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取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂

阅读：271发布：2021-09-11

专利汇可以提供取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂。式I化合物作用于TASK-1 钾 通道。所述化合物具体适用于 治疗 或 预防 房性心律不齐例如 心房 颤动 (AF)或心房扑动。，下面是取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂专利的具体信息内容。

1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，所述式I为：
其中
A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-、其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
并且
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，则所述残基A不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、噻吩-2-基或4-甲基噻吩基，和
条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基。
2.权利要求1的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物、和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基或选自以下的五元或六元杂芳基：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，
其中所述苯基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝五元或六元杂芳基，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，
其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C4)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C2)-烷基-；
R4＝H、(C1-C2)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环,其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换。
3.权利要求1或2的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基,
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基，
其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5＝H、(C1-C4)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-、苯基、苯基-(C1-C2)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、脂肪族杂环,
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基:F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换；和
R7＝H、甲基-、乙基。
4.权利要求1或2的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基，
其中所述苯基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基,
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
R3和R4＝H，和
R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基
或环丁基。
5.权利要求3的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基，
其中所述苯基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基,
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
R3和R4＝H，和
R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基
或环丁基。
6.权利要求1中任一项的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中，
A＝五元或六元杂芳基、包含1-3个选自N、O和S的杂原子,
其中所述杂芳基取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
其中这些残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中，所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，R5为甲基和R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是4-甲基噻吩基。
7.权利要求6的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中，
A＝吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，
其中所述吡啶基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3，和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
其中这些残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
R3和R4＝H；和
R5＝H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
或者其中
R5＝环丙基、环丁基、环戊基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
或者其中
R5＝(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-或OCF3，
或者其中
R5＝(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-；
或者其中
R5＝苯基或苯基甲基-；
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-；
或者其中，
R5＝R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基,
其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换；和
R7＝H、甲基-、乙基；
或者其中
R5＝杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-，
其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
或者其中
R5＝脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基、四氢吡喃基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-。
8.权利要求1的化合物，其中
A等于苯基，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
X等于苯基，
其中所述苯基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，则所述残基A不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基或3-三氟甲基-苯基，和条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基。
9.权利要求8的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-,
R1＝R5-C(＝O)-或甲基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-
4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-，
或者其中
R5等于H
或者其中
R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，或者其中
R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
或者其中
R5等于苯基-或苯基甲基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、甲基-、乙基-；
或者其中
R5等于脂肪族杂环，
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换。
10.权利要求8的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
R1＝R5-C(＝O)-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于(C2-C4)-烷基,
或者其中
R5等于甲基，
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基。
11.权利要求1的化合物，其中
A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元环系，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
或者其中R5为甲基，
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲基-噻吩基、噻吩-2-基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙基氧基-苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C6)-烷基、CF3、CF2H、CFH2，
其中所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟代替；
或者其中
R5等于(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-，
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C4)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基或4-甲基磺酰基-苯基；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、(C1-C2)-烷基-，
或者其中
R5等于脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
12.权利要求11的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
或
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基，
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、(C1-C2)-烷基-；
R4＝H、(C1-C2)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-
4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基，
或者其中，R5为甲基,
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、噻吩-2-基、4-甲基噻吩基，和条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是2-氯-苯基、3,
4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C4)-烷基、CF3；
或者其中
R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
或者其中
R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C2)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基或4-甲基磺酰基-苯基；或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、甲基-、乙基-
或者其中
R5等于脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
13.权利要求11的化合物，其中
A等于苯基、
其中所述苯基残基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-、
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
X等于苯基,
其中所述苯基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和(C1-C4)-烷基-SO2-、其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
或者其中R5为甲基,
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-甲基-噻吩基、噻吩-2-基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C6)-烷基、CF3、CF2H、CFH2、
其中所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟代替；
或者其中
R5等于(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基,
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-，
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C4)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、(C1-C2)-烷基-，
或者其中
R5等于脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基，R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换。
14.权利要求13的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
R1＝R5-C(＝O)-或甲基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-
4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基，
或者其中R5为甲基，
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是2-氯-苯基、3,
4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C4)-烷基、CF3；
或者其中
R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基,
或者其中
R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C2)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、甲基-、乙基-，
或者其中
R5等于脂肪族杂环，
其中所述脂肪族杂环选自：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
15.权利要求11的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，其中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-,
R1＝R5-C(＝O)-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于(C2-C4)-烷基。
16.权利要求1的化合物，其选自：3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰异丙胺；3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,
4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺；3-(4-氟-苯基)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺；3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰叔丁胺；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰甲胺；{3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-吗啉-4-基-甲酮；{3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰二甲胺；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰(2-羟基-乙基)-甲基胺；2-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-吡啶-4-甲腈；6-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-吡啶-2-甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-羟基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-噻唑-2-基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-噻吩-2-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[5-乙酰基-1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-噻吩-3-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；4-[5-乙酰基-3-(3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基甲基]-苯甲腈；3-{5-乙酰基-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}-苯甲腈；1-[1-[环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,6-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-{3-(4-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-乙酮；1-[3-(4-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(4-氟-苯基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[5-乙酰基-1-(2,5-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-
3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(4-氟-2-甲基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-氟-苄基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；5-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-2-氟-苯甲腈；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-
5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[(R)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[(S)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,
7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-氟-4-甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氟-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(4-溴-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(2-溴-吡啶-4-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,
6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[11-乙酰基-5-(2,4-二氟-苄基)-
4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.02,6]十一-2(6),3-二烯-3-基]-苯甲腈；1-[5-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.02,6]十一-2(6),3-二烯-11-基]-乙酮；
1-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,
3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,
7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[5-环丙基羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[5-(2-叔丁氧基-乙酰基)-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-苯基-甲酮；3-[5-环丁烷羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-
3-基]-苯甲腈；3-[5-环戊烷羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(四氢-吡喃-4-羰基)-
4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(四氢-呋喃-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2,2-二甲基-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-((S)-2-羟基-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-苯基-乙酮；3-[5-丁酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,
3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(吡啶-2-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈，与三氟乙酸形成的化合物；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-氟-吡啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈，与三氟乙酸形成的化合物；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(嘧啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-
3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,
4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-
3-(4-氟-苯基)-6-甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-(4-氟-苯基)-
1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；它们的立体异构体和/或它们的药用盐。
17.药物，其包含权利要求1-16中任一项的式I化合物和/或其药用盐。
18.具有下式的化合物和/或其药用盐在制备用于治疗或预防TASK-1通道介导的疾病的药物中的用途，
其中
A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝(C6-C10)-芳基或五元或六元杂芳基，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子,其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-、其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或R3、R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换。
19.权利要求18的用途，其中所述化合物具有下式：
其中
A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-、其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
并且
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，则所述残基A不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、噻吩-2-基或4-甲基噻吩基，和
条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基。
20.权利要求19的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基或选自以下的五元或六元杂芳基：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，
其中所述苯基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝五元或六元杂芳基，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，
其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C4)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C2)-烷基-；
R4＝H、(C1-C2)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环,其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换。
21.权利要求19的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基,
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基，
其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5＝H、(C1-C4)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-、苯基、苯基-(C1-C2)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、脂肪族杂环,
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基:F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换；和
R7＝H、甲基-、乙基。
22.权利要求19的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基,
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
R3和R4＝H，和
R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基
或环丁基。
23.权利要求21的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基,
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
R3和R4＝H，和
R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基
或环丁基。
24.权利要求19的用途，其中在所述化合物中，
A＝五元或六元杂芳基、包含1-3个选自N、O和S的杂原子,
其中所述杂芳基取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
其中这些残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中，所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，R5为甲基和R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是4-甲基噻吩基。
25.权利要求24的用途，其中在所述化合物中，
A＝吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，
其中所述吡啶基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3，和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
其中这些残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
R3和R4＝H；和
R5＝H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
或者其中
R5＝环丙基、环丁基、环戊基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
或者其中
R5＝(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-或OCF3，
或者其中
R5＝(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-；
或者其中
R5＝苯基或苯基甲基-；
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-；
或者其中，
R5＝R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基,
其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换；和
R7＝H、甲基-、乙基；
或者其中
R5＝杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-，
其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
或者其中
R5＝脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基、四氢吡喃基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-。
26.权利要求19的用途，其中在所述化合物中，
A等于苯基，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和X等于苯基，
其中所述苯基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，则所述残基A不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基或3-三氟甲基-苯基，和条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基。
27.权利要求26的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-,
R1＝R5-C(＝O)-或甲基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-
4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-，
或者其中
R5等于H
或者其中
R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，或者其中
R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
或者其中
R5等于苯基-或苯基甲基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、甲基-、乙基-；
或者其中
R5等于脂肪族杂环，
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换。
28.权利要求26的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
R1＝R5-C(＝O)-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于(C2-C4)-烷基,
或者其中
R5等于甲基，
条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、
4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基。
29.权利要求19的用途，其中在所述化合物中，
A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
X＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元环系，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
或者其中R5为甲基，
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲基-噻吩基、噻吩-2-基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙基氧基-苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C6)-烷基、CF3、CF2H、CFH2，
其中所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟代替；
或者其中
R5等于(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-，
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C4)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基或4-甲基磺酰基-苯基；或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、(C1-C2)-烷基-，
或者其中
R5等于脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
30.权利要求29的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
或
吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基，
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、(C1-C2)-烷基-；
R4＝H、(C1-C2)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-
4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基，
或者其中，R5为甲基,
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、噻吩-2-基、4-甲基噻吩基，和条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是2-氯-苯基、3,
4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C4)-烷基、CF3；
或者其中
R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
或者其中
R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C2)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基或4-甲基磺酰基-苯基；或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、甲基-、乙基-
或者其中
R5等于脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
31.权利要求29的用途，其中在所述化合物中，
A等于苯基、
其中所述苯基残基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-、
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
X等于苯基,
其中所述苯基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和(C1-C4)-烷基-SO2-、其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和
其中所述杂芳基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
或者其中R5为甲基,
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-甲基-噻吩基、噻吩-2-基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基，和
条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C6)-烷基、CF3、CF2H、CFH2、
其中所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟代替；
或者其中
R5等于(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基,
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-，
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C4)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、(C1-C2)-烷基-，
或者其中
R5等于脂肪族杂环,
其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基，R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换。
32.权利要求31的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
R1＝R5-C(＝O)-或甲基-SO2-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-
4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基，
或者其中R5为甲基，
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-
3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是2-氯-苯基、3,
4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
或者其中
R5等于H、(C2-C4)-烷基、CF3；
或者其中
R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基,
或者其中
R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
或者其中
R5等于苯基-、苯基-(C1-C2)-烷基-，
其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
或者其中
R5等于R7R6N-，其中
R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
R7＝H、甲基-、乙基-，
或者其中
R5等于脂肪族杂环，
其中所述脂肪族杂环选自：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换，
条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是
3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
33.权利要求29的用途，其中在所述化合物中，
A＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
X＝苯基，
其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-,
R1＝R5-C(＝O)-；
R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
R3＝H、甲基-；
R4＝H、甲基-；
或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
和其中
R5等于(C2-C4)-烷基。
34.权利要求19的用途，其中所述化合物选自：3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-
1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰异丙胺；3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺；3-(4-氟-苯基)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺；3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰叔丁胺；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰甲胺；{3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-吗啉-4-基-甲酮；{3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,
3-c]吡啶-5-基}-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰二甲胺；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰(2-羟基-乙基)-甲基胺；2-[5-乙酰基-
1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-吡啶-4-甲腈；6-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-吡啶-2-甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-羟基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,
7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-噻唑-2-基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,
4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-噻吩-2-基-1,4,
6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-3-间甲苯基-1,
4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[5-乙酰基-1-(5-氯-噻吩-
2-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,
4-二氟-苄基)-3-噻吩-3-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；4-[5-乙酰基-3-(3-三氟甲基-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基甲基]-苯甲腈；3-{5-乙酰基-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}-苯甲腈；
1-[1-[环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-
5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,
3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,6-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,
3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-{3-(4-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基}-乙酮；1-[3-(4-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(4-氟-苯基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-
3-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[5-乙酰基-1-(2,5-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(4-氟-2-甲基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-氟-苄基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氯-3-氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；5-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-2-氟-苯甲腈；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(3-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[(R)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[(S)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-3-(4-氟-苯基)-
1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2-氟-4-甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-
3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氟-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(4-溴-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(2-溴-吡啶-4-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,
6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[11-乙酰基-5-(2,4-二氟-苄基)-
4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.02,6]十一-2(6),3-二烯-3-基]-苯甲腈；1-[5-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.02,6]十一-2(6),3-二烯-11-基]-乙酮；
1-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-3-间甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,
3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,
7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(3-氯-苯基)-1-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(6-溴-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[3-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[5-环丙基羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[5-(2-叔丁氧基-乙酰基)-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-苯基-甲酮；3-[5-环丁烷羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-
3-基]-苯甲腈；3-[5-环戊烷羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(4-甲磺酰基-苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢-
1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(四氢-吡喃-4-羰基)-
4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(四氢-呋喃-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-甲氧基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2,2-二甲基-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-((S)-2-羟基-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；1-[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-苯基-乙酮；3-[5-丁酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,
3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(吡啶-2-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈，与三氟乙酸形成的化合物；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-氟-吡啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈，与三氟乙酸形成的化合物；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(嘧啶-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-
3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；3-(3-氰基-苯基)-1-(2,
4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸乙酯；1-[1-(2,4-二氟-苄基)-
3-(4-氟-苯基)-6-甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-(4-氟-苯基)-
1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；3-(4-氟-苯基)-1-[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；它们的立体异构体和/或它们的药用盐。
35.权利要求18-34中任一项的用途，其用于治疗或预防心律不齐，具体地用于预防或治疗房性快速性心律不齐、心房颤动和心房扑动。
36.权利要求18-34中任一项的用途，其用于治疗或预防睡眠相关呼吸系统障碍、中枢和阻塞性睡眠呼吸暂停、上气道阻力综合征、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动受损、儿童猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸系统障碍、长期机械换气后的呼吸系统障碍、高山适应过程中的呼吸系统障碍、急性和慢性呼吸系统障碍、伴有缺氧和高碳酸血症的慢性肺病、慢性阻塞性肺病和肥胖通气不足综合征；
或作为呼吸兴奋剂，用于治疗或预防与以小的干预或诊断为目的的麻醉或操作镇静相关的呼吸抑制；作为呼吸兴奋剂，用于治疗或预防在慢性疼痛治疗具体地在癌症治疗中或在姑息治疗或操作镇静中由阿片类物质引起的呼吸抑制，和/或用于从长期机械换气戒断；
用于治疗或预防多发性硬化和中枢神经系统的炎症或退行性障碍。

说明书全文

取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物

的用途和包含它们的药物制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及式I的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物，
[0002]
[0003] 式I化合物作用于TASK-1(KCNK3)钾通道。所述化合物适于治疗数种病理，并且具体地适于用作抗心律不齐活性成分，具体是用于治疗和预防房性心律不齐例如心房颤动(AF)或心房扑动。

背景技术

[0004] 钾通道是分布广泛的膜蛋白，由于它们对细胞膜电位的影响，它们在多种生理过程中发挥重要作用。在各种类型的钾通道中，差异集中在三大组之间的分子结构上，所述三大组的特征在于跨膜区的数目(2、4或6)。具有四个跨膜片段的钾通道组与其它两组的区别在于，它们的代表物各自具有两孔结构域(two pore domain)，这是为什么这些通道也被称作K2P通道的原因(Coetzee W.J.et al；Molecular diversity of K+channels；Ann.New York Acad.Sci.1999(868),233-285)。在功能性术语中，K2P通道的特征在于流经它们的“泄露(link)”或“背景(background)”电流，它们对于平息膜电位发挥重要作用，并因此对神经或肌肉细胞的兴奋性也发挥重要作用。
[0005] K2P通道中特别重要的家族为TASK通道(在弱内向整流K+通道中P结构域的串联，[TWIK]-相关酸敏感K+通道)，其包括TASK-1、TASK-3和TASK-5亚型(D.A.Bayliss,P.Barrett,Trends in Pharmacological Sciences,2008,29(11),566-575)。文献中用于潜在基因的其它术语为KCNK3或K2P3.1(TASK-1)、KCNK9或K2P9.1(TASK-3)和KCNK15或K2P15.1(TASK-5)。该家族中拥有最大同源性的是TASK-1和TASK-3通道，其氨基酸同一性为大于50％。K2P通道的二聚形成具有总计四个孔单元的功能性钾通道。流经这些通道的流在文献中被称作IKso流。除了同二聚作用(例如两个TASK-1或两个TASK-3蛋白)，TASK-1和TASK-3的异二聚在该背景下也是可能的(Berg A.P.,Talley E.M.,Manger J.P.,Bayliss D.A.；Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+(TASK)Channels containing TASK-1(KCNK3)and TASK-3(KCNK9)subunits；J.Neuroscience 2004(24),6693-6702)。
[0006] 所述TASK通道因其对生理范围内的细胞外pH(pK为约6.5-7.5)非常强的依赖性而尤其引人注意。所述通道在酸性pH被抑制，并在碱性pH被激活。由于该pH依赖性，将细胞外pH小的变化翻译成相应细胞信号的传感器的生理功能归功于TASK通道(Duprat F.,Lesage F.,Fink M.,Reyes R.,Heurteaux C.,Lazdunski M.；TASK,a human background K+channel to sense external pH variations near physiological pH；EMBO J.1997(16),5464-5471；Patel A.J.,Honore E.；Properties and modulation of mammalian 2P domain K+通道；Trends Neurosci.2001(24),339-346)。
[0007] TASK-1敲除的小鼠表现为温和亚型，并且被描述为且总体看来是健康的，和显示正常的繁殖行为(Journal of Neuroscience(2005),25(49),11455-11467)。
[0008] TASK-1在脑中表达，也在脊神经节和一些外周组织中表达，例如在胰腺、胎盘、子宫、肺、心脏、肾脏、小肠和胃中表达。此外，在脑干和颈动脉体的化学敏感细胞中检测到TASK-1，在舌下神经的运动神经元中也检测到TASK-1(Medhurst A.D.,Rennie G.,Chapman C.G.,Meadows H.,Duckworth M.D.,Kelsell R.E.,Glober I.I.,Pangalos M.N.；Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery；Mol.Brain Res.2001(86),101-114)。
[0009] 已在舌下神经的运动神经元和蓝斑中检测到由TASK-1钾通道形成的电流，所述舌下神经的运动神经元为一种运动脑神经，其最重要的功能是用于维持和开放上呼吸道路径。已发现，TASK-1通道牵涉在脑干呼吸神经元中的呼吸调节中、颈动脉体中的呼吸调节中和舌下神经的运动神经元中的呼吸调节中，以及肺的神经上皮细胞中的呼吸调节中。在不充足呼吸的情况下(缺氧、呼吸受阻)和在生理应激的情况下，由于CO2浓度升高和由此所导致的酸中毒或由于酸性代谢物，出现pH降低并且因此发生pH-依赖性TASK-1通道的阻断。这使所述细胞去极化，而该去极化使参予呼吸调节的神经元激活(Buckler K.J.,Williams B.A.,Honore E.；An oxygen-,acid-and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells；J.Physiol.2000(525),135-142；Bayliss D.A.,Talley E.M.,Sirois J.E.,Lei Q.；TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive‘leak’K+channel expressed in brainstem respiratory neurons；Respiration Physiology 2001(129),159-174)。
[0010] 通过阻断TASK-1通道使化学敏感性神经元的活性增加并伴随舌下神经的运动神经元的激活，这可刺激呼吸作用并且同时使上呼吸道稳定，从而保护它们不萎陷和不阻塞。此外，通过增加咽部肌肉活性使上呼吸道稳定可抑制打鼾。因此，阻断TASK-1离子通道可用于治疗呼吸系统障碍例如睡眠呼吸暂停(Brendel,J.；Goegelein,H.；Wirth,K.；Kamm,W.,WO2007124849)。
[0011] 已证明，在经培养的小脑颗粒细胞中，TASK通道的遗传性失活产生神经保护作用(Lauritzen I.,Zanzouri M.,Honoré E.,Duprat F.,Ehrengruber M.U.,Lazdunski M.,Patel A.J.；K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis-Role of Task leak +Kchannel；J.Biol.Chem.2003(278),32068-32076)。也已证明的是，在颗粒细胞中，TASK-1通道负责程序性细胞死亡(细胞凋亡)，并且所述细胞死亡可通过阻断TASK-3而被阻止。因此，开发TASK-1/3通道的特异性抑制剂可用于治疗神经变性障碍(Patel A.J.,Lazdunski M.,The 2P-domain K+channel:role in apoptosis and tumorigenesis,Pflugers Arch.2004(448),261-273)。
[0012] 据称，TASK-1与设定静息膜电位和平衡在T细胞和神经元上表达的神经元兴奋性有关，并且是自免疫性中枢神经系统炎症中T细胞免疫和神经变性的重要调节子。在诱导实验性自免疫脑脊髓炎(模拟多发性硬化的实验模型)后，TASK1(-/-)小鼠与野生型对照相比，显示明显降低的临床严重性和显著降低的轴索变性。来自TASK1(-/-)小鼠的T细胞表现出受损的T细胞增殖和细胞因子生成，但整个免疫系统却是正常的。除了对系统性T细胞应答的这些作用，TASK1表现出独立的神经保护作用，这是用与激活的T细胞共培养的急性制备的脑切片模型以及用分离的视神经进行的体外培养实验证明的。如通过磁共振成像所评估的那样，预防性阻断TASK1明显改善免疫后的实验性自免疫脑脊髓炎并且显著减小疾病的严重程度，以及能够降低脑实质容量的进行性损失。因此，TASK-1阻断剂为用于治疗炎症性和退行性中枢神经系统障碍的有效化合物(Bittner Stefan；Meuth Sven G；Gobel Kerstin；Melzer Nico；Herrmann Alexander M；Simon Ole J；Weishaupt Andreas；Budde Thomas；Bayliss Douglas A；Bendszus Martin；Wiendl Heinz,Brain:a journal of neurology(2009),132(Pt9),2501-16)。
[0013] TASK-1为两孔结构域(K2P)钾通道家族的成员，其近来是作为心房颤动的药理学治疗的靶点出现的。两孔结构域(K2P)钾通道介导背景钾电流，使静息膜电位稳定并加速动作电位复极化。在心脏中，TASK-1通道已被证明在心脏复极化中发挥作用(Basic Res Cardiol.2011 Jan；106(1):75-87,Putzke C, K,Sachse FB,Rinné S,G,Li XT,Jaé L,Eckhardt I,Wischmeyer E,Wulf H,Preisig-Müller R,
Daut J,Decher N(2007),Cardiovascular Research,75:59-68)。
[0014] 心房颤动(AF)和心房扑动是非常常见的、造成大量发病和助长死亡的心律障碍(Journal of Clinical Invest.2011；121(8):2955-2968)。目前可用的治疗方法具有重要缺陷，包括有限的效力和潜在的严重副作用例如诱导恶性室性心律不齐或负性肌力作用。AF的发病随着年龄而增加并且通常导致致命后遗症例如中风。目前使用的I类和III类抗心律不齐药降低了AF的复发率，但由于它们潜在的促心律不齐副作用和有限效力而仅以有限程度使用。不断增加的AF的发病率使识别适当治疗特别是安全、有效并且与改进的临床结果的相关的药物重要性越来越突出。已证明的是，在心房颤动和扑动中，折返机理在心律不齐的诱导和维持中发挥重要作用。当心脏组织具有低传导速率并且与此同时具有短的不应期时，出现这种复返或折返波。通过延长动作电位增加心肌不应期是公认的用于终止心律不齐或用于预防它们恶化的机理(T.J.Colatsky et al.,Drug Dev.Res.19,1990,129-
140；“Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action“)。动作电位的长短基本上是通过经由各种K+通道流出细胞的复极K+电流的程度确定的。TASK-1构成了那些复极钾电流之一。对其进行的抑制延长了所述动作电位并由此增加不应性。
[0015] 已知的III类抗心律不齐药(例如，多非利特、E4031和右旋-索他洛尔)中的大多数主要或排他性地阻断快速激活的钾通道IKr，这一点可在人心室的细胞中和在心房中检测到。已表现出来的是，这些化合物在低或正常心率的情况下具有增加的促心律不齐风险，并且已具体观察到被称为尖端扭转(Torsades de pointe)的心律不齐(D.M.Roden,Am.J.Cardiol.72,1993,44B-49B；“Current status of class III antiarrhythmic drug therapy“)。除了具有所述促心律不齐风险，在心动过速(电心动过度心房重塑)的情况下，发现IKr阻断剂的治疗效力下降。
[0016] 人心脏中的TASK-1表达已被证明只限于心房，在心室中没有或有非常少的表达。另一个优点是，与窦性心律患者相比，TASK-1表达在心房颤动患者中未减少，而是轻微增加，相比之下，与窦性心律患者相比，其它心房K+通道的表达在心房颤动患者中减少:参见，例如Basic.Res.Cardiol.2003,98,137-148,JACC Vol.37,No.3,2001)。因此，TASK-1在目标患者群中仍被表达(Journal of Molecular Medicine 2004,308-316；European Journal of Physiology 2005,450,201-208,WO 2005/016965；Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005)。
[0017] 尽管TASK通道具有很高的生理学重要性，但迄今为止，在文献中仅知道非常少的这些通道的药理学调节剂。据称，TASK-1通道的激活可通过吸入性麻醉剂氟烷和异氟烷的治疗浓缩物来实现(Patel A.J.,Honoré E.,Lesage F.,Fink M.,Romey G.,Lazdunski M.；Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+channels；Nature Neurosci.1999(2),422-426)。此外，也抑制TASK-1通道的一些Kv1.5阻断剂描述在现有技术中(Brendel,J.；Goegelein,H.；Wirth,K.；Kamm,W.,WO2007124849,Brendel,J.；
Englert,H.C.；Wirth,K.；Wagner,M.；Ruxer,J.-M.；Pilorge,F.,WO2006136304)。A1899为之前描述的Kv1.5阻断剂(Peukert,S.,Brendel,J.,Pirard,B.,Brueggemann,A.,Below,P.,Kleemann,H.-W.,Hemmerle,H.,Schmidt,W.；Identification,Synthesis,and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.；
Journal of Medicinal Chemistry(2003),46(4),486-498)，其已被描述为是TASK-1阻断剂(Streit,A.K.；Netter,M.F.,Kempf,F.,Walecki,M.,Rinne,S.,Bollepalli,M.K.；
Preisig-Mueller,R.；Renigunta,V.；Daut,J.；Baukrowitz,T.；Sansom,M.S.P.；
Stansfeld,P.J.；Decher,N..ASpecificTwo-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore；Journal of Biological Chemistry(2011),286(16),13977-13984)。同样，花生四烯酸酰胺花生四烯酸乙醇酰胺(大麻素受体的内源性配体)及其甲基花生四烯酸乙醇酰胺同系物已被描述为是TASK-1阻断剂(Maingret F.,Patel A.J.,Lazdunski M.,Honoré E.；The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+channel TASK-1；EMBO J.2001(20),47-54)。多沙普仑被用于治疗呼吸系统障碍，其已被描述为是TASK-1阻断剂(Cotten J.F.,Keshavaprasad B.,Laster M.J.,Eger E.I.,Yost C.S.；The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore(K2P)Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration；
Anesth.Analg.2006(102)779-785)。
[0018] EP 0 086 422 A2描述了一些N-乙酰化四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物。然而，其中并未描述这些化合物的生物活性。

技术领域

[0019] 因此，本发明的一个目标是提供适于治疗和预防TASK-1相关病症的有效的TASK-1抑制剂。本发明涉及式I的TASK-1阻断剂，
[0020]
[0021] 其中
[0022] A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，[0023] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
[0024] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0025] X＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，[0026] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，
[0027] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0028] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
[0029] R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
[0030] R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0031] R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0032] 或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
[0033] R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，
[0034] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0035] 其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
[0036] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
[0037] 其中所述杂芳基残基为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元环系，和[0038] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
[0039] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH或(C1-C6)-烷基-O-残基代替，和
[0040] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟代替；
[0041] R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
[0042] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟代替，
[0043] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，和
[0044] 条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
[0045] 条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，则所述残基A不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、噻吩-2-基或4-甲基噻吩基，和
[0046] 条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基。
[0047] 本发明的优选实施方案涉及化合物，其中，
[0048] A＝苯基或选自以下的五元或六元杂芳基：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，
[0049] 其中所述苯基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
[0050] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0051] X＝包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
[0052] 其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-、[0053] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0054] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
[0055] R2＝H、(C1-C4)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
[0056] R3＝H、(C1-C2)-烷基-；
[0057] R4＝H、(C1-C2)-烷基-；
[0058] 或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
[0059] R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，
[0060] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0061] 其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
[0062] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
[0063] 其中所述杂芳基残基为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元环系，和[0064] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
[0065] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
[0066] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0067] R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
[0068] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0069] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物、和/或它们的药用盐。
[0070] 优选的化合物为以下化合物，其中
[0071] A＝苯基，
[0072] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-，
[0073] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0074] X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基，
[0075] 其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，[0076] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0077] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
[0078] R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
[0079] R3＝H、甲基-；
[0080] R4＝H、甲基-；
[0081] 或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
[0082] 和其中
[0083] R5＝H、(C1-C4)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-、苯基、苯基-(C1-C2)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C4)-烷基-、脂肪族杂环，
[0084] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0085] 其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，和
[0086] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
[0087] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
[0088] 其中所述杂芳基残基选自：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-
3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
[0089] 其中所述杂芳基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基,[0090] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换；
[0091] 和
[0092] R7＝H、甲基-、乙基；
[0093] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0094] 特别优选的化合物为以下化合物，其中
[0095] A＝苯基，
[0096] 其中所述苯基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
[0097] X＝五元或六元杂芳基，其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基,
[0098] 其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、
[0099] (C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
[0100] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
[0101] R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
[0102] R3和R4＝H，和
[0103] R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基；
[0104] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0105] 本发明的另一个优选实施方案涉及以下化合物，其中，
[0106] A＝五元或六元杂芳基，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子,
[0107] 其中所述杂芳基取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
[0108] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0109] X＝苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
[0110] 其中这些残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-，[0111] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0112] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
[0113] R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
[0114] R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0115] R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0116] 或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
[0117] R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环,
[0118] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0119] 其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
[0120] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
[0121] 其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和[0122] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
[0123] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
[0124] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0125] R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
[0126] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0127] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐，[0128] 条件是，如果式I化合物中R5为甲基，和R2、R3和R4为氢和X为苯基，则A不是4-甲基噻吩基。
[0129] 优选的化合物为以下化合物，其中，
[0130] A＝吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，
[0131] 其中所述吡啶基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
[0132] X＝苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,
[0133] 其中这些残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
[0134] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
[0135] R2＝H、甲基、乙基、环丙基；
[0136] R3和R4＝H；和
[0137] R5＝H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基
[0138] 或者其中
[0139] R5＝环丙基、环丁基、环戊基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
[0140] 或者其中
[0141] R5＝(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-、或OCF3，
[0142] 或者其中
[0143] R5＝(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-、
[0144] 或者其中
[0145] R5＝苯基或苯基甲基-，
[0146] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-；
[0147] 或者其中,
[0148] R5＝R7R6N-，其中
[0149] R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基,
[0150] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换；和
[0151] R7＝H、甲基-、乙基；
[0152] 或者其中
[0153] R5＝杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、
[0154] 其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
[0155] 其中所述杂芳基残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；
[0156] 或者其中
[0157] R5＝脂肪族杂环,
[0158] 其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基和四氢呋喃基、四氢吡喃基，和
[0159] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-；
[0160] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0161] 本发明另一个优选实施方案涉及化合物，其中
[0162] A等于苯基,
[0163] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-，
[0164] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0165] X等于苯基，
[0166] 其中所述苯基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和(C1-C4)-烷基-SO2-，[0167] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0168] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
[0169] R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
[0170] R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0171] R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0172] 或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
[0173] R5＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、R7R6N-、杂芳基、杂芳基-(C1-C6)-烷基-、脂肪族杂环，
[0174] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0175] 其中所述脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和包含氧原子的4-7元脂肪族杂环，和
[0176] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1-3个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-，和
[0177] 其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和[0178] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-；R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-，
[0179] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
[0180] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0181] R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
[0182] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0183] 条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
[0184] 条件是如果R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，则所述残基A不是苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基或3-三氟甲基-苯基，和[0185] 条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，则所述残基X不是苯基。
[0186] 优选的化合物为以下化合物，其中，
[0187] A＝苯基，
[0188] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和C1-C2)-烷基-S-；
[0189] X＝苯基，
[0190] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
[0191] R1＝R5-C(＝O)-或甲基-SO2-；
[0192] R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
[0193] R3＝H、甲基-；
[0194] R4＝H、甲基-；
[0195] 或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
[0196] 和其中
[0197] R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
[0198] 其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-、
[0199] 或者其中
[0200] R5等于H；
[0201] 或者其中
[0202] R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，[0203] 或者其中
[0204] R5等于(C1-C2)-烷基-O-、(C1-C2)-烷基-S-，
[0205] 或者其中
[0206] R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
[0207] 或者其中
[0208] R5等于苯基-或苯基甲基-，
[0209] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
[0210] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0211] 或者其中
[0212] R5等于R7R6N-，其中
[0213] R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
[0214] R7＝H、甲基-、乙基-
[0215] 或者其中
[0216] R5等于脂肪族杂环，
[0217] 其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
[0218] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0219] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0220] 特别优选的化合物为以下化合物，其中，
[0221] A＝苯基，
[0222] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
[0223] X＝苯基，
[0224] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
[0225] R1＝R5-C(＝O)-；
[0226] R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
[0227] R3＝H、甲基-；
[0228] R4＝H、甲基-；
[0229] 或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
[0230] 和其中
[0231] R5等于(C2-C4)-烷基，
[0232] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0233] 本发明另一个实施方案为式I化合物，其中
[0234] A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，[0235] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-，
[0236] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0237] X＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，[0238] 其中所述芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-和(C1-C6)-烷基-S-、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C1-C6)-烷基-SO2-、
[0239] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0240] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
[0241] R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
[0242] R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0243] R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0244] 或R3,R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
[0245] 和其中
[0246] R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，其包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和
[0247] 其中所述杂芳基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
[0248] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0249] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
[0250] 或者其中R5为甲基，
[0251] 条件是如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
[0252] 条件是如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
[0253] 条件是如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
[0254] 条件是如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-甲基-噻吩基、噻吩-2-基，和
[0255] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙基氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
[0256] 条件是如果R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，所述残基X不是苯基，和
[0257] 或者其中
[0258] R5等于H、(C2-C6)-烷基、CF3、CF2H、CFH2、
[0259] 其中所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟代替；
[0260] 或者其中
[0261] R5等于(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，
[0262] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
[0263] 或者其中
[0264] R5等于(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S-、
[0265] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0266] 或者其中
[0267] R5等于(C1-C4)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-、
[0268] 或者其中
[0269] R5等于苯基-、苯基-(C1-C4)-烷基-,
[0270] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
[0271] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0272] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；或者其中
[0273] R5等于R7R6N-，其中
[0274] R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换，和
[0275] R7＝H、(C1-C2)-烷基-、
[0276] 或者其中
[0277] R5等于脂肪族杂环，
[0278] 其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
[0279] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
[0280] 其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
[0281] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
[0282] 优选的化合物为以下化合物，其中，
[0283] A＝苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基,[0284] 其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
[0285] X＝苯基，
[0286] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
[0287] 或者
[0288] 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基，
[0289] 其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-；
[0290] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
[0291] R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
[0292] R3＝H、(C1-C2)-烷基-；
[0293] R4＝H、(C1-C2)-烷基-；
[0294] 或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
[0295] 和其中
[0296] R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
[0297] 其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-、
[0298] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
[0299] 或者其中R5为甲基，
[0300] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
[0301] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
[0302] 条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
[0303] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、噻吩-2-基、4-甲基噻吩基，和
[0304] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基或4-乙氧基-苯基，和
[0305] 或者其中
[0306] R5等于H、(C2-C4)-烷基、CF3；
[0307] 或者其中
[0308] R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，[0309] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
[0310] 或者其中
[0311] R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-，
[0312] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0313] 或者其中
[0314] R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-，
[0315] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0316] 或者其中
[0317] R5等于苯基-、苯基-(C1-C2)-烷基-，
[0318] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
[0319] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0320] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
[0321] 或者其中
[0322] R5等于R7R6N-，其中
[0323] R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
[0324] R7＝H、甲基-、乙基-；
[0325] 或者其中
[0326] R5等于脂肪族杂环，
[0327] 其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
[0328] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
[0329] 其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
[0330] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基，[0331] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0332] 其它优选的化合物为以下化合物，其中
[0333] A等于苯基，
[0334] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-、
[0335] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0336] X等于苯基，
[0337] 其中所述苯基任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和(C1-C4)-烷基-SO2-，[0338] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
[0339] R1＝R5-C(＝O)-或(C1-C6)-烷基-SO2-；
[0340] R2＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-；
[0341] R3＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0342] R4＝H、(C1-C4)-烷基-；
[0343] 或其中R3和R4一起形成(C2-C3)-亚烷基桥；
[0344] 和其中
[0345] R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基为五元或六元环系，包含1-3个选自N、O和S的杂原子，和
[0346] 其中所述杂芳基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，
[0347] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
[0348] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
[0349] 或者其中R5为甲基，
[0350] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
[0351] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
[0352] 条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
[0353] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、4-甲基-噻吩基、噻吩-2-基，和
[0354] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙基氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
[0355] 条件是，如果在式I化合物中，R2为甲基，R3和R4为氢和A为4-氟-苯基，则残基X不是苯基，和
[0356] 或者其中
[0357] R5等于H、(C2-C6)-烷基、CF3、CF2H、CFH2，
[0358] 其中所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟代替；
[0359] 或者其中
[0360] R5等于(C3-C6)-环烷基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，
[0361] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基，
[0362] 或者其中
[0363] R5等于(C1-C4)-烷基-O-或(C1-C4)-烷基-S-，
[0364] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0365] 或者其中
[0366] R5等于(C1-C4)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-、
[0367] 或者其中
[0368] R5等于苯基-、苯基-(C1-C4)-烷基-,
[0369] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-、CN、(C1-C2)-烷基-SO2-，和
[0370] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换,
[0371] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
[0372] 或者其中
[0373] R5等于R7R6N-，其中
[0374] R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被OH、甲氧基或乙氧基残基替换，和
[0375] R7＝H、(C1-C2)-烷基-，
[0376] 或者其中
[0377] R5等于脂肪族杂环,
[0378] 其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
[0379] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
[0380] 其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
[0381] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基，[0382] R6＝H、(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-,
[0383] 其中所述烷基的一个氢原子可被OH-或(C1-C6)-烷基-O-残基替换，和
[0384] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0385] R7＝H、(C1-C6)-烷基-；
[0386] 其中所述烷基的一个或多个氢原子可被氟替换。
[0387] 特别优选的化合物为式I化合物，其中
[0388] A＝苯基、
[0389] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
[0390] X＝苯基、
[0391] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-，
[0392] R1＝R5-C(＝O)-或甲基-SO2-；
[0393] R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
[0394] R3＝H、甲基-；
[0395] R4＝H、甲基-；
[0396] 或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
[0397] 和其中
[0398] R5等于杂芳基或杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述杂芳基残基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基，和
[0399] 其中这些残基任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、CN、甲基-SO2-、
[0400] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是嘧啶-4-基、吡啶-2-基、1-甲基-吡唑-3-基或1-甲基-咪唑-2-基,
[0401] 或者其中R5为甲基，
[0402] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为2,4-二氟苯基残基，则A不是吡啶-3-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟苯基、3-氰基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基，和
[0403] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为3-氰基苯基残基，则A不是4-氟苯基残基，和
[0404] 条件是，如果在式I化合物中，R3为甲基，R2和R4为氢，和X为2,4-二氟-苯基残基，则A不是4-氟-苯基，和
[0405] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和X为苯基，则A不是苯基、3-三氟甲基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、噻吩-2-基、4-甲基噻吩基，和
[0406] 条件是，如果在式I化合物中，R2、R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则X不是2-氯-苯基、3,4-二氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基或4-乙酰氧基苯基，和
[0407] 条件是，如果在式I化合物中，R2为甲基，R3和R4为氢，和A为4-氟-苯基，则残基X不是苯基，和
[0408] 或者其中
[0409] R5等于H、(C2-C4)-烷基、CF3；
[0410] 或者其中
[0411] R5等于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，[0412] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是环丙基,
[0413] 或者其中
[0414] R5等于(C1-C2)-烷基-O-或(C1-C2)-烷基-S-、
[0415] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0416] 或者其中
[0417] R5等于(C1-C4)-烷基-O-甲基-、HO-(C1-C2)-烷基-、
[0418] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
[0419] 或者其中
[0420] R5等于苯基-、苯基-(C1-C2)-烷基-，
[0421] 其中所述苯基残基任选取代有1-3个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C2)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-、CN、甲基-SO2-，和
[0422] 其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，
[0423] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基磺酰基-苯基、4-甲基磺酰基-苯基；
[0424] 或者其中
[0425] R5等于R7R6N-，其中
[0426] R6＝H、(C1-C4)-烷基-、环丙基-，其中所述烷基的一个氢原子可被羟基、甲氧基或乙氧基残基替换，和
[0427] R7＝H、甲基-、乙基-，
[0428] 或者其中
[0429] R5等于脂肪族杂环，
[0430] 其中所述脂肪族杂环选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基，和
[0431] 其中所述脂肪族杂环可任选取代有1或2个选自以下的取代基：F、OH、(C1-C2)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-，和
[0432] 其中所述烷基基团的一个或多个氢原子可被氟替换,
[0433] 条件是，如果在式I化合物中，A为3-氰基苯基残基，和X为2,4-二氟苯基残基，则R5不是3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或1-甲基-哌啶-4-基,[0434] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0435] 适于作为TASK-1抑制剂的其它优选化合物为式I化合物，其中，
[0436] A＝苯基、
[0437] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3和(C1-C2)-烷基-S-；
[0438] X＝苯基、
[0439] 其中所述苯基残基取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、Br、CN、(C1-C4)-烷基-、CF3、CF2H、CFH2、甲氧基、乙氧基、OCF3、(C1-C2)-烷基-S-、(C1-C2)-烷基-O-C(O)-和甲基-SO2-,
[0440] R1＝R5-C(＝O)-；
[0441] R2＝H、(C1-C2)-烷基-、环丙基-；
[0442] R3＝H、甲基-；
[0443] R4＝H、甲基-；
[0444] 或其中R3和R4一起形成亚乙基桥；
[0445] 和其中
[0446] R5等于(C2-C4)-烷基；
[0447] 和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或它们的药用盐。
[0448] 烷基基团具有1-6个，优选1-4个碳原子并且可为直链或支链的。如果烷基基团为取代的或存在于其它基团例如存在于烷基氧基(烷氧基)中或存在于氟化烷基中，所述烷基基团也可为直链或支链的。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基中的一个或多个例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子可被氟原子替换。优选的氟化烷基为CF3、CF2H和CFH2。取代的烷基可在任意位置被取代。优选的烷基氧基为甲氧基和乙氧基。关于烷基的这些解释说明相应地适用于在式I化合物的基团的定义中与两个相邻基团连接或联于两个基团并且可被认为是二价烷基(烷二基基团、亚烷基基团)的烷基基团，如在取代的烷基的烷基部分的情况下(例如基团(C1-C6)-烷基氧基-(C1-C6)-烷基-或基团杂芳基-(C1-C6)-烷基-)，在这些基团中以及同样在其它基团中，末端连字符代表所述基团经由其连接的游离键，并由此表示亚基团，其中由亚基团构成的基团经由所述亚基团进行连接。因此，所述基团也可为直链或支链的，连于相邻基团的键可位于任意位置并且可自相同的碳原子开始或自不同的碳原子开始，并且它们可为未取代的或被独立于任意其它取代基的氟取代基取代。所述二价烷基的实例为亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、2,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,1-亚丁基、1,4-亚丁基等。
[0449] 具有3-6个C原子的环烷基的实例为环丙基、环丁基、1-甲基环丙基-、2-甲基环丙基-、环丁基、2-甲基环丁基-、3-甲基环丁基-、环戊基、2-甲基环戊基-、3-甲基环戊基-、环己基等。
[0450] 优选的杂芳基残基为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五或六-元环，其中杂芳基环优选仅包含一个O或S原子。优选的杂芳基为噻吩-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基，其中特别优选的为吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
[0451] 对于基团A，优选的杂芳基残基为未取代的或取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基，特别优选的为取代的杂芳基残基。
[0452] 对于基团X，优选的杂芳基残基为未取代或取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基，特别优选的为取代的杂芳基残基。
[0453] 对于R5，优选的杂芳基残基为未取代的或取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基和吡嗪-3-基。
[0454] 所述杂芳基残基可未取代或取代有一个或两个取代基。杂芳基残基的优选取代基为F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3。
[0455] 优选的芳基残基为苯基，其中一个或两个氢可被取代基替换，所述取代基优选选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3、CH3-SO2-。
[0456] 优选的脂肪族杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，
[0457] 其中这些脂肪族杂环可任选取代有1或2个优选选自F、OH、甲氧基、乙氧基、甲基和乙基的取代基。
[0458] 如果基团为二取代或三取代的，则所述取代基可为相同的或不同的。
[0459] 如果式I化合物包含一个或多个碱性基团或一个或多个碱性杂环，则本发明还包括相应的生理学可接受的盐(包括三氟乙酸盐)，尤其是可药用盐。因此，具有一个或多个碱性即可质子化基团或包含一个或多个碱性杂环的式I化合物也可按它们的与无机或有机酸的生理学耐受的酸加成盐形式使用，例如按盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等形式使用。可通过常规方法从式I化合物获得盐，所述方法为例如在溶剂或分散剂中与酸结合，或通过与其它盐进行阴离子交换。式I化合物也可在酸性基团上被去质子化并且可被用作例如碱金属盐(优选钠或钾盐)，或被用作铵盐(例如被用作与氨或有机胺或氨基酸的盐)。
[0460] 式I化合物可按立体异构形式存在。所存在的不对称中心可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体和两种或更多种立体异构形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)任意比例的混合物。因此，本发明包括例如对映异构体纯形式(左旋对映体和右旋对映体)的对映异构体，和两种对映异构体各种比例的混合物形式或外消旋体形式的对映异构体。单独的立体异构体可根据需要，通过常规方法或例如采用立体选择性合成，分级拆分混合物来制备。
[0461] 为了制备式I化合物，可使用下面的方法。
[0462] 在所述的各种化学方法中，残基A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有与式I化合物中相同的含义，条件是未提及所述各残基的具体定义。
[0463] 不同的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体的制备可按照之前描述的合成(EP 0 086 422 A2)根据方案1(方法A)来完成。所述合成适用于变化较大的不同基团A。因此，从商购1-乙酰基-4-哌啶酮开始获得1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(烯胺1)。在该方法中，在对甲苯磺酸一水合物(催化性PTSA)存在下，将吗啉加至1-乙酰基-4-哌啶酮的溶液中。在用商购酰氯酰化后，并在酸性水溶液水解后，得到二酮2，可用水合肼使所述二酮2环闭合，得到相应的不同的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3。
[0464]
[0465] 方案1
[0466] 所述酰氯可选择地通过标准操作从相应的酸来制备。例如，通过在催化量DMF存在下与亚硫酰氯反应(参见，例如Dalisay,D.S.；Quach,T.；Nicholas,G.N.；Molinski,T.F.,Angewandte Chemie,International Edition,2009,vol.48,4367-4371)。如果A为杂芳基，则有时，可替换的合成是优选的并且可如方案1(方法B)中所示来使用。因此，从商购酸开始，通过与氯甲酸异丁酯反应形成混合酸酐。可用强碱如六甲基二硅基氨基锂使1-乙酰基-4-哌啶酮去质子，并与上述混合酸酐反应。得到所述二酮2，并用水合肼使其经历环闭合，得到相应的不同的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3。
[0467]
[0468] 方案2
[0469] R3,R4取代的中间体5可类似地如方案2中所示来制备。因此，在将商购或已知的哌啶酮乙酰化后得到N-乙酰基-哌啶酮4。可用强碱例如二异丙基氨基锂(LDA)将它们去质子化并与混合酸酐反应，所述混合酸酐是如上所述通过芳基或杂芳基碳酸和氯甲酸异丁酯反应形成的。可用水合肼使所得二酮环闭合，得到相应的R3,R4取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体5。
[0470] 如方案3中所示，可在惰性溶剂如CH3CN中，通过在过量碱如K2CO3存在下进行加热，用一定范围内不同的芳基-和杂芳基卤化物成功地将4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体烷基化。相应的取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体6被发现是TASK-1阻断剂。
[0471]
[0472] 方案3
[0473]
[0474] 方案4
[0475] 在不同的方法(方案4)中，从Boc-保护的哌啶酮开始，在用强碱如二异丙基氨基锂去质子并与不同酰氯反应后获得的二酮可与取代的苄基肼反应，随后经去保护得到化合物7，其为TASK-1阻断剂合成中的中间体。
[0476] 如方案5中所示，可合成性改变式I化合物的基团R1。可通过加热化合物6的酸性水溶液(例如在乙醇和2NHCl水溶液的混合物中)使N-乙酰基基团断裂。可通过多种方式来修饰相应的胺7，例如如方案6中所示，通过酰化来修饰。这可通过数种方法来完成:例如，通过在1-羟基苯并三唑和EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(Nozaki,S.J.Peptide Res.1999,54,162)(方法A)或TOTU(O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)(Knorr,R.et al.Tetrahedron Lett.1989,30,1927)(方法D)存在下与羧酸反应、通过在K2CO3/CH3CN存在下与酰氯或氯甲酸烷基酯反应(方法B)、在“Schotten-Baumann”类型反应中，通过在NaHCO3存在下在水-乙酸乙酯的混合物中与酰氯反应(方法C)、通过在CH2Cl2中在三乙胺存在下与酰氯反应(方法E)或通过在吡啶中与乙酸酐反应(方法F)。基团R5可携带保护基，可通过现有技术已知的方法断裂除去所述保护基。例如R5中的羟基可按叔丁基醚形式保护，可通过酸如HCl断裂除去所述叔丁基醚，得到脱保护的化合物14(方案11)。当然，所述反应应用广泛并且不限于方案11中所示的确切结构。
[0477]
[0478] 方案5
[0479]
[0480] 方案6
[0481]
[0482] 方案7
[0483] 可选择地，如方案7中所示，可通过在惰性溶剂如CH2Cl2中，在碱如三乙胺的存在下，用烷基磺酰卤((C1-C6)-烷基-SO2-)磺酰化得到TASK-1阻断剂8。
[0484]
[0485] 方案8
[0486] 在另一个反应中(方案8)，在惰性溶剂例如CH2Cl2中，中间体7与各种异氰酸酯反应，导致形成脲11，其被发现为TASK-1阻断剂。
[0487]
[0488] 方案9
[0489] 在另一个反应中(方案9)，中间体7与氯甲酸4-硝基苯基酯反应得到中间体，该中间体可与不同胺反应得到脲12，其已被发现是TASK-1阻断剂并且是以前未描述过的新化合物。
[0490]
[0491] 方案10
[0492] 如方案10中所示，当芳基或杂芳基环A被溴取代时，通过在催化量四(三苯基膦)钯(0)存在下与Zn(CN)2反应，所述芳基或杂芳基环A可经修饰得到相应的腈(与Alterman,M.；Anders,H.Journal of Organic Chemistry,2000,vol.65,23p.7984-7989类似)。所述反应不限于如方案10中所示的吡啶，而是适用于一定范围内的芳基和杂芳基系统。以前未描述过的新化合物13已被发现是TASK-1阻断剂。
[0493]
[0494] 方案11
[0495] 可通过酸如HCl断裂叔丁基醚8，得到脱保护的化合物14(方案11)。所述反应为广泛使用的并且不限于方案11所示的确切结构。
[0496] 后处理和产物和/或中间体的视需要的纯化是通过常规方法例如萃取、色谱法或结晶和常规干燥进行的。
[0497] 由于TASK-1-抑制性质，式I化合物和/或它们药学相容的盐适于预防和治疗由激活TASK-1或由激活的TASK-1造成的障碍，并且也可用于预防和治疗其中具有的TASK-1-相关损伤看上去是继发于另一种原发性原因的障碍。
[0498] 式I化合物和/或其生理性相容的盐也可被用于治疗和预防仅需要部分抑制TASK-1的障碍，例如通过使用较低剂量，
[0499] 其中为了治疗和预防下述障碍，式I化合物包括：
[0500] 以下化合物，其中R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，和所述残基X为苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙酰氧基苯基、2-氯-苯基、3,4-二氯苯基，和
[0501] 以下化合物，其中R5为甲基，和R2、R3和R4等于H，和X为苯基残基，和所述残基A为苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、噻吩-2-基或4-甲基噻吩基，和
[0502] 以下化合物，其中R5为甲基，和R2为甲基，和R3和R4等于H，和A等于4-氟-苯基，和所述残基X为苯基。
[0503] 这些化合物可被用来生产具有TASK-1通道-阻断作用的药物，用于治疗和预防TASK-1通道介导的疾病。式I化合物和/或它们的药用盐可进一步被用于治疗或预防心脏心律不齐，例如，治疗或预防响应于动作电位的形状的变化(主要是动作电位的延长)的心律不齐，其是由TASK-1阻断诱导的。
[0504] 式I化合物和/或它们的药用盐可被用于终止现存心房颤动或扑动以恢复窦性心律(心脏复律)。此外，所述化合物降低发展出新心房颤动事件的敏感性，因此，所述化合物适于通过维持窦性心律来进行预防性治疗(心律控制)。所述物质不具有室性促心律不齐风险(QT-间期的延长和尖端扭转心律不齐)。
[0505] 式I化合物和/或它们的药用盐可被用于生产用于治疗和/或预防心律不齐的药物，具体为房性快速性心律不齐、心房颤动和心房扑动。
[0506] 式I化合物和/或它们的药用盐进一步适于生产用于治疗或预防以下疾病的药物：睡眠相关呼吸系统障碍、中枢和阻塞性睡眠呼吸暂停、上气道阻力综合征、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动受损、儿童猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸系统障碍、长期机械换气后(戒断)的呼吸系统障碍、高山适应过程中的呼吸系统障碍、急性和慢性呼吸系统障碍、伴有缺氧和高碳酸血症的慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)和肥胖通气不足综合征。
[0507] 式I化合物和/或它们的药用盐进一步适于作为呼吸兴奋剂，用于预防和治疗与以小的干预或诊断为目的的麻醉或操作镇静相关的呼吸抑制，用于治疗和预防在慢性疼痛治疗(例如，在癌症治疗中)或在姑息治疗或操作镇静中由阿片类物质引起的呼吸抑制，和/或用于自长期机械换气戒断。
[0508] 式I化合物和/或它们的药用盐进一步适于治疗和/或预防多发性硬化症和中枢神经系统的炎症性和退行性障碍。
[0509] 本发明的式I化合物和它们的药用盐因此可用于动物，优选用于哺乳动物，并且具体用于人，它们本身为药物、与另一种药物的混合物或为药物制剂(药物组合物)形式。
[0510] 因此，本发明的另一个实施方案为药物制剂，其包含有效量的式I化合物和/或其药用盐以及药用载体和添加剂，单独地或与其它药理学活性成分或药物组合。所述药物制剂通常包含0.1至90重量％的式I化合物和/或它们的药用盐。所述药物制剂可按本身已知的方式生产。出于该目的，式I化合物和/或它们的药用盐与一种或多种固体或液体药用媒介物和/或赋形剂一起并且视需要与其它药物活性成分组合，被转化成适当的剂型，其然后可在人用药学或兽用药学中用作药物。
[0511] 此外，包含式I化合物和/或其药用盐的药物可被口服给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或通过吸入给药，并且优选的给药依赖于个体病例，例如依赖于所述障碍的具体表现。此外，式I化合物可单独使用或与药用赋形剂一起使用，特别是既用在兽用药学中又用在人用药学中。所述药物包含每剂量单位约0.01mg至1g的量的式I和/或它们的药用盐作为活性成分。
[0512] 本领域技术人员基于其专业知识熟知哪种赋形剂适于所期望的药物制剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性物质载体，还有可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、助溶剂、用于实现储库作用的试剂、缓冲物质或着色剂。
[0513] 对于口服使用的形式，将活性化合物与适于该目的的添加剂例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成适当的形式，例如片剂；包衣片剂；两片装胶囊(two-piece capsule)；水性、醇性或油性溶液剂。可使用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁(magnesia)、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。制备既可按干颗粒形式进行又可按湿颗粒形式进行。适于作为油性载体或溶剂的是例如植物油或动物油例如葵花籽油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液剂的适当溶剂为例如水、乙醇或糖溶液或它们的混合物。其它赋形剂(也用于其它给药形式)的实例为聚乙二醇和聚丙二醇。
[0514] 对于皮下、肌内或静脉内给药，所述活性化合物视需要与通常用于该目的的物质例如助溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起被转化成溶液剂、混悬剂或乳剂。式I化合物和/或它们的药用盐也可被冻干并且所得冻干物被用于例如生产注射或输注用产品。适当溶剂的实例为:水、生理盐水或醇(例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液)或所提及的各种溶剂的混合物。
[0515] 适于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂为例如作为活性成分的式I或它们的药用盐于药用溶剂(例如，具体为乙醇或水或所述溶剂的混合物)中的溶液剂、混悬剂或乳剂。所述制剂可视需要也包含其它药用赋形剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，和推进剂气体。所述制剂包含浓度通常为约0.1至10重量％，特别是约0.3至3重量％的活性成分。
[0516] 所给药的活性成分或其药用盐的剂量依赖于个体病例并且应当被调整以适于所述个体病例的惯常情况，从而实现最佳作用。因此，其通常依赖于给药频率和用于治疗或预防的具体化合物的作用的效力和持续时间，而且还依赖于待治疗的疾病的类型和严重程度，并且依赖于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答，以及依赖于所述治疗是否为急性的或预防性的。
[0517] 用于体重为约75kg的患者的式I化合物和/或其药用盐的每日剂量通常为至少0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选为0.01mg/kg至20mg/kg。对于所述疾病的急性发作(例如在重症监护病房中)，也可能有必要需要较高剂量。可能有必要需要最高800mg/天。所述剂量可为单一剂量形式或可被分成多个例如两个、三个或四个单一剂量。通过注射或输注进行的胃肠外给药例如连续的静脉内输注也可为有利的，特别是在治疗心脏心律不齐的急性病例(例如在重症监护病房中)中更是如此。
具体实施方案
[0518] 实施例
[0519] 下面的实施例解释说明了本发明的不同实施方案并且形成了本发明的一部分。
[0520] 1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(1)
[0521]
[0522] 根据方案1，步骤1:将吗啉(67.85g,0.779mol)、1-乙酰基-4-哌啶酮(99.95g,0.708mol)和对甲苯磺酸(0.366g,2.1mmol)于甲苯(300ml)中的混合物在迪安-斯达克分水装置中回流加热16小时。真空蒸发溶剂得到149g1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(1)，将其不经任何进一步的纯化即用于下一步骤。
[0523] 3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-苯甲腈(3a)[0524]
[0525] 根据方案1,方法A:步骤2-3:在0℃，向1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(1)(6.35g,30.2mmol)于无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(3.056g,30.2mmol)，在0℃将所述溶液搅拌10分钟后，加入3-氰基苯甲酰氯(5g,30.2mmol)。将混合物在0℃搅拌45分钟，然后使混合物温热至室温并搅拌整夜。加入5％HCl水溶液并将混合物搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷萃取并将有机层用水洗涤，用短的硅胶垫过滤并蒸干得到
8g3-(1-乙酰基-4-氧代-哌啶-3-羰基)-苯甲腈(2a)，将其不经纯化立即用于下一步骤。
[0526] 在10℃，向3-(1-乙酰基-4-氧代-哌啶-3-羰基)-苯甲腈(2a)(8g,29.6mmol)于乙醇(26ml)中的混合物中历时5分钟缓慢添加水合肼(4.44g,88.8mmol)。将混合物搅拌3小时并使其温热至室温，过夜。将混合物浓缩至其体积的1/4直到形成析出物。将混悬液搅拌2小时，冷却下来并过滤。将所述固体用少量乙醇洗涤。第二份产物从所述滤液中整夜析出并与第一份固体合并，得到4.02g3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-苯甲腈(3a)，其为固体。
[0527] Rt＝1.20min(LC-方法7)。所检测的质量:267.15[M+H+]
[0528] 1-[3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(3m)
[0529]
[0530] 根据方案1,方法B:向4-(三氟甲基)-2-吡啶羧酸(0.42g,1.54mmol)于无水四氢呋喃中的溶液中加入N-甲基吗啉(163mg,1.62mmol)和氯甲酸异丁酯(221mg,1.62mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟，过滤出固体。将滤液用在随后的反应中。
[0531] 在0℃，向1-乙酰基-4-哌啶酮(0.207g,1.466mmol)于四氢呋喃中的溶液中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂/四氢呋喃(lithium bis(trimethyldisilazide)in tetrahydrofuran)(1.54mmol,1.54ml)并将混合物在0℃搅拌15分钟，然后将所述混合物冷却降至-78℃。在-78℃，将上面生成的混合酸酐溶液加至该混合物中，使混合物温热至室温并搅拌90分钟。在10℃，向该混合物中加入乙醇(5ml)和水合肼(0.603g,7.72mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。浓缩混合物并在加入CH2Cl2和NaHCO3水溶液后，将混合物用CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，用NaCl干燥，过滤并将滤液蒸干得到323mg1-[3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(3m)。将粗制产物不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
[0532] Rt＝1.61min(LC-方法1)。所检测的质量:311.18[M+H+]
[0533] 下表中的实施例是根据指出的方案1的方法A或方法B，由指出的起始化合物(SC)，按照与合成(3a)所用的操作类似的操作获得的；一部分化合物是通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)纯化的。
[0534]
[0535]
[0536]
[0537]
[0538]
[0539]
[0540]
[0541] 8-乙酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮(4a)
[0542]
[0543] 根据方案2，步骤1:
[0544] 将降托品酮盐酸盐(1g,6.187mmol)于乙酸酐中的悬浮液在70℃搅拌3小时。加入水，将混合物煮沸30分钟并冷却下来至室温。加入CH2Cl2和1NNaOH水溶液直到达到pH9。将混合物用CH2Cl2萃取2次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸干溶液得到0.7g8-乙酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮(4a)。
[0545] Rt＝1.76min(LC-方法2)。所检测的质量:168.24[M+H+]
[0546] 1-(3-苯基-4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.0*2,6*]十一-2(6),3-二烯-11-基)-乙酮(5a)
[0547]
[0548] 根据方案2，步骤2+3:
[0549] 在0℃，向8-乙酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-酮(4a)(350mg,2.1mmol)于无水四氢呋喃中的溶液中加入1N六甲基二硅基氨基锂(2.2ml,2.2mmol)，5分钟后，将混合物冷却至-78℃。
[0550] 向3-氰基苯甲酸(323mg,2.2mmol)和N-甲基-吗啉(232mg,2.3mmol)于四氢呋喃中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(300mg,2.2mmol)。将混合物在25℃搅拌5分钟，过滤并用无水四氢呋喃洗涤。将该溶液滴加至上面的-78℃混合物中，然后使混合物温热至25℃，保持1小时。蒸发溶剂，加入CH2Cl2和水，用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸干溶液，重新溶解在乙醇(10ml)中。加入水合肼(245mg,3.14mmol)并将溶液搅拌30分钟。蒸发溶剂并将粗制产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇100/0至70/30)来纯化得到45mg1-(3-苯基-4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.0*2,6*]十一-2(6),3-二烯-11-基)-乙酮(5a)。
[0551] Rt＝1.01min(LC-方法4)。所检测的质量:293.18[M+H+]
[0552] 1-[3-(4-氟-苯基)-4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.0*2,6*]十一-2(6),3-二烯-11-基]-乙酮(5b)
[0553]
[0554] 1-[3-(4-氟-苯基)-4,5,11-三氮杂-三环[6.2.1.0*2,6*]十一-2(6),3-二烯-11-基]-乙酮(5b)是按照与合成(5a)所使用的反应类似的反应获得的。
[0555] Rt＝1.06min(LC-方法4)。所检测的质量:286.18[M+H+]
[0556] 3-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(6a)
[0557]
[0558] 根据方案3:
[0559] 将3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-苯甲腈(3a)(0.48g,1.8mmol)、2,4-二氟苄基溴(0.41g,1.99mmol)和K2CO3(498mg,3.6mmol)于14mlCH3CN中的混合物在80℃搅拌16小时。加入第二份2,4-二氟苄基溴(0.41g,1.99mmol)并将混合物再搅拌7小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸干溶液。将粗制产物用10ml2-丙醇结晶并真空干燥得到0.364g3-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(6a).[0560] Rt＝1.62min(LC方法7)。所检测的质量:393.15[M+H+]。
[0561] 下表中的实施例是根据方案4按照与合成(6a)所用的反应类似的反应获得的。所使用的相应卤化物(Hal-CH2-X；具体地为相应的溴化物或氯化物)对本领域技术人员而言是显而易见的并且是可商购的。反应条件在反应时间(1-3天)、温度(50-80℃)方面发生轻微变化。通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)常规地纯化产物。
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582] 1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，三氟乙酸盐(7a)
[0583]
[0584] 根据方案4:
[0585] 在-78℃，向1N六甲基二硅基氨基锂于无水四氢呋喃(4.69ml,4.69mmol)中的溶液中滴加N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.0g,4.69mmol)于无水二乙基醚(9ml)中的溶液并将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入4-氟苯甲酰氯(743mg,4.69mmol)于无水二乙基醚中的溶液。使混合物温热至25℃，过夜。加入水，将溶液用CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干溶液，重新溶解在乙醇(25ml)和四氢呋喃(11ml)中，加入(2,4-二氟-苄基)-肼(731mg,4.62mmol)并将混合物在25℃搅拌10分钟。将混合物倒在
1NNaOH水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干溶液。将残余物溶解在4NHCl/二噁烷(3ml,12mmol)中并搅拌2天。蒸发溶剂并将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到257mg1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，三氟乙酸盐(7a)。
[0586] Rt＝1.05min(LC-方法4)。所检测的质量:358.24[M+H+]
[0587] 1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；盐酸盐(7b)[0588]
[0589] 根据方案5:
[0590] 将1-[1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(6e)(6.9g,20mmol)、乙醇(73ml)和10NHCl水溶液(137ml)的混合物在80℃搅拌2小时，然后在室温搅拌整夜。真空浓缩混合物，过滤出产物并用少量冷水洗涤，得到4.87g1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；盐酸盐(7b)。
[0591] Rt＝1.80min(LC-方法12)。所检测的质量:308.17[M+H+]
[0592] 下表中的实施例是根据方案5按照与合成(7b)所用的反应类似的反应获得的。反应条件在反应时间(2小时-3天)、HCl水溶液的浓度(2-10M)和后处理操作(有时，在蒸发溶剂后，将残余物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化)方面发生轻微变化。可通过以下方式容易地获得游离胺：添加NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取3次，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤出来并蒸干滤液的溶剂。
[0593]
[0594]
[0595] 3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8a)
[0596]
[0597] 根据方案6,方法A:
[0598] 在10℃，向冷的3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈、三氟乙酸盐(7c)(0.055g,0.118mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中先后加入三乙胺(18μl,0.13mmol)、1-羟基苯并三唑(17mg,0.124mmol)、3-甲基-3-氧杂环丁烷羧酸(13.8mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24mg,
0.124mmol)。使混合物温热至25℃并搅拌16小时，通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到38mg3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-
4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8a)。
[0599] Rt＝1.23min(LC-方法4)。所检测的质量:449.27[M+H+]
[0600] 3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8b)
[0601]
[0602] 根据方案6,方法B:
[0603] 将3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(7c)(0.057g,0.163mmol)、K2CO3(45mg,0.327mmol)和异丁酰氯(21mg,0.196mmol)于无水CH3CN(1.5ml)中的混合物在60℃搅拌1小时。加入水，将溶液用CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并将残余物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到48mg3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8b)。
[0604] Rt＝1.18min(LC-方法1)。所检测的质量:421.29[M+H+]
[0605] 3-[5-环丙基羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8c)
[0606]
[0607] 根据方案6,方法C:
[0608] 在0℃，向冷的3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈盐酸盐(7c)(0.050g,0.129mmol)、NaHCO3(44mg,0.517mmol)、水(2ml)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中加入环丙基甲酰氯(13.5mg,0.129mmol)并将混合物在25℃搅拌16小时。加入水，将溶液用乙酸乙酯萃取2次，将合并的有机层用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到21mg3-[5-环丙基羰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8c)。
[0609] Rt＝4.14min(LC-方法13)。所检测的质量:419.18[M+H+]
[0610] 3-[5-(2-叔丁氧基-乙酰基)-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8d)
[0611]
[0612] 根据方案6,方法D:
[0613] 在0℃，向冷的3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(7c)(0.4g,1.142mmol)和2-叔丁氧基乙酸(196mg,1.485mmol)的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.59g,4.57mmol)和TOTU(O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐,562mg,1.71mmol)并将混合物在25℃搅拌1小时。将粗制产物通过反相HPLC来纯化(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)得到120mg3-[5-(2-叔丁氧基-乙酰基)-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8d)。
[0614] Rt＝1.34min(LC-方法4)。所检测的质量:465.3[M+H+]
[0615] 3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8w)
[0616]
[0617] 根据方案6,方法E:
[0618] 将3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(7c)(0.04g,0.114mmol)、3-甲基-3H-咪唑-4-甲酰氯(0.083g,0.457mmol)和三乙胺(138mg,1.37mmol)于CH2Cl2中的混合物在25℃搅拌16小时。将粗制产物通过反相HPLC来纯化(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)得到43mg3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8w)。
[0619] Rt＝3.53min(LC-方法2)。所检测的质量:459.24[M+H+]
[0620] 1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(8z)
[0621]
[0622] 根据方案6,方法F:
[0623] 将1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(7a)(0.53g,1.35mmol)、乙酸酐(5.5ml)和吡啶(5.5ml)的混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒在50ml水上，用150ml乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用0.5NNaOH(50ml)洗涤3次和用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸干。对粗制产物进行色谱分析(用庚烷/乙酸乙酯洗脱)得到156mg1-[1-(2,4-二氟-苄基)-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(8z)。
[0624] Rt＝1.3min(LC-方法4)。所检测的质量:400.22[M+H+]
[0625] 下表中的实施例是根据方案6按照合成8a-8c所述的方法(根据8a的方法(A)，根据8c的方法(B)和方法(C))获得的。酰化剂对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此未提及。
[0626]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632] 3-(4-氟-苯基)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，对映异构体1(9a)
[0633]
[0634] 根据方案7:
[0635] 在0℃，向3-(4-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(对映异构体1)(7e)(0.120g,0.353mmol)和三乙胺(0.135ml,1.06mmol)于CH2Cl2中的混合物中加入甲磺酰氯(49mg,0.424mmol)并将混合物在25℃搅拌16小时。将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到96mg3-(4-氟-苯基)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(9a)。
[0636] Rt＝3.58min(LC-方法8)。所检测的质量:418.09[M+H+]
[0637] 3-(4-氟-苯基)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，对映异构体2(9b)
[0638]
[0639] 3-(4-氟-苯基)-1-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，对映异构体2(9b)是从3-(4-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(对映异构体2)(7f)开始按照与合成(9a)所用的反应类似的反应制备的。
[0640] Rt＝3.58min(LC-方法8)。所检测的质量:418.09[M+H+]
[0641] 3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰异丙胺(11a)
[0642]
[0643] 根据方案8:
[0644] 在0℃，向3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(7c)(0.060g,0.171mmol)和三乙胺(138mg,1.37mmol)的混合物中加入异氰酸异丙基酯(17.5mg,0.21mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到19mg3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-
1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰异丙胺(11a)。
[0645] Rt＝1.16min(LC-方法1)。所检测的质量:436.25[M+H+]
[0646] 下表中的实施例是根据方案9按照与合成(11a)所用的反应类似的反应获得的。
[0647]
[0648]
[0649] 3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰甲胺(12a)
[0650]
[0651] 根据方案9:
[0652] 在0℃，向3-[1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(7c)(0.060g,0.171mmol)和三乙胺(60mg,0.60mmol)于CH2Cl2中的混合物中加入氯甲酸对-硝基苯基酯(38mg,0.188mmol)，将混合物在0℃搅拌45分钟。加入2M甲胺/四氢呋喃(2ml,4mmol)并将混合物在室温搅拌3天。将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到3.4mg3-(3-氰基-苯基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰甲胺(12a)。
[0653] Rt＝1.11min(LC-方法1)。所检测的质量:408.15[M+H+]
[0654] 下表中的实施例是根据方案10按照与合成(12a)所用的反应类似的反应获得的，但反应温度为80℃。
[0655]
[0656]
[0657] 2-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-吡啶-4-甲腈(13a)
[0658]
[0659] 根据方案10:
[0660] 在150℃，向Zn(CN)2(39mg,0.335mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19mg,0.016mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.6ml)中的溶液中缓慢添加1-[3-(4-溴-吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟-苄基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(6j)(0.15g,0.335mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液。将混合物在150℃搅拌3小时，然后在25℃搅拌16小时。将混合物用甲基-叔丁基醚稀释，用硅藻土过滤，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将残余物悬浮在甲醇中，过滤出固体得到67mg2-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-吡啶-4-甲腈(13a)。
[0661] Rt＝1.11min(LC-方法1)。所检测的质量:394.22[M+H+]
[0662] 下表中的实施例是根据方案11按照与合成13a所述的反应类似的反应获得的。有时，将产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化。
[0663]
[0664] 3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-羟基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(14a)
[0665]
[0666] 将3-[5-(2-叔丁氧基-乙酰基)-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(8d)(90mg,0.193mmol)和三氟乙酸(221mg,1.94mmol)于CH2Cl2中的溶液在25℃搅拌1天。蒸发溶剂并将残余物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到48mg3-[1-(2,4-二氟-苄基)-5-(2-羟基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(14a)。
[0667] Rt＝1.19min(方法4)。所检测的质量:409.21[M+H+]
[0668] 下面的LC方法用于分析示例性实施方案:
[0669] 使用以下缩写:
[0670] FA:甲酸
[0671] TFA:三氟乙酸
[0672] ACN:乙腈
[0673] LC方法1:
[0674] 固定相:Waters UPLC BEH C18 2,1*50mm；1.7μ
[0675] 梯度:H2O+0.05％FA:ACN+0.035％FA95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.9min)至95:5(2min)
[0676] 流速:0.9mL/min,55℃
[0677] LC方法2:
[0678] 固定相:Waters XBridge C18 4.6*50mm；2.5μ
[0679] 梯度:H2O+0.1％FA:AcN+0.1％FA97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至97:3(6.5min)；
[0680] 流速:1.3mL/min
[0681] LC方法3:
[0682] 固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50；2.5μ
[0683] 梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至5:95(3.2min)至95:5(3.3min)至95:5(4.0min)
[0684] 流速:1.7mL/min,40℃
[0685] LC方法4:
[0686] 固定相:Waters UPLC BEH C18 2,1*50mm；1.7μ
[0687] 梯度:H2O+0.1％FA:ACN+0.08％FA95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.8min)至95:5(2min)
[0688] 流速:0.9mL/min,55℃
[0689] LC方法5:
[0690] 固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50,2.5μ
[0691] 梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至5:95(3.5min)至95:5(3.6min)至95:5(4.5min)
[0692] 流速:1.7mL/min,50℃
[0693] LC方法6:
[0694] 固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50,2.5μ
[0695] 梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至5:95(2.6min)至5:95(3.0min)至95:5(3.1min)至95:5(4.0min)
[0696] 流速:1.7mL/min,40℃
[0697] LC方法7:
[0698] 固定相:Merck Chromolith FastGrad.RP-18e,50x2mm
[0699] 梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA98:2(0min)至98:2(0.2min)至2:98(2.4min)至2:98(3.2min)至98:2(3.3min)至98:2(4min)
[0700] 流速:2mL/min,50℃
[0701] LC方法8:
[0702] 固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50,2.5μ
[0703] 梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.3min)至5:95(3.5min)至5:95(4min)
[0704] 流速:1.3ml/min,40℃
[0705] LC方法9:
[0706] 固定相:Waters UPLC BEH C18 2,1*50mm；1.7μ
[0707] 梯度:H2O+0.05％FA:ACN+0.035％FA98:2(0min)至5:95(2min)至5:95(2.6min)至95:5(2.7min)至95:5(3min)
[0708] 流速:0.9ml/min55°
[0709] LC方法10:
[0710] 固定相:0.2μl10X20LunaC18,3μ
[0711] 梯度:0min93％H2O(0.05％TFA)-1.0min-95％ACN；95％ACN至1.45min；7％ACN1.50min
[0712] 流速:1ml/min55℃
[0713] LC方法11:
[0714] 固定相:Waters XBridge C18 4.6*50mm；2.5μ
[0715] 梯度:H2O+0.1％FA:ACN+0.08％FA97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至97:3(6.5min)
[0716] 流速:1.3ml,45℃
[0717] LC方法12:
[0718] 固定相:YMC JSphere33*2,4μ
[0719] 梯度:H2O+0.05％FA:ACN+0.05％FA95:5(0min)至95:5(0.5min)至5:95(3.5min)至5:95(4min)
[0720] 流速:1.3ml/min,r.t.
[0721] LC方法13:
[0722] 固定相:YMC-PackJSphereH8033*2.
[0723] 梯度:H2O+0.05％TFA:CH3OH+0.05％TFA98:2(1min)至5:95(5.0min)至5:95(6.25min)
[0724] 流速:1.0ml/min,r.t.
[0725] LC方法14:
[0726] 固定相:YMC-JSphere-ODS-H80(20x2 1 4μ)
[0727] 梯度:0min96％H2O(0.05％TFA)至95％CH3CN(2.4min)至4％CH3CN(2.45min)[0728] 流速:1.0ml/min,30℃
[0729] LC方法15:
[0730] 固定相:YMCJSphere33*2,4μ.
[0731] 梯度:(AcN+0.05％TFA):H2O+0.05％TFA；5:95(0min)至5:95(0.5min)至95:5(3.5min)至95:5(4min)
[0732] 流速:1.3ml/min
[0733] 在爪蟾卵中确定对TASK-1通道的活性:
[0734] 使人TASK-1通道在爪蟾卵中表达。出于该目的，从爪蟾中分离出卵母细胞并去滤泡膜。随后，将在体外合成的TASK-1-编码RNA注射到所述卵母细胞中。在TASK-1蛋白表达两天后，通过2-微电极电压箝测量TASK-1电流。收集数据并用连于ITC-16界面(Instrutech Corp.,Long Island,USA)和Pulse软件(HEKA Elektronik,Lambrecht,Germany)的TEC-10cx放大器(NPIElectronic,Tamm,Germany)进行分析。将卵母细胞夹紧于-90mV并在500ms电压脉冲至40mV内测量TASK-1介导的电流。将卵母细胞用ND96缓冲液连续浇盖，所述ND96缓冲液含有:NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl21.8mM、MgCl21mM、HEPES5mM(用NaOH调整至pH7.4)。
所有实验都是在室温进行的。
[0735] 随后将测试物质以增加的浓度加至浴溶液中。计算化合物作用，其为施用化合物前TASK-1对照电流的抑制百分比。通过将所述数据拟合成一般剂量-应答方程来获得IC50值。
[0736] 在所述测定中，通过使用在上述实施例中获得的相应形式(盐或游离碱)测试以下产物/化合物，并且测量下面的活性(IC50或在5μM时的抑制(以％表示)):
[0737]
[0738]
[0739]
[0740] 在猪中考察不应期和左-心房易损性:
[0741] 如文献中所述，测试所述化合物在延长经麻醉的猪的心房的不应期方面和抗心律不齐的活性(Knobloch et al.2002.Naunyn-Schmiedberg'sArch.Pharmacol.366；482-487)。其中，抗心律不齐作用与抑制出现心律不齐发作相关，所述心律不齐的发作是由左心房中早置性额外刺激(S2)诱导的(＝左-心房易损性)。不应期值表示为注射后15分钟时基础值的百分比。不应期的中值来自三种心率(150、200和250/min)。抑制心律不齐发作的抑制值是指给药前的3次测量值(3个时间点)相比于给药所述化合物后第一小时内的3次测量值。
[0742] 3-[5-乙酰基-1-(2,4-二氟-苄基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(6a)在经麻醉的猪中在推注给药1mg/kg后对左心房的不应期的作用和抗心律不齐活性显示在表1中。从表1中所示的结果可以看出，可防止所诱导的心律不齐中的61％。
[0743] 表1
[0744]      中值
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