反应混合物。分离有机层,并将水层用额外的乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化,得到标题化合物。
[1443] 实施例375B(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇
如下制备该实施例:在实施例339B中,用实施例375A替代实施例339A。
[1444] 实施例375C5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例36B中,用实施例375B替代(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
醇,实施例40A替代实施例36A。
[1445] 实施例375D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)
甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)
哌嗪-1-基)苯甲酰胺
1
如下制备该实施例:在实施例11D中,用实施例375C替代实施例11B。H NMR(500MHz,
二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.65(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,1H),7.54(d,1H),
7.48-7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.14(d,1H),7.05(d,2H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),
6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.28(d,2H),3.92(d,2H),2.98-3.10(m,6H),2.86(s,2H),
2.30(m,4H),2.03-2.15(m,3H),1.96(s,2H),1.96(s,2H),1.82-1.86(m,2H),1.33-1.44(m,
4H),0.93(s,6H)。
[1446] 实施例3764-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例376A
(4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
将(4-氧代环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.00 g)溶于四氢呋喃(20 mL)中,并冷
却至-78℃。逐滴加入甲基溴化镁(4.40 mL)。将该反应在-78℃搅拌2小时,然后升温至
0℃,搅拌30分钟。将得到的悬浮液用水(10 mL)淬灭,用醚(50 mL)稀释,用氯化铵(25 mL)洗涤,用盐水(25 mL)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris
80 g),使用5%至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速= 60mL/min),得到标题化合物的~2:1的顺反异构体的混合物。
[1447] 实施例376B4-(氨甲基)-1-甲基环己醇
向实施例376A(0.75 g)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入几滴水,而后加入三氟乙酸
(1.19 mL),并将该反应在室温下搅拌。搅拌2小时之后,加入额外的三氟乙酸(0.5 mL)。
额外的4小时之后,浓缩该反应,并高真空干燥。在超声处理下,将得到的油状固体与二乙醚一起研磨。过滤,用二乙醚洗涤,得到标题化合物的三氟乙酸盐和顺反异构体的混合物。
[1448] 实施例376C6-((顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺
如下制备该实施例:在实施例138D中,用实施例364D替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,实
施例376B替代(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。用反相Gilson制备HPLC系统(具有
Phenomenex制备柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20 mm,5 Å)分离标题化合物,用20-80%乙腈 /水(含有0.1% TFA)洗脱。
[1449] 实施例376D4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-[(6-{[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)
磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备该实施例:在实施例11D中,用实施例376C替代实施例11B。H NMR(500MHz,
二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.64(s,1H),8.91(s,1H),8.72(d,1H),8.70(d,1H),8.01(d,1H),
7.47-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),
3.93(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.33(m,6H),1.96(s,1H),
1.34-1.59(m,9H),1.17-1.24(m,2H),1.07(s,2H),0.92(s,6H)。
[1450] 实施例3774-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羟基-4-甲基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰
基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例378D替代实施例1E,实施例337D替
1
代实施例1F。H NMR(500 MHz,吡啶-d5)δ 13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,
1H),8.37(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),
6.92(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.20(m,5H),3.06(t,4H),2.77(m,
2H),2.57(d,1H),2.49(m,1H),2.17(m,6H),1.86(m,5H),1.69(m,4H),1.40(s,3H),1.23(m,
5H)。
[1451] 实施例3784-(4-{[2-(4-氯 苯 基)-5-甲 氧 基-5- 甲 基 环 己-1-烯 -1-基] 甲 基} 哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例378A
2-氯-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯甲醛
在-10℃,将二甲基甲酰胺(1.298 mL)在二氯甲烷(2.0 mL)中逐滴用POCl3(1.426
mL)处理,得到无色溶液。搅拌该混合物5分钟,而后加热至室温,搅拌30分钟。将该溶液冷却至-10℃,用4-甲氧基-4-甲基环己酮(1.74 g)的二氯甲烷(2.5 mL)溶液逐滴处理,在环境温度下搅拌4小时。将该反应混合物倾倒在冰和25%乙酸钠水溶液的混合物中。冰融化之后,将该反应混合物倒入分液漏斗中,用二乙醚(4 x 125 mL)提取。用NaHCO3溶液和盐水洗涤二乙醚提取物,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。在硅胶上色谱分离浓缩物,用0至5%乙酸乙酯 /己烷作为洗脱液。
[1452] 实施例378B2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯甲醛
将实施例378A(1.55 g)、4-氯苯基硼酸(1.542 g)、PdOAc2(0.055 g)、K2CO3(2.84 g)和四丁基溴化铵(2.65 g)在配备有磁性搅拌棒的50 mL圆底烧瓶中混合。加入水(9.13 mL)。将该管瓶用氮气吹扫,封盖,在45℃下搅拌14小时。将该反应混合物冷却至室温,在盐水和二乙醚之间分配。用盐水洗涤有机层,干燥(MgSO4),通过硅藻土塞过滤,浓缩,硅胶色谱分离,用5至20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。
[1453] 实施例378C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备该标题化合物:在实施例1A中,用实施例378B替代4'-氯联苯-2-甲醛,实
施例15F替代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,只不过将少量的DMSO加入到该反应混合物中。
[1454] 实施例378D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基
环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例378C替代实施例15G。
[1455] 实施例378E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲
基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨
基)苯磺酰基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例1G中,用实施例378D替代实施例1E。H NMR(500
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),
8.09(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,
1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.97(dd,2H),3.30(td,2H),3.21(s,3H),3.15(m,2H),
3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.57(d,1H),2.50(m,1H),2.16(m,6H),1.81(m,2H),1.63(m,1H),
1.57(dd,2H),1.32(m,2H),1.21(s,3H)。
[1456] 实施例379反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯
实施例379A
反式-4-((2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯
向在四氢呋喃(5 mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.265 g)和反式-4-(氨甲基)
环己烷甲酸甲酯盐酸盐中加入N,N-二异丙基乙胺(0.526 mL),并将该反应在室温下搅拌。
搅拌过夜之后,将该反应物装填在硅胶(Reveleris 40 g)上,使用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟,提供标题化合物。
[1457] 实施例379B反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例379A替代实施例1F,实施例3J替
1
代实施例1E。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H),11.37(s,1H),8.57(dd,2H),
8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(s,3H),7.34(d,2H),7.04(d,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,
1H),6.19(d,1H),3.58(s,3H),3.25(t,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.36-2.09(m,7H),
1.95(s,6H),1.63(s,1H),1.46-1.19(m,4H),1.15-0.95(m,2H),0.92(s,6H)。
[1458] 实施例380反式-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)氨基]甲基}环己烷甲酸
向实施例379B(0.162 g)的四氢呋喃(2 mL)和甲醇(0.5 mL)溶液中加入1.0M LiOH
水溶液(0.596 mL),并将该反应热至50℃,保持1小时。将该反应冷却,用二氯甲烷(30 mL)和水(5 mL)稀释,用HCl水溶液(1.0M,0.6 mL)淬灭。用饱和NH4Cl溶液(5 mL)稀释水层,并除去。用硫酸镁干燥有机层,过滤,浓缩。进行硅胶色谱分离(Reveleris 40 g),用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱30分钟(流速= 40 mL /分钟),提供标题化合
1
物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 12.00(s,1H),11.68(s,1H),11.38(s,1H),8.55(d,
2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.59-7.43(m,3H),7.34(d,2H),7.05(t,3H),6.68(dd,1H),
6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.25(s,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,7H),1.95(s,
6H),1.62(s,1H),1.38(s,4H),1.03(dd,2H),0.92(s,6H)。
[1459] 实施例381N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺
实施例381A
4-氰基哌啶-1-甲酰胺
将含有光气(20% wt,在甲苯中,3.16 mL)和二氯甲烷(10 mL)的圆底烧瓶用冰浴冷却。
通过注射器逐滴加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.385 mL)和哌啶-4-腈(0.441 g)的
二氯甲烷(5 mL)溶液。将该混合物搅拌过夜,而后浓缩至干。将残余物溶于甲醇(10 mL)和2 ml 7N NH3 /甲醇中。将该混合物在50℃搅拌过夜。浓缩该混合物,并将残留的固体与盐水(5 mL)混合,用乙酸乙酯(8x25 mL)提取。将有机溶液干燥(MgSO4),过滤,浓缩。在硅胶柱上纯化粗品,用5%和10%甲醇/ CH2Cl2洗脱,提供标题化合物。
[1460] 实施例381B4-氰基-N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例381A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1461] 实施例381CN-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例381B替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡啶-d5)δ 13.02(s,1H),10.46(s,1H),9.26(d,1H),8.67(d,1H),8.50(dd,
1H),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(dd,1H),
6.53(s,1H),6.48(m,1H),3.80(m,2H),3.46(m,2H),3.07(m,4H),2.99(m,1h),2.77(s,2H),
2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(m,2H),1.79(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1462] 实施例3824-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例382A
4-((顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过SFC手性分离实施例374F,获得标题化合物。在Berger SFC系统上进行分离,使
用10-50%甲醇/ CO2的梯度,经过20分钟,使用手性Pak AD-H 21 x 250 mm柱。
[1463] 实施例382B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[顺式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例382A代替实施例11B。H NMR(400 MHz,二 甲 亚 砜-d6)δ 11.68(s,1H),11.39(s,1H),8.47-8.61(m,2H),8.04(d,1H),7.80(dd,
1H),7.46-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.00-7.11(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),
6.19(d,1H),3.22-3.26(m,5H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.10-2.24(m,6H),1.95(s,2H),
1.67-1.87(m,2H),1.33-1.54(m,10H),0.92(s,6H)。
[1464] 实施例3834-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例383A
4-((反式-4-(甲氧基甲基)环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
通过SFC手性分离实施例374F,获得标题化合物。在Berger SFC系统上进行分离,使
用10-50%甲醇/ CO2的梯度,经过20分钟,使用手性Pak AD-H 21 x 250 mm柱。
[1465] 实施例383B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[4-({[反式-4-(甲氧基甲基)环己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰
基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如实施例11D所述制备标题化合物,使用实施例383A代替实施例11B。H NMR(400 MHz,二 甲 亚 砜-d6)δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.51-8.64(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,
1H),7.46-7.58(m,3H),7.32-7.38(m,2H),7.00-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,
1H),6.19(d,1H),3.22-3.28(m,2H),3.21(s,3H),3.12(d,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),
2.10-2.25(m,6H),1.95(s,2H),1.76(t,4H),1.45-1.63(m,2H),1.38(t,2H),0.85-1.05(m,
10H)。
[1466] 实施例3844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]
磺酰基}苯甲酰胺
实施例384A
3-氨基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例370A中,用实施例1F替代实施例364E。
[1467] 实施例384B如下制备标题化合物:在实施例370B中,用实施例384A替代实施例370A。
[1468] 实施例384C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并三唑-5-基]
磺酰基}苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例384B替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.69(s,1H),8.59(s,1H),7.97-8.04(m,3H),7.47-7.55(m,
3H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.39(dd,1H),6.17(d,1H),4.66(d,2H),
3.79-3.82(m,2H),3.19-3.23(m,2H),3.16(s,4H),2.76(s,2H),2.14-2.20(m,8H),1.95(s,
2H),1.31-1.40(m,6H),0.92(s,2H)。
[1469] 实施例385N-({5-氯 -6-[(2-氧 代 -1-氧 杂-3-氮 杂 螺[4.5]癸 -8-基) 甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例385A
1-(氨甲基)-4-(苄氧基甲基)环己醇
将实施例341D(5 g)、碘化锌(0.183 g)和无水醚(50 mL)的悬浮液在冰浴中冷却,并
逐滴加入三甲基甲硅烷基腈(3.45 mL)。继续搅拌45分钟,使该反应升温至环境温度。通过注射器将该反应混合物逐滴加入到氢化锂铝(2.78 g)的醚(75 mL)中,然后将该反应混合物回流加热2小时。将该反应在冰浴中冷却,小心加入水(2.8 mL),非常慢地猝灭该反应,保持温度低于5℃。加入醚(100 mL),而后加入4N氢氧化钠水溶液(2.8 mL)和水(8.4 mL)。进一步用醚(150 mL)稀释该混合物,加入无水硫酸钠(70 g)。将得到的悬浮液搅拌
18小时,过滤。用醚(4 x 150 mL)洗涤固体。用Na2SO4干燥合并的有机物,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1470] 实施例385B8-(苄氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将实施例385A(475 mg)和氢氧化钾(641 mg)在甲苯(10 mL)和水(25 mL)中的混合
物在冰浴中冷却,逐滴加入光气(20%,在甲苯中,2.178 mL),保持温度低于3℃。将该反应在环境温度下快速搅拌3小时,同时加热至环境温度。将该反应混合物在盐水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)之间分配。用硫酸钠干燥有机物,过滤,浓缩,提供标题化合物。
[1471] 实施例385C8-(羟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在50 ml耐压瓶中,将实施例385B(500 mg)的乙醇溶液加入到湿润20%氢氧化钯/碳
(2500 mg)中。将该混合物在环境温度下、在30 psi氢气中搅拌3小时。过滤该混合物,浓缩,提供标题化合物。
[1472] 实施例385D5-氯-6-((2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
向在四氢呋喃(16 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)混合物中的实施例385C(325 mg,
1.755 mmol)中加入氢化钠(281 mg,7.02 mmol),并将该混合物搅拌30分钟。加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(389 mg),并将该反应搅拌42小时。将该反应用水(5 mL)淬灭,浓缩。
将残余物用75%盐水(200 mL)稀释,并用二氯甲烷(3 x 200 mL)提取。用硫酸钠干燥有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用1、5和10%甲醇/二氯甲烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1473] 实施例385EN-({5-氯 -6-[(2-氧 代 -1-氧 杂-3-氮 杂 螺[4.5]癸 -8-基) 甲 氧 基] 吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例385D替代实施例130C。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.07(m,1H),9.16(d,1H),8.74(m,1H),8.58(s,1H),8.42(d,1H),
8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.45(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),5.17(br s,1H),4.19(m,2H),3.41(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),
2.01-1.88(m,4H),1.84-1.68(m,5H),1.39(m,2H),1.13(m,2H),0.94(m,6H)。
[1474] 实施例386N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺
实施例386A
4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例381A中,用4-甲氧基-哌啶替代哌啶-4-腈。
[1475] 实施例386B4-甲氧基-N-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基)哌啶-1-甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例386A替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1476] 实施例386CN-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯 苯 基 )-4,4-二 甲 基 环 己-1- 烯-1- 基]甲 基} 哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯
基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例386B替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡啶-d5)δ 13.03(s,1H),10.47(s,1H),9.28(d,1H),8.79(d,1H),8.48(dd,
1H),8.40(d,1H),8.08(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(dd,1H),
6.53(s,1H),6.48(m,1H),3.82(m,2H),3.38(m,2H),3.36(m,1H),3.23(s,3H),3.07(m,4H),
2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.80(m,2H),1.61(m,2H),1.39(t,2H),
0.93(s,6H)。
[1477] 实施例387N-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲氧 基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例387A
3-溴-4-氧代环己烷甲酸乙酯
在0℃,将4-氧代环己烷甲酸乙酯(3.0 g)在二氯甲烷(20 mL)中用溴(2.82 g)/二
氯甲烷(10 mL)逐滴处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂,产物不用进一步纯化就使用。
[1478] 实施例387B2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯
将实施例387A(4.4 g)和乙硫代酰胺(1.33 g)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)
中、在140℃下加热20小时。冷却至室温之后,将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。
用额外的乙酸乙酯提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。用二氧化硅快速柱色谱纯化残余物,得到标题化合物。
[1479] 实施例387C(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例339B中,用实施例387B替代实施例339A。
[1480] 实施例387D5-氯-6-((2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例40A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺,实
施例387C替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1481] 实施例387EN-({5-氯-6-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-5-基)甲氧 基]吡
啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例387D替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.66(s,1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),8.02(d,1H),
7.54(d,1H),7.48-7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,Hz,1H),
6.21(d,1H),4.39(dd,Hz,2H),3.11(s,4H),2.89-2.93(m,2H),2.65-2.77(m,2H),2.56(s,
3H),2.32-2.36(m,4H),2.15(s,2H),2.02-2.05(m,1H),1.95(s,2H),1.60-1.63(m,1H),
1.40(t,2H),0.93(s,2H)。
[1482] 实施例3884-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺
实施例388A
5-溴-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例1F中,用实施例36A替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺。
[1483] 实施例388B(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺
将实施例388A(0.65 g)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷(0.735 g)、乙酸钯(0.013 g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.057 g)和磷酸钾(0.788 g)在CH3CN(9 mL)和水(6 mL)中的混合物回流加热过夜。冷却至室温之后,在水和乙酸乙酯之间分配该反应混合物。用额外的乙酸乙酯提取水层三次。
用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩。用二氧化硅快速柱色谱纯化残余物,得到标题化合物。
[1484] 实施例388C1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-磺酰胺
将实施例388B(0.57 g)在乙酸(15 mL)中、在90℃下加热2小时。除去溶剂,并将残
余物溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤该混合物,用MgSO4干燥,过滤,浓缩。用1:1乙酸乙酯和己烷处理残余物,过滤、得到标题化合物。
[1485] 实施例388D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-5-基]磺酰基}苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例388C替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.72(s,1H),8.74(d,1H),8.50(d,1H),8.06(d,1H),
7.74(d,1H),7.60(d,1H),7.52-7.53(m,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),
6.66(d,1H),6.64(d,1H),6.41(dd,1H),6.15(d,1H),4.19(d,2H),3.79(dd,2H),
3.18-3.23(m,2H),3.06(s,4H),2.73(s,2H),2.13-2.17(m,6H),1.94(s,2H),1.25-1.39(m,
6H),0.92(s,2H)。
[1486] 实施例3894-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例389A
3-氯-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-磺酰胺
将实施例388C(0.15 g)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.081 g)在CH3CN(8 mL)中的混合物、
在90℃下加热16小时。除去溶剂,用二氧化硅快速柱色谱纯化残余物,得到标题化合物。
[1487] 实施例389B4-(4-{[2-(4- 氯 苯 基 )-4,4- 二 甲 基 环 己 -1- 烯 -1- 基 ] 甲 基 } 哌
嗪-1-基)-N-{[3-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]
磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例389A替代实施例11B。H
NMR(500MHz,二 甲 亚 砜 -d6)δ 11.69(s,1H),8.80(d,1H),8.43(d,1H),8.04(d,1H),
8.02(s,1H),7.54(d,1H),7.48-7.51(m,2H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),
6.40(dd,1H),6.15(d,1H),4.18(d,2H),3.80(dd,2H),3.20-3.22(m,2H),3.06(s,4H),
2.76(s,2H),2.14-2.21(m,6H),1.95(s,2H),1.23-1.39(m,6H),0.92(s,2H)。
[1488] 实施例3904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例390A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
将3-氧代环己烷甲酸甲酯(930 mg)和对甲苯磺酸吡啶(299 mg)在甲苯(29.8 mL)
中混合,得到无色溶液。加入乙二醇(0.996 mL),并将该反应在Dean-Stark条件下回流2天。将该反应冷却至室温,加入三乙胺,而后通过旋转蒸发浓缩该混合物。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-40%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1489] 实施例390B7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例360A中,用实施例390A替代1,4-二氧杂螺[4.5]癸
烷-8-甲酸乙酯。
[1490] 实施例390C(7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例360B中,用实施例390B替代8-甲基-1,4-二氧杂螺
[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯。
[1491] 实施例390D7-(甲氧基甲基)-7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
如下制备标题化合物:在实施例360C中,用实施例390C替代实施例360B。
[1492] 实施例390E3-(甲氧基甲基)-3-甲基环己酮
如下制备标题化合物:在实施例353C中,用实施例390D替代实施例353B。
[1493] 实施例390F2-氯-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯甲醛
如下制备标题化合物:在实施例353D中,用实施例390E替代实施例353C。
[1494] 实施例390G2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基环己-1-烯甲醛
如下制备标题化合物:在实施例353E中,用实施例390F替代实施例353D。
[1495] 实施例390H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲
基)-4-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例353F中,用实施例390G替代实施例353E。
[1496] 实施例390I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲
基)-4-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例390H替代实施例15G。
[1497] 实施例390J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4-(甲氧基甲
基)-4-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基氨基)苯磺酰基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例390I替代实施例3J,实施例1F替
代实施例11B。在该实施例中,使用常规相快速柱色谱(Analogix,0.4-4%甲醇 /二氯甲
1
烷)纯化粗品。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ 11.68(s,1H)11.22-11.49(m,1H)8.60(t,
1H)8.56(d,1H)8.04(d, 1H)7.80(dd,1H)7.53(d,1H)7.49-7.52(m,1H)7.48(s,1H)7.34(d,
1H)7.11(d,1H)7.04(d,2H)6.68(dd,1H)6.37-6.41(m,1H)6.19(d,1H)3.80-3.90(m,
2H)3.24-3.30(m,4H)3.22-3.25(m,3H)3.04-3.14(m,6H)2.70-2.79(m,2H)2.04-2.29(m,
7H)1.77-1.94(m,2H)1.56-1.67(m,2H)1.45-1.56(m,1H)1.30-1.42(m,1H)1.17-1.30(m,
2H)0.91(s,3H)。
[1498] 实施例391N-[(4-{[4,4-二(羟甲基)环己基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯
苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例391A
4-(羟甲基)环己烷甲酸甲酯
通过加入漏斗向冷的(0℃)4-(羟甲基)环己烷甲酸(40 g)的甲醇(632 mL)溶液中
逐滴加入亚硫酰氯(22.15 mL)。将该反应慢慢地加热至室温,搅拌1小时,旋转蒸发浓缩,并将残余物用常规相快速柱色谱(Analogix,0-100%己烷/乙酸乙酯)纯化。
[1499] 实施例391B4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯
向实施例391A(43.6 g)和三乙胺(42.3 mL)的二氯甲烷(633 mL)溶液中加入叔丁基
二甲基甲硅烷基氯(38.1 g)和4-二甲基氨基吡啶(3.09 g),并将该反应在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液,并分离各层。用水和盐水洗涤有机层,干燥(Na2SO4),过滤,旋转蒸发浓缩。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-40%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1500] 实施例391C4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己烷-1,1-二甲酸二甲基酯
如下制备标题化合物:在实施例351A中,用实施例391B替代1,4-二氧杂螺[4.5]癸
烷-8-甲酸乙酯,氯甲酸甲酯替代氯甲酸乙酯。
[1501] 实施例391D(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己烷-1,1-二基)二甲醇
如下制备标题化合物:在实施例351B中,用实施例391C替代实施例351A。
[1502] 实施例391E(3,3-二甲基-2,4-二氧杂螺[5.5]十一-9-基)甲醇
向实施例391D(1 g)和2,2-二甲氧基丙烷(1.276 mL)的N,N-二甲基甲酰胺(6.93
mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.451 g)。在室温下搅拌该反应4小时,加入三乙胺,并将该溶液旋转蒸发浓缩。将残余物在高真空条件下放置过夜,以除去N,N-二甲基甲酰胺。用常规相快速柱色谱(Analogix,0-100%己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
[1503] 实施例391F4-((3,3-二甲基-2,4-二氧杂螺[5.5]十一-9-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例24A中,用实施例391E替代(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲醇。
[1504] 实施例391G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环
己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((3,3-二甲基-2,4-二氧杂螺[5.5]十一-9-基)
甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例1G中,用实施例3J替代实施例1E,实施例391F替代
实施例1F。在该实施例中,用常规相快速柱色谱(Analogix,0.4-4%甲醇 /二氯甲烷)纯化粗品。
[1505] 实施例391H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-((4,4-二(羟甲基)环己基)甲氧
基)-3-硝基苯基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌
嗪-1-基)苯甲酰胺
向实施例391G(680 mg)的二氯甲烷(3514µl)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(535
mg),并将该反应搅拌3小时。加入三乙胺(490µl),并将该反应旋转蒸发浓缩。用常规相
1
快速柱色谱(Analogix,0.5-5%二氯甲烷/甲醇)纯化残余物。H NMR(300 MHz,二甲亚
砜-d6)δ 11.69(s,1H)8.35(s,1H)8.03(d,2H)7.46-7.58(m,3H)7.29-7.42(m,3H)7.04(d,
2H)6.68(dd,1H)6.39(d,1H)6.20(s,1H)4.19-4.35(m,2H)4.05(d,2H)3.37(d,2H)3.17(d,
2H)3.09(bs,4H)2.10-2.31(m,6H)1.96(bs,2H)1.62-1.75(m,1H)1.46-1.62(m,4H)1.39(t,
2H)1.05-1.32(m,4H)0.93(s,6H)。
[1506] 实施例392N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺
实施例392A
3-氯-4-异氰酸基(isocyanato)苯磺酰胺
在含有光气(1.573 mL)的二氯甲烷(5 mL)溶液的圆底烧瓶中,加入4-氨基-3-氯苯
磺酰胺(0.206 g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.521 mL)。将得到的澄清溶液在室温
下搅拌过夜。浓缩该混合物,进一步真空干燥,提供标题化合物。
[1507] 实施例392BN-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酰胺
向实施例392A的无水四氢呋喃(6 mL)溶液中加入4-甲氧基哌啶(451 mg)。将该混
合物在60℃下搅拌3小时。冷却该混合物,与甲醇(20 mL)和硅胶(6 g)混合,浓缩。在硅胶柱上纯化该物质,用10%甲醇/二氯甲烷洗脱,提供标题化合物。
[1508] 实施例392CN-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-甲
氧基哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例392B替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.03(s,1H),8.58(s,1H),8.57(d,1H),8.43(d,1H),8.28(m,
2H),8.08(d,1H),7.68(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.72(dd,1H),
6.51(m,2H),3.87(m,2H),3.34(m,3H),3.24(s,3H),3.05(m,4H),2.76(s,2H),2.25(t,2H),
2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.81(m,2H),1.60(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1509] 实施例393N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺
实施例393A
N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例392B中,用哌啶-4-腈替代4-甲氧基-哌啶。
[1510] 实施例393BN-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-氰
基哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例393A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 12.98(s,1H),8.55(s,1H),8.46(m,3H),8.28(d,1H),8.11(d,
1H),7.68(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.72(dd,1H),6.51(m,2H),
3.84(m,2H),3.43(m,2H),3.05(m,4H),2.94(m,1H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),
1.97(s,2H),1.86-1.73(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
[1511] 实施例394N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺
实施例394A
N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例392B中,用4-羟基-4-甲基哌啶替代4-甲氧基-哌
啶。
[1512] 实施例394BN-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-羟
基-4-甲基哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例394A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.01(s,1H),8.64(d,1H),8.57(d,1H),8.45(d,1H),8.28(dd,
1H),8.19(s,1H),8.14(d,1H),7.69(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),
6.73(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),4.05(m,2H),3.68(m,2H),3.05(m,4H),2.77(s,
2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.79(m,2H),1.69(dt,2H),1.39(t,2H),
1.36(s,3H),0.94(s,6H)。
[1513] 实施例395N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺
实施例395A
N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例392B中,用4-甲氧基甲基哌啶替代4-甲氧基-哌
啶。
[1514] 实施例395BN-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(甲
氧基甲基)哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例395A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶-d5)δ 13.02(s,1H),8.59(d,1H),8.56(d,1H),8.45(d,1H),8.28(dd,
1H),8.16(s,1H),8.12(d,1H),7.69(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),
6.73(dd,1H),6.51(m,2H),4.28(bd,2H),3.23(s,3H),3.12(d,2H),3.05(m,4H),2.84(dt,
2H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.79-1.65(m,3H),1.39(t,2H),
1.25(m,2H),0.94(s,6H)。
[1515] 实施例396N-[(5-氯-6-{[(5R,8R)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例396A
反式-8-(苄氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将实施例385A(5.56 g)和氢氧化钾(7.51 g)在甲苯(120 mL)和水(300 mL)中的混
合物、在冰浴中冷却,逐滴加入光气(20%,在甲苯中,25.5 mL),保持温度低于3℃。将该反应在环境温度下快速搅拌3小时,同时加热至环境温度。将该反应混合物在盐水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)之间分配。用硫酸钠干燥有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用50、75、100%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1516] 实施例396B反式-8-(羟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
如下制备标题化合物:在实施例385C中,用实施例396A替代实施例385B。
[1517] 实施例396C5-氯-6-((反式-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺
酰胺
如下制备标题化合物:在实施例385D中,用实施例396B替代实施例385C。
[1518] 实施例396DN-[(5-氯-6-{[反式-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例396C替代实施例130C。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.05(m,1H),9.16(d,1H),8.74(m,1H),8.58(s,1H),8.42(d,1H),
8.10(d,1H),7.67(m,2H),7.45(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),5.21(br s,
1H),4.19(d,2H),3.41(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,
2H),1.92(d,2H),1.84-1.68(m,5H),1.39(m,2H),1.13(m,2H),0.93(m,6H)。
[1519] 实施例397N-[(5-氯-6-{[(5s,8s)-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例397A
顺式-8-(苄氧基甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将实施例385A(5.56 g)和氢氧化钾(7.51 g)在甲苯(120 mL)和水(300 mL)中的混
合物、在冰浴中冷却,逐滴加入光气(20%,在甲苯中,25.5 mL),保持温度低于3℃。将该反应在环境温度下快速搅拌3小时,同时加热至环境温度。将该反应混合物在盐水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)之间分配。用硫酸钠干燥有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用50、75、100%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1520] 实施例397B顺式-8-(羟甲基)-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮
如下制备标题化合物:在实施例385C中,用实施例397A替代实施例385B。
[1521] 实施例397C5-氯-6-((顺式-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺
酰胺
如下制备标题化合物:在实施例385D中,用实施例397B替代实施例385C。
[1522] 实施例397DN-[(5-氯-6-{[顺式-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲氧基}吡
啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例397C替代实施例130C。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.06(m,1H),9.15(d,1H),8.72(m,1H),8.50(s,1H),8.42(d,1H),
8.10(d,1H),7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),5.36(br s,
1H),4.21(d,2H),3.25(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.13(m,4H),2.02 –
1.96(m,4H),1.86-1.77(m,1H),1.76 – 1.71(m,2H),1.64 – 1.52(m,2H),1.39(m,4H),
0.94(m,6H)。
[1523] 实施例398N-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺
实施例398A
N-(2-氯-4-氨磺酰基苯基)-4-吗啉代哌啶-1-甲酰胺
如下制备该标题化合物:在实施例392B中,用4-(哌啶-4-基)吗啉替代4-甲氧基-哌
啶。
[1524] 实施例398BN-(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}苯基)-4-(吗
啉-4-基)哌啶-1-甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例398A替代实施例130C。H
NMR(500MHz,吡 啶 -d5)δ 13.02(s,1H),8.59(d,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),8.28(m,
2H),8.10(d,1H),7.69(d,1H),7.66(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.72(dd,1H),
6.51(m,2H),4.28-4.24(m,2H),3.71(m,4H),3.05(m,4H),2.92(dt,2H),2.76(s,2H),
2.44(m,4H),2.30-2.24(m,3H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.75(m,2H),1.48(dq,2H),
1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
[1525] 实施例399N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例399A
(((4-亚甲基环己基)甲氧基)甲基)苯
将甲基三苯基溴化鏻(12.27 g)和无水四氢呋喃(60.0 mL)的混合物冷却至-78℃。
逐滴加入叔丁醇钾(4.37 g)的四氢呋喃(60.0 mL)悬浮液。将该混合物在0℃下搅拌1
小时,而后随着该反应加热至环境温度,搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-40℃,逐滴加入实施例341D(5 g)的四氢呋喃(35 mL)溶液。在环境温度下搅拌18小时之后,小心加入33%盐水(150 mL),猝灭该反应,用醚(150 mL)稀释。分离各层,并将水层用醚(2 x 75 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用0、10、15、25%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1526] 实施例399B4-(苄氧基甲基)-1-(羟甲基)环己醇
向实施例399A(4.77 g)和4-甲基吗啉4-氧化物水合物(3.28 g)(在四氢
呋喃(90 mL)和水(13.50 mL)的混合物中)加入二氧化二氧代锇钾(potassium
dioxidodioxoosmium)二水合物(0.325 g),并将得到的悬浮液快速搅拌18小时。加入亚硫酸钠(12.51 g)和水(90 mL),并继续搅拌1小时。将该反应用水(300 mL)稀释,并用乙酸乙酯(3 x 200mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用50、100%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1527] 实施例399C反式-4-(苄氧基甲基)-1-(甲氧基甲基)环己醇
向实施例399B(1 g)的无水四氢呋喃(50 mL)溶液中加入氢化钠(0.192 g),并将该悬
浮液搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.274 mL),继续搅拌72小时。将该反应用盐水(150 mL)淬灭,并用乙酸乙酯(3 x 100mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用25、50%乙酸乙酯/己烷的分级梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1528] 实施例399D反式-4-(羟甲基)-1-(甲氧基甲基)环己醇
如下制备标题化合物:在实施例385C中,用实施例399C替代实施例385B。
[1529] 实施例399E5-氯-6-((反式-4-羟基-4-甲氧基甲基)环己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
如下制备标题化合物:在实施例385D中,用实施例399D替代实施例385C。
[1530] 实施例399FN-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(甲氧基甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例399E替代实施例130C。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.06(m,1H),9.16(d,1H),8.75(m,1H),8.42(d,1H),8.10(d,1H),
7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.51(m,2H),5.51(br s,2H),4.31(d,
2H),3.51(s,2H),3.37(s,3H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.25(m,2H),2.15 – 2.07(m,
6H),1.99-1.91(m,5H),1.71 – 1.63(m,2H),1.39(m,4H),0.93(m,6H)。
[1531] 实施例400N-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例400A
顺式-8-(苄氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂螺[4.5]癸烷
将实施例399B(1250 mg)、4-甲基苯磺酸水合物(95 mg)和2,2-二甲氧基丙烷(624
mg)的丙酮(100 mL)溶液搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)淬灭该反应,并将得到的悬浮液浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(75 mL)和水(125 mL)稀释含水的残余物,并用乙酸乙酯(2 x 200 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用0-20%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1532] 实施例400B(顺式-2,2-二甲基-1,3-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例385C中,用实施例400A替代实施例385B。
[1533] 实施例400C5-氯-6-((顺式-2,2-二甲基-1,3-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺
酰胺
如下制备标题化合物:在实施例385D中,用实施例400B替代实施例385C。
[1534] 实施例400D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((顺式-2,2-二甲基-1,3-二
氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲
基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例400C替代实施例130C。
[1535] 实施例400EN-[(5-氯-6-{[顺式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
向实施例400D(123 mg)的二噁烷(2.0 mL)溶液中加入水(0.25 mL)和2M盐酸(0.261
mL)。将该混合物在85℃下加热18小时。一经冷却,将该反应用饱和碳酸氢钠(60 mL)淬灭,并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。用反相色谱
1
纯化残余物,用乙腈 /乙酸铵缓冲液的梯度进行洗脱,提供标题化合物。H NMR(400 MHz,吡啶 -d5)δ 13.02(m,1H),9.14(d,1H),8.71(m,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),
7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.50(m,2H),5.32(br s,3H),4.31(d,2H),3.82(s,
2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.22 – 2.11(m,5H),2.05(d,2H),1.97(s,
2H),1.94 – 1.82(m,4H),1.71 – 1.61(m,2H),1.39(m,2H),0.93(m,6H)。
[1536] 实施例401N-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例401A
反式-8-(苄氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂螺[4.5]癸烷
将实施例399B(1250 mg)、4-甲基苯磺酸水合物(95 mg)和2,2-二甲氧基丙烷(624
mg)的丙酮(100 mL)溶液搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)淬灭该反应混合物,并将得到的悬浮液浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(75 mL)和水(125 mL)稀释含水的残余物,并用乙酸乙酯(2 x 200 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物,过滤,浓缩。在硅胶上纯化残余物,用0-20%乙酸乙酯/己烷的梯度进行洗脱,提供标题化合物。
[1537] 实施例401B(反式-2,2-二甲基-1,3-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
如下制备标题化合物:在实施例385C中,用实施例401A替代实施例385B。
[1538] 实施例401C5-氯-6-((反式-2,2-二甲基-1,3-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺
酰胺
如下制备标题化合物:在实施例385D中,用实施例401B替代实施例385C。
[1539] 实施例401D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((反式-2,2-二甲基-1,3-二
氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-基磺酰基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲
基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例130D中,用实施例401C替代实施例130C。
[1540] 实施例401EN-[(5-氯-6-{[反式-4-羟基-4-(羟甲基)环己基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
1
如下制备标题化合物:在实施例400E中,用实施例401D替代实施例400D。H NMR(400
MHz, 吡 啶 -d5)δ 13.02(m,1H),9.14(d,1H),8.71(m,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),
7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.50(m,2H),5.31(br s,3H),4.31(d,
2H),3.95(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.28 – 2.18(m,4H),2.13(m,4H),2.02 –
1.91(m,5H),1.79 – 1.70(m,2H),1.49 – 1.36(m,4H),0.93(m,6H)。
[1541] 实施例402N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)
磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例378D替代实施例3J,实施例277A
1
替代实施例11B。H NMR(400 MHz,吡啶-d5)δ 13.04(s,1H),9.12(d,1H),8.72(m,1H),
8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.67(m,2H),7.41(d,2H),7.09(d,2H),6.74(dd,1H),6.51(m,
2H),4.64(m,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.22(s,3H),3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.52(m,
4H),2.13(m,10H),1.90(m,3H),1.64(m,1H),1.21(s,3H)。
[1542] 实施例4034-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四
氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧
基)苯甲酰胺
实施例403A
2-氯环己-1-烯甲醛
如下制备标题化合物:在实施例353D中,用环己酮390E替代实施例353C。
[1543] 实施例403B2-(4-氯苯基)环己-1-烯甲醛
如下制备标题化合物:在实施例353E中,用实施例403A替代实施例353D。
[1544] 实施例403C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲
基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例353F中,用实施例403B替代实施例353E。
[1545] 实施例403D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲
基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例403C替代实施例15G。
[1546] 实施例403E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)环己-1-烯基)甲
基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基)苯甲
酰胺
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例403D替代实施例3J,实施例1F替
代实施例11B。在该实施例中,使用常规相快速柱色谱(Analogix,0.4-4%甲醇 /二氯甲
1
烷)纯化粗品。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ11.68(s,1H)8.52-8.64(m,2H)8.04(d,
1H)7.80(dd,1H)7.54(d,1H)7.45-7.53(m,2H)7.29-7.38(m,2H)7.12(s,1H)7.04-7.11(m,
2H)6.68(dd,1H)6.39(dd,1H)6.17(d,1H)3.85(dd,2H)3.19-3.30(m,5H)3.01-3.11(m,
4H)2.67-2.78(m,2H)2.07-2.31(m,8H)1.79-1.96(m,1H)1.53-1.70(m,6H)1.14-1.34(m,
2H)。
[1547] 实施例4044-(4-氯苯基)-1-甲基-3-[(4-{4-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨
基]苯基}磺酰基)氨基甲酰基]-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯基}哌
嗪-1-基)甲基]环己-3-烯-1-甲酸
实施例404A
1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例390A中,用4-氧代环己烷甲酸叔丁基酯替代3-氧代
环己烷甲酸甲酯。在该实施例中,在Dean-Stark条件下,使该反应回流8小时。
[1548] 实施例404B8-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例360A中,用实施例404A替代1,4-二氧杂螺[4.5]癸
烷-8-甲酸乙酯。
[1549] 实施例404C1-甲基-4-氧代环己烷甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例353C中,用实施例404B替代实施例353B。
[1550] 实施例404D4-氯-3-甲酰基-1-甲基环己-3-烯甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例353D中,用实施例404C替代实施例353C。
[1551] 实施例404E4-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1-甲基环己-3-烯甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例353E中,用实施例404D替代实施例353D。
[1552] 实施例404F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(叔丁氧羰基)-2-(4-氯苯
基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
如下制备标题化合物:在实施例353F中,用实施例404E替代实施例353E。
[1553] 实施例404G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(叔丁氧羰基)-2-(4-氯苯
基)-5-甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
如下制备标题化合物:在实施例15H中,用实施例404F替代实施例15G。
[1554] 实施例404H3-((4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-氯苯
基)-1-甲基环己-3-烯甲酸叔丁基酯
如下制备标题化合物:在实施例11D中,用实施例404G替代实施例3J,实施例1F替代
实施例11B。在该实施例中,使用常规相快速柱色谱(Analogix,0.4-4%甲醇 /二氯甲烷)纯化粗品。
[1555] 实施例404I3-((4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-氯苯
基)-1-甲基环己-3-烯甲酸
将实施例404H(236 mg)吸收在二氯甲烷(824µl)中,并加入三氟乙酸(82µl)。搅拌该
反应,直到LC/MS显示起始原料完全消耗为止(大约1小时)。加入过量的三乙胺,旋转蒸
1
发除去挥发物。用常规相快速柱色谱(Analogix,0.5-5%甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。H NMR(300 MHz,二甲亚砜-d6)δ12.20-12.53(m,1H)11.70(s,1H)8.51-8.67(m,2H)8.04(d,
1H)7.81(dd,1H)7.46-7.64(m,3H)7.38(d,2H)7.13(d,1H)7.05(d,2H)6.71(d,1H)6.40(dd,
1H)6.23(s,1H)3.85(dd,2H)3.22-3.43(m,7H)2.97-3.19(m,6H)2.55-2.74(m,2H)2.27(dd,
2H)1.78-2.11(m,3H)1.61(d,3H)1.21-1.37(m,5H)。
[1556] 实施例405N-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡
咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
实施例405A
5-氯-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺
将氰基硼氢化钠树脂(1.334 g)加入到实施例253B(0.534 g)的四氢呋喃(11.72 mL)
和乙酸(3.91 mL)的混合物中。加入氧杂环丁烷-3-酮(0.108 g),并将该混合物在室温下搅拌46小时。加入额外的氧杂环丁烷-3-酮(0.108 g),继续搅拌2.5天。放置该反应混合物16周,不用搅拌,然后过滤除去树脂。用甲醇和四氢呋喃冲洗树脂。浓缩滤液,吸收在二氯甲烷中,用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩。使浓缩物在甲醇中形成浆液,过滤。然后使固体物在CH3CN中形成浆液,过滤。收集固体,在真空烘箱中、在
80℃干燥,提供标题化合物。
[1557] 实施例405BN-[(5-氯-6-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰
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