本发明的实施方案涉及具有涂层的医疗器械，特别是具有涂层的球 囊导管，以及它们在快速地向特定组织或身体内腔递送治疗剂的用途， 治疗疾病，特别是减少身体内腔的狭窄和晚期管腔丢失的用途。本发明 的实施方案还涉及制备这些医疗器械的方法，制备这些医疗器械上所提 供的涂层的方法、制备用于制备这些涂层的溶液的方法，以及例如使用 这些具有涂层的医疗器械来治疗身体内腔的方法，所述身体内腔例如脉 管系统，具体地包括动脉脉管。

通过将医疗器械引入到人或脊椎动物患者的脉管系统或其他内腔内 (例如食管、气管、结肠、胆管或泌尿道)来治疗各种医疗疾病变得越 来越常见。例如，用于治疗脉管疾病的医疗器械包括支架、导管、球囊 导管、导丝、插管等。虽然这些医疗器械最初似乎是成功的，但是益处 通常会因在这类治疗之后发生并发症(例如晚期血栓)或发生疾病的复 发(例如狭窄(再狭窄))而被减弱。
例如，再狭窄包括对由血管成形术导致的血管损伤的生理反应。随 着时间的推移，对平滑肌细胞的去内皮化和损伤会导致血栓沉积、白细 胞和巨噬细胞浸润、平滑肌细胞增殖/迁移、纤维化和细胞外基质沉积。 炎症在由早期血管损伤导致新生内膜生长和管腔损害中起到极其重要的 作用。在球囊损伤的动脉中，白细胞募集被限制于早期嗜中性粒细胞浸 润，而在装支架的动脉中，早期嗜中性粒细胞募集之后是延长的巨噬细 胞积累。冠状动脉支架的广泛使用已经通过引起更加强烈的和延长的炎 性状态改变了血管对损伤的反应，这是由于所述植入异物导致的慢性刺 激以及在药物洗脱支架(DES)的情况下所述聚合物涂层的生物相容性不 足导致的慢性刺激。
在过去的数年中，大量局部药物递送系统已经被开发出来用于治疗 和/或预防在球囊血管成形术或支架术之后的再狭窄。实例包括局部药物 递送导管、递送球囊导管和经聚合物药物涂层的支架。由于许多疾病均 侵袭身体内的特定局部位点或器官，因此仅优先治疗受侵袭的区域是有 利的。这避免了高的全身药物水平并且将治疗剂浓缩在需要所述治疗剂 的局部区域中，所述高全身药物水平可能会导致不良副作用。通过仅治 疗患病组织，所使用的药物的总量可能会明显地减少。此外，局部药物 递送可能容许使用某些有效的治疗剂，所述治疗剂先前已经被认为太过 有毒或太过非特异性而不能全身性使用。
局部递送系统的一个实例为药物洗脱支架(DES)。所述支架涂覆有 一种其中充满药物的聚合物。当所述支架被插入到血管中时，所述聚合 物会降解并且所述药物会缓慢地释放。所述药物的缓释--这会花费一 段数周至数月的时间--已经被报道为使用DES的主要优势之一。然而， 虽然在置入异物例如支架的情况下缓释可能是有利的(所述异物是慢性 刺激和炎症的来源)，但是如果未植入异物，则在急性损伤之后在为抑制 炎症和细胞增殖而进行治疗时快速地将药物递送到所述血管组织是有利 的。因此，药物洗脱支架(DES)，或者说设计来用于持续释放药物的任 何其他植入的医疗器械的重要缺点是，所述药物不能被快速地释放进所 述血管中。
此外，虽然药物洗脱支架最初已被证明是一种用于减少和预防再狭 窄的有效技术，但是最近它们的有效性和安全性已经受到了质疑。所述 技术的一种危及生命的并发症--晚期血栓形成已经成为主要问题。药 物洗脱支架导致对动脉愈合的实质性损害，特征在于当与金属裸支架 (BMS)相比时缺乏完整的再内皮化并且残存有纤维蛋白，这被认为是 DES晚期血栓形成的根本原因。还产生了这样的忧虑，即其中包埋了抗 增殖药物的支架上的聚合物基质可能会加重炎症和血栓形成，因为所使 用的聚合物的生物相容性不足。这些聚合物系统被设计用于在数天、数 月或数年的时间内促进药物的长期持续释放，而非在数秒或数分钟的时 间内。医疗器械的这些聚合物药物涂层不会释放所述聚合物，所述聚合 物甚至在药物释放后仍然会留在所述器械上。即使使用生物可降解聚合 物，聚合物和药物也不会同时释放。药物不能从这些聚合物系统上快速 释放，所述药物的快速释放是本发明的实施方案的一个目的。因此，将 治疗剂与聚合物结合在医疗器械涂层中可能会具有重大的缺点。
DES的另一个重要限制是所述水不溶性药物不能均匀地分布到所述 涂层的聚合物基质中。此外，将药物和聚合物聚集在所述支架的支柱上， 而非在所述支柱之间的空隙中。药物的非均匀分布会导致药物不均匀地 释放到所述血管壁的组织中。这可能会在暴露于过量药物的区域以及在 治疗不足的增生和再狭窄区域中导致组织损害和血栓形成。因此，需要 通过以下方法提高向靶组织的药物递送的均匀度，所述方法即通过增加 药物与涂层中载体(例如聚合物基质)的相容性来提高所述药物在医疗 器械的涂层中的溶解度，从而消除或减小所述聚合物基质或其他涂层中 药物晶体颗粒的粒度以在所述医疗器械的药物涂层中产生均匀的药物分 布。
DES的另一个重要限制是仅有有限量的活性治疗剂可以被装载到所 述支架的相对小的表面区域中。
非基于支架的局部递送系统(例如球囊导管)还会在再狭窄的治疗 和预防中起作用。用活性治疗剂涂覆所述球囊，并且在血管扩张时，将 球囊压紧在血管壁上以递送所述活性治疗剂。因此，当使用球囊血管时， 所述涂层中的药物被快速释放并且被血管组织吸收是有利的。所述涂层 中可抑制快速释放的任何组分(例如脂质或聚合物或封装颗粒)对于所 述球囊导管的目的用途必定是不利的，所述球囊导管在一段非常短暂的 时间内被液充膨胀然后被从身体里移出。
已有报道称亲水性药物(例如肝素)可被聚合水凝胶涂层的球囊导 管所递送。然而，聚合水凝胶涂层不能有效地递送水不溶性药物(例如 紫杉醇和雷帕霉素)，因为它们不能与所述水凝胶涂层混合。此外，当药 物被释放时，所述交联的聚合水凝胶在药物被释放之仍然后会留在球囊 之上。碘造影剂碘普胺已经与紫杉醇一起被用于涂覆球囊导管，并且在 再狭窄的治疗中取得了一些成功。已有报道称造影剂提高了紫杉醇对球 囊表面的粘附力。然而，碘化造影剂具有多种公知的缺点。当将其用于 诊断过程时，它们可能会具有5-30％的并发症发生率。这些试剂与心动 过缓、室律不齐、低血压、心传导阻滞、窦性停搏、窦性心动过速和肌 纤维震颤的风险有关。碘造影剂可能还会诱发肾衰竭，因此在诊断过程 之后要非常努力地将这些造影剂从脉管系统中移除。
此外，食品和药物管理局(FDA)于2006年发布了关于被称为肾源 性系统纤维化或肾源性纤维化皮肤病的造影剂严重晚期不良反应的第二 次公众健康忠告。由于与造影剂的血管内递送相关的不良事件的范围很 大，需要具有涂层的改良的医疗器械来递送所需的治疗剂，所述改良的 医疗器械本身不会给予患者额外的造影剂。
碘化X射线造影剂为大的亲水性球形分子。它们的特征在于胞外分 布、快速的肾小球滤过和肾脏排泄。它们不能穿过膜脂双层进入脉管系 统的细胞，因为它们为大的、极性的、亲水性分子。因此，它们不能最 有效地携带疏水性药物(例如紫杉醇)进入细胞，并且已有报道称在置 入这些器械之后血管组织所吸收紫杉醇的百分数仅为5-20％。此外，紫 杉醇与碘普胺的相容性或互溶性不是很好，并且所述涂层的完整性和均 匀度很差。涂层上的颗粒很容易脱落，并且在处理过程中丢失。这些缺 陷会对递送到靶组织的药物的量和均匀度产生不利影响。因此，需要经 改良的涂层，所述涂层不但可避免不必要的造影剂剂量，而且还可在处 理过程中维持完整性并且更有效地和均匀地递送药物和促进组织对它的 吸收。
或者，据报道称，已经用疏水性治疗剂涂覆过球囊导管，所述疏水 性治疗剂已经与油或脂质混合或者被封装进诸如脂质体或聚合物的颗粒 中。所有这些药物递送制品均具有明显的缺点。与亲水性造影剂不同， 油和脂质可与水不溶性药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)充分混合，但是 用于溶解所述治疗剂的油的颗粒粒度相对不稳定，颗粒粒度分布范围为 直径在数百纳米至数微米之间。
常规胶团的载药能力很低。油基脂质体制剂的另一缺点是药物吸收 依赖于脂解作用的速率和程度。油基甘油三酯的脂解很困难并且取决于 许多因素，甘油三酯必须被消化并且将药物释放出来以被患病组织吸收。 由这些试剂递送到组织中的疏水性药物的量将会很低，因为脂质体和胶 团不能有效地释放疏水性药物，所述药物会在能被组织吸收之前被它们 带走。因此，油和脂质不能在非常短的器械置入时间内快速且有效地促 进对药物的组织吸收，并且没有报道证明这些类型的涂层会是有用的。 这些制剂中药物与脂质的比例通常为0.2-0.3，因为所述药物被封装在 颗粒、胶团或脂质体中，这要求脂质的浓度比药物高得多。这些技术包 括首先形成药物/脂质颗粒，然后使用制备好的颗粒涂覆医疗器械。多篇 报道显示出由这些油/脂质制剂中释放药物发生在数日至数周或数月之 间。这种性质对于药物释放发生在数秒至数分钟之间的情况是不期望出 现的。因此，所述用于油/脂质制剂的技术需要被大大改进以用在这类情 况下。
被封装进聚合物颗粒中的药物甚至可能需要更长的时间以从所述涂 层扩散出来(所报道的范围为数月至数年)，并且还在快速渗入靶组织方 面存在困难。用聚合物材料制成的微球例如聚酯--当被用于封装水不 溶性药物时--直至所述聚合物材料被降解才能释放所述药物。因此， 这些聚合物微球可用于在一段较长的时间内持续释放药物，但是不能快 速释放药物并且促进组织吸收。
将药物与医疗器械结合是一个复杂的技术领域。其包括一般的制剂 中，例如在那些口服或可注射的药物制剂中遇到的困难，以及其它挑战： 维持药物对所述医疗器械的粘附直至其到达靶位点，随后以所需的释放 和吸收动力学将所述药物递送到所述靶组织。医疗器械的药物涂层还必 须具有这样的性质，即使得它们在所述器械(例如球囊导管或支架)膨 胀和收缩时不会破裂。此外，涂层一定不能损及使用性能，例如球囊的 爆破压力和顺应性或者自膨胀支架或球囊膨胀支架的径向强度。涂层厚 度还必须保持最小，因为厚的涂层将会增大所述医疗器械的轮廓并且导 致可跟踪性和递送能力不佳。这些涂层通常几乎不含通常用于稳定药物 的液体化学品。因此，适用于丸剂或注射剂的制剂可能根本不适用于医 疗器械的涂层。如果药物非常容易从所述器械上释放，那么它可能会在 被置入到靶位点处之前就在器械递送过程中损失掉了，或者它可能会在 与身体内腔壁的靶组织紧密接触之前就在最初液充膨胀过程破裂脱落并 被冲走。如果药物粘附过强，则所述器械可能会在所述药物在靶组织处 被释放并且被组织吸收之前就已被撤回。
因此，仍然需要开发用于医疗器械的高针对性的涂层，所述涂层可 以在医疗过程中或之后将治疗剂、药物或生物活性材料快速直接递送到 局部组织区域，以治疗或预防脉管疾病和非脉管疾病例如再狭窄。所述 器械应该可以在所需的靶位置以有效且高效的方式快速地释放所述治疗 剂，此时所述治疗剂应该可以快速地渗入所述靶组织以治疗疾病，例如 减轻身体内腔狭窄以及预防身体内腔的再狭窄和晚期管腔丢失。

本发明的发明人已经发现，使用例如一个包括治疗剂和添加剂的层 覆盖医疗器械--特别是球球囊导管或支架--的外表面可以用于解决 上述所讨论的涂层相关的问题，所述添加剂同时包括亲水部分和药物亲 和部分。所述药物亲和部分为疏水部分并且/或者具有通过氢键和/或范 德华相互作用对所述治疗剂的亲和性。令人吃惊的是，本发明的发明人 已经发现至少一种根据本发明的实施方案的添加剂--它包括亲水部分 和药物亲和部分--可与治疗剂一起在医疗器械上形成一个有效的药物 递送涂层而不使用油和脂质，从而避免了常规的油基涂层制剂的脂解依 赖性和其他缺点。此外，根据本发明的实施方案的添加剂会促进药物洗 脱和药物高水平的渗透进入患病部位处的组织。因此，根据本发明的实 施方案的涂层使得疏水性治疗剂在脉管系统或其他身体内腔的患病组织 中的吸收速率和/或吸收程度增强。在本发明的实施方案中，所述具有涂 层的器械可在不到2分钟的极短的置入时间内将治疗剂递送到组织中。
在一个实施方案中，本发明涉及用于将治疗剂递送到组织的医疗器 械，所述器械包括一个覆盖在所述医疗器械的外表面之上的层。所述器 械包括下列之一：球囊导管、灌注球囊导管、输注导管例如远端穿孔的 药物输注导管、穿孔球囊、双腔球囊、多孔球囊和渗液球囊(weeping balloon)，切割球囊导管、伤痕(scoring)球囊导管、激光导管、动脉粥 样硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支 架、补片、导丝和阀。此外，所述组织包括下列之一的组织：冠状脉管 系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆 管、泌尿道、前列腺和脑通道(brain passage)。
在所述医疗器械的一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面 上的涂层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲 和部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少一种：疏水部分、 通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂 亲和的部分，其中所述添加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性 剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物的分子量为80-750。
在一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上的涂层包括治 疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所 述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述 治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其 中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合 物具有四个以上的羟基基团。在一个实施方案中，所述具有四个以上羟 基基团的化合物的熔点为120℃或120℃以下，并且所述化合物为醇或 酯。
在一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上的层主要由所 述治疗剂和所述添加剂组成。在一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械 的外表面上的层不包括碘共价键合的造影剂。在一个实施方案中，所述 化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。 在一个实施方案中，所述化合物选自：氨基醇、羟基羧酸、酯、酸酐、 羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷乙二醇、聚乙 二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸 酯、有机酸、酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物，以及它们的 经取代的分子。在另一个实施方案中，所述表面活性剂选自：离子性、 非离子性、脂肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂肪酸酯、PEGω-3脂肪 酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、 PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它们的衍生物。
在另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上的涂层包括 治疗剂和添加剂，其中所述添加剂为表面活性剂。
在另一个实施方案中，所述添加剂为具有一个或多个羟基、氨基、 羰基、羧基、酸、酰胺、酯基团的化合物。在另一个实施方案中，所述 添加剂为具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团 且分子量为5,000-10,000以下，优选1000-5,000以下，更优选750-1,000 以下或者最优选750以下的亲水性化合物。所述添加剂的分子量优选地 低于所要递送的药物的分子量。小分子可以快速地扩散，并且它们很容 易从所述递送球囊的表面上释放，同时携带着药物。当所述药物结合到 组织上时，它们快速地从药物上扩散开。但是，所述添加剂的分子量不 可以过低，分子量低于80的添加剂是不合需要的，因为它们很容易蒸 发且不是所述涂层中的稳定组分。在另一个实施方案中，所述添加剂为 表面活性剂和化合物的混合物，所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、 羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在另一个实施方案中，所述添加剂为 氨基醇和有机酸的结合物；所述结合物是有利的，因为它可以防止由于 酸或胺与药物(例如紫杉醇)之间的反应性而可能会导致的不稳定性。 在另一个实施方案中，所述添加剂为羟基酮、羟基内酯、羟基酸、羟基 酯或羟基酰胺。另一个实施方案中，所述添加剂为葡萄糖酸内酯或其核 糖酸内酯。在另一个实施方案中，所述添加剂选自葡甲胺/乳酸、葡甲胺 /龙胆酸、葡甲胺/乙酸、乳糖酸、Tween 20/山梨糖醇、Tween 20/乳糖 酸、Tween 20/糖或糖的衍生物以及N-辛酰基N-甲基葡萄糖胺。在另一 个实施方案中，所述添加剂为维生素或其衍生物。在另一个实施方案中， 所述添加剂为氨基酸或其衍生物。在另一个实施方案中，所述添加剂为 蛋白质或其衍生物。在另一个实施方案中，所述添加剂为白蛋白。在另 一个实施方案中，所述添加剂可溶于水性溶剂和有机溶剂中。在另一个 实施方案中，所述添加剂为有机酸或其酸酐。在另一个实施方案中，所 述添加剂选自油酸山梨坦和山梨聚糖脂肪酸酯。
在另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上的涂层包括 治疗剂和添加剂，其中所述添加剂是水溶性的，并且其中所述添加剂是 一种分子量为80-750的化合物。
在一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上的层不包括油、 脂质或聚合物。在另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上 的层不包括油。在另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面上 的层不包括聚合物。在另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表 面上的层不包括纯疏水性的添加剂。在一个实施方案中，所述添加剂不 为治疗剂。在另一个实施方案中，所述添加剂不为水杨酸或其盐。
在另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的表面上的涂层包括治 疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所 述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述 治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，并 且其中所述添加剂选自：对-异壬基苯氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、PEG 油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、 聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸 酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚 甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油 -10棕榈酸酯PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG 山梨聚糖单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、 辛苯聚醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖 单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n- 癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷 基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖 苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基 -N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷(n-noyl-β -D-glucopyranoside)、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡 萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮 氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸； 乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、 乙二胺四乙酸二酐、马来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰 硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、 吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、叶酸、 甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生 素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白 原(firbinogen)、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化 铵(docecyl trimethyl ammonium bromide)、十二烷基硫酸钠(sodium docecylsulfate)、二烷基甲基苄基氯化铵、硫代琥珀酸钠的二烷基酯、 L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸(D-glucoascorbic acid)及 其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸(glucomic acid)、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸 内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯(glucooctanoic lactone)、古洛 糖酸内酯、甘露糖酸内酯(mannoic lactone)、核糖酸内酯、乳糖酸、 葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、 赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、 (2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、 龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳 酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油 (multiglycerol)、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二 醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、 四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚体，以及它们的衍生 物和结合物。
在一个实施方案中，所述治疗剂为下列物质之一：紫杉醇及其类似 物、雷帕霉素及其类似物、β-拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类 似物，以及这些治疗剂的混合物。在另一个实施方案中，所述治疗剂与 另一种治疗剂结合，其中所述治疗剂为下列物质之一：紫杉醇、雷帕霉 素和它们的类似物，并且其中所述另一种治疗剂为下列物质之一：β- 拉帕醌、生物维生素D和它们的类似物。
在一个实施方案中，所述包括一个覆盖在医疗器械外表面上的层的 医疗器械还包括一个位于所述医疗器械的外表面和所述层之间的粘合 层。在另一个实施方案中，所述器械还包括一个覆盖在所述层的表面之 上的顶层，以减少在经过身体移动到所述组织的过程中的药物损失。在 另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械外表面上的层的表面之上的顶 层包括一种添加剂，所述添加剂的亲水性弱于所述覆盖在医疗器械外表 面上的层中的添加剂的亲水性，并且其中所述顶层的添加剂选自：对- 异壬基苯氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、 Tween 80、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油 酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉 豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚 甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油 -10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯PEG山梨聚糖 单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山 梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰 洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、 n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基- β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄 糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡 萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基- β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二 酐、马来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、 泛酸；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗 坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、 甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、 维生素K6和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋 白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、 纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、 十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、硫 代琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其 盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内 酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖 酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙 酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香 草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环 糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖 氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊 酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘 油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五 (丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它们的衍生物和结合物。
在另一个实施方案中，所述医疗器械还包括一个二甲基亚砜溶剂层， 其中所述二甲基亚砜溶剂层覆盖在所述层的表面之上。
在一个所述医疗器械的实施方案中，所述器械能够释放所述治疗剂 和所述添加剂，并且在约0.1-2分钟内将治疗剂递送到组织。在一个实 施方案中，所述层中的治疗剂的浓度为1-20μg/mm2。在一个实施方案 中，所述层中的治疗剂的浓度为2-10μg/mm2。在一个实施方案中，所 述治疗剂不是水溶性的。
在一个实施方案中，所述添加剂增强了所述治疗剂从所述球囊上的 释放。在另一个实施方案中，所述添加剂增强了所述治疗剂在组织中的 穿透和吸收。在另一个实施方案中，所述添加剂的水溶解度和乙醇溶解 度至少为1mg/ml，并且所述治疗剂不是水溶性的。
在所述医疗器械的另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械外表面 上的层包括治疗剂和至少两种添加剂，其中所述添加剂的每一种均包括 亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少 一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互 作用与所述治疗剂亲和的部分，并且其中每种添加剂在极性有机溶剂中 和水中均是可溶的。在该实施方案的一个方面中，所述极性有机溶剂选 自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲乙酮、 二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯和氯仿，以及这些极性有机溶剂与水的混 合物。在该实施方案的另一个方面中，所述器械还包括一个覆盖在所述 医疗器械外表面上覆盖的层的表面之上的顶层，以减少在经过身体移动 到靶组织的过程中的药物损失。
在所述医疗器械的另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械外表面 上的层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和 部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通 过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲 和的部分，其中所述添加剂减小晶体粒度并且减少所述治疗剂的颗粒数 目，并且其中所述添加剂是水溶性的而所述治疗剂不是水溶性的。
在所述医疗器械的另一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械外表面 上的层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和 部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通 过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲 和的部分，其中所述添加剂具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中所述脂 肪链可以直接插入到所述组织的脂膜结构中，并且其中所述治疗剂不是 水溶性的。
在所述医疗器械的另一个实施方案中，所述在医疗器械外表面上的 层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和疏水部分，其 中所述添加剂可以透入并且重排所述组织的脂膜结构，其中所述治疗剂 不是水溶性的并且未被包装在胶团中或封装在聚合物颗粒中。
在所述医疗器械的另一个实施方案中，所述在医疗器械外表面上的 层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分， 其中所述添加剂具有酸、酯、醚或醇的脂肪链，其中所述脂肪链可以直 接插入到组织的脂膜结构中，其中所述添加剂具有一个或多个通过氢键 和/或范德华相互作用与所述药物亲和的官能团(所述官能团包括羟基、 酯、酰胺、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺、羰基、酸酐、氧化物和氨基醇)， 其中所述治疗剂不是水溶性的并且未被包装在胶团中或封装在聚合物颗 粒中，其中所述层不包括聚合物，并且所述层不包括碘共价键合的造影 剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到组织的 支架涂层，所述支架涂层包括一个覆盖在所述支架表面上的层。在该实 施方案的一个方面中，所述覆盖在支架表面上的层包括治疗剂、添加剂 和聚合物基质，其中所述治疗剂是作为颗粒被分散在所述聚合物基质中 的而非被封装在其中，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分， 其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键 与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部 分。在该实施方案的一个方面中，所述添加剂提高了所述治疗剂和聚合 物基质的相容性，所述添加剂减小了所述颗粒粒度并且提高了所述治疗 剂在聚合物基质中的分布均匀度，并且所述添加剂增强了药物从所述聚 合物基质上的快速释放。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种由混合物制备的用于将药物 递送到组织的医疗器械涂层。在该实施方案的一个方面中，所述涂层是 用包含有机相和水相的混合物制备的，其中所述有机相含有分散于其中 的药物颗粒并且所述水相含有水溶性添加剂。在该实施方案的一个方面 中，所述水溶性添加剂选自：聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 多肽、水溶性表面活性剂、水溶性维生素和蛋白质。在该实施方案的另 一个方面中，所述混合物的制备包括在高剪切条件下以及任选地在压力 下匀化。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到血管的 球囊导管，所述导管包括一个覆盖在球囊外表面上的涂层。在所述球囊 导管的一个实施方案中，所述涂层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加 剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中 的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德 华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加剂为水溶性的，其 中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合 物的分子量为80-750。
在所述球囊导管的另一个实施方案中，所述涂层包括治疗剂和添加 剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和 部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和 的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加 剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物具有四个 以上羟基基团。在该实施方案的一个方面中，所述具有四个以上羟基基 团的化合物的熔点为120℃或120℃以下，并且所述化合物为醇或酯。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述覆盖在医疗器械的外表面 上的涂层主要由所述治疗剂和所述添加剂组成。在另一个实施方案中， 所述覆盖在医疗器械的外表面上的层不包括碘共价键合的造影剂。
在一个实施方案中，所述表面活性剂选自：离子性、非离子性、脂 肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯、醚和醇； 甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂 肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它们的衍生物。在一个实施方案 中，所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或 酯基团。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、 羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自：氨基醇、羟基羧酸、酯和酸酐、 羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷、乙二醇、聚 乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫 酸酯、有机酸、酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物，以及它们 的经取代的分子。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述覆盖在球囊的外表面上的 涂层不包括纯疏水性的添加剂。在另一个实施方案中，所述覆盖在球囊 的表面上的涂层不含有碘化的造影剂。在另一个实施方案中，所述添加 剂不为治疗剂。在另一个实施方案中，所述添加剂不为水杨酸或其盐。 在另一个实施方案中，所述覆盖在球囊表面上的涂层不包括油、脂质或 聚合物。在另一个实施方案中，所述覆盖在球囊表面上的涂层不包括油。 在该实施方案的另一个方面中，所述涂层不包括聚合物。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述包括治疗剂和添加剂的涂 层中的添加剂选自：对-异壬基苯氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、 Tween 40、Tween 60、Tween 80、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油 月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘 油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、 聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油 -10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10 棕榈酸酯PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨 聚糖单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯 聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰 基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦 芽糖苷、n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、 庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D- 硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、 n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D- 吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨 酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲 硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮 羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸 酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、 烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、 叶酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、 维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白 原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基 硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、硫代琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血 酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇 胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟 基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、 甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲 酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、 拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲 酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨 基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子 酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺 的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二 醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、 三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚 乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和结合物。
在一个实施方案中，所述治疗剂为下列物质之一：紫杉醇及其类似 物、雷帕霉素及其类似物、β-拉帕醌及其类似物、生物维生素D及其类 似物，以及这些治疗剂的混合物。在另一个实施方案中，所述治疗剂与 另一种治疗剂结合，其中所述治疗剂为下列物质之一：紫杉醇、雷帕霉 素和它们的类似物，并且其中所述另一种治疗剂为下列物质之一：β- 拉帕醌、生物维生素D和它们的类似物。在一个实施方案中，所述治疗 剂不是水溶性的。
在一个实施方案中，所述添加剂在有机溶剂中和水中均是可溶的。 在另一个实施方案中，所述添加剂增强了所述治疗剂在血管的组织中的 穿透和吸收。在另一个实施方案中，所述治疗剂不是水溶性的。在另一 个实施方案中，所述添加剂的水和乙醇溶解度溶解度至少为1mg/ml， 并且所述治疗剂不是水溶性的。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述导管还包括一个位于所述 球囊的外表面和所述涂层之间的粘合层。在另一个实施方案中，所述导 管还包括一个覆盖在所述涂层之上的顶层，其中所述顶层减少了在经过 身体移动到血管的过程中所述治疗剂的损失。根据本文所述的本发明的 实施方案，所述顶层包括选自这些添加剂的添加剂。所述顶层将会在经 过身体内腔移动到靶位点进行治疗性介入的过程中缓慢溶解。该顶层将 会减少移动过程中的药物损失，并且在本发明的实施方案的医疗器械与 内腔组织紧密接触时增加所述组织可利用的药物量。在一个实施方案中， 所述顶层中的添加剂的亲水性弱于所述涂层中的添加剂。在一个实施方 案中，所述导管还包括一个二甲基亚砜溶剂层，其中所述二甲基亚砜溶 剂层覆盖在所述涂层的表面之上。
在一个实施方案中，所述球囊导管能够释放所述治疗剂和所述添加 剂，并且在约0.1-2分钟内将所述治疗剂递送到血管。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述涂层中的治疗剂的浓度为 1-20μg/mm2。在另一个实施方案中，所述涂层中的治疗剂的浓度为2-10 μg/mm2。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到血管的 球囊导管。在本实施方案的一个方面中，所述球囊包括一个具有内腔和 远端的长形部件、一个连接在所述长形部件的远端并且与所述内腔流体 连通的可膨胀球囊，以及一个覆盖在所述球囊的外表面上的涂层。在该 实施方案的一个方面中，所述覆盖在球囊的表面上的涂层包括治疗剂和 添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物 亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂 亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述 添加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一 种，并且其中所述化合物的分子量为80-750，以及其中所述导管能够释 放所述治疗剂和所述添加剂并且在约2分钟以内将所述治疗剂递送到血 管的组织。在该实施方案的一个方面中，所述层不包含碘化造影剂。
在一个实施方案中，所述球囊导管还包括一个覆盖在所述涂层之上 的二甲基亚砜溶剂层，其中所述二甲基亚砜层增强了所述治疗剂透入所 述血管的能力。在另一个实施方案中，所述球囊导管还包括一个位于所 述球囊的外表面和所述涂层之间的粘合层。在另一个实施方案中，所述 球囊导管还包括一个覆盖在所述涂层之上的顶层，其中在经过血管移动 到所述靶位点进行治疗性介入的过程中，所述顶层保持了所述涂层的完 整性。
在一个实施方案中，所述涂层中的治疗剂的浓度为2.5-6μg/mm2。 在一个实施方案中，所述表面活性剂选自：离子性、非离子性、脂肪族 和芳香族表面活性剂；PEG脂肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯、醚和醇；甘 油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪 酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它们的衍生物。在一个实施方案中， 所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基 团。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、 酸、酰胺或酯基团的化合物选自：氨基醇、羟基羧酸、酯和酸酐、羟基 酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷、乙二醇、氨基酸、 肽、蛋白质、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、 盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物，以及它们的经取代的分子。在 一个实施方案中，所述化合物具有四个以上羟基基团且熔点为120℃或 120℃以下，并且其中所述化合物为醇或酯。
在所述球囊导管的一个实施方案中，所述添加剂选自对-异壬基苯氧 基缩水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂 酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油 酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘 油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月 桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈 酸酯PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖 单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、Tween 20、 Tween 40、Tween 60、Tween 80、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗 糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-β -D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基-β-D-吡喃 葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n- 庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D- 吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代 吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨 酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗 坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马 来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸； 西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸 烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘 醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素 K6和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋白、血红 蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、 玻璃粘连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基 三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、硫代琥珀酸 钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁 三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、 葡萄糖霉素、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛 糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖 胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨 酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对 羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、(2- 羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆 酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、 乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖 醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙 二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二 醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及 它们的衍生物和结合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包括治疗剂和添加剂的药物 组合物，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物 亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂 亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述 添加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一 种，并且其中所述化合物的分子量为80-750。在本发明的一个方面中， 所述药物组合物不包括碘共价键合的造影剂或聚合物，并且其中所述治 疗剂未被封装在胶团或颗粒中。
在一个实施方案中，所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、 羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自：氨基醇、羟 基羧酸、酯和酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环 氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷 酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物， 以及它们的经取代的分子。在一个实施方案中，所述化合物具有四个以 上羟基基团且熔点为120℃或120℃以下，并且其中所述化合物为醇或 酯。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自：离子性、非离子性、脂 肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯、醚和醇； 甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂 肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它们的衍生物。
在所述药物组合物的一个实施方案中，所述添加剂选自：对-异壬基 苯氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油 月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油 -6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10 油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯PEG山梨聚糖单 月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山梨 聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛 沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n- 癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基- β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄 糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡 萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基- β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二 酐、马来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、 泛酸；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗 坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、 甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、 维生素K6和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋 白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、 纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、 十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、硫 代琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其 盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、氨基醇、葡 庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、 葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、 葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、 赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、 (2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、 龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳 酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半 乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚 (乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙 二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以 及它们的衍生物和结合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于在外科手术或介入操作 后治疗患病的身体内腔或空腔的方法，包括在手术部位通过用导管注射 或喷射递送药物组合物，其中所述组合物包括治疗剂和添加剂，其中所 述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为以下 部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通 过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加剂为表面活 性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物的分子量为80-750。 在一个实施方案中，所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧 基、酸、酰胺或酯基团。在一个实施方案中，所述添加剂为水溶性的， 并且其中所述组合物不包括碘共价键合的造影剂。
在一个实施方案中，所述表面活性剂选自：离子性、非离子性、脂 肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂肪酸酯、PEG ω-3脂肪酸酯、醚和醇； 甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂 肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它们的衍生物。在一个实施方案 中，所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团 的化合物选自：氨基醇、羟基羧酸、酯和酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟 基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山 梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素、 氨基醇和有机酸的结合物，以及它们的经取代的分子。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症的药物组合物， 包括卵巢癌、乳癌、肺癌、食道癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌、脑 癌、肝癌、结肠癌和淋巴癌，其中所述组合物包括治疗剂和添加剂，其 中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为 以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分 和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加剂未被 包装在胶团中或封装在聚合物颗粒中，并且其中所述组合物不包括碘共 价键合的造影剂。在该实施方案的一个方面中，所述治疗剂选自紫杉醇 及其类似物、雷帕霉素及其类似物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于涂覆医疗器械的溶液。 在该实施方案的一个方面中，所述溶液包括有机溶剂、治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分 为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部 分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加剂为 水溶性的，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且 其中所述化合物的分子量为80-750。在另一个实施方案中，所述用于涂 覆医疗器械的溶液不包括碘共价键合的造影剂、油、脂质或聚合物。
在一个实施方案中，所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰基、 羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自：氨基醇、羟 基羧酸、酯和酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环 氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷 酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物， 以及它们的经取代的分子。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自： 离子性、非离子性、脂肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂肪酸酯、PEGω -3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂 肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂，以及它们的衍 生物。在一个实施方案中，所述治疗剂为紫杉醇或雷帕霉素或者它们的 类似物或衍生物。
在另一个实施方案中，所述涂层溶液中的添加剂选自：对-异壬基苯 氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月 桂酸酯、Tween 20、Tween 60、Tween 80、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬 脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油 棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸 酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚 甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯PEG山梨聚糖单月桂酸酯、 PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸 酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖 单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-β-D- 吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基-β-D-吡喃葡 萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基 -β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D-吡喃 葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰 基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃 葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸酐、抗坏血 酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二酐、马来酸 酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸；西 托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸烟 酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌 亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6 和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋 白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、 玻璃粘连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基 三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、硫代琥珀酸 钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁 三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、葡萄糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、 葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖 酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、 谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋 酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基 苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙 基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、 儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、 任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二 (乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡 聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙 二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物 和结合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到组织的 医疗器械，所述器械包括一个施加到所述医疗器械的外表面上的第一层 和一个覆盖在所述第一层之上的第二层。在该实施方案的一个方面中， 所述第一层包括治疗剂并且所述第二层包括添加剂，其中所述添加剂包 括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为下列部分中的至 少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相 互作用与所述治疗剂亲和的部分。在该实施方案的一个方面中，其中所 述第一层还包括添加剂，所述第一层还包括添加剂，其中所述添加剂为 水溶性的并且所述层不包括碘化造影剂。在该实施方案的一个方面中， 所述第二层还包括治疗剂。在该实施方案的另一个方面中，所述第一层 还包括添加剂并且所述第二层还包括治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一个两层涂层，包括一个包括治 疗剂的第一层和一个包括添加剂的顶层。在该实施方案的一个方面中， 所述顶层可覆盖在所述第一层上。在该实施方案的一个方面中，在第一 层中和顶层中都包括的添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述 药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治 疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中 所述添加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至 少一种，并且其中所述化合物的分子量为80-750。在该实施方案的一个 方面中，所述第一层不包括碘共价键合的造影剂。在该实施方案的另一 个方面中，所述顶层还包括治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备医疗器械的方法。 在该实施方案的一个方面中，所述方法包括：(a)制备一种包括有机溶 剂、治疗剂和添加剂的涂层溶液，其中所述添加剂包括亲水部分和药物 亲和部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、 通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂 亲和的部分，其中所述添加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性 剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物的分子量为80-750，(b) 将所述涂层溶液施加到医疗器械上，和(c)使所述涂层溶液干燥，形 成涂层。在该实施方案的一个方面中，所述涂层不包括碘共价键合的造 影剂。在该实施方案的一个方面中，通过将所述医疗器械的外表面的一 部分浸入所述涂层溶液中来施加所述涂层溶液。在该实施方案的另一个 方面中，通过用涂层溶液喷射所述医疗器械的外表面的一部分来施加所 述涂层溶液。在该实施方案的另一个方面中，重复步骤(b)和(c)直 至将治疗有效量的所述涂层中的治疗剂沉积到所述医疗器械的表面上。 在该实施方案的另一个方面中，所述涂层的总厚度为约0.1-200微米。 在该实施方案的另一个方面中，所述方法还包括将二甲基亚砜溶剂施加 到步骤(c)中所获得的干燥的涂层上。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物涂层球囊导管 的方法。在该实施方案的一个方面中，所述方法包括：(a)制备一种包 括有机溶剂、治疗剂和添加剂的涂层溶液，其中所述添加剂包括亲水部 分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为以下部分中的至少一个： 疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与 所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至 少一种，并且其中所述化合物的分子量为80-750，(b)将所述涂层溶 液施加到液充膨胀的球囊导管上，和(c)将所述球囊导管放气并且折 叠并且使所述涂层溶液干燥以增加药物涂层的均匀度。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗血管的方法。在该 实施方案的一个方面中，所述方法包括将一种包括涂层的医疗器械插入 到所述血管中，以及释放所述治疗剂和所述添加剂，并在2分钟或更短 的时间内将所述治疗剂递送到所述血管的组织中，其中所述涂层包括治 疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所 述药物亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述 治疗剂亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其 中所述添加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的 至少一种，并且其中所述化合物的分子量为80-750。在该实施方案的一 个方面中，所述涂层不包括碘共价键合的造影剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗身体通道的完全阻 塞或变窄的方法。在该实施方案的一个方面中，所述方法包括：将斑块 从所述身体通道移除，将一种包括涂层的医疗器械插入到所述身体通道 中，以及释放所述治疗剂和所述添加剂，并在2分钟或更短的时间内将 所述治疗剂递送到所述身体通道的组织中，其中所述涂层包括治疗剂和 添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物 亲和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂 亲和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述 添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化合物的分 子量为80-750。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗身体组织的方法， 所述方法包括：使一种包括涂层的医疗器械与所述身体的组织接触，以 及释放所述治疗剂和所述添加剂，并在2分钟或更短的时间内将所述治 疗剂递送到所述组织中，其中所述涂层包括治疗剂和添加剂，其中所述 添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为以下部 分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲和的部分和通过 范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添加剂为水溶性的， 其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种，并且其中所述化 合物的分子量为80-750。在一个实施方案中，所述涂层不包括碘共价的 造影剂。在该实施方案的一个方面中，所述组织包括下列之一的组织： 冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、 结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种生产球囊导管的过程。在该 实施方案的一个方面中，所述过程包括：制备一种包括有机溶剂、治疗 剂和添加剂的溶液，将所述溶液施加到所述球囊导管上并且使所述溶剂 蒸发，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲 和部分为以下部分中的至少一个：疏水部分、通过氢键与所述治疗剂亲 和的部分和通过范德华相互作用与所述治疗剂亲和的部分，其中所述添 加剂为水溶性的，其中所述添加剂为表面活性剂和化合物中的至少一种， 并且其中所述化合物的分子量为80-750球囊。在一个实施方案中，所述 溶液不包含碘化的造影剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为PEG脂肪酸酯、PEG脂肪醚和PEG脂肪醇之一。在该 实施方案的一个方面中，所述添加剂选自：PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸 酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、 PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯、 PEG-20油酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂 酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。在该实施方案的另一个 方面中，所述组织包括下列之一的组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、 脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和 脑通道。在该实施方案的另一个方面中，所述器械包括下列之一：球囊 导管、灌注球囊导管、输注导管、切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光 导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移 植物、覆膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为甘油、聚甘油脂肪酸酯和PEG甘油脂肪酸酯之一。在 该实施方案的一个方面中，所述添加剂选自：聚甘油油酸酯、聚甘油-2 二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、 聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油亚油酸酯、聚甘油-10月 桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10单油酸酯、聚甘油-10二油酸酯、 聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚 甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油 -6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯和聚甘油-6亚 油酸酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂 酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。 在该实施方案的另一个方面中，所述组织包括下列之一的组织：冠状脉 管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、 胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该实施方案的另一个方面中，所述 器械包括下列之一：球囊导管、灌注球囊导管、输注导管、切割球囊导 管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块消蚀导 管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为山梨聚糖脂肪酸酯和PEG山梨聚糖酯之一。在该实施 方案的一个方面中，所述添加剂选自：山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖 单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-20山梨聚 糖单月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单棕榈酸酯、PEG-20山梨聚糖单油酸酯 和PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯。在该实施方案的另一个方面中，所述组 织包括下列之一的组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、 食管、气道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该 实施方案的另一个方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌注球 囊导管、输注导管、切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥 样硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支 架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为含有酚基团的化合物。在该实施方案的一个方面中， 所述添加剂选自：对-异壬基苯氧基缩水甘油、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰 洛沙泊、辛苯聚醇-9和壬苯醇醚-9。在该实施方案的另一个方面中，所 述组织包括下列之一的组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系 统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。 在该实施方案的另一个方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌 注球囊导管、输注导管、切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动 脉粥样硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆 膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 所述添加剂选自：蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基- β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基-β-D- 吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、 n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D- 吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代 吡喃葡萄糖苷、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、还原葡糖胺、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内 酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖 酸和葡糖胺。在该实施方案的另一个方面中，所述组织包括下列之一的 组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、 气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该实施方案的另一个 方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌注球囊导管、输注导管、 切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、 斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为离子表面活性剂。在该实施方案的一个方面中，所述 添加剂选自：苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基嘧啶、十二烷基三甲 基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、氯化滕喜隆、溴 化度灭芬、硫代琥珀酸钠的二烷基酯、二辛基硫代琥珀酸钠、胆酸钠和 牛磺胆酸钠。在该实施方案的另一个方面中，所述组织包括下列之一的 组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、 气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该实施方案的另一个 方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌注球囊导管、输注导管、 切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、 斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为维生素或维生素衍生物。在该实施方案的一个方面中， 所述添加剂选自：乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、环硫胺、右 泛醇、烟酰胺、烟酸及其盐、吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、 核黄素磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲 萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6、维生素U、麦 角固醇、1-α-羟胆骨化醇、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β- 胡萝卜素、γ-胡萝卜素、维生素A、呋喃硫胺、羟甲基核黄素、奥托硫 胺、丙硫硫胺、核黄素、苯酰乙烯硫胺、二氢维生素K1、甲萘氢醌二乙 酸酯、甲萘氢醌二丁酸酯、甲萘氢醌二硫酸酯、甲萘氢醌、维生素K1、 维生素K1氧化物、维生素K2和维生素K--S(II)。在该实施方案的另 一个方面中，所述组织包括下列之一的组织：冠状脉管系统、外周脉管 系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前 列腺和脑通道。在该实施方案的另一个方面中，所述器械包括下列之一： 球囊导管、灌注球囊导管、输注导管、切割球囊导管、伤痕球囊导管、 激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支 架移植物、覆膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医疗器械，所述医疗器械包 括一个覆盖在医疗器械的外表面上的层，所述层包括治疗剂和添加剂， 其中所述添加剂为氨基酸、氨基酸盐或氨基酸衍生物。在该实施方案的 一个方面中，所述添加剂选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、 半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪 氨酸、缬氨酸及它们的衍生物。在该实施方案的另一个方面中，所述组 织包括下列之一的组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、 食管、气道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该 实施方案的另一个方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌注球 囊导管、输注导管、切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥 样硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支 架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到组织的 医疗器械，所述器械包括一个覆盖在所述医疗器械的外表面上的层，所 述层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂为肽、寡肽或蛋白质。在该 实施方案的一个方面中，所述添加剂选自：白蛋白、免疫球蛋白 (immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白 原和脂肪酶。在该实施方案的另一个方面中，所述组织包括下列之一的 组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食管、气道、窦、 气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该实施方案的另一个 方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌注球囊导管、输注导管、 切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥样硬化切除术装置、 斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支架、补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到组织的 医疗器械，所述器械包括一个覆盖在所述医疗器械的外表面上的层，所 述层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂包括表面活性剂和化合物两 者的结合物或混合物，其中所述化合物具有一个或多个羟基、氨基、羰 基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在该实施方案的一个方面中，所述表面 活性剂选自：离子性、非离子性、脂肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂 肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸 酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂， 以及它们的衍生物。在该实施方案的一个方面中，所述具有一个或多个 羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物的分子量为80-750。 在该实施方案的另一个方面中，所述化合物选自：氨基醇、羟基羧酸、 酯和酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷、 乙二醇、氨基酸、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、 酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物，以及它们的经取代的分子。 在该实施方案的另一个方面中，所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、 羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自：乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、 二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸 和酸酐、二羟乙酸和酸酐、戊二酸和酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、 乳酸、草酸、天冬氨酸、烟酸、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血 酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨 基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚 糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、 乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲 酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、山梨糖醇、葡萄 糖醇、磷酸糖、磷酸吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、环糊 精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨 酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、 乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、 半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、 聚(乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五 (丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物， 以及它们的衍生物和结合物。在该实施方案的另一个方面中，所述组织 包括下列之一的组织：冠状脉管系统、外周脉管系统、脑脉管系统、食 管、气道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。在该实 施方案的另一个方面中，所述器械包括下列之一：球囊导管、灌注球囊 导管、输注导管、切割球囊导管、伤痕球囊导管、激光导管、动脉粥样 硬化切除术装置、斑块消蚀导管、支架、滤器、支架移植物、覆膜支架、 补片、导丝和阀。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于给予哺乳动物的药物制 剂，该药物制剂包括：紫杉醇或雷帕霉素或者它们的衍生物；以及表面 活性剂和化合物两者的结合物，其中所述化合物具有一个或多个羟基、 氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团。在一个实施方案中，所述表面 活性剂选自：离子性、非离子性、脂肪族和芳香族表面活性剂；PEG脂 肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯、醚和醇；甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸 酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂， 以及它们的衍生物。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟基、氨 基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物的分子量为80-750。在一 个实施方案中，所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰 胺或酯基团的化合物选自：氨基醇、羟基羧酸、酯和酸酐、羟基酮、羟 基内酯、羟基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、 蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸 酯、有机酸、酯、盐、维生素、氨基醇和有机酸的结合物，以及它们的 经取代的分子。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟基、氨基、 羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自：L-抗坏血酸及其盐、D- 葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、 还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄 糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内 酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯 甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、 芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对 乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素 没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、核糖酸内酯、 葡甲胺/乳酸、葡甲胺/龙胆酸、葡甲胺/乙酸、山梨糖醇、木糖醇、2- 乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽 糖、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水 甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙 二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二 醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和 聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和结合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于给予哺乳动物的药物制 剂，该药物制剂包括：紫杉醇或雷帕霉素或者它们的衍生物，以及具有 一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物，其 中所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的 化合物的分子量为80-750。在一个实施方案中，所述具有一个或多个羟 基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯基团的化合物选自：羟基酮、羟 基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、 甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、磷酸糖、硫酸糖、儿茶素、儿茶素没食子 酸酯，以及氨基醇和有机酸的结合物。在该实施方案的一个方面中，所 述氨基醇选自：氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、 葡糖胺、赖氨酸和它们的衍生物；并且所述有机酸选自：葡庚糖酸、葡 萄糖酸、谷氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、龙胆酸、乳糖酸、香草酸、乳 酸、乙酸，以及它们的衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于给予哺乳动物的药物制 剂，该药物制剂包括：紫杉醇或雷帕霉素或者它们的衍生物；以及氨基 醇和有机酸的结合物，其中所述氨基醇选自：氨丁三醇、三乙醇胺、二 乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、葡糖胺、赖氨酸和它们的衍生物；并且 所述有机酸选自：葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、 龙胆酸、乳糖酸、香草酸、乳酸、乙酸，以及它们的衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到组织的 医疗器械，所述器械包括一个覆盖在所述医疗器械的外表面上的层，所 述层包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂选自为羟基酮、羟基内酯、 葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖 酸内酯、核糖酸内酯和乳糖酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于将治疗剂递送到组织的 医疗器械，所述器械包括一个覆盖在所述医疗器械的外表面上的层，所 述层包括治疗剂和添加剂，其中所述治疗剂为紫杉醇及其类似物或者雷 帕霉素及其类似物，并且所述添加剂选自：山梨糖醇、二乙二醇、三乙 二醇、四乙二醇、聚乙二醇寡聚体、聚丙二醇寡聚体、聚乙二醇和聚丙 二醇的嵌段共聚物、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘 露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、Tween 20、Tween 40、Tween 60、 Tween 80和它们的衍生物，其中药物与添加剂的重量比为0.5至3，其 中所述治疗剂和所述添加剂同时释放。
本发明的许多实施方案对于治疗脉管疾病和对于减轻狭窄和晚期管 腔丢失是特别有用的，或者可用于制备用于该目的的器械。
应该理解的是，上述一般性描述和下述详细描述都仅仅是示例性和 解释性的，并非限制所要求保护的本发明。
附图说明
图1为本发明的球囊导管的一个示例性实施方案的透视图。
图2A-2C为沿线A-A得到的图1所述的球囊导管的远端部分的不同 实施方案的截面图，示出了示例性的涂层。

本发明的实施方案涉及医疗器械，具体地包括具有快速药物释放涂 层的球囊导管和支架以及用于制备具有这类涂层的器械的方法。本发明 的实施方案的治疗剂不需要延迟或长期释放，而是优选地在一个非常短 的时期内释放所述治疗剂和所述添加剂以便在与组织接触时提供有效治 疗。本发明的实施方案的一个目标是在器械于靶部位上短暂的置入过程 中促进靶组织对药物的快速且有效的吸收。
如图1中所示，在一个实施方案中，所述医疗器械为球囊导管。所 述球囊导管可能是任何适用于所需用途的导管，包括本领域普通技术人 员已知的常规球囊导管。例如，球囊导管10可能会包括一个位于所述导 管10远端的可膨胀的且可液充的球囊12、一个位于所述导管10近端的 把手组件16和一个在所述近端和远端之间延伸的长形的柔性部件14。 把手组件16可能会连接和/或容纳一种或多种适合的医疗器械，例如膨 胀介质(例如空气、盐水或造影剂)的来源。柔性部件14可能会是一种 由适合的生物相容性材料制成的并且其中具有一个或多个内腔的管。至 少一个内腔被制成可容纳膨胀介质并且将这类介质传递给球囊12以使 其膨胀。所述球囊导管可能会是一种快速交换或绕丝(over-the-wire) 导管，由任何适合的生物相容性材料制成。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于将治疗剂递送到组织的 医疗器械。所述器械包括一个施加到所述医疗器械外表面上的层，例如 球囊导管或支架。所述层包括治疗剂和添加剂。例如，如图2A中所绘的 实施方案中所示，用一个包括治疗剂和添加剂的层20涂覆所述球囊12。 在一些实施方案中，所述层主要由治疗剂和添加剂组成，即所述层仅包 括所述治疗剂和所述添加剂，而没有任何其他实质上重要的组分。在一 些实施方案中，所述器械任选地包括一个粘合层。例如，如图2B所绘的 实施方案中所示，用一个粘合层22覆盖所述球囊12。包括治疗剂和添 加剂的层24覆盖在所述粘合层之上。所述粘合层--位于所述药物涂层 之下的一个单独的层--提高了所述药物涂层对所述医疗器械外表面的 粘合力并且保护涂层的完整性。例如，如果药物和添加剂与所述医疗器 械的粘合力不同，所述粘合层可能是在移动到靶位点以进行治疗性介入 的过程中防止组分的差异损失并且维持涂层中药物与添加剂的比例。此 外，所述粘合层的作用可为在与所述靶位点的组织接触时立即促进涂层 组分从所述器械表面上快速释放。在其他实施方案中，所述器械可能会 包括一个顶层。所述顶层可能会在药物层与靶组织接触之前减少所述药 物层的损失，例如在所述球囊12移动到达治疗性介入位点的过程中，或 者在涂层20被压至与靶组织直接紧密接触之前球囊12刚刚液充膨胀时。
在一个实施方案中，所述施加到医疗器械表面上的至少一种治疗剂 的浓度密度为约1-20μg/mm2，或者更优选约2-6μg/mm2。治疗剂与所 述添加剂的重量比为0.5-100，例如约0.1-5、0.5-3以及例如约0.8-1.2。 如果所述治疗剂与所述添加剂的比例(按重量计)过低，则药物可能会 过早地释放，而如果该比例过高，则药物在被置入所述靶位点上时可能 洗脱不够快速或者可能不会被组织吸收。
在另一个实施方案中，所述层包括治疗剂和添加剂，其中所述治疗 剂为紫杉醇及其类似物或者雷帕霉素及其类似物，并且所述添加剂选自 山梨糖醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、 糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、Tween 20、 Tween 40、Tween 6、Tween 80和它们的衍生物，其中所述治疗剂和所 述添加剂的重量比为0.5-3。如果药物与添加剂的比例低于0.5，则药物 可能会过早地释放，而如果比例高于3，则药物在被置入所述靶位点上 时可能洗脱不够快速或者可能不会被组织吸收。在其他实施方案中，所 述层可能会包括治疗剂和一种以上的添加剂。例如，一种添加剂可能会 提高另外一种或多种添加剂的球囊粘附力，所述另外一种或多种添加剂 在促进药物吸收或药物的组织吸收方面是优越的。
在一个实施方案中，所述层可能会包括至少一种治疗剂、至少一种 添加剂，以及至少一种用于涂覆医疗器械(例如支架或球囊)的聚合物 载体。所述治疗剂未被封装在聚合物颗粒内。所述层中的添加剂提高了 所述药物与聚合物载体的相容性。它减小了所述涂层的聚合物基质中的 药物晶体颗粒粒度或者消除了药物晶体颗粒。所述涂层中的均匀的药物 分布通过更加均匀地将药物递送到靶组织而改善了临床结果。
在另一个实施方案中，所述器械包括施加到所述医疗器械、具体地 例如球囊导管的外表面上的两个层球囊。所述第一层包括治疗剂。所述 第一层可能任选地包括一种或多种添加剂。所述第二层包括一种或多种 添加剂。所述第二层可能会任选地包括至少一种治疗剂。当所述第一和 第二层均含有治疗剂时，所述第二层中的治疗剂的含量低于所述第一层 中的治疗剂的含量。在一个实施方案中，所述第二层覆盖在所述第一层 之上。在该排列方式中，所述第二层可以在所述医疗器械置入身体通道 的过程中防止药物损失，例如球囊导管经过曲折的结构到达脉管系统中 的组织位点。
在另一个实施方案中，所述器械包括施加到所述医疗器械、具体地 例如一个球囊导管的外表面上的两个层球囊。所述第一层包括治疗剂。 所述第一层可能任选地包括一种或多种添加剂。所述第二层包括一种或 多种添加剂。所述第二层可能会任选地包括至少一种治疗剂。当所述第 一和第二层均含有治疗剂时，所述第一层中的治疗剂的含量低于所述第 二层中的治疗剂的含量。在一个实施方案中，所述第二层覆盖在所述第 一层之上。这种排列方式可用于例如下述这样一种治疗剂的情况中，所 述治疗剂与球囊表面结合过于紧密以至于当所述球囊在靶位点膨胀时不 能从球囊上快速地洗脱下来。在这种排列方式中，所述第一层的作用是 当所述器械在治疗性介入的靶位点处膨胀时促进位于第二层中的大量药 物从所述器械的表面上快速释放出来。
在其他实施方案中，在所述药物-添加剂层中结合使用两种或多种治 疗剂。
在另一个实施方案中，所述具有两层涂层的器械可能会任选地包括 一个粘合层。所述粘合层不包含治疗剂。例如，如图2C所绘的实施方案 中所示，用一个粘合层22涂覆所述球囊12。包括治疗剂且任选地包括 一种或多种添加剂的第一层26覆盖在所述粘合层22之上。包括添加剂 且任选地包括治疗剂的第二层28覆盖在所述第一层26之上。所述粘合 层提高了所述第一层对所述医疗器械外表面的粘附，并且保持了所述第 一层的完整性。例如，如果所述第一层中的药物和一种或多种添加剂对 所述医疗器械的粘附力不同，所述粘合层可以在移动到靶位点以进行治 疗性介入的过程中防止组分的差异损失，并且维持所述第一和第二层中 药物与添加剂的比例以及添加剂与添加剂的比例。此外，所述粘合层的 作用可能是当与所述靶位点的组织接触时促进涂层从所述器械表面上快 速洗脱。在一个实施方案中，所述第一层、第二层和所述粘合层均包含 添加剂。
任选地，使用二甲基亚砜(DMSO)或其他溶剂进行后处理可能会是 有利的，因为DMSO可以进一步增强药物向组织中的穿透和吸收。DMSO 将水从靶细胞的膜脂双层的脂质首基和蛋白质结构域中置换出来以便间 接使所述脂质结构变松，加速药物吸收和穿透。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于在外科手术或介入操作 (PTCA、PTA、支架放置、患病组织例如癌症的切除，以及减轻或治疗狭 窄)后处理患病身体内腔或空腔的方法，其中所述药物组合物包括治疗 剂和添加剂，其中所述添加剂包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述 药物亲和部分为疏水部分并且/或者通过氢键和/或范德华相互作用与所 述治疗剂亲和，并且其中所述治疗剂未被包装在胶团中或者封装在聚合 物颗粒中。
在另一个实施方案中，一种用于在外科手术或介入操作(例如PTCA、 PTA、支架放置，以及通过斑块消蚀、经皮腔内斑块旋切术或激光操作消 除狭窄或移除斑块)后防止并发症或疾病复发(例如癌症和再狭窄复发) 的方法，所述药物组合物是通过具有涂层的医疗器械(例如药物涂层的 球囊)或者通过喷雾、通过注射或通过沉积来在所述介入位点处或其附 近局部递送的。例如，所述药物组合物可以通过喷雾、注射、球囊或其 他沉积方法递送到由于手术移除癌症组织而产生的空腔内以降低复发的 风险。作为另一个实例，一种用于递送所述药物组合物的方法包括：在 进行脉管介入(例如PTCA、PTA或支架放置)之后将一种医疗器械(例 如引导导管或药物输注导管)插入到血液中以注入所述药物组合物来防 止再狭窄，其中所述药物组合物包括治疗剂和添加剂，其中所述添加剂 包括亲水部分和药物亲和部分，其中所述药物亲和部分为疏水部分并且/ 或者通过氢键和/或范德华相互作用与所述治疗剂亲和，并且其中所述治 疗剂未被包装在胶团中或者封装在聚合物颗粒中。
本发明的许多实施方案特别适用于治疗脉管疾病和用于减轻狭窄和 晚期管腔丢失，或者适用于制备用于该目的的器械或用在治疗该疾病的 方法中。
添加剂
所述本发明的实施方案的添加剂具有两个部分。一部分为亲水性的 而另一部分为药物亲和部分。所述药物亲和部分为疏水部分并且/或者通 过氢键和/或范德华相互作用与所述治疗剂亲和。所述添加剂的药物亲和 部分可能会与亲脂性药物(例如雷帕霉素或紫杉醇)结合。所述亲水性 部分加速所述药物向组织中的扩散并且增加所述药物向组织中的穿透。 它可以通过下述方式在医疗器械置入靶位点的过程中促进药物从所述医 疗器械上快速移开，所述方式为：防止疏水药物分子相互聚集和聚集到 器械上、增加药物在细胞间隙中的溶解度并且/或者加速药物穿过极性首 基到达靶组织细胞膜的脂双层。所述本发明的实施方案的添加剂具有两 个部分，所述两个部分在置入过程中一起发挥作用来促进药物从所述器 械表面快速释放并且被靶组织吸收(通过加快药物同与药物高度亲和的 组织之间的接触)，同时防止在器械被置入到所述靶位点之前药物从所述 器械上过早释放。
在本发明的实施方案中，在所述医疗器械与组织接触之后，所述治 疗剂被快速地释放并且被容易地吸收。例如，本发明的器械的某些实施 方案包括药物涂覆的球囊导管，所述球囊导管通过在球囊血管成形术过 程中以高药物浓度与脉管组织短暂且直接的紧密接触来将亲脂性抗增殖 药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)递送到所述脉管组织。所述亲脂性药物 优先保留在给药位点处的靶组织中，在该靶组织上它抑制增生和再狭窄 但允许内皮化。在一些实施方案中，本发明的涂层制剂不但可以在使用 时促进药物从球囊表面快速释放和药物向靶组织中的转移，而且可以在 到达靶位点之前防止药物在器械穿过曲折的动脉结构的过程中从所述器 械上扩散离开在所述药物涂层与管壁表面紧密接触之前防止在球囊开始 膨胀的过程中药物从所述器械上脱落。
根据某些实施方案的添加剂具有药物亲和部分和亲水部分。所述药 物亲和部分为疏水部分并且/或者通过氢键和/或范德华相互作用与所述 治疗剂亲和。所述药物亲和部分可包括脂肪族和芳族有机碳氢化合物， 例如苯、甲苯和烷等。这些部分不是水溶性的。它们可以与结构相似的 疏水性药物和细胞膜的脂质结合。它们不具有共价键合的碘。这些药物 亲和部分可能会包括可以与药物及与其自身形成氢键的官能团。所述亲 水性部分可包括羟基基团、氨基基团、酰胺基团、羰基基团、羧基和酸 酐、环氧乙烷、乙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、氨基酸、氨基醇、葡萄 糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机盐，以及 它们的经取代的分子等。例如，一个或多个羟基、羧基、酸、酰胺或胺 基基团可能是有利的，因为它们很容易置换出与细胞膜的极性首基和表 面蛋白质以氢键键合的水分子，并且可以发挥作用移除位于疏水性药物 和细胞膜脂质之间的该屏障。这些部分可以在水和极性溶剂中溶解。这 些添加剂不为油、脂质或聚合物。所述治疗剂未被包装在胶团或脂质体 中或者封装在聚合物颗粒中。所述本发明的实施方案的添加剂具有这样 的组分，即所述组分可以与药物结合并且在置入过程中促进药物从所述 医疗器械上快速移开和进入靶组织。
所述本发明的实施方案的添加剂为具有一个或多个羟基、氨基、羰 基、羧基、酸、酰胺或酯基团的表面活性剂和化合物。所述表面活性剂 包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂、脂肪族表面活性剂和芳族表 面活性剂。所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或 酯部分的化合物选自：氨基醇、羟基羧酸和酸酐、环氧乙烷乙二醇、聚 乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、 多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素，以及它们的经取 代的分子。
如本领域中所公知的，术语“亲水性”和“疏水性”是相对性的术 语。为了在本发明的示例性实施方案中用作添加剂，所述化合物包括极 性或带电的亲水性部分以及非极性的疏水性(亲脂性)部分。
药物化学中通常用于表征药物化合物的相对亲水性和疏水性的经验 参数是分配系数P，其为未电离的化合物在两种不混溶溶剂(通常为辛 醇和水)的混合物的两相中的浓度比例，使得P＝([溶质]辛醇/[溶质]水)。 log P越高化合物更加越疏水，log P越低化合物越亲水。里宾斯基规则 (Lipinski’s rule)表明log P＜5的药物化合物通常膜穿透性更强。 对于本发明的某些实施方案来说，优选所述添加剂的log P低于所要配 制的药物的log P(作为一个实例，紫杉醇的log P为7.4)。药物与添 加剂之间的较大log P差异有助于药物的相分离。例如，如果添加剂的 log P比药物的log P小得多，则所述添加剂可以加速药物在水性环境 中从可能与其紧密粘附的器械的表面上释放，从而在短暂的置入过程中 加速介入位点处向组织的药物递送。在本发明的某些实施方案中，添加 剂的log P为负值。在其他实施方案中，添加剂的log P小于药物的log P。虽然化合物的辛醇-水分配系数P或log P可以用作相对亲水性和疏 水性的量度，但是它仅仅是一个可以用来限定适用于本发明的实施方案 的添加剂的粗略指导。
可用在本发明的实施方案中的适合的添加剂包括，但不限于有机和 无机药物赋形剂、天然产物及其衍生物(例如糖、维生素、氨基酸、肽、 蛋白质和脂肪酸)、低分子量寡聚体、表面活性剂(阴离子的、阳离子的、 非离子的和离子的)，以及它们的混合物。用于本发明的添加剂的下列详 细列表仅出于示例性目的，并不是指所有的添加剂。许多其他添加剂均 可用于本发明。
表面活性剂
所述表面活性剂可以是任何适用于药物组合物中的表面活性剂。这 类表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。表 面活性剂的混合物以及表面活性剂与其他添加剂的结合物也属于本发明 的范围之内。表面活性剂通常具有一个或多个长脂肪链，例如可以直接 插入细胞膜的脂双层以成为所述脂质结构的一部分的脂肪酸，而所述表 面活性剂的其他组分会使所述脂质结构变松并且增强药物的穿透和吸 收。造影剂碘普胺不具有这些性质。
通常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水 -亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更加疏水，并且 在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更加亲水， 并且在水性溶液中具有更高的溶解度。使用HLB值作为粗略的指导，通 常认为亲水性表面活性剂为那些HLB值高于约10的化合物，以及HLB量 度通常不适用的阴离子的、阳离子的或两性离子的化合物。类似地，疏 水性表面活性剂为HLB值低于约10的化合物。在本发明的某些实施方案 中，优选较高的HLB值，因为增加的亲水性可能会促进疏水性药物从所 述器械表面上的释放。在一个实施方案中，所述表面活性剂添加剂的HLB 高于10。在另一个实施方案中，所述添加剂的HLB高于14。或者，当用 于在将器械置入靶位点之前防止药物损失时，例如用在具有非常亲水的 添加剂的药物层之上的顶层涂层中时，优选具有较低HLB的表面活性剂。
应该理解，表面活性剂的HLB值仅仅是一个通常用于实现工业制剂， 例如药物和美容乳剂的粗略指导。对于许多重要表面活性剂(包括数种 聚乙氧基化的表面活性剂)来说，已经有报道称根据所选择的用于确定 HLB值的经验方法的不同，HLB值可以相差约8个HLB单位之多(Schott， J.Pharm.Sciences，79(1)，87-88(1990))。考虑到这些固有的困难 并且使用HLB值作为指导，可以鉴别出具有适合的亲水性或疏水性的用 于如本文所述的本发明的实施方案的表面活性剂。
PEG-脂肪酸以及PEG-脂肪酸单酯和二酯
尽管聚乙二醇(PEG)本身不能起到表面活性剂的功能，但是许多PEG- 脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。在所述PEG-脂肪酸单酯中，本发 明的实施方案中最经常使用的是月桂酸酯、油酸酯和硬脂酸酯。优选的 亲水性表面活性剂包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、 PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12 油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。所述HLB 值的范围为4-20。
聚乙二醇脂肪酸二酯还适合用作本发明实施方案的组合物中的表面 活性剂。最优选的亲水性表面活性剂包括PEG-20二月桂酸酯、PEG-20 二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。 所述HLB值的范围为5-15。
通常，表面活性剂的混合物也可用在本发明的实施方案中，包括两 种或多种市售的表面活性剂的混合物以及表面活性剂与另一种或多种添 加剂的混合物。多种市售的PEG-脂肪酸酯为混合物或者单酯和二酯的形 式。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯
优选的亲水性表面活性剂为PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂 酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。
醇-油酯交换产物
大量具有不同程度疏水性或亲水性的表面活性剂可通过将醇或多元 醇与各种天然的和/或氢化的油反应而制备。最通常使用的油为蓖麻油或 氢化的蓖麻油，或者可食用植物油例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈 仁油、杏仁油或扁桃仁油。优选的醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙 二醇、山梨糖醇和季戊四醇。在这些醇-油酯交换的表面活性剂中，优选 的亲水性表面活性剂为PEG-35蓖麻油(Incrocas-35)、PEG-40氢化蓖 麻油(Cremophor RH 40)、PEG-25三油酸酯(TAGAT.RTM.TO)、PEG-60 玉米油甘油酯(Crovol M70)、PEG-60扁桃仁油(Crovol A70)、PEG-40 棕榈仁油(Crovol PK70)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50)、PEG-50氢化 蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯((Labrasol)和PEG-6 辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767)。在该类别中，优选的疏水性表面活 性剂包括：PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、 PEG-6玉米油(Labrafil.RTM.M 2125 CS)、PEG-6扁桃仁油(Labrafil.RTM. M 1966 CS)、PEG-6杏仁油(Labrafil.RTM.M 1944 CS)、PEG-6橄榄油 (Labrafil.RTM.M 1980 CS)、PEG-6花生油(Labrafil.RTM.M 1969 CS)、 PEG-6氢化棕榈仁油(Labrafil.RTM.M 2130 BS)、PEG-6棕榈仁油 (Labrafil.RTM.M 2130 CS)、PEG-6三油精甘油酯(Labrafil.RTM.b M 2735 CS)、PEG-8玉米油(Labrafil.RTM.WL 2609 BS)、PEG-20玉米油 甘油酯(Crovol M40)和PEG-20杏仁油甘油酯(Crovol A40)。
聚甘油脂肪酸
脂肪酸的聚甘油酯也是适合用在本发明的实施方案中的表面活性 剂。在所述聚甘油脂肪酸酯中，优选的疏水性表面活性剂包括：聚甘油 油酸酯(Plurol Oleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)、聚甘 油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕榈酸酯和聚甘油亚油酸酯。优选的亲水性表面活性剂包括： 聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)和聚甘油-10单油酸酯、聚甘油-10二油酸酯(Caprol.RTM. PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆 蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸 酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯和 聚甘油-6亚油酸酯。聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls)也是优选的表面 活性剂。
丙二醇脂肪酸酯
丙二醇和脂肪酸的酯为适合用在本发明的实施方案中的表面活性 剂。在该表面活性剂类别中，优选的疏水性表面活性剂包括：丙二醇单 月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻油酸酯(Propymuls)、丙二 醇单油酸酯(Myverol P-O6)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex.RTM. 200)和丙二醇丙二醇二辛酸酯(Captex.RTM.800)。
固醇和固醇衍生物
固醇和固醇衍生物为适合用在本发明的实施方案中的表面活性剂。 优选的衍生物包括聚乙二醇衍生物。该类别中一种优选的表面活性剂为 PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24)。
聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯
多种PEG-山梨聚糖脂肪酸酯是市售的并且适合于在本发明的实施方 案中用作表面活性剂。在所述PEG-山梨聚糖脂肪酸酯中，优选的表面活 性剂包括：PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯(Tween-20)、PEG-20山梨聚糖 单棕榈酸酯(Tween-40)、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯(Tween-60)、PEG-20 山梨聚糖油酸酯(Tween-80)。月桂酸酯是优选的，因为与油酸酯相比， 它们具有短的脂链，增加了药物吸收。
聚乙二醇烷基酯
聚乙二醇和烷基醇的醚为适合用在本发明的实施方案中的表面活性 剂。优选的醚包括PEG-3油醚(Volpo 3)和PEG-4月桂基醚(Brij 30)。
糖及其衍生物
糖衍生物为适合用在本发明的实施方案中的表面活性剂。该类别中 优选的表面活性剂包括：蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N- 甲基葡萄糖胺、n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖 苷、n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚 酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代 葡萄糖苷、n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n- 壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃 葡萄糖苷和辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷。
聚乙二醇烷基苯酚
多种PEG-烷基苯酚表面活性剂是市售的，例如PEG-10-100壬基苯酚 和PEG-15-100辛基苯酚醚、泰洛沙泊、辛苯聚醇、壬苯醇醚，并且适合 用在本发明的实施方案中。
聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物
POE-POP嵌段共聚物为一类独特的聚合物表面活性剂。所述表面活性 剂的独特结构--具有比例和位置经明确限定的亲水性POE和疏水性 POP部分--提供了多种适合用在本发明的实施方案中的表面活性剂。 这些表面活性剂具有多种商品名，包括：Synperonic PE系列(ICI)； Pluronic.RTM.系列(BASF)、Emkalyx，Lutrol(BASF)、Supronic、 Monolan、Pluracare和Plurodac。这些聚合物的通用名称为“泊洛沙姆 (poloxamer)”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有下述通式：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯 和聚氧丙烯单元的数目。
该类别的优选的亲水性表面活性剂包括泊洛沙姆108、188、217、238、 288、338和407。该类别中优选的疏水性表面活性剂包括泊洛沙姆124、 182、183、212、331和335。
山梨聚糖脂肪酸酯
脂肪酸的山梨聚糖酯是适合用在本发明的实施方案中的表面活性 剂。在这些酯中，优选的疏水性表面活性剂包括山梨聚糖单月桂酸酯 (Arlacel 20)、山梨聚糖单棕榈酸酯(Span-40)和山梨聚糖单油酸酯 (Span-80)、山梨聚糖单硬脂酸酯。
所述山梨聚糖单棕榈酸酯--维生素C的一种两性分子的衍生物(具 有维生素C活性)--可以在增溶体系中发挥两种重要作用。首先，它 具有可以调节微环境的有效的极性基团。这些极性基团是与使得维生素 C本身(抗坏血酸)成为可得的最易溶于水的有机固体化合物之一的相 同的基团：抗坏血酸可以约30wt/wt％的比例溶于水中(例如，非常接 近于氯化钠的溶解度)。其次，增加pH以便将所述抗坏血酸棕榈酸盐的 一部分转化为更加可溶的盐，例如抗坏血酸棕榈酸钠。
离子表面活性剂
离子表面活性剂--包括阳离子、阴离子和两性分子表面活性 剂--均是适合用在本发明的实施方案中的亲水性表面活性剂。优选的 离子表面活性剂包括季铵盐、脂肪酸盐和胆汁盐。具体地，优选的离子 表面活性剂包括：苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基嘧啶、十二烷基 三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、氯化滕喜隆、 溴化度灭芬、硫代琥珀酸钠的二烷基酯、二辛基硫代琥珀酸钠、胆酸钠 和牛磺胆酸钠。这些季铵盐为优选的添加剂。它们在有机溶剂(例如乙 醇、丙酮和甲苯)中和水中均可溶解。这特别适用于医疗器械涂层，因 为它简化了所述制备和涂覆过程并且具有良好的粘附性质。水不溶性药 物通常可溶于有机溶剂。
一些本文所述的表面活性剂在加热的条件下非常稳定。它们可以经 受住环氧乙烷灭菌处理。它们在所述灭菌过程中不会与药物(例如紫杉 醇或雷帕霉素)反应。所述羟基、酯、酰胺基团是优选的，因为它们不 可能与药物反应，而胺和酸基团在灭菌过程中通常确实会与紫杉醇或雷 帕霉素反应。此外，表面活性剂添加剂提高了所述涂层的完整性和质量， 使得在处理过程中颗粒不会脱落。当本文所述的表面活性剂与紫杉醇一 起配制的时候，实验证明它可以保护药物以防止其在所述器械递送过程 中过早释放，同时在一个0.2-2分钟的非常短的置入时间内促进紫杉醇 在所述靶位点快速释放和洗脱。实验证明，靶位点处的组织对药物的吸 收出乎意料地高。
具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分的化合物
所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分 的化合物包括：氨基醇、羟基羧酸、酯、酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟 基酯、磷酸糖、硫酸糖、环氧乙烷、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山 梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯类、盐类、维生 素、氨基醇和有机酸的结合物，以及它们的经取代的分子。具有一个或 多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯部分且分子量低于 5,000-10,000的亲水性化合物在某些实施方案中是优选的。在其他实施 方案中，所述具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯 部分的添加剂的分子量优选地低于1000-5,000，或者更优选地低于 750-1,000，或者最优选地低于750。在这些实施方案中，所述添加剂的 分子量优选地低于所要递送的药物的分子量。此外，所述添加剂的分子 量优选地高于80，因为分子量低于80的分子非常容易蒸发而不会留在 医疗器械的涂层中。小分子可以快速地扩散。它们本身可以容易地从所 述递送球囊上释放，加速药物释放，并且当药物与身体内腔的组织结合 时它们可以从药物上扩散离开。
在某些实施方案中，优选四个以上羟基基团，例如对于高分子量添 加剂的情况。大分子扩散缓慢。如果添加剂或化合物的分子量较高，例 如如果分子量在800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以 上；则大分子从所述医疗器械表面上的洗脱可能会太过缓慢以至于不能 在2分钟内释放药物。如果这些大分子包含四个以上羟基基团，则它们 的亲水性质升高，这对于相对较大的分子快速释放药物是必需的。所述 升高的亲水性有助于将涂层从球囊上洗脱下来，加速药物释放，以及增 强或促进药物穿过水屏障和脂双层的极性首基渗入组织。优选羟基基团 作为亲水性基团，因为它不太可能与水不溶性药物(例如紫杉醇或雷帕 霉素)反应。在某些实施方案中，所述具有四个以上羟基基团的化合物 的熔点为120℃或120℃以下。在某些实施方案中，所述具有四个以上 羟基基团的化合物具有三个在立体构型中全部位于该分子一侧的相邻的 羟基基团。例如，山梨糖醇和木糖醇均具有三个在立体构型中全部位于 该分子一侧的相邻的羟基基团，而半乳糖醇则没有。这种差异影响了同 分异构体的物理性质，例如熔点温度。所述三个相邻羟基基团的立体构 型可能会增强药物的结合。这将使得所述水不溶性药物与亲水性添加剂 的相容性提高，并使药物的组织摄取和吸收提高。
一些本文所述的具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯部分的 化合物在加热时非常稳定。它们可以经受住环氧乙烷灭菌处理，在灭菌 过程中不会与所述水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。另一方面，L- 抗坏血酸及其盐和二乙醇胺并非必然经受得住这类灭菌处理，并且它们 会与紫杉醇反应。因此，L-抗坏血酸和二乙醇胺需要一种不同的灭菌方 法。羟基、酯和酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与治疗剂(例如 紫杉醇或雷帕霉素)反应。有时，胺和酸基团确实会与紫杉醇反应，例 如实验证明，苯甲酸、龙胆酸、二乙醇胺和抗坏血酸在环氧乙烷灭菌、 加热和陈化过程中是不稳定的，并且与紫杉醇反应。当本文所述的化合 物是使用紫杉醇配制的时候，顶层涂层是有利的，以防止在置入到靶位 点之前药物在器械递送过程过早损失，因为亲水性小分子有时太容易释 放药物。本文的化合物在置入到靶位点的过程中快速地将药物从所述球 囊上洗脱下来。令人吃惊的是，尽管当所述涂层含有这些添加剂时在将 器械运送到靶位点的过程中一些药物会损失，但是实验证明，在使用添 加剂例如羟基内酯(例如核糖酸内酯和葡糖酸内酯)置入仅0.2-2分钟 后，组织对药物的吸收出乎意料地高。
脂溶性维生素及其盐
维生素A、D、E和K具有多种形式和原维生素形式，其中一些形式 的维生素A、D、E和K被认为是脂溶性维生素，除这些之外，许多其他 维生素以及维生素来源或密切相关的物质也是脂溶性的并且具有极性基 团和相对高的辛醇-水分配系数。显然，这些化合物的一般类别均具有安 全使用历史和高效益风险比，使得它们可以在本发明的实施方案中用作 添加剂。
脂溶性维生素衍生物和/或来源的下列实例也可用作添加剂：α-维 生素E、β-维生素E、γ-维生素E、δ-维生素E、醋酸维生素E、麦角 固醇、1-α-羟胆骨化醇、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β-胡 萝卜素、γ-胡萝卜素、维生素A、呋喃硫胺、羟甲基核黄素、奥托硫胺、 丙硫硫胺、核黄素、苯酰乙烯硫胺、二氢维生素K1、甲萘氢醌二乙酸酯、 甲萘氢醌二丁酸酯、甲萘氢醌二硫酸酯、甲萘氢醌、维生素K1、维生素 K1氧化物、维生素K2和维生素K--S(II)。叶酸也属于这种类型，尽管 它在生理性pH下是水溶性的，但是它可以被配制为游离酸形式。可用在 本发明的实施方案中的脂溶性维生素的其他衍生物可以很容易地经由与 亲水性分子的公知化学反应来获得。
水溶性维生素及其两性分子衍生物
各种形式的维生素B、维生素C、维生素U、叶酸和一些与甲萘氢醌 相关的多种形式的维生素/原维生素被认为是水溶性维生素。它们还可能 会与疏水性部分或多价离子缀合或复合成为具有相对高的辛醇-水分配 系数和极性基团的两性分子形式。这些化合物还具有较低的毒性和较高 的效益风险比，使得它们可以在本发明的实施方案中用作添加剂。它们 的盐也可以在本发明中用作添加剂。水溶性维生素和衍生物的实例包括 但不限于乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、环硫胺、右泛醇、烟 酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、 硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生 素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U。如上文所述，叶 酸在宽的pH范围包括生理pH下也是水溶性的，与盐一样。
其中存在氨基或其他碱性基团的化合物可以很容易地通过与含疏水 性基团的酸进行酸-碱反应来加以修饰，所述酸例如脂肪酸(特别是月桂 酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、低溶解性氨基 酸、苯甲酸、水杨酸或酸性脂溶性维生素(例如核黄素)。其他化合物可 以通过以下方法获得：使这类酸与所述维生素上的另一个基团(例如羟 基基团)反应以形成诸如酯键等的键。含有酸性基团的水溶性维生素的 衍生物可以在与含疏水性基团的反应物(例如硬酯酰胺或核黄素)的反 应中产生，以生成可用在本发明的实施方案中的化合物。棕榈酸酯链与 维生素C的链合产生抗坏血酸棕榈酸酯。
氨基酸及其盐
丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及它 们的衍生物是本发明的实施方案中的其他有用的添加剂。
某些氨基酸--以它们的两性离子的形式和/或以具有单价或多价 离子的盐的形式--具有极性基团、相对高的辛醇-水分配系数，并且可 以用在本发明的实施方案中。在本公开的上下文中，我们用“低溶解性 氨基酸”来指在未缓冲处理的水中的溶解度低于约4％(40mg/ml)的氨 基酸。这些氨基酸包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。
还可以使用氨基酸二聚体、糖-缀合物和其他衍生物。通过本领域中 公知的简单反应，可以将亲水性分子与疏水性氨基酸连接起来，或者将 疏水性分子与亲水性氨基酸连接起来，以制备可用在本发明的实施方案 中的其他添加剂。
儿茶酚胺--例如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA--也可以 用作添加剂。
寡肽、肽和蛋白质
寡肽和肽可用作添加剂，因为疏水性和亲水性氨基酸容易偶联，并 且可以对氨基酸的各种序列进行测试以最大限度地促进药物对组织的渗 透。
蛋白质也可以在本发明的实施方案中用作添加剂。例如，血清白蛋 白是一种特别优选的添加剂，因为它是水溶性的并且含有许多可与药物 结合的疏水性部分：在对人进行静脉输注后，89％-98％的紫杉醇与白蛋白 结合，92％的雷帕霉素(最初为97％)与白蛋白结合。此外，紫杉醇在PBS 中的溶解度在加入BSA后增加了20倍以上。白蛋白天然地在血清中以高 浓度存在，因此可以非常安全的用在人血管内。
其他有用的蛋白质包括但不限于，其他白蛋白、免疫球蛋白、免疫 球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白 (immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白 原、脂肪酶等。
有机酸以及它们的酯和酸酐
实例为乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙 二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二羟乙酸酸酐、戊二 酸酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、烟酸、 2-吡咯烷酮-5-羧酸和2-吡咯烷酮。
这些酯和酸酐在有机溶剂(例如乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙 酯)中是可溶的。所述水不溶性药物可以被溶解在含有这些酯和酸酐的 有机溶剂中，然后被容易地涂覆到所述医疗器械上，然后在高pH条件下 被水解。经水解的酸酐或酯为酸或醇，它们是水溶性的并且可以有效地 携带所述药物离开所述器械进入血管壁。
具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的其他化合物
根据实施方案的添加剂包括氨基醇、醇、胺、酸、酰胺和羟基酸， 具有环状和线性的脂肪族和芳族基团。实例为：L-抗坏血酸及其盐、D- 葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、 还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄 糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内 酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯 甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、 山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、磷酸吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子酸、香 草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙 氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、 麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对 乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素 没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机 酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三 (乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚体、二(丙 二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡 聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和结合物。
添加剂的结合物也可用于本发明。
一个实施方案包括两种添加剂的结合物或混合物，例如第一种添加 剂包括表面活性剂，第二种添加剂包括具有一个或多个羟基、胺、羰基、 羧基或酯基团的化合物。
表面活性剂与水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧 基或酯基团的化合物)的结合物或混合物均是有利的。包括两种添加剂 与水不溶性药物的混合物的制剂在某些情况下优于单独包括所述两种添 加剂中任一种的混合物。与疏水性药物和表面活性剂的结合相比，所述 疏水性药物和极易溶于水的小分子的结合更弱。它们通常与所述水溶性 小分子相分离，这会导致涂层均匀度和完整性欠佳。所述水不溶性药物 的Log P同时高于所述表面活性剂的Log P和水溶性小分子的Log P。 然而，所述表面活性剂的Log P通常高于所述具有一个或多个羟基、胺、 羰基、羧基或酯基团的化合物的Log P。所述表面活性剂具有相对高的 Log P(通常高于0)而所述水溶性分子具有低的Log P(通常低于0)。 一些表面活性剂--当在本发明的实施方案中被用作添加剂时--与所 述水不溶性药物和所述医疗器械的表面粘附得如此之强，以至于药物在 所述靶位点不能快速地从所述医疗器械的表面上释放出来。另一方面， 一些水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的 化合物)与所述医疗器械粘附得如此之弱以至于它们在到达所述靶位点 之前即已释放药物，例如在涂层的球囊导管移动到介入的靶位点的过程 中释放到血清中。令人吃惊的是，通过调整所述制剂中亲水性小分子与 表面活性剂浓度的比例，发明人已经发现，在某些情况下移动过程中的 涂层稳定性以及当膨胀且与治疗性介入的靶位点的体腔壁组织接触时的 快速药物释放均优于单独包括任一种添加剂的制剂。此外，在存在表面 活性剂时，所述水不溶性药物与所述高度水溶性分子之间的互溶性和相 容性均得以提高。所述表面活性剂还通过其与所述药物和小分子的良好 的粘附力提高了涂层的均匀度和完整性。所述表面活性剂的长链疏水性 部分与药物紧密结合，同时所述表面活性剂的亲水性部分与所述水溶性 小分子结合。
所述混合物或结合物中的表面活性剂包括所有本文所述的用于本发 明的实施方案的表面活性剂。所述混合物中的表面活性剂选自：PEG脂 肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯和醇、甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、 PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂、 Tween20、Tween40、Tween60、Tween-80、对-异壬基苯氧基缩水甘油、 PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘 油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘 油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸 酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、 聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、PEG 山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、 PEG油基醚、PEG月桂醚、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、 辛苯聚醇、壬苯醇醚(monoxynol)、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖 单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n- 癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷 基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖 苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基 -N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖 胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷及其衍 生物。
在所述混合物或结合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或 酯基团的化合物包括所有本文所述的用于本发明的实施方案的具有一个 或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的化合物。在本发明的一个实施 方案中，在所述混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基 团的化合物具有至少一个羟基基团。在某些实施方案中，例如对于高分 子量添加剂的情况，优选四个以上羟基基团。在某些实施方案中，所述 具有四个以上羟基基团的化合物的熔点为120℃或120℃以下。大分子 扩散缓慢。如果添加剂或化合物的分子量较高，例如如果分子量在800 以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上；则大分子从所述 医疗器械表面上的洗脱可能会太过缓慢以至于不能在2分钟内释放药 物。如果这些大分子包含四个以上羟基基团，则它们具有升高的亲水性 质，这是相对较大的分子快速释放药物是必需的。所述升高的亲水性有 助于将涂层从球囊上洗脱下来，加速药物释放，以及增强或促进药物穿 过水屏障和脂双层的极性首基渗入组织。优选羟基基团作为亲水性基团， 因为它不太可能与水不溶性药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)反应。
在混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯基团的化合 物选自：L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、 三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄 糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内 酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷 氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸 盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、磷酸糖、磷酸 吡喃葡萄糖、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核 糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、 环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸 赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙 泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多 甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二 醇)、聚(乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇) 和五(丙二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共 聚物，以及它们的衍生物和结合物。
表面活性剂和水溶性小分子的混合物或结合物可以同时有助于两种 活性。所述水不溶性药物通常与高度水溶性化合物的相容性较弱，而所 述表面活性剂提高了相容性。所述表面活性剂还提高了所述涂层质量、 均匀度和完整性，并且在处理过程中颗粒不会从所述球囊上脱落。所述 表面活性剂减少了在移动至靶位点的过程中的药物损失。所述水溶性化 合物增强了所述药物从所述球囊上的释放，以及所述药物在组织中的吸 收。实验证明，所述结合物在以下两方面极其有效：在移动过程中防止 药物释放，以及在0.2-2分钟的非常短暂的置入之后在组织中达到高药 物水平。此外，在动物研究中，它可有效地减轻动脉狭窄和晚期管腔丢 失。
一些所述表面活性剂和水溶性小分子的混合物或结合物在加热时非 常稳定。它们可以禁受住环氧乙烷灭菌处理，在灭菌过程中不会与所述 水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。羟基、酯和酰胺基团是优选的， 因为它们不太可能与治疗剂(例如紫杉醇或雷帕霉素)反应。有时，胺 和酸基团确实会与紫杉醇反应，并且在环氧乙烷灭菌、加热和陈化过程 中是不稳定的。当将本文所述混合物或结合物与紫杉醇一起制剂时，顶 层涂层是有利的，以便在置入所述器械的过程中保护所述药物层并且防 止药物过早损失。
优选的添加剂包括：对-异壬基苯氧基缩水甘油、PEG甘油油酸酯、 PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸 酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油 -6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10 油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、PEG山梨聚糖 单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山 梨聚糖硬脂酸酯、辛苯聚醇、壬苯醇醚、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、 蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、 n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二 烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄 糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰 基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄 糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱 氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天 冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸(氨基酸)；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟 酰胺、烟酸及其盐、吡哆醛-5-磷酸、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素 磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、 维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U(维生素)； 白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、 免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、 血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、 十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、和硫代琥珀酸钠的二烷基酯、 L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、 二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基 酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖 酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲 醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、 乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、 对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶 素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸 和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、 三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)寡聚体、二 (丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇) 寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和结合 物(具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基或酯基团的化合物)。这些 添加剂中的一些可同时溶于水和有机溶剂。它们具有良好的粘附性质， 并且可与聚酰胺医疗器械、例如球囊导管的表面粘附。因此，它们可被 用在本发明的实施方案的粘合层、顶层和/或药物层中。所述芳族和脂肪 族基团增加了水不溶性药物在所述涂层溶液中的溶解度，并且所述醇和 酸的极性基团加快了药物对组织的渗透。
根据本发明的实施方案的其他优选的添加剂包括氨基醇和有机酸的 结合物或混合物或酰胺反应产物。实例为：赖氨酸/谷氨酸、赖氨酸醋酸 盐、乳糖酸/葡甲胺、乳糖酸/氨丁三醇(tromethanemine)、乳糖酸/二 乙醇胺、乳酸/葡甲胺、乳酸/氨丁三醇、乳酸/二乙醇胺、龙胆酸/葡甲 胺、龙胆酸/氨丁三醇、龙胆酸/二乙醇胺、香草酸/葡甲胺、香草酸/氨 丁三醇、香草酸/二乙醇胺、苯甲酸/葡甲胺、苯甲酸/氨丁三醇、苯甲酸 /二乙醇胺、乙酸/葡甲胺、乙酸/氨丁三醇和乙酸/二乙醇胺。
根据本发明的实施方案的其他优选的添加剂包括羟基酮、羟基内酯、 羟基酸、羟基酯和羟基酰胺。实例为：葡萄糖酸内酯、D-葡庚糖酸-1，4- 内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、三羟基丁酸内酯、 核糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖酸、龙胆酸、乳糖酸、乳酸、对乙酰氨基 酚，香草酸、芥子酸、羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸 丙酯和它们的衍生物。
可用在本发明的实施方案中的其他优选的添加剂包括：核黄素、核 黄素-磷酸钠、维生素D3、叶酸(维生素B9)、维生素12、二亚乙基三 胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二 羟乙酸酸酐、戊二酸酸酐、L-抗坏血酸、硫胺、烟酰胺、烟酸、2-吡咯 烷酮-5-羧酸、胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。
从结构的角度来看，这些添加剂享有结构相似性并且与水不溶性药 物(例如紫杉醇和雷帕霉素)相容。它们通常含有双键，例如芳族或脂 肪族结构中的C＝C、C＝N、C＝O。这些添加剂还含有胺、醇、酯、酰胺、 酸酐、羧酸和/或羟基基团。它们可与药物形成氢键和/或范德华相互作 用。它们还可用在所述涂层的顶层中。例如，含有一个或多个羟基、羧 基或胺基团的化合物特别适合用作添加剂，因为它们可促进药物从所述 器械表面释放并且容易地置换出细胞膜的极性首基和表面蛋白附近的 水，并且因此可以移除这种对疏水性药物渗透性的屏障。它们加快疏水 性药物从球囊上离开并到达细胞膜和组织的脂质层，所述细胞膜和组织 的脂质层与该疏水性药物的亲和力非常高。它们还可以携带或加快药物 从所述球囊上离开进入到更加水性的环境中，例如已经因球囊血管成形 术或支架展开受到损伤的脉管组织的细胞间隙。添加剂(例如聚甘油脂 肪酸酯、脂肪酸的抗坏血酸酯、糖脂、脂肪酸的醇和醚)具有可以整合 到靶组织膜的脂质结构中的脂肪链，携带药物到达脂质结构。一些所述 的氨基酸、维生素和有机酸的结构中具有芳族C＝N基团，以及氨基、羟 基和羧酸成分。它们具有可与疏水性药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)结 合或复合的结构部分，并且它们还具有可通过移除位于疏水性药物和细 胞膜的脂质结构之间的屏障来促进组织穿透。
例如，异壬基苯基聚缩水甘油(Olin-10G和Surfactant-10G)、PEG 甘油单油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯(Arlacel 20)、山梨聚糖单棕榈酸 酯(Span-40)、山梨聚糖单油酸酯(Span-80)、山梨聚糖单硬脂酸酯、 聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯和聚甘油 -10硬脂酸酯在其亲水性部分中都具有四个以上的羟基基团。这些羟基 基团对所述血管壁的亲和力非常强，并且可以置换出氢结合的水分子。 同时，它们具有可以同时与疏水性药物复合并且整合到细胞膜的脂质结 构中成为所述脂质结构一部分的脂肪酸、醇、醚和酯的长链。靶细胞脂 质膜的这种变形或变松可能会进一步加快疏水性药物向组织中的渗透。
对于另一个实例，L-抗坏血酸、硫胺、马来酸、烟酰胺和2-吡咯烷 酮-5-羧酸全部具有非常高的水和乙醇溶解度，以及低的分子量和小的尺 寸。它们还具有包括芳族C＝N、氨基、羟基和羧酸基团的结构成分。这 些结构均与紫杉醇和雷帕霉素具有非常好的相容性，并且可以增加这些 水不溶性药物在水中的溶解度，增强组织对它们的吸收。然而，它们对 所述医疗器械的表面的粘附通常较弱。因此，优选地，它们与其他添加 剂一起被用在药物层和顶层中，此时它们被用于增强药物吸收。维生素 D2和D3特别有用，因为它们本身具有抗再狭窄作用并且可以减轻血栓 形成，特别是当与紫杉醇结合使用时。
在本发明的实施方案中，所述添加剂在水性溶剂中和有机溶剂中均 是可溶的。在这些实施方案中，缺少足够的亲水性部分并且不溶于水性 溶剂(例如染料苏丹红)的极其疏水的化合物不能用作添加剂。苏丹红 也是具遗传毒性的。
在一个实施方案中，所述施加到医疗器械表面上的至少一种治疗剂 的浓度密度为约1-20μg/mm2，或者更优选约2-6μg/mm2。在一个实施 方案中，所述施加到医疗器械表面上的至少一种添加剂的浓度密度为约 1-20μg/mm2.在本发明的实施方案中，所述涂层中添加剂与药物的重量 比例为约20-0.05，优选约10-0.5，或者更优选约5-0.8。
所述涂层中治疗剂与添加剂的相对量会根据应用环境而变化。添加 剂的最佳量取决于，例如所选择的具体的治疗剂和添加剂、形成胶团时 表面改性剂的临界胶团浓度、表面活性剂的亲水-亲脂-平衡(HLB)或添 加剂的辛醇-水分配系数(P)、所述添加剂的熔点、所述添加剂和/或治 疗剂的水溶解度、所述表面改性剂水溶液的表面张力等。
所述添加剂以这样的量存在于本发明的实施方案的示例性涂层组合 物中，即所述量使得在使用水性溶液稀释时，载体形成一个澄清的水性 分散液或乳液或溶液，并在水性和有机溶液中含有所述疏水性治疗剂。 当表面活性剂的相对量过高时，所得分散液看上去是“混浊的”。
所述水性分散液的光学透明度可以使用用于浊度评估的标准定量技 术来加以测量。一种用于测量浊度的常规方法是测量该溶液所透过的给 定波长光的量，例如使用紫外-可见光分光光度计。使用这种测量方法， 光学透明度对应于高透光度，因为较混浊的溶液将会散射更多的入射光， 导致较低的透光度测量值。
另一种测定通过水性界面层光学透明度和载流子扩散(carrier diffusivity)的方法是定量地测量组成分散液的颗粒的粒度。这些测量 可以使用市售的粒度分析仪来进行。
其他考虑因素将会进一步告知技术人员如何选择不同添加剂的具体 比例。这些考虑因素包括所述添加剂的生物相容性程度以及所提供的疏 水性治疗剂的所需剂量。
治疗剂
可用在本发明的实施方案中的药物或生物活性材料可以是任何治疗 剂或物质。所述药物可以具有各种物理状态，例如分子分布、结晶形式 或聚簇形式。特别适用于本发明的实施方案的药物的实例为亲脂性的基 本上不溶于水的药物，例如紫杉醇、雷帕霉素、柔红霉素、多柔比星、 拉帕醌、维生素D2和D3，以及它们的类似物和衍生物。这些药物特别 适合于用于治疗脉管系统的组织的球囊导管上的涂层中。
其他可用在本发明的实施方案中的药物包括但不限于，糖皮质激素 (例如地塞米松、倍他米松)、水蛭素、血管肽素、阿司匹林、生长因子、 反义剂(antisense agent)、抗癌剂、抗增殖剂、寡核苷酸，以及更通 常地，抗血小板剂、抗凝血剂、抗有丝分裂剂、抗氧化剂、抗代谢剂、 抗趋化剂和抗炎剂。
还可用在本发明的实施方案中的是，例如可抑制炎症并且/或者使肌 细胞平滑或使成纤维细胞增殖的多核苷酸、反义片段(antisense)、RNAi 或siRNA。
抗血小板剂可以包括诸如阿司匹林和双嘧达莫的药物。阿司匹林被 分类为止痛药、退热药、抗炎药和抗血小板药。双嘧达莫是一种与阿司 匹林类似的药物，即它具有抗血小板特征。双嘧达莫还被分类为冠动脉 血管舒张剂。可用在本发明的实施方案中的抗凝血剂可以包括例如肝素、 鱼精蛋白、水蛭素和蜱抗凝血剂。抗氧化剂可以包括普罗布考。抗增殖 剂可以包括诸如氨氯地平和多沙唑嗪的药物。可以用在本发明的实施方 案中的抗有丝分裂剂和抗代谢剂包括诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新 碱、长春碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素和丝裂霉素的药物。可用在本发明的 实施方案中的抗生素包括青霉素、头孢西丁、苯唑西林、妥布霉素和庆 大霉素。适合用在本发明的实施方案中的抗氧化剂包括普罗布考。此外， 基因或核酸或者它们的一部分可以在本发明的实施方案中用作治疗剂。 此外，胶原合成抑制剂(例如曲尼司特)可以在本发明的实施方案中用 作治疗剂。
用于光动力学疗法或放射疗法的光增敏剂--例如包括各种卟啉化 合物(例如卟菲尔钠)--也可以在本发明的实施方案中用作药物。
可用在本发明的实施方案中的药物还包括：依维莫司、促生长素抑 制素、他克莫司、罗红霉素、都奈霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、红霉 素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉 素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿托 伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞 滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、 4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮 芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、 塞替派、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达 比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、甲氨蝶呤、氟达拉滨、氟达拉 滨-5′-二氢磷酸酯、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧 啶、吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、奥沙利铂、安吖啶、 伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维 甲酸、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、 氨鲁米特、阿霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤素、smc增殖抑制剂 -2w、埃博霉素A和B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、mycophenolatmofetil、 c-myc-反义、b-myc-反义、桦木酸、喜树碱、拉帕醇、β-拉帕醌、鬼臼 毒素、桦木素、鬼臼酸2-乙基酰肼、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、聚乙二醇 干扰素a-2b、来格司亭(r-HuG-CSF)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、 巴利昔单抗、达克珠单抗、选择蛋白(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、 钙粘蛋白、细胞分裂素抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、环丙 沙星、喜树碱、氟尿嘧啶、单克隆抗体(其可用于抑制肌肉细胞增殖)、 bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1，11-二甲氧基铁屎米酮、1-羟基 -11-甲氧基铁屎米酮、东莨菪亭、秋水仙碱、NO供体例如季戊四醇四硝 酸酯和斯得酮亚胺、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬、星孢菌素、β-雌二醇、 a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二 醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、尾叶香茶菜丙素和其他萜类(可用在癌 症疗法中)、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂)、环 孢霉素A、6-a-羟基-紫杉醇、浆果赤霉素、泰索帝和二氧化三碳(MCS) 的其他大环寡聚物以及它们的衍生物、莫非布宗、阿西美辛、双氯芬酸、 氯那唑酸、氨苯砜、邻氨甲酰基苯氧乙酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那 酸、吡罗昔康、美洛昔康、磷酸氯喹、青霉胺、羟氯喹、金诺芬、金硫 基丁二酸钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、 聚多卡醇、诺香草胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂苷、玫瑰树碱、D-24851 (Calbiochem)、秋水仙酰胺、细胞松弛素A-E、indanocine、诺考达唑、 S 100蛋白质、杆菌肽、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、金属蛋 白酶-1和-2的胍基环化酶刺激物组织抑制剂、游离核酸、掺入到病毒递 质中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激 活物抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来源自抗生素组 的活性剂例如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、 庆大霉素、青霉素例如双氯西林、苯唑西林、磺胺类药、甲硝哒唑、抗 血栓药例如阿加曲班、阿斯匹林、阿昔单抗、合成的抗凝血酶、比伐卢 定、香豆素、依诺肝素、脱硫的和N-重乙酰化的肝素、组织纤维蛋白溶 酶原激活剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、凝血因子Xa抑制剂抗体、肝 素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、 尿激酶、血管舒张剂例如双嘧达莫、曲匹地尔、亚硝基铁氰化物、PDGF 拮抗剂例如三唑并嘧啶和seramin、ACE抑制剂例如卡托普利、西拉普利、 赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫基蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前 列素，干扰素a、β和y，组胺拮抗剂、血清素阻滞剂、凋亡抑制剂、 凋亡调节剂例如p65NF-kB或Bcl-xL反义寡核苷酸、卤夫酮、硝苯地平、 曲尼司特、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没 食子酸酯、乳香酸及其衍生物、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳 氮磺吡啶、依托泊苷、双氯西林、四环素、曲安西龙、丝裂霉素、普鲁 卡因胺、视黄酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、胺 碘酮、天然的和通过合成方法获得的类固醇例如环落地生根素A、桦褐 孔菌醇、maquiroside A、ghalakinoside、mansonine、strebloside、 氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非类固醇物质(NSAIDS)例如非诺 洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松和其他抗病毒剂例如阿昔洛 维、更昔洛韦和齐多夫定、抗真菌剂例如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、 酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫剂例如氯喹、甲氟喹、 奎宁、以及天然的萜类例如hippocaesculin、玉蕊皂苷元-C21-当归酸 酯、14-dehydroagrostistachin、agroskerin、agrostistachin、 17-hydroxyagrostistachin、ovatodiolids、4，7-氧化环防风草酸， baccharinoids B1、B2、B3和B7，土贝母皂苷，鸦胆醇(bruceanol)A、 B和C，抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苷N和P、异去氧地胆草素、白花地胆 草内酯A和B，姜花素A、B、C和D，熊果酸、hyptatic acid A、泽渥 萜、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、香茶菜戊素A、香茶菜甲素A和B、 长栲利素B、黄花香茶菜素C、kamebaunin、leukamenin A和B、 13，18-dehydro-6-a-senecioyloxychaparrin、美丽红豆杉素A和B、 regenilol、雷公藤内酯、以及磁麻苷、毒毛旋花子苷元、马兜铃酸、氨 基喋呤、hydroxyanopterin、白头翁素、原白头翁素、小檗碱、cheliburin chloride、毒芹素(cictoxin)、汉防己碱、bombrestatin A和B、根含 柘树异黄酮A、姜黄素、二氢光花椒碱、氯化光叶花椒碱、12-β -hydroxypregnadien-3，20-dione、白果酚、银杏酚、银杏酸、锦鸡菊素、 大尾摇碱、N-氧化大尾摇碱、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、糖苷1a、鬼 臼毒素、爵床脂素A和B、larreatin、malloterin、野梧桐色原烷醇 (mallotochromanol)、异丁酰基野梧桐色原烷醇、maquiroside A、地 钱素A、美登素、lycoridicin、石蒜西定、水鬼蕉碱、鹅掌揪碱、双小 白菊内酯、氧化黄心树宁碱、马兜铃内酰胺-AII、双小白菊内酯、杠柳 毒苷A、ghalakinoside、熊果酸、脱氧普梭草素、psychorubin、蓖麻 毒蛋白A、血根碱、manwu wheat acid、甲基珍珠梅苷、sphatheliachromen、 stizophyllin、mansonine、strebloside、东非马钱碱、 dihydrousambarensine、羟基香豆素、马钱子戊胺(strychnopentamine)、 马钱子叶绿素衍生物(strychnophylline)、乌撒巴林、usambarensine、 小檗碱、鹅掌揪碱、氧化黄心树宁碱、西瑞香素、落叶松树脂素、甲氧 基落叶松树脂素、丁香脂素、伞形酮、阿佛洛莫生(afromoson)、 acetylvismione B、desacetylvismione A，以及vismione A和B。
药物结合物还可以用在本发明的实施方案中。一些结合物具有额外 的作用，因为它们具有不同的机制，例如紫杉醇和雷帕霉素、紫杉醇和 活性维生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕霉素和活性维生素D、雷帕霉素和 拉帕醌。因为所述额外作用，所述药物的剂量也可以减少。这些结合物 可以降低使用高剂量的所述药物时产生的并发症。
粘合层
所述粘合层--位于所述药物涂层之下的一个任选的层--提高了 所述药物涂层对所述医疗器械外表面的粘合力并且保护了涂层的完整 性。如果药物和添加剂与医疗器械的粘附力不同，则所述粘合层可以防 止药物层组分的差异损失(移动过程中)或洗脱(在靶位点)以便在所 述药物层中以及在治疗递送过程中在所述介入靶位点保持一致的药物对 添加剂或药物对药物比例。此外，所述粘合层可能会起到促进涂层组分 的释放的作用，否则所述涂层组分可能会粘附过强地粘附于器械上以至 于在与组织短暂接触的过程中无法在靶位点进行洗脱。例如，在一种具 体药物与所述医疗器械紧密结合的情况下，更加亲水的组分被掺入到所 述粘合层中以降低所述药物对器械表面的亲和力。
如上文所述，所述粘合层包括聚合物或添加剂或者两者的混合物。 所述可用于形成粘合层的聚合物为那些生物相容的且可避免刺激身体组 织的聚合物。可用于形成粘合层的聚合物的一些实例为生物稳定的聚合 物，例如聚氨基甲酸酯、硅酮和聚酯。其他可用于形成粘合层的聚合物 包括可以溶解并在所述医疗器械上聚合的聚合物。
可用在本发明的实施方案的粘合层中的聚合物的一些实例包括：聚 烯烃、聚异丁烯、乙烯-α-烯烃共聚物、丙烯酸酯聚合物和共聚物、聚 氯乙烯、聚乙烯基甲基醚、聚偏氟乙烯和聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙 烯酮、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈 -苯乙烯共聚物、ABS树脂、Nylon 12及其嵌段共聚物、聚己酸内酯、多 聚甲醛、聚醚、环氧树脂、聚氨基甲酸酯、三醋酯-人造丝、纤维素、乙 酸纤维素、丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚、 羧甲基纤维素、甲壳质、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、 聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇，以及它们的混合物和嵌段共聚物。
因为所述医疗器械会经历机械操作，即膨胀和收缩，因此可用在所 述粘合层中的聚合物的实例包括弹性聚合物，如硅酮(例如聚硅氧烷和 经取代的聚硅氧烷)、聚氨酯、热塑性弹性体、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚烯烃弹性体和EPDM橡胶。由于这些聚合物的弹性，所以当使用这些聚 合物时，如果对所述医疗器械施力或施压，则所述涂层可以与所述器械 的表面更好的粘附。
所述粘合层还可能会包括一种或多种先前所述的添加剂或者其他组 分，以维持所述涂层的完整性以及所述涂层与所述器械之间的粘附，并 且在移动过程中增强药物和添加剂组分二者的粘性以及在置入到治疗性 介入位点的过程中促进快速洗脱。
顶层
为了进一步保护所述药物层的完整性，可以施加一种任选的顶层以 便在经过曲折的结构移动到靶位点的过程中或者在所述涂层与靶组织接 触之前所述器械最初膨胀的过程中防止药物损失。所述顶层可以在身体 内腔中缓慢地释放同时保护所述药物层。如果所述顶层是由更加疏水且 分子量更高的添加剂组成的，则它的腐蚀将会更加缓慢。表面活性剂为 具有长脂肪链的更加疏水性结构的实例，例如Tween 20和聚甘油油酸酯。 高分子量添加剂包括聚氧化乙烯、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。疏水性 药物本身可以作为顶层组分。例如，紫杉醇或雷帕霉素均为疏水性的。 它们可以用在顶层中。另一方面，顶层不能够腐蚀得过慢，否则它实际 上可能会在置入到靶位点的过程中减慢药物释放。其他可用在所述顶层 中的添加剂包括可与药物与或涂层强烈相互作用的添加剂，例如对-异壬 基苯氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、Tween 20、Tween 40、Tween 60、 Tween 80、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油 酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉 豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、 聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚 甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯PEG山 梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、 PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、辛苯聚醇、壬苯醇醚、 泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、 n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基- β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡萄 糖胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、n-己 基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-壬基-β-D-吡喃葡 萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基- β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、 苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸；乙酸酐、苯甲酸 酐、抗坏血酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、吡咯烷酮羧酸钠、乙二胺四乙酸二 酐、马来酸酐、琥珀酸酐、二甘醇酐、戊二酸酐、乙酰硫胺、苯磷硫胺、 泛酸；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸、抗 坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸、硫胺、叶酸、甲萘二酚二磷酸、 甲基萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、 维生素K6和维生素U；白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋 白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、 纤连蛋白、玻璃粘连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、 十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、硫 代琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其 盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、 葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内 酯、葡辛糖酸内酯古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、 葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、 赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、拉克替醇、芥子酸、香草酸、香草醛、 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、 (2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、 龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳 酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、多甘油、半 乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚 (乙二醇)寡聚体、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙 二醇)、聚(丙二醇)寡聚体、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以 及它们的衍生物和结合物。
溶剂
用于制备所述涂层的溶剂可包括，例如一种或多种下列物质的任何 结合物：(a)水，(b)烷例如己烷、辛烷、环己烷和庚烷，(c)芳族溶 剂例如苯、甲苯和二甲苯，(d)醇(例如乙醇、丙醇和异丙醇)、二乙基 胺、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙基醚(Trascutol)和苯甲醇，(e)醚 例如二噁烷、二甲醚和四氢呋喃，(f)酯/乙酸酯例如乙酸乙酯和醋酸异 丁酯，(g)酮例如丙酮、乙腈、二乙酮和甲基乙基酮，以及(h)水和有 机溶剂的混合物例如水/乙醇、水/丙酮、水/甲醇、水/四氢呋喃。顶层 涂层中一种优选的溶剂为丙酮。
在本发明的实施方案中，有机溶剂(例如短链醇、二噁烷、四氢呋 喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等)是特别有用的和优选的溶剂， 因为这些有机溶剂通常会破坏胶质聚合物并且会增溶所述涂层溶液中的 所有组分。
所述治疗剂和一种或多种添加剂可以被分散、溶解或者混合在所述 溶剂中。溶剂中药物和添加剂的重量百分数范围为0.1-80重量％，优选 2-20重量％。
本发明的另一个实施方案涉及一种用于制备医疗器械的方法，特别 地为制备例如球囊导管或支架的方法。首先，制备一种包括至少一种溶 剂、至少一种治疗剂和至少一种添加剂的涂层溶液或悬液。在至少一个 实施方案中，所述涂层溶液或悬液仅包括这三种组分。所述治疗剂在涂 层溶液中的含量可以为所述溶液总重量的0.5-50重量％。所述添加剂在 涂层溶液中的含量可以为所述溶液总重量的1-45重量％、1-40重量％， 或者1-15重量％。所周的溶剂的量取决于涂覆方法和粘度。它会影响所 述药物-添加剂涂层的均匀度，但是会被蒸发掉。
在其他实施方案中，在所述涂层溶液中可以使用两种或多种溶剂、 两种或多种治疗剂和/或两种或多种添加剂。
在其他实施方案中，在所述涂层溶液例如支架涂层中可以使用一种 治疗剂、一种添加剂和一种聚合物材料。在所述涂层中，所述治疗剂未 被封装在聚合物颗粒内。
各种技术可以被用于将涂层溶液施加到医疗器械上，例如浇铸、旋 压、喷射、浸渍(浸入)、喷墨打印、静电技术，以及这些方法的组合。 施加技术的选择主要取决于所述溶液的粘度和表面张力。在本发明的实 施方案中，浸渍和喷射是优选的，因为它可以更容易地控制所述涂层厚 度的均匀度以及施加到所述医疗器械上的治疗剂的浓度。无论涂层是通 过喷射还是通过浸渍或者通过另一种方法或方法的组合施加的，每一层 通常均是用多个施加步骤沉积到所述医疗器械上的以便控制施加到所述 医疗器械上的治疗物质和添加剂的均匀度和量。
每个所述施加的层的厚度为约0.1微米-15微米。施加到所述医疗器 械上的层的总数为约2-50。所述涂层的总厚度为约2-200微米。
如上文所述，在本发明的实施方案中，喷射和浸渍是特别有用的涂 覆技术。在一种喷射技术中，制备本发明的一个实施方案的涂层溶液或 悬液，然后将所述涂层溶液或悬液转移到用于将其施加到球囊导管上的 施加装置中。
一种可能会使用的施加装置为与喷枪(例如Badger Model 150)连 接的涂料罐，其通过调节器配备有一个加压空气源(Norgren，0-160 psi)。当使用这类装置时，一旦所述喷枪管被连接到位于调节器下游的 压缩空气源上，则施加空气。将压力调节到约15-25psi并且通过扣下 扳机来检查喷嘴情况。
在喷射之前，利用两个弹性固位体即弹簧夹将松弛的球囊的两端固 定在固定装置上，并且调整夹子之间的距离以使得球囊处于被放气并且 折叠的状态或者液充的或部分液充的且未折叠的状态。然后给转子供能 并且将旋转速度调整到所需的涂覆速度，约40rpm。
使球囊在基本上水平的面中旋转，同时调整喷射喷嘴以使得喷嘴与 球囊之间的距离为约1-4英寸。首先，使用向着所述球囊的喷枪基本上 水平地喷射所述涂层溶液，移动方式为首先从球囊远端至近端然后是从 近端至远端，速度为使得一个喷射循环对应于约三次球囊旋转。使用涂 层溶液反复地喷射球囊，然后干燥，直至在所述球囊上沉积了有效量的 所述药物。
在本发明的一个实施方案中，将所述球囊液充或部分地液充，通过 例如喷射将所述涂层溶液施加到所述液充的球囊上，然后将所述球囊放 气并折叠，然后使球囊干燥。干燥可以是在真空中进行的。
应该理解的是，这种对施加装置、固定装置和喷射技术的描述仅是 示例性的。任何其他适合的喷射或其他技术均可用于涂覆所述医疗器械， 特别是用于涂覆球囊导管的球囊或支架递送系统或支架。
在用所述涂层溶液喷射所述医疗器械后，对所述涂层球囊进行干燥 处理，其中所述涂层溶液中的溶剂被蒸发。这会在所述球囊上产生一个 包含所述治疗剂的涂层基质。干燥技术的一个实例为将涂层球囊放入约 20℃或更高温度的烘箱中约24小时。可以使用其他任何适合的使所述 涂层溶液干燥的方法。时间和温度会随着具体添加剂和治疗剂而变化。
任选的后处理
在将所述含药物-添加剂的层沉积到本发明的某些实施方案的器械 上之后，通过浸渍或喷射或其他方法在完成的涂层表面上施加二甲基亚 砜(DMSO)或其他任何溶剂。DMSO容易溶解药物并且容易穿透膜，因此 增强了组织吸收。
应该考虑到，本发明的实施方案的医疗器械适用于治疗任何身体通 道的封闭和阻塞，所述身体通道包括脉管系统(包括冠状、外周和脑脉 管系统)、胃肠道(包括食管、胃、小肠和结肠)、肺气道(包括气管、 支气管、细支气管)、窦、胆管、泌尿道、前列腺和脑通道。它们尤其适 用于使用例如球囊导管或支架来治疗脉管组织。
本发明的另一个实施方案涉及一种用于治疗血管的方法。所述方法 包括将一种包括涂层的医疗器械插入到血管中。所述涂层包括治疗剂和 添加剂。在该实施方案中，所述医疗器械可以被制成具有至少一个可膨 胀部分。这类器械的一些实例包括球囊导管、灌注球囊导管、输注导管 例如远端穿孔的药物输注导管、穿孔球囊、双腔球囊、多孔球囊和渗液 球囊、切割球囊导管、伤痕球囊导管、自膨胀的和球囊膨胀的支架、引 导导管、导丝、栓子保护装置和各种成像器械。
如上文所述，特别适用于本发明的医疗器械的一个实例为涂层球囊 导管。球囊导管通常包括装有一个小的瘪球囊的一个长的、狭窄的、中 空管。在本发明的实施方案中，所述球囊是用药物溶液涂覆的。然后， 操作所述球囊使其通过心血管系统到达封闭、阻塞的位点或者其他需要 治疗剂的组织。一旦到达适合的位置，即将所述球囊液充并且使其与血 管壁和/或封闭或阻塞接触。本发明的实施方案的一个目标是快速地递送 药物并且促进靶组织的吸收。当将器械置入靶位点时，在尽可能短的时 间内将药物有效率地递送到组织是有利的。在例如约0.1-30分钟、或优 选约0.1-10分钟、或更优选约0.2-2分钟、或最优选约0.1-1分钟的球 囊液充时间内(此时所述药物涂层与患病脉管组织紧密接触)将所述治 疗剂释放到这样的组织例如管壁中。
如果本发明的实施方案可以将治疗有效量的所述药物递送到例如动 脉壁中，则在某些情况下就可能不再需要支架，避免了破裂的并发症及 与之相关的血栓的形成。
如果仍然需要放置支架，本发明的实施方案的一个特别优选的用途 是将一个支架例如裸金属支架压(BMS)卷曲在本发明的实施方案中所述 的药物涂层球囊上。当使所述球囊液充以将所述支架置入患病脉管系统 的位点时，有效量的药物会被递送到动脉壁中以防止或减轻再狭窄或其 它并发症的严重程度。或者，可以将所述支架和球囊一起涂覆，或者可 以先涂覆所述支架然后再压缩在球囊上。
此外，所述球囊导管可以单独或者与其他用于治疗脉管系统的方法 (例如光动力学疗法或经皮腔内斑块旋切术)一起用于治疗脉管组织/ 疾病。经皮腔内斑块旋切术是一种用于从动脉中移除斑块的方法。具体 而言，经皮腔内斑块旋切术从外周和冠状动脉中移除斑块。所述用于外 周或冠状经皮腔内斑块旋切术的医疗器械可以是激光导管或者位于导管 末端的旋切器或直接经皮腔内斑块旋切器械。将所述导管插入到身体中 并且通过动脉进入到狭窄的区域。在所述经皮腔内斑块旋切术已经移除 了一些斑块之后，可以实施使用本发明的实施方案的涂层球囊的球囊血 管成形术。此外，可以在上文所述的涂层球囊膨胀之后或与之同时实施 支架术。光动力学疗法是一种其中使用光或辐射能来杀死患者体内靶细 胞的方法。利用本发明的实施方案将一种光活化的光敏化药物递送到特 定的组织区域。定向光或辐射源选择性地活化所述药物以产生细胞毒性 应答并且介导治疗性抗增殖作用。
在一些根据本发明的含药物的涂层和涂层的实施方案中，所述涂层 或涂层不包括聚合物、油或脂质。此外，所述治疗剂未被封装在聚合物 颗粒、胶团或脂质体中。如上文所述，这类制剂具有明显的缺点并且会 抑制所期望的所述试剂的有效快速的释放和组织穿透，特别是在脉管系 统的患病组织的环境中。
尽管本文中具体说明和描述了多种实施方案，但是应该理解的是， 对于本发明的修改和变动被涵盖在上述教导中并且在所附权利要求的范 围之内，而没有偏离本发明的精神和预期范围。
除所述操作实例之外，或者除非另外说明，表达层中成分的量、反 应条件的所有数字以及说明书和权利要求中所使用的数字均应该被理解 为在所有情况下均由术语“大约”修饰的。因此，除非另外说明相反， 本说明书和所附权利要求中所述的数字参数均为可以根据本公开内容寻 求获得的所需性质而变化的近似值。
制备
本发明的实施方案的医疗器械和涂层可以用各种方法来制备。例如， 所述涂层溶液可以通过下述方法制备：同时将所有成分(例如治疗剂、 添加剂和溶剂)分散、溶解、扩散或者混合在一起。所述涂层溶液还可 以通过根据溶解度或任何其他参数依次加入每种组分来制备。例如，所 述涂层溶液可以通过下述方法制备：首先将所述治疗剂加入到所述溶剂 中，然后加入所述添加剂。或者，可以首先将所述添加剂加入到所述溶 剂中，然后稍后加入所述治疗剂。如果所使用的溶剂不足以溶解所述药 物，则优选地，首先将所述添加剂加入到所述溶剂中然后加入所述药物， 因为所述添加剂将会增加药物在所述溶剂中的溶解度。
实施例
下列实施例包括在本发明范围之内的医疗器械和涂层的实施方案。 尽管下列实施例被认为体现了本发明，但是所述实施例不应被理解为是 对本发明的限制。
实施例1
涂层溶液的制备
制剂1-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、25-100mg抗坏血酸棕榈酸酯、25-100mg L-抗坏血酸和0.5ml 乙醇混合。
制剂2-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素、2-6ml丙酮 (或乙醇)、50-200mg聚甘油-10油酸酯和0.5ml乙醇混合。
制剂3-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、50-200mg辛苯聚醇-9和0.5ml乙醇混合。
制剂4-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素、2-6ml丙酮 (或乙醇)、50-200mg对-异壬基苯氧基缩水甘油和0.5ml乙醇混合。
制剂5-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、50-200mg泰洛沙泊和0.5ml乙醇混合。
制剂6-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素溶于2-6ml丙 酮(或乙醇)、50-150ml L-抗坏血酸溶于1ml水或乙醇，然后将两者 混合。
制剂7-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、溶于1ml水或乙醇的50-150mg烟酰胺混合。
制剂8-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素、2-6ml丙酮 (或乙醇)、溶于1ml水或乙醇的50-200mg烟酸混合。
制剂9-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml乙醇(或 丙酮)、溶于1ml水的150mg盐酸硫胺和0.5ml混合。
制剂10-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素、2-6ml丙酮 或乙醇、溶于1ml水或乙醇的150mg 2-吡咯烷酮-5-羧酸混合。
制剂11-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、75mg对-异壬基苯氧基缩水甘油、溶于1ml水或乙醇的75mg 烟酰胺和0.5ml乙醇混合。
制剂12-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素、2-6ml丙酮 (或乙醇)、75mg辛苯聚醇-9、溶于1ml水或乙醇的75mg盐酸硫胺 和0.5ml乙醇混合。
制剂13-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、75mg对-异壬基苯氧基缩水甘油、溶于1ml水或乙醇的75mg 2- 吡咯烷酮-5-羧酸和0.5ml乙醇混合。
制剂14-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、75mg对-异壬基苯氧基缩水甘油、溶于1ml水或乙醇的75mg 烟酸和0.5ml乙醇混合。
制剂15-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇、2-6ml丙酮(或 乙醇)、75mg对-异壬基苯氧基缩水甘油、溶于1ml水或乙醇的75mg L- 抗坏血酸和0.5ml乙醇混合。
制剂16-将50-150mg(0.06-0.18mmole)紫杉醇溶于5-10ml二 氯甲烷中。将所述溶液加入30ml人血清白蛋白溶液(5％w/v)中。然后 以低速将所述溶液匀化5分钟以形成乳液。然后以40kHz、50-90％功率 将所述溶液在0-5℃下超声1-5分钟。
制剂17-将50-150mg(0.05-0.16mmole)雷帕霉素和10-30mg对 -异壬基苯氧基缩水甘油溶于5-10ml二氯甲烷中。将所述溶液加入30ml 人血清白蛋白溶液(5％w/v)中。然后以低速将所述溶液匀化5分钟以形 成乳液。然后以40kHz、50-90％功率将所述溶液在0-5℃下超声1-5分 钟。
制剂18-将50-100mg(0.06-0.12mmole)紫杉醇、1-1.6ml丙酮、 1-1.6ml乙醇、0.4-1.0ml水和50-200mg葡萄糖酸内酯混合。
制剂19-将35-70mg(0.042-0.084mmole)紫杉醇、0.5-1.0ml 丙酮、0.5-1.0ml乙醇、35-70mg Tween 20和35-70mg N-辛酰基N- 甲基葡萄糖胺混合。
制剂20-将35-70mg(0.042-0.084mmole)紫杉醇、0.4-1.0ml 丙酮、0.4-1.0ml乙醇、0.2-0.4ml水、35-70mg Tween 20和35-70mg 山梨糖醇混合。
制剂21-将40-80mg(0.048-0.096mmole)紫杉醇、0.5-1.0ml 丙酮、0.5-1.0ml乙醇、40-80mg葡甲胺和32-64mg龙胆酸(与葡甲 胺等摩尔比)混合。
制剂22-将35-70mg(0.042-0.084mmole)紫杉醇、0.4-0.8ml 丙酮、0.4-0.8ml乙醇、0.25-0.50ml水、35-70mg乳糖酸和10-20mg 二乙醇胺(与乳糖酸等摩尔比)混合。
制剂23-将35-70mg(0.042-0.084mmole)紫杉醇、0.5-1.0ml 丙酮、0.5-1.0乙醇和70-140mg N-辛酰基N-甲基葡萄糖胺混合。
制剂24-将35-70mg(0.042-0.084mmole)紫杉醇、0.4-0.8ml 丙酮、0.4-0.8ml乙醇、0.2-0.4ml水、35-70mg葡甲胺和18-36mg 乳酸(与葡甲胺等摩尔比)混合。
制剂25-将50-100mg(0.06-0.012mmole)紫杉醇、0.8-1.6ml 丙酮、0.8-1.6ml乙醇、0.4-1.0ml水、50-100mg龙胆酸和30-60mg 二乙醇胺(与龙胆酸等摩尔比)混合。
制剂26-比较溶液-将50mg(0.06mmole)紫杉醇、1ml乙醇、0.2 ml丙酮、0.042ml优维显370(Ultravist 370)混合。
制剂27-比较溶液-将40mg(0.048mmole)紫杉醇、0.5ml乙醇、 0.5ml丙酮混合。
制剂28-将35-70mg(0.042-0.084mmole)紫杉醇、0.5-1.0ml 丙酮、0.5-1.0ml乙醇、35-70mg Triton X-100和35-70mg N-庚酰 基N-甲基葡萄糖胺混合。
实施例2
将5个PTCA球囊导管(直径3mm，长20mm)在真空中折三折(wing)。 用一种实施例1中的制剂(1-17)喷射或浸渍所述在真空下折叠的球囊。 然后使所述折叠的球囊干燥，再次喷射或浸渍，再次干燥，并且再次喷 射或浸渍直至在所述球囊上获得足够量(3μg/mm2)的药物。然后将所 述涂层的折叠球囊重新包装并且灭菌以用于动物测验。
实施例3
将5个PTCA球囊导管(直径3mm，长20mm)在真空中折三折。用 一种实施例1中的制剂(1-5)喷射或浸渍所述在真空下折叠的球囊。然 后使所述折叠的球囊干燥，再次用制剂(6-10)喷射或浸渍，干燥，并 且再次喷射或浸渍直至在所述球囊上获得足够量(3μg/mm2)的药物。 然后将所述涂覆的折叠球囊重新包装并且灭菌以用于动物测验。
实施例4
将5个压缩有裸金属冠状动脉支架的PTCA球囊导管(直径3mm，长 20mm)用一种实施例1中的制剂(1-5)喷射或浸渍。然后使所述支架 递送系统干燥，再次用制剂(6-10)喷射或浸渍，干燥，并且再次喷射 或浸渍直至在所述支架和球囊上获得足够量(3μg/mm2)的药物。然后 将所述涂层折叠支架递送系统灭菌以用于动物测验。
实施例5
将药物涂覆的球囊导管和无涂层的球囊导管(作为对照)插入到猪 的冠状动脉中。将所述球囊过量液充(1∶1.2)，并且将所述液充的球囊 在血管中保持60秒以释放药物和添加剂，然后放气并且从猪身上取出。 3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后对所述动物进行血管 造影。测量60分钟、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后 被处死的动物的动脉组织中的药物量。
实施例6
将5个冠状动脉支架(直径3mm，长18mm)用一种实施例1中的 制剂(1-17)喷射或浸渍涂覆。然后使所述支架干燥，再次喷射或浸渍， 并且再次干燥直至在所述支架上获得足够量(3μg/mm2)的药物然后将 所述涂覆的支架压缩在PTCA球囊导管(直径3mm，长20mm)上。然后 将所述带有球囊导管的涂覆的支架和球囊导管灭菌以用于动物测验。
实施例7
将药物涂覆的支架和无涂层的支架(作为对照)插入到猪的冠状动 脉中，然后将所述球囊过量液充(1∶1.2)。植入所述支架并且释放药物 和添加剂，然后将所述球囊放气并且从猪身上取出。5分钟、30分钟、 60分钟、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后对所述动物 进行血管造影。测量60分钟、1天、3天、31天、3个月、6个月、9个 月和12个月时被处死的动物的动脉组织中的药物量。
实施例8
将5个PTCA球囊导管用一种实施例1中的制剂(1-17)喷射或浸渍， 干燥，并且再次喷射或浸渍和干燥直至在所述球囊上获得足够量(3μ g/mm2)的药物。将一种裸金属冠状动脉支架(直径3mm，长20mm)卷 曲到每个涂覆的球囊上。然后将所述压缩有裸金属支架的涂覆的球囊包 装好并且灭菌以用于动物测验。
实施例9
将5个PTCA球囊导管用一种实施例1中的制剂(1-5)喷射或浸渍， 干燥，并且再次用制剂(6-10)喷射或浸渍。然后使球囊干燥，并且对 其进行再次喷射或浸渍，直至在所述球囊上获得足够量(3μg/mm2)的 药物。将一种裸金属冠状动脉支架(直径3mm，长20mm)压缩到每个涂 覆的球囊上。然后将所述压缩有裸金属支架的涂覆的球囊包装好并且灭 菌以用于动物测验。
实施例10
将实施例8和9的药物涂层的球囊可膨胀的球囊裸金属支架与普通 的球囊可膨胀的球囊裸金属支架(作为对照)插入到猪的冠状动脉中， 然后将所述球囊过量液充(1∶1.2)。植入支架，并且将所述球囊保持液 充60秒以释放药物和添加剂，然后将所述球囊放气并且从猪身上取出。 5分钟、30分钟、60分钟、3天、31天、3个月、6个月、9个月和12 个月后对所述动物进行血管造影。测量60分钟、1天、3天、31天、3 个月、6个月、9个月和12个月后被处死的动物的动脉组织中的药物量。
实施例11
将150mg(0.18mmole)紫杉醇、5ml丙酮(或乙酸乙酯或甲基乙 基酮)、150mg乙酸酐或马来酸酐或二羟乙酸酸酐和0.5ml乙醇混合， 然后加以搅拌直至获得溶液。将5个PTCA球囊导管用该溶液喷射或浸渍， 干燥，并且再次喷射或浸渍，直至在所述球囊上获得足够量(3μg/mm2) 的药物。然后在高pH(pH范围8-11.5)条件下对所述涂层球囊进行处 理以水解所述酸酐。这可以通过IR方法来证实。这样所述涂层的亲水性 得以增加。然后将所述涂层的球囊灭菌以用于动物测试。
实施例12
将药物涂层的球囊导管和无涂层的球囊导管(作为对照)通过支气 管镜插入到猪的肺气道中。将所述球囊液充，并且将所述液充的球囊在 所述内腔中保持膨胀60秒以释放药物和添加剂。将所述球囊放气并且从 猪身上取出。然后在3天、31天、3个月、6个月、9个月和12个月后 对所述动物进行支气管镜检查并且取组织样品用于药物吸收的病理学和 定量研究。
实施例13
将无涂层的支架递送导管插入到猪的脉管内腔中。将所述球囊液充， 置入所述导管，然后取出放气后的导管。将实施例1的药物制剂1-15(10 -100ml)注入(每只猪注入约5-15mg药物)到支架植入的位点。然后 药物会被受损的组织吸收。然后对所述动物进行检查并且取组织样品用 于病理学研究。
实施例14
通过手术从人体中移出患病组织(乳癌或前列腺或粥样斑或狭窄)。 然后将实施例1的药物制剂1-15(10-100ml)注射到通过手术介入产 生的手术空腔之中或之上(约5-20mg药物)。所述局部药物递送包括通 过长针头、导管、导管鞘、药物输注管和其他药物递送导管进行注射。 然后药物会被靶位点的组织吸收。
实施例15
以1-3atm对6个PTCA球囊导管(直径3.5和3.0mm，长20mm) 进行液充。使所述液充的球囊装载一种实施例1的制剂18-28。在所述 球囊上获得足够量(3μg/mm2)的药物。将所述液充的球囊折叠，然后 干燥。然后将所述涂层涂覆的折叠球囊重新包装并且灭菌以用于动物测 验。
将所述涂层的PTCA球囊导管插入到重25-45磅的猪的冠状脉管系统 (LAD、LCX和RCA)的靶位点中。对所述球囊液充至约12atm。过度伸 展率(球囊直径与血管直径的比例)为约1.15-1.20。药物在30-60秒 的液充时间内被递送到靶组织中。然后将球囊导管放气并且从动物身体 中取出。在该操作后的0.25-24小时内收集靶血管组织。通过组织提取 和HPLC，分析分子靶组织中的药物含量以及球囊上保留的残余药物量。
在一些动物研究中，在置入前将支架压接到所述药物涂层涂覆的球 囊导管上。在长期动物实验中，在所有介入之前和之后以及在该操作后 的28-35天时实施血管造影术。测量内腔直径并且计算晚期管腔丢失。 晚期管腔丢失是指，在一段追踪观察期后(通常在介入，例如在本实施 例中的血管造影术和支架放置后数周至数月)测量得到的最小内腔直径 与介入后立即测量得到的最小内腔直径之间的差。再狭窄可以通过直径 狭窄来定量，所述直径狭窄为追踪观察时的平均内腔直径与操作后立即 测得的平均内腔直径之间的差除以操作后立即测得的平均内腔直径。制 剂18-28的动物测试结果在下文中给出。所有数据均为5或6次实验数 据点的平均值。
3.5mm球囊导管上制剂18的药物含量为3.26μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为15.92μg或者为球囊上总载药量的2.3％。 操作后15-30分钟时所收集的组织中的药物含量为64.79μg或者为球 囊上最初载药量的9.2％。当通过所述涂层涂覆的球囊来置入18mm支 架，所述球囊上残余的药物为31.96μg或者为载药量的4.5％，并且 操作后15-30分钟时所收集的组织中的药物含量为96.49μg或者为载 药量的13.7％。该操作中伸展率为1.3。28-35天后晚期管腔丢失为0.10 (sd 0.2)mm。直径狭窄为3.3％。
3.5mm球囊导管上制剂19的药物含量为3.08μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为80.58μg或者为总载药量的11.4％。操作后 15-30分钟时所收集的组织中的药物含量为42.23μg或者为总载药量 的6.0％。28-35天后晚期管腔丢失为0.30(sd 0.23)mm。直径狭窄 为5.4％。
3.5mm球囊导管上制剂20的药物含量为3.61μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为174.24μg或者为总载药量的24.7％。操作后 15-30分钟时所收集的组织中的药物含量为83.83μg或者为总载药量 的11.9％。当置入预压缩的18mm支架时，所述球囊上残余的药物为 114.53μg或者为总载药量的16.1％，并且操作后15-30分钟时所收集 的组织中的药物含量为147.95μg或者为总载药量的18.1％。该操作中 伸展率为1.3。28-35天后晚期管腔丢失为0.10(sd 0.1)mm。直径 狭窄为3.4％。
3.5mm球囊导管上制剂21的药物含量为4.71μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为44.39μg或者为总载药量的6.3％。操作后 15-30分钟时所收集的组织中的药物含量为77.87μg或者为总载药量 的11.0％。28-35天后晚期管腔丢失为0.23(sd 0.44)mm。直径狭窄 为7.3％。
3.5mm球囊导管上制剂22的药物含量为3.85μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为24.59μg或者为总载药量的3.5％。操作后 15-30分钟时所收集的组织中的药物含量为37.97μg或者为总载药量 的5.4％。28-35天后晚期管腔丢失为0.33(sd 0.14)mm。直径狭窄 为6.7％。
3.5mm球囊导管上制剂23的药物含量为3.75μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为0.82μg或者为总载药量的0.1％。操作后60 分钟时所收集的组织中的药物含量为45.23μg或者为总载药量的5.5％。 28-35天后晚期管腔丢失为0.49(sd 0.26)mm。直径狭窄为11.3％。
3.5mm球囊导管上制剂24的药物含量为3.35μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为62.07μg或者为总载药量的7.5％。操作后60 分钟时所收集的组织中的药物含量为40.55μg或者为总载药量的4.9％。 28-35天后晚期管腔丢失为0.47(sd 0.33)mm。直径狭窄为9.9％。
3.5mm球囊导管上制剂25的药物含量为3.41μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为50.0μg或者为总载药量的6.0％。操作后60 分钟时所收集的组织中的药物含量为26.72μg或者为总载药量的3.2％。 28-35天后晚期管腔丢失为0.36(sd 0.41)mm。直径狭窄为9.3％。
3.5mm球囊导管上制剂28的药物含量为3.10μg/mm2。在该操作 后，球囊上残余的药物为总载药量的1.9％。操作后2小时时所收集的组 织中的药物含量为34.17μg或者为总载药量的5.0％。在操作后24小 时时所收集的组织中，组织中药物含量为28.92μg或者为总载药量的 4.2％。
3.5mm球囊导管上对比制剂(无涂层的球囊)的药物含量为0.0μ g/mm2。在该操作后，球囊上残余的药物为总载药量的0％。在操作后15 分钟时所收集的组织中的药物含量为0μg。在操作后24小时所收集的 组织中，组织中的药物含量为0μg。28-35天后晚期管腔丢失为0.67(sd 0.27)mm。直径狭窄为20.8％。在第二次重复试验中，伸展率为1.3。 晚期管腔丢失为1.1(sd 0.1)。直径狭窄为37.5％。
3.5mm球囊导管上对比制剂26的药物浓度为3.21μg/mm2。在该 操作后，球囊上残余的药物为13.52μg或者为总载药量的1.9％。组织 中的药物含量为28.32μg或者为总载药量的4.0％。当置入所述球囊和 压缩的18mm支架时，所述球囊上残余的药物为26.45μg或者为总载 药量的3.7％。组织中的药物含量为113.79μg或者为总载药量的16.1％。 28-35天后晚期管腔丢失为0.27(sd 0.15)mm。直径狭窄为7.1％。
3.5mm球囊导管上制剂27(无添加剂)的药物含量为4.22μg/mm2。 在该操作后，球囊上残余的药物为321.97μg或者为总载药量的45.6％。 组织中的药物含量为12.83μg或者为总载药量的1.8％。
令人吃惊的是，在置入使用本发明的实施方案的制剂18-25和28所 涂覆的球囊之后，猪冠状动脉组织所吸收的药物的浓度高于使用对比制 剂26所涂覆的球囊所吸收的药物的浓度，也高于单独使用药物--制剂 27所涂覆的球囊所吸收的药物的浓度。追踪观察28-35天后的晚期管腔 丢失低于对照(无涂层球囊)。
实施例16
以1-3atm对6个PTCA球囊导管(直径3.5和3.0mm，长20mm) 进行液充。使所述液充的球囊装载一种实施例1的制剂18-25和28。在 所述球囊表面上获得了足够的药物量(3μg/mm2)。使所述液充的球囊 干燥。然后在所述药物涂层球囊上在加载一个顶层。所述溶于丙酮或乙 醇中的顶层涂层制剂选自龙胆酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙酸、Tween 20、 香草醛和阿司匹林。将所述涂层涂覆的折叠球囊干燥，然后重新包装并 且灭菌以用于动物测验。
设计一个漂浮实验来测试在液充之前球囊导管插入并且移动到靶位 点过程中的损失了多少药物。将对照球囊导管用制剂18涂覆。还制备了 带有对羟基苯甲酸丙酯顶层涂层的具有顶层涂层的导管。对于具有顶层 涂层的导管，将球囊导管用制剂18涂覆，然后干燥，然后在所述制剂 18涂层之上涂覆溶于丙酮的25-50mg对羟基苯甲酸丙酯(约为紫杉醇 的50重量％)。将每一种对照球囊导管和具有顶层涂层的球囊导管插入到 猪动脉中。在猪动脉脉管系统中漂浮时间为1分钟。释放所述药物、添 加剂和顶层涂层。然后取出导管。利用HPLC分析所述球囊导管上残余的 药物。对照球囊导管的残余药物量为总载药量的53％。具有顶层涂层的 球囊导管的残余药物量为总载药量的88％。所述顶层涂层在刺激所述器 械移动到治疗性介入位点的过程中减少了在脉管系统中的药物损失。进 行与实施例15中相同的动物测试，首先用制剂18涂覆所述球囊，然后 用对羟基苯甲酸丙酯作为覆盖在所述第一涂层之上的顶层涂层。所述3.5 mm球囊导管上的药物含量为3.39μg/mm2。在该操作后，球囊上残余的 药物为64.5μg或者为总载药量的8.6％。组织中的药物含量为28.42μ g或者为总载药量的4％。
实施例17
在6个PTCA球囊导管(直径3.5和3.0mm，长20mm)上装载实施 例1提供的制剂18。在所述球囊表面上获得了足够的药物量(3μg/mm2)。 使所述球囊干燥。
然后制备用于顶层涂层的制剂。所述顶层涂层的制剂为溶于丙酮中 的紫杉醇，和一种选自Tween 20、Tween80、聚丙二醇-425(PPG-425) 和聚丙二醇-1000(PPG-1000)添加剂。对照导管的球囊表面仅装载有制 剂18。将溶于丙酮的25-50mg所述顶层涂层制剂(约为紫杉醇的50重 量％)涂覆在其他球囊导管的制剂18涂层之上。将涂覆的球囊干燥用于 进行体外药物释放测试。
设计所述释放实验来测试在球囊液充过程中损失了多少药物。在37 ℃下在1％BSA溶液中，每种所述涂层涂覆的球囊液充2分钟至12atm。 释放所述药物、添加剂和顶层涂层。利用HPLC分析所述球囊导管上残余 的药物。对照球囊导管的残余药物量为总载药量的34％。顶层涂层中含 有Tween 20、Tween 80、聚丙二醇-425(PPG-425)或聚丙二醇-1000 (PPG-1000)的球囊导管的残余药物量分别为47％、56％、71％和81％。 因此，在所述体外测试中，所述顶层涂层在球囊导管液充过程中减少了 药物损失。