用于治疗精神分裂症的双重NK1/NK3拮抗剂
专利汇可以提供用于治疗精神分裂症的双重NK1/NK3拮抗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且通式Ⅰ化合物或其药用活性 酸加成盐 在制备用于 治疗 精神分裂症 的药物中的用途，其中取代基如 权利要求 1所述。，下面是用于治疗精神分裂症的双重NK1/NK3拮抗剂专利的具体信息内容。
1、通式I化合物或其药用活性酸加成盐在制备用于治疗精神分裂症的 药物中的用途
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的芳基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基， 或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被烷基、卤素或烷氧基取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；
R4、R5彼此独立地是 氢，
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″ 可以彼此相同或不同，
-C1，2-烷基，
-C(O)H，
-(CH2)o环烷基，其是未取代的或者被羟基取代，
-(CH2)1，2，3NR′R″，
-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基，
-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基，
-(CH2)oS(O)-烷基，
-(CH2)oS-烷基，
-(CH2)oS(O)2-烷基；
-(CH2)oS(O)2-NR′R″；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，
R″是氢或烷基；或者
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成
含有-(CH2)3-5-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取 代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、 -NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所连接的N-原子 一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的环，其是未取代的或者被一个或 多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、 -(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所 述或者与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-CH2CH＝CH-CH2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自 下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、 -CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所连接的 N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)2-S(O)2N(CH3)-CH2-的环，或是
含有-S(O)-O-(CH2)2，3-的环
或者-NR4R5是
或
o是0、1、2或3。
2、通式I-1化合物或其药用活性酸加成盐在制备用于治疗精神分裂症 的药物中的用途：
其中
R1是芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代： 低级烷基、低级烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、 S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-低级烷基、-NR′S(O)2-低级烷基， 或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被低级烷基、卤素或低级烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、OCHF2、OCH2F、 OCF3或CF3；
R4、R5彼此独立地是氢，
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低级烷基，其中在各碳原子上的R′ 和R″可以彼此相同或不同，
-C1，2-烷基，
-C(O)H，
-(CH2)o环烷基，其是未取代的或者被羟基取代，
-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低级烷基，
-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-低级烷基或
-(CH2)oS(O)2-低级烷基；
R′是氢、低级烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)- 环烷基或S(O)2-低级烷基；
R″是氢或低级烷基；
或者
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成
含有-(CH2)3-5-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取 代基所取代：低级烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、 -NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成含有 -(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是 含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是 含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是
含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多 个选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是 含有-CH2CH＝CH-CH2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自 下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、 -NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成含有 -(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；
o是0、1、2或3。
3、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中该化合物是双重的 NK1/NK3受体拮抗剂。
4、权利要求1所述的式I化合物的用途，用于治疗精神分裂症中的阳 性和阴性症状。
5、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中式I化合物包括所有的 立体异构形式、单独的对映体及其混合物。
6、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1、R4和R5具有权利 要求1所述的定义，并且R2和R3都是CF3。
7、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连接 的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″， 其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被 -(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、 -(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代。
8、权利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连接 的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被羟基、-CH2OH或 -C(O)H单取代或二取代。
9、权利要求8所述的式I化合物的用途，其中该化合物是：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-甲酰基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺和
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺。
10、权利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被NH2、 NHS(O)2CH3、NCH3S(O)2CH3、N(CH2CH3)S(O)2CH3、NHC(O)CH3和 -CH2OH单取代或二取代。
11、权利要求10所述的式I化合物的用途，该化合物是：
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基氨基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲磺酰基-甲基-氨 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
12、权利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被＝O和-CH2OH二 取代。
13、权利要求12所述的式I化合物的用途，该化合物是：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-氧 代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
14、权利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被卤素和-CH2OH二取代或三取代。
15、权利要求14所述的式I化合物的用途，该化合物是：
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
16、权利要求7所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被CH2S(O)2CH3、 CH2SCH3或CH2S(O)CH3取代。
17、权利要求16所述的式I化合物的用途，该化合物是：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲硫基甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亚磺酰基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-3-甲亚 磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺和
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
18、权利要求7所述的式I化合物，其中R4和R5与它们所连接的N.原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被S(O)2CH3、SCH3、 S(O)CH3或S(O)2N(CH3)2所取代。
19、权利要求18所述的式I化合物，该化合物是：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-氮杂环丁 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺酰基-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亚磺酰基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
20、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中-NR4R5是下列基团：
或
并且R′如权利要求1所述。
21、权利要求20所述的式I化合物的用途，该化合物是：
(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺，
(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰 基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-4-硫杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧杂-4λ6-硫杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-5-硫杂-9-氮杂 -螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧杂-5λ6-硫杂-9-氮杂-螺[5.5] 十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代 -1λ6，4λ6-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代 -1λ6，5λ6-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧杂-3-氮杂 -二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲 磺酰基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺酰基 -3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
22、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此独立地 是氢、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH 或-(CR′R″)1-(CR′R″)1- (CR′R″)0，1-烷基， 其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同并且 如权利要求1所定义，-C1，2-烷基、-C(O)H、-(CH2)o环烷基，其是未取代 的或者被羟基取代，或者是-(CH2)1，2，3NR′R″、-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基、 -(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基、-(CH2)oS(O)-烷基、-(CH2)oS-烷基、-(CH2)oS(O)2- 烷基或-(CH2)oS(O)2-NR′R″。
23、权利要求22所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此独立地 是氢、-CH(CH2OH)CH2OH或-(CH2)1-3OH。
24、权利要求23所述的式I化合物的用途，该化合物是：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺。
25、权利要求22所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此独立地 是氢、(CH2)2SCH3、(CH2)2S(O)2CH3或(CH2)2S(O)2NHCH3。
26、权利要求25所述的式I化合物的用途，该化合物是：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
27、权利要求22所述的式I化合物的用途，其中R4和R5彼此独立地 是氢、(CH2)2NH2、(CH2)2NHS(O)2CH3或(CH2)2NHC(O)CH3。
28、权利要求27所述的式I化合物的用途，该化合物是：
N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
N-[6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。
29、权利要求5所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被 一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所连接的N-原子 一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)- 烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、 -(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯 烷基或-C(O)NR′R″所取代。
30、权利要求29所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的环，其中所述的环是未取代 的或者被-CH2OH取代。
31、权利要求30所述的式I化合物的用途，该化合物是：
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-_ 唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺。
32、权利要求5所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的环，其是未取代 的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、 -(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们 所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷 基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、 -(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
33、权利要求32所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-的环，其中所述的环是未 取代的或者被-CH2OH或甲基取代。
34、权利要求33所述的式I化合物的用途，其中该化合物是：
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例349的非对映外消旋体)，
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例348的非对映外消旋体)，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4] 硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮杂环庚烷-3- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，4] 硫杂二氮杂环己烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
35、权利要求1所述的式I化合物的用途，其中R1、R4和R5具有权 利要求1所述的定义，并且R2和R3不是-CF3。
36、权利要求35所述的式I化合物的用途，其中该化合物是：
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺和
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
37、权利要求5所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，所述的环是未取代 的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、 -(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们 所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷 基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、 -(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
38、权利要求37所述的式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，其中在N-原子上 的R′是氢、低级烷基、C(O)H、C(O)CH3、C(O)-环丙基、S(O)2-烷基、 S(O)2-CH2Cl或S(O)2-N(CH3)2。
39、权利要求38所述的式I化合物的用途，其中该化合物是：
N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-咪唑烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰 基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羟基 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-环丙烷羰基-2-羟基甲基-哌嗪-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺和
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
40、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5彼此独立地是氢、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或 -(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低级烷基，其中在各碳原子上的R′ 和R″可以彼此相同或不同，并且是氢或C1，2-烷基；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
其中该化合物是下列化合物：
N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基 -异丁酰胺，
2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基 -氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丁基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-{[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-戊基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟基-丙基)- 氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
41、包括在权利要求1所述的式I内的化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5彼此独立地是氢、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2S(O)2CH3、 -(CH2)2S(O)2NHCH3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHS(O)2CH3或 -(CH2)2NHC(O)CH3；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3。
42、权利要求41所述的式I化合物，其中该化合物是：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
43、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；
R4是氢；并且
R5是未取代的或者被羟基取代的-(CH2)o-环烷基；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物是：
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-环己基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-环戊 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
44、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，所述的环 是未取代的或者被一个或多个选自(CR′R″)oOH的取代基所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物是：
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-2-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]苯甲酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(3-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺和
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺。
45、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，所述的环 是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：-NR′R″、 -(CH2)o-C(O)-烷基、-CH2OH、-(CH2)o-吡咯烷基、-(CH2)o-S(O)2-低 级烷基、＝O、卤素或-(CH2)o-OC(O)NR′R″，
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物选自：
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-氧 代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[2-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基- 氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[4-乙酰基氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基甲基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-2-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
46、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的 环，所述的环是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取 代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″ 与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被 -(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、 -(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
其中该化合物是：
N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-咪唑烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰 基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羟基 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-环丙烷羰基-2-羟基甲基-哌嗪-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺或
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
47、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基， 或者 是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代的或 者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3，并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环， 其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：低级烷 基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)- 烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、 -(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物是：
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-_ 唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺。
48、包括在权利要求1所述的式I内的具体化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成
含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多 个选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物是：
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例349的非对映外消旋体)，
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例348的非对映外消旋体)，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4] 硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮杂环己烷-3- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
49、权利要求1所述的式I化合物，其中R1是如上所述的未取代的或 取代的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有 -CH2CH＝CH-CH2-的环，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH单取代，该化 合物选自
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-2，5-二 氢-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
50、权利要求1所述的式I化合物：
其中
R1是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代的或 者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
其它取代基如权利要求1中的式I所述。
51、权利要求50所述的化合物，该化合物是：
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-异_唑基-4-基)-6-(4-羟 基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6′-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]联 吡啶-3′-基}-N-甲基-异丁酰胺。
52、按照权利要求1所述的式I化合物：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的芳基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基； 或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
-NR4R5是
或
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3。
53、按照权利要求52所述的化合物，其中该化合物是：
(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺，
(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰 基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-4-硫杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧杂-4λ6-硫杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-5-硫杂-9-氮杂 -螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧杂-5λ6-硫杂-9-氮杂-螺[5.5] 十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代 -1λ6，4λ6-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代 -1λ6，5λ6-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧杂-3-氮杂 -二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲 磺酰基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺酰基 -3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
54、制备权利要求4至53所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物
与式III化合物反应
NHR4R5 III
生成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所给出的含义，
或者
b)将式IV化合物
与下式化合物反应
R1-B(OH)2或
或
R1-ZnCl
生成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所给出的含义，并且， 如果需要的话，在以上所给出的定义内改变一个或多个取代基R1-R5， 并且，
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
55、含有权利要求40至53中的任何一项所要求的化合物和可药用赋 形剂的药物。
56、用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的权利要求55所述的 药物。
57、以上所述的本发明。
1、本发明涉及式I化合物或其药用活性酸加成盐在制备用于治疗精神 分裂症的药物中的用途
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的芳基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基， 或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；
R4、R5彼此独立地是
氢，
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″ 可以彼此相同或不同，
-C1，2-烷基，
-C(O)H，
-(CH2)o环烷基，其是未取代的或者被羟基取代，
-(CH2)1，2，3NR′R″，
-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基，
-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基，
-(CH2)oS(O)-烷基，
-(CH2)oS-烷基，
-(CH2)oS(O)2-烷基；
-(CH2)oS(O)2-NR′R″；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基。-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，
R″是氢或烷基；或者
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成
含有-(CH2)3-5-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取 代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、 -NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所连接的N-原子 一起形成含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的环，其是未取代的或者被一个或 多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、 -(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所 述或者与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-CH2CH＝CH-CH2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自 下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、 -CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们所连接的 N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取 代，或是
含有-(CH2)2-S(O)2N(CH3)-CH2-的环，或是
含有-S(O)-O-(CH2)2，3-的环，
或者-NR4R5是
o是0、1、2或3。
式I化合物可含有某些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物 的所有立体异构形式，包括单独的对映体及其混合物。
式I化合物及其盐的特征在于具有有价值的治疗性能。已令人惊奇地 发现式I化合物对NK1和NK3受体同时具有很高的亲和性(双重NK1/NK3 受体拮抗剂)，可用于治疗精神分裂症。
精神分裂症是主要的神经精神病中的一种，其特征在于严重的慢性精 神损害。该毁灭性的疾病影响约1％的世界人口。其症状在成人期的早期 出现，随后是一段时期的社交障碍。精神分裂症表现为幻听和幻视、偏执、 妄想(阳性症状)、情感迟滞、抑郁、快感缺乏、言语贫乏、记忆力和注意 力缺陷以及社交退缩(阴性症状)。
数十年来，科学家和临床医师一直在努力寻找用于精神分裂症的药理 学治疗的理想药物。然而，该病症由于一系列的症状所导致的复杂性使这 些努力受到的阻碍。对于精神分裂症的诊断目前还没有特定的焦点特征， 并且没有单一的症状始终存在于所有的患者中。因此，已经讨论了将精神 分裂症诊断为单一病症还是各种不同的病症，但还没有结论。在开发用于 精神分裂症的新药物中的主要困难是缺少关于该疾病的原因和性质的知 识。已在药理学研究的基础上提出了一些神经化学的假设以合理化相应治 疗的开发：多巴胺、血清素和谷氨酸盐假说。但是考虑到精神分裂症的复 杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效而言，可能需要适当的多受体 亲合特性。此外，由于精神分裂症患者的低依从性，抗精神分裂症的理想 药物优选具有允许每天给药一次的低剂量。
近年来，已有文献报道了对选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研 究，其显示了用于治疗呕吐、抑郁症、焦虑、疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2 和NK1)的结果。最令人兴奋的数据产生于用NK1-受体拮抗剂治疗化疗诱 导的呕吐、恶心和抑郁症以及用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘。相反地，直到 2000年都没有出现关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo 的奥沙奈坦(osanetant，SR 142，801)是首个发现的有可能用于治疗精神分裂 症的NK3速激肽受体的有效的选择性非肽类拮抗剂，并且已经在文献中进 行了报道(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和 Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。在II期临床试验中证实，SR 142，801对精神分裂症的阳性症状例如改变的行为、妄想、幻觉、极端的情 绪、兴奋性动作活动和语无伦次有效，但是对阴性症状例如抑郁、快感缺 乏、社交孤立或记忆力和注意力缺陷的治疗无效。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂 症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，2003年6月，Decision Recources，Inc.，Waltham， Massachusetts。
另外，EP 1 192 952描述了用于治疗抑郁症和焦虑的含有NK3受体 拮抗剂和CNS渗透性NK1受体拮抗剂的组合的药物组合物。
现已发现，NK1受体拮抗作用的抗抑郁、心情改善特性和NK3受体 拮抗作用的抗精神病症状的组合适于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症 状。
该优点可以在抗精神分裂症的理想药物的给药中得以实现。
式I化合物是记载于EP 1035115、WO 02/08232或WO 02/16324中的 部分已知的化合物。
这些化合物被描述为对NK1受体具有活性，可用于治疗涉及该受体的 疾病，例如炎性状态，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病， 以及介导呕吐反射和调节中枢神经系统(CNS)病症例如帕金森氏病、焦虑、 疼痛、头痛，特别是偏头痛、阿耳茨海默氏病、多发性硬化、减弱吗啡戒 断症状、心血管改变、水肿例如由热损伤造成的水肿、慢性炎性疾病例如 类风湿性关节炎、哮喘/支气管高反应性和其它呼吸疾病，包括过敏性鼻炎、 肠的炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、眼睛损伤和眼睛的炎性 疾病。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病、用于治疗诱发的呕吐或 用于治疗精神免疫学病症或身心疾病，参见Neurosci.Res.，1996，7，187-214， Can.J.Phys.，1997，75，612-621，Science，1998，281，1640-1645，Auton. Pharmacol.，13，23-93，1993，WO 95/16679，WO95/18124和WO 95/23798， The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3190-195，1999，US 5,972,938。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐用于治疗精神分裂症的阳性 和阴性症状的用途、式I的新化合物、其药用活性酸加成盐、式I化合物 的所有立体异构形式，包括单独的对映体及其混合物、以上提到的新化合 物的制备、含有它们的药物及其生产以及以上提到的化合物在控制或预防 疾病、特别是上文中所提到的疾病和病症或在生产相应药物中的用途。
本发明的一种实施方案是如上所述的通式I-1化合物或其药用活性酸 加成盐的用途
其中
R1是芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代： 低级烷基、低级烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、 S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)- 低级烷基、-NR′S(O)2-低级烷基，
或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被低级烷基、卤素或低级烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、OCHF2、OCH2F、 OCF3或CF3；
R4、R5彼此独立地是氢，
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或
-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低级烷基，其中在各碳原子上的R′ 和R″可以彼此相同或不同，
-C1，2-烷基，
-C(O)H，
-(CH2)o环烷基，其是未取代的或者被羟基取代，
-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低级烷基，
-(CH2)1，2，3NR′S(O)2-低级烷基或
-(CH2)oS(O)2-低级烷基；
R′是氢、低级烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)- 环烷基或S(O)2-低级烷基；
R″是氢或低级烷基；
或者
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成
含有-(CH2)3-5-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取 代基所取代：低级烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、 -NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成含有 -(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是 含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是
含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选 自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是
含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多 个选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、 ＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成 含有-(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代，或是
含有-CH2CH＝CH-CH2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自 下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、 -NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成含有 -(CH2)3-5的环，
或者被-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、 -(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2- 低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代；
o是0、1、2或3。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R1、R4和R5 具有式I-1所描述的定义，R2和R3都是CF3。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其是未取代的或者被一个 或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″、 -(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷 基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被-CH2OH单取代或者被羟基和-CH2OH二取代，其中所述的化合物是：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被 NHC(O)CH3和-CH2OH二取代，该化合物是
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被＝O和 -CH2OH二取代，该化合物是
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基 4-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被卤素和 -CH2OH二取代或三取代，该化合物是
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5彼此 独立地是氢、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或 -(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低级烷基，其中在各碳原子上的R′和R″ 可以彼此相同或不同，或者是-C1，2-烷基、-C(O)H、-(CH2)o环烷基，其是 未取代的或者被羟基取代、-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低级烷基、 -(CH2)1，2，3NR′S(O)2-低级烷基、-(CH2)oS(O)2-低级烷基、-C(O)(CH2)oOH， R′是氢、低级烷基、-(CH2)oOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基或S(O)2- 低级烷基，并且R″是氢或低级烷基。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5彼此 独立地是氢、-CH(CH2OH)CH2OH或-(CH2)1-3OH，该化合物是
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的 或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤素、 -(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″、-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)- 低级烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低 级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的环，其中所述的环被 -CH2OH取代，该化合物是
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的环，所述的 环是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤 素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″、-(CH2)oNR′-C(O)-低级烷基、-(CH2)o-C(O)- 低级烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-低 级烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH)2-S(O)2-(CH2)2-的环，其中所述的环 被-CH2OH单取代，其中该化合物是
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R1、R4和R5 具有权利要求1所描述的定义，并且R2和R3不是二-CF3。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物的用途，其中R4和R5与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被-CH2OH单取代，或者被OH和-CH2OH二取代，其中该化合物是
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5彼此独立地是氢、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或 -(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-低级烷基，其中在各碳原子上的R′和R″ 可以彼此相同或不同，或者是-C1，2-烷基，该化合物选自
N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基 -异丁酰胺、
2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基 -氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丁基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-戊基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟基-丙基)- 氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4是氢，R5是未取代的或者被羟基取代的-(CH2)o-环烷基，该化 合物选自：
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-环己基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-环戊 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4是氢，R5是-(CH2)1，2，3NR′C(O)-低级烷基或-(CH2)oS(O)2-低级 烷基，该化合物选自：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
N-[6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，所述 的环被一个或两个基团-(CR′R″)oOH所取代，该化合物选自：
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺、
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二氟-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二氟-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-2-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 苯基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(3-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，所述 的环被一至三个选自下列的取代基所取代：-NR′R″、-(CH2)o-C(O)-低级烷 基、-CH2OH、-(CH2)o-吡咯烷基、-(CH2)o-S(O)2-低级烷基、＝O、卤素或 -(CH2)oOC(O)NR′R″，该化合物选自：
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-N-[6-[(3-乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-氧 代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(2-乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺或
(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基- 氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3或5-的环， 所述的环被-(CH2)oOH或-NR′R″单取代或二取代，该化合物选自
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡 啶基-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[4-乙酰基氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基甲基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-2-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺或
(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有 -(CH2)2，3-NR′-(CH2)2-的环，所述的环是未取代的或者被-(CH2)o-C(O)-低级 烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-NR′R″或＝O单取代或二取代，该化合物选 自
N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH单取代或二取代，该化合物选自：
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是未取代的或取代 的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有 -(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH单取代 或二取代，该化合物选自：
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是如上所述的未取 代的或取代的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有 -CH2CH＝CH-CH2-的环，所述的环是未取代的或者被-(CR′R″)oOH单取 代，该化合物选自：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-2，5-二 氢-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明的另一种实施方案是式I-1化合物，其中R1是如权利要求1所 述的未取代的或取代的杂芳基，该化合物选自：
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-异_唑基-4-基)-6-(4-羟 基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]联吡 啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
优选的是如下式I化合物的用途，其中R1、R4和R5具有以上所描述 的定义，并且R2和R3都是CF3。
进一步优选的是如下式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连接 的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，所述的环是未取代的或者被一个或 多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、 -NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环， 或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、 -(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代。
还优选如下式I化合物的用途，其中R4和R5与它们所连接的N-原子 一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被羟基、-CH2OH或-C(O)H单 取代或二取代，例如下列化合物：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-甲酰基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺和
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺。
进一步优选的是如下式I化合物，其中R4和R5与它们所连接的N-原 子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被NH2、NHS(O)2CH3、 NCH3S(O)2CH3、N(CH2CH3)S(O)2CH3、NHC(O)CH3和-CH2OH单取代或 二取代，例如下列化合物：
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基氨基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲磺酰基-甲基-氨 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选的化合物的组是下列化合物：其中R4和R5与它们所连接 的N-原子一起形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被＝O和-CH2OH二取 代，例如下列化合物：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-氧 代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
还优选下面的式I化合物：其中R4和R5与它们所连接的N-原子一起 形成含有-(CH2)4-的环，其中所述的环被卤素和-CH2OH二取代或三取代。 其涉及下列化合物：
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选的化合物的组是下列化合物：其中R4和R5与它们所连接 的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被CH2S(O)2CH3、 CH2SCH3或CH2S(O)CH3取代，例如下列化合物：
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲硫基甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亚磺酰基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-3-甲亚 磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺和
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
其它优选的式I化合物是下列化合物：其中R4和R5与它们所连接的 N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，其中所述的环被S(O)2CH3、SCH3、 S(O)CH3或S(O)2N(CH3)2所取代，例如下列化合物：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-氮杂环丁 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺酰基-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亚磺酰基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选其中的-NR4R5是下列基团：
并且R′如权利要求1所述的化合物，该化合物是：
(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺，
(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰 基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-4-硫杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧杂-4λ6-硫杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-5-硫杂-9-氮杂 -螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧杂-5λ6-硫杂-9-氮杂-螺[5.5] 十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代 -1λ6，4λ6-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代 -1λ6，5λ6-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氮杂-3-氮杂 -二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲 磺酰基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺酰基 -3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
另一组优选的式I化合物是下列化合物：其中R4和R5彼此独立地是 氢、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1- 烷基，其中在各碳原子上的R′和R″可以彼此相同或不同并且如权利要求1 所定义，-C1，2-烷基、-C(O)H、-(CH2)o环烷基，其是未取代的或者被羟基 取代，或者是-(CH2)1，2，3NR′R″、-(CH2)1，2，3NR′C(O)-烷基、 -(CH2)1，2，3NR′S(O)2-烷基、-(CH2)oS(O)-烷基、-(CH2)oS-烷基、-(CH2)oS(O)2- 烷基或-(CH2)oS(O)2-NR′R″。
特别优选的是选自下列的化合物：其中R4和R5彼此独立地是氢、 -CH(CH2OH)CH2OH或-(CH2)1-3OH，例如：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺。
其中的R4和R5彼此独立地是氢、(CH2)2SCH3、(CH2)2S(O)2CH3或 (CH2)2S(O)2NHCH3的式I化合物也是优选的，该化合物是：
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
其它优选的化合物是下列化合物：其中R4和R5彼此独立地是氢、 (CH2)2NH2、(CH2)2NHS(O)2CH3或(CH2)2NHC(O)CH3，例如：
N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
N-[6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。
还优选其它的式I化合物，其中R4和R5与它们所连接的N-原子一起 形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自 下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、-(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″， 其中R′和R″如上所述或者与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)- 环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、 -(CH2)o-S-烷基、-(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
该组化合物包括如下化合物，其中R4和R5与它们所连接的N-原子一 起形成含有-(CH2)2-O-(CH2)2-的环，其中所述的环是未取代的或者被 -CH2OH取代，例如
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-_ 唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺。
另一种优选的式I化合物的组是下列化合物：其中R4和R5与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)1，2，3-的环，其是未取 代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、 -(CR′R″)oOH、＝O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们 所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷 基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、 -(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
选自该组的特别优选的化合物是下列化合物：其中R4和R5与它们所 连接的N-原子一起形成含有-(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-的环，其中所述的环是 未取代的或者被-CH2OH或甲基取代，例如下列化合物：
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例349的非对映外消旋体)，
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例348的非对映外消旋体)，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4] 硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮杂环庚烷-3- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，4] 硫杂二氮杂环己烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
还优选下列化合物：其中R1、R4和R5具有如上所述的定义，并且R2 和R3不是-CF3，例如下列化合物：
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺和
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
式I化合物的优选组还可以是下列化合物：其中R4和R5与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，所述的环是未取代 的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、CF3、 -(CR′R″)oOH、=O、-CHO、-NR′R″，其中R′和R″如上所述或者与它们 所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)-烷 基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、-(CH2)oOC(O)NR′R″、 -(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-S(O)-烷基、-(CH2)o-S-烷基、 -(CH2)o-S(O)2-NR′R″、-(CH2)o-吡咯烷基或-C(O)NR′R″所取代。
该组中优选的化合物是下列化合物：其中R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的环，其中在N-原子上的R′是氢、 低级烷基、C(O)H、C(O)CH3、C(O)-环丙基、S(O)2-烷基、S(O)2-CH2Cl或S(O)2-N(CH3)2，例如
N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-咪唑烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰 基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羟基 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-环丙烷羰基-2-羟基甲基-哌嗪-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺和
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
下面是所述的式IA至IJ的化合物，它们是新的并且未记载于任何文 献中。
包括在式I内的式IA的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5彼此独立地是氢、-(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-OH或 -(CR′R″)1-(CR′R″)1-(CR′R″)0，1-烷基，其中在各碳原子上的R′和R″ 可以彼此相同或不同，并且是氢或C1，2-烷基；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物是下列化合物：
N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基 -异丁酰胺，
2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基 -氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丁基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-{[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-戊基-氨基]-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟基-丙基)- 氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
式IB的化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5彼此独立地是氢、-(CH2)2SCH3、-(CH2)2S(O)2CH3、 -(CH2)2S(O)2NHCH3、-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHS(O)2CH3或 -(CH2)2NHC(O)CH3；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
例如
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式IC的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；
R4是氢；并且
R5是未取代的或者被羟基取代的-(CH2)o-环烷基；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3。
该组化合物涉及如下化合物：
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-环己基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-环戊 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式ID的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5-的环，所述的环 是未取代的或者被一个或多个选自(CR′R″)oOH的取代基所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
其中该化合物选自：
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-2-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]苯甲酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(3-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺和
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺。
包括在式I内的式ID的具体化合物，其中所述的环是未取代的或者被 一至3个选自-NR′R″、-(CH2)o-C(O)-低级烷基、-CH2OH、-(CH2)o-吡咯烷 基、-(CH2)o-S(O)2-烷基、＝O、卤素或-(CH2)oOC(O)NR′R″的取代基所取 代，该化合物为如下化合物：
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-氧 代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-[2-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基- 氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[4-乙酰基氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基甲基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-2-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺或
(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式IE的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-NR′-(CH2)2-的 环，所述的环是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取 代：低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″ 与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被 -(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、 -(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
其中该化合物是：
N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-咪唑烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰 基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羟基 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-环丙烷羰基-2-羟基甲基-哌嗪-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺或
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式IF的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基， 或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3，并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-O-(CH2)2-的环， 其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代：低级烷 基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它们所连 接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被-(CH2)oNR′-C(O)- 烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、
-(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
该化合物是：
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-_ 唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式IG的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的苯基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基或-NR′S(O)2-烷基；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)1，2，3-S(O)0，1，2-(CH2)2-的环，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代： 低级烷基、卤素、-(CR′R″)oOH、＝O、-NR′R″，其中R′和R″与它 们所连接的N-原子一起形成含有-(CH2)3-5的环，或者被 -(CH2)oNR′-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-烷基、-(CH2)o-C(O)-环烷基、 -(CH2)oOC(O)NR′R″、-(CH2)o-S(O)2-烷基、-(CH2)o-吡咯烷基或 -C(O)NR′R″所取代；
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基；
R″是氢或烷基；
o是0、1、2、3或4；
该化合物是：
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例349的非对映外消旋体)，
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例348的非对映外消旋体)，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4] 硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮杂环己烷-3- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
本发明还涉及下面的式I化合物：其中R1是如上所述的未取代的或取 代的苯基，R4和R5与它们所连接的N-原子一起形成含有 -CH2CH＝CH-CH2-的环，其是未取代的或者被-(CR′R″)oOH单取代，该化 合物选自(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基 甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式IH化合物：
其中
R1是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代的或 者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
其它取代基如上面的式I所述。
式IH化合物的例子是：
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-异_唑基-4-基)-6-(4-羟 基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺，
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺或
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]联吡 啶-3′-基}-N-甲基-异丁酰胺。
包括在式I内的式IJ的具体化合物或其药用活性酸加成盐：
其中
R1是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基所取代的芳基：烷 基、烷氧基、卤素、-(CH2)oOH、-C(O)H、CF3、CN、S-烷基、-S(O)1，2- 烷基、-C(O)NR′R″、-NR′R″、-NR′C(O)-烷基、-NR′S(O)2-烷基； 或者是选自吡啶-2-或3-基、咪唑基或_唑基的杂芳基，其是未取代 的或者被烷基、卤素或烷氧基所取代；
R2和R3彼此独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、OCHF2、OCH2F、OCF3或CF3；并且
-NR4R5是
R′是氢、烷基、-(CH2)oOH、-C(O)H、-C(O)-烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2- 烷基、-S(O)2-卤代烷基、-S(O)-烷基、-S-烷基或-S(O)2-N-二-烷基，
R″是氢或烷基；
o是0、1、2或3；
所述化合物的例子是：
(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺，
(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰 基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-4-硫杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧杂-4λ6-硫杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-5-硫杂-9-氮杂 -螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧杂-5λ6-硫杂-9-氮杂-螺[5.5] 十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代 -1λ6，4λ6-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代 -1λ6，5λ6-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧杂-3-氮杂 -二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，
(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲 磺酰基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和
(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺酰基 -3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
在本说明书中使用的一般术语的下列定义与所述的术语是否是单独 出现或组合出现无关。
本文所使用的术语“低级烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链 烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术 语“烷基”是指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”是指其中的烷基如以上所定义并且通过氧原子连 接的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“芳基”是指由一个或多个稠合环构成的单价环状芳烃基团，其 中至少一个环是芳香性的。
芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、联苯基、茚基、蒽醌基等。优 选的芳基是苯基。
“杂芳基”是指含有一个或多个在环内含有一个、两个或三个杂原子 (选自氮、氧或硫)的环的单价芳香族碳环基团。杂芳基的例子包括但不限 于咪唑基、异_唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶 基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪 唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚 基、萘啶基等。优选的杂芳基是异_唑基和吡啶基。
术语“可药用酸性加成盐”包括与无机和有机酸例如盐酸、硝酸、硫 酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲 磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的、如方案1至 14和实施例1至421所描述的方法、例如通过以下所述的方法制得，该方 法包括
a)将式II化合物
与式III化合物反应
NHR4R5 III
以生成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所给出的含义，
或者
b)将式IV化合物
与下式化合物反应
R1-B(OH)2或
或
R1-ZnCl
以生成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所给出的含义，并且，
如果需要的话，在以上所给出的定义内改变一个或多个取代基R1-R5， 并且，
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
式I化合物通常按照以下方法制得：
a)向式II化合物、例如N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺和式III的胺、例如L-脯氨醇的二甲基亚砜溶液中加 入Na2CO3或K2CO3并将溶液在120-150℃下搅拌约22小时。冷却至室温 后，将溶液用常规方法进行后处理，或者
b)将式IV化合物、2-氯苯基硼酸、乙酸钯(II)、三苯基膦、碳酸钠和二甲 氧基乙烷的混合物在约80℃下加热90分钟，然后将反应混合物冷却至室 温，进行后处理并纯化。
盐的形成按照已知的并且是本领域任何技术人员熟悉的方法在室温 下进行。不仅考虑与无机酸形成的盐，而且还考虑与有机酸形成的盐。盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀 酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等是所述盐的例子。
下面的方案1-14更详细地描述了式I化合物的制备。原料是记载于 EP 1035115、WO 02/08232或WO 02/16324的已知化合物，或者它们可按 照本领域已知的方法制得。此外，中间体1、2、3A-3L、4A-4L和5A-5I 的制备在实验部分进行了更详细的描述。
在所述的方案中使用下列缩写词：
DMF N，N-二甲基甲酰胺
TFA 三氟乙酸
DME 乙二醇二甲基醚
DMSO 二甲基亚砜
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基-保护基
THF 四氢呋喃
Oxone 过一元硫酸钾
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMAP 4-(N，N-二甲基胺)吡啶
RT 室温
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
MW 微波
MCPBA 3-氯过苯甲酸
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方法7
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过以下方法制得：
将其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物进行反应，
以生成其中在-OH基团所连接的碳中心上绝对构型发生了反转的式I化合 物。这可以通过将其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物与三苯基膦、 偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯和苯甲酸在THF中反应，然后用甲醇钠或氢 氧化钠在甲醇中处理来进行。
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方法15
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过以下方法制得：
将其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物进行反应
以生成其中在-OH基团所连接的碳中心上绝对构型发生了反转并且其中的 -OH基团转化成了-S-烷基、-S(O)-烷基或S(O)2-烷基的式I化合物，该反 应采用如下方法进行：通过与甲磺酰氯和三乙基胺在二氯甲烷中反应将 -OH基团首先转化成-OS(O)2CH3基团。通过用硫代烷烃的盐例如甲硫醇钠 在甲醇或DMF中进行处理将-OS(O)2CH3基团进一步转化成-S-烷基。通过 用Oxone在甲醇中或者用MCPBA在二氯甲烷中进行处理将-S-烷基氧化 成-S(O)-烷基。可将含有-S(O)-烷基的式I化合物分离，或者不经分离，通 过用Oxone在甲醇中或者用MCPBA在二氯甲烷中进行处理将其进一步氧 化成含有-S(O)2-烷基的化合物(实施例331和388)。
方法16
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过以下方法制得：
将其中R4或R5含有-OH取代基的式I化合物进行反应
以生成其中在-OH基团所连接的碳中心上绝对构型发生了反转并且其中的 -OH基团转化成了-S(O)2-NR′R″基团的式I化合物，该反应采用如下方法 进行：通过与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和硫代乙酸在THF中反应将 -OH基团转化成-SC(O)CH3基团。通过与过氧化氢水溶液在乙酸中反应将 -SC(O)CH3基团氧化成-SO3H基团。将含有-SO3H的化合物依次用草酰氯 和催化量的DMF的二氯甲烷溶液和胺进行处理以形成其中R4或R5含有 -S(O)2-NR′R″基团的式I化合物。
正如上文所提到的那样，式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的 药理学性能。已发现，本发明的化合物是神经激肽1和3受体的双重拮抗 剂。
按照以下给出的试验研究该化合物。
NK1
试验化合物对NK1受体的亲和性通过人类NK1受体在感染有人类 NK1受体(利用Semliki病毒表达系统)并且用[3H]物质P放射标记(终浓度 0.6nM)的CHO细胞内进行评价。结合试验在HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4) 中进行，该缓冲液含有BSA(0.04％)亮抑蛋白酶肽(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)和磷酰二肽(2μM)。结合试验由250μl膜悬浮液(在96孔板内，约 1.5μg/孔)、0.125μl置换剂的缓冲液和125μl[3H]物质P组成。置换曲线至 少用化合物的7种浓度进行确定。将试验试管在室温下保温60分钟，然后 将该试管的内含物在真空下通过GF/C过滤器快速过滤，该过滤器用PEI (0.3％)预浸渍60分钟，用3×1ml HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤。通 过闪烁计数测定保留在过滤器上的放射性。所有试验均在至少2个独立的 实验中重复进行。
NK3
重组人类NK3(hNK3)受体亲和性在96孔板试验中利用[3H]SR142801 (终浓度0.3nM)在10种浓度的竞争化合物或缓冲液存在下放射标记hNK3 受体来进行确定。利用10μM SB222200确定非特异性结合。试验缓冲液由 Tris-HCl(50mM，pH 7.4)、BSA(0.1％)、MnCl2(4mM)和磷酰二肽(1μM) 组成。使用hNK3受体的膜制备物(在96孔板中，约2.5μg/孔)引发反应并 在室温下保温90分钟。通过在真空下用GF/C过滤器快速过滤来终止试验， 该过滤器用PEI(0.3％)预浸渍90分钟，用含有0.1％BSA的3×0.5ml冰 冷的Tris缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤。通过闪烁计数测定保留在过滤器上 的放射性。所有试验均在至少2个独立的实验中重复进行。
将该化合物的活性描述于下表中：
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药物例如以药物制剂的形式用 作药物。所述的药物制剂可口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬 和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式给药。然而，也可以直肠给药， 例如以栓剂的形式给药，或者胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与用于生产片剂、包衣片、糖衣 丸和硬明胶胶囊的药用惰性的无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉 米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、糖衣丸和硬 明胶胶囊的赋形剂。
用于软明胶胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液 体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆剂的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化 糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的适宜赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是例如天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液体或 液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧 化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，当然，在每一具体病例中都应适合个体的 需要。一般地，在口服给药的情况下，日剂量为约10至1000mg/人的通式 I化合物应该是适当的，当然，在需要时也可以超过上面的上限。
下面的实施例用于解释本发明而不是对其进行限制。所有的温度都是 以摄氏度(℃)给出。
中间体1
(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向1.00g(2.82mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的10ml DMF溶液中于-10℃下加入0.12g(3.1mmol)氢化钠(60％的矿物油溶液) ((6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备已记载于US 2002/0022624A1)。将反应混合物升温至室温。1小时后，将混合物冷却至 -10℃，然后在5分钟内加入0.44ml(7.1mmol)碘甲烷。将反应混合物升温 至室温。在室温下放置2.5小时后，通过加入10ml NaHCO3饱和水溶液终 止反应，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4∶1)得 到1.06g(100％)无色油状标题化合物。
MS m/e(％)：368(M+，1)。
中间体2
(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺
向8.65g(19.6mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的 20ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入20.0ml(261mmol)三氟乙酸。在室温下 搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用50ml饱和碳酸钠溶 液处理并用75ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用50ml盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，真空浓缩得到6.1g(87％)浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：268(M+，1)。
中间体3A
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
将6.05g(19.3mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺、23.6g(23.6mmol) 2-氯苯基硼酸、441mg(1.96mmol)乙酸钯(II)、1.03g(3.93mmol)三苯基膦、 47.1ml 2N碳酸钠溶液和50ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物在80℃下加热90 分钟。将反应混合物冷却至室温并用100ml乙酸乙酯稀释。分离出水层并 用100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后 通过快速色谱纯化得到4.1g(83％)浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：253(M+H+，100)。
中间体3B
[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用2- 溴苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以86％的收率得到褐色 固体状标题化合物。
MS m/e(％)：297(M+H+，85)。
中间体3C
[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用2- 氯-4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以69％的收率得 到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：271(M+H+，100)。
中间体3D
[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用4- 氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以80％的收率 得到橙色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：251(M+H+，100)。
中间体3E
[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用3- 氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以可比收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：251(M+H+，100)。
中间体3F
[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用5- 氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以可比收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：251(M+H+，100)。
中间体3G
(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用邻 甲苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以92％的收率得到浅褐 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：233(M+H+，100)。
中间体3H
[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用 2，4-二氯苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以70％的收率得 到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：287(M+H+，100)。
中间体3I
[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用 3，4-二氯苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以68％的收率得 到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：287(M+H+，100)。
中间体3J
[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用4- 氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸以可比收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：237(M+H+，100)。
中间体3K
[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
a)3-氯-2-甲基-苯基硼酸
在-78℃及氩气下，向10.0g(48.7mmol)2-溴-6-氯甲苯和11.3ml (48.7mmol)硼酸三异丙酯的90ml干燥THF溶液中滴加30ml(49mmol) 1.6M正丁基锂的己烷溶液。45分钟后，将反应混合物升温至室温。通过 加入5ml水终止反应，然后真空蒸发溶剂。加入1M盐酸水溶液，然后用 四份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。用庚 烷结晶得到5.08g (61％)白色固体状标题化合物。
b)[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3A)所述 的方法用3-氯-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 可比收率得到米白色固体状标题化合物。
中间体3L
{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-甲基-胺
a)[2-(2-氯-5-甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基]-甲醇
按照以上制备[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺所述的方法用 2-(羟基甲基)苯硼酸代替2-氯苯基硼酸以可比收率得到黄色油状标题化合 物。
MS m/e(％)：249(M+H+，100)。
b){4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-甲基- 胺
按照制备(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉(实施 例174a))所述的方法用[2-(2-氯-5-甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基]-甲醇代替 (R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇再经萃取后以定量收率得到黄色油状粗品标题 化合物。
MS m/e(％)：363(M+H+，100)。
中间体4A
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
向20g(79mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺的200ml四氢 呋喃溶液中于0℃下滴加113ml(94.8mmol)0.91M二(三甲基甲硅烷基)氨 化钾的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。冷却至0℃后， 滴加27.7g(86.9mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混 合物升温至室温并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用220ml 1N碳酸氢 钠溶液处理，用三份200ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 用150ml二乙醚研制得到34.6g(82％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：535(M+H+，100)。
中间体4B
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-甲基-胺 代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以68％的 收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：579(M+H+，98)。
中间体4C
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-甲 基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 52％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：553(M+H+，100)。
中间体4D
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]- 甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 87％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：533(M+H+，100)。
中间体4E
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]- 甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 78％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：533(M+H+，100)。
中间体4F
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]- 甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：533(M+H+，100)。
中间体4G
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺代 替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以78％的收 率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：514(M+，5)。
中间体4H
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲 基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 57％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：569(M+H+，100)。
中间体4I
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲 基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 45％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：569(M+H+，100)。
中间体4J
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲 基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 92％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：519(M+H+，100)。
中间体4K
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体4A)所述的方法用[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺并经快速色 谱纯化后以49％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：549(M+H+，100)。
中间体4L
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)苯 基]-6-氯-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲 基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-甲基-胺代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基 -胺并经快速色谱纯化后以76％的收率得到浅黄色油状标题化合物。
MS m/e(％)：645(M+H+，100)。
中间体5A
2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯
a)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
将18.2g(82.8mmol)(3，5-二氯-苯基)-乙酸甲酯的15ml THF溶液于 -20℃下加入到二异丙基氨化锂的THF溶液中(通过将49.7ml(99.4mmol) 2M二异丙基氨化锂的THF/庚烷/乙基苯溶液加入到125ml THF中来得 到)。搅拌45分钟后，在相同的温度下于30分钟内加入6.3ml(99.4mmol) 碘甲烷的12ml THF溶液。向该溶液中于-20℃下补加49.7ml(99.4mmol) 二异丙基氨化锂的THF/庚烷/乙基苯溶液(2M)，然后加入6.3ml(99.4mmol) 碘甲烷的12ml THF溶液。在室温下搅拌2小时后，将溶液倒入500ml 2N 盐酸溶液中并用300ml CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)， 过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/己烷1∶2)得到浅黄 色油状的17.0g(83％)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。
MS m/e(％)：246(M+，38)，187(100)。
b)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸
向9.0g(36mmol)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的40ml乙醇溶液 中加入40ml 2N氢氧化钠溶液。在室温下搅拌4小时后，加入150ml水并 将溶液用200ml Et2O洗涤两次。将水相用25％盐酸溶液酸化，然后用150ml CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到米白色 固体状的8.3g(97％)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸。
MS m/e(％)：232(M+，28)，187(100)。
c)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯
向8.3g(35.6mmol)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酸在80ml CH2Cl2和4 滴DMF中的溶液中于0℃下加入6.1ml(71.2mmol)草酰氯，然后将形成的 混合物搅拌12小时。蒸发溶剂后得到浅黄色油状的8.3g(93％)2-(3，5-二氯 -苯基)-2-甲基-丙酰氯，其不经进一步纯化即可使用。
中间体5B
2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照与2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯得到黄色油状标题化合物。
中间体5C
2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯
按照与2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯得到黄色油状标题化合物。
中间体5D
2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照与2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3，5-二氟-苯基)-乙酸甲酯得到黄色油状标题化合物。
中间体5E
2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照与2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯得到黄色油状标题化合物。
中间体5F
2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照与2-(3，5-氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3，5-二甲基-苯基)-乙酸甲酯得到黄色油状标题化合物。
中间体5G
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照WO 0279134A1所述的方法得到标题化合物。
中间体5H
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯
按照与2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸乙酯得到浅红色油状标题化合物。
中间体5I
2-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰氯
按照与2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯所述的相类似的方式在步骤a) 中使用(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸乙酯得到浅黄色油状标题化合物。
实施例1
N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-氯-苯基)-N-甲基 -异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向1.20g(4.74mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺和1.43g (5.68mmol)2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯的20ml甲苯溶液中加入1.27g (10.42mmol)4-二甲基氨基吡啶，然后将形成的溶液在120℃下搅拌48小 时。冷却至室温后，将溶液倒入100ml 0.5N NaHCO3溶液中并用50ml CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物 通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)得到1.90g(85％)白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：469.1(M+H+，100)。
b)N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-氯-苯基)-N- 甲基-异丁酰胺
将0.14g(0.29mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺和4ml乙醇胺的溶液在130℃下搅拌9小时。冷却至 室温后，将溶液倒入20ml 0.5N NaHCO3溶液中并用30ml CH2Cl2萃取三 次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱 纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯1∶3)得到0.08g(54％)白色泡沫状标题化合物。 MS m/e(％)：492.2(M+H+，100)。
实施例2
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺
向0.15g(0.32mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺和0.25g(2.47mmol)L-脯氨醇的2ml二甲基亚砜溶液 中加入0.2g(1.55mmol)Na2CO3，然后将溶液在130℃下搅拌22小时。冷 却至室温后，将溶液倒入20ml 0.5N NaHCO3溶液中并用30ml CH2Cl2萃 取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速 色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯1∶2)得到0.15g(87％)白色泡沫状标题化 合物。
MS m/e(％)：532.2(M+H+，100)。
实施例3
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向0.15g(0.32mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺和0.25g(2.13mmol)(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯 烷的2ml二甲基亚砜溶液中加入0.2g(1.55mmol)Na2CO3，然后将溶液在 130℃下搅拌9小时。冷却至室温后，将溶液倒入20ml 0.5N NaHCO3溶液 中并用30ml CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸 发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯1∶2)得到0.05g (31％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：548.3(M+H+，100)。
实施例4
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁 酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-甲基-胺和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：485.3(M+H+，100)。
b)(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：550.3(M+H+，100)。
实施例5
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：566.3(M+H+，100)。
实施例6
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-甲基-胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到浅黄色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：435.2(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯 烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：516.3(M+H+，100)。
实施例7
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰 胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-甲基-胺和2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到浅黄色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：463.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：528.2(M+H+，100)。
实施例8
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：544.3(M+H+，100)。
实施例9
(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：427.1(M+H+，100)。
b)(S)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：492.3(M+H+，100)。
实施例10
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：508.3(M+H+，100)。
实施例11
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)- 甲基-胺和2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：449.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫状标题化 合物。
MS m/e(％)：512.4(M+H+，100)。
实施例12
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯 烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：528.3(M+H+，100)。
实施例13
(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁 酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)- 甲基-胺和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫状标题化 合物。
MS m/e(％)：465.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：530.2(M+H+，100)。
实施例14
(2R，4S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷得到橙色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：546.3(M+H+，100)。
实施例15
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)- 甲基-胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：415.2(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到浅黄色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：480.2(M+H+，100)。
实施例16
(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡咯 烷得到橙色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：496.4(M+H+，100)。
实施例17
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰 胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)- 甲基-胺和2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到浅黄色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：443.1(M+Ht，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6- 氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫状标 题化合物。
MS m/e(％)：508.2(M+H+，100)。
实施例18
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-(6- 氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：524.3(M+H+，100)。
实施例19
(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照实施例1a)所述的方法从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-甲基-胺和 2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：407.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：472.3(M+H+，100)。
实施例20
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基-吡 咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：488.3(M+H+，100)。
实施例21
2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁 酰胺
按照实施例1a)所述的方法从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲 基-胺和2-(3，5-二氯-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：464.1(M+，5)。
b)2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1b)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-异丁酰胺和乙醇胺得到白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：490.2(M+H+，100)。
实施例22
(S)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：530.2(M+H+，100)。
实施例23
(2S，4R)-2-(3，5-二氯-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二氯-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：546.2(M+H+，100)。
实施例24
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟 -5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲 基-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：483.2(M+H+，100)。
b)(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：548.4(M+H+，100)。
实施例25
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：564.4(M+H+，100)。
实施例26
(S)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异 丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯得到白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：465.4(M+H+，100)。
b)(S)-N-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：530.3(M+H+，100)。
实施例27
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基 甲基吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：546.3(M+H+，100)。
实施例28
(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁 酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：433.3(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到浅黄色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：498.3(M+H+，100)。
实施例29
(2S，4R)-2-(3，5-二氟-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二氟-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：513.2(M+)，482.2(100)。
实施例30
(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基 -异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到蜡样固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：461.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：526.2(M+H+，100)。
实施例31
(2S，4R)-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：542.2(M+H+，100)。
实施例32
(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异 丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：425.2(M+H+，100)。
b)(S)-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：490.4(M+H+，100)。
实施例33
(2S，4R)-2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲基苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：506.3(M+H+，100)。
实施例34
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-羟基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向1.10g(2.37mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的20ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入4.74ml (4.74mmol)BBr3(1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物升温至室温室温，然 后搅拌6小时。加入50ml水后将混合物用60ml CH2Cl2萃取三次。将残余 物通过快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)得到0.70g(65％)白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：449.1(M+H+，100)。
b)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-异 丁酰胺
向0.700g(1.56mmol)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-羟基 -苯基)-N-甲基-异丁酰胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.215g (1.56mmol)K2CO3和0.2ml(1.56mmol)氯代二氟乙酸乙酯，然后将形成的 悬浮液在65℃下加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入75ml水 中，然后用80ml CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤 并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)得到0.38g (49％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：499.1(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：564.2(M+H+，100)。
实施例35
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：580.5(M+H+，100)。
实施例36
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异 丁酰胺
按照与实施例34a)、b)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-甲氧基-苯 基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺得到白色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：479.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯 基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：544.3(M+H+，100)。
实施例37
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯 基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：560.3(M+H+，100)。
实施例38
(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺
按照与实施例34a)、b)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-2-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺得到白色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：497.1(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2S-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇 得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：562.2(M+H+，100)。
实施例39
(2S，4R)-2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从2-(3-氯-5-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：578.3(M+H+，100)。
实施例40
(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将30mg(0.056mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、200mg(1.27mmol)(2S，4S)-4-乙酰基氨基-2- 羟基甲基-吡咯烷和0.2ml二甲基亚砜的混合物在130℃下加热24小时。冷 却至室温后，通过自动制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm， 溶剂梯度5-95％CH3CN的0.1％TFA水溶液，6.0分钟，λ＝230nm，流速： 40ml/分钟)分离得到22mg(59％)白色固体状标题化合物。
(2S，4S)-4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷可通过Terry Rosen，Daniel T.W.Chu，Isabella M.Lico，Isabella M.Lico，Prabhavathi B.Fernandes， Kennan Marsh，Linus Shen，Valerie G.Cepa，Andre G.Pernet，J.Med. Chem.1988，31，1598所述的方法得到。
MS m/e(％)：657(M+H+)。
实施例41
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从D-脯氨醇以8％的收率得到浅灰色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+)。
实施例42
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从L-脯氨醇以49％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+)。
实施例43
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(S)-3-乙酰氨基吡咯烷以42％的收率得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：627(M+H+)。
实施例44
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(R)-3-乙酰氨基吡咯烷以56％的收率得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：627(M+H+)。
实施例45
(RS)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(RS)-3-(N-乙酰基-N-乙基氨基)吡咯烷以54％的收率得到白色 固体状标题化合物。
MS m/e(％)：655(M+H+)。
实施例46
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(S)-3-吡咯烷醇以7％的收率得到浅灰色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：586(M+H+)。
实施例47
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(R)-3-吡咯烷醇以30％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：586(M+H+)。
实施例48
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(3R，4S)-吡咯烷-3，4-二醇以47％的收率得到白色固体状标题化 合物。
(3R，4S)-吡咯烷-3，4-二醇可通过Albert Defoin，Joaquim Pires，Jaques Streith，Helv.Chim.Acta 1991，74，1653所述的方法得到。
MS m/e(％)：602(M+H+)。
实施例49
(3R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二醇以61％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：602(M+H+)。
实施例50
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(RS)-3-哌啶醇以55％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+)。
实施例51
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从4-羟基哌啶以47％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+)。
实施例52
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从4-(羟基甲基)-哌啶以43％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+)。
实施例53
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基)-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(RS)-2-哌啶-2-基-乙醇以5％的收率得到浅黄色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：628(M+H+)。
实施例54
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从N-甲基乙醇胺以54％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：574(M+H+)。
实施例55
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从2-乙基氨基-乙醇以50％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：588(M+H+)。
实施例56
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-吡 啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从N-丙基乙醇胺以34％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：602(M+H+)。
实施例57
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[丁基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从N-丁基乙醇胺以37％的收率得到无色蜡样固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+)。
实施例58
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基 -氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(RS)-2，3-二羟基-N-甲基丙基胺以48％的收率得到白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：604(M+H+)。
实施例59
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从L-亮氨醇以42％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+)。
实施例60
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从反式-4-氨基环己醇以42％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+)。
实施例61
N-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从1-乙酰基哌嗪以52％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：627(M+H+)。
实施例62
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从1-环丙基羰基哌嗪以32％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：653(M+H+)。
实施例63
N-[6-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从1-乙酰基高哌嗪以50％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：641(M+H+)。
实施例64
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷以54％的收率得到白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：653(M+H+)。
实施例65
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷以56％的收率得到白色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：613(M+H+)。
实施例66
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)N-[6-(4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法从(RS)-3-甲基磺酰基吡咯烷以57％的收率得到白色固体状标题 化合物。
MS m/e(％)：648(M+H+)。
实施例67
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
将28.6g(56mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、50ml二甲基亚砜和50ml(830mmol)乙醇胺的 混合物在140℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用200ml乙酸 乙酯稀释并用200ml 1N碳酸钠溶液和100ml水洗涤。将水层用两份200ml 乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用 150ml二异丙基醚和150ml庚烷的混合物结晶得到29.1g(93％)白色结晶状 标题化合物。M.p.117-118℃。
MS m/e(％)：560(M+H+，100)。
实施例68
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经 快速色谱纯化后以28％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：558(M+H+，100)。
实施例69
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快 速色谱纯化后以48％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：578(M+H+，100)。
实施例70
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快 速色谱纯化后以91％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：594(M+H+，100)。
实施例71
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用 (S)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以78％的收率得到浅黄 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：608(M+H+，100)。
实施例72
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)-1-氨基-2-丙醇代替 乙醇胺并经快速色谱纯化后以65％的收率得到米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：574(M+H+，100)。
实施例73
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(R)-1-氨基-2-丙醇代替 乙醇胺并经快速色谱纯化后以84％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：574(M+H+，100)。
实施例74
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(RS)-1-氨基-2-丙醇代 替乙醇胺并经快速色谱纯化后以79％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合 物。
MS m/e(％)：574(M+H+，100)。
实施例75
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
向457mg(3.60mmol)草酰氯的17ml二氯甲烷溶液中在-75℃下于5分 钟内滴加562mg(7.20mmol)二甲基亚砜的5ml二氯甲烷溶液。搅拌5分钟 后，于-65℃下滴加1.72g(3.00mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的 5ml二氯甲烷溶液。在-70℃下继续搅拌1小时，然后加入2.6ml(15mmol) 乙基二异丙基胺。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用20ml二氯甲 烷稀释并用20ml水、20ml 1N盐酸溶液和20ml饱和碳酸钠溶液洗涤。将 合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后通过快速色谱纯化得到1.45g (85％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：572(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向100mg(0.175mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-氧代-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的1ml四氢呋喃溶液 中于室温下加入3N-甲基溴化镁的二乙醚溶液。将反应混合物在室温下搅 拌1小时，然后在65℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将几滴1N盐酸水 溶液加入到反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取并用饱和碳酸钠溶液洗涤。 将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后通过快速色谱纯化得到 51mg(50％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：588(M+H+，100)。
实施例76
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丁基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用1-氨基-2-丁醇代替乙醇 胺并经快速色谱纯化后以55％的收率得到黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：588(M+H+，100)。
实施例77
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)-1-氨基-2-丙醇代替 乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以59％的收率得到白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：572(M+H+，100)。
实施例78
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇 代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以100％的收率得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：590(M+H+，100)。
实施例79
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用L-丙氨醇代替乙醇胺并 经快速色谱纯化后以14％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：574(M+H+，100)。
实施例80
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(R)-2-氨基-1-丙醇代替 乙醇胺并经快速色谱纯化后以24％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：574(M+H+，100)。
实施例81
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-氨基-1，3-丙二醇代替 乙醇胺并经快速色谱纯化后以34％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：590(M+H+，100)。
实施例82
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并 经快速色谱纯化后以41％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：604(M+H+，100)。
实施例83
N-{6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并 且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异 丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以55％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：584(M+H+，100)。
实施例84
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并 且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以52％的收率得到白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：602(M+H+，100)。
实施例85
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟 基-丙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用3-(2-羟基乙基氨基)-1- 丙醇代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以15％的 收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例86
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用 二乙醇胺代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以48％的收率得到浅黄色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：638(M+H+，100)。
实施例87
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺并且用 二乙醇胺代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以65％的收率得到黄色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：638(M+H+，100)。
实施例88
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并 且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以68％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：588(M+H+，100)。
实施例89
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(甲硫基)乙基胺代替 乙醇胺并经快速色谱纯化后以30％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：590(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将50mg(0.087mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2- 甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和130mg(0.212mmol)单过 硫酸钾三聚盐在1ml甲醇中的混合物于室温下搅拌3天。将反应用1ml 38％ 亚硫酸氢钠溶液终止。将混合物用3ml饱和碳酸钠溶液处理并用三份5ml 乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩然后通过快速色 谱纯化得到29mg(55％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：622(M+H+，100)。
实施例90
N-[6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用N-乙酰基乙二胺代替乙 醇胺并经快速色谱纯化后以65％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：601(M+H+，100)。
实施例91
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用 反式-4-氨基环己醇代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以42％的收率得到浅 黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：648(M+H+，100)。
实施例92
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-环己基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用反式-4-氨基环己醇代替 乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以23％的收率得到浅 褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例93
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用D-脯氨醇代替乙醇胺并 且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以58％的收率得到白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例94
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用 D-脯氨醇代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以96％的收率得到浅黄色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例95
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用 D-脯氨醇代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以97％的收率得到黄色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例96
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(2R，4R)-2-(羟基甲基)-4- 羟基吡咯烷代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以76％的收率得到白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例97
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4- 羟基吡咯烷代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以62％的收率得到米白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例98
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用氮杂环丁烷-3-醇代替乙 醇胺并经快速色谱纯化后以23％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：572(M+H+，100)。
实施例99
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)-3-乙酰氨基吡咯烷 代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯 -苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以58％的收率得 到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：625(M+H+，100)。
实施例100
(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(R)-3-乙酰氨基吡咯烷 代替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯 -苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以75％的收率得 到米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：625(M+H+，100)。
实施例101
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向146mg(0.234mmol)(R)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的 5ml四氢呋喃溶液中于室温下滴加0.31ml(0.28mmol)0.91N二(三甲基甲 硅烷基)氨化钾的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌30分钟后，加入43mg (30mmol)碘甲烷。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用10ml乙酸 乙酯稀释并用10ml饱和碳酸钠溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 真空浓缩，然后通过快速色谱纯化得到130mg(87％)白色泡沫状标题化合 物。
MS m/e(％)：639(M+H+，100)。
实施例102
(R)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用碘乙烷代替碘甲烷并经快速色谱纯化后以41％的收率得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：653(M+H+，100)。
实施例103
(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将975mg(1.83mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、1.26g(9.15mmol)碳酸钾和800mg (3.66mmol)(S)-3-(三氟乙酰氨基)吡咯烷盐酸盐在10ml二甲基亚砜中的混 合物于130℃下搅拌52小时。冷却至室温后，将反应混合物用30ml叔丁 基甲基醚稀释并用20ml水和10ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。将合并的有机 层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于25ml 2N氨的乙醇溶液。将溶液在 室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后通过快速色谱纯化得到 640mg(60％)浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：583(M+H+，100)。
实施例104
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向600mg(1.03mmol)(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的6ml二氯甲烷 溶液中加入6mg(0.05mmol)4-(N，N二甲基氨基)吡啶、266mg(2.06mmol) N，N-二异丙基乙基胺和153mg(1.34mmol)甲磺酰氯。在室温下搅拌18小 时后，将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释并用20ml饱和碳酸钠水溶液洗 涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，然后通过快速色谱纯化得到 553mg(81％)米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：659([M-H+]-，100)。
实施例105
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰 基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-乙酰氨 基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以48％的收率得到米白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例106
(S)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向150mg(0.227mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基 -苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的 1ml二甲基甲酰胺溶液中加入14mg(0.35mmol)氢化钠(60％的矿物油分散 液)。在室温下搅拌30分钟后，加入22mg(0.27mmol)碘乙烷。将反应混合 物在室温下搅拌18小时，然后用10ml叔丁基甲基醚萃取，用20ml水和 10ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，然后 通过快速色谱纯化得到86mg(55％)米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例107
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-乙酰基氨 基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以62％的收率得到白色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：639(M+H+，100)。
实施例108
(S)-N-[6-[3-(乙酰基-乙基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-N-[6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-乙酰基氨 基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺并且用碘乙烷代替碘甲烷并经快速色谱纯化后以 59％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：639(M+H+，100)。
实施例109
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)-3-羟基吡咯烷代替 乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以62％的收率得到白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：584(M+H+，100)。
实施例110
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(RS)-3-羟基吡咯烷醇代 替乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以73％的收率得到 米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：584(M+H+，100)。
实施例111
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-氧代-吡咯烷-1-基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基 -丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以73％的收 率得到米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
实施例112
N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-丙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以72％的收率得 到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
b)N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向752mg(1.26mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-氧 代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺的7ml甲醇溶液中 于室温下加入970mg(12.6mmol)乙酸铵。将混合物在该温度下搅拌5分钟， 冷却至0℃，然后用119mg(1.89mmol)氰基硼氢化钠处理。将反应混合物 在5小时内缓慢升温至室温，然后用20ml乙酸乙酯稀释，用10ml盐水洗 涤，然后用20ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓 缩然后通过快速色谱纯化得到480mg(64％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例113
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基氨基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二 -三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替(S)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺并 经快速色谱纯化后以16％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：677(M+H+，100)。
实施例114
N-[4-乙酰基氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用4-羟基哌啶代替乙醇胺并经快速色谱纯化后以93％的收率得到浅黄色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]吡啶基-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N- 甲基-异丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟 基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以96％的 收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
c)N-[4-氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备N-[4-氨基-4′-(2-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶 -5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯 基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速 色谱纯化后以45％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
d)N-[4-乙酰基氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向80mg(0.13mmol)N-[4-氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和 26mg(0.20mmol)N，N-二异丙基乙基胺的3ml二氯甲烷溶液中在0℃下加 入12mg(0.15mmol)乙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合 物用10ml二氯甲烷稀释并用10ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。将合并的有机 层用硫酸钠干燥，浓缩，然后通过快速色谱纯化得到82mg(95％)白色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：639(M+H+，100)。
实施例115
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡 啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
将0.10g(0.20mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和0.45g(6.0mmol)2-(甲基氨基)乙醇的混合物 在140℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物在水和叔丁基甲基 醚之间进行分配并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用饱和 氯化铵水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。进行快速柱色谱 得到87mg(78％)浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：558(M+H+，100)。
实施例116
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(乙基氨基) 乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以23％的收率得到白色固 体状标题化合物。
MS m/e(％)：572(M+H+，100)。
实施例117
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经 快速色谱纯化后以87％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：554(M+H+，100)。
实施例118
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用2-(乙基氨基)乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以91％的 收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：568(M+H+，100)。
实施例119
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用2-(丙基氨基)乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以72％的 收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：568(M+H+，100)。
实施例120
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用(S)-1-氨基-2-丙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以55％的 收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：554(M+H+，100)。
实施例121
N-{6-[二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-邻甲苯基-吡啶-3-基}-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用二-(2-羟基丙基)胺代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以51％的 收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例122
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以76％ 的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：570(M+H+，100)。
实施例123
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且 用(R)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以 74％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：570(M+H+，100)。
实施例124
N-[6-二-(2-羟基-丙基)-氨基]-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺并且用二-(2-羟基丙基)胺代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后以 71％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
实施例125
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺并且用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后 以73％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：590(M+H+，100)。
实施例126
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2，3-二羟基-丙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺并且用(R)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化后 以65％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：590(M+H+，100)。
实施例127
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代 替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺并且用2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱 纯化后以34％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：602(M+H+，100)。
实施例128
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代 替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺并且用2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱 纯化后以9％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：602(M+H+，100)。
实施例129
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将800mg(1.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、4ml二甲基亚砜和1.15g(6.9mmol) (2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷的混合物在130℃下搅拌24小时。将反 应混合物冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释并用200ml 1N碳酸钠溶液 和100ml水洗涤。将合并的水层用100ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有 机层用硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱纯化得到434mg(48％)黄色泡沫 状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例130
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯 烷并经快速色谱纯化后以27％的收率得到黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例131
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (S)-1-氨基-2-丙醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯 化后以52％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，89)。
实施例132
反式-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-环己基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 反式-4-氨基环己醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱 纯化后以39％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：658(M+H+，83)。
实施例133
(S)-N-[6-(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (S)-乙酰氨基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱 纯化后以67％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：671(M+H+，100)。
实施例134
N-[6-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-(2-溴-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 二乙醇胺代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以 23％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：648(M+H+，100)。
实施例135
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以61％的收率得到黄色泡沫状标题化 合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例136
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以50％的收率得到黄色泡沫状标题化 合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例137
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2，4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并且用(2R，3S)-2-羟基甲基-吡咯烷-3-醇代替(2S，4R)-2-(羟基 甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以45％的收率得到黄色泡沫状标 题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例138
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲 基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以26％的收率得到米白色泡沫状标 题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例139
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用(2R，4S)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲 基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以67％的收率得到米白色泡沫状标 题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例140
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲 基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以50％的收率得到白色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例141
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4’-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2’]联吡啶-5’-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用(RS)-2-哌啶甲醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷 并经快速色谱纯化后以45％的收率得到米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例142
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和2-氨基-1，3- 丙二醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以 23％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：588(M+H+，100)。
实施例143
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺并且用2-氨基-1，3-丙二醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并 经快速色谱纯化后以55％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：570(M+H+，100)。
实施例144
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和L-苏氨醇代替 (2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以32％的收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：604(M+H+，100)。
实施例145
(1R，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和L-别-苏氨醇代替 (2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以23％的收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：604(M+H+，100)。
实施例146
(1S，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和D-别-苏氨醇代替 (2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以18％的收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：604(M+H+，100)。
实施例147
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和D-苏氨醇代替 (2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以4％的收率得到 米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：604(M+H+，100)。
实施例148
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[己基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡 啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用2-(己基氨基)乙醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷 并经快速色谱纯化后以39％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例149
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-戊基-氨基]-吡 啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用2-(N-戊基氨基)乙醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯 烷并经快速色谱纯化后以38％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例150
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[(2-羟基-乙基)-(3-羟基-丙基)- 氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用3-(羟基乙基氨基)-1-丙醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基 吡咯烷并经快速色谱纯化后以26％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，100)。
实施例151
(1RS，2RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环己基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和(1RS，2RS)-2-氨基环己 醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以46％的 收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例152
(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(1R，2R)-N-[6-(2-苄氧基-环戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-氯-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺并且用5mol％4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和(1R，2R)-2-苄氧基-环戊 基胺代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以58％ 的收率得到褐色固体状标题化合物。
b)(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.15g(0.22mmol)(1R，2R)-N-[6-(2-苄氧基-环戊基氨基)-4-(2-氯-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷 溶液中在室温下加入0.87ml(0.87mmol)1M三氯化硼的二氯甲烷溶液。2 小时后，加入2ml 1M盐酸终止反应，用1M NaOH水溶液中和，然后用3 份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快 速色谱得到60mg(46％)米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例153
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (1S，2S)-2-苄氧基-环戊基胺代替步骤a)中的(1R，2R)-2-苄氧基-环戊基胺经 两个步骤以8％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例154
(1S，2S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-环戊 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并且用(1S，2S)-2-苄氧基-环戊基胺代替步骤a)中的 (1R，2R)-2-苄氧基-环戊基胺经两个步骤以15％的收率得到浅褐色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例155
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将11.0g(20.6mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、14.3g(103mmol)碳酸钾和12.2g (75.7mmol)(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷在110ml二甲基亚砜中的 混合物在130℃下搅拌68小时。将反应混合物用800ml乙酸乙酯稀释并用 800ml饱和碳酸钠溶液、500ml水和750ml盐水洗涤。将合并的水层用两 份800ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过 快速色谱纯化得到8.48g(67％)浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例156
(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 和
实施例157
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-2，5-二 氢-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向400mg(0.65mmol)(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺的6.5ml四氢呋喃溶液中于0℃下加入0.67ml(3.26mmol)偶氮二甲酸二 异丙酯和398mg(3.26mmol)苯甲酸。将反应混合物冷却至-78℃，然后加入 855mg(3.26mmol)三苯基膦。将反应混合物缓慢升温至室温过夜。加入 75ml饱和碳酸钠溶液，然后用两份75ml叔丁基甲基醚萃取。将有机层用 75ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后通过快速色谱纯化。将残 余物溶于20ml甲醇并用0.1ml 5.5M甲醇钠的甲醇溶液处理。在室温下搅 拌3小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于75ml二氯甲烷并用 60ml水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过快速色谱纯化得到白色泡沫状的 117mg(29％)(2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和白 色泡沫状的155mg(40％)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-6-(2-羟基甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。 (2R，3R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺：MS m/e(％)：614 (M+H+，100)。
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-2，5-二 氢-吡咯-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺：MS m/e(％)：596(M+H+， 100)。
实施例158
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷代替(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3- 羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以66％的收率得到米白色泡沫状标题化 合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例159
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[2-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用(S)-2-吡咯烷-2-基-丙-2-醇代替(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯 烷并经快速色谱纯化后以36％的收率得到浅褐色无定形状标题化合物。
MS m/e(％)：626(M+H+，100)。
实施例160
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用(R)-哌啶-2-基甲醇代替(2R，3S)-2-(羟基 甲基)-3-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以14％的收率得到浅褐色树胶状 标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例161
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-2-羟基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用(S)-哌啶-2-基-甲醇代替(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷并且 用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以15％的收率得到浅褐色油状 标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例162
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-14-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用氮杂环丁烷-3-醇代替(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷并经快 速色谱纯化后以65％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：570(M+H+，100)。
实施例163
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用氮杂环丁烷-3-醇代替(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷并且用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以62％的收率得到浅黄色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：552(M+H+，100)。
实施例164
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-氧代-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2，3，6，7-四氢-(1H)-1，4-二氮杂_-5-(4H)-酮代替(2R，3S)-2-(羟基甲 基)-3-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以36％的收率得到浅黄色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：611(M+H+，100)。
实施例165
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.23g(2.3mmol)L-脯氨醇和0.15g (1.1mmol)碳酸钾在0.5ml二甲基亚砜中的混合物在密封试管中于180℃以 及微波照射下加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用三 份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干 燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到0.18g(78％)米白色固体状的标题化合 物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例166
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以47％的收率得到白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例167
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以40％的收率得到白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例168
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并且用D-脯氨醇代替L-脯氨醇并经快速色谱纯化后以45％ 的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：580(M+H+，100)。
实施例169
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷代替L-脯氨醇并经快速色谱纯化后以 57％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：651(M+H+，100)。
实施例170
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3-(甲基磺酰基)吡咯烷代替L-脯氨醇并经快速色谱纯化后以48％的收率得 到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：646(M+H+，100)。
实施例171
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并且用(RS)-吡啶-3-基-甲醇代替L-脯氨醇并经快速色 谱纯化后以84％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例172
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基甲基-4’-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’] 联吡啶-5’-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并且用4-(羟基甲基)哌啶代替L-脯氨醇并经快速色谱 纯化后以54％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：594(M+H+，100)。
实施例173
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-丙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并且用(R)-1-氨基-2-丙醇代替L-脯氨醇并经快速色谱纯化 后以30％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：554(M+H+，100)。
实施例174
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗啉 -4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉
将1.00g(4.82mmol)(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇、0.80g(5.3mmol)叔 丁基-氯-二甲基-硅烷和0.72g(0.11mmol)咪唑的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶 液在室温下搅拌90分钟。依次加入水和1M氢氧化钠水溶液，然后用三份 叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸 钠干燥，然后真空浓缩得到1.54g(99.3％)无色油状的粗品标题化合物。
MS m/e(％)：322(M+H+，100)。
b)(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉
将1.54g(4.79mmol)(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)- 吗啉的24ml乙醇溶液通过三次抽空并用氩气冲洗的循环而进行脱氧。加 入0.5g钯碳(10％)后，将反应容器抽空然后充满氢气。将反应混合物在室 温及氢气氛下搅拌过夜。用decalite过滤，真空蒸发溶剂得到1.08g(97.4％) 无色油状粗品标题化合物。
MS m/e(％)：232(M+H+，100)。
c)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吗 啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.30g(0.56mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.17g(0.73mmol)(S)-3-(叔丁基-二甲基 -甲硅烷基氧基甲基)-吗啉、0.01g(0.03mmol)十六烷基三甲基溴化铵、 0.029g(0.056mmol)二(三-叔丁基膦)钯(0)、0.07ml NaOH 50％和3ml甲苯 的混合物通过两个冻融循环进行脱气。将反应混合物在氩气氛及90℃下加 热3小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用三份甲苯萃取。将合并 的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物溶于10ml甲醇和0.5ml 浓盐酸水溶液的混合物。在室温下搅拌90分钟后，将反应混合物用0.5M 氢氧化钠水溶液中和并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用硫酸 钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到0.10g(30％)米白色固体状的标题 化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例175
(R)-(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺 代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以61％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例176
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (RS)-(4-苄基-吗啉-2-基)-甲醇代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇 并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基- 异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基 -苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率得到 浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例177
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(RS)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-硫代吗啉
按照以上制备(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉 所述的方法用(RS)-硫代吗啉-3-基-甲醇代替(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇以 92％的收率得到橙色油状粗品标题化合物。
MS m/e(％)：248(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基- 硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法的步 骤c)用(RS)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-硫代吗啉代替(S)-3-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉并经快速色谱纯化后以55％的收率 得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
c)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基 -1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲磺酰 基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-硫代吗啉-4-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化 后以80％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：662(M+H+，100)。
实施例178
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-N-甲基-异丁酰胺代替步骤b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例179
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，5-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3R，5R)-1-苄基-哌啶-3，5-二醇代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇 并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基- 异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基 -苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例180
(3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3R，5R)-1-苄基-哌啶-3，5-二醇代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇 并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基 -苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例181
(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(3R，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇
按照以上制备(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉 所述的方法用(3R，5R)-1-苄基-哌啶-3，5-二醇代替(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲 醇并经快速色谱纯化后以38％的收率得到浅褐色油状标题化合物。
MS m/e(％)：322(M+H+，100)。
b)(3S，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇
向1.8g(5.6mmol)(3R，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌 啶-3-醇的50ml四氢呋喃溶液中于0℃下加入0.97ml(6.2mmol)偶氮二甲酸 二乙酯和0.75g(6.2mmol)苯甲酸。将反应混合物冷却至0℃，然后加入1.6g (6.2mmol)三苯基膦。将反应混合物在0℃下搅拌6小时。加入饱和碳酸钠 溶液，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用饱和碳酸钠溶液 和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩然后通过快速色谱纯化。将残余物 溶于50ml二_烷和18ml 1N氢氧化钠水溶液的混合物。在70℃下搅拌5 小时后，将反应混合物用叔丁基甲基醚稀释。将各层分离，有机层用饱和 碳酸钠水溶液洗涤。将合并的水层用两份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有 机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。进行快速色谱得到0.1g (6％)浅褐色油状标题化合物。
MS m/e(％)：322(M+H+，100)。
c)(3S，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶
按照以上制备(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉所述的方 法用(3S，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇代替步骤 a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇以可比收率得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：346(M+H+，100)。
d)(3S，5R)-5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3S，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶代替(S)-3-(叔丁基-二 甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色 谱纯化后以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例182
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3S，4S)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二醇代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲 醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率 得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：602(M+H+，100)。
实施例183
(3S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3S，4S)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二醇代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲 醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基 -异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率得 到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
实施例184
(3R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯 基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3- 基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
实施例185
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉 -3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例186
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(3，4-二羟基-4′-邻甲苯基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉 -3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例187
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉 -3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例188
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，4-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3RS，4SR)-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉 -3-基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例189
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用(2RS，4SR)-1-苄基-2-羟基甲基-哌啶-4- 醇代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比 收率得到白色固体状标题化合物。(2RS，4SR)-1-苄基-2-羟基甲基-哌啶-4- 醇可通过将(1RS，5SR)-2-苄基-6-氧杂-2-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-酮用氢化 铝锂在四氢呋喃中于室温下还原1小时来得到。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例190
(2RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-2-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用(2RS，4SR)-1-苄基-2-羟基甲基-哌啶-4-醇 代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收 率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：610(M+H+，100)。
实施例191
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用外消旋非对映体混合物形式的1-苄基-3- 羟基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur， Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.) 代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收 率得到浅黄色固体状标题化合物。通过快速柱色谱将(3RS，4SR)-1-苄基 -4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)- 哌啶与(3RS，4RS)-1-苄基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲 基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶分离，然后用于步骤b)。
MS m/e(％)：610(M+H+，100)。
实施例192
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-3-羟基甲基-4′-邻甲苯基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用外消旋非对映体混合物形式的1-苄基-3- 羟基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur， Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.) 代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收 率得到白色固体状标题化合物。通过快速柱色谱将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶与 (3RS，4SR)-1-苄基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲 硅烷基氧基甲基)-哌啶分离，然后用于步骤b)。
MS m/e(％)：610(M+H+，100)。
实施例193
(3RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用外消旋非对映体混合物形式的1-苄基 -3-羟基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur， Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.) 代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收 率得到白色固体状标题化合物。通过快速柱色谱将(3RS，4SR)-1-苄基-4-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶与 (3RS，4RS)-1-苄基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲 硅烷基氧基甲基)-哌啶分离，然后用于步骤b)。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例194
(3RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用外消旋非对映体混合物形式的1-苄基 -3-羟基甲基-哌啶-4-醇(Gueller，Rolf；Binggeli，Alfred；Breu，Volker；Bur， Daniel；Fischli，Walter；等；Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1403-1408.) 代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收 率得到白色固体状标题化合物。通过快速柱色谱将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-哌啶与 (3RS，4SR)-1-苄基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-甲 硅烷基氧基甲基)-哌啶分离，然后用于步骤b)。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例195
(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-2-羟基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2RS，3RS)-3-羟基-2-羟基甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
将20.0g(105mmol)3-羟基-2-(羟基甲基)-哌啶盐酸盐、4.0g(18mmol) 氧化铂(IV)、4g木炭(Norit SX1)和300ml乙酸的混合物在室温及10巴的 氢压下在高压釜中搅拌20小时。滤出催化剂并用乙酸洗涤。将滤液真空浓 缩，重新溶于异丙醇并用29.0g(210mmol)碳酸钾处理。搅拌30分钟后， 将混合物过滤，将溶剂真空蒸发得到15.7g粗品(2RS，3RS)-2-羟基甲基-哌 啶-3-醇。将一份2.0g粗品中间体溶于50ml二氯甲烷并用5.2ml(30mmol) N，N-二异丙基乙基胺和2.4ml(16mmol)氯甲酸苄酯在0℃下处理。45分钟 后，加入水和饱和氯化铵溶液。将混合物用四份二氯甲烷萃取。将合并的 有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱得到0.82g(23％，基于3- 羟基-2-(羟基甲基)-吡啶盐酸盐)米白色油状的标题化合物。
MS m/e(％)：266(M+H+，92)。
b)(2RS，3RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3-羟基-2-羟基甲 基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用(2RS，3RS)-3-羟基-2-羟基甲基-哌啶-1- 甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后 以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例196
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-1-羟基甲基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
a)[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲 基)-乙基]-甲基-胺
向26ml(0.21mmol)8M甲基胺的乙醇溶液中在0℃下滴加31ml (0.11mmol)异丙醇钛(IV)。将混合物在15分钟内升温至室温。加入17g (0.52mmol)1，3-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙-2-酮的10ml乙醇溶 液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入6.6g(0.11mmol)氰基硼氢 化钠。搅拌24小时后，通过加入硅胶终止反应。将混合物真空浓缩，然后 将残余物转移到硅胶色谱柱内。进行快速色谱和Kugelrohr蒸馏(120℃/2 mbar)得到5.2g(30％)浅黄色粘稠油状的标题化合物。
MS m/e(％)：334(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(2-羟基-1-羟基甲 基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 [2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)- 乙基]-甲基-胺代替步骤c)中的(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗 啉并经快速色谱纯化后以可比收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：602(M+H+，100)。
实施例197
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺 和
实施例198
(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将0.30g(0.56mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.11g(0.68mmol)(2S，5S)-(-)-2，5-二(甲 氧基甲基)吡咯烷、5mg(0.01mmol)十六烷基三甲基溴化铵、0.014g (0.027mmol)二(三叔丁基膦)钯(O)、0.07ml NaOH 50％和2ml甲苯的混合物 通过两个冻融循环脱气。将反应混合物在氩气氛下于90℃下加热过夜。冷 却至室温后，将混合物用水稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有 机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到0.09g粗品偶联产物。 将该物质溶于2ml二氯甲烷并用1.1ml(1.1mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷 溶液于0℃下处理。15分钟后，通过加入水终止反应，然后用三份二氯甲 烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到 浅褐色固体状的7mg(2％)(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异 丁酰胺和浅褐色固体状的6mg(2％)(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基- 异丁酰胺。
(2R，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例199
(2R，5R)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，5S)-N-[6-(2，5-二-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用(2R，5R)-(+)-2，5-二(甲氧基甲基)吡咯烷代替(2S，5S)-(-)-2，5-二(甲氧 基甲基)吡咯烷并经快速色谱纯化后以可比收率得到浅褐色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例200
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
将26.5g(71.8mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和 25.4g(144mmol)(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷在260ml二甲基亚砜 中的混合物于130℃下搅拌32小时。将反应混合物真空浓缩，用200ml 2N 碳酸钠溶液处理并用三份200ml乙酸乙酯萃取。将有机层用200ml 2N碳 酸钠溶液和200ml盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。进行快速色谱得到15.5g (48％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：450(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向8.94g(19.9mmol)(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘- 吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的85ml二氯甲烷溶液中在0℃下加入 50ml 2M氯化氢的二乙醚溶液。将反应混合物在室温下搅拌22小时，然后 真空浓缩。将残余物重新溶于85ml二氯甲烷并用17ml(99.4mmol)N-乙基 二异丙基胺处理。在0℃下滴加19.0g(59.7mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-2-甲基-丙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。加入 250ml甲醇和70ml 3N氢氧化钾溶液后，将混合物在室温下搅拌2小时。 将混合物浓缩以除去甲醇，然后用四份750ml二氯甲烷萃取。将合并的有 机层用500ml 1N氢氧化钠溶液和500ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸 发。进行快速色谱得到11g(87％)浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
c)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将150mg(0.238mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、38.7mg (0.284mmol)4-甲苯基硼酸、0.75ml 2N碳酸钠溶液、5.3mg(0.024mmol)乙 酸钯和12mg(0.048mmol)三苯基膦在1.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物 在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用10ml 2N碳酸钠溶液处理并用两份 15ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。进行快速色谱 得到112mg(79％)黄色泡沫状标题化合物。
MSm/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例201
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以72％的收率 得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例202
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-氟苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以62％的 收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例203
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-氯苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以41％的 收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例204
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-二甲基氨基苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后 以76％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：625(M+H+，73)。
实施例205
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3-溴苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以59％的 收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，45)。
实施例206
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3-氯苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以68％的 收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例207
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用3-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以97％的 收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例208
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用3，5-二氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 74％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，100)。
实施例209
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3，4-二氟苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 85％的收率得到固体状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，100)。
实施例210
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用3-氟-4-甲基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 60％的收率得到黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例211
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 60％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例212
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用3-氯-4-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 97％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例213
(2S，4R)-N-[4-(2-氨基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替4-甲 苯基硼酸并经快速色谱纯化后以82％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
实施例214
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2-甲氧基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 88％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例215
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚代替4-甲 苯基硼酸并经快速色谱纯化后以61％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例216
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以79％的 收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例217
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用(2-甲硫基)苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 86％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例218
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向150mg(0.239mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲硫基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 的1.5ml甲醇溶液中加入250mg(0.406mmol)单过硫酸钾三聚盐。将反应混 合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用0.5ml亚硫酸氢钠溶液(38％) 处理然后搅拌30分钟。加入5ml 2N碳酸钠溶液，然后用两份10ml二氯 甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后通过快速色谱纯化得到 131mg(83％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例219
(2S，4R)-2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-2-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用(2-氨基羰基)苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后 以33％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：625(M+H+，100)。
实施例220
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2，4-二氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 78％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，100)。
实施例221
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2-氯-4-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 76％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例222
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(2-溴-5-氟-苯基)-[1，3]二氧戊环
向2.0g(9.9mmol)2-溴-5-氟苯甲醛的20ml甲苯溶液中加入0.722ml (13.0mmol)乙烷-1，2-二醇和5mg(0.03mmol)甲苯-4-磺酸一水合物。将反应 混合物在旋转蒸发器中于60℃及200mbar下加热4小时。蒸发溶剂并进 行快速色谱后得到无色液体状的2.32g(95％)标题化合物。
MS m/e(％)：246(M+，13)。
b)4-氟-2-甲酰基苯基硼酸
向2.30g(9.31mmol)2-(2-溴-5-氟-苯基)-[1，3]二氧戊环的15ml四氢呋 喃溶液中在-70℃下滴加6.11ml(9.77mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。将 反应混合物在-74℃下搅拌1小时。在-70℃下滴加2.65ml(11.2mmol)硼酸 三异丙酯。将反应混合物在2小时内升温至15℃。加入水(7ml)，然后通过 加入37％盐酸溶液将混合物酸化至pH 1。在60℃下加热1小时后，将混 合物冷却至室温并用三份50ml二乙醚萃取。将合并的有机层用50ml盐水 洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速色谱得到1.2g(77％)浅黄色液体状 标题化合物。
MS m/e(％)：167(M+，1)。
c)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用4-氟-2-甲酰基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后 以80％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例223
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向24mg(0.637mmol)硼氢化钠的1ml甲醇溶液中于室温下加入100mg (0.159mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。搅拌 1小时后，将反应混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液之间进 行分配。将各层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠 干燥，真空浓缩，然后通过快速色谱纯化得到78mg(78％)白色泡沫状标题 化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例224
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法在 步骤c)中用2-甲酰基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 68％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：610(M+H+，100)。
实施例225
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲 基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 所述的方法用(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲酰基-苯基)-6-(4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后 以52％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例226
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2，5-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 60％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，49)。
实施例227
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 5-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 67％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例228
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 100％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例229
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2，3-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 20％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例230
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，5-二甲基-异_唑-4-基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3，5-二甲基异_唑-4-硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化 后以80％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：601(M+H+，100)。
实施例231
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2，6-二甲氧基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2，6-二甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替步 骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以67％的收率得到褐色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：643(M+H+，100)。
实施例232
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2-氯-3-吡啶基)硼酸代替步骤c)中的4-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 49％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：617(M+H+，100)。
实施例233
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.12g(0.48mmol)三氟-甲磺酸2-甲基-吡啶-3-基酯、0.13g(0.52mmol) 二(频那醇)二硼、0.14g(1.4mmol)乙酸钾和0.02g(0.02mmol)二氯[1，1′-二(二 苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合 物在80℃及氩气下加热过夜。冷却至室温后，加入0.10g(0.16mmol) (2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和1.3ml脱氧的2M碳酸钠水溶液。 将反应混合物在80℃下加热6小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并 用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。进 行快速柱色谱得到37mg(39％)米白色固体状的标题化合物。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
实施例234
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.500g(2.09mmol)3-氯-2-碘-吡啶的6ml四氢呋喃溶液中在-40℃及 氩气氛下滴加1.04ml(2.09mmol)2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液。30分 钟后，缓慢加入2.3ml(4.2mmol)无水的1.8M氯化锌的四氢呋喃溶液。加 料完成后除去冷却浴，然后将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将一份 1.6ml的该溶液加入到0.15g(0.24mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺和14mg(0.012mmol)四(三苯基膦)钯(0)的1ml四氢呋喃溶液中。将混合 物在100℃及微波照射下加热30分钟。冷却至室温后，加入0.5M氢氧化 钾溶液，然后将混合物用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干 燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到58mg(40％)浅黄色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：617(M+H+，100)。
实施例235
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2S，4S)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
按照以上制备(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶 -3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2S，4S)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡 咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以60％ 的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：450(M+H+，100)。
b)(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2S，4S)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3- 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并经快速色谱纯化后以87％的收率得到浅黄色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
c)(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-氯-4-氟苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以58％的收 率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例236
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2，4-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色 谱纯化后以56％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例237
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2，4-二氟苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色 谱纯化后以78％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，100)。
实施例238
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快 速色谱纯化后以84％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例239
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法利用4-氟-2-甲酰基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并 经快速色谱纯化后以71％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例240
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲 基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 所述的方法用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后 以47％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例241
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-甲苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色谱纯 化后以90％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例242
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-氟苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色谱纯 化后以47％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例243
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-三氟甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速 色谱纯化后以79％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例244
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-甲氧基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色 谱纯化后以84％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例245
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氰基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈代替步骤c) 中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色谱纯化后以10％的收率得到浅黄色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：607(M+H+，100)。
实施例246
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-溴苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色谱纯 化后以68％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例247
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色谱纯化后 以80％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
实施例248
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用4-氟-3-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快 速色谱纯化后以92％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例249
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用3-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快 速色谱纯化后以87％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例250
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用5-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快 速色谱纯化后以48％的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例251
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用3-氟苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色谱纯 化后以87％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例252
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用3，4-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色 谱纯化后以64％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例253
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2，3-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速色 谱纯化后以77％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例254
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用(2-氯-3-吡啶基)硼酸代替步骤c)中的2-氯-4-氟苯基硼酸并经快速 色谱纯化后以48％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：617(M+H+，100)。
实施例255
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺并经快速色谱纯化后以48％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
实施例256
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺并经快速色谱纯化后以24％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：617(M+H+，100)。
实施例257
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2R，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
按照以上制备(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶 -3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡 咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以28％ 的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：450(M+H+，100)。
b)(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2R，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3- 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并经快速色谱纯化后以82％的收率得到浅褐色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
c)(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以78％的收 率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例258
(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 85％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例259
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2R，4S)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
按照以上制备(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶 -3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2R，4S)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡 咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以14％ 的收率得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：450(M+H+，100)。
b)(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2R，4S)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3- 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并经快速色谱纯化后以71％的收率得到浅黄色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
c)(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-氟-2-甲基苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基- 苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以78％的 收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例260
(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述 的方法用2-甲苯基硼酸代替步骤c)中的4-氟-2-甲基苯基硼酸并经快速色谱 纯化后以94％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例261
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2R，3S)-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
按照以上制备(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶 -3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡 咯烷代替(2S，4R)-2-(羟基甲基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以29％ 的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：450(M+H+，100)。
b)(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2R，3S)-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯代替(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3- 基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯并经快速色谱纯化后以53％的收率得到浅黄色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
c)(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以85％的收 率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例262
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(三氟甲基)苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后 以58％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例263
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-甲氧基苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 89％的收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例264
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-氟苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以70％的 收率得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例265
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以79％的收率 得到褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：582(M+H+，100)。
实施例266
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-氟苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以77％的 收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例267
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-甲苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以53％的 收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例268
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3，4-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 45％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例269
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3-氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以79％的 收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例270
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2，5-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 50％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例271
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2，3-二氯苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 54％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例272
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-氯-4-氟苯硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以77％ 的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例273
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(3-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 4-氟-2-甲酰基苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后 以60％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例274
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲基-苯基)-6-(3-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-羟基甲 基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 所述的方法用(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后 以48％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例275
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 3-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 78％的收率得到米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例276
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 5-氟-2-甲基苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 83％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
实施例277
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氟-苯基)-6-(3-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2，5-二氟苯基硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以 52％的收率得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：618(M+H+，100)。
实施例278
(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶基-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺并经快速色谱纯化后以46％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
实施例279
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
按照以上制备(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶 -3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯所述的方法用L-脯氨醇代替(2S，4R)-2-(羟基甲 基)-4-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以15％的收率得到浅黄色泡沫状标 题化合物。
MS m/e(％)：434(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (S)-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯代 替(2S，4R)-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯并经快速色谱纯化后以74％的收率得到白色泡沫状标题化合 物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-4-对甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-甲苯基硼酸代替4-甲苯基硼酸并且用(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以43％的收率 得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：580(M+H+，100)。
实施例280
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(2-甲氧基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-甲氧基苯 基硼酸代替步骤步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以28％的收 率得到黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例281
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-溴-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-溴苯基硼 酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以23％的收率得到白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例282
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-氟苯基硼 酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以68％的收率得到黄 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例283
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2，4-二氯苯基 硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以29％的收率得到 白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例284
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，5-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2，5-二氯苯基 硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以32％的收率得到 黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例285
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2，3-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2，3-二氯苯基 硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以18％的收率得到 白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例286
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3，4-二氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用3，4-二氯苯基 硼酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以34％的收率得到 橙色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例287
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用4-氯苯基硼 酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以50％的收率得到黄 色油状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例288
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用4-氟苯基硼 酸代替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以45％的收率得到白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例289
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用苯基硼酸代 替步骤c)中的2-甲苯基硼酸并经快速色谱纯化后以48％的收率得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：566(M+H+，100)。
实施例290
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺并经快速色谱纯化后以60％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4]联吡啶-3′-基)-N-甲基-异 丁酰胺
向2.77g(11.9mmol)(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺的 120ml四氢呋喃溶液中在-78℃下滴加7.8ml(12mmol)1.6M正丁基锂的己 烷溶液。30分钟后，加入4.2g(13mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基- 丙酰氯。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，然后在1小时内升温至室温。 用2M碳酸钠水溶液稀释，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机 层用2M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。进行 快速柱色谱得到4.8g(78％)米白色固体状的标题化合物。
MS m/e(％)：516(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基 -[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-异丁 酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以65％的收率得到白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：581(M+H+，100)。
实施例291
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并 且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以43％的收率得到米白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：585(M+H+，100)。
实施例292
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-[3，4′] 联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(6′-氯-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺
按照以上制备(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[3-氯-6′-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[2，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺并且用3-溴-4-甲基吡啶代替3-氯-2-碘-吡啶并经快速色谱纯化后以 可比收率得到浅黄色固体状标题化合物。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-异 丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶 -3′-基)-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(6′-氯-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲 基-胺代替(6′-氯-2-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-甲基-胺并经快速色谱纯化后以 65％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：585(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6′-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-甲基 -[3，4′]联吡啶-3′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基-异丁 酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以39％的收率得到浅黄色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：581(M+H+，100)。
实施例293
N-{6′-[二-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基}-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用二乙醇胺代替乙醇胺并 且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′-基)-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以34％的收率得到米白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：585(M+H+，100)。
实施例294
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{6′-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-[3，4′]联 吡啶-3′-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(甲基氨基)乙醇代替 乙醇胺并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6′-氯-4-甲基-[3，4′]联吡啶-3′- 基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以66％的收率得到浅黄 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：555(M+H+，100)。
实施例295
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯
向1.5g(2.4mmol)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和0.4ml (5mmol)吡啶的24ml二氯甲烷溶液中于室温下滴加0.22ml(2.4mmol)乙酸 酐。在室温下搅拌20小时后，将反应混合物用0.1M盐酸水溶液稀释并用 三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用2M碳酸钠水溶液洗涤，用硫 酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到1.1g(71％)米白色固体状标题 化合物。
MS m/e(％)：638(M+H+，100)。
b)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4- 邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯
向0.08ml(0.9mmol)草酰氯的2ml二氯甲烷溶液中于-78℃下滴加 0.13ml(1.9mmol)二甲基亚砜，3分钟后加入0.50g(0.78mmol)(2S，4R)-乙酸 1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡 啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯的2ml二氯甲烷溶液。在-78℃下搅拌30 分钟后，加入0.7ml(4mmol)N，N-二异丙基乙基胺。将反应混合物在1小 时内升温至室温，用叔丁基甲基醚稀释，然后用氯化铵水溶液洗涤。将水 层用两份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓 缩。进行快速柱色谱得到0.47g(94％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：636(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将60mg(0.094mmol)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基- 丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯和催化 量的甲醇钠的2ml甲醇溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水和 盐水稀释并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真 空浓缩。进行快速柱色谱得到13mg(23％)浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：594(M+H+，100)。
实施例296
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-氧 代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2S，4R)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯
按照以上制备(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙 酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯所述的方 法用(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基 -2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以52％ 的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：656(M+H+，100)。
b)(S)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯
按照以上制备(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰 基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯所述的方法 用(2S，4R)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯代替(2S，4R)- 乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯 基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以77％的收率 得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：654(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4- 氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代- 吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)-乙 酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-2-基]-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代- 吡咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以37％的收率得到浅黄色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例297
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基 -4-邻甲苯基-吡啶-2-基}-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯
向0.14g(0.21mmol)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2- 甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯 的2ml二氯甲烷溶液中于0℃下滴加0.03ml(0.2mmol)(二乙基氨基)三氟化 硫。1小时后，将反应混合物用0.5M氢氧化钠水溶液稀释并用四份二氯甲 烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱 得到47mg(35％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：640(M+H+，100)。
b)(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代- 吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4- 邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡 咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以91％的收率得到米白色固体状标题 化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例298
(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2S，4R)-乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯代替步骤a)中 的(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例299
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4- 邻甲苯基-吡啶-2-基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲酯
向0.20g(0.31mmol)(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基- 丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯的3ml 二氯甲烷溶液中于室温下加入0.19ml(1.5mmol)(二乙基氨基)三氟化硫。 36小时后，将反应混合物在水和叔丁基甲基醚之间进行分配。各层分离， 将有机层用0.5M氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的水层用三份叔丁基甲基 醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱 得到93mg(45％)米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：658(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代- 吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)-乙 酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基- 吡啶-2-基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷 -2-基甲酯并经快速色谱纯化后以83％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例300
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氟-2-羟基甲基 -吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用(S)- 乙酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-2-基]-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯代替步骤a中的(S)-乙酸 1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡 啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以可比收率得到浅 黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：634(M+H+，100)。
实施例301
(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯
按照以上制备(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙 酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯所述的方 法用(2S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以60％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：638(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯
按照以上制备(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙 酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯所述的方法 用(2S，4S)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯代替(2S，4R)-乙酸 1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡 啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以69％的收率得到 米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：640(M+H+，100)。
c)(2S，4R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-4-氧代- 吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (2S，4R)-乙酸1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-2-基甲酯代替(S)-乙酸 1-(5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-邻甲苯基-吡 啶-2-基)-4-氧代-吡咯烷-2-基甲酯并经快速色谱纯化后以78％的收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例302
(S)-N-[6-[2-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基 甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.20g(0.33mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和54mg (0.37mmol)邻苯二甲酰亚胺的3ml四氢呋喃溶液中于0℃下加入71mg (0.37mmol)偶氮二甲酸二乙酯(90％)和97mg(0.37mmol)三苯基膦。搅拌90 分钟后，将反应混合物升温至室温过夜。将混合物用0.1M氢氧化钠水溶 液稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并 浓缩。进行快速色谱得到70mg(29％)浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：727(M+H+，100)。
b)(S)-N-[6-[2-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶 -3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将65mg(0.089mmol)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(1，3-二氧 代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺和7.0mg(0.14mmol)水合肼的1ml乙醇溶液在室温下 搅拌过夜。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液稀释并用三份叔丁基甲基 醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，然后浓缩得到55mg粗品 (S)-N-[6-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺。将该物质溶于2ml二氯甲烷，然后 在0℃下加入0.013ml(0.092mmol)三乙基胺和0.009ml(0.09mmol)乙酸酐。 完成加料5分钟后除去冷却浴，然后在室温下继续搅拌过夜。将反应混合 物用0.5M氢氧化钠水溶液稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有 机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速色谱得到44mg(77％)米白色固体 状的标题化合物。
MS m/e(％)：639(M+H+，100)。
实施例303
(S)-二甲基-氨基甲酸1-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基- 氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-2-基甲酯
向44mg(0.33mmol)1，1，3，3-四甲基-2-硫脲的1.5ml N，N-二甲基甲酰胺 溶液中在室温下加入0.027ml碘甲烷。搅拌50分钟后，加入0.20g(0.33mmol) (S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和45mg(0.90mmol)氢化钠(约50％矿 物油的分散液)的0.5ml正己烷悬浮液。在室温下搅拌1小时后，将反应混 合物用水稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠 干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到90mg(40％)米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：669(M+H+，100)。
实施例304
(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(5R，3S)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇
向1.8g(5.6mmol)(3R，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌 啶-3-醇的50ml THF溶液中于0℃下依次加入0.75g(6.2mmol)苯甲酸、1.1g (6.2mmol)偶氮二甲酸二乙酯和1.6g(6.2mmol)三苯基膦。6小时后，将反 应混合物用叔丁基甲基醚稀释，用2N碳酸钠水溶液洗涤。将水层用三份 叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用2N碳酸钠水溶液和盐水洗涤， 然后用硫酸钠干燥。进行快速色谱得到浅褐色油状的0.80g(3S，5R)-苯甲酸 1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-基酯。将该酯溶于50ml 二_烷和18ml 1N氢氧化钠水溶液的混合物。将反应混合物在70℃下加热 5小时。冷却至室温后，将混合物用叔丁基甲基醚萃取。将有机萃取液用 2N碳酸钠水溶液洗涤。将合并的水层用两份叔丁基甲基醚萃取。将合并的 有机萃取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。进行快速色谱得到0.10g(17％) 浅褐色油状标题化合物。
MS m/e(％)：322(M+H+，100)。
b)(3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，5-二羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (5R，3S)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇代替步骤a)中 的(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收率得到浅黄色 固体状标题化合物。
MS m/e(％)：614.7(M+H+，100)。
实施例305
(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶
按照以上制备(S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉(实施例 174b))所述的方法用(3R，5R)-1-苄基-哌啶-3，5-二醇代替步骤a)中的(R)-(4- 苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以可比收率得到浅褐色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：346(M+H+，100)。
b)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-1-甲酸苄酯
向0.50g(1.4mmol)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌 啶和0.15g(1.5mmol)三乙基胺的30ml THF溶液中于0℃下滴加0.26g (1.5mmol)氯甲酸苄酯的2ml THF溶液。完成加料后，将混合物在30分钟 内升温至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用三份二氯甲烷萃 取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。进行快速色谱得到 0.62g(90％)无色油状标题化合物。
MS m/e(％)：480(M+H+，100)。
c)(3R，5R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-5-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯
向8.7g(18mmol)(3R，5R)-3，5-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶 -1-甲酸苄酯的200ml THF溶液中于0℃下加入18ml(18mmol)1M四丁基 氟化铵的THF溶液。完成加料后，将混合物升温至室温过夜。加入水，然 后用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。进行快 速色谱得到1.1g(16％)浅黄色油状标题化合物。
MS m/e(％)：366(M+H+，98)。
d)(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-1-甲酸苄 酯
向2.8g(7.8mmol)(3R，5R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-5-羟基-哌 啶-1-甲酸苄酯的70ml干燥THF溶液中于0℃下依次加入1.0g(8.5mmol) 苯甲酸、1.7g(8.5mmol)偶氮二甲酸二乙酯和2.2g(8.5mmol)三苯基膦。6 小时后，将反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，用2N碳酸钠水溶液洗涤。 将水层用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用2N碳酸钠水溶 液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。进行快速色谱得到2.8g(78％)黄色油状标 题化合物。
MS m/e(％)：470(M+H+，100)。
e)(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯
向2.3g(5.0mmol)(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基 氧基)-哌啶-1-甲酸苄酯的20ml干燥THF溶液中于0℃下加入5.5ml (5.5mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液。完成加料后，将混合物在30分 钟内升温至室温。加入水，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机 萃取液用硫酸钠干燥。经Kugelrohr蒸馏得到1.7g(95％)浅黄色油状标题 化合物。
MS m/e(％)：356(M+H+，100)。
f)(3S，5S)-3，5-二羟基-哌啶-1-甲酸苄酯
按照以上制备(5R，3S)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶 -3-醇(实施例304a))所述的方法用(3S，5R)-3-苯甲酰氧基-5-羟基-哌啶-1-甲 酸苄酯代替(3R，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶-3-醇并 经快速色谱纯化后以4％的收率得到浅褐色油状标题化合物。
MS m/e(％)：252(M+H+，63)。
g)(3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-3，5-二羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (3S，5S)-3，5-二羟基-哌啶-1-甲酸苄酯代替步骤a)中的(R)-(4-苄基-吗啉-3- 基)-甲醇并且用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：616(M+H+，100)。
实施例306
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-甲酰基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-丙 基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例75a))所述的方法用(S)-2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后 以可比收率得到无色粘稠油状标题化合物。
MS m/e(％)：578(M+H+，100)。
实施例307
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯
向1.81g(25.8mmol)甲硫醇钠的25ml甲醇悬浮液中加入1.35g (4.31mmol)2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯的25ml甲醇溶液。通 过薄层色谱监测转化。原料完全消耗后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并 用两份水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。进行快速色谱得到浅黄色油状的 0.89g(3.4mmol，78％)(S)-2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯。将该物质溶于 25ml甲醇并用3.1g(5.1mmol)Oxone在室温下处理。通过薄层色谱监测转 化。原料完全消耗后，将反应混合物用水稀释并用三份乙酸乙酯萃取。将 合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.86g(86％)无色油状的粗 品标题化合物。
MS m/e(％)：297(M+，3)。
b)(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷
将0.86g(2.9mmol)(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯的15ml乙 醇溶液通过三个抽真空然后用氩气冲洗的循环进行脱氧。加入0.15g钯碳 (10％)后，将反应容器抽空然后充满氢气。将反应混合物在室温及氢气氛 下搅拌过夜。用硅藻土过滤，真空蒸发溶剂得到浅黄色油状的0.44g(93％) 粗品标题化合物。
MS m/e(％)：164(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷代替L-脯氨醇并经制备型薄层色谱后得到米 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例308
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.50g(0.94mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.32g(2.8mmol)4-(羟基甲基)哌啶、 0.12g(2.8mmol)氯化锂和0.39g(2.8mmol)碳酸钾在5ml DMSO中的混合物 于140℃下加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用三份 二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色 谱得到0.42g(74％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例309
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)甲磺酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4′-(4- 氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲酯
向0.42g(0.69mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺的 7ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入83mg(0.72mmol)甲磺酰氯和73mg (0.72mmol)三乙基胺。30分钟后，将反应混合物用水稀释并用三份二氯甲 烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到 0.29g(63％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：690(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.29g(0.42mmol)甲磺酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰 基]-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲 酯和44mg(0.63mmol)甲硫醇钠的8ml DMF溶液在80℃下加热30分钟。 冷却至室温后，将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液处理并用三份叔丁基 甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱 得到0.25g(92％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：642(M+H+，100)。
实施例310
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亚磺酰基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.25g(0.39mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺的 10ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入95mg(70％，0.39mmol)3-氯过苯甲酸。 完成加料后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入亚硫酸氢钠水溶 液并将混合物搅拌10分钟。用1N氢氧化钠水溶液碱化，然后用三份二氯 甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得 到0.23g(89％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：658(M+H+，100)。
实施例311
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.22g(0.33mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基 -苯基)-4-甲亚磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁 酰胺的5ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入142mg(70％，0.58mmol)3-氯过 苯甲酸。完成加料后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入亚硫酸 氢钠水溶液并将混合物搅拌10分钟。用1N氢氧化钠水溶液碱化，然后用 三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速 柱色谱得到0.13g(55％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：674(M+H+，100)。
实施例312
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟 基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (RS)-3-(羟基甲基)吡咯烷代替4-(羟基甲基)哌啶并经快速色谱纯化后以 70％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
实施例313
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基甲基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 硫基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以66％的收率得到白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：628(M+H+，100)。
实施例314
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-甲亚磺 酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-甲亚磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰 胺所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲硫基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以86％的收 率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例315
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基甲基 -吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[(RS)-3-((RS)-甲 亚磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺代替(RS)-2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亚磺酰基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以31％的 收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例316
(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将939mg(1.76mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、1.22g(8.81mmol)碳酸钾和770mg (3.52mmol)(R)-3-(三氟乙酰氨基)吡咯烷盐酸盐在20ml二甲基亚砜中的混 合物在130℃下搅拌52小时。冷却至室温后，将反应混合物用30ml叔丁 基甲基醚稀释并用20ml水和10ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。将合并的有机 层用硫酸钠干燥，浓缩，然后溶于25ml 2N氨的乙醇溶液。将溶液在室温 下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，然后通过快速色谱纯化得到670mg (65％)浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：583(M+H+，100)。
实施例317
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向620mg(1.06mmol)(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的6ml二氯甲 烷溶液中在室温下加入7mg(0.05mmol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、275mg (2.13mmol)N，N-二异丙基乙基胺和158mg(1.38mmol)甲磺酰氯。搅拌18 小时后，将反应混合物用20ml二氯甲烷稀释并用20ml饱和碳酸钠水溶液 洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩后通过快速色谱纯化得到618mg (88％)米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：659(M+H+，66)。
实施例318
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺
向150mg(0.227mmol)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的 1ml二甲基甲酰胺溶液中于室温下加入15mg(0.34mmol)氢化钠(55％矿 物油的分散液)。在室温下搅拌30分钟后加入39mg(27mmol)碘甲烷。将 反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用10ml乙酸乙酯稀释并用10ml 饱和碳酸钠溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后通 过快速色谱纯化得到120mg(78％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例319
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[3-(乙基-甲磺酰基-氨基)-吡咯烷-1- 基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺 所述的方法用碘乙烷代替碘甲烷并经快速色谱纯化后以84％的收率得到 白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例320
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基氨基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用N-[4-氨基-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例114c))代替 (R)-N-[6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以93％的收率得到 白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：673([M-H+]-，90)。
实施例321
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(甲磺酰基-甲基-氨 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰 基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基氨基- 吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以98％的 收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例322
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(乙基-甲磺酰基-氨基)-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰 基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[3-(甲磺酰基-甲基 -氨基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用碘乙烷代替碘甲烷 并经快速色谱纯化后以95％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：703(M+H+，100)。
实施例323
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三氟甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
将150mg(0.28mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和0.16g(0.84mmol)4-(三氟甲基)哌 啶盐酸盐在2ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯中的混合物于140℃下加热 20小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用三份叔丁基甲基醚萃 取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后通过快速色谱纯化得 到62mg(34％)浅黄色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：650(M+H+，100)。
实施例324
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-氮杂环丁 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁 烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 硫基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例309) 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基- 氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例162)代替步骤a)中 的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以38％ 的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-氮杂环 丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.25g(0.42mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的10ml二 氯甲烷溶液中于0℃下加入206mg(70％，0.84mmol)3-氯过苯甲酸。完成加 料后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。加入亚硫酸氢钠的水溶液 并将混合物搅拌10分钟。用1N氢氧化钠水溶液碱化，然后用三份二氯甲 烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到 0.16g(60％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
实施例325
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-羟基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟 基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (RS)-3-羟基哌啶代替4-(羟基甲基)哌啶并经快速色谱纯化后以60％的收率 得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：598(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲磺酰基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例324)所述 的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤a)中的 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以5％的收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例326
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例114a))代替步骤a)中的 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-氮杂环丁烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺再经快速柱色谱后以35％的收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：660(M+H+，100)。
实施例327
(1S，3R，5R)-2-(3，-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟 基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 降托品代替4-(羟基甲基)哌啶并经快速色谱纯化后以57％的收率得到浅褐 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：624(M+H+，100)。
实施例328
(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8- 氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(5R，3S)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-哌啶 -3-醇(实施例304a))所述的方法用(1S，3R，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺代替(3R，5R)-1-苄基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧 基)-哌啶-3-醇并经快速色谱纯化后以37％的收率得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：624(M+H+，100)。
实施例329
(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
a)(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫 基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 硫基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用(1R，3S，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基 -8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤a)中的 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以45％的 收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：654(M+H+，100)。
b)(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-甲亚磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰 胺所述的方法用(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲硫基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代 替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后 以78％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：670(M+H+，100)。
实施例330
(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰 基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用(外消旋)-(1R，3R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲亚磺酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亚磺酰 基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱 纯化后以60％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：686(M+H+，100)。
实施例331
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺酰基-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)硫代乙酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-4-基酯
将0.22g(0.84mmol)三苯基膦和0.15g(0.84mmol)偶氮二甲酸二乙酯的 3.33ml THF溶液在0℃下搅拌15分钟。将该溶液于0℃下加入到0.25g (0.42mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺和64mg(0.84mmol) 硫代乙酸的10ml THF溶液中。通过薄层色谱监测转化。原料完全消耗后， 加入2N碳酸钠水溶液。将混合物用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有 机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到0.16g(59％)白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：656(M+H+，100)。
b)5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲 基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-磺酸
向0.16g(0.24mmol)硫代乙酸5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙 酰基]-甲基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基 酯的1ml乙酸悬浮液中于室温下加入0.12ml(1.2mmol)30％过氧化氢水溶 液。加热至60℃后得到澄清溶液。在该温度下继续搅拌20小时。冷却至 室温后，加入亚硫酸氢钠水溶液并将混合物搅拌10分钟。用1N盐酸盐水 溶液酸化至pH 1，然后用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸 钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到0.13g(83％)浅黄色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：660([M-H+]-，100)。
c)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺酰基-4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.13g(0.19mmol)5′-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲 基-氨基}-4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-磺酸的2ml 二氯甲烷溶液中于0℃下加入0.33ml(0.39mmol)草酰氯和一滴DMF。30 分钟后，将反应混合物在2小时内升温至室温。向黄色反应混合物中加入 1.8ml(20mmol)二甲基胺水溶液(60％)。1小时后，将反应混合物用水稀释 并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行 快速柱色谱得到92mg(69％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例332
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 硫基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例51)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联 吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以59％的收率得到白色 固体状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
实施例333
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亚磺酰基-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-甲亚磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰 胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲硫基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲硫基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′] 联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以84％的收率得到白 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：646(M+H+，100)。
实施例334
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲 磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯-苯基)-4-甲亚磺酰基 -3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(RS)-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-甲亚磺酰基甲基-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以86％的收 率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：662(M+H+，100)。
实施例335
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-4-硫杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.20g(0.34mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯 基)-4-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺的5ml二 氯甲烷溶液中于0℃下加入0.03g(0.4mmol)2-巯基乙醇和0.11g(0.34mmol) 三氟化硼醚合物。1小时后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用2N 氢氧化钠水溶液稀释，然后用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用 硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到0.22g(98％)白色固体状标题 化合物。
MS m/e(％)：656(M+H+，100)。
实施例336
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4，4-二氧代-1-氧杂-4λ6-硫杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-4-硫杂-8-氮杂 -螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以55％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：688(M+H+，100)。
实施例337
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-5-硫杂-9-氮杂 -螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1- 氧杂-4-硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用3-巯基-1-丙醇代替2-巯基乙醇并经快速色谱纯化后以84％的收率得 到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：670(M+H+，100)。
实施例338
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(5，5-二氧代-1-氧杂-5λ6-硫杂-9-氮杂-螺[5.5] 十一-9-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-5-硫杂-9-氮杂 -螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以70％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：702(M+H+，100)。
实施例339
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代 -1λ6，4λ6-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，4-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1- 氧杂-4-硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用1，2-乙二硫醇代替2-巯基乙醇并经快速色谱纯化后以41％的收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：672(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，4，4-四氧代 -1λ6，4λ6-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，4-二硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并且用4当量代替2当量的3-氯过苯甲酸并经快速色谱纯化 后以33％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：736(M+H+，100)。
实施例340
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代 -1λ6，5λ6-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，5-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1- 氧杂-4-硫杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方 法用1，3-丙二硫醇代替2-巯基乙醇并经快速色谱纯化后以41％的收率得到 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：686(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1，1，5，5-四氧代 -1λ6，5λ6-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，5-二-硫杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并且用4当量代替2当量的3-氯过苯甲酸并经快速色谱纯化 后以4％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：750(M+H+，100)。
实施例341
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5] 癸-8-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三 氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐代替4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐。并经 快速色谱纯化后以12％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：638(M+H+，100)。
实施例342
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-_ 唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.10g(0.17mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 142)、12mg(0.39mmol)低聚甲醛和61mg(0.51mmol)硫酸镁在2ml 1，2-二 氯甲烷中的混合物于85℃下加热至原料完全消耗。冷却至室温后，将反应 混合物用水稀释并用3份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸 钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到60mg(59％)米白色固体状的标题 化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
实施例343
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺(实施例115)所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并且用吗啉代替2-(甲基氨基)乙醇并经快速色谱纯化 后以67％的收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：584(M+H+，100)。
实施例344
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[(1S，5R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-氧杂-3-氮杂 -二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.15g(0.28mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.13g(0.84mmol)8-氧杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛烷盐酸盐和0.20g(1.4mmol)碳酸钾在1ml二甲基亚砜中的混合物 于150℃下在微波照射下在密封管中加热30分钟。加入另一份0.06g (0.4mmol)8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷盐酸盐，然后将反应混合物于 150℃下在微波照射下在密封管中继续加热30分钟。冷却至室温后，将反 应混合物用水稀释并用四份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫 酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到32mg(18％)浅黄色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：610(M+H+，100)。
实施例345
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施 例155)所述的方法用2-(甲硫基)乙基胺代替(2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡 咯烷并经快速色谱纯化后以19％的收率得到浅橙色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：588(M+H+，100)。
实施例346
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(实施例307a)) 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲硫 基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替(S)-2-甲硫基甲基-吡咯烷 -1-甲酸苄酯并经快速色谱纯化后以54％的收率得到白色泡沫状标题化合 物。
MS m/e(％)：620(M+H+，100)。
实施例347
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-噻唑烷-3-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.25g(0.47mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和0.59g(6.6mmol)噻唑烷的混合物于微 波照射下在密封试管中在180℃下加热30分钟三次，然后在250℃下加热 15分钟一次。将反应混合物用0.2M氢氧化钠水溶液稀释并用三份叔丁基 甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱 色谱并高真空干燥(70-90℃/1-2毫巴)3小时得到33mg(12％)黄色油状标题 化合物。
MS m/e(％)：586(M+H+，100)。
实施例348
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例349的非对映外消旋物) 和
实施例349
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 (实施例348的非对映外消旋物)
a)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧 基)-1-羟基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
按照以上制备(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉 (实施例174a))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施 例142)代替(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经快速色谱纯化后以42％的收 率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：702(M+H+，100)。
b)(RS)-硫代乙酸2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧 基)-丙酯
向0.19mg(0.71mmol)三苯基膦的10ml干燥THF溶液中在0℃及氩气 下加入0.12g(0.71mmol)偶氮二甲酸二乙酯。30分钟后加入0.50g (0.71mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷 基氧基)-1-羟基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺的5ml干燥THF溶液和0.06g(0.9mmol)硫代乙酸。将反应混合物 升温至室温过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用三份叔丁基甲基醚 萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得 到0.28g(52％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：760(M+H+，100)。
c)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-巯基 甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.28mg(0.37mmol)(RS)-硫代乙酸2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙酯的10ml乙醇溶液和4ml 2N氨的乙醇溶液 的混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩得到 0.22g粗品标题化合物，为浅褐色无定形残余物，不经进一步纯化直接将其 用于下一步骤。
d)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧 基)-1-巯基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺
按照以上制备(S)-4-苄基-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-吗啉 (实施例174a))所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-巯基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 代替(R)-(4-苄基-吗啉-3-基)-甲醇并经萃取后以定量收率得到浅褐色无定形 残余物状标题化合物。
e)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲 基)-噻唑烷-3-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例342) 所述的方法用(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅 烷基氧基)-1-巯基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基 -1-羟基甲基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后 以39％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：730(M+H+，100)。
f)(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基 甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 和
(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲 基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向50mg(0.069mmol)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[4-(叔丁基- 二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-噻唑烷-3-基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中于0℃下加入17mg(70％， 0.069mmol)3-氯过苯甲酸。完成加料后，将反应混合物在3小时内升温至 室温。加入饱和碳酸钠水溶液并将混合物用三份二氯甲烷萃取。将合并的 有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物(80mg褐色油)溶于2ml THF 并用0.07ml(0.07mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液于室温下处理。在 室温下搅拌过夜后，将反应混合物用2N碳酸钠水溶液稀释并用三份叔丁 基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行制备型薄 层色谱得到白色固体状的24mg(55％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺的一种非对映外消旋物和白色固体状的11mg(25％)2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的另一种非对映外消旋物。无法对这两种 非对映外消旋物的相对构型进行指定。
(1RS，4RS)-或(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺：
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
(1RS，4SR)-或(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺：
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
实施例350
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基甲基-1，1- 二氧代-1λ6-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1RS，4RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-6-(4-羟基甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 和(1RS，4SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基 甲基-1-氧代-1λ4-噻唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2 摩尔当量代替1摩尔当量的3-氯过苯甲酸从(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-噻唑烷-3-基]-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺制备，以83％的收率得到米白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：648(M+H+，100)。
实施例351
(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫杂-3-氮杂-二环 [3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-8-硫杂-3-氮 杂-二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2R，3S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施 例155)所述的方法用(1S，5R)-8-硫杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替 (2R，3S)-2-(羟基甲基)-3-羟基吡咯烷并经快速色谱纯化后以22％的收率得 到浅黄色粘稠油状标题化合物。
MS m/e(％)：626(M+H+，100)。
b)(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(8，8-二氧代-8λ6-硫杂-3-氮杂-二 环[3.2.1]辛-3-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-甲磺酰基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(实施例307a)) 所述的方法用(1S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-8-硫杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替 (S)-2-甲硫基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄酯并经快速色谱纯化后以42％的收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：658(M+H+，100)。
实施例352
(+)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
通过在Chiralpak AD柱上(庚烷/乙醇85∶15)进行制备型HPLC分离 (RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例178)得到白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例353
(-)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
通过在Chiralpak AD柱上(庚烷/乙醇85∶15)进行制备型HPLC分离 (RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉 -4-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例178)以81％对映体 过量得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：644(M+H+，100)。
实施例354
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4] 硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 和
实施例355
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，4]硫氮杂环庚烷 -4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三 氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例323) 所述的方法用[1，4]硫氮杂环庚烷盐酸盐代替4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐并经 快速色谱纯化后以41％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：614(M+H+，100)。
b)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代 -1λ4-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺 和
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.11g(0.18mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷 溶液中在室温下加入63mg(70％，0.27mmol)3-氯过苯甲酸。将反应混合物 搅拌过夜。用2M碳酸钠水溶液稀释，然后用三份二氯甲烷萃取。将合并 的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到白色固体状的 71mg(66％)(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1- 氧代-1λ4-[1，4]硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和白色固体 状的32mg(29％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮 杂环庚烷-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。 (RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(1-氧代-1λ4-[1，4] 硫氮杂环庚烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺：MS m/e(％)：630 (M+H+，100)。
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，4]硫氮杂环庚烷-4- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺：MS m/e(％)：646 (M+H+，100)。
实施例356
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮杂环己烷-3- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将2.0g(3.8mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和5.6g(75mmol)3-氨基-1-丙醇的混合物 在180℃及微波照射下加热40分钟。用水稀释，然后用三份叔丁基甲基醚 萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱得到 1.9g(87％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：572(M+H+，100)。
b)硫代乙酸3-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨 基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙酯
按照以上制备(RS)-硫代乙酸2-[5-{(2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基- 丙酰基)-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-(叔丁基-二甲 基-甲硅烷基氧基)-丙酯(实施例349b))所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺代替(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基 氧基)-1-羟基甲基-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺并经快速色谱纯化后以69％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：630(M+H+，100)。
c)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-巯基-丙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向1.3g(2.0mmol)硫代乙酸3-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙 酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-丙酯的20ml甲醇溶 液中加入5ml 25％氢氧化铵水溶液。将反应混合物在50℃下加热1小时。 冷却至室温后，将混合物用1N盐酸水溶液酸化，用三份叔丁基甲基醚萃 取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩以定量收率得到浅黄色 固体状的粗品标题化合物。
MS m/e(％)：588(M+H+，100)。
d)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，3]硫氮杂环己烷 -3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例342) 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-巯基- 丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以68％的收率得到白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：600(M+H+，100)。
e)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-[1，3]硫氮杂环己烷-3- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例324b))所 述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-[1，3]硫氮 杂环己烷-3-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲硫基-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以73％的收率得到白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：632(M+H+，100)。
实施例357
N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲 基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将1.0g(1.9mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和5.0ml(75mmol)乙二胺的混合物在 130℃下加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物用20ml叔丁基甲基醚 稀释，然后用20ml饱和碳酸钠水溶液、20ml水和20ml饱和碳酸钠水溶液 洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩，然后通过快速色谱 纯化得到0.92g(88％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：557(M+H+，100)。
实施例358
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲磺酰基氨基-乙基 氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 317)所述的方法用N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替(R)-N-[6-(3-氨基-吡咯 烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基 -异丁酰胺并经快速色谱纯化后以89％的收率得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：633([M-H+]-，74)。
实施例359
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲磺酰基-咪唑烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.20g(0.36mmol)N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的2ml 1，2-二氯乙烷溶 液中加入42mg(0.48mmol)低聚甲醛和0.13g(1.1mmol)硫酸镁。在室温下 搅拌18小时后加入0.14g(1.1mmol)N，N-二异丙基乙基胺、2mg(0.02mmol) 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和62mg(0.54mmol)甲磺酰氯。将反应混合物加热 至80℃，然后在该温度下保持4小时。冷却至室温后，将反应混合物用20ml 叔丁基甲基醚稀释，然后用两份20ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。将合并的 有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩然后通过快速色谱纯化得到93mg(40％) 白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：647(M+H+，100)。
实施例360
N-[6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二- 三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3- 羟基-丙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例356a))所述的方法用 N-乙酰基乙二胺代替3-氨基-1-丙醇并经快速色谱纯化后以48％的收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：599(M+H+，100)。
实施例361
N-[6-(3-乙酰基-咪唑烷-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向50mg(0.090mmol)N-[6-(2-氨基-乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的2ml 1，2-二氯乙烷溶 液中加入3mg(0.1mmol)低聚甲醛和32mg(0.27mmol)硫酸镁。在室温下搅 拌过夜后，补加3mg(0.1mmol)低聚甲醛并将反应混合物加热至85℃。1 小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用14mg(0.13mmol)三乙基胺和 11mg(0.13mmol)乙酰氯萃取。通过薄层色谱监测转化。原料完全消耗后， 将反应混合物用水稀释并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠 干燥，真空浓缩然后通过快速色谱纯化得到40mg(73％)米白色固体状的标 题化合物。
MS m/e(％)：611(M+H+，100)。
实施例362
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-(4-氟-苯基)-6-[(2-羟基- 乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺(实施例115)所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺并且用哌嗪代替2-(甲基氨基)乙醇并经萃取后以98％的收率得到米 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：565(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.16g(0.31mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基 -4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺和38mg(0.38mmol)三乙胺的4ml二氯甲 烷溶液中在0℃下加入38mg(0.33mmol)甲磺酰氯。完成加料后，将反应混 合物升温至室温。通过薄层色谱监测转化。原料完全消耗后，将反应混合 物用水稀释，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干 燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到0.15g(75％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：643(M+H+，100)。
实施例363
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替步骤a) 中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异 丁酰胺并经快速色谱纯化后以73％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：663(M+H+，100)。
实施例364
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氯-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中 间体4K)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以79％的收率得到白色固 体状标题化合物。
MS m/e(％)：677(M+H+，100)。
实施例365
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中 间体4E)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以77％的收率得到白色固 体状标题化合物。
MS m/e(％)：661(M+H+，100)。
实施例366
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中 间体4D)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以83％的收率得到白色固 体状标题化合物。
MS m/e(％)：661(M+H+，100)。
实施例367
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中 间体4D)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺并且用乙磺酰氯代替步骤b)中的甲磺酰氯并经 快速色谱纯化后以78％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例368
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氯甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中 间体4D)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺并且用氯代甲磺酰氯代替步骤b)中的甲磺酰氯 并经快速色谱纯化后以84％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：695(M+H+，100)。
实施例369
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用2-(3，5-二-三氟 甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中 间体4D)代替步骤a)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡 啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺并且用二甲基氨磺酰氯代替步骤b)中的甲磺酰 氯并经快速色谱纯化后以84％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：695(M+H+，100)。
实施例370
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.11g(1.1mmol)(R)-2-甲基哌嗪和 0.10g(0.72mmol)碳酸钾在0.3ml二甲基亚砜中的混合物在180℃及微波照 射下在密封试管中加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用0.3M氢 氧化钠水溶液稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫 酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到0.12g(51％)米白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
b)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3- 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法(实施例362b))用 (R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基 -N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 87％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例371
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(R)-1-苄基-3-甲基-哌嗪
将1.0g(10mmol)(R)-2-甲基哌嗪、1.3g(10mmol)苄基氯和4.1g (30mmol)碳酸钾在10ml乙醇中的混合物加热回流过夜。冷却至室温后， 将反应混合物用0.5M氢氧化钠水溶液稀释并用三份二氯甲烷萃取。将合 并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。进行快速柱色谱得到0.93g(49％) 米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：191(M+H+，100)。
b)(R)-N-[6-(4-苄基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
将0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、93mg(0.49mmol)(R)-1-苄基-3-甲基- 哌嗪、0.01g(0.03mmol)十六烷基三甲基溴化铵、0.038g(0.074mmol)二(三 叔丁基膦)钯(O)、0.05ml NaOH50％和2ml甲苯的混合物通过两个冻融循 环进行脱气。将反应混合物在氩气及90℃下加热48小时。冷却至室温后， 将混合物用水和盐水稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用 硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到95mg(37％)浅黄色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：687(M+H+，100)。
c)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.11g(0.17mmol)(R)-N-[6-(4-苄基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的3ml乙 酸溶液通过三次抽真空然后用氩气冲的循环洗进行脱氧。加入0.02g钯碳 (10％)后，将反应容器抽空，然后充满氢气。将反应混合物在室温及氢气 氛下搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，然后用叔丁基甲基醚洗涤。 将滤液用2M氢氧化钠水溶液洗涤。将水层用三份叔丁基甲基醚萃取。将 合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到98mg(98％)米白色固体状粗品 标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
d)(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2- 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 (R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基 -N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 87％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例372
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基- 异丁酰胺(中间体4A)代替步骤b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：677(M+H+，100)。
实施例373
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基- 异丁酰胺(中间体4G)代替步骤b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：657(M+H+，100)。
实施例374
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 370)所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步骤a)中的(R)-2-甲基哌嗪并经快速 色谱纯化后以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例375
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 370)所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步骤a)中的(R)-2-甲基哌嗪并且用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰 胺(中间体4A)代替步骤b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率 得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：677(M+H+，100)。
实施例376
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 370)所述的方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步骤a)中的(R)-2-甲基哌嗪并且用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺 (中间体4G)代替步骤b)中的2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率 得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：657(M+H+，100)。
实施例377
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用(S)-2-甲基哌嗪代替步骤a)中的(R)-2-甲基哌嗪并经快速色谱纯化后 以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：675(M+H+，100)。
实施例378
(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰 基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.20g(0.38mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、87mg(0.75mmol)(2RS，5SR)-二甲基- 哌嗪、0.01g(0.03mmol)十六烷基三甲基溴化铵、0.01g(0.02mmol)二(三叔 丁基膦)钯(O)、0.075ml NaOH 50％和3ml甲苯的混合物通过两个冻融循环 脱气。将反应混合物在氩气及90℃下加热48小时。冷却至室温后，将混 合物用水和盐水稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用硫酸 钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到96mg(42％)浅黄色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：611(M+H+，100)。
b)(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺 酰基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 (2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱 纯化后以69％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：689M+H+，100)。
实施例379
(2S，6R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -2，6-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法用顺式-2，6-二甲基-哌嗪代替步骤a)中的(R)-2-甲基哌嗪并经快速色谱 纯化后以1％的总收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例380
(3S，5R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基 -3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(2RS，5SR)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法用顺式-2，6-二甲基-哌嗪代替步骤a)中的(2RS，5SR)-二甲基-哌嗪 并经快速色谱纯化后以56％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例381
(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-((1S，4S)-5-甲 磺酰基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(1S，4S)-N-[6-(5-苄基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三 氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法用 (1S，4S)-(+)-2-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐代替4-(三氟甲基) 哌啶盐酸盐并经快速色谱纯化后以85％的收率得到米白色固体状标题化 合物。
MS m/e(％)：685(M+H+，100)。
b)(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(5-甲磺酰 基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 371的步骤c)和d))所述的方法用(1S，4S)-N-[6-(5-苄基-2，5-二氮杂-二环 [2.2.1]庚-2-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺代替步骤c)中的(R)-N-[6-(4-苄基-2-甲基-哌嗪-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异 丁酰胺并经快速色谱纯化后以80％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：673(M+H+，100)。
实施例382
(1R，5S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(8-甲磺酰基 -3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1S，4S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(5-甲磺酰基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁 酰胺所述的方法用(1R，5S)-8-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐代替 步骤a)中的(1S，4S)-(+)-2-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐并经 快速色谱纯化后以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：687(M+H+，100)。
实施例383
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例371c))所述 的方法用(S)-1-苄基-3-(苄氧基甲基)哌嗪(按照WO 2001009111所述的方法 制得)代替步骤b)中的(R)-1-苄基-3-甲基-哌嗪以可比收率得到浅褐色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：703(M+H+，100)。
b)(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 (S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基 -N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以 89％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：781(M+H+，100)。
c)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-4- 甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例152b))所 述的方法用(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替 (1R，2R)-N-[6-(2-苄氧基-环戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以72％的收率得到米 白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：691(M+H+，100)。
实施例384
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲酰基-2-羟基 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将0.35ml(3.7mmol)乙酸酐和0.17ml(4.6mmol)甲酸在50℃下加热2 小时。冷却至室温后，将一份0.08ml该混合物加入到0.5ml THF中。在0℃ 下滴加0.10g(0.14mmol)(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基 -苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例383 a))的1ml THF溶液。通过薄层色谱监测转化。原料完全消耗后，将反应混 合物用水稀释并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥， 真空浓缩得到浅黄色固体状的0.11g粗品(S)-N-[6-(2-苄氧甲基-4-甲酰基- 哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲 基-异丁酰胺。
按照以上制备(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例152b))所 述的方法用粗品(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-4-甲酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替 (1R，2R)-N-[6-(2-苄氧基-环戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以58％的收率得到白 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：641(M+H+，100)。
实施例385
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-环丙烷羰基-2-羟基甲基-哌嗪-1- 基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法用环丙烷甲酰氯代替步骤b)中的甲磺酰氯并经快速色谱纯化后以 可比收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：681(M+H+，100)。
实施例386
(S)-N-[6-(4-乙酰基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法用乙酸酐代替步骤b)中的甲磺酰氯并经快速色谱纯化后以可比收 率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：655(M+H+，100)。
实施例387
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-4-乙基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例371c))所述 的方法用(S)-1-苄基-3-(苄氧基甲基)哌嗪(按照WO 2001009111所述的方法 制得)代替步骤b)中的(R)-1-苄基-3-甲基-哌嗪并且在步骤c)中用乙醇代替 乙酸作为溶剂以5％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：731(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-乙基-2-羟基甲基-哌嗪-1-基)-4-(4- 氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基1-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例152b))所 述的方法用(S)-N-[6-(2-苄氧基甲基-4-乙基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替 (1R，2R)-N-[6-(2-苄氧基-环戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以58％的收率得到白 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：641(M+H+，100)。
实施例388
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-[5-{[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(2-氯-苯 基)-吡啶-2-基氨基]-乙磺酸
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例165) 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体4A)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯 -4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并且用牛磺酸代替L-脯 氨醇再经快速柱色谱后以49％的收率得到浅褐色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：622([M-H+]-，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-二甲基氨磺酰基-4′-(4- 氟-2-甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺(实 施例331步骤c))所述的方法用12M N-甲基胺的水溶液代替二甲基胺溶液 再经快速柱色谱后以77％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：637(M+H+，100)。
实施例389
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，4] 硫杂二氮杂环己烷-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-羟基甲基-_唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例342) 所述的方法用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲基氨磺酰 基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以31％的收率得到白色固体状 标题化合物。
MS m/e(％)：649(M+H+，100)。
实施例390
(RS)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-氧代-2λ4-[1，2，3]_噻 唑烷-3-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.20g(0.36mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2- 羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的5ml二氯甲烷溶液中在室温 下依次加入0.11g(1.1mmol)三乙基胺和0.05g(0.4mmol)亚硫酰氯。1小时 后，将反应混合物用水稀释并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液 用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到0.17g(77％)白色固体状标 题化合物。
MS m/e(％)：606(M+H+，100)。
实施例391
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)(S)-4-苄基-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌嗪
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 (S)-1-苄基-3-(苄氧基甲基)哌嗪代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6- 哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经萃取后以定量收率得到浅 褐色油状标题化合物。
MS m/e(％)：375(M+H+，100)。
b)(S)-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌嗪
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例371c))所述 的方法用(S)-4-苄基-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌嗪代替(R)-N-[6-(4-苄基 -2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺再经萃取后以60％的收率得到浅褐色油状标题化合 物。 MS m/e(％)：285(M+H+，100)。
c)(S)-N-[6-(3-苄氧基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-N-[6-(4-苄基-2-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺(实施例371b)) 所述的方法用(S)-2-苄氧基甲基-1-甲磺酰基-哌嗪代替(R)-1-苄基-3-甲基-哌 嗪并经快速色谱纯化后以55％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：781(M+H+，100)。
d)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4- 甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(1R，2R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯 基)-6-(2-羟基-环戊基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例152b))所 述的方法用(S)-N-[6-(3-苄氧基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺代替 (1R，2R)-N-[6-(2-苄氧基-环戊基氨基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以96％的收率得到白 色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：691(M+H+，100)。
实施例392
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4- 邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法在步骤a)中用(R)-代替(S)-1-苄基-3-(苄氧基甲基)哌嗪并且在步骤 c)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异 丁酰胺(中间体4G)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基- 苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺再经快速柱色谱后以可比收率得到白色 固体状标题化合物。
MS m/e(％)：673(M+H+，100)。
实施例393
(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-4-甲 磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(3-羟基甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所 述的方法在步骤a)中用(R)-代替(S)-1-苄基-3-(苄氧基甲基)哌嗪再经快速柱 色谱后以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：691(M+H+，100)。
实施例394
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-三 氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例323) 所述的方法用2，2-二甲基-哌嗪二乙酸盐代替4-(三氟甲基)哌嗪盐酸盐再经 快速柱色谱后以27％的收率得到浅褐色无定形树脂状标题化合物。
MS m/e(％)：611(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3，3-二 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪 -1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺再经快速柱色谱后以69％的收率得 到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例395
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4- 甲磺酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的方法 在步骤a)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N- 甲基-异丁酰胺(中间体4G)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟 -2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺再经快速柱色谱后以可比收率 得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：671(M+H+，100)。
实施例396
(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)- 苯基]-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例 370)所述的方法在步骤a)中用(S)-2-甲基-哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪并且在步 骤b)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基 甲基)-苯基]-6-氯-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺(中间体4L)代替2-(3，5-二-三 氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并 经快速色谱纯化后以可比收率得到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：787(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羟基甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-3- 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
将73mg(0.093mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-[2-(叔丁基-二甲 基-甲硅烷基氧基甲基)-苯基]-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺在5ml 1M盐酸的甲醇溶液中的溶液在室温下搅拌。 通过薄层色谱监测转化。原料完全消耗后，将反应混合物用1M氢氧化钠 水溶液稀释并用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干 燥并真空浓缩。进行快速柱色谱得到62mg(定量)浅黄色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：673(M+H+，100)。
实施例397
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲 基-哌嗪-1-基)-吡啶3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法在步骤a)中用2，2-二甲基-哌嗪二乙酸盐代替(R)-2-甲基-哌嗪并经快速 色谱纯化后以可比收率得到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：689(M+H+，100)。
实施例398
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-2，2-二甲基-哌嗪-1-基)-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备(R)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-6-(4-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺所述的 方法在步骤a)中用2，2-二甲基-哌嗪二乙酸盐代替(R)-2-甲基-哌嗪并且在步 骤b)中用2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基 -异丁酰胺(中间体4G)代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以可比收率得 到米白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：671(M+H+，100)。
实施例399
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)- 甲基-胺和2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固体状标题化合 物。
MS m/e(％)：439(M+H+，100)。
b)(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到浅黄色泡沫状 标题化合物。
MS m/e(％)：504(M+H+，100)。
实施例400
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻 甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：520(M+H+，100)。
实施例401
2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基- 异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到白色固体 状标题化合物。
MS m/e(％)：457(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1b)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯 基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和乙醇胺得到米白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：482(M+H+，100)。
实施例402
(S)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：522(M+H+，100)。
实施例403
(2S，4R)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：538(M+H+，100)。
实施例404
(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰 胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-甲基-胺和2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酰氯得到浅黄色固体状标题 化合物。
MS m/e(％)：459(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3- 基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：540(M+H+，100)。
实施例405
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二羟基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺
向2.8g(6.4mmol)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲氧基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺的70ml CH2Cl2溶液中于0℃下加入19ml(19mmol) BBr3(1M的CH2Cl2溶液)。将反应混合物升温至室温并搅拌15小时。加 入50ml水后，将混合物用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇) 得到2.5g(95％)白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：409(M+H+，87)。
b)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异 丁酰胺
向2.5g(6.1mmol)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二羟基-苯 基)-N-甲基-异丁酰胺的60ml DMF溶液中加入1.7g(12mmol)K2CO3和 1.5ml(12mmol)氯二氟乙酸乙酯，然后将形成的悬浮液在65℃下加热15小 时。冷却至室温后，将反应混合物倒入250ml水中并用三份CH2Cl2萃取。 将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱 纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)得到0.71g(23％)无色粘稠油状标题化合物。
MS m/e(％)：511(M+H+，100)。
c)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1b)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺和乙醇胺得到米白色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：536(M+H+，100)。
实施例406
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：592(M+H+，100)。
实施例407
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基 -吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：576(M+H+，100)。
实施例408
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N- 甲基-异丁酰胺
按照与实施例406a)、b)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲 基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺得到无色油状 标题化合物。
MS m/e(％)：529(M+H+，100)。
b)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1b)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和乙醇胺得 到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：554(M+H+，100)。
实施例409
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡 咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇 得到浅褐色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：594(M+H+，100)。
实施例410
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲 基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异 丁酰胺
按照与实施例406a)、b)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)- 吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺得到无色油状标题化合 物。
MS m/e(％)：531(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基 甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：612(M+H+，100)。
实施例411
(S)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基甲基-吡咯烷-1- 基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和L-脯氨醇得到白 色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：596(M+H+，100)。
实施例412
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例1b)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和乙醇胺得到白色 泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：556(M+H+，100)。
实施例413
(2S，4R)-2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2- 羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和(2S，4R)-4- 羟基-2-羟基甲基-吡咯烷得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：610(M+H+，100)。
实施例414
(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N- 甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
a)N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3-基)- 甲基-胺和2-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰氯(中间体5I)得到浅黄色油 状标题化合物。
MS m/e(％)：462(M+，8)。
b)(2S，4R)-N-[6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基- 吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：544(M+H+，100)。
实施例415
(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶 -3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
a)N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)- 异丁酰胺
按照与实施例1a)所述的相类似的方式从[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-甲基-胺和2-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰氯(中间体5I)得 到白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：481(M+H+，100)。
b)(2S，4R)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
按照与实施例3)所述的相类似的方式从N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)- 吡啶-3-基]-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺和(2S，4R)-4-羟基-2-羟 基甲基-吡咯烷得到白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：562(M+H+，100)。
实施例416
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺开始并且用哌嗪代 替L-脯氨醇得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：581(M+H+，100)。
实施例417
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯 基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺开始并且用 哌嗪代替L-脯氨醇得到米白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：579(M+H+，100)。
实施例418
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-吡 啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-N-甲 基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以84％的收率得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：659(M+H+，100)。
实施例419
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪 -1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-哌嗪-1-基-吡啶-3- 基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基 -4-邻甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以88％的收率得到 白色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：657(M+H+，100)。
实施例420
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺
按照与实施例2)所述的相类似的方式从N-(6-氯-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-N-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺开始并且用哌嗪代替L-脯氨 醇得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS m/e(％)：561(M+H+，100)。
实施例421
2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基-吡啶 -3-基]-N-甲基-异丁酰胺
按照以上制备2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1- 基)-4-邻甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例362b))所述的方法用 2-(3，5-二-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲苯基-吡啶-3- 基)-异丁酰胺代替2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-邻甲 苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺并经快速色谱纯化后以61％的收率得到白色泡 沫状标题化合物。
MS m/e(％)：639(M+H+，100)。
实施例A
按照常规方式生产具有下列组成的片剂：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片剂重 100
实施例B
生产具有下列组成的胶囊：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石 5
胶囊的填充重量 200
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中 混合。将混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。将混合物 通过机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
生产具有下列组成的栓剂：
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂基质 1285
总重 1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合，然后冷却至45℃。然 后向其中加入细粉末状的活性物质并搅拌，直至完全分散。将混合物倒入 适宜尺寸的栓剂膜具中，冷却，然后将栓剂从膜具中除去并单独包装在蜡 纸或金属箔中。
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