α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途
专利汇可以提供α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及由式I表示的化合物，其为al nAChR的新型正变构调节剂。本申请还公开了通过施用有效量的式I化合物对病症的 治疗 ，所述治疗在 哺乳动物 中响应于乙酰胆 碱 对al nAChR的作用增强。，下面是α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
1 2
R 和R 与它们连接的所述氮原子合起来一起形成双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基，其中所述双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基选自以下：
且 是选自以下的杂芳基：
1 4
X 是N或CR ；
2 5 1 2
X 是N或CR，但X 和X 不同时为N；
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 6
X、X、X、X、X、X、X、X 、X 和X 中的每一者独立地为O、C＝O、S(＝O)m、NR 或
7 8
CRR ；
13 9
X 是N或CR ；
14 10
X 是N或CR ；
15 11
X 是N或CR ；
16 12
X 是N或CR ；
17 13
X 是N或CR ；
18 14
X 是N或CR ；
19 15
X 是N或CR ；
20 6
X 是NR、S(O)m或O；
21 16
X 是N或CR ；
22 17
X 是N或CR ；
23 18
X 是N或CR ；
24 19
X 是N或CR ；
25 6
X 是NR、S(O)m或O；
m是0、1或2；
3
R 选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
4 5 7 8 9 10 11 12 14 15 16 17 18 19
R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8环烷氨基，环烯基氨基、杂环烷基氨基，杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、
20 21
杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
13
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂
20 21
芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
4 5 6 16 6 19 9 10 10 11 11 12 13
R 和R、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和
14 14 15 17 18
R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一
6
个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
2.一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
3
R 选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
9 10 11 12 14 15
R、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基
20 21 22 22 21
硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
22 20 20
S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
13
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂
20 21
芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
9 10 10 11 11 12 13 14 14 15
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合
6
起来一起形成任选地被一个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合
5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
3.一种式III化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
9 10 11 12 14 15
R、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基
20 21 22 22 21
硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
22 20 20
S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
13
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂
20 21
芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
9 10 10 11 11 12
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一
6
个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
26
R 是选自以下的芳基或杂芳基：
17 13
X 是N或CR ；
18 14
X 是N或CR ；
19 15
X 是N或CR ；
26 27
X 是N或C-R ；
27 28
X 是N或C-R ；
28 29
X 是N或C-R ；
29 30
X 是N或C-R ；
30 31
X 是N或C-R ；
31 32
X 是N或C-R ；
32 6
X 是NR、O或S(O)m；
33 33
X 是N或C-R ；
34 34
X 是N或C-R ；
35 6
X 是NR 或O；
36 35
X 是N或C-R ；
37 36
X 是N或C-R ；
38 37
X 是N或C-R ；
27 28 30 31 32 33 34 35 36 37
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环
20 21 22
烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝
22 21 22 20 20
O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
29
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)
20 21 22 22 21 22 20 20
R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
27 28 28 29 29 30 30 31 32 6 6 33 33 34
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R、或R 和R 、或R 和R 、
6 35 35 36 36 37
或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一
6
个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代的或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环。
4.一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
3
R 选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
9 10 11 12 14 15
R、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基
20 21 22 22 21
硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
22 20 20
S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；或
9 10 10 11 11 12 14 15
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成
6
任选地被一个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
5.一种式V化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
3
R 选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
9 10 11 12 14
R、R 、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基
20 21 22 22 21
硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
22 20 20
S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
13
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂
20 21
芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
9 10 10 11 11 12 13 14
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成
6
任选地被一个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
6.一种式VI化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
3
R 选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
9 10 11 12 15
R、R 、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基
20 21 22 22 21
硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )
22 20 20
S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
13
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂
20 21
芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
9 10 10 11 11 12
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一
6
个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-6烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中
9 10 11 12
R、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基和C3-8环烷氧基，其各自被任选取代；且
13 14 15
R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基和C1-8卤代烷氧基，其各自被任选取代；且
26
R 是选自以下的芳基：
17 13
X 是N或CR ；
18 14
X 是N或CR ；
19 15
X 是N或CR ；
27 28 29 30 31
R 、R 、R 、R 和R 独立选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基和C3-8环烷氧基，及其药学上可接受的盐和前药。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
9 12
R 和R 是氢；及其药学上可接受的盐和前药。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
17 13
X 是CR ；
18 14
X 是CR ；
19 15
X 是CR ；
及其药学上可接受的盐和前药。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中：
17 13
X 是CR ；
18 14
X 是CR ；
19
X 是N；
及其药学上可接受的盐和前药。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中：
17
X 是N；
18 14
X 是CR ；
19 15
X 是CR ；
及其药学上可接受的盐和前药。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中：
17 13
X 是CR ；
18
X 是N；
19 15
X 是CR ；
及其药学上可接受的盐和前药。
13.一种化合物，其选自：
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲
酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]甲
酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基]
甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)氨基]-吡啶-3-基]
甲酮；
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基-]甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]-甲酮，及
其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，与药学上可接受的载体或稀释剂。
15.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的化合物：
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物1)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(苯基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物2)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基]-甲
酮(化合物3)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化
合物4)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-基]-甲
酮(化合物5)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基]-吡
啶-3-基]-甲酮(化合物6)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]甲酮(化
合物7)；
(5-氯-2,3- 二氢 -1H-吲 哚-1-基)[2-[(1-(4- 氟 苯基 )乙 基)-氨 基] 吡
啶-3-基]-甲酮(化合物8)；
[2-(苄氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物9)；
[3-(苄氨基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(化合物10)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡嗪-3-基]甲酮(化
合物11)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)；
N-苯基-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)；
N-(4-氯苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物14)；
2-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物15)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物16)；
N-(4-羟基苯基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17)；
N-(4-乙氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18)；
2-[(环己基甲基)氨基]-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19)；
3-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物20)；
4-(苄氨基)-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物21)；
3-(苄氨基)-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(化合物22)；
2-(苄氨基)-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物23)；
2-(苄氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物24)；
2-(苄氨基)-N-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物25)；
N-(4-氯苯基)-5-[2-[(4-氯苯基)乙基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑甲-酰胺(化合
物26)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化
合物27)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化
合物28)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化
合物29)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]-甲酮(化
合物30)；
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化
合物31)；
(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]甲酮(化合物
32)；和
(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]甲酮(化
合物33)，及其药学上可接受的盐和前药。
16.一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂或载体与式VII化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
且 是选自以下的杂芳基：
17 13
X 是N或CR ；
18 14
X 是N或CR ；
19 15
X 是N或CR ；
20 6
X 是NR、S(O)m或O；
21 16
X 是N或CR ；
22 17
X 是N或CR ；
23 18
X 是N或CR ；
24 19
X 是N或CR ；
25 6
X 是NR、S(O)m或O；
m是0、1或2；
3
R 选自各自被任选取代的C2-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8卤代烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或
3
R 选自各自被任选取代的C3-8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯基；且
6
R 选自氢、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基；且
9 10 11 12 14 15 16 17 18 19
R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫
20 21
基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)
22 22 21 22 20 20
R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
13
R 选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂
20 21
芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )
22 22 21 22 20 20
C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
6 16 6 19 9 10 10 11 11 12 13 14 14 15
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 或R 和R 、或R 和R 、或
17 18 6
R 和R 与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且
20
每个R 独立选自羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
21
每个R 独立选自氢、羟基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各自被任选取代；且
22
每个R 独立选自氨基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基，C1-8烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
17.一种用于治疗适于α7nAChR的病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药或根据权利要求
14-16中任一项所述的药物组合物。
18.一种治疗病症的方法，所述病症选自神经退行性疾病，老年痴呆症，精神分裂症，阿尔茨海默病，学习、认知和注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤导致的认知缺陷，图雷特综合征和自闭症谱系障碍，所述方法包括向需要其的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和前药，或者根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物。
19.一种治疗与学习或记忆相关的认知障碍的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和前药，或者根据权利要求14-17中任一项所述的药物组合物，
20.一种用于所述病症治疗的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求
1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，或者根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物，对α7nAChR受体处的电流具有正变构调节活性，其中在缺乏所述化合物或其药学上可接受的盐或前药的情况下观察到调节的电流保持所述快速天然动力学和对所述受体天然脱敏。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是神经退行性病症。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是老年痴呆症。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是精神分裂症。
25.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病是轻度认知障碍。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是帕金森氏病。
27.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是炎症。
28.根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是免疫系统病症。
29.根据权利要求17所述的方法，其中施用所述组合物以治疗疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肠易激综合症。
30.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗的疾患是自闭症谱系障碍。
α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其
用途
列No.61/645,935的优先权益；和2013年3月15日提交的美国序列No.61/801,544的优
先权益，并通过引用整体并入本文。
α7nAChR是作为内源性正构配体识别乙酰胆碱和胆碱的离子通道，且还在正构位点处结合
烟碱。α7nAChR含有5个正构受体位点/受体。根据激动剂应用的浓度和动力学，结合到
正构位点的激动剂影响受体功能状态。已经描述了α7nAChR的四种功能状态：一个开放状
态和三个闭合状态(静止、快速起效脱敏、缓慢起效脱敏)。不同于激动剂，α7nAChR的变
构调节剂不结合正构位点，并且本身不影响离子通道的功能状态。α7nAChR的变构调节剂
需要激动剂的存在以激活通道，并进而增强激动剂的作用。在大脑中，神经元的α7nAChR
的激活介导了快速突触传递，并通过主要抑制性和兴奋性神经递质、GABA和谷氨酸控制了
突触传递。
诸如五聚体Cys-环受体结构和通道孔的每个亚基衬M2片段，然而当α7的nAChR在爪蟾
(Xenopus)卵母细胞中重组时，其展现出同型五聚体结构，这个特征只为α8和α9nAChR共
有。在爪蟾卵母细胞中异源表达的同聚α7nAChR是由具有高亲和力的α-银环蛇毒素失
活的，而其它的nAChR不是。α7nAChR也已在药理学上被不同类型的由烟碱型激动剂在海
马神经元中引发的全细胞电流所识别。当暴露于各种烟碱型激动剂时，通常培养的海马神
++
经元的全细胞记录显示，具有非常短暂的开放时间、高电导率、极高Ca 通透性的IA型电流
迅速衰减，并且对甲基牛扁亭碱(MLA)和α-银环蛇毒素阻断敏感。海马神经元中这些烟
碱电流的性质响应于由在卵母细胞中表达的α7nAChR所介导的电流。
发明概要
调节剂是由以下一般结构表示的化合物：
的用途。
疗和/或预防各种病症，包括那些中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)病症。CNS
和PNS疾病包括神经退行性疾病，老年痴呆症，精神分裂症，阿尔茨海默病(Alzheimer’s
disease)，学习、认知和注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆(Lewy Body dementia)，注
意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂，躁狂抑郁症，帕金森氏病(Parkinson’s
disease)，亨廷顿氏病(Huntington’s disease)，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由
于创伤性脑损伤导致的认知缺陷和图雷特综合征(Tourette’s syndrome)。本发明的
化合物还可用于治疗(治疗性或预防性)、预防与多巴胺激动剂治疗帕金森病相关的运
动障碍，或者延迟其进展。此外，本发明的化合物还可用于治疗疼痛、炎症、感染性休克、
溃疡性结肠炎、肠易激综合征和克罗恩病(Crohn’s disease)。此外，本发明的化合物
可用于戒烟治疗(Brunzell等Neuropsychopharm.2011，1-10)，治疗糖尿病(Marrero等
JPET,2009,332,173)及治疗时差症(jetlag)。化合物还可用于治疗免疫系统病症、脆
性X染色体、自闭症谱系障碍、安格尔曼综合征(Angelman’s syndrome)、雷依氏综合征
(Rett syndrome)、普拉德-威利综合征(Prader Willi syndrome)和唐氏综合征(Down’s
syndrome)。
权利要求中特别指出的要素和组合的方式被意识到和获得。
或CRR ；
C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8环烷氨基，环
烯基氨基、杂环烷基氨基，杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、
芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)
20 21 22 22 21 22 20 20
R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各
自被任选取代；且
基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基
氧基、C1-8卤代烷氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基
氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳
基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)
20 21 22 22 21 22 20 20
R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各
自被任选取代；且
R 和R 、或R 和R 与它们连接的原子一起形成任选地被一个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–
SO2-中断的未取代或取代的稠合5或6元不饱和环或部分不饱和环；且
氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8
烷基氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8
环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且
基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基和杂环烯基氧基，其各
自被任选取代；且
芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基，C1-8烷基
氨基、C1-8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、C3-8环烷
基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
含有3至10个碳原子的支链烷基的烷基基团。“烷基”包括但不限于含有1至6个碳原子
的直链烷基和含有3至6个碳原子的支链烷基。该术语是由诸如甲基、乙基、正丙基、1-甲
基乙基(异丙基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等的基团举例说明。它可以被缩写为“烷”。
应当理解，使用“烷”或“烷基”前缀的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“烷基”的以
上定义的类似物。例如，诸如“烷氧基”、“烷基硫基”、“烷基氨基”的术语是指分别通过氧、
硫或氮原子连接到第二基团的烷基。
方案中，卤代烷基是被一个或多个氟或氯取代的烷基。术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子
连接到第二基团的卤代烷基。
化的支链和非支链烯基。所述碳的一个或多个可被氧化为C(＝O)。“烯基”的实例包括为
含有2至10个碳原子的直链烯基和含有3至10个碳原子的支链烯基的烯基。其它的实例
包括为含有2至6个碳原子的直链烯基和含有3至6个碳原子的支链烯基的烯基。烯基包
括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛
烯基、癸烯基等。应当理解，使用“烯基”前缀的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“烯
基”的以上定义的类似物。例如，诸如“烯基氧基”、“烯基硫基”、“烯基氨基”的术语是指分
别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的烯基。
的支链和非支链炔基。所述碳的一个或多个可以被氧化为C(＝O)。“炔基”的实例包括为
含有2至10个碳原子的直链炔基和含有4至10个碳原子的支链炔基的炔基。其它实例包
括为含有2至6个碳原子的直链炔基和含有4至6个碳原子的支链炔基的炔基。该术语通
过诸如乙炔基、丙炔基、辛炔基等的基团举例说明。应当理解，使用“炔基”作为前缀的任何
组合术语是指根据包括碳原子数的“炔基”的以上定义的类似物。例如，诸如“炔基氧基”、
“炔基硫基”、“炔基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子指连接到第二基团的炔基。
产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子上被取代，从而产生稳定结构。环
烷基的实例为含有3至10个碳原子的饱和环烷基。其它实例包括含有3至8个碳原子或3
至6个碳原子的环烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛
基、环壬基、环癸基、降冰片基、金刚烷基等。应当理解，使用“环烷基”的任何组合术语是指
根据包括碳原子数的“环烷基”的以上定义的类似物。诸如“环烷基氧基”、“环烷基硫基”、
“环烷基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的环烷基。
产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子上被取代，从而产生稳定结构。环
烯基的实例是含有4至10个碳原子的环烯基。其它实例包括含有4至8个碳原子或4至6
个碳原子的环烯基。示例性环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯
等。应当理解，使用“环烯基”的任何组合术语是指根据包括碳原子数的“环烯基”的以上
定义的类似物。诸如“环烯基氧基”、“环烯基硫基”、“环烯基氨基”的术语是指分别经由氧、
硫或氮原子连接到第二基团的环烯基。
且任何硫原子可被任选地氧化。通常，杂原子可选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O。所述碳原
子的一个或多个可被氧化为C(＝O)。除非另有说明，否则所述杂环烷基环可连接在任何
碳原子或杂原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的碳原子或杂原子
上被取代，从而产生稳定结构。杂环烷基的实例为含有2至9个碳原子和1至4个杂原子
的饱和杂环烷基。通常，5-7元杂环烷基含有3-6个碳原子和1-2个独立选自N、S、S＝O、
S(＝O)2和O的杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉代、吡嗪并、四氢呋喃并等。“碳
连接的杂环烷基”是指经由组成碳原子结合的杂环烷基。与苯基稠合的杂环烷基可包括但
不限于以下：
任何硫原子可被任选地氧化。所述碳的一个或多个可被氧化为C(＝O)。除非另有说明，否
则所述杂环烯基环可连接在任何碳原子或杂原子上，从而产生稳定结构，并且如果被取代，
可在任何合适的碳原子或杂原子上被取代，从而产生稳定结构。杂环烯基的实例是含有2
至9个碳原子和1至4个杂原子的饱和杂环烯基。通常，5-7元杂环烯基含有3-6个碳原子
和1-2个独立选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O的杂原子。杂环烯基的实例包括但不限于二
氢吡喃、二氢呋喃等。“碳连接的杂环烯基”是指经由一个组成碳原子结合的杂环烯基。诸
如“杂环烯基氧基”、“杂环烯基硫基”、“杂环烯基氨基”的基团是指分别经由氧、硫或氮原子
连接到第二基团的杂环烯基。
取代。酰基的实例包括-C(＝O)Me(乙酰基)、-C(＝O)CH2-环丙基(环丙基乙酰基)、-C(＝
O)CH2Ph(苯基乙酰基)等。
碳原子上被取代，从而产生稳定结构。术语“芳基”是指非取代芳基和任选地被一个或多个
取代基取代的芳基。芳基可被缩写为“Ar”。应当理解，使用“芳”或“芳基”前缀的任何组
合术语是指根据包括碳原子数的“芳基”的以上定义的类似物。例如，诸如“芳基氧基”、“芳
基硫基”和“芳基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第二基团的芳基。
3
氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可被任选地氧化，并且任何氮杂原子可被任选地氧
化或季铵化。除非另有说明，否则杂芳基环可连接在任何合适的杂原子或碳原子上，从而产
生稳定结构，并且如果被取代，可在任何合适的杂原子或碳原子上被取代，从而产生稳定结
构。术语“杂芳基”包括未被取代的或那些任选取代的杂芳基。通常，含有2-9个碳原子和
1-4个独立选自N、S、S＝O、S(＝O)2和O的杂原子的杂芳基。“杂芳基”的实例包括但不
限于，诸如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、
噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、
异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异
噁唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔
啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。应当理解，使用“杂
芳基”的任何组合术语是指根据包括碳和杂原子数的“杂芳基”的上述定义的类似物。诸如
“杂芳基氧基”、“杂芳基硫基”、“杂芳基氨基”的术语是指分别经由氧、硫或氮原子连接到第
二基团的杂芳基。
和–NRR ，其中每个R 和R 独立地为取代或未取代的C1-10烷基。此类基团的实例包
括–NHMe、-NHEt、-NH环己基、-NHCH2苯基、-N(Me)2等。有用的二烷基氨基包括任何以上
提及的各自取代或未取代的C1-10烷基。此外，经取代的氨基可包括例如–NHMe、-NHEt、-NH
环己基、-NHCH2苯基、-N(Me)2等，和–NHCOMe、-NHCOEt、-NHCONHMe等。有用的烷基氨基和
6 6 20 6 20
二烷基氨基是-NHR 和–NRR ，其中R 和R 是C1-10烷基，其各自未被取代或被任何前面
6 20 6 20
提及的二烷基氨基取代。在一方面，R 和R 是C1-6烷基。诸如–NRR 的二烷基氨基包括
6 20
其中R 和R 与它们连接的氮相结合形成环的基团，所述环诸如3元、4元、5元或6元环以
及它们的稠合双环类似物，其中的每一个可如本文所定义被进一步取代。此类环的非排他
性实例可包括氮丙啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。在含氮环的某些变型中，所述环可包含
一个或多个双键，并且可以是完全或部分不饱和的。
的芳基”意指芳基可能或不可能被取代，并且该描述同时包括取代的芳基和无取代的芳基。
在一方面，任选的取代是0-5次取代下述基团。任选的取代基包括以下的一个或多个基团：
卤素、Cl-C10烷基、Cl-C3卤代烷基、Cl-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C10烯基、C4-C6环烯
基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羟基、Cl-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、酰氨基、氨基、Cl-C6烷基氨
基(例如，-NHMe-或-N(Me)2)、Cl-C6氨基甲酰基、Cl-C6羧基、Cl-C6羰基、Cl-C6酰基、巯基、
Cl-C6烷基硫基和Cl-C6羧酸。此类取代基可进一步被任意选择的基团取代，以形成稳定结
构。
性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。通常使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。
合适的药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。通常使用的溶剂是水。
除非特别指出，否则用直线或“波浪线”表示描述的键(其连接至双键)的本发明化合物意
在涵盖单一异构体和/或双键的两种异构体，所述异构体如下所示意指具有相同分子式，
但在结合的性质或序列或者原子空间排列存在差异的任何化合物。
碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂症，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎
缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤("TBI")导致的认知缺陷和图雷特综合征。此外，
此类病症包括免疫系统失调，诸如但不限于I型糖尿病、多发性硬化和类风湿关节炎。“适
于α7nAChR调节的病症”还包括疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激
综合征和时差。还包括孤独症谱系障碍、炎症和轻度认知障碍。
成分的释放速率也可采用。为了方便，将所述剂量以尽可能多的分次剂量施用。当采用其
它方法(例如，静脉内施用)时，将化合物以0.05至10mg/kg/小时(可选0.1至1mg/kg/
小时)的速率施用至受感染的组织。当如下所讨论静脉内施用这些化合物时，容易维持此
类速率。
施用。如此处所用的术语胃肠外包括用各种输注技术进行的皮下注射、静脉内注射、肌内注
射和动脉内注射。如本文所用的动脉和静脉注射包括通过导管施用。通常采用经口施用。
胶囊、糖浆剂或酏剂。意在用于经口使用的组合物可根据药物组合物制备领域已知的任何
方法来制备，并且此类组合物可含有包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试
剂以提供可口的制剂。含有与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分
的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸
钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；结合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；
和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过包括微囊化的已知
技术进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可
采用延时材料，诸如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶)，和分散剂或润湿剂(诸如天然存在的磷脂(如卵磷
脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合
产物(如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产
物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(诸如
对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种
或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。
或鲸蜡醇。可添加诸如上文示出的那些甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合
物可通过添加诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
由上面公开的那些物质举例说明。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色
剂。
胶(诸如阿拉伯胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(诸如大豆卵磷脂)、源自脂肪酸和己糖醇
酐的酯或偏酯(诸如脱水山梨糖醇单油酸酯)及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(诸如聚
氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。该乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射
溶液剂或混悬剂(诸如在1,3-丁二醇中的溶液)或制备成冻干粉剂。可使用的可接受的
媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥
发油可常规地用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的
甘油单酯或甘油双酯。此外，诸如油酸的脂肪酸同样可用于注射剂的制备中。
和方便量的载体材料混配的活性材料，其可在约5至约95％的总组合物之间变化。所述药
物组合物可以制备成提供可容易测量的量以用于施用。例如，用于静脉内输注的水溶液应
含有约3至330μg活性成分/毫升溶液的，以便可以约30mL/小时的速率输注合适体积。
中的溶液剂或混悬剂存在；或为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。所述活性成分也
可作为药丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂施用。
性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、
表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒剂)来制备。模
制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制
来制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可以配制以便提供缓慢或控制释放在其中使用的
活性成分，例如不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线。可任选地对片剂作
肠溶包衣，以在肠而非胃的一部分提供释放。当此类化合物很容易受到酸水解时，这对于式
I化合物是特别有利的。
胶)中的活性成分；和漱口药，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
剂，其可包含助悬剂和增稠剂。该制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器(例如安
瓿和小瓶)中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液
体载体(例如水)以用于注射。注射溶液和混悬液可由先前描述的那类无菌粉末、颗粒和
片剂来制备。
排泄速率；先前已施用的其它药物；及正在整理的特定疾病的严重程度，这是由本领域技
术人员所熟知的。
X 是C-R 、X 是C-R ，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节
剂包含具有式II结构的化合物：
式III结构的化合物：
环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基
氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨
基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫
20 21
基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)
22 22 21 22 20 20
R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝O)R ，其各自被任选取代；且
氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3-8环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、C1-8
烷氨基、C1-8卤代烷氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C3-8环烷
氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基、杂环烯基氨基、C1-8烷硫基、C1-8卤代烷硫基、烯基硫基、
炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3-8环烷硫基、环烯基硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫
20 21 22 22 21 22 20
基、-C(＝O)R 、-N(R )C(＝O)R 、-OC(＝O)R 、-N(R )S(＝O)2R 、-S(＝O)2R 和-S(＝
20
O)R ，其各自被任选取代；且
R 和R 、或R 和R 、或R 和R 、或R 和R 与它们连接的原子一起形成任选地被一
6
个–O-、-NR-、-S-、-SO-或–SO2-中断的未取代或取代的稠合5或6元不饱和环或部分
不饱和环；
是C-R 、X 是C-R ，其余基团如式I所定义，使得本发明的代表性变构α7nAChR调节剂包
含具有式IV结构的化合物：
剂包含具有式V结构的化合物：
剂包含具有式VI结构的化合物：
体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂症，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷
顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤("TBI")导致的认知缺陷和
图雷特综合征；此外，本发明的以下化合物可用于治疗免疫系统病症，诸如但不限于I型糖
尿病、多发性硬化、类风湿关节炎；以下化合物可以在包括疼痛、炎症、感染性休克、溃疡性
结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和时差的其它适应症中使用；此外，以下化合物可用于治
疗与学习或记忆相关的认知障碍，包括轻度认知障碍、年龄相关的认知衰退、老年痴呆症和
阿尔茨海默病：
中，所述病症是神经退行性病症。在另一个实施方案中，所述病症是老年痴呆症。在另一个
实施方案中，所述病症是精神分裂症。在另一个实施方案中，所述病症是认知缺陷障碍。在
另一个实施方案中，所述病症是阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，所述病症包括认知和
注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺陷多动症，焦虑，躁狂症，躁
狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化，脑炎，由于创伤性脑损伤
导致的认知缺陷和图雷特综合征。在另一个实施方案中，所述病症是疼痛、炎症、感染性休
克、溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症。在另一个实施方案中，所述病症是炎症。在
另一个实施方案中，所述病症是抑郁症，并且治疗包括施用式I-VII化合物或其药学上可
接受的盐或前药和施用增强5-HT释放或阻断5-HT再摄取的SSRI药物。在另一个实施方
案中，所述病症是免疫系统病症。
者施用式I-VII化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个实施方案中，此类病症的治
疗是经由调节一价和二价阳离子电导通过调控式I-VII化合物或其药学上可接受的盐或
前药的作用位点来实现的。
学上可接受的盐包括酸加成盐，其例如可通过混合根据本发明所述的化合物的溶液与药学
上可接受的酸(诸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬
酸、酒石酸或磷酸)的溶液来形成。此外，当所述化合物包含酸性部分时，其合适的药学上
可接受的盐可包括碱金属盐(如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(如钙盐或镁盐)；以及与合适
的有机配体形成的盐(如季铵盐)。用于制备药学上可接受的盐及它们的制剂的标准方法
是本领域所熟知的，并且在各种参考文献中公开，包括例如，"Remington:The Science and
Practice of Pharmacy",A.Gennaro,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelph
ia,PA。
的常规程序描述于，例如Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985中。此类
前药包括但不限于醇和酸的酯前药、醇的磷酸酯前药和杂芳基部分的氮氧化物衍生物。所
述前药可为实现以下目标的制剂：改善的化学稳定性、改善的患者的接受性和顺应性、改善
的生物利用度、延长的作用时间、改善的器官选择性、改善的制剂(如，增加的水溶性)和/
或减少的副作用(如毒性)。
何比例的所有此类立体异构体及其混合物被涵盖在本发明范围内。当所述化合物具有几何
异构体，任何比例的所有此类异构体及其混合物被涵盖在本发明范围内。
Wiley 和 Sons,New York,NY,2002；Organic Reactions, 第 1-83 卷 ,John Wiley 和
Sons,New York,NY,2006；March J. 和 Smith M.:Advanced Organic Chemistry, 第
6 版 ,John Wiley 和 Sons,New York,NY； 和 Larock R.C.:Comprehensive Organic
Transformations,Wiley-VCH Publishers,New York,1999。本文引用的所有文本和参考文
献通过引用以其整体并入。
衍生物。受保护的衍生物可用于制备本发明化合物或其本身；受保护的衍生物可为生物活
性剂。列出合适的保护基团的综合文本的实例可见于T.W.Greene,Protecting Groups in
Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,Inc.1999。
3
了酰胺C。与用合适的胺(RNH2)的进一步反应产生了式II分子。
4)。
胺。然后与胺(H2NR)在DMSO中反应得到式VII化合物。
电流。所有其它电流被扩大到这个值。调节烟碱的浓度以诱发约0.05(最大5％或“EC5”)
的分数电流，并该浓度的烟碱用来产生EC5控制电流。将增加浓度的测试化合物单独施加到
卵母细胞单独(预处理)，然后施加结合EC5浓度的烟碱(共施加)。该方案允许测量测试
化合物对α7nAChR的直接影响，以及化合物对烟碱诱发的响应的调节作用。使用常规技术
由编码人烟碱受体亚基的cDNA克隆制备和存储mRNA。如前详细所报道的那样，制备、微注
射和维持卵母细胞(Whittemore等,Mol.Pharmacol.50:1364-1375,1996)。将单个卵母细
胞与5–50ng的每种亚基mRNA一起注射。为了多个亚基组合，mRNA的比率是：(1)α4β2
和α3β4nAChR(1:1的混合物)；注射之后，将卵母细胞于16-17℃保持于Barth培养基
中。除非说明，否则在mRNA注射之后，在-70mV的维持电压下，进行双电极电压钳记录3-14
++
天。在无Ca 林格氏液(Ringer solution)(mM:NaCl,115；KCl,2；BaCl2,1.8；HEPES,5；pH
++
7.4)中进行烟碱记录中，以限制Ca 激活的氯化物和毒蕈碱电流。使用微毛细管“线性阵
列”(Hawkinson等,Mol.Pharmacol.49:897-906，1996)施加药物和冲洗溶液，以允许快速
施加激动剂。将电流记录于图形记录器和/或基于PC的计算机上以用于后续分析。于DMSO
中在0.001–10mM浓度范围内配制测试化合物，并仅在测试前稀释1000-3000倍至合适的
盐水中(最终[DMSO]≤0.1％)。使用GraphPad“Prism”曲线拟合软件分析浓度依赖性
调节。
下搅拌2小时。然后添加水(200mL)并将混合物在冰浴中冷却。缓慢添加氢氧化钠颗粒直
到获得强碱性pH。将混合物用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥，得
+
到5-氯二氢吲哚(2.04g,13.3mmol,92％)。MS:154(MH)。
(1.29mL,16mmol)，然后滴加二氯甲烷(10mL)中的5-氯二氢吲哚(2.04g,13.3mmol)。然
后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。
将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱(2％MeOH/HCCl3)纯
化，得到(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)(2-氯吡啶-3-基)甲酮(3.77g,97％)。
+
MS:293(MH)。
中的溶液(4mL)添加苄基胺(4mmol,0.44mL)。将混合物加热到130℃并搅拌过夜。冷却后，
将其用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化，得到[2-(苄氨基)-吡啶-3-基](5-氯-2,3-二
+
氢-1H-吲哚-1-基)甲酮(200mg)。MS:364(MH)。
但用苯胺代替苄胺。MS:350(MH+)。
所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-吡
啶-3-基]甲酮，但用4-(氨基甲基)吡啶替代苄胺。MS:365(MH+)。
哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基
+
甲基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮，但用2-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。MS:365(MH)。
的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基]
+
甲酮，但用苯乙胺替代苄胺。MS:378(MH)。
哚-1-基)甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-2-基
+
甲基)氨基]-吡啶-3-基]甲酮，但用3-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。MS:365(MH)。
哚-1-基)甲酮所描述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[2-[(吡
啶-2-基)乙基]氨基]-吡啶-3-基)甲酮，但用2-(2-氨基乙基)吡啶代替苄胺。
MS:379(MH+)。
述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基]
甲酮，但用4-氟苄胺代替苄胺。MS:382(MH+)。
甲酮所述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(1-(4-氟苯基)乙基)-氨
+
基]吡啶-3-基]甲酮，但用α-甲基-4-氟苄胺代替苄胺。MS:396(MH)。
基-氨基)吡啶-3-基](2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮，但用二氢吲哚代替5-氯二氢
+
吲哚。MS:330(MH)。
序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,5-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮，
+
但用2,5-二氟苄胺代替苄胺。MS:400(MH)。
序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(3,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮，
+
但用3,4-二氟苄胺代替苄胺。MS:400(MH)。
序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2,4-二氟苄氨基)吡啶-3-基]-甲酮，
+
但用2,4-二氟苄胺代替苄胺。MS:400(MH)。
序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-基]甲酮，
+
但用环丙基甲胺代替苄胺。MS:328(MH)。
的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(2-丙炔-1-基氨基)吡啶-3-基]
甲酮，但用炔丙胺代替苄胺。MS:312(MH+)。
制备(5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-(4-氟苄氨基)吡啶-3-基]甲酮，但用5-氟
+
二氢吲哚代替5-氯二氢吲哚，和用4-氟苄胺代替苄胺。MS:366(MH)。
述的程序，制备(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)[2-[(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-基]
+
甲酮，但用4-(氨基甲基)吡啶代替苄胺。MS:365(MH)。
后将反应混合物在100℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物用甲醇稀释并通过反
+
相HPLC纯化，得到3-(苄氨基)-6-氯哒嗪-4-羧酸。MS:264(MH)。
C(100mg)。然后将反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物过滤并在真
+
空下除去溶剂。将残余物用水洗涤并过滤，得到3-(苄氨基)哒嗪-4-羧酸。MS:230(MH)。
唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(270mg,0.88mmol)、三乙胺(1.36mmol,0.2mL)
和5-氯二氢吲哚(205mg,1.36mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其用水
稀释并用二氯甲烷萃取。在真空下除去溶剂，将残留物通过反相HPLC纯化，得到[3-(苄氨
+
基)哒嗪-4-基](5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲酮。MS:365(MH)。
将残余物可直接使用而无需纯化。
钠(3.05g,14.4mmol)和0.3mL冰HOAc处理。在室温下搅拌过夜，再添加3.12g三乙酰氧
基硼氢化物、20mL 1,2-二氯乙烷和0.5mL冰HOAc。再搅拌3天后，将反应物用冷水淬灭，
并添加饱和NaHCO3水溶液。将水层用CH2Cl2(2x 50mL)洗涤，将合并的有机层用水和饱和
NaCl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)后，将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶色
谱(2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到340mg呈浅黄色固体的产物。
60℃下加热1小时，然后使其冷却至室温。真空除去大部分MeOH，并将残余物用25mL冷水
和5mL 1.2M HCl水溶液处理。所形成的ppt通过过滤分离并用水洗涤，得到346mg酸。
O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(547mg,1.70mmol)和Et3N(0.5mL)
处理。添加纯5-氯二氢吲哚(0.31mL,2.63mmol)将浑浊溶液在室温下搅拌过夜。将反应物
在冰水浴中冷却并用冷水稀释。将所得的ppt用1N HCl水溶液(3x 10mL)和水(3x 10mL)
洗涤，得到呈固体的468mg标题化合物。MS:383(MH+)。
(0.27mL,3.35mmol)，然后滴加入对-氨基苯乙醚的(0.4mL,3.1mmol)。然后将反应混合物
在室温下搅拌2小时。将其用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用
盐水洗涤、经硫酸镁干燥并蒸发，产生2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，其可不
经进一步纯化就能使用。
应混合物在130℃下加热并搅拌过夜。冷却后，将反应物用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯
化，得到N-(4-乙氧基苯基)-2-[(2-苯基乙基)-氨基]]吡啶-3-甲酰胺。MS:362(MH+)。
代替对氨基苯乙醚。
基苯胺代替对氨基苯乙醚。
用4-氯烟酰氯代替2-氯烟酰氯。
吡啶-4-碳酰氯代替2-氯烟酰氯。
啶-3-甲酰胺，但用3,6-二氯哒嗪-4-碳酰氯代替2-氯烟酰氯。
代替对氨基苯乙醚。
但用4-三氟甲基苯胺代替对氨基苯乙醚。
代替对氨基苯乙醚。
基-乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，但用2-氯-N-苯基吡啶-3-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙
氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:318(MH+)。
基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，但用2-氯-N-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰
胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:352(MH+)。
氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙基-胺。MS:348(MH+)。
基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺，但用丙胺代替苯乙基-胺。MS:300(MH+)。
基)-2-[(2-苯基乙基)氨基]吡啶-3-甲酰胺，但用2-氯-N-(4-羟基苯基)吡啶-3-甲
+
酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:334(MH)。
+
基)-2-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺，但用苯胺代替苯乙基-胺。MS:334(MH)。
己基甲基)氨基]-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用环己基甲胺代替苯乙胺。
+
MS:354(MH)。
氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺，但用N-(4-乙氧基苯基)-3-氟吡啶-4-甲酰胺代替
+
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:348(MH)。
氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用4-氯-N-(4-乙氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺代替
+
2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:348(MH)。
基)-6-氯-N-(4-乙氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺，但用N-(4-乙氧基苯基)-3,6-二氯哒
+
嗪-4-甲酰胺代替2-氯-N-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS:383(MH)。
苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙基-胺。MS:338(MH+)。
+
基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙胺。MS:372(MH)。
+
苯基)吡啶-3-甲酰胺，但用苄胺代替苯乙基-胺。MS:322(MH)。
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