焦虑症
焦虑症是一组心理问题，主要特征包括极端焦虑，害怕，担心， 回避，和强迫性习惯动作，产生或导致不规则的发病率，过度使用医 疗保健服务，以及功能障碍。在美国和其它多数国家焦虑症是最普遍 的精神疾病之一。这种疾病的发病率不分文化相当一致。在多数情况 下，女人比男人更可能得焦虑症。长期性焦虑症可以增加与心血管相 关的死亡率，因而必须进行正确的诊断和迅速开始治疗。
列在精神病的诊断和统计手册(第4版-修订版，1994，由American Psychiatric Association出版，Washington，D.C.，U.S.A，393至 444页)中的焦虑症，包括伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍， 没有惊恐性障碍史的广场恐怖症，特殊型恐惧症，社交恐怖症，强迫 性障碍(OCD)，创伤后精神紧张性障碍(PTSD)，急性精神紧张性障碍， 泛化性焦虑症(GAD)，由普通的医疗条件引起的焦虑症，物质引起的 焦虑症，特殊型恐惧症以及其它没有列举的焦虑症。
伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍
惊恐性障碍是一种焦虑症，其主要特征为反复出现惊恐发作(即， 强烈恐惧或不适的不连续期，具有至少四个典型的联合症状)。发作 经常持续几分钟(极少情况下持续几小时)，是无法预料到的，并且 在暴露到几乎总是引起焦虑的情况之前或当时，如单纯型恐惧症一样， 没有倾向立刻会发生。发作的“无法预料”方面是这种障碍的重要特 征。惊恐发作典型地从强烈的忧虑或害怕的突然发作开始，伴随有身 体症状例如呼吸浅短，头晕，昏厥，窒息，心悸，发抖，出汗，寒战， 恶心，麻木，热潮红或战栗，胸痛等。惊恐性障碍可以伴随有广场恐 怖症，在严重的情况下担忧的人几乎不能外出。
公众样本中大约三分之一至二分之一被诊断具有惊恐性障碍的人 也具有广场恐怖症，而在临床样本中遇到广场恐怖症的比率更高。
没有惊恐性障碍史的广场恐怖症
广场恐怖症是一种疾病，其特征在于焦虑处于可能难以逃避(或 令人困窘的)，或者惊恐发作或惊恐状症状(即，害怕头晕突然发作 或腹泻突然发作)发生时不可能得到帮助的地方或情况下。在具有广 场恐怖症的惊恐性障碍或不具有惊恐性障碍史的情况下发生广场恐怖 症。没有惊恐性障碍史的广场恐怖症的主要特征与具有广场恐怖症的 惊恐性障碍相似，除了害怕的焦点在于出现能力丧失或极度令人困窘 的惊恐状症状或有限的症状发作，而不是惊恐全部发作。
几乎全部(超过95％)出现广场恐怖症的个体目前也诊断有(或 曾经有)惊恐性障碍。相比，已经报道在精神病学样本中没有惊恐性 障碍的广场恐怖症普遍高于具有广场恐怖症的惊恐性障碍。
强迫性障碍(OCD)
主要症状是反复出现的强迫症(即，引起显著焦虑的重复出现和 侵入的想法，图象或欲望)和/或足够严重导致忧虑的强迫行为(即， 为减少强迫症产生的焦虑而进行的重复行为或精神动作)，该强迫症 耗时或严重干扰人的正常工作和生活方式。焦虑是伴随这种障碍的一 个特征：一个受影响的人可以例如显示出恐惧性避免涉及引起强迫症 的情况。典型的强迫症包括沾污，怀疑(包括自我怀疑)以及紊乱的 性或宗教思想。典型的强迫行为包括洗涤，检查，命令事情以及计算。
社交恐怖症
社交恐怖症的特征在于持续害怕可能产生困窘的社会或表演情 况。患有社交恐怖症的人害怕或避免的典型的情况包括聚会，会议， 在其它人前吃东西，在其它人前书写，演讲，交谈，遇见不熟悉的人， 以及其它相关的情况。暴露到社会或表演情况几乎总是立刻引起焦虑 反应，以及出汗，战栗，心脏跳动紊乱或悸动，精神混乱以及想要逃 避。逃避社会和孤立也可以变得更加极端，特别是在更广泛性的条件 下。社交恐怖症比任何其它焦虑症更普遍地与滥用酒精相联系，其经 常试图作为社会恐惧的自我治疗药物。
创伤后精神紧张性障碍(PTSD)
主要的典型症状包括重新经历创伤(即，心理压力)事件，回避 与该事件相联系的刺激，普通反应性麻木，以及觉醒增加。有关的“事 件”是在普通的经历范围之外例如普通的丧亡，慢性病以及婚姻冲突。
泛化性焦虑症(GAD)
GAD为一种疾病，其主要特征是不切实际或过度的焦虑，担心两种 或几种生活状况6个月或更长时间。这种担心难以控制，在这段时间 内受影响的人比不受影响的人被这种担心困扰更长的日子。当这个人 焦虑时，他或她显示出运动神经紧张的迹象，自主神经极度活跃以及 失眠和scanning。
特殊型恐惧症
特殊型恐惧症是一种焦虑症，其主要特征为对某一特定刺激持续 担心，该刺激可以是某一物体或状况，不同于担心惊恐发作或羞辱或 在社会条件下困窘(这属于社交恐怖症)。例子包括恐惧飞行，高度， 动物，注射，和血液。人们笼统地将简单型恐惧症称作“特殊型”恐 惧症。暴露于该恐惧刺激中几乎总是导致立刻的焦虑反应。
多种原因被怀疑能引发焦虑症，特别是遗传构成，早期成长和发 展，以及后期生活经历的组合。单独或结合使用一些形式的咨询或心 理治疗或药物疗法(药物治疗)治疗焦虑症。典型的用于治疗焦虑症 患者的药物为苯并二氮杂类，选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂 (SSRIs)和丁螺环酮(buspirone)。
苯并二氮杂类是一大类相对安全并广泛使用的药物，其具有迅 速和显著的抗焦虑和镇静-催眠作用。使用SSRI类的药物治疗焦虑症 例如惊恐性障碍，广场恐怖症，OCD，社交恐怖症，创伤后精神紧张性 障碍，特殊型恐惧症和泛化性焦虑症[Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry，第7版， 1，1441-1498 (1999)]。丁螺环酮是一种相对选择性的5HT1A部分拮抗剂，FDA批准 作为一种抗焦虑药，大多用于治疗GAD，现在经常用作SSRIs的辅助 用药[Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry第 7版， 1，1441-1498(1999)]。
出现了针对GAD的有效的药物和心理治疗。然而多数药物研究都 是基于GAD的旧标准(该标准后来被大量修改)，有证据表面一系列 药物干预对于GAD可能是有帮助的，包括丁螺环酮，丙咪嗪以及各种 苯并二氮杂类。认为药物疗法对于GAD不及对一些其它焦虑症更有 效[Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry第 7版， 1，1441-1498(1999)]。治疗方法通常是行为接触。有时使用药 物来减轻与开始接触治疗相关的预期焦虑。为此可以在需要的基础上 使用低剂量的苯并二氮杂类和β-肾上腺素能受体拮抗剂。
已经对一些用于治疗焦虑症的药物的可能的副作用表示担心，特 别是苯并二氮杂类。通常存在与这些药物相关的副作用，这些副作 用可能在治疗的过程中减少，包括镇静，疲劳，失调，说话模糊，和 健忘症。苯并二氮杂类也具有产生药物依赖的可能性(即，停止使 用后的生理或行为症状)。
因此，继续需要新的有效和安全的抗焦虑药剂。
腺苷A 2A 受体
已知腺苷通过四个主要的受体亚型发挥作用，即A1，A2A，A2B和A3， 其特征在于它们的一级序列[Pharmacol.Rev.， 46，143-156(1994)]。 腺苷A2A受体大量存在于基底神经节中，特别是尾状核，伏核以及几个 物种的嗅结节中[Brain Res.， 519，333-337(1990)]。该基底神经节 是综合感觉运动，联合，以及边缘信息以产生运动行为中涉及的皮层 下回路的重要组分。在尾状核中，该尾状核是基底神经节的一种主要 的核，腺苷A2A受体位于几种神经细胞中，并且已经显示能调节α-氨 基丁酸(GABA)，乙酰胆碱和谷氨酸的神经传递[J.Neurochem.， 66， 1882-1888(1996)；J.Neurosci.， 16，605-611(1996)；J.Physiol.， 532，423-434(2001)；Neuroscience， 100，53-62(2000)；Trends Pharmacol.Sci.， 18，338-344(1997)；和Biosci.Biotechnol. Biochem.， 65，1447-1457(2001)]。腺苷A2A受体拮抗剂的确显示出 显著的抗震颤麻痹活性[Ann.Neurol.， 43，507-513(1998)； Neurology， 52，1673-1677(1999)；和Biosci.Biotechnol. Biochem.， 65，1447-1457(2001)]。此外，目前的研究显示在基底 神经节中期望奖赏，参与和认知与行为的联系。
最近，已经证实腺苷A2A受体拮抗剂对MPTP-诱导的多巴胺能神经 变性具有神经保护作用[J.Neurochem.， 80，262-270(2000)；以及 J.Neurosci.， 21，RC143(1-6)(2001)]。
已知某些黄嘌呤化合物显示腺苷A2A受体拮抗活性，抗帕金森氏症 活性，抗抑郁活性，对神经变性具有抑制活性等(美国专利Nos. 5,484,920；5,587,378；和5,543,415；EP 1016407A1；等)。
已公开(E)-3-(3-羟丙基)-1-丙基-8-苯乙烯基黄嘌呤具有抗焦虑 活性[Society for Neuroscience Abstracts，(2000)26卷，1-2 期，pp.Abstract No.-868.17.print.Meeting Info.：30th Annual Meeting of the Society of Neuroscience New Orleans，LA，USA November 04-09，2000]。
已经报道某些三唑并嘧啶对A2A受体具有亲和性(WO 02/48145 等)。
已经报道腺苷A2A受体拮抗剂与抗抑郁剂或抗焦虑药的组合(WO 03/022283)。然而，在上述公开中没有数据显示腺苷A2A受体拮抗剂与 抗焦虑药的组合的作用。
发明概述
本发明的目的是提供一种治疗焦虑症，例如惊恐性障碍，广场恐 怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，泛化性焦 虑症，特殊型恐惧症等的方法。
本发明的详细描述
本发明涉及下列(1)至(88)。
(1)一种治疗焦虑症的方法，所述焦虑症选自惊恐性障碍，广场恐怖 症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍以及特殊型恐 惧症，包括给需要的患者施用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
(2)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为黄嘌呤 衍生物或其药物上可接受的盐。
(3)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I) 表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代 或未取代的杂环基；n为0至4的整数)或下式(I-i)

(其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基，Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(4)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中A2A受体拮抗剂为下式(I-A) 表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za 代表下式(I-ii)：

(其中，R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨 基；m代表1至3的整数)或下式(I-iii)

(其中，R7，R8，R9中至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的 代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。
(5)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基； R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii)

(其中，R6和m分别具有与上述定义相同的含义)；以及Y1和Y2分别具 有与上述定义相同的含义]。
(6)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药物 上可接受的盐。
(7)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (II)表示的化合物{例如5-氨基-7-(4-苯甲酰哌嗪)-2-(2-呋 喃)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}，或其药物上可接受的盐：

[其中，R11代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R12 代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂环基；R13代表氢，卤素或-WR14(其中W代表-O-，或 -S-；R14代表取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取 代或未取代的杂环基)；Q1代表氢或3，4-二甲氧基苯甲基]。
(8)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (III)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R11A代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；R12A 代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂芳基；m1和n1独立地为0到4的整数；Q1A代表氢 或3，4-二甲氧基苯甲基；R15代表氢，取代或未取代的芳基，取代或未 取代的杂环(heterocyalic)基，或-CR17R18R19(其中R17，R18，R19独 立地代表氢，羟基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级 烷氧基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环(heterocyalic) 基；或者R18和R19与相邻的碳原子结合在一起形成取代或未取代的碳 环)；R16代表氢，卤素，羟基，或取代或未取代的低级烷基]。
(9)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (III-A)表示的化合物{例如，5-氨基-2-(2-呋喃)-7-[4-(2-羟基-2- 甲基丙基)哌嗪][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶和5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}， 或其药物上可接受的盐：

(其中，Q1A，R11A，R12A，R16，m1，n1分别具有与上述定义相同的含义； R17a代表羟基，羟基取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，或 咪唑并[1，2-a]吡啶基；R18a和R19a独立地代表氢，取代或未取代的低 级烷基，或取代或未取代的芳基；或者R18a和R19a与相邻的碳原子结合 在一起形成取代或未取代的碳环)。
(10)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (IV)表示的化合物{例如7-氨基-2-(2-呋喃)-5-苯氧基[1，2，4]三唑 并[1，5-a]嘧啶}，或其药物上可接受的盐：

(其中B表示呋喃基或噻吩基；W1代表单键，-O-或-S-；Z1代表氢， 卤素或取代或未取代的低级烷基；n2为0到5的整数)。
(11)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (V)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中，R20代表氢，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的低 级烷酰基；R21代表取代或未取代的杂环基；R22代表氢，取代或未取代 的低级烷基，取代或未取代的低级链烯基，取代或未取代的环烷基， 取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂环基；W2代表单键，-O-， -S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-或-NR23-(其中R23代表氢，或取代或未取代 的低级烷基)；X3代表N或CR24(其中R24代表氢，或取代或未取代的 低级烷基)。
(12)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (VI)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R25代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R26代 表氢，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级链烯基，取代 或未取代的低级炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基， 或取代或未取代的杂环基；X4代表O，S或NR27(其中R27代表氢，取 代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的 芳基)；B和相邻的两个碳原子结合形成取代或未取代的碳环，或取 代或未取代的杂环]。
(13)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (VII)表示的化合物{例如，4-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-2- 芴基]-2-甲基-3-丁-2-醇}，或其药物上可接受的盐：

[其中W3代表-CH2CH2-，-CH＝CH-，或-CC-；R28代表氢，羟基，取代或 未取代的低级烷基，取代或未取代的氨基，或取代或未取代的杂环基； R29代表氢，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未 取代的杂芳基，取代或未取代的低级链烯基；R30代表氢，取代或未取 代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代 或未取代的杂芳基，取代或未取代的低级链烯基，或者取代或未取代 的低级炔基；R31代表取代或未取代的低级烷基，或者取代或未取代的 芳基]。
(14)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (VIII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中，R32代表氢，或取代或未取代的低级烷基；R33和R34独立地代表 氢，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的芳基；R35，R36，R37， R38，R39和R40独立地代表氢，取代或未取代的低级烷基，取代或未取 代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(15)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (IX)表示的化合物{例如，3-[2-(噻唑-2-基甲基)-3-氧-2，3-二氢哒嗪 -6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶}，或其药物上可接受的盐：

(其中，X5代表CH或N；R41代表低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂环基；R42代表取代或未取代的低级烷基，或取代或 未取代的杂环基；R43代表羟基，卤素，或取代或未取代的低级烷基)。
(16)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (X)表示的化合物{例如，(2R)-2-(1-羟基-2-丙氨基)噻吩并[3，2-d] 嘧啶-4-基-2-噻吩基甲基酮}，或其药物上可接受的盐：

(其中，X6代表O或S；R44和R45独立地代表氢，羟基，氰基，硝基， 取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，或者取代或 未取代的芳基；或者R44和R45结合在一起形成氧，羟基亚氨基，亚氨 基或亚肼基；R46代表取代或未取代的低级烷基，或者取代或未取代的 芳基；R47，R48和R49独立地代表羟基，卤素，氰基，硝基，取代或未 取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，或取代或未取代的芳 基)。
(17)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XI)表示的化合物{例如，5-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9H-9-嘌呤]-1- 甲基-1，2-二氢-2-嘧啶}，或其药物上可接受的盐：

(其中R50代表氢，羟基，卤素，取代或未取代的低级烷基，或者取代 或未取代的氨基；R51代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代 或未取代的低级链烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的低级 烷氧基，或者取代或未取代的氨基；R52代表取代或未取代的低级烷基， 取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；R53代表取代或未取 代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；X7和X8独立地代表N或CH)。
(18)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中，R54代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取 代或未取代的杂芳基；W4代表单键或-C(＝O)-；R55代表取代或未取代 的低级烷基)。
(19)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XIII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中W5代表单键，-S-，-N(R61)-(其中，R61代表氢，或取代或未取 代的低级烷基)，-(CH2)2-，-CH＝CH-，-CC-或-O-；X9和X10独立地代 表N或CH；R56代表氢，卤素，氰基，取代或未取代的低级烷基，取代 或未取代的低级链烯基，取代或未取代的低级炔基，或取代或未取代 的环烷基；R57代表氢，卤素，氰基，硝基，取代或未取代的低级烷基， 取代或未取代的低级链烯基，或取代或未取代的芳基；R58代表取代或 未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基； R59和R60独立地代表氢，或取代或未取代的芳基)。
(20)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XIV)表示的化合物{例如，2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-m-甲苯基 -[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺}，或其药物上可接受的盐：

(其中R62代表取代或未取代的低级烷氧基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂芳基；R63和R65独立地代表氢，氰基或苯磺酰基； R64代表氢，卤素，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或 取代或未取代的氨基；R66代表取代或未取代的氨基)。
(21)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XV)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中R67代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；R68 代表取代或未取代的杂芳基；R69和R70独立地代表氢，或取代或未取 代的氨基)。
(22)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XVI)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中R71代表氰基，羧基，或取代或未取代的氨基甲酰基；R72代表 氢，羟基，取代或未取代的低级烷氧基，取代或未取代的芳基，或者 取代或未取代的杂芳基；R73和R74独立地代表取代或未取代的芳基， 或取代或未取代的杂环基)。
(23)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XVII)表示的化合物{例如4-羟甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻 唑-2-基)苯甲酰胺}，或其药物上可接受的盐：

(其中R75代表氢，羟基，苄氧基，卤素，取代或未取代的低级烷基， 或取代或未取代的低级烷氧基；R76和R77独立地代表羟基，卤素，取 代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的低级烷氧基；R78代表氢， 羧基，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级链烯基， 取代或未取代的低级烷酰基，取代或未取代的低级烷氧羰基，取代或 未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R79代表取代或未取代的苯 基；以及-C(＝X11)-代表-C(＝O)-，-C(＝S)-或-CH2-)。
(24)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为 (-)-(11S，2’R)-α-2-哌啶-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇或其药物上 可接受的盐。
(25)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XII-A)表示的化合物{例如，5-氨基-2-(2-呋喃)-7-(2-{4-[4-(2-甲 氧基乙氧基)苯基]哌嗪}乙基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c] 嘧啶}，或其药物上可接受的盐：

(其中，R54的含义与上述定义相同；n3为1到4的整数；R80代表取 代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(26)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XVIII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中R81代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取代 或未取代的杂芳基；W6代表单键或-C(＝O)-；R82代表取代或未取代的 低级烷基)。
(27)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式 (XVIII-A)表示的化合物{例如，5-氨基-2-(2-呋喃)-7-(2-{4-[4-(2- 甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪基}乙基)咪唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并 [1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

(其中，R81的含义与上述定义相同；n4为1到4的整数；R83代表取代 或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(28)根据上述(1)至(27)任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑 症为惊恐性障碍。
(29)根据上述(1)至(27)任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑 症为广场恐怖症。
(30)根据上述(1)至(27)任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑 症为强迫性障碍。
(31)根据上述(1)至(27)任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑 症为社交恐怖症。
(32)根据上述(1)至(27)任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑 症为创伤后精神紧张性障碍。
(33)根据上述(1)至(27)任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑 症为特殊型恐惧症。
(34)一种治疗焦虑症的方法，包括施用有效量的由下式(I)表示的黄 嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐：

[其中R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代 或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i)

(其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(35)根据上述(34)治疗焦虑症的方法，其中黄嘌呤衍生物为由下式 (I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基；R3a代表氢或低级烷基；Za代 表下式(I-ii)

(其中，R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基； m代表1到3的整数)或下式(I-iii)

(其中，R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余 的代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。
(36)根据上述(34)治疗焦虑症的方法，其中黄嘌呤衍生物为由下式 (I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基； R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基或下式(I-ii)

(其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有和 上述定义相同的含义]。
(37)根据上述(34)治疗焦虑症的方法，其中黄嘌呤衍生物为 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(38)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为惊恐性障碍。
(39)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为广场恐怖症。
(40)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为强迫性障碍。
(41)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为社交恐怖症。
(42)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为创伤后精神紧张性障碍。
(43)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为泛化性焦虑症。
(44)根据上述(34)至(37)中任意一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦 虑症为特殊型恐惧症。
(45)一种治疗焦虑症的方法，包括给有此需要的患者组合施用有效量 的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂和不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑 药。
(46)根据上述(45)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为黄嘌 呤衍生物或其药物上可接受的盐。
(47)根据上述(45)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为由下 式(I)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中，R5代表取代或未取代的芳基，或取 代或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i)

(其中Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(48)根据上述(45)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为由下 式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za代 表下式(I-ii)

(其中R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基； m代表1到3的整数)或下式(I-iii)

(其中R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的 代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。
(49)根据上述(45)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为由 下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基； R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii)

(其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有与上 述定义相同的含义]。
(50)根据上述(45)治疗焦虑症的方法，其中腺苷A2A受体拮抗剂为 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(51)根据上述(45)至(50)任一项治疗焦虑症的方法，其中所述焦虑症 为惊恐性障碍，广场恐怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神 紧张性障碍，泛化性焦虑症或特殊型恐惧症。
(52)一种组合物，含有腺苷A2A受体拮抗剂和不同于腺苷A2A受体拮抗 剂的抗焦虑药。
(53)根据上述(52)的组合物，其中所述腺苷A2A受体拮抗剂为黄嘌呤衍 生物或其药物上可接受的盐。
(54)根据上述(52)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I)表示 的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中，R5代表取代或未取代的芳基，或取 代或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i)

(其中Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(55)根据上述(52)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I-A)表 示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za代 表下式(I-ii)

(其中R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基； m代表1到3的整数)或下式(I-iii)

(其中R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的 代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。
(56)根据上述(52)的组合物，其中腺苷A2A受体拮抗剂为下式(I-B)表 示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基； R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii)

(其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有与上 述定义相同的含义]。
(57)根据上述(52)的组合物，其中所述腺苷A2A受体拮抗剂为 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药物 上可接受的盐。
(58)根据上述(1)治疗焦虑症的方法，其中所述腺苷A2A受体拮抗剂为 三唑并嘧啶衍生物或其药物上可接受的盐。
(59)一种治疗焦虑症的试剂，所述焦虑症选自惊恐性障碍，广场恐怖 症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，和特殊型恐 惧症，所述试剂包括作为活性成分的具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合 物或其药物上可接受的盐。
(60)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐。
(61)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为由下式(I)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中，R5代表取代或未取代的芳基，或取 代或未取代的杂环基；n为0到4的整数)或下式(I-i)

(其中Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基；Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(62)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为由下式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐：
下式(I-A)

[其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za代 表下式(I-ii)

(其中R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨基； m代表1到3的整数)或下式(I-iii)

(其中R7，R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的 代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。
(63)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为由下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基； R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii)

(其中R6和m各自具有与上述定义相同的含义)；Y1和Y2各自具有与上 述定义相同的含义]。
(64)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活 性的化合物为(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄 嘌呤或其药物上可接受的盐。
(65)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为三唑并嘧啶衍生物或其药物上可接受的盐。
(66)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为由下式(II)表示的化合物{例如5-氨基-7-(4-苯甲酰哌 嗪)-2-(2-呋喃)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

[其中，R11代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R12 代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂环基；R13代表氢，卤素或-WR14(其中W代表-O-，或 -S-；R14代表取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取 代或未取代的杂环基)；Q1代表氢或3，4-二甲氧基苯甲基]。
(67)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为下式(III)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R11A代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；R12A 代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂芳基；m1和n1独立地为0到4的整数；Q1A代表氢 或3，4-二甲氧基苯甲基；R15代表氢，取代或未取代的芳基，取代或未 取代的杂环(heterocyalic)基，或-CR17R18R19(其中R17，R18，R19独 立地代表氢，羟基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级 烷氧基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环(heterocyalic) 基；或者R18和R19与相邻的碳原子结合在一起形成取代或未取代的碳 环)；R16代表氢，卤素，羟基，或取代或未取代的低级烷基]。
(68)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为下式(III-A)表示的化合物{例如5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶， 和5-氨基-2-(2-呋喃)-7-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪][1，2，4]三 唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

(其中Q1A，R11A，R12A，R16，m1，n1分别具有与上述定义相同的含义； R17a代表羟基，羟基取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，或 咪唑并[1，2-a]吡啶基；R18a和R19a独立地代表氢，取代或未取代的低 级烷基，或取代或未取代的芳基；或者R18a和R19a与相邻的碳原子结合 在一起形成取代或未取代的碳环)。
(69)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为下式(XII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中，R54代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取 代或未取代的杂芳基；W4代表单键或-C(＝O)-；R55代表取代或未取代 的低级烷基)。
(70)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性 的化合物为下式(XII-A)表示的化合物{例如，5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪}乙基)吡唑并 [4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

(其中，R54的含义与上述定义相同；n3为1到4的整数；R80代表取 代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(71)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活 性的化合物为下式(XVIII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中R81代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取代 或未取代的杂芳基；W6代表单键或-C(＝O)-；R82代表取代或未取代的 低级烷基)。
(72)根据上述(59)治疗焦虑症的试剂，其中具有腺苷A2A受体拮抗活 性的化合物为下式(XVIII-A)表示的化合物，{例如，5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪}乙基)咪唑并 [4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

(其中，R81的含义与上述定义相同；n4为1到4的整数；R83代表取代 或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(73)一种治疗焦虑症的试剂，包括由下式(I)表示的黄嘌呤衍生物或其 药物上可接受的盐作为活性成分：

[其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代 或未取代的杂环基；n为0至4的整数)或下式(I-i)

(其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基，Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(74)具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物或其药物上可接受的盐在制 备一种试剂中的用途，该试剂可以用于治疗选自惊恐性障碍，广场恐 怖症，强迫性障碍，社交恐怖症，创伤后精神紧张性障碍以及特殊型 恐惧症的焦虑症。
(75)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐。
(76)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(I)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代 或未取代的杂环基；n为0至4的整数)或下式(I-i)

(其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基，Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
(77)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(I-A)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R1a和R2a独立地代表甲基或乙基，R3a代表氢或低级烷基；Za 代表下式(I-ii)：

(其中，R6代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基或氨 基；m代表1至3的整数)或下式(I-iii)

(其中，R7，R8，R9中至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，其余的 代表氢；R10代表氢或低级烷基)]。
(78)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(I-B)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中R1b和R2b独立地代表氢，丙基，丁基，低级链烯基或低级炔基； R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代或未取代的萘基，或下式(I-ii)

(其中，R6和m分别具有与上述定义相同的含义)；以及Y1和Y2分别具 有与上述定义相同的含义]。
(79)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤或其药物 上可接受的盐。
(80)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 三唑并嘧啶衍生物或其药物上可接受的盐。
(81)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 下式(II)表示的化合物{例如5-氨基-7-(4-苯甲酰哌嗪)-2-(2-呋 喃)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

[其中，R11代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基；R12 代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂环基；R13代表氢，卤素或-WR14(其中W代表-O-，或 -S-；R14代表取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或取 代或未取代的杂环基)；Q1代表氢或3，4-二甲氧基苯甲基]。
(82)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(III)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

[其中，R11A代表取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；R12A 代表氢，卤素，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的芳基，或 取代或未取代的杂芳基；m1和n1独立地为0到4的整数；Q1A代表氢 或3，4-二甲氧基苯甲基；R15代表氢，取代或未取代的芳基，取代或未 取代的杂环基(heterocyalic)，或-CR17R18R19(其中R17，R18，R19独 立地代表氢，羟基，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级 烷氧基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基 (heterocyalic)；或者R18和R19与相邻的碳原子结合在一起形成取 代或未取代的碳环)；R16代表氢，卤素，羟基，或取代或未取代的低 级烷基]。
(83)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(III-A)表示的化合物{例如5-氨基-2-(2-呋喃)-7-[4-(2-羟 基-2-甲基丙基)哌嗪][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶和5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶} 或其药物上可接受的盐：

(其中，Q1A，R11A，R12A，R16，m1和n1分别具有与上述定义相同的含义； R17a代表羟基，羟基取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，或 咪唑并[1，2-a]吡啶基；R18a和R19a独立地代表氢，取代或未取代的低 级烷基，或取代或未取代的芳基；或者R18a和R19a与相邻的碳原子结合 在一起形成取代或未取代的碳环)。
(84)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(XII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中，R54代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取 代或未取代的杂芳基；W4代表单键或-C(＝O)-；R55代表取代或未取代 的低级烷基)。
(85)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 由下式(XII-A)表示的化合物{例如，5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪}乙基)吡唑并 [4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

(其中，R54的含义与上述定义相同；n3为1到4的整数；R80代表取 代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(86)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物 为下式(XVIII)表示的化合物或其药物上可接受的盐：

(其中R81代表取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烯基，或取代 或未取代的杂芳基；W6代表单键或-C(＝O)-；R82代表取代或未取代的 低级烷基)。
(87)根据上述(74)的用途，其中具有腺苷A2A受体拮抗活性的化合物为 下式(XVIII-A)表示的化合物{例如，5-氨基-2-(2-呋 喃)-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪}乙基)咪唑并 [4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶}或其药物上可接受的盐：

(其中，R81的含义与上述定义相同；n4为1到4的整数；R83代表取代 或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环基)。
(88)一种黄嘌呤衍生物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗焦虑症 的试剂中的用途，该衍生物由下式(I)表示：

[其中，R1，R2和R3独立地代表氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基； R4代表环烷基，-(CH2)n-R5(其中R5代表取代或未取代的芳基，或取代 或未取代的杂环基；n为0至4的整数)或下式(I-i)

(其中，Y1和Y2独立地代表氢，卤素或低级烷基，Z代表取代或未取代 的芳基，或取代或未取代的杂环基)；X1和X2独立地代表O或S]。
焦虑症包括惊恐性障碍，广场恐怖症，强迫性障碍，社交恐怖症， 创伤后精神紧张性障碍，泛化性焦虑症，特殊型恐惧症以及其它焦虑 症。
只要其具有腺苷A2A受体拮抗活性，在本发明方法中使用的腺苷A2A 受体拮抗剂不受到限制，包括黄嘌呤衍生物，三唑并嘧啶衍生物例如 [1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物，[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生 物，吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物以及咪唑并 [4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物及其药物上可接受的盐。 A2A受体拮抗活性包括通过，例如，结合到腺苷A2A受体上，或干扰或 防止腺苷结合到受体上从而抑制，禁止或导致至少一种腺苷介导的生 物活性终止的活性。已知的腺苷A2A受体拮抗剂的例子包括在US 5,484,920，US 5,703,085，WO 92/06976，WO 94/01114，US 5,565,460， WO 98/42711，WO 00/17201，WO 99/43678，WO 99/26627，WO 01/92264， WO 99/35147，WO 00/13682，WO 00/13681，WO 00/69464，WO 01/40230， WO 01/02409，WO 01/02400，EP 1054012，WO 01/62233，WO 01/17999， WO 01/80893，WO 02/14282，WO 01/97786，WO 03/032996，WO 03/048163，WO 03/048164，WO 03/048165等中公开的化合物。更特 别的是，例子包括由上述通式(I)，(I-A)，(I-B)，(II)，(III)， (III-A)，(IV)至(XII)，(XII-A)，(XIII)至(XVIII)或(XVIII-A)表示 的化合物，(-)-(IIS，2R’)-α-哌啶基-2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲 醇，及其药物上可接受的盐。
本发明方法中优选使用的腺苷A2A受体拮抗剂为下面显示的 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-乙基-7-甲基黄嘌呤(下文中 称为化合物A)。

本发明方法中优选使用的另一腺苷A2A受体拮抗剂为下面显示的 (E)-1，3，7-三甲基-8-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)黄嘌呤(下文中称为 化合物B)。

本发明方法中优选使用的另一腺苷A2A受体拮抗剂为下面显示的 5-氨基-2-(2-呋喃)-7-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪][1，2，4]三唑 并[1，5-c]嘧啶(下文中称为化合物C)。

本发明方法中优选使用的另一腺苷A2A受体拮抗剂为下面显示的 5-氨基-2-(2-呋喃)-7-(2-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌嗪}乙基) 吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(下文中称为化合物D)。

在通式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-i)，(I-ii)，(I-iii)，(II)，(III)， (III-A)，(IV)至(XII)，(XII-A)，(XIII)至(XVIII)和(XVIII-A)中每 个基团的定义中：
低级烷基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，低烷酰基以及低 级烷氧基羰基的低级烷基部分包括具有1至8个碳原子的直链或支链 烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔 丁基，戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
低级链烯基包括具有2至8个碳原子的直链或支链链烯基，例如 乙烯基，烯丙基，甲基丙烯基，巴豆基，3-丁烯基，2-戊烯基，4-戊 烯基，2-己烯基，5-己烯基，2-庚烯基，和2-辛烯基。
低级炔基包括具有2至8个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔 基，炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基， 5-己炔基，4-甲基-2-戊炔基，2-庚炔基和2-辛炔基。
环烷基包括具有3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基，环丁基， 环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
环烯基包括具有4至8个碳原子的环烯基，例如环丁烯基，环戊 烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。
芳基包括具有6至14个碳原子的芳基，例如苯基和萘基。
杂芳基的例子为吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，哒嗪酮基， 喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，5-二 氮杂萘基，噌啉基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三嗪基，三唑基，四 唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噁 二唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)，氧代噁二唑基，吲哚基，异吲 哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基， 2-氧代苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，嘌呤基，二苯并呋喃 基和咪唑并[1，2-a]吡啶基。
除了列举作为杂芳基的例子的基团外，杂环基的例子为吡喃基， 噻喃基(thiopyranyl)，吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基，哌啶基，咪唑 烷基，噻唑烷基，吗啉代，吗啉基，硫代吗啉代，硫代吗啉基，高哌 啶子基，高哌啶基，高哌嗪基，四氢吡啶基，二氢异喹啉基，四氢喹 啉基，四氢异喹啉基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧代噁唑烷基，噁二唑 啉基，oxolanyl，四氢呋喃，四氢吡喃，二氢苯并呋喃，氧代哌嗪 基，氧代吡咯烷基，二氧戊环基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，1，4- 苯并二噁烷，3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepinyl，苯并吡喃，苯并二 氢吡喃，全氢化二氮杂和全氢化二氮芳辛基。脂环族杂环基的例子 包括。
卤素包括氟，氯，溴和碘。
A和相邻的两个碳原子结合形成的碳环包括具有4-8个碳原子和 至少一个双键的碳环，例如环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，和环 辛烯。
A和相邻的两个碳原子结合形成杂环的例子为吡咯，吡喃，噻喃， 吡啶，噻唑，咪唑，嘧啶，噻嗪，吲哚，喹啉，苯并噻唑，吡咯啉， 四氢吡啶，四氢吡嗪，四氢喹啉和四氢异喹啉。
与相邻的碳原子形成的碳环包括具有4至8个碳原子的环烷和环 烯例如环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环丁烯，环戊烯， 环己烯，环庚烯和环辛烯。
取代的低级烷基，取代的低级烷氧基，取代的低级烷酰基，取代 的低级烷氧羰基，取代的低级链烯基和取代的低级炔基各自都具有1 至3个独立选择的取代基(A)。所述取代基(A)的例子包括羟基，氰基， 硝基，羧基，氨甲酰基，氨基，苄氧基，苯氧基，卤素，三氟甲基， 三氟甲氧基，取代或未取代的低级烷氧基，环烷基，低级烷酰基，低 级烷氧羰基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，取代或未取代的芳 基和取代或未取代的杂环基(heterocyalic group)。在取代基(A)的例 子中，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨基以及 二(低级烷基)氨基(二(低级烷基)氨基的两个低级烷基部分可以相 同或不同)的烷基部分具有与上述定义的低级烷基相同的含义，卤素， 环烷基，芳基，杂环基分别具有与上述定义的卤素，环烷基，芳基和 杂环基相同的含义。
在取代基(A)的例子中，取代的低级烷氧基具有1至3个独立选择 的取代基(a)。取代基(a)的例子为羟基，低级烷氧基，低级烷氧基取 代的低级烷氧基，卤素，氨基，叠氮基，羧基和低烷氧羰基。在取代 基(a)的例子中，低级烷氧基和低烷氧羰基的低级烷基部分具有与上述 定义的低级烷基相同的含义；低级烷氧基取代的低级烷氧基的两个低 级烷基部分可以相同或不同，每一个具有与上述定义的低级烷基相同 的含义，卤素具有与上述定义的卤素相同的含义。在取代基(A)的例子 中，取代的芳基和取代的杂环基每个都具有1至3个独立选择的下面 提到的取代基(B)。
取代的芳基，取代的萘基，取代的苯基，取代的杂环基，取代的 杂芳基，取代的环烷基，取代的环烯基，A与相邻的两个碳原子结合 形成的取代的碳环，A与相邻的两个碳原子结合形成的取代的杂环基， 和相邻的碳原子形成的取代的碳环各自都具有1至4个独立选择的取 代基(B)。取代基(B)的例子为羟基，硝基，氨基，羧基，磺基，三氟 甲基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，取代或未取代的低 级烷氧基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，取代或未取代的芳基， 芳氧基，芳烷基，芳烷氧基，低级烷酰基，低级烷酰氧基，芳酰基， 芳酰氧基，芳基取代的烷酰氧基，低烷氧羰基，低级烷氧基氨基甲酰 基，二(低级烷基)氨基甲酰基，低级烷氧基磺酰基，低级烷基氨磺酰 基和二(低级烷基)氨磺酰基。在取代基(B)的例子中，低级烷基和低级 烷氧基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷酰基，低级烷酰 氧基，低烷氧羰基，低级烷基氨基甲酰基，二(低级烷基)氨基甲酰基， 低级烷氧基磺酰基，低级烷基氨磺酰基，以及二(低级烷基)氨磺酰基 的烷基部分具有与上述定义的低级烷基相同的含义；芳基和芳氧基的 芳基部分具有与上述定义的芳基相同的含义；卤素，低级链烯基和低 级炔基各自具有与上述定义的卤素，低级链烯基和低级炔基相同的含 义；二(低级烷基)氨基，二(低级烷基)氨基甲酰基和二(低级烷基)氨 磺酰基的两个低级烷基部分可以相同或不同。在取代基(B)的例子中， 芳烷基和芳烷氧基的芳烷基部分包括具有7至15个碳原子的芳烷基， 例如苯甲基，苯乙基，二苯甲基和萘甲基；芳基取代的烷酰氧基的芳 基取代的烷基部分包括苯甲基，苯乙基；芳酰基和芳酰氧基的芳酰基 部分包括苯甲酰基和萘酰基。在取代基(B)的例子中，取代的低级烷氧 基和取代的芳基各自具有1至3个独立的选自上述取代基(a)的例子的 取代基。
取代的氨基和取代的氨基甲酰基各自具有1或2个独立选择的取 代基(C)。取代基(C)的例子为取代或未取代的低级烷基，以及取代或 未取代的低级烷氧基。在取代基(C)的例子中，低级烷基和低级烷氧基 的烷基部分具有与上述定义的低级烷基相同的含义。在取代基(C)的例 子中，取代的低级烷基和取代的低级烷氧基各自具有1至3个独立选 自上述取代基(a)的例子的取代基。
下文中，由通式(I)，(I-A)，(I-B)，(II)，(III)，(III-A)，(IV) 至(XII)，(XII-A)，(XIII)至(XVIII)以及(XVIII-A)代表的化合物将 被分别称作化合物(I)，(I-A)，(I-B)，(II)，(III)，(III-A)，(IV) 至(XII)，(XII-A)，(XIII)至(XVIII)以及(XVIII-A)。
化合物(I)，(I-A)，(I-B)，(II)，(III)，(III-A)，(IV)至(XII)， (XII-A)，(XIII)至(XVIII)以及(XVIII-A)的药物上可接受的盐包括 药物上可接受的酸加成盐，金属盐，铵盐，有机胺加成盐以及氨基酸 加成盐。
药物上可接受的酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐，硫酸 盐，硝酸盐和磷酸盐，有机酸加成盐，例如醋酸盐，马来酸盐，延胡 索酸盐和柠檬酸盐；药物上可接受的金属盐包括碱金属盐例如钠盐和 钾盐，碱土金属盐例如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐；药物上可接受的铵 盐包括铵和四甲基铵；药物上可接受的有机胺加成盐包括与吗啉或哌 啶的加成盐；药物上可接受的氨基酸加成盐包括与赖氨酸，甘氨酸或 苯丙氨酸的加成盐。
不对在本发明方法中使用的除了酰胺A2A受体拮抗剂外的抗焦虑药 进行限制，只要其具有抗焦虑活性。抗焦虑药的例子包括色胺再摄取 抑制剂例如丁螺环酮，舍曲林，帕罗西汀，奈法唑酮和氟西汀 (fluxetine)；GABA受体拮抗剂例如苯并二氮杂类(例如地西泮， 托非索泮，阿普唑仑和氟托西泮)；促肾上腺皮质激素释放因子拮抗 剂例如匹伐加宾；以及MAO抑制剂例如氨磺必利。
在上述美国专利，PCT或欧洲专利申请公开等的启示下，本领域技 术人员很容易产生出化合物(I)，(I-A)，(I-B)，(II)，(III)， (III-A)，(IV)至(XII)，(XII-A)，(XIII)至(XVIII)以及(XVIII-A) 及其药物上可接受的盐。
根据本发明施用的药物组合物包括至少一种腺苷A2A受体拮抗剂作 为活性成分，并任意结合药物上可接受的载体。可以通过任何能达到 其预定目的的方法使用这些组合物。在治疗患有焦虑症的患者时，本 领域普通技术人员可以容易地确定使用该药物组合物的数量和方案。
这里描述的药物组合物可以通过任何适宜的方法使用，包括而不 限于口服，鼻内，肺内，非肠道的，例如皮下，静脉内，肌肉内，腹 膜内；十二指肠内；经皮；或颊内。
使用的剂量为有效量，并取决于患者的年龄，健康和体重，在先 或同时治疗的类型(若有的话)，治疗的频率，以及想得到的效果的 本质。当确定适宜的剂量时，典型地要考虑几个因素。这些因素包括 患者的年龄，性别以及体重，正在进行治疗的病症，这种病症的严重 程度以及正在使用的药物的类型。
“有效量”为足够达到有利的或想要的临床效果的数量。有效量 可以分一个或几个剂量施用。
优选腺苷A2A受体拮抗剂的使用量可以为大约0.001至大约 20.0mg/公斤体重。更优选大约0.01至大约10mg/公斤体重的剂量范 围。由于用于本发明的腺苷A2A受体拮抗剂最终将被从血流中清除，表 明并优选再次使用该药物组合物。
当与生物可降解的缓慢释放载体复合时，本发明使用的腺苷A2A受 体拮抗剂也可以植入体的形式进行使用。可选择的，活性成分可以被 设计成透皮贴剂从而持续释放活性成分。本领域周知制作植入体和贴 剂的方法[Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版(1990)，E. W.Martined.，Mack Publishing Co.，Pa；和Kydonieus ed.(1992) Treatise on controlled drug delivery Marcel Dekker，NY]。
以治疗的观点，有效量是足以减轻，改善，稳定，逆转或减缓疾 病或障碍的进展，或减少疾病或障碍的病理结果的数量。通常由医生 根据病例来确定有效量，这在本领域技术人员的能力范围内。
除了活性成分，根据本发明的药物组合物也可以含有适宜的药物 上可接受的载体，例如帮助活性成分制备成药物上可接受的制剂的赋 形剂。优选，该制剂，特别是可以口服并可以用于优选施用类型的那 些制剂例如片剂，锭剂或胶囊，以及通过直肠施用的制剂例如栓剂， 以及通过注射或口服施用的适宜的溶液，含有大约0.1至99％，优选 大约20至85％的活性成分，还含有赋形剂。可以通过，例如将活性 成分溶解或分散在液体赋形剂中例如水，盐水，含水葡萄糖，甘油或 乙醇中制备液体制剂。药物组合物也可以含有其它的医用试剂，药物 试剂，载体或辅助物质例如润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
通过一种适于该组合物形式的方式施用本发明的药物组合物。典 型的途径包括皮下，肌肉内，腹膜内，皮内，口服，鼻内以及肺内(即 通过气雾剂)。供人使用的本发明的药物组合物典型地是口服使用。
用于口服，鼻内或局部施用的药物组合物可以为固体，半固体或 液体的形式，包括片剂，胶囊，粉末，液体以及悬浮液。用于注射的 药物组合物可以是液体溶液或悬浮液，乳液，或者是适于在注射前溶 解或悬浮在液体中的固体形式。为了经由呼吸道使用，优选的药物组 合物为当用适当的喷雾设备使用时，提供固体，粉末或液体气雾剂的 药物组合物。尽管不必要，优选以适于精确数量施用的单位剂量提供 药物组合物。本发明也涉及缓慢释放或持续释放形式，因而在延长的 时期内提供相对稳定的活性成分水平。
可以以与剂量制剂相容的方式施用腺苷A2A受体拮抗剂，并施用治 疗有效量的腺苷A2A受体拮抗剂。根据患者的年龄，体重和状况以及施 用途径决定系统剂量。
以已知的方式制备用于本发明方法的药物组合物。根据制备药物 组合物通常可接受的方法制备该药物组合物[例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences 18版(1990)，E.W.Martin ed.，Mack Publishing Co.，Pa]。根据所需的用途以及施用方式，可以在制备药 物组合物时对活性成分进一步进行处理。适合的处理可以包括灭菌， 与适宜的非毒性和非干扰组分进行混合，分成剂量单元，以及在传输 设备中进行封装。
将活性成分与固体赋形剂进行混合，可选地研磨得到的混合物， 以及如果想要或必要，在加入合适的辅料后加工颗粒的混合物以制备 片剂从而得到口服使用的药物组合物。
适合的赋形剂包括填充剂例如糖类，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或 山梨糖醇；纤维素衍生物，锌化合物；和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷 酸氢钙；粘合剂例如淀粉糊，其使用例如玉米淀粉，小麦淀粉，米淀 粉或马铃薯淀粉；明胶；黄蓍胶；和/或聚乙烯吡咯烷酮。
辅料包括流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸或 其盐，和/或聚乙二醇。如需要，提供具有适当的包衣的片剂，胶囊形 片剂或胶囊核，该包衣能抵抗胃液。为此，可以使用浓缩糖类溶液， 该溶液可以任选含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/ 或二氧化钛，漆溶液或适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗 胃液的包衣，即肠溶衣，使用了适宜的纤维素制剂溶液例如醋酸纤维 素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以将染料或色 素加入片剂或包衣中，例如为了识别或为了标记活性成分剂量的组合。
其它可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合型 (push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的 软的密封胶囊。推入配合型胶囊可以含有颗粒形成的活性成分，其可 以与填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石或硬脂 酸镁以及任选稳定剂进行混合。软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮 在适宜的液体中，例如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以加入稳定剂。
当腺苷A2A受体拮抗剂与一种不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑 药在治疗焦虑症方法中结合使用时(该方法包括结合使用有效量的至 少一种腺苷A2A受体拮抗剂与一种不同于本发明腺苷2A受体拮抗剂的抗 焦虑药)，可以以单独制剂或者多种制剂的组合将腺苷A2A受体拮抗剂 和不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑药给需要的患者使用，只要这两 种活性成分被配制成制剂，优选超过两种制剂的组合。此外，当腺苷 A2A受体拮抗剂和不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑药作为多种制剂 的组合被使用或服用时，这些制剂可以同时或不同的时间分开使用或 服用。
当腺苷A2A受体拮抗剂与不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑药作 为多种制剂的组合被使用时，例如含有腺苷A2A受体拮抗剂的第一组分 (a)和含有不同于腺苷A2A受体拮抗剂的抗焦虑药可以独立配制成制剂 从而制成治疗用试剂盒，通过相同的途径或不同的途径，同时或不同 的时间分开使用该试剂盒给相同的对象。
该试剂盒的例子包括那些含有内容物和超过两个容器(例如小管 或袋)的试剂盒，只要其不导致作为内容物的成分变性，不对容器材 料，形状等进行限制，所述变性由贮存时外部温度或光，化学成分从 容器流出等造成，该容器的形式能使作为内容物的上述第一组分和第 二组分通过不同的途径(例如管等)或通过相同的途径被使用。更具 体来讲，该试剂盒的例子包括片剂，注射剂等的试剂盒。
下面非限定性的试验实施例进一步阐明本发明，在此引用的所有 参考文献整合入本文作为参考。
试验实施例1：小鼠的带孔板试验(Hole-Board Test)
该方法依据Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.， 147，372-387(1964) 中描述的方法，对其稍微进行改进。
将单个小鼠放在高出地面60cm的方板(35×35cm)上，该方板 含有16个相等间隔的孔(直径为25mm)。计数5分钟试验过程中钻 头(head-dip)的次数。
试验前60分钟口服待测化合物或载体。
结果：
表1-A显示化合物A对小鼠带孔板试验的影响。
3mg/kg时，化合物A显著增加钻头的次数(+63％)和进入象限的次 数(+92％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较待测组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                                        表1-A   处理(mg/kg)   p.o.-60分钟                        钻头次数             进入四个象限的次数   平均值±   s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   平均值   ±s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   载体   28.6±2.4   -   -   12.7±     0.8   -   -   化合物(3)   46.7±     3.2***   0.000   +63％   24.4±     1.7***   0.000   +92％
***：p＜0.001
表1-B显示化合物B对小鼠带孔板试验的影响。3mg/kg时，化合 物B显著增加钻头的次数(+45％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较待测组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                        表1-B   处理(mg/kg)   p.o.-60分钟                       钻头次数   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   30.2±3.9   -   -   化合物B(3)   43.9±4.2*   0.0315   +45％
*：p＜0.05
表1-C显示化合物C对小鼠带孔板试验的影响。
10mg/kg时，化合物C显著增加钻头的次数(+55％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较待测组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                              表1-C   处理(mg/kg)   p.o.-60分钟                     钻头次数   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   30.2±3.9   -   -   化合物C(10)   46.9±3.4**   0.0074   +55％
**：p＜0.01
试验实施例2：小鼠的弹子埋藏试验
该方法依照Eur.J.Pharmacol.， 126，223-229(1986)中的方法， 对其稍微进行改进。
暴露于新物体(弹子)的小鼠趋向于将它们埋藏在覆盖地面的锯 屑中。
将小鼠单个放在透明塑料笼子内，在5cm锯屑地面上有25个彩色 弹子(直径为1.5cm)。将笼子用相似的朝上的笼子盖住。
在30分钟试验结束时，计数被锯屑盖住的弹子的数目(50％或更 多)。
在试验前60分钟口服待测化合物或载体。
结果：
表2-A显示化合物A对小鼠弹子埋藏试验的影响。
3mg/kg时，化合物A显著减少埋藏的弹子的数量(-50％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                          表2-A   处理(mg/kg)   p.o.-60分钟              被锯屑覆盖的弹子的数量   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   20.9±1.4   -   -   化合物A(3)   10.5±2.9**   0.004   -50％
**：p＜0.01
表2-B显示化合物B对小鼠弹子埋藏试验的影响。
3mg/kg时，化合物B显著减少被锯屑埋藏的弹子的数量(-55％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                              表2-B   处理(mg/kg)   p.o.-60分钟           被锯屑覆盖的弹子的数量   平均值±s.e.m.   p值  相对于对照的变化％   载体   20.6±1.1   -   -   化合物B(3)   9.3±1.9***   0.0001   -55％
***：p＜0.001
表2-C显示化合物C对小鼠弹子埋藏试验的影响。
10mg/kg时，化合物C减少被锯屑埋藏的弹子的数量(-17％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                       表2-C   处理(mg/kg)   p.o.-60分钟   被锯屑覆盖的弹子的数量   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   20.9±1.1   -    -   化合物C(10)   17.0±1.6   0.08    -17％
试验实施例3：大鼠的获得性无助(learned helplessness)
该方法遵循J.Exp.Psychol.， 74，1-9(1967)中描述的方法， 对其稍微进行改进。
第1天对摆动盒子中的每个单独的大鼠进行不可避免的足电击预 处理。在50分钟预处理期，恒定电流(1.3mA)电极发生器对格子地 板进行混乱的、不可避免的电击。对照大鼠也被单独放在同样的盒子 中，但不进行电击。第2天连续进行条件避免训练期(Conditioned avoidance training session)(FR1：蜂鸣器10秒，0.6mA足电击； 5秒间隔时间；10秒/试验，15次逃脱试验)和试验期(test session) (FR2：0.6mA足电击；10秒间隔时间；0.5秒，0.6mA足电击；10秒， 间隔时间；15秒/试验，15次试验)。FR1期由15次试验组成，其中 单独的穿梭反应停止电击，大鼠学会了如何避免电击。随后的FR2期 由15次试验组成，其中每个大鼠不得不从摆动盒的一侧穿到另一侧， 接着穿回来以停止电击。当电击开始20秒内没有达到适宜的反应要 求，则在试验中电击(0.6mA)自动停止。
试验前60分钟口服待测化合物或载体。
根据下列公式计算逃脱反应的比率。
逃脱反应比(％)＝成功的逃脱反应的次数/15×100
根据下列公式计算试验间反应的比率。
试验间的反应比(％)＝在试验期间穿梭的次数/15×100
结果：
图1显示化合物A对大鼠获得性无助的影响。
使用Steel检验，通过比较处理组结果和载体对照组结果对数据 进行分析。
1.25mg/kg及以上时，单独使用化合物A剂量依赖性地逆转逃脱失 败，但是没有增加试验中的穿梭。
试验实施例4：大鼠的高位加号-迷宫试验(Elevated Plus-Maze Test)
该方法遵循Naunyn.Schmied.Arch.Pharmacol.， 327，1-5(1984) 中描述的方法，对其稍微进行改进。
迷宫由四个等长和等宽(50×10cm)以加号(+)形式放置的臂状 物组成。两个相对的臂状物由40cm高的墙壁围起来(封闭的臂状物)。 另2个没有墙壁(敞开的臂状物)。迷宫高出地面50cm。将一只大鼠 放入加号-迷宫的中央，让其探查5分钟。记录进入敞开和封闭臂状物 的次数以及花在敞开臂状物内的时间。
在试验前60分钟，分别口服待测化合物或载体。
结果：
表3-A显示化合物A对大鼠进行高位加号-迷宫试验的影响。
3mg/kg时，化合物A显著增加进入敞开臂状物的次数(+184％)，以 及花在敞开臂状物的时间(+268％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                                            表3-A   处理(mg/kg)   po-60分钟                                      敞开的臂状物                    进入次数                 花费时间(秒)   平均值±s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   平均值   ±s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   载体   1.9±0.3   -   -   38.9±7.7   -   -   化合物A(3)   5.4±0.7***   ＜0.001   +184％   143±20.9***   ＜0.001   +268％
***：p＜0.001
表3-B显示化合物B对大鼠高位加号-迷宫试验的影响。
1mg/kg时，化合物B显著增加进入敞开臂状物的次数(+222％)以 及花在敞开臂状物内的时间(+505％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                                        表3-B   处理(mg/kg)   po-60分钟                                    敞开的臂状物                  进入次数                花费时间(秒)   平均值±   s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   平均值   ±s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   载体   1.8±0.8   -   -   15.6±8.1  -   -   化合物B(1)   5.8±0.8**   0.0042   +222％   94.4±15.2***  ＜0.001   +505％
**：p＜0.01，***：p＜0.001
表3-C显示化合物C对大鼠高位加号-迷宫试验的影响。
30mg/kg时，化合物C增加进入敞开臂状物的次数(+83％)以及花 在敞开臂状物内的时间(+109％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                                  表3-C   处理(mg/kg)   po-60分钟                                       敞开的臂状物   进入次数   花费时间(秒)   平均值±s.e.m.   p值   相对于对   照的变化   ％   平均值   ±s.e.m.   p值   相对于对   照的   变化％   载体   2.3±0.5   -   -   26.4±6.6   -   -   化合物C(30)   4.2±0.8   0.0503   +83％   55.2±     10.7*   0.0245   +109％
*：p＜0.05
试验实施例5：大鼠的群居相互接触
该方法遵循Br.J.Pharmacol.， 62，19-24(1978)中描述的方 法，对其稍微进行改变。
将一对雄性大鼠放在顶部敞开的场地(50×50×50cm)的相对 的角落里，允许彼此相互接触。记录10分钟时间内花在主动群居相互 接触(即，嗅，追随，疏理皮毛，攀登，趴在同伴下或爬上同伴)的 时间。
试验前60分钟口服待测化合物或载体，同一对的每只大鼠进行相 同的处理。
结果：
表4-A显示化合物A对大鼠群居相互接触的影响。
3mg/kg时，化合物A显著增加花费在主动群居相互接触的时间， 增加了57％。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                             表4-A   处理(mg/kg)   po-60分钟               花费在主动群居相互接触的时间(秒)   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   97.5±8.7   -   -   化合物A(3)   153±11.2**   0.001   +57％
**：p＜0.01
表4-B显示化合物B对大鼠群居相互接触的影响。
3mg/kg时，化合物B显著增加花费在主动群居相互接触的时间， 增加了58％。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                           表4-B   处理(mg/kg)   po-60分钟              花费在主动群居相互接触的时间(秒)   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   89.0±5.7   -   -   化合物B(3)   141±6.8***   0.0001   +58％
***：p＜0.001
表4-C显示化合物C对大鼠群居相互接触的影响。
30mg/kg时，化合物C显著增加花费在主动群居相互接触的时间， 增加了35％。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                                      表4-C   处理(mg/kg)   po-60分钟                花费在主动群居相互接触的时间(秒)   平均值±s.e.m.   p值   相对于对照的变化％   载体   96.2±8.2   -   -   化合物C(30)   130±9.7**   0.0016   +35％
**：p＜0.01
试验实施例6：小鼠的带孔板试验
该方法依据Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.， 147，372-387 (1964)中描述的方法，对其稍微进行改进。
将单个小鼠放在高出地面60cm的方板(35×35cm)上，该方板 含有16个相等间隔的孔(直径为25mm)。计数5分钟试验过程中钻 头的次数。
单独或与其它试剂相结合，试验前60分钟口服或试验前30分钟 腹膜内使用待测化合物或载体。使用下列其它的试剂，苯并二氮杂 类，SSRIs，5-HT1受体拮抗剂，或其它抗焦虑药。
通过将待测化合物的作用与组合的作用相比较，对数据进行分析。
试验实施例7：小鼠的弹子埋藏试验
该方法依照Eur.J.Pharmacol.， 126，223-229(1986)中的方法， 对其稍微进行改进。
暴露于新物体(弹子)的小鼠趋向于将它们埋藏在覆盖地面的锯 屑中。
将小鼠单个放在透明塑料笼子内，在5cm锯屑地面上有25个彩色 弹子(直径为1.5cm)。将笼子用相似的朝上的笼子盖住。
在30分钟试验结束时，计数被锯屑盖住的弹子的数目(50％或更 多)。
在试验前60分钟，单独或与丁螺环酮或氟西汀相组合口服待测化 合物或载体。
结果：
表5显示化合物A与丁螺环酮或氟西汀共同处理对小鼠弹子埋藏 试验的影响。
单独服用化合物A(1mg/kg)，丁螺环酮(15mg/kg)或氟西汀 (20mg/kg)显示没有显著影响。然而丁螺环酮或氟西汀与化合物A共 同服用显著减少被锯屑埋藏的弹子的数目，分别减少43％或52％。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                         表5  处理(mg/kg)  po-60分钟                     被锯屑埋藏的弹子的数目   平均值±s.e.m   p值   相对于对照的变化％  载体   17.1±1.6   -   -  化合物A(1)   14.1±1.6   0.219   -18％  丁螺环酮(15)   12.7±1.8   0.084   -26％  化合物A(1)+丁螺环酮(15)   9.8±2.1*   0.010   -43％  氟西汀(20)   13.6±2.5   0.230   -20％  化合物A(1)+氟西汀(20)   8.2±2.4*   0.010   -52％
*：P＜0.05
试验实施例8：大鼠的高位加号-迷宫试验
该方法遵循Naunyn.Schmied.Arch.Pharmacol.， 327，1-5(1984) 中描述的方法，对其稍微进行改进。
迷宫由四个等长和等宽(50×10cm)以加号(+)形式放置的臂状 物组成。两个相对的臂状物由40cm高的墙壁围起来(封闭的臂状物)。 另2个没有墙壁(敞开的臂状物)。迷宫高出地面50cm。将大鼠放入 加号-迷宫的中央，让其探查5分钟。记录进入敞开和封闭臂状物的次 数以及花在敞开臂状物内的时间。
试验前60分钟单独或与阿普唑仑组合口服待测化合物或载体。
结果：
表6显示化合物A与阿普唑仑的共同处理对大鼠高位加号-迷宫的 影响。
1mg/kg时，单独的化合物A或阿普唑仑显示出适度作用，而两种 化合物的组合对进入敞开的臂状物的次数(+239％)和花费在敞开臂状 物内的时间(+139％)具有很大的影响。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                                    表6   处理(mg/kg)   po-60分钟                                          敞开的臂状物                   进入的次数                花费时间(秒)   平均值±s.e.m   p值   相对于对   照的变化   ％   平均值±   s.e.m   p值   相对于对   照的   变化％   载体   2.3±0.6   -   -   37.4±9.5   -   -   化合物A(1)   3.8±0.8   0.112   +65％   55.2±12.1   0.255   +48％   阿普唑仑(1)   4.4±0.9*   0.045   +91％   57.3±12.8   0.216   +53％   化合物A(1)   +阿普唑仑(1)   7.8±1.1***   ＜0.001   +239％   89.2±12.4**   0.002   +139％
*：p＜0.05；**＝p＜0.01；***＝p＜0.001
试验实施例9：立即早期基因c-fos的表达
大鼠或小鼠服用待测化合物2或3小时后，将整个大脑去除，包 入OCT化合物中，在干冰中冷冻。在低温箱中切割冠状切片(10um)， 融化并放在涂有明胶的玻片上，于-80℃贮存直到进一步进行处理。接 着将切片用对c-fos转录物具有特异性的反义RNA探针进行杂交。在 标准条件使用[35S]CTP或UTP通过T3，T7或SP6聚合酶制备反义RNA 探针。将标记的探针进行部分碱水解从而减少探针平均长度使之为大 约150个核苷酸。按照Nature，58，424-428(1995)中的描述进行杂 交。接着处理所有的切片进行自放射显影以显示杂交信号。
进行免疫组织化学方法以测定具有FOS阳性核的细胞群。
试验实施例10：大鼠的Vogel冲突试验(Vogel Conflict Test)
该方法遵循Psychopharmacol.， 21，1-7(1971)中描述的方法， 对其稍微进行改进。
在5分钟时间组成的试验期之前，使雄性Wistar大鼠(160-200g) 断水48小时。接着将每只大鼠放在试验盒子中(25×30×25cm)。 允许大鼠探索饮水口从而饮水。当大鼠饮一滴水时，从地面栅格释放 电击(0.16mA，持续0.2秒)。测量5分钟试验惩罚期内被电击的次 数。
试验前60分钟，分别口服待测化合物或载体。
结果：
表7显示化合物C和D对大鼠Vogel冲突试验的影响。
1mg/kg时，化合物C和D显著增加电击的次数(化合物C：+118.8％， 化合物D：+89.5％)。
使用未配对Student’s t-检验，通过比较处理组结果和载体对照 组结果对数据进行分析。
                               表7   处理(mg/kg)   po-60分钟                        电击次数   平均值±s.e.m   p值   相对于对照的改变％   载体   4.8±1.3   -   -   化合物C(1)   10.5±2.1*   0.029   +118.8％   载体   5.7±0.8   -   -   化合物D(1)   10.8±1.6*   0.021   +89.5％
*：P＜0.05
在上述试验中，带孔板试验(试验实施例1和6)为焦虑症，特别 是GAD的模型[Eur.J.Pharmacol.， 350，21-29(1998)；和Pol.J. Pharmacol.， 49，79-84(1997)]。
弹子埋藏试验(试验实施例2和7)为焦虑症，特别是OCD的模型 [Jpn.J.Pharmacol.， 68，65-70(1995)]。
获得性无助(试验实施例3)为焦虑症，特别是PTSD的模型[Green 等.In：Behavioral models in psychopharmacology：theoretical， industrial，and clinical perspectives，Cambridge University Press，21-49页(1991)；以及Ann.NY Acad.Sci.， 821， 332-351(1997)]。
高位加号迷宫试验(试验实施例4和8)是焦虑症，特别是GAD，惊 恐性障碍，广场恐怖症和特殊型恐惧症的模型[Psychopharmacol.， 161，314-323(2002)；Jpn.J.Psychopharmacol.， 15，125-133 (1995)，以及Pol.J.Pharmacol.， 49，79-84(1997)]。
群居相互接触试验(试验实施例5)是焦虑症，特别是GAD和社交 恐怖症的模型[Physiol.Behav.， 71，551-557(2000)]。
vogel冲突试验(试验实施例10)是焦虑症，特别是GAD的模型 [Eur.J.Pharmacol.， 463，67-96(2003)]。
附图的简要描述
图1描述了化合物A对大鼠获得性无助(LH)的影响。
每一栏表示FR2试验中逃脱反应(逃脱引导的行为；封闭条)和 试验间的反应(普通的运动行为；阴影线条)的平均值(±SEM)比率。
##表示相对于正常组，p＜0.01，*和**分别表示相对于IES-Cont. 组，p＜0.05和p＜0.01(n＝10)。
完成本发明的最佳实施例
在下面的实施例中对本发明的一些实施方案进行描述。
实施例1：片剂
按照常规方法制备具有下面组成的片剂。
化合物A(40g)与286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉进行混合，接着加 入120g 10％的羟丙基纤维素水溶液。采用常规方法将得到的混合物 揉捏、制成颗粒状，接着进行干燥。将颗粒细化得到用于制备片剂的 颗粒。将颗粒与1.2g硬脂酸镁混合后，采用杵直径为8mm的片剂制造 器(RT-15型，Kikusui)将混合物制成片剂，每片含有20mg活性成 分。
配方在表8中显示。
                        表8
化合物A                                20mg
乳糖                                   143.4mg
马铃薯淀粉                             30mg
羟丙基纤维素                           6mg
硬脂酸镁                               0.6mg
                                       200mg
实施例2：胶囊
按照常规方法制备具有下列组成的胶囊。
化合物A(200g)与995g微晶纤维素和5g硬脂酸镁进行混合。使用 胶囊灌装机(LZ-64型，Zanashi)将混合物灌装到4号硬胶囊中，得到 每个含有20mg活性成分的胶囊。
配方在表9中显示。
                    表9
化合物A                       20mg
微晶纤维素                    99.5mg
硬脂酸镁                      0.5mg
                              120mg
实施例3：注射剂
按照常规方法制备具有下列组成的注射剂。
将化合物A(1g)溶解在100g纯大豆油中，接着加入12g纯蛋黄卵 磷脂和25g注射用甘油。用注射用蒸馏水将得到的混合物补足至 1,000ml，充分混合，采用常规方法进行乳化。使用0.2um一次性膜过 滤器将得到的分散体进行无菌过滤，接着将每份2ml无菌灌装到玻璃 瓶中，使每瓶含有2mg活性成分。
配方在表10中显示。
                表10
化合物A                           2mg
纯大豆油                          200mg
纯蛋黄卵磷脂                      24mg
注射用甘油                        50mg
注射用蒸馏水                      1.72ml
                                  2.00ml
实施例4：片剂
按照常规方法制备具有下列组成的片剂。
将化合物A(20g)和舍曲林(20g)与286.8g乳糖和60g马铃薯淀 粉进行混合，接着加入120g 10％的羟丙基纤维素水溶液。采用常规 方法将得到的混合物进行揉捏、制成颗粒状，接着进行干燥。将颗粒 细化得到用于制备片剂的颗粒。将颗粒与1.2g硬脂酸镁混合后，采用 杵直径为8mm的片剂制造器(RT-15型，Kikusui)将混合物制成片剂， 每片含有10mg化合物A和10mg舍曲林。
配方在表11中显示。
                   表11
化合物A                        10mg
舍曲林                         10mg
乳糖                           143.4mg
马铃薯淀粉                     30mg
羟丙基纤维素                   6mg
硬脂酸镁                       0.6mg
                               200mg