氨基甲酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途
阅读：485发布：2020-08-11
专利汇可以提供氨基甲酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含 氨 基 甲酸 酯衍 生物 化合物和/或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于 治疗 或 预防 中枢神经系统(CNS) 疾病 的药学组合物。并且，本发明涉及治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，包括对需要治疗或预防中枢神经系统疾病的个体 给药 药学有效量的氨基甲酸酯衍生物化合物。，下面是氨基甲酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途专利的具体信息内容。
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，上述化合物具有化学式1：
化学式1：
在上述化学式1中，
R1、R2、R3及R4分别独立地选自由氢及卤素组成的组中，
A及B分别独立地选自由 及-OR7组成的组中，
R5及R6分别独立地选自由氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基以及C6-C10芳基组成的组中，R7选自氢、C1-C10烷基、C1-C5烷氧基C1-C5烷基、C6-C10芳烷氧基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷氧基)C1-C5烷基、C3-C5杂环基、C1-C5烷硫基C1-C5烷基、三烷基甲硅烷基及三烷基芳基甲硅烷基中，
上述三烷基甲硅烷基及三烷基芳基甲硅烷基中，烷基分别独立地选自由线型、分支型或环型C1-C5烷基组成的组中，芳基分别独立地选自由C6-C10芳基组成的组中，
1及m分别独立地选自0至4的整数中。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3及R4分别独立地选自由氢、F、Br、Cl以及I组成的组中，R1、R2、R3及R4为氢的情况下，1+m不是1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，一个以上的A及B为 R5及R6分别独立地选自由氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基及C6-C10芳基组成的组中。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5及R6分别独立地选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、双环庚基、苯基及苄基组成的组中。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7选自氢、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、甲基巯甲基、苄氧基甲基中。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R5及R6分别独立地选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基组成的组中，
7
R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基及甲氧基甲基中，
1及m分别独立地为0至2的整数。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
一个以上的A及B为
若1为0的整数，则m为1或2的整数，或者
若m为0的整数，则1为1或2的整数。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自由如下化合物组成的组中：
(1)(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(2)(1R，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(3)(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯以及(1R，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯的外消旋体；
(4)(1R，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(5)(1S，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(6)(1S，2R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(7)(1R，R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(8)(1S，2R)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(9)(1R，2S)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(10)(1S，2R)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(11)(1R，2S)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(12)(1S，2R)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(13)(1R，2S)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(14)(1S，2R)-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(15)(1R，2S)-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(16)(1S，2R)-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(17)(1R，2S)-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(18)(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(19)(1R，2S)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(20)(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯以及(1R，2S)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯的外消旋体；
(21)(1S，2R)-7-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(22)(1R，2S)-7-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(23)(1S，2R)-6-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(24)(1R，2S)-6-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(25)(1S，2R)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(26)(1R，2S)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(27)(1S，2R)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(28)(1R，2S)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(29)(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(30)(1R，2S)-8-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(31)(1R，2R)-8-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(32)(1S，2R)-7-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(33)(1R，2S)-6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(34)(1S，2R)-8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(35)(1R，2S)-8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(36)(1S，2R)-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(37)(1R，2S)-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(38)(1S，2R)-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(39)(1R，2S)-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(40)(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(41)(1R，2S)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(42)(1R，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(43)(1S，2R)-8-氟-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(44)(1R，2S)-8-氟-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(45)(1S，2R)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(46)(1R，2S)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(47)(1S，2R)-8-氟-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(48)(1R，2S)-8-氟-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(49)(1S，2R)-8-碘-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(50)(1R，2S)-8-碘-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
(51)(1S，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(52)(1R，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(53)(1R，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(54)(1S，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(55)(1S，2R)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(56)(1R，2S)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(57)(1S，2R)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(58)(1R，2S)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(59)(1S，2R)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(60)(1R，2S)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(61)(1R，2S)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(62)(1S，2R)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(63)(1S，2R)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(64)(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(65)(1S，2R)-5，7-二氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(66)(1R，2S)-5，7-二氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(67)(1R，2S)-4-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(68)(1S，2R)-4-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(69)(1S，2R)-7-氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(70)(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(71)(1S，2R)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(72)(1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(73)(1S，2R)-7-氟-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(74)(1R，2S)-7-氟-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
(75)(1S，2R)-7-氯-2-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(76)(1R，2S)-7-氯-2-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
(77)(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(78)(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(79)(1R，2S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(80)(1S，2R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(81)(1S，2R)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(82)(1R，2S)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(83)(1S，2R)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(84)(1R，2S)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(85)(1S，2R)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(86)(1R，2S)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
(87)(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
(88)(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基异丙基氨基甲酸酯；
(89)(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基异丙基氨基甲酸酯；
(90)(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基异丙基氨基甲酸酯；
(91)(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基异丙基氨基甲酸酯；
(92)(1S，2R)-8-氯-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基异丙基氨基甲酸酯；以及(93)(1S，2R)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基。
9.一种预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法，包括将权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分并以治疗学上有效量给药到需要治疗的个体的步骤，上述化合物具有化学式1，上述预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法的特征在于，
上述中枢神经系统疾病选自癫痫或癫痫相关综合征、小儿癫痫或小儿癫痫相关综合征、失忆症相关疾病、精神病、运动障碍、神经退行性疾病、自闭症谱系疾病、朊病毒病及脑卒中。
10.根据权利要求9所述的预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法，其特征在于，疼痛为选自伤害性疼痛、心因性疼痛、炎症性疼痛、病理性疼痛、神经性疼痛、癌疼痛、手术后疼痛、三叉神经痛、特发性疼痛、糖尿神经性疼痛及偏头痛中的一种以上。
11.根据权利要求9所述的预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法，其特征在于，癫痫为难治性癫痫、有关定位的癫痫、皮质性癫痫、额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫、颞叶性癫痫、全身性癫痫及它们的综合征。
12.根据权利要求9所述的预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法，其特征在于，癫痫相关综合征为癫痫性发作、难治性有关定位的癫痫、难治性继发性全身性发作、难治性复杂部分性发作或难治性癫痫持续状态。
13.根据权利要求9所述的预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法，其特征在于，小儿癫痫或小儿癫痫相关综合征选自由良性肌阵挛性癫痫、界限型婴儿重症肌阵挛癫痫、难治性婴儿多灶性癫痫、具有全身强直阵挛发作的难治性幼儿期癫痫、Dravet综合征、婴儿严重肌阵挛性癫痫、良性新生儿惊厥、良性新生儿家族性惊厥、其他新生儿发作、热性惊厥、早期婴儿型癫痫性脑病、早发性肌阵挛性脑病、婴儿痉挛、韦斯特综合征、婴儿严重肌阵挛性癫痫、婴儿良性肌阵挛性癫痫、婴儿良性部分性癫痫、良性婴儿家族性惊厥、症状性/隐源性部分性癫痫、肌阵挛失神癫痫、伦-加斯托二氏综合征、肌阵挛-站立不能发作癫痫(Doose综合征)、获得性癫痫性失语症(Landaw-Kleffner综合征)、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波、具有胃痉挛及下丘脑错构瘤的癫痫、症状性/隐源性部分性癫痫及儿童失神癫痫组成的组中。
14.根据权利要求9所述的预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法，其特征在于，化合物为外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物形态。
15.一种药学组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，上述化合物具有化学式1。
16.根据权利要求15所述的药学组合物，其特征在于，用于预防或治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛，上述中枢神经系统疾病选自癫痫或癫痫相关综合征、小儿癫痫或小儿癫痫相关综合征、失忆症相关疾病、精神病、运动障碍、神经退行性疾病、自闭症谱系疾病、朊病毒病及脑卒中。
氨基甲酸酯衍生物化合物、其制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉及包含氨基甲酸酯(CARBAMATE)衍生物化合物和/或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)疾病和/或疼痛的组合物。并且，本发明涉及治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，包括对需要治疗或预防如癫痫和/或疼痛的中枢神经系统疾病的个体给药药学有效量的氨基甲酸酯衍生物化合物。
背景技术
[0002] 目前，中枢神经系统(以下，称为“CNS”)疾病与诸多地区的人口有关。尤其，随着老年人口的增加，患者的数量持续增加。
[0003] 中枢神经系统疾病为神经学疾病的一种。中枢神经系统疾病可以由药物导致，也可以由遗传性原因、感染或外伤导致，也可以不知道其病因(etiology)。中枢神经系统疾病包括神经精神性障碍、神经学疾病及精神疾病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍以及认知影响障碍(COgnitive affective diSOrder)。有几种中枢神经系统疾病的临床症状为因中枢神经系统功能障碍导致的(即，因不适当的程度的神经递质的分泌、神经递质受体的不适当的特性和/或神经递质受体之间的不适当的反应而引起的疾病)。多个中枢神经系统疾病可以是因胆碱、多巴胺、降肾上腺素和/或5-羟色胺的缺少引起的。较常见的中枢神经系统疾病包括或伴随疼痛、癫痫或癫痫相关综合征、小儿癫痫或小儿癫痫相关综合征、记忆性老年前期痴呆(memory pre-senile dementia)(初期发病阿尔茨海默病)、老年性痴呆(阿尔茨海默类型的痴呆)、微梗塞性痴呆(micro-infarct dementia)、AIDS-相关痴呆、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、皮克氏病(Pick's disease)、包括帕金森氏病的帕金森氏症、路易体痴呆(Lewy body dementia)、进行性核上麻痹(progressive supranuClear palsy)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chorea)、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)、运动过度症(hyperkinesia)、狂躁(mania)、注意力缺乏症、焦虑性障碍、难读症、精神分裂症、忧郁症、强迫性神经失调(obsessive-COmpulsive diSOrder)及杜尔雷斯综合征(Tourette's syndrome)。
[0004] 尤其，癫痫为最常见的中枢神经系统疾病，全世界人口的约1％发生该疾病。癫痫是指人类因慢性基底过程(process)而发生反复性发作的症状。由于癫痫的种类及原因多种多样，因此癫痫不是指一个独立的疾病，而是指临床性现象。根据作为两次以上的无端发作(unprovoked seizures)的癫痫的定义，癫痫的发病率推定为每1000个人中有5至10个人。发作患者的诊断及治疗的必须步骤为确定所发生的发作的类型。区分多种类别的发作的主要特征为发作活性是部分性的还是全身性的或者不分类的。
[0005] 对于一般人口，一生中该疾病的发病可能性为3～5％，每年大约每100000个人中的20-70个人被诊断为新的病例。以往使用的作为抗癫痫药物(AED)的苯妥英(ph enytoin)、卡马西平(Carbamazepine)、氯硝西泮(Clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、丙戊酸(valproic acid)以及巴比土酸盐(barbiturates)广泛使用，然而存在多种副作用。并且，还存在对于目前可以常用的治疗剂具有耐药性的显著的患者(20～30％)。1989年以来包括非氨酯(felbamate)、加巴喷丁(Gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奥卡西平(oxcarbazepin)、硫加宾(tiagabin e)、托吡酯(Topiramate)、氨己烯酸(Vigabatrin)、唑尼沙胺(Zo nisamide)以及左乙拉西坦(levetiracetam)的多个新药出市。新的A ED表现出改善的效能及副作用，然而约30％的患者还是得不到治疗。因此，确实需要改善的药物。
[0006] 疼痛是患者寻求医学治疗的最常见的理由之一，结果，疼痛每年带来巨大的业务损失。
[0007] 疼痛包括如脚趾被磕、手指被烫、刮伤上涂酒精或者胳膊肘尺骨端(funny bone)的上侧被碰等强刺激或者损伤刺激而经常导致的不快的感觉。国际疼痛研究学会普遍使用的疼痛的定义中明示“疼痛是实际或潜在的组织损伤或与其损伤相关的不快的感觉及感情上的经验”。疼痛是个人损伤的情况开始至损伤被治愈的期间保护损伤的身体部分，并赋予之后不发生类似的经验的动机。大部分疼痛是消除疼痛刺激且身体治愈即可缓解，但偶尔消除刺激且身体完全被治愈后也持续发生疼痛，偶尔在不存在任何可感知的刺激或损失或者不存在疾病的情况下也发生疼痛。
[0008] 疼痛是医疗咨询的最常见的理由。疼痛是诸多医疗状况中的主要症状，可对人类的生活质量及日常生活起到重要的影响。心理上的理由，例如社会支持、催眠暗示、兴奋或者注意力的转移可相当地调节疼痛的强度或不快感。
[0009] 1994年，对于慢性疼痛进一步有用的系统的需求，国际疼痛研究学会(IASP)根据具体特性对疼痛进行分类。(1)相关的身体部位(例如，腹部、下肢)；(2)可引起疼痛的功能障碍系统(例如，神经、胃肠)；(3)发生期间及模式；(4)发病之后强度及时间；以及(5)病因。
[0010] 克利福德J.伍尔夫(Clifford J.Woolf)及其他人批评上述系统不适合研究和治疗。伍尔夫(Woolf)认为疼痛分为三种分类：伤害性疼痛(nociceptive pain)(参见下面内容)、与组织损伤及免疫细胞的渗透(infiltration)相关的炎症性疼痛(infla mmatory pain)及神经系统的损伤或其非正常功能引起的疾病状态的病理性疼痛(pathological pain)(功能障碍疼痛、过敏性大肠综合征、紧张性头痛)。
[0011] 伤害性疼痛中，称为伤害感受器(nociceptor)的感觉神经末端的刺激引起疼痛感觉。这种疼痛经常发生在受伤或手术之后。疼痛信号通过伤害感受器传递至大脑。疼痛经常是局部性、持续性，且特征在于刺痛(aching)或抽痛(throbbing)。若组织受损，则组织治愈疼痛且大部分情况下消除。利用类鸦片(opioid)的治疗可消除伤害性疼痛。心因性疼痛(Psychogenic pain)是与心理上因素相关的疼痛障碍。精神上或感情上问题的多种类型可引起疼痛。其还可增大或延长疼痛。腹部疼痛是心因性疼痛的最常见的类型之一。具有这种疼痛障碍的人实际上感到真实的疼痛。排除所有物理性原因的情况下，可诊断为该疼痛。
[0012] 神经性疼痛(Neuropathic pain)由神经、脊髓或大脑的非正常而引起，是推定为发生在人口的1％以上的非恶性(non-malignant)疼痛的慢性类型。对于有神经性疼痛的患者，缓解疼痛有助于患者找回自己的生活。神经性疼痛的最常见的理由在于神经的损伤或功能障碍。末梢神经或脊髓开始的神经的损伤或功能障碍最终在引起疼痛的脊髓引起神经刺激(nerve impulse)的抑制解除(disiNHibition)。并且，神经性疼痛在脊髓受损及多发性硬化症的条件下是中枢介导的，而不是末介导的。
[0013] 因此，神经性疼痛可以进一步分为两个分类。根据受到末销还是中枢神经系统的影响，分为末销神经性疼痛及中枢神经性疼痛。
[0014] 疼痛的不适当的治疗发生在外科病房、集中治疗室、急救室、一般治疗、所有形态的慢性疼痛管理、临终管理。这种放置发生在新生儿至老年人的所有年龄段。非洲裔及西班牙裔美国人与其他人相比，因医生而受到不必要的痛苦，女性的疼痛与男性的疼痛相比得不到充分的治疗的可能性高。因此，需要开发能够治疗或缓解疼痛的治疗方法。
发明内容
[0015] 技术问题
[0016] 本发明人为了开发具有能够有效治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的优秀的活性并具有低毒性的新药，执行了集中性研究。结果，本发明人发现由化学式1表示的氨基甲酸酯衍生物具有大幅提高的抗-癫痫活性的同时副作用显著减少。
[0017] 本发明人为了开发具有能够有效治疗中枢神经系统疾病和/或疼痛的优秀的活性并具有低毒性的新药，执行了集中性研究。结果，本发明人发现由化学式1表示的氨基甲酸酯衍生物具有大幅提高的抗-癫痫活性的同时副作用显著减少。
[0018] 因此，本发明的目的在于提供由化学式1表示的新型化合物或其药学上可接受的盐。
[0019] 本发明的再一目的在于提供包含氨基甲酸酯衍生物化合物和/或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/或疼痛的新型药学组合物。
[0020] 本发明的另一目的在于提供对需要治疗或预防中枢神经系统疾病和/或疼痛的个体给药药学有效量的氨基甲酸酯衍生物化合物的步骤的治疗或预防中枢神经系统疾病和/或疼痛的方法。
[0021] 解决问题的方案
[0023] 定义
[0024] 如在本说明书及所附的发明要求保护范围中所使用，单数型的“一”、“一个”以及“上述”在文脉上无明确说明的情况下包括复数型。
[0025] 作为单独或其他取代基的一部分，在无其他特定说明的情况下，“烷基(Alkyl)”意味着具有指定的碳数的直链或支链的完全饱和的脂肪族碳氢基团。例如，“C1-C10烷基”是指从母体烷烃(parent alkane)的单一碳原子去除一个氢原子来衍生的具有1至10个碳原子的直链或支链碳氢基团。在本发明的文脉上无其他特定说明的情况下，术语“烷基”意味着“C1-C10烷基”，优选地意味着“C1-C5烷基”。
[0026] 作为单独或其他取代基的一部分，“烯基(Alkenyl)”意味着具有指定的碳数的可以为单不饱和或多不饱和的直链或支链。例如，“C2-C8烯基”意味着从母体烷烃的单一碳原子去除一个氢原子来衍生的具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烯基基团。在本发明的文脉上无其他特定说明的情况下，术语“烯基”意味着“C2-C10烯基”，优选地意味着“C2-C5烯基”。
[0027] 作为单独或其他取代基的一部分，“炔基(Alkynyl)”意味着具有指定的碳数的可以为单不饱和或多不饱和的直链或支链碳氢基团。例如，“C2-C8炔基”意味着从母体烷烃的单一碳原子去除一个氢原子来衍生的具有2至8个碳原子的炔基基团。在本发明的文脉上无其他特定说明的情况下，术语“炔基”意味着“C2-C10炔基”，优选地意味着“C2-C5炔基”[0028] 作为单独或其他取代基的一部分，在无其他相反说明的情况下，“环烷基(CyCloalky1)”表示所有环状原子为碳的“烷基”、“烯基”及“炔基”的环状。“环烷基”或“碳环(CarbocyCle)”是指单环基或多环基。与环烷基取代基相关来使用时，术语“多环(polycyClic)”是指融合或非融合(non-fused)的烷基环状结构。“环烷基”或“碳环”可形成交联的环或螺环(spiro ring)。环烷基可具有一个以上的双重或三重结合。术语“环烯基(CyCloalkenyl)”是指在环的多个顶点之间具有一个以上的烯基不饱和部位的环烷基。术语“环炔基(CyCloalkynyl)”是指在环的多个顶点之间具有一个以上的炔基不饱和部位的环烷基。如C3-C8环烷基C3-C8亚烃基，“环烷基”与“烷基”组合使用的情况下，是指环烷基部分具有明示的数量的碳原子(例如，3至8个碳原子)，亚烃基(alkylene)部分具有1至8个碳原子。典型的环烷基取代基具有3至8个环原子。环烷基的例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。
[0029] “杂环(HeterocyCle)”、“杂环(HeterocyClyl)”或“杂环的(HeterocyClic)”是指含有一个以上的杂原子的饱和或不饱和非-芳香族环基。本说明书中所使用的术语“杂原子(heteroatom)”意味着包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及硅(Si)。各个杂环可附着于任意可利用的环碳或杂原子。各个杂环可具有一个以上环。各个杂环含有典型地独立选择的1、2、3、4或5个杂原子。优选地，这些基(group)含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、0、1、2、3、4或5个氮原子、0，1或2个硫原子以及1或2个氧原子。更优选地，这些基含有1、2或3氮原子、0至1个硫原子以及0至1个氧原子。杂环基的非限制性例包括吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、哌嗪-1氧化物、吡啶-2-酮、哌啶、吗啉、哌嗪、异噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、吡唑-5-酮、吡咯烷-2，5-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、吡咯烷、四氢呋喃、四氢喹啉、十氢喹啉、四氢苯并氧氮杂萆基、二氢二苯并氧杂萆等。
[0030] 作为单独或其他取代基的一部分，“芳基(Aryl)”是指含有6至14个碳原子的多不饱和的芳香族碳氢基，可以为单一或多重环(三个环以下)，这些可相互融合或共价结合。因此，本文作为一例包括如苯基、联苯基、蒽基、萘基的基，但不局限于此。非取代的芳基的非限制性例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-联苯基。本发明的文脉上无其他特定说明的情况下，术语“芳基”意味着“C6-C12芳基”，优选地意味着“C6-C10芳基”。
[0031] “芳基烷基(arylalkyl)”或“芳烷基(aralkyl)”是指由芳基取代的1价烷基。芳基烷基的例包括苄基，但不局限于此。在特定实例中，如在本说明书中记载，烷基及芳基均可由一个以上取代基任意取代。芳基烷基的例包括苄基。
[0032] “杂芳基(Heteroaryl)”是指含有选自N、O及S的1至5个杂原子的环状或多环式芳香族基团，氮及硫原子任意被氧化，氮原子任意被季铵化(quaternized)。在本发明的文脉上无其他特定说明的情况下，术语“杂芳基”意味着“C1-C10杂芳基”，优选地意味着“C1-C8杂芳基”。杂芳基的非限制性例包括1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-吡唑基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-┭唑基，4-┭唑基，5-┭唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基及4-嘧啶基。未具体提及时，所提及的各个上述芳基及杂芳基环类的取代基选自本说明书中记载的可接受的取代基组。
[0033] “烷氧基(Alkoxy)”表示-ORd，Rd为本说明书中定义的烷基。烷氧基的代表性例包括甲氧基、乙氧基、t-丁氧基、三氟甲氧基。本发明的文脉上无其他特定说明书的情况下，术语“烷氧基”意味着“C1-C10烷氧基”，优选地意味着“C1-C5烷氧基”。
[0034] “烷氧基烷基(Alkoxyalkyl)”是指由烷氧基取代的1价烷基。例如，“C1-C5烷氧基C1-C5烷基”意味着一个氢原子由C1-C5烷氧基取代而衍生的具有1至5个碳原子的烷基基团。烷氧基烷基的例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基及2-甲氧基乙基，但不局限于此。最优先为甲氧基甲基。
[0035] “芳氧基烷基(aryloxyalkyl)”或“芳烷氧基烷基(arylalkyloxy alkyl)”是指由芳氧基或芳烷氧基取代的1价烷基。例如，“C6-C10芳烷氧基C1-C5烷基”意味着一个氢原子由C6-C10芳烷氧基取代而衍生的具有1至5个碳数的烷基基团。芳烷氧基烷基的例包括苄氧基甲基，但不局限于此。
[0036] “烷氧基烷氧基烷基(Alkoxyalkoxyalkyl)”是指由烷氧基取代的2价烷基。例如，“C1-C5烷氧基(C1-C5烷氧基)C1-C5烷基”意味着2个氢原子分别由C1-C5烷氧基取代而衍生的具有1至5个碳原子的烷基基团。烷氧基烷氧基烷基的例包括甲氧基乙氧基甲基，但不局限于此。
[0037] “酰基(Acyl)”是指-C(＝O)RC基，RC为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。酰基包括作为“乙酰基”的-C(＝O)CH3。“酰胺基-(Acylamino-)”是指-NRaC(＝O)RC，RC为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。
[0038] “氨基(Amino)”是指1价基团-NRaRb或2价基团-NRa-。术语“烷基氨基是指“-NRaRb基”，Ra为烷基，Rb为H或烷基。
[0039] “烷基氨基-(Alkylamino-)”是指-NRaRC基，RC为烷基、烯基或炔基。
[0040] “烷巯基(Alkylsulfanyl)”、“烷硫基(alkylthio)”或“硫烷氧基(thioalkoxy)”是指S-Rd基，Rd为烷基。
[0041] “羰基(Carbonyl)”是指2价-C(＝O)基。“羧基(Carboxy)”或“羧基(Carboxyl)”是指-CO2H基。“羧基酯“或“羧基酯”是指-C(＝O)ORC基，RC为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。
[0042] “烷氧羰基(Alkoxycarbonyl)”是指-C(＝O)ORd，Rd为烷基。
[0043] 在无其他特定说明的情况下，本说明书中所使用的各个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”及“杂芳基”)均包括明示的基团的“非取代”及任意“取代”的形态。典型地，在无其他特定说明的情况下，各个基团由0、1、2、3或5个取代基取代。各个类型的基团的取代基的例如下。
[0044] “取代(Substituted)”是指对于(多个)碳或(多个)氢的一个以上结合由对于非-氢及非-碳原子“取代基”的结合代替，例如，上述取代基为如F、Cl、Br及I的卤素原子；如羟基、烷氧、芳氧基及酸基的基内的氧原子；如巯基、烷基及芳基巯基、砜基、磺酰基及亚砜基的基内的硫原子；如氨基、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、烷氧基氨基、羟基氨基、酰胺基、磺酰氨基、N-氧化物、酰亚胺及烯胺的基内的氮原子；及其他多个基内的其他杂原子，但不局限于此。并且，“取代基(Substituents)”还包括对于(多个)碳或(多个)氢的一个以上结合由对于杂原子的高次元结合(例如，双重或三重结合)代替的基团，例如，上述杂原子为氧、酰基、氨基、烷氧羰基、氨基羰基、羧基及酯基内的氧；如亚胺、肟、腙及腈的基内的氮。“取代基”还包括对于(多个)碳或(多个)氢的一个以上结合由对于环烷基、杂环基、芳基及杂芳基的结合代替的基团。尤其代表性的“取代基”包括对于碳或氢原子的一个以上结合由对于氟、氯或溴基的一个以上结合取代的基团。再一代表性的“取代基”为含有三氟甲基及三氟甲基的其他基团。另一代表性的“取代基”为对于碳或氢原子的一个以上结合由对于氧原子的一个以上结合的电体的基团，被取代的烷基包括羟基、烷氧基或芳氧基。又一代表性的“取代基”为具有胺或取代或非取代的烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺、或(芳基)(杂环基)胺的烷基。又一代表性的“取代基”对于(多个)碳或(多个)氢的一个以上结合由对于烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的结合代替。本说明书中定义的基团还可包括为了生成众所周知的取代基而在本领域通常使用的前缀和/或后缀。
[0045] 本发明的一实施方式，提供由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0046] 化学式1。
[0047]
[0048] 在上述化学式1中，
[0049] R1、R2、R3及R4分别独立地选自由氢及卤素组成的组中，
[0050] A及B分别独立地选自由 及-OR7组成的组中，
[0051] R5及R6分别独立地选自由氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基以及C6-C10芳基组成的组中，R7选自氢、C1-C10烷基、C1-C5烷氧基C1-C5烷基、C6-C10芳烷氧基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷氧基)C1-C5烷基、C3-C5杂环基、C1-C5烷硫基C1-C5烷基、三烷基甲硅烷基及三烷基芳基甲硅烷基中(上述三烷基甲硅烷基及三烷基芳基甲硅烷基中，烷基分别独立地选自由线型、分支型或环型C1-C5烷基组成的组中，芳基分别独立地选自由C6-C10芳基组成的组中)，1及m分别独立地选自0至4的整数中。
[0052] 本发明的一实例中，R1、R2、R3及R4分别独立地选自由氢、F、Br、Cl以及I组成的组中，R1、R2、R3及R4为氢的情况下，I+m不是1。例如，R1、R2、R3及R4均同样为氢时，化学式1中，附着于苯环的环烷基环可以为4、6、7或8元环烷基。R1、R2、R3及R4的氢由卤素代替的情况下，附着于苯环的环烷基环可以为4或8元环烷基
[0053] 本发明的一实例中，化学式1中，A及B可以相同或不同，一个以上A及B为R5及R6如上面定义。
[0054] 本发明的一特定实例中，化学式1中，R5及R6分别独立地选自由氢、C1-C10烷基、C3-C8环烷基及C6-C10芳基组成的组中，优选地，R5及R6分别独立地选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基，环己基，双环庚基，苯基及苄基组成的组中。
[0055] 本发明的一特定实例中，化学式1中，R7可以为氢，C1-C10烷基、C1-C5烷氧基C1-C5烷基、C6-C10芳氧基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基(C1-C5烷氧基)C1-C5烷基、C3-C5杂环基、C1-C5烷硫基C1-C5烷基、三烷基甲硅烷基及三烷基芳基甲硅烷基。例如，R7可选自由氢、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、甲基巯甲基(MTM)、苄氧基甲基(BOM)组成的组中。若R7为三烷基甲硅烷基或三烷基芳基甲硅烷基，则各个烷基可以选自由线型、分支型或环型C1-C5烷基组成的组中，各个芳基可以选自由C6-C10芳基组成的组中。例如，R7可以选自氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基甲硅烷基及叔丁基二甲基硅基。
[0056] 本发明的一特定实例中，化学式1中，A及B独立地选自由 及-OR7组成的5 6 7
组中，R 及R分别独立地选自由氢氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基组成的组中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基及甲氧基甲基中，I及m分别独立地为0至2的整数。
组中，R 及R分别独立地选自由氢氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基组成的组中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基及甲氧基甲基中，I及m分别独立地为0至2的整数。
[0057] 本发明的优选实例中，化学式1中，一个以上的A及B为 若I为0的整数，则m为1或2的整数，或者若m为0的整数，则I为1或2的整数。
[0058] 本发明的一实例中，化学式1的化合物可选自由以下化合物组成的组中：
[0059] (1)(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0060] (2)(1R，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0061] (3)(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯以及(1R，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯的外消旋体；
[0062] (4)(1R，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0063] (5)(1S，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0064] (6)(1S，2R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0065] (7)(1R，R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0066] (8)(1S，2R)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0067] (9)(1R，2S)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0068] (10)(1S，2R)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0069] (11)(1R，2S)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0070] (12)(1S，2R)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0071] (13)(1R，2S)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0072] (14)(1S，2R)-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0073] (15)(1R，2S)-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0074] (16)(1S，2R)-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0075] (17)(1R，2S)-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0076] (18)(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0077] (19)(1R，2S)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0078] (20)(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯以及(1R，2S)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯的外消旋体；
[0079] (21)(1S，2R)-7-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0080] (22)(1R，2S)-7-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0081] (23)(1S，2R)-6-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0082] (24)(1R，2S)-6-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0083] (25)(1S，2R)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0084] (26)(1R，2S)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0085] (27)(1S，2R)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0086] (28)(1R，2S)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0087] (29)(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0088] (30)(1R，2S)-8-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0089] (31)(1R，2R)-8-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0090] (32)(1S，2R)-7-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0091] (33)(1R，2S)-6-氯-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0092] (34)(1S，2R)-8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0093] (35)(1R，2S)-8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0094] (36)(1S，2R)-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0095] (37)(1R，2S)-8-碘-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0096] (38)(1S，2R)-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0097] (39)(1R，2S)-1，2，3，4-四氢萘-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0098] (40)(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0099] (41)(1R，2S)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0100] (42)(1R，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0101] (43)(1S，2R)-8-氟-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0102] (44)(1R，2S)-8-氟-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0103] (45)(1S，2R)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0104] (46)(1R，2S)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0105] (47)(1S，2R)-8-氟-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0106] (48)(1R，2S)-8-氟-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0107] (49)(1S，2R)-8-碘-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0108] (50)(1R，2S)-8-碘-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基甲酸酯；
[0109] (51)(1S，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0110] (52)(1R，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0111] (53)(1R，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0112] (54)(1S，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0113] (55)(1S，2R)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0114] (56)(1R，2S)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0115] (57)(1S，2R)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0116] (58)(1R，2S)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0117] (59)(1S，2R)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0118] (60)(1R，2S)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0119] (61)(1R，2S)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0120] (62)(1S，2R)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0121] (63)(1S，2R)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0122] (64)(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0123] (65)(1S，2R)-5，7-二氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0124] (66)(1R，2S)-5，7-二氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0125] (67)(1R，2S)-4-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0126] (68)(1S，2R)-4-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0127] (69)(1S，2R)-7-氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0128] (70)(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0129] (71)(1S，2R)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0130] (72)(1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0131] (73)(1S，2R)-7-氟-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0132] (74)(1R，2S)-7-氟-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯；
[0133] (75)(1S，2R)-7-氯-2-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0134] (76)(1R，2S)-7-氯-2-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯；
[0135] (77)(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0136] (78)(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0137] (79)(1R，2S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0138] (80)(1S，2R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0139] (81)(1S，2R)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0140] (82)(1R，2S)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0141] (83)(1S，2R)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0142] (84)(1R，2S)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0143] (85)(1S，2R)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0144] (86)(1R，2S)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯；
[0145] (87)(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸酯；
[0146] (88)(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基异丙基氨基甲酸酯；
[0147] (89)(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基异丙基氨基甲酸酯；
[0148] (90)(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基异丙基氨基甲酸酯；
[0149] (91)(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基异丙基氨基甲酸酯；
[0150] (92)(1S，2R)-8-氯-2-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基异丙基氨基甲酸酯；以及[0151] (93)(1S，2R)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基。
[0152] 本发明的另一实例中，提供包括具有化学式1的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分并以治疗学上有效量给药到需要治疗的个体的步骤的疾病的预防或治疗方法，疾病为中枢神经系统疾病。
[0153] 本发明的一特定实例中，具有化学式1的化合物为外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物形态。
[0154] 本发明的一特定实例中，中枢神经系统疾病可包括癫痫(epilepsy)或癫痫相关综合征(epilepsy-related syndrome)、小儿癫痫(pediatric epilepsy)或小儿癫痫相关综合征(pediatric epilepsy-related syndrome)、失忆症相关疾病(memory loss related disease)、精神病(psychiatric diSOrder)、运动障碍(movement diSOrder)、神经退行性疾病(neurodegenerative disease)、自闭症谱系疾病(Autism spectrum disease)、朊病毒病(prion disease)、脑卒中(stroke)、癫痫形成(epileptogenesis)、脑缺血(Cerebral ischemia)、肌强直(myotonia)、新生儿脑出血(neonatal cerebral hemorrhage)、肌萎缩(amyotrophic lateral sClerosis)等。
[0155] 本发明的一特定实例中，疼痛为选自伤害性疼痛、心因性疼痛、炎症性疼痛、病理性疼痛、神经性疼痛、癌疼痛、手术后疼痛、三叉神经痛、特发性疼痛、糖尿神经性疼痛及偏头痛中的一种以上。
[0156] 本发明的一特定实例中，癫痫为难治性癫痫(intractable epilepsy)。
[0157] 本发明的一特定实例中，难治性癫痫选自由有关定位的癫痫(localization-related epilepsy)、全身性癫痫(generalized epilepsy)及它们的综合征组成的组中。
[0158] 本发明的一特定实例中，有关定位的癫痫为皮质性癫痫(COrtical epilepsy)或颞叶性癫痫(temporal lobe epilepsy)。
[0159] 本发明的一特定实例中，皮质性癫痫为额叶癫痫(frontal lobe epilepsy)、顶叶癫痫(parietal lobe epilepsy)或枕叶癫痫(occipital lobe epilepsy)。
[0160] 本发明的一特定实例中，癫痫相关综合征为癫痫性发作(epileptic seizure)。
[0161] 本发明的一特定实例中，癫痫性发作为难治性局限性相关癫痫(intractable localization-related epilepsy)、难治性继发性全身性发作(intractable seCOndary generalized seizure)、难治性复杂部分性发作(intractable COmplex partial seizure)或难治性癫痫持续状态(intractable status epilepticus)。
[0162] 本发明的一特定实例中，失忆症相关疾病为阿尔茨海默病。
[0163] 本发明的一特定实例中，运动障碍可包括皮质基底神经节变性(CBGD，COrtiCObasal Ganglionic Degeneration)、机能障碍(Diskinesia)、肌张力失常(Dystonia)、震颤(Tremor)、特发性震颤(Essential tremor)、帕金森病震颤
(ParkinSOnian tremor)、遗传性痉孪性截瘫(Hereditary spastic paraplegia)、多系统萎缩(Multiple system atrophy)、肌阵挛(MyoClonus)、帕金森氏病(ParkinSOn’sdisease)、进行性核上麻痹(Progressive supranuClear palsy)、多动腿综合征(Restless legs syndrome)、Rett综合征(Rett syndrome)、僵直(Spasticity)、西登哈姆舞蹈病(SydeNHam’s chorea)、其他舞蹈病、指痉病(Athetosis)、颤搐刻板症(Ballism Sterotypy)、迟发性运动障碍/肌张力失常(Tardive dyskinesia/dystonia)、抽搐(Tic)、Tourette综合征(Tourette’s syndrome)、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA，
Olivopontocerebellar atrophy)、单侧抽搐(Hemiballismus)、半面痉挛(Hemi-facial spasm)、威尔逊氏病(WilSOn’s disease)、僵人综合征(Stiff man syndrome)、运动不能性缄默症(Akinetic mutism)、精神运动性阻滞(Psychomotor retardation)、腿痛趾动综合征(Painful legs moving toes syndrome)、步态障碍(gait diSOrder)、药物性运动障碍。
(ParkinSOnian tremor)、遗传性痉孪性截瘫(Hereditary spastic paraplegia)、多系统萎缩(Multiple system atrophy)、肌阵挛(MyoClonus)、帕金森氏病(ParkinSOn’sdisease)、进行性核上麻痹(Progressive supranuClear palsy)、多动腿综合征(Restless legs syndrome)、Rett综合征(Rett syndrome)、僵直(Spasticity)、西登哈姆舞蹈病(SydeNHam’s chorea)、其他舞蹈病、指痉病(Athetosis)、颤搐刻板症(Ballism Sterotypy)、迟发性运动障碍/肌张力失常(Tardive dyskinesia/dystonia)、抽搐(Tic)、Tourette综合征(Tourette’s syndrome)、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA，
Olivopontocerebellar atrophy)、单侧抽搐(Hemiballismus)、半面痉挛(Hemi-facial spasm)、威尔逊氏病(WilSOn’s disease)、僵人综合征(Stiff man syndrome)、运动不能性缄默症(Akinetic mutism)、精神运动性阻滞(Psychomotor retardation)、腿痛趾动综合征(Painful legs moving toes syndrome)、步态障碍(gait diSOrder)、药物性运动障碍。
[0164] 本发明的一特定实例中，小儿癫痫或小儿癫痫相关综合征选自由肌阵挛型癫痫(Benign MyoClonic Epilepsy，BME)、界限型婴儿重症肌阵挛癫痫(Severe MyoClonic Epilepsy of InfancyBorderland，SMEB)、重症婴儿多灶性癫痫(Severe Infantile Multifocal Epilepsy，SIMFE)及具有全身强直阵挛发作的儿童难治性癫痫(Intra ctable Childhood Epilepsy with Generalized Tonic Clonic Seizure，ICE-GTC)、Dravet综合征(Dravet syndrome，Ds)、婴儿严重肌阵挛性癫痫(Severe MyoClonic Epilepsy of Infancy，SMEI)、良性新生儿惊厥(Benign neonatal COnvulsion)、良性新生儿家族性惊厥(Benign neonatal familial COnvulsion)、其他新生儿发作(Miscellaneous neonatal seizure)、热性惊厥(Febrile seizure)、早期婴儿型癫痫性脑病(Early infantile epileptic encephalopathy)、早发性肌阵挛性脑病(Early myoClonic encephalopathy)、婴儿痉挛(Infantile spasm)、韦斯特综合征(West syndrome)、婴儿严重肌阵挛性癫痫(Severe myoClonic epilepsy of infancy)、婴儿良性肌阵挛性癫痫(Benign myoClonic epilepsy of infancy)、婴儿良性部分性癫痫(Benign partial epilepsy of infancy)、良性婴儿家族性惊厥(Benign infantile familial COnvulsion)、症状性/隐源性部分性癫痫(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies)、肌阵挛失神癫痫(Epilepsy with myoClonic absences)、伦-加斯托二氏综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、肌阵挛-站立不能发作癫痫(Epilepsy with myoClonic-astatic seizure)、Doose综合征(Doose syndrome)、获得性癫痫性失语症(Acquired epileptic aphasia)、Landaw-Kleffner综合征(Landaw-Kleffner syndrome)、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(Epilepsy with COntinuous spike-wave during low-wave sleep)、具有胃痉挛及下丘脑错构瘤(Epilepsy with gastric seizures and hypothalamichamartoma)的癫痫、症状性/隐源性部分性(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies)及儿童失神癫痫(Childhood absence epilepsy)组成的组中。
[0166] 本发明的一特定实例中，神经退行性疾病可包括Huntington病(Huntington’s disease)、皮克氏病(Pick’s disease)、弥漫性路易体病(Diffuse Lewy body disease)、药物中毒或戒断症状、Steel-Richardson综合征(Steel-Rich ardson syndrome)、夏-德综合征(Shy-Drager syndrome)、皮质基底节变性(Cortical basal degeneration)、亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosing panencephalitis)、突触核蛋白病(Synucleinopathies)、原发性进行性失语(Primary progressive aphasia)、纹状体黑质变性(Striatonigral degeneration)、Machado-Joseph病(Machado-Joseph disease)、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia)、橄榄体脑桥小脑变性
(Olivopontocerebellar degenerations)、黄斑部退化(Macular degeneration)、球根(Bulbar)及假性延髓性麻痹(Pseudobulbar palsy)、脊髓麻醉(Spinal)及脊延髓肌萎缩症(Spinobulbar muscular atrophy)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus)、原发性侧索硬化(Primary lateral sClerosis)、家族性痉挛性截瘫(Familial spastic paraplegia)、韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease)、库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welander disease)、台-萨氏综合征(Tay-Sach’s disease)、山德霍夫病(Sandhoff disease)、家族性痉挛性疾病(Familial spastic disease)、Wohlfart-Kugelberg-Welander病(Wohlfart-Kugelberg-Welan der disease)、痉挛性瘫痪(Spastic paraparesis)、进行性多灶性白质脑病(Progressive multifocal
leukoencephalopathy)、家族性植物神经功能障碍症(Familial dysautonomia)等。
(Olivopontocerebellar degenerations)、黄斑部退化(Macular degeneration)、球根(Bulbar)及假性延髓性麻痹(Pseudobulbar palsy)、脊髓麻醉(Spinal)及脊延髓肌萎缩症(Spinobulbar muscular atrophy)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus)、原发性侧索硬化(Primary lateral sClerosis)、家族性痉挛性截瘫(Familial spastic paraplegia)、韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease)、库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welander disease)、台-萨氏综合征(Tay-Sach’s disease)、山德霍夫病(Sandhoff disease)、家族性痉挛性疾病(Familial spastic disease)、Wohlfart-Kugelberg-Welander病(Wohlfart-Kugelberg-Welan der disease)、痉挛性瘫痪(Spastic paraparesis)、进行性多灶性白质脑病(Progressive multifocal
leukoencephalopathy)、家族性植物神经功能障碍症(Familial dysautonomia)等。
[0167] 本发明的一特定实例中，脑卒中可包括缺血性脑卒中(ischemic stroke)或出血性脑卒中(hemorrhagic stroke)等。
[0168] 本发明的一特定实例中，自闭症谱系疾病可包括孤独症(Autism)、阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)、PDD-NOS(全身性发育迟缓)等。
[0169] 本发明的一特定实例中，朊病毒病可包括克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格斯特曼综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、库鲁症(Kuru disease)、致死性家族失眠症(Fatal familial inSomnia)等。
[0170] 本发明的另一实例中，药学组合物将具有化学式1的化合物及其药学上可接受的盐作为有效成分来包含治疗学上有效量。
[0171] 发明的效果
[0172] 本发明提供包含氨基甲酸酯衍生物化合物和/或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/或疼痛的氨基甲酸酯衍生物化合物。
[0174] 图1表示神经细胞保护SE模型试验中感兴趣区域(背海马-CA1、CA3、DG)内的细胞数量。
[0175] 图2表示症状性婴儿痉挛的大鼠模型中抑制惊厥的效果。
具体实施方式
[0176] 具有化学式1的本发明的氨基甲酸酯衍生物化合物可由以下化学反应式制备。
[0177] [化学反应式1]环型羰基化合物的合成
[0178] 环型羰基化合物(化学式3)基于取代基及羰基官能团的位置具有市场上可买到的物质，未售出的化合物可通过使用酸化合物(化学式2)的闭环反应制备，或者环型羰基化合物(化学式3)可通过化学式2’的化合物上的氧化反应合成。
[0179]
[0180] 环型羰基化合物(化学式3)基于取代基及羰基官能团的位置具有市场上可买到的物质，未售出的化合物可通过使用酸化合物(化学式2)的闭环反应制备，或者环型羰基化合物(化学式3)可通过化学式2’的化合物上的氧化反应合成。
[0181] [化学反应式2]二醇化合物的合成
[0182]
[0183] 二醇化合物(化学式4)可通过使用环型羰基化合物(化学式3)的多种反应合成。例如，反应可通过氧化/还原反应、双羟化反应、环氧化物开环反应(Epoxide opening)等来进行。
[0184] [化学反应式3]本发明的氨基甲酸酯衍生物化合物的合成
[0185]
[0186] 氨基甲酸酯衍生物化合物(化学式1)可通过能够采用通过二醇化合物(化学式4)来适用于A及B的多种取代基的多种反应合成。
[0187] 上述化学式2、2’、3及4中，R1、R2、R3及R4、A及B、l及m的定义如化学式1记载。
[0188] 以下示出本发明的实施例，但并不用于限定发明要求保护范围。
[0189] 制备例1：N-(5，6，7，8四氢萘1-基)乙酰胺(N-(5，6，7，8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide)
[0190]
[0191] EtOH中，5，6，7，8四氢萘1-胺(100g，0.68mol)添加无水醋酸(128mL，1.36mol)后，在0℃搅拌3小时。使固体沉淀并过滤，利用正己烷洗涤来获得目标化合物(126g，80-99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.83(m，2H)，2.20(s，3H)，2.59(d，2H，J＝5.92)，2.78(d，2H，J＝6.12)，6.88(bs，1H)，6.92(d，1H，J＝7.68)，7.12(t，1H，J＝7.72)，7.59(d，1H，J＝
7.88)。
7.88)。
[0192] 制备例2：N-(8-氧-5，6，7，8四氢萘1-基)乙酰胺(N-(8-oxo-5，6，7，8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide)
[0193]
[0194] 丙酮(6L)中，15％aq.MgSO4(680mL的H2O中120g)的悬浮液添加N-(5，6，7，8四氢萘1-基)乙酰胺(制备例1，126g，0.68mol)及KMnO4(251g，1.59mol)。在室温下对反应混合物进行5小时的搅拌。利用寅式盐(Celite)对混合物进行过滤，利用DCM(-15L)清洗固体。利用水清洗过滤液。分离有机层，利用MgSO4进行干燥，过滤，减压并浓缩来获得目标化合物(130g，
80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.09(m，2H)，2.23(s，3H)，2.70(t，2H，J＝6.36)，
2.97(t，2H，J＝6.04)，6.93(d，1H，J＝6.72)，7.44(t，1H，J＝7.92)，8.60(d，1H，J＝8.44)，
12.15(bs，1H)。
80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.09(m，2H)，2.23(s，3H)，2.70(t，2H，J＝6.36)，
2.97(t，2H，J＝6.04)，6.93(d，1H，J＝6.72)，7.44(t，1H，J＝7.92)，8.60(d，1H，J＝8.44)，
12.15(bs，1H)。
[0195] 制备例3：8-氨基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(8-amino-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0196]
[0197] 6N aq.HCl(1.5L)中，在90℃的条件下对N-(8-氧-5，6，7，8四氢萘1-基)乙酰胺(制备例2，130g，0.64mol)强力进行2小时的搅拌。反应混合物冷却至室温，添加NaHCO3来使混合物的pH提升至8。利用EtOAc(5Lx2)提取水性层。利用H2O(3L)清洗混合有机层，利用MgSO4进行干燥，在减压条件下进行浓缩。利用硅胶柱对未精制化合物(Crude COmpound)进行纯化(purified)，生成目标化合物(80g，65-80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.07(m，2H)，2.62(t，2H，J＝6.36)，2.86(t，2H，J＝6.08)，6.45(m，4H)，7.14(t，1H，J＝7.56)。
[0198] 制备例4：8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(8-chloro-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0199]
[0200] 乙腈中，氯化铜(75.6g，0.56mol)的混合物中添加亚硝酸叔丁酯(82.4mL，0.69mol)。在65℃温度下对混合物进行10分钟的搅拌。在65℃的条件下，向乙腈中8-氨基-
3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例3，70g，0.43mol)溶液添加反应混合物后，搅拌15分钟。利用EtOAc对混合物进行三次提取。利用饱和NH4Cl溶液及水清洗有机层。利用MgSO4对混合有机层进行干燥，在减压条件下对溶剂进行浓缩。利用硅胶柱对未精制化合物进行纯化来生成目标化合物(41g，40-60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.14(m，2H)，2.69(t，2H，J＝
6.48)，2.97(t，2H，J＝6.04)，7.14-7.18(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)。
3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例3，70g，0.43mol)溶液添加反应混合物后，搅拌15分钟。利用EtOAc对混合物进行三次提取。利用饱和NH4Cl溶液及水清洗有机层。利用MgSO4对混合有机层进行干燥，在减压条件下对溶剂进行浓缩。利用硅胶柱对未精制化合物进行纯化来生成目标化合物(41g，40-60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.14(m，2H)，2.69(t，2H，J＝
6.48)，2.97(t，2H，J＝6.04)，7.14-7.18(m，1H)，7.31-7.34(m，2H)。
[0201] 制备例5：8-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(8-chloro-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)
[0202]
[0203] 使苯中的8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4，5g，27.7mmol)及Pb(OAc)4(24.5g，55.4mmol)的混合物回流3天。利用水对反应混合物进行淬火(quenching)，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行浓缩。利用EtOAc/正己烷进行重结晶化来对未精制化合物进行纯化，获得目标化合物(5.2g，60-85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.26-2.34(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.20-3.29(m，1H)，5.46(dd，1H，J＝
5.28，13.24)，7.16-7.18(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)。
5.28，13.24)，7.16-7.18(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)。
[0204] 制备例6：(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1S，2R)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diol)
[0205]
[0206] 在室温下对HCO2H/Et3N(10.9mL/33.1mL，0.28mol/0.24mol)中的8-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例5，5.16g，21.6mmol)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)](69mg，0.1mmol)溶液搅拌3天。利用DCM使反应混合物稀释，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行浓缩。利用硅胶垫对残留物进行过滤、浓缩。向MeOH中的残留物溶液添加1N aq.NaOH，在室温下搅拌1小时。利用1N aq.HCl使混合物的pH中和为7，利用DCM进行提取。利用水清洗混合有机层，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。利用DCM/石油醚对未精制生成物进行纯化，获得目标化合物(3.6g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，1H)，2.03(m，1H)，2.61(s，1H)，2.62(s，1H)，2.82(m，1H)，2.96(m，
1H)，3.88(m，1H)，5.05(t，1H，J＝3.60)，7.07(d，1H，J＝7.64)，7.19(t，1H，J＝7.72)，7.27(d，1H，J＝6.88)。
1H)，3.88(m，1H)，5.05(t，1H，J＝3.60)，7.07(d，1H，J＝7.64)，7.19(t，1H，J＝7.72)，7.27(d，1H，J＝6.88)。
[0207] 制备例7：(1R，2S)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1R，2S)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diol)
[0208]
[0209] 除了使用(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例6实质相同的方法，获得目标化合物(13.8g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，1H)，2.03(m，1H)，2.61(s，1H)，2.62(s，1H)，2.82(m，1H)，2.96(m，1H)，3.88(m，1H)，5.05(t，1H，J＝3.60)，7.07(d，1H，J＝7.64)，7.19(t，1H，J＝7.72)，7.27(d，1H，J＝6.88)。
[0210] 制备例8：7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-one)[0211]
[0212] 使苯中的2-氯苯甲酸(100g，638.9mmol)及亚硫酰二氯(70mL，958.0mmol)回流，直到不再观察到发生气体。冷却至室温后，在真空下对混合物进行浓缩。利用二氯乙烷对混合物进行稀释，在室温下添加AlCl3(93.7g，702.6mmol)溶液。利用混合物使乙烯起泡(bubble)4小时，对混合物进行20小时的搅拌。利用3N aq.HCl对混合物进行淬火。使获得的层分离，利用EtOAc提取水性层。利用H2O、无水NaHCO3、卤水对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。在130℃温度下向AlCl3(84.7g，1584.3mol)及NaCl(352.1g，2640.5mol)的浆添加物质。在180℃对混合物进行2小时得劲搅拌，冷却至室温，先用冰后用浓缩HCl进行淬火。利用二氯甲烷提取获得的混合物。利用MgSO4对混合有机层进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，生成目标化合物(30.4g，25-45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.71-2.77(m，2H)3.109(t，J＝6.2，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.47(t，J＝7.8，1H)。
[0213] 制备例9：7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(7-chloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-one)
[0214]
[0215] 在0℃向MeOH缓慢添加KOH(20.2g，120.1mol)，搅拌0.5小时直到溶液变得透明。在室温下向溶液分批(portionwise)连续添加7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例8，20.0g，120.1mmol)及PhI(OAc)2(47.8g，144.1mmol)。在室温下对反应混合物进行20小时的搅拌。
利用H2O对混合物进行淬火，减压条件下去除MeOH。利用EtOAc稀释混合物，利用H2O清洗，利用EtOAc提取水性层。利用水清洗混合有机层，减压条件下进行浓缩。使物质溶解于EtOH，冷却至0℃，滴下3N aq.HCl(20mL，60mmol)来添加，在0℃至室温搅拌0.5小时。减压条件下去除EtOH，利用EtOAc进行稀释，利用H2O进行清洗，利用EtOAc提取水性层。利用饱和NaHCO3、利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(10.2g，40-60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
2.95-3.02(m，1H)，3.03(s，1H)，3.51-3.68(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，
7.54(t，J＝7.8，1H)。
利用H2O对混合物进行淬火，减压条件下去除MeOH。利用EtOAc稀释混合物，利用H2O清洗，利用EtOAc提取水性层。利用水清洗混合有机层，减压条件下进行浓缩。使物质溶解于EtOH，冷却至0℃，滴下3N aq.HCl(20mL，60mmol)来添加，在0℃至室温搅拌0.5小时。减压条件下去除EtOH，利用EtOAc进行稀释，利用H2O进行清洗，利用EtOAc提取水性层。利用饱和NaHCO3、利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(10.2g，40-60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
2.95-3.02(m，1H)，3.03(s，1H)，3.51-3.68(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，
7.54(t，J＝7.8，1H)。
[0216] 制备例10：7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(7-chloro-1-oxo-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate)
[0217]
[0218] 在0℃温度下，向二氯甲烷(280mL)中的7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例9，10.2g，56.0mmol)的溶液添加4-二甲氨基吡啶(680mg，5.6mmol)及三乙胺(47mL，336.1mmol)。在相同的温度下添加无水醋酸(15.9mL，168.1mmol)。对反应混合物进行2小时的搅拌。利用H2O对反应混合物进行淬火，利用二氯甲烷提取水性层。利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(11.7g，80～95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，
3H)，2.95-3.07(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，5.38-5.45(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.54(t，J＝7.8，1H)。
3H)，2.95-3.07(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，5.38-5.45(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.54(t，J＝7.8，1H)。
[0219] 制备例11：(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1S，2R)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diol)
[0220]
[0221] 向HCO2H/三乙胺(8.7mL/26.3mL，13.2equiv./11.0equiv.)中的7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10，3.9g，17.2mmol)溶液添加(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)](55mg，0.16mmol，0.005equiv.)，在室温下搅拌20小时。利用EtOAc对反应混合物进行稀释后，利用H2O进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。向MeOH(77.0mL)中的残留物溶液添加1N aq.NaOH(8.6mL，8.6mmol)，室温下搅拌1小时。使用1N aq.HCl使混合物的pH中和为7后，利用EtOAc提取。利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(2.5g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(d，J＝4.0，1H)，
2.80(d，J＝6.4，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，5.13-5.19(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)。
2.80(d，J＝6.4，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，5.13-5.19(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)。
[0222] 制备例12：(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇((1S，2R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-ol)[0223]
[0224] 在-78℃温度下，向二氯甲烷(135mL)中的(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例11，2.5g，13.7mmol)溶液添加三乙胺(2.0mL，14.3mmol)，搅拌5分钟，在-78℃温度下，滴下添加叔丁基二甲硅烷基三氟甲磺酸酯(3.0mL，13.0mmol)。-78℃至0℃对反应混合物进行0.5小时的搅拌。在0℃温度下，利用H2O对反应混合物进行淬火，利用二氯甲烷提取水性层。利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行1
浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(3.2g，70-90％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，3H)0.18(s，3H)，0.95(s，9H)，2.98-3.15(m，2H)，3.15-3.18(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，4.95-5.0(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)。
浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(3.2g，70-90％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，3H)0.18(s，3H)，0.95(s，9H)，2.98-3.15(m，2H)，3.15-3.18(m，1H)，4.45-4.52(m，1H)，4.95-5.0(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)。
[0225] 制备例13：(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0226]
[0227] 将四氢呋喃(50mL)中的(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(制备例12，3.2g，10.8mmol)溶液冷却至-78℃，滴下添加氯磺酰异氰酸酯(1.0mL，11.9mmol)，在-78℃搅拌0.5小时。将反应混合物升温至0℃，利用H2O进行淬火，利用EtOAc提取水性层。利用饱和NaHCO3、H2O对对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，生成目标化合物(3.2g，80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，3H)0.16(s，3H)，0.93(s，9H)，3.0-3.16(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.62(s，2H)，6.16(d，J＝5.6，1H)，7.11(d，J＝6.8，1H)，7.20-
7.28(m，2H)。
7.28(m，2H)。
[0228] 制备例14：(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1R，2S)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diol)
[0229]
[0230] 除了使用(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(8.0g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(d，J＝4.4，1H)，2.81(d，J＝6.8，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，4.48-4.55(m，1H)，5.14-5.18(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)。
[0231] 制备例15：(1R，2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇((1R，2S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-ol)[0232]
[0233] 除了使用(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例14)来代替(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例11)，执行与制备例12实质相同的方法，获得目标化合物(5.7g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，3H)，0.18(s，3H)，0.95(s，9H)，3.10-3.15(m，1H)，4.44-4.52(m，1H)，4.95-5.00(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)。
[0234] 制备例16：(1R，2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0235]
[0236] 除了使用(1R，2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(制备例15)来代替(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(制备例12)，执行与制备例13实质相同的方法，获得目标化合物(6.4g，80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，3H)0.16(s，3H)，0.93(s，9H)，3.0-3.16(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.62(s，2H)，6.16(d，J＝5.6，1H)，7.11(d，J＝6.8，1H)，7.20-7.28(m，2H)。
[0237] 制备例17：叔丁基(((1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氧)二甲基甲硅烷(tert-butyl(((1R，2S)-7-chloro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl)oxy)dimethylsilsne)
[0238]
[0239] 使(1R，2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(制备例15，5.7g，19.0mmol)溶解于二氯甲烷(95mL)，冷却至0℃。添加二异丙基乙胺(6.6mL，95.0mmol)并搅拌5分钟。在0℃温度下滴下添加氯甲甲醚(7.2mL 95.0mmol)，从0℃至室温搅拌5小时。
利用H2O对反应混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用EtOAc提取水性层。利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来获得无色油。(6.4g，80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(d，J＝2.0，6H)，0.94(s，9H)，2.94-3.01(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.48(s，3H)，4.34-4.41(m，1H)，4.80(d，J＝6.8 1H)，5.05(t，J＝5.6，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)。
利用H2O对反应混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用EtOAc提取水性层。利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来获得无色油。(6.4g，80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(d，J＝2.0，6H)，0.94(s，9H)，2.94-3.01(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.48(s，3H)，4.34-4.41(m，1H)，4.80(d，J＝6.8 1H)，5.05(t，J＝5.6，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)。
[0240] 制备例18：(1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-醇((1R，2S)-7-chloro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-ol)
[0241]
[0242] 在0℃温度下，向四氢呋喃(187mL)中的叔丁基((1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)二甲基甲硅烷(制备例17，6.4g，18.7mmol)溶液滴下添加1M四丁基氟化铵溶液(22.5mL，22.5mmol)，0℃至室温下搅拌1小时。利用H2O对反应混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用EtOAc提取水性层。利用H2O对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来获得白色固体。(3.2g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.9-3.07(m，1H)，3.11-
3.19(m，1H)，3.23(d，J＝8.4，1H)，3.48(s，3H)，4.4-4.48(m，1H)，4.83(d，J＝6.8，1H)，
5.00-5.08(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)。
3.19(m，1H)，3.23(d，J＝8.4，1H)，3.48(s，3H)，4.4-4.48(m，1H)，4.83(d，J＝6.8，1H)，
5.00-5.08(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)。
[0243] 制备例19：叔丁基(((1S，2R)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)二甲基甲硅烷(tert-butyl(((1S，2R)-7-chloro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl)oxy)dimethylsilsne)
[0244]
[0245] 除了使用((1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(制备例12)来代替(1R，2S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(制备例15)，执行与制备例17实质相同的方法，获得目标化合物(5.7g，80-95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(d，J＝2.0，6H)，0.94(s，9H)，2.94-3.01(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.48(s，3H)，4.34-4.41(m，1H)，4.80(d，J＝6.8 1H)，5.05(t，J＝5.6，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)。
[0246] 制备例20：(1S，2R)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-醇((1S，2R)-7-chloro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-ol)
[0247]
[0248] 除了使用叔丁基(((1S，2R)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)二甲基甲硅烷(制备例19)来代替叔丁基(((1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)二甲基甲硅烷(制备例17)，执行与制备例18实质相同的方法，获得目标化合物(4.4g，70-90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.9-3.07(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.23(d，J＝8.4，1H)，3.48(s，3H)，4.4-4.48(m，1H)，4.83(d，J＝6.8，1H)，5.00-5.08(m，
2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)。
2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)。
[0249] 制备例21：8-氯-1，2，3，4四氢萘1-醇(8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-ol)
[0250]
[0251] 在0℃温度下，向MeOH(150mL)中的8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4，15.0g，83.0mmol)的搅拌溶液添加硼氢化钠(3.5g，91.3mmol)。在室温下对混合物进行3小时的搅拌。TLC示出SM的完全消耗。利用H2O对生成混合物进行淬火，利用EtOAc提取，利用H2O进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(12.9g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-1.84(m，2H)，
1.94-2.06(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.40(s，1H)，2.76-2.76(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，
5.10(t，J＝3.2，1H)，7.06(d，J＝7.6，1H)，7.16(t，J＝7.6，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)。
1.94-2.06(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.40(s，1H)，2.76-2.76(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，
5.10(t，J＝3.2，1H)，7.06(d，J＝7.6，1H)，7.16(t，J＝7.6，1H)，7.25(d，J＝8.0，1H)。
[0252] 制备例22：5-氯-1，2-二氢化萘(5-chloro-1，2-dihydronaphthalene)
[0253]
[0254] 利用Dean-Stark装置，以110℃对甲苯(180mL)中的8-氯-1，2，3，4四氢萘1-醇(制备例21，6.5g，35.6mmol)及对甲苯磺酸(1.4g，7.1mmol)的溶液加热6小时。利用饱和NaHCO3对生成混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用H2O进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，获得目标化合物(4.68g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29-2.35(m，2H)，2.81(t，J＝8.0，2H)，6.17-6.22(m，1H)，6.90(dt，J＝6.0，2.0，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.20-7.22(m，1H)。
[0255] 制备例23：8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0256]
[0257] 在室温下，向丙酮/H2O/叔丁醇(分别77/15.4/15.4mL)的混合物中，5-氯-1，2-二氢化萘(制备例22，4.6g，28.0mmol)的搅拌溶液添加四氧化锇(142mg，0.56mmol)及n-甲基吗啉-n-氧化物(4.9g，42.0mmol)，搅拌5小时。利用EtOAc对生成的饿混合物进行稀释，利用H2O进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(4.22g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.99(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.60(s，1H)，2.68(s，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，3.88-3.95(m，1H)，5.05(t，J＝3.6，1H)，7.07(d，J＝7.6，1H)，7.19(t，J＝7.7，1H)，7.27(d，J＝6.9，1H)。
[0258] 制备例24：叔丁基((8-氯-3，4-二氢化萘-1-基)氧基)二苯基硅烷(tert-butyl((8-chloro-3，4-dihydronaphthalen-1-yl)oxy)diphenylsilane)
[0259]
[0260] 在-78℃温度下，在N2条件下，向THF(28mL)中的8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4，1.0g，5.53mmol)的搅拌溶液添加KHMDS(THF中，1M，8.9mL，8.85mmol)。对混合物进行30分钟的搅拌。向混合物添加TBDPS-Cl(1.3mL，4.98mmol)后，缓慢升温至室温。对混合物进行13小时的搅拌。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用H2O及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来获得目标化合物(1.57g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.82-1.87(m，2H)，
2.45(t，J＝7.2，2H)，4.88(t，J＝5.4，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.28(dd，J＝1.4，7.8，1H)，
7.35-7.45(m，7H)，7.80(dd，J＝1.6，8.0，3H)。
2.45(t，J＝7.2，2H)，4.88(t，J＝5.4，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.28(dd，J＝1.4，7.8，1H)，
7.35-7.45(m，7H)，7.80(dd，J＝1.6，8.0，3H)。
[0261] 制备例25：叔丁基(((1aR，7bR)-7-氯-1a，2，3，7b-四氢萘[1，2-b]环氧乙烷-7b-基)氧基)二苯基硅烷(tert-butyl(((1aR，7bR)-7-chloro-1a，2，3，7b-tetrahydronaphtho[1，2-b]oxiren-7b-yl)oxy)diphenylsilane)
[0262]
[0263] 将叔丁基((8-氯-3，4-二氢化萘-1-基)氧基)二苯基硅烷(制备例24，1.57g，3.75mmol)添加至250mL圆底烧瓶。将烧瓶冷却至0℃。将乙腈(23mL)、二甲氧基甲烷(46mL)及四硼酸钠-乙二胺四乙酸二钠(46mL)添加至冷却的烧瓶。在0℃温度下，将D-果糖来源Shi催化剂(0.29g，1.12mmol)及四丁基硫酸氢盐(51mg，0.15mmol)一次添加至搅拌混合物。另外，向过硫酸氢钾复合盐(3.18g，5.17mmol)添加乙二胺四乙酸二钠(29mL)，利用50mL一次性塑料注射器吸入生成的溶液。利用第二个50mL一次性塑料注射器吸入水(29mL)中的碳酸钾(3.0g，21.72mmol)溶液。利用两个注射器驱动(drive)，将两个注射器的内容物同时天添加90分钟，添加至冰冷(ice-COoled)的搅拌的反应混合物。结束添加后，在0℃温度下对反应混合物进行3分钟的搅拌后，利用冰冷的戊烷及冰冷的水进行稀释来生成2相(biphasic)混合物。使层分离。利用冰冷的戊烷提取水性层。混合有机提取物，利用卤水清洗混合溶液后，利用硫酸钠进行干燥。使干燥的溶液过滤并使过滤液浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(1.3g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，9H)，
2.10-2.22(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，3.10(td，J＝5.2，17.2，1H)，4.35(q，J＝4.9，1H)，
7.06-7.08(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34-7.46(m，6H)，7.70-7.72(m，4H)。
2.10-2.22(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，3.10(td，J＝5.2，17.2，1H)，4.35(q，J＝4.9，1H)，
7.06-7.08(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34-7.46(m，6H)，7.70-7.72(m，4H)。
[0264] 制备例26：(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇((1R，2R)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-ol)
[0265]
[0266] 向THF(4mL)中的叔丁基(((1aR，7bR)-7-氯-1a，2，3，7b-四氢萘[1，2-b]环氧乙烷-7b-基)氧基)二苯基硅烷(制备例25，0.1g，0.23mmol)的搅拌溶液添加硼烷二甲硫醚(THF中，2M，0.23mL，0.46mmol)后，加热并回流。对混合物进行5小时的搅拌。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用H2O及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来获得目标化合物(0.05g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(s，9H)，1.81-1.86(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)，2.09(d，J＝4.4，1H)，
2.66-2.72(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，4.78(t，J＝3.4，1H)，7.10(d，J＝
7.2，1H)，7.18(t，J＝7.8，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.55-7.57(m，2H)，7.65-7.67(m，2H)。
2.66-2.72(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，4.78(t，J＝3.4，1H)，7.10(d，J＝
7.2，1H)，7.18(t，J＝7.8，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.55-7.57(m，2H)，7.65-7.67(m，2H)。
[0267] 制备例27：(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2R)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0268]
[0269] 在0℃温度下，向THF(10mL)中的(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例26，0.44g，1.01mmol)的搅拌溶液添加氯磺酰异氰酸酯(0.08mL，
1.01mmol)后，搅拌1小时的。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用H2O及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(0.38g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s，9H)，1.62-
1.68(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，2.65(dd，J＝4.4，16.8，1H)，3.10-3.19(m，1H)，4.39-4.41(m，1H)，4.53(br s，2H)，5.89(d，J＝2.0，1H)，7.11(d，J＝7.6，1H)，7.20-7.30(m，2H)，
7.30-7.45(m，6H)，7.63-7.66(m，4H)。
1.01mmol)后，搅拌1小时的。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用H2O及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(0.38g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s，9H)，1.62-
1.68(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，2.65(dd，J＝4.4，16.8，1H)，3.10-3.19(m，1H)，4.39-4.41(m，1H)，4.53(br s，2H)，5.89(d，J＝2.0，1H)，7.11(d，J＝7.6，1H)，7.20-7.30(m，2H)，
7.30-7.45(m，6H)，7.63-7.66(m，4H)。
[0270] 制备例28：叔丁基(((1aS，7bS)-7-氯-1a，2，3，7b-四氢萘[1，2-b]环氧乙烷-7b-基)氧基)二苯基硅烷(tert-butyl(((1aS，7bS)-7-chloro-1a，2，3，7b-tetrahydronaphtho[1，2-b]oxiren-7b-yl)oxy)diphenylsilane)
[0271]
[0272] 除了使用L-果糖-来源shi催化剂来代替D-果糖来源shi催化剂，执行与制备例25实质相同的方法，获得目标化合物(1.3g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(s，9H)，2.10-2.22(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，3.10(td，J＝5.2，17.2，1H)，4.35(q，J＝4.9，1H)，7.06-
7.08(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34-7.46(m，6H)，7.70-7.72(m，4H)。
7.08(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.34-7.46(m，6H)，7.70-7.72(m，4H)。
[0273] 制备例29：(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇((1S，2S)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-ol)
[0274]
[0275] 除了还是用叔丁基(((1aS，7bS)-7-氯-1a，2，3，7b-四氢萘[1，2-b]环氧乙烷-7b-基)氧基)二苯基硅烷(制备例28)来代替叔丁基(((1aR，7bR)-7-氯-1a，2，3，7b-四氢萘[1，2-b]环氧乙烷-7b-基)氧基)二苯基硅烷(制备例25)，执行与制备例26实质相同的方法，获得目标化合物(0.05g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(s，9H)，1.81-1.86(m，1H)，1.93-
2.00(m，1H)，2.09(d，J＝4.4，1H)，2.66-2.72(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，
4.78(t，J＝3.4，1H)，7.10(d，J＝7.2，1H)，7.18(t，J＝7.8，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.55-
7.57(m，2H)，7.65-7.67(m，2H)。
2.00(m，1H)，2.09(d，J＝4.4，1H)，2.66-2.72(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，4.25-4.27(m，1H)，
4.78(t，J＝3.4，1H)，7.10(d，J＝7.2，1H)，7.18(t，J＝7.8，1H)，7.26-7.47(m，7H)，7.55-
7.57(m，2H)，7.65-7.67(m，2H)。
[0276] 制备例30：(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2S)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0277]
[0278] 除了使用(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例29)来代替(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例26)，执行与制备例27实质相同的方法获得目标化合物(0.38g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s，9H)，1.62-1.68(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，2.65(dd，J＝4.4，16.8，1H)，3.10-3.19(m，1H)，4.39-4.41(m，1H)，4.53(br s，2H)，5.89(d，J＝2.0，1H)，7.11(d，J＝7.6，1H)，
7.20-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，6H)，7.63-7.66(m，4H)。
7.20-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，6H)，7.63-7.66(m，4H)。
[0279] 制备例31：4-(4-氯苯基)丁酸(4-(4-chlorophenyl)butanoic acid)
[0280]
[0281] 在具有Dean-Stark分离器及冷却器的烧瓶中加热3-(4-氯苯甲酰基)-丙酸(20g，188.1mmol)、氢氧化钾(11.7g，208.7mmol)、水合肼(10mL，205.1mmol)及二甘醇(84mL)的不均质混合物。加热期间使混合物均质化。120至130℃温度下使混合物维持1.5小时，利用3小时升温至180℃。将反应混合物冷却至室温，利用水进行稀释，添加2.5M的HCl。使混合物固定16小时，过滤，来收集白色固体。为了去除残留二甘醇，将固体溶解于饱和K2CO3及水。将透明溶液倒入搅拌的2.5M的HCl。使白色固体(30.0g，79％)过滤来收集，利用水进行清洗。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.14(m，2H)，2.37(t，J＝9.0，2H)，2.56(t，J＝6.0，2H)，7.12(s，
2H)，7.26(s，2H)。
2H)，7.26(s，2H)。
[0282] 制备例32：7-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(7-chloro-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0283]
[0284] 将多磷酸(20g，过量)放入烧杯，以90℃加热。分批添加4-(4-氯苯基)丁酸(制备例31，3g，17mmol)。对混合物进行5分钟的加热，添加多磷酸的追加分量(20g，过量)，以90℃加热5分钟。添加水之前，将浓、均匀的粘性橙油冷却至60℃。反应结束后，将混合物冷却至室温，利用EtOAc提取。利用水、1N NaOH及水对有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来获得白色固体(2.5g，
81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.18(m，2H)，2.67(t，J＝6.8，2H)，2.95(t，J＝6.8，
2H)，7.22(d，J＝8.0，1H)，7.42(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.85(d，J＝2.4，1H)。
81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.18(m，2H)，2.67(t，J＝6.8，2H)，2.95(t，J＝6.8，
2H)，7.22(d，J＝8.0，1H)，7.42(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.85(d，J＝2.4，1H)。
[0285] 制备例33：7-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(7-chloro-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)
[0286]
[0287] 除了使用7-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例32)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(7.5g，收得率79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.27-2.34(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，5.54(dd，J＝13.2，2.6，1H)，7.24(d，J＝8.0，1H)，7.48(dd，J＝10.2，
2.4，1H)，8.0(d，J＝2.4，1H)。
2.4，1H)，8.0(d，J＝2.4，1H)。
[0288] 制备例34：(1S，2R)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1S，2R)-7-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0289]
[0290] 除了使用7-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例33)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(4.5g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-1.95(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.17-2.18(m，
1H)，2.35-2.37(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，4.66-4.71(m，1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，7.20(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.47(d，J＝2.4，1H)。
1H)，2.35-2.37(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，4.66-4.71(m，1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，7.20(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.47(d，J＝2.4，1H)。
[0291] 制备例35：(1R，2S)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1R，2S)-7-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0292]
[0293] 除了使用7-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例33)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(5.5g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-1.95(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.17-2.18(m，1H)，
2.35-2.37(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，4.66-4.71(m，
1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，7.20(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.47(d，J＝2.4，1H)。
2.35-2.37(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，4.66-4.71(m，
1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，7.20(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.47(d，J＝2.4，1H)。
[0294] 制备例36：乙基4-(3-氯苯基)丁酸(ethyl 4-(3-chlorophenyl)butanoate)[0295]
[0296] 向THF(160mL)中的二乙基丙二酸酯(6.92g，43.2mmol)的搅拌溶液添加NaH(1.73g，43.2mmol，矿物油中，60％)后，加热来回来。向混合物添加THF(20mL)中的3-苯基戊烷溴化物(7.9g，36.0mmol)后，搅拌2小时。将生成混合物冷却至室温，用水进行淬火，利用EtOAc提取，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，进行浓缩。将未精制生成物溶解于DMSO(70mL)。向混合物添加NaCl(1.32g，22.66mmol)及水(0.82g，45.32mmol)后，加热并回流。对混合物进行8小时的搅拌。将生成混合物冷却至室温，用水进行淬火，利用EtOAc提取，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(2.87g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.2，3H)，1.94-1.96(m，2H)，2.31(t，J＝7.6，2H)，2.63(t，J＝7.6，2H)，4.12(q，J＝7.2，2H)，
7.05(d，J＝6.8，1H)，7.15-7.23(m，3H)。
7.05(d，J＝6.8，1H)，7.15-7.23(m，3H)。
[0297] 制备例37：6-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(6-chloro-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0298]
[0299] 对H2SO4(53.9mL)及水(17.4mL)中的乙基4-(3-氯苯基)丁酸(制备例36，2.87g，13.5mmol)的溶液加热并回流。对混合物进行6小时的搅拌。将生成混合物冷却至室温，用水进行淬火，利用EtOAc提取，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(1.46g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.19(m，2H)，2.67(t，J＝6.4，2H)，2.96(t，J＝6.4，2H)，7.28-
7.30(m，2H)，7.98(d，J＝8.4，1H)。
7.30(m，2H)，7.98(d，J＝8.4，1H)。
[0300] 制备例38：6-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(6-chloro-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)
[0301]
[0302] 除了使用6-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例37)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(1.48g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.28-2.33(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，5.53(dd，J＝5.2，23.4，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.96(d，J＝8.4，1H)。
[0303] 制备例39：(1S，2R)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1S，2R)-6-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0304]
[0305] 除了使用6-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例38)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.52g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.96(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.19(d，J＝
6.4，1H)，2.29(d，J＝6.4，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，4.04(ddd，J＝3.6，
8.0，12.0，1H)，4.68(dd，J＝4.0，4.0，1H)，7.13(d，J＝2.0，1H)，7.20(dd，J＝2.0，8.0，1H)，
7.39(d，J＝8.0，1H)。
6.4，1H)，2.29(d，J＝6.4，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，4.04(ddd，J＝3.6，
8.0，12.0，1H)，4.68(dd，J＝4.0，4.0，1H)，7.13(d，J＝2.0，1H)，7.20(dd，J＝2.0，8.0，1H)，
7.39(d，J＝8.0，1H)。
[0306] 制备例40：(1R，2S)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1R，2S)-6-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0307]
[0308] 除了使用6-氯-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例38)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.44g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.96(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.19(d，J＝6.4，1H)，2.29(d，J＝6.4，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，4.04(ddd，J＝3.6，
8.0，12.0，1H)，4.68(dd，J＝4.0，4.0，1H)，7.13(d，J＝2.0，1H)，7.20(dd，J＝2.0，8.0，1H)，
7.39(d，J＝8.0，1H)。
8.0，12.0，1H)，4.68(dd，J＝4.0，4.0，1H)，7.13(d，J＝2.0，1H)，7.20(dd，J＝2.0，8.0，1H)，
7.39(d，J＝8.0，1H)。
[0309] 制备例41：8-氟-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(8-fluoro-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0310]
[0311] 在-20℃，将丙酮(20mL)中的8-氨基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例3，1.24g，7.7mmol)添加至丙酮(20mL)中的NOBF4(1.18g，10.2mmol)的混合物。1小时后，将更多的NOBF4(1.34g，11.5mmol)添加至混合物。1小时后，将生成混合物倒入CHCl3搅拌30分钟。利用MgSO4对混合物进行干燥，在真空下去除溶剂。在回流下，将谷底分批添加至甲苯溶液。持续加热15分钟。将生成混合物冷却至室温，通过寅式盐过滤。通过硅胶柱层析法对未精制生
1
成物进行纯化，来生成目标化合物(0.26g，41％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.13-2.05(m，
2H)，2.63(t，J＝6.3，2H)，2.95(t，J＝5.7，2H)，6.96(dd，J＝8.7，11.4，1H)，7.03(d，J＝
7.5，1H)，7.39(dt，J＝4.8，7.8，1H)
1
成物进行纯化，来生成目标化合物(0.26g，41％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.13-2.05(m，
2H)，2.63(t，J＝6.3，2H)，2.95(t，J＝5.7，2H)，6.96(dd，J＝8.7，11.4，1H)，7.03(d，J＝
7.5，1H)，7.39(dt，J＝4.8，7.8，1H)
[0312] 制备例42：8-氟-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(8-fluoro-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)
[0313]
[0314] 除了使用8-氟-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例41)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(10.9g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.16-2.27(m，2H)，2.72-2.77(m，2H)，6.28(dd，J＝2.4，10.2，1H)，7.24(dd，J＝1.0，7.7，1H)，7.38(dd，J＝1.0，8.3，1H)，7.59(dd，J＝7.7，8.3，1H)[0315] 制备例43：(1S，2R)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1S，2R)-8-fluoro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0316]
[0317] 除了使用8-氟-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例42)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.11g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(br s，2H)，3.01-3.04(m，4H)，4.10-4.13(m，
2H)，6.84(t，J＝7.7，1H)，7.10(d，J＝7.5，1H)，7.71(d，J＝7.7，1H)
2H)，6.84(t，J＝7.7，1H)，7.10(d，J＝7.5，1H)，7.71(d，J＝7.7，1H)
[0318] 制备例44：(1R，2S)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1R，2S)-8-fluoro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0319]
[0320] 除了使用8-氟-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例42)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.25g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(br s，2H)，3.01-3.04(m，4H)，4.10-4.13(m，2H)，6.84(t，J＝7.7，1H)，7.10(d，J＝7.5，1H)，7.71(d，J＝7.7，1H)
[0321] 制备例45：8-碘-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(8-iodo-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0322]
[0323] 在0℃温度下，向32％aq.H2SO4中，8-氨基-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例3，37.2g，231.0mmol)的搅拌溶液添加硝酸钠(16.4g，238.0mmol)及碘化钾(57.5g，
346.5mmol)。对混合物进行7小时的搅拌。利用H2O对反应混合物进行淬火后，利用EtOAc提取。利用EtOAc提取并分离水性层。利用饱和NaHCO3及H2O对混合有机层进行清洗后，利用MgSO4进行干燥，减压条件下蒸发，利用EtOAc/正己烷进行硅胶柱分离，获得白色固体的生
1
成物(32.6g，52％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.13(qt，J＝6.4，2H)，2.73(t，J＝6.4，2H)，3.0(t，J＝6.4，2H)，7.05(t，J＝7.6，1H)，7.16(dd，J＝7.6，0.8，1H)，7.97(d，J＝8.0，1H)。
346.5mmol)。对混合物进行7小时的搅拌。利用H2O对反应混合物进行淬火后，利用EtOAc提取。利用EtOAc提取并分离水性层。利用饱和NaHCO3及H2O对混合有机层进行清洗后，利用MgSO4进行干燥，减压条件下蒸发，利用EtOAc/正己烷进行硅胶柱分离，获得白色固体的生
1
成物(32.6g，52％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.13(qt，J＝6.4，2H)，2.73(t，J＝6.4，2H)，3.0(t，J＝6.4，2H)，7.05(t，J＝7.6，1H)，7.16(dd，J＝7.6，0.8，1H)，7.97(d，J＝8.0，1H)。
[0324] 制备例46：2-羟基-8-碘-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(2-hydroxy-8-iodo-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)
[0325]
[0326] 除了使用8-碘-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例45)来代替7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例8)，执行与制备例9实质相同的方法，获得目标化合物(10.1g，65.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.09(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，4.02(br s，1H)，4.37-4.42(m，1H)，7.12(t，J＝8.0，1H)，7.29(d，J＝6.8，1H)，8.0(d，J＝7.6，1H)。
[0327] 制备例47：8-碘-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(8-iodo-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)
[0328]
[0329] 除了使用2-羟基-8-碘-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例46)来代替7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例9)，执行与制备例10实质相同的方法，获得目标化合物(15.7g，78.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.27-2.34(m，1H)，2.37-2.45(m，
1H)，3.10-3.17(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，5.50(dd，J＝13.2，5.2，1H)，7.09(t，J＝8.0，
1H)，7.26(d，J＝6.8，1H)，7.99(d，J＝8.0，1H)。
1H)，3.10-3.17(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，5.50(dd，J＝13.2，5.2，1H)，7.09(t，J＝8.0，
1H)，7.26(d，J＝6.8，1H)，7.99(d，J＝8.0，1H)。
[0330] 制备例48：(1S，2R)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1S，2R)-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0331]
[0332] 除了使用8-碘-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例47)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(3.8g，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.94(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.57(d，J＝
8.8，1H)，2.64(d，J＝4.4，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.86-3.93(m，1H)，4.85(t，J＝3.2，1H)，
6.96(t，J＝7.6，1H)，7.20(d，J＝7.6，1H)，7.47(d，J＝8.0，1H)。
8.8，1H)，2.64(d，J＝4.4，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.86-3.93(m，1H)，4.85(t，J＝3.2，1H)，
6.96(t，J＝7.6，1H)，7.20(d，J＝7.6，1H)，7.47(d，J＝8.0，1H)。
[0333] 制备例49：(1R，2S)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1R，2S)-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0334]
[0335] 除了使用8-碘-1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例47)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(4.4g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.94(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.57(d，J＝8.8，1H)，
2.64(d，J＝4.4，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.86-3.93(m，1H)，4.85(t，J＝3.2，1H)，6.96(t，J＝7.6，1H)，7.20(d，J＝7.6，1H)，7.47(d，J＝8.0，1H)。
2.64(d，J＝4.4，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.86-3.93(m，1H)，4.85(t，J＝3.2，1H)，6.96(t，J＝7.6，1H)，7.20(d，J＝7.6，1H)，7.47(d，J＝8.0，1H)。
[0336] 制备例50：1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(1-oxo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)
[0337]
[0338] 除了使用α-四氢萘酮来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(4.89g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.39(m，2H)，3.21(m，2H)，5.56(m，1H)，7.28(d，J＝7.5，1H)，7.33(dd，J＝7.5，7.8，
1H)，7.51(dd，J＝7.5，7.8，1H)，8.03(d，J＝7.5，1H)
1H)，7.51(dd，J＝7.5，7.8，1H)，8.03(d，J＝7.5，1H)
[0339] 制备例51：(1S，2R)-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1S，2R)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0340]
[0341] 除了使用1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例50)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(2.36g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.10(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.69-2.86(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.82(ddd，J＝3.7，8.0，11.4，1H)，4.72(d，J＝8.0，1H)，7.11-7.45(m，4H)
[0342] 制备例52：(1R，2S)-1，2，3，4四氢萘1，2二醇((1R，2S)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene-1，2-diol)
[0343]
[0344] 除了使用1-氧-1，2，3，4四氢萘2-基醋酸酯(制备例50)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(2.58g，62％)。1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.10(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.69-2.86(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.82(ddd，J＝3.7，8.0，11.4，1H)，4.72(d，J＝8.0，1H)，7.11-7.45(m，4H)[0345] 制备例53：叔丁基(7-氯-3H-茚-1-基氧基)二苯基硅烷(tert-Butyl(7-chloro-
3H-inden-1-yloxy)diphenylsilane)
H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.10(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.69-2.86(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，3.82(ddd，J＝3.7，8.0，11.4，1H)，4.72(d，J＝8.0，1H)，7.11-7.45(m，4H)[0345] 制备例53：叔丁基(7-氯-3H-茚-1-基氧基)二苯基硅烷(tert-Butyl(7-chloro-
3H-inden-1-yloxy)diphenylsilane)
[0346]
[0347] 除了使用7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例8)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例24实质相同的方法，获得目标化合物(4.64g，78％)。1NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.27(d，2H，J＝2.53Hz)，5.11(dd，1H，J＝2.54，2.54Hz)，7.19-7.28(m，3H)，7.34-7.44(m，9H)。
[0348] 制备例54：(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-醇((1R，2R)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-2-ol)[0349]
[0350] 除了使用叔丁基(7-氯-3H-茚-1-基氧基)二苯基硅烷(制备例53)来代替叔丁基((8-氯-3，4-二氢化萘-1-基)氧基)二苯基硅烷(制备例24)，执行与制备例25-26实质相同的方法，获得目标化合物(1.68g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.07-3.14(m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，5.53(d，1H，J＝6.58Hz)，7.01-7.03(m，1H)，7.22-7.26(m，3H)，
7.28-7.36(m，5H)，7.54-7.61(m，4H)。
7.28-7.36(m，5H)，7.54-7.61(m，4H)。
[0351] 制备例55：(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2R)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0352]
[0353] 除了使用(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-醇(制备例54)来代替(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例1
26)，执行与制备例27实质相同的方法获得目标化合物(1.54g，55％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.13-3.18(m，2H)，4.95-4.98(m，1H)，5.59(d，1H，J＝6.57Hz)，6.02(br s，2H)，6.29-6.31(m，1H)，7.22-7.25(m，3H)，7.29-7.38(m，5H)，7.44-7.53(m，4H)。
26)，执行与制备例27实质相同的方法获得目标化合物(1.54g，55％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.13-3.18(m，2H)，4.95-4.98(m，1H)，5.59(d，1H，J＝6.57Hz)，6.02(br s，2H)，6.29-6.31(m，1H)，7.22-7.25(m，3H)，7.29-7.38(m，5H)，7.44-7.53(m，4H)。
[0354] 制备例56：(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-醇((1S，2S)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-2-ol)[0355]
[0356] 除了使用叔丁基(7-氯-3H-茚-1-基氧基)二苯基硅烷(制备例53)及L-果糖-来源shi催化剂来代替叔丁基((8-氯-3，4-二氢化萘-1-基)氧基)二苯基硅烷(制备例24)及D-果糖来源shi催化剂，执行与制备例25-26实质相同的方法，获得目标化合物(1.44g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.07-3.14(m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，5.53(d，1H，J＝6.58Hz)，7.01-7.03(m，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.28-7.36(m，5H)，7.54-7.61(m，4H)。
[0357] 制备例57：(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2S)-1-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0358]
[0359] 除了使用(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-醇(制备例56)来代替(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例1
26)，执行与制备例27实质相同的方法获得目标化合物(1.31g，54％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.13-3.18(m，2H)，4.95-4.98(m，1H)，5.59(d，1H，J＝6.57Hz)，6.02(br s，2H)，6.29-6.31(m，1H)，7.22-7.25(m，3H)，7.29-7.38(m，5H)，7.44-7.53(m，4H)。
26)，执行与制备例27实质相同的方法获得目标化合物(1.31g，54％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(s，9H)，3.13-3.18(m，2H)，4.95-4.98(m，1H)，5.59(d，1H，J＝6.57Hz)，6.02(br s，2H)，6.29-6.31(m，1H)，7.22-7.25(m，3H)，7.29-7.38(m，5H)，7.44-7.53(m，4H)。
[0360] 制备例58：7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-1-one)
[0361]
[0362] 除了使用2-氟苯甲酸来代替2-氯苯甲酸，执行与制备例8实质相同的方法，获得目标化合物(0.43g，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67-2.80(m，2H)，3.20(t，J＝5.9，2H)，7.00(t，J＝8.5，1H)，7.30(d，J＝7.6，1H)，7.60(m，1H)。
[0363] 制备例59：7-氟-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(7-fluoro-1-oxo-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate)
[0364]
[0365] 除了使用7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例58)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-11
(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(1.01g，80％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.09(dd，J＝5.2，17.2，1H)，3.68(dd，J＝8.0，17.2，1H)，
5.38-5.46(m，1H)，6.99-7.10(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)
(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(1.01g，80％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.09(dd，J＝5.2，17.2，1H)，3.68(dd，J＝8.0，17.2，1H)，
5.38-5.46(m，1H)，6.99-7.10(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)
[0366] 制备例60：(1S，2R)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1S，2R)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0367]
[0368] 除了使用7-氟-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例59)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.33g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(d，J＝4.8，1H)，2.75(d，J＝6.4，1H)，3.02(dd，J＝5.4，16.2，1H)，3.18(dd，J＝6.2，16.2，1H)，4.51-4.57(m，1H)，5.26(t，J＝5.2，
1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.23-7.32(m，1H)。
1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.23-7.32(m，1H)。
[0369] 制备例61：(1R，2S)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1R，2S)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0370]
[0371] 除了使用7-氟-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例59)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.24g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(d，J＝4.8，1H)，2.75(d，J＝6.4，1H)，3.02(dd，J＝5.4，16.2，1H)，3.18(dd，J＝6.2，16.2，1H)，4.51-4.57(m，1H)，5.26(t，J＝5.2，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.23-7.32(m，1H)。
[0372] 制备例62：6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(6-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-one)
[0373]
[0374] 在室温下，在H2气氛下，向EtOAc(20mL)中的4-氯肉桂酸(1.0g，5.46mmol)添加碳状的Pd(0.12g，0.11mmol)。对混合物进行10小时的搅拌。利用寅式盐对生成混合物进行过滤，在真空下去除过滤液的溶剂。不进行追加的纯化，将浓缩生成物适用于下一个反应。将草酰氯(0.96mL，10.92mmol)小心添加至CH2Cl2(20mL)中的3-(4-氯苯基)丙酸溶液。对混合物进行8小时的搅拌后，在真空下去除溶剂。不进行追加的后处理，将适当的酰基氯适用于下一个反应。在室温下分批添加CH2Cl2(20mL)中的酰基氯的搅拌溶液添加AlCl3(0.82g，6.22mmol)，回流下加热6小时。将生成混合物倒入冰水，利用CH2Cl2提取水溶液相，利用1N aq.NaOH及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(0.59g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64-
2.78(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，7.41(d，J＝7.9，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1H)，7.65-7.75(m，
1H)。
2.78(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，7.41(d，J＝7.9，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1H)，7.65-7.75(m，
1H)。
[0375] 制备例63：6-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(6-chloro-1-oxo-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate)
[0376]
[0377] 除了使用6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例62)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(3.29g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，3.37(dd，J＝4.1，15.6，1H)，3.41(dd，J＝8.1，15.7，1H)，6.27(dd，J＝4.1，8.1，1H)，7.02(dd，J＝1.3，7.8，1H)，7.56(dd，J＝1.7，7.8，1H)，8.18(dd，J＝1.3，1.7，1H)。
[0378] 制备例64：(1S，2R)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1S，2R)-6-chloro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0379]
[0380] 除了使用6-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例63)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.74g，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝8.1，15.8，1H)，3.00(dd，J＝6.6，
15.8，1H)，4.28-4.32(m，1H)，4.95(d，J＝8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.6，7.8，1H)，7.28(dd，J＝
1.6，5.1，1H)，7.35(dd，J＝1.6，5.1，1H)。
15.8，1H)，4.28-4.32(m，1H)，4.95(d，J＝8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.6，7.8，1H)，7.28(dd，J＝
1.6，5.1，1H)，7.35(dd，J＝1.6，5.1，1H)。
[0381] 制备例65：(1R，2S)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1R，2S)-6-chloro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0382]
[0383] 除了使用6-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例63)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物1
(0.78g，24％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝8.1，15.8，1H)，3.00(dd，J＝6.6，15.8，
1H)，4.28-4.32(m，1H)，4.95(d，J＝8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.6，7.8，1H)，7.28(dd，J＝1.6，
5.1，1H)，7.35(dd，J＝1.6，5.1，1H)。
(0.78g，24％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝8.1，15.8，1H)，3.00(dd，J＝6.6，15.8，
1H)，4.28-4.32(m，1H)，4.95(d，J＝8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.6，7.8，1H)，7.28(dd，J＝1.6，
5.1，1H)，7.35(dd，J＝1.6，5.1，1H)。
[0384] 制备例66：5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(5，7-dichloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-one)
[0385]
[0386] 除了使用2，4-二氯苯甲酸来代替2-氯苯甲酸，执行与制备例8实质相同的方法，获得目标化合物(0.86g，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，2.84(t，2H，J＝7.5Hz)，7.04(m，2H)，7.66(s，1H)。
[0387] 制备例67：5，7-二氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(5，7-dichloro-1-oxo-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate)
[0388]
[0389] 除了使用5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例66)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(1.38g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，3.46(dd，J＝8.0，15.5，1H)，3.47(dd，J＝4.1，15.5，
1H)，6.29(dd，J＝4.1，8.0，1H)，6.89(d，J＝1.6，1H)，7.61-7.65(m，1H)。
1H)，6.29(dd，J＝4.1，8.0，1H)，6.89(d，J＝1.6，1H)，7.61-7.65(m，1H)。
[0390] 制备例68：(1S，2R)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1S，2R)-5，7-dichloro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0391]
[0392] 除了使用5，7-二氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例67)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(1.02g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.93(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.06(dd，J＝
6.6，15.8，1H)，4.31-4.40(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝
1.6，1H)。
6.6，15.8，1H)，4.31-4.40(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝
1.6，1H)。
[0393] 制备例69：(1R，2S)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1R，2S)-5，7-dichloro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0394]
[0395] 除了使用5，7-二氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例67)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(0.95g，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.93(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.06(dd，J＝6.6，15.8，1H)，4.31-4.40(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝1.6，1H)。
[0396] 制备例70：4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(4-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1-one)
[0397]
[0398] 除了使用2-氯肉桂酸来代替4-氯肉桂酸，执行与制备例62实质相同的方法，获得目标化合物(0.27g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70-2.78(m，2H)，3.10(t，J＝5.9，2H)，7.31(t，J＝7.6，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.63(d，J＝7.6，1H)。
[0399] 制备例71：4-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(4-chloro-1-oxo-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate)
[0400]
[0401] 除了使用4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(制备例70)来代替8-氯-3，4-二氢化萘-1(2H)-酮(制备例4)，执行与制备例5实质相同的方法，获得目标化合物(1.68g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，3.34(dd，J＝4.1，15.7，1H)，3.40(dd，J＝8.0，15.7，1H)，6.30(dd，J＝4.1，8.1，1H)，7.34(dd，J＝1.59，7.79，1H)，7.38(dd，J＝7.5，7.9，1H)，7.56(dd，J＝1.6，7.5，1H)
[0402] 制备例72：(1R，2S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1R，2S)-4-chloro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0403]
[0404] 除了使用4-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例71)来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(1.02g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.06(dd，J＝6.6，
15.8，1H)，3.22(dd，J＝5.4，16.2，1H)，3.38(dd，J＝6.2，16.2，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.97(d，J＝8.0，1H)，7.11(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，
8.0，1H)。
15.8，1H)，3.22(dd，J＝5.4，16.2，1H)，3.38(dd，J＝6.2，16.2，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.97(d，J＝8.0，1H)，7.11(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，
8.0，1H)。
[0405] 制备例73：(1S，2R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇((1S，2R)-4-chloro-2，3-dihydro-1H-indene-1，2-diol)
[0406]
[0407] 除了使用4-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例71)及(R，R)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]来代替7-氯-1-氧-2，3-二氢-1H-茚-2-基醋酸酯(制备例10)及(S，S)-[RuCl(TsDPEN)(p-cymene)]，执行与制备例11实质相同的方法，获得目标化合物(1.15g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.06(dd，J＝6.6，15.8，1H)，3.22(dd，J＝5.4，16.2，1H)，3.38(dd，J＝6.2，16.2，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.97(d，J＝8.0，1H)，7.11(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，8.0，
1H)。
1H)。
[0408] 制备例74：(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1-醇((1S，2R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-ol)
[0409]
[0410] 在-78℃温度下，向二氯甲烷(530mL)中的(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6，10.6g，53.36mmol)的搅拌溶液添加三乙胺(8.2mL，58.67mmol)。对混合物进行15分钟的搅拌后，在-78℃温度下，滴下添加叔丁基二甲硅烷基三氟甲磺酸酯(12.3mL，53.36mmol)。-78℃至0℃温度下，对反应混合物对进行0.5小时的搅拌。用水在0℃温度下对生成混合物进行淬火后，利用二氯甲烷提取水性层。利用水对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(13.0g，收得率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.16(d，J＝4.0Hz，
6H)，0.96(s，9H)，1.74-1.78(m，1H)，2.04-2.19(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.91-2.98(m，
2H)，3.93(td，J＝12.0，3.8Hz，1H)，4.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.16(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)。
6H)，0.96(s，9H)，1.74-1.78(m，1H)，2.04-2.19(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.91-2.98(m，
2H)，3.93(td，J＝12.0，3.8Hz，1H)，4.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.16(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)。
[0411] 制备例75：叔丁基(((1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-基)氧基)二甲基甲硅烷(tert-butyl(((1S，2R)-8-chloro-1-methoxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)dimethylsilane)
[0412]
[0413] 在0℃温度下，向THF(30mL)中的(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1-醇(制备例74，3.0g，9.59mmol)的搅拌溶液分批添加叔丁醇钾(1.6g，14.38mmol)后，搅拌10分钟。在0℃温度下，向混合物添加CH3I(3.0mL，47.94mmol)。反应结束后，利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用Na2SO4进行干燥，进行过滤，减压条件下浓缩，获得目标化合物(3.1g，收得率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.16(d，J＝4.0Hz，
6H)，0.96(s，9H)，1.76-1.80(m，1H)，2.22-2.33(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.93-3.00(m，
1H)，3.78(s，3H)，3.91-3.96(m，1H)，4.55-4.56(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.11-7.15(m，
1H)，7.23-7.26(m，1H)。
6H)，0.96(s，9H)，1.76-1.80(m，1H)，2.22-2.33(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.93-3.00(m，
1H)，3.78(s，3H)，3.91-3.96(m，1H)，4.55-4.56(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.11-7.15(m，
1H)，7.23-7.26(m，1H)。
[0414] 制备例76：(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-醇((1S，2R)-8-chloro-1-methoxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-ol)
[0415]
[0416] 在室温下，向THF(98mL)中的叔丁基(((1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-基)氧基)二甲基甲硅烷(制备例75，3.2g，9.79mmol)的搅拌溶液滴下添加TBAF(1M溶液，11.8mL，11.80mmol)。反应结束后，利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用饱和NaHCO3及卤水进行清洗，利用Na2SO4进行干燥，进行过滤，减压条件下浓缩，获得目标化合物(2.0g，收得率94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.95(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.34(d，J＝8.8Hz，
1H)，2.74-2.83(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.65(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，4.74(d，J＝
3.2Hz，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)。
1H)，2.74-2.83(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.65(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，4.74(d，J＝
3.2Hz，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)。
[0417] 制备例77：叔丁基(((1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基)氧基)二甲基甲硅烷(tert-butyl(((1S，2R)-8-chloro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl)oxy)dimethylsilane)
[0418]
[0419] 在0℃温度下，向二氯甲烷(48mL)中的(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1-醇(制备例74，3.0g，9.59mmol)的搅拌溶液添加二异丙基乙胺(8.4mL，
47.94mmol)后，搅拌20分钟。在0℃温度下，向混合物添加氯甲甲醚(3.6mL，47.94mmol)。反应结束后，用水对生成混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用水及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下浓缩，目标化合物(3.3g，收得率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.12(d，J＝8.8Hz，6H)，0.94(s，9H)，1.78-1.83(m，1H)，2.27-2.38(m，
1H)，2.79-2.88(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，3.43(s，3H)，3.90-3.94(m，1H)，4.95-4.96(m，
1H)，5.00(q，J＝7.5Hz，2H)，7.03(dd，J＝7.6，0.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6，0.4Hz，1H)。
47.94mmol)后，搅拌20分钟。在0℃温度下，向混合物添加氯甲甲醚(3.6mL，47.94mmol)。反应结束后，用水对生成混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用水及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下浓缩，目标化合物(3.3g，收得率96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.12(d，J＝8.8Hz，6H)，0.94(s，9H)，1.78-1.83(m，1H)，2.27-2.38(m，
1H)，2.79-2.88(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，3.43(s，3H)，3.90-3.94(m，1H)，4.95-4.96(m，
1H)，5.00(q，J＝7.5Hz，2H)，7.03(dd，J＝7.6，0.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6，0.4Hz，1H)。
[0420] 制备例78：(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-醇((1S，2R)-8-chloro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-ol)
[0421]
[0422] 在室温条件下，向THF(92mL)中的叔丁基(((1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基)氧基)二甲基甲硅烷(制备例77，3.3g，9.24mmol)的搅拌溶液滴下添加TBAF(1M溶液，11.0mL，11.10mmol)。反应结束后，利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用饱和NaHCO3及卤水进行清洗，利用Na2SO4进行干燥，进行过滤，减压条件下浓缩，目标化合物(2.2g，收得率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-1.96(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.83-
2.92(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.49(s，3H)，3.73-3.81(m，1H)，4.37(d，J＝10.4Hz，1H)，
4.84(d，J＝7.2Hz，1H)，4.88-4.89(m，1H)，5.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)。
2.92(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.49(s，3H)，3.73-3.81(m，1H)，4.37(d，J＝10.4Hz，1H)，
4.84(d，J＝7.2Hz，1H)，4.88-4.89(m，1H)，5.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)。
[0423] 制备例79：(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl iSOpropylcarbamate)
[0424]
[0425] 在室温条件下，利用14小时向THF(39mL)中的(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1-醇(制备例74，2.5g，7.83mmol)的搅拌溶液条件1，1’-羰二咪唑(2.5g，15.66mmol)。向混合物添加异丙胺(6.1mL，68.80mmol)后，在室温下对混合物进行14小时的搅拌。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发，获得目标化合物(2.6g，收得率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.16(d，J＝10.8Hz，6H)，0.92(s，9H)，0.14(d，J＝6.4Hz，6H)，1.81-1.84(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，
2.78-2.87(m，1H)，2.94-3.00(m，1H)，3.82-3.83(m，1H)，3.95(td，J＝12.0，3.6Hz，1H)，
4.44(br s，1H)，6.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，
7.25(d，J＝7.2Hz，1H)。
2.78-2.87(m，1H)，2.94-3.00(m，1H)，3.82-3.83(m，1H)，3.95(td，J＝12.0，3.6Hz，1H)，
4.44(br s，1H)，6.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，
7.25(d，J＝7.2Hz，1H)。
[0426] 表1
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431] 实施例1：(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0432]
[0433] 在室温下，对THF中的(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6，3.57g，18.0mmol)及1，1’-羰二咪唑(CDI，7.29g，44.9mmol)的搅拌溶液进行3小时的搅拌。利用EtOAc对反应混合物进行稀释，利用1N aq.HCl进行清洗。利用MgSO4对有机层进行干燥，减压条件下进行蒸发。向残留溶液添加NH4OH(35mL，18.0mmol)。之后，在室温下对混合物进行
6小时的搅拌。利用1N aq.HCl使反应混合物得pH中和为7，利用EtOAc进行稀释。利用水对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(1.88g，40-50％)。mp 195-196；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.03(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.35(d，1H，J＝3.2Hz)，2.92-3.06(m，2H)，4.78(br s，2H)，4.79(td，1H，J＝3.6，12.8Hz)，5.26(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝
8.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)。
6小时的搅拌。利用1N aq.HCl使反应混合物得pH中和为7，利用EtOAc进行稀释。利用水对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(1.88g，40-50％)。mp 195-196；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.03(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.35(d，1H，J＝3.2Hz)，2.92-3.06(m，2H)，4.78(br s，2H)，4.79(td，1H，J＝3.6，12.8Hz)，5.26(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝
8.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)。
[0434] 实施例2：(1R，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0435]
[0436] 除了使用(1R，2S)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例7)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.3g，40-50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.03(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.35(d，1H，J＝3.2Hz)，2.92-3.06(m，2H)，4.78(brs，2H)，4.79(td，1H，J＝3.6，12.8Hz)，5.26(s，1H)，
7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)。
7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝8.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)。
[0437] 实施例3：8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(3:8-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)(SR&RS的混合物)
[0438]
[0439] 除了使用8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例23)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.86g，40-50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.05(m，1H)，2.27-2.31(m，1H)，2.34(d，J＝3.3，1H)，
2.98-3.05(m，2H)，4.76(br s，2H)，4.93(dt，J＝3.6，12.6，1H)，5.24(t，J＝2.4，1H)，7.07(d，J＝7.5，1H)，7.19(t，J＝7.7，1H)，7.27(d，J＝7.3，1H)。
2.98-3.05(m，2H)，4.76(br s，2H)，4.93(dt，J＝3.6，12.6，1H)，5.24(t，J＝2.4，1H)，7.07(d，J＝7.5，1H)，7.19(t，J＝7.7，1H)，7.27(d，J＝7.3，1H)。
[0440] 实施例4：(1R，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2R)-8-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0441]
[0442] 在室温下，向THF(10mL)中的(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(制备例27，0.48g，1.00mmol)的搅拌溶液添加TBAF(THF中，1M，1.0mL，1.00mmol)后，搅拌2小时。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用H2O及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成
1
物进行纯化，来生成目标化合物(73mg，61％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-1.98(m，1H)，
2.02-2.10(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，4.28-4.31(m，1H)，4.76(br s，
2H)，5.81(d，J＝3.6，1H)，7.09(d，J＝7.6，1H)，7.21(t，J＝7.6，1H)，7.26-7.29(m，2H)。
1
物进行纯化，来生成目标化合物(73mg，61％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-1.98(m，1H)，
2.02-2.10(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，4.28-4.31(m，1H)，4.76(br s，
2H)，5.81(d，J＝3.6，1H)，7.09(d，J＝7.6，1H)，7.21(t，J＝7.6，1H)，7.26-7.29(m，2H)。
[0443] 实施例5：(1S，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2S)-8-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0444]
[0445] 除了使用(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(制备例30)来代替(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨1
基甲酸酯(制备例27)，执行与实施例4实质相同的方法，获得目标化合物(47mg，60％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-1.98(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，4.28-4.31(m，1H)，4.76(br s，2H)，5.81(d，J＝3.6，1H)，7.09(d，J＝7.6，1H)，7.21(t，J＝7.6，1H)，7.26-7.29(m，2H)。
基甲酸酯(制备例27)，执行与实施例4实质相同的方法，获得目标化合物(47mg，60％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-1.98(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，4.28-4.31(m，1H)，4.76(br s，2H)，5.81(d，J＝3.6，1H)，7.09(d，J＝7.6，1H)，7.21(t，J＝7.6，1H)，7.26-7.29(m，2H)。
[0446] 实施例6：(1S，2R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0447]
[0448] 除了使用(1S，2R)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例34)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.1g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.86(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，2.66-2.83(m，2H)，4.65(br s，1H)，4.83-4.87(m，1H)，5.44-5.48(m，1H)，6.44(br s，2H)，7.05(d，J＝8.0，1H)，7.21(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.37(d，J＝2.4，1H)。
[0449] 实施例7：(1R，R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，R)-7-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0450]
[0451] 除了使用(1R，2S)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例35)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.1g，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.86(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)，2.66-2.83(m，2H)，4.65(br s，1H)，4.83-4.87(m，1H)，5.44-5.48(m，1H)，6.44(br s，2H)，7.05(d，J＝8.0，1H)，7.21(dd，J＝10.2，2.4，1H)，7.37(d，J＝2.4，1H)。
[0452] 实施例8：(1S，2R)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-6-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0453]
[0454] 除了使用(1S，2R)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例39)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.29g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.81(m，1H)，2.01-2.07(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，4.62(s，1H)，4.77-4.79(m，1H)，5.44(s，1H)，6.42(br s，2H)，7.15(s，1H)，7.20(d，J＝8.0，1H)，7.35(d，J＝8.0，1H)。
[0455] 实施例9：(1R，2S)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-6-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0456]
[0457] 除了使用(1R，2S)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例40)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.22g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.97-1.99(m，1H)，2.18-2.20(m，1H)，2.36-2.37(br s，1H)，2.81-2.83(m，1H)，2.95-2.97(m，1H)，4.72(br s，2H)，4.84-4.90(m，1H)，5.12-5.15(m，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)。
[0458] 实施例10：(1S，2R)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-fluoro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0459]
[0460] 除了使用(1SS，2R)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例43)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(39mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.00(m，1H)，2.24(d，J＝3.5，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.89-3.04(m，2H)，4.74(br s，2H)，4.95(dt，J＝3.5，12.4，1H)，5.23-5.28(m，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)。
[0461] 实施例11：(1R，2S)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-fluoro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0462]
[0463] 除了使用(1R，2S)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例44)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.41g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.74(m，1H)，2.09-2.24(m，1H)，2.77-2.97(m，2H)，4.58(d，J＝12.4，1H)，4.94(s，1H)，5.29(d，J＝4.8，1H)，6.52(br s，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)。
[0464] 实施例12：(1S，2R)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-1-hydroxy-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0465]
[0466] 除了使用(1SS，2R)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例48)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.2g，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.72(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.84-2.88(m，2H)，4.43(dt，J＝12.8，3.2，1H)，4.70-4.72(m，1H)，5.14(d，J＝6.4，1H)，6.52(br s，2H)，6.98(t，J＝7.6，1H)，7.16(d，J＝7.6，1H)，7.72(d，J＝6.8，1H)。
[0467] 实施例13：(1R，2S)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-1-hydroxy-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0468]
[0469] 除了使用(1R，2S)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例49)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.4g，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.72(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.84-2.88(m，2H)，4.43(dt，J＝12.8，3.2，1H)，4.70-4.72(m，1H)，5.14(d，J＝6.4，1H)，6.52(br s，2H)，6.98(t，J＝7.6，1H)，7.16(d，J＝7.6，1H)，7.72(d，J＝6.8，1H)。
[0470] 实施例14：(1S，2R)-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0471]
[0472] 除了使用(1S，2R)-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例51)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.04g，
35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.94(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，
2.76-2.79(m，1H)，4.75(d，J＝3.7，1H)，5.12-5.16(m，1H)，5.82(br s，2H)，7.06-7.09(m，
2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)。
35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.94(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，
2.76-2.79(m，1H)，4.75(d，J＝3.7，1H)，5.12-5.16(m，1H)，5.82(br s，2H)，7.06-7.09(m，
2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)。
[0473] 实施例15：(1R，2S)-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0474]
[0475] 除了使用(1R，2S)-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例52)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.86g，
36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.94(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，
2.76-2.79(m，1H)，4.75(d，J＝3.7，1H)，5.12-5.16(m，1H)，5.82(br s，2H)，7.06-7.09(m，
2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)。
36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.94(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，
2.76-2.79(m，1H)，4.75(d，J＝3.7，1H)，5.12-5.16(m，1H)，5.82(br s，2H)，7.06-7.09(m，
2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)。
[0476] 实施例16：(1S，2R)-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0477]
[0478] 除了使用(1S，2R)-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例51)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.01g，
34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.93(m，1H)，2.01-2.07(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，
2.71-2.77(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，5.70(d，J＝10.1，1H)，5.92(br s，2H)，7.07-7.10(m，
1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)。
34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.93(m，1H)，2.01-2.07(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，
2.71-2.77(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，5.70(d，J＝10.1，1H)，5.92(br s，2H)，7.07-7.10(m，
1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)。
[0479] 实施例17：(1R，2S)-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0480]
[0481] 除了使用(1R，2S)-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例52)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.88g，
36％)。
36％)。
[0482] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.93(m，1H)，2.01-2.07(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，5.70(d，J＝10.1，1H)，5.92(br s，2H)，7.07-7.10(m，
1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)。
1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)。
[0483] 实施例18：(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0484]
[0485] 执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.1g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.74(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，2.77-2.93(m，2H)，3.79-3.83(m，1H)，4.84(d，J＝4.0，1H)，6.35(br s，2H)，7.12-7.14(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)。
[0486] 实施例19：(1R，2S)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0487]
[0488] 除了使用(1R，2S)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例7)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.4g，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.74(m，1H)，1.80-1.91(m，1H)，2.77-2.93(m，2H)，3.79-3.83(m，1H)，4.84(d，J＝4.0，
[0489] 1H)，6.35(br s，2H)，7.12-7.14(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)。
[0490] 实施例20：8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(8-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)(SR&RS的混合物)
[0491]
[0492] 除了使用8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例23)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.98g，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.78(m，1H)，1.79-1.89(m，1H)，2.75-2.94(m，2H)，
3.80-3.83(m，1H)，4.82(d，J＝4.0，1H)，6.30(br s，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.27-7.32(m，
2H)。
3.80-3.83(m，1H)，4.82(d，J＝4.0，1H)，6.30(br s，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.27-7.32(m，
2H)。
[0493] 实施例21：(1S，2R)-7-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0494]
[0495] 除了使用(1S，2R)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例34)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.1g，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.98(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)，2.76-2.92(m，2H)，3.75(br s，1H)，4.98-5.0(m，1H)，5.79(d，J＝3.2，1H)，6.59(br s，2H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，7.23(d，J＝2.0，1H)，7.3(dd，J＝8.0，2.4，1H)。
[0496] 实施例22：(1R，2S)-7-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0497]
[0498] 除了使用(1R，2S)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例35)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(2.3g，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.98(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)，2.76-2.92(m，2H)，3.75(br s，1H)，4.98-5.0(m，1H)，5.79(d，J＝3.2，1H)，6.59(br s，2H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，7.23(d，J＝2.0，1H)，7.3(dd，J＝8.0，2.4，1H)。
[0499] 实施例23：(1S，2R)-6-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-6-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0500]
[0501] 除了使用(1S，2R)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例39)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.25g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.81(m，1H)，1.87-1.89(m，1H)，2.68-2.73(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，5.04(s，1H)，5.60(s，1H)，6.48(br s，2H)，7.18-7.24(m，3H)。
[0502] 实施例24：(1R，2S)-6-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-6-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0503]
[0504] 除了使用(1R，2S)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例40)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.19g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.00(m，2H)，2.59-2.64(m，1H)，2.97-3.01(m，1H)，3.95-4.00(m，1H)，4.13-4.15(m，1H)，5.57(br s，2H)，5.81-5.85(m，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.29-7.32(m，1H)。
[0505] 实施例25：(1S，2R)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-fluoro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0506]
[0507] 除了使用(1S，2R)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例43)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.65g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.01-2.06(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.45-3.49(m，1H)，5.82(d，J＝10.0，1H)，6.12(br s，2H)，6.91(dd，J＝1.2，8.3，1H)，6.94(dd，J＝1.2，
7.8，1H)，7.20(dd，J＝7.7，8.4，1H)
7.8，1H)，7.20(dd，J＝7.7，8.4，1H)
[0508] 实施例26：(1R，2S)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-fluoro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0509]
[0510] 除了使用(1R，2S)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例44)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.45g，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.01-2.06(m，2H)，2.71-2.78(m，2H)，3.45-3.49(m，1H)，5.82(d，J＝10.0，1H)，6.12(br s，2H)，6.91(dd，J＝1.2，8.3，1H)，6.94(dd，J＝1.2，
7.8，1H)，7.20(dd，J＝7.7，8.4，1H)
7.8，1H)，7.20(dd，J＝7.7，8.4，1H)
[0511] 实施例27：(1S，2R)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-2-hydroxy-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0512]
[0513] 除了使用(1S，2R)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例48)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.6g，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.70(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，4.79(d，1H，J＝3.2)，5.76(d，1H，J＝2.8)，6.96-7.03(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)。
[0514] 实施例28：(1R，2S)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-2-hydroxy-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0515]
[0516] 除了使用(1R，2S)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例49)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物1
(1.25g，39％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.70(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，4.79(d，1H，J＝3.2)，5.76(d，1H，J＝2.8)，6.96-7.03(m，1H)，
7.16-7.19(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)。
(1.25g，39％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.70(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，4.79(d，1H，J＝3.2)，5.76(d，1H，J＝2.8)，6.96-7.03(m，1H)，
7.16-7.19(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)。
[0517] 实施例29：(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0518]
[0519] 除了使用(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.72g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，2H)，7.17(d，1H，J＝6.96Hz)，6.44(br s，4H)，6.16(d，1H，J＝2.88Hz)，4.78(dt，1H，J＝3.36，12.80Hz)，2.96(m，2H)，2.05(m，1H)，1.83(m，1H)。
[0520] 实施例30：(1R，2S)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0521]
[0522] 除了使用(1R，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例2)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.55g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，2H)，7.17(d，1H，J＝6.96Hz)，6.44(br s，4H)，6.16(d，1H，J＝2.88Hz)，4.78(dt，1H，J＝3.36，12.80Hz)，2.96(m，2H)，
2.05(m，1H)，1.83(m，1H)。
2.05(m，1H)，1.83(m，1H)。
[0523] 实施例31：(1R，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2R)-8-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0524]
[0525] 除了使用(1R，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例4)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.95g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-1.99(m，2H)，2.73-2.79(m，2H)，5.20-5.22(m，1H)，5.56(br s，4H)，5.87(d，1H，J＝10.06Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.06，
1.59Hz)，7.11(dd，1H，J＝7.99，1.59Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.09，7.99Hz)。
1.59Hz)，7.11(dd，1H，J＝7.99，1.59Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.09，7.99Hz)。
[0526] 实施例32：(1S，2R)-7-氯-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0527]
[0528] 除了使用(1S，2R)-7-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例6)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.45g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.04(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，5.20-5.23(m，1H)，5.48(br s，4H)，5.86(d，1H，J＝10.06Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.06，
1.59Hz)，7.29(dd，1H，J＝7.99，1.59Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.09，7.99Hz)。
1.59Hz)，7.29(dd，1H，J＝7.99，1.59Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.09，7.99Hz)。
[0529] 实施例33：(1R，2S)-6-氯-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-6-chloro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0530]
[0531] 除了使用(1R，2S)-6-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例9)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得1
目标化合物(0.45g，83％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.05(m，2H)，2.71-2.74(m，2H)，
5.22-5.25(m，1H)，5.92(br s，4H)，5.88(d，1H，J＝3.69Hz)，7.10-7.14(m，2H)，7.39(dd，
1H，J＝8.27，1.46Hz)。
目标化合物(0.45g，83％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.05(m，2H)，2.71-2.74(m，2H)，
5.22-5.25(m，1H)，5.92(br s，4H)，5.88(d，1H，J＝3.69Hz)，7.10-7.14(m，2H)，7.39(dd，
1H，J＝8.27，1.46Hz)。
[0532] 实施例34：(1S，2R)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-8-fluoro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0533]
[0534] 除了使用(1SS，2R)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例10)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.89g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.90(m，1H)，1.95-2.13(m，1H)，2.85-3.03(m，2H)，4.71-4.89(m，1H)，6.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.47(br s，4H)，6.94-
7.11(m，2H)，7.25-7.39(m，1H)。
7.11(m，2H)，7.25-7.39(m，1H)。
[0535] 实施例35：(1R，2S)-8-氟-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-8-fluoro-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0536]
[0537] 除了使用(1RR，2S)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例11)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.20g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.90(m，1H)，1.95-2.13(m，1H)，2.85-3.03(m，2H)，4.71-4.89(m，1H)，6.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.47(br s，4H)，6.94-
7.11(m，2H)，7.25-7.39(m，1H)。
7.11(m，2H)，7.25-7.39(m，1H)。
[0538] 实施例36：(1S，2R)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0539]
[0540] 除了使用(1SS，2R)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例12)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.86g，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92-1.98(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.98(d，J＝6.8，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.64(br s，2H)，4.68(br s，2H)，5.03-5.06(m，1H)，6.12(s，1H)，6.99(t，J＝7.2，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.80(d，J＝7.2，1H)。
[0541] 实施例37：(1R，2S)-8-碘-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-8-iodo-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0542]
[0543] 除了使用(1RR，2S)-1-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例13)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.73g，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.92-1.98(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.98(d，J＝6.8，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.64(br s，2H)，4.68(br s，2H)，5.03-5.06(m，1H)，6.12(s，1H)，6.99(t，J＝7.2，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.80(d，J＝7.2，1H)。
[0544] 实施例38：(1S，2R)-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0545]
[0546] 除了使用(1SS，2R)-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例14)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.48g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.01(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，5.20-5.25(m，1H)，5.76(d，J＝10.1，1H)，5.88(br s，2H)，5.91(br s，2H)，7.07-7.12(m，
2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)。
2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)。
[0547] 实施例39：(1R，2S)-1，2，3，4四氢萘1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1，2-diyl dicarbamate)
[0548]
[0549] 除了使用(1RR，2S)-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例15)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.96g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.01(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，5.20-5.25(m，1H)，5.76(d，J＝10.1，1H)，5.88(br s，2H)，5.91(br s，2H)，7.07-7.12(m，
2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)。
2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)。
[0550] 实施例40：(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0551]
[0552] 在0℃温度下，向CH2Cl2(5mL)中的(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1，0.5g，2.07mmol)的搅拌溶液依次添加DIPEA(1.8mL，10.34mmol)及MOM-Cl(0.78mL，10.34mmol)。将混合物缓慢升温至室温后，搅拌6小时。利用CH2Cl2对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(0.53g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.88(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.29(s，3H)，4.62-4.70(m，1H)，4.72(d，J＝6.0，1H)，4.86(d，J＝5.6，1H)，5.03(d，J＝1.6，1H)，6.56(br s，1H)，6.72(br s，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)。
[0553] 实施例41：(1R，2S)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-chloro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0554]
[0555] 除了使用(1RR，2S)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例2)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质1
相同的方法，获得目标化合物(0.47.g，80％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.88(m，1H)，
2.10-2.24(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.29(s，3H)，4.62-4.70(m，1H)，
4.72(d，J＝6.0，1H)，4.86(d，J＝5.6，1H)，5.03(d，J＝1.6，1H)，6.56(br s，1H)，6.72(br s，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)。
相同的方法，获得目标化合物(0.47.g，80％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.88(m，1H)，
2.10-2.24(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.29(s，3H)，4.62-4.70(m，1H)，
4.72(d，J＝6.0，1H)，4.86(d，J＝5.6，1H)，5.03(d，J＝1.6，1H)，6.56(br s，1H)，6.72(br s，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)。
[0556] 实施例42：(1R，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2R)-8-chloro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0557]
[0558] 除了使用(1R，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例4)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(0.85g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.99(m，2H)，2.82-2.97(m，2H)，3.30(s，3H)，3.83-3.88(m，1H)，4.53(d，J＝6.8Hz，1H)，4.81(d，J＝
6.8Hz，1H)，6.11(d，J＝3.2Hz，1H)，6.33(br s，2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)。
6.8Hz，1H)，6.11(d，J＝3.2Hz，1H)，6.33(br s，2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)。
[0559] 实施例43：(1S，2R)-8-氟-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-fluoro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0560]
[0561] 除了使用(1S，2R)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例10)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(1.08g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-2.00(m，1H)，2.30-2.41(m，1H)，2.89-3.10(m，2H)，3.41(s，3H)，4.71(br s，2H)，4.78(d，J＝6.4Hz，1H)，
4.87(d，J＝6.8Hz，1H)，4.92(td，J＝12.4，3.2Hz，1H)，5.15(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)。
4.87(d，J＝6.8Hz，1H)，4.92(td，J＝12.4，3.2Hz，1H)，5.15(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)。
[0562] 实施例44：(1R，2S)-8-氟-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-fluoro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0563]
[0564] 除了使用(1R，2S)-8-氟-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例11)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(1.24g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-2.00(m，1H)，2.30-2.41(m，1H)，2.89-3.10(m，2H)，3.41(s，3H)，4.71(br s，2H)，4.78(d，J＝6.4Hz，1H)，
4.87(d，J＝6.8Hz，1H)，4.92(td，J＝12.4，3.2Hz，1H)，5.15(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)。
4.87(d，J＝6.8Hz，1H)，4.92(td，J＝12.4，3.2Hz，1H)，5.15(d，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.19-7.24(m，1H)。
[0565] 实施例45：(1S，2R)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0566]
[0567] 除了使用(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(实施例18)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质1
相同的方法，获得目标化合物(0.58g，54％)。H NMR 1.83-1.88(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，
3.22(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.55-4.59(m，2H)，5.05(br s，2H)，5.81(d，1H，J＝
10.06Hz)，6.98-7.16(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)。
相同的方法，获得目标化合物(0.58g，54％)。H NMR 1.83-1.88(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，
3.22(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.55-4.59(m，2H)，5.05(br s，2H)，5.81(d，1H，J＝
10.06Hz)，6.98-7.16(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)。
[0568] 实施例46：(1R，2S)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-chloro-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0569]
[0570] 除了使用(1R，2S)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(实施例19)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质1
相同的方法，获得目标化合物(0.77g，55％)。H NMR 1.83-1.88(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，
3.22(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.55-4.59(m，2H)，5.05(br s，2H)，5.81(d，1H，J＝
10.06Hz)，6.98-7.16(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)。
相同的方法，获得目标化合物(0.77g，55％)。H NMR 1.83-1.88(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，
3.22(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.55-4.59(m，2H)，5.05(br s，2H)，5.81(d，1H，J＝
10.06Hz)，6.98-7.16(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)。
[0571] 实施例47：(1S，2R)-8-氟-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-fluoro-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0572]
[0573] 除了使用(1S，2R)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(实施例25)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(0.89g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.01(m，1H)，2.02-2.18(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，2.97-3.08(m，1H)，3.43(s，3H)，3.94-4.03(m，1H)，
4.50-4.45(m，3H)，4.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.20-
7.28(m，1H)。
4.50-4.45(m，3H)，4.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.20-
7.28(m，1H)。
[0574] 实施例48：(1R，2S)-8-氟-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-fluoro-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0575]
[0576] 除了使用(1R，2S)-8-氟-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(实施例26)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(1.1g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.01(m，1H)，2.02-2.18(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，2.97-3.08(m，1H)，3.43(s，3H)，3.94-4.03(m，1H)，
4.50-4.45(m，3H)，4.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.20-
7.28(m，1H)。
4.50-4.45(m，3H)，4.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.20-
7.28(m，1H)。
[0577] 实施例49：(1S，2R)-8-碘-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-iodo-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0578]
[0579] 除了使用(1S，2R)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(实施例27)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(0.48g，收得率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.80(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.86-2.90(m，2H)，3.30(s，3H)，3.82-3.87(m，1H)，4.50(d，J＝6.8Hz，1H)，4.83(d，J＝6.8Hz，1H)，5.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(br s，2H)，7.01(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)。
7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)。
[0580] 实施例50：(1R，2S)-8-碘-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-8-iodo-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl carbamate)
[0581]
[0582] 除了使用(1R，2S)-2-羟基-8-碘-1，2，3，4四氢萘1-基氨基甲酸酯(实施例28)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(0.34g，收得率60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.80(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.86-2.90(m，2H)，3.30(s，3H)，3.82-3.87(m，1H)，4.50(d，J＝6.8Hz，1H)，4.83(d，J＝6.8Hz，1H)，5.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.36(br s，2H)，7.01(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)。
7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)。
[0583] 实施例51：(1S，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0584]
[0585] 除了使用(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例11)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.87g，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.93-3.02(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，5.02-5.08(m，1H)，5.28(s，1H)，6.55(s，2H)，7.20-7.33(m，3H)。
[0586] 实施例52：(1R，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0587]
[0588] 除了使用(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例14)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.22g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.93-3.02(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，5.02-5.08(m，1H)，5.28(s，1H)，6.55(s，2H)，7.20-7.33(m，3H)。
[0589] 实施例53：(1R，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2R)-7-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0590]
[0591] 除了使用(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(制备例55)来代替(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(制备例27)，执行与实施例4实质相同的方法，获得目标化合物(0.86g，44％)。1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15-3.19(m，2H)，4.97-5.01(m，1H)，5.47(d，1H，J＝6.57Hz)，6.11(br s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15-3.19(m，2H)，4.97-5.01(m，1H)，5.47(d，1H，J＝6.57Hz)，6.11(br s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)。
[0592] 实施例54：(1S，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2S)-7-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0593]
[0594] 除了使用(1S，2S)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(制备例57)来代替(1R，2R)-1-((叔丁基二苯基硅烷)氧)-8-氯-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(制备例27)，执行与实施例4实质相同的方法，获得目标化合物(0.73g，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15-3.19(m，2H)，4.97-5.01(m，1H)，5.47(d，1H，J＝6.57Hz)，6.11(br s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.23-7.31(m，1H)。
[0595] 实施例55：(1S，2R)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-fluoro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0596]
[0597] 除了使用(1S，2R)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例60)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物1
(0.11g，45％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(d，J＝5.2，1H)，3.14-3.28(m，2H)，4.83(br s，
2H)，5.31(q，J＝6.4，1H)，5.48(t，J＝5.2，1H)，6.96(t，J＝8.6，1H)，7.06(d，J＝7.6，1H)，
7.26-7.33(m，1H)。
(0.11g，45％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(d，J＝5.2，1H)，3.14-3.28(m，2H)，4.83(br s，
2H)，5.31(q，J＝6.4，1H)，5.48(t，J＝5.2，1H)，6.96(t，J＝8.6，1H)，7.06(d，J＝7.6，1H)，
7.26-7.33(m，1H)。
[0598] 实施例56：(1R，2S)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-fluoro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0599]
[0600] 除了使用(1R，2S)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例61)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.10g，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(d，J＝5.2，1H)，3.14-3.28(m，2H)，4.83(br s，2H)，5.31(q，J＝6.4，1H)，5.48(t，J＝5.2，1H)，6.96(t，J＝8.6，1H)，7.06(d，J＝7.6，1H)，
7.26-7.33(m，1H)。
7.26-7.33(m，1H)。
[0601] 实施例57：(1S，2R)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-6-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0602]
[0603] 除了使用(1S，2R)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例64)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.97g，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09-3.11(m，2H)，4.97-5.01(m，1H)，5.39(d，1H，J＝6.57Hz)，5.88(br s，2H)，7.23-7.30(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)。
[0604] 实施例58：(1R，2S)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-6-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0605]
[0606] 除了使用(1R，2S)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例65)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.02g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09-3.11(m，2H)，4.97-5.01(m，1H)，5.39(d，1H，J＝6.57Hz)，5.88(br s，2H)，7.23-7.30(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)。
[0607] 实施例59：(1S，2R)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-5，7-dichloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0608]
[0609] 除了使用(1S，2R)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例68)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化
1
合物(0.58g，54％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.13(dd，J＝6.6，
15.8，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，5.80(br s，2H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝1.58，1H)。
1
合物(0.58g，54％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.13(dd，J＝6.6，
15.8，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，5.80(br s，2H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝1.58，1H)。
[0610] 实施例60：(1R，2S)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-5，7-dichloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0611]
[0612] 除了使用(1R，2S)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例69)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.45g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.94(dd，J＝8.0，15.8，1H)，3.13(dd，J＝6.6，
15.8，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，5.80(br s，2H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝1.58，1H)。
15.8，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，5.01(d，J＝8.0，1H)，5.80(br s，2H)，7.09(d，J＝1.6，1H)，7.57(d，J＝1.58，1H)。
[0613] 实施例61：(1R，2S)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-4-chloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0614]
[0615] 除了使用(1R，2S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例72)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.28g，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(dd，J＝6.7，15.6，1H)，3.08(dd，J＝1.6，15.6，1H)，4.60-4.67(m，1H)，5.97(d，J＝1.6，1H)，6.52(br s，2H)，7.22(dd，J＝7.7，8.0，1H)，
7.23(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.28(dd，J＝1.6，7.7，1H)。
7.23(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.28(dd，J＝1.6，7.7，1H)。
[0616] 实施例62：(1S，2R)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-4-chloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0617]
[0618] 除了使用(1S，2R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例73)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.37g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(dd，J＝6.7，15.6，1H)，3.08(dd，J＝1.6，15.6，1H)，4.60-4.67(m，1H)，5.97(d，J＝1.6，1H)，6.52(br s，2H)，7.22(dd，J＝7.7，8.0，1H)，
7.23(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.28(dd，J＝1.6，7.7，1H)。
7.23(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.28(dd，J＝1.6，7.7，1H)。
[0619] 实施例63：(1S，2R)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0620]
[0621] 除了使用(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例11)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.22g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(d，J＝3.6，1H)，3.03-3.13(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，4.8(br s，2H)，6.09(d，J＝5.6，1H)，7.16(d，J＝7.2，1H)，7.21-7.32(m，2H)。
[0622] 实施例64：(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0623]
[0624] 除了使用(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例14)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.87g，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(d，J＝3.6，1H)，3.03-3.13(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，4.8(br s，2H)，6.09(d，J＝5.6，1H)，7.16(d，J＝7.2，1H)，7.21-7.32(m，2H)。
[0625] 实施例65：(1S，2R)-5，7-二氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-5，7-dichloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0626]
[0627] 除了使用(1S，2R)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例68)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化
1
合物(0.25g，24％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.84(dd，J＝7.6，16.4，1H)，3.01(dd，J＝7.0，
16.2，1H)，4.34-4.44(m，1H)，5.28(d，J＝5.6，1H)，5.92(d，J＝5.6，1H)，6.48(br s，2H)，
7.33-7.37(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)。
1
合物(0.25g，24％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.84(dd，J＝7.6，16.4，1H)，3.01(dd，J＝7.0，
16.2，1H)，4.34-4.44(m，1H)，5.28(d，J＝5.6，1H)，5.92(d，J＝5.6，1H)，6.48(br s，2H)，
7.33-7.37(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)。
[0628] 实施例66：(1R，2S)-5，7-二氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-5，7-dichloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0629]
[0630] 除了使用(1R，2S)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例69)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.34g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.84(dd，J＝7.6，16.4，1H)，3.01(dd，J＝7.0，
16.2，1H)，4.34-4.44(m，1H)，5.28(d，J＝5.6，1H)，5.92(d，J＝5.6，1H)，6.48(br s，2H)，
7.33-7.37(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)。
16.2，1H)，4.34-4.44(m，1H)，5.28(d，J＝5.6，1H)，5.92(d，J＝5.6，1H)，6.48(br s，2H)，
7.33-7.37(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)。
[0631] 实施例67：(1R，2S)-4-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-4-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0632]
[0633] 除了使用(1R，2S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例72)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.59g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.91(dd，J＝8.0，15.6，1H)，3.14(dd，J＝6.6，15.6，1H)，4.80-4.88(m，1H)，5.02(d，J＝8.0，1H)，6.41(br s，2H)，7.11(dd，J＝1.7，8.0，1H)，
7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，8.0，1H)。
7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，8.0，1H)。
[0634] 实施例68：(1S，2R)-4-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-4-chloro-1-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)
[0635]
[0636] 除了使用(1S，2R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例73)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.28g，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.91(dd，J＝8.0，15.6，1H)，3.14(dd，J＝6.6，15.6，1H)，4.80-4.88(m，1H)，5.02(d，J＝8.0，1H)，6.41(br s，2H)，7.11(dd，J＝1.7，8.0，1H)，
7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，8.0，1H)。
7.23(dd，J＝1.7，7.7，1H)，7.26(dd，J＝7.7，8.0，1H)。
[0637] 实施例69：(1S，2R)-7-氟-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-fluoro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0638]
[0639] 除了使用(1S，2R)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例60)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.08g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(d，J＝3.6，1H)，3.08(dd，J＝7.0，15.8，1H)，3.23(dd，J＝6.8，16.0，1H)，4.67-4.73(m，1H)，4.80(br s，2H)，6.16(d，J＝5.2，1H)，6.94-
6.98(m，1H)，7.08(d，J＝7.2，1H)，7.32-7.37(m，1H)。
6.98(m，1H)，7.08(d，J＝7.2，1H)，7.32-7.37(m，1H)。
[0640] 实施例70：(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)
[0641]
[0642] 除了使用(1R，2S)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2二醇(制备例61)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.11g，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(d，J＝3.6，1H)，3.08(dd，J＝7.0，15.8，1H)，3.23(dd，J＝6.8，16.0，1H)，4.67-4.73(m，1H)，4.80(br s，2H)，6.16(d，J＝5.2，1H)，6.94-
6.98(m，1H)，7.08(d，J＝7.2，1H)，7.32-7.37(m，1H)。
6.98(m，1H)，7.08(d，J＝7.2，1H)，7.32-7.37(m，1H)。
[0643] 实施例71：(1S，2R)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)[0644]
[0645] 除了使用(1S，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例51)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(1.22g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15-3.29(m，2H)，3.45(s，3H)，4.73(br s，2H)，4.81(d，J＝6.4Hz，1H)，4.92(d，J＝6.4Hz，1H)，5.23-5.30(m，
2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)。
2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)。
[0646] 实施例72：(1R，2S)-7-氯-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)[0647]
[0648] 除了使用(1R，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例52)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实1
质相同的方法，获得目标化合物(1.13g，62％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15-3.29(m，2H)，
3.45(s，3H)，4.73(br s，2H)，4.81(d，J＝6.4Hz，1H)，4.92(d，J＝6.4Hz，1H)，5.23-5.30(m，
2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)。
质相同的方法，获得目标化合物(1.13g，62％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15-3.29(m，2H)，
3.45(s，3H)，4.73(br s，2H)，4.81(d，J＝6.4Hz，1H)，4.92(d，J＝6.4Hz，1H)，5.23-5.30(m，
2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)。
[0649] 实施例73：(1S，2R)-7-氟-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-fluoro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)[0650]
[0651] 除了使用(1S，2R)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例55)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(0.28g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(dd，J＝6.8，15.6，1H)，3.15(dd，J＝6.8，15.6，1H)，3.30(s，3H)，4.67(q，J＝6.5，2H)，5.07-5.16(m，
1H)，5.24(d，J＝4.8，1H)，6.53-6.78(br s，2H)，7.05(t，J＝8.8，1H)，7.13(d，J＝7.6，1H)，
7.32-7.38(m，1H)。
1H)，5.24(d，J＝4.8，1H)，6.53-6.78(br s，2H)，7.05(t，J＝8.8，1H)，7.13(d，J＝7.6，1H)，
7.32-7.38(m，1H)。
[0652] 实施例74：(1R，2S)-7-氟-1-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-fluoro-1-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl carbamate)[0653]
[0654] 除了使用(1R，2S)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例56)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(0.14g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(dd，J＝6.8，15.6，1H)，3.15(dd，J＝6.8，15.6，1H)，3.30(s，3H)，4.67(q，J＝6.5，2H)，5.07-5.16(m，1H)，5.24(d，J＝4.8，1H)，6.53-6.78(br s，2H)，7.05(t，J＝8.8，1H)，7.13(d，J＝7.6，
1H)，7.32-7.38(m，1H)。
1H)，7.32-7.38(m，1H)。
[0655] 实施例75：(1S，2R)-7-氯-2-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-2-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)[0656]
[0657] 除了使用(1S，2R)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯(实施例63)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(1.44g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-3.24(m，2H)，3.40(s，3H)，4.41-4.50(m，1H)，4.66(d，J＝6.8，1H)，4.84(d，J＝6.8，1H)，4.99(br s，2H)，
6.27(d，J＝5.6，1H)，7.14(d，J＝6.8，1H)，7.20-7.29(m，2H)。
6.27(d，J＝5.6，1H)，7.14(d，J＝6.8，1H)，7.20-7.29(m，2H)。
[0658] 实施例76：(1R，2S)-7-氯-2-(甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-2-(methoxymethoxy)-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamate)[0659]
[0660] 除了使用(1R，2S)-7-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯(实施例64)来代替(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯(实施例1)，执行与实施例40实质相同的方法，获得目标化合物(1.62g，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-3.24(m，2H)，3.40(s，3H)，4.41-4.50(m，1H)，4.66(d，J＝6.8，1H)，4.84(d，J＝6.8，1H)，4.99(br s，2H)，
6.27(d，J＝5.6，1H)，7.14(d，J＝6.8，1H)，7.20-7.29(m，2H)。
6.27(d，J＝5.6，1H)，7.14(d，J＝6.8，1H)，7.20-7.29(m，2H)。
[0661] 实施例77：(1S，2R)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0662]
[0663] 除了使用(1S，2R)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例51)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.22g，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96-3.01(m，1H)，5.30(q，1H，J＝6.8Hz)，6.16(d，1H，J＝5.6Hz)，6.51(br s，4H)，7.27-7.38(m，3H)。
[0664] 实施例78：(1R，2S)-7-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-7-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0665]
[0666] 除了使用(1R，2S)-7-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例52)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.15g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96-3.01(m，1H)，5.30(q，1H，J＝6.8Hz)，6.16(d，1H，J＝5.6Hz)，6.51(br s，4H)，7.27-7.38(m，3H)。
[0667] 实施例79：(1R，2S)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-4-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0668]
[0669] 除了使用(1R，2S)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯(实施例61)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.45g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.88(dd，J＝3.8，16.6，1H)，3.24(dd，J＝5.8，16.6，1H)，5.33-5.37(m，1H)，6.00(d，J＝5.2，1H)，6.62(br s，4H)，7.25-7.32(m，2H)，7.38(dd，J＝1.2，7.6，1H)。
[0670] 实施例80：(1S，2R)-4-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-4-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0671]
[0672] 除了使用(1S，2R)-4-氯-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸酯(实施例62)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.49g，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.88(dd，J＝3.8，16.6，1H)，3.24(dd，J＝5.8，16.6，1H)，5.33-5.37(m，1H)，6.00(d，J＝5.2，1H)，6.62(br s，4H)，7.25-7.32(m，2H)，7.38(dd，J＝1.2，7.6，1H)。
[0673] 实施例81：(1S，2R)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-6-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0674]
[0675] 除了使用(1S，2R)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例57)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.56g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(dd，J＝4.4，16.4，1H)，3.17(dd，J＝6.0，16.4，1H)，5.27-5.34(m，1H)，5.92(d，J＝5.2，1H)，6.38-6.75(m，4H)，7.28-7.38(m，3H)。
[0676] 实施例82：(1R，2S)-6-氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-6-chloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0677]
[0678] 除了使用(1R，2S)-6-氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例58)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.48g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(dd，J＝4.4，16.4，1H)，3.17(dd，J＝6.0，16.4，1H)，5.27-5.34(m，1H)，5.92(d，J＝5.2，1H)，6.38-6.75(m，4H)，7.28-7.38(m，3H)。
[0679] 实施例83：(1S，2R)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-5，7-dichloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0680]
[0681] 除了使用(1S，2R)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例59)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(1.1g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(dd，J＝6.8，16.4，1H)，3.25(dd，J＝7.2，16.4，1H)，5.25-5.32(m，1H)，6.14(d，J＝5.6，1H)，6.55(s，4H)，7.39-7.42(m，
1H)，7.47-7.50(m，1H)。
1H)，7.47-7.50(m，1H)。
[0682] 实施例84：(1R，2S)-5，7-二氯-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-5，7-dichloro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0683]
[0684] 除了使用(1R，2S)-5，7-二氯-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例60)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.89g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96(dd，J＝6.8，16.4，1H)，
3.25(dd，J＝7.2，16.4，1H)，5.25-5.32(m，1H)，6.14(d，J＝5.6，1H)，6.55(s，4H)，7.39-
7.42(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)。
3.25(dd，J＝7.2，16.4，1H)，5.25-5.32(m，1H)，6.14(d，J＝5.6，1H)，6.55(s，4H)，7.39-
7.42(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)。
[0685] 实施例85：(1S，2R)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1S，2R)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0686]
[0687] 除了使用(1S，2R)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例55)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.85g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.94(dd，J＝5.8，16.2，1H)，3.22(dd，J＝4.6，18.2，1H)，5.30(q，J＝5.9，1H)，6.22(d，J＝5.2，1H)，6.53(br s，4H)，7.05(t，J＝8.8，1H)，7.14(d，J＝7.6，1H)，7.34-7.39(m，1H)。
[0688] 实施例86：(1R，2S)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-1，2-二基二氨基甲酸酯((1R，2S)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-1，2-diyl dicarbamate)
[0689]
[0690] 除了使用(1R，2S)-7-氟-1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(实施例56)来代替(1S，2R)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1，2二醇(制备例6)，执行与实施例1实质相同的方法，获得目标化合物(0.94g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.94(dd，J＝5.8，16.2，1H)，3.22(dd，J＝4.6，18.2，1H)，5.30(q，J＝5.9，1H)，6.22(d，J＝5.2，1H)，6.53(br s，4H)，7.05(t，J＝8.8，1H)，7.14(d，J＝7.6，1H)，7.34-7.39(m，1H)。
[0691] 实施例87：(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1-methoxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl carbamate)
[0692]
[0693] 在室温下，利用14小时向THF(21mL)中的(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例76，0.9g，4.42mmol)的搅拌溶液添加1，1’-羰二咪唑(1.4g，8.84mmol)。向混合物添加NH4OH(14.5mL，88.30mmol)后，在室温下对混合物进行14小时的搅拌。使用1N aq.HCl使生成混合物得pH中和为7，利用EtOAc进行提取。利用水对混合有机层进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获
1
得目标化合物(0.9g，收得率84％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.83(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.57(s，3H)，4.63-4.64(m，1H)，4.71(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，
7.11-7.13(m，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)。
1
得目标化合物(0.9g，收得率84％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.83(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.81-2.96(m，2H)，3.57(s，3H)，4.63-4.64(m，1H)，4.71(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，
7.11-7.13(m，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)。
[0694] 实施例88：(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1-methoxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl iSOpropylcarbamate)[0695]
[0696] 在室温下，利用14小时向THF(24mL)中的(1S，2R)-8-氯-1-甲氧基-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例76，1.0g，4.75mmol)的搅拌溶液添加1，1’-羰二咪唑(1.0g，9.50mmol)。向混合物添加异丙胺(0.8mL，9.50mmol)后，在室温下对混合物进行14小时的搅拌。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(0.9g，收得率83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(d，J＝6.4Hz，6H)，1.80-1.82(m，1H)，2.03-2.09(m，1H)，2.81-2.96(m，2H)，
3.56(s，3H)，3.61-3.65(m，1H)，4.65-4.66(m，1H)，4.73(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，7.11-
7.13(m，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.32(m，1H)。
3.56(s，3H)，3.61-3.65(m，1H)，4.65-4.66(m，1H)，4.73(td，J＝12.5，3.3Hz，1H)，7.11-
7.13(m，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.32(m，1H)。
[0697] 实施例89：(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl iSOpropylcarbamate)
[0698]
[0699] 在室温下，利用14小时向THF(46mL)中，(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-醇(制备例78，2.3g，9.27mmol)的搅拌溶液添加1，1’-羰二咪唑(3.0g，
18.54mmol)。向混合物添加异丙胺(1.6mL，18.54mmol)后，在室温下对混合物进行14小时的搅拌。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(2.5g，收得率
92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.09(m，6H)，1.83-1.86(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，
2.86-2.95(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，3.29(s，3H)，3.61-3.67(m，1H)，4.66-4.70(m，2H)，
4.86(d，J＝6.0Hz，1H)，5.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)。
18.54mmol)。向混合物添加异丙胺(1.6mL，18.54mmol)后，在室温下对混合物进行14小时的搅拌。利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行蒸发。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(2.5g，收得率
92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.09(m，6H)，1.83-1.86(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，
2.86-2.95(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，3.29(s，3H)，3.61-3.67(m，1H)，4.66-4.70(m，2H)，
4.86(d，J＝6.0Hz，1H)，5.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)。
[0700] 实施例90：(1S，2R)-8-氯-1-羟基-1，2，3，4四氢萘2-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-1-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-2-yl iSOpropylcarbamate)[0701]
[0702] 在室温下，利用14小时向MeOH(24mL)中，(1S，2R)-8-氯-1-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘2-基异丙基氨基甲酸酯(实施例89，1.6g，4.85mmol)的搅拌溶液添加6N HCl溶液(3.2mL，19.08mmol)。利用饱和NaHCO3使生成混合物中和，利用EtOAc提取，利用水及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(1.2g，收得率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.09(m，6H)，
1.71-1.74(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.82-2.96(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，4.61(td，J＝
12.7，3.3Hz，1H)，4.94(br s，1H)，5.23(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.22-7.30(m，
2H)。
1.71-1.74(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.82-2.96(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，4.61(td，J＝
12.7，3.3Hz，1H)，4.94(br s，1H)，5.23(d，J＝6.0Hz，1H)，7.09-7.12(m，2H)，7.22-7.30(m，
2H)。
[0703] 实施例91：(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-2-hydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl iSOpropylcarbamate)[0704]
[0705] 在室温下，利用14小时向MeOH(73mL)中，(1S，2R)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-氯-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯(制备例79，2.9g，7.29mmol)的搅拌溶液添加6N HCl溶液(2.4mL，14.57mmol)。利用饱和NaHCO3使生成混合物中和，利用EtOAc提取，利用水及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对浓缩的残留物进行纯化，获得目标化合物(1.8g，收得率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.18(m，6H)，1.92-1.98(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，3.67(s，1H)，3.81-3.90(m，1H)，4.02-4.04(m，1H)，4.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.13(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)。
[0706] 实施例92：(1S，2R)-8-氯-2-甲氧基-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-2-methoxy-1，2，3，
[0707] 4-tetrahydronaphthalen-1-yl iSOpropylcarbamate)
[0708]
[0709] 在0℃温度下，向THF(13mL)中的(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯(制备例91，0.9g，3.00mmol)的搅拌溶液分批添加叔丁醇钾(0.5g，4.49mmol)后，搅拌10分钟。在0℃温度下，向混合物添加CH3I(0.9mL，14.98mmol)。反应结束后，利用EtOAc对生成混合物进行稀释，利用水进行清洗，利用Na2SO4进行干燥，进行过滤，减压条件下浓缩，目标化合物(0.5g，收得率55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，1.94-2.07(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.45(td，J＝11.7，3.7Hz，1H)，
3.57(s，3H)，3.84(br s，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝
7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)。
3.57(s，3H)，3.84(br s，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝
7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)。
[0710] 实施例93：(1S，2R)-8-氯-2-(甲氧基甲氧基)-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯((1S，2R)-8-chloro-2-(methoxymethoxy)-1，2，3，4-tetrahydronaphthalen-1-yl iSOpropylcarbamate)
[0711]
[0712] 在0℃温度下，向二氯甲烷(14mL)中的(1S，2R)-8-氯-2-羟基-1，2，3，4四氢萘1-基异丙基氨基甲酸酯(实施例91，0.8g，2.83mmol)的搅拌溶液添加二异丙基乙胺(1.8mL，14.13mmol)后，搅拌20分钟。在0℃温度下，向混合物添加氯甲甲醚(1.1mL，14.13mmol)。反应结束后，用水对生成混合物进行淬火，利用EtOAc进行稀释，利用水及卤水进行清洗，利用MgSO4进行干燥，进行过滤，减压条件下进行浓缩。通过硅胶柱层析法对未精制生成物进行纯化，来生成目标化合物(0.5g，收得率49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.4Hz，
6H)，1.92-1.96(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.44(s，
3H)，3.83-3.84(m，1H)，3.96(td，J＝12.4，3.6Hz，1H)，4.47(br s，1H)，4.63(d，J＝7.2Hz，
1H)，5.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.33(br s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，
1H)，7.26-7.28(m，1H)。
6H)，1.92-1.96(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.44(s，
3H)，3.83-3.84(m，1H)，3.96(td，J＝12.4，3.6Hz，1H)，4.47(br s，1H)，4.63(d，J＝7.2Hz，
1H)，5.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.33(br s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，
1H)，7.26-7.28(m，1H)。
[0713] 生物学实验例1：手术后诱导疼痛生物学实验例模型中的抗异常性疼痛活性评价(PO)
[0714] 在进行手术之前，使雄性斯泼累格-多雷大鼠(230～250g，Orient Bio，韩国)习惯最少3天，并在实验过程中，自由进食饮食及水。温度及湿度分别保持在24±2℃及50±10％。手术后生物学实验例模型的手术执行的步骤适用布伦南等人(1996)。首先，使具有异常性疼痛的大鼠(小于8g的临界值)排除在前-von Frey试验。手术后手术(post-operation surgery)期间，将动物用2％异氟醚进行气体麻醉。使大鼠以脸朝下的状态放置于37℃的热板来防止低体温。利用10％聚维酮碘对后抓的同侧足底侧(左侧)进行消毒来准备。执行1cm的纵向切开，利用10号刀片贯通皮肤及脚的同侧性脚底侧的盖部分，从脚后跟近边下侧
0.5cm延伸至脚趾来实施。抬起大鼠的脚底肌肉，沿着纵向切开。稍微施加压力来止血后，利用4-0Dafilon的两个垫进行缝合并翻转。
0.5cm延伸至脚趾来实施。抬起大鼠的脚底肌肉，沿着纵向切开。稍微施加压力来止血后，利用4-0Dafilon的两个垫进行缝合并翻转。
[0715] 恢复24小时后，选择前-von Frey试验中具有好反应的大鼠(小于4g的临界值)。根据上述反应，分别具有相同的平均反应的三个组。第一组，手术后及药物处理；第二组，手术后及媒介物处理；第三组，无手术后及媒介物处理。本研究中，将第三组作为假手术对照(阳性)。为了确认手术后疼痛发生的失败可能性而使用了第二组。
[0716] 为了测定效能，将C组的临界值指定为100％效能，对于C组的A组的临界值的百分比(对于各个不同的剂量水平)作为效能来计算。基于效能值，利用对数拟合(log fitting)计算ED50。不存在明确的ED50的情况下，在最高试验剂量或大于最高试验剂量的值表示百分比效能。
[0717] 为了疼痛临界值试验，将所有动物放置于不锈钢网室，并在试验箱子中习惯30分钟。将所有动物放入不锈钢目腔室中并在试验笼中习惯30分钟。对于同侧后爪的触觉灵敏度采用上下法(Dixon，1980)通过利用7条von Frey单丝(0.4g、1g、2g、4g、6g、8g及15g)测量3次。使用以下公式计算对于每只爪的50％爪阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中，[vFr]为最后所使用的von Frey的力量，k＝0.2249，其为von Frey单丝间的平均间距(log为单位)，y取决于回避反应模式的值(Dixon，1980)。若动物对于具有最高的von Frey毛发(15g)没有反应时，则将爪子定为18.4g。
[0718] 将所有药物溶解于30％(v/v)的PEG 400或20％(v/v)的吐温80(Tween 80)。
[0719] 计算对于假手术组(％对照)的相对值来表示在表2，其表示大鼠的手术后诱导疼痛生物学实验例模型中实施例化合物的抗异常性疼痛效果。
[0720] 表2：PO生物学实验例模型中的实施例化合物的抗异常性疼痛效果(Antiallodynic effect)
[0721]
[0722] 生物学实验例2：扭体试验(Writhing Test)
[0723] 为了确认氨基甲酸酯衍生物化合物的疼痛缓解效果，参照Fischer，L.G.et al.(2008)进行了扭体试验。
[0724] 在进行试验之前，将ICR小鼠(雄性，24～28g；Orient Bio，韩国)在试验室习惯1小时。在给药化合物之前，对动物禁食2小时。将每个化合物以每体重10μl/g的三个剂量进行口服给药(n＝3-5/组)。使所有化合物溶解于30％(v/v)的聚乙二醇400(PEG 400)或20％(v/v)的吐温80(Tween 80)的媒介物。对于对照组仅处理媒介物，而不处理有化合物。
[0725] 在给药化合物后0.2小时至2小时内，以每体重10μl/g的剂量将0.6％的乙酸注入小鼠内。将动物在笼子习惯5分钟。习惯5分钟后，对于扭体次数(腹部收缩)参照Korzeniewska-Rybicka，I.et al.(1998)进行计数并与对照组进行比较。
[0726] 通过计算对于对照组(％对照)的相对值并示于表3中。
[0727] 表3
[0728]
[0729] 生物学实验例3：结扎模型(Chung Model)中的抗异常性疼痛活性(Antiallodynic Activity)评价
[0730] 在进行实验之前，将雄性斯泼累格-多雷大鼠(100～130g，OrientBio，韩国)习惯一周，并在实验过程中，自由进食饮食及水。温度及湿度分别保持在24±2℃及50±10％。根据Kim及Chung(1992)中所记载的方法进行神经病手术(SNL，脊神经结扎)模型。简言之，将动物用异氟醚进行气体麻醉。将左侧腰神经(lumbar spinal nerves)L5和L6分离，并用6～0丝线紧密结扎。将伤口肌肉用 铬3/0线缝合，并用Dafilon 3/0线缝合皮肤。假神经对照与用暴露脊神经相同的方式进行制备，但没有结扎L5和L6神经。媒介物对照的准备与用化合物处理的组相同，除了在媒介物对照组中给予不含化合物的媒介物之外。
[0731] 在处理前后通过使用von Frey单丝(Von Frey monofilament)来评价触觉灵敏度(机械性异常性疼痛)，包括在本研究的动物限于阈值小于4g时。在手术1周后，相对于每只动物，对SNL手术的动物、假手术的动物和媒介物对照动物用von Frey单丝进行3次试验测试触觉灵敏度。将所有动物放入不锈钢目腔室中并在试验笼中习惯30分钟。对于同侧后爪的触觉灵敏度采用上下法(Dixon，1980)通过利用7条von Frey单丝(0.4g、1g、2g、4g、6g、8g及15g)测量3次。触觉灵敏度测试按照Dixon的方法(Dixon，1980)进行。使用以下公式计算对于每只爪的50％爪阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中，[vFr]为最后所使用的von Frey的力量，k＝0.2249，其为von Frey单丝间的平均间距(log为单位)，y取决于回避反应模式的值(Dixon，1980)。若动物对于具有最高的von Frey毛发(15g)没有反应时，则将爪子定为18.4g。
[0732] 对所有动物在施用化合物前18小时禁食。在三种剂量下评价化合物的抗异常性疼痛效果，以30％(v/v)的PEG 400或20％(v/v)的吐温80(Tween 80)等的媒介物以每体重5μl/g的体积口服给药。在给药化合物后的功效峰值时间(1小时)下进行本试验。
[0733] 通过计算对于假手术组(％对照)的相对值并显示在表4中，其显示试验化合物对大鼠中的SNL模型的抗异常性疼痛效果。
[0734] 表4
[0735] SNL模型中的实施例化合物的抗异常性疼痛效果
[0736]
[0737] *()为功效百分比
[0738] 生物学实验例4：完全弗氏佐剂(COmplete Freund's Adjuvant，CFA)-诱导炎症性疼痛模型中的抗异常性疼痛活性评价
[0739] 对于雄性斯泼累格-多雷大鼠(210-250g，Nara Bio，韩国)在注入完全弗氏佐剂之前习惯一周，在实验过程中允许自由摄取饮食及水。将温度及湿度分别保持在24±2℃及50±10％。
[0740] 对完全弗氏佐剂诱导炎症性疼痛引入了作为小幅修改的Nagakura et al.(2003)及Gregory P.et al.(2010)的步骤。在用异氟醚气体麻醉下，向右侧足底(plantar)注入100μl体积的完全弗氏佐剂(美国西格玛)。在假对照组注入100μl的食盐水，媒介物对照组中制备不含化合物的媒介物。在处理前后利用von Frey单丝对触觉敏感度(机械性异常性疼痛)进行评价，包括在本研究的动物仅限于阈值小于4g的情况。在手术1周后，相对于每只动物，对完全弗氏佐剂注入动物(n＝4～6)、假手术动物(n＝12)及媒介物对照动物(n＝17)利用von Frey单丝进行3次触觉敏感度试验。将所有动物放入不锈钢目腔室中并在试验笼中习惯30分钟。对于同侧后爪的触觉灵敏度采用上下法(Dixon，1980)通过利用7条von Frey单丝(0.4g、1g、2g、4g、6g、8g及15g)测量3次。触觉灵敏度测试按照Dixon的方法(Dixon，1980)进行。使用以下公式计算对于每只爪的50％爪阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中，[vFr]为最后所使用的von Frey的力量，k＝0.2249，其为von Frey单丝间的平均间距(log为单位)，y取决于回避反应模式的值(Dixon，1980)。若动物对于具有最高的von Frey毛发(15g)没有反应时，则将爪子定为18.4g。
[0741] 在50mg/kg(n＝4～6)的剂量下评价实施例化合物的抗异常性疼痛效果，以30％(v/v)PEG或20％(v/v)吐温80的媒介物以每体重5μl/g的体积腹腔内给药。在给药化合物后的功效峰值时间(0.5小时或1小时)下进行本试验。
[0742] 通过计算对于假手术组(％对照)的相对值并显示在表5中，其显示化合物1对大鼠中的完全弗氏佐剂诱导疼痛模型的抗异常性疼痛效果。
[0743] 表5
[0744] 完全弗氏佐剂诱导疼痛模型中的抗异常性疼痛效果
[0745]
[0746]
[0747] *()为功效％
[0748] 生物学实验例5：热板(Hot-plate)试验
[0749] 为了调查氨基甲酸酯化合物的疼痛缓解效果，参照神经科学；行为神经科学单元8.9(Neuroscience；Behavioral Neuroscience Unit 8.9)的目前的协议进行热板试验。
[0750] 在进行试验之前(在试验室中)将ICR小鼠(雄性，25-28g；Orient Bio，韩国)习惯1小时。化合物给药2小时之前使动物进食。将化合物以3次剂量每体重口服给药10μl/g(n＝4～6/组)。将所有化合物溶解于30％(v/v)的PEG 400或20％(v/v)的吐温80的媒介物中。对于对照组仅处理媒介物，而不处理有化合物。
[0751] 在给药化合物0.25～2.0小时后，将小鼠以55±1℃的温度预热的热板上(Hu，X.et al，2008)，之后，测定各个小时从板抬起脚、摇晃、舔脚或后退或者在板上跳动为止的时间的潜伏期时间(withdrawal latency time)(截止时间：30秒)。计算对于的相对值来表示在表6。
[0752] [表6]热板试验中的实施例化合物的效果
[0753]化合物编号 ED50(mg/kg) 峰值时间(hr)
1 101.1 1
19 >100 -
52 118.9 0.5
1 101.1 1
19 >100 -
52 118.9 0.5
[0754] 生物学实验例6：甩尾试验(Tail-flick Test)
[0755] 为了确认氨基甲酸酯化合物的疼痛缓解效果，参照神经科学；行为神经科学单元8.9(Neuroscience；Behavioral Neuroscience Unit 8.9)的目前的协议进行甩尾试验。
[0756] 在进行试验之前(在试验室中)将ICR小鼠(雄性，25-30g；Orient Bio，韩国)习惯2小时。将各个试验化合物以1～3次剂量每体重口服给药10μl/g(n＝4～6/组)。将所有化合物溶解于30％(v/v)的PEG400或20％(v/v)的吐温80的媒介物中。对于对照组仅处理媒介物，而不处理有化合物。
[0757] 在给药化合物后，将小鼠尾部放在尾部甩刀镇痛仪(tail-flick analgesia meter)上。为了避免组织损伤，对疼痛刺激的最大暴露时间限制在15秒。每只小鼠所反应的时间点的时间测定回避潜伏期。计算对于对照组(％对照)的相对值。
[0758] 表7
[0759] 在甩尾试验中实施例化合物的效果
[0760]化合物编号 剂量(mg/kg)
1 >150
19 >200
52 >200
54 >200
64 >200
1 >150
19 >200
52 >200
54 >200
64 >200
[0761] 生物学实验例7：抗癫痫活性测定(MES-试验)
[0762] 在MES试验中(参照G.Villetti et al.NeuropharmaCOlogy 40(2001)866-878)，由11A的电击(IITC life Science COmpany)供给的电刺激(试验动物中小鼠：50mA，60Hz，0.2秒及大鼠：150mA，60Hz，0.2秒)通过角膜电极进行传递。将在峰值时间施加任意点冲击的所有小鼠或大鼠，溶解于试验前适用于口服的盐溶剂制备的30％的PEG 400或20％的吐温80的各个试验化合物样品处理。若在MES测试中未观察到测试动物的后肢伸直成直线，则这些结果表明测试样品具有抗癫痫活性。为了测定50％的动物受到免于癫痫发作(ED50)的保护相应剂量，给9～18只动物(以每剂量3～6只小鼠)口服给药三个剂量的测试样品。将作为剂量反应关系的Litchfield和WiCOxon对数-概率(Litchfield and WiCOxon log-probi)方法计算ED50值(中间有效浓度)。作为实验动物的雄性ICR小鼠及雄性斯泼累格-多雷大鼠购自韩国的OrientBio、Samtako或Nara biotech，并在笼子里饲养4～5天(每个笼子有4～5只小鼠或3只大鼠)。小鼠的体重范围在19g及25g之间，大鼠的体重范围在100g及
130g之间。得到结果如下述表8及表9所示。
130g之间。得到结果如下述表8及表9所示。
[0763] 生物学实验例8：抗-癫痫活性测定(scPTZ)
[0764] 在此实验中，按照生物学实验例1中所记载制备各个试验化合物样品，并给药于试验动物(小鼠；ICR或大鼠；斯泼累格-多雷)腹膜内；作为实验动物的雄性斯泼累格-多雷大鼠购自韩国的OrientBio或Nara biotech公司，每笼子里放入4～5只小鼠并饲养4～5天。小鼠使用体重范围在19g至26g之间的，大鼠使用体重范围在100g至130g之间的。从给药至峰值时间(0.5小时、1小时、2小时及4小时)后，皮下给药能够诱导97％的间歇性惊厥的浓度的戊四唑(PTZ)(小鼠：76～110mg/kg·bw，10μl/g或大鼠：79～110mg/kg·bw，2μl/g)。若在戊四唑给药的动物中没有观察到至少30分钟的阵挛发作，可以认为测试化合物具有抗癫痫活性。每个浓度(总共三个不同的浓度)使用6只动物确定测其的半数有效剂量(ED50)，并且通过剂量反应关系的Litchfield和WiCOxon对数-概率方法计算。得到结果如下述表8及表9所示。
[0765] 生物学实验例9：锂-毛果云香素诱导的癫痫试验(LI-PILO试验)
[0766] 预防试验(Prevention test)
[0767] 将体重为175g的雄性斯泼累格-多雷大鼠(购自韩国的Orient Bio Inc.)适用于本研究中，每个笼子里放入3只大鼠饲养4～5天。在SE前一天，大鼠腹腔内给药(i.p.)127mg/kg的氯化锂(美国密苏里州圣路易斯西格玛)。在给药18～20小时左右后，在大鼠腹腔内注射CD97剂量(30～43mg/kg)的毛果芸香碱(Sigma)。在给药毛果芸香碱30分钟之前，向腹腔内注入2mg/kg的甲基-东莨菪碱(西格玛)，由此阻断毒蕈碱拮抗剂对外周胆碱能受体的作用。将测试药物溶解于30％的PEG 400或20％的吐温80(西格玛)中。
[0768] 腹腔内给(i.p.)2μl/g的体重的体积的药物。通过评价所有试验材料的药理作用，来对试验组(n＝6)与对照组(n＝6)进行比较。对照组仅给药媒介物。在给药试验材料0.5小时、1小时、2小时或4小时后测定功效。将动物受保护时间点定义为峰值时间，在峰值时间确定ED50。接着，将动物转移至观察笼子中，继续观察90分钟。大约95％的对照组引起发作。保护定义为在90分钟的观察期内完全没有发作3～5级(Racine量表；Racine，1972)。与对照组相比，通过利用曲线拟合程序(Excel 2007，微软)确定保护50％动物免于癫痫发作所需的化合物的有效剂量(即ED 50)。得到的结果如下述表9所示。
[0769] 表8
[0770] 小鼠内化合物的药理特性
[0771]
[0772]
[0773] *()为功效％
[0774] 表9
[0775] 大鼠内化合物的药理特性
[0776]
[0777] *()内的数字表示峰值时间及功效％
[0778] 生物学实验例10：神经保护SE模型
[0779] 在神经保护模型中，发作诱导方法除了在发作之后30分钟通过腹腔途径给药化合物(Racine等级4～5)之外，与在锂-毛果芸香碱诱导的癫痫试验(LI-PILO检查)中相同。监测14天的体重和死亡率。
[0780] 在第14天，利用氯胺酮(Ketamine)和Rompun(7：3(v/v))麻醉大鼠，150ml的非常凉的0.01M的磷酸缓冲液经皮(transcardially)灌流后，向0.1M的磷酸缓冲液灌流250ml的新制备的凉的4％的多聚甲醛(PFA)。在4℃下去除大脑并用一定的固定液固定22～24小时后，转移至30％蔗糖进行冷冻保护直至样品沉淀(cryoprotection)。将脑用干冰在甲基丁烷中冷冻并储存在-80℃温度下。在低温恒温器(cryostat)(Microtome HM 1850，Leica，德国)中切下连续冠状的25mm切片，将切片置于载玻片上，并在硫堇染色之前风干。选择所有第五部分进行形态分析。在显微镜下观察放大200倍或400倍的染色的海马。对感兴趣区域(肚子侧海马-CA1、CA3、DG)中的细胞数目由未处理动物治疗的观察者来计算。记录平均数。作为正常组使用4只幼稚 大鼠。其结果如图1所示。
[0781] 生物学实验例11：化学诱导发作模型(PIC)
[0782] 使用苦味毒(PIC)诱导实验中的行为性发作。将体重为19～26g(小鼠)的ICR小鼠(购自韩国的Orient Bio Inc.)使用于本研究中。试验物质分别以小鼠体重10ul/g(小鼠)腹腔内(ip)途径给药。通过评价试验物质的药理效果，来对对照组(n＝6)与试验组(n＝6)进行比较。对照组仅给药媒介物。峰值时间通过给药试验材物质的随机剂量0.5小时、1小时、2小时、4小时小时来确定。将最大保护的时间定义为峰值时间，并且在峰值时间通过其他剂量给药来确定ED50。将药物(苦味毒)溶解于0.9％的食盐水，并在其CD97(惊厥剂量97％)下皮下(sc)给药，化学物质(苦味毒)的产生，其产生97％的阵挛性发作，进入松弛的皮肤颈部容积为10ul/g(小鼠)体重。接着，将上述动物转移至观察笼子里，继续观察45分钟(苦味毒)。大约97％的对照组引起癫痫发作。保护定义为在45分钟的观察期内完全没有癫痫发作。通过使用SPSS软件程序(SPSS Inc.)的对数概率分析来确定防止一般性惊厥性癫痫发作至对照的50％所需的化合物的有效剂量(即ED50)。得到的结果如下述表10所示(参照；White H.S.，J.H.Woodhead，K.S.WilCOx，J.P.Stables，H.J.Kupferberg，and H.H.Wolf.General Principles；DisCOvery and PreClinical Development of
Antiepileptic Drugs.In：R.H.Levy，R.H.MattSOn，B.S.Meldrum，and E.Perucca，eds.Antiepileptic Drugs，5th Ed.LippinCOtt Williams&Wilkins，Philadelphia 2002：
pp.36-48)。
Antiepileptic Drugs.In：R.H.Levy，R.H.MattSOn，B.S.Meldrum，and E.Perucca，eds.Antiepileptic Drugs，5th Ed.LippinCOtt Williams&Wilkins，Philadelphia 2002：
pp.36-48)。
[0783] 表10
[0784] 试验动物(小鼠)内化合物的药理特性
[0785]
[0786] *()为功效％
[0787] 生物学实验例12：化学诱发发作模型(BIC)
[0788] 本研究使用了体重为19～26g的雄性ICR小鼠(购自韩国的Orient Bio Inc.)。试验物质以10ul/g的重量的体积体腹腔内给药。通过评价所有试验误会的药理效果来对试验组(n＝6)与对照组(n＝6)进行比较。对照组仅给药媒介物。峰值时间通过给药试验材物质的随机剂量0.5小时及1小时来确定。将最大保护的时间定义为峰值时间，并且在峰值时间通过其他剂量给药来确定ED50。将士的宁溶解于0.9％的食盐水，腹腔内(i.p.)以其剂量为97％的士的宁的CD97(惊厥剂量97％)产生阵发性癫痫发作，体积为10ul/g体重。接着，将上述动物转移至观察笼子里，继续观察30分钟。大约95％的对照组引起癫痫发作。保护定义为在30分钟的观察期内完全没有癫痫发作。通过使用Excel2007(微软)的对数概率分析，确定了防止癫痫发作至50％对照所需的化合物的有效剂量(即ED50)。得到的结果如下述表11所示。
[0789] 表11
[0790] 试验动物(小鼠)内化合物的药理学特性
[0791]
[0792] 生物学实验例13：角膜点燃(CK)大鼠模型
[0793] 体重为85～100g的雄性斯泼累格-多雷大鼠(购自韩国的Orient Bio Inc.)用于本研究。MES试验使用由Rodent Shocker Type221(Hugo Sachs Elektronik，德国)开发的电冲击发作装置。对点燃的(kindled)大鼠模型实施每天2次电刺激(8mA，60Hz，2s，角膜电极)，执行21天，直到诱发由拉辛尺度(Racine，1972)得分(sCOred)的5阶段发作。给药试验物质之前，对点燃的大鼠禁食1小时以上来适用于试验条件。以每体重4μl/g的体积口服给药药物。角膜点燃大鼠模型试验是对于全身失神发作(generalized absence seizure)或抑郁狂躁型忧郁症的模型，确认发作或抑郁狂躁型忧郁症的扩散。冲击强度设定为8mA、60Hz，持续时间设定为2秒钟。将一滴盐水放入各个眼中，将电极位于眼部，立即施加冲击。
评价试验物质的药理学效果，比较实验组(n＝6)和对照组(n＝6)。对对照组仅给药媒介物。
峰值时间通过给药试验材物质的随机剂量0.5小时、1小时、2小时、4小时来确定。将最大保护的时间定义为峰值时间，并且在峰值时间通过其他剂量给药来确定ED50。为了防止直到对照组的50％(ED50)发作，通过利用SPSS软件程序(SPSS Inc.)的log probit分析确定所需的化合物的有效量。并将获得的结果表示在表12(参照：Ewart A.William E.Bondinell(1991))。AntiCOnvulsant profiles of the potent and orally active GABA uptake iNHibitors SK&F 89976-A and SK&F 100330-A and four prototype antiepileptic drugs in mice and rats.Epilepsia，32：569-577./Hinko C.N.，Crider A.M.，Kliem M.A.，Steinmiler C.L.，Seo T.H.，Bin Ho.，Venkatarangan P.，El-Assadi A.A.，Chang H.，Burns C.M.，Tietz E.I.，Andersen P.H.，Klitgaard H.(1996)。AntiCOnvulsant activity of novel derivatives of 2-and 3-pieridinecarboxylix acid in mice and rats.NeuropharmaCOlogy，35：1721-1735)。
评价试验物质的药理学效果，比较实验组(n＝6)和对照组(n＝6)。对对照组仅给药媒介物。
峰值时间通过给药试验材物质的随机剂量0.5小时、1小时、2小时、4小时来确定。将最大保护的时间定义为峰值时间，并且在峰值时间通过其他剂量给药来确定ED50。为了防止直到对照组的50％(ED50)发作，通过利用SPSS软件程序(SPSS Inc.)的log probit分析确定所需的化合物的有效量。并将获得的结果表示在表12(参照：Ewart A.William E.Bondinell(1991))。AntiCOnvulsant profiles of the potent and orally active GABA uptake iNHibitors SK&F 89976-A and SK&F 100330-A and four prototype antiepileptic drugs in mice and rats.Epilepsia，32：569-577./Hinko C.N.，Crider A.M.，Kliem M.A.，Steinmiler C.L.，Seo T.H.，Bin Ho.，Venkatarangan P.，El-Assadi A.A.，Chang H.，Burns C.M.，Tietz E.I.，Andersen P.H.，Klitgaard H.(1996)。AntiCOnvulsant activity of novel derivatives of 2-and 3-pieridinecarboxylix acid in mice and rats.NeuropharmaCOlogy，35：1721-1735)。
[0794] [表12]试验动物(大鼠)内化合物的药理学特性
[0795]
[0796]
[0797] 生物学实验例14：IS(婴儿痉挛)多发性大鼠模型
[0798] 本研究使用了定期怀孕的斯泼累格-多雷大鼠(韩国首尔Nara biotech)的雄性后代。动物准备及手术步骤如上所述(Scantlebury et al.，2010)。在出生后第3天(PN3)，在异氟醚麻醉下，定向性地注入阿霉素(右侧脑室内)和脂多糖(右侧脑内)。在PN4中，分离大鼠进行视频监测(Scantlebury et al.，2010)。监测时间由注射前1小时和注射后5小时组成。皮下给药10μl/g重量的体积的试验物质料。行为痉挛被认为是对所有四肢及身体的弯曲(flextion)或伸展(extension)姿势的突然同步的高振幅(synchronous high-amplitude)运动。为了最小化假阳性情况(false-positive)，排除了具有非同步性的四肢运动或试图回到原位的弯曲或伸展的情况(参照；Scantlebury M.H.，Galanopoulou A.G.，，Chudomelova L.，Raffo E.，BetanCOurth D.and Moshe S.L.(2010).A model of symptomatic infantile spasms syndrome.Neurobiol.Dis.37：604-612./Ono T.，Moshe S.L.and Galanopoulou A.G.(2011).Carisbamate acutely suppresses spasm in a rat model of symptomatic infantile spasms.Epilepsia 52：1678-1684.)。试验结果如图2所示。
[0799] 哺乳类提供由具有婴儿痉挛症状特性的阿霉素、脂多糖(LPS)及对氯苯丙氨酸(PCPA)处理的非人类哺乳类。并且，提供形成具有婴儿痉挛症状的非人类哺乳类的方法。并且，使非人类哺乳类出现婴儿惊厥症状的方法。并且，提供选择对缓解婴儿痉挛症状的潜在性化合物的方法。得到的结果如下述图2所示。
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