背景技术
[0001] 局部性肌
张力障碍(focal dystonias)是以导致痉挛、扭动、重复运动或异常姿势的不自主的肌肉收缩为特征的神经性
运动障碍。局部性肌张力障碍包括颈肌张力障碍、睑痉挛、局部性手肌张力障碍和痉挛性发音障碍(spasmodic dysphonia)。这些障碍可能严重地影响
生活质量。
[0002] 肌张力障碍的治疗已经集中在抑制引起肌肉痉挛收缩的阿尔法(alpha)运动神经元的活动。例如，以往治疗痉挛性发音障碍已经瞄准了使声带(vocal fold))中的一个麻痹或弱化以便降低其痉挛和中断发音的能力。Dedo首先提出并推广了喉返神经
切除术作为用于痉挛性发音障碍的治疗。这是获得广泛使用的第一种且唯一一种外科手术。某些外科医生不想将RLN完全横切，而是将其压扁以使声带弱化或麻痹但保持神经完好无损。不幸的是，从长远来看，遭受切除或压扁治疗的大多数患者都遭受过发声痉挛的复发。由于这一点，这两种手术最终都被抛弃。
[0003] 肉毒杆菌毒素(BTX)注射是肌张力障碍的一种通常的“黄金标准”治疗。BTX抑制了神经功能，并且被认为是通过阻止过于活跃的运动神经元的放电(firing)来控制肌张力障碍症状。
[0004] 一些研究人员已经试图使用电神经刺激来治疗肌张力障碍症状。Bidus等人探索了使用电神经刺激通过对内收肌刺激运动神经来治疗痉挛性发音障碍，从而引起为抵消由该障碍导致的痉挛而设计的拮抗肌收缩。
[0005] Tinazzi等人试图利用低频经皮电神经刺激(TENS)来治疗与书写痉挛相关联的痉挛。TENS被以低于引起肌肉收缩的
阈值的刺激
水平提供给遭受书写痉挛的十个人的前臂屈肌。研究人员得出如下结论：TENS治疗可能对持续数周的书写痉挛性肌张力障碍具有治疗效果。研究人员将该治疗效果归因于在主动肌和拮抗肌之间的相互兴奋和抑制功能的重塑，观察到这些功能在肌张力障碍中通常严重受损。在此疗法中没有针对特定的肌肉，这不仅由于研究人员意在恢复主动肌和拮抗肌之间的关系，其教导远离特定靶向的肌肉，而且还由于TENS的使用使得无法实现特定靶向。
[0006] 除了这些努力以外，电神经刺激的使用还已经被主要用于使瘫痪肌肉恢复，而不是治疗诸如局部性肌张力障碍的痉挛性障碍局部性。
发明内容
[0007] 一种用于治疗局部性肌张力障碍的方法和装置包括：使用刺激器经由
电极按照以下方式向一
块或更多块肌肉提供刺激电脉冲，即，所述脉冲不提供超过刺激所述肌肉的阿尔法运动神经元的兴奋阈的刺激水平，因此不会引起肌肉收缩。
附图说明
[0008] 图1示出了喉的俯视图。
[0009] 图2是例示了在中枢神经系统、运动神经元、肌肉、传入神经和伽玛(gamma)神经元之间传递的脉冲的方向以及刺激对伽玛运动神经元的影响的
流程图。
[0010] 图3是例示了在中枢神经系统、运动神经元、肌肉、传入神经和伽玛神经元之间传输的脉冲的方向以及刺激对传入系统的影响的流程图。
[0011] 图4是肌梭的剖视图。
[0012] 图5是肌梭的肌肉图。
具体实施方式
[0013] 如上所讨论的，普遍的看法是局部性肌张力障碍症状是由到控制肌肉的运动神经元的异常运动
信号(motor signal)造成的。异常的运动神经活动引起肌肉痉挛，从而导致局部性肌张力障碍症状。在这个范式内，假设BTX是起作用的，因为BTX对使已被注射了BTX的肌肉受神经支配的运动神经进行了干涉，并且从而干扰肌肉痉挛的能力。中枢神经系统继续向运动神经元发送异常的运动信号，但是这些信号不能引起肌肉有力地收缩。
[0014] 本
发明人已经认识到，与常规的思路相反，局部性肌张力障碍更可能是由异常的传入神经信号而不是异常的运动神经信号造成的。
[0015] 传出神经(也称为运动神经元)将神经脉冲从中枢神经系统传递到效应器(诸如肌肉)。它们涉及肌肉控制。传入神经元(也称为受体神经元)将神经脉冲传递到中枢神经系统。传入神经传递的信号产生大脑随后识别为痛、痒、拉伸等的感觉。
[0016] 如图4和图5所示，肌梭10由伽玛运动神经元和传入(感觉)神经元两者构成，并且是肌肉本体感受的重要组成部分。梭内肌
纤维12受Ia型16和II型18感觉传入神经元支配。它们与梭外肌纤维平行，并且受感测肌肉长度和肌肉长度的变化速度的传入神经支配。伽玛运动神经元14还支配肌梭10的梭内肌纤维12。通过使梭内肌纤维收缩，伽玛运动神经元增加了肌梭的传入神经元的敏感度。当阿尔法神经元放电并引起肌肉收缩时，肌梭缩短并变得松弛，并且失去检测肌肉长度的能力。为了防止这种情况，当中枢神经系统经由阿尔法神经元发送信号时，共同激活信号也被发送到伽玛运动神经元14。伽玛运动神经元即使当肌肉收缩时也使肌梭保持拉紧，并且允许肌梭检测肌肉长度。当Ia型和II型传入神经感测到肌肉长度的变化时，通过从Ia型和II型传入神经的输入来进一步调节伽玛神经元活动。因此，伽玛神经元设置肌梭的敏感度。
[0017] 伽玛活动的一致水平被称为伽玛偏执(bias)。具有高偏差的过于活跃的伽玛神经元导致肌梭的传入神经的超敏感度。其结果是，肌肉收缩被不适当地增大，从而导致肌肉痉挛。
[0018] 较小的神经元与较大的神经元相比需要较少量的刺激以达到它们的兴奋阈，并且伽玛神经元比阿尔法神经元小。其结果是，伽玛神经元可能响应于一定的刺激而放电，而遭受相同刺激的阿尔法神经元则不会放电。
[0019] 如上所讨论的，可以认为，痉挛性发音障碍症状由来自控制喉肌肉的运动神经元的异常运动信号造成。异常运动神经元活动引起肌肉痉挛，从而导致SD。SD的这种理解已经导致寻求以手术方法或以化学方法切除喉神经的治疗。据认为，BTX是起作用的，因为它弱化了被注射了BTS的肌肉，并且该弱化效果干扰了肌肉痉挛的能力。肌肉继续从支配所述肌肉的运动神经元接收异常运动信号，但是它们能够不那么强烈地反应。
[0020] 然而，本发明人已经认识到，与常规的思路相反，痉挛性发音障碍可能由异常传入神经信号而不是异常运动信号造成。起源于喉中的异常传入神经信号产生异常运动信号，异常运动信号进而导致肌肉痉挛。BTX通过防止神经在突触接头处释放乙酰胆
碱来抑制运动神经的功能。BTX可以以与其对阿尔法运动神经元起作用的方式大致相同的方式来对肌梭中的伽玛运动神经元起作用，这是因为BTX通过相同的机制来减少这两种类型的神经的活动。
[0021] 另一方面，神经肌肉刺激经常用来被增加神经活动，换句话说，引起肌肉收缩，例如，为了治疗麻痹或轻瘫。使用神经肌肉刺激来影响传入神经系统在目标和方法二者上是不同的。例如，可很好接受的是，对肌肉施加
电刺激将在该刺激上升到高于神经支配运动神经元的兴奋阈时引起肌肉收缩。然而，刺激对传入系统的影响是难以预料的。Tinazzi等人观察到在正常受试者中对外周皮神经高频刺激十分钟导致感觉运动皮层兴奋性降低持续约60分钟，但是对正常受试者的外周神经低频刺激(10Hz)2小时导致感觉皮层兴奋性提高持续30至40分钟。对于本发明人的知识而言，还没有人观察到一种通过刺激感觉系统将电刺激用于减少运动神经元的活动的机制。
[0022] 本发明人已认识到，使肌肉经受低水平的电刺激起到感觉诡计(sensory trick)的作用，作用于传入神经系统以改变感觉环境并中断对大脑的异常感觉
信号传输，进而减轻痉挛症状。感觉诡计常常随着时间变化而失去效力。然而，可以动态地改变电刺激的参数，因此可以更好地保持其效力。
[0023] 本发明人还认识到，相对低水平的电刺激可以改变伽玛环路，降低肌梭的传入神经的敏感度并且导致异常感觉信号传递减少。如图2所示，中枢神经系统30向阿尔法运动神经元32发送脉冲，其作用于梭外肌纤维34。该中枢神经系统同时向伽玛运动神经元36发送脉冲，其作用于肌梭的梭内肌纤维38。伽玛运动神经元36与阿尔法运动神经元34被共同激活，以维持肌梭感觉传入神经的适当水平的敏感度。梭内肌纤维作用于肌梭中的传入神经39。传入神经39向中枢神经系统发送脉冲，并且可能向阿尔法运动神经元30和伽玛运动神经元36发送脉冲。对伽玛运动神经元36的电刺激40改变伽玛运动神经元36如何作用于梭内肌纤维38并因此改变传入神经元的敏感度。通过电刺激40抑制伽玛神经元36将产生减小的伽玛运动神经元偏差，并且将肌梭感觉传入神经元重置到较低的敏感度。
系统的高增益将被减小，并且当阿尔法运动神经元发送用于梭外肌纤维收缩的信号时，该系统将不再是超敏感度的，并且该运动神经元信号将导致适当的收缩，而不是不受控制的痉挛。因此，低水平的电刺激能够提供减小伽玛运动神经元偏差的手段，从而利用电刺激来减少阿尔法运动神经活动并减少痉挛。
[0024] 本发明人还发现，电刺激可以通过刺激传入神经元来改变伽玛运动环路，从而利用传入神经刺激来改变异常阿尔法运动神经元的活动以有效地减少肌肉痉挛，如图3所示。中枢神经系统50向阿尔法运动神经元52发送脉冲，阿尔法运动神经元52放电，从而引起梭外肌纤维54收缩。中枢神经系统同时向伽玛运动神经元56发送脉冲，其作用于肌梭的梭内肌纤维58。伽玛运动神经元与阿尔法运动神经元54的这种共同激活维持肌梭的感觉传入神经的适当水平的敏感度。梭内肌纤维作用于神经支配肌梭中的梭内肌纤维58的传入神经59，其可以将信号发送到伽玛运动神经元和阿尔法运动神经元以及中枢神经系统50。对神经支配肌梭中的梭内肌纤维58的传入神经的刺激可以直接改变传入-传出环路，从而减少肌肉痉挛。
[0025] 如本文所公开的，低水平或传入刺激涉及使肌肉经受由放置在该肌肉附近、与肌肉
接触、或者在肌肉内的电极传送的电脉冲。刺激电脉冲可随着诸如持续时间、幅度、
频率和/或占空比的参数而改变。这些参数是使用与用于提供刺激电脉冲的一个或更多个电极可操作地连接的处理器来设置和控制的。占空比是传送脉冲的时间长度与不传送脉冲的时间长度的比值。刺激的中断或不连续模式使脉冲传送周期与脉冲不传送周期交替。能够由处理器来自动地改变占空比。此外，控制治疗的患者或个人可以根据需要开启或关闭刺激器，产生刺激的变化的附加来源。
[0026] 这种刺激电脉冲应当优选地传送到经受症状性收缩的特定肌肉，并且对其它结构的影响应当被减到最小。应当以充分限制用于提供刺激的电极或多个电极对肌肉的影响的方式将所述电极或多个电极与要被刺激的肌肉相关联或者布置成与所述肌肉直接连通。这例如能够通过将电极布置成与经受症状性痉挛的肌肉(例如，痉挛性发音障碍中的甲杓肌(TA)2、环杓侧肌4、杓间肌或环杓后肌6)直接接触来实现，如图1所示。该布置防止了相邻结构的非特定刺激，从而防止了相邻结构种的正常运行的感觉通路的改变。
[0027] 为了治疗肌张力障碍，刺激器的有源端应当被放置成与受影响的肌肉连通或者放置所述肌肉内，并且用于以低于神经支配该肌肉的阿尔法运动神经的兴奋阈的、从而低到无法使神经支配肌肉纤维的阿尔法神经放电以及低到无法引起肌肉收缩的幅度和/或频率来提供刺激信号或脉冲。传入神经感测到这种刺激
电信号，从而使导致喉痉挛和肌张力障碍症状的异常传入-传出环路中断。另外或另选地，该信号影响伽玛环路的功能，重置伽玛偏差，并且使肌梭不敏感，从而导致对肌肉收缩和其它刺激的较少的兴奋性和较少的
反应性。肌梭的异常传入信号传输将被减少或消除，从而导致正常信号到阿尔法运动神经元，这将产生正常发声而不是声音痉挛。
[0028] 电刺激可以通过使用电极的市售的神经刺激器来产生，该电极利用细的皮下注射针而插入受肌张力障碍影响最严重的肌肉内。所传送的水平的刺激应当被引导至传入神经和伽玛运动神经元，并且应当足够弱，以使得它不会通过刺激阿尔法运动神经元而引起肌肉收缩。太弱而无法刺激阿尔法运动神经元的信号仍然能够刺激肌梭的传入神经和/或破坏伽玛神经元的功能，从而改变感觉神经活动和伽玛偏差，防止了喉肌肉痉挛。
[0029] 本发明人已经通过显示施加到TA肌肉的这种低水平神经刺激在治疗痉挛性发音障碍(SD)方面是有效的来证实这个假设。本发明人已经进行了一项研究以确定已经显示它是安全的并有效地缓解SD症状的精确的(on-target)TA电刺激的影响。与TENS刺激或者甚至与BTX注射相比，这种类型的刺激将更精确并且将允许根据每个患者的个体特征和症状等级的更好微调。
[0030] 此外，精确的TA刺激防止了负责声带外展的PCA肌肉的多余反应或CT肌肉的非特定刺激。在这方面，对TA的专属刺激的评估防止了由于对连续肌肉(即PCA和CT)的非特定刺激所造成的偏差和/或伪差(artifact)。
[0031] 这种创新治疗代表了对肌张力障碍的精确治疗，因此被预期将使在其它治疗方法中观察到的由于非特异性(aspecificity)造成的问题减到最小。另外，刺激器将允许基于每位患者的个体需要的更好微调，并且可能成为用于肌张力障碍的现有症状缓解疗法的合理替代方案。最后，BTX需要具有大约每隔三个月的痛苦注射的反复治疗，本文中公开的方法需要植入刺激装置并不需要进一步的侵入性治疗。肌张力障碍能够被基本上治愈。
[0032] 先入人体、单臂、交叉、探索性、开放式、前瞻性、纵向和单中心的研究已经证实在相同患者内该治疗与针对SD治疗(即BTX注射)的当前黄金标准相比的安全性和疗效，从而避免出现由于所谓的“患者特异性效应”所造成的偏差。这在其中个体特征可能显著地影响结果并且期望符合选择标准的患者的总数低(目前是小众群体(niche population))的观测研究中是特别重要的。淘汰(wash-out)周期为12至13周。淘汰周期的引入被设计为在数据分析的过程中使由这两个治疗之间的重叠效应导致的偏差减到最小。
[0033] 在BTX注射观察下，查阅了患者的病历，并执行了任何必要的医疗检查和电视频闪
喉镜检查(laryngovideostroboscopy)。此外，对患者朗读为刺激声带痉挛而构造的句子进行了录音(在BTX注射之前以及在BTX注射后的多个时间周期)。患者也被要求在相似的时间点填写嗓音障碍指数-10和特定研究的5点李克特量表。喉
肌电图(LEMG)是记录由喉肌在活动中产生的电活动的医学过程。在LEMG期间，电活动被记录、放大并在屏幕上显示和在扬声器中播放，以允许视觉
和声音分析。具体在本研究中，LEMG将被用于局部化用于肉毒毒素的肌肉内注射的TA和电刺激器的布置。
[0034] 在使用BTX注射的过程中，受试者被要求稍微伸脖子而呈现舒适的姿势。研究者将针电极插入TA内。该受试者接着被要求通过说/i/来发声。针尖的
位置通过根据在持续的/i/发声时的急剧的电活动来确认。一旦针尖被确认在TA内，就注射肉毒毒素。
[0035] 电视频闪喉镜检查用来记录声带的自然状态以及在正常语音频率下的/i/发声期间的声带运动和粘膜波。
[0036] 使用市售的装置(CareFusion SYNERGY N系列2通道的EMG&刺激)来传送精确TA特定的电刺激。该单元是提供单相脉冲
电流的双通道双极性装置。
[0037] 因为普通的针电极由于相关组织的移动而不能在20至60分钟的过程中始终如一地保持其肌内位置，所以使用钩状线电极。这个决定还是由于TA肌肉的缩小尺寸和其利用表面电极难以实施的相对较高的难接近而做出的。钩状线电极通过将1或2根很细的
导线穿过皮下注射针而做成。导线在针的尖端处的端部向下弯曲以形成“钩”。将针插入肌肉中并拉出，使得该导线钩在肌肉纤维周围，牢固地保持在适当的位置。
[0038] 针对钩状线电极的布置是进入到甲杓肌之内的。钩状电极的位置使用公认的内收肌任务来验证：在/i/元音的延长发声和瓦尔萨尔法(valsava)期间增加的肌肉活动。刺激根据以下参数来传送：
[0039] 1)频率：标称50Hz(范围为20-200Hz)；
[0040] 2)
脉冲持续时间：标称200(范围为50-750)微秒；
[0041] 3)脉冲幅度：设定为低于
疼痛阈值，并且过低而无法引起肌肉收缩，范围从0到3mA(容差±10％)；
[0042] 4)刺激治疗持续时间：60分钟；
[0043] 5)同时发生的喉镜检查确认不存在刺激引起的肌肉收缩。
[0044] 刺激连续5天重复5次。在每次刺激之前和之后，受试者对李克特量表的答案以及对为刺激声带痉挛而构造的句子的录音朗读的评价显示了患者和经训练的听众
感知相比于基线的改善的嗓音质量。在5次刺激之后，患者同样完成了嗓音障碍指数-10，再次展示了他们的发声障碍在这一周的减少。发声改善的继续存在持续几天到几周，并且再次在与在BTX注射后执行的时间周期相似的时间周期使用李克特量表、录音朗读和嗓音障碍指数-10来评级。症状的改善指示了太低而无法影响阿尔法运动神经的低水平的电刺激导致减少的发声痉挛，比得上BTX注射的嗓音改善，并且证实了本文中所描述的刺激机制的疗效。
[0045] 根据本文中所公开的发明传送的刺激应当优选地按照随时间变化的模式而不是按照连续的方式来传送。应当改变由处理器或者通过处理器工作周期的患者操作内在调节的诸如频率、幅度和占空比这样的参数。患者可以根据需要开启或关闭刺激器以用于治疗。
[0046] 据推测，感觉神经系统和中枢神经系统将适应给定水平的恒定刺激并导致该刺激随时间失去其效力。应当使用刺激电脉冲在频率、幅度或占空比上的变化来避免适应(acclimation)。
[0047] 已经在本
说明书中使用的术语和表达意在描述本发明，而不是限制它。本发明的范围仅由所附的
权利要求来限定和限制。
