达拉菲尼的制备方法
专利汇可以提供达拉菲尼的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 揭示了一种达拉菲尼(Dabrafenib)的制备方法，其包括如下步骤：以3-(3- 氨 基-2-氟苯基)-3- 氧 杂-丙酸酯(II)为原料，经过磺酰胺化、卤代、噻唑环合、酰化和嘧啶环合等步骤制得达拉菲尼(I)。该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和，适应工业化生产，促进该 原料药 的经济技术发展。，下面是达拉菲尼的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种达拉菲尼(I)的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：原料3-(3-氨基-2-氟苯基)-3-氧杂-丙酸烷基酯与2,6-二氟苯磺酰氯进行磺酰胺化反应得到3-[3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-3-氧杂-丙酸烷基酯；所述3-[3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-3-氧杂-丙酸烷基酯经过卤素取代得到3-[3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-2-卤素-3-氧杂-丙酸烷基酯；所述3-[3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-2-卤素-3-氧杂-丙酸烷基酯与2,2-二甲基硫代丙酰胺发生噻唑环合反应得到N-[3-[5-甲酸烷基酯-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺；所述N-[3-[5-甲酸烷基酯-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺经过乙酰化反应得到N-[3-(5-乙酰基-2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺，所述N-[3-(5-乙酰基-2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及硝酸胍发生嘧啶环合反应得到达拉菲尼(I)；
其中原料3-(3-氨基-2-氟苯基)-3-氧杂-丙酸烷基酯中的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丁基、叔丁基、苄基或苯基；所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述达拉菲尼的制备方法，其特征在于：所述3-[3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-2-卤素-3-氧杂-丙酸烷基酯无需分离可直接进行噻唑环合反应，其反应物3-[3-(2,6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-3-氧杂-丙酸烷基酯、卤化剂及2,2-二甲基硫代丙酰胺的投料摩尔比为1:1-3:1-2。
3.根据权利要求1所述达拉菲尼的制备方法，其特征在于：所述乙酰化反应为N-[3-[5-甲酸烷基酯-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺先在乙酸乙酯溶液中加碱回流，再加入浓盐酸回流，制得N-[3-(5-乙酰基-2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺。
4.根据权利要求3所述达拉菲尼的制备方法，其特征在于：所述加碱回流中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求1所述达拉菲尼的制备方法，其特征在于：所述嘧啶环合反应中N-[3-(5-乙酰基-2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及硝酸胍的投料摩尔比为：1:1-3:1-5。
6.根据权利要求5所述达拉菲尼的制备方法，其特征在于：所述嘧啶环合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根据权利要求5所述达拉菲尼的制备方法，其特征在于：所述嘧啶环合反应的温度为90-150℃。
达拉菲尼的制备方法
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