发明领域

本申请要求2003年8月16日申请的临时专利申请序号60/404,239 的权益，其通过引用结合到本文中。

本发明涉及新型化合物以及用于治疗整联蛋白介导性疾病的方 法。更具体地说，本发明涉及选择性结合整联蛋白受体的哌啶化合 物以及治疗整联蛋白介导性疾病的方法。

                    发明背景

整联蛋白属于跨膜受体家族，每种整联蛋白的组成为一对非共 价连接的异二聚糖蛋白α和β链。α亚单位包含重链和作为其胞外区 组成部分的轻链，具有3-4个二价阳离子结合点；轻链还包含跨膜区 和胞内区。β亚单位包含一个大的胞外区以及跨膜区和胞内区。整联 蛋白为细胞表面受体，其结合到胞外基质粘附蛋白例如纤维蛋白原、 纤连蛋白、玻连蛋白和骨桥蛋白。这些跨膜糖蛋白根据β亚单位分 类。在最近的药物发现中，β3类整联蛋白家族最受关注(W.J. Hoekstra，Current Medicinal Chemistry，1998，5，195)，然而，β5 类也成为关注的焦点。就它们的病因学而言，与β3和β5整联蛋白 成分密切相关的部分疾病有血栓形成(整联蛋白α2bβ3也称为 GPIIb/IIIa)；不稳定型心绞痛(GPIIb/IIIa)；再狭窄(GPIIb/IIIa和整联 蛋白αvβ3)；关节炎、血管疾病或骨质疏松症(αvβ3)；肿瘤血管形成、 多发性硬化、神经性疾病、哮喘、血管损伤或糖尿病性视网膜病(αvβ3 或αvβ5)和肿瘤转移(αvβ3)。参见S.A.Mousa，et al.，Emerging Therapeutic Targets，2000，4(2)148-149；以及W.H.Miller，et al.， Drug Discovery Today，2000，5(9)，397-40。αvβ3的抗体和/或低分 子量化合物拮抗剂在动物模型中对这些疾病已显示具有功效(J. Samanen，Current Pharmaceutical Design，1997，3 545-584)，因此 有望成为治疗药物。几个专利已经介绍了能与这些整联蛋白相互作 用的化合物。例如，美国专利号5,919,792 B1、6,211,191 B1，以及 WO 01/96334和WO 01/23376介绍了αvβ3及αvβ5整联蛋白受体拮 抗剂。

本发明提供一类新型哌啶化合物，其选择性结合到整联蛋白介 导性疾病β3、β5或两种整联蛋白受体(例如αvβ3和αvβ5)，它们可用 于治疗多种整联蛋白介导性疾病。

                        发明概要

本发明涉及以下结构式(I)和结构式(II)的哌啶化合物及其药物学 上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构体：

                          结构式(I)

                          结构式(II)

其中

W选自-C0-6烷基(R1)、-C1-6烷基(R1a)、-C0-6烷基-芳基(R1，R8)、-C0-6烷 基-杂环基(R1，R8)、-C0-6烷氧基(R1)、-C0-6烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-6 烷氧基-杂环基(R1，R8)，

R1选自氢、-N(R4)2、-N(R4)(R5)、-N(R4)(R6)、-杂环基(R8)和-杂芳基(R8)；

R1a选自-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、 -C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)和 -C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2；

R4选自氢和-C1-8烷基(R7)；

R5选自-C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)-杂环 基(R8)、-C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环烷 基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2- 芳基(R8)、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、 -C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-8烷基(R7)、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、-SO2-C1-8烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2- 环烷基(R8)和-SO2-芳基(R8)；

R6选自-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；

R7为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷氧基(R9)、-NH2、-NH-C1-8 烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、 -C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、 -C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、 -CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷 基-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8 烷基(R9)、-SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、 -SO2-N(C1-8烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、氰基、(卤基)1-3、羟基、硝 基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和-杂芳基(R10)；

R8与氮原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8烷 基(R9)、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH- C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、- C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)- 杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、 -C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、 -SO2-N(C1-8烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-环烷基(R10)和-芳基(R10)； 而当R8与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-8烷基(R9)、-C1-8烷氧基(R9)、-O-环烷基(R10)、-O-芳基(R10)、 -C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基 (R9)、-C(＝O)-N(C1-8烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环 烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基 (R10)、-CO2H、-CO2-C1-8烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、 -SO2-C1-8烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基(R9)、-SO2-N(C1-8 烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-SH、-S-C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-S- C1-8烷基(R9)、-S-C1-8烷基-C1-8烷氧基(R9)、-S-C1-8烷基-NH-C1-8烷 基(R9)、-NH2、-NH-C1-8烷基(R9)、-N(C1-8烷基(R9))2、氰基、卤基、 羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)和-杂 芳基(R10)；

R9选自氢、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-C(＝O)H、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8烷基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、 -CO2-C1-8烷基、-SO2-C1-8烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基、- SO2-N(C1-8烷基)2、氰基、(卤基)1-3、羟基、硝基和氧代；

R10与氮原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-8 烷基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-8烷 基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基和-SO2-N(C1-8烷基)2；而当R10 与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-8 烷基、-C1-8烷氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-8烷基、-C(＝O)-NH2、- C(＝O)-NH-C1-8烷基、-C(＝O)-N(C1-8烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷 基、-SO2-C1-8烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-8烷基、-SO2-N(C1-8烷 基)2、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、氰基、卤基、羟基、 硝基和氧代；

R2选自氢、-C1-8烷基(R7)、-C2-8链烯基(R7)、-C2-8链炔基(R7)、-环烷 基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)和-杂芳基(R8)；

q为0、1、2或3；

Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、-O- C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷 基、-O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。

本发明还涉及制备本发明哌啶化合物、其药用组合物以及药物 的方法。

本发明进一步涉及治疗或改善整联蛋白受体介导的疾病的方 法。

                     发明详述

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中W优选 自-C0-4烷基(R1)、-C1-4烷基(R1a)、-C0-4烷基-芳基(R1，R8)、-C0-4烷基-杂 环基(R1，R8)、-C0-4烷氧基(R1)、-C0-4烷氧基-芳基(R1，R8)和-C0-4烷氧基- 杂环基(R1，R8)。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中W优选为 -C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-芳基(R1，R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中W优选 为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R1为 -N(R4)(R6)、-杂环基(R8)或-杂芳基(R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R1为 -N(R4)(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)、-四 氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-1H-氮杂庚因并[2，3-b]吡啶基(R8)或-吡啶基 (R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R1为 -N(R4)(R6)、-四氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R1a为 -C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、 -C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)或-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R4为氢或 -C1-4烷基(R7)。

本发明再一方面包括R4为氢的结构式(I)和结构式(II)化合物。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R5为 -C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝O)-环烷基(R8)、-C(＝O)-杂环基(R8)、 -C(＝O)-芳基(R8)、-C(＝O)-杂芳基(R8)、-C(＝O)-N(R4)-环烷基(R8)、- C(＝O)-N(R4)-芳基(R8)、-CO2-R4、-CO2-环烷基(R8)、-CO2-芳基(R8)、 -C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、 -C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、 -N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-R4、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-C(＝O)-N(R4)2、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-CO2-R4、-N(R4)-C(＝N- R4)-N(R4)-SO2-C1-4烷基(R7)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2、 -SO2-C1-4烷基(R7)、-SO2-N(R4)2、-SO2-环烷基(R8)或-SO2-芳基(R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R5为 -C(＝O)-R4、-C(＝O)-N(R4)2、-CO2-R4、-C(R4)(＝N-R4)、-C(＝N-R4)-N(R4)2、 -C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-N(R4)-C(R4)(＝N-R4)、-N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)2、 -N(R4)-C(＝N-R4)-N(R4)(R6)、-SO2-C1-4烷基(R7)或-SO2-(R4)2。

本发明多方面包括R6为-杂环基(R8)或-杂芳基(R8)的结构式(I)和 结构式(II)化合物。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R6为- 二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡啶基(R8)。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R7为1-2 个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷氧基(R9)、-NH2、-NH-C1-4烷 基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、 -C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、-C(＝O)-NH- 芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基 (R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、 -C(＝NH)-NH2、-SH、-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4烷基-S-C1-4烷基(R9)、- S-C1-4烷基-C1-4烷氧基(R9)、-S-C1-4烷基-NH-C1-4烷基(R9)、-SO2-C1-4 烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、-SO2-N(C1-4烷基(R9))2、 -SO2-芳基(R10)、氰基、(卤基)1-3、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、 -杂环基(R10)、-芳基(R10)或-杂芳基(R10)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R7为1- 2个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷氧基(R9)、-NH2、-NH-C1-4 烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、(卤基)1-3、羟基或氧代。

本发明进一步包括R7为氢的结构式(I)和结构式(II)化合物。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R8与氮原 子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、 -C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、 -C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、-C(＝O)-NH-芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、 -C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基(R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、 -CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、-C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-4烷基(R9)、 -SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、-SO2-N(C1-4烷基(R9))2、-SO2-芳基 (R10)、-环烷基(R10)或-芳基(R10)；而当R8与碳原子连接时，其为1-4 个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O- 环烷基(R10)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、C(＝O)-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基-R11)2、-C(＝O)-NH- 芳基(R10)、-C(＝O)-环烷基(R10)、-C(＝O)-杂环基(R10)、-C(＝O)-芳基 (R10)、-C(＝O)-杂芳基(R10)、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、-CO2-芳基(R10)、 -C(＝NH)-NH2、-SO2-C1-4烷基(R9)、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基(R9)、 -SO2-N(C1-4烷基(R9))2、-SO2-芳基(R10)、-SH、-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4 烷基-S-C1-4烷基(R9)、-S-C1-4烷基-C1-4烷氧基(R9)、-S-C1-4烷基-NH- C1-4烷基(R9)、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、氰基、 卤基、羟基、硝基、氧代、-环烷基(R10)、-杂环基(R10)、-芳基(R10)或 -杂芳基(R10)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R8与氮 原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、 -C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷 基(R9))2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)或-SO2-NH2；而当R8与碳原子 连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基(R9)、-C1-4 烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)、-C(＝O)H、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4 烷基(R9)、-C(＝O)-N(C1-4烷基(R9))2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基(R9)、 -SO2-NH2、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、-N(C1-4烷基(R9))2、氰基、卤基、 羟基、硝基或氧代。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R8与氮 原子连接时，其为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基；而当 R8与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷 基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)、-NH2、-NH-C1-4烷基(R9)、- N(C1-4烷基(R9))2、卤基、羟基或氧代。

本发明进一步包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R8与氮原 子连接时，其为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基；而当R8 与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基 (R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R9为氢、 -C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)H、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、- CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-4烷基、-SO2- N(C1-4烷基)2、氰基、(卤基)1-3、羟基、硝基或氧代。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R9为 氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)H、 -CO2H、-C(＝O)-C1-4烷氧基、(卤基)1-3、羟基或氧代。

本发明进一步包括结构式(I)化合物，其中R9为氢、-C1-4烷氧基、 -NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤基)1-3或羟基。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中当R10与 氮原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基、 -C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、- C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-N(C1-4烷基)2；而R10当与碳原子连接时，其 为1-4个独立选自以下的取代基：氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、 -C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、- C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-NH2、 -SO2-NH-C1-4烷基、-SO2-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4 烷基)2、氰基、卤基、羟基、硝基或氧代。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中(R10)1-4 与碳原子连接时，其为氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4 烷基、-CO2H、-CO2-C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、 卤基、羟基、硝基或氧代。

本发明进一步包括R10为氢的结构式(I)和结构式(II)化合物。

本发明多方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R2为氢、 -C1-4烷基(R7)、-C2-4链烯基(R7)、-C2-4链炔基(R7)、-环烷基(R8)、-杂 环基(R8)、-芳基(R8)或-杂芳基(R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R2为 氢、-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-芳基(R8)或-杂芳基(R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R2为 氢、-环烷基(R8)、-杂环基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)或-杂芳基(R8)。

本发明再一方面包括结构式(I)和结构式(II)化合物，其中R2为 氢、-四氢嘧啶基(R8)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)、-二氢苯并呋喃 基(R8)、-四氢喹啉基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)、-吡啶基(R8)、-嘧啶 基(R8)或-喹啉基(R8)。

本发明多方面包括含结构式(I)和结构式(II)化合物的组合物，其 中q为1、2或3。

本发明多方面包括含结构式(I)和结构式(II)化合物的组合物，其 中Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-4烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-4烷基、 -O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-6烷基、-O-C1-8烷基-O- C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、-O-C1-8 烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH-C1-8烷基、 -O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。

本发明多方面包括含以下结构式(I)化合物的组合物，

结构式(I)

其中所述化合物选自：     Cpd   W   R1 R2     q  立体化学   Z     1       2       3         4       5       5-1       5-2       5-3       5-4       6       7         8       9     10         11       12     -CH2-Ph(3-R1)     -(CH2)2-Ph(3-R1)     -CH2-Ph(3-R1)       -(CH2)3-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)3-R1     Ph(3-R1)     Ph(3-R1)       -(CH2)2-R1     -(CH2)3-R1   Ph(3-R1)       -(CH2)2-R1     Ph(3-R1)     -NH-1，4，5，6-四   氢-嘧啶-2-基   -NH-1，4，5，6-四   氢-嘧啶-2-基   -NH-1，4，5，6-四   氢-5-OH-嘧啶-   2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   -NH-1，4，5，6-四   氢-嘧啶-2-基   -NH-1，4，5，6-四   氢-5-OH-嘧啶-   2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   -NH-吡啶-2-基   -NH-1，4，5，6-四   氢-5-OH-嘧啶-   2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   -NH-1，4，5，6-四   氢-嘧啶-2-基 H   H   喹啉-3-基     喹啉-3-基   1，2，3，4-四氢-喹 啉-3-基 1，2，3，4-四氢-喹 啉-3-基 1，2，3，4-四氢-喹 啉-3-基 1，2，3，4-四氢-喹 啉-3-基 1，2，3，4-四氢-喹 啉-3-基 吡啶-3-基   吡啶-3-基     吡啶-3-基   吡啶-3-基 (6-OCH3)-吡啶- 3-基   1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基 喹啉-3-基       0       0       0         0       0       0  异构体1       0  异构体2       0  异构体3       0  异构体4       2       2         2       2     2         1       2     OH     OH     OH       OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH       OH     OH   OH       OH     OH       13       14       15       16       17       18       19       19-     1     19-     2     19-     3     19-     4     20       21       21a       21b       22     23       24       25       26 -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)3-R1   -CH2-R1   -(CH2)3-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)3-R1 -(CH2)3-R1   -(CH2)3-R1   -(CH2)3-R1   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   -NH-吡啶-2-基   -NH-吡啶-2-基     -NH-吡啶-2-基     -NH-吡啶-2-基     5，6，7，8-四氢-   苯基     1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基   1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基   1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   1，4，5，6-四氢-2-   Me-嘧啶-5-基   1，2，3，4-四氢-喹   啉-3-基   1，2，3，4-四氢-喹   啉-3-基   1，2，3，4-四氢-喹   啉-3-基   1，2，3，4-四氢-喹   啉-3-基   1，2，3，4-四氢-喹     啉-3-基   1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   喹啉-3-基   1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基   1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   1，3-苯并二氧杂 1   0   0   0   0   1   1   1  异构体1   1  异构体2   1  异构体3   1  异构体4   2   2   2  异构体a   2  异构体b   2 2   0   2   1   OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH   OH     OH     OH     OH       27         28       28a       28b       29       30       30a       30b       31       32       33       34       35       36         36a       36b       37       38     Ph(3-R1)       -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1       -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)3-R1     [1，8]萘啶-2-基     -NH-1，4，5，6-四     氢-5-OH-嘧啶-     2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-     基，     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-   环戊烯-5-基   1，3-苯并二氧杂   环戊烯-5-基     (6-OCH3)-吡啶   3-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   (6-OCH3)-吡啶-   3-基   喹啉-3-基     (3-F)苯基     (3-F)苯基     (3-F)苯基     (3-F)苯基     喹啉-3-基     (4-F)苯基     (4-F)苯基     (2-CH3)嘧啶-5-   基   2，3-二氢-苯并呋   喃-6-基     2，3-二氢-苯并呋   喃-6-基   2，3-二氢-苯并呋   喃-6-基   (3，5-二氟)-苯基     (3，5-二氟)-苯基       1         1       1  异构体a       1  异构体b       1       1       1  异构体a       1  异构体b       1       1       1       1       1       1         1  异构体a       1  异构体b       1       1     OH       OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH       OH     OH     OH     OH       39       40       41       42       43       44       45       46       47       48       49         50       51       52       53       54         55       56   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-Rl   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   Ph(3-R1)     Ph(3-R1)   -(CH2)2-R1   Ph(3-R1)   Ph(3-R1)   Ph(3-R1)     -CH2-R1   -(CH2)2-R1 [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [l，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 -NH-1，4，5，6-四 氢-5-OH-嘧啶- 2-基 -NH-1，4，5，6-四 氢-吡啶-2-基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 -NH-3，4，5，6-四 氢-嘧啶-2-基 -NH-3，4，5，6-四 氢-吡啶-2-基 NH-1，4，5，6-四氢 -5-OH-嘧啶-2- 基 5，6，7，8-四氢- [1，8]萘啶-2-基 5，6，7，8-四氢-   (3-CF3)-苯基   (4-OCF3)-苯基   (3-F-4-Ph)-苯基   (3-F-4-OCH3)- 苯基 (4-Oph)-苯基   异喹啉-4-基   吡啶-3-基   二氢苯并呋喃- 5-基 (2，4-OCH3)-嘧 啶-5-基 (2-OCH3)-嘧啶- 5-基 喹啉-3-基     喹啉-3-基   喹啉-3-基   1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基 1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基 1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基   1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基 萘-2-基    1    1    1    1    1    1    1    1    1    1    2      2    2    2    2    2      2    1       OH       OH       OH       OH       OH       OH       OH       OH       OH       OH       OH         OH       OH       OH       OH       OH         OH       OH       56a       56b       57       58a       58b       59       60       61       62       63       64       65         66       67       68       69       70       71       -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)3-R1     -(CH2)2-R     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1       -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     -(CH2)2-R1     (CH2)2-R1       [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基       5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基     5，6，7，8-四氢-     [1，8]萘啶-2-基       萘-2-基       萘-2-基       5，6，7，8-四氢-喹       5，6，7，8-四氢-喹     啉-3-基     5，6，7，8-四氢-喹     啉-3-基     (3-OCH3)苯基       (4-OCH3)苯基       H       四氢呋喃-3-基       噻吩-2-基       (3-F)苯基       2，3-二氢-苯并     [1，4]-二氧杂环     己烯-6-基     (3-SCH3)苯基       N-甲基-1，2，3，4-     四氢-喹啉-3-基     H       H       H       H       1  异构体a     1  异构体b     1  外消旋型     0  异构体a     0  异构体b     1  外消旋型     1  外消旋型     1     1  外消旋型     1  外消旋型     1  外消旋型     1  外消旋型       1  外消旋型     1  外消旋型     1     1     1     1       OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     OH     NH2     OH       OH     OH     -O-乙基     -O-2-丙基     -O-t-丁基     -O-n-辛基     72     73     74     75     76     76a     77     78     79     80   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   Ph(3-R1)   -(CH2)2-R1   -(CH2)2-R1   -(CH2)3-R1     5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   -NH-4，5-二氢-   1H-咪唑-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   5，6，7，8-四氢-   [1，8]萘啶-2-基   H     H     H     (3-(NMe2)苯基     (3-OMe-4-OH)   苯基   (3-OMe-4-OH)   苯基   (3-F)苯基     (3-NHEt)苯基     (3-NHMe)苯基     二氢苯并呋喃-   6-基     1       1       1  外消旋型       1  外消旋型       1  外消旋型       1  异构体a       1  外消旋型       1  外消旋型       1  外消旋型       0   -O-仲-丁基   -O-甲基   -O-CH2- OC(O)-t-丁基 OH   OH   OH   OH   OH   OH   OH  

本发明多方面包括含以下结构式(II)化合物的组合物，

           结构式(II)

其中W、R1、R2、q和Z与上文定义相同而且优选如下：

Cpd       W                   R1                       R2      q   立体化学     Z

81   -(CH2)3-R1   5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基  (3-F)苯基  1   外消旋型    OH

本发明多方面包括含结构式(I)化合物的组合物，其中所述化合 物选自：

1)结构式(I)化合物，其中W为-CH2-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四 氢-嘧啶-2-基；R2为H，q为0而Z为OH；

2)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6- 四氢-嘧啶-2-基；R2为H，q为0而Z为OH；

3)结构式(I)化合物，其中W为-CH2-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四 氢-5-OH-嘧啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为0而Z为OH；

4)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为0而Z为OH；

5)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q为0而Z为OH；

6)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-嘧 啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为2而Z为OH；

7)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5- OH-嘧啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为2而Z为OH；

8)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为2而Z为OH；

9)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2 为-3-吡啶基，q为2而Z为OH；

10)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5- OH-嘧啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为2而Z为OH；

11)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为1而Z为OH；

12)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-嘧 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为2而Z为OH；

13)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-Ph，q为1而Z为OH；

14)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为0而Z为OH；

15)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为0而Z为OH；

16)结构式(I)化合物，其中W为-CH2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为0而Z为OH；

17)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为0而Z为OH；

18)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，4，5，6-四氢-2-Me-嘧啶-5-基，q为1而Z为OH；

19)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q为1而Z为OH；

20)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2而Z为OH；

21)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为2而Z为OH；

22)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2 为-3-喹啉基，q为2而Z为OH；

23)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2 为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2而Z为OH；

24)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2 为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为0而Z为OH；

25)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-NH-吡啶-2-基；R2 为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为2而Z为OH；

26)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为1而Z为OH；

27)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5- OH-2-嘧啶基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为1而Z为 OH；

28)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为1而Z为OH；

29)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为1而Z为OH；

30)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3-F)Ph，q为1而Z为OH；

31)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3-F)Ph，q为1而Z为OH；

32)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为1而Z为OH；

33)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(4-F)Ph，q为1而Z为OH；

34)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(4-F)Ph，q为1而Z为OH；

35)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(2-Me)嘧啶-5-基，q为1而Z为OH；

36)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基，q为1而Z为OH；

37)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3，5-F2)Ph，q为1而Z为OH；

38)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3，5-F2)Ph，q为1而Z为OH；

39)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3-CF3)Ph，q为1而Z为OH；

40)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(4-OCF3)Ph，q为1而Z为OH；

41)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3-F-4-Ph)Ph，q为1而Z为OH；

42)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3-F-4-OMe)Ph，q为1，而Z为OH；

43)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(4-OPh)Ph，q为1而Z为OH；

44)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-4-异喹啉基，q为1，而Z为OH；

45)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为1而Z为OH；

46)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-5-二氢苯并呋喃基，q为1而Z为OH；

47)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-2，4-(OMe)2-嘧啶-5-基，q为1而Z为OH；

48)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(2-OMe)嘧啶-5-基，q为1而Z为OH；

49)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5- OH-嘧啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为2而Z为OH；

50)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-3，4，5，6-四氢-吡 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为2而Z为OH；

51)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为2而Z为OH；

52)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-3，4，5，6-四氢-嘧 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2而Z为OH；

53)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-3，4，5，6-四氢-吡 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2而Z为OH；

54)结构式(I)化合物，其中W为-Ph(3-R1)；R1为-NH-1，4，5，6-四氢-5- OH-嘧啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2而Z为 OH；

55)结构式(I)化合物，其中W为-CH2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为2而Z为OH； 和

56)结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-2-萘基，q为1而Z为OH。

本发明再一方面包括含结构式(I)化合物的组合物，其中所述化 合物选自：

1结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q为0而Z为OH；

2结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q为0而Z为OH；

3结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q为1而Z为OH；

4结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为1而Z为OH；

5结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(3-F)Ph，q为1而Z为OH；

6结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为1而Z为OH；

7结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(2-Me)嘧啶-5-基，q为1而Z为OH；

8结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-2，3-二-氢-苯并呋喃-6-基，q为1而Z为OH；

9结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-4-异喹啉基，q为1而Z为OH；

10结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为1而Z为OH；

11结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-2，4-(OMe)2-嘧啶-5-基，q为1而Z为OH；和

12结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘 啶-2-基；R2为-(2-OMe)嘧啶-5-基，q为1而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q为0而 Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)3-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，q 为0而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-1，2，3，4-四氢-3-喹啉基，q为1而 Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(6-MeO)吡啶-3-基，q为1而Z 为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(3-F)Ph，q为1而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-喹啉基，q为1而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-Me)嘧啶-5-基，q为1而Z为 OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，3-氢-苯并呋喃-6-基，q为1 而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-4-异喹啉基，q为1而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-3-吡啶基，q为1而Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-2，4-(OMe)2-嘧啶-5-基，q为1而 Z为OH。

本发明再一方面包括结构式(I)化合物，其中W为-(CH2)2-R1；R1 为-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基；R2为-(2-OMe)嘧啶-5-基，q为1而Z 为OH。

本发明多方面包括以下结构式(I)化合物及其药物学上可接受的 盐、外消旋混合物和对映异构体：

                       结构式(I)

其中W、R1、R2、R6、R8、R9、q和Z与上文定义相同；并且优选， 其中

W为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)；

R1为-NH(R6)；

R2为氢、-四氢嘧啶基(R8)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)、-二氢苯 并呋喃基(R8)、-四氢喹啉基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)、-吡啶基(R8)、 -嘧啶基(R8)或-喹啉基(R8)；

R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡啶基 (R8)；

R8与氮原子连接时，其为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基； 而当R8与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基；

R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤基)1-3 或羟基；而

q为1、2或3；

Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷 基、-O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基 -O-C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-N-(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH- C1-8烷基、-O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。

本发明多方面包括结构式(I)化合物，其中所述化合物为以下结 构式(I.2)化合物及其药物学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构 体：

                     结构式(I.2)

其中W、R1、R6、R8、R9、q和Z与上文定义相同；并且优选，其中

W为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)；

R1为-NH(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)、 -四氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-1H-氮杂庚因并[2，3-b]吡啶基(R8)或- 吡啶基(R8)；

R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡啶基 (R8)；

R8与氮原子连接时，其为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基； 而当R8与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基；

R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤基)1-3 或羟基；而

q为1、2或3；

Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷 基、-O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基 -O-C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH- C1-8烷基、-O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。

本发明再一方面包括结构式(I.2)化合物，其中R1为-NH(R6)、-四 氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)；而所有其它变量与上文定义相 同。

本发明多方面包括结构式(I)化合物，其中所述化合物为以下结 构式(I.3)化合物及其药物学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构 体：

                      结构式(I.3)

其中W、R1、R2、R6、R8、R9和Z与上文定义相同；并且优选，其 中

W为-C0-4烷基(R1)或-C0-4烷基-苯基(R1，R8)；

R1为-NH(R6)、-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)、 -四氢-1，8-萘啶基(R8)、-四氢-1H-氮杂庚因并[2，3-b]吡啶基(R8)或-吡 啶基(R8)；

R2为氢、-四氢嘧啶基(R8)、-1，3-苯并二氧杂环戊烯基(R8)、-二氢苯 并呋喃基(R8)、-四氢喹啉基(R8)、-苯基(R8)、-萘基(R8)、-吡啶基(R8)、 -嘧啶基(R8)或-喹啉基(R8)；

R6为-二氢咪唑基(R8)、-四氢吡啶基(R8)、-四氢嘧啶基(R8)或-吡啶基 (R8)；

R8与氮原子连接时，其为1-4个独立选自氢或-C1-4烷基(R9)的取代基； 而当R8与碳原子连接时，其为1-4个独立选自以下的取代基：氢、 -C1-4烷基(R9)、-C1-4烷氧基(R9)、-O-芳基(R10)或羟基；而

R9为氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、(卤基)1-3 或羟基；

Z选自羟基、-NH2、-NH-C1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷 基、-O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基 -O-C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH- C1-8烷基、-O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。

本发明再一方面包括结构式(I.3)化合物，其中R1为-NH(R6)、-四 氢嘧啶基(R8)或-四氢-1，8-萘啶基(R8)；而所有其它变量与上文定义相 同。

本发明多方面包括结构式(I)化合物，其中所述化合物为以下结 构式(I.4)化合物及其药物学上可接受的盐、外消旋混合物和对映异构 体：

                    结构式(I.4)

其中R2和Z与上文定义相同；R2进一步选自-2-苯并呋喃基、-3-苯并 呋喃基、-4-苯并呋喃基、-5-苯并呋喃基、-6-苯并呋喃基、-7-苯并 呋喃基、-苯并[b]噻吩-2-基、-苯并[b]噻吩-3-基、-苯并[b]噻吩-4- 基、-苯并[b]噻吩-5-基、-苯并[b]噻吩-6-基、-苯并[b]噻吩-7-基、-1H- 吲哚-2-基、-1H-吲哚-3-基、-1H-吲哚-4-基、-1H-吲哚-5-基、-1H- 吲哚-6-基、-1H-吲哚-7-基、-2-苯并噁唑基、-4-苯并噁唑基、-5-苯 并噁唑基、-6-苯并噁唑基、-7-苯并噁唑基、-2-苯并噻唑基、-3-苯 并噻唑基、-4-苯并噻唑基、-5-苯并噻唑基、-6-苯并噻唑基、-7-苯 并噻唑基、-1H-苯并咪唑基-2-基、-1H-苯并咪唑基-4-基、-1H-苯 并咪唑基-5-基、-1H-苯并咪唑基-6-基、-1H-苯并咪唑基-7-基、-2- 喹啉基、-3-喹啉基、-4-喹啉基、-5-喹啉基、-6-喹啉基、-7-喹啉基、 -8-喹啉基、-2H-1-苯并吡喃-2-基、-2H-1-苯并吡喃-3-基、-2H-1-苯 并吡喃-4-基、-2H-1-苯并吡喃-5-基、-2H-1-苯并吡喃-6-基、-2H-1- 苯并吡喃-7-基、-2H-1-苯并吡喃-8-基、-4H-1-苯并吡喃-2-基、-4H- 1-苯并吡喃-3-基、-4H-1-苯并吡喃-4-基、-4H-1-苯并吡喃-5-基、- 4H-1-苯并吡喃-6-基、-4H-1-苯并吡喃-7-基、-4H-1-苯并吡喃-8-基、 -1H-2-苯并吡喃-1-基、-1H-2-苯并吡喃-3-基、-1H-2-苯并吡喃-3-基、 -1H-2-苯并吡喃-5-基、-1H-2-苯并吡喃-6-基、-1H-2-苯并吡喃-7-基、 -1H-2-苯并吡喃-8-基、-1，2，3，4-四氢-1-萘基、-1，2，3，4-四氢-2-萘基、 -1，2，3，4-四氢-5-萘基、-1，2，3，4-四氢-6-萘基、-2，3-二氢-2-苯并呋喃 基、-2，3-二氢-3-苯并呋喃基、-2，3-二氢-4-苯并呋喃基、-2，3-二氢-5- 苯并呋喃基、-2，3-氢-6-苯并呋喃基、-2，3-二氢-7-苯并呋喃基、- 2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-3-基、-2，3-二氢 苯并[b]噻吩-4-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基、-2，3-二氢苯并[b]噻 吩-6-基、-2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基、-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基、-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基、-2，3-二氢-2- 苯并噁唑基、-2，3-二氢-4-苯并噁唑基、-2，3-二氢-5-苯并噁唑基、- 2，3-二氢-6-苯并噁唑基、-2，3-二氢-7-苯并噁唑基、-2，3-二氢-1H-苯 并咪唑-2-基、-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基、-2，3-二氢-1H-苯并咪唑 -5-基、-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-6-基、-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-7-基、 -3，4-二氢-1(2H)-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-2-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-3- 喹啉基、-1，2，3，4-四氢-4-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基、-1，2，3，4- 四氢-6-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基、-1，2，3，4-四氢-8-喹啉基、- 3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基、-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基、-3，4-二 氢-2H-1-苯并吡喃-6-基、-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基、-3，4-二氢- 2H-1-苯并吡喃-8-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-2-基、-3，4-二氢- 4H-1-苯并吡喃-3-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-基、-3，4-二氢- 4H-1-苯并吡喃-5-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-6-基、-3，4-二氢- 4H-1-苯并吡喃-7-基、-3，4-二氢-4H-1-苯并吡喃-8-基、-3，4-二氢- 1H-2-苯并吡喃-2-基、-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-3-基、-3，4-二氢- 1H-2-苯并吡喃-4-基、-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-5-基、-3，4-二氢- 1H-2-苯并吡喃-6-基、-3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-7-基和-3，4-二氢- 1H-2-苯并吡喃-8-基，上述基团在有效化合价允许的情况下任选被 至多7个取代基取代，当所述取代基与氮原子连接时，取代基独 立选自甲基；而当所述取代基与碳原子连接时，取代基独立选自 甲基、甲氧基或氟；

Z选自羟基、-NH2、-NH-G1-8烷基、-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-OH、-O-C1-8烷基C1-8烷氧基、-O-C1-8烷基羰基C1-8烷 基、-O-C1-8烷基-CO2H、-O-C1-8烷基-C(O)O-C1-8烷基、-O-C1-8烷基 -O-C(O)C1-8烷基、-O-C1-8烷基-NH2、-O-C1-8烷基-NH-C1-8烷基、- O-C1-8烷基-N(C1-8烷基)2、-O-C1-8烷基酰胺、-O-C1-8烷基-C(O)-NH- C1-8烷基、-O-C1-8烷基-C(O)-N(C1-8烷基)2和-NHC(O)C1-8烷基。

本发明化合物也可以药物学上可接受盐形式存在。对于医学用 途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物学上可接受的盐”(参见 International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977(Jan)， 66，1，1)。其它盐仍然可以用于制备本发明化合物或它们的药物学 上可接受的盐。典型的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、 氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、 琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦 杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对 甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟醋酸。典型的 有机碱或无机碱包括但不限于碱性盐或阳离子盐，例如苄星、氯普 鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普鲁卡因、铝、钙、 锂、镁、钾、钠和锌。

本发明包括其范围内的本发明化合物前体药物。通常，这样的 前体药物应为化合物的官能衍生物，其在体内易于转化为所需化合 物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应当包括用特别 公开的化合物或者用未特别公开的化合物、但是其在给予受治疗者 后在体内转化为特定的化合物、治疗所述各种病症。选择和制备合 适前体药物衍生物的常规方法参见，例如，“ Design of Prodrugs”， ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此以对映 异构体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们可因此以 非对映异构体存在。当本发明化合物的制备过程产生立体异构体的 混合物时，这些异构体可通过常规方法(例如，制备型色谱法)分离。 这些化合物可以外消旋形式制备或者通过立体有择合成或拆分作为 单个对映异构体或非对映异构体制备。这些化合物可通过标准方法 折分它们的组分对映异构体或非对映异构体。人们知道，所有立体 异构体、外消旋混合物、其非对映异构体和对映异构体都属于本发 明范畴。

在制备本发明化合物的任何过程中，保护任何有关分子上的敏 感性或反应性基团可能是必需的和/或可取的。这种保护可通过常规 的保护基团完成，所述保护基团参见 Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley& Sons，1991。这些保护基团可用本领域已知的方法在接下去的合适阶 段去除。

此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在，而且这样的 多晶型物属于本发明范畴。另外，一些化合物可与水(即，水合物)或 普通有机溶剂形成溶剂化物，而且这样的溶剂化物也属于本发明范 畴。

本文使用的下列重要术语具有以下含义：

术语“Ca-b”(其中a和b为指定碳原子数的整数)是指烷基、链 烯基、链炔基、烷氧基或环烷基，或者指一个基团的前缀烷基部分， 其中烷基包含a-b个碳原子。例如，C1-3表示包含1-3个碳原子的基 团。

术语“烷基”是指任选取代的饱和或部分不饱和的支链、直链 或环状一价烃基，其产生是从烷烃分子的一个碳原子上去除一个氢 原子，从而形成连接点。术语“链烯基”是指任选取代的部分不饱 和的支链或直链一价烃基，其具有至少一个碳-碳双键，其产生是从 烯烃分子的一个碳原子上去除一个氢原子，从而形成连接点。链烯 基可为双键的顺式或反式构象。术语“链炔基”是指任选取代的部 分不饱和的支链或直链一价烃基，其具有至少一个碳-碳三键，其产 生是从炔烃分子的一个碳原子上去除一个氢原子，从而形成连接点。 术语“烷氧基”是指任选取代的饱和或部分不饱和的支链或直链一 价烃基，其产生是从烷烃、烯烃或炔烃分子的一个氧原子上去除氢 原子，从而形成连接点。烷基、链烯基、链炔基或烷氧基任选在该 基团中或末端碳原子上(就一个链而言)被有效饱和价允许个数的取代 基取代。

术语“-C1-8烷基(Rx)”(其中x为指定取代基的整数)是指在烷链 中、末端碳原子上可被取代的Rx取代基，并且同样地在链烯基、链 炔基或烷氧基上可取代基取代的Rx取代基，其中取代基数量为在有 效化学键化合价允许情况下的指定取代基类。术语“-C0-8烷基(Rx)” 是指也可在连接点直接取代的Rx取代基而没有烷基连接基(其中C0 为Rx取代基的占位符，Rx取代基以直接化学键连接到连接点)。

术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的环状一价烃基，其与 烷基、链烷基、链烯基和链炔基的定义一致。环烷基的定义特别包 括稠合多核环系，其中一个或多个环为芳族而且一个或多个环为饱 和或部分不饱和(应当知道，这种基团也可见于芳环)。例如，3-8个 碳原子的饱和或部分不饱和单环烷基(衍生于例如环丙烷、环丁烷、 环戊烷、环己烷或环庚烷分子)；9-12个碳原子的饱和或部分不饱和 的稠合或苯并稠合环烷基；或者13-20个碳原子的饱和或部分不饱和 的稠合或苯并稠合三环或多环烷基。

术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和环烷基，其中一个或多 个碳原子独立被相同或不同的杂原子置换。杂环基的定义特别包括 稠合多核环系，其中一个或多个环为芳族且一个或多个环为饱和或 部分不饱和(应当知道，这种基团也可见于芳环)。置换碳原子的典型 杂原子包括但不限于N、O、S等。例如，杂环基为饱和或部分不饱 和5元单环烷基环，其中至少1个环碳原子被N、O或S原子置换， 并且任选还包含一个O原子(置换烷基环另一个环碳原子)或者一个N原子(置换烷基一个环碳原子)；饱和或部分不饱和6元单环烷基环， 其中烷基环的1-3个环碳原子被N原子置换，并且任选1个烷基环 环碳原子被O或S原子置换或者2个烷基环环碳原子被O或S原子 置换；上文定义的饱和或部分不饱和5-6元杂环与下文定义的杂芳基 稠合；饱和、部分不饱和或苯并稠合的9-10元双环烷基，其中至少 1个环碳原子被N、O或S原子置换，并且还任选双环烷基的另外1- 2个环碳原子被N、O或S原子置换；或者饱和、部分不饱和或苯并 稠合的11-20元多环烷基，其中至少1个环碳原子被N、O或S原子 置换，并且还任选多环烷基的另外1-3个环碳原子被N原子置换。 饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于2-吡咯啉基、3-吡咯啉 基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、二氢咪唑 基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、四氢嘧啶基、哌嗪基、 二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、四氢-1，8-萘啶基、四氢-1H-氮杂庚因 并[2，3-b]吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，2，3，4-四氢-3-喹啉基 或二氢苯并呋喃基。

术语“芳基”是指一价芳族烃基，其从芳环系的一个碳原子去 除一个氢原子衍生，从而形成该基团的连接点。例如，芳基衍生自 包含5-6个碳原子的不饱和芳族单环系(例如苯基衍生自苯)；包含9- 10个碳原子的不饱和芳族双环系(例如萘基衍生自萘)；或者包含13- 14个碳原子的不饱和芳族三环系(例如蒽基衍生自蒽)。术语“芳环系” 是指具有“芳族”共轭π电子系的不饱和环或多核环系。芳基的定 义特别不包括其中一个或多个环为饱和或部分不饱和的稠合环系。 典型的芳基包括但不限于蒽基、萘基、甘菊环基、苯次甲基等。

术语“杂芳基”是指一价杂芳族基团，其从杂芳环系的一个原 子去除一个氢原子衍生，从而形成该基团的连接点。术语“杂芳环 系”是指其中一个或多个碳原子各自独立被一个杂原子置换的芳环 系。置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、O、S等。杂芳环系 定义特别不包括其中一个或多个环为饱和或部分不饱和的稠合环 系。例如，杂芳基衍生自5元杂芳族单环系，其中至少1个环原子 为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子；6元杂芳族单环系， 其中1-3个环原子为N原子；9元稠合杂芳族双环系，其中至少1个 环原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子；10元稠合 杂芳族双环系，其中1-3个环原子为N原子；13-14元稠合杂芳族三 环系，其中至少1个环原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个 N原子；或者15-20元稠合杂芳族多核环系，其中至少1个环原子为 N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子。典型的杂芳基包括但 不限于肉啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、 吲嗪基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、 噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、 哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、 四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑等。

术语“独立地，，是指当一个基团被一个以上的取代基取代时， 所述取代基可以相同或不同。术语“非独立地”是指取代基为指定 组合的结构变量。

根据本申请公开内容中使用的标准命名法原则，首先叙述指定 侧链的末端部分，然后是相对于连接点的相邻功能团。因此，例如， “苯基C1-6烷基酰胺基C1-6烷基”取代基是指下式的基团：

取代基的连接点也可通过短划线指示，然后是相邻的功能团， 最后为末端功能团，例如-(C1-6)烷基-羰基-NH-(C1-6)烷基-苯基。

分子中具体位置的任何取代基或变量的定义与该分子中其它地 方的定义无关。人们知道，本发明化合物上的取代基和取代模式可 以由本领域普通技术人员选择，以便提供化学稳定性化合物，而所 述化合物可用本领域已知的方法和本文提出的方法轻易地合成。

整联蛋白为广泛表达的依赖钙或镁的α和β异二聚细胞表面受 体家族，其结合到细胞外基质粘附蛋白例如纤维蛋白原、纤连蛋白、 玻连蛋白和骨桥蛋白。整联蛋白受体为其突出特征为大型胞外区的 跨膜糖蛋白(GP’s)，并且根据至少8种已知的β亚单位和14种α亚 单位(S.A.Mousa，et al.，Emerging Theraupeutic Targets，2000，4，(2)， 143-153)分类。

例如，β1家族包括最多整联蛋白，其中不同的α亚单位与不同 的β亚单位即β3、β5、β6和β8缔合(S.A.Mousa，et al.，Emerging Theraupeutic Targets，2000，4，(2)，144-147)。其发病主要与αvβ3、 αvβ5和αIIbβ3(也称为GPIIb/IIIa)整联蛋白成分密切相关的一些疾病 包括不稳定型心绞痛、血栓栓塞性疾病或动脉粥样硬化(GPIIb/IIIa)； 血栓形成或再狭窄(GPIIb/IIIa或αvβ3)；再狭窄(两种αvβ3/GPIIb/IIIa)； 类风湿性关节炎、血管疾病或骨质疏松症(αvβ3)；肿瘤血管形成、肿 瘤转移、肿瘤生长、多发性硬化、神经性疾病、哮喘、血管损伤或 糖尿病性视网膜病(αvβ3或αvβ5)；以及血管生成(两种αvβ3/αvβ5)(S.A. Mousa，et a1.，Emerging Theraupeutic Targets，2000，4，(2)，148-149； W.H.Miller，et al.，Drug Discovery Today 2000，5(9)，397-407；和 S.A.Mousa，et al.，Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9(9)，1237-1248)。 最近的药物寻找中，β3亚单位已受到明显关注(W.J.Hoekstra，Current Medicinal Chemistry 1998，5，195)。αvβ3的抗体和/或低分子量化合 物拮抗剂在动物模型中已经显示功效(J.Samanen，Current Pharmaceutical Design，1997，3，545)，因此具有开发为药物的前景。

在由主要配体玻连蛋白获得生物活性精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸 (RGD)构象的肽后，已经用常规方法设计了整联蛋白拮抗剂。RGD 基序是许多细胞外基质、血液及细胞表面蛋白的常见细胞附着序列， 已知约20种整联蛋白的半数结合包含RGD的粘连配体。为了发现 具有整联蛋白选择性的RGD肽，已对具限制构象和侧翼残基改变的 肽作了研究。具体地说，RGD序列与GPIIb/IIIa相互作用的结构要 求以及一系列非肽模拟物对血小板聚集和与细胞外基质相互作用的 抑制潜力已经有文献介绍(D.Varon，et al.，Thromb.Haemostasis， 1993，70(6)，1030-1036)。迭代合成环肽和脂环族肽以及计算机建模 提供了有效的选择剂作为非肽αv整联蛋白(如αvβ3)拮抗剂设计平 台。

已经提出整联蛋白拮抗剂用于抑制骨吸收(S.B.Rodan和G.A. Rodan，Integrin Function In Osteoclasts，Journal of Endocrinology， 1997，154：S47-S56)。在脊椎动物中，骨吸收是因为破骨细胞的作 用，破骨细胞大的多核细胞，直径可达约400mm，其再吸收矿化组 织，主要是碳酸钙和磷酸钙。破骨细胞为活跃的运动性细胞，其沿 着骨表面移行并能与骨结合，分泌必要的酸和蛋白酶，从而引起骨 矿化组织的有效再吸收。更具体地说，认为破骨细胞以至少两种生 理学状态存在，即分泌状态和移行或运动状态。在分泌状态下，破 骨细胞为扁平的，通过紧密连接区(密封区)附着于骨基质，变得高度 极化，形成皱褶缘并分泌溶酶体酶和质子以便再吸收骨。破骨细胞 与骨表面的粘连是骨吸收的重要的初始步骤。在移行或运动状态下， 破骨细胞移行越过骨基质直至它们再次附着于骨上才参与再吸收。

整联蛋白参与破骨细胞附着、活化和移行。破骨细胞上最丰富 的整联蛋白受体(例如，大鼠、鸡、小鼠和人破骨细胞)为αvβ3整联 蛋白受体，其被认为在骨中与包含RGD序列的基质蛋白相互作用。 体外抗αvβ3抗体阻断骨吸收，说明这种整联蛋白在再吸收过程中起 着关键作用。越来越多的证据表明，αvβ3配体可有效用于抑制哺乳 动物体内破骨细胞介导的骨吸收。

当前人们关心的主要骨疾病为骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症、 由于骨转移引起的骨质稀少症、牙周病、甲状腺机能亢进、类风湿 性关节炎的关节周糜烂、佩吉特氏病、固定性骨质稀少症和糖皮质 激素性骨质疏松症。所有这些病症的特征是由骨吸收(即分解)与骨形 成失去平衡而引起的骨丢失，该病仍以平均每年约14％的速率危害 生命。然而，各部位骨更新的速度不同；例如，脊椎骨的小梁骨和 颌的牙槽骨比皮质的长骨皮质较快一些。潜在的骨丢失直接与代谢 有关，并且绝经后不久脊椎骨骨丢失每年总计超过5％，绝经增加了 骨折的危险性。

在美国，目前约2000万人因骨质疏松患有可检测的脊椎骨骨折。 另外，每年约有250,000人由于骨质疏松引起髋部骨折。这种临床情 形在开始2年里伴有12％的死亡率，而30％的患者骨折后需要疗养 院护理。患有上述所有病症的个体将受益于使用抑制骨吸收的药物 治疗。

此外，已发现αvβ3配体可有效用于治疗和/或抑制再狭窄(即心 瓣膜矫正术后再狭窄)、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、黄斑变 性和血管生成(即新血管形成)以及抑制病毒病。

而且，人们普遍认为，肿瘤生长是依赖足够的血供给，反过来， 血供应依赖肿瘤内新血管生长；因此，抑制血管生成在动物模型中 可引起肿瘤退化(Harrison′s Principles of Internal Medicine，1991，12th ed.)。因此，抑制血管生成的αvβ3拮抗剂可通过抑制肿瘤生长有效 用于治疗癌症(Brooks et al.，cell，1994，79，1157-1164)。还有证据 表明，血管生成是关节疾病发生和持续的重要因素，而且血管整联 蛋白αvβ3可为炎症性关节炎的首选靶。因此，抑制血管生成的αvβ3 拮抗剂可能代表一种治疗关节疾病的新型治疗方法，例如类风湿性 关节炎(C.M.Storgard，et al.，Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an αvβ3 Antagonist，J.Clin.Invest.， 1999，103，47-54)。

抑制αvβ5整联蛋白受体也可预防新血管形成。αvβ5的单克隆抗 体在兔角膜和鸡绒膜尿囊模型中显示抑制VEGF-诱发的血管生成(M. C.Friedlander，et al.，Science，1995，270，1500-1502)。因此，αvβ5 拮抗剂有效用于治疗和预防黄斑变性、糖尿病性视网膜病、癌症和 转移性肿瘤生长。

抑制αv整联蛋白受体也能通过作为其它β亚单位(例如αvβ6和 αvβ8)的拮抗剂发挥作用而预防血管生成和炎症(Melpo Christofidou- Solomidou，et al.，Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 Mice Chimeras，American Journal of Pathology，1997，151，975-83； 和，Xiao-Zhu Huang，et al.，Inactivation of Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflamnation in the Lungs and Skin，Journal of Cell Biology，1996，133，921-28)。

αv整联蛋白的拮抗剂可使创伤或手术引起的粘连减轻或降低到 最低限度。手术后粘连是由于伤口愈合过程异常。在该过程中，细 胞粘连和成纤维细胞移行起主要作用。创伤性损伤、外科手术、手 术中正常组织处理或外科手术中的出血破坏腹膜和暴露腹膜基质， 导致释放炎性介质并增加毛细管渗透性。随后释放炎性细胞并且随 即形成纤维蛋白凝块。形成粘连后随着成纤维细胞和炎性细胞继续 渗入这种富含纤维蛋白的细胞外基质而不断强化。细胞外基质由充 当αv整联蛋白配体的粘连蛋白组成。为了抑制术后发生粘连，应用 αv拮抗剂可为肠胃外、皮下、静脉内、口服、局部或者透皮用药。αv 整联蛋白拮抗剂可在外科手术前、中或后给予。外科手术期间，所 述拮抗剂可通过气雾剂、药垫、凝胶、药膜、海绵、溶液、混悬液 或类似合适的药物学上可接受载体给予到进行手术的部位。

本发明的一个方面为包含药物学上的合适载体和任何本发明化 合物的组合物或药物。本发明一方面为由本发明化合物和药物学上 的合适载体混合而成的组合物或药物。本发明再一方面为制备组合 物或药物的方法，该方法包括将上述任何化合物和药物学上的合适 载体混合。本发明进一方面为包含一种或多种本发明化合物和药物 学上的合适载体的组合物或药物。

本文使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品以 及特定量的特定成分直接或间接组合获得的任何产品，所述产品用 于治疗或改善αv整联蛋白介导性疾病或者用作药物。

本发明化合物为αv整联蛋白抑制剂，其有效用于治疗或改善αv 整联蛋白介导性疾病。本发明一方面包括αv整联蛋白受体或其亚型 的选择性抑制剂化合物。本发明另一方面为对αvβ3整联蛋白受体或 αvβ5整联蛋白受体具有独立选择性的抑制剂。本发明一方面还包括 αv整联蛋白受体或其亚型的组合抑制剂化合物。本发明另一方面为 同时拮抗αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白受体亚型的化合物抑制剂。

本发明的一个方面包括治疗或改善需要受治疗者的αv整联蛋白 介导性疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有效量的 结构式(I)化合物或其组合物。

本文使用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指研究人员、 兽医、内科医生或其它临床医生确定的活性化合物或药物对组织系 统、动物或人引起生物学或药用反应的剂量，所述反应包括减轻所 治疗的疾病或病症的症状。

本文使用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指研究人员、 兽医、内科医生或其它临床医生确定的动物或人组织系统中引起生 物学或药用反应的活性化合物或药物剂量，所述反应包括减轻所治 疗的疾病或病症的症状。

本发明的一个方面包括对需要对象预防αv整联蛋白介导性疾病 的预防方法，该方法包括对所述对象给予预防有效量的结构式(I)化 合物或其组合物。

本发明的再一方面包括含治疗有效量的结构式(I)化合物的药 物，所述药物用于预防、治疗或改善需要受治疗者的αv整联蛋白介 导性疾病。

术语“给予”应当根据本发明的方法理解，所以本发明的一种 化合物或其组合物可以在治疗过程中的不同时间分别给予或者以独 立药物或一种联合药物同时治疗性给予。预防性给药可在αv整联蛋 白介导性疾病或病症的特征症状出现前，以便预防所述疾病或病症， 或者延迟其发展。因此，人们知道本发明包括同时或交替的治疗或 预防治疗的所有方案。

本文使用的术语“受治疗者”是指动物，优选哺乳动物，最优 选人，其是治疗、观察或实验的主体，它们有(或易于)发生与αv整 联蛋白或其亚型表达相关的疾病或病症的可能，或者患有与αv整联 蛋白或其亚型表达相关的疾病或病症。

术语“αv整联蛋白介导性疾病”是指伴有由αv整联蛋白或其亚 型表达产生的病理学不受调控的或调控异常的细胞增生的病症和病 症。

术语“不受调控(的)”是指调控细胞增生(例如肿瘤细胞)过程被 破坏。术语“调控异常(的)”是指致病原因引起的异常细胞生长。术 语“亚型”是指一类αv整联蛋白受体中的具体αv整联蛋白受体，例 如αvβ3整联蛋白受体或αvβ5整联蛋白受体。

术语“不受调控或调控异常的细胞增生性病症和疾病”是指通 过多细胞有机体中一种或多种细胞增生对有机体产生损害(例如不适 或平均寿命降低)的病症。这类病症可见于不同类型的动物和人，包 括但不限于癌症、癌症伴随病症、动脉粥样硬化、移植引起的血管 病变、新生内膜形成、乳头瘤、肺纤维化、肺纤维变性、肾小球性 肾炎、肾小球硬化症、先天性多囊肾发育不良、肾纤维化、糖尿病 性视网膜病、黄斑变性、牛皮癣、骨质疏松症、骨吸收、炎症性关 节炎、类风湿性关节炎、再狭窄或粘连。

术语“癌症”是指(但不限于)神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、结肠 直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、白血病、黑素瘤、基底细胞癌 和淋巴瘤。术语“癌症伴随病症”是指(但不限于)不受调控或调控异 常的细胞增生、肿瘤生长、肿瘤血管形成、血管病和血管生成。术 语“血管生成”是指(但不限于)不受调控或调控异常的新血管组织增 生，包括但不限于内皮细胞、血管平滑肌细胞、周皮细胞和成纤维 细胞。术语“骨质疏松症”是指(但不限于)破骨细胞的形成或活化导 致骨吸收。术语“再狭窄”是指(但不限于)支架内狭窄和血管移植再 狭窄。

术语“αv整联蛋白表达”是指αv整联蛋白或其亚型的表达，其 导致不受调控或调控异常的细胞增生，不受调控或调控异常的细胞 增生的细胞和原因如下：

1.非正常表达αv整联蛋白或其亚单位的细胞，

2.肿瘤形成细胞，

3.生长因子、氧不足、肿瘤形成或疾病过程的刺激作用，

4.导致αv整联蛋白或其亚型组成型表达的突变。

αv整联蛋白或其亚型的表达包括αv整联蛋白或其亚型的选择性 表达、αvβ3整联蛋白或αvβ5整联蛋白亚型的选择性表达、多种αv 整联蛋白亚型表达或αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白亚型的同时表 达。通过本领域公知方法测定不适当或异常水平的αv整联蛋白或其 亚型的表达。

本发明再一方面包括治疗或改善需要受治疗者的选择性αvβ3整 联蛋白介导性疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有 效量结构式(I)化合物或其组合物。

本发明再一方面包括治疗或改善需要受治疗者的选择性αvβ5整 联蛋白介导性疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予治疗有 效量结构式(I)化合物或其组合物。

本发明再一方面包括治疗或改善需要受治疗者的αvβ3和αvβ5 整联蛋白同时介导的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予 治疗有效量结构式(I)化合物或其组合物。

本发明的一个方面包括抑制αv整联蛋白介导的肿瘤活动的方 法，该方法包括将有效量的结构式(I)化合物或其组合物给予到肿瘤 或肿瘤周围的微环境。

术语“肿瘤活动”是指不受调控或调控异常的细胞增生以及血 管生成过程或供给在瘤周围内皮微环境中的肿瘤的新血管系统的形 成。

术语“肿瘤”是指由于遗传不稳定或突变而不受调控或调控异 常的增生的肿瘤细胞和内皮中内皮细胞因致病条件而不受调控或调 控异常地增生。在本发明范围内，不需要肿瘤自身表达αv整联蛋白 或其亚型并且不限于原发肿瘤但也不限于原发肿瘤转移引起的继发 肿瘤。术语“给药到肿瘤”是指将结构式(I)化合物或其组合物给予 到肿瘤表面、肿瘤细胞表面或者肿瘤周围的内皮微环境。

术语“抑制αv整联蛋白介导的肿瘤活动”包括通过限制它的血 供给减弱肿瘤生长以及通过阻止血管生成过程进一步阻止形成新的 供给血管系统。

本发明的一个方面包括治疗或改善病理性表达αv整联蛋白或其 亚型的细胞介导的疾病的方法。

术语“病理性表达αv整联蛋白的细胞介导性疾病”是指(但不限 于)选自以下的病症：癌症、癌症伴随病症、糖尿病性视网膜病、黄 斑变性、骨质疏松症、骨吸收、炎症性关节炎、类风湿性关节炎或 再狭窄。

本发明的一个方面包括持续使需要受治疗者的肿瘤退化的方 法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的结构式(I)化合物或其 组合物；其中所述化合物或其组合物与治疗药物结合并将治疗药物 输送到肿瘤或者到瘤周围的微环境；而且其中所述治疗药物引起凋 亡或者减弱不受调控或调控异常的细胞增生。

术语“与治疗药物结合”并“输送治疗药物”是指结构式(I)化 合物或其组合物通过本领域技术人员已知的结合方法与治疗药物结 合；其中所述化合物或其组合物作为靶向剂，以便拮抗肿瘤或其微 环境的αv整联蛋白受体；而且其中所述结合方法促进并选择性输送 治疗药物到肿瘤或其微环境。

术语“治疗药物”包括但不限于锝99，是指本领域技术人员已知 的成像剂。

本发明的一个方面包括利用结构式(I)化合物或其组合物与一种 或多种肿瘤(或细胞)抗增生疗法(包括化学疗法、放射疗法、基因疗 法或免疫疗法)有利地同时给予以预防、治疗或改善αv整联蛋白介导 性疾病的方法。

联合治疗可包括：

1.同时给予结构式(I)化合物或其组合物和化疗药物以预防、治疗或 改善αv整联蛋白介导性疾病，

2.序贯给予结构式(I)化合物或其组合物和化疗药物以预防、治疗或 改善αv整联蛋白介导性疾病，

3.给予包含结构式(I)化合物和化疗药物的组合物以预防、治疗或改 善αv整联蛋白介导性疾病，或

4.同时给予含结构式(I)化合物的单独组合物和含化疗药物的单独组 合物以预防、治疗或改善αv整联蛋白介导性疾病。

例如，本发明化合物有效用于联合治疗与至少一种其它化疗药 物以治疗多种不同的癌症，而且有助于减少使用具体癌症或细胞增 生疾病的推荐化疗药物的剂量。因此，本发明包括在一个治疗方案 中在给予推荐用于治疗特定癌的特定化疗药物前、给予化疗药物期 间或用特定的化疗药物治疗后给予本发明化合物。

术语“化疗药物”包括(但不限于)抗血管生成剂、抗肿瘤药物、 细胞毒性药物、细胞增生抑制剂等。术语“治疗或改善”包括(但不 限于)促进恶性肿瘤根除、抑制恶性肿瘤发展或促进恶性肿瘤停滞。 例如，可在给药方案中给予用作抗血管生成剂的本发明化合物抑制 剂和至少一种其它细胞毒性化合物(例如DNA烷化剂)。

优选抗肿瘤药物选自克拉屈滨(2-氯-2’-去氧-(β)-D-腺苷)、苯丁酸 氮芥(4-(二(2-氯乙基)氨基)苯丁酸)、DTIC-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三 氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)、铂化疗药物和非铂化疗药物。包含铂的抗 肿瘤药物包括但不限于顺铂(CDDP)(顺式-二氯二胺铂)。不包含铂的 抗肿瘤药物包括但不限于阿霉素、氨基蝶呤、博莱霉素、喜树碱、 洋红霉素、考布他汀、环磷酰胺、阿糖胞苷、更生霉素、道诺霉素、 表柔比星、依托泊苷(VP-16)、5-氟尿嘧啶(5FU)、曲妥单抗放线菌素- D、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、他莫昔芬、泰素、泰索帝、噻替哌、长 春碱、长春新碱、长春瑞滨和它们的衍生物和前体药物。每种抗肿 瘤药物以治疗有效量给予，治疗有效量根据所使用的药物、要治疗 或改善的恶性肿瘤类型而变化、其它条件根据本领域公知的方法而 定。

本领域技术人员知道，化疗药物的合适剂量通常大致为临床治 疗中已经使用的剂量，其中化疗药物单独给予或联合其它化疗药物 给予。举例来说，顺铂和其它DNA烷化剂等药物广泛用于治疗癌症。 临床应用的顺铂有效量为约20mg/m2，每3周连续给药5天，共3 个疗程。顺铂为非口服吸收，因此必须经静脉内、皮下、瘤内或腹 膜内输注给药。其它有效药物包括干扰DNA复制、有丝分裂和染色 体分离的化合物。这类化疗药物包括阿霉素、依托泊苷、异博定或 鬼臼毒素等，广泛用于临床肿瘤治疗。这些化合物通过静脉内大剂 量注射给予，其剂量约25-75mg/m2，给药间隔21天(阿霉素)，或者 静脉给予剂量约35-50mg/m2(依托泊苷)或以两倍静脉内剂量口服。 破坏多核苷酸前体(例如5-氟尿嘧啶(5-FU))合成和保真性的药物优选 用于靶向给药肿瘤。虽然毒性很大，但5-FU通常经静脉内给药使用， 其剂量为约3-15mg/kg/天。

本发明再一方面包括联合给予本发明化合物和放射性治疗的方 法。本文使用的“放射性治疗”是指一种将需要受治疗者暴露于辐 射的治疗方法。本领域技术人员熟知这类治疗方法。放射治疗法的 合适方案与临床治疗中已经使用的方法相似，其中放射性治疗法单 独使用或联合其它化学药物使用。

本发明的一个方面包括联合给予本发明化合物和基因治疗的方 法或者本发明化合物用作基因治疗手段的方法。术语“基因治疗” 是指针对肿瘤发展过程中的血管形成内皮细胞或瘤组织的治疗。基 因治疗策略包括修复有缺陷的抑癌基因、细胞转导或转染反义 DNA(编码生长因子和它们受体的相应基因)转染以及利用“自杀基 因”。术语“基因治疗手段”是指使用靶向载体，包含偶联组合的 阳离子纳微粒与αv靶向配体，从而影响血管生物学；由此基因被选 择性输送到血管生成性血管(参见Hood，J.D.，et al，Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature，Science，2002，28 June，296，2404-2407)。

本发明再一方面包括治疗或改善需要受治疗者的αv整联蛋白介 导性肿瘤的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的基因治 疗联合产品，所述产品包含结构式(I)化合物或其组合物和基因治疗 药物；其中该产品被直接输送或“播种”于肿瘤或其微环境以拮抗 肿瘤或其微环境的αv整联蛋白受体。

术语“直接输送或‘播种’于肿瘤”包括应用结构式(I)化合物 或其组合物作为基因治疗手段，由此本发明化合物或其组合物起着 靶向剂的作用，将其结合的药物导向到其预定的作用位置(即，肿瘤 血管内皮细胞或肿瘤细胞)。由于作为靶向剂的αv整联蛋白抑制剂和 其相应的αv整联蛋白受体位点的特异性相互作用，本发明化合物可 以局部高浓度给药到目标αv整联蛋白受体或其亚单位或其附近，从 而更有效治疗αv整联蛋白介导性疾病。

本发明再一方面包括联合给予本发明化合物和免疫治疗的方 法。本文使用的“免疫治疗”是指通过特定蛋白特异性抗体而针对 特定蛋白的靶向治疗，所述特定蛋白参与肿瘤发生发展。例如，抗 血管内皮生长因子的单克隆抗体已用于治疗癌症。

本发明再一方面包括对需要受治疗者进行肿瘤成像的方法，该 方法包括对所述受治疗者有益地同时给予有效量的结构式(I)化合物 或其组合物；其中本发明所述化合物或其组合物结合并输送非侵袭 性肿瘤成像剂到肿瘤或者肿瘤周围微环境。

术语“与非侵袭性肿瘤成像剂结合”并“输送非侵袭性肿瘤成 像剂”是指结构式(I)化合物或其组合物通过本领域技术人员已知的 结合方法与成像剂结合；其中本发明所述化合物或其组合物作为拮 抗肿瘤或其微环境中的αv整联蛋白受体的靶向剂；而且其中所述结 合方法促进并选择性输送成像剂到肿瘤或其微环境(参见PCT申请号 WO00/35887、WO00/35492、WO00/35488或WO99/58162)。术语“成 像剂”包括但不限于锝99，是指本领域技术人员已知的成像剂。术语 “结合方法”包括但不限于一种化合物连接到连接基，然后再与成 像剂螯合基结合，结合方法是指本领域技术人员已知的方法。

冠状血管成形术是用来降低冠状动脉闭塞严重程度的高效方 法；然而，由于高比率的再狭窄限制其远期效果。血管平滑肌细胞 活化、移行和增生在很大程度上是血管成形术后再狭窄的主要原因 (Ross，R.，Nature，1993，362，801-809)。

本发明的一个方面包括使用结构式(I)化合物或其组合物(αv整联 蛋白抑制剂)治疗或改善动脉和静脉再狭窄的方法；其中所述化合物 充满治疗装置的表面。术语“治疗装置”是指(但不限于)血管成形术 气囊、动脉支架、静脉支架、缝线、人造关节、植入的假体或其它 类似医学装置，如此将目的药物输送到肿瘤。

本发明的一个方面包括含结构式(I)化合物或其药物学上可接受 的盐和药物学上可接受载体的组合物。属于本发明的组合物可根据 常规制药技术制备。本发明组合物也可(但非必需)使用药物学上可接 受的载体。

术语“药物学上可接受的”是指分子实体和组合物在适当给予 动物或人时不产生相反的、变应性的或其它不需要的反应。本发明 同样包括兽医学用途，而“药物学上可接受的”制剂包括临床用途 和/或兽医用途的制剂。

组合物可根据给药需要的制剂形式采用各种不同的形式，给药 方式包括但不限于静脉内(注射和输液)、口服、鼻、经皮、局部应用 (闭合型或非闭合型)、以及腹膜内、皮下、肌内、瘤内或肠胃外注射， 所有使用形式为制药领域普通技术人员所熟知。组合物可包含剂量 单位，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液 剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射 装置或栓剂；经口、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给予或者通过吸入 或吹入给予。适于口服给予的组合物包括固体形式，例如丸剂、片 剂、囊片剂、胶囊剂(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)、 颗粒剂和粉剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂 和混悬剂。有效用于肠胃外给予的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混 悬剂。或者，组合物为适于一周一次或一个月一次给药形式；例如， 活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可为配制为肌内注射的贮库制剂。 制备口服剂型的组合物时可使用一种或多种常用药用载体，包括必 要的惰性药用赋形剂，例如水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防 腐剂、着色剂、糖浆剂等；制备口服液体剂型时，可使用的载体例 如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

本文包含药用组合物的剂量单位(片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、 栓剂、定量液体制剂等)应当包含的有效成分量必需能够输送上述治 疗有效量。组合物可包含约0.001mg-5000mg的活性化合物或其前 体药物，并且可以配制为适合需要受治疗者选定给予模式的任何形 式。

本发明一方面包括治疗有效量的范围为每天约0.001mg-1000 mg/kg(体重)。本发明再一方面包括有效量的范围为每天约0.001-500 mg/kg(体重)。本发明进一步包括有效量的范围为每天约0.001-300 mg/kg(体重)。化合物可根据每天约1-5次的剂量方案给予并且更优 选每天1-3次给予。

对于口服给予，优选组合物为片剂形式，所述片剂包含对所治 疗患者的症状调节剂量的有效成分为0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、 5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克。本 领域技术人员可迅速确定应当给予的最佳剂量，并且依据所治疗的 特定患者的相关因素(年龄、体重、饮食和给予时间)、所治疗疾病的 严重程度、所使用的化合物、给药模式和制剂规格而变化。可采用 每日给予或周期后给予。

对于制备固体组合物例如片剂，将主要有效成分与药用载体混 合，例如常规片剂成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药用稀释剂(如水)形成 固体预制组合物，其包含均匀混合的本发明化合物或其药物学上可 接受的盐。当提及这些预制组合物为均匀时，是指有效成分均匀地 分散于该组合物中，以便可迅速将组合物细分为同样的有效剂型(例 如片剂、丸剂和胶囊剂)。然后将这种固体预制组合物细分为上述类 型的包含0.001-约5000mg本发明有效成分的单位剂型。组合物的片 剂或丸剂可包衣或者其它配制方法处理以提供一种能够延长作用的 优势剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量部分，后 者以包膜形式遍布于前者之上。这两个部分可通过肠层分开，肠层 在胃中抗分解并保持内部成分完整通过胃进入十二指肠或延迟释 放。这样的肠层或包衣可使用多种物质，这类物质包括大量聚合酸 以及虫胶、乙酰醇和醋酸纤维素等物质。

对于口服给予形式的片剂或胶囊剂，活性药物成分可任选混合 口服、无毒的药物学上可接受惰性载体例如乙醇、甘油、水等。此 外，当必需时，适当的粘合剂；润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入 混合物。适当的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄 糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶例如阿拉伯胶、黄 芪胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠 等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原 胶等。

口服或注射给予的液体形式(其中掺入结构式(I)化合物)包括水溶 液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂和用可食用油(例如棉籽油、 芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和类似的药用载体调味的乳剂。 水性混悬液的合适分散剂或混悬剂包括合成的和天然的树胶，例如 黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧基甲基纤维素钠、甲基 纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。合适调味的混悬剂或分散剂的 液体形式还可包括合成的和天然的树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、 甲基纤维素等。对于肠胃外给予，需要无菌混悬剂和溶液剂。当需 要静脉内给药时，通常使用包含合适防腐剂的等渗制剂。

本领域技术人员同样知道，所述化合物可选择肠胃外给予，通 过注射由有效成分溶于惰性液体载体组成的制剂。注射制剂可包括 混合在一起的有效成分和合适的惰性液体载体。可接受的液体载体 包括植物油(例如花生油、棉籽油、麻油等)和有机溶剂(例如solketal、 甘油等)。或者，也可使用肠胃外水性制剂。例如，可接受的水性溶 剂包括水、林格氏溶液和等渗盐水溶液。另外，无菌非挥发性油通 常用作水性制剂的溶剂或悬浮剂。所述制剂通过将有效成分溶解或 悬浮于液体载体制备，最终制剂所含有效成分为0.005-10％(重量)。 可适当使用其它添加剂(包括防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂和镇 痛剂)。

为了方便，结构式(I)化合物可以日单次剂量给予，或者将日总 剂量分2-4次于一日内给予。此外，本发明化合物可经局部使用合适 的鼻内载体以鼻内形式给药，或者用本领域普通技术人员熟知的透 皮贴形式经透皮路径给药。对于透皮传输系统形式给药，当然是连 续性剂量给予方案而不是间歇性剂量给予方案。

由于易于给药，片剂和胶囊剂为方便口服的剂量单位形式，其 中可使用固体药用载体。如果需要，可通过标准技术将片剂制成糖 衣片或肠溶片。如果需要，可通过标准技术将片剂制成糖衣片或肠 溶片。对于肠胃外给药，载体通常包括无菌水，但也可包括其它成 分，例如可包括例如助溶成分或防腐成分。也可制备注射混悬剂， 其中可使用适当液体载体、悬浮剂等。

本发明组合物还包括缓慢释放本发明化合物的组合物。所述组 合物包括缓慢释放载体(通常为聚合载体)和本发明化合物。制备缓慢 释放的制剂时，首先将缓慢释放的载体(通常为聚合载体)和本发明化 合物溶于或分散于有机溶剂中。然后将获得的有机溶液加入水溶液 获得水包油型乳状液。优选所述水溶液包括表面活性剂。然后，蒸 发水包油型乳状液的有机溶剂获得包含缓慢释放载体和本发明化合 物的胶悬体。缓慢释放的生物降解载体也为本领域所熟知。这些物 质可以形成粒子，所述粒子中捕获有活性化合物而且在合适的环境(例 如，水性、酸性、碱性环境等)中缓慢降解/溶解，因此在体液中降解/ 溶解，然后释放颗粒中捕获的活性化合物。所述粒子优选纳米粒子 (即，直径约1-500nm，优选直径约50-200nm，最优选直径约100nm)。

本发明还提供制备本发明药用组合物的方法。将有效成分的结 构式(I)化合物按照常规制药配制技术与药用载体充分混合，载体可 根据给予需要的制剂形式采用各种不同的形式。制备口服剂型的组 合物时，可使用任何通常的药用介质。对于固体口服剂型，合适的 载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、 崩解剂等。对于液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元 醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。另外，液体形式的 活性药物组分可用合适调味的悬浮剂或分散剂混合，例如合成的和 天然的树胶(包括例如，黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等)。其它可 使用的分散剂包括丙三醇等。

抗体靶向剂包括抗体或其抗原结合片段，它们结合肿瘤细胞、 肿瘤血管系统或肿瘤基质的目标性或可结合性组分。肿瘤细胞、肿 瘤血管系统或肿瘤基质的“目标性或可结合性组分”优选表面表达 组分、表面可结合组分或表面定位性组分。抗体靶向剂也包括抗体 或其抗原结合片段，它们结合坏死瘤细胞释放的细胞内组分。优选 这类抗体为单克隆抗体或其抗原结合片段，其结合细胞中存在的不 溶性细胞内抗原，这种细胞内抗原可诱导渗出细胞或者实质上存在 于所有瘤细胞或正常细胞形骸中但是不存在于或不能呈现于哺乳动 物正常活细胞外表面。

本文使用的术语“抗体”广义是指任何免疫学结合体，例如IgG、 IgM、IgA、IgE、F(ab’)2、一价片断例如Fab’、Fab、Dab，以及基 因工程抗体例如重组抗体、人源化抗体、双特异性抗体等。抗体可 为多克隆或单克隆抗体，然而优选单克隆抗体。本领域已知各种抗 体，这些抗体对于几乎所有实体瘤型的细胞表面具有免疫学特异性(参 见美国专利5,855,866，Thorpe，et al实体瘤单克隆抗体汇总表)。本 领域技术人员已知制备及分离用作肿瘤靶向剂的抗体的方法(美国专 利5,855,866，Thorpe)；和美国专利6,342,219(Thorpe))。

非抗体靶向剂包括特异性结合到肿瘤血管系统的生长因子和其 它靶向成分(例如膜联蛋白和相关的配体)。另外，多种其它有机分子 也可用作肿瘤的靶向剂，实例有透明质酸寡糖，其特异性识别透明 质酸结合蛋白，透明质酸结合蛋白是在肿瘤细胞和内皮细胞移行时 以及在毛细管样管形成时表达的细胞表面蛋白(美国专利 5,902,795(Toole，et al.))；聚阴离子化合物，尤其是的聚硫酸或聚磺 酸化合物，例如N-和O-硫酸聚阴离子多糖、聚苯乙烯磺酸酯和其它 聚阴离子化合物(参见美国专利5,762,918(Thorpe)，它们选择性结合 到血管内皮细胞。

治疗药物部分与抗体结合的方法为熟知的方法(Amon，et al.， Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy，Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy，Reisfeld，et al.(eds.)，pp.243-56(Alan R.Liss，Inc.1985)；Hellstrom，et al.，Antibodies For Drug Delivery，Controlled Drug Delivery(2nd Ed.)，Robinson，et al.(eds.)，pp.623-53(Marcel Dekker，Inc.1987)；Thorpe，Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：A Review，Monoclonal Antibodies′84：Biological And Clinical Applications，Pinchera，et al.(eds.)，pp.475-506(1985)。类似方法也可用于将本发明化合物连接 到非抗体靶向剂。本领域技术人员知道或者能够选择本领域方法用 于与非抗体靶向剂(例如寡肽、多糖或其它聚阴离子化合物)形成缀合 物。

虽然在血液中适度稳定的任何连接体可用于连接本发明化合物 与靶向剂，但是优选具有生物学上可释放的结合键和/或可选择性裂 解间隔基或连接基的连接体化合物。“生物学上可释放的结合键” 和“可选择性裂解间隔基或连接基”是指在循环中相当稳定而且只 在某些条件(即在某一环境中或与特定物质接触)下或者优选某些条件 下可释放、裂解或水解的连接体。这类结合键包括例如二硫键和三 硫键、酸不稳定型键合(参见美国专利5,474,765和5,762,918)以及酶 敏感型键合(包括肽键、酯键、酰胺键、磷酸二酯键和糖苷键(见美国 专利5,474,765和5,762,918))。这类选择性释放设计特征有助于缀合 物于预期目标位置持续释放化合物。

与靶向剂结合的本发明化合物的治疗有效量根据个体、疾病类 型、疾病状况、给药方法和其它临床变量而定。用动物模型数据可 快速确定有效量。常用带有实体瘤的实验动物最佳化合适的治疗有 效量，然后转用于临床。已知的这种模式在判定有效抗癌策略上非 常可靠。例如，带有实体瘤的小鼠广泛用于临床前测试，测定产生 有益抗肿瘤效果而且最小毒副作用的治疗药物的有效剂量范围。

本发明进一步提供包含有效量的与靶向剂结合的本发明化合物 和药物学上可接受载体的组合物。当蛋白(例如抗体或生长因子)或多 糖用作靶向剂时，优选它们以注射组合物的形式给予。可注射抗体 溶液应当给予到静脉、动脉或者到脊髓液且整个过程约2分钟-45分 钟，优选约10-20分钟。在某些情况下，真皮内和腔内给予有利于接 近特定部位皮肤和/或接近特定体腔的限定部位的肿瘤。另外，鞘内 给予可用于位于脑部的肿瘤。

本发明再一方面包括治疗需要受治疗者的与αv整联蛋白表达相 关的病症(具体是再狭窄、血管壁内膜增生或炎症)的方法，该方法包 括通过控制性输送给予所述受治疗者治疗有效量的包被于腔内医疗 装置(具体是气囊导管或支架)上的结构式(I)化合物或其组合物。这类 装置通过抑制αv整联蛋白活性有效预防再狭窄发生，并且因此预防 内皮增生。

术语“腔内医疗装置”是指任何输送装置，例如血管内药物输 送导管、金属丝、药理学支架和内腔面装置。本发明范围包括含动 脉或静脉支架的输送装置，所述支架具有洗脱或释放治疗有效量的 本发明化合物的包被或鞘。术语“控制性输送”是指有效成分在指 定点且时间依赖性释放。或者，这种装置的输送系统可包含以不同 的控制性速度输送化合物的局部输注导管。

术语“支架”是指能够通过导管输送的任何装置。支架通常用 于预防由于物理性异常(例如由于手术创伤而血管组织向内的多余生 长)引起的血管闭合。支架通常具有管状胀缩点阵型结构，适合放置 于管腔内以减轻梗阻。支架具有腔壁接触面和腔暴露面。腔壁接触 面为管外表面而腔暴露面为管的内表面。支架材料可为聚合物材料、 金属材料或者复合型聚合物金属材料，并且任选可生物降解。

支架通常以非膨胀形式植入腔后自主扩张，或者原位借助于第 二种装置扩张。一种典型膨胀方法是通过使用导管上装的血管成形 术气囊，气囊于狭窄血管或身体通道内扩张以便切断和破坏与血管 壁组分连接在一起的梗阻从而使腔扩大。也可利用自膨胀式支架(未 决美国专利申请2002/0016625 A1(Falotico，et al.))。支架与预防炎症 和增生的药物、药剂或化合物联合可以为血管成形术后的再狭窄提 供最有效的治疗。

本发明化合物可以多种方式混合于支架内或附于支架上。本发 明化合物溶液和生物匹配性材料或聚合物可以多种方式混合于支架 内或支架上。例如，可将本发明化合物溶液喷雾到支架上或者将支 架浸于该溶液中，而且在各种情形下允许干燥。再一种包被方法是 用电学方法将本发明化合物溶液加到一极而将支架加载于另一极。 以这种方式，溶液和支架将彼此吸引。再一种方法是以超临界温度 和压力条件用本发明化合物溶液包被支架。超临界条件下包被支架 不仅减少浪费而且允许进一步控制包被可能达到的厚度。化合物通 常只附于支架外表面(与组织接触的表面)，但是对于一些化合物，可 能包被整个支架。

当药物的效力受到影响时，可使用组合产品，治疗有效量的本 发明化合物包被到支架上和一层或多层聚合物包被层的外部或内 部，其中聚合物包被层控制药物的释放速度。因此，化合物可从支 架释放持续至少6个月；再一方面，持续约3天-6个月；以及再一 方面持续约7-30天。可将多种非侵蚀性、生物匹配性聚合材料用于 聚合物包被层结合本发明化合物。

一种情况是，化合物直接混合到聚合基质(例如高分子聚吡咯)， 然后包被到支架的外表面。本质上说，化合物通过扩散通过聚合分 子而从基质洗脱流出。支架和支架上包被药物的方法论述详见PCT 申请WO 96/32907。再一方面，首先用包含化合物溶液、乙烯共聚醋 酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯的基础层包被支架。然后用包含聚甲 基丙烯酸丁酯的外层进一步包被支架。用外层作扩散屏障以阻止化 合物洗脱过快并进入周围组织。外层或表面涂层的厚度决定化合物 从基质洗脱的速度。支架和包被的方法论述详见未决的美国专利申 请2002/0016625 A1。

重要的是注意不同的支架可利用不同的聚合物。例如，上述乙 烯共聚醋酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯基质适宜与不锈钢支架合 用。其它聚合物用于其它材料形成的支架更有效，其中制成支架的 材料包括表现出超弹性质的材料(例如镍和钛合金)或不变形聚合材料 (“记忆”并于体温活化从而还原到它们最初的形状)。

将支架导入体腔内的方法为熟知的。一方面，本发明用导管导 入包被化合物的支架。本领域普通技术人员知道，根据支架植入位 置，导入方法会略有变化。对于植入冠状动脉支架，将带支架的气 囊导管植入冠状动脉并且将支架安置在所需的位置。将气囊充气以 扩张支架。当支架扩张时，支架接触腔壁。一旦将支架安置完好后， 就将气囊放气并移除。支架位置使得包含化合物的腔接触面直接接 触腔壁表面。如果需要，支架植入可同时抗凝治疗。

根据不同部位使用的输送系统以及使用的化合物的性质和浓 度，输送本发明支架的化合物的最佳条件可以不同。可以优化的条 件包括，例如，化合物浓度、输送量、输送速度、血管壁的渗透深 度、最接近的充气压、穿孔量和穿孔大小以及适宜的药物输送导管 气囊。可以优化条件以便抑制损伤部位平滑肌细胞增生，这样就不 会发生由于再狭窄引起的动脉阻塞，测量指标为例如平滑肌细胞的 增生能力或者血管阻力或腔直径的变化。在动物模型研究数据的基 础上，用常规计算方法可确定最佳条件。

本发明化合物也可以脂质体输送系统形式给予，例如小单室脂 质体、大单室脂质体和多层脂质体。本领域公知的包含脂质体的输 送系统用各种磷脂制成，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。

本说明书、尤其是流程和实施例使用的缩写词如下：

Boc            叔丁氧基羰基

BSA            牛血清蛋白

Cod            环辛二烯

d/hr/min/rt    天/小时/分钟/室温

DBC            2，6-二氯苯甲酰氯

DCM            二氯甲烷

DIEA           二异丙基乙胺

DMA            二甲基乙酰胺

DMAP           二甲氨基吡啶

DMF            N，N-二甲基甲酰胺

DMSO           二甲亚砜

EDC            N-乙基-N′-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐

Et2O         二乙醚

EtOAc         乙酸乙酯

EtOH          乙醇

HATU           O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷 酸盐

HBTU           O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCl           盐酸

HOBt           1-羟基苯并三唑

HPLC           高效液相色谱法

LDA            二异丙基氨基锂

LiHMDS         六甲基二甲硅烷基氨基锂

Me             甲基

MeOH          甲醇

MeCN          乙腈

NaHMDS         六甲基二甲硅烷基氨基钠

NaOH          氢氧化钠

ND       未测定

NMM      N-甲基吗啉

PBS      磷酸盐缓冲液

Ph       苯基

RP-HPLC  反相高效液相色谱法

rt       室温

SDS      十二烷基硫酸钠

TEA      三乙胺

TFA      三氟醋酸 

THF      四氢呋喃

Thi      噻吩基

TMS      四甲基甲硅烷

TFA      三氟醋酸

Tol      甲苯

                      通用合成法

本发明代表性化合物可根据下面介绍的通用合成法合成，而且 接下来的流程更具体地举例说明这些方法。由于说明了各种流程， 因此可以制备本发明的中间体和目标化合物，从而不应当把本发明 理解为局限于这些化学反应和条件。另外的代表性化合物和立体异 构体、外消旋混合物、其非对映异构体和对映异构体可用根据这些 流程制备的中间体和本领域技术人员已知的其它物质、化合物和试 剂合成。所有这样的化合物、立体异构体、外消旋混合物、其非对 映异构体和对映异构体都属于本发明范畴。本领域熟练技术人员完 全能制备流程中使用的各种原料。

                       流程A

流程A介绍的方法用于制备结构式(I)的目标化合物(其中R1和 W与本发明先前定义相同)。从Ra取代的(其中Ra为C1-4烷基)化合物 A1去除Boc保护基，该反应在酸性条件下完成(使用酸例如TFA和 DCM的酸性混合物或无机酸，在合适的溶剂中例如二氧杂环己烷)， 形成哌啶化合物A2。哌啶化合物A2与羧酸化合物A3偶合的反应， 在标准偶合条件下(用偶联剂混合物例如HOBt/EDC、HOBT/HBTU 或氯甲酸异丁酯，存在合适的碱例如NMM或DIEA)获得酯化合物 A4。在酸性或碱性条件下水解酯化合物A4获得结构式(I)的目标化合 物。结构式(I)的各种异构体可通过手性分离中间体A1-A4并将手性 中间体加工为结构式(I)化合物完成。

                                                流程A

                       流程B

流程B介绍的替代方法用于制备结构式(I)的目标化合物(其中R1 为-NH(R6)而W为-(CH2)0-4烷基-)。将化合物A2与具有合适的离去基 团例如卤素或者甲磺酸根或甲苯磺酸根的化合物B1(其中R1为H)缩 合，反应在标准偶合条件下进行(用偶联剂混合物例如HOBt/EDC、 HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，存在合适的碱例如MM或DIEA)形 成化合物B2。将化合物B2与取代的胺化合物B3反应，所述反应存 在合适的碱例如LiHMDS、NaHMDS或LDA，形成化合物B4。化 合物B4用盐酸水溶液处理导致酯水解，获得结构式(I)的目标化合物。

                                                 流程B

                       流程C

流程C介绍的替代方法用于制备化合物A1。羧酸化合物C1转 化为酰胺化合物C2的反应，用N-甲基-O-甲基羟胺，存在合适的活 化剂例如HOBt、HBTU、HATU、氯甲酸异丁酯等。酰胺化合物C2 与原位制备的芳基锂类、格利雅试剂等反应，形成酮化合物C3。酮 化合物C3与合适取代的正膦或膦酸酯化合物C4反应，转化为顺式 和反式异构体混合物α，β-不饱和酯化合物C5，该反应存在碱例如 LiHMDS、NaHMDS、LDA等，化合物C5转化为化合物A1的反应， 在氢解条件下完成(其中使用氢过压约10-50磅/平方英寸)，存在合适 的催化剂例如5％或10％碳载钯。

                                                  流程C

                       流程D

流程D介绍的替代方法用于合成化合物A1(其中(CH2)q为(CH2)2-3)。 酰胺化合物C2与合适的还原剂例如氢化铝锂等反应，形成醛化 合物D1。原位产生的乙炔化物D2与醛化合物D1缩合的反应，于低 温下形成炔丙基醇化合物D3。选择性还原炔化合物D3为顺式烯烃 化合物D4的反应，在氢解条件下用含林德乐催化剂的吡啶进行。烯 丙型醇化合物D4与Ra取代的3-氯-3-氧代丙酸酯化合物D5缩合的 反应，存在碱例如TEA、DIEA等，形成混合酯化合物D6。用三甲 基氯甲硅烷处理化合物D6的反应，存在合适的碱例如氢化钠、氢化 钾、LDA等，获得中间体乙烯酮缩二甲硅醇，其在合适的溶剂例如 THF或Et2O中加热重新排列为混合酯化合物D7。酯化合物D7脱羧 形成化合物D8的反应通过真空加热化合物D7完成。还原化合物D8 的双键的反应，在标准氢化条件下，应用氢过压(约10-50磅/平方英 寸)，存在合适的催化剂例如5％或10％碳载钯，形成目标化合物化 合物A1(其中(CH2)q为(CH2)2-3)。

                                                 流程D

                      流程E

流程E介绍的替代方法用于合成结构式(I.2)的目标化合物(其中 结构式(I)化合物的R2为氢，R1和W与上文定义相同。缩合醛化合物 E1的反应，用合适的烷氧羰基亚甲基三苯基正膦(Wittig反应)或膦酸 乙酸三烷酯(Horner-Emmons反应)，形成α，β-不饱和酯化合物E2。处 理化合物E2的反应，在酸性条件下(用酸例如1∶1混合物TFA/DCM、 4N HCl/二氧杂环己烷等)，导致去除Boc保护基，形成取代的哌啶化 合物E3。哌啶化合物E3与羧酸化合物A3偶合的反应，在标准偶合 条件下(用偶联剂混合物例如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸异 丁酯，存在合适的碱例如NMM或DIEA)产生酯化合物E4。酯化合 物E4在酸性或碱性条件下水解，获得α，β-不饱和酸化合物E5。还原 化合物E5的双键的反应，在标准氢化条件下完成，利用氢过压(约 10-50磅/平方英寸)，存在合适的催化剂例如5％或10％碳载钯，形成 结构式(I.2)的目标化合物。

                                                 流程E

                        流程F

流程F介绍的替代方法用于制备目标化合物A1。α，β-不饱和酯 化合物E2的外消旋E/Z-混合物与R2取代的硼酸化合物F1的反应， 存在合适的过渡金属催化剂例如铑或铟，获得目标化合物A1。

                                              流程F

                   R2-B(OH)2

                    流程G

流程G介绍的替代方法用于合成结构式(I.3)的目标化合物(其中 结构式(I)化合物的(CH2)q为-(CH2)2-3-，R1与上文定义相同而W为- (CH2)0-4烷基-)。去除化合物D8的Boc保护基的反应，在酸性条件下 (用酸例如1∶1混合物TFA/DCM、4N HCl/二氧杂环己烷等)进行，获 得取代的哌啶化合物G1。哌啶化合物G1与羧酸化合物A3偶合的 反应，在标准偶合条件下(用偶联剂混合物例如HOBt/EDC、 HOBT/HBTU或氯甲酸异丁酯，存在合适的碱例如NMM或DIEA)进 行，形成酯化合物G2。酯化合物G2转化为化合物G3的反应，在 强酸性或碱性水溶液条件下(存在强酸或碱例如浓HCl或NaOH)进 行。还原化合物G3的双键的反应，在标准氢化条件下，利用氢过压 (约10-50磅/平方英寸)，存在合适的催化剂例如5％或10％碳载钯， 形成结构式(I.3)的目标化合物。

                                                流程G

                        流程H

流程H介绍的方法用于合成结构式(I.3a)的目标化合物(其中结构 式(I.3)化合物的R1为-NH(R5)，W为-(CH2)0-4烷基-而R5杂芳基取代 基被还原为部分不饱和的杂环基取代基)，还原化合物G3a(其中化合 物G3的R1为-NH(R5))的双键的反应，在标准氢化条件下，利用氢过 压(约10-50磅/平方英寸)，存在合适的催化剂例如5％或10％碳载钯， 伴有标准还原R5，获得结构式(I.3a)的目标化合物。

                                                  流程H

                        流程I

流程I介绍的替代方法用于合成目标化合物B4a(其中化合物B4 的(CH2)q不限于-(CH2)2-3-，R6与上文定义相同，R1为H而W为-(CH2)0-4 烷基-)。化合物A2与保护的氨基酸化合物I1缩合的反应，在标准偶 合条件下(用偶联剂混合物例如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲酸 异丁酯，存在合适的碱例如NMM或DIEA)进行，形成目标化合物 B4a。

                                                  流程I

                        流程J

流程J介绍的方法用于合成目标化合物A1a(其中化合物A1的R2 为杂芳基取代基，其已被还原为部分不饱和或完全不饱和杂环基取 代基)。还原化合物C5a(其中化合物C5的R2为不饱和杂芳基取代基) 的双键的反应，在标准氢化条件下，利用氢过压(约10-50磅/平方英 寸)，存在合适的催化剂例如5％或10％碳载钯，伴有标准还原R2， 获得目标化合物A1a。化合物A1a可于本阶段通过手性色谱法分离 为其单个光学异构体。另外，化合物A1a可于R2杂原子上用合适烷 化剂例如碘代甲烷和合适碱例如2，6-二-叔丁基吡啶烷化获得A1b。

                                                  流程J

                        流程K

流程K介绍的方法用于制备结构式I4的目标化合物。用合适醇 处理结构式I化合物的反应，存在偶联剂例如1，3-二环己基碳二亚胺 和活化剂例如二甲氨基吡啶等，形成结构式(I4)的目标化合物。或者， 结构式I化合物可用烷基卤处理，反应存在合适的碱例如NMM或 DIEA，获得结构式I4的目标化合物。

                                                  流程K

                        流程L

流程L介绍的方法用于合成结构式A1b的目标化合物(其中化合 物A1b的R2为去保护的羟基芳基、氨基芳基或苯硫基取代基)。还 原化合物C5b(其中化合物C5的R2为O-保护的羟基芳基、N-保护的 苯氨基或S-保护的硫代芳基取代基)的双键的反应，在标准氢化条件 下，利用氢过压(约10-50磅/平方英寸)，存在合适的催化剂例如5％ 或10％碳载钯，伴有去除保护基，获得羟基芳基或苯氨基化合物A1b。 或者，在其后的步骤中通过碱性或酸性水解去除保护基。

                                                  流程L

                        流程M

流程M介绍的方法用于制备结构式(I5)(其中R1和W与上文定 义相同)的目标化合物。酮化合物C3与合适取代的正膦或膦酸酯化 合物M1反应转化为α，β-不饱腈化合物M2的顺式和反式异构体混合 物反应，存在碱例如LiHMDS、NaHMDS、LDA等。化合物M2转 化为化合物M3的反应，在氢解条件下(其中使用氢过压约5磅/平方 英寸)，存在合适的催化剂例如5％或10％碳载钯。从化合物M3去除 Boc保护基的反应，在酸性条件下(用酸例如TFA和DCM的酸性混 合物或无机酸，在合适的溶剂例如二氧杂环己烷中)进行，形成哌啶 化合物M4。哌啶化合物M4与羧酸化合物A3偶合的反应，在标准 偶合条件下(用偶联剂混合物例如HOBt/EDC、HOBT/HBTU或氯甲 酸异丁酯，存在合适的碱例如NMM或DIEA)，获得腈化合物M5。 腈化合物M5在酸性条件下水解，获得结构式(I5)的目标化合物。

                        流程N

流程N介绍的方法用于合成结构式(II)(其中W定义为C1-4烷基 (R1))的目标化合物。羧酸化合物A3转化为醇化合物N1的反应，用 合适还原剂例如氢化铝锂等。醇化合物N1转化为醛化合物N2的反 应，用合适氧化剂例如吡啶氯铬酸盐等。用哌啶化合物A2偶合醛化 合物N2的反应，在标准还原性胺化条件下，用还原剂例如三乙酰氧 基硼氢化钠等，获得酯化合物N3。酯化合物N3在酸性或碱性条件 下水解，获得结构式(II)的目标化合物。

                                                  流程N

                    具体合成方法

按照下列的实施例和反应顺序制备本发明代表性具体化合物； 通过举例方式提供介绍反应顺序的实施例和图表以帮助理解本发 明，不应当理解为以任何方式限制其后的权利要求书限定的本发明。 本发明化合物也可在以后的实施例中用作中间体从而制备其它本发 明化合物。所有反应获得的产率未曾优化。本领域技术人员应当知 道如何通过常规变更(反应时间、温度、溶剂和/或试剂)提高产率。

试剂可商售获得。微量分析于Robertson Microlit Laboratories， Inc.，Madison，New Jersey进行，以每种元素重量与总分子量的百分 率来表达。氢原子的核磁共振(NMR)光谱在Bruker Avance(300MHz) 分光计上用指定溶剂、以(TMS)作为内标进行测定。以TMS低场的 百万分之几表示值。质谱(MS)用电喷雾法在Micromass Platform LC 分光计上测定为(ESI)m/z(M+H+)。用X-射线晶体成像方法和本领域 技术人员已知的其它方法，可将立体异构体化合物表征为外消旋混 合物或其独立的非对映异构体和对映异构体。除非另有说明，否则 用于实施例的原料轻易地商售获得，或者用本领域技术人员已知的 标准方法合成。除非另有说明，否则实施例之间不同的取代基为氢。

                        实施例1

1-[[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯基]乙酰基]-4-哌啶丙酸(Cpd 1)

将碘代甲烷(3.21mL，51.6mmol)加入3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇化 合物1a(6.00g，51.6mmol)溶于纯乙醇(45mL)的溶液。回流混合物3 小时，浓缩后真空干燥，获得无色油状化合物1b。MS(ES+)m/z 172(M+41)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.89(m，2H)，2.61(s， 3H)，3.61(m，4H)，9.56(s，1H)。

将Boc2O(11.33g，51.91mmol)于0℃加入化合物1b(13.4g，51.9 mmol)和TEA(7.23mL，51.9mmol)溶于DCM(70mL)的溶液，混合 物于室温搅拌2天。有机层用水(2×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)后浓 缩，获得化合物1c。MS(ES+)m/z 231(M+H+)。

将化合物1c(0.91g，3.95mmol)和3-氨基苯基乙酸化合物1d(0.59 g，3.95mmol)溶于DMA(5mL)的溶液加热至80-85℃4天。冷却混 合物至室温后用MeCN稀释。过滤固体后用MeCN和Et2O洗涤，然 后真空干燥。加入水，滴加入浓HCl将pH调节至pH值1-2。冻干 所得溶液，获得淡黄色固体化合物1e。MS(ES+)m/z 234(M+H+)。

将Boc2O(19g，87mmol)和TEA(13mL，96mmol)于5℃加入4- 哌啶甲醇化合物1f(10g，87mmol)、DMAP(催化量)、二氧杂环己烷 (90mL)和水(45mL)的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜，用DCM(100 mL)稀释。有机层用饱和NH4Cl洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩，获得化 合物1g。MS(ES+)m/z 216(M+H+)。

将DMSO(4.28mL，60.38mmol)于-78℃在15分钟内加入草酰 氯(2.63mL，30.19mmol)溶于DCM(110mL)的溶液。于-78℃搅拌30 分钟后，滴加入化合物1g(5.0g，23.2mmol)溶于DCM(10mL)的溶 液。所得混合物于-78℃搅拌2小时。滴加入TEA(19.42mL，139.3mmol) 后将混合物升温至室温，用水猝灭。分离有机层，依次用饱和NH4Cl溶液(75mL)、水(75mL)、饱和NaHCO3溶液(75mL)和饱和盐水溶液 (75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩，获得化合物1h。MS(ES+)m/z 214(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.4(s，9H)，1.89(m，4H)， 2.58(m，1H)，3.85(m，4H)，9.65(s，1H)。

将化合物1h(2.29g，10.7mmol)溶于DCM(15mL)的溶液于0℃ 滴加入乙氧羰基亚甲基三苯基正膦(4.11g，10.7mmol)溶于DCM(20 mL)的溶液。将所得混合物升温至室温后搅拌过夜。浓缩混合物，残 余物经快速色谱法(硅胶，15-30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得化合物 1i。MS(ES+)m/z 284(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.2(t， J＝7Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.69(m，2H)，2.36(m，1H)，2.74(m，2H)， 3.94(m，2H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，5.86(d，J＝15Hz，2H)，6.82(dd， J＝15，7Hz，2H)。

将化合物1i(1.6g，5.6mmol)、TFA(10mL)和苯甲醚(1滴)在 DCM(10mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。混合物浓缩后真空干 燥，获得TFA盐化合物1j。MS(ES+)m/z 184(M+H+)。

将NMM(0.22mL，2.07mmol)、化合物1e(0.29g，1.04mmol)、 NMM(0.114mL，1.04mmol)、HOBT(0.07g，0.51mmol)和HBTU(0.46 g，1.24mmol)依次加入化合物1j(0.308g，1.04mmol)溶于MeCN(20mL) 和DMF(2mL)的溶液。混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌 过夜，用饱和NH4Cl猝灭，浓缩后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有 机层，过滤后真空浓缩。粗产物经快速色谱法(硅胶， 10％EtOH/1.5％NH4OH/DCM-16％EtOH/1.5％NH4OH/DCM)提纯， 获得无色固体化合物1k。MS(ES+)m/z 399(M+H+)。

将化合物1k(0.27g)于0℃溶于冰冷的6N HCl(20mL)，于室温 搅拌2天。浓缩混合物，用MeCN(3×20mL)作共沸物。所得固体用 Et2O和DCM研磨，经RP-HPLC(10-90％MeCN/水，0.1％TFA)提纯， 获得TFA盐化合物1]。MS(ES+)m/z 371(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ1.07(m，2H)，1.65(m，4H)，1.7(m，2H)，2.41(m，1H)， 3.05(m，2H)，3.72(s，2H)，3.91(m，2H)，4.37(m，2H)，5.74(d，J＝16Hz， 1H)，6.75(m，1H)，7.15(m，3H)，7.42(m，1H)，8.15(bs，1H)，9.76(s， 1H)。C20H26N4O3-1.57CF3COOH-0.38H2O的分析计算值：C，49.96； H，5.14；N，10.08；F，16.09；H2O，1.24。实测值：C，49.62；H， 5.00；N，9.97；F，15.98；H2O，1.25。

将10％碳载钯(85mg)于氩氛下加入化合物1l(0.05g)溶于微温 EtOH(10mL)的溶液，混合物用Parr装置氢化(40磅/平方英寸)。混 合物经赛力特硅藻土过滤后减压浓缩，获得粘性固体化合物1。 MS(ES+)m/z 373(M+H+)。

                          实施例2

1-[1-氧代-3-[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯基]丙基]-4-哌啶丙酸                              (Cpd 2)

将化合物1c(0.84g，3.65mmol)加入3-(3-氨基苯基)丙酸化合物 2a(0.60g，3.65mmol)溶于DMA(5mL)的溶液。反应混合物于80-85℃ 搅拌3天，冷却至室温，用MeCN(30mL)稀释后过滤。将水加入滤 液，滴加入浓HCl将pH调节至1-2。冻干所得溶液，获得化合物2b。 MS(ES+)m/z 248(M+H+)。

将4N HCl溶于二氧杂环己烷的溶液(8mL)于0℃滴加入化合物 2c(1.0g，3.9mmol)溶于MeOH(20mL)的溶液。所得混合物于室温搅 拌过夜，用MeCN(3×20mL)作为共沸物浓缩。固体用Et2O和己烷研 磨，溶于水后冻干，获得无色固体化合物2d。MS(ES+)m/z 172(M+H+)。

将NMM(0.23mL，2.11mmol)加入化合物2d(0.20g，0.70mmol) 溶于MeCN(25mL)和DMF(2mL)的溶液。然后加入化合物2b(0.15g， 0.70mmol)、NMM(0.15mL，1.40mmol)、HOBT(0.05g，0.35mmol) 和HBTU(0.32g，0.84mmol)，混合物于0℃搅拌1小时，然后于室 温搅拌过夜。加入饱和NH4Cl后浓缩反应混合物，用EtOAc(25mL) 萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤后真空浓缩。粗制的混合物经RP- HPLC(10-90％MeCN/水，0.1％TFA)提纯，获得化合物2e。MS(ES+) m/z 401(M+H+)。

将化合物2e(0.21g)于0℃溶于4N HCl(20mL)，混合物于室温搅 拌过夜。用MeCN(3×25mL)作共沸物浓缩混合物，用Et2O研磨，获 得HCl盐化合物2。MS(ES+)m/z 387(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ0.93(m，4H)，1.46(m，4H)，1.67(s，1H)，1.88(m，2H)，2.25(m， 2H)，2.66(m，2H)，2.82(m，4H)，3.39(m，2H)，3.82(d，J＝13Hz， 1H)，4.39(d，J＝13Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.39(m，1H)，7.97(br s， 1H)，9.45(br s，1H)。C21H30N4O3-1.85HCl-1.15H2O的分析计算值：C， 53.14；H，7.26；N，11.82；H2O，4.37。实测值：C，53.19；H，7.14； N，11.91；H2O，4.62。

                        实施例3

β-[1-[[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯基]乙酰基]-4-哌啶基]-

                  3-喹啉丙酸(Cpd 3)

将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(98％，2.55g，26.17mmol)、NMM(14.39 mL，130.8mmol)、HOBT(1.47g，10.90mmol)和HBTU(9.83g，26.16 mmol)加入化合物3a(5.00g，21.80mmol)溶于MeCN(75mL)的溶液。 混合物于0℃搅拌1小时后于室温搅拌过夜，用饱和NH4Cl猝灭， 浓缩后用EtOAc(3×75mL)萃取。有机层干燥(Na2SO4)后真空浓缩。 粗产物经快速柱色谱法(硅胶，30-60％乙酸乙酯/己烷+几滴TEA)提 纯，获得液体化合物3b。MS(ES+)m/z 273(M+H+)。

将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，7.34mL，18.35mmol)于-78℃在 30分钟内滴加入3-溴喹啉(3.81g，18.35mmol)溶于干燥Et2O(65mL) 的搅拌溶液。混合物于-78℃搅拌30分钟，于10分钟内滴加入化合 物3b(1.0g，3.67mmol)溶于Et2O(20mL)的溶液。所得混合物于-78℃ 搅拌30分钟后升温至室温。于室温搅拌2小时后，混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后真 空浓缩。残余物经色谱法(硅胶，15-25％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得 液体化合物3c。MS(ES+)m/z 341(M+H+)。

氩氛下将NaHMDS(1M，3.17mL，3.17mmol)溶于THF的溶液 于0℃、15分钟内加入膦酸乙酸三甲酯(0.51mL，3.17mmol)溶于 THF(15mL)的搅拌溶液。搅拌所得混合物20分钟后，于15分钟内 加入化合物3c(0.27g，0.79mmol)溶于THF(3mL)的溶液。混合物于 0℃搅拌30分钟，回流2.5小时，冷却至室温，用Et2O(30mL)稀释 后用饱和NaHCO3溶液(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤。水层用Et2O萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)后真空浓缩。残余物经快速柱色谱 法(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得E-和Z-异构体混合物的 化合物3d。MS(ES+)m/z 397(M+H+)。

将E-和Z-异构体的化合物3d(0.25g，0.63mmol)和10％Pd/C(0.12 g)在MeOH(15mL)中的混合物用Parr装置、氢压力(5磅/平方英寸) 下震荡过夜。混合物经赛力特硅藻土过滤后真空浓缩。粗产物经快 速色谱法(含70％乙酸乙酯的己烷)提纯，获得油状化合物3e。MS(ES+) m/z 399(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.38(m，4H)，1.41(s， 9H)，1.80(m，1H)，2.53(m，2H)，3.18(m，2H)，3.51(s，3H)，3.71(m， 1H)，4.13(m，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.80(d， J＝8Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，8.75(s，1H)。

将化合物3e(0.11g)溶于二氧杂环己烷(3mL)，加入一滴苯甲醚 后滴加入含4N HCl的二氧杂环己烷(3mL)。混合物于室温搅拌2小 时，用MeCN作共沸物浓缩。所得固体用Et2O和己烷研磨后干燥， 获得粘性固体化合物3f。MS(ES+)m/z 299(M+H+)。1H NMR(DMSO- d6，300MHz)δ1.34(m，4H)，1.94(m，1H)，2.67(m，2H)，3.01(m， 2H)，3.24(m，2H)，3.43(s，3H)，3.68(m，1H)，7.79(t，J＝8Hz，1H)， 7.94(t，J＝8Hz，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.23(d，J＝8Hz，1H)，8.48(m， 1H)，8.70(m，1H)。C18H22N2O2-2.2 TFA-0.4H2O的分析计算值：C， 48.36；H，4.53；N，5.04；F，22.54。实测值：C，48.24；H，4.42； N，4.99；F，22.56。

将1，3-二氨基-2-羟基丙烷化合物3i(10.0g，111mmol)溶于乙醇(30 mL)和去离子水(30mL)。于35分钟内经加液漏斗滴加入二硫化碳(6.67 mL，110.95mmol)，同时温度保持在25-33℃，获得乳白色混合物。 回流所得混合物2小时获得黄色溶液。冰水冷却混合物后，滴加入 浓HCl(7mL)，同时将混合物的温度保持在25-26℃。然后将混合物 的温度升至79℃。搅拌21小时后，冷却混合物至2℃后真空过滤。 收集白色固体，用1∶1冷乙醇和水的混合物洗涤3次，于40℃真空 干燥，获得化合物3j。MS(ES+)m/z 174(M+MeCN)。1H NMR(DMSO- d6，300MHz)δ2.96(d，J＝15Hz，2H)，3.15(d，J＝13Hz，2H)，3.33(m， 1H)，3.89(m，1H)。

将碘代甲烷(2.9mL，46mmol)加入化合物3j(6.1g，46mmol)溶 于纯乙醇(35mL)的搅拌溶液，回流混合物1小时后冷却至室温。浓 缩后，残余物用Et2O研磨，真空干燥，获得白色固体化合物3k。MS(ES+) m/z 188(M+MeCN)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.59(s，3H)， 3.23(d，J＝13Hz，2H)，3.43(d，J＝13Hz，2H)，4.16(m，1H)。

将TEA(6.91mL，49.61mmol)加入化合物3k(13.06g，49.61mmol) 溶于DCM(50mL)和DMA(5mL)的溶液。混合物冰浴冷却，于4℃ 加入Boc2O(10.82g，49.61mmol)。混合物于41-43℃加热18小时获 得浅黄色溶液。所得溶液用水(3×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)后真空 浓缩，获得固体化合物3l。MS(ES+)m/z 247(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.46(s，9H)，1.95(s，3H)，2.14(m，2H)， 2.94(m，2H)，3.51(m，1H)。

将3-氨基苯基乙酸化合物1d(2.60g，17.25mmol)加入化合物 3l(5.1g，21mmol)溶于DMA(5mL)的溶液。混合物于100℃加热2 天，冷却至室温后用MeCN(75mL)稀释。所得沉淀过滤后用MeCN和Et2O洗涤，溶于水后用浓HCl酸化。冻干后，获得白色固体化合 物3m。MS(ES+)m/z 250(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 3.16(d，J＝13Hz，2H)，3.33(d，J＝13Hz，2H)，3.59(s，2H)，7.12(m， 3H)，7.35(m，1H)，8.14(s，1H)。

用实施例2介绍的转化化合物2d为化合物2e的方法，将化合 物3m转化获得固体化合物3n。MS(ES+)m/z 530(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.92(m，4H)，1.33(m，2H)，1.90(m，1H)， 2.88(m，4H)，3.17(m，3H)，3.33(m，2H)，3.43(s，3H)，4.06(m，2H)， 4.32(m，1H)，6.98(m，3H)，7.27(m，1H)，7.48(m，1H)，7.66(m， 1H)，7.79(m，1H)，8.01(m，3H)，8.25(br s，1H)，8.839br s，1H)。

用实施例2介绍的转化化合物2e为化合物2的方法，将化合物 3n转化获得固体化合物3。MS(ES+)m/z 516(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.92(m，4H)，1.33(m，1H)，1.90(m，2H)， 2.88(m，4H)，3.17(m，1H)，3.33(m，4H)，4.06(m，2H)，4.32(m， 1H)，6.98(m，3H)，7.24(m，1H)，7.77(m，1H)，7.72(m，1H)，8.03(m， 1H)，8.10(m，1H)，8.18(m，1H)，8.65(m，1H)，9.21(br s，1H)。

                        实施例4

β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙

                       酸(Cpd 4)

用WO 99/31061介绍的方法制备化合物4a。用实施例2介绍的 转化化合物2d为化合物2e的方法，将化合物4a转化并经RP- HPLC(10-70％乙腈/水，0.1％TFA)提纯，获得化合物4b。MS(ES+)m/z 501(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.02(m，4H)，1.33(m， 1H)，2.86(m，4H)，2.29(m，2H)，2.61(m，2H)2.72(m，2H)，2.86(m， 2H)，2.98(m，2H)，3.17(m，1H)，3.44(s，3H)，3.78(m，2H)，4.35(m， 2H)，6.52(d，J＝7Hz，1H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.99(m， 2H)，8.41(s，1H)，8.91(s，1H)。

用实施例2介绍的转化化合物2e为化合物2的方法，将化合物 4b转化，获得粘性固体化合物4。MS(ES+)m/z 487(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.99(m，4H)，1.49(m，1H)，2.86(m，4H)， 2.30(m，2H)，2.69(m，2H)，2.81(m，1H)，2.92(m，2H)，3.13(m， 2H)，3.33(m，1H)，3.79(m，2H)，4.41(m，2H)，6.55(d，J＝7Hz，1H)， 7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.98(m，2H)，8.72(m，2H)，8.83(s， 1H)，9.15(s，1H)。C29H34N4O3-3.5HCl-H2O的分析计算值：C，55.09； H，6.30；N，8.86；H2O，3.24。实测值：C，54.83；H，6.53；N， 9.08；H2O，3.240。

用实施例4的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                        名称                                   MS(m/z)

14    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-    466

      四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丙酸

15    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-    480

      四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶丙酸

16    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(5，6，7，8-四氢-1，8-   452

      萘啶-2-基)乙酰基]-4-哌啶丙酸

17                                                                467

      6-甲氧基-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-

82    基)丁基]-4-哌啶基]-3-吡啶丙酸

      3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-3-[1-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-

      萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶基]-丙酸

和它们的药物学上可接受的盐。

                            实施例5

1，2，3，4-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶

                    基]-3-喹啉丙酸(Cpd 5)

将化合物3d(0.49g)与含10％Pd/C(0.6g)的甲醇(40mL)和水(1.5 mL)混合，然后于50磅H2/平方英寸下氢化3天。过滤催化剂后，蒸 发后的物质经快速色谱法(洗脱梯度：含20-30％乙酸乙酯的庚烷+几 滴三乙胺)提纯，获得化合物5a(0.23g，47％)和5b(0.16g，32％)。Cpd 5a：MS(ES+)m/z 403(M+H+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.2-1.7(m， 4H)，1.45(s，9H)，1.9-2.4(m，4H)，2.5-3.1(m，5H)，3.27(m，1H)， 3.68(s，3H)，3.84(m，1H)，4.13(m，2H)，6.48(d，J＝8Hz，1H)， 6.61-6.69(m，1H)，6.92-6.99(m，2H)。Cpd 5b：MS(ES+)m/z 403.5(M+H+)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.8-1.3(m，4H)，1.35(s， 9H)，1.6-1.8(m，4H)，2.6-2.8(m，10H)，3.45(s，3H)，3.8-4.0(m，2H)， 7.27(m，1H)，8.08(m，1H)。

用实施例3介绍的转化化合物3e为化合物3f的方法，将化合物 5a转化，获得固体化合物5c。MS(ES+)m/z 303(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，4H)，1.82(m，1H)，2.32(m，1H)， 2.44(m，2H)，2.78(m，2H)，3.25(m，2H)，3.35(m，2H)，3.62(s，3H)， 3.78(m，3H)，7.16(m，2H)，8.76(m，2H)。

用实施例2介绍的转化化合物2d为化合物2e的方法，将化合 物4a与化合物5c反应，然后经RP-HPLC(10-70％乙腈/水，0.1％TFA) 提纯，获得化合物5d。MS(ES+)m/z 505(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ1.11(m，4H)，1.56(m，1H)，1.79(m，6H)，2.32(m，4H)， 2.66(m，2H)，2.77(m，2H)，2.91(m，2H)，3.16(m，2H)，3.5(m，2H)， 3.62(s，3H)，3.82(m，2H)，4.43(m，2H)，6.58(m，3H)，7.63(d，J＝7Hz， 1H)，7.93(m，2H)。

用实施例2介绍的转化化合物2e为化合物2的方法，将化合物 5d转化，获得HCl盐化合物5。MS(ES+)m/z 491(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.13(m，4H)，1.54(m，2H)，1.77(m，4H)， 2.21(m，4H)，2.37(m，1H)，2.64(m，2H)，2.71(m，2H)，2.96(m， 2H)，3.23(m，2H)，3.45(s，2H)，3.84(m，2H)，4.45(m，2H)，6.54(m， 3H)，6.98(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，8.01(br s，1H)。

用实施例5的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                          名称                                   MS(m/z)

18    1，4，5，6-四氢-2-甲基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-     456

      1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸

19    1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  491

      2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸

57                                                                  491

      5，6，7，8-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-

      2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸

和它们的药物学上可接受的盐。

                          实施例6

β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基]-3-

                       吡啶丙酸(Cpd 6)

用实施例3介绍的转化化合物3a为化合物3b的方法，将N-Boc- 哌啶-4-丙酸化合物2c转化为化合物6a(无色液体；经快速色谱法(在 硅胶上，用30-50％乙酸乙酯/己烷+几滴TEA洗脱)提纯。MS(ES+)m/z 301(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(m，4H)，1.45(s， 9H)，1.62(m，1H)，1.68(m，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(m， 2H)，3.18(s，3H)，3.68(s，3H)，4.08(m，2H)。

用实施例3介绍的转化化合物3b为化合物3c的方法，将化合 物6a转化为化合物6b(经快速色谱法在硅胶上提纯，用30-50％乙酸 乙酯/己烷+几滴TEA洗脱)。MS(ES+)m/z 319(M+H+)。

用实施例3介绍的转化化合物3c为化合物3d的方法，将化合 物6b转化为化合物6c(经快速色谱法在硅胶上提纯，用30-50％乙酸 乙酯/己烷+几滴TEA洗脱)。MS(ES+)m/z 375(M+H+)。

用实施例3介绍的转化化合物3d为化合物3e的方法，将化合 物6c转化为化合物6d(经快速色谱法在硅胶上提纯，用15-35％乙酸 乙酯/己烷+几滴TEA洗脱)。MS(ES+)m/z 377(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.91(m，4H)，1.12(m，2H)，1.29(m，1H)， 1.41(s，9H)，1.53(m，3H)，2.63(m，2H)，3.98(m，2H)，3.35(s，3H)， 3.48(m，1H)，3.88(m，2H)，7.34(m，1H)，7.68(m，1H)，8.43(m， 2H)。

用实施例3介绍的转化化合物3e为化合物3f的方法，将化合物 6d转化为化合物6e(白色固体)。MS(ES+)m/z 277(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.91(m，2H)，1.19(m，4H)，1.44(m，1H)， 1.71(m，2H)，2.71(m，2H)，2.82(m，2H)，3.08(m，2H)，3.21(m， 1H)，3.49(s，3H)，7.51(m，1H)，7.94(m，1H)，8.53(m，2H)。

用实施例1介绍的转化化合物1c为化合物1e的方法，将化合物 1c与3-氨基苯甲酸化合物6f反应，获得白色无定形固体化合物6g。 MS(ES+)m/z 220(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.13(m， 2H)，5.42(t，J＝5Hz，4H)，6.81(m，4H)。

用实施例1介绍的转化化合物1j为化合物1k的方法，将化合物 6g与化合物6e反应，获得化合物6h(经RP-HPLC提纯：5-50％乙腈/ 水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 478(M+H+)。

用实施例2介绍的转化化合物2e为化合物2的方法，将化合物 6h转化为化合物6(经RP-HPLC提纯：5-50％乙腈/水，0.1％TFA)。 MS(ES+)m/z 464(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.11(m， 2H)，1.19(m，2H)，1.49(m，4H)，1.68(m，1H)，1.72(m，4H)，2.72(m， 4H)，3.15(m，1H)，3.65(m，2H)，4.38(m，2H)，7.12-7.51(m，4H)， 7.73(m，1H)，8.21(m，1H)，8.65(m，2H)。

                       实施例7

β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙

               基]-3-吡啶丙酸(Cpd 7)

用实施例3介绍的转化化合物3l为化合物3m的方法，将化合 物3l与3-氨基苯甲酸化合物6f反应，获得白色无定形固体化合物7a。 MS(ES+)m/z 235(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.18(d， J＝12Hz，2H)，3.35(d，J＝12Hz，2H)，4.09(m，1H)，7.55(m，2H)， 7.84(m，2H)。

用实施例3介绍的转化化合物3m为化合物3n的方法，将化合 物7a与化合物6e反应，产生化合物7b(白色固体；经RP-HPLC提 纯：2-30％乙腈/水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 494(M+H+)。

用实施例3介绍的转化化合物3n为化合物3的方法，将化合物 7b转化，获得白色固体化合物7。MS(ES+)m/z 480(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(m，2H)，2.22(m，4H)，1.49(m，1H)， 1.66(m，2H)，2.65(m，2H)，2.76(m，2H)，3.06(m，2H)，3.18(m， 4H)，3.34(m，1H)，4.13(s，1H)，7.12-8.78(m，8H)，9.91(s，1H)。

                         实施例8

β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]乙基]-3-

                    吡啶丙酸(Cpd 8)

按WO 99/31061的介绍用相应的乙酯获得酸化合物8a，该合成 法介绍于WO 00/72801。

用实施例5介绍的转化化合物4a为化合物5c的方法，将化合物 8a与化合物6e反应，获得化合物8b(经RP-HPLC提纯：10-90％乙 腈/水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 465(M+H+)。

用实施例5介绍的转化化合物5c为化合物5的方法，将化合物 8b转化，获得HCl盐化合物8。MS(ES+)m/z 451(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(m，2H)，1.19(m，2H)，1.49(m，4H)， 1.68(m，1H)，1.72(m，4H)，2.72(m，2H)，2.98(m，2H)，3.18(m， 1H)，3.65(m，2H)，4.33(m，2H)，7.25(m，2H)，7.51(m，1H)，7.73(m， 1H)，8.21(m，1H)，8.31(s，1H)，8.65(m，2H)。

用实施例8的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                         名称                                  MS(m/z)

20    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-    494

      四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶戊酸

21    6-甲氧基-β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-   481

      基)丙基]-4-哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸

和它们的药物学上可接受的盐。

                         实施例9

β-[2-[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸

                        (Cpd 9)

将含化合物6e(0.14g，0.44mmol)的DCM(10mL)和NMM(0.09 mL，0.89mmol)的混合物于室温搅拌0.5小时，然后冰浴冷却。加入 4-溴丁酰氯化合物9a(0.06mL，0.58mmol)和NMM(0.09mL，0.89 mmol)，反应混合物于0℃搅拌6小时，然后于室温搅拌过夜。反应 混合物用饱和NH4Cl溶液(5mL)、水(5mL)和1N HCl(3×10mL)洗涤。 有机层干燥(Na2SO4)后真空浓缩，获得粘性油状化合物9b。MS(ES+) m/z 345(M-Br)。

将DIEA(0.73mL，4.23mmol)加入化合物9b(0.60g，1.41mmol) 和2-氨基吡啶化合物9c(0.39g，4.23mmol)溶于甲苯(10mL)的搅拌 溶液。混合物回流过夜后真空浓缩。残余物经RP-HPLC(2-30％乙腈/ 水，0.1％TFA)提纯，获得油状化合物9d。MS(ES+)m/z 439(M+H+)。

用实施例6介绍的转化化合物6h为化合物6的方法，将化合物 9d转化为化合物9(经RP-HPLC提纯：2-30％乙腈/水，0.1％TFA)。 MS(ES+)m/z 425(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.01(m， 2H)，1.11(m，4H)，1.36(m，1H)，1.69(m，4H)，2.16(m，2H)，2.39(m， 2H)，3.21(m，2H)，3.76(m，2H)，4.26(m，2H)，4.61(m，1H)，7.31-8.72(m， 8H)。

用实施例9的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                         名称                            MS(m/z)

22    β-[2-[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-哌啶基]乙    475

      基]-3-喹啉丙酸

23    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-(2-吡     468

      啶基氨基)丁基]-4-哌啶戊酸

24    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-(2-吡     440

25    啶基氨基)丁基]-4-哌啶丙酸                             455

    6-甲氧基-β-[2-[1-[1-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]-4-

    哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸

和它们的药物学上可接受的盐。

                      实施例10

6-甲氧基-β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰

         基]-4-哌啶基]乙基]-3-吡啶丙酸(Cpd 10)

用实施例6介绍的转化化合物6c为化合物6d的方法，将化合 物10a转化为化合物10b(无色液体；经快速色谱法在硅胶上提纯， 10-15％乙酸乙酯/己烷+几滴TEA)。MS(ES+)m/z 407(M+H+)，外消 旋混合物，用手性OJ柱将其对映异构分离，用己烷/乙醇(75∶25)洗脱。 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.04(m，4H)，1.19(m，2H)，1.47(s， 9H)，1.61(m，1H)，1.73(m，2H)，2.66(m，4H)，3.02(m，2H)，3.61(s， 3H)，3.92(s，3H)，4.01(m，1H)，6.81(d，J＝7Hz，1H)，7.38(d，J＝7Hz， 1H)，8.05(s，1H)。

用实施例6介绍的转化化合物6d为化合物6e的方法，将化合 物10b转化，获得HCl盐化合物10c。MS(ES+)m/z 307(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.98(m，2H)，1.18(m，1H)，1.53(m，4H)， 1.81(m，2H)，2.62(m，2H)，2.81(m，4H)，3.22(m，1H)，3.53(s，3H)， 3.83(s，3H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，7.63(m，1H)，8.04(m，1H)。 C17H26N2O3-1.63CF3COOH-0.2H2O的分析计算值：C，49.08；H，5.70； N，5.65；H2O，0.73。实测值：C，49.10；H，5.66；N，5.65；H2O， 0.93。

用实施例7介绍的转化化合物7a为化合物7b的方法，将化合 物7a与化合物10c反应，产生化合物10d。用实施例3介绍的转化 化合物3n为化合物3的方法，将化合物10d转化，产生HCl盐化合 物10(经RP-HPLC提纯：5-50％乙腈/水，0.1％TFA)。MS(ES+)m/z 510(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.99(m，2H)，1.14(m， 1H)，1.53(m，6H)，1.67(m，2H)，2.58(m，2H)，2.94(m，1H)，3.15(d， J＝11Hz，2H)，3.33(d，J＝12Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(m，2H)， 4.09(m，1H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，7.12-7.29(m，4H)，7.63(m，1H)， 8.03(m，1H)。

                    实施例11

用实施例6和8介绍的制备化合物8的方法，用10b的对映异 构体产生化合物21的对映异构体。

这两种纯手性中间体10b-1(异构体1：较快洗脱)和10b-2(异构 体2：较慢洗脱)通过手性HPLC色谱法获得(固定相：500g Chiralcel OJ；洗脱剂：己烷/乙醇75/25；波长：220nm)。分别用实施例6和 8使用的将6d转化为8的方法，将化合物10b-1和10b-2分别转化为 21a和21b。

用实施例11的方法以及本领域技术人员已知的合适溶剂、柱、 试剂和原料，可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                      名称                                     MS(m/z)

28a    6-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-    467

       基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸

28b    6-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-    467

       基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸

                             实施例12

β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-

                  基)丙基]-4-哌啶丁酸(Cpd 11)

氮气氛下、于-20℃向化合物12a(5g，20.55mmol)和NMM(4.96 mL，45.11mmol)溶于干燥THF(50mL)的溶液，经注射管加入氯甲 酸异丁酯(2.67mL，20.58mmol)。搅拌混合物30分钟，一次性加入 N，O-二甲基羟胺(2g，20.5mmol)。将混合物缓慢升温至室温，然后 搅拌2天。真空浓缩后，残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离 有机相，用H2O和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)后真空浓缩，获 得油状化合物12b。化合物12b不再提纯，直接用于下一步反应。将 丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.19mL，10.48mmol)于-78℃滴加入4- 溴-1，2-(亚甲基二氧基)苯化合物12c(1.26mL，10.48mmol)溶于THF(40 mL)的溶液。混合物于-78℃搅拌30分钟，滴加入化合物12b(2g，6.98 mmol)溶于THF(10mL)的溶液。混合物于-78℃搅拌30分钟后，移 除冷却浴。混合物于室温再搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝 灭。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物经RP- HPLC提纯，获得油状化合物12d。

将六甲基二甲硅烷叠氮钠(1.0M的THF溶液，2.07mL，2.07mmol) 于0℃滴加入膦酸乙酸三甲酯(0.33mL，2.07mmol)溶于THF(10mL) 的溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，滴加入化合物12d(0.18g，0.52 mmol)溶于THF(5mL)的溶液。加热混合物至回流16小时，然后再 于室温搅拌24小时，冷却，用Et2O(30mL)稀释后，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物经RP-HPLC提纯， 获得化合物12e。于40磅H2/平方英寸下将化合物12e(0.5g，1.24mmol) 溶于MeOH(20mL)的溶液存在10％碳载钯(0.2g)下氢化16小时。经 赛力特硅藻土过滤移除催化剂。真空浓缩滤液，获得油状化合物12f。 化合物12f不再提纯，直接用于下一步反应。将TFA(5mL)加入化合 物12f(0.37g，0.91mmol)溶于DCM(20mL)的溶液。混合物于室温搅 拌30分钟后真空浓缩，残余物经RP-HPLC提纯，获得油状化合物 12g。

向化合物8a(0.28g，1.15mmol)溶于DMF(40mL)的溶液氩气氛 下、于室温加入1-HOBt(0.135g，1.0mmol)、EDC(0.192g，1.0mmol) 和DIEA(0.35mL，2mmol)。混合物于室温搅拌45分钟。将化合物 12g(0.28g，0.067mmol)和DIEA(0.35mL，2mmol)溶于DMF(10mL) 的溶液加入含化合物8a的混合物。所得混合物于室温搅拌过夜。依 次加入水(2mL)和DCM(20mL)。分离有机层，干燥(Na2SO4)后浓缩。 所得粗制化合物12h直接用于下一步反应。将粗制化合物12h溶于 MeOH(20mL)，加入3N NaOH水溶液(6mL)。混合物于室温搅拌5 小时后用2N HCl中和。蒸发溶剂后，残余物经RP-HPLC提纯，获 得化合物11。MS(ES+)m/z 480(M+H+)。化合物11的1H-NMR：1H NMR(CDCL3，300MHz)δ1.09(m，2H，)，1.30(m，1H)，1.4-1.7(m， 3H)，1.86(m，1H)，1.94(m，2H)，2.47(m，1H)，2.58(d，J＝7.5Hz， 2H)，2.7-3.1(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(br s，2H)，3.99(dd，J＝5.3Hz， 14.3Hz，2H)，4.49(dd，J＝5.3Hz，14.3Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.45(d， J＝7.5Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69，(s，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz， 1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，9.82(s，2H)，15.0(s，1H)。

用实施例12的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原 料，可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                       名称                                   MS(m/z)

26    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-   494

      四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-哌啶丁酸

27    β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-[(1，4，5，6-四氢-    509

28    5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶丁酸                    467

      6-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-

29    基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸                           501

30    β-[[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丁基]-4-    454

      哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸

31    β-(3-氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-      468

      基)丙基]-4-哌啶丁酸

32    β-(3-氟苯基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-      487

      基)丁基]-4-哌啶丁酸

33    β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-    454

      哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸

34

      β-(4-氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-      468

35    基)丙基]-4-哌啶丁酸                                          452

      β-(4-氟苯基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-

36    基)丁基]-4-哌啶丁酸                                          478

      2-甲基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)

37    丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸                              472

      β-(2，3-二氢-6-苯并呋喃基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢

38  

      -1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸                             486

39    β-(3，5-二氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-   504

      2-基)丙基]-4-哌啶丁酸

40    β-(3，5-二氟苯基)-1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-   520

      2-基)丁基]-4-哌啶丁酸

41    1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-[3-     530

      (三氟甲基)苯基]-4-哌啶丁酸

42    1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-[4-     484

      (三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶丁酸

43  

      β-(2-氟[1，1′-联苯]-4-基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-    528

44    1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸                             487

      β-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-

45   

      1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸                             437

      1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-(4-

46                                                                478

      苯氧基苯基)-4-哌啶丁酸

47    β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-   498

      哌啶基]甲基]-4-异喹啉丙酸

48    β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-   468

      哌啶基]甲基]-3-吡啶丙酸

      β-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢

      -1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁酸

      2，4-二甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-

      2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸

      2-甲氧基-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-

      基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-5-嘧啶丙酸

                            实施例13

β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]乙基]-3-

                        喹啉丙酸(Cpd 12)

氩气氛下将氢化铝锂(3.11g，0.082mol)在Et2O(250mL)中的悬 浮液于-55℃冷却。于15分钟内滴加入化合物3b(18.5g，0.068mol) 溶于Et2O(75mL)的溶液使温度不超过-50℃。移除冷却浴后将混合物 升温至5℃，再次冷却至-35℃后加入赛力特硅藻土(50g)。混合物用 重硫酸盐溶液(15.30g溶于43mL H2O中)缓慢猝灭，同时温度保持在 -30℃。将所得混合物升温至0℃，经赛力特硅藻土过滤，过滤器上 的固体残余物用EtOAc(750mL)和H2O(500mL)洗涤。分离有机层， 用0.5N HCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。 水层用EtOAc(500mL)萃取，干燥合并的有机层，过滤后蒸发。所得 残余物经Kugelrohr蒸馏法(120-140℃，1.5-2mmHg)提纯，获得无色 油状化合物13a。

将3-溴喹啉(10.40g，0.05mol)、三甲基甲硅烷基乙炔(8.48mL， 0.06mol)、碘化亚铜(0.5g)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(1g)和TEA(15 mL)的混合物于70℃在密封管中加热1小时。依次加入H2O(150mL) 和Et2O(300mL)。分离有机层后用Et2O(200mL)萃取水层。合并的有 机层干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物经快速柱色谱法(洗脱剂：100％DCM) 提纯，获得棕色油3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)喹啉。将3-(三甲基甲 硅烷基乙炔基)喹啉溶于干燥MeOH(100mL)，加入K2CO3(0.69g，5 mmol)。混合物于室温搅拌1小时后加入DCM(250mL)。混合物经 赛力特硅藻土过滤。蒸发滤液，残余物经快速柱色谱法提纯，获得 乳白色固体化合物13b。

将丁基锂(2.5M的己烷溶液，9.44mL，23.6mmol)于氩氛下滴加 入化合物13b(3.62g，23.6mmol)溶于THF(150mL)的溶液，这种情 况下温度不超过-60℃，然后冷却混合物至-70℃。混合物于-70℃搅 拌15分钟，滴加入化合物13a溶于THF(40mL)的溶液，同时保持温 度在-60至-70℃之间。于-70℃搅拌30分钟后，20分钟内将混合物 升温至0℃，加入H2O(1mL)。所得混合物经K2CO3干燥，过滤后蒸 发。残余物经快速柱色谱法(洗脱剂梯度：DCM/MeOH：100∶0-95∶5) 提纯，获得油状化合物13c。将化合物13c(6.05g)在吡啶(100mL)中 的混合物于1磅氢/平方英寸存在林德乐催化剂(1g)下氢化7小时。 通过赛力特硅藻土过滤移除催化剂，蒸发溶剂。残余物经快速柱色 谱法(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc：9∶1-1∶1)提纯，获得固体化合物13d。

氩氛下于0℃将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1.24mL，11.53mmol)溶 于DCM(20mL)的溶液30分钟内滴加入化合物13d(4.25g，11.53mmol) 和TEA(1.81mL，13mmol)溶于DCM(80mL)的溶液。混合物于室温 搅拌过夜。加入NH4Cl水溶液(50mL)和DCM(150mL)。分离有机层 后用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过 滤后蒸发。残余物经快速柱色谱法(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc：4∶1-1∶1) 提纯，获得油状化合物13e。

氩氛下于60℃将化合物13e(4.45g，9.5mmol)溶于THF(20mL) 的溶液滴加入含氢化钠(60％分散于矿物油，0.57g，14.25mmol，用 己烷(3×25mL)洗涤三次)的烧瓶。加热混合物至60℃15分钟。经注 射管加入三甲基氯硅烷(2.41g，19mmol)，混合物于60℃加热4小 时。加入H2O(0.5mL)后混合物于室温搅拌过夜。蒸发反应混合物， 加入DCM(250mL)，干燥(Na2SO4)混合物。过滤后蒸发，残余物于 130℃真空加热2小时。经快速柱色谱法(洗脱剂：含1％MeOH的DCM) 提纯，获得黄色油状化合物13f。

将化合物13f(0.375g，0.88mmol)溶于MeOH(50mL)的溶液于1 磅氢/平方英寸、存在10％碳载钯(120mg)下氢化2小时。催化剂经 赛力特硅藻土过滤移除，蒸发溶剂，获得粗制化合物13g，其直接 用于下一步反应。将TFA(10mL)加入化合物13g(0.35g，0.82mmol) 溶于DCM(10mL)的溶液。混合物于室温搅拌1小时后真空浓缩，获 得粗制化合物13h，其直接用于下一步反应。

将氯甲酸异丁酯(0.118mL，0.90mmol)氩氛下于0℃加入化合物 6g(230mg，0.90mmol)和NMM(0.385mL，3.5mmol)溶于DMF(8mL) 的溶液。混合物于0℃搅拌5分钟，滴加入化合物13h(0.455g，0.82 mmol)溶于DMF(7mL)的溶液。添加完成后，移除冷却浴。混合物于 室温搅拌过夜。加入H2O(0.5mL)，混合物于80℃高度真空下浓缩。 残余物经RP-HPLC提纯，获得白色粉末状化合物13i。

将1N NaOH水溶液(10mL)加入化合物13i(0.15g，0.2mmol)溶 于1，4-二氧杂环己烷(10mL)的溶液。反应混合物于室温搅拌20小时， 用1N HCl(10mL)中和。经RP-HPLC提纯后冻干，获得白色粉末状 化合物12。MS(ES+)m/z 514(M+H+)。化合物12的1H-NMR：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.97-1.86(m，18H)，2.66(m，2H)，2.90(m， 1H)，3.55(m，1H)，7.14(s，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz， 1H)，8.01(t，J＝8.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.35(s，1H)，8.91(s，1H)。

用实施例13的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原 料，可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                         名称                               MS(m/z)

49    β-[2-[1-[3-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯    530

      甲酰基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸

50    β-[2-[1-[3-[(3，4，5，6-四氢-2-吡啶基)氨基]苯甲酰基]-   513

      4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸

51                                                             501

      β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙

52    基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸                            507

      β-[2-[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙

53    基]-4-哌啶基]乙基]-3-喹啉丙酸                            506

      β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-[(3，4，5，6-四氢-

54    2-吡啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶戊酸                       523

      β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-[(1，4，5，6-四氢-

55

      5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-4-哌啶戊酸                480

      β-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(5，6，7，8-四氢-

      1，8-萘啶-2-基)乙酰基]-4-哌啶戊酸

                          实施例14

1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-β-苯基-4-哌啶丁酸(Cpd

                           13)

将二碳酸二叔丁酯(41.25g，189mmol)于0℃一次性加入4-(2- 羟基乙基)哌啶化合物14a(24.42g，189mmol)溶于DMF(200mL)的 溶液。1小时后，移除冷却浴，反应混合物于室温搅拌20小时。反 应混合物用Et2O(200mL)和H2O(500mL)处理。分离有机层，用饱和 NH4Cl(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤后蒸发，获 得透明油状化合物14b，不再提纯直接使用。

将DMSO(14g，179mmol)溶于DCM(80mL)的溶液于-78℃、1.5 小时内滴加入2M草酰氯(62.8mL，125.6mmol)溶于干燥DCM(200mL) 的溶液，这种情况下温度不超过-60℃。于-78℃、50分钟内滴加入 化合物14a溶于DCM(30mL)的溶液。于-78℃搅拌30分钟后，移 除冷却浴，于30分钟内将反应混合物的温度升至-30℃。加入 TEA(25.41g，251mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。过滤移除 形成的固体沉淀，滤液用0.3N HCl(2×100mL)和盐水(200mL)洗涤。 有机相干燥(Na2SO4)后蒸发，残余物经快速柱色谱法(洗脱剂梯度： 己烷/EtOAc 100/0-70/30)提纯，获得化合物14c。

将1M LiHMDS的溶液(73mL，73mmol)于-78℃、氩氛下经注 射管加入膦酸乙酸三甲酯(13.29g，73mmol)溶于THF(200mL)的溶 液。然后反应混合物于-78℃搅拌20分钟，于30分钟内加入化合物 14c(8.3g，36.5mmol)溶于THF(50mL)的溶液。于-78℃搅拌15分 钟后，移除冷却浴，将反应混合物加热至回流2。冷却反应混合物至 室温，依次加入饱和NH4Cl溶液(40mL)和Et2O(200mL)，分离有机 层，用盐水(140mL)洗涤后干燥(Na2SO4)。过滤后蒸发，残余物经快 速柱色谱法(洗脱剂梯度：己烷/EtOAc：100/0-85/15)提纯，获得化合 物14d的E-和Z-异构体的混合物。

将化合物14d、苯基硼酸(1.55g，12.32mmol)、[RhCl(Cod)]2(0.1 g，0.227mmol)和Cod(0.557g，5.15mmol)在H2O(15mL)中混合，在 氮气氛下加热至100℃3小时。再次加入苯基硼酸(1.0g，8.2mmol)， 再加热反应混合物至100℃6小时。冷却反应混合物至室温，加入 Et2O(100mL)后分离有机层。水层用Et2O(2×100mL)洗涤，干燥 (Na2SO4)合并的有机层，过滤后蒸发。残余物经快速柱色谱法提纯， 获得化合物14e。

将TFA(6mL)加入化合物14e(1.48g，4.09mmol)溶于DCM(14mL) 的溶液。混合物于室温搅拌20分钟，真空浓缩后经RP-HPLC提纯， 获得三氟醋酸盐化合物14f。

将HOBt(0.0333g，2.46mmol)、EDC(0.47g，2.46mmol)和 NMM(0.68g，5.28mmol)于氩氛下加入化合物8a(0.64g，2.64mmol) 溶于DMF(30mL)的溶液。混合物于室温搅拌1小时，然后加入化合 物14f(0.66g，1.76mmol)和NMM(0.68g，5.28mmol)溶于DMF(10mL) 的溶液。所得混合物于室温搅拌过夜。依次加入水(2mL)和DCM(20 mL)。分离有机层，干燥(Na2SO4)后浓缩。所得粗制化合物14g直接 用于下一步。向化合物14g溶于二氧杂环己烷(2mL)和H2O(1mL)的 溶液加入NaOH(0.78g，19.5mmol)。混合物于室温搅拌5小时后用 2N HCl中和。蒸发溶剂后，残余物经RP-HPLC提纯，冻干后获得 化合物13。

用实施例14的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和原 料，可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                         名称                                MS(m/z)

56    β-(2-萘基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)  486

      丙基]-4-哌啶丁酸

和其药物学上可接受的盐。

                              实施例15

1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶 基]甲基]-3-喹啉丙酸的异构体1、2、3和4(Cpd 19-1、19-2、19-3、19-4)

向Weinreb酰胺12b(3.00g，10.48mmol)和3-溴喹啉化合物 15a(10.9g，52.38mmol)溶于THF(120mL)的搅拌溶液于-78℃、20 分钟内滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液；21.0mL，52.38mmol)。 反应混合物在添加时保持低于-74℃。然后，混合物于-78℃搅拌30 分钟，移除冷却浴。将反应混合物于1小时内升温至室温。反应混 合物通过加入含饱和NH4Cl的水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc(100mL) 萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤后减压浓缩。 残余物经快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)提纯，获得琥珀色泡沫状酮 化合物15b。MS(ES+)m/z 355.4(M+H+)。1H-NMR(CDCl3，300MHz) δ1.26(m，2H)，1.46(s，9H)，1.78(m，2H)，2.22(m，1H)，2.77(m， 2H)，3.02(d，J＝7Hz，2H)，4.08-4.18(m，2H)，7.64(t，J＝7Hz，1H)， 7.85(t，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.70(br  s，1H)，9.42(br s，1H)。

向膦酸乙酸三甲酯(11.65mL，80.58mmol)的THF(166mL)溶液 于-78℃、10分钟滴加入NaHMDS(1.0M的THF溶液；67.2mL，67.15 mmol)。所得部分固化的混合物于-50℃搅拌20分钟。向所得粘稠固 化混合物于-50℃、5分钟内加入酮化合物15b(4.76g，13.43mmol)的 THF(119mL)溶液。然后，冷却浴换为水浴，搅拌15分钟。然后回 流反应混合物2.5小时。反应经HPLC监测。冷却至室温后，混合物 用EtOAc(400mL)稀释，用饱和NaHCO3(50mL×2)和盐水(50mL)洗 涤。有机层经MgSO4干燥，过滤后减压浓缩。残余物经快速柱色谱 法(100g，6.5×5cm，20％-30％EtOAc/己烷)提纯，获得琥珀红糖浆 状烯烃化合物15c，其为E，Z-异构体的混合物。MS(ES+)m/z 411.3(M+H+)。

将烯烃化合物15c(2.76g，6.72mmol)的MeOH(150mL)溶液加 入10％Pd/C(5.52g，50％湿度)。溶液真空/N2脱气，然后氢压力增至 60磅/平方英寸。反应物于室温搅拌22小时。过滤反应混合物后减 压浓缩滤液。残余物经快速柱色谱法(70g，3×25cm柱，用30％EtOAc/ 己烷洗脱)提纯，获得浅黄色树胶氢化喹啉化合物15d和次要产物化 合物15e。

另外，可使用甲苯为溶剂。将化合物15c(17.14g，mmol)的溶液 与含10％Pd/C(8.6g)的甲苯(210mL)和TEA(2.1mL)混合。反应混合 物在Parr装置上于50℃以50磅/平方英寸震荡约28小时。当氢摄 取缓慢时停止震荡。色谱法后分离获得化合物15d。MS(ES+)m/z 417.1(M+H+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.0-1.6(m，6H)，1.45(s， 9H)，2.0-2.7(m，8H)，3.00(m，1H)，3.26(m，1H)，3.67(s，3H)，3.83(m， 1H)，4.11(m，2H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，6.62(t，J＝7Hz，1H)，6.97(m， 2H)。

用实施例5的将化合物15a转化为化合物5的相同方法，只是 用四氢萘啶化合物8a代替4a，通过分离异构体15d制备化合物19 的单个对映异构体，获得最终产物化合物19-1、19-2、19-3和19-4。

化合物15d的四种异构体通过手性色谱法相继分离。UV触发的 制备型HPLC操作用装填500克固定相的动态轴向压缩型Prochrom LC50柱。采用Prep LC 4000(Waters)四级梯度低压混合泵、K-2500UV 监测器(KNAUER)、233XL自动注射器(Gilson)、402注射泵(Gilson)、 202馏分收集器(Gilson)、rh.7030L馏分收集阀(Gilson)和Unipoint控 制软件(Gilson)。异构体(根据洗脱顺序编号：异构体1首先洗脱)15d- 1和15d-2与异构体15d-3和15d-4分离，用ChiralpakOD柱：纤 维素三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)包被于20μm硅胶上，5cm ID； 长度41cm；用甲醇为洗脱剂：100vol％、80mL/min.和波长220nM。 产生混合物15d-1和15d-2以及混合物15d-3和15d-4。异构体15d-1 和15d-2在手性柱上分离：ChiralpakAD：直链淀粉三-(3，5-二甲基 苯基氨基甲酸酯)包被于20μm硅胶上，5cm ID，长度41cm；用乙 醇为洗脱剂：100vol％、80mL/min.；波长220nM。产生两种纯异构 体15d-1和15d-2，其分别转化为19-1和19-2，分别采用实施例5介 绍的方法和合适的试剂、原料。

在手性柱上分离异构体15d-3和15d-4：ChiralpakAD，直链淀 粉三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)包被于20μm硅胶上，500gr；5cm ID；长度41cm且用乙醇作洗脱剂：100vol％、80mL/min.；波长220 nM。产生两种纯异构体15d-3和15d-4，其分别转化为19-3和19-4， 分别采用实施例5介绍的方法和合适的试剂、原料。Cpd 19-1、19-2、 19-3、19-4：1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.86-2.95(m，24H)，3.22(br d，1H)，3.41(br s，2H)，3.82(br d，1H)，4.37(br d，1H)，6.65(m，3H)， 6.95(m，2H)，7.61(d，J＝7Hz，1H)，7.95(br s，1H)。 化合物编号     15d的旋光度(在     MeOH中)   化合物编号   19的旋光度(在   MeOH中)     15d-1     +30°     19-1     +15.85°     15d-2     +62.03°     19-2     +24.15°     15d-3     -64.57°     19-3     -24.78°     15d-4     -30.99°     19-4     -14.57°

用实施例19的方法以及本领域技术人员已知的合适溶剂和原 料，可制备本发明化合物的其它单个异构体，包括但不限于：

Cpd                      名称                                       MS(m/z)

5-1    1，2，3，4-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  491

5-2    2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙酸

5-3

5-4

58a    5，6，7，8-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  491

       2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙酸

58b    5，6，7，8-四氢-β-[1-[1-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-  491

       2-基)丁基]-4-哌啶基]-3-喹啉丙酸

和它们的药物学上可接受的盐。 化合物编号 5a的旋光度 (在MeOH中)   化合物编号     5的旋光度     (在MeOH中)     5a-3     -62°     5-3     -26.41°     5a-4     -46°     5-4     -19.57°

                          实施例16

N-甲基-1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-

        4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸(Cpd 67)

通过实施例15介绍的转化化合物15d为化合物19的相同方法 制备化合物67，例外的是：这种情形下烷化中间体化合物15d后去 保护Boc。用化合物15d转化为化合物19的相同方法，将烷化产物 化合物16a转化为化合物67。将化合物15d(280mg，0.67mmol)溶 于干燥DMF(10mL)，用2，6-二-叔丁基吡啶(0.181mL，0.81mmol)和 碘代甲烷(0.050mL，0.81mmol)处理，于室温放置20小时。蒸发粗 制的反应混合物，然后经快速色谱法(含20％EtOAc的己烷，几滴三 乙胺)提纯，获得玻璃状固体16a(90mg，31％)。MS(ES+)m/z 431(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.0-1.7(m，7H)，1.45(s， 9H)，2.0-2.7(m，8H)，2.88(s，3H)，3.01(m，1H)，3.09(m，1H)，3.67(s， 3H)，4.01(m，2H)，6.4-6.6(m，2H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，7.08(t， J＝8Hz，1H)。

Cpd                        名称                                    MS(m/z)

67    N-甲基-1，2，3，4-四氢-β-[[1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-    505

   1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-3-喹啉丙酸

                       实施例17

4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸叔丁酯

                      (Cpd 70)

用实施例3介绍的将化合物3d转化为化合物3e的方法，将化 合物14d转化为化合物17a。MS(ES+)m/z 286(M+H+)。

用实施例3介绍的将化合物3e转化为化合物3f的方法，将化合 物17a转化为化合物17b。MS(ES+)m/z 186(M+H+)。

用实施例14介绍的将化合物14f转化为化合物14g的方法，将 化合物17b与化合物8a反应，获得化合物17c。MS(ES+)m/z 374.2(M+H+)。

将3N NaOH(3.21mL，9.63mmol)加入化合物17c(1.8g，4.82mmol) 溶于MeOH(9mL)的溶液。所得混合物于室温搅拌4.5小时。加入2N HCl(4.82mL，9.64mmol)，减压浓缩混合物。将DCM加入残余物， 过滤移除固体。蒸发滤液获得化合物17d。MS(ES+)m/z 360.3(M+H+)。

将叔丁醇(0.476mL，4.98mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(1M的 DCM溶液；1mL，1mmol)和DMAP(1M的DCM溶液；0.11mL，0.11 mmol)加入化合物17d(0.3g，0.83mmol)溶于DCM(2mL)的溶液。所 得混合物于室温搅拌过夜。过滤混合物后减压浓缩，残余物经RP- HPLC(10-90％MeCN/水，0.1％TFA)提纯，获得C化合物70。MS(ES+) m/z 388.4(M+H+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98-1.86(m，9H)， 1.42(s，9H)，1.93(m，2H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz， 1H)，2.68-3.10(m，7H)，3.50(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(d，J＝12.3Hz， 1H)，4.54(d，J＝12.3Hz，1H)，6.49(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33(d，J＝6.9Hz， 1H)。

用实施例17的方法和本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                             名称                             MS(m/z)

68    4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-    388.4

      基]-丁酸乙酯

69    4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-    402.3

      基]-丁酸异丙酯

71                                                               472.5

      4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-

      基]-丁酸辛酯

72                                                               416.4

      4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-

73    基]-丁酸异丁酯                                             374.2

      4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-

      基]-丁酸甲酯

                       实施例18

4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸2，2-

              二甲基-丙酸甲酯(Cpd 74)

将3N NaOH(3.21mL，9.63mmol)加入化合物17c(1.8g，4.82mmol) 溶于MeOH(10mL)的溶液。所得混合物于室温搅拌4小时后减压浓 缩，获得18a。MS(ES+)m/z 360.3(M+H+)。

将新戊酸氯甲酯(0.21mL，1.46mmol)和25％NaI水溶液(0.13mL) 加入化合物18a(0.5g，1.3mmol)在丙酮(10mL)中的悬浮液，加热所 得混合物至回流5小时。减压除去溶剂，残余物经RP-HPLC(10-90％ MeCN/水，0.1％TFA)提纯，获得化合物74。MS(ES+)m/z 474.3(M+H+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(m，2H)，1.20(s，9H)， 1.27(m，2H)，1.50(m，1H)，1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，1.95(m， 2H)，2.37(t，J＝7.8Hz，2H)，2.57(t，J＝13.2Hz，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz， 2H)，2.82(m，2H)，2.95-3.10(m，3H)，3.51(t，J＝6Hz，2H)，4.05(d， J＝13.2Hz，1H)，4.56(d，J＝13.2Hz，1H)，5.76(s，2H)，6.50(d，J＝7.5Hz， 1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)。

                           实施例19

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰

             基)-哌啶-4-基]-丁酸(Cpd 36a)

用实施例12介绍的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物12b与正丁基锂和6-溴-2，3-二氢苯并呋喃19a(用三个步骤从 1，4-二溴-2-氟苯获得化合物19a，参见Organic Letters(2001)，3(21)， 3357-3360)反应，转化为化合物19b。MS(ES+)m/z 368.4(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物19b转化为化合物19c。MS(ES+)m/z 424.4(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12e转化为化合物12f的方法，将 化合物19c转化为化合物19d。MS(ES+)m/z 426.5(M+Na+)。

将外消旋化合物19d分离为两种对映异构的纯化合物19e和19f， 在手性柱上用甲醇作洗脱剂(固定相：Chiralpak AD 20μm(Daicel)； 洗脱剂：甲醇；柱直径：50mm；检测器：0.5mm Knauer超制备检 测样品杯；波长：225nm)。化合物19f(第二种洗脱异构体)：[α]20D-24.3(c 0.717，MeOH)。化合物19e(第一种洗脱异构体)：[α]20D+24.8(c 0.775， MeOH)。

用实施例12介绍的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物19f转化为化合物19g。MS(ES+)m/z 304.4(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物19g转化为化合物19h。MS(ES+)m/z 492(M+H+)。

将粗制的化合物19h溶于MeOH(20mL)，加入3N NaOH水溶 液(6mL)。混合物于室温搅拌5小时，用2N HCl中和。蒸发溶剂后， 残余物经RP-HPLLC提纯，获得化合物36a。MS(ES+)m/z 478.8(M+H+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.09(1.07(m，2H)，1.27(m， 1H)，1.40-1.86(m，3H)，1.73-2.0(m，3H)，2.42(t，J＝12.5Hz，J＝4.4Hz， 1H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，2.67-3.24(m，10H)，3.5(br s，2H)，3.93(dd， J＝19.8Hz，J＝16.2Hz，1H)，4.43(dd，J＝16.2Hz，J＝14.7Hz，1H)，4.57(t， J＝7.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，8.41(br s，1H)。C28H35N3O4-1.05 HCl-0.6H2O的分析计算值：C，63.86；H，7.13；N，7.98；Cl，7.07；H2O， 2.06。实测值：C，63.67；H，7.32；N，8.12；Cl，6.94；H2O，1.91。 [α]20D-31.1(c 0.675，MeOH)。

用将19f转化为化合物36a的方法，用快速移动的对映异构体化 合物19e获得对映异构体36b。

                             实施例20

3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-

                   哌啶-4-基]-丁酸(Cpd 76)

向溴-甲氧基苯酚化合物20a(10g，49.2mmol)和N，N-二乙基-N- 二异丙基胺(0.7g，54.2mmol)溶于干燥DCM(100mL)的溶液加入2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(9.03g，54.2mmol)。所得混合物于 室温搅拌2小时，加入水和盐水。分离有机层后用Na2SO4干燥。减 压除去溶剂，残余物经快速柱色谱法(硅胶；洗脱剂：己烷∶EtOAc；9∶1) 提纯，获得化合物20b。MS(ES+)m/z 396/398(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物12b转化为化合物20c。MS(ES+)m/z 502.2(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物20c转化为化合物20d。MS(ES+)m/z 558.2(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12e转化为化合物12f的方法，将 化合物20d转化为化合物20e。MS(ES+)m/z 408.3(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物20e转化为化合物20f。MS(ES+)m/z 308.1(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物20f转化为化合物20g。MS(ES+)m/z 496.8(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12h转化为化合物11的方法，将 化合物20g转化为化合物76。MS(ES+)m/z 482.4(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.93(m，2H)，1.25(m，1H)，1.5(m，3H)， 1.8(m，3H)，2.47(m，6H)，2.72(m，3H)，2.83(d，J＝7.3Hz，2H)，2.99(m， 1H)，3.40(br s，2H)，3.74(s，3H)，3.77(dd，J＝14.7Hz，J＝14.3Hz， 1H)，4.28(dd，J＝14.7Hz，J＝14.3Hz，1H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(br s，1H)，7.59(d， J＝7.2Hz，1H)，8.04(br s，1H)。

用通用方法，用原料和本领域技术人员已知的试剂制备化合物76 的羟基取代基被烷化或酰化的衍生物。

                            实施例21

3-(3-甲氨基-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-

                         基]-丁酸(Cpd 79)

将3-溴苯胺化合物21a(2mL，18.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.05 g，18.6mmol)溶于THF(20mL)的溶液于N2下加热至回流30小时。 减压蒸发混合物，将残余物溶于EtOAc。溶液用饱和NaHCO3溶液 和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤后蒸发，获得化合物21b。 MS(ES+)m/z 256.8/258.8(M-CH3)。

将氢化钠(60％分散油；0.78g，19.5mmol)于0℃逐份加入化合 物21b(4.18g，15.4mmol)和碘代甲烷(1.21mL，19.5mmol)溶于 DMF(50mL)的溶液。所得混合物升温至室温后搅拌1小时。将混合 物倒入冰水后用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤后 减压蒸发，获得化合物21c。MS(ES+)m/z 270.9/272.9(M-CH3)。

用实施例12介绍的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物21c转化为化合物21d。MS(ES+)m/z 455.0(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物21d转化为化合物21e。MS(ES+)m/z 510.9(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12e转化为化合物12f的方法，将 化合物21e转化为化合物21f。MS(ES+)m/z 512.8(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物21f转化为化合物21g。MS(ES+)m/z 291.0(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物21g转化为化合物21h。MS(ES+)m/z 479.0(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12h转化为化合物11的方法，将 化合物21h转化为化合物79。MS(ES+(m/z 465.0(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.99(m，2H)，1.21(m，1H)，1.4-1.65(m， 3H)，1.72(m，1H)，1.86(m，2H)，2.3-3.0(m，13H)，3.17(m，1H)， 3.42(m，2H)，3.87(dd，J＝17.7Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝15.2Hz， J＝11.6Hz，1H)，6.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.1-7.4(m，5H)。

用实施例21的方法和本领域技术人员已知的合适试剂和原料， 可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd                            名称                             MS(m/z)

78    3-(3-乙氨基-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-   479.0

      基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸

                           实施例22

3-萘-2-基-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-丁酸

                         (Cpd 56a)

用实施例19介绍的将化合物12b转化为化合物19b的方法，将 化合物12b与2-溴萘反应，转化为化合物22a。MS(ES+)m/z 376(M+Na+)。

用实施例19介绍的将化合物19b转化为化合物19c的方法，将 化合物22a转化为化合物22b。MS(ES+)m/z 432.1(M+Na+)。

用实施例19介绍的将化合物19c转化为化合物19d的方法，将 化合物22b转化为化合物22c。MS(ES+)m/z 434.1(M+Na+)。

将外消旋化合物22c分离为两种对映异构的纯化合物22d和 22e，在手性柱上用乙醇作洗脱剂(固定相：Chiralpak AD 20μm(Daicel)；柱直径：50mm；检测器：0.5mm Knauer超制备检测 样品杯；波长：225nm)。22d(第一种洗脱异构体)：[α]20D+0.177(c 0.75， MeOH)。22e(第二种洗脱异构体)：[α]20D-0.1679c 0.683，MeOH)。

用实施例19介绍的将化合物19f转化为化合物19g的方法，将 化合物22e转化为化合物22f。MS(ES+)m/z 312.0(M+H+)。

用实施例19介绍的将化合物19g转化为化合物19h的方法，将 化合物22f与化合物8a反应，获得化合物22g。MS(ES+)m/z 500.0(M+H+)。

用实施例19介绍的将化合物19h转化为化合物36a的方法，将 化合物22g转化为化合物56a。MS(ES+)m/z 486.0(M+H+)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95-1.35(m，3H)，1.44-2.0(m，6H)，2.35(t， J＝12.7Hz，1H)，2.55-3.1(m，9H)，3.40(m，3H)，3.89(m，1H)，4.42(m， 1H)，6.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.45(m，2H)，7.65(s，1H)，6.45(d，J＝7.4Hz，1J＝，7.7-7.85(m， 3H)。C30H35N3O3-1.1HCl-0.75H2O的分析计算值：C，66.83；H，7.03； N，7.80；Cl，7.24；H2O，2.51。实测值：C，66.53；H，7.26；N， 8.15；Cl，7.27；H2O，2.39。[α]20D-0.193(c 0.717，MeOH)。

用22e转化为化合物56a的方法，从快速移动的对映异构体22d 获得对映异构体56b。

                        实施例23

3-(3-氟-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，g]萘啶-2-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-

                    丁酰胺(Cpd 64)

用实施例12介绍的将化合物12b转化为化合物12d的方法，将 化合物12b与1-溴-3-氟苯反应，转化为化合物23a。MS(ES+)m/z 344(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12d转化为化合物12e的方法，将 化合物23a与氰甲基膦酸二乙酯反应，转化为化合物23b。MS(ES+) m/z 367.4(M+Na+)。

将化合物23b(2.06g，5.98mmol)溶于EtOH(50mL)的溶液于5 磅/平方英寸、存在10％碳载钯(200mg)下氢化40小时。经赛力特硅 藻土过滤除去催化剂。真空浓缩滤液，获得化合物23c。MS(ES+)m/z 369.5(M+Na+)。

用实施例12介绍的将化合物12f转化为化合物12g的方法，将 化合物23c转化为化合物23d。MS(ES+)m/z 247(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12g转化为化合物12h的方法，将 化合物23d与化合物8a反应，获得化合物23e。MS(ES+)m/z 435(M+H+)。

将化合物23e(150mg，0.345mmol)和12N HCl(10mL)的混合物 加热至40℃3小时。蒸发混合物至干，然后通过冻干进一步干燥， 获得化合物64。MS(ES+)m/z 453.5(M+Na+)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ0.8-1.1(m，2H)，1.25(m，1H)，1.4-1.65(m，3H)，1.7-1.9(m， 4H)，2.25-2.5(m，4H)，2.7-2.9(m，8H)，3.21(m，1H)，3.82(t，J＝13.6Hz， 1H)，4.31(t，J＝13.6Hz，1H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，6.71(br s，1H)， 6.95-7.15(m，3H)，7.25(br s，1H)，7.36(dd，J＝15.1Hz，J＝7.3Hz，1H)， 7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.98(br s，1H)，13.77(br s，1H)。

                       实施例24

3-(3-氟-苯基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丙基)-哌啶-4-基]-丁

                     酸(Cpd 81)

将氢化铝锂(1.0M的THF溶液；16.5mL，16.5mmol)于0℃缓 慢加入化合物8a(2.0g，8.2mmol)在干燥THF(60mL)中的悬浮液。 移除冷却浴，混合物于室温搅拌24小时。混合物用水猝灭后加入赛 力特硅藻土。用Et2O和EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤 后减压浓缩，获得化合物24a。MS(ES+)m/z 193.2(M+H+)。

将化合物24a(0.5g，2.6mmol)加入吡啶氯铬酸盐(0.67g，3.12 mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液。混合物于室温搅拌过夜。加入二 乙醚后过滤混合物。滤液经Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂后减压除 去溶剂，获得混合物24a和24b，直接用于下一步反应。化合物24b： MS(ES+)m/z 191.1(M+H+)。

将三乙酰氧基硼氢化钠(25.6mg，0.074mmol)加入24a和24b(0.01 g，0.05mmol)以及哌啶化合物24c(0.015g，0.05mmol；用实施例12 介绍的将化合物12a转化为化合物12g的方法获得，且其中用溴-3- 氟苯代替4-溴-1，2-(亚甲基二氧基)苯(化合物12c)，反应形成类似于12f 的3-氟苯基化合物)在DCM(0.2mL)中的混合物，混合物于室温搅拌 4小时。加入二乙醚，分离有机层后用Na2SO4干燥。过滤去除干燥 剂，减压去除溶剂。残余物经柱色谱法(洗脱剂梯度： DCM∶MeOH∶NH4OH；100∶0∶0-90∶9∶1)提纯，获得化合物24d。MS(ES+) m/z 454.4(M+H+)。

用实施例12介绍的将化合物12h转化为化合物11的方法，将 化合物24d转化为化合物81。MS(ES+)m/z 440.5(M+H+)。

                         实施例25

β-(3-氟苯基)-1-[1-氧代-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)丙基]-4-哌啶丁

                     酸(Cpd 30a和30b)

根据实施例12介绍的方法合成化合物30，其中用溴-3-氟苯代替 4-溴-1，2-(亚甲基二氧基)苯(化合物12c)，并且反应形成类似于12f的 3-氟苯基化合物。

根据实施例19介绍的通用方法，将另外的化合物30折分为两 种异构体(Cpd 30a和Cpd 30b)，其中固定相为Chiralcel OD；洗脱剂： 己烷/EtOH：95/5；波长：220nm。最重要的异构体为第二种洗脱异 构体。将分离的异构体转化为化合物30a和30b，通过完成从实施例 12的化合物12f开始的合成，获得化合物30a和30b。

                   预期实施例26

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-4-[1-(3-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基-丁基)-

              哌啶-4-基]-丙酸(Cpd 80)

用实施例3介绍的转化化合物3b为化合物3c的方法，化合物3b 与6-溴-2，3-二氢苯并呋喃反应，可转化获得化合物26a。

用实施例3介绍的转化化合物3c为化合物3d的方法，化合物26a 可转化获得化合物26b。

用实施例3介绍的转化化合物3d为化合物3e的方法，化合物26b 可转化获得化合物26c。

用实施例3介绍的转化化合物3e为化合物3f的方法，化合物26c 可转化获得化合物26d。

用实施例3介绍的转化化合物3f为化合物3g的方法，化合物26d 可转化获得化合物26e。

用实施例4介绍的转化化合物4a为化合物4b的方法，化合物26e 可转化获得化合物26f。

用实施例4介绍的转化化合物4b为化合物4的方法，化合物26f 可转化获得化合物80。

                    生物学实验实施例

通过下面表I的生物学研究证明，本发明化合物为αvβ3和αvβ5 整联蛋白受体拮抗剂，因此可用于治疗整联蛋白介导性疾病。

                       实施例1

体外固体相纯化αvβ3结合测试

玻连蛋白/αvβ3结合测试方法来自Mehta et al.(Biochem J.， 1998，330，861)。将人αvβ3(Chemicon International Inc.，Temecula， CA)、以浓度1μg/ml溶于Tris缓冲液(20mM Tris、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10μM MnCl2、150mM NaCl)于4℃固定于Immulon 96孔板 上(Dynex Technologies，Chantilly，VA)过夜。将板洗涤后用封闭缓 冲液(含3％BSA的Tris缓冲液)于37℃处理2小时。然后用Tris缓 冲液组成的测试缓冲液清洗孔板2次。将合成的化合物以一式两份 加入孔后立即加入2nM玻连蛋白(Sigma，St.Louis，MO)。再于37℃ 温育3小时，用测试缓冲液洗涤孔板5次。加入(1∶2000)抗人玻连蛋 白的IgG兔多克隆抗体(Calbiochem，San Diego，CA)，然后将板于 室温温育1小时。VectaStain ABC过氧化物酶试剂盒(Vector Laboratories，Burlingame，CA)使用生物素标记的抗兔IgG，检测结 合的抗体。在Molecular Devices(Sunnyvale，CA)微量滴定板读取器 上以490nm读取所述板。本发明代表化合物的体外固体相纯化αvβ3 结合测试的结果见表1。

                        实施例2

体外固体相纯化GP IIb/IIIa结合测试

将96孔Immulon-2微量滴定板(Dynatech-Immulon)包被，使用50 μL/孔的RGD亲合纯化GP IIb/IIIa(有效范围0.5-10μg/mL)溶于10mM HEPES、150mM NaCl、1mM MgCl2(pH7.4)。覆盖滴定板后于4℃ 温育过夜。除去GP IIb/IIIa溶液，加入150μL 5％BSA后于室温温育 1-3小时。板用改良的Tyrodes缓冲液彻底洗涤。将生物素化纤维蛋 白原(25μL/孔)以2×最终浓度加入包含受试化合物(25μL/孔)的孔。覆 盖板后于室温温育2-4小时。温育完成前20分钟，将一滴试剂 A(VectaStain ABC辣根过氧化物酶试剂盒，Vector Laboratories，Inc.) 和一滴试剂B混合加入5mL改良的Tyrodes缓冲液混合后放置。去 除配体溶液，板用改良的Tyrodes缓冲液洗涤(5×200μL/孔)。加入Vecta Stain HRP-生物素-抗生素蛋白试剂(50μL/孔，如上制备)，于室温温 育15分钟。去除Vecta Stain溶液，孔用改良的Tyrodes缓冲液洗涤 (5×200μL/孔)。加入显影缓冲液(10mL 50mM柠檬酸盐/磷酸盐缓冲 液且pH 5.3、6mg邻苯二胺、6μL 30％H2O2；50μL/孔)，于室温温 育3-5分钟，然后加入2 N H2SO4(50μL/孔)。于490nM读取吸光率。 本发明代表化合物的体外固体相纯化GP IIb/IIIa结合测试的结果见表 1。

                         实施例3

体外固体相纯化αvβ5结合测试

用与实施例2的玻连蛋白/αvβ3结合测试的相同方法进行玻连蛋 白/αvβ5结合测试，不同的是将1μg/mL纯化人αvβ5(Chemicon International，Inc.)固定到Immulon 96孔板(Dynex Technologies)上代 替αvβ3。测试的其它方面包括缓冲液、试剂和温育时间保持不变。

                                       表1    Cpd   αvβ3IC50(uM)   αvβ5IC50(uM)   αIIbβ3IC50(uM)     1       2     3     4     5   0.0560±0.007     5.4000±     0.0036±0.0004   0.0005±0.0001   0.0037±0.0014   N＝2     N＝1   N＝5   N＝3   N＝3     ＞5     2.5   0.0355±0.0089   0.2607±0.0569     ND       N＝4   N＝3   4.33±0.15     4.78±1.013   0.21   0.87±0.19   14.84±0.68  N＝2    N＝2  N＝1  N＝2  N＝2

                                       表1     Cpd   αvβ3IC50(uM)   αvβ5IC50(uM)   αIIbβ3IC50(uM)     5-3     5-4     6     7     8     9     10     11     12     13     14     15     16     17     18     19     19-1     19-2     19-3     19-4     20     21   0.1613   0.0054±0.0002   0.0076±0.0021   0.0082±0.0014   0.0179±0.0034   ＞1   0.0024±0.0013   0.0011±0.0002   0.0042±0.0014   0.0032±0.0006   0.0361±0.0001   0.0019±0.0002   0.2810   0.0008±0.0001   ＞5   0.0025±0.0004   0.0367   0.0013±0.0001   0.0447±0.0204   0.0013±0.0007   0.1417±0.027   0.0280±0.0031   N＝1   N＝3   N＝2   N＝2   N＝4   N＝1   N＝2   N＝3   N＝3   N＝2   N＝2   N＝4   N＝1   N＝4   N＝1   N＝3   N＝1   N＝2   N＝2   N＝3   N＝3   N＝3   ＞5   0.1616±0.0627   0.54   0.0395±0.0085   0.253   ND   0.0335±0.0075   0.0023±0.0009   0.078±0.017   0.036±0.0133   0.108±0.034   0.0334±0.0063   0.775   0.0313±0.0060   ＞5   0.0171±0.0025   1.12   0.0092±0.0004   1.17±0.02   0.0075±0.0018   0.995   0.78  N＝1  N＝3  N＝1  N＝2  N＝1    N＝2  N＝3  N＝2  N＝2  N＝1  N＝4  N＝1  N＝4  N＝1  N＝3  N＝1  N＝2  N＝2  N＝3  N＝1  N＝1   ND   9.82   1.62±0.05   1.67±0.74   1.36±0.43   8.51±2.36   1.67   2.52±0.30   0.136±0.003   11.09±3.40   5.04   4.03±0.43   25.38   6.60±1.42   ＞50   13.77±9.69   ＞50   12.9   ND   4.86   1.80   1.80±0.63    N＝1  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝1  N＝2  N＝2  N＝2  N＝1  N＝2  N＝1  N＝2  N＝1  N＝2  N＝1  N＝1    N＝1  N＝1  N＝2

                                     表1  Cpd   αvβ3IC50(uM)   αvβ5IC50(uM)   αIIbβ3IC50(uM)  21b  21a  22  23  24  25  26  27  28  28a  28b  29  30  30a  30b  31  32  33  34  35  36  36a   0.405   0.0213±0.0019   0.0046±0.0008   0.2980±0.1460   0.3070   0.0456±0.0066   0.0277±0.0053   0.0480   0.0007±0.0002   0.0003±0.0002   0.0208±0.0053   0.0022±0.0008   0.0010±0.0002   0.0004±0.0002   0.0317±0.0147   0.0330   0.0008±0.0002   0.0013±0.0004   0.1476±0.1004   0.0007±0.0004   0.0008±0.00006   0.0004 N＝1 N＝3 N＝3 N＝2 N＝1 N＝2 N＝2 N＝1 N＝3 N＝2 N＝2 N＝3 N＝3 N＝3 N＝2 N＝1 N＝3 N＝3 N＝2 N＝2 N＝4 N＝3   0.28   0.8413±0.4054   0.195   2.010   0.387   0.773±0.118   0.5   0.81   0.0027±0.0008   0.0042±0.0018   0.1262±0.0448   0.119±0.0150   0.0028±0.0001   0.0019±0.0004   0.0482±0.0028   0.3   0.0022±0.0007   0.0226±0.0052   1.041±0.109   0.0007±0.0002   0.0007±0.0002   0.0009±0.0006  N＝1  N＝3  N＝1  N＝1  N＝1  N＝2  N＝1  N＝1  N＝4  N＝2  N＝2  N＝3  N＝3  N＝3  N＝2  N＝1  N＝3  N＝3  N＝2  N＝3  N＝3  N＝2   1.97   5.31   0.43±0.07   4.93   19.30   8.67±1.72   5.92   1.62±0.56   6.10±2.44   1.83±0.57   24.26   1.74±0.89   14.39±5.98   2.93±1.86   ＞50   21.57±4.87   1.055±0.56   ＞50   ＞50   0.965±0.07   3.11±0.04   0.79±0.05 N＝1 N＝1 N＝2 N＝1 N＝1 N＝2 N＝1 N＝2 N＝2 N＝2 N＝1 N＝2 N＝2 N＝2 N＝1 N＝2 N＝2 N＝1 N＝1 N＝2 N＝2 N＝3

                                         表1  Cpd   αvβ3IC50(uM)   αvβ5IC50(uM)   αIIbβ3IC50(uM)  36b  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  56a   0.084   0.0158±0.0043   0.4840   0.0066±0.0018   0.0052±0.0002   0.0018±0.0010   0.0007±0.0003   0.0079±0.0007   0.0022±0.0009   0.0008±0.0001   0.0035±0.0006   0.0014±0.0007   0.0010±0.0005   0.0018±0.0005   0.0156±0.0044   0.0030±0.0006   0.0064±0.0014   0.0298±0.0137   0.0017±0.0005   0.0950   0.0019±0.0006   0.0005±0.0002 N＝1 N＝2 N＝1 N＝2 N＝2 N＝2 N＝3 N＝2 N＝3 N＝3 N＝2 N＝3 N＝3 N＝3 N＝4 N＝4 N＝4 N＝5 N＝3 N＝1 N＝3 N＝3   0.129   0.0897±0.0116   2.11   0.0287±0.0133   0.308±0.0630   0.8725±0.1575   0.0189±0.0046   0.2225±0.0885   0.002±0.0006   0.0017±0.0003   0.0659±0.0171   0.0046±0.0017   0.0033±0.0014   0.0895±0.0255   0.676   0.169±0.019   ＞50   0.1375±0.0415   0.0347±0.0117   0.737   0.0245±0.0065   0.0265±0.0034  N＝1  N＝3  N＝1  N＝2  N＝2  N＝2  N＝3  N＝2  N＝3  N＝3  N＝2  N＝3  N＝3  N＝2  N＝1  N＝2  N＝1  N＝2  N＝3  N＝1  N＝2  N＝3   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   23.95±9.89   19.3±2.60   5±0.74   28.82±15.8   5.44±1.1   6.61±2.85   13.64±1.33   1.47±0.37   1.21±0.20   0.16±0.02   0.19±0.04   0.48±0.01   0.57±0.04   0.94±0.05   0.24   15.59   39.12±0.785   14.66  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝3  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝1  N＝1  N＝2  N＝1

                                         表1  Cpd   αvβ3IC50(uM)   αvβ5IC50(uM)   αIIbβ3IC50(uM)  56b  57  58a  58b  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76   0.3263±0.0894   0.0016±0.0007   0.0004±0.0003   0.083±0.020   0.0026±0.0014   0.0010±0.0008   0.0045±0.0007   0.0900±0.0020   0.0018±0.0008   0.0615±0.0055   0.0008   0.0012±0.0001   0.048±0.0030   0.413   ＞0.5   ＞0.5   ＞0.5   ＞0.5   ＞0.5   0.193   0.0053±0.0010   0.0018±0.0003  N＝3  N＝3  N＝3  N＝2  N＝2  N＝2  N＝3  N＝2  N＝3  N＝2  N＝2  N＝3  N＝2  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝2  N＝2   0.8096±0.1045   0.0109±0.0042   0.0323±0.0082   0.5760±0.1490   0.0096±0.0038   0.0309±0.0006   0.0253±0.0073   0.1700±0.0810   0.0070±0.0008   0.1473±0.0847   0.0346±0.0002   0.0103±0.0014   0.176±0.0350   ＞1   ＞1   ＞1   ＞1   ＞1   ＞1   ＞1   0.0419±0.0052   0.0397±0.0121  N＝3  N＝3  N＝3  N＝2  N＝2  N＝2  N＝3  N＝2  N＝3  N＝2  N＝2  N＝3  N＝2  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝3  N＝2   ND   3.04±0.55   1.44±0.39   35.5   7.805±4.67   4.53±2.47   37.45±31.58   ＞50   10.23±6.41   ＞50   3.84   28.27   7.82   35.6   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   ＞50   5.38    N＝2  N＝2  N＝1  N＝2  N＝2  N＝2  N＝1  N＝2  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1  N＝1

                                          表1 Cpd   αvβ3IC50(uM)   αvβ5IC50(uM)   αIIbβ3IC50(uM) 76a 77 78 79 81   0.0011±0.0002   0.138   0.0057±0.0001   0.0035±0.0015   0.0067±0.0002  N＝2  N＝1  N＝2  N＝3  N＝3   0.0169±0.0021   0.789±0.065   0.0260±0.0030   0.025±0.0060   0.0101±0.0017  N＝2  N＝2  N＝2  N＝2  N＝3   10.38   ND   24.72   40.23   22.73   N＝1     N＝1   N＝1   N＝1

尽管前述说明书论述了本发明的基本原理而且用实施例进行了 说明，但是应当知道的是，本发明实施包括所有常规变化、调整和/ 或修改，它们都属于下面的权利要求及其等同实施方案范畴。