技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域，涉及雷迪帕韦半丙
酮合物及其晶型、制备方法、包含它的药物组合物及其应用。
背景技术
[0002] 丙型
肝炎(CHC)是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约300-400万例。
[0003] 索氟布韦是由Gilead公司开发的一种核苷类NS5B聚合酶
抑制剂前药，是第一个可以不配合干扰素使用的抗丙肝药物，已被批准联合利巴韦林用于基因2、3型丙肝患者，但对于基因1型丙肝患者，索氟布韦仍需联合干扰素使用。
[0004] 索氟布韦/雷迪帕韦(Sofosbuvir/Ledipasvir)复方HARVONI是Gilead公司进一步开发的针对基因1型丙肝患者的无干扰素
治疗方案，基于三项临床试验证实了其有效性和安全性，HARVONI获得了FDA的批准。
[0005] 雷迪帕韦结构如下式：
[0006]
[0007] WO2010132601最先公开了雷迪帕韦化合物及其制备方法。WO2013184698中公开了多个雷迪帕韦的固体结晶形式，其中包括雷迪帕韦二丙酮
溶剂合物(型I)、雷迪帕韦单丙酮溶剂合物(型II)、去丙酮的雷迪帕韦晶型(型III)等。
[0008] 在药品研发中，
原料药为一种可方便操作和加工、稳定的形态是非常重要的。因此，在生产中，应该尽可能以纯的并且稳定的结晶形式提供原料药。
发明内容
[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种新的、适于药用的雷迪帕韦晶型。本
发明人在研究过程中惊喜地发现通过将雷迪帕韦二丙酮合物去溶剂化，可以得到雷迪帕韦半丙酮溶剂合物形式，结构如下式：
[0010]
[0011] 所述雷迪帕韦半丙酮溶剂合物为结晶形式，
[0012] 优选地，所述结晶形式的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物其XRPD衍射图在2θ为9.24，12.02，13.89，14.75，19.23，21.41及24.28处有特征峰。
[0013] 更优选地，所述结晶形式的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物其XRPD衍射图还在2θ为16.89，17.61，18.60，20.22及20.83处有特征峰。
[0014] 进一步优选地，所述结晶形式的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物其XRPD衍射图如
附图3所示，峰
位置及其对应的
晶面间距、相对峰强度如表1所示：
[0016]
[0017] X射线粉末衍射测定结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言会稍微有测定误差。具体来说，2θ值的测定误差为约±0.2，因此，在确定
晶体结构时，应该将此误差考虑在内。
[0018] 本发明还提供了一种雷迪帕韦半丙酮溶剂合物结晶形式的制备方法，由雷迪帕韦二丙酮溶剂合物在烷
烃类溶剂结晶得到。具体步骤包括：将雷迪帕韦二丙酮溶剂合物溶于烷烃类溶剂，室温下搅拌，析晶，过滤，洗涤，干燥即得。
[0019] 所述烷烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种，优选正己烷或正庚烷。
[0020] 本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括雷迪帕韦半丙酮合物作为活性成分和一种或多种药学上可接受的辅料。
[0021] 所述的药物组合物可以用于丙型肝炎的治疗。可用剂量因
疾病的性质、严重程度、
给药途径和患者的年龄体重而有所不同，每天的剂量在1mg-500mg，一次或多次给药。
[0022] 本发明的有益效果：通过丙酮络合
稳定性实验及高温、高湿与光照试验考察，本发明提供的雷迪帕韦半丙酮合物晶型非常稳定，有利于工业生产时的烘料及运输等工作，适于作为制剂的原料药使用，并且降解杂质非常少，有利于储存。
附图说明
[0023] 图1为
实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的
核磁共振氢谱检测图。
[0024] 图2为实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的核磁共振氢谱检测图的部分放大图。
[0025] 图3为实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的XRPD检测图。
具体实施方式
[0026] 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
[0027] 实施例中所用到雷迪帕韦一丙酮合物、二丙酮合物为参考WO2013184698中公开的制备方法获得。
[0028] 实施例1：雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0029] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加正庚烷20mL，在25～30℃下搅拌5小时。过滤，所得固体用正庚烷淋洗，固体入鼓
风干燥箱50℃干燥4小时，得淡黄色固体1.6g。
[0030] 所得淡黄色固体核磁共振氢谱检测图如附图1、附图2所示，化学位移2.09的峰为丙酮特征峰，经积分后表现为3.06H，说明丙酮与雷迪帕韦分子以1:2分子比形成络合物。
[0031] XRPD检测图如附图3所示。
[0032] XRPD检测所用的仪器及测试条件：
[0033] 仪器：Bruker d8 advance X射线衍射仪
[0034] 测试条件：测试
电流电压：40kv/40mA，探测器：lyxEye，测试步长：0.01°[0035] 靶型：Cu
[0036] 实施例2：雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0037] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加正己烷30mL，在25～30℃下搅拌4小时。过滤，所得固体用正己烷淋洗，固体入鼓风干燥箱40℃干燥5小时，得淡黄色固体1.5g。
[0038] 经检测，其核磁共振氢谱检测图及XRPD检测图与实施例1产品一致。
[0039] 实施例3：雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0040] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加石油醚20mL，在25～30℃下搅拌5小时。过滤，所得固体用石油醚淋洗，固体入鼓风干燥箱25℃干燥6小时，得淡黄色固体1.6g。
[0041] 经检测，其核磁共振氢谱检测图及XRPD检测图与实施例1产品一致。
[0042] 实施例4：雷迪帕韦半丙酮溶剂合物的制备
[0043] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加环己烷20mL，在25～30℃下搅拌4小时。过滤，所得固体用环己烷淋洗，固体入鼓风干燥箱25℃干燥5小时，得淡黄色固体1.7g。
[0044] 经检测，其核磁共振氢谱检测图及XRPD检测图与实施例1产品一致。
[0045] 对比实施例1
[0046] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加
甲苯20mL，在25～30℃下搅拌4小时。过滤，所得固体用甲苯淋洗，固体入鼓风干燥箱25℃干燥5小时，得淡黄色固体1.9g。
[0047] 经检测，其核磁共振氢谱图表明丙酮分子与雷迪帕韦分子的比例是2：1，说明并未得到半丙酮合物。
[0048] 对比实施例2
[0049] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加二氯甲烷20mL，在25～30℃下搅拌4小时。过滤，所得固体用二氯甲烷淋洗，固体入鼓风干燥箱25℃干燥5小时，得淡黄色固体1.6g。
[0050] 经检测，其核磁共振氢谱图表明丙酮分子与雷迪帕韦分子的比例是2：1，说明并未得到半丙酮合物。
[0051] 对比实施例3
[0052] 取雷迪帕韦二丙酮合物2.0g，加乙酸乙酯20mL，在25～30℃下搅拌4小时。过滤，所得固体用乙酸乙酯淋洗，固体入鼓风干燥箱25℃干燥5小时，得淡黄色固体1.5g。
[0053] 经检测，其核磁共振氢谱图表明丙酮分子与雷迪帕韦分子的比例是2：1，说明并未得到半丙酮合物。
[0054] 实施例5：丙酮含量测定
[0055] 取实施例1样品，精密称定，用N甲基吡咯烷酮溶解制成每1ml约含0.01g的溶液作为供试品溶液，精密量取1.0ml，置于顶空瓶中，密封。精密称取丙酮适量，用N甲基吡咯烷酮稀释制成每1ml中含600μg的溶液作为对照品溶液，精密量取1.0ml，置于顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
[0056] 气相色谱条件：聚乙二醇(或极性相近)为固定液(如CP-WAX柱，30m×0.53mm，5.0μm)
[0057] 起始柱温为40℃，然后以每分钟20℃的速率升温至200℃；分流比为1:5；进样口
温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。
[0058] 取对照品溶液与供试品溶液顶空瓶进样，记录色谱图。经计算后，实施例1样品内丙酮含量3.2％，符合雷迪帕韦半丙酮合物的丙酮含量。
[0059] 实施例2、3、4的检测结果与上述一致。
[0060] 实施例6：丙酮络合稳定性考察
[0061] 取一丙酮合物、实施例1制备得到的雷迪帕韦半丙酮合物各300mg，40℃放置，截取不同时间点检测其丙酮含量。
[0062]时间 一丙酮物(丙酮含量) 半丙酮物(丙酮含量)
1h 5.1％ 3.2％
2h 3.8％ 3.1％
4h 2.7％ 3.0％
8h 1.1％ 2.9％
[0063] 由上表可知，实施例1制得的半丙酮络合物是一种相对稳定的络合结构。相对于一丙酮合物而言，其溶剂不易失去，有利于工业生产时的烘料及运输等工作。
[0064] 实施例7：稳定性考察
[0065] 取一丙酮合物、实施例1制备的雷迪帕韦半丙酮合物各500mg，根据药物研究中影响因素试验的要求考察两种丙酮络合物的稳定性。试验数据如下：
[0066]
[0067] 试验结果表明，在高温、高湿或者光照条件下，本发明的半丙酮合物的稳定性均显著高于一丙酮合物。
