二环杂环类P－38激酶抑制剂
专利汇可以提供二环杂环类P－38激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了包括p38α和p38β激酶在内的p38激酶的二环杂环类 抑制剂 。还提供了含有这些化合物的药物组合物。还提供了使用这些化合物和组合物的方法，包括 治疗 、 预防 或改善p38激酶介导的 疾病 和障碍的一种或多种症状的方法，包括但不限于炎性疾病和障碍。，下面是二环杂环类P－38激酶抑制剂专利的具体信息内容。
1.具有式I的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、芳基、任选地被一个或两个 烷基取代的杂环基、任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基， 其中所述芳基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取 代，或者取代D上相邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷 氧基或亚烷二硫代氧基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是低级烷基、低级环烷基、链烯基 或炔基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是甲基、卤代基、羟 基、低级烷基、低级环烷基、低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、-NH2或-NR4R5。
4.权利要求1-3的化合物，其中R1是甲基、卤代基、羟基、低级烷基、 低级环烷基、低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4。
5.权利要求1-4的化合物，其中R1是甲基、羟基、低级烷基、低级环 烷基、低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4。
6.权利要求1-5的化合物，其中R1是低级烷基。
7.权利要求1-6的化合物，其中R1是甲基。
8.权利要求1-7的化合物，其中R2是烷基或环烷基。
9.权利要求1-8的化合物，其中R2是烷基。
10.权利要求1-9的化合物，其中R2是氢。
11.权利要求1-10的化合物，其中R3选自氢、烷基、取代的烷基、环 烷基、杂环基和杂芳基。
12.权利要求1-10的化合物，其中R3选自烷基、-OR4、取代的烷基、 环烷基、-CR4环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环。
13.权利要求1-12的化合物，其中R3是环烷基、环烷基烷基、烷氧基 烷基或杂芳基。
14.权利要求1-13的化合物，其中R3是甲基、异丙基、乙基、环丙基、 环丙基甲基、甲氧基甲基、唑基或噻唑基。
15.权利要求1-14的化合物，其中R3是环丙基。
16.权利要求1-15的化合物，其中Y是-C(＝O)NH-或-SO2NH-。
17.权利要求1-16的化合物，其中Y是-C(＝O)NH-。
18.权利要求1-17的化合物，其中X1是单键或亚烷基。
19.权利要求1-18的化合物，其中X1是单键或-CH2-。
20.权利要求1-19的化合物，其中X1是单键。
21.权利要求1-20的化合物，其中A是二环杂环环系，其中每个环含 有至少一个N原子，并且任选地被至多两个R13取代。
22.权利要求1-21的化合物，其中A是二环杂芳基环系，其中每个环 含有至少一个N原子，并且任选地被至多两个R13取代。
23.权利要求1-22的化合物，其中A是二环杂芳基环系，其中每个环 含有两个N原子，并且任选地被至多两个R13取代。
24.权利要求1-23的化合物，其中A是咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪 唑并嘧啶酮或吡唑并嘧啶酮基团。
25.权利要求1-24的化合物，其中A是咪唑并嘧啶或吡唑并嘧啶基团。
26.权利要求1-25的化合物，其中X2是单键、亚烷基或-NH-。
27.权利要求1-26的化合物，其中X2是单键、-CH2-或-NH-。
28.权利要求1-27的化合物，其中X2是单键。
29.权利要求1-28的化合物，其中D是杂环基、环烷基、杂芳基或芳 基，并且任选地被一至四个、在一个实施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取代。
30.权利要求1-29的化合物，其中D是环己基、环戊基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯烷基、哌啶基或苯基，并且任选地被一至四个、在一个实施方 案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取代。
31.权利要求1-30的化合物，其中D是苯基，并且任选地被一至四个、 在一个实施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取代。
32.权利要求1-31的化合物，其中R13是烷基、OH或NH2。
33.权利要求1-32的化合物，其中R13是甲基、OH或NH2。
34.权利要求1-33的化合物，其中(CR9R10)wE是烷基、烷氧基、卤代 基、-CH2-杂环基、-CONH-环烷基、烷基磺酰基、烷硫基、烷基磺酰氨基、 卤代烷基、氨基羰基、拟卤代基或杂环基，或者取代D上相邻原子的两个 (CR9R10)wE基团一起构成亚烷二氧基。
35.权利要求1-34的化合物，其中(CR9R10)wE是甲氧基、甲基、1，2，4- 三唑基、甲基磺酰基、乙氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、氟、氯、环己基氨 基羰基、甲磺酰氨基、甲硫基、4-吗啉基、三氟甲基、氨基羰基、碘、氰 基或环丙基氨基羰基，或者取代D上相邻原子的两个(CR9R10)wE基团一起 构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
36.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式II：
其中k是0至4的整数。
37.权利要求1-35中任意一项的化合物，其中该化合物具有式III：
其中k是0至4的整数。
38.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式IV：
其中k是0至4的整数。
39.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式V：
其中k是0至4的整数。
40.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式VI：
其中k是0至4的整数。
41.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式VII：
其中f是0至3的整数。
42.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式VIII：
其中f是0至3的整数。
43.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式IX：
其中k是0至4的整数。
44.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式X：
其中k是0至4的整数。
45.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式XI：
其中k是0至4的整数。
46.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式XII：
其中k是0至4的整数。
47.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式XIII：
其中k是0至4的整数。
48.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式XIV：
其中f是0至3的整数。
49.权利要求1-35的化合物，其中该化合物具有式XV：
其中f是0至3的整数。
50.权利要求1-49的化合物，其中该化合物选自实施例中所示的那些。
51.药物组合物，其包含权利要求1-50和95-103中任意一项的化合物 和药学上可接受的载体。
52.权利要求51的药物组合物，其被配制成供单剂量施用。
53.用于治疗p38激酶介导的疾病的权利要求1-50和95-103的化合 物。
54.权利要求1-50和95-103的化合物在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗p38激酶介导的疾病。
55.治疗、预防或改善疾病或障碍的一种或多种症状的方法，所述疾 病或障碍受细胞因子活性的调控或其它方式的影响或者其中牵涉细胞因子 活性，该方法包括对有需要的患者施用有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
56.权利要求55的方法，其中细胞因子活性受p38激酶调控。
57.权利要求55或56的方法，其中p38激酶是p38α、p38β、p38γ 或p38δ。
58.权利要求55-57中任意一项的方法，其中所述的疾病或障碍选自炎 性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍、增殖性障碍、血管生成性障碍、 感染性疾病、神经变性疾病和病毒性疾病。
59.权利要求58的方法，其中所述的炎性疾病选自急性胰腺炎、慢性 胰腺炎、哮喘、变态反应和成人型呼吸窘迫综合征。
60.权利要求58的方法，其中所述的自身免疫性疾病选自肾小球肾炎、 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、 自身免疫性胃炎、胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、自身免疫性溶血性贫 血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、慢性活动性 肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、 银屑病和移植物抗宿主病。
61.权利要求58的方法，其中所述的破坏性骨障碍选自骨质疏松、骨 关节炎和与多发性骨髓瘤有关的骨障碍。
62.权利要求58的方法，其中所述的增殖性障碍选自急性髓性白血病、 慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤和多发性骨髓瘤。
63.权利要求58的方法，其中所述的感染性疾病选自脓毒病、败血症 性休克和志贺菌病。
64.权利要求58的方法，其中所述的病毒性疾病选自急性肝炎感染(包 括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。
65.权利要求58的方法，其中所述的变性疾病选自急性阿尔茨海默病、 帕金森病、脑缺血和其它神经变性疾病。
66.权利要求55的方法，其中所述的疾病或障碍受细胞因子IL-1、 TNF、IL-6或IL-8活性的调控或其它方式的影响。
67.权利要求66的方法，其中所述的疾病或障碍受细胞因子IL-1活 性的调控或其它方式的影响。
68.权利要求65或66的方法，其中细胞因子IL-1调控的疾病或障碍 选自类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合 征、内毒素诱导的炎性反应、炎症性肠病、结核病、动脉粥样硬化、肌肉 变性、恶病质、银屑病关节炎、赖特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风 疹性关节炎、急性滑膜炎、糖尿病、胰腺β-细胞疾病和阿尔茨海默病。
69.权利要求66或67的方法，其中细胞因子TNF□调控的疾病或障 碍选自类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其 它关节病症、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、 中毒性休克综合征、成人型呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎性疾病、 矽肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种 异体移植物排斥、感染引起的发热与肌痛、继发于感染的恶病质、AIDS、 恶性肿瘤、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、克隆病、溃疡性结肠炎或pyresis。
70.权利要求66或67的方法，其中细胞因子TNF□调控的疾病或障 碍与病毒感染有关。
71.权利要求70的方法，其中所述的病毒感染选自HIV、CMV、流 感和疱疹。
72.权利要求70的方法，其中所述的病毒感染是由马传染性贫血病毒、 山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、绵羊慢性进行性肺炎病毒、逆转录 病毒感染所导致的兽病毒感染。
73.权利要求66或67的方法，其中细胞因子IL-8调控的疾病或障碍 选自银屑病、炎症性肠病、哮喘、心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、成人 型呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球肾炎。
74.减少诱导型促炎蛋白表达的方法，其包括对有需要的患者施用有 效量的式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环。取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
75.权利要求74的方法，其中所述的促炎蛋白是前列腺素内过氧化物 合酶-2(PGHS-2)。
76.治疗、预防或改善与诱导型促炎蛋白有关的疾病或障碍的一种或 多种症状的方法，其包括对有需要的受治疗者施用式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环。取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
77.权利要求76的方法，其中所述的疾病或障碍选自水肿、痛觉缺失、 发热、疼痛、神经肌肉疼痛、头痛、癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。
78.抑制p38激酶活性的方法，其包括对有需要的患者施用有效量的 式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
79.权利要求78的方法，其中p38激酶选自p38α激酶、p38β激酶、 p38γ激酶和p38δ激酶。
80.权利要求78或79的方法，其中p38激酶选自p38α激酶和p38β 激酶。
81.权利要求55的方法，其中所述的疾病或障碍选自胰腺炎、哮喘、 变态反应、成人型呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、类 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自 身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减 少、血小板减少、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬 化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒 素诱导的炎性反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关 节炎、赖特尔综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、 胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎 炎、痛风性关节炎和其它关节病症、脑型疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉 样瘤病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、感染引起的发热与肌痛、继 发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、 流感、骨质疏松、骨关节炎和与多发性骨髓瘤有关的骨障碍、急性髓性白 血病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒 病、败血症性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创 伤性损伤导致的神经变性疾病；血管生成性障碍、实体瘤、眼新血管形成、 婴幼儿血管瘤；病毒性疾病、急性肝炎感染、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝 炎、HIV感染、CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC、恶性肿瘤、疱疹； 中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏 与肾再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素 血症和/或中毒性休克综合征和与前列腺素内过氧化物酶合酶-2有关的病 症。
82.抑制激酶蛋白活性的方法，其包括使所述蛋白与式I化合物或其 药学上可接受的衍生物接触：
其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
83.治疗、预防或改善以激酶蛋白活性失调为特征的疾病的一种或多 种症状的方法，其包括施用式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO 2 烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)2R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、环 烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
84.权利要求82的方法，其中所述的激酶蛋白是酪氨酸激酶蛋白。
85.权利要求82的方法，其中所述的激酶蛋白是FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2或VEGFR。
86.治疗、预防或改善血管增殖障碍、纤维变性障碍、“肾小球膜” 细胞增殖障碍、代谢性障碍、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统 疾病、视网膜病变、银屑病、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性或 癌症的一种或多种症状的方法，其包括施用式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
87.治疗、预防或改善与失控的血管生成有关的疾病的一种或多种症 状的方法，其包括施用式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
88.治疗、预防或改善肿瘤疾病的一种或多种症状的方法，其包括施 用式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
89.治疗、预防或改善癌症的一种或多种症状的方法，其包括施用式I 化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
90.权利要求89的方法，其中所述的疾病是实体瘤。
91.权利要求89或90的方法，其中所述的癌症对细胞毒性药有耐药 性。
92.权利要求89或90的方法，其中所述的癌症是乳腺癌、胃癌、卵 巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴系统癌、包括膀胱和前列腺在内 的生殖泌尿道的癌症、骨癌和胰腺癌。
93.癌症化疗的方法，其包括施用式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取 代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相 邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧 基；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四 个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧 基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、 氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、 脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、 烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、 烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
94.权利要求55-93中任意一项的方法，其中R1是甲基、卤代基、羟 基、低级烷基、低级环烷基、低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、 氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4；Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、 -SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。
95.权利要求1-50中任意一项的化合物，其中如果D是C1-6烷基，则 X2不是单键或亚烷基。
96.权利要求1-50中任意一项的化合物，其中D是单环或二环芳族或 非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、O和S的杂原子，其中与任 意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被氧代基(＝O)取代，其中D任 选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代。
97.权利要求1-50中任意一项的化合物，其中D是C1-6烷基，此时 X2是-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-。
98.权利要求1-50和95-97的化合物，其中X2是单键、亚烷基、-N(C1-4 烷基)-或-NH-。
99.权利要求1-50和95-98的化合物，其中X2是单键、-CH2-、-NH-、 -N(Me)-、-N(Et)-、-N(n-Pr)-、-N(i-Pr)-、-NNCH2-或-N(n-Pr)CH2-。
100.权利要求1-50和95-99的化合物，其中D是azacinyl、二氮杂 基、氮杂基、噻唑基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、环丙基、环丁基、吗啉 基、哌嗪基、新戊基、1-甲基异戊基、3-戊基、1，4-氧氮杂基、甲基、正 丙基、乙基、2-丁基、叔丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、7-氮杂二环[2.2.1] 庚基、环己基、环戊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或苯基，并 且任选地被一至四个、在一个实施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取 代。
101.权利要求1-50和95-100的化合物，其中D是azacinyl、二氮杂 基、氮杂基、噻唑基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、环丙基、环丁基、吗啉 基、哌嗪基、1，4-氧氮杂基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、7-氮杂二环[2.2.1] 庚基、环己基、环戊基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基或苯基，并 且任选地被一至四个、在一个实施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取 代。
102.权利要求1-50和95-101的化合物，其中(CR9R10)wE是烷基、烷 氧基、卤代基、-CH2-杂环基、-CONH-环烷基、烷基磺酰基、烷硫基、烷 基磺酰氨基、卤代烷基、氨基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰 基氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、烷基羰基-N(烷 基)-、环烷基氨基羰基、烷基氨基羰基、杂芳基、二烷基氨基烷基、拟卤 代基或杂环基，或者取代D上相邻原子的两个(CR9R10)wE基团一起构成亚 烷二氧基。
103.权利要求1-50和95-102的化合物，其中(CR9R10)wE是甲氧基、 甲基、1，2，4-三唑基、甲基磺酰基、乙氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲基、氟、氯、 环己基氨基羰基、甲磺酰氨基、甲硫基、4-吗啉基、三氟甲基、氨基羰基、 甲氧基羰基、羟基甲基、乙氧基羰基、乙基、甲氧基甲基、甲基羰基氨基、 二甲氨基羰基、甲基羰基、二甲氨基甲基、甲基羰基-N(Me)-、二乙氨基甲 基、吗啉基甲基、甲基氨基羰基、1，3，4-二唑基、环丙基氨基羰基、5- 甲基-1，3，4-二唑基、5-乙基-1，3，4-二唑基、碘、氰基或环丙基氨基羰基， 或者取代D上相邻原子的两个(CR9R10)wE基团一起构成亚甲二氧基或亚乙 二氧基。
104.权利要求55-94中任意一项的方法，其中所述化合物选自权利要 求1-50和95-103中任意一项的化合物。
领域
本文提供了具有细胞因子抑制活性的二环杂环化合物。还提供了二环杂 环化合物用于治疗与p38α和β激酶有关的病症和用于治疗与p38激酶有关 的病症的用途。
背景
大量细胞因子参与炎性响应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞 因子例如IL-1和TNF-α的过度表达与多种疾病有关，尤其包括炎症性肠病、 类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、内毒素性休克、骨质疏松、阿尔茨 海默病和充血性心力衰竭(Henry等，Drugs Fut.，24：1345-1354(1999)； Salituro等，Curr.Med.Chem.，6：807-823(1999))。在人类患者中的证据表 明，细胞因子的蛋白质拮抗剂在治疗慢性炎性疾病中是有效的，例如TNF-α 的单克隆抗体(Remicade)(Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995)) 和可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)(Moreland等，25Ann. Intern.Med.，130：478-486(1999))。
TNF-α的生物合成在很多细胞类型中响应于外部刺激而发生，例如促 分裂原、感染性生物或创伤。TNF-α产生的重要介质是促分裂原活化蛋白 (MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶响应于各种应激刺激而被活化，包 括但不限于促炎性细胞因子、内毒素、紫外光和渗透压休克。p38的活化要 求上游MAP激酶激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr 基序内苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化。
p38有四种已知的同工型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同 工型在炎性细胞中被表达，是TNF-α产生的关键介质。抑制细胞中的p38α 和β酶导致TNF-α表达水平降低。而且，在炎性疾病动物模型中施用p38α 和β的抑制剂已经证实这类抑制剂在治疗那些疾病中是有效的。因此，p38 酶在由IL-1和TNF-α介导的炎性过程中发挥重要作用。据报道抑制p38 激酶和细胞因子例如IL-1和TNF-α的、用于治疗炎性疾病的化合物公开 在下列文献中：Scios，Inc的美国专利No.6,277,989和6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc的美国专利No.6,147,080和5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp.的美国专利No.6,251,914,5,977,103和5,658,903；G.D. Searle & Co.的美国专利No.5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的WO 00/56738和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO 00/12497(作为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同 目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(讨论了p38激酶抑制剂之间的 关系)；和WO 00/12074(可用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。
可用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开在2000年5月18 日提交的转让给Bristol-Myers Squibb的美国专利申请No.09/573,829中。 另外，吡咯并三嗪激酶抑制剂公开在转让给Bristol-Myers Squibb的WO 02/40486中。将最近的申请：WO 03/032970、WO 03/033482、WO 03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、 WO 03/033457和WO 03/032972引入本申请中。一系列可用作IMPH抑制 剂的氨基芳基取代的5-与6-元环杂环公开在WO 00/25780中。美国专利 No.6,005,109和6,103,900公开了具有CRF拮抗活性的吡唑和吡唑并嘧啶 类化合物。WO 03/090912和WO 03/091229公开了某些可用作激酶抑制剂 的吡咯并三嗪类化合物。本文提到的每一专利申请、专利和出版物均被引 入本文作为参考。
概述
本发明提供了用在调控细胞因子活性的组合物和方法中的化合物。在 一个实施方案中，这些化合物用在调控p38激酶的组合物和方法中，包括 但不限于p38α和p38β激酶活性。在一些实施方案中，这些化合物是被环 烷基酰胺部分取代的二环杂环化合物。在一些实施方案中，本文所提供的 化合物是取代的嘌呤、吡咯并三嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶和相关化合 物。
在一个实施方案中，本文提供了式I化合物：
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1是氢、卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；
R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳 基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O) 烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；
n是0、1或2；
R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Y是单键、-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、 -NHSO2-或-C(＝O)-；
X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或 -C(O)NH-；
A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自 独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；
X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷 基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；
D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、 O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被 氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；
w是0-4的整数；
R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取 代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔 基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、 NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、 CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、 NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、 NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、 NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、 NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、 NHOH、NHOR6、NR6NR7NR8、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、 CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、 CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、 OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、 NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、 NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7、 NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、 NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、 SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、C2-C6链烯基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基甲基、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、 任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述的芳基是未 取代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上 相邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基 (thioalkyleneoxy)或亚烷二硫代氧基(alkylenedithioxy)；
m是2-6的整数；
p是1-3的整数；
q是0-3的整数；
r是0-6的整数；
R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、 C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、 O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、 NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、 NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、 NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、 SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；
R4是氢、低级烷基和低级环烷基；
R5是氢、低级烷基和低级环烷基；
R6、R7和R8独立地如下选择：
i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、 芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取 代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN； 或者，
ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8) 中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起 构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2) 壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基 团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基 CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷 氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；
R9是氢或C1-C4烷基；且
R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、 环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、 烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个 选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧 基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺， 其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳 烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、 烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代 的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲 酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个 选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳 基、胍基和取代或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、 噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四个选 自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧基、 三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨 基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、脲 基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷 氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷 基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环。取代基可以进一步 被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。
在一个实施方案中，对基团A、Y、R1、R2、R3、X1、X2和D进行选 择，使得所得化合物对细胞因子活性具有作用。
任意药学上可接受的衍生物也是所关注的，包括本文所述化合物的盐、 酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂合物、水合物和前体药物。药学上可接受的盐 包括但不限于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、 氨、二乙醇胺与其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N- 苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙胺与其它烷 基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠 盐；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙和镁盐；过渡金属盐，例如但不限 于锌、铝盐；和其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括 但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；有机酸的盐，例如 但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、 琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。
本发明还提供了药物组合物，其被配制以用于通过适当的途径和手段 进行施用，含有有效浓度的一种或多种本文所提供的化合物或者其药学上 可接受的衍生物，递送有效治疗、预防或改善疾病或障碍的一种或多种症 状的量，所述疾病或障碍受细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶 活性的调控或其它方式的影响，或者其中牵涉细胞因子活性、在一个实施 方案中为p38激酶活性。有效量和浓度对改善任意疾病或障碍的任意症状 而言是有效的。
本发明提供了治疗、预防或改善疾病或障碍的一种或多种症状的方法， 所述疾病或障碍受细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶活性的介 导或者其中牵涉细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶活性。这类 方法包括使用一种或多种本文所提供的化合物或者其药学上可接受的衍生 物治疗、预防和改善以下疾病的一种或多种症状的方法：炎性疾病、自身 免疫性疾病、破坏性骨障碍、增殖性障碍、血管生成性障碍、感染性疾病、 神经变性疾病和病毒性疾病。
本发明还提供了使用本文所提供的化合物和组合物调控细胞因子活 性、在一种实施方案中为p38激酶活性的方法。
本发明还提供了在有需要的受治疗者中通过施用一种或多种本文所提 供的化合物或组合物来减少诱导型促炎蛋白(inducible pro-inflammatory protein)表达的方法，所述诱导型促炎蛋白包括但不限于前列腺素内过氧化 物合酶-2(PGHS-2)，也称为环加氧酶-2(COX-2)。
在实施这些方法时，对表现下列那些疾病或障碍症状的个体施用有效 量的化合物或者含有治疗有效浓度化合物的组合物，所述组合物配制用于 全身递送、包括肠胃外、口服或者静脉内递送，或者用于局部(local)或外 用(topical)，用于治疗细胞因子、在一个实施方案中为p38激酶介导的疾 病或障碍，或者其中牵涉细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶活 性的疾病或障碍，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨障 碍、增殖性障碍、血管生成性障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒性 疾病。施用量对于改善或消除这些疾病或障碍的一种或多种症状而言是有 效的。
本发明提供了一种制品，其含有包装材料；在该包装材料内的本文所 提供的化合物或组合物或者其药学上可接受的衍生物，其可有效调控细胞 因子、在一个实施方案中为p38激酶的活性，或者有效治疗、预防或改善 细胞因子、在一个实施方案中为p38激酶介导的疾病或障碍或者其中牵涉 细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶活性的疾病或障碍的一种或 多种症状；和标签，其说明将该化合物或组合物或者其药学上可接受的衍 生物用于调控细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶活性或者用于 治疗、预防或改善细胞因子、在一个实施方案中为p38激酶介导的疾病或 障碍或者其中牵涉细胞因子活性、在一个实施方案中为p38激酶活性的疾 病或障碍的一种或多种症状。
详述
A.定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所 述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。所有专利、申请、已公布的 申请和其它出版物均全文引入本文作为参考。在本文中一个术语有多种定 义的情况下，本节中的定义优先，另有规定除外。
本文所用的p38α表示公开在下列文献中的酶：Han J，Richter B，Li Z， Kravchenko V，Ulevitch RJ.人p38 MAP激酶的分子克隆.Biochim Biophys Acta.1995；1265(2-3)：224-7。本文所用的p38β表示公开在下列文 献中的酶：Jiang Y，Chen C，Li Z，Guo W，Gegner JA，Lin S，Han J.新的 促分裂原活化蛋白激酶(p38β)的结构和功能表征。J Biol Chem.1996年7月 26日；271(30)：17920-6。本文所用的p38γ表示公开在下列文献中的酶：Li， Z.；Jiang，Y.；Ulevitch，R.J.；Han，J.：p38组MAP激酶的新成员p38γ的基 本结构.Biochem.Biophys.Res.Commun.228：334-340，1996。本文所用的 p38δ表示公开在下列文献中的酶：新的p38促分裂原活化蛋白激酶的分子克 隆和表征，Xuhong Sunny Wang，Katrina Diener，Carl L.Manthey， Shen-wu Wang，Bradley Rosenzweig，Jeffrey Bray，John Delaney，Craig N. Cole，Po-Ying Chan-Hui，Nathan Mantlo，Henri S.Lichenstein，Mark Zukowski和Zhengbin Yao。
本文所用的术语“与p38有关的病症”表示已知p38在其中发挥作用的 任意疾病或病症。这包括已知由IL-1、TNF、IL-6或IL-8过度表达所导 致的病症。这类病症包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨 障碍、增殖性障碍、感染性疾病、病毒性疾病和神经变性疾病。
本文所用p-38αβ激酶的抑制作用表示p38α和/或p38β激酶被抑制。 因此，对抑制p-38αβ激酶的IC50值的提及意味着化合物对抑制p38α和 p38β激酶中的至少一种或者二者而言具有这样的有效性。
本文所用的化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、烯醇醚、 烯醇酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂合物、水 合物或前体药物。本领域技术人员利用用于这类衍生化的已知方法可以容 易地制备这类衍生物。所制备的化合物可以施用于动物或人，没有重大毒 性作用，是有药学活性的或者是前体药物。药学上可接受的盐包括但不限 于胺盐，例如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙 醇胺与其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙 胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺与其它烷基胺、哌 嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾和钠盐；碱土 金属盐，例如但不限于钡、钙和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于锌盐； 和其它金属盐，例如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；还包括但不限于硝酸 盐、硼酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐，无机酸的盐，例如但不 限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，例如但不限 于乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸 盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、 戊酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、链 烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基酯，所 述的酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸(phosphinic acid)、磺酸、亚 磺酸和代硼酸(boronic acid)。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式 C＝C(OR)的衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限 于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、 杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基。药学上可接受的溶剂合物 和水合物是化合物与一个或多个溶剂或水分子、例如1至约100个或者1 至约10个或者1至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。
本文所用的治疗表示任意这样的方式，其中疾病或障碍的一种或多种 症状被改善或者有其它有益的改变。治疗还包括本文的组合物的任意药学 用途，例如用于治疗p38激酶介导的疾病或障碍或者其中牵涉p38激酶活 性、包括p38α活性的疾病或障碍。
本文所用的通过施用特定化合物或药物组合物改善特定障碍的症状表 示能够归因于组合物施用或者与之有关的任何减轻，无论是永久性的还是 临时性的、持续的还是短暂的。
本文所用的IC50表示特定供试化合物在测量这类响应的测定法中实现 最大响应、例如p-38激酶活性调控的50％抑制的量、浓度或剂量。
本文所用的EC50表示特定供试化合物引起剂量-依赖性响应达到由该 特定供试化合物诱导、激发或加强的特定响应最大表达的50％的剂量、浓 度或量。
本文所用的前体药物是这样一种化合物，体内施用后，其被一个或多 个步骤或过程代谢或者以其它方式转化为该化合物的生物学、药学或治疗 学活性形式。为了制备前体药物，将药学活性化合物进行修饰，以便可通 过代谢过程再生成活性化合物。前体药物可以被设计用以改变药物的代谢 稳定性或转运特征、掩蔽副作用或毒性、改善药物的味道或者改变药物的 其它特征或性质。基于药效学过程和体内药物代谢的知识，本领域技术人 员一旦知晓药学活性化合物，即能够设计出化合物的前体药物(例如参见 Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388-392页)。
应当理解的是，本文所提供的化合物可以含有手性中心。这类手性中 心可以是(R)或(S)构型，或者可以是其混合物。因此，本文所提供的化合 物可以是对映体纯的，或者是立体异构体或非对映体混合物。在氨基酸残 基的情况下，这类残基可以是L-或D-型。天然存在的氨基酸残基的构型一 般为L型。在没有指定的情况下，残基为L型。本文所用的术语“氨基酸” 表示α-氨基酸，它们是外消旋的或者是D-或L-构型。氨基酸命名前的名 称“d”(例如dAla、dSer、dVal等)表示氨基酸的D-异构体。氨基酸命名前 的名称“dl”(例如dlPip)表示氨基酸的L-与D-异构体混合物。应当理解的 是，本文所提供的化合物的手性中心可以发生体内差向异构化。因此，本 领域技术人员将认识到，对于发生体内差向异构化的化合物而言，化合物 以其(R)型被施用等价于该化合物以其(S)型被施用。
本文所用的“基本纯的”表示足够均质的，通过本领域技术人员用于评 估这类纯度的标准分析方法测定时没有可容易地检测到的杂质，所述分析 方法例如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法、高效液相色谱法(HPLC)和质谱 法(MS)，或者表示足够纯的，以致进一步纯化不会在可检测水平上改变该 物质的物理和化学性质，例如酶和生物活性。对化合物进行纯化以制备基 本化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。但是，基本化学纯的 化合物可以是立体异构体的混合物。在这类情形中，进一步纯化可以增加 化合物的比活性。
如果没有指定，本文所用的烷基、链烯基和炔基碳链含有1至20个碳 或者1或2至16个碳，并且是直链或支链的。在一些实施方案中2至20 个碳的链烯基碳链含有1至8个双键，在一些实施方案中2至16个碳的链 烯基碳链含有1至5个双键。在一些实施方案中2至20个碳的炔基碳链含 有1至8个叁键，在一些实施方案中2至16个碳的炔基碳链含有1至5 个叁键。本文举例性的烷基、链烯基和炔基包括但不限于甲基、乙基、丙 基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊 基、异己基、烯丙基(丙烯基)和炔丙基(丙炔基)。本文所用的低级烷基、低 级链烯基和低级炔基表示具有从约1或约2个碳至约6个碳的碳链。本文 所用的“烷(烯)(炔)基”表示含有至少一个双键和至少一个叁键的烷基。
本文所用的“环烷基”表示饱和的单环或多环环系，在一些实施方案中 为3至10个碳原子，在其它实施方案中为3至6个碳原子；环烯基和环炔 基表示单环或多环环系，分别包括至少一个双键和至少一个叁键。在一些 实施方案中环烯基和环炔基可以含有3至10个碳原子，在进一步的实施方 案中环烯基含有4至7个碳原子，在进一步的实施方案中环炔基含有8至 10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基的环系可以由一个环或者两个或更 多个环组成，它们可以以稠合、桥连或螺连方式连接在一起。“环烷(烯)(炔) 基”表示含有至少一个双键和至少一个叁键的环烷基。
本文所用的“芳基”表示含有6至19个碳原子的芳族单环或多环基团。 芳基包括但不限于未取代的或取代的芴基、未取代的或取代的苯基和未取 代的或取代的萘基。
本文所用的“杂芳基”表示单环或多环芳族环系，在一些实施方案中为 约5至约15个成员，其中该环系中的一个或多个、在一个实施方案中为1 至3个原子是杂原子，也就是碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。 杂芳基可以任选地与苯环稠合。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧 啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、唑基、 异唑基、三唑基、喹啉基和异喹啉基。
本文所用的“杂芳基”基团是在一个或多个杂原子上带正电的杂芳 基。
本文所用的“杂环基”表示单环或多环非芳族环系，在一个实施方案中 为3至10个成员，在另一个实施方案中为4至7个成员，在进一步的实施 方案中为5至6个成员，其中该环系中的一个或多个、在一些实施方案中 为1至3个原子是杂原子，也就是除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧 或硫。在其中杂原子是氮的实施方案中，该氮任选地被烷基、链烯基、炔 基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、 杂环基烷基、酰基、胍基取代，或者该氮可以被季铵化生成铵基团，其中 取代基选择如上。
本文所用的“芳烷基”表示烷基中的氢原子之一被芳基代替的烷基。
本文所用的“杂芳烷基”表示其中烷基的氢原子之一被杂芳基代替的烷 基。
本文所用的“卤代”、“卤素”或“卤离子”表示F、Cl、Br或I。
本文所用的拟卤离子或拟卤代基是行为基本上与卤离子相似的基团。 这类化合物能够按照与卤离子相同的方式使用并且按照与卤离子相同的方 式进行处理。拟卤离子包括但不限于氰根、氰酸根、硫氰酸根、硒代氰酸 根、三氟甲氧基和叠氮酸根。
本文所用的“卤代烷基”表示其中一个或多个氢原子被卤素代替的烷 基。这类基团包括但不限于氨甲基就、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
本文所用的“卤代烷氧基”表示RO-，其中R是卤代烷基。
本文所用的“亚磺酰基”或“亚硫酰基”表示-S(O)-。本文所用的“磺酰 基”或“硫酰基”表示-S(O)2-。本文所用的“磺基”表示-S(O)2O-。
本文所用的“羧基”表示二价原子团-C(O)O-。
本文所用的“氨基羰基”表示-C(O)NH2。
本文所用的“烷基氨基羰基”表示-C(O)NHR，其中R是烷基，包括低 级烷基。本文所用的“二烷基氨基羰基”表示-C(O)NR′R，其中R′和R独立 地是烷基，包括低级烷基；“酰胺”表示式-NR′COR基团，其中R′和R独 立地是烷基，包括低级烷基。
本文所用的“二芳基氨基羰基”表示-C(O)NRR′，其中R和R′独立地选 自芳基，包括低级芳基，例如苯基。
本文所用的“芳基烷基氨基羰基”表示-C(O)NRR′，其中R和R′之一是 芳基，包括低级芳基，例如苯基，R和R′中的另一个是烷基，包括低级烷 基。
本文所用的“芳基氨基羰基”表示-C(O)NHR，其中R是芳基，包括低 级芳基，例如苯基。
本文所用的“羟基羰基”表示-COOH。
本文所用的“烷氧基羰基”表示-C(O)OR，其中R是烷基，包括低级烷 基。
本文所用的“芳氧基羰基”表示-C(O)OR，其中R是芳基，包括低级芳 基，例如苯基。
本文所用的“烷氧基”和“烷硫基”表示RO-和RS-，其中R是烷基，包 括低级烷基。
本文所用的“芳氧基”和“芳硫基”表示RO-和RS-，其中R是芳基，包 括低级芳基，例如苯基。
本文所用的“亚烷基”表示直链、支链或环状的、在一些实施方案中为 直链或支链的二价脂族烃基，在一个实施方案中具有1至约20个碳原子， 在另一个实施方案中具有1至12个碳。在进一步的实施方案中，亚烷基包 括低级亚烷基。可以任选地在亚烷基内插入一个或多个氧、硫，包括S(＝O)和S(＝O)2基团，或者取代或未取代的氮原子，包括-NR-和-N+RR-基团， 其中一个或多个氮的取代基是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或 COR，其中R′是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY， 其中Y是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。亚烷基包括但不限 于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚甲二氧基 (-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语“低级亚烷基”表示具有1 至6个碳的亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基是低级亚烷基，包括1至 3个碳原子的亚烷基。
本文所用的“氮杂亚烷基”表示-(CRR)n-NR-(CRR)m-，其中n和m各 自独立地是0至4的整数。本文所用的“氧杂亚烷基”表示 -(CRR)n-O-(CRR)m-，其中n和m各自独立地是0至4的整数。本文所用 的“硫杂亚烷基”表示-(CRR)n-S-(CRR)m-、-(CRR)n-S(＝O)-(CRR)m-和 -(CRR)n-S(＝O)2-(CRR)m-，其中n和m各自独立地是0至4的整数。
本文所用的“亚烯基”表示直链、支链或环状的、在一个实施方案中为 直链或支链的二价脂族烃基，在一些实施方案中具有2至约20个碳原子和 至少一个双键，在其它实施方案中为1至12个碳。在进一步的实施方案中， 亚烯基包括低级亚烯基。可以任选地在亚烯基内插入一个或多个氧、硫或 者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是烷基。亚烯基包括但不限于 -CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。术语“低级亚烯基”表示具有2至6 个碳的亚烯基。在一些实施方案中，亚烯基是低级亚烯基，包括3至4个 碳原子的亚烯基。
本文所用的“亚炔基”表示直链、支链或环状的、在一些实施方案中为 直链或支链的二价脂族烃基，在一个实施方案中具有2至约20个碳原子和 至少一个叁键，在另一个实施方案中为1至12个碳。在进一步的实施方案 中，亚炔基包括低级亚炔基。可以任选地在亚炔基内插入一个或多个氧、 硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮的取代基是烷基。亚炔基包括但不 限于-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语“低级亚炔基”表示具有2至6 个碳的亚炔基。在一些实施方案中，亚炔基是低级亚炔基，包括3至4个 碳原子的亚炔基。
本文所用的“亚烷(烯)(炔)基”表示直链、支链或环状的、在一些实施方 案中为直链或支链的二价脂族烃基，在一个实施方案中具有2至约20个碳 原子和至少一个叁键和至少一个双键；在另一个实施方案中为1至12个碳。 在进一步的实施方案中，亚烷(烯)(炔)基包括低级亚烷(烯)(炔)基。可以任 选地在亚烷基内插入一个或多个氧、硫或者取代的或未取代的氮原子，其 中氮的取代基是烷基。亚烷(烯)(炔)基包括但不限于-C＝C-(CH2)n-C≡C-，其 中n是1或2。术语“低级亚烷(烯)(炔)基”表示具有至多6个碳的亚烷(烯)(炔) 基。在一些实施方案中，亚烷(烯)(炔)基具有约4个碳原子。
本文所用的“亚环烷基”表示二价饱和的单环或多环环系，在一些实施 方案中为3至10个碳原子，在其它实施方案中为3至6个碳原子；亚环烯 基和亚环炔基表示二价单环或多环环系，分别包括至少一个双键和至少一 个叁键。在一些实施方案中亚环烯基和亚环炔基可以含有3至10个碳原子， 在一些实施方案中亚环烯基含有4至7个碳原子，在一些实施方案中亚环 炔基含有8至10个碳原子。亚环烷基、亚环烯基和亚环炔基的环系可以由 一个环或者两个或更多个环组成，它们可以以稠合、桥连或螺连方式连接 在一起。“亚环烷(烯)(炔)基”表示含有至少一个双键和至少一个叁键的亚环 烷基。
本文所用的“亚芳基”表示单环或多环的、在一些实施方案中为单环的 二价芳族基团，在一个实施方案中具有5至约20个碳原子和至少一个芳族 环，在另一个实施方案中为5至12个碳。在进一步的实施方案中，亚芳基 包括低级亚芳基。亚芳基包括但不限于1，2-、1，3-和1，4-亚苯基。术语“低 级亚芳基”表示具有6个碳的亚芳基。
本文所用的“亚杂芳基”表示二价的单环或多环的芳族环系，在一个实 施方案中环中具有约5至约15个原子，其中该环系中的一个或多个、在一 些实施方案中为1至3个原子是杂原子，也就是碳以外的元素，包括但不 限于氮、氧或硫。术语“低级亚杂芳基”表示在环中具有5或6个原子的亚 杂芳基。
本文所用的“亚杂环基”表示二价单环或多环非芳族环系，在一些实施 方案中为3至10个成员，在一个实施方案中为4至7个成员，在另一个实 施方案中为5至6个成员，其中该环系中的一个或多个、包括1至3个原 子是杂原子，也就是碳以外的元素，包括但不限于氮、氧或硫。
本文所用的“取代的烷基”、“取代的链烯基”、“取代的炔基”、“取代的 环烷基”、“取代的环烯基”、“取代的环炔基”、“取代的芳基”、“取代的杂 芳基”、“取代的杂环基”、“取代的亚烷基”、“取代的亚烯基”、“取代的亚 炔基”、“取代的亚环烷基”、“取代的亚环烯基”、“取代的亚环炔基”、“取 代的亚芳基”、“取代的亚杂芳基”和“取代的亚杂环基”分别表示烷基、链烯 基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、亚烷基、 亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基、亚杂芳基和 亚杂环基，它们被一个或多个取代基、在一些实施方案中为一个、两个、 三个或四个取代基取代，其中取代基如本文所定义，在一个实施方案中选 自Q1。
本文所用的“次烷基”表示二价基团，例如＝CR′R″，它与另一基团的一 个原子连接，构成双键。次烷基包括但不限于次甲基(＝CH2)和次乙基 (＝CHCH3)。本文所用的“次芳烷基”表示其中R′或R″是芳基的次烷基。“次 环烷基”是其中R′和R″连接构成碳环的那些。“次杂环基”是其中至少一个 R′和R″在链中含有杂原子并且R′和R″连接构成杂环的那些。
本文所用的“酰氨基”表示二价基团-C(O)NH-。“硫代酰氨基”表示二价 基团-C(S)NH-。“氧基酰氨基”表示二价基团-OC(O)NH-。“硫杂酰氨基”表 示二价基团-SC(O)NH-。“二硫杂酰氨基”表示二价基团-SC(S)NH-。“脲基” 表示二价基团-HNC(O)NH-。“硫脲基”表示二价基团-HNC(S)NH-。
本文所用的“氨基脲”表示-NHC(O)NHNH-。“肼基甲酸基”表示二价 基团-OC(O)NHNH-。“异硫代肼基甲酸基”表示二价基团-SC(O)NHNH-。 “硫代肼基甲酸基”表示二价基团-OC(S)NHNH-。“磺酰肼”表示二价基团 -SO2NHNH-。“酰肼”表示二价基团-C(O)NHNH-。“偶氮”表示二价基团 -N＝N-。“肼基”表示二价基团-NH-NH-。
如果没有指定任意给定取代基的数量(例如卤代烷基)，则可能存在一 个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤 素。作为另一个实例，“C1-3烷氧基苯基”可以包括一个或多个相同或不同 的含有一个、两个或三个碳的烷氧基。
除非另有说明，否则本文所用的任意保护基、氨基酸和其它化合物的 缩写均遵循与它们的普通用法、公认的缩写或者IUPAC-IUB生物化学命 名委员会(参见(1972)Biochem.11：942-944)。本文所用的一些缩写列于下：
Ph＝苯基
Bz＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
Iso-P或iPr＝异丙基
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔丁氧羰基
CBZ＝苄氧甲酰基或苄酯基或苄氧羰基
DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
KOH＝氢氧化钾
K2CO3＝碳酸钾
POCl3＝磷酰氯
KOtBu＝叔丁醇钾
EDC或EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA＝二异丙基乙基胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
Na2S2O3＝硫代硫酸钠
Pd＝钯
Pd/C＝披钯炭
min＝分钟
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT或rt＝室温
tr＝HPLC保留时间(分钟)
sat或sat’d＝饱和的
B.化合物
在一个实施方案中，本文提供的用在本文提供的组合物和方法中的化 合物具有式I，其中各变量如下所述。这类实施方案的所有组合均在本公 开内容的范围内。
在一个实施方案中，R1是氢、低级烷基、低级环烷基、链烯基或炔基。 在另一个实施方案中，R1是甲基、卤代基、羟基、低级烷基、低级环烷基、 低级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2或-NR4R5。在另 一个实施方案中，R1是甲基、卤代基、羟基、低级烷基、低级环烷基、低 级炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4。 在另一个实施方案中，R1是甲基、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级炔 基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、-NH2、-NR4R5或-OR4。在 一个实施方案中，R1是氢或低级烷基。在另一个实施方案中，R1是氢或甲 基。在另一个实施方案中，R1是甲基。
在另一个实施方案中，R2是烷基或环烷基。在一个实施方案中，R2 是氢或烷基。在一个实施方案中，R2是氢或低级烷基。在一个实施方案中， R2是氢。
在另一个实施方案中，R3选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、杂环 基和杂芳基。在另一个实施方案中，R3选自烷基、-OR4、取代的烷基、环 烷基、-CR4环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环。在一个 实施方案中，R3是环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基或杂芳基。在一个实 施方案中，R3是甲基、异丙基、乙基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基甲基、 唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，R3是环丙基。
在另一个实施方案中，Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、 -SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。在另一个实施方案中，Y是单键、-C(＝O)NH-或-SO2NH-。在另一个实施方案中，Y是-C(＝O)NH-。
在另一个实施方案中，X1是单键或亚烷基。在另一个实施方案中，X1 是单键或-CH2-。在另一个实施方案中，X1是单键。
在另一个实施方案中，A是二环杂环环系，其中每个环含有至少一个 N原子，并且任选地被至多两个R13取代。在另一个实施方案中，A是二 环杂芳基环系，其中每个环含有至少一个N原子，其任选地被至多两个 R13取代。在另一个实施方案中，A是二环杂芳基环系，其中每个环含有两 个N原子，并且任选地被至多两个R13取代。在另一个实施方案中，A是 咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶酮或吡唑并嘧啶酮基团。在另一个 实施方案中，A是咪唑并嘧啶或吡唑并嘧啶基团。
在另一个实施方案中，X2是单键、亚烷基或-NH-。在另一个实施方案 中，X2是单键、-CH2-或-NH-。在另一个实施方案中，X2是单键。
在另一个实施方案中，D是杂环基、环烷基、杂芳基或芳基，并且任 选地被一至四个、在一个实施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取代。 在另一个实施方案中，D是环己基、环戊基、吡啶基、嘧啶基或苯基，并 且任选地被一至四个、在一个实施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取 代。在另一个实施方案中，D是苯基，并且任选地被一至四个、在一个实 施方案中为一个或两个(CR9R10)wE基团取代。
在另一个实施方案中，A任选地被一个R13基团取代。在另一个实施 方案中，R13是烷基、OH或NH2。在另一个实施方案中，R13是甲基、OH或NH2。
在另一个实施方案中，(CR9R10)wE是烷基、烷氧基、卤代基、-CH2- 杂环基、-CONH-环烷基、烷基磺酰基、烷硫基、烷基磺酰氨基、卤代烷 基、氨基羰基、拟卤代基或杂环基，或者取代D上相邻原子的两个 (CR9R10)wE基团一起构成亚烷二氧基。在另一个实施方案中，(CR9R10)wE是甲氧基、甲基、1，2，4-三唑基、甲基磺酰基、乙氧基、4-甲基-1-哌嗪基甲 基、氟、氯、环己基氨基羰基、甲磺酰氨基、甲硫基、4-吗啉基、三氟甲 基、氨基羰基、碘、氰基或环丙基氨基羰基，或者取代D上相邻原子的两 个(CR9R10)wE基团一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在另一个实施方案中，R1是卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷 基、烷氧基、卤代烷氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；Y是-C(＝O)NH-、 -NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式II：
其中k是0至4的整数；其它变量如上文所定义。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式III：
其中各变量如上文所定义。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式IV：
其中各取代基是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式V：
其中各取代基是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式VI：
其中各取代基是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式VII：
其中f是0至3的整数；其余变量是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式VIII：
其中各变量如上文所定义。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式IX：
其中k是0至4的整数；其它变量如上文所定义。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式X：
其中各变量如上文所定义。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式XI：
其中各取代基是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式XII：
其中各取代基是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式XIII：
其中各取代基是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式XIV：
其中f是0至3的整数；其余变量是如上所选择的。
在另一个实施方案中，用在本文提供的组合物和方法中的化合物具有 式XV：
其中各变量如上文所定义。
在另一个实施方案中，这些化合物选自实施例中所示的那些。
C.化合物的制备
本文所提供的化合物一般可以按照下列流程图和本领域技术人员的知 识加以制备。除了引入作为参考的文献以外，我们公开了下列内容。可用 于制备本文所提供的化合物的方法实例在流程图1-5中进行了阐述。
本文中有用的适当取代的(I)型1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶可以借助若干手 段制备，例如如流程图1所示，进行酸-催化的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-酮与 甲酰胺的环化作用。
流程图1
本文中有用的适当取代的(II)型9H-嘌呤可以借助若干手段制备，例如 如流程图2所示，进行酸-催化的(5-氨基-1H-咪唑-4-基)-酮与甲酰胺的环化 作用。
流程图2
作为替代选择，携带6-芳基取代基的(III)型9H-嘌呤可以借助若干手 段制备，例如如流程图3所示。在溶剂例如NMP中、在碱例如DIEA的 存在下、在优选为60℃至250℃的温度下进行微波介导的4，6-二氯嘧啶-5- 基胺与适当取代的胺之间的反应，得到单取代的嘧啶。将该中间体用原甲 酸三乙酯和催化性酸例如乙酸处理，得到6-氯-嘌呤中间体。可以在钯(0) 催化下、在溶剂例如DMF或二烷中、在优选为60℃至150℃的温度 下将由此获得的6-氯-嘌呤在微波中用适当取代的有机金属试剂例如三丁 基锡或适当取代的代硼酸进行处理，得到所需的取代的嘌呤。
流程图3
作为替代选择，携带6-芳基取代基的(III)型9H-嘌呤可以借助若干手 段制备，例如如流程图4所示。
作为替代选择，携带6-芳基取代基的(III)型9H-嘌呤可以借助若干手 段制备，例如如流程图5所示。
本文中可用作制备(I)型1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的中间体的(IV)型适当 取代的5-氨基-4-酰基-吡唑可以借助若干手段制备，例如如流程图4所示。 在溶剂例如甲苯或二甲苯中、在优选为60℃至150℃的温度下将适当取 代的3-氧代-丙腈用二苯基甲脒处理。可以在溶剂例如乙醇中、在优选为 50℃至100℃的温度下将由此获得的中间体用适当取代的肼处理，得到 4-酰基-5-氨基吡唑。可以向反应混合物中加入碱，例如三乙胺或二异丙基 乙基胺，以原位中和任意以盐酸盐或三氟乙酸盐形式得到的肼。本文中有 用的3-氧代-丙腈可以商购获得或者借助若干手段制备，例如从酯开始通过 与乙腈的锂盐反应来制备，如WO 99/57101所公开的和流程图4a所示的 那样。
流程图4
流程图4a
可用作制备(II)型9H-嘌呤的中间体的适当取代的(V)型5-氨基-4-酰基- 咪唑可以借助若干手段制备，例如如流程图5所示。可以在微波中、在优 选为60℃至150℃的温度下将适当取代的胺用原甲酸三乙酯处理。可以 在溶剂例如乙酸中将由此获得的中间体用氨基丙二腈甲苯磺酸盐和催化剂 例如对-甲苯磺酸处理，得到5-氨基-1H-咪唑-4-腈。使该腈与有机金属试剂 例如格氏试剂在溶剂例如THF中反应，然后进行酸水解，得到4-酰基-5- 氨基咪唑。
流程图5
D.药物组合物的制剂
本文提供的药物组合物含有处于药学上可接受的载体中的治疗有效量 的一种或多种本文所提供的化合物，它们可用于预防、治疗或改善与p38 激酶、包括p38激酶活性有关的或者其中牵涉p38激酶的疾病或障碍的一 种或多种症状。与p38激酶有关的疾病或障碍包括但不限于炎性疾病、自 身免疫性疾病、破坏性骨障碍、增殖性障碍、血管生成性障碍、感染性疾 病、神经变性疾病和病毒性疾病。适于施用本文所提供的化合物的药用载 体包括本领域技术人员已知的适于特定施用方式的任意这类载体。
另外，化合物可以作为唯一的药学活性成分被配制在组合物中，或者 可以与其它活性成分组合。
组合物含有一种或多种本文所提供的化合物。在一个实施方案中，这 些化合物被配制成适合的药物制剂例如溶液剂、混悬剂、片剂、分散片、 丸剂、胶囊剂、散剂、持续释放制剂或酏剂供口服施用，或者无菌溶液或 混悬液供肠胃外施用，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。在一个实施方案中， 使用本领域熟知的技术和工艺将上述化合物配制成药物组合物(例如参见 Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版1985，126)。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或其药学上可接受的衍 生物与适合的药用载体混合。在配制之前可以将化合物如上所述衍生化为 相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、 碱、溶剂合物、水合物或前体药物。化合物在组合物中的浓度在施用后可 有效递送治疗、预防或改善与p38激酶活性有关或者其中牵涉p38激酶活 性的疾病或障碍的一种或多种症状的量。
在一个实施方案中，组合物被配制用于单剂量施用。为了配制组合物， 将一定重量份的化合物溶解、混悬、分散或者以其它方式混合在所选择的 载体中，其浓度为使所治疗的病症被缓解、预防或者一种或多种症状被改 善的有效浓度。
活性化合物以足以对所治疗的患者发挥治疗上有用的作用且没有不希 望的副作用的量包括在药学上可接受的载体中。通过在本文所述的体外和 体内系统中测试化合物(例如参见实施例15)，可以凭经验确定治疗有效浓 度，然后由此推断人用剂量。
活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活 与排泄速率、该化合物的理化特征、剂量方案和施用量以及本领域技术人 员已知的其它因素。例如，所递送的量足以改善本文所述的与p38激酶活 性有关或者其中牵涉p38激酶活性的疾病或障碍的一种或多种症状。
在一个实施方案中，治疗有效剂量应当产生约0.1ng/ml至约 50-100μg/ml的血清活性成分浓度。在另一个实施方案中，药物组合物应当 提供约0.001mg至约2000mg化合物/千克体重/天的剂量。制备药物剂量单 元形式，以提供约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或2000mg、 在一个实施方案中为约10mg至约500mg活性成分或必需成分的组合/剂量 单元形式。
活性成分可以被一次性施用，或者可以分为多个较小剂量按时间间隔 施用。应当理解的是，精确的剂量和治疗持续时间是所治疗疾病的函数， 可以利用已知测试方案凭经验或者从体内或体外试验数据外推来确定。应 当注意的是，浓度和剂量值也可以因所要减轻的病症的严重性而异。进一 步应当理解的是，就任意特定的受治疗者而言，具体剂量方案应当根据个 体需要和施用或监控组合物施用的人员的专业判断随时间加以调节，并且 本文所述浓度范围仅仅是举例性的，不应限制所要求保护的组合物的范围 或实施。
在化合物溶解度不充分的情形中，可以采用使化合物增溶的方法。这 类方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用助溶剂如二甲基亚砜 (DMSO)、使用表面活性剂如TWEEN，或者溶解在碳酸氢钠水溶液中。 在配制有效的药物组合物时，也可以使用化合物的衍生物，例如化合物的 前体药物。
在混合或加入化合物后，所得混合物可以是溶液、混悬液、乳液等。 所得混合物的形式取决于多种因素，包括预定的施用方式和化合物在所选 择的载体或媒介物中的溶解度。有效的浓度足以改善所治疗疾病、障碍或 病症的症状，并且可以凭经验确定之。
药物组合物被以单元剂量形式提供以施用于人和动物，所述单元剂量 形式例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬 剂和口服溶液剂或混悬剂以及油-水乳剂，其含有适量化合物或者其药学上 可接受的衍生物。在一个实施方案中，药学治疗活性化合物及其衍生物以 单元剂量形式或多剂量形式配制和施用。本文所用的单元剂量形式表示适 合于人和动物受治疗者的物理离散单元，并且如本领域所知的那样单独包 装。每个单元剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物， 以及所需的药用载体、媒介物或稀释剂。单元剂量形式的实例包括安瓿和 注射器，以及单独包装的片剂和胶囊剂。单元剂量形式可以按小份或其倍 数施用。多剂量形式是被包装在单一容器中的多个相同单元剂量形式，以 隔离的单元剂量形式施用。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或 者品脱或加仑瓶。因此，多剂量形式是在包装中不被隔离的多个单元剂量。
药学上可施用的液体组合物可以例如这样制备，将如上所定义的活性 化合物与任选的药物助剂溶解、分散或者以其他方式混合在载体中，例如 水、盐水、含水右旋糖、甘油、二醇、乙醇等，由此形成溶液或混悬液。 如果需要，所施用的药物组合物也可以含有少量无毒的辅助物质，例如湿 润剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍 生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐和其它 这类物质。
制备这类剂型的确切方法是本领域技术人员已知的或者显而易见的； 例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。
可以制备其中含有0.005％至100％活性成分、余量由无毒载体构成的 剂型或组合物。这些组合物的制备方法是本领域技术人员已知的。所述组 合物可以含有0.001％-100％活性成分，在一个实施方案中为0.1-95％，在 另一个实施方案中为75-85％。
1.用于口服施用的组合物
口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊剂、颗粒 剂和整装散剂。口服片剂的类型包括压制的可咀嚼的锭剂和片剂，其可能 是包肠溶衣、糖衣或薄膜衣的。胶囊剂可以是硬或软明胶胶囊，而颗粒剂 和散剂可以是非泡腾或泡腾的形式，含有本领域技术人员已知的其它成分 的组合。
a.用于口服施用的固体组合物
在一些实施方案中，制剂是固体剂型，在一个实施方案中为胶囊剂或 片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、含片等可以含有一种或多种下列成分或者相 似属性的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂； 甜味剂；矫味剂；湿润剂；催吐衣(emetic coating)；和薄膜衣。粘合剂的 实例包括微晶纤维素、西黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶胶浆、明胶溶液、 糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、交联聚维酮、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包 括滑石粉、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松子(lycopodium)和硬脂酸。 稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助 流剂包括但不限于胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉 羟乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂 和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任意经过许可验证的水溶性FD与C染 剂、其混合物；和混悬在水合氧化铝上的水不溶性FD与C染剂。甜味剂 包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂如糖精，和任意数量的喷雾干燥香 料。矫味剂包括从植物例如果实中提取的天然香料和产生愉悦感的化合物 的合成混合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单硬 脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。 肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、胺化虫胶和乙酸纤维素邻苯二甲酸 酯。薄膜衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸纤 维素邻苯二甲酸酯。
化合物或其药学上可接受的衍生物可以在可保护其免受胃酸环境影响 的组合物中被提供。例如，组合物可以被配制在肠溶衣中，其在胃中可维 持完整性，在肠中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或其它这类成 分组合进行配制。
当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型的物质以外，它还可以含有 液体载体，例如脂肪油。另外，剂量单元形式可以含有各种其它修饰该剂 量单元的物理形状的物质，例如糖和其它肠溶剂的包衣。化合物也可以作 为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷洒剂(sprinkle)、口香糖等的组 分施用。除了活性化合物以外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某 些防腐剂、染剂与着色剂和香料。
活性物质也可以与其它不损害所需作用的活性物质或者与补充所需作 用的物质混合，例如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂。活性成分是本文所述的 化合物或者其药学上可接受的衍生物。可以包括较高浓度的活性成分，高 达约98重量％。
在所有实施方案中，片剂和胶囊剂可以如本领域技术人员已知的那样 被包衣，目的是调节活性成分的溶出或者使活性成分持续溶出。因此，例 如，它们可以包常规的肠可消化的包衣，例如水杨酸苯基酯、蜡和乙酸纤 维素邻苯二甲酸酯。
b.用于口服施用的液体组合物
液体口服剂型包括水性溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构得 到的溶液和/或混悬液和由泡腾颗粒重构得到的泡腾制备物。水性溶液剂包 括例如酏剂和糖浆剂。乳剂是水包油型的或油包水型的。
酏剂是澄清的、甜味的水醇制备物。用在酏剂中的药学上可接受的载 体包括溶剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓水溶液，可以含有防腐剂。乳剂是 一种两相系统，其中一种液体以小球形式分散在另一种液体中。用在乳剂 中的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药 学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用在待重构成液体口服剂型的非泡腾颗粒 中的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。用在待重构成液 体口服剂型的泡腾颗粒中的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳 源。在上述所有剂型中均使用着色剂和矫味剂。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟 基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和酒精。用在乳剂 中的非水性液体的实例包括矿物油和棉子油。乳化剂的实例包括明胶、阿 拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。 悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉 伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。湿润剂包括丙 二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯 月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。 着色剂包括任意经过许可验证的水溶性FD与C染剂和其混合物。矫味剂 包括从植物例如果实中提取的天然香料和产生愉悦口感的化合物的合成混 合物。
对于固体剂型，在一个实施方案中，在例如碳酸异丙烯酯、植物油或 甘油三酯中的溶液或混悬液被包封在明胶胶囊中。这类溶液及其制备和包 封公开在美国专利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545中。对于液体剂 型，可以将溶液、例如在聚乙二醇中的溶液用足量药学上可接受的液体载 体、例如水进行稀释，以便可容易地进行测量用以施用。
作为替代选择，液体或半固体口服制剂可以这样制备，将活性化合物 或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸异丙烯酯) 和其它这类载体中，并将这些溶液或混悬液包封在硬或软明胶胶囊壳中。 其它有用的制剂包括美国专利No.RE28,819和4,358,603中所述的那些。 简言之，这类制剂包括但不限于含有以下物质的那些：本文所提供的化合 物；二烷基化的单-或多-烷撑二醇，包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘 醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙 二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750表示 聚乙二醇的近似平均分子量；和一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲 苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟 基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸， 硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
其它制剂包括但不限于包括药学上可接受的缩醛的水醇溶液。用在这 些制剂中的醇是任意药学上可接受的具有一个或多个羟基的水可混溶性溶 剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级 烷基)缩醛，例如乙醛缩二乙醇。
2.注射剂、溶液和乳液
本文也包括肠胃外施用，在一个实施方案中以皮下、肌内或静脉内注 射为特征。注射剂可以以常规方式制成液体溶液或混悬液、适合于在注射 之前溶解或混悬在液体中的固体形式或者乳液形式。注射剂、溶液或乳液 还含有一种或多种赋形剂。适合的赋形剂有例如水、盐水、右旋糖、甘油 或乙醇。另外，如果需要，所施用的药物组合物也可以含有少量无毒的辅 助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其它 这类试剂，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊 精。
本文也包括植入缓慢释放或持续释放系统，以便维持恒定的剂量水平 (例如参见美国专利No.3,710,795)。简言之，将本文所提供的化合物分散 在固体内部骨架中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或 未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚 异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮 橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸与甲 基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙 烯酯，它被外部聚合物膜所包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、 乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅 氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯氯与乙酸乙烯酯、二氯乙 烯、乙烯和丙烯的共聚物、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡 胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物 和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其是不溶于体液的。在释放控速步骤中，化 合物通过外部聚合物膜扩散。在这类肠胃外组合物中含有的活性化合物百 分比大大依赖于其具体属性以及化合物的活性和受治疗者的需要。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌内施用。肠胃外施用制备 物包括即用型无菌注射溶液、可溶性无菌干燥产品如有待在临使用前与溶 剂混合的冻干粉末，包括皮下片、即用型无菌注射混悬液、有待在使用前 即刻与载体混合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳液。溶液可以是水性的或 非水性的。
如果静脉内施用，适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水 (PBS)，和含有增稠剂与增溶剂的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇 及其混合物。
用在肠胃外制剂中的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒 介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮与分 散剂、乳化剂、掩蔽或螯合剂和其它药学上可接受的物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注 射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。非水性肠胃外媒介物 包括植物来源的不挥发油、棉子油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包 装在多剂容器中的肠胃外制剂中加入抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物 剂，包括酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯与对羟基 苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化苄乙铵。等渗剂包括氯化钠和右旋 糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂 包括盐酸普鲁卡因。悬浮与分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维 素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(TWEEN80)。金属离 子的掩蔽或螯合剂包括EDTA。就水混溶性媒介物而言，药用载体也包括 乙醇、聚乙二醇和丙二醇，就pH调节而言，药用载体也包括氢氧化钠、 盐酸、柠檬酸或乳酸。
对药学活性化合物的浓度进行调节，以便使注射提供产生所需药理作 用的有效量。如本领域已知的那样，精确剂量取决于患者或动物的年龄、 体重和状况。
单元剂量肠胃外制剂被包装在安瓿、小瓶或带针头注射器中。如本领 域已知和所实践的那样，所有用于肠胃外施用的制剂都必须是无菌的。
举例而言，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有 效的施用方式。另一个实施方案是含有注射后必须产生所需药理作用的活 性物质的无菌水性或油性溶液或混悬液。
注射剂被设计成局部和全身施用。在一个实施方案中，所配制的治疗 有效剂量含有至少约0.1％w/w至约90％w/w或以上的浓度，在一些实施 方案中，给予所处置的组织超过1％w/w的活性化合物。
化合物可以以微粉化或其它适合的形式被混悬，或者可以被衍生化生 成溶解性更好的活性产物或者生成前体药物。所得混合物的形式取决于多 种因素，包括预定的施用方式和化合物在所选择的载体或媒介物中的溶解 度。有效的浓度足以改善病症的症状，并且可以凭经验确定之。
3.冻干粉末
本文也涉及冻干粉末，它们可以被重构为溶液、乳液和其它混合物供 施用。它们也可以被重构和配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末如下制备：将本文所提供的化合物或者其药学上可接受 的衍生物溶解在适合的溶剂中。溶剂可以含有提高稳定性的赋形剂或者粉 末或重构溶液中的其它药理学组分。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋 糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适合 的物质。溶剂也可以含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或者本 领域技术人员已知的其它这类缓冲剂，在一个实施方案中，具有约中性的 pH。随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，然后冻干， 得到所需的制剂。在一个实施方案中，所得溶液将被分装在小瓶中进行冻 干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可以被贮存在适 当条件下，例如约4℃至室温。
用注射用水重构这种冻干粉末，得到用于肠胃外施用的制剂。对于重 构，将冻干粉末加入无菌水或其它适合的载体中。精确量取决于所选择的 化合物。这类量可以凭经验确定。
4.外用施用
外用混合物是如局部和全身施用中所述的那样制备的。所得混合物可 以是溶液、混悬液、乳液等，并且被配制成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳 剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗 剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或者任意其它适合于外用施用的制剂。
化合物或者其药学上可接受的衍生物可以被配制成外用、如借助吸入 应用的气雾剂(例如参见美国专利No.4,044,126、4,414,209和4,364,923， 它们描述了递送可用于治疗炎性疾病、特别是哮喘的甾族化合物的气雾 剂)。这些施用于呼吸道的制剂可以是气雾剂或用于雾化器的溶液的形式， 或者是用于吹入的微粉形式，其是单独的或者与惰性载体如乳糖组合。在 这种情况下，制剂的微粒在一个实施方案中将具有小于50微米、在一个方 案中小于10微米的直径。
化合物可以被配制供局部或外用，例如外用于皮肤和粘膜如眼中，剂 型为凝胶剂、乳膏剂和洗剂，用于眼或者用于脑池内或脊柱内应用。外用 施用包括透皮递送，也包括眼或粘膜施用，或者吸入疗法。也可以施用单 独或者与其它药学上可接受的赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。
这些溶液、特别是旨在眼用的那些可以用适当的盐配制成pH约5-7 的0.01％-10％的等渗溶液。
5.用于其它施用途径的组合物
本文也包括其它施用途径，例如透皮贴剂(包括离子电渗和电泳装置) 和直肠施用。
透皮贴剂(包括离子电渗和电泳装置)是本领域技术人员熟知的。例如， 这类贴剂公开在美国专利No.6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、 6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中。
例如，用于直肠施用的药物剂型有达到全身效果的直肠栓剂、胶囊和 片剂。本文所用的直肠栓剂表示插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化， 释放一种或多种药理学或治疗活性成分。用在直肠栓剂中的药学上可接受 的物质是基质或媒介物和升高熔点的物质。基质的实例包括可可脂(可可 油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸单-、二-与三-甘油酯的适当混合 物。可以使用各种基质的组合。升高栓剂熔点的物质包括鲸蜡和蜡。直肠 栓剂可以借助压制法或模制法制备。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量 为约2至3gm。
用于直肠施用的片剂和胶囊是使用与口服施用制剂相同的药学上可接 受的物质并且借助与之相同的方法制备的。
6.靶向制剂
本文所提供的化合物或其药学上可接受的衍生物也可以被配制成靶向 于受治疗者机体的特定组织、受体或其它区域。很多这类靶向方法是本领 域技术人员熟知的。本文包括所有这类靶向方法用于本发明的组合物。关 于靶向方法的非限制性实例，例如参见美国专利No.6,316,652、 6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、 6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、 5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一个实施方案中，脂质体混悬液(包括组织-靶向脂质体，例如肿瘤- 靶向脂质体)也可以适合作为药学上可接受的载体。这些可以按照本领域技 术人员已知的方法加以制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利No. 4,522,811中所述的那样制备。简言之，通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱 和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7∶3)可以生成脂质体，例如多层泡囊 (multilamellar vesicle，MLV)。加入本文所提供的化合物在不含二价阳离 子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，摇动烧瓶，直至脂质膜被分散。洗涤 所得泡囊以除去未包封的化合物，离心沉淀，然后重新混悬在PBS中。
7.制品
化合物或者药学上可接受的衍生物可以被包装成一种制品，其含有包 装材料；在该包装材料内的本文所提供的化合物或者其药学上可接受的衍 生物，它可有效地用于调控p38激酶活性，或者用于治疗、预防或改善p38 激酶介导的疾病或障碍或者其中牵涉p38激酶活性的疾病或障碍的一种或 多种症状；和标签，其说明将该化合物或组合物或者其药学上可接受的衍 生物用于调控p38激酶活性或者用于治疗、预防或改善p38激酶介导的疾 病或障碍或者其中牵涉p38激酶活性的疾病或障碍的一种或多种症状。
本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本 领域技术人员熟知的。例如参见美国专利No.5,323,907、5,052,558和 5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、 泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和任意适合于所选择的制剂和预定的施 用方式与治疗的包装材料。预期本文所提供的化合物和组合物的多种制剂 可作为任意其中牵涉p38激酶活性作为症状或病因的介导物或作用因素的 疾病或障碍的各种治疗。
E.化合物活性的评价
标准生理学、药理学和生物化学方法可用于测试化合物，以鉴别具备 调控细胞因子活性、包括p38激酶活性的生物活性的那些。
在放射性酶测定法中测量化合物的抑制活性。缓冲剂组成采用Lisnock 等(Biochemistry，1998，第37卷，第16573-16581页)。肽底物选自Chen等 (Biochemistry，2000，第39卷，2079-2087)。p38α、[γ-33P-ATP]和肽的浓度 分别等于1nM、85μM和250μM。利用滤垫上的吸收，随后用100mM磷 酸、继之以乙醇洗涤，测量肽中掺入的33P。
文献中也描述了用于p38α酶测定法的其它条件。它们不同于所述测 定法之处在于缓冲剂组成(Biochemistry，2000，第39卷，2079-2087)或底物 (Biochemistry，1998，第37卷，第16573-16581页)或二者(Protein Sci.，1998， 第7卷，第2249-2255页)。
F.化合物和组合物的使用方法
在一些实施方案中，本文所提供的化合物是p38激酶活性的选择性抑 制剂，在一个实施方案中，这些化合物是p38激酶同工型的抑制剂，包括 但不限于p38α和p38β激酶。因此，式(I)化合物在治疗与p38激酶活性有 关的病症中具有功效。这类病症包括其中作为细胞内经由p38进行信号传 导的后果调控细胞因子水平的疾病，特别是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8 和TNF-α过度表达有关的疾病。
鉴于它们作为p38α/β激酶抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗与 p38有关的病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨障 碍、增殖性障碍、血管生成性障碍、感染性疾病、神经变性疾病和病毒性 疾病。
与p38有关的病症所涉及的炎性疾病包括但不限于急性胰腺炎、慢性 胰腺炎、哮喘、变态反应和成人型呼吸窘迫综合征。
与p38有关的病症所涉及的自身免疫性疾病包括但不限于肾小球肾 炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫 斯病、自身免疫性胃炎、胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)、自身免疫性溶 血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、慢性 活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克 隆病、银屑病或移植物抗宿主病。
与p38有关的病症所涉及的破坏性骨障碍包括但不限于骨质疏松、骨 关节炎和与多发性骨髓瘤有关的骨障碍。
与p38有关的病症所涉及的增殖性疾病包括但不限于急性髓性白血 病、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤和多发性骨髓瘤。
与p38有关的病症所涉及的感染性疾病包括但不限于脓毒病、败血症 性休克和志贺菌病。
与p38有关的病症所涉及的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染 (包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。
与p38有关的病症所涉及的变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕 金森病、脑缺血和其它神经变性疾病。
“与p38有关的病症”也包括中风中的缺血/再灌注、心脏病发作、心肌 缺血、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和凝血酶诱导的血小板聚集。
另外，本文所提供的p38抑制剂也能够抑制诱导型促炎蛋白的表达， 例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环加氧酶-2(COX-2)。 因此，其它“p38-介导的病症”有水肿、痛觉缺失、发热和疼痛，例如神经 肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛。
可以被本文所提供的p38抑制剂治疗或预防的疾病也可以方便地根据 具信负责该疾病的细胞因子(IL-1、TNF、IL-6、IL-8)分组。
因此，IL-1-介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、 内毒素血症和/或中毒性休克综合征、内毒素诱导的炎性反应、炎症性肠病、 结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关节炎、赖特尔综合 征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎(rubella arthritis)、急性滑膜炎、 糖尿病、胰腺β-细胞疾病和阿尔茨海默病。
TNF-介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关 节炎、痛风性关节炎和其它关节病症、脓毒病、败血症性休克、内毒素性 休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人型呼吸窘迫综合征、 脑型疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉样瘤病(pulmonary sarcoisosis)、骨 吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、感染 引起的发热与肌痛、继发于感染的恶病质、AIDS、ARC或恶性肿瘤、瘢 痕瘤形成、瘢痕组织形成、克隆病、溃疡性结肠炎或pyresis。TNF-介导的 疾病也包括病毒感染，例如HIV、CMV、流感和疱疹；和兽病毒感染，例 如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊 髓鞘脱落病毒(visna virus)或绵羊慢性进行性肺炎病毒(maede virus)；或者 逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病 毒。
IL-8-介导的疾病或病症包括以大量嗜中性白细胞浸润为特征的疾病， 例如银屑病、炎症性肠病、哮喘、心脏与肾再灌注损伤、成人型呼吸窘迫 综合征、血栓形成和肾小球肾炎。
另外，本文所提供的化合物可以外用用于治疗或预防由IL-1或TNF 所引起的或恶化的病症。这类病症包括关节发炎、湿疹、银屑病、炎性皮 肤病症例如晒伤、炎性眼病症例如结膜炎、pyresis、疼痛和其它与炎症有 关的病症。
在一个实施方案中，可以用本文提供的化合物治疗的具体病症或疾病 包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人型呼吸窘迫综 合征、慢性阻塞性肺疾病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼 疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身 免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特应性皮炎、 慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、 克隆病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素诱导的炎性反应、结核病、动脉 粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关节炎、赖特尔综合征、痛风、创伤 性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞疾病；以大量嗜中性 白细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节病 症、脑型疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、同种异体 移植物排斥、感染引起的发热与肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕瘤形成、 瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、流感、骨质疏松、骨关节炎和与 多发性骨髓瘤有关的骨障碍、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、转移性黑 素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒病、败血症性休克和志贺菌病；阿 尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤导致的神经变性疾病；血 管生成性障碍，包括实体瘤、眼新血管形成和婴幼儿血管瘤(infantile haemangiomas)；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎 和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、SARS、ARC或恶性肿 瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管 增生、心脏与肾再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚 集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征和与前列腺素内过氧化物酶合酶-2 有关的病症。
另外，本文所提供的p38抑制剂抑制诱导型促炎蛋白的表达，例如前 列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环加氧酶-2(COX-2)。因此， 其它与p38有关的病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛，例如神经肌肉 疼痛、头痛、癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本文所提供的化合物 也可以用于治疗兽病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫 血病毒；或者逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和 犬免疫缺陷病毒。
G.组合疗法
本文也提供了治疗与p38激酶有关的病症的方法，该方法对有需要的 受治疗者施用有效量的单独的或者彼此和/或与其它适合于治疗这类病症 的治疗剂组合的式(I)化合物。这类其它治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯 利普兰、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并(1，2-A)喹喔啉，其公开在美 国专利No.4,200,750和S.Ceccarelli等“咪唑并(1，2-a)喹喔啉-4-胺：一类新 的非黄嘌呤AI腺苷受体拮抗剂”，European Journal of Medicinal Chemistry 第33卷，(1998)，第943-955页中；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、 氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非 甾族抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；甾族化合物， 例如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨 蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，Prograf)；细胞毒性药，例如硫唑嘌 呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗-TNF抗体或可溶性TNF 受体，和雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
当与本文所提供的化合物组合使用时，上述其它治疗剂可以例如按照 Physicians′Desk Reference(PDR)中所给出的量使用，或者由本领域普通 技术人员确定用量。在本文所提供的方法中，这类其它治疗剂可以在本文 所提供的化合物施用之前、同时或者之后施用。
下列实施例仅用于举例说明的目的，并非旨在限制本发明的范围。用 在实施例中的缩写如本文所定义。实施例中的化合物通过该实施例和制备 它们的步骤确定(例如，“1A”表示实施例1步骤A的标题化合物)，或者仅 通过其中该化合物是实施例标题化合物的实施例确定(例如，“2”表示实施 例2的标题化合物)。
通用方法.质谱数据是在Thermo Finnigan LCQ Duo Ion Trap质谱计 上获得的。HPLC数据是在C18 Betasol柱(2.1×50mm)上获得的，使用梯度 洗脱10-90％(溶剂A：乙腈+0.025％v TFA；溶剂B：水+0.025％v TFA)， 历经4分钟(流速0.50mL/min)。制备型HPLC的纯化条件：Thermo Hypersi-Keystone Betasil C18柱250×21.2mm，粒径5μm，移动相：A，水 +0.025％TFA；B，乙腈+0.025％TFA；梯度从40至70％B；流速 15mL/min。
实施例1
N-环丙基-4-甲基-3-(4-苯基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-苯甲酰胺的制备
A.3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
在RT下，向3-氨基-4-甲基-苯甲酸(10.2g，67.5mmol)与环丙基胺 (9.33mL，135.0mmol，2eq)在DMF(150mL)中的混合物中加入EDCI(15.5g， 81mmol，1.2eq)，然后加入DMAP(cat.)。将反应在RT下搅拌过夜，然后 浓缩。将残余物重新溶于水，用EtOAc萃取。将有机层用NaCl水溶液洗 涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(梯度洗脱：1∶1 EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)，得到1A，为固体(9.5g，72％)。
B.N-环丙基-3-肼基-4-甲基-苯甲酰胺
向在0℃下、搅拌着的3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(52mg， 0.27mmol)在水(3mL)中的溶液中加入浓HCl(3mL)，然后加入亚硝酸钠 (20mg，0.30mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌40min，然后加入氯化锡(II) (114mg，0.61mmol)在浓HCl(1mL)中的溶液，将混合物搅拌1小时，然后 在-20℃下放置20小时，然后升温至RT。用Na2CO3溶液中和，用CH2Cl2萃取六次。合并萃取液，用Na2SO4干燥，浓缩，所得固体无需进一步纯 化即可使用。HPLC tR 1.06min；MS m/z 205.9[M+H]+。
C.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向搅拌着的肼1B的EtOH溶液(10mL)中加入2-苯甲酰基-3-苯基氨基 丙烯腈(676mg，0.27mmol，制备：Grothaus，J.Am.Chem.Soc.58，1334 (1936))，将混合物加热(浴温＝65-70℃)达16小时。将混合物冷却至RT， 浓缩，通过快速色谱法纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱除去杂质，然后用8∶2 EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(18mg，0.05mmol，19％)。 HPLC tR 2.11min；MS m/z 361.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 7.92(d，J＝7.6，1H)，7.81(m，4H)，7.54(m，4H)，2.85(m，1H)，2.22(s，3 H)，0.80(d，J＝5.7，2H)，0.63(s，2H)ppm；13C NMR(CD3OD，75MHz)δ 191.2，170.1，153.8，143.3，142.0，141.1，136.9，134.8，132.9，132.7，130.1， 129.7，129.2，128.1，104.8，24.1，17.7，6.6ppm。
D.N-环丙基-4-甲基-3-(4-苯基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-苯甲酰胺
将3-(5-氨基-4-苯甲酰基-吡唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(72mg， 0.20mmol)、甲酰胺(1.0mL，过量)与乙酸(0.2mL)的混合物在160℃下微波 加热20min。冷却后，将混合物用CH2Cl2和水稀释，分离CH2Cl2层，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化 合物(46mg，62％)，为白色固体。HPLC tR＝2.3min；MS m/z 370.3[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的原料制备了下列化合物：
表1.
实施例2
N-环丙基-4-甲基-3-(6-苯基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺的制备
A.3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(380mg，2.0mmol，见实施例1A) 在2.0mL原甲酸三乙酯中的混合物在120℃下、在微波中搅拌20分钟。 在减压下除去溶剂。将残余物重新溶于5mL乙酸，然后加入氨基丙二腈对 -甲苯磺酸盐(506mg，2.0mmol)和乙酸钠(164mg，2.0mmol)。将反应混合物 在室温下搅拌过夜。将混合物用20mL水稀释，用NaOH水溶液调节pH 至8.0。所得混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(10mL) 和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。通过硅胶柱 色谱法纯化残余物(10/1，二氯甲烷/甲醇)，得到2A，为无色固体(170mg， 30％)。HPLC tR＝1.39min；MS m/z 282[M+H]+。
B.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
在室温下，向在氮气下的3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺(56.4mg，0.2mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中加入1M苯 基溴化镁的THF溶液(1mL，过量)。1小时后，加入3N HCl溶液(10mL)， 将混合物搅拌过夜。将溶液用稀NaOH水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯 萃取(2×100mL)，用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过HPLC纯化粗 产物，得到3B，为白色固体(56mg，78％)。HPLC tR＝2.07min；MS m/z 361.17[M+H]+。
C.N-环丙基-4-甲基-3-(6-苯基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺
将3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(33mg， 0.09mmol)、甲酰胺(0.5mL，过量)与乙酸(0.1mL)的混合物在200℃下、在 微波中加热20min。冷却后，将混合物用CH2Cl2和水稀释，分离CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到 标题化合物(20mg，59％)，为白色固体：HPLC tR＝2.20min；MS m/z 370.3 [M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的原料制备了下列化合物：
表2.
实施例3
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-巯基苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺的制备
A.3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(380mg，2.0mmol)在2.0mL原甲 酸三乙酯中的混合物在120℃下、在微波中搅拌20分钟。在减压下除去 溶剂。将残余物溶于5mL乙酸，然后加入氨基丙二腈对-甲苯磺酸盐(506mg， 2.0mmol)和乙酸钠(164mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物用20mL水稀释，过滤所得沉淀，得到3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1- 基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺3A，为无色固体(170mg，30％)。HPLC tR＝ 1.39min；MS m/z 282[M+H]+。
B.3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
在室温下，向在氮气下的3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺(100mg，0.36mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中加入0.5M 4-巯基苯基溴化镁的THF溶液(5mL，过量)。1小时后，加入3N HCl(10mL)，将混合物搅拌过夜。将溶液用稀NaOH水溶液中和。将混合物用 乙酸乙酯萃取(2×100mL)，用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过HPLC 纯化粗产物，得到3B，为白色固体。
C.N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-巯基苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺
将3-[5-氨基-4-(4-巯基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺(33mg，0.09mmol)、甲酰胺(0.5mL，过量)与对-甲苯磺酸(10mg)的混合物 在180℃下、在微波中加热30min。冷却后，将混合物用EtOAc和水稀释， 分离EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗 产物，得到标题化合物(20mg，59％)，为白色固体：HPLC tR＝2.47min；MS m/z 416.27[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的原料制备了下列化合物：
表3.
实施例4
N-环丙基-3-[6-(3-甲磺酰氨基-苯基)-嘌呤-9-基]-4-甲基-苯甲酰胺的制备
A.3-(5-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向4，6-二氯-嘧啶-5-基胺(328mg，2.0mmol)与3-氨基-N-环丙基-4-甲基- 苯甲酰胺(760mg，4.0mmol)在NMP(1.5mL)中的混合物中加入N，N-二异丙 基乙基胺(348μl，2.0mmol)。将反应混合物在220℃下用微波加热30分钟。 然后冷却至RT，通过快速色谱法纯化，用3∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到化 合物4A，为灰白色固体(267mg，0.84mmol，42％)。HPLC tR＝1.59min；MS m/z 318[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.64-0.68(m，2H)， 0.80-0.84(m，2H)，2.23(s，3H)，2.83-2.87(m，1H)，7.40(d，J＝7.9，1H)，7.66 (d，J＝7.9，1H)，7.80(m，2H)ppm。
B.3-(6-氯-嘌呤-9-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
将3-(5-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(420mg， 1.32mmol)在原甲酸三乙酯(1mL)与乙酸(3滴)中的混合物在120℃下用微 波加热15分钟。冷却至室温，通过柱色谱法纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱， 得到化合物4B，为白色固体(350mg，1.07mmol，81％)。HPLC tR＝2.07min； MS m/z 328[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.58-0.59(m，2H)， 0.72-0.77(m，2H)，2.13(s，3H)，2.77-2.82(m，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.82(s，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.69(s，1H)ppm。
C.N-环丙基-3-[6-(3-甲磺酰氨基-苯基)-嘌呤-9-基]-4-甲基-苯甲酰胺
向化合物4B(16mg，0.046mmol)、3-甲磺酰氨基-代硼酸与Pd(Ph3P)4 (5.5mg，0.0048mmol)的混合物中加入1，4-二烷(0.2mL)和sat. K2CO3(0.1ml)。然后将所得混悬液在120℃下用微波加热10分钟。然后冷却至 RT，通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7.6mg，0.016mmol， 33％)。HPLC tR＝1.96min；MS m/z 463[M+H]+；1H NMR(300MHz， CD3OD)δ0.64(m，2H)，0.79-0.82(m，2H)，2.21(s，3H)，2.84-2.88(m，1H)， 3.08(s，3H)，7.47-7.62(m，3H)，7.89-7.98(m，2H)，8.57-8.68(m，3H)，8.95(s， 1H)ppm。
按照类似的方式由适当取代的代硼酸制备了下列化合物：
表4.
实施例5
N-环丙基-4-甲基-3-(6-吡啶-2-基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺的制备
将3-(6-氯-嘌呤-9-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(16mg，0.049mmol)、 Pd(PPh3)4(5.7mg，0.0049mmol)与2-三丁基锡烷基-吡啶(36mg，0.098mmol) 的混合物混悬在DMF(0.25mL)中。将混合物在160℃下用微波加热10分 钟。通过HPLC纯化混合物，得到所需产物，为白色固体(16mg，0.043mmol， 88％)。HPLC tR＝1.59min；MS m/z 371[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的有机锡烷制备了下列化合物：
实施例5-2，N-环丙基-4-甲基-3-(6-嘧啶-2-基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺， HPLC tR＝1.40min；MS m/z 371.4[M+H]+。
实施例5-3，N-环丙基-4-甲基-3-(6-嘧啶-2-基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺， HPLC tR＝1.40min；MS m/z 372[M+H]+。
实施例5-4，N-环丙基-4-甲基-3-(6-噻唑-2-基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺， HPLC tR＝1.85min；MS m/z 377[M+H]+。
实施例6
N-环丙基-3-(2-羟基-6-苯基-嘌呤-9-基)-4-甲基-苯甲酰胺的制备
向搅拌着的3-(5-氨基-4-苯甲酰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰 胺(9.2mg，0.026mmol)在0.3mL乙酸中的溶液中加入脲(20mg)，将混合物 在180℃下、在微波中加热20min。通过HPLC纯化粗产物，得到无色固 体(2.4mg，24％)。HPLC tR＝1.63min；MS m/z 386[M+H]+。
实施例7
N-环丙基-4-甲基-3-(6-苯基氨基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺的制备
将3-(6-氯-嘌呤-9-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(10mg，0.029mmol)与 苯胺(14mg，0.15mmol)在0.2mL二烷中的混合物在140℃下用微波加热 20分钟。然后冷却至RT，通过HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色 固体(5.2mg，46％)。HPLC tR＝2.09min；MS m/z 385[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的胺制备了下列化合物：
表5.
实施例8
N-环丙基-4-甲基-3-(6-苯基-嘌呤-9-基甲基)-苯甲酰胺的制备
A.3-[(5-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺
向苄基胺(41mg，0.2mmol)与4，6-二氯-嘧啶-5-基胺(99mg，0.6mmol)在 0.5mL 1-丁醇中的混合物中加入三乙胺(28μl，0.2mmol)。将反应混合物在 80℃下搅拌6小时。然后冷却至RT。在减压下除去溶剂。通过快速色谱 法纯化粗产物，用3∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到氯化物，为灰白色固体(32mg， 48％)。HPLC tR＝1.97min；MS m/z 332[M+H]+。
B.N-环丙基-4-甲基-3-(6-苯基-嘌呤-9-基甲基)-苯甲酰胺
利用实施例4C中所述的方法制备标题化合物。HPLC tR＝1.86min； MS m/z 342[M+H]+。
实施例9
3-(6-环戊基-嘌呤-9-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备
向在室温、氮气下、搅拌着的3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4- 甲基-苯甲酰胺(140mg)在THF(25mL，干燥的)中的溶液中加入环戊基溴 化镁(2.5mL，2M乙醚溶液)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后除去溶 剂。将残余物重新溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。 将残余物重新溶于MeOH(2.0mL)，加入HC(OMe)3(2.0mL)和TsOH(催 化量)。将混合物用120℃下用微波照射20min。除去溶剂，通过硅胶柱色 谱法纯化粗产物，用EtOAc洗脱，然后进一步通过制备型HPLC纯化， 得到标题化合物，为白色固体(41.2mg，23％)。HPLC tR＝2.07min；MS m/z 362.31[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的格氏试剂制备了下列化合物：
实施例9-2，N-环丙基-3-(6-环丙基-嘌呤-9-基)-4-甲基-苯甲酰胺，HPLC tR＝1.78min；MS m/z 334.28[M+H]+。
实施例9-3，N-环丙基-4-甲基-3-[6-(四氢-吡喃-4-基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰 胺，HPLC tR＝1.78min；MS m/z 378.23[M+H]+。
实施例10
N-环丙基-4-甲基-3-(6-苯氧基-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺的制备
向3-(6-氯-嘌呤-9-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(实施例4B)(21mg， 0.064mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入环戊烷醇(59μl，0.64mmol)。将 混合物在150℃下用微波加热30分钟。冷却至RT，然后通过PTLC或 HPLC纯化，得到所需产物，为白色固体(10mg，0.027mmol，41％)。HPLC tR＝2.09min；MS m/z 386[M+H]+。
实施例11
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺的制备
A.3-[6-(4-溴甲基-苯基)-嘌呤-9-基]-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备
向N-环丙基-3-[6-(4-羟基甲基-苯基)-嘌呤-9-基]-4-甲基-苯甲酰胺 (58mg，0.145mmol，见实施例4C-31)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入 四溴化碳(58mg，0.175mmol)，然后加入三苯膦(47mg，0.179mmol)。将混合 物在RT下搅拌1小时，然后通过柱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到 所需产物，为粗产物(88mg，0.19mmol，63％)。
B.N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺的制 备
向化合物11A(10mg，0.022mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的混合物中加 入吗啉(19μl，0.21mmol)。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后通过制备型 TLC纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到所需化合物，为白色固体 (4.8mg，0.01mmol，47％)。HPLC tR＝1.65min；MS m/z 469[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的胺制备了下列化合物：
实施例11B-2，N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-嘌呤-9- 基]-苯甲酰胺，HPLC tR＝1.65min；MS m/z 469[M+H]+。
实施例11B-3，N-环丙基-3-[6-(4-二甲氨基甲基-苯基)-嘌呤-9-基]-4-甲 基-苯甲酰胺，HPLC tR＝1.66min；MS m/z 427[M+H]+。
实施例12
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基氨基甲酰基-苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺的制 备
A.4-[9-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-苯甲酸
在20℃下，向4-[9-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-9H-嘌呤-6-基]- 苯甲酸甲酯(65mg，0.87mmol)在2mL四氢呋喃、2mL甲醇和1mL水中的 溶液中加入氢氧化钠(2M，0.15mL，0.3mmol)。将反应混合物在该温度下搅 拌5小时，然后滴加2N盐酸水溶液中和澄清的溶液，得到固体。过滤收 集产物，得到无色固体(50mg，80％)。HPLC tR＝2.01min；MS m/z 414 [M+H]+。
B.N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基氨基甲酰基-苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺
在20℃下，向4-[9-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-9H-嘌呤-6-基]- 苯甲酸(10mg，0.024mmol)与甲胺(3.0mg，0.097mmol)在0.5mL干燥DMF 中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(7.4mg，0.048mmol)和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.2mg，0.048mmol)。将反应混合物在20℃下搅 拌4小时。然后加入2mL水。过滤收集产物，得到无色固体(8.2mg，80％)。 HPLC tR＝1.99min；MS m/z 427[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的原甲酸酯制备了下列化合物：
实施例12B-2，N-环丙基-3-[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯基)-嘌呤-9- 基]-4-甲基-苯甲酰胺，HPLC tR＝2.12min；MS m/z 453[M+H]+。
实施例13
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-[1，3，4]二唑-2-基-苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺的 制备
A.N-环丙基-3-[6-(4-肼基羰基-苯基)-嘌呤-9-基]-4-甲基-苯甲酰胺
向4-[9-(5-环丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-苯甲酸甲酯 (65mg，0.15mmoD在1mL甲醇中的溶液中加入1mL一水合肼。将反应混 合物在室温下搅拌4小时。除去甲醇，然后加入2mL水。过滤收集产物， 得到无色固体(47mg，72％)。HPLC tR＝1.62min；MS m/z 428[M+H]+。
B.N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-[1，3，4]二唑-2-基-苯基)-嘌呤-9-基]-苯甲酰胺
向N-环丙基-3-[6-(4-肼基羰基-苯基)-嘌呤-9-基]-4-甲基-苯甲酰胺 (8.0mg，0.019mmol)在0.5mL原甲酸三甲酯中的溶液中加入三滴乙酸。将 反应混合物在120℃下、在微波中搅拌10分钟。然后加入0.5mL二氯甲 烷和3mL己烷。过滤收集产物，得到无色固体(6.0mg，73％)。HPLC tR＝ 2.12min；MS m/z 438[M+H]+。
按照类似的方式由适当取代的原甲酸酯制备了下列化合物：
实施例13B-2，N-环丙基-4-甲基-3-{6-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯 基]-嘌呤-9-基}-苯甲酰胺，HPLC tR＝2.14min；MS m/z 452[M+H]+。
实施例13B-3，N-环丙基-3-{6-[4-(5-乙基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基]-嘌 呤-9-基}-4-甲基-苯甲酰胺，HPLC tR＝2.24min；MS m/z 466[M+H]+。
按照类似的方式由12A和适当取代的原甲酸酯制备了下列化合物：
实施例13B-4，N-环丙基-4-甲基-3-[6-(3-[1，3，4]二唑-2-基-苯基)-嘌呤 -9-基]-苯甲酰胺，HPLC tR＝2.12min；MS m/z 438[M+H]+。
实施例13B-5，N-环丙基-4-甲基-3-{6-[3-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯 基]-嘌呤-9-基}-苯甲酰胺，HPLC tR＝2.14min；MS m/z 452[M+H]+。
实施例13B-6N-环丙基-3-{6-[3-(5-乙基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基]-嘌 呤-9-基}-4-甲基-苯甲酰胺，HPLC tR＝2.26min；MS m/z 466[M+H]+。
实施例14
3-(6-环己基-2-羟基-嘌呤-9-基)-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺的制备
在室温下，向在氮气下的3-(5-氨基-4-氰基-咪唑-1-基)-N-环丙基-4-甲 基-苯甲酰胺(28mg，0.1mmol，见实施例2A)在干燥THF(5mL)中的溶液中 加入1M环己基溴化镁的THF溶液(2M，0.25mL，0.5mmol)。将反应混合物 在该温度下搅拌4小时后，加入5mL水。将混合物用乙酸乙酯萃取(3× 20mL)，用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将粗产物溶于2mL二氯甲烷。 然后加入1，1-羰基二咪唑(32mg，0.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，将混 合物用50mL乙酸乙酯和水稀释，分离乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，然 后用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到 固体(22mg，57％)。HPLC tR＝1.94min；MS m/z 392[M+H]+。
实施例15
利用以下体外测定法可以证明本文所提供的化合物抑制细胞因子的 合成或活性的能力。
p38激酶的生成
借助PCR克隆人p38α和β的cDNA。将α和βcDNA亚克隆到DEST2 质粒(Gateway，InVitrogen)中。在大肠杆菌中表达His6-p38融合蛋白，使 用Ni+2-NTA-琼脂糖借助亲和色谱法从细菌溶解产物中纯化。通过与组成 型活性MKK6一起进行孵育来活化His6-p38蛋白。借助亲和色谱法从 MKK6中分离活性p38。组成型活性MKK6以与Raingeaud等.(Mol.Cell. Biol.，1247-1255(1996))相似的方式生成。
LPS-刺激的PBMC生成TNF-α
从健康志愿者获得肝素化人全血。借助Accu-paque密度梯度离心从 人全血中纯化外周血单核细胞(PBMC)，以5×106/ml的浓度重新混悬在测 定培养基(含有10％胎牛血清的RPMI培养基)中。在RT下，将175μL细 胞混悬液与10μL供试化合物(在4％DMSO中)在96孔组织培养板中孵育 30分钟。然后向细胞混悬液加入15μL LPS(13.33μg/ml储备液)，在37℃ 下将板在含有5％CO2的湿润气氛中孵育18小时。孵育后，收集培养基， 贮存在-20℃下。
洗涤THP-1细胞(TIB-202，ATCC)，以1×105/ml的浓度重新混悬在 测定培养基(含3％胎牛血清的RPMI培养基)中。在RT下，将175μL细 胞混悬液与10μL供试化合物(在4％DMSO中)在96孔组织培养板中孵育 30分钟。然后向细胞混悬液加入15μL LPS(13.33μg/ml储备液)，在37℃ 下将板在含有5％CO2的湿润气氛中孵育18小时。孵育后，收集培养基， 贮存在-20℃下。
利用标准ELISA试剂盒(BioSource International，Camarillo，CA)对培 养基中的TNF-α浓度进行定量。通过四参数逻辑曲线(SigmaPlot，SPSS， Inc.)计算TNF-α的浓度和供试化合物的IC50值(化合物抑制LPS-刺激的 TNF-α生成达50％的浓度)。
p38α测定法
所用的p38α测定法基于测量在与丙酮酸激酶偶联所得NADH氧化反 应和乳酸脱氢酶反应中释放的ADP。测定是在384孔UV-板中进行的。终 体积为25μL，通过加入2.5μL溶解在10％DMSO中的化合物溶液、17.5μL 测定缓冲液和5μL ATP制备得到。测定缓冲液含有下列试剂以得到在测定 中的终浓度：25mM HEPES、20mM 2-甘油磷酸pH 7.6、10mM MgCl2、 0.1mM原钒酸钠、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mM NADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mM DTT、0.005％吐温 80和20nM来自Upstate的p38α激酶。将供试化合物与p38α激酶预孵育 60分钟，加入ATP至0.15mM终浓度以开始反应。在37℃下，利用 SpectraMax读板分光光度计在340nm下测量反应速率10分钟。利用 SigmaPlot借助非线性最小二乘回归法分析抑制数据。
LPS-刺激的小鼠产生TNF-α
向小鼠(Balb/c雌性，6-8周龄，Taconic Labs；n＝8/治疗组)腹膜内注射 混悬在无菌盐水中的脂多糖(LPS)(50μg/kg大肠杆菌菌株0111:B4， Sigma)。90分钟后，通过CO2:O2吸入使小鼠镇静，获得血样。分离血清， 按照生产商的说明书(BioSource International)通过商购的ELISA测定分 析TNF-α浓度。在LPS注射前在不同时间口服施用供试化合物。化合物 以在不同载体或增溶剂中的混悬液或溶液形式给药。
由于各种变化对本领域技术人员而言是显而易见的，所以本发明仅受 所附权利要求范围的限制。
相关申请
本文要求下列美国临时专利申请的优先权：2003年12月23日提交 的No.60/532,529和2004年5月28日提交的No.60/575,113。若国家法律 允许，上述临时申请的公开内容全文引入本文作为参考。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种婴幼儿创伤修护软膏 | 2020-05-19 | 867 |
| 一种治疗精神分裂症的药物组合物及其应用 | 2020-05-15 | 754 |
| 口腔组合物及其制备和使用方法 | 2020-05-15 | 864 |
| 芳族羟苯基和芳族硫基苯基衍生物 | 2020-05-15 | 435 |
| 新旋素:抗微生物肽 | 2020-05-16 | 419 |
| 治疗精神分裂症的方法 | 2020-05-12 | 747 |
| 用作I型甘氨酸转运抑制剂的二环[3.1.0]杂芳酰胺 | 2020-05-19 | 822 |
| 喹硫平的代谢物 | 2020-05-18 | 35 |
| 治疗风痹症以类风湿因子阴性为主的药物及制备方法 | 2020-05-16 | 828 |
| 用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法 | 2020-05-11 | 285 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
