发明背景

本发明涉及前列腺素激动剂、含这些激动剂的药物组合物以及这 些激动剂预防骨损失或恢复或增加骨质并增进骨愈合的用途，包括治 疗脊椎动物，特别是哺乳动物包括人的低骨质和/或骨缺损病症。

骨质疏松症是系统性骨骼疾病，其特征是低骨质和骨组织的退化， 结果造成了骨脆性的增加并易于骨折。在美国，患此疾病的超过两千 五百万人并每年引起超过一百三十万人骨折，其中包括500000脊柱骨 折、250000髋骨骨折和240000腕骨骨折。髋骨骨折是骨质疏松的最 严重的后果，其中5-20％的患者在一年内死亡，并且50％以上的幸存 者残废。

年长者患骨质疏松的危险性最大，因此随着人口的老龄化此问题 更为显著。在今后的60年中，世界骨折的发病率预计会增加三倍，并 且一个研究估计在2050年世界髋骨骨折的患者为四百五十万人。

妇女比男性患骨质疏松的危险性更大。在绝经后五年中妇女的骨 损失急剧加速。增加此危险性的其它因素包括吸烟、酗酒、久坐的生 活方式和钙摄入低。

对于治疗骨质疏松流行两种主要的药物治疗。第一种用抗吸收化 合物以降低骨组织的吸收。

雌激素是抗吸收剂的一个实例。已知雌激素降低骨折。此外， Black等在EP 0605193A1中报告雌激素特别是当口服时，降低血浆 LDL水平并升高有利的高密度脂蛋白(HDL′s)的水平。但是，对于已形 成骨质疏松的骨骼，雌激素不能将骨恢复到年轻成人的水平。此外，长 期雌激素治疗，已牵涉了多种疾病，包括子宫癌、子宫内膜癌及乳腺 癌(可能)危险性的增加，造成很多妇女拒绝此治疗。与雌激素治疗有 关的这些显著的副作用要求开发对于骨质疏松的另一种治疗方法，其 对血清LDL具有需要的作用但不引起副作用。

治疗骨质疏松的第二种药物治疗方法是用合成代谢剂来促进骨形 成并增加骨质。此类药剂预计会将形成骨质疏松的骨骼复原。

美国专利4,112,236公开了某些间亚苯基8-氮杂-9-二氧代硫 杂-11，12-司可前列腺素(secoprostaglandins)，用于治疗肾损伤患 者。

某些前列腺素激动剂描述于GB1478281、GB1479156和美国专利 4,175,203、4,055,596、4,175,203、3,987,091和3,991,106，例 如，作为肾血管扩张剂。

美国专利4,033,996描述了某些8-氮杂-9-氧代(和二氧代)-硫 代-11，12-司可前列腺素，它们用作肾血管扩张剂，来预防血栓的形 成，引起生长激素释放，并作为免疫反应的调节剂。

法国专利897,566描述了某些氨基酸衍生物，用来治疗神经、精 神和心血管疾病。

有机化学杂志(J.Org.Chem.)26；1961；1437描述了N-乙 酰基-N-苄基-对氨基苯基巯基乙酸。

美国专利4,761,430描述了某些芳基苯磺酰胺化合物，它们是降 脂剂。

美国专利4,443,477描述了某些磺酰氨基苯基羧酸，它们是降脂 剂。

美国专利3,528,961描述了某些ε-己内酰胺衍生物染料。

美国专利3,780,095公开了某些酰化苯氨基羧酸利胆剂。

美国专利4,243,678公开了某些酰基烃基氨基烷酸，它们用于治 疗胃溃疡，作为皮质腺分泌抑制剂并用于抗皮肤感染。

美国专利4,386,031公开了某些N-苯甲酰基-ω-苯氨基烷酸抗过 敏剂、血栓凝集抑制剂、抗炎剂和降脂剂。

除了骨质疏松，作为骨质降低的后果，约二百万至二百五十万妇 女和不断增加的男性患有可检查到的椎骨骨折，就在美洲每年报告了 额外的二十五万人髋骨骨折。后种情况与骨折后头两年内12％的死亡 率有关，并且30％的患者需要家庭护理。尽管这已很显著了，由于这 些骨折治愈慢或难，恢复期的经济和医疗的重要性也会增加，这是由 于总人口的老龄化造成的。

已表明雌激素改善了附件骨折治愈的质量(Bolander等，第38 届矫形外科研究协会年会，1992)。因此，雌激素替代治疗似乎是治 疗骨折的方法。但是，患者对雌激素治疗的顺从性因其副作用而非常 差，这些副作用包括月经的恢复、乳房痛、子宫癌危险性的增高、乳 腺癌危险性的增高以及孕激素的伴随使用。此外，男性同样反对使用 雌激素治疗。需要一种治疗，它对骨折患者有利并增加患者的顺从 性。

虽然存在多种骨质疏松治疗方法，但是在替代骨质疏松治疗的领 域仍存在需要并仍应继续探索。此外，存在骨折治愈治疗的需要。也 需要提高骨再生进入存在缺损的骨骼的治疗方法，这种缺损可能是， 例如，骨中的肿瘤引起或造成的。此外，需要能提高骨再生进入骨骼 区的治疗方法，该区域存在骨移植物。

发明概述

本发明涉及式I的化合物、其前药以及所述化合物及前药的药用 盐，

式I

其中

A是SO2或CO；

G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、 R1R2-氨基、氧(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基、或被Ar(C1-C4)亚烷 基及R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以分别并 独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基的氮原子一起形成五 或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基选择性地含有氧原子并独立地被 最多两个氧代基团、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯选择性地单、二或三 取代；

B是N或CH；

Q是

-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地被 不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基选择性地被不超过4个取代基取代， 取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基选择性地被不超过4个取代基取 代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基选择性地被不超过4个取代基取 代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地被 不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地 被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自选择性地 被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中出现两次的W彼此 独立，所述亚烷基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独 立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述 亚乙烯基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自 氟或(C1-C4)烷基，

-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所 述亚烷基和所述亚乙烯基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取 代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-， 所述亚烷基和所述亚乙烯基各自选择性地被不超过4个取代基取代， 取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述 亚乙炔基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自 氟或(C1-C4)烷基，或

-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述 亚乙炔基各自选择性地被不超过4个取代基取代，取代基独立地选自 氟或(C1-C4)烷基；

Z是羧基、(C1-C6)烷氧羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代 -1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基 甲酰基或苯基磺酰基氨基甲酰基；

K是价键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫 代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧(C1-C4)亚烷基或氧(C1-C4)亚烷基， 所述(C1-C9)亚烷基选择性地单不饱和，且其中当K不是价键时，K选 择性地被单、二或三取代，取代基独立地是氯、氟、羟基或甲基；

M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；

Ar是部分饱和或全不饱和的五至八元环，其中选择性地含有一至 四个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、硫原子和氮原子，或者是由 两个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组 成的双环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立 地选自氮原子、硫原子和氧原子，或者是由三个稠合的、独立地部分 饱和、完全饱和或全不饱和的五或六元环组成的三环，它们各自独立 地选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和 氧原子，所述部分或完全饱和的环、双环或三环选择性含有一个或两 个在碳原子上取代的氧代基团，或一个或两个在硫原子上取代的氧代 基团；或Ar是完全饱和的五至七元环，其中含有一个或两个杂原子， 杂原子独立地选自氧原子、硫原子和氮原子；

Ar1和Ar2彼此独立地是部分饱和、完全饱和或全不饱和的五至八 元环，其中选择性地含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氧原 子、硫原子和氮原子，或者是由两个稠合的、独立地部分饱和、完全 饱和或全不饱和的五或六元环组成的双环，它们各自独立地选择性含 有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，或 者是由三个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六 元环组成的三环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原 子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全饱和的环、 双环或三环选择性含有一个或两个在碳原子上取代的氧代基团，或一 个或两个在硫原子上取代的氧代基团；

所述Ar、Ar1和Ar2部分，如果是单环则在一个环的碳原子或氮原 子上选择性取代，如果是双环则在一个或两个环的碳原子或氮原子上 选择性取代，如果是三环则在一个、两个或三个环的碳原子或氮原子 上选择性取代，每部分取代基不超过3个，取代基独立地选自R3、R4 和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤素、羧基、(C1-C7)烷 氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、 (C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4) 烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6) 烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、羟基 磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C1-C4) 烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、 单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4) 烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、 (C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；

Ar3、Ar4和Ar5彼此独立地是部分饱和、完全饱和或全不饱和的五 至八元环，其中选择性地含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氧 原子、硫原子和氮原子，或者是由两个稠合的、独立地部分饱和、完 全饱和或全不饱和的五或六元环组成的双环，它们各自独立地选择性 含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，或 者是由三个稠合的、独立地部分饱和、完全饱和或全不饱和的五或六 元环组成的三环，它们各自独立地选择性含有一至四个杂原子，杂原 子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，所述部分或完全饱和的环、 双环或三环选择性含有一个或两个在碳原子上取代的氧代基团，或一 个或两个在硫原子上取代的氧代基团；

所述Ar3、Ar4和Ar5部分，如果是单环则在一个环的碳原子或氮 原子上选择性取代，如果是双环则在一个或两个环的碳原子或氮原子 上选择性取代，如果是三环则在一个、两个或三个环的碳原子或氮原 子上选择性取代，每部分取代基不超过3个，取代基独立地选自R31、 R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤素、羧基、(C1-C7) 烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C7)烷基、 (C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4) 烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6) 烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、羟基 磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N′-或三-N，N，N′-(C1-C4) 烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、 单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4) 烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、 (C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；

W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4) 亚烷基氨基磺酰基-、磺酰基氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰基氨基、甲 酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基甲酰氨基、甲酰氨基氧基、N-(C1-C4)亚烷基 甲酰氨基氧基、氨基甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基、氨基 甲酰基氧基或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基甲酰基氧基，其中所述W烷基 在碳原子上选择性被一个至三个氟原子取代；

X是五或六元芳环，其中选择性含有一或两个杂原子，杂原子独 立地选自氧原子、氮原子和硫原子；所述环选择性单、二或三取代，取 代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨基甲酰基；

R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51，当含有烷基、亚烷基、 亚链烯基或炔基部分时，在碳原子上选择性被卤素或羟基单、二或三 取代；且

V和V1彼此独立地为价键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫 基、(C1-C4)亚烷基氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，它们选 择性被羟基或氟独立地单或二取代；

其条件是：

a.当K是(C2-C4)亚烷基而M是Ar3且Ar3是环戊-1-基、环己-1- 基、环庚-1-基或环辛-1-基时，所述(C5-C8)环烷基取代基不在带有羟 基的位置取代；及

b.当K是价键；G是苯基、苯甲基、取代的苯基或取代的苯甲基； Q是(C3-C8)亚烷基；而M是Ar3或Ar4-Ar5时，A是磺酰基。

一组优选的化合物，命名为A组，包括上述式I的化合物、其前 药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中B是N；Z是羧基、(C1-C6) 烷氧羰基或四唑基；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2-吡咯啉基、3- 吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、 咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑 基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑 基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉 基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三 嗪基、吖庚因基、噁庚因基、噻庚因基、环戊烯基、环己烯基、苯并 (b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉 基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘基、四氢萘基、十氢 萘基、2H-1-苯并吡喃基和1，4-苯并二噁烷基；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4 和Ar5彼此独立地为环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2H-吡咯基、3H-吡咯 基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、 2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，2，3-噁 二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3- 三唑基、1，2，4-三唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、 1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基哌嗪基、1，3，5- 三嗪基、1，2，4-三嗪基、吖庚因基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯 基、1，2，4-二氮杂环庚三烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环 辛烯基、环辛二烯基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H- 异吲哚基、二氢吲哚基、环戊并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、 苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H- 吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并噁唑基、氨茴基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、 2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、喋啶基、 茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、1，4- 苯并二噁烷基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶 并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H- 2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H- 1，4-苯并噁嗪基；而X是四氢呋喃基、苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶 基、吡唑基、呋喃基或嘧啶基，其中X选择性单、二或三取代，取代 基独立地为氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或 甲基；且其中所述Ar、Ar1和Ar2基团各选择性在碳原子上或氮原子上 独立地被不超过三个取代基取代，取代基独立地选自R3、R4和R5；所 述Ar、Ar1和Ar2基团各选择性地在碳原子或硫原子上独立地被一个或 两个氧代基团取代；所述Ar3、Ar4和Ar5基团各选择性地在碳原子或 氮原子上独立地被不超过三个R31、R41和R51基团取代，且所述Ar3、Ar4 和Ar5基团选择性地在碳原子或硫原子上独立地被一个或两个氧代基 团取代。

A组化合物中的一组，定义为B组，包括式I的化合物、其前药 及所述化合物和所述前药的药用盐，其中A是CO；G是氧基(C1-C6)亚 烷基；Q是

-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，

-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被不超过四个 取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-X-(C2-C5)亚烷基-，

-(C1-C5)亚烷基-X-，

-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，

-(C2-C4)亚烷基-O-X-(C0-C3)亚烷基-，或

-(C0-C4)亚烷基-X-O-(C1-C3)亚烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋 喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 三氟甲基或甲基选择性地单、二或三取代。

在A组中优选的另一组化合物，定义为C组，包括式I的化合物、 其前药和所述化合物及所述前药的药用盐，其中A是CO；G是Ar；Q 是

-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，

-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被不超过四个 取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-X-(C2-C5)亚烷基-，

-(C1-C5)亚烷基-X-，

-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，

-(C2-C4)亚烷基-O-X-(C0-C3)亚烷基-，或

-(C0-C4)亚烷基-X-O-(C1-C3)亚烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋 喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 三氟甲基或甲基选择性地单、二或三取代。

在A组中优选的另一组化合物，定义为D组，包括式I的化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中A是CO；G是R1R2- 氨基或被Ar取代的氨基，或是被Ar(C1-C4)亚烷基及R11取代的氨基， 其中R11是H；Q是

-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，

-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被不超过四个 取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-X-(C2-C5)亚烷基-，

-(C1-C5)亚烷基-X-，

-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，

-(C2-C4)亚烷基-O-X-(C0-C3)亚烷基-，或

-(C0-C4)亚烷基-X-O-(C1-C3)亚烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋 喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 三氟甲基或甲基选择性地单、二或三取代；

其中R1和R2可分别并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2 一起形成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基选择性含有氧原子。

在D组中，优选的另一组化合物，定义为E组，包括式I的化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中A是SO2；G是 R1R2-氨基或被Ar和R11取代的氨基；Q是

-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，

-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被不超过四个 取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-X-(C2-C5)亚烷基-，

-(C1-C5)亚烷基-X-，

-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，

-(C2-C4)亚烷基-O-X-(C0-C3)亚烷基-，或

-(C0-C4)亚烷基-X-O-(C1-C3)亚烷基-；而X是苯基、噻吩基、呋 喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 三氟甲基或甲基选择性地单、二或三取代；且

其中R1和R2可分别并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2 一起形成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基选择性含有氧原子。

在A组中，优选的另一组化合物，定义为F组，包括式I的化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中A是SO2；G是Ar、 Ar(C1-C2)亚烷基或Ar1-V-Ar2；Q是

-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C3)亚烷基-，

-(C4-C8)亚烷基-，所述-(C4-C8)亚烷基-选择性地被不超过四个 取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，

-X-(C2-C5)亚烷基-，

-(C1-C5)亚烷基-X-，

-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，

-(C2-C4)亚烷基-O-X-(C0-C3)亚烷基-，或

-(C0-C4)亚烷基-X-O-(C1-C3)亚烷基-；而X是苯基、嘧啶基、吡 啶基、噻吩基、四氢呋喃基、呋喃基或噻唑基，其中X被氯、氟、甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基选择性地单、二或 三取代。

在F组中，特别优选的化合物，定义为FA组，包括式I的化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中G是Ar或Ar- (C1-C2)-亚烷基；Ar是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻 唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪 基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或1，3，4-噻二唑基，其 中所述Ar基团各在碳原子或氮原子上被R1、R2或R3选择性取代；Ar4 为环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三 唑基、吡喃基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、 1，2，3-三嗪基、吖庚因基、氧杂环庚三烯基或硫杂环庚三烯基，其中 所述Ar4基团在碳原子或氮原子上被R31、R41或R51选择性单、二或三取 代；Ar5为环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、 吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4- 三唑基、吡喃基、1，4-二噁烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1，3，5-三嗪 基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、吖庚因基、噁庚因基或噻庚因基， 其中所述Ar5基团在碳原子或氮原子上被R31、R41或R51选择性单、二或 三取代；Q是-(C5-C7)-亚烷基-，-(C1-C2)-亚烷基-X-(C1-C2)-亚烷基 -、-(C1-C2)-X-O-(C1-C2)-亚烷基-，-(C2-C4)-亚烷基-噻吩基-、- (C2-C4)-亚烷基-呋喃基-或-(C2-C4)-亚烷基-噻唑基-；而X是苯基、 吡啶基、嘧啶基或噻吩基；并且所述X基团被氯、氟、甲氧基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基选择性地单、二或三取代；所 述-(C2-C4)-亚烷基-呋喃基-和-(C2-C4)-亚烷基-噻吩基-具有2，5-取 代模式，例如，

在FA组中，优选的一组化合物，定义为FB组，包括 式I的化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中K是亚甲基，M 是Ar4-Ar5、Ar4-O-Ar5或Ar4-S-Ar5，其中Ar是苯基、吡啶基、吡唑 基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar在碳原子或氮原子上 被R3、R4或R5选择性地单、二或三取代。

在FB组中，优选的一组化合物，定义为FC组，包括 式I的化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中M是Ar4-Ar5；Ar 是苯基、吡啶基或咪唑基；Ar4是苯基、呋喃基或吡啶基；而Ar5是环 戊基、环己基、环庚基、苯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、 哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其中Ar、Ar4和Ar5在碳 原子或氮原子上独立地被氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲基或三氟甲氧基选择性地取代。

在FC组中，特别优选的一组化合物，定义为FD组，包括 式I的 化合物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C5-C7) 亚烷基-。

在FC组中，特别优选的另一组化合物，定义为FE组，包括 式I 的化合物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是 CH2-X-CH2-而X是被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲 基或甲基选择性单或二取代的间亚苯基。

在FE组中，优选的一组化合物为那些化合物、及其药用盐和前 药，它们选自(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)- 甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰 基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2- 基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻 唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((4-吡嗪-2-基- 苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。

FE组中，特别优选的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M 是Ar4-Ar5，其中Ar4是呋喃环而Ar5是苯基，其中所述苯基部分在所 述呋喃环的5位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基的化合 物。

FE组中，另一特别优选的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧 基；M是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是嘧啶-2-基，其中所述嘧啶 -2-基部分在所述苯环的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间 亚苯基的化合物。

FE组中，另一特别优选的化合物是Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M 是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是噻唑-2-基，其中所述噻唑-2-基 在所述苯环的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基的化 合物。

FE组中，另一特别优选的化合物是Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M 是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是嘧啶-5-基，其中所述嘧啶-5-基 在所述苯环的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基的化 合物。

FE组中，另一特别优选的化合物是Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M 是Ar4-Ar5，其中Ar4是苯基而Ar5是吡嗪-2-基，其中所述吡嗪-2-基 在所述苯环的4位取代；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基的化 合物。

在FC组中优选的一组化合物，定义为G组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C2-C4)-亚烷基 -噻吩基-、-(C2-C4)-亚烷基-呋喃基-或-(C2-C4)-亚烷基-噻唑基-。

在G组中，特别优选的化合物是5-(3-((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻 唑-2-基-苄基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸。

在G组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Q是正丙烯基；X是噻吩基；Z是羧基； Ar是3-吡啶基；Ar4是苯基；而Ar5是2-噻唑基；所述2-噻唑基在所 述苯基的4位取代。

在FC组中，特别优选的另一组化合物，定义为H组，包括那些 化合物、前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-CH2-X-O-CH2-； Ar4是苯基或吡啶基；所述苯基和吡啶基选择性被氯、氟、甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基和甲基取代；而X是间亚 苯基。

在H组中，优选的一组化合物为(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶- 3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)- (4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3- 磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3- (((吡啶-3-磺基)-(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)- 乙酸；和(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)- 苯氧基)-乙酸。

在H组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；Ar4是苯基； Ar5是环己基；而所述环己基部分在所述苯环的4位取代。

在H组中，特别优选的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基； Ar4是苯基；Ar5是噻唑-2-基；而所述噻唑-2-基部分在所述苯环的4 位取代的化合物。

在H组中，特别优选的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基； Ar4是苯基；Ar5是2-吡啶基；而所述2-吡啶基部分在所述苯环的4位 取代的化合物。

在H组中，特别优选的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基； Ar4是苯基；Ar5是3-吡啶基；而所述3-吡啶基部分在所述苯环的4位 取代的化合物。

在H组中，特别优选的化合物是其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基； Ar4是苯基；Ar5是4-吡啶基；而所述4-吡啶基部分在所述苯环的4位 取代的化合物。

在FA组中，优选的一组化合物，定义为I组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中K是亚甲基，G是Ar； Ar是苯基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻 吩基或噻唑基，Ar选择性被R3、R4或R5单、二或三取代，而M是Ar3， 其中所述Ar3是环戊基、环己基、苯基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻 唑基、喹啉基、异喹啉基、萘基、四氢萘基、2H-1-苯并吡喃基或1，4- 苯并二噁唑基，且其被R31、氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三 氟甲基或三氟甲氧基单、二或三取代。

在I组中，特别优选的化合物为(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁 因-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；及(3- ((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸。

在I组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和前药的药用盐，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是6-(1，4- 苯并二噁烷)；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基。

在I组中，特别优选的化合物是那些化合物烷，其中Ar是吡啶 -3-基；Z是羧基；M是2-苯并呋喃基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X 是间亚苯基。

在I组中，特别优选的另一种化合物，定义为J组，包括那些化 合物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Ar是苯基、吡 啶基或咪唑基，所述苯基、吡啶基和咪唑基独立地被氯、氟、甲基、 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基选择性取代；Ar3是被 R31取代的苯基，其中R31是(C1-C7)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基 胺，或(C1-C5)烷氧基，所述(C1-C7)烷基或(C1-C5)烷氧基独立地被羟基 或氟选择性单、二或三取代；并且Ar3还被氯、氟、甲基、甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基选择性单或二取代。

在J组中，优选的一组化合物，定义为K组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C5-C7)亚烷基

在J组中，优选的另一组化合物，定义为L组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-CH2-X-CH2-，且 X是苯基，该苯基被氯、氟、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三 氟甲基或甲基选择性单、二或三取代。

在L组中，特别优选的一组化合物为(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶 -3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-((苯磺酰基-(4-丁基-苄 基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H- 咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；和(3-(((4-二甲基氨基 -苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。

在L组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4 位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基。

在L组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Ar是苯基；Z是羧基；M是在4位被正 丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基。

在L组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Ar是4-(1-甲基-咪唑基)；Z是羧基；M 是在4位被正丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯 基。

在L组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4 位被二甲基氨基取代的苯基；而Q是-CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯 基。

在J组中，优选的另一组化物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C2-C4)亚烷基-噻吩基、-(C2-C4) 亚烷基-呋喃基或-(C2-C4)亚烷基-噻唑基。

在J组中，优选的化合物，定义为M组，包括那些化合物、其前 药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C1-C2)亚烷基-X- O-(C1-C2)亚烷基-，而X是间亚苯基，所述X被氯、氟、甲氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或甲基选择性单、二或三取代。

在M组中，特别优选的一组化合物为(3-(((4-二甲基氨基-苄 基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；及(3-(((4-叔 丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。

在M组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4 位被二甲基氨基取代的苯基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是间亚苯 基。

在M组中，另一特别优选的化合物是此化合物、其前药及所述化 合物和所述前药的药用盐，其中Ar是吡啶-3-基；Z是羧基；M是在4 位被叔丁基取代的苯基；而Q是-CH2-X-O-CH2-，其中X是间亚苯基。

在FA组中，另一组优选的化合物，定义为N组，包括那些化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中G是Ar；K是 (C2-C4)亚烷基或正亚丙烯基；Ar是苯基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、 吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar被R3、R4或R5 选择性单、二或三取代；且M是Ar3，其被氯、氟、甲基、甲氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基选择性单、二或三取代。

在N组中，特别优选的化合物是反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯 基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸。

在N组中，特别优选的化合物是此化合物、其前药及所述化合物 和所述前药的药用盐，其中K是反式-正亚丙烯基，所述M基团连接于 此正亚丙烯基的1位而所述N原子连接于所述正亚丙烯基的3位；Ar 是吡啶-3-基；M是被氯3，5-二取代的苯基；Z是羧基；而Q是 -CH2-X-CH2-，其中X是间亚苯基。

在N组中，优选的一组化合物，定义为O组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Ar3是苯基，该苯基被 氯、氟、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基选择性 取代。

在O组中，优选的一组化合物，定义为P组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C5-C7)亚烷基 -。

在O组中，优选的一组化合物，定义为Q组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-CH2-X-CH2-，其 中X是间亚苯基。

在O组中，另一组优选的化合物，定义为R组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C2-C4)亚烷基- X-，而X是呋喃基、噻吩基或噻唑基。

在O组中，另一组优选的化合物，定义为S组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C1-C2)亚烷基- X-O-(C1-C2)亚烷基-，而X间亚苯基。

在FA组中，优选的另一组化合物，定义为T组，包括那些化合 物、其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中G是Ar；K是硫 代亚乙基或氧亚乙基，Ar是苯基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、 咪唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar被不超过3个的R3、R4 或R5选择性取代；且M是Ar3，其被氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基或三氟甲基选择性单、二或三取代。

在T组中，优选的一组化合物，定义为U组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Ar3是苯基。

在U组中，优选的一组化合物，定义为V组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C5-C7)亚烷基 -。

在U组中，优选的一组化合物，定义为W组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-CH2-X-CH2-，而 X是间亚苯基。

在U组中，另一组优选的化合物，定义为X组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C2-C4)亚烷基 -X-，而X是呋喃基、噻吩基或噻唑基。

在U组中，另一组优选的化合物，定义为Y组，包括那些化合物、 其前药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中Q是-(C1-C2)亚烷基 -X-O-(C1-C2)亚烷基-，而X是间亚苯基。

在Y组中，特别优选的化合物是(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)- 乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸。

在Y组中，特别优选的化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中K是亚乙基氧基；所述M基团连接于此 亚乙基氧基的氧原子而所述N原子连接于所述亚乙基氧基的2位；Ar 是吡啶-3-基；M是被氯3，5-二取代的苯基；Z是羧基；而Q是 -CH2-X-O-CH2-，其中X是第二个苯环，所述CH2和OCH2在所述第二个苯环 的间位取代。

优选的另一组化合物，定义为Z组，包括式I那些化合物、其前 药及所述化合物和所述前药的药用盐，其中B是CH。

在Z组中，优选的一组化合物是那些化合物、其前药及所述化合 物和所述前药的药用盐，其中A是CO；G是Ar，K是亚甲基，亚丙基、 亚丙烯基或氧基乙烯基；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是苯基或吡啶基；Ar4 是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基；Ar5是(C5-C7)环烷基、苯基、吡啶 基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或 噻唑基；Ar是苯基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、嘧 啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar、Ar3、Ar4和Ar5独立地被不超过3 个的氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基选择性取代。

在Z组中，特别优选的一组化合物是那些化合物、其前药及所述 化合物和所述前药的药用盐，其中A是CO；G是Ar，K是亚甲基，亚 丙基、亚丙烯基或氧基乙烯基；M是Ar3或Ar4-Ar5；Ar3是苯基或吡啶 基；Ar4是苯基、噻吩基、吡啶基或呋喃基；Ar5是(C5-C7)环烷基、苯 基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、 吡唑基或噻唑基；Ar是苯基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、咪 唑基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基，其中Ar、Ar3、Ar4和Ar5独立地被 不超过3个的氯、氟、甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基选 择性取代。

本发明还涉及治疗患有低骨质病症的脊椎动物，例如，哺乳动物 的方法，包括给所述患有低骨质病症的脊椎动物，例如，哺乳动物，施 用治疗有效量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用 盐。优选治疗绝经后妇女和60岁以上的男性。也包括不论年龄如何、 骨质显著降低，即低于年轻正常水平的1.5或大于1.5个标准偏差的 个体。

本发明的另一个方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括 人)的骨质疏松、骨折、截骨术、与牙周炎有关的骨损失或假体向内生 长的方法，包括给患有骨质疏松、骨折、截骨术、与牙周炎有关的骨 损失或假体向内生长的脊椎动物，例如哺乳动物施用治疗骨质疏松、 骨折、截骨术、与牙周炎有关的骨损失或假体向内生长有效量的式I 化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的骨质疏松的方法，包括给患有骨质疏松的所述脊椎动物，例如，哺 乳动物施用骨质疏松治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所 述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的截骨术的方法，包括给实施了截骨术的所述脊椎动物，例如，哺乳 动物施用骨修复治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前 药的药用盐，其中骨修复治疗量是足以在因所述截骨术而有骨缺损的 区域中进行骨修复的所述式I化合物、其前药或所述化合物或所述前 药的药用盐的量。在一方面，将式I化合物、其前药或所述化合物或 所述前药的药用盐局部施用于截骨术的部位。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的牙槽或下颌骨损失的方法，包括给患有牙槽或下颌骨损失的脊椎动 物，例如，哺乳动物施用牙槽或下颌骨损失治疗量的式I化合物、其 前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的与牙周炎有关的骨损失的方法，包括给患有与牙周炎有关的骨损失 的所述脊椎动物，例如哺乳动物，施用与牙周炎有关的骨损失治疗量 的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗儿童患有的儿童自发性骨损失的方法， 包括给患有儿童自发性骨损失的儿童施用儿童自发性骨损失治疗量的 式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的“继发性骨质疏松”的方法，该骨质疏松包括糖皮质激素诱发的骨 质疏松、甲状腺机能亢进引起的骨质疏松、固定术引起的骨质疏松、 肝素引起的骨质疏松或免疫抑制引起的骨质疏松，包括给患有“继发性 骨质疏松”的所述脊椎动物，例如，哺乳动物施用“继发性骨质疏松” 治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的糖皮质激素引起的骨质疏松的方法，包括给患有糖皮质激素引起的 骨质疏松的所述脊椎动物，例如，哺乳动物施用糖皮质激素引起的骨 质疏松治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用 盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的甲状腺机能亢进引起的骨质疏松的方法，包括给患有甲状腺机能亢 进引起的骨质疏松的所述脊椎动物，例如，哺乳动物施用甲状腺机能 亢进引起的骨质疏松治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所 述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的固定术引起的骨质疏松的方法，包括给患有固定术引起的骨质疏松 的所述脊椎动物，例如，哺乳动物施用固定术引起的骨质疏松治疗量 的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的肝素引起的骨质疏松的方法，包括给患有肝素引起的骨质疏松的所 述脊椎动物，例如，哺乳动物施用肝素引起的骨质疏松治疗量的式I 化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的免疫抑制引起的骨质疏松的方法，包括给患有免疫抑制引起的骨质 疏松的所述脊椎动物，例如，哺乳动物施用免疫抑制引起的骨质疏松 治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的骨折的方法，包括给患有骨折的脊椎动物，例如哺乳动物，施用骨 折治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。 在本发明的一方面，为了治疗骨折，将式I化合物、其前药或所述化 合物或所述前药的药用盐局部施用于骨折部位。在本发明的另一方面， 将式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐进行系统给 药。

本发明的另一方面涉及在脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)面 部整形术、上颌整形术或下颌整形术后，增进骨愈合的方法，包括给 进行了面部整形术、上颌整形术或下颌整形术的所述脊椎动物，例如 哺乳动物，施用骨增强量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述 前药的药用盐。此方法的一方面，将式I化合物、其前药或所述化合 物或所述前药的药用盐局部施用于骨整形术的部位。

本发明的另一方面涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 的假体向内生长的方法，例如，加速骨向内生长进入骨假体中，包括 给患有假体向内生长的脊椎动物，例如哺乳动物，施用假体向内生长 治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及在脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)中 引起椎骨骨性联接的方法，包括给进行椎骨骨性联接手术的所述脊椎 动物，例如，哺乳动物，施用治疗有效量的式I化合物、其前药或所 述化合物或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及增进脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人) 长骨延伸的方法，包括给患有长骨未充分生长的所述脊椎动物，例如， 哺乳动物，施用长骨增进量的式I化合物、其前药或所述化合物或所 述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及在脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)中 加固骨移植物的方法，包括给接受骨移植的所述脊椎动物，例如，哺 乳动物，施用骨移植物加固量的式I化合物、其前药或所述化合物或 所述前药的药用盐。此外，式I化合物、其前药或所述化合物或所述 前药的药用盐可以选择性用于骨移植手术。在此方法的一方面，将式I 化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐局部施用于骨移植 的部位。在此方法的另一方面，将式I化合物、其前药或所述化合物 或所述前药的药用盐通过注射或直接施用于骨表面直接给骨施用。

式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐优选的剂 量约为0.001至100mg/kg/天。式I化合物、其前药或所述化合物或 所述前药的药用盐特别优选的剂量是约0.01至10mg/kg/天。

本发明还涉及药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物、 其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及增进骨质的药物组合物，其中含有骨质增进量的式 I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或 稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的存在低 骨质病症的药物组合物，其中含有低骨质症状治疗量的式I化合物、 其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及局部或系统治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括 人)的骨质疏松、骨折、截骨术、与牙周炎有关的骨损失，或假体向内 生长的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物、其前药或所 述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的“继发 性骨质疏松”的药物组合物，该骨质疏松包括糖皮质激素诱发的骨质 疏松、甲状腺机能亢进引起的骨质疏松、固定术引起的骨质疏松、肝 素引起的骨质疏松或免疫抑制引起的骨质疏松，该组合物含有“继发 性骨质疏松”治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药 的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)骨质疏松 的药物组合物，其中含有骨质疏松治疗量的式I化合物、其前药或所 述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及增进脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)骨折愈合 的药物组合物，其中含有骨折治疗量的式I化合物、其前药或所述化 合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)截骨术的 药物组合物，包括给实施了截骨术的所述脊椎动物，例如，哺乳动物 施用骨修复治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的 药用盐，其中骨修复治疗量是足以在因所述截骨术而有骨缺损的区域 中进行骨修复的所述式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的 药用盐的量。在一方面，将式I化合物、其前药或所述化合物或所述 前药的药用盐局部施用于截骨术的部位。

本发明还涉及在脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)中加速截骨 术后骨愈合的药物组合物，包括给进行截骨术的所述脊椎动物，例如 哺乳动物，施用骨愈合量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述 前药的药用盐。在一方面，将式I化合物、其前药或所述化合物或所 述前药的药用盐局部施用于截骨术部位。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的牙槽或 下颌骨损失的药物组合物，其中含有牙槽或下颌骨损失治疗量的式I 化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀 释剂。

本发明还涉及治疗儿童患有的儿童自发性骨损失的药物组合物， 其中含有儿童自发性骨损失治疗量的式I化合物、其前药或所述化合 物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及在脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)面部整形 术、上颌整形术或下颌整形术后，增进骨愈合的药物组合物，其中含 有骨愈合有效量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药 用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的与牙周 炎有关的骨损失的药物组合物，其中含有与牙周炎有关的骨损失治疗 量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用 载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的假体向 内生长的药物组合物，其中含有假体向内生长治疗量的式I化合物、 其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及在脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)中引起椎骨 骨性联接或脊柱融合的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合 物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体或稀释 剂。

本发明还涉及增进脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)长骨延伸 方法中骨愈合的药物组合物，其中含有骨质增进治疗量的式I化合 物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的糖皮质 激素引起的骨质疏松的药物组合物，其中含有糖皮质激素引起的骨质 疏松治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐 以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的甲状腺 机能亢进引起的骨质疏松的药物组合物，其中含有甲状腺机能亢进引 起的骨质疏松治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药 的药用盐以及药用载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的固定术 引起的骨质疏松的药物组合物，其中含有固定术引起的骨质疏松治疗 量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用 载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的肝素引 起的骨质疏松的药物组合物，其中含有肝素引起的骨质疏松治疗量的 式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及药用载体 或稀释剂。

本发明还涉及治疗脊椎动物，例如，哺乳动物(包括人)的免疫抑 制引起的骨质疏松的药物组合物，其中含有免疫抑制引起的骨质疏松 治疗量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及 药用载体或稀释剂。

本发明的另一方面涉及式I化合物、其前药或所述化合物或所述 前药的药用盐以及其它如下所述化合物的联合形式。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其中含有式I化合物、其前 药或所述化合物或所述前药的药用盐和抗吸收剂、其前药或所述药剂 或所述前药的药用盐，以及这些组合物治疗或预防脊椎动物，例如， 哺乳动物(包括人)的存在低骨质病症的用途，或这些组合物增加骨质 的其它用途。

本发明的此联合形式含有治疗有效量的第一种化合物，所述第一 种化合物是式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐；以 及治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗吸收剂、其前 药或者所述药剂或所述前药的药用盐，例如雌激素激动剂/拮抗剂或 双膦酸类。

本发明的另一方面涉及治疗存在低骨质的脊椎动物，例如哺乳动 物的方法，包括给患有存在低骨质病症的脊椎动物，例如哺乳动物施 用：

a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、 其前药或所述化合物或所述前药的药用盐；及

b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗吸收剂、其 前药或者所述药剂或所述前药的药用盐，如雌激素激动剂/拮抗剂或 双膦酸类。

这些组合物和方法也可用于其它增加骨质的用途。

此方法优选的方面是其中存在低骨质的病症是骨质疏松。

此方法另一优选的方面是其中第一种化合物和第二种化合物基本 上同时给药。

此方法另一优选的方面是其中第一种化合物给药约一周至约五年 的时间。

此方法特别优选的方面是其中第一种化合物给药约一周至约三年 的时间。

选择性地，第一种化合物给药后施用第二种化合物，其中第二种 化合物是雌激素激动剂/拮抗剂，施用时间约三个月至约三年，在第二 个约三个月至约三年的时期内不施用第一种化合物。

或者，第一种化合物给药后施用第二种化合物，其中第二种化合 物是雌激素激动剂/拮抗剂，施用时间超过约三年，在超过约三年期间 不施用第一种化合物。

本发明的另一方面是一种试剂盒，其中包括：

a.一定量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药 用盐以及药用载体或稀释剂，作为第一单位剂型。

b.一定量的抗吸收剂、其药物或者所述药剂或所述前药的药用 盐，如雌激素激动剂/拮抗剂或双膦酸类，以及药用载体或稀释剂，作 为第二单位剂型；及

c.用来装第一和第二剂型的容器。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其中含有式I化合物、其前 药或所述化合物或所述前药的药用盐以及其它骨合成代谢剂(尽管其 它骨合成代谢剂可能与式I化合物不同)、其前药或者所述药剂或所述 前药的药用盐，以及这些组合物治疗脊椎动物如哺乳动物(包括人，尤 其是妇女)的存在低骨质的病症(包括骨质疏松)的用途，或者这些组 合物的其它增加骨质的用途。这些组合物含有治疗有效量的第一种化 合物、其前药或所述化合物或所述前药的药用盐，所述第一种化合物 是式I化合物；及治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物是 其它骨合成代谢剂、其前药或者所述药剂或所述前药的药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗患有低骨质病的脊椎动物如哺乳动物 的方法，包括给患骨质低病的所述脊椎动物如哺乳动物施用：

a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物、 其前药或所述化合物或所述前药的药用盐；及

b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是其它骨合成代 谢剂、其前药或者所述药剂或所述前药的药用盐。

这些组合物和方法也可用于其它增加骨质的用途。

此方法优选的方面是其中存在低骨质的病症是骨质疏松。

此方法另一优选的方面是其中第一种化合物和第二种化合物基本 上同时给药。

本发明的另一方面是一种试剂盒，其中包括：

a.一定量的式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的药 用盐以及药用载体或稀释剂，作为第一单位剂型；

b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是其它骨合成代 谢剂、其药物或者所述试剂或所述前药的药用盐作为第二单位剂型； 及

c.用来装所述第一和第二剂型的容器。

当用于上述任何方法、试剂盒和组合物时，某些骨合成代谢剂、 雌激素激动剂/拮抗剂和双膦酸类是优选的或特别优选的。

优选的骨合成代谢剂包括IGF-1、前列腺素、前列腺素激动剂/ 拮抗剂、氟化钠、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的活性片段、甲 状旁腺激素相关肽及甲状旁腺激素相关肽的活性片段和类似物、生长 激素或生长激素促分泌剂及其药用盐。

优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬，雷洛昔芬，他莫昔 芬；4-羟基-他莫昔芬；托瑞昔芬；星克罗曼；左莫洛昔芬(levormel oxifene)；艾多昔芬；6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苄基)-萘-2-醇；(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧 基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮；

3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；

2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯 并[b]噻吩-6-醇；

顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；

(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；

顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四 氢化萘-2-醇；

顺-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3 ′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基- 1，2，3，4-四氢化萘；

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4- 四氢异喹啉；

顺-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；及

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异 喹啉及其药用盐。

特别优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬；

3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸；

2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯 并[b]噻吩-6-醇；

顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；

(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；

顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四 氢化萘-2-醇；

顺-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基- 1，2，3，4-四氢化萘；

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4 ″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4- 四氢异喹啉；

顺-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；及

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异 喹啉及其药用盐。

优选的双膦酸类包括替鲁膦酸，阿仑膦酸(alendronic)，唑拉膦 酸(zoledronic)，阿巴膦酸(ibandronic)，利塞膦酸，依替膦酸，氯 膦酸和帕米膦酸及其药用盐。

应理解可以由在本发明联合形式中用作第二种化合物的化合物形 成前药及药用盐。所有这样形成的这些前药和药用盐都在本发明的范 围内。特别优选的盐形式包括屈洛昔芬枸橼酸盐、雷洛昔芬盐酸盐、 他莫昔芬枸橼酸盐和托瑞昔芬替枸橼酸盐。

术语“存在低骨质的病症(一种或多种)”指骨质水平低于特定年 龄组正常水平的病症，该正常水平在世界卫生组织“骨折危险性评价 及其对绝经后骨质疏松筛选中的应用(1994)。世界卫生组织研究小组 的报告。世界卫生组织技术系列843”中定义。包括在“存在低骨质 的病症(一种或多种)”中的为原发和继发骨质疏松。继发骨质疏松包 括糖皮质激素引起的骨质疏松、甲状腺机能亢进引起的骨质疏松、固 定术引起的骨质疏松、肝素引起的骨质疏松和免疫抑制引起的骨质疏 松。还包括牙周炎疾病、牙槽骨损失、截骨术后和儿童骨损失。术语 “存在低骨质的病症(一种或多种)”还包括骨质疏松的长期综合征如 脊柱弯曲、高度降低和假体手术。

术语“存在低骨质的病症(一种或多种)”还指已知患有比平均发 病率显著高如上所述的疾病，包括骨质疏松的脊椎动物，例如哺乳动 物(例如，绝经后妇女、超过60岁的男性)。

其它增加或提高骨质的用途包括骨恢复、提高骨折后愈合率、完 全置换骨移植物手术、提高骨移植成功率、面部整形术或上颌整形术 或下颌整形术后骨愈合、假体向内生长、脊柱骨性联接或长骨延伸。

本发明的化合物和组合物还可以与矫形器具联合使用，例如，脊 柱融合护架、脊柱融合金属器具、内或外骨固定器具、螺丝和钉。

本领域技术人员会领会术语骨质实际上指每单位面积骨质，有时 (虽然并不完全准确)将其称为骨盐密度。

本文中使用的术语“治疗”包括防止(例如，预防)、减轻及治愈 的治疗。

术语“药用”指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂的其它 成分相容，并对其接受者无害。

术语“前药”指作为药物前体的化合物，它在给药后，通过一些 化学或生理过程在体内释放药物(例如，前药在其所处生理pH或通过 酶作用转变为所需的药物形式)。典型的前药一旦裂解即释放相应的游 离酸，式I化合物的这样可水解的成酯残基，包括但不限于如下取代 基，其中Z部分独立地为羧基，且游离的氢原子被(C1-C4)烷基、(C2- C7)烷酰氧基甲基、含有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5 至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子 的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙 基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3 至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的 1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-2-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆内酯基、 γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如b-二甲基氨 基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基 -(C1-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷基或吗啉代(C2-C3)烷基替代。

选择性含有一或两个杂原子，杂原子选自氧原子、氮原子和硫原 子的五或六元芳环(即X环)的实例为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

选择性含有一至四个杂原子，杂原子独立地选自氧原子、硫原子 和氮原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环(即Ar、 Ar1和Ar2)的实例为环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。五元环 的其它实例为呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡咯基、2- 吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉 基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫酚基、1，3-二硫酚基、 3H-1，2-噁硫酚基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二 唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二 唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、 1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁 噻唑基和1，3-噁硫酚基。

六元环的其它实例为2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、 1，2-二噁因基、1，3-二噁因基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷 基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、 1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、 2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、 2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、 邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、 1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。

七元环的实例为吖庚因基、噁庚因基、噻庚因基和1，2，4-二吖庚 因基。

八元环的实例为环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。

由两个稠合的、独立地部分饱和、全饱和或全不饱和的五和/或六 元环组成的双环，其中各独立地、选择性地含有一至四个杂原子，杂 原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，它们的实例为吲嗪基、吲 哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊并(b) 吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并 (b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲哚并噁嗪基、苯并噁唑 基、氨茴基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、 异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、 1，8-二氮杂萘基、喋啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘 基、2H-1-苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、 吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、 2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、 2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。

由三个稠合的、独立地部分饱和、全饱和或全不饱和的五和/或六 元环组成的双环，其中各独立地、选择性地含有一至四个杂原子，杂 原子独立地选自氮原子、硫原子和氧原子，它们的实例为引达省基，亚 联苯基，苊烯基，芴基，1H-非那烯基，菲基，蒽基，萘噻吩基，噻 蒽基，呫吨基，吩氧硫杂环己二烯基，咔唑基，咔啉基，菲啶基，吖 啶基，啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。应理解这 些环的全饱和及所有部分不饱和的形式都在本发明的范围内。此外， 应理解氮原子可以作为杂原子在此杂环的任何位置，包括桥头的位置 取代。此外，还应理解硫原子和氧原子可以作为杂原子在此杂环的任 何非桥头位置取代。

亚烷基指饱和的烃(直链或支链)，其中从每个末端碳上除去一个 氢原子。这些基团的实例(假定指定长度包括特定实施例)为亚甲基、 亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基和亚庚基。

亚烯基指含单不饱和双键的烃，其中所述烃是直链或支链且从每 个末端碳上除去一个氢原子。这些基团的实例(假定指定长度包括特定 实施例)为亚乙烯基(或1，2-亚乙烯基)、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊 烯基、亚己烯基和亚庚烯基。

亚炔基指含单不饱和三键的烃，其中所述烃是直链或支链且从每 个末端碳上除去一个氢原子。这些基团的实例(假定指定长度包括特定 实施例)为亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基和亚 庚炔基。

卤素指氯、溴、碘或氟。

烷基指直链饱和烃或支链饱和烃。这样的烷基的实例(假定指定长 度包括特定实施例)为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、 3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。

烷氧基指通过氧基键接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这样的 烷氧基的实例(假定指定长度包括特定实施例)为甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、 新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。

在本文中，术语单-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…指当其是二-N，N- (C1-Cx)烷基…时独立的(C1-Cx)烷基部分(其中x是整数并当两个(C1- Cx)烷基存在时x是独立的，例如，甲基乙基氨基在二-N，N-(C1-Cx)烷 基的范围内)。

除非特别说明，定义如上的“M”部分选择性被取代(例如，在亚 类或从属权利要求中列出的取代基如R1取代基，不是指M总被R1部分 取代，除非说明M部分确被R1取代)。但是，在式I化合物中，当K 是价键而M是苯基时，所述苯基被一至三个取代基取代。此外，在式 I化合物中，当Ar或Ar1是完全饱和的五至八元环时，所述环无取代。

应理解如果碳环或杂环部分可以键合连接或以其它方式连接于指 定的反应物上，该连接可通过不同的环原子而并未表明特定的连接点， 那么指所有可能的点，不论是通过碳原子或例如三价的氮原子。例如， 术语“吡啶基”指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”指2-或3-噻 吩基，如此类推。

术语“药用盐”指无毒含阴离子的阴离子盐，如(但不限于)氯化 物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸 盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、葡萄糖酸盐、 甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。该术语还指无毒阳离子盐如(但不限于)钠 盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或质子化苄星N，N′-二苄基亚乙基二胺))、 胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、苯乙 苄胺N-苄基苯乙基胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3- 丙二醇)。

在本文中，术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”指不以对所需 产物产生不利影响的方式与起始物质、试剂、中间体或产物相互作用 的溶剂。

普通技术领域的化学工作者会领会本发明的某些化合物会含有一 个或多个可以以特殊立体化学或几何构型存在的原子，产生立体异构 体如对映体和非对映异构体；及构型异构体如顺式和反式烯烃以及在 饱和脂环上顺式和反式的取代模式。本发明包括了所有这些异构体及 其混合物。    

本发明也包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。

DTT指二硫苏糖醇。DMSO指二甲亚砜。EDTA指乙二胺四乙酸。

本发明的方法和化合物造成了骨形成，降低了骨折率。本发明通 过提供增加骨形成以预防、延缓和/或减轻骨质疏松及有关骨疾病的化 合物和方法对本领域作出了突出贡献。

其它特征和优点从描述本发明的说明书和权利要求书中显而易 见。

本发明还涉及治疗哺乳动物患有的青光眼的方法，包括给所述哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物、其前药或者所述化合 物或所述前药的药用盐。

本发明还涉及治疗哺乳动物患有的眼压高的方法，包括给所述哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物、其前药或者所述化合 物或所述前药的药用盐。

发明详述

总的来说，本发明的化合物可以通过包括化学领域已知的方法， 特别是本文中描述的方法制备。制备本发明化合物的某些方法作为本 发明的进一步特征提供并通过如下反应方案说明。其它方法描述于实 验部分。

一些取代基(如羧基)最好通过在合成过程的后期由另一种官能 团的转化制备(例如，通过将如羟基或醛基的转化可以制备羧基取代 基)。

其中B是氮原子的式I的化合物，可以用方案1-5描述的方法制 备。这些方法包括(a)用两种适宜的烷基化剂，一般是烷基卤化物或 烷基磺酸酯将磺酰胺或酰胺依次烷基化；(b)用烷基卤化物或烷基磺 酸酯将磺酰胺或酰胺烷基化；或(c)将醛还原氨基化后，与酰化剂如酰 氯、氯甲酸酯、异氰酸酯或氯羰基酰胺；或磺酰化剂如磺酰氯反应。 当进行依次烷基化时，一种烷基化剂含有Q-Z部分，如果需要其中Z 部分被适当地保护，而另一种烷基化剂含K-M部分，其中需要保护的 任何官能团被适当地保护。烷基化的次序，即含Q-Z部分的烷基化剂 是先加入还是后加入，将依赖于亲电侧链的反应性。当进行还原氨基 化时，Q-Z部分可以连接于胺试剂或醛试剂，这根据制备此试剂的容 易程度以及在还原氨基化反应中该试剂的反应性。还原氨基化反应后， 用适当的酰化剂或磺酰氯进行酰化或磺酰化反应，并如果需要将此产 物水解。起始物质，包括胺、醛和烷基化剂，优选用本领域技术人员 熟知的方法制备。制备它们的某些优选的方法在本文中描述。

例如，如下方案1和2中给出了制备B是氮原子的式I化合物的 方法。总的来说，这些系列反应包括适当的式I的磺酰胺或式I的酰 胺与适当的烷基卤化物或烷基磺酸酯反应依次烷基化。方案1和2的 不同之处仅在加入两种烷基化剂的顺序。此烷基化顺序一般根据亲电 侧链的反应性选择。一般优先使反应性较小的亲电侧链反应。这样可 降低在第一烷基化步骤中双烷基化反应的量，因此得到较大收率的单 烷基化物质，进行下一步烷基化反应。在方案1和2中，一种烷基化 剂含有羧酸或羧酸等排物，如果需要，它们被适宜的保护基适当地保 护。此外，在方案1和2中，式3的羧酸前体是羧酸酯，其中R是适 宜的羧基保护基。一般，此保护基是直链烷基，优选甲基或乙基，或 是叔丁基或苯基。在本领域技术人员熟知的适当改良的方案1和2中， 可以使用其它酸等排物(例如，见方案6，其给出了四唑的制备方法)。 典型的烷基化剂为伯、仲、苄型或烯丙型卤化物和磺酸酯，并优选烷 基溴化物或烷基碘化物。

用强碱如氢化钠、二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、 双(三甲基甲硅烷基)氨化钾、叔丁醇钾等，在质子惰性溶剂如二甲基 甲酰胺、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺/苯中，在温度为约-78℃至约 100℃，将式1的磺酰胺或酰胺转变为其阴离子。用式2或3的适宜的 烷基卤化物或者式2或3的适宜的烷基磺酸酯，其中X′是烷基化剂的 卤化物或磺酸酯部分，在温度为约0℃至约100℃将所得阴离子烷基化， 得到相应的式4或5的单烷基化化合物。在一些情况下，得到不同量 的得自酰胺或磺酰胺烷基化反应的副产物，并可以通过色谱技术，优 选快速色谱除去(W.C.Still，M.Kahn，A.Mitra，有机化学杂志 43，2923，1978)。第一烷基化反应完成后，用适宜的碱如氢化钠、 双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基) 氨化钾、叔丁醇钾或碳酸钾，在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、四氢 呋喃或N，N-二甲基甲酰胺/苯或丙酮中，在温度为约-78℃至约100℃， 将式4或5的化合物转变为其阴离子。用式3或2适宜的第二种烷基 卤化物或者式3或2的烷基磺酸酯将此阴离子烷基化，得到相应的式 6的二烷基化化合物。当R是甲基或乙基时，用稀碱水溶液将式6的 酯水解为相应的式I的羧酸。此水解优选用存在于含水甲醇或乙醇中 的氢氧化钠或氢氧化钾、存在于含水醇溶剂或含水四氢呋喃中的氢氧 化锂，在温度约0℃至约80℃下进行。或者，此水解可以用本领域技 术人员熟知的方法，如在“《有机合成中的保护基》，第二版，T.W. Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc，1991”中描 述的方法进行。

方案1

方案2

其中B是N的式I化合物还可由胺制备，见方案3-4。一般来说， 式9和10的适宜的胺起始物可商购或可用本领域技术人员熟知的方法 制备(见“氨基酸、亚硝基和硝基化合物及其衍生物的化学”，Ed.S. Patai，J.Wiley，New York，1982)。例如，由式7或8相应的腈 制备胺起始物。所述腈可商购或可以用本领域技术人员熟知的方法制 备(见Rappaport，“氰基化学”，Interscience，New York，1970或 Patai and Rappaport，“官能团化学”，pt.2，Wiley，New York， 1983)。在质子惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在温度为约-78℃至约 60℃，用还原剂如硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲硫复合物或氢化 锂铝将式7或8的腈还原。或者，在质子惰性溶剂如甲醇或乙醇中，在 温度为约0℃至约50℃，在阮内镍或铂或钯催化剂存在下，一般在0 至50psi氢气氛中，将该腈氢化。可能需要加入等量的酸，如氯化氢， 来完成还原反应。所得式9或10的胺通过用磺酰氯磺酰化转变为式 11或12的磺酰胺，或者通过用适宜的酰氯酰化将所述胺转变为式11 或12的酰胺。磺酰化反应和酰化反应一般在弱碱如三乙胺、吡啶或 4-甲基吗啉的存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷或乙醚中，在温度 为约-20℃至约50℃下进行。或者，式9或10的胺与羧酸的偶联可借 助偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC) 或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)，在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT) 的存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，方便地进 行，生成了式11或12的化合物。其中胺以盐酸盐或其它盐的形式存 在，优选向此反应混合物中加入一个当量的适宜的碱如三乙胺。或者， 此偶联可用偶联剂如苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸 鏻(BOP)，在惰性溶剂如甲醇中进行。此偶联反应一般在温度约-30℃ 至约80℃，优选0℃至约25℃下进行。用于偶联肽的其它条件的讨论 见Houben-Weyl，Vol.XV，Part II，E.Wunsch，Ed.，Geoge Theime Verlg，1974，Stuttgart。如方案1和2所述，式11或12的化合物 的烷基化并如果需要进行脱保护，得到式13和14化合物的相应酸。 式11和12的化合物以类似于上述方案1和2中式1、4和5的化合物 的烷基化反应方式进行烷基化。如果需要，将烷基化产物脱保护，得 到式13和14的化合物。

还可通过还原式15和16的适宜的胺制备式9和10的胺。此还 原反应用试剂如硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲硫复合物或二异丁 基氢化铝，在质子惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中，在温度约-78℃至约 60℃下进行。

式9和10的胺还可以从相应的硝基前体，通过用还原剂如锌/HCl将硝基还原，在阮内镍，钯或铂催化剂以及P.N.Rylander在“氢化 方法”，Academic Press，New York，1985中描述的其它试剂进行氢 化而得到。

方案3

方案4

用于上述合成的胺和烷基化剂在以下标题“制备”部分描述并给出 制备方法。

或者，其中B是N的式I化合物通过将含有适宜保护的酸官能团 的醛用胺还原氨基化制备。此过程见方案5。或者，胺可以含有适宜 的适当保护的酸官能团。

此还原氨基化反应一般在pH为6至8条件下，用还原剂如氰基 硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠进行。此反应一般在质子惰性溶剂如 甲醇或乙醇中，在温度为-78℃至约40℃下进行(例如，见，A. Abdel-Magid，C.Maryanoff，K.Carson，Tetrahedron Lett.39， 31，5595-5598，1990)。此还原氨基化反应还可以用异丙醇钛和氰基 硼氢化钠进行(R.J.Mattson等，有机化学杂志(J.Org.Chem.) 1990，55，2552-4)或通过在脱水条件下先形成亚胺，随后还原来进 行。所得式42和42A的胺通过与酰氯、磺酰氯或羧酸偶联转变为所需 的酰胺或磺酰胺，如方案3和4。如果需要，式42或42A的胺中间体 可以用氯甲酸酯处理转变为尿烷，或用氯羰基酰胺处理转变为四取代 的脲。这些反应在弱碱如三乙胺、吡啶或4-甲基吗啉的存在下，在质 子惰性溶剂如二氯甲烷或乙醚中，在温度约-20℃至50℃下进行。式 42或42A的胺向四取代的脲的转变，是通过用异氰酸酯在质子惰性溶 剂如二氯甲烷或乙醚中在温度为-20℃至50℃下处理完成的(例如，见 方案5A)。在胺以盐酸盐的形式存在的情况下，优选向此反应中加入 等当量的适宜的碱如三乙胺。如果需要，将所得磺酰胺或酰胺水解得 到相应的酸。

方案5

方案5A

用于上述方案5的醛在以下标题为“制备”部分描述并给出制备方 法。

B是N而Z是四唑基的式I化合物按照方案6制备。用适宜的烷 基卤化物或磺酸酯(其中X′是卤化物或磺酸酯)将式4的磺酰胺或酰胺 烷基化，优选用伯、仲、苄型或烯丙型烷基溴化物、碘化物或磺酸酯， 其中含有腈以提供式59的腈。此烷基化反应通过用碱如氢化钠、二异 丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化 钾、叔丁醇钾或碳酸钾，在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基甲 酰胺/苯或丙酮中进行，随后将所得阴离子与适宜的烷基化剂反应。此 烷基化反应在温度为约-78℃至约100℃进行。将所得式59的腈转变 为式60的四唑的优选方法是用二丁基氧化锡和三甲基甲硅烷基叠氮 化物，在回流的甲苯中处理烷基化的腈(S.J.Wittenberger和B.G. Donner，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1993，58，4139-4141， 1993)。四唑的其它制备方法见R.N.Butler，“四唑类”，《综合杂环 化学》；Potts，K.T.Ed.；Pergamon Press：Oxford，1984，Vol. 5，pp791-838。

方案6

或者，B是N的某些式I化合物制备如方案7。用上述方案1和2 的方法制备式46的酯。随后将此中间体Heck偶联到芳基卤化物(优选 芳基溴化物或芳基碘化物)、芳基三氟甲基磺酸酯或含乙烯基溴化物、 碘化物或三氟甲基磺酸酯的环系上，这是通过用钯催化剂如醋酸钯或 四(三苯基膦)钯(O)，在三烷基胺如三乙胺的存在下完成的。在一些情 况下，可向此反应中加入添加剂如三芳基膦或三芳基砷。此反应一般 在质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在温度为约0℃至约150 ℃下进行(见R.F.Heck，Comp.Org.Syn.，Vol.4，Ch.4.3，p. 833或Daves和Hallberg，化学年鉴(Chem.Rev.)1989，89，1433)。 如果需要，式47的化合物可水解为相应的酸。或者，式47的化合物 可以氢化，如果需要，再水解为式49的相应酸。氢化反应优选在一般 为0至50psi的氢气氛中，在钯或铂催化剂的存在下，在醇溶剂如乙 醇或甲醇中，在温度为约0至约50℃下进行。在M表示部分饱和环系 的情况下，氢化将生成完全饱和的环系。

方案7

或者，B是N的式I化合物按照方案8所述制备。按照方案1和 2，用在M环上含有适当官能团的式2亲电子试剂将式5的化合物烷基 化，制备式51的化合物。M环上的至少一个取代基必须适于随后转变 为醛。例如，在M环上含有被保护的醇的式2亲电子试剂可以被烷基 化，并再脱保护，然后用本领域技术人员熟知的试剂将其氧化为醛， 得到式51的化合物。另一种方法是用其中M含有乙烯基的式2亲电子 试剂烷基化。烷基化后，将双键氧化裂解，得到所需的式51醛。此氧 化裂解是通过用催化剂四氧化锇和N-甲基吗啉将双键转变为1，2-二 醇，随后用过碘酸钠将其氧化裂解为醛。或者，通过臭氧分解来完成 氧化裂解，随后用试剂如二甲硫、三苯基膦、锌/乙酸或硫脲还原，生 成所需的式51醛。在温度为约-78℃至约80℃加入存在于质子惰性溶 剂中的L金属，其中L金属是任何有机金属试剂如有机锂或Grignard 试剂，随后如上所述将酯水解，得到所需式50化合物。

方案8

或者，其中B是N的某些式I化合物如方案9所述制备。用方案 1和2描述的条件将式5的适宜的磺酰胺或酰胺烷基化。烷基化剂是 含芳香溴化物或碘化物的亲电子试剂或者是含乙烯基溴或碘的环系 (Ar1)，得到式53的化合物。将式53的化合物与芳基硼酸(Ar2)进行 Suzuki型偶联得到式53a的化合物。有关Suzuki反应的综述见A.R. Martin和Y.Yang，Acta Chem.Scand，1993，47，221。用两个当 量的碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化铊或磷酸钾，在钯催化 剂如四(三苯基膦)钯(O)、醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯 (O)或[1，4-双(二苯基膦)丁烷]钯(O)的存在下，完成此偶联反应。此 反应可以温度为约0至约120℃，在含水醇溶剂如甲醇或乙醇中进行， 或在其它含水溶剂如含水四氢呋喃、含水丙酮、含水乙二醇二甲醚或 含水苯中进行。当Ar1是部分饱和环时，如果需要，在此时可以将此 环还原得到饱和环系。此转变是通过在催化剂如钯或铂的存在下，在 醇溶剂(乙醇或甲醇)和/或乙酸乙酯中，将部分饱和的环氢化达到 的。如果需要，式53或53a化合物的酯水解提供相应的酸。所得酸可 含有每个环系(Ar1或Ar2)上的官能基，用本领域技术人员已知的方法 可对它们进行修饰。这些修饰反应的实例见方案10。

方案9

用方案8和9描述的方法制备含醛官能团的式54化合物。在方 案10中，用适当的有机金属试剂(L金属)如有机锂或Grignard试剂， 在质子惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在温度为约-78℃至约80℃下， 处理式54的化合物，然后将酯水解，得到式56的化合物。或者，将 醛还原，随后水解得到式55的化合物。

方案10

或者，B是N的某些式I化合物按照方案11所述制备。用本领域 技术人员熟知的方法，例如，通过使用方案1和2中描述的方法，制 备式58的起始醇。本领域普通技术人员应领会在这些醇的合成中有时 会需要保护基。用Mitsonobu偶联条件将中间体58与不同芳基醇(M 如上所述)偶联(综述见O.Mistsonobu，合成(Synthesis)，1， 1981)。一般来说，此偶联通过加入偶联剂如三苯基膦和偶氮二羧酸二 乙酯或偶氮二羧酸二异丙基酯，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中， 在温度为约0℃至约80℃下完成。如果需要，随后水解得到相应的酸。

方案11

或者，B是N的某些式I化合物按照方案12所述制备。在Lewis 酸如四氯化钛或无机酸如盐酸的存在下，将式102的化合物加入到式 105的化合物(其中X定义如上述式I)中。如果需要，式106的酯可 以通过水解或脱保护转变为相应的酸。

方案12

或者，B是N的某些式I的化合物可按照方案13所述制备。用适 当取代的芳香环系，M，如4-乙氧基苯或噻吩，在Lewis酸如四氯化 钛或无机酸如盐酸的存在下，在质子惰性溶剂如氯仿中，在约0至约 80℃的温度下，处理式104的氯甲基化合物，得到式107的化合物，其 可随后如上所述水解或脱保护得到相应的羧酸。或者可以用Lewis酸 如四氯化钛和适当取代的乙烯基硅烷，在质子惰性溶剂如二氯甲烷中， 在约-50℃至约50℃的温度下，处理式104的氯甲基化合物，得到式 108的化合物。如果需要，式108的化合物可随后如上所述水解或脱 保护得到相应的酸。如果需要，可以用方案7描述的条件完成双键的 还原。

方案13

或者，B是N的某些式I化合物按照方案14所述制备。用Lewis 酸如四氯化钛和适当取代的烯丙基硅烷，在质子惰性溶剂如氯仿中， 在约0至约80℃的温度下，处理式104的氯甲基化合物，得到式109 的化合物，其可随后如上所述水解或脱保护得到相应的羧酸。

方案14

或者，B是N的某些式I的化合物按照方案15所述制备。用式 111的亚磺酸，在碱如三乙胺的存在下，在质子惰性溶剂如氯仿中，在 约-30℃至约50℃的温度下，处理式104的氯甲基化合物，得到式112 的化合物，将其随后如上所述水解或脱保护得到相应的酸。

方案15

B是C(H)而Q、G、M和K如发明概述中所述的式I化合物，可以 按照方案16制备。用式114的化合物将式113的β-酮基酯烷基化形 成式115化合物，随后用式116化合物烷基化得到式117的化合物(药 物化学杂志)(J.Med.Chem.)26，1993，p335-41)。烷基化反应 可以在适宜的溶剂如DMF、THF、乙醚或苯中，用适当的碱如氢化钠、 LDA或碳酸钾，在约-78℃至约80℃的温度下进行。适当式117的二 取代的酮基酯水解并脱羧基化得到相应的式118的化合物，其中用碱 如氢氧化钠的水溶液水解该酯，随后用酸如盐酸停止反应以进行脱羧 基化。

方案16

或者，B是C(H)而G、Q、M和K如发明概述中所述的式I化合物， 可以按照方案17制备。将式119的丙二酸酯衍生物依次烷基化得到式 121的二烷基化化合物。用强酸如TFA或HCl在乙醇中在约-20℃至约 50℃温度下处理，将该酯基脱保护得到式122的脱羧基产物。用亚硫 酰氯或草酰氯，在质子惰性溶剂中，在约-78℃至约50℃的温度下将 此酸转变为酰氯，或用甲氧基甲基胺，在适宜的偶联剂DCC或DEC 存在下，在质子惰性溶剂中，在约-30℃至约50℃的温度下处理将此 酸转变为Weinreb酰胺，得到式123化合物。式123化合物是加入不 同有机金属类如Grignard试剂和有机镉试剂并与其反应的适宜的反 应物，最终酯水解后得到式118的酮基-酸化合物。

或者，可用上述方案7-11的方法制备式118的化合物，其中一 个或两个侧链在与烷酰基片断连接后进一步官能团化。

方案17

制备

胺、酰胺和磺酰胺

式21、22和23描述的某些酰胺或磺酰胺，其中W和Z如发明概 述中所述且X和M是芳香或饱和环系，方案18给出了它们的制备方 法。式25、26及27的炔基酰胺或磺酰胺是通过将式24的炔基磺酰胺 或炔基酰胺与芳香或乙烯基卤化物偶联制备的，其中优选芳香或乙烯 基溴或碘，其中W和Z定义如上且X和M表示芳香环或部分饱和的环 系。此偶联一般在碘化铜、钯催化剂如氯化钯、双(三苯基膦)钯二氯 化物或四(三苯基膦)钯(O)，以及胺如三乙胺、二异丙基胺或丁胺的存 在下，在质子惰性溶剂如乙腈中，在约0℃至约100℃的温度下完成。 在钯或铂催化剂的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇和/或乙酸乙酯中，在 约0℃至约50℃的温度下，通过氢化将式25、26及27的炔转变为式 21、22或23的相应的烷。在其中M表示部分饱和的环系的情况下，氢 化会将M转变为完全饱和的环系。或者，用Lindlar催化剂( Pd-CaCO3-PbO)或其它适宜的催化剂，将这些炔转变为顺式-烯。按照方案 1和2所述烷基化和脱保护得到相应的式I化合物。

方案18

方案19

由适宜的式32的胺(例如，甲氧基芳基烷基胺)制备式33的化合 物。式32的化合物可商购或通过本领域技术人员熟知的方法(例如，见 方案4)制备。例如，用方案3和4的方法将式32的胺转变为式31的 磺酰胺或酰胺。用试剂如三溴化硼、盐酸吡啶、溴化氢/乙酸或其它描 述于《有机合成》，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，1991中“保护基”部分的试剂，将所得式31的芳基 甲基酯脱保护。用温和的碱如碳酸钾，在质子惰性溶剂如二甲基甲酰 胺或丙酮中，在约0℃至约100℃的温度下，用溴代烷基酯烷基化，得 到式33的酰胺或磺酰胺。

方案20

烷基化试剂

存在一些用于上述步骤中的所需烷基化试剂的合成方法，它们是 本领域技术人员已知的(见“碳-卤素键化学”，Ed.S.Patai，J. Wiley，New York，1973和“卤化物、拟卤化物和叠氮化物化学”，EdS. S.Patai和Z.Rappaport，J.Wiley，New York，1983)。一些实 施例见方案20-24。如方案20所示，甲苯基或烯丙基反应物可通过 卤化转变为苄基型或烯丙基型溴化物，其中M、X、W和Z定义如本发 明概述所述。此反应一般在基团引发剂如2，2′-偶氮双异丁腈(AIBN) 或过氧化物，优选过氧化苯甲酰的存在下，与N-溴代琥珀酰亚氨(NBS) 进行反应。或者，此反应可以用光引发。此反应在惰性溶剂如四氯化 碳或氯仿中，在约50℃至约100℃的温度下进行。

方案21

方案21给出了用于制备M表示双苯基或芳基环基团的式I化合 物的烷基化试剂的合成。用方案9所述的条件，芳基碘化物或溴化物 或含乙烯基溴或碘(Ar2)的环系与甲基芳基硼酸(Ar1)进行Suzuki型偶 联，得到了式34的化合物。当使用乙烯基溴化物或碘化物时，式34 的化合物可以还原生成完全饱和的环。此还原反应是通过在钯或铂催 化剂的存在下，一般在质子惰性溶剂如甲醇或乙醇或者在四氢呋喃或 乙酸乙酯中氢化完成的。用方案20描述的试剂和条件将甲基卤化得到 式35的烷基化试剂。

方案22

得到烷基卤化物的另一种常用的方法是通过将醇或醇的衍生物卤 化。醇可商购或用本领域技术人员熟知的方法制备。例如，方案22给 出了将羧酸或酯还原为相应的醇，该反应使用试剂如，但不限于，硼 氢化钠、氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲硫复合物等。 一般由醇与试剂如氯化氢、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯氧磷或三苯基 膦/四氯化碳反应制备相应的烷基氯化物。为了制备烷基溴化物，常用 试剂如溴化氢、三溴化磷、三苯基膦/溴或羰基二咪唑/烯丙基溴处理 此醇(Kami jo，T.，Harada，H.，Lizuka，L.Chem.Pharm.Bull. 1983，38，4189)。为了得到烷基碘化物，一般让使用的醇与试剂如 三苯基膦/碘/咪唑或碘化氢反应。或者，烷基氯化物可通过与无机盐 如溴化钠、溴化锂、碘化钠或碘化钾，在如丙酮或甲基乙基酮中反应 转变为更活泼的烷基溴化物或烷基碘化物。烷基磺酸酯也可用作亲电 子试剂或可被转变为烷基卤。由相应的醇用温和的碱如三乙胺或吡啶 和磺酰氯，在惰性溶剂如二氯甲烷或乙醚中，制备烷基磺酸酯。如果 需要，通过无机卤化物(碘化钠、溴化钠、碘化钾、溴化钾、氯化锂、 溴化锂等)或四丁基卤化铵处理此烷基磺酸酯，完成向卤化物的转 变。

方案23

肉桂酸或酯一般可商购或可以转变为式37或38的烷基化试剂如 下(见方案23)。通过在钯或铂催化剂的存在下，一般在质子惰性溶剂 (如甲醇或乙醇)、四氢呋喃或乙酸乙酯中，将肉桂酸或酯衍生物氢 化。向烷基卤化物或磺酸酯的还原和转变见方案22，提供了式38的 化合物。适当时，通过用试剂如氢化锂铝在惰性溶剂如四氢呋喃和乙 醚中处理这些肉桂酸或酯，这些肉桂酸或酯直接转变为式39的醇。或 者，此肉桂酸或者酯可用试剂如氢化锂铝/氯化铝、二异丁基氢化铝或 硼氢化锂还原为式40的烯丙基醇。向烯丙基卤化物或磺酸酯的转变描 述于方案22，得到了式37的化合物。

方案24

W和M如发明概述中定义的式41的烷基化试剂的制备见方案24。 用不同的碱可将式42的化合物烷基化。碱的选择依赖于W和M的性 质。一些优选的碱包括但不限于氢氧化钠、氢化钠、二异丙基氨化锂、 双(三甲基硅烷基)氨化锂、双(三甲基硅烷基)氨化钾和叔丁醇钾。用 多种二烷基卤化物处理所得的阴离子生成了式41的所需烷基化试 剂。为了制备W是氧而M是芳香环的化合物，优选用氢氧化钠形成烷 氧化物阴离子，接着加入二卤代烷，例如，二溴代烷。此反应一般在 水中在约75℃至约125℃下进行。

方案25

用于方案5所述方法中的醛可商购或可以用本领域技术人员熟知 的方法由可提供的中间体制备(参见“羰基化学”，Ed.S.Patai， Intersicence，New York(1966-70))。方案25显示了制备式43的 羟基醛的方法实例，其中在方案5中M含有羟基取代的烷基。用有机 金属试剂(L金属)，优选有机锂或Grignard试剂，在惰性溶剂如四氢 呋喃或乙醚中，处理二醛，其中一个醛基保护为式44的缩醛，其中 OR基团是用于缩醛保护基中的常规取代基，得到了式45的化合物。 随后在温和酸性条件下，例如，稀盐酸、Amberlyst-15树脂、硅胶 或其它描述于“有机合成中的保护基”，第二版，T.W.Greene和 P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc，1991中的其它试剂，将 缩醛水解得到了所需的式43的羟基醛。

用于方案5方法中的醛可以用方案26-28描述的方法制备。例 如，在方案26中，用方案9描述的Suzuki方法，含醛基的芳基硼 酸可以与芳基溴化物、芳基碘化物或含有乙烯基溴或碘的环系偶联， 得到式60的醛。

方案27描述了式62的醛的制备，其中含有适当保护的酸部分， 并可以用于方案5中所述的式42A的化合物的制备。将式61的腈(制 备见方案3-4)选择性还原得到式62的醛。此还原反应优选的方法 包括将此腈与铝-镍(阮内)合金，在酸如甲酸的存在下加热。用于制 备式42的化合物(方案5)的式64的醛，可以通过用多种还原剂如 二异丁基氢化铝、氯化锡(II)/氯化氢或三乙氧基铝氢化锂处理，由 式63的起始腈制备。

制备式65丙醛的方法描述于方案28，并按照Kang描述的方法 (J.Org.Chem.1996，61，2604)和Jeffery描述的方法(J.Chem. Soc.Chem.Commun.1984，19，1287)制备。在适宜的钯催化剂， 优选醋酸钯的存在下，芳基碘化物或溴化物与烯丙基醇偶联。此反 应在适宜的极性、质子惰性溶剂，优选二甲基甲酰胺中进行，加入 碱如碳酸氢钠和铵盐如四丁基氯化铵，并得到了式65的丙醛。

方案26

方案27

方案28

氯甲基中间体

可以按照方案29和30所述制备中间体氯甲基化合物。一般来 说，用甲醛等同物如聚甲醛，在惰性有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中， 用适宜的催化剂如HCl、氯化锌或三甲基硅烷基氯化物，在约0℃至 约60℃的温度下，处理适宜的式66或68的磺酰胺或羧酰胺，分别 得到了式67和69的氯甲基衍生物。

方案29

方案30

方案31给出了式60的联芳基醛。将式70的氟代苄腈与亲核基 团如吡唑或咪唑在适宜的溶剂优选DMF中加热，进行氟基团的置换， 得到中间体式71。通过将此腈用阮内镍合金在甲酸中氢化，或用氢 化物源如二异丁基氢化铝还原，得到所需的式60的联芳基醛。

应理解本发明的式I化合物可以以标记的形式存在，即所述化 合物可以含有一个或多个原子，该原子含有的原子量或原子质量数 与自然界发现的普通原子量或原子质量数不同。氢原子、碳原子、 磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、32P、35S、18F和36Cl。 含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的本发 明的式I化合物在本发明的范围内。氚即3H和碳-14即14C放射性同 位素由于其易于制备和检测而特别优选。本发明的放射性标记的式I 化合物一般可按照本领域技术人员熟知的方法制备。这些方式标记 的化合物可便利地按照上述方案和/或下述实施例和制备例中描述 的方法进行制备，只是用易于提供的放射性标记试剂代替非放射性 标记试剂。

本领域技术人员会意识到抗吸收剂(例如孕激素、多膦酸类、双 膦酸类、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素联合制剂、 Premarin、雌酮、雌二醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)可以与本 发明的化合物结合。

实例性孕激素可商购并包括：醋苯阿尔孕酮，烯丙孕素，醋酸 阿马地酮，醋酸阿那孕酮，醋酸氯地孕酮，烯孕醇，醋酸氯孕酮，醋 酸氯美孕酮，醋酸地马孕酮，去氧孕烯，地美炔酮，地屈孕酮，去 氢氯炔诺酮，双醋炔诺醇，etonogestrel，醋酸氟孕酮，孕氯酮，孕 二烯酮，己酸孕诺酮，孕三烯酮，卤孕酮，己酸羟孕酮，左炔诺孕 酮，利奈孕酮，美屈孕酮，醋酸甲炔孕酮，醋酸美仑孕酮，双醋甲 异炔诺酮，炔诺酮，醋酸炔诺酮，异炔诺酮，诺孕酮，诺孕美特，炔 诺孕酮，苯丙酸奥索孕酮，黄体酮，醋酸奎孕醇，奎孕酮和替孕醇。

优选的孕激素是甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。

骨吸收抑制剂多膦酸盐的实例包括美国专利3,683,080公开多 膦酸盐，将其公开内容引入作为参考。优选的多膦酸盐是成对的二 磷酸盐(还称作双膦酸类)。替鲁膦酸二钠是特别优选的多膦酸盐。 阿巴膦酸是特别优选的多膦酸盐。阿仑膦酸是特别优选的多膦酸 盐。唑拉膦酸是特别优选的多膦酸盐。其它优选的多膦酸盐为6-氨 基-1-羟基-亚己基双膦酸和1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双 膦酸。多膦酸类可以以酸或可溶性碱金属或碱土金属盐的形式给 药。同样包括多膦酸的可水解酯。特定的实施例包括乙烷-1-羟基- 1，1-双膦酸，甲烷双膦酸，戊烷-1-羟基-1，1-双膦酸，甲烷二氯双 膦酸，甲烷羟基双膦酸，乙烷-1-氨基-1，1-双膦酸，乙烷-2-氨基 -1，1-双膦酸，丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-双膦酸，丙烷-N，N-二甲 基-3-氨基-1-羟基-1，1-双膦酸，丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基 -1，1-双膦酸，苯基氨基甲烷双膦酸，N，N-二甲基氨基甲烷双膦酸， N-(2-羟基乙基)氨基甲烷双膦酸，丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-双膦 酸，戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-双膦酸，己烷-6-氨基-1-羟基-1，1- 双膦酸及其药用酯和药用盐。

具体地讲，本发明的化合物可以与哺乳动物雌激素激动剂/拮 抗剂联合。任何雌激素激动剂/拮抗剂都可作为本发明第二种化合物 使用。术语雌激素激动剂/激动剂指与雌激素受体结合的化合物，其 抑制骨更新和/或预防骨损失。具体地讲，雌激素激动剂在本文中定 义为可与哺乳动物组织中雌激素受体位点结合并在一种或多种组织 中模拟雌激素作用的化合物。雌激素拮抗剂在本文中定义为能与哺 乳动物组织中的雌激素受体位点结合并在一种或多种组织中阻断雌 激素作用的化合物。这些活性是本领域技术人员用标准检测容易确 定的，包括雌激素受体结合实验、标准骨组织形态检测和密度检测 方法，以及Eriksen E.F.等，骨组织形态测定(Bone Histomorphometry)，Raven出版社，New York，1994，1-74页； Grier S.J.等，双能量X-射线吸收测定在动物中的应用，Inv. Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，对 骨质疏松的评价：双能量X-射线吸收测定用于临床实践，Martin Duntitz Ltd.，London 1994，1-296页)。其中多种化合物描述如 下。

优选的雌激素激动剂/拮抗剂为屈洛昔芬：((E)-3-(1-(4-(2- (二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1-丁烯基)-酚)及相关化合物， 它们公开于美国专利5,047,431，将其公开内容引入本文作为参 考。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是3-(4-(1，2-二苯基-丁- 1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公开于Willson等，内分泌学 (Endocrinology)，1997，138，3901-3911。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是他莫昔芬：(2-(4-)1，2- 二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺，(Z)-2，2-羟基- 1，2，3-丙基三甲酸酯(1∶1)及相关化合物，它们公开于美国专利 4,536,516，其公开内容引入本文作为参考。

另一种相关化合物是4-羟基他莫昔芬，其公开于美国专利 4,623,660，其公开内容引入本文作为参考。

优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬((6-羟基-2-(4-羟基 苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)甲酮盐 酸盐)，其公开于美国专利4,418,068，其公开内容引入本文作为参 考。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞昔芬：(2-(4-(4-氯 -1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基乙胺，(Z)-2-羟基- 1，2，3-丙基三甲酸酯(1∶1)，其公开于美国专利4,996,225，其公开 内容引入本文作为参考。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是星克罗曼：1-(2-((4-(- 甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙 基)-吡咯烷，其公开于美国专利3,822,287，其公开内容引入本文 作为参考。还优选左莫洛昔芬。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是艾多昔芬：(E)-1-(2- (4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷 酮，其公开于美国专利4,839,155，其公开内容引入本文作为参 考。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是2-(4-甲氧基-苯基)-3- [4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其公开于 美国专利5,488,058，其公开内容引入本文作为参考。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是6-(4-羟基-苯基)-5- (4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其公开于美国专利 5,484,795，其公开内容引入本文作为参考。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是(4-(2-(2-氮杂-双环 [2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯 并[b]噻吩-3-基)-甲酮，其以及其制备方法公开于PCT申请WO 95/10513，申请人为Pfizer Inc。

另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括美国专利5,552,412 一般性指定的化合物，其公开内容引入本文作为参考。其中特别优 选的化合物为：

顺-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢萘-2-醇；

(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢萘-2-醇；

顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8- 四氢萘-2-醇；

顺-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基- 1，2，3，4-四氢萘；

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基- 1，2，3，4-四氢异喹啉；

顺-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢萘-2-醇；和

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢 异喹啉。

其它雌激素激动剂/拮抗剂描述于美国专利4,133,814(其公开 内容引入本文作为参考)。美国专利4,133,814公开了2-苯基-3- 芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生 物。

本领域技术人员会意识到其它骨合成代谢剂，也称为骨质促进 剂，可以与本发明的化合物结合。骨质促进剂是促进骨质达到骨折 阈值以上的化合物，详见世界卫生组织“骨折危险性评价及对绝经后 骨质疏松筛选中的应用(1994)，世界卫生组织研究小组的报告。世界 卫生组织技术系列843”。

在本发明的某些方面，任何前列腺素或前列腺素激动剂/拮抗剂 可以作为第二种化合物。这包括用本发明的两种不同的式I化合物。 本领域技术人员会意识到也可使用IGF-1、氟化钠、甲状旁腺激素 (PTH)、甲状旁腺激素的活性片断、生长激素或生长激素促分泌剂。以 下部分详细描述了本发明的第二种化合物的实例。

在本发明的某些方面中，任何前列腺素可以用作第二种化合物。 术语前列腺素指作为天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2、PGE1和PGF2的 类似物的化合物，它们用于治疗骨质疏松。这些化合物与前列腺素受 体结合。此结合是本领域技术人员通过标准检测易于确定的(例如，An S等，人的前列腺素E2受体的EP2亚型的克隆和表达，生物化学和生物 物理研究通讯，1993，197(1)：263-270)。

前列腺素是与基本化合物前列腺烷酸有关的脂环化合物。基本前 列腺素的碳原子是从羧基碳原子通过环戊基环向相邻侧链上的末端碳 原子依次定位的。一般来说，相邻的侧链为反式取向。在环戊基部分 的C-9位存在氧代基团被分为E类前列腺素，而PGE2在C13-C14具有反 式不饱和键，而在C5-C6位具有顺式双键。

以下描述了多种前列腺素。但是，其它前列腺素对本领域技术人 员将是已知的。前列腺素的实例公开于美国专利4,171,331和 3,927,197，其公开内容引入本文作为参考。

Norrdin等，前列腺素在骨中的体内作用，前列腺素白三烯必需脂 肪酸41，139-150，1990对骨合成代谢前列腺素进行了综述。

在本发明的某些方面，任何前列腺素激动剂/拮抗剂可用作第二 种化合物。术语前列腺素激动剂/拮抗剂指结合前列腺素受体(例如， An S等，Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2，Biochemical and Biophysical Research Communications，1993，197(1)：263-270)并在体内模拟 前列腺素作用(例如，刺激骨形成并增加骨质)的化合物。这些作用是 本领域技术人员通过标准检测容易确定的。Eriksen E.F.等，骨组 织形态测定，Raven出版社，New York，1994，1-74页；Grier S.J. 等，双能量X-射线吸收测定在动物中的应用，Inv.Radiol.，1996， 31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，对骨质疏松的评价： 双能量X-射线吸收测定用于临床实践，Martin Dunitz Ltd.， London 1994，1-296页)。其中多种化合物描述如下。但是，其它 前列腺素激动剂/拮抗剂对本领域技术人员来说将是已知的。前列腺 素激动剂/拮抗剂的实例描述如下。

美国专利3,932,389公开了有利于骨形成活性的2-脱羧基-2- (四唑-5-基)-11-脱氧-15-取代的-Ω-戊酰基前列腺素，其公开内 容引入本文作为参考。

美国专利4,018,892公开了有利于骨形成活性的16-芳基- 13，14-二氢-PGE2对联苯基酯，其公开内容引入本文作为参考。

美国专利4,219,483公开了有利于骨形成活性的2，3，6-取代的 -4-吡喃酮，其公开内容引入本文作为参考。

美国专利4,132,847公开了有利于骨形成活性的2，3，6-取代的 -4-吡喃酮，其公开内容引入本文作为参考。

美国专利4,000,309公开了有利于骨形成活性的16-芳基- 13，14-二氢-PGE2对联苯基酯，其公开内容引入本文作为参考。

美国专利3,982,016公开了有利于骨形成活性的16-芳基- 13，14-二氢-PGE2对联苯基酯，其公开内容引入本文作为参考。

美国专利4,621,100公开了有利于骨形成活性的取代的环戊烷， 其公开内容引入本文作为参考。

美国专利5,216,183公开了有利于骨形成活性的取代的环戊烷 酮，其公开内容引入本文作为参考。

在本发明的某些方面，氟化钠可以用作第二种化合物。术语氟 化钠指氟化钠的所有形式(例如，缓释氟化钠、持续释放氟化钠)。 持续释放氟化钠公开于美国专利4,904,478，其公开内容引入本文 作为参考。本领域技术人员通过生物实验容易测定氟化钠的活性(例 如，见Eriksen E.F.等，骨组织形态测定，Raven出版社，New York， 1994，1-74页；Grier S.J.等，双能量X-射线吸收测定在动物中 的应用，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和 Fogelman I.，对骨质疏松的评价：双能量X-射线吸收测定用于临床 实践，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296页)。

骨形态形成蛋白可以用作本发明的第二种化合物(例如，见Ono 等，前列腺素E1提高重组人骨形态形成蛋白的骨形成活性 (Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinat Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E1)，骨( Bone)， 1996，19(6)，581-588)。

甲状旁腺激素(PTH)可以用作本发明的第二种化合物。术语甲 状旁腺激素指甲状旁腺激素、其片断或代谢物以及其结构类似物，它 们可刺激骨形成并增加骨质。还包括甲状旁腺激素相关肽以及甲状 旁腺相关肽的活性片断和类似物(见PCT申请WO 94/01460号)。本 领域技术人员用标准检测易于确定这种骨合成代谢功能活性(例如， 见Eriksen E.F.等，骨组织形态测定，Raven出版社，New York， 1994，1-74页；Grier S.J.等，双能量X-射线吸收测定在动物中 的应用，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和 Fogelman I.，对骨质疏松的评价：双能量X-射线吸收测定用于临床 实践，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296页)。其中多种 化合物描述如下。但是，其它甲状旁腺激素对本领域技术人员来说 是已知的。甲状旁腺激素的实例描述如下。

“用人甲状旁腺肽治疗脊椎动物骨质疏松”，Osteoporosis Int.，3，(增刊1)：199-203。

“借助于激素替代治疗用PTH1-34治疗骨质疏松：生化、动力 学及组织学反应”，Osteoporosis Int.，1：162-170。

在本发明的某些方面中，任何生长激素或生长激素促分泌剂可 用作第二种化合物。术语生长激素促分泌剂指刺激生长激素释放或 模拟生长激素作用(例如，增加骨形成，导致骨质的增加)的化合 物。这些作用对本领域技术人员来说可用标准检测容易地确定。其 中多种化合物描述于以下PCT专利申请：WO95/14666；WO 95/13069； WO 94/19367；WO 94/13696及WO 95/34311。但是，其它生长激 素或生长激素促分泌剂对本领域技术人员将是已知的。

特别优选的生长激素促分泌剂是N-[1(R)-[1，2-二氢-1-甲磺 酰基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]- 2-氨基-2-甲基丙酰胺：MK-667。

另一个优选的生长激素促分泌剂包括：

2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7- 六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙 基)-异丁酰胺或其L-酒石酸盐；

2-氨基-N-(1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲 基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧 代-乙基)异丁酰胺；

2-氨基-N-(2-(3a-(R)-苄基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡 唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)苄氧基甲基-2-氧代-乙基)异丁酰 胺；和

2-氨基-N-(1-(2，4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代- 3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡 唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺。

制备本文所述化合物的一些制备方法可能需要保护远端官能团 (例如，式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。对这种保护的需要将取 决于远端官能团的性质和该制备方法的反应条件。本领域技术人员 易于确定对这种保护的需要。这种保护/脱保护方法的使用也是本领 域技术人员的一般知识。对保护基及其用途的一般描述见T.W. Greene，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，New York，1991。

上述化合物的起始物和试剂也易于得到或可以用有机合成的常 规方法由本领域技术人员容易地合成。例如，本文中所用的很多化 合物与天然化合物有关，或可由其衍生，其中存在重大的科学重要 性和商业需要，并因此很多这样的化合物可商购或在文献中报道， 或者可通过文献中报道的方法由其它常规可得到的物质容易地制 备。例如，这样的化合物包括前列腺素。

本领域的普通技术人员应意识到本发明的一些化合物具有至少 一个不对称碳原子并因此为对映体或非对映异构体。通过本领域已 知方法，例如，色谱和/或分级结晶，根据其物理化学性质的不同， 可以将非对映异构体混合物分离为它们的单个非对映异构体。通过 与适当光学活性化合物(如醇)反应将对映体混合物转变为非对映异 构体混合物，将非对映异构体分离并将单个的非对映异构体转变(如， 水解，包括化学水解方法和微生物脂酶水解方法，例如，酶催化水 解)成相应的纯对映体，这样可将对映体分离。所有这些异构体，包 括非对映异构体、对映体及其混合物都被认为是本发明的一部分。 本发明的一些化合物也是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并将 其看作是本发明的一部分。

本发明的很多化合物，包括式I化合物、抗吸收剂、骨合成代 谢剂、前列腺素激动剂/拮抗剂、甲状旁腺激素、生长激素和生长激 素促分泌剂，是酸性的并与药用阳离子形成盐。本发明的一些化合 物，包括式I化合物、抗吸收剂、骨合成代谢剂、前列腺素激动剂/ 拮抗剂、甲状旁腺激素、生长激素和生长激素促分泌剂，是碱性的 并可与药用阴离子形成盐。所有的这些盐都在本发明范围内，并可 以通过常规方法制备。例如，如果适当，可简单地通过与酸性和碱 性物质通常以化学计量的比例接触，在水、非水或含部分水的介质 中制备它们。如果适当，通过过滤、用非溶剂沉淀后过滤、蒸发溶 剂或对于水溶液通过冻干回收这些盐。

此外，当本发明化合物，包括式I化合物、抗吸收剂、骨合成 代谢剂、前列腺素激动剂/拮抗剂、甲状旁腺激素、生长激素和生长 激素促分泌剂，形成水合物或溶剂化物时，它们也在本发明的范围 内。

此外，本发明的化合物，包括式I化合物、抗吸收剂、骨合成 代谢剂、前列腺素激动剂/拮抗剂、甲状旁腺激素、生长激素和生长 激素促分泌剂，其所有前药都在本发明的范围内。

本发明的化合物、其前药及所述化合物和前药的药用盐都适于 治疗用途，它们作为在脊椎动物，例如，哺乳动物，并特别是人中 刺激骨形成并增加骨质的药剂。由于骨形成与骨质疏松和骨有关疾 病的发展紧密相关，根据其对骨的作用，这些化合物、其前药及这 所述化合物和所述前药的药用盐，预防、减缓和/或治愈了骨质疏 松。

本发明化合物作为药物制剂在治疗脊椎动物，例如，哺乳动物 (如人，特别是女性)患有的存在低骨质的病症(例如，骨质疏松)中 的用途，在常规测定，包括体内测定、受体结合测定、环AMP测定 和骨折愈合测定(所有都描述如下)中，通过本发明化合物的活性说 明。体内测定(在本领域普通技术人员知识范围内作了适当改变)可 用于测定本发明的其它合成代谢剂及前列腺素激动剂的活性。雌激 素激动剂/拮抗剂方案可用于测定特别是雌激素激动剂/拮抗剂以及 其它抗吸收剂的活性(在本领域普通技术人员知识范围内作了适当 改变)。如下所述的联合或依次治疗方案用于说明本文中描述的合成 代谢剂(例如，本发明的化合物)和抗吸收剂(例如，雌激素激动剂/ 拮抗剂)的组合的用途。这些测定还为本发明的化合物(或本文中描 述的其它合成代谢剂和抗吸收剂)的活性相互比较以及与其它已知 化合物的活性进行比较提供了手段。这些比较的结果对于确定在脊 椎动物，例如，哺乳动物，包括人中治疗这些疾病的剂量水平是有 利的。

合成代谢剂的体内测定

可以在无伤雄性或雌性大鼠、性激素缺乏雄性(睾丸切除)或雌 性(卵巢切除)大鼠中，试验骨合成代谢剂在刺激骨形成和增加骨质 中的活性。

此实验中可以使用不同年龄(如3个月)的雄性或雌性大鼠。这 些大鼠是无伤的或被去生殖腺(卵巢切除或睾丸切除)，并以不同剂 量(如1、3或10mg/kg/天)皮下注射或管饲30天前列腺素激动剂。 在去生殖腺大鼠中，在手术后第二天开始治疗(以防止骨损失)，或 者在已发生骨损失时开始治疗(以恢复骨质)。在此实验中，让所有 大鼠自由饮水并食用市售的粒状饲料(Teklad Rodent Diet # 8064， Harlan Teklad，Madison，WI)，其中含1.46％钙、0.99％磷和4.96 IU/g维生素D3。在处死前12和2天，给所有大鼠皮下注射10mg/kg 钙黄绿素。处死大鼠。测定下列终点：

股骨盐的测定：

从每只大鼠的尸体中移出右股骨并用双能X-射线吸收比色法 (DXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)扫描，其配有“局 部高分辨率扫描”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)。扫描区域为 5.08×1.902cm，分辨率为0.0254×0.0127cm，扫描速度为 7.25mm/秒。分析股骨扫描图像并确定整个股骨(WF)，远端股骨干骺 端(DFM)，股骨体(FS)和近端股骨(PF)的骨面积、骨盐含量(BMC) 和骨盐密度(BMD)。

胫骨组织形态检测分析：

从尸体中移出右胫骨，除去肌肉，并切成3部分。将近端胫骨 和胫骨体在70％乙醇中固定，在乙醇浓度梯度中脱水，在丙酮中脱 脂，然后埋植于甲基丙烯酸甲酯(Eastman Organic Chemicals， Rochester，NY)中。

用Reichert-Jung Polycut S切片机将近端胫骨干骺端的正面 部分切成4和10μm厚。4μm切片用改良的Masson′s三色染剂染色 而10μm切片保持不染色。用得自每只大鼠的一个4μm和一个10μm 切片进行网状骨组织形态检测。

用Reichert-Jung Polycut S切片机将胫骨体的横截面切为 10μm厚。这些切片用于骨皮质组织形态检测分析。

网状骨组织形态检测：

将Bioquant OS/2组织形态检测系统(R&M Biometrics，Inc.， Nashville，TN)用于近端胫骨干骺端(距生长面-骺接点1.2至 3.6mm)的次级骨松质的静态和动态组织形态检测。胫骨干骺端区域 的第一个1.2mm需要忽略以便将检测限制在次级骨松质。4μm切片 用来确定与骨容积、骨结构和骨吸收有关的指数，而10μm切片用来 确定与骨形成和骨更新有关的指数。

I)与小梁骨容积和结构相关的检测和计算：

(1)总干骺端面积(TV，mm2)：距生长面-干骺接点1.2至 3.6mm的干骺端面积。(2)小梁骨面积(BV，mm2)：在TV中小梁骨 的总面积。(3)小梁骨周长(BS，mm)：小梁骨总周长。(4)小梁骨 容积(BV/TV，％)：BV/TV×100。(5)小梁骨数(TBN，#/mm)：1.199/2 ×BS/TV。(6)小梁骨厚度(TBT，μm)：(2000/1.199)×(BV/BS)。 (7)小梁骨缺口(TBS，μm)：(2000/1.199)×(TV-BV)。

II)有关骨吸收的检测和计算：

(1)破骨细胞数(OCN，#)：在总干骺端面积中的破骨细胞数。 (2)破骨细胞周长(OCP，mm)：破骨细胞覆盖的小梁骨周长。(3)破 骨细胞数/mm(OCN/mm，#/mm)：OCN/BS。(4)破骨细胞周长百分数 (％OCP，％)：OCP/BS×100。

III)有关骨形成和更新的检测和计算：

(1)单-钙黄绿素标记的周长(SLS，mm)：用一个钙黄绿素标 记物标记小梁骨周长的总长度。(2)双-钙黄绿素标记的周长(DLS， mm)：用两个钙黄绿素标记物标记的小梁骨周长的总长度。(3)内- 标记的宽度(ILW，μm)：两个钙黄绿素标记物之间的平均距离。(4) 矿化周长百分率(PMS，％)：(SLS/2+DLS)/BS×100。(5)矿物附着 率(MAR，μm/天)：ILW/标记间隔。(6)骨形成速率/参考表面 (BFR/BS，μm2/d/μm)：(SLS/2+DLS)×MAR/BS。(7)骨更新速度(BTR， ％/y)：(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。

骨皮质组织形态检测：

将Bioquant OS/2组织形态检测系统(R&M Biometrics，Inc.， Nashville，TN)用于胫骨体骨皮质的静态和动态组织形态检测。检 测总组织面积、骨髓腔面积、骨膜周长、内皮质周长、单标记的周 长、双标记的周长和骨膜和内皮质表面的内标记宽度，并计算骨皮 质面积(总组织面积-骨髓腔面积)、骨皮质面积百分数(皮质面积/ 总组织面积×100)、骨髓面积百分数(骨髓腔面积/总组织面积× 100)、骨膜和内皮质百分标记的周长[(单标记的周长/2+双标记的周 长)/总周长×100]、矿物附着率(内标记宽度/间隔)和骨形成速率 [矿物附着率×[(单标记的周长/2+双标记的周长)/总周长]。

统计学

可以用StatView 4.0软件包(Abacus Concepts，Inc.， Berkeley，CA)进行统计学计算。方差分析(ANOVA)检验后，进行 Fisher′s PLSD(Stat View，Abacus Concepts Inc.，1918 Bonita Ave，Berkeley，CA 94704-1014)以比较组之间的不同。

在稳定地超表达重组人EP2和EP4受体的293-S细胞系中确定 cAMP升高

代表人EP2和EP4受体的完整可读框的cDNAs，用基于公开的序 列(1，2)的低聚核苷酸引物并用得自初级人肾细胞(EP2)或初级人肺 细胞(EP4)的RNA作为模板，通过逆转录酶聚合酶链反应生成。cDNAs 被克隆进入pcDNA3(Invitrogen公司，3985B Sorrento Valley Blvd.，San Diego，CA 92121)的多克隆位点，并通过磷酸钙共沉 淀用来转染293-S人胚肾细胞。将G418抗性集落扩增并检测特异性 [3H]PGE2结合。显示了高水平的特异性[3H]PGE2结合的转染子通过 Scatchard分析进一步定性以确定PGE2的Bmax和Kds。用于化合物 筛选的细胞系对于PGE2(EP2)具有约338400受体每细胞而Kd＝12nM， 对于PGE2(EP4)具有约256400受体每细胞而Kd＝2.9nM。在亲本293-S 细胞中两种受体的组成表达可忽略不计。细胞保持于补充有胎牛血 清(最终浓度10％)和G418(最终浓度700μg/ml)的RPMI中。

在293-S/EP2和293-S/EP4细胞系中的cAMP反应通过以下方法 测定：在装有1ml缺乏钙离子和镁离子的PBS的培养瓶中经猛烈敲 打使细胞脱附，加入无血清的RPMI至最终浓度为1×106细胞/ml， 并加入3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)至最终浓度为1mM。将1ml 细胞悬浮液立即等分加入到各2ml带螺旋盖的微量离心管中并在37 ℃，5％二氧化碳，相对湿度95％的条件下开盖温育10分钟。然后， 以1∶100的稀释度将被测化合物加入到细胞中，使得最终DMSO或乙 醇的浓度为1％。加入化合物后立即将这些试管盖上，反转两次混 合，并在37℃下温育12分钟。然后，在100℃温育10分钟将样品 溶解并立即在冰上冷却5分钟。通过在1000×g下离心5分钟使细 胞碎片沉淀，并将清澈的溶解液转移至新试管中。用商购的cAMP 射免疫检测试剂盒RIA(NEK-033，DuPont/NEN Research Products， 549 Albany St.，Boston，MA 02118)，在将清澈的溶解液用cAMP RIA检测缓冲液(包装在试剂盒中)以1∶10稀释后，检测cAMP浓度。 一般来说，用6-8个浓度的被测化合物以1log增量处理细胞。用 线性回归分析对此剂量反应曲线的线性部分进行分析在计算机上进 行EC50计算。

参考文献

1.Regan，J.W.Bailey，T.J.Pepperl，D.J.Pierce，K.L. Bogardus，A.M.Donello，J.E.Faribairn，C.E.Kedzie，K.M. Woodward，D.F.和Gil，D.W.1994，具有药物学限定的EP2亚型 特征的人前列腺素新受体的克隆，分子药物学(Mol. Pharmacology)46：213-220。

2.Bastien，L.，Sawyer，N.，Grygorczyk，R.，Metters，K.， 和Adam，M.1994，人前列腺素E2受体EP2亚型的克隆、功能性表 达和定性，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)Vol 269，16： 11873-11877。

与前列腺素E2受体的结合测定

膜制备：

所有的操作在4℃下进行。收获表达前列腺素E21型(EP1)、2 型(EP2)、3型(EP3)或4型(EP4)受体的转染细胞并以2百万细胞每 毫升悬浮于缓冲液A[50mM Tris-HCl(pH7.4)，10mM氯化镁，1mM EDTA，1mM Pefabloc 肽(Boehringer Mannheim Corp.， Indianapolis，IN)，10μM磷酰二肽(Sigma，St.Louis，MO)，1μM 胃蛋白酶抑制剂A肽(Sigma，St.Louis，MO)，10μM弹性蛋白酶 抑制剂肽(Sigma，St.Louis，MO)，100μM抗蛋白酶肽(Sigma，St. Louis，MO)]。通过用Branson超声波仪(Model#250，Branson Ultrasonics Corporation，Danbury，CT)，以两次15秒的猝发进 行超声处理将细胞溶解。未溶解的细胞和碎片通过以100×g离心10 分钟除去。然后通过45000×g离心30分钟收集膜。将颗粒状的膜 以3-10mg蛋白每毫升再悬浮，蛋白浓度用Bradford的方法 [Bradford，M.，分析生物化学(Anal.Biochem.)，72，248(1976)] 测定。然后将再悬浮的膜在-80℃冷冻保存备用。

结合测定：

将上述制备的冷冻膜解冻并在上述缓冲液A中稀释为1mg蛋白 每毫升。将1个体积的膜制剂与0.05体积的被测化合物或缓冲液以 及1个体积的在缓冲液A中的3nM 3H-前列腺素E2(#TRK 431， Amersham，Arlington Heights，IL)合并。将此混合物(总体积 205μl)在25℃下温育1小时。然后，通过GF/C玻璃纤维过滤器 (#1205-401，Wallac，Gaithersburg，MD)过滤用Tomtec收集器 (Model Mach II/96，Tomtec，Orange，CT)收集膜。用过滤器收 集与3H-前列腺素E2结合的膜，同时缓冲液和未结合的3H-前列腺素 E2通过过滤器弃去。然后将每个样品用3ml[50mM Tris-HCl(pH7.4)， 10mM氯化镁，1mM EDTA]洗涤3次。再于微波炉中加热将过滤器干 燥。为了测定与膜结合的3H-前列腺素的量，将干燥的过滤器置于装 有闪烁液的塑料袋中并在LKB 1205 Betaplate读数器(Wallac， Gaithersburg，MD)中计数。由置换50％的特异性结合的3H-前列腺 素E2所需要的被测化合物的浓度确定IC50。

全长的EP1受体的制备公开于Funk等，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)，1993，268，26767-26772。全长的 EP2受体的制备公开于Regan等，分子药理学(Molecular Pharmacology)，1994，46，213-220。全长的EP3受体的制备公 开于Regan等，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，1994，112，337-385。全长的EP4受体的制备公 开于Bastien，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)， 1994，269，11873-11877。这些全长受体用于制备表达EP1、EP2、 EP3和EP4受体的293S细胞。

表达人EP1、EP2、EP3或EP4前列腺素E2受体的293S细胞按照 本领域技术人员已知的方法生成。一般来说，相应于公开的全长受 体的5′和3′末端的PCR(聚合酶链反应)引物按照上述公开的熟知方 法制备并用于RT-PCR反应，其中使用得自人肾(EP1)、人肺(EP2)、 人肺(EP3)或人淋巴细胞(EP4)来源的总RNA。PCR产物由TA突出端 方法克隆进入pCR2.1(Invitrogen，Carlsbad，CA)并由DNA测序 鉴定克隆的受体。

用克隆的受体在pcDNA3中通过电穿孔法转染293S细胞(Mayo， 西北大学，生物化学系(Dept.of Biochemistry，Northwestern Univ.))。在用G418选择转染的细胞后，建立表达该受体的稳定的 细胞系。

在全细胞3H-PGE2结合测定后用未标记的PGE2作为竞争剂选择 表达最大数量受体的克隆细胞系。

骨折愈合测定

测定系统给药后对骨折愈合的作用

骨折技术：

用氯胺酮麻醉3月龄的Sprage-Dawley大鼠。在右胫骨或股骨的 近端部分的前正中部分上切1cm的口。下面描述了胫骨手术技术。将 此切割进行到骨，并在距胫骨粗隆的远端部分4mm，距前嵴2mm处钻 一个1mm孔。用0.8mm不锈钢管(最大负荷36.3N，最大硬度61.8N/mm， 在与骨同样条件下检测)进行髓内插钉术。不进行髓腔扩孔。通过三点 弯曲用特殊设计的带钝爪的可调钳在胫腓接合处以上2mm制造与标准 接近的骨折。为了减少软组织损伤，注意不要将骨折错位。将皮肤用 单层尼龙缝线缝合。手术是在无菌条件下进行的。插钉后立即对所有 骨折放射拍照，排除所有骨折超出了特定骨干区或钉子易位的大鼠。 将剩下的动物随机分为下列组，骨折愈合试验的每个时间点每个亚组 有10-12只动物。第一组每天以1ml/大鼠管饲载体(水∶100％乙醇＝ 95∶5)，而其它每天管饲0.01至100mg/kg/天被测化合物(1ml/大鼠)， 管饲10、20、40和80天。

在第10、20、40和80天，将每组10-12只动物用氯胺酮麻醉并 通过放血处死。通过解剖移出两个胫腓骨并除去所有的软组织。将得 自每组中5-6只大鼠的骨保存于70％乙醇中以进行组织学分析，得自 每组另5-6只大鼠的骨保存于缓冲的Ringer′s溶液中(+℃，pH7.4)， 以进行放射拍照和生物力学试验。

组织学分析：

对骨折骨的组织学分析方法已由Mosekilde和Bak在先公开(生 长激素对大鼠骨折愈合的作用：组织学描述，骨(Bone)，14：19-27， 1993)。简言之，距骨折线每侧8mm锯骨折边，未脱钙埋植于甲基丙烯 酸甲酯中，并在Reichert-Jung Polycut切片机上切为8μm厚的前部 切片。将Masson-三色染色的中前切片(包括胫骨和腓骨)用于目测在 治疗和不治疗的情况下细胞和组织对骨折愈合的反应。天狼星红染色 的切片用来显示骨痂结构的特点并在骨折位点区分编织骨和板层骨。 进行下列检测：(1)骨折缝：检测骨折的骨皮质末端之间最短的距离， (2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨容积区域，(4)在骨痂区 域每单位面积组织中的骨组织，(5)骨痂中的纤维组织及(6)骨痂中 的软骨区域。

生物力学分析：

生物力学分析方法已由Bak和Andreassen先期公开(衰老对大鼠 骨折愈合的作用，Calcif Tissue Int 45：292-297，1989)。简言 之，在生物力学试验前对所有骨折进行放射拍照。通过破坏性三或四 点弯曲方法分析骨折愈合的机械性质。检测最大负荷、硬度、最大负 荷时的能量、最大负荷时的挺度和最大应力。

测定局部给药后对骨折愈合的作用

骨折技术：

本实验中使用麻醉的雌性或雄性小猎犬，年龄约2岁。通过在 三点弯曲中慢慢连续负载制造横向桡骨骨折，如Lenehan等所述 (Lenehan，T.M.；Balligand，M；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.： EHDP对狗骨折愈合的作用，J Orthop Res 3：499-507，1985)。 将金属线从骨折点引出以确保骨的完全的解剖破坏。此后，通过由 缓释颗粒转运的化合物的缓释或以适宜的制剂如糊状凝胶溶液或悬 浮液施用这些化合物10、15或20周，将前列腺素激动剂局部输送到 骨折点。

组织学分析：

对骨折骨的组织学分析方法已由Peter等先期公开(Peter， C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor， J.G.；Rodan，G.A.：阿仑膦酸盐对狗骨折愈合和骨改形的作用，J. Orthop.Res.14：70-74，1996)以及Mosekilde and Bak的(生长 激素对大鼠骨折愈合的作用：组织学描述，骨(Bone)，14：19-27， 1993)。简言之，处死后，距骨折线每侧3mm锯骨折边，未脱钙埋植于 甲基丙烯酸甲酯中，并在Reichert-Jung Polycut切片机上切为8μm 厚的前部切片。用Masson-三色染色的中前切片(包括胫骨和腓骨)用 于目测在治疗和不治疗的情况下细胞和组织对骨折愈合的反应。天狼 星红染色的切片用来显示骨痂结构的特点并在骨折位点区分编织骨和 板层骨。进行下列检测：(1)骨折缝：检测骨折的骨皮质末端之间最 短的距离，(2)骨痂长度和骨痂直径，(3)骨痂的总骨容积区域，(4) 在骨痂区域每单位面积组织中的骨组织，(5)骨痂中的纤维组织及(6) 骨痂中的软骨区域。

生物力学分析：

生物力学分析方法已由Bak和Andreassen(衰老对大鼠骨折愈合 的作用，Calcif Tissue Int 45：292-297，1989)和Peter等(Peter， C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor， J.G.；Rodan，G.A.：阿仑膦酸盐对狗骨折愈合和骨改形的作用，J. Orthop.Res.14：70-74，1996)先期公开。简言之，在生物力学试 实验前对所有骨折进行放射拍照。通过破坏性三或四点弯曲方法分析 骨折愈合的机械性质。检测最大负荷、硬度、最大负荷时的能量、最 大负荷时的挺度和最大应力。

雌激素激动剂/拮抗剂方案

雌激素激动剂/拮抗剂是一类抑制骨更新并预防雌激素缺乏引 起的骨损失的化合物。卵巢切除大鼠骨损失模型已被广泛用作绝经 后骨损失的模型。用此模型，人们可以检测雌激素激动剂/拮抗剂化 合物预防骨损失和抑制骨吸收的功效。

这些实验中使用不同年龄(如5月龄)的Sprague-Dawley雌性 大鼠(Charles River，Wilmington，MA)。在实验期内，将这些大 鼠单个关在20厘米×32厘米×20厘米的笼中。让所有大鼠自由饮 水并食用市售的粒状饲料(Agway ProLab 3000，Agway County Food， Inc.，Syracuse，NY)，其中含0.97％钙、0.85％磷和1.05IU/g维 生素D3。

在一定时间(如4周)内，对一组大鼠(8至10只)进行假手术并 用载体(10％乙醇和90％盐水，1ml/天)口服处理，而其余大鼠双侧 卵巢切除(OVX)并用载体(口服)、17β-雌二醇(Sigma，E-8876，E2， 30μg/kg，每天皮下注射)或雌激素激动剂/拮抗剂(如屈洛昔芬每天 口服5、10或20mg/kg)处理。在处死前12和2天，给所有大鼠皮 下注射10mg/kg钙黄绿素(荧光染料骨标记物)以检查骨组织的动力 学变化。治疗4周后，处死大鼠并尸解。检测以下终点：

体重增加：

尸解时体重减去手术时的体重。

子宫重量和组织学：

尸解时，从每只大鼠中移出子宫，并立即称重。此后，对此子 宫进行组织学检查，例如，子宫横截面组织面积、基质厚度和腔上 皮厚度。

总血清胆固醇：

通过心脏穿刺得到血液并使之在4℃凝集，然后以2000g离心 10分钟。用高效胆固醇量热测定(Boehringer Mannheim Biochemicals，Indianapolis，IN)分析血清样品中的总血清胆固 醇。

股骨盐的测定：

从每只大鼠的尸体中移出右股骨并用双能X-射线吸收比色法 (DEXA，QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)扫描，其配有 “局部高分辨率扫描”软件(Hologic Inc.，Waltham，MA)。扫描区 域为5.08×1.902cm，分辨率为0.0254×0.0127cm，扫描速度为 7.25mm/秒。分析股骨扫描图像并确定整个股骨(WF)、远端股骨干 骺端(DFM)、股骨体(FS)和近端股骨(PF)的骨面积、骨盐含量(BMC) 和骨密度(BMD)。

近端胫骨干骺端网状骨组织形态检测分析：

从尸体中移出右胫骨，除去肌肉，并切成3部分。将近端胫骨 和胫骨体在70％乙醇中固定，在乙醇浓度梯度中脱水，在丙酮中脱 脂，然后埋植于甲基丙烯酸甲酯(Eastman Organic Chemicals， Rochester，NY)中。用Reichert-Jung Polycut S切片机将近端 胫骨干骺端的正面部分切成4和10μm厚。用得自每只大鼠的一个 4μm和一个10μm切片进行网状骨组织形态检测。4μm切片用改良的 Masson′s三色染剂染色而10μm切片保持不染色。

将Bioquant OS/2组织形态检测系统(R&M Biometrics，Inc.， Nashville，TN)用于近端胫骨干骺端(距生长面-骺接点1.2至 3.6mm)的次级骨松质的静态和动态组织形态检测。胫骨干骺端区域 的第一个1.2mm需要忽略以便将检测限制在次级骨松质。4μm切片 用来确定与骨容积、骨结构和骨吸收有关的指数，而10μm切片用来 确定与骨形成和骨更新的指数。

I.与小梁骨容积和结构相关的检测和计算：

1.总干骺端面积(TV，mm2)：距生长面-骺接点1.2至3.6mm 的干骺端面积。

2.小梁骨面积(BV，mm2)：在TV中小梁骨的总面积。

3.小梁骨周长(BS，mm)：小梁骨总周长。

4.小梁骨容积(BV/TV，％)：BV/TV×100。

5.小梁骨数(TBN，#/mm)：1.199/2×BS/TV。

6.小梁骨厚度(TBT，μm)：(2000/1.199)×(BV/BS)。

7.小梁骨缺口(TBS，μm)：(2000/1.199)×(TV-BV)。

II.有关骨吸收的检测和计算：

1.破骨细胞数(OCN，#)：在总干骺端面积中的破骨细胞数。

2.破骨细胞周长(OCP，mm)：破骨细胞覆盖的小梁骨周长。

3.破骨细胞数/mm(OCN/mm，#/mm)：OCN/BS。

4.破骨细胞周长百分数(％OCP，％)：OCP/BS×100。

III.有关骨形成和更新的检测和计算：

1.单一钙黄绿素标记的周长(SLS，mm)：用一个钙黄绿素标记 物标记的小梁骨周长的总长度。

2.双一钙黄绿素标记的周长(DLS，mm)：用两个钙黄绿素标记 物标记的小梁骨周长的总长度。

3.内-标记的宽度(ILW，μm)：两个钙黄绿素标记物之间平均 距离。

4.矿化周长百分率(PMS，％)：(SLS/2+DLS)/BS×100。

5.矿物附着率(MAR，μm/天)：ILW/标记间隔。

6.骨形成速率/参考表面(BFR/BS，μm2/d/μm)：(SLS/2+DLS) ×MAR/BS。

7.骨更新速度(BTR，％/y)：(SLS/2+DLS)×MAR/BV×100。

统计学

可以用StatView 4.0软件包(Abacus Concepts，Inc.， Berkeley，CA)进行统计学计算。方差分析(ANOVA)检验后，进行 Fisher′s PLSD(Stat View，Abacus Concepts Inc.，1918 Bonita Ave，Berkeley，CA 94704-1014)以比较组之间的不同。

联合及依次治疗方案

下列方案当然可由本领域技术人员改变。例如，可以使用无伤雄 性或雌性大鼠、缺乏性激素的雄性(睾丸切除)或雌性(卵巢切除)大 鼠。此外，此实验中可以使用不同年龄(如12月龄)的大鼠。大鼠可 以是无伤的或被阉割(卵巢切除或睾丸切除)，并以不同剂量(如1，3 或6mg/kg/天)，在一定时期(如两周至两个月)内，施用合成代谢剂 如本发明的化合物，并随后以不同剂量(如1、5、10mg/kg/天)，在 一定时期(如两周至两个月)内，施用抗吸收剂如屈洛昔芬，或以不 同剂量，在一定时期(两周至两个月)内，联合施用骨合成代谢剂和 抗吸收剂。对于阉割的大鼠，在手术后第二天可以开始治疗(为了防 止骨损失)，或在已发生骨损失时治疗(为了恢复骨质)。

用氯胺酮麻醉处死大鼠。检测以下终点。

股骨盐检测按照雌激素激动剂/拮抗剂方案中所述进行。

腰椎骨盐测定：

在麻醉大鼠中用配有“局部高分辨率扫描”软件(Hologic Inc.， Waltham，MA)的双能X-射线吸收比色法(QDR 1000/W，Hologic Inc.，Waltham，MA)检测整个腰椎骨和六个腰椎(LV1-6)中的每一 个的骨面积、骨盐含量(BMC)和骨盐密度(BMD)。通过注射 (i.p.)1ml/kg氯胺酮/甲苄噻嗪(比例为4∶3)的混合物麻醉大鼠， 然后将大鼠置于平台上。扫描区域为6×1.9cm，分辨率为0.0254 ×0.0127cm，扫描速度为7.25mm/秒。可得到整个腰椎的扫描图像 并进行分析。测定骨面积(BA)和骨盐含量(BMC)，并计算整个腰椎和 六个腰椎(LV1-6)中的每个的骨盐密度(MBC除以BA)。

按照上面对雌激素激动剂/拮抗剂方案所述进行近端胫骨干骺 端网状骨组织形态测定分析。

按照上面对雌激素激动剂/拮抗剂方案所述进行有关小梁骨容 积的检测和计算。此外，按照上面对雌激素激动剂/拮抗剂方案所述 进行有关骨吸收的检测和计算。另外，按照上面对雌激素激动剂/ 拮抗剂方案所述进行有关骨形成和更新的检测和计算。此外，按照 上面对雌激素激动剂/拮抗剂方案所述的统计学操作分析所得数 据。

肾再生测定

通过前列腺素E2(PGE2)或前列腺素激动剂在野生型293S细胞和 用EP2转染的293S细胞中诱发骨形态形成蛋白7(BMP-7)的能力，研 究在肾再生中前列腺素激动剂的作用。

方法：

293S和EP2 293S细胞生长于Dulbecco′s改良Egale培养基 (DMEM，Gibco，BRL；Gaithersburg，MD)。用PGE2或前列腺素激 动剂处理前一天，以1.5×106细胞/10厘米皿的密度平板培养细 胞。一般在约16至24小时后，在存在或不存在载体(DMSO)、 PGE2(10-6M)或前列腺素拮抗剂(10-6M)的条件下，用OptiMEM(Gibco， BRL；Gaithersburg，MD)将单层细胞洗涤一次，随后加入10ml OptiMEM/皿。收集细胞并在8、16和24小时提取RNA。对总RNA(20mg/ 泳道)的Northern印迹分析通过用32P-标记的BMP-7探针探查这些 印迹进行。通过与32P-标记的18s核糖体RNA探针杂交将印迹的RNA 负荷正常化。PGE2和前列腺素激动剂以时间依赖的方式诱发在EP2 293S细胞中的BMP-7表达。表达的这种诱发一般在亲本细胞系中观 察不到。BMP-7在肾再生中的已知作用及前列腺素激动剂以时间和 受体特异性方式诱发BMP-7在293S肾细胞中表达的能力表明了前列 腺素激动剂在肾再生中的作用。

本发明的化合物可以通过系统和/或局部转运本发明化合物的 任何方法(例如，在骨折位点、截骨术或矫形手术)施用本发明的化 合物。这些方法包括口服、非肠道、十二指肠内等途径。一般来说， 本发明的化合物口服给药，但是可以使用非肠道给药(例如，静脉、 肌肉、透皮、皮下、直肠或髓内给药)，例如，当口服对于靶向不适 当或患者不能摄入药物时。

通过局部施用(例如，在骨折或截骨术位点)用于治疗和促进骨 折和截骨术愈合的本发明的化合物或其组合物。例如，或者通过在 软骨生长面上注射存在于适当溶剂(例如，油性溶剂如花生油)中的 化合物，或对于开放性手术，通过将存在于适当载体或稀释剂如骨 蜡、去矿化骨粉、聚合骨粘固粉、骨密封剂等中的这些化合物局部 施用将本发明的化合物施用于骨折或截骨术位点。或者，可以通过 将此化合物在适当的载体或稀释剂中的溶液或分散液施用于在矫形 手术中常规使用的固体或半固体植入物的(例如涤纶网、凝胶泡沫和 带接头的骨(kiel bone)或假体)的表面，或将其掺入植入物中完成 局部施用。

本发明的化合物还可以在适当载体或稀释剂中与上述一种或多 种合成代谢剂或骨抗吸收剂组合局部施用于骨折或截骨术部位。

本发明范围内的这些组合可同时给药，或以任何顺序依次给药， 或以在药用载体或稀释剂中含上述式I化合物、其前药或所述化合 物或所述前药的药用盐以及上述第二种化合物的独立药物组合物的 方式给药。

例如，骨合成代谢剂可以单独或与抗吸收剂组合三个月至三年 用于本发明，随后单独使用抗吸收剂三个月至三年，可选择性地重 复整个治疗周期。或者，例如，骨合成代谢剂可单独或与抗吸收剂 组合使用三个月至三年，随后在患者的余生中单独使用抗吸收剂。 例如，在优选的给药方式中，上述式I的化合物、或其前药或所述 化合物或所述前药的药用盐可以每天给药一次，而上述第二种化合 物(例如，雌激素激动剂/拮抗剂)可以以单剂量或多剂量每天给药。 或者，例如，在另一个优选的给药方式中，这两种化合物可以依次 给药，其中上述式I的化合物、或其前药或所述化合物或所述前药 的药用盐可以每天给药一次，其给药时间足以将骨质提高到高于骨 折阈值的水平(世界卫生组织“骨折危险性评价及其对绝经后骨质疏 松筛选中的应用(1994)。世界卫生组织研究小组的报告。世界卫生组 织技术系列843”)，随后如上所述施用第二种化合物(例如，雌激素 激动剂/拮抗剂)，每天单剂量或多剂量给药。优选上述第一种化合物 以快速给药形式如口服每天给药一次。

在任何情况下，化合物给药的量和时间，当然依赖于被治疗对 象、病情的严重性、给药的方式和主治医师的诊断。因此，由于患者 与患者的不同，下面给出的剂量是原则性的，且医生考虑对患者的可 行性，可确定达到治疗效果(如骨质增加)的药物剂量。考虑到需要治 疗的程度，医生必须平衡多种因素如骨质的起始水平、患者的年龄、 先前存在疾病的出现以及其它疾病的出现(例如，心血管疾病)。

一般来说，本发明的化合物的用量足以将骨质提高到高于骨折阈 值水平(详见上文中引用的世界卫生组织研究)。

总之，如上所述用于本发明的合成代谢剂的有效剂量为0.001至 100mg/kg/天，优选0.01至50mg/kg/天。

下面提供了对于不同抗吸收剂的优选剂量。

抗吸收剂用量是通过其作为骨损失抑制剂的活性来确定的。此活 性通过单一化合物的药代动力学及其在上述方案(如雌激素激动剂/拮 抗剂方案)中抑制骨损失的最小对最大有效剂量来确定。

一般来说，抗吸收剂的有效剂量为约0.001mg/kg/天至约20 mg/kg/天。

一般来说，孕激素的有效剂量为约0.1至10mg每天；优选剂量 为约0.25至5mg每天。

一般来说，多膦酸盐的有效剂量通过其作为标准测定中骨吸收抑 制剂的药效确定。

一些多膦酸盐的日给药剂量范围为约0.001mg/kg/天至约20 mg/kg/天。

一般来说，用于本发明治疗中，例如，用于本发明的骨吸收治疗 的本发明的雌激素激动剂/拮抗剂的有效剂量为0.01至200mg/kg/ 天，优选0.5至100mg/kg/天。

具体地讲，屈洛昔芬的有效剂量为0.1至40mg/kg/天，优选0.1 至5mg/kg/天。

具体地讲，雷洛昔芬的有效剂量为0.1至100mg/kg/天，优选 0.1至10mg/kg/天。

具体地讲，他莫昔芬的有效剂量为0.1至100mg/kg/天，优选 0.1至5mg/kg/天。

具体地讲，2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇的有效剂量是0.001至1mg/kg/天。

具体地讲，下列药物的有效剂量：

顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；

(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；

顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四 氢-萘-2-醇；

顺-1-(6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基- 1，2，3，4-四氢化萘；

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4- 四氢异喹啉；

顺-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-吡啶-1-基-乙氧基)-苯基)- 5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；或

1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异 喹啉 为0.0001至100mg/kg/天，优选0.001至10mg/kg/天。

具体地讲，4-羟基他莫昔芬的有效剂量为0.0001至100mg/kg/ 天，优选0.001至10mg/kg/天。

本发明的化合物一般以药物组合物的形式给药，其中含有至少 一种本发明的化合物及药用载体或稀释剂。因此，本发明的化合物 可以单独或一起以任何常规口服、非肠道、直肠或透皮制剂的形式 给药。

口服给药的药物组合物可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶 囊、粉剂等形式。片剂含有多种赋形剂如枸橼酸钠、碳酸钙和磷酸 钙、多种崩解剂如淀粉并优选马铃薯或木薯淀粉、某些复合硅酸盐、 粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，对于制 片来说，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石经常是非常有 利的。相似类型的固体组分在软或硬明胶胶囊中也用作填充剂；此 方面优选物质还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当口服给药需要 的是含水悬浮液和/或酏剂时，本发明的化合物可以与多种甜味剂、 矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二 醇、甘油和其多种混合形式混合。

对于非肠道给药，可以使用芝麻油或花生油或含水丙二醇溶液， 以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，这些水溶液可以适当 地缓冲，并且该液体稀释剂先变成与足够的生理盐水或葡萄糖等 渗。这些水溶液特别适用于静脉、肌肉、皮下和腹膜内注射。就此 而言，所用无菌含水介质都是可通过本领域技术人员熟知的标准技 术容易得到的。

对于透皮(例如局部)给药，制备稀无菌水溶液或部分含水溶液 (一般浓度为约0.1％至5％)，或类似于上述非肠道给药溶液。

用一定量的活性组分制备不同药物组合物的方法对本领域技术 人员来说是已知的，或基于本公开是显而易见的。例如制备药物组 合物的方法，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15版(1975)。

本发明的药物组合物可以含有0.1％-95％的本发明化合物(一种 或多种)，优选1％-70％。在任何情况下，所用组合物或制剂将含 有治疗接受治疗的对象所患有的疾病/病症如骨疾病有效量的本发 明化合物(一种或多种)。

因为本发明的一个方面涉及通过可以单独给药的活性组分的联 合治疗增加和维持骨质，因此，本发明还涉及在试剂盒中将独立的 药物组合物组合在一起。该试剂盒包括两个独立的药物组合物：式I 的化合物、或其前药或所述化合物或所述前药的药用盐以及上述第 二种化合物。该试剂盒包括用于装独立的组合物的容器，如独立的 瓶或可分的箔片包装，但是，这些独立的组合物也可以包含在单一 的、不可分的容器中。该试剂盒一般包括这些独立组分的使用说明。 当这些独立组分优选以不同剂型(例如，口服和非肠道)给药、以不 同的给药间隔给药时或当有必要由主治医师确定此组合中各组分的 用量时，该试剂盒是特别有利的。

该试剂盒的实例是所谓的凸泡包装(blister pack)。凸泡包装 是包装工业中熟知的并广泛用于包装药物的单位剂型(片剂、胶囊 等)。凸泡包装一般由较硬物薄片和覆盖在其上的一层箔片组成，该 箔片优选为透明塑料箔。在包装过程中在塑料箔片中形成凹穴。此 凹穴的大小和形状同被包装的片剂或胶囊。接着，将片剂或胶囊放 置在凹穴中并将较硬物薄片密封于塑料箔片表面，在凹穴形成的相 反方向。结果，片剂或胶囊被密封于塑料箔片和薄片之间。优选薄 片的强度使得通过用手施压于凹穴可以将片剂或胶囊从凸泡包装中 取出，此时在该薄片上的凹穴位置形成开口。通过所述开启可取出 片剂或胶囊。

可能需要在试剂盒上提供备忘录，例如，毗邻片剂或胶囊写明 数目，其中该数目相应于应摄入此剂型的治疗方案的天数。这种备 忘录的另一个实例是印在卡片上的日历，例如，“第一周，星期一、 星期二等，第二周，星期一、星期二……”等。备忘录的其它变化形 式是显而易见的。“日剂量”可以是单一片剂或胶囊，或者在当天服 用的若干片剂或胶囊。另外，式I的化合物、或其前药或所述化合 物或所述前药的药用盐的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第 二种化合物的日剂量可以由几个片剂或胶囊组成，反之亦然。此备 忘录应反映此内容。

在本发明的另一个特定实施方案中，提供了按照其用途次序一 次分配日剂量的分配器。优选，该分配器装有备忘录，以便进一步 有利于对该治疗方案的依从。此备忘录的一个实例是机械计数器，其 指明了已经分配的日服药次数。此备忘录的另一个实例是与液晶读 出装置耦合的电池驱动的微片存储器，或语音提示信号，例如，其 读出已服用最后日剂量的日期和/或提醒人们何时要服用下一个剂 量。

本发明的化合物单独或以互相之间联合或者与其它化合物联合 的形式，一般以方便的制剂形式给药。下列制剂实施例只是举例说 明，而不是以限制本发明的范围为目的。 在下列制剂中，“活性组分”指本发明的化合物(一种或多种)。

制剂1：明胶胶囊

用下列组分制备硬明胶胶囊：

组分                       量(mg/胶囊)

活性组分                   0.25-100

淀粉，NF                   0-650

淀粉可流动粉末             0-50

硅氧烷流体，350厘沲        0-15

用下列组分制备片剂：

制剂2：片剂

组分                       量(mg/片)

活性组分                   0.25-100

微晶纤维素                 200-650

煅制二氧化硅               10-50

硬脂酸                     5-15

将这些组分混合并压制为片剂。

或者，各含0.25-100mg活性组分的片剂制备如下：

制剂3：片剂

组分                       量(mg/片)

活性组分                   0.25-100

淀粉                       45

微晶纤维素                 35

聚乙烯吡咯烷酮            4

(10％水溶液)

羧甲基纤维素钠            4.5

硬脂酸镁                  0.5

滑石                      1

将活性组分、淀粉和纤维素通过45号筛目美国筛并彻底混合。 将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过14号筛目美国筛。 所得颗粒在50-60℃下干燥并通过18号筛目美国筛。将羧甲基纤维素 钠、硬脂酸镁和滑石先通过60号美国筛，然后加入到上述颗粒中，混 合后，在制片机上压制为片剂。

每5ml剂量各含0.25-100mg活性组分的悬浮剂制备如下： 制剂4：悬浮剂

组分                  量(mg/5ml)

活性组分              0.25-100mg

羧甲基纤维素钠        50mg

糖浆                  1.25mg

苯甲酸溶液            0.10ml

矫味剂                适量

着色剂                适量

纯水加至              5ml

将活性组分通过45号筛目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆彻 底混合形成光滑的膏。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释 并搅拌下加入。然后，加入足量的水到所需的体积。

含下列组分的气雾剂溶液制备如下：

制剂5：气雾剂

组分                         量(％重量)

活性组分                     0.25

乙醇                         25.75

推进剂22(氯代二氟代甲烷)     70.00

将活性组分与乙醇混合并将此混合物加入到部分抛射剂中，冷却 至30℃，并转移至填充装置中。然后，将所需量加入到不锈钢容器中 并用剩余的推进剂稀释。再将阀装在容器上。

栓剂制备如下：

制剂6：栓剂

组分                    量(mg/栓剂)

活性组分                250

饱和脂肪酸甘油酯        2,000

将活性组分通过60号筛目美国筛并悬浮于先已用最小需要热量 熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后，将此混合物倒入2g容量的栓剂模 中并放置冷却。

静脉用制剂制备如下：

制剂7：静脉用溶液

组分                   量

活性组分               20mg

等渗生理盐水           1,000ml

将上述组分的溶液给患者静脉使用，速度为每分钟约1ml。

上述活性组分也可以是制剂的联合。

本文中，缩写“Me”，“Et”，“iPr”，“Tf”，“Bu”，“Ph”，“EDC” 和“Ac”分别为术语“甲基”、“乙基”、“异丙基”、“三氟甲磺酸基”、“丁 基”、“苯基”、“1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐” 和“乙酰基”。

总实验方法

除非特别说明，所有反应都在惰性气氛如氮气(N2)中进行。

NMR光谱在Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto， California)、Bruker AM-300光谱仪(Bruker Co.，Billerica， Massachusetts)或Varian Unity 400中，在约23℃，对于质子在 300或400MHz而对于碳核在75.4MHz。化学位移以相对于三甲基硅 烷低磁场的ppm表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三 重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs＝宽单峰。共振指定为在独立NMR 实验中不出现的变化，其中样本在相同溶剂中与几滴D2O一起振摇。 气压化学电离(APCI)质谱在Fisons Platform II分光计上得到。化 学电离质谱在Hewlett-Packard 5989仪(Hewlett-Packard Co.， Palo Alto，California)(氨电离，PBMS)得到。其中观察到含氯或 溴离子的强度用预期强度比例描述(对于含35Cl/37Cl离子约3∶1，而对 于含79Br/81Br离子约1∶1)，且只给出了低质量离子的强度。

柱色谱用Baker Silica Gel(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg， N.J.)或Silica Gel 60(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)，在玻璃 柱中，在低氮气压下进行。径向色谱法用Chromatotron(7924T型， Harrison Research)进行。中压色谱在Flash 40 Biotage System(Biotage Inc.，Dyax Corp.，Charlottesville，Virginia) 进行。除非特别说明，所用试剂是商购的。二甲基甲酰胺、2-丙醇、 乙腈、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷，作为反应溶剂时，是无水级的，由 Aldrich化学公司(Milwaukee，Wisconsin)供给。术语“浓缩”和“共 蒸发”指在水抽真空旋转蒸发器中用低于45℃的温浴除去溶剂。在 “0-20℃”或“0-25℃”下进行的反应，开始在处于绝缘冰浴中的容器中 冷却，在几小时内允许升温至室温。缩写“min”和“h”分别表示“分钟” 和“小时”。

实施例1

7-((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-庚酸

              步骤A：还原氨基化

7-(4-丁基-苄基氨基)-庚酸甲酯

将制备例1制备的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐(1.12g， 5.9mmol)、4-丁基-苯甲醛(0.915g，5.65mmol)和三乙胺(0.83ml， 5.98mmol)在20ml甲醇中在室温下搅拌3小时。冷却至0℃后，加入 硼氢化钠(0.342g，9.04mmol)并将此反应在室温下搅拌15分钟。用 1∶1碳酸氢钠∶水将此反应混合物停止反应并真空除去甲醇。用二氯甲 烷稀释所得残余物并用水和盐水洗涤此有机溶液，用硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩得到步骤A的标题化合物(1.4g)。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.08-7.38(m，4H)，3.62(s，2H)， 3.29(s，3H)，2.52-2.66(m，4H)，2.25(t，2H)，1.53-1.63(m，6H)，1.25-1.40(m，6H)， 0.85(t，3H)；MS 306(M+1).

                步骤B：酰胺形成

7-((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-庚酸甲酯

将实施例1步骤A制备的7-(4-丁基-苄基氨基)-庚酸甲酯 (0.10g，0.33mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.85g，0.66mmol)和制备 例2制备的吡啶-3-磺酰基氯盐酸盐(0.070g，0.33mmol)在3ml二 氯甲烷中室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释此混合物并用水和盐水洗 涤此有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此产物通过闪式 柱色谱在硅胶上(10％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得 到步骤B的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.75(d，1H)，8.04(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.23(m， 4H)，4.30(s，2H)，3.62(s，3H)，3.08(t，2H)，2.55(t，2H)，2.19(t，2H)，1.10-1.58(m， 12H)，0.87(t，3H)；MS 447(M+1).

                       步骤C：酯水解

7-((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-庚酸

将实施例1步骤B制备的7-((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰 基)-氨基)-庚酸甲酯(0.040g，0.158mmol)在2ml甲醇和0.5ml 2N 氢氧化钠中，室温下搅拌过夜。用2N HCl将此混合物停止反应，并用 二氯甲烷稀释。用1N HCl和水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真 空浓缩。将此产物通过快速色谱在硅胶上(2％甲醇/二氯甲烷至5％甲 醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(42mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.09(s，1H)，8.77(d，1H)，8.08(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.09(m，4H)，4.32(s，2H)， 3.12(s，2H)，2.55(t，2H)，2.25(t，2H)，1.12-1.58(m，12H)，0.88(t，3H)；MS 431(M- 1).

                      实施例1a-1an

以类似于实施例1的方法，用适当的起始物，按所指出的对反应 时间、温度和试剂进行改变，制备实施例1a-1an。

                      实施例1a

7-(苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-庚酸

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.51-7.59(m，3H)，7.11(m，4H)，4.28 (s.2H)，3.07(t，2H)，2.57(t，2H)，2.24(t，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.44-1.49(m， 2H)，1.27-1.35(m，4H)，1.08-1.15(m，4H)，0.91(t，3H)；MS 430(M-1).

                      实施例1b

(3-(((1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)- 甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，7.96(d，1H)，7.39(d，1H)， 7.01-7.37(m，9H)，6.77(s，1H)，4.56(s，2H)，4.41(s，2H)，3.66(s，3H)，3.52(s， 2H)；MS 448(M-1).

                         实施例1c

(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲 基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，(CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.22-7.34(m，12H)，6.42(d，1H)，6.17 (d，1H)，4.45(s，2H)，4.40(s，2H)，3.60(s，2H)；MS 461(M-1).

                        实施例1d

(3-(((5-苄基-吡啶-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲 基)-苯基)-乙酸

步骤A：室温下反应时间为3.5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.97(s，1H)，8.71(d，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，1H)，7.44(d，1H)，7.04-7.34(m， 10H)，4.54(s，2H)，4.43(s，2H)，3.87(s，2H)，3.50(s，2H)；MS 486(M-1).

                        实施例1e

3-(((4-苯乙基硫烷基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)- 苯基)-乙酸

步骤A：室温下反应时间为4小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.00(d，1H)，7.50(bs，1H)，6.90-7.38(m，5H)，4.31(s，4H)，3.49(s，2H)，3.11(t， 2H)，2.87(t，2H)；MS 531(M-1).

                        实施例1f

(3-(((3-羟基-4-丙氧基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲 基)-苯基)-乙酸

步骤A：室温下反应时间为3.5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.37(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，6.94-7.00 (m，2H)，6.55-6.68(m，3H)，4.55(s，2H)，4.31(s，2H)，3.95(t，2H)，3.52(s，2H)， 1.78(m，2H)，0.99(t，3H).

                          实施例1g

(3-(((4-戊基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸

步骤A：室温下反应时间为3.5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.98(s，1H)，8.74(s，1H)，8.00(d，1H)，7.39(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，6.95-7.05 (m，6H)，4.35(s，4H)，3.54(s，2H)，2.54(t，2H)，1.56(m，2H)，1.29(m，4H)，0.88(t， 3H)；MS 465(M-1).

                         实施例1h

(3-(((4-甲基磺酰氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)- 苯基)-乙酸

步骤A：室温下反应时间为3.5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.06(s，1H)，8.85(s，1H)，8.16(d，1H)，7.53-7.64(m，3H)，6.91-7.26(m，6H)，4.39 (s，2H)，4.35(s，2H)，3.50(s，2H)，2.63(s，3H)；MS 488(M-1).

                         实施例1i

(3-(((4-异丙氧基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

步骤A：室温下反应时间为3.5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.97(s，1H)，8.74(s，1H)，8.03(m，1H)，7.42(m，1H)，6.94-7.25(m，6H)，6.72(m， 2H)，4.48(m，1H)，4.32(m，4H)，3.52(s，2H)，1.29(t，6H)；MS 453(M-1).

                          实施例1j

(3-(((4-氯-噻吩-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)- 苯基)-乙酸

步骤A：室温下反应时间为3.5小时。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.01(s，1H)，8.79(s，1H)，8.07(d，1H)，7.45(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.12(d， 1H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，4.46(s，2H)，4.42(s，2H)，3.60(s，2H)；MS 435(M- 1).

                          实施例1k

(3-(((4-丁基-苄基)-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)- 乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(m，2H)，7.85(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，695- 7.02(m，6H)，4.32(m，4H)，3.53(s，2H)，2.52(m，2H)，1.51(m，2H)，1.30(m，2H)， 0.89(t，3H)；MS 495(M-1).

                         实施例1l

(3-(((4-丁基-苄基)-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)- 乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H)，7.67-7.84(m，3H)，6.89-7.24(m，8H)， 4.46(s，1H)，4.38(s，1H)，4.32(m，2H)，3.54(s，1H)，3.38(s，1H)，2.55(m，2H)， 1.58(m，2H)，1.33(m，2H)，1.29(s，1H)，0.89(t，3H)；MS 475(M-1).

                          实施例1m

(3-(((4-丁基-苄基)-(3-氟-苯磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.45(m，1H)，6.92-7.24(m，10H)，4.29 (m，4H)，3.52(d，2H)，2.52(d，2H)，1.52(m，2H)，1.29(m，2H)，0.90(m，3H)；MS 468                                                                   (M-1).

                          实施例1n

(3-(((4-丁基-苄基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-3-磺酰基)-氨基)- 甲基)-苯基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.17-7.27(m，6H)，6.94-7.16(m，6H)，4.29(d，4H)， 3.55(s，2H)，2.54(m，2H)，1.54(m，2H)，1.31(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 533(M-1).

                          实施例1o

(3-(((4-丁基-苄基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，6.87-7.01(m， 2H)，4.26(d，4H)，3.52(s，2H)，2.55(m，2H)，2.43(s，3H)，1.54(m，2H)，1.32(m， 2H)，0.91(t，3H)；MS 464(M-1).

                          实施例1p

(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-3-基-磺 酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.02(d，1H)，7.40(m，1H)， 7.14-7.26(m，2H)，7.02(d，1H)，6.96(s，1H)，6.72(d，1H)，6.59(m，2H)，4.35(s， 2H)，4.25(s，2H)，4.20(s，4H)，3.55(s，2H)；MS 453(M-1).

                         实施例1q

(3-((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.66(s，1H)，8.04(d，1H)，7.11-7.42(m， 9H)，6.44(s，1H)，4.45(s，1H)，4.39(s，1H)，3.59(s，1H)；MS 435(M-1).

                         实施例1r

(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲 基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.28(s，1H)，6.99-7.26(m，8H)，4.33(d， 4H)，3.65(s，3H)，3.52(s，2H)，2.54(t，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t， 3H)；MS 454(M-1).

                         实施例1s

(3-(((4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(m，1H)，9.44(s，1H)，9.03(m，1H)，8.91(d， 1H)，8.19(t，1H)，8.04(m，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，2H)，7.53(d，2H)，7.11(m， 4H)，4.70(s，2H)，4.51(s，2H)，3.33(s，2H)；MS 461(M-1).

                         实施例1t

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.80(m，3H)，8.14(d，1H)，8.02(d，2H)， 7.47(m，1H)，7.06-7.25(m，6H)，6.83(s，1H)，4.40(s，2H)，4.33(s，2H)，3.41(s， 2H)；MS 473(M-1).

                         实施例1u

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.85(s，1H)，8.15(d，1H)，7.87(s，2H)， 7.63(d，2H)，7.51(m，1H)，7.37(s，1H)，7.07-7.27(m，6H)，6.83(s，1H)，4.37(s， 2H)，4.33(s，2H)，3.41(s，2H).

                         实施例1v

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.59(m，2H)，7.47(s，1H)，7.34(s，1H)，7.07-7.25(m， 6H)，6.88(s，1H)，4.46(s，2H)，4.38(s，2H)，3.77(s，3H)，3.40(s，2H)；MS 483(M- 1).

                         实施例1w

(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

步骤A：室温下反应4小时。步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙 基乙胺。

                                                    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.09(d，1H)，7.09-7.16(m，2H)，6.93-6.99(m，7H)，6.65(d，2H)，5.36(s，2H)，4.32 (s，2H)，4.27(s，2H)，2.89(s，6H)；MS 438(M-1).

                       实施例1x

(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧 基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.73(d，1H)，8.00(d，1H)，7.39(m，1H)，7.17(t，1H)， 7.13(d，2H)，7.08(d，2H)，6.81(d，1H)，6.73(d，1H)，6.61(s，1H)，4.54(s，2H)， 4.34(s，4H)，2.43(m，1H)，1.81(d，4H)，1.37(t，4H)，1.23(m，1H)；MS 495(M+1)， 493(M-1).

                        实施例1y

(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)- 甲基)-苯氧基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.78(d，1H)，8.12(d，1H)，7.47(m，1H)，7.25(m，1H)， 6.82-6.91(m，4H)，6.53(s，2H)，4.61(s，2H)，4.47(s，2H)，3.91(t，2H)，3.54(t，2H)； MS 511(M+1)，509(M-1).

                        实施例1z

(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 氧基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.79(m，1H)，8.04(d，1H)，7.43(m，1H)，7.16(t，1H)， 6.94(d，2H)，6.81(d，2H)，6.64(d，2H)，6.49(s，1H)，4.51(s，2H)，4.28(s，4H)， 2.91(s，6H)；MS 456(M+1)，454(M-1).

                    实施例1aa

(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧 基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.99(d，1H)，7.39(m，1H)，7.25(m，2H)， 7.15(t，1H)，7.04(d，2H)，6.81(d，1H)，6.72(d，1H)，6.62(s，1H)，4.55(s，2H)，4.35 (s，4H)，1.27(s，9H)；MS 469(M+1)，467(M-1).

                    实施例1ab

(3-(((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)- 苯氧基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.77(d，1H)，8.07(d，1H)，7.48(m，1H)，7.21(m，2H)， 6.91(s，1H)，6.86(m，3H)，6.78(s，1H)，4.61(s，2H)，4.31(s，2H)，3.15(t，2H)， 2.43(t，2H)，1.68(m，2H)；MS 475(M+1)，473(M-1).

                    实施例1ac

(3-(((4-叔丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)- 甲基)-苯氧基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.08-7.31(m，6H)，6.70-6.78(m，3H)，4.54(s，2H)， 4.35(s，4H)，3.68(s，3H)，1.27(s，9H)；MS 469.9(M-1).

                   实施例1ad

(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)- 乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.98(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.98(d，1H)，7.39(bs，1H)，6.97-7.25 (m，8H)，4.36(d，4H)，3.54(s，2H)，2.44(s，1H)，1.72-1.82(m，4H)，1.24-1.36(m， 5H)；MS 476.9(M-1).

                   实施例1ae

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-苯氧基-苄基)-氨基)- 甲基)-苯基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.06-7.37(m，10H)，6.94(d，2H)，6.83(d，2H)，4.38(s， 4H)，3.71(s，3H)，1.72-1.82(m，4H)，3.56(s，2H)；MS 490(M-1).

                   实施例1af

(3-(((4-苯氧基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)- 乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.00(bs，1H)，8.76(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.41(t，1H)， 7.35(m，1H)，6.86-7.32(m，10H)，6.84(d，2H)，4.37(d，4H)，3.54(s，2H)；MS 487 (M-1).

                      实施例1ag

(3-(((4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲 基)-苯基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.06(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.14(m，1H)，7.47(m，1H)，6.96-7.26 (m，7H)，4.28(m，4H)，3.78(m，2H)，3.35(m，2H)，2.59(m，2H)，2.11(m，2H)；MS 478(M-1).

                       实施例1ah

(3-((苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)- 氨基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.04(d，1H)，7.41(m，1H)， 7.14-7.20(m，2H)，7.00(d，1H)，6.94(s，1H)，6.64(t，2H)，6.55(d，1H)，4.34(s， 2H)，4.26(s，2H)，3.54(s，2H)；MS 439(M-1).

                       实施例1ai

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯基)-乙酸

步骤B：用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.91(s，2H)，7.05-7.54(m，11H)，4.49(s，2H)，4.40(s， 2H)，3.75(s，3H)，3.55(s，2H)；MS 476(M-1).

                       实施例1aj

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.17(s，1H)，9.01(s，1H)，8.77(s，1H)，7.57(m，4H)， 7.45(d，2H)，7.05-7.16(m，5H)，4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，3.45(s，2H).

                          实施例1ak

(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，9.02(s，1H)，8.83(d，1H)，8.68(s， 1H)，8.57(s，1H)，8.25(d，1H)，7.96(d，2H)，7.60(m，1H)，7.26(d，2H)，7.15(m， 2H)，7.05(m，2H)，4.42(s，2H)，4.41(s，2H).

                          实施例1al

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，2H)，7.94(d，2H)，7.54(s，1H)，7.44(s，1H)， 7.22-7.03(m，6H)，6.87(s，1H)，4.45(s，2H)，4.39(s，2H)，3.73(s，3H)，3.38(s， 2H)；MS 476(M-1).

                          实施例1am

(3-(((4-丁基-苄基)-苯甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-6.96(m，13H)，4.13(s，2H)，4.05(s，2H)，4.03(s， 2H)，3.62(s，2H)，2.60(t，2H)，1.58(m，2H)，1.33(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 464(M- 1).

                   实施例1an

5-(3-((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-羧酸

步骤A：用N，N-二异丙基乙胺代替三乙胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.18(d，1H)，8.82(d，1H)，8.05(d，1H)，7.73-7.20(m，8H)，6.60(d， 1H)，4.35(s，2H)，3.22(t，2H)，2.70(t，2H)，1.85-1.70(m，2H).

                    实施例2

(3-(((2-氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

                   步骤A：烷基化反应

(3-(((2-氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸甲酯

向氢化钠(60％在矿物油中，0.016g，0.3996mmol)在2ml DMF 中的溶液中，在0℃加入(3-((吡啶-3-磺酰基氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸甲酯(制备例14，0.096g，0.333mmol)，并在室温下搅拌30分钟。 冷却至0℃后，加入1-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯(制备例29，0.094g， 0.399mmol)，并在室温下搅拌过夜。真空除去DMF。将此残余物用乙 酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤此有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真 空浓缩。将此产物在硅胶上(0.5％甲醇/二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲 烷)进行快速色谱纯化得到步骤A的标题化合物(0.025g)。MS 475(M+1)。

                   步骤B：酯水解

(3-(((2-氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯 基)-乙酸

将实施例2步骤A的化合物(0.025g，0.053mmol)在2ml甲醇和 0.5ml 2N氢氧化钠中的溶液在室温下搅拌过夜。用2N HCl将此混合 物停止反应，并用二氯甲烷稀释。用1N HCl和水洗涤有机层，用硫酸 镁干燥，过滤，并真空浓缩。将此产物在硅胶上(2％甲醇/二氯甲烷至 5％甲醇/二氯甲烷)进行快速色谱纯化得到标题化合物(20mg)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.77(d，1H)，8.11(d，1H)，7.43 (m，1H)，7.08-7.27(m，5H)，6.89(d，1H)，6.62(s，1H)，6.55(d，1H)，4.51(s，2H)， 3.95(t，2H)，3.59(s，4H)；MS 495(M-2).

                   实施例2a-2c

以类似于实施例2的方法，用适当的起始物制备实施例2a-ac。

                   实施例2a

反式-(3-(((3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基)-(吡啶-3-磺酰基)- 氨基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(bs，1H)，8.81(bs，1H)，8.11(d，1H)，7.48(bs， 1H)，7.12-7.28(m，4H)，6.98(s，2H)，6.19(d，1H)，5.86(m，1H)，4.38(s，2H)，3.93 (d，2H)，3.58(s，2H).

                        实施例2b

(3-(((2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)- 甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.41(m， 1H)，7.24-7.09(m，4H)，6.86(s，1H)，6.47(s，2H)，4.44(s，2H)，3.86(m，2H)，3.49 (s，2H)，3.31(m，2H).

                        实施例2c

(3-(((4-(1-羟基-己基)-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲 基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.40(bs， 1H)，7.16-6.99(m，7H)，6.81(s，1H)，4.57(t，1H)，4.29(s，4H)，3.43(m，2H)，1.70 (m，1H)，1.61(m，1H)，1.32-1.16(m，8H)，0.82(t，3H).

                    实施例3

5-(3-((2-苄基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-羧酸

                步骤A：还原氨基化反应

5-(3-(2-苄基硫烷基-乙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯 以类似于实施例1步骤A的方法进行此步骤A。

                步骤B：酰胺形成

5-(3-((2-苄基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸叔丁基酯

以类似于实施例1步骤B的方法进行此步骤B，不同的是用三乙 胺代替N，N-二异丙基乙胺。

               步骤C：酯水解

5-(3-((2-苄基硫烷基-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸·TFA

将实施例3步骤B制备的5-(3-((2-苄基硫烷基-乙基)-(吡啶- 3-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(0.038g)的1ml二氯 甲烷溶液冷却至0℃，并加入1ml TFA。将此混合物升温至室温并搅 拌1小时。蒸发除去二氯甲烷和TFA，加入二氯甲烷共沸得到标题化 合物(46.3mg)。MS 475(M-1)。

按照类似于实施例3的方法，并对其进行所指出变化，由适当的 起始物制备实施例3a-3i。

                    实施例3a

5-(3-((2-(3-氯-苯基硫烷基)-乙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)- 丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(s，1H)，8.78(d，1H)，8.21(d，1H)，7.64(m，1H)， 7.57(s，1H)，7.35(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，6.87(s，1H)，3.16-3.35(m，6H)，2.87 (t，2H)，1.89(t，2H)；MS 497，499(M+).

                   实施例3b

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 氧基)-乙酸·2TFA

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(bs，1H)，8.98(s，1H)，8.84(s，1H)，8.28(m，1H)， 8.10(s，1H)，7.78(m，2H)，7.68(m，1H)，7.51(s，1H)，7.24(m，3H)，7.12(t，1H)， 6.77(m，1H)，6.48(s，1H)，4.53(s，2H)，4.45(s，2H)，4.34(s，2H)；MS 494(M-1).

                   实施例3c

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 氧基)-乙酸·2HCl

通过与2当量1N HCl搅拌，将TFA盐转变成HCl盐，之后除去 H2O并真空干燥。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.00(d，2H)，8.78(d，1H)，8.25(d，2H)，8.08(t，1H)，7.60(t，1H)，7.42(m，3H)， 7.11(m，1H)，6.81(d，1H)，6.72(m，3H)，4.65(s，2H)，4.60(s，2H)，4.49(s，2H).

                   实施例3d

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·2TFA

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(d，2H)，7.70(s，1H)， 7.60(d，1H)，7.26(d，2H)，7.09(t，1H)，6.75(d，2H)，6.68(s，1H)，4.51(s，2H)，4.41 (s，2H)，4.35(s，2H)，3.76(s，3H)；MS 498(M+).

                   实施例3e

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 氧基)-乙酸·HCl

在步骤A中不使用三乙胺。通过与2个当量的1N HCl搅拌将TFA 盐转变为盐酸盐，随后除去水，并真空干燥。MS 490(M+1)，488(M- 1)。

                   实施例3f

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl

在步骤A中不使用三乙胺。通过与2个当量的1N HCl搅拌将TFA 盐转变为盐酸盐，随后除去水，并真空干燥。MS 493(M+1)，491(M- 1)。

                   实施例3g

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 氧基)-乙酸·HCl

在步骤A中不使用三乙胺。通过与2个当量的1N HCl搅拌将TFA 盐转变为盐酸盐，随后除去水，并真空干燥。MS 490(M+1)，488(M- 1)。

                   实施例3h

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl

在步骤A中不使用三乙胺。通过与2个当量的1N HCl搅拌将TFA 盐转变为盐酸盐，随后除去水，并真空干燥。MS 493(M+1)，491(M- 1)。

                   实施例3i

(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯 氧基)-乙酸·HCl

在步骤A中不使用三乙胺。通过与2个当量的1N HCl搅拌将TFA 盐转变为盐酸盐，随后除去水，并真空干燥。MS 490(M+1)，488(M- 1)。

                   实施例4

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

              步骤A：磺酰胺的形成

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸甲酯

将5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯 (制备例8，0.0855g，0.243mmol)、三乙胺(0.0541g，0.534mmol) 和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(制备例2，0.0572g，0.267mmol)在10ml二 氯甲烷的溶液在0℃下混合，并在室温下搅拌过夜。将此有机溶液用 水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓 缩得到步骤A的标题化合物，为油状物。MS 494(M+1)。

                   步骤B：酯水解

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

将实施例4步骤B制备的5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶 -3-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.119g，0.241mmol)在 5ml乙醇和0.72ml 1N氢氧化钠中的溶液，室温下搅拌过夜。将此反 应混合物的pH调节至6.2，并分层。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩得到标题化合物(16mg)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝8)，7.70(d，1H， J＝4)，7.30-7.60(m，6H)，6.75(d，1H，J＝4)，3.20(m，4H)，2.95(t，2H，J＝7)，2.60(t， 2H，J＝7)，1.70-2.00(m，4H)；MS 478(M+1)，476(M-1).

                    实施例4a-4h

按照类似于实施例4的方法由适当的起始物制备实施例4a-4h。

                    实施例4a

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基)- 丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7)，7.00-7.40(m，8H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.89(s，3H)，3.10(m，4H)，2.95(t，2H，J＝7)，2.50(t，2H，J＝7)，1.70-2.00(m， 2H)；MS 508(M+1)，506(M-1).

                    实施例4b

5-(3-((苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙 基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-7.70(m，8H)，6.70(d，1H，J＝4)，3.05(m，4H)， 2.90(t，2H，J＝7)，2.54(t，2H，J＝7)，1.72-1.92(m，2H)；MS 536(M+)，535(M-1).

                     实施例4c

5-(3-(苯磺酰基-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70-7.92(m，11H)，3.26(m，4H)，3.05(m，4H)，2.73 (m，2H)，2.50(m，2H)，1.70(m，2H)；MS 578(M+1)，576(M-1).

                     实施例4d

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-苯基甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻 吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，9H)，6.85(d，1H， J＝4)，3.00(m，4H)，2.60(m，2H)，2.40(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)；MS 490(M-1).

                     实施例4e

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-丙 基)-呋喃-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(m，1H)，8.70(m，1H)，8.00(d，1H，J＝6)，7.50(m， 1H)，6.80-7.04(m，6H)，3.20(m，4H)，2.78(m，2H)，2.50(m，2H)，1.62-2.00(m， 4H)；MS 463(M+1)，461(M-1).

                    实施例4f

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(萘-3-磺酰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H，J＝2)，7.00-8.00(m，11H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.82(t，2H，J＝7)，2.60(t，2H，J＝7)，1.80-2.00(m，2H)；MS 528.9(M+1).

                    实施例4g

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(萘-1-磺酰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝5)，6.95-8.22(m，11H)，6.70(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.40(t，2H，J＝7)，1.72-1.95(m，4H)；MS 528.9(M+1).

                   实施例4h

5-(3-((2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-(3-(3-氯-苯 基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，4H)，3.60(d，1H， J＝3.8)，2.80(t，2H，J＝7.0)，2.60(t，2H，J＝6.8)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.70- 2.00(m，4H)；MS 556(M+1)，554(M-1).

                   实施例5

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-羰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸

                步骤A：酰胺的形成

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-羰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸甲酯

将5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯 (制备例8，0.075g，0.213mmol)、DCC(0.0483g，0.234mmol)和烟 酸(0.0289g，0.234mmol)在10ml二氯甲烷的溶液在室温下搅拌过 夜。将此混合物过滤并真空浓缩。将此残余物溶解于15ml乙酸乙酯中 并过滤除去不溶物。用水和盐水依次洗涤此有机溶液，用硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩得到步骤A的标题化合物，为油状物(113mg)。MS 457(M+)。

                步骤B：酯水解

按照类似于实施例4步骤B的方法进行步骤B。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，1H，J＝8)，6.80-7.70(m，8H)，6.60(d，1H， J＝4)，3.25(m，4H)，2.80(m，2H)，2.45(m，2H)，1.60-2.05(m，4H)；MS 443(M+1)， 441(M-1).

                   实施例5a-5b

按照类似于实施例5的方法，由适当的起始物制备实施例5a- 5b。

                   实施例5a

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-2-基-乙酰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.00-7.80(m，8H)，6.60(m，1H)，4.00 (s，2H)，3.32(m，4H)，2.72(m，2H)，2.50(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 457 (M+1)，455(M-1).

                   实施例5b

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡啶-3-基-乙酰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.80(m，2H)，7.00-7.50(m，7H)，6.70(d，1H， J＝4)，3.60(s，2H)，3.10-3.40(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m， 4H)；MS 457(M+1)，455(M-1).

                   实施例6

5-(3-((2-氯-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

                步骤A：酰胺的形成

5-(3-((2-氯-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯

制备5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔 丁基酯(制备例9，0.10g，0.254mmol)在10mmol二氯甲烷中的贮存 液，并将1ml此溶液(0.010g，0.0254mmol)加入到1微量瓶中。向其 中加入三乙胺(0.78ml，0.056mmol)和2-氯-苯磺酰氯(0.0059g， 0.028mmol)，将此混合物室温下搅拌过夜。并用2ml二氯甲烷稀释。 将此有机溶液用3ml 5.5％盐酸(2×)和3ml饱和碳酸氢钠水溶液(2×) 洗涤。用硫酸镁干燥此有机层并浓缩得到步骤A的标题化合物 (10mg)。

                 步骤B：酯水解

5-(3-((2-氯-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

将实施例6步骤A制备的5-(3-((2-氯-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯 基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(0.010g，0.010mmol) 在4N HCl的1，4-二噁烷(3ml)中的溶液室温下搅拌过夜。通入HCl(气 体)直到通过薄层色谱测定反应完全。将此反应混合物真空浓缩。将所 得有机残余物与四氯化碳共沸制备了粉末(5mg)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝4)，7.00-7.72(m，8H，)，6.75(d，1H，J＝4)，3.20- 3.40(m，4H)，2.81(m，2H)，2.52(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.20(m，2H)； MS 509.9(M-1).

                   实施例6a-6j

按照类似于实施例6的方法，由适当的起始物制备实施例6a- 6j。

                   实施例6a

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2，5-二甲基-苯磺酰基)-氨 基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7)，7.00-7.40(m，7H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.32(m，4H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，1.84(m，2H)，1.75(m，2H)，1.22(m， 2H)；MS 506.1(M+1)，504.1(M-1).

                   实施例6b

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-喹 唑啉-6-磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.92(m，9H)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，1.75- 2.00(m，4H)，1.20(m，2H)；MS 594.0(M-1+Cl).

                   实施例6c

5-(3-((4-(2-羧基-苯甲酰基氨基)-丁烷-1-磺酰基)-(3-(3-氯 -苯基)-丙基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝6)，7.62(d，1H，J＝4)，7.55(d，1H， J＝8)，7.45-7.20(m，6H)，6.80-6.90(m，10H)，3.22(m，4H)，2.70(m，2H)，2.60(m， 2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.22(m，2H)；MS 620.1(M-1).

                   实施例6d

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(4-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H- [1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.92(m，4H)，6.80(m，7H)，3.22(m，4H)，2.80 (m，2H)，2.60(m，2H)，1.82(m，2H)，1.22(m，2H)；MS 587.1(M-1).

                   实施例6e

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2-甲氧羰基-苯磺酰基)-氨 基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝4)，7.00-7.70(m，8H)，6.85(d，1H， J＝4)，3.90(s， 3H)，3.31(m，4H)，2.70(m，2H)，2.50(m，2H)，1.82-2.00(m，4H)， 1.20(m，2H)；MS 534.1(M-1).

                   实施例6f

5-(3-((4-溴-苯磺酰基)-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝4)，7.00-7.70(m，8H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.10(m，4H)，2.86(m，2H)，2.55(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)；MS 557.9(M+1)，555.9(M-1).

                   实施例6g

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰 基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝4)，7.00-7.80(m，8H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.50(m，2H)，1.30(s，3H)，1.70-1.90(m，4H)， 1.55(m，2H)，0.60(t，3H，J＝7)；MS 548(M+1).

                   实施例6h

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(3，5-二甲基-异噁唑基-4-磺酰 基)-氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-7.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝8)，6.75(d，1H， J＝8)，2.91(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.72-1.92(m，4H)，1.20 (m，2H)；MS 495(M-1).

                   实施例6i

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-氨 基)-丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.50(m，7H)，6.80(d，1H， J＝4)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.25(m，4H)，2.85(m，2H)，2.52(m，2H)，1.70-2.00 (m，2H)；MS 538.1(M+1)，536.1(M-1).

                   实施例6j

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(2-氟-苯磺酰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-8.00(m，9H)，6.80(d，1H，J＝7.2)，3.30(m，4H)， 2.85(m，2H)，2.55(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，1.20(m，2H)；MS 494.1(M-1).

                   实施例7

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-乙基-脲基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸

               步骤A：异氰酸酯加成反应

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-乙基-脲基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸叔丁基酯

制备5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔 丁基酯(制备例9，0.10g，0.254mmol)在10ml二氯甲烷中的贮存液， 并将1ml此溶液(0.010g，0.0254mmol)加入到1微量瓶中。向其中加 入三乙胺(0.7ml，0.051mmol)和异氰酸乙酯(0.004g，0.051mmol)， 将此混合物室温下搅拌过夜。并用2ml二氯甲烷稀释。将此有机溶液 用3ml 5.5％盐酸(2×)和3ml饱和碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤。用硫酸 镁干燥此有机层并浓缩得到步骤A的标题化合物(10mg)。

                 步骤B：酯水解

按照类似于实施例6步骤B的方法进行此步骤B。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，6H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.05(t，3H， J＝7)；MS 409.1(M+1)，407.1(M-1).

                   实施例7a-7j

按照类似于实施例7的方法，由适当的起始物制备实施例7a- 7j。

                   实施例7a

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-异丙基-脲基)-丙基)-噻吩 -2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.85(m，2H)，2.60(m，2H)，1.75-2.00(m，4H)，1.05(d，6H， J＝7)；MS 423.1(M+1)，421.1(M-1).

                   实施例7b

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-苯基-脲基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H，J＝7)，7.00-7.50(m，9H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS 457.1 (M+1)，455.2(M-1).

                   实施例7c

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(3，4-二氯-苯基)-脲基)- 丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.60(m，9H)，3.20(m，4H)，2.90(m，2H)，2.60 (m，2H)，1.86-2.00(m，4H)；MS 527.0(M+1)，525.0(M-1).

                   实施例7d

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-丙基-脲基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20-3.30(m，5H)，2.95(t，2H，J＝7)，2.60(t，2H，J＝7)，1.70-2.00(m，4H)， 0.95(t，3H，J＝7)；MS 423(M+1)，421(M-1).

                   实施例7e

5-(3-(3-(4-氯-苯基)-1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-脲基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，8H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.22(m，4H)，2.90(m，2H)，2.65(m，2H)，1.69-2.02(m，4H)；MS 491(M+1)， 489(M-1).

                   实施例7f

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(2，3-二氯-苯基)-脲基)- 丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.30(m，7H)，6.80(bs，1H)，3.20 (m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.75-2.00(m，4H)；MS 527(M+1)，525.1(M- 1).

                   实施例7g

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(3，5-二氯-苯基)-脲基)- 丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，7H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)；MS 527.1(M+1)， 525.1(M-1).

                   实施例7h

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(2，6-二氟-苯基)-脲基)- 丙基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，7H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.86(m，2H)，2.65(m，2H)，1.73-1.95(m，4H)；MS 493.1(M+1)， 491.1(M-1).

                   实施例7i

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-(4-氟-苯基)-脲基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.60(m，8H)，6.80(bs，1H)，3.30 (m，4H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS 475.1(M+1)，473.1(M- 1).

实施例7j

5-(3-(3-丁基-1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-脲基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.20(m，4H)，6.80(bs，1H)，3.20 (m，6H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)，0.95(t，3H，J＝6.8)；MS 437.2(M+1)，435.2(M-1).

                   实施例8

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基)-丙 基)-噻吩-2-甲酸

                 步骤A：酰胺的形成

5-(3-(1-(3-(3-氯-苯基)-丙基)-3-乙基-脲基)-丙基-噻吩-2- 甲酸叔丁基酯

制备5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸叔 丁基酯(制备例9，0.10g，0.254mmol)在10ml二氯甲烷中的贮存液， 并将1ml此溶液(0.010g，0.0254mmol)加入到1微量瓶中。向其中加 入三乙胺(0.7ml，0.051mmol)和异氰酸乙酯(0.004g，0.051mmol)， 将此反应室温下搅拌过夜，并用2ml二氯甲烷稀释。将此有机溶液用 3ml 5.5％盐酸(2×)和3ml饱和碳酸氢钠水溶液(2×)洗涤。用硫酸镁 干燥此有机层并浓缩得到步骤A的标题化合物(10mg)。

                步骤B：酯水解

按照类似于实施例6步骤B的方法进行此步骤B。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，8H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m，8H)，1.20(m，4H)； MS 435.1(M+1)，433.2(M-1).

                   实施例8a-8c

按照类似于实施例8的方法，由适当的起始物制备实施例8a- 8c。

                   实施例8a

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-(吗啉-4-羰基)-氨基)-丙基)- 噻吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝4)，7.00-7.40(m，4H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.60(m，4H)，3.00-3.20(m，8H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.70-2.00(m， 4H)；MS 451.1(M+1)，449.2(M-1).

                   实施例8b

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-异丙氧基羰基-氨基)-丙基)-噻 吩-2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(d，1H，J＝4)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，1H， J＝4)，3.20(m，4H)，2.80(t，2H，J＝6.7)，2.60(t，2H，J＝6.7)，1.80-2.00(m，4H)，1.01 (d，6H)；MS 424(M+1)，422(M-1).

                   实施例8c

5-(3-((3-(3-氯-苯基)-丙基)-丙氧基羰基-氨基)-丙基)-噻吩- 2-甲酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(bs，1H)，4.00 (t，2H，J＝6.8)，3.30(m，4H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，1.40-2.00(m，6H)，0.90(t， 3H，J＝7)；MS 424(M+1)，422.2(M-1).

                   实施例9

(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸

                步骤A：还原氨基化

(3-((4-丁基-苄基氨基)-甲基)-苯基)-乙酸甲酯

将4-丁基-苄基胺(制备例15，0.918g，6mmol)的甲醇溶液加入 到4N HCl的二噁烷(0.75ml，3mmol)溶液中，随后加入(3-甲酰基- 苯基)-乙酸甲酯(制备例13，0.534g，3.0mmol)。加入氰基硼氢化钠 (0.194ml，3mmol)并将此反应室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释此混 合物并加入2N氢氧化钠。用硫酸镁干燥此有机溶液，过滤并真空浓 缩。将此产物通过快速色谱(50％己烷、50％乙酸乙酯、0.1％三乙胺) 纯化得到步骤A的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08- 7.38(m，8H)，3.75(s，2H)，3.73(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，2.61(t，2H)， 1.58(m，2H)，1.37(m，2H)，0.92(t，3H)；MS 326(M+1).

                步骤B：酰胺形成

(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸甲酯

按照类似于实施例1步骤B的方法，进行此步骤B得到标题化合 物。

                步骤C：酯水解

(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸

按照类似于实施例1步骤C的方法进行此步骤C，得到标题化合 物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(bs，1H)，8.74(bs， 1H)，7.99(d，1H)，7.36(bs，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.95-7.19(m，6H)，4.33(s，4H)， 3.3.54(s，2H)，2.54(m，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H).

                   实施例9a-9d

按照类似于实施例9的方法，由适当的起始物制备实施例9a- 9d。

                   实施例9a

(3-((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.46-7.58(m，3H)，7.24(s，1H)，7.14 (m，2H)，6.86-6.98(m，5H)，4.29(d，4H)，3.51(s，2H)，2.52(t，2H)，1.53(m，2H)， 1.30(m，2H)，0.90(t，2H)；MS 450(M-1).

                   实施例9b

(3-(((4-丁基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙 酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89-7.14(m，7H)，4.27 (d，4H)，3.52(s，2H)，2.49(t，2H)，1.51(m，2H)，1.29(m，2H)，0.88(t，2H)；MS 456 (M-1).

                   实施例9c

(3-(((4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)- 苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.49(d，2H)，7.06-7.23(m，6H)，6.91 (d，1H)，6.68(s，1H)，4.30(d，4H)，3.44(s，2H)，2.54(t，2H)，2.17(s，3H)，1.54(m， 2H)，1.29(m，2H)，0.89(t，2H)；MS 507(M-1).

                   实施例9d

(3-(((苯并[1，2，5]氧杂二唑-4-磺酰基)-(4-丁基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯基)-乙酸

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.88(d，2H)，7.36(t，1H)，7.07(s，2H)， 6.90-6.96(m，6H)，53(d，4H)，3.46(s，2H)，2.46(t，2H)，1.47(m，2H)，1.26(m， 2H)，0.88(t，2H)；MS 4.92(M-1).

                   实施例10

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl

              步骤A：还原氨基化

(3-((4-嘧啶-2-基苄基-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯 按照类似于实施例1步骤A的方法制备步骤A。

              步骤B：酰胺形成

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

按照类似于实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基 乙胺作为碱，进行此步骤B。

              步骤C：酯水解

(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基)-甲基)-苯氧基)-乙酸·HCl

将实施例10步骤B的(3-(((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧 啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(0.094g， 0.17mmol)在1N HCl的乙醚中的溶液搅拌20分钟，出现沉淀。向此 混合物中加入1ml水和1ml二噁烷，并将此反应搅拌3小时。真空除 去溶剂，与乙醇共沸得到标题化合物，为固体(54mg)。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.09(m，2H)，8.95(bs，1H)，8.24(d. 2H)，8.04(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44(d，2H)，7.13(m，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d. 1H)，6.69(s，1H)，4.61(s，2H)，4.54(s，2H)，4.46(s，2H)，3.92(s，3H)；MS 494 (M+1).

                 实施例11a-11z，12a-12z

按照类似于实施例1的方法，如指出的那样对反应时间、温度和 试剂进行变化，由适当的起始物制备实施例11a-11z，12a-12z。

                 实施例11a

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

              步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A 描述的方法制备，不同的是在甲醇中回流2小时时形成亚胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.62(dd，1H)，8.49(d，1H)，7.98(d，2H)，7.66(m，1H)， 7.54-7.43(m，3H)，7.24(m，1H)，7.09(m，1H)，3.88(s，2H)，3.80(s，2H)，3.66(s， 3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 362(M+1).

                  步骤B：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤B描述的 方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.60(m，1H)，8.50(d，1H)，7.87(m，4H)，7.63(m，1H)，7.56 (m，2H)，7.17(d，2H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.87(d，1H)，6.78(s，1H)，4.37(s， 2H)，4.32(s，2H)，3.64(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 502(M+1).

                 步骤C：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯 制备。MS 486(M-1)。

                   实施例11b

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

                步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例23的4-吡啶-3-基-苯甲醛，用实施例1步骤A 描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.84(m，1H)，7.53(d， 2H)，7.44(d，2H)，7.33(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.07(d，1H)，3.84(s，2H)，3.79 (s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H)；MS 361(M+1).

                步骤B：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤B描述的 方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.58(d，1H)，7.87(m，3H)，7.61(m，1H)，7.54(m，2H)，7.40 (m，3H)，7.18(m，3H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，6.79(s，1H)，4.36(s，2H)，4.33(s， 2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 501(M+1).

                步骤C：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14 (s，1H)，8.63(d，1H)，8.46(d，1H)，7.90(m，3H)，7.63(m，3H)，7.40(d，2H)，7.22 (m，2H)，6.91(m，3H)，6.75(d，1H)，4.36(s，2H)，4.27(s，2H)，2.81(t，2H)，2.56(t， 2H)；MS 485(M-1).

                   实施例11c

7-[(吡啶-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸

                步骤A：还原氨基化

7-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-庚酸甲酯

此标题化合物由制备例1的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐和制备例25 的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)， 7.84(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(d，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(t，2H)，2.29 (t，2H)，1.61(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，4H)；MS 333(M+1).

                步骤B：酰胺形成

7-[(吡啶-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的7-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-庚 酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B描 述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.81(m，1H)，8.10(m，1H)，7.91(d，2H)， 7.86(m，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，3H)，4.39(s，2H)，3.62(s，3H)，3.15(t，2H)， 2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.37(m，2H)，1.15(m，4H)；MS 474(M+1).

                步骤C：酯水解

7-[(吡啶-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的7- [(吡啶-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.81(m，1H)，8.11(m， 1H)，7.87(m，3H)，7.48(m，1H)，7.37(m，3H)，4.37(s，2H)，3.14(t，2H)，2.23(t， 2H)，1.51(m，2H)，1.48(m，2H)，1.13(m，4H).

                  实施例11d

(3-{[(4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-乙酸

                步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-乙酸甲酯

步骤B的标题化合物由实施例9步骤A的{3-[(4-丁基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-乙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照实施 例1步骤B描述的方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)， 7.34(s，1H)，7.18-7.02(m，8H)，4.38(s，4H)，3.71(s，3H)，3.68(s，3H)，3.52(s， 2H)，2.55 (t，2H)，1.55(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t，3H)；MS 470(M+1).

                步骤B：酯水解

(3-{[(4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-乙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的(3- {[(4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-乙酸甲酯制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.28(s，1H)，7.15-6.99(m，8H)，4.36(s，2H)，4.33(s， 2H)，3.65(s，3H)，3.52(s，2H)，2.54(t，2H)，1.54(m，2H)，1.32(m，2H)，0.91(t， 3H)；MS 454(M-1).

                   实施例11e

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

                步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-噻唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A 描述的方法制备，不同的是甲醇中回流2小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H)，7.85(d，1H)，7.43(d，2H)，7.31(d，1H)，7.28-7.09(m， 4H)，3.84(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 367 (M+1).

                步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-噻唑-1-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯按照实施例 1步骤B的方法制备。MS 511(M+1)。

                步骤C：酯水解

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，2H)，7.69(d，2H)，7.59(s，1H)，7.46(s，1H)， 7.36(m，1H)，7.19(d，2H)，7.15-6.99(m，3H)，6.88(s，1H)，4.46(s，2H)，4.37(s， 2H)，3.76(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 495(M-1).

                   实施例11f

7-[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸

                 步骤A：还原氨基化

7-(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例1的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐和制 备例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，用实施例1步骤A描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m， 1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，2H)，7.39(d，2H)，6.45(m，1H)，3.80(s，2H)，3.65(s， 3H)，2.61(t，2H)，2.29(t，2H)，1.63-1.32(m，4H)，1.25(m，4H)；MS 316(M+1).

                步骤B：酰胺形成

7-[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的7-(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-庚 酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B描 述的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.06(m，1H)，8.80(dd，1H)，8.10(m，1H)，7.92(d，1H)，7.71(d， 1H)，7.65(d，2H)，7.48(m，1H)，7.36(d，2H)，6.46(d，1H)，4.38(s，2H)，3.62(s， 3H)，3.14(t，2H)，2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.36(m，2H)，1.25(m，4H)；MS 457 (M+1).

                步骤C：酯水解

7-[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的7- [(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(d，1H)，8.82(dd，1H)，8.12(m， 1H)，7.88(d，1H)，7.74(d，1H)，7.62(d，2H)，7.48(m，1H)，7.41(d，2H)，6.48(m， 1H)，4.35(s，2H)，3.13(t，2H)，2.22(t，2H)，1.47(m，2H)，1.32(m，2H)，1.17(m， 4H)；MS 441(M-1).

                   实施例11g

7-[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸

                步骤A：酰胺形成

7-[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11f步骤A的7-(4-吡唑-1-基-苄 基氨基)-庚酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1 步骤B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，7.99-7.87(m，3H)，7.71(d，1H)，7.63(d， 2H)，7.46(m，1H)，7.42(d，2H)，6.46(dd，1H)，4.56(s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(t， 2H)，2.20(t，2H)，1.46(m，2H)，1.34(m，2H)，1.25(m，4H)；MS 457(M+1).

                步骤B：酯水解

7-[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的7- [(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(m，1H)，7.99(d，1H)，7.90(m， 2H)，7.74(d，1H)，7.60(d，2H)，7.48(m，3H)，6.47(m，1H)，4.56(s，2H)，3.24(t， 2H)，2.20(t，2H)，1.46(m，2H)，1.29(m，2H)，1.12(m，2H)，1.05(m，2H)；MS 441 (M-1).

                   实施例11h

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

                步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，用实施例1步骤A 描述的方法制备，不同的甲醇中回流2小时时形成亚胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.44(d，2H)，7.32(d，2H)，7.24(m，2H)，7.17(m，3H)， 7.07(d，1H)，3.82(s，2H)，3.77(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H)；MS 350(M+1).

                步骤B：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤B描述的 方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.87(d，2H)，7.84(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.20(m，5H)，7.11(m，1H)， 7.02(d，1H)，6.84(d，1H)，6.78(d，1H)，4.33(s，2H)，4.31(s，2H)，3.65(s，3H)， 2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 490(M+1).

                步骤C：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3) (选择峰)δ4.44(s，2H)，4.36(s，2H)，2.88(t，2H)，2.65(t，2H)；MS 474(M- 1).

                   实施例11i

7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-庚酸

                步骤A：还原氨基化

7-(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例1的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐和制 备例21的4-嘧啶-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d， 2H)，8.37(d，2H)，7.42(d，2H)，7.16(t，1H)，3.85(s，2H)，3.64(s，3H)，2.62(t，2H)， 2.28(t，2H)，1.55(m，4H)，1.32(m，4H)；MS 328(M+1).

                步骤B：酰胺形成

7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的7-(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-庚 酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B描述 的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(d，1H)，8.80(m，3H)，8.37(d，2H)， 8.10(m，1H)， 7.46(m，1H)，7.37(d，2H)，7.19(m，1H)，4.43(s，2H)，3.62(s，3H)，3.15(t，2H)， 2.20(t，2H)，1.48(m，2H)，1.38(m，2H)，1.14(m，4H)；MS 469(M+1).

                步骤C：酯水解

7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的7- [(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.82(m，3H)，8.29(d， 2H)，8.13(m，1H)，7.48(m，1H)，7.42(d，2H)，7.24(m，1H)，4.40(s，2H)，3.14(t， 2H)，2.22(t，2H)，1.48(m，2H)，1.32(m，2H)，1.14(m，2H)，1.06(m，2H)；MS 453 (M-1).

                   实施例11j

7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]- 庚酸

                步骤A：还原氨基化

7-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例1的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐和制 备例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d， 2H)，7.84(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(d，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(t，2H)， 2.29(t，2H)，1.61(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，4H)；MS 333(M+1).

                步骤B：酰胺形成

7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]- 庚酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的7-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-庚 酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照实施例1步骤B描述的方 法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(d，2H)，7.85(d，1H)，7.49(s，1H)，7.43(m，3H)，7.32(d，1H)，4.47(s，2H)， 3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.20(t，2H)，2.20(t，2H)，1.48(m，2H)，1.40(m，2H)， 1.15(m，4H)；MS 477(M+1).

                步骤C：酯水解

7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]- 庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的7- [(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲 酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)， 7.48-7.34(m，4H)，7.32(d，1H)，4.46(s，2H)，3.75(s，3H)，3.19(t，2H)，2.21(t，2H)， 1.48(m，2H)，1.31(m，2H)，1.24(m，2H)，1.16(m，2H).

                   实施例11k

5-{3-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]丙基}-噻 吩-2-甲酸

                步骤A：还原氨基化

5-[3-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例5的5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲 酸甲酯和制备例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A描述 的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.97-7.32(m，7H)，6.72(d，1H，J＝4Hz)，3.82(s，3H)，3.70(s，2H)，2.91 (t，2H，J＝7Hz)，2.62(t，2H，J＝7Hz)，1.90(m，2H)；MS 373(M+1).

                步骤B：酰胺形成

5-{3-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]丙基}-噻 吩-2-甲酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的5-[3-(4-噻唑-2-基-苄基氨基)- 丙基]-噻吩-2-甲酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按照实 施例1步骤B描述的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。MS 514(M+1)。

                步骤C：酯水解

5-{3-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]丙基}-噻 吩-2-甲酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的5- {3-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]丙基}-噻吩-2-甲 酸甲酯制备，用乙醇代替甲醇作为溶剂。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(d，1H，J＝4Hz)，8.81 (d，1H，J＝5Hz)，8.17-7.21(m，9H)，6.61(d，1H，J＝4Hz)，4.41(s，2H)，3.25(t，2H， J＝6.5Hz)，2.72(t，2H，J＝6.5Hz)，1.73(m，2H)；MS 498(M-1).

                   实施例11l

5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙基磺酰基-氨基}-丙基)-噻 吩-2-甲酸

                步骤A：酰胺形成

5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙基磺酰基-氨基}-丙基)-噻 吩-2-甲酸甲酯

向制备例8的5-{3-[3-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-丙基}-噻吩-2- 甲酸甲酯(51.5mg，0.1463mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，在0℃下 加入环丙基磺酰氯(22.6mg，0.161mmol)和三乙胺(0.45ml， 0.32mmol)。将此反应升温至室温并搅拌48小时。将此反应加热回流 48小时并再加入三乙胺(0.45ml)和环丙基磺酰氯(22.6mg)。将此反应 加热回流7.5小时，冷却至室温并搅拌72小时。将此反应加热回流 24小时。用5.5％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水依次洗涤此有机 溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到步骤A的标题化 合物(78.1mg)。MS 456(M+)。

                步骤B：酯水解

5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙基磺酰基-氨基}-丙基)-噻 吩-2-甲酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的5- (3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-环丙基磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-甲 酸甲酯制备，不同的是此反应在乙醇中进行。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.62(d，1H，J＝3.4Hz)，7.42-7.00(m，4H)，6.62(d，1H， J＝3.4Hz)，3.25(m，2H)， 2.92(m，2H)，2.31(m，1H)，2.20(m，2H)，1.32-0.90(m，4H)；MS 440(M-1).

                   实施例11m

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

                步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例23的4-吡啶-3-基-苯甲醛，按照实施例1步骤A 描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.55(m，1H)，7.81(d，1H)，7.53(d， 2H)，7.46(d，2H)，7.32(m，1H)，7.22(m，3H)，7.09(d，1H)，3.84(s，2H)，3.80(s， 2H)，3.63(s，3H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H).

                步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按 照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.80(m，2H)， 8.60(d，1H)，8.06(m，1H)，7.91(m，1H)，7.44(m，4H)，7.21(d，2H)，7.15(m，1H)， 7.06(d，1H)，6.92(d，1H)，6.87(s，1H)，4.41(s，2H)，4.38(s，2H)，3.65(s，3H)， 2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 502(M+1).

                步骤C：酯水解

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.02(s，1H)，8.89(m，1H)，8.78(s，1H)，8.58(m，1H)，8.08(m，1H)，7.99(d，1H)， 7.44(m，4H)，7.21(m，2H)，7.07(m，2H)，6.87(m，2H)，4.37(s，2H)，4.34(s，2H)， 2.83(t，2H)，2.54(t，2H)；MS 486(M-1).

                   实施例11n

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

                步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11m步骤A的3-{3-[(4-吡啶-3- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯 盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙 胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.79(s，1H)，8.69(d，1H)，8.59(d，1H)，7.98(m，1H)，7.88(m，2H)，7.49-7.38(m， 4H)，7.24(m，2H)，7.11(m，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，4.54(s， 2H)，4.49(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 502(M+1).

                步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.84(s，1H)，8.69(m，1H)，8.55(d，1H)，7.97(m，2H)，7.87(m，1H)，7.47(m，2H)， 7.37(m，2H)，7.22(m，2H)，7.02(m，2H)，6.89(m，2H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)， 2.80(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 486(M-1).

                   实施例11o

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-3-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

                步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照实施例1步骤A 描述的方法制备，不同的是在甲醇回流2小时时形成亚胺。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，7.28-7.19 (m，3H)，7.10(d，1H)，6.45(dd，1H)，3.83(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t， 2H)，2.63(t，2H)；MS 350(M+1).

                步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-3-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按 照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.77(d，1H)， 8.04(m，1H)，7.87(d，1H)，7.68(d，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，1H)，7.14(m，3H)， 7.07(m，1H)，6.88(d，1H)，6.83(s，1H)，6.44(dd，1H)，4.36(s，2H)，4.32(s，2H)， 3.62(s，3H)，2.79(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 491(M+1).

                步骤C：酯水解

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-3-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.08(bs，1H)，8.85(m，1H)，8.18(d，1H)，7.82(s，1H)，7.72(d，1H)，7.52(m，1H)， 7.47(d，2H)，7.14(m，3H)，7.07(d，1H)，6.96(d，1H)，6.83(s，1H)，6.46(s，1H)， 4.38(s，2H)，4.34(s，2H)，2.82(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 475(M-1).

                   实施例11p

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-2-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

                步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-2-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11o步骤A的3-{3-[(4-吡唑-1- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯 盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙 胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.66(m，1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，1H)，7.50(d，2H)，7.46(m，1H)， 7.16(d，2H)，7.09(m，1H)，6.99(d，1H)，6.92(d，1H)，6.88(s，1H)，6.43(m，1H)， 4.48(s，2H)，4.44(s，2H)，3.63(s，3H)，2.78(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 491(M+1).

                步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-2-磺酰基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶基-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ8.75(m，1H)，8.04(m，1H)，7.93(m，1H)，7.79(d，1H)，7.74(s，1H)，7.52(m，1H)， 7.39(d，2H)，7.16-6.99(m，5H)，6.80(s，1H)，6.46(d，1H)，4.55(s，2H)，4.44(s， 2H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 475(M-1).

                   实施例11q

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

                步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11o步骤A的3-{3-[(4-吡唑-1- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯， 按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，7.70(s， 1H)，7.54(m，3H)，7.39(d，1H)，7.24(m，2H)，7.14(m，1H)，7.04-6.97(m，3H)，6.45 (m，1H)，4.43(s，2H)，4.40(s，2H)，3.74(s，3H)，3.65(s，3H)，2.83(t，2H)，2.53(t， 2H)；MS494(M+1).

                步骤B：酯水解

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，1H)， 7.40(d，2H)，7.18(d，2H)，7.11(m，1H)，7.02(m，2H)，6.86(s，1H)，6.44(m，1H)， 4.45(s，2H)，4.36(s，2H)，3.75(s，3H)，2.79(t，2H)，2.47(t，2H)；MS 478(M-1).

                   实施例11r

3-(3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

                步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11e的3-{3-[(4-噻唑-2-基-苄 基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐， 按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H)，7.97(d，1H)， 7.87(m，2H)，7.79(d，2H)，7.47(m，1H)，7.33(d，1H)，7.18(d，2H)，7.12(m，1H)， 7.02(d，1H)，6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，4.52(s，2H)，4.47(s，2H)，3.65(s，3H)， 2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 508(M+1).

                步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶基-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.72(d，1H)，8.00(d，1H)，7.89(m，1H)，7.83(d，1H)，7.64(d，2H)，7.49(m，1H)， 7.33(d，1H)，7.13(d，2H)，7.07(m，1H)，6.98(m，2H)，6.80(s，1H)，4.53(s，2H)， 4.42(s，2H)，2.76(t，2H)，2.46(t，2H)；MS 492(M-1).

                   实施例11s

3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

                步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11e步骤A制备的3-{3-[(4-噻唑 -2-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺 酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙 基乙胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.05(s，1H)，8.80(d，1H)，8.05(m，1H)，7.84(m，3H)，7.43(m，1H)，7.34(d，1H)， 7.15(m，3H)，7.06(d，1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，4.39(s，2H)，4.36(s，2H)， 3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 508(M+1).

                步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶基-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.03(s，1H)，8.80(m，1H)，8.13(m，1H)，7.84(m，1H)，7.71(d，2H)，7.47(m，1H)， 7.34(d，1H)，7.12(m，3H)，7.06(m，1H)，6.92(d，1H)，6.82(s，1H)，4.36(s，2H)， 4.32(s，2H)，2.80(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 492(M-1).

                   实施例11t

3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

                步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-嘧啶-5-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例26的4-嘧啶-5-基-苯甲醛，用实施例1步骤A 的方法制备，不同的是在甲醇中回流2小时时形成亚胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.92(s，2H)，7.55(m，4H)，7.25(m，3H)，7.11(d，1H)， 3.87(s，2H)，3.81(s，2H)，3.66(s，3H)，2.95(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 362(M+1).

                步骤B：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-5-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤B的方法， 用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.90(s，2H)，7.88(m，2H)，7.62(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42 (d，2H)，7.21(d，2H)，7.12(m，1H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.78(s，1H)，4.36(s， 2H)，4.33(s，2H)，3.65(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H).

                步骤C：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.19(s，1H)，8.93(s，2H)，7.89(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.43(d，2H)， 7.21(d，2H)，7.11(m，1H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，6.81(s，1H)，4.36(s，2H)， 4.33(s，2H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 486(M-1).

                   实施例11u

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

                 步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

步骤A的标题化合物由实施例11t步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-5- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐 酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，9.06(s， 1H)，8.92(s，2H)，8.81(s，1H)，8.08(m，1H)，7.46(m，3H)，7.26(m，2H)，7.15(m， 1H)，7.06(d，1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37(s，2H)，3.65(s，3H)， 2.82(t，2H)，2.50(t，2H).

                步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.98(d，1H)，8.93(s，2H)，8.79(d，1H)，8.15(m，1H)，7.48 (m，3H)，7.31(d，2H)，7.20-7.09(m，2H)，6.95(s，1H)，6.91(d，1H)，4.42(s，2H)， 4.40(s，2H)，2.87(t，2H)，2.58(t，2H)；MS 487(M-1).

                   实施例11v

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基-]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11t步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-5- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯 盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙 胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.20(s，1H)，8.90(s，2H)，8.70(d，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.49(m，1H)， 7.42(d，2H)，7.29(d，2H)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.93(d，1H)，6.89(s，1H)， 4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.66(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 503(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.94(s，2H)，8.71(m，1H)，8.01(d，1H)，7.90(m，1H)，7.50 (m，1H)，7.42(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(m，1H)，7.02(d，1H)，6.92(m，2H)，4.56 (s，2H)，4.48(s，2H)，2.81(t，2H)，2.54(t，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例11w

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11t步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-5- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照实施例 1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.91(s，2H)，7.78 (d，2H)，7.49(d，2H)，7.44(d，2H)，7.23(m，2H)，7.14(m，1H)，7.05(d，1H)，6.89 (d，1H)，6.81(s，1H)，4.36(s，2H)，4.32(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t， 2H)；MS 536(M+).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.92(s，2H)，7.79(d，2H)，7.50(d，2H)，7.44(d， 2H)，7.23(m，2H)，7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.89(d，1H)，6.85(s，1H)，4.36(s， 2H)，4.32(s，2H)，2.82(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 522(M+).

                  实施例11x

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，用实施例1步骤A 的方法制备，不同的是在甲醇中回流2小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.61(m，1H)，8.48(d，1H)，7.98(d，2H)，7.49(d，2H)， 7.25(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09(d，1H)，3.87(s，2H)，3.79(s，2H)，3.66(s，3H)， 2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 362(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按 照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.99(s，1H)，8.80 (d，1H)，8.62(s，1H)，8.51(d，1H)，8.06(m，1H)，7.89(d，2H)，7.43(m，1H)，7.23 (m，2H)，7.15(m，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，1H)，6.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37(s， 2H)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 502(M+1).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.02(s，1H)，8.96(s，1H)，8.78(m，1H)，8.58(s，1H)，8.53(d，1H)，8.13(m，1H)， 7.78(d，2H)，7.46(m，1H)，7.22(m，2H)，7.13(m，1H)，7.06(d，1H)，6.93(d，1H)， 6.85(s，1H)，4.40(s，2H)，4.34(s，2H)，2.82(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例11y

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11x步骤A的3-{3-[(4-吡嗪-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯 盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙 胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.98(d，1H)，8.69(m，1H)，8.62(m，1H)，8.50(d，1H)，7.99(m，1H)，7.86(m，3H)， 7.48(m，1H)，7.26(m，2H)，7.11(m，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(s，1H)， 4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 503(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.96(s，1H)，8.73(d，1H)，8.60(s，1H)，8.54(s，1H)，8.02(d，1H)，7.91(m，1H)， 7.74(d，2H)，7.51(m，1H)，7.23(m，2H)，7.12(m，1H)，7.04(m，2H)，6.85(s，1H)， 4.57(s，2H)，4.46(s，2H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例11z

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和制备例21的4-嘧啶-2-基-苯甲醛，按照实施例1步骤A 描述的方法制备，不同的是在甲醇回流2小时时形成亚胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.40(d，2H)，7.49(d，2H)，3.88(s， 2H)，3.80(s，2H)，3.65(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨 基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯，按照实施 例1步骤B的方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(m， 2H)，8.30(d，2H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.14(m，1H)，7.04- 6.63(m，3H)，4.46(s，2H)，4.43(s，2H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，2.83(t，2H)， 2.52(t，2H)；MS 506(M+1).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.04(d，2H)，7.57(s，1H)，7.47(s， 1H)，7.25-6.99(m，6H)，6.88(s，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，3.76(s，3H)，2.81 (t，2H)，2.52(t，2H)；MS 490(M-1).

                  实施例12a

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11x步骤A的3-{3-[(4-吡嗪-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照实施例1 步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.62(m， 1H)，8.51(d，1H)，7.89(d，2H)，7.79(d，2H)，7.49(d，2H)，7.22(m，2H)，7.14(m， 1H)，7.05(d，1H)，6.89(d，1H)，6.81(s，1H)，4.37(s，2H)，4.32(s，2H)，3.64(s，3H)， 2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 536(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.64(s，1H)，8.50(d，1H)，7.91(d，2H)，7.86(d， 2H)，7.59(d，2H)，7.27(d，2H)，7.09(m，1H)，7.02(d，1H)，6.94(d，1H)，6.83(s， 1H)，4.41(s，2H)，4.35(s，2H)，2.72(t，2H)，2.42(s，2H)；MS 520(M-1).

                  实施例12b

3-(3-{[苯磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11e步骤A的3-{3-[(4-噻唑-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤 B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.80(d，2H)， 7.62(m，1H)，7.56(m，2H)，7.33(d，1H)，7.11(m，3H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)， 6.78(s，1H)，4.34(s，2H)，4.32(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 507(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[苯磺酰基-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86 (m，3H)，7.67-7.53(m，5H)，7.34(s，1H)，7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.90(d，1H)， 6.71(s，1H)，4.32(s，2H)，4.26(s，2H)，2.75(t，2H)，2.46(t，2H)；MS 491(M-1).

                  实施例12c

7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸

               步骤A：酰胺形成

7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11c步骤A的7-(4-噻唑-2-基-苄 基氨基)-庚酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1 步骤B描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(d，1H)，8.80(m，1H)，8.09(m，1H)， 7.91(d，2H)，7.86(m，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，3H)，4.39(s，2H)，3.62(s，3H)， 3.15(t，2H)，2.21(t，2H)，1.48(m，2H)，1.37(m，2H)，1.14(m，4H)；MS 474(M+1).

               步骤B：酯水解

7-[(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的7- [(吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-庚酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.81(m，1H)，8.11(m， 1H)，7.87(m，3H)，7.48(m，1H)，7.39(d，2H)，7.36(d，1H)，4.37(s，2H)，3.14(t， 2H)，2.23(t，2H)，1.48(m，2H)，1.30(m，2H)，1.14(m，2H)，1.07(m，2H)；MS 458 (M-1).

                  实施例12d

7-[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸

               步骤A：还原氨基化

7-(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例1的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐和制 备例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，用类似于实施例1步骤A的方法制 备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d， 1H)，8.61(m，1H)，8.48(d，1H)，7.97(d，2H)，7.46(d，2H)，3.85(s，2H)，3.65(s， 3H)，2.63(t，2H)，2.29(t，2H)，1.62(m，2H)，1.54(m，2H)，1.33(m，4H)；MS 328 (M+1).

               步骤B：酰胺形成

7-[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由步骤A的7-(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-庚 酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B描述 的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.99(d，1H)，8.78(m，1H)，8.60(dd，1H)， 8.49(d，1H)，8.08(m，1H)，7.95(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，4.40(s，2H)，3.60(s， 3H)，3.14(t，2H)，2.18(t，2H)，1.45(m，2H)，1.36(m，2H)，1.12(m，4H).

               步骤C：酯水解

7-[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的7- [(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(m，1H)，9.01(d，1H)，8.82(dd， 1H)，8.63(m，1H)，8.55(m，1H)，8.13(m，1H)，7.92(d，2H)，7.47(m，3H)，4.41(s. 2H)，3.15(t，2H)，2.23(t，2H)，1.48(m，2H)，1.33(m，2H)，1.13(m，4H)；MS 453 (M-1).

                  实施例12e

7-[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸

               步骤A：还原氨基化

7-(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例1的7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐和制 备例43的4-咪唑-1-基-苯甲醛，用实施例1步骤A描述的方法制备， 不同的是在甲醇中反应时间为1小时时形成亚胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.43 (d，2H)，7.33(d，2H)，7.25(m，1H)，7.18(m，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.62(t， 2H)，2.29(t，2H)，1.61(m，2H)，1.52(m，2H)，1.33(m，4H).

               步骤B：酰胺形成

7-[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯

步骤A的标题化合物由步骤A的7-(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-庚 酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B描 述的方法反应20小时，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，7.98(m，1H)， 7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.48(m，3H)，7.34(d，2H)，7.27(s，1H)，7.20(s，1H)， 4.59(s，2H)，3.62(s，3H)，3.25(t，2H)，2.19(t，2H)，1.45(m，2H)，1.34(m，2H)， 1.13(m，4H).

               步骤C：酯水解

7-[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸

7-[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-庚酸甲酯 (52mg)猪胰脂酶(81mg)、丙酮(1ml)和磷酸盐缓冲液(pH＝7.5)的混 合物在室温下搅拌20小时。将此产物在二氯甲烷(3×)中萃取。有机 相干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到标题化合物(44mg)。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.71(m，1H)，8.24(s，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.64-7.54(m，6H)，7.19(s，1H)，4.57 (s，2H)，3.29(t，2H)，2.15(t，2H)，1.41(m，2H)，1.33(m，2H)，1.13(m，4H).

                  实施例12f

3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯

步骤B的标题化合物由实施例11z步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤 B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(m，2H)，8.27(dd，2H)， 7.88(m，2H)，7.61(m，1H)，7.55(m，2H)，7.18(m，1H)，7.12(m，3H)，7.03(d，1H)， 6.88(d，1H)，6.79(s，1H)，4.38(s，2H)，4.32(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48 (t，2H)；MS 502(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80 (d，2H)，8.07(m，2H)，7.92(m，2H)，7.63(m，1H)，7.55(m，2H)，7.24(m，1H)，7.10 (m，3H)，7.01(d，1H)，6.94(d，1H)，6.74(s，1H)，4.38(s，2H)，4.29(s，2H)，2.79(t， 2H)，2.51(t，2H)；MS 486(M-1).

                  实施例12g

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11z步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯 盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙 胺制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.68(m，1H)，8.27(d，2H)，7.98(m，1H)，7.86(m，1H)，7.46 (m，1H)，7.20(m，3H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.96(d，1H)，6.91(s，1H)，4.55 (s，2H)，4.48(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)；MS 503(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.82(d，2H)，8.75(m，1H)，8.06(m，3H)，7.92(m，1H)，7.52(m，1H)，7.26 (m，1H)，7.17(m，2H)，7.10(m，1H)，7.01(m，2H)，6.84(s，1H)，4.57(s，2H)，4.46 (s，2H)，2.80(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例12h

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11z步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐 酸盐，按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺 制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.03(d，1H)，8.77(m，3H)，8.29(d，2H)，8.03(m，1H)，7.40(m，1H)，7.15 (m，4H)，7.04(d，1H)，6.90(d，1H)，6.84(s，1H)，4.41(s，2H)，4.34(s，2H)，3.62(s， 3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H)；MS 487(M-1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.81(m，3H)，8.16(m，3H)，7.49(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16 (m，3H)，7.06(d，1H)，6.95(d，1H)，6.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.35(s，2H)，2.84(t， 2H)，2.56(t，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例12i

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11z步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照实施例1 步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(m，2H)，8.28(d，2H)， 7.76(d，2H)，7.46(d，2H)，7.15(m，4H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，6.80(s，1H)， 4.36(s，2H)，4.29(s，2H)，3.63(s，3H)，2.79(t，2H)，2.48(t，2H)；MS 536(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.09(d，2H)，7.83(d，2H)，7.53(d，2H)，7.11(m， 4H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.76(s，1H)，4.37(s，2H)，4.28(s，2H)，2.80(t，2H)， 2.53(t，2H)；MS 520(M-1).

                  实施例12j

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-2- 甲基-丙酸

                 步骤A：还原

3-(3-氰基-苯基)-丙酸甲酯

将制备例44步骤B制备的3-(3-氰基-苯基)-丙烯酸甲酯(3.24g， 17.31mmol)和钯碳(10％，0.600g)在乙酸乙酯(30ml)中以25psi Parr 振摇器上氢化1小时。通过硅藻土板过滤除去催化剂并真空浓缩滤 液。进行中压色谱(6∶1己烷∶乙酸乙酯)得到步骤A的标题化合物，为 清澈的油状物(2.98g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.36(m，4H)，3.65(s，3H)， 2.97(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 190(M+1).

               步骤B：烷基化

3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

向步骤A的3-(3-氰基-苯基)-丙酸甲酯(220mg，1.16mmol)的 THF(5ml)溶液中，在-78℃下，加入双(三甲基硅烷基)胺化钠(1M在 THF中，1.2ml，1.2mmol)。将此反应搅拌0.5小时并加入蜂蜜(0.08ml， 1.28mmol)。1小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液∶水(1∶1)溶液并将此反 应升温至室温。用二氯甲烷(3×)洗涤水溶液并干燥(硫酸镁)合并的有 机溶液，过滤，并浓缩。中压色谱(6∶1己烷∶乙酸乙酯)后得到步骤B 的标题化合物，为无色油状物(62mg)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.50-7.34(m，4H)，3.62(s，3H)，3.01(m，1H)，2.71(m，2H)，1.16(d， 3H).

               步骤C：还原

3-(3-氨基甲基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯

将步骤B的3-(3-氰基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(62mg，0.30mmol) 和钯碳(10％，50mg)在甲醇(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和氢氧化铵(5ml) 中以40psi氢化24小时。借助于甲醇，通过硅藻土板过滤除去催化 剂。真空除去溶剂。进行色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯至二氯甲烷∶甲醇∶ 氢氧化铵，95∶5∶0.1)得到步骤C的标题化合物(45mg)。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31-7.14(m，4H)，3.94(s，2H)，3.59(s，3H)，2.96(m， 1H)，2.72(m，2H)，1.12(d，3H)；MS 208(M+1).

               步骤D：还原氨基化

2-甲基-3-{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲 酯

步骤D的标题化合物由步骤C的3-(3-氨基甲基-苯基)-2-甲基- 丙酸甲酯和制备例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照实施例1步骤A 的方法制备，不同的是没有使用碱。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.66(m，3H)，7.41(m， 2H)，7.24-7.02(m，4H)，6.45(m，1H)，3.81(s，2H)，3.77(s，2H)，3.61(s，3H)，3.01 (dd，1H)，2.76-2.60(m，2H)，1.14(d，3H)；MS 364(M+1).

               步骤E：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-2- 甲基-丙酸甲酯

步骤E的标题化合物由步骤D的2-甲基-3-{3-[(4-吡唑-1-基- 苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤B 的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备，反应时间为4小时。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.69(m， 1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，4H)，7.10(m，3H)，6.98(d，1H)，6.85(d，1H)，6.75(s， 1H)，6.44(m，1H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H)，3.61(s，3H)，2.87(dd，1H)，2.61-2.47 (m，2H)，1.06(d，3H)；MS 504(M+1).

               步骤F：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-2- 甲基-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤E的3- (3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-2-甲基- 丙酸甲酯制备，不同的是水解在甲醇中进行回流24小时。

1H NMR(400MHz，CD3OD) δ8.14(m，1H)，7.90(m，2H)，7.69-7.53(m，6H)，7.17(m，2H)，7.07(m，1H)，6.99 (m，1H)，6.90(m，1H)，6.79(s，1H)，6.49(m，1H)，4.34(s，2H)，4.31(s，2H)，2.79 (m，1H)，2.50(m，2H)，1.02(d，3H)；MS 488(M-1).

                  实施例12k

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11a步骤A的3-{3-[(4-吡嗪-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯， 按照实施例1步骤B的方法，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H)，8.63(m， 1H)，8.50(d，1H)，7.88(d，2H)，7.55(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(d，2H)，7.13(m， 1H)，7.04-6.97(m，3H)，4.47(s，2H)，4.41(s，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，2.82 (t，2H)，2.51(t，2H)；MS 506(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.59(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78(d，2H)， 7.59(s，1H)，7.44(s，1H)，7.28(d，2H)，7.11(m，1H)，7.01(m，2H)，6.93(s，1H)， 4.47(s，2H)，4.38(s，2H)，3.74(s，3H)，2.81(t，2H)，2.52(t，2H).

                  实施例12m

3-{3-[(苯磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-(3-{[(联苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和联苯基-4-甲醛，按照实施例1步骤A的方法制备，不同 的是在甲醇中回流3小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(m， 4H)，7.40(m，4H)，7.32(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.17(m，1H)，7.07(d，1H)，3.82 (s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.93(t，2H)，2.61(t，2H)；MS 360(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-{3-[(苯磺酰基-联苯-4-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲 酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤B的方法，由步骤A的 3-(3-{[(联苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯， 用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.60-7.29(m，10H)，7.08(m，3H)，7.01(d，1H)，6.88 (d，1H)，6.78(s，1H)，4.33(s，2H)，4.32(s，2H)，3.63(s，3H)，2.78(t，2H)，2.47(t， 2H)；MS 500(M+1).

               步骤C：酯水解

3-{3-[(苯磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基]-甲基]-苯基}-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- {3-[(苯磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制 备。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ7.85(m，2H)，7.60-7.29(m，10H)，7.13-7.01(m，4H)，6.88(d，1H)，6.79(s，1H)， 4.33(s，2H)，4.32(s，2H)，2.78(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 484(M-1).

                  实施例12n

3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-甲醛，按照实施例1步 骤A描述的方法制备，不同的是在甲醇回流3小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.16(m，3H)，7.07(d，1H)，6.85-6.78(m，3H)，4.24 (s，4H)，3.75(s，2H)，3.68(s，2H)，3.66(s，3H)，2.94(t，2H)，2.62(t，2H)；MS 342 (M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照 实施例1步骤B的方法制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.60-7.49 (m，3H)，7.14(m，1H)，7.04(d，1H)，6.89(d，1H)，6.78(s，1H)，6.69(d，1H)，6.51 (m，2H)，4.29(s，2H)，4.20(m，6H)，3.67(s，3H)，2.81(t，2H)，2.51(t，2H).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.12(m，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)， 6.78(s，1H)，6.67(d，1H)，6.49(m，2H)，4.26(s，2H)，4.18(s，4H)，4.16(s，2H)， 2.81(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 466(M-1).

                  实施例12o

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺酰 基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺酰 基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例12n步骤A的3-(3-{[(2，3-二氢- 苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和制备例 47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐，按照实施例1步骤B的方法制备，其中 用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(m，1H)，7.95(d，1H)， 7.85(m，1H)，7.45(m，1H)，7.15-6.91(m，4H)，6.68-6.54(m，3H)，4.45(s，2H)， 4.36(s，2H)，4.19(s，4H)，3.68(s，3H)，2.82(t，2H)，2.53(t，2H)；MS 483(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺酰 基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁因-6-基甲基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(m，1H)，7.93(d，1H)，7.84(m，1H)， 7.43(m，1H)，7.12(m，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.88(s，1H)，6.65(d，1H)， 6.55(m，2H)，4.43(s，2H)，4.33(s，2H)，4.17(s，4H)，2.81(t，2H)，2.56(t，2H)；MS 467(M-1).

                  实施例12p

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例11e步骤A的3-{3-[(4-噻唑-2- 基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和4-氯苯磺酰氯，按照实施例1 步骤B的方法制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.81(d，2H)， 7.77(d，2H)，7.48(d，2H)，7.32(d，1H)，7.12(m，3H)，7.04(d，1H)，6.88(d，1H)， 6.80(s，1H)，4.33(s，2H)，4.30(s，2H)，3.64(s，3H)，2.80(t，2H)，2.49(t，2H).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.82(dd，2H)，7.68(d，2H)，7.51(d，2H)，7.34(m， 1H)，7.13-7.01(m，4H)，6.92(d，1H)，6.74(s，1H)，4.33(s，2H)，4.27(s，2H)，2.78 (t，2H)，2.49(t，2H).

                  实施例12q

3-(3-{[联苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[联苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤B的方法，由实施例12m 步骤A的3-(3-{[(联苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和 制备例47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺 制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.65(d，1H)，7.95(d，1H)，7.83(m，1H)，7.51(dd，2H)，7.45-7.29(m，6H)，7.16- 7.10(m，3H)，7.08-6.90(m，3H)，4.50(s，2H)，4.48(s，2H)，3.64(s，3H)，2.79(t， 2H)，2.49(t，2H)；MS 501(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[联苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[联苯-4-基甲基-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲 酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68 (m，1H)，7.97(m，1H)，7.85(m，1H)，7.53(dd，2H)，7.47-7.31(m，6H)，7.18-7.11 (m，3H)，7.04-6.93(m，3H)，4.52(s，2H)，4.51(s，2H)，2.82(t，2H)，2.56(t，2H)；MS 485(M-1).

                  实施例12r

3-{3-[(联苯-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-{3-[(联苯-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲 酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤B的方法，由实施例12m 步骤A的3-(3-{[(联苯-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和 甲磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，4H)，7.44-7.23(m， 6H)，7.14(m，3H)，4.35(s，2H)，4.33(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.78(s，3H)， 2.59(t，2H).

               步骤B：酯水解

3-{3-[(联苯-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- {3-[(联苯-4-基甲基-甲磺酰基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(m，4H)， 7.45-7.24(m，6H)，7.15(m，3H)，4.36(s，2H)，4.34(s，2H)，2.94(t，2H)，2.79(s， 3H)，2.66(t，2H)；MS 422(M-1).

                  实施例12s

3-(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和4-叔丁基-苯甲醛，按照实施例1步骤A描述的方法制 备，不同的是在甲醇中回流3小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，2H)， 7.25(m，2H)，7.18(m，2H)，7.08(d，1H)，3.79(s，2H)，3.77(s，2H)，3.66(s，3H)， 2.94(t，2H)，2.63(t，2H)，1.31(s，9H)；MS 340(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物由步骤A的3-{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)- 甲基]-苯基}-丙酸甲酯和制备例47的吡啶-2-磺酰基盐酸盐，按照实 施例1步骤B的方法制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(m，1H)，7.90(m，1H)， 7.81(m，1H)，7.41(m，1H)，7.17(d，2H)，7.09(m，1H)，6.99(m，3H)，6.92(m，2H)， 4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，3.65(s，3H)，2.80(t，2H)，2.51(t，2H)，1.24(t，9H)；MS 481(M+1).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64 (m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.43(m，1H)，7.19(d，2H)，7.12(m，1H)，7.02 (m，3H)，6.94(m，2H)，4.48(s，2H)，4.43(s，2H)，2.82(t，2H)，2.57(t，2H)，1.26(t， 9H)；MS 465(M-1).

                  实施例12t

3-(3-{[苯磺酰基-(4-叔丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-叔丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 甲酯

步骤A的标题化合物由实施例12s步骤A的3-{3-[(4-叔丁基- 苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，按照实施例1步骤B 的方法制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，2H)，7.56(m，1H)， 7.48(m，2H)，7.19(d，2H)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H)，6.94(d，2H)，6.86(d，1H)， 6.79(s，1H)，4.28(s，2H)，4.26(s，2H)，3.65(s，3H)，2.79(t，2H)，2.49(t，2H)，1.25 (s，9H)；MS 480(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-叔丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[苯磺酰基-(4-叔丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制 备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)， 7.59-7.47(m，3H)，7.21(d，2H)，7.12(m，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，2H)，6.88(d， 1H)，6.81(s，1H)，4.30(s，2H)，4.27(s，2H)，2.81(t，2H)，2.55(t，2H)，1.26(s，9H)； MS-464(M-1).

                  实施例12u

3-{3-[(苯磺酰基-苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙 酸

               步骤A：还原氨基化

3-(3-{[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和苯并呋喃-2-甲醛，按照实施例1步骤A的方法制备，不 同的是在甲醇中回流3小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50 (dd，1H)，7.42(d，1H)，7.25-7.14(m，5H)，7.07(d，1H)，6.55(d，1H)，3.91(s，2H)， 3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.92(t，2H)，2.60(t，2H).

               步骤B：酰胺形成

3-{3-[(苯磺酰基-苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙 酸甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤B的方法，由步骤A的 3-(3-{[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和苯磺 酰氯，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.26-7.09(m，8H)，6.39(d，1H)， 4.46(s，2H)，4.39(s，2H)，3.68(s，3H)，2.88(t，2H)，2.57(t，2H).

               步骤C：酯水解

3-{3-[(苯磺酰基-苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙 酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- {3-[(苯磺酰基-苯并呋喃-2-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制 备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81 (m，2H)，7.51-7.37(m，3H)，7.25-7.06(m，8H)，6.36(d，1H)，4.43(s，2H)，4.37(s， 2H)，2.86(t，2H)，2.58(t，2H)；MS 448(M-1).

                  实施例12v

3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由实施例12u步骤A的3-(3-{[(苯并呋喃- 2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯和4-氟苯磺酰氯，按照实施 例1步骤B的方法制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.46(m，1H)， 7.28-7.03(m，9H)，6.42(s，1H)，4.45(s，2H)，4.38(s，2H)，3.67(s，3H)，2.90(t， 2H)，2.58(t，2H).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯并呋喃-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙 酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.45(m，1H)，7.24-7.03(m，9H)，6.41(s， 1H)，4.44(s，2H)，4.38(s，2H)，2.90(t，2H)，2.62(t，2H)；MS 466(M-1).

                  实施例12w

3-{3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲醛，按照实施例1步骤A的方 法制备，不同的是在甲醇中回流3小时以上时形成亚胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.23(m，4H)，7.07(m，2H)，6.73(d，1H)，4.54(t，2H)，3.77(s，2H)， 3.71(s，2H)，3.66(s，3H)，3.18(t，2H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)；MS 326(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤B的方法，由步骤A的 3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 甲酯和甲磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.14(m，3H)， 6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，4.57(t，2H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.66(s，3H)，3.19 (t，2H)，2.94(t，2H)，2.75(s，3H)，2.61(t，2H).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(m，2H)，7.15(m，3H)，6.98(d，1H)，6.72(d，1H)， 4.57(t，2H)，4.29(s，2H)，4.24(s，2H)，3.18(t，2H)，2.94(t，2H)，2.75(s，3H)，2.66 (t，2H)；MS 388(M-1).

                  实施例12x

3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例12w 步骤A的3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯和苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.82(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00(d，1H)，6.89(s，1H)，6.85(d 1H)，6.74(s，1H)，6.68(d，1H)，6.56(d，1H)，4.50(t，2H)，4.26(s，2H)，4.21(s，2H). 3.65(s，3H)，3.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.47(t，2H).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[苯磺酰基-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.11(m，1H)， 7.02(d，1H)，6.88(m，2H)，6.73(s，1H)，6.68(m，1H)，6.56(d，1H)，4.50(t，2H)， 4.26(s，2H)，4.21(s，2H)，3.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.52(t，2H)；MS 450(M-1)

                  实施例12y

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例12w 步骤A的3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯和4-氟苯磺酰氯，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制 备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.14(m，3H)，7.03(d，1H)，6.88(m，2H)，6.79(s，1H)，6.71 (d，1H)，6.58(d，1H)，4.51(t，2H)，4.25(s，2H)，4.21(s，2H)，3.64(s，3H)，3.08(t， 2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺酰氯)-氨 基]-甲基}-苯基)-丙酸

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤A的3- (3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-(4-氟-苯磺酰氯)-氨基]-甲 基}-苯基)-丙酸甲酯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.14(m，3H)，7.03(d， 1H)，6.89(m，2H)，6.79(s，1H)，6.70(d，1H)，6.58(d，1H)，4.51(t，2H)，4.25(s， 2H)，4.20(s，2H)，3.07(t，2H)，2.81(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 468(M-1).

                   实施例12z

3-(3-{[苯磺酰基-(4-异丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-异丁基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

将3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(400mg，1.74mmol)、 4-异丁基苯甲醛(311mg，1.91mmol)和三乙胺(0.26ml，1.91mmol)的 二氯甲烷(4ml)溶液室温下搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (590mg，2.78mmol)并将此反应搅拌20小时。加入碳酸氢钠水溶液并 用二氯甲烷洗涤此水溶液。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。 进行快速色谱(65％乙酸乙酯在己烷中)得到了步骤A的标题化合物 (178mg)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.26-7.04(m，8H)，3.77(s，2H)，3.75(s，2H)，3.63(s，3H)，2.91(t，2H)， 2.60(t，2H)，2.41(d，2H)，1.80(m，1H)，0.85(m，6H)；MS 340(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[苯磺酰基-(4-异丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由步骤A的 3-{3-[(4-异丁基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和苯磺酰氯，用 三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.83(dd，2H)，7.57(m，1H)，7.52(m，2H)，7.11(m，1H)，7.03-6.86(m，6H)，6.79(s， 1H)，4.29(s，2H)，4.28(s，2H)，3.67(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)，2.40(d，2H)， 1.80(m，1H)，0.86(m，6H)；MS 480(M+1).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[苯磺酰基-(4-异丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 

此标题化合物按照实施例1步骤C描述的方法，由步骤B的3- (3-{[苯磺酰基-(4-异丁基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制 备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，2H)， 7.58-7.46(m，3H)，7.10(m，1H)，7.02-6.84(m，6H)，6.78(s，1H)，4.27(s，2H)，4.26 (s，2H)，2.79(t，2H)，2.53(t，2H)，2.38(d，2H)，1.77(m，1H)，0.84(m，6H)；MS 464 (M-1).

                  实施例13a-z，14a-14e

按照类似于实施例3的方法，对反应时间、温度和试剂作所指出 的改变，由适当的起始物制备实施例13a-13z，14a-14e。

                  实施例13a

(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸盐酸盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(m，1H)，7.70(m，1H)，7.63(d，2H)，7.41 (d，2H)，7.23(m，1H)，6.94(m，2H)，6.78(dd，1H)，6.44(dd，1H)，4.51(s，2H)，3.81 (s，2H)，3.77(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 394(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺 酰氯制备，反应时间为2小时。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.86-7.49(m， 8H)，7.07(m，3H)，6.73(m，1H)，6.60(d，1H)，6.56(s，1H)，6.42(m，1H)，4.33(s， 2H)，4.32(s，2H)，4.27(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 534(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[苯磺酰基-(4-吡 唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备TFA盐。通 过将此TFA盐溶解于THF(2ml)中随后加入0.18ml 1N HCl制备盐酸 盐。将此溶液真空浓缩，与二氯甲烷(3×)共沸得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，1H)，7.89-7.51 (m，8H)，7.17(d，2H)，7.06(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.59(s，1H)，6.52 (m，1H)，4.46(s，2H)，4.34(s，2H)，4.29(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 476(M-1).

                  实施例13b

(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例27的4-吡嗪-2-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.60(m，1H)，8.47(d，1H)，7.96 (d，2H)，7.62(m，1H)，7.47(d，2H)，7.22(m，1H)，6.94(m，1H)，6.76(dd，1H)，4.50 (s，2H)，3.85(s，2H)，3.78(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 406(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制备 例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)， 8.97(m，1H)，8.78(m，1H)，8.60(m，1H)，8.50(d，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)， 7.42(m，1H)，7.23(m，2H)，7.13(m，1H)，6.66(m，1H)，6.65(m，2H)，4.43(s，2H)， 4.39(s，2H)，4.35(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 547(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄 基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备。按 照实施例13a步骤C所述的方法制备盐酸盐，得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，9.16(d， 1H)，9.00(m，2H)，8.87(d，1H)，8.66(d，1H)，8.17(m，1H)，8.04(m，2H)，7.45(m， 2H)，7.10(m，1H)，6.81(d，1H)，6.73(m，2H)，4.60(s，2H)，4.55(s，2H)，4.50(s， 2H)；MS 489(M-1).

                  实施例13c

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸TFA盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由实施例13a 步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐制备，反应时间为2小时。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(m，1H)，7.95(d，1H)，7.85(m，2H)，7.68(d，1H)， 7.49(d，2H)，7.45(m，1H)，7.16(d，2H)，7.08(t，1H)，6.70(m，3H)，6.43(m，1H)， 4.49(s，2H)，4.44(s，2H)，4.38(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 535(M+1).

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸TFA盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-吡唑-1-基-苄 基)-(吡啶-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备此标 题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ8.68(m，1H)，8.15(m，1H)，7.96(m，2H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.55(d， 2H)，7.24(d，2H)，7.09(t，1H)，6.73(m，3H)，6.49(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(s， 2H)，4.46(s，2H)；MS 477(M-1).

                  实施例13d

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-吡啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例22的4-吡啶-2-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(d，1H)，7.94(d，2H)，7.72(m，2H)，7.44 (d，2H)，7.22(m，2H)，6.95(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.51(s，2H)，3.84(s，2H)，3.78 (s，2H)，1.47(s，9H)；MS 405(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-吡啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺 酰氯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，1H)，7.86(m，4H)，7.77-7.51(m，5H)，7.24(m， 1H)，7.11(m，3H)，6.76(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.59(d，1H)，4.38(s，2H)，4.35(s， 2H)，4.30(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 545(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[苯磺酰基-(4-吡 啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备。将此TFA 盐用乙酸乙酯和水稀释并用氢氧化钠(1N)将此水溶液碱化至约pH 11。用冰醋酸将此水溶液的pH酸化至约pH5并用乙酸乙酯(3×)洗 涤。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，与甲苯共沸，得到游 离酸(128mg)。将此酸溶解于丙酮(4ml)、甲醇(4ml)和水(0.5ml)的混 合物中，并加入碳酸氢钠(22mg，0.258mmol)。将此反应搅拌24小时 并真空浓缩，与乙醇(3×)和氯仿(1×)共沸，得到了标题化合物钠盐 (137mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.56(dd，1H)，7.89-7.76(m，6H)，7.65-7.56(m，3H)，7.33(m，1H)，7.21(d，2H)， 7.05(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(m，2H)，4.40(s，2H)，4.31(s，2H)，4.21(s，2H)；MS 487(M-1).

                   实施例13e

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例23的4-吡啶-3-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H)，8.56(m，1H)，7.85(m，1H)，7.53 (d，2H)，7.45(d，2H)，7.34(m，1H)，7.24(m，1H)，6.96(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.51 (s，2H)，3.84(s，2H)，3.80(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 405(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-吡啶-3-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺 酰氯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.59(d，1H)，7.89(m，3H)，7.60(m，1H)， 7.50(m，2H)，7.41(m，3H)，7.17(d，2H)，7.10(t，1H)，6.74(m，1H)，6.64(d，1H)， 5.58(d，1H)，4.37(s，2H)，4.34(s，2H)，4.32(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 545(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[苯磺酰基-(4-吡 啶-3-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标题化合 物。钠盐按照实施例13d步骤C所述方法制备。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.48(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.88(dd，2H)，7.67-7.47 (m，6H)，7.23(d，2H)，7.05(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，6.59(s，1H)，4.39(s， 2H)，4.30(s，2H)，4.20(s，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例13f

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-吡啶-4-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例24的4-吡啶-4-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(dd，2H)，7.60(dd，2H)，7.47(m，4H)，7.24 (m，1H)，6.96(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.52(s，2H)，3.85(s，2H)，3.80(s，2H)，1.47 (s，9H)；MS 405(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-吡啶-4-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺 酰氯制备，反应时间为3小时。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(d，2H)，7.86(dd， 2H)，7.62-7.46(m，7H)，7.17(d，2H)，7.07(t，1H)，6.71(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.54 (s，1H)，4.35(s，2H)，4.32(s，2H)，4.29(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 545(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[苯磺酰基-(4-吡 啶-4-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备。钠盐按照 实施例13d步骤C所述方法制备。

1H NMR (400MHz，CD3OD)δ8.56(bs，2H)，7.89(d，2H)，7.68-7.59(m，7H)，7.25(d，2H)， 7.04(t，1H)，6.74(d，1H)，6.63(d，1H)，6.59(s，1H)，4.39(s，2H)，4.30(s，2H)，4.20 (s，2H)；MS 487(M-1).

                  实施例13g

(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-嘧啶-5-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例26的4-嘧啶-5-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是亚胺形成的时间为1.5小时，且不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.93(s，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，3H)， 7.24(m，1H)，6.94(m，2H)，6.77(d，1H)，4.51(s，2H)，3.85(s，2H)，3.79(s，2H)， 1.46(s，9H)；MS 406(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-嘧啶-5-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制备 例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，9.05(s， 1H)，8.89(s，2H)，8.79(dd，1H)，8.06(m，1H)，7.65(m，1H)，7.44(m，2H)，7.24(m， 2H)，7.12(t，1H)，6.74(dd，1H)，6.66(m，2H)，4.42(s，2H)，4.39(s，2H)，4.34(s， 2H)，1.47(s，9H)；MS 547(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[(吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[(吡啶-3-磺酰 基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制 备。盐酸盐按照实施例13a步骤C所述方法制备。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ9.40(s，2H)，9.17(m，1H)，9.00(m，1H)，8.80(m，1H)，8.11 (m，1H)，7.72-7.29(m，5H)，7.10(m，1H)，6.80-6.65(m，3H)，4.65(s，2H)，4.55(s， 2H)，4.47(s，2H)；MS 489(M-1).

                  实施例13h

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例42的4-吡唑-1-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.68(m，1H)，7.63(d，2H)，7.41 (d，2H)，7.23(m，1H)，6.93(m，2H)，6.77(dd，1H)，6.44(m，1H)，4.50(s，2H)，3.81 (s，2H)，3.77(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 394(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和制备 例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备，反应时间为2小时。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.78(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.88(m，1H)，7.69(m，1H)， 7.55(d，2H)，7.42(m，1H)，7.13(m，3H)，6.76(d，1H)，6.66(m，2H)，6.45(m，1H)， 4.39(s，2H)，4.38(s，2H)，4.33(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 535(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[(4-吡唑-1-基-苄 基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标题 化合物。盐酸盐按照实施例13a步骤C所述方法制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.15(m，1H)，9.02(m，1H)，8.88(m，1H)，8.26(m，1H)， 8.18(m，1H)，7.82(m，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，2H)，7.12(t，1H)，6.82-6.72(m， 3H)，6.58(m，1H)4.63(s，2H)，4.62(s，2H)，4.49(s，2H)；MS 477(M-1).

                  实施例13i

(3-[[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例25的4-噻唑-2-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.82(d，1H)， 7.39(d，2H)，7.28(d，1H)，7.22(m，1H)，6.92(m，2H)，6.77(m，1H)，4.50(s，2H)， 3.80(s，2H)，3.76(s，2H)，1.46(s，9H)；MS 411(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和4-氯 苯磺酰氯制备，反应时间为96小时。MS 584(M+1)。

               步骤C：酯水解

(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

室温下，向步骤B的(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄 基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯(48mg)中加入存在于二噁烷 中的HCl(4M，3ml)，反应24小时。真空浓缩此反应，与二氯甲烷共 沸得到标题化合物(32mg)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.20-6.80(m，11H)，6.75(s，1H)，6.65(s，1H)，6.38(s，1H)， 4.50(s，2H)，4.23(s，2H)，4.16(s，2H)；MS 526(M-1).

                  实施例13j

(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由实施例13b 步骤A的{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和苯磺酰氯制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.60(m，1H)，8.49 (m，1H)，7.87(m，4H)，7.61-7.51(m，3H)，7.26-7.08(m，3H)，6.75(m，1H)，6.63(m， 1H)，6.58(m，1H)，4.38(s，2H)，4.34(s，2H)，4.31(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 546 (M+1).

               步骤B：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-吡嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤A的(3-{[苯磺酰基-(4-吡 嗪-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标题化合 物。盐酸盐按照实施例13a步骤C所述方法制备。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ9.18(s，1H)，8.91(s，1H)，8.62(s，1H)，7.91(m，4H)，7.69- 7.58(m，3H)，7.26(m，2H)，7.05(m，1H)，6.69(m，2H)，6.57(m，1H)，4.48(s，2H)， 4.38(s，2H)，4.30(s，2H)；MS 488(M-1).

                  实施例13k

(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由实施例13h 步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯制备，反应时间为2小时。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.52(d，2H)，7.48(d，1H)， 7.37(d，1H)，7.23(d，2H)，7.10(t，1H)，6.73(m，3H)，6.42(m，1H)，4.41(s，4H)， 4.36(s，2H)，3.70(s，3H)，1.46(s，9H)；MS 538(M+1).

               步骤B：酯水解

(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{{(1-甲基-1H-咪唑 -4-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基 酯制备标题化合物。盐酸盐按照实施例13a步骤C所述方法制备。MS 480(M-1)。

                  实施例13l

(3-{[苯磺酰基-(4-咪唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸盐酸盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例43的4-咪唑-1-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.40(d，2H)， 7.28(d，2H)，7.22(m，2H)，7.13(m，1H)，6.89(m，2H)，6.73(m，1H)，4.47(s，2H)， 3.78(s，2H)，3.74(s，2H)，1.43(s，9H)；MS 394(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-咪唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺 酰氯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，3H)，7.62-7.52(m，3H)，7.22(m，6H)，7.15(t， 1H)，6.71(d，1H)，6.61(d，1H)，6.56(s，1)；MS 534(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-咪唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[苯磺酰基-(4-咪 唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标题化合 物。盐酸盐按照实施例13a步骤C所述方法制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，7.91(d，2H)，7.67-7.59(m，3H)，7.46(s，1H)，7.33(s， 1H)，7.27-7.18(m，4H)，6.85(t，1H)，6.74(s，1H)，6.67(d，1H)，6.34(dd，1H)，4.58 (s，2H)，4.36(s，2H)，4.26(s，2H)；MS 476(M-1).

                  实施例13m

(3-{[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由实施例13l 步骤A的{3-[(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.80(dd，1H)，8.06(d，1H)，7.83(s，1H)，7.44(dd，1H)， 7.22(m，6H)，7.11(t，1H)，6.73(dd，1H)，6.64(m，2H)，4.39(s，2H)，4.38(s，2H)， 4.32(s，2H)，1.47(s，9H).

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-咪唑-1-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[(4-咪唑-1-基-苄 基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标题 化合物。盐酸盐按照实施例13a步骤C所述方法制备。

1H NMR(400MHz，CD3OD，选择峰)δ4.67(s，2H)，4.58(s，2H)，4.48(s， 2H)；MS 477(M-1).

                  实施例13n

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

向实施例13a步骤A制备的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲 基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(78.9mg，0.200mmol)、三乙胺(44.6mg， 0.221mmol)和二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入噻吩-2-磺酰氯(40.3mg， 0.221mmol)。将此反应搅拌24小时，并再加入三乙胺(0.221mmol)和 噻吩-2-磺酰氯(40.3mg，0.221mmol)。室温搅拌24小时后，将此反 应加热回流24小时并冷却至室温。用5.5％HCl、水、饱和碳酸氢钠 水溶液和盐水依次洗涤此有机溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过 滤并浓缩。进行快速色谱(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步骤A的标题化合 物(58mg)。MS 539(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例13i步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-吡唑-1-基- 苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标 题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.22-6.80(m，10H)，6.72(m，2H)，6.64(s，1H)，6.52(s，1H)， 4.47(s，2H)，4.39(s，2H)，4.36(s，2H)；MS 481(M-1).

                  实施例13o

(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物由制备例20的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯和制备例21的4-嘧啶-2-基-苯甲醛，按照实施例3步骤A 所述的方法制备，不同的是不用三乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，2H)，8.38(d，2H)， 7.46(d，2H)，7.23(m，1H)，7.17(m，1H)，6.95(m，2H)，6.78(dd，1H)，4.51(s，2H)， 3.86(s，2H)，3.79(s，2H)，1.47(s，9H)；MS 406(M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸叔丁基酯

步骤B的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由步骤A的 {3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯和苯磺 酰氯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(dd，2H)，8.27(d，2H)，7.87(m，2H)，7.59-7.50(m， 3H)，7.18(m，1H)，7.11(m，3H)，6.75(d，1H)，6.64(d，1H)，6.59(s，1H)，4.39(s， 2H)，4.35(s，2H)，4.31(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 546(M+1).

               步骤C：酯水解

(3-{[苯磺酰基-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙 酸钠盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[苯磺酰基-(4-嘧 啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备。钠盐按照 实施例13d步骤C所述方法制备，其中使用甲醇(5ml)和水(1ml)作为 溶剂。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，2H)， 8.23(d，2H)，7.89(m，2H)，7.67-7.56(m，3H)，7.32(m，1H)，7.21(d，2H)，7.06(m， 1H)，6.75(dd，1H)，6.63(m，2H)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)，4.21(s，2H)；MS 488 (M-1).

                  实施例13p

(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

向实施例13i步骤A的{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯 氧基}-乙酸叔丁基酯(111mg，0.270mmol)、三乙胺(120mg，1.19mmol) 和二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯 (77.2mg，0.297mmol)。将此反应搅拌72小时，并加入5-吡啶-2-基- 噻吩-2-磺酰氯(38.5mg)。搅拌48小时。用5.5％HCl、水、饱和碳酸 氢钠水溶液和盐水依次洗涤此有机溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)， 过滤并浓缩。进行快速色谱(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步骤A的标题化 合物(58mg)。MS 633(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例13i步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(5-吡啶-2-基- 噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔 丁基酯制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝5.2Hz，1 H)，8.39 (t，J＝7.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝3.7Hz，1H)，8.00-7.40(m， 8H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，6.70(s， 1H)，4.50(s，2H)，4.49(s，2H)，4.42(s，2H)；MS 575(M-1).

                  实施例13q

(3-{[(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

向实施例13o步骤A的{3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯 氧基}-乙酸叔丁基酯(83.3mg，0.2054mmol)的二氯甲烷溶液中，加入 三乙胺(0.94ml，0.68mmol)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(44.2mg， 0.226mmol)，并将此反应加热回流过夜。冷却至室温后，再加入三乙 胺(0.94ml)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(44mg)。将此反应加热回 流72小时并冷却至室温。用5.5％HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和 盐水依次洗涤此有机溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓 缩。进行快速色谱(氯仿∶甲醇99∶1)，得到步骤A的标题化合物 (61mg)。MS 565(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(3，5-二甲基-异 噁唑-4-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸 叔丁基酯制备标题化合物。盐酸盐按照实施例13i步骤C所述方法用 HCl的二噁烷溶液(4M)处理TFA盐制备。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.92(d，1H，J＝4.1Hz)，8.25(d，1H，J＝2.9Hz)，7.55-6.71(m，8H)，6.62 (m，1H)，4.55(s，2H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，2.62(s，3H)，2.43(s，3H)；MS 507 (M-1).

                  实施例13r

(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸钠盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由实施例13o 步骤A的{3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和制备例47的吡啶-2-磺酰氯盐酸盐制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.78(d，2H)，8.67(d，1H)，8.26(d，2H)，7.96(d，1H)，7.85(m， 1H)，7.44(m，1H)，7.19-7.09(m，4H)，6.73(m，3H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，4.40 (s，2H)，1.48(s，9H)；MS 547(M+1).

               步骤B：酯水解

(3-{[(吡啶-2-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸钠盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤B的(3-{[(吡啶-2-磺酰 基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备 TFA盐。钠盐按照实施例13d步骤C所述方法用甲醇(5ml)和水(1ml) 作为溶剂制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，2H)， 8.65(d，1H)，8.23(d，2H)，7.96(m，2H)，7.56(m，1H)，7.31(m，1H)，7.27(d，2H)，     7.04(m，1H)，6.72(d，1H)，6.66(m，2H)，4.56(s，2H)，4.44(s，2H)，4.22(s，2H)； MS 489(M-1).

                  实施例13s

(3-{[(4-噻唑-2-基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-噻唑-2-基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

向实施例13i步骤A的{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯 氧基}-乙酸叔丁基酯(87.3mg，0.213mmol)、三乙胺(47.3mg， 0.234mmol)和二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入噻吩-2-磺酰氯(42.7mg， 0.234mmol)。将此反应搅拌24小时，并再加入三乙胺(0.234mmol)和 噻吩-2-磺酰氯(42.7mg，0.234mmol)。将此反应再搅拌24小时。用 5.5％HCl、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤此有机溶液。将 此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。进行快速色谱(氯仿∶甲醇 99∶1)，得到步骤A的标题化合物(63mg)。MS 556(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-噻唑-2-基-苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

按照实施例13i步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-噻唑-2-基- 苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.20-7.00(m，9H)，6.73(m，3H)，6.62(s，1H)，4.46(s，2H)，4.41(s，2H)， 4.32(s，2H)；MS 499(M-1).

                  实施例13t

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

将实施例13a步骤A的制备的{3-[(4-吡唑-2-基-苄基氨基)-甲 基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(15mg，0.038mmol)、吡咯烷-1-羰酰氯(5 当量)和三乙胺(5当量)在二氯甲烷(1-2ml)中的溶液，室温下搅拌72 小时。再加入吡咯烷-1-羰酰氯(5当量)和三乙胺(5当量)，并将此反 应搅拌24小时，然后加入存在于聚合物底物上的三(2-氨基乙基)胺。 将此反应搅拌24小时并借助于二氯甲烷过滤除去树脂。将此有机溶液 用5.5％盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。将此有机溶液浓缩并直 接用于步骤B而不经纯化。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例13i步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-吡唑-1-基- 苄基)-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标 题化合物。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.95-7.20(m，9H)，6.55(s，1H)，4.65(s，2H)，4.39 (s，2H)，4.33(s，2H)，3.42(m，4H)，1.82(m，4H)；MS 433(M-1).

                  实施例13u

(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

向实施例13a步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯 氧基}-乙酸叔丁基酯(15mg，0.038mmol)、4-氯苯磺酰氯(5当量)和三 乙胺(5当量)在二氯甲烷(1-2ml)中的溶液，室温下搅拌72小时。再 加入4-氯苯磺酰氯(5当量)和三乙胺(5当量)，并将此反应搅拌24小 时，然后加入存在于聚合物底物上的三(2-氨基乙基)胺。将此反应搅 拌24小时并借助于二氯甲烷过滤除去树脂。将此有机溶液用5.5％盐 酸和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。将此有机溶液浓缩并直接用于步 骤B而不经纯化。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例13i步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-氯-苯磺酰 基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备 标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.00-6.72(m，13H)，6.55(s，1H)，4.61 (s，2H)，4.43(s，2H)，4.39(s，2H)；MS 510(M-1).

                  实施例13v

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

向实施例13a步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯 氧基}-乙酸叔丁基酯(15mg，0.038mmol)、5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰 氯(5当量)和三乙胺(5当量)在二氯甲烷(1-2ml)中的溶液，室温下搅 拌72小时。再加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(5当量)和三己胺(5 当量)，并将此反应搅拌24小时，然后加入存在于聚合物底物上的三 (2-氨基乙基)胺。将此反应搅拌24小时并借助于二氯甲烷过滤除去树 脂。将此有机溶液用5.5％盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。将此 有机溶液浓缩并直接用于步骤B而不经纯化。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例13i步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-吡唑-1-基- 苄基)-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔 丁基酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.00-6.72(m， 15H)，6.46(s，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，4.32(s，2H)；MS 559(M-1).

                  实施例13w

(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

制备三乙胺(0.515ml)在二氯甲烷(80ml)中的贮存液，并将2ml 加入到实施例13i步骤A制备的{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]- 苯氧基}-乙酸叔丁基酯(29.80mg，0.0726mmol)。制备4-甲氧基苯磺 酰氯(17mg，0.084mmol)的二氯甲烷(1ml)和DMF(1ml)溶液，并将 0.56ml加入到此反应混合物中。将此反应室温下搅拌24小时，并用 盐酸(0.5N，1ml)稀释。用二氯甲烷(2×)洗涤此水溶液并将合并的有 机溶液干燥(硫酸钠)，并浓缩。通过反向HPLC用水∶乙腈∶0.1％TFA 溶剂梯度洗脱进行纯化，得到步骤A的标题化合物(20.4mg)。MS 581(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

向步骤A的(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨 基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯的二氯甲烷(2ml)溶液中，在0℃， 加入冷TFA(1ml)，并将此反应室温下搅拌1小时。用氮气流保护浓缩 此反应。再加入二氯甲烷(1ml)，并用氮气流保护并浓缩此溶液。重复 此步骤并将残余物真空干燥，得到标题化合物(24.6mg)。MS 524(M- 1)。

                  实施例13x

(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例13w步骤A的方法，由实施例13i 步骤A的{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和5-氯噻吩-2-磺酰氯制备，不同的是将磺酰氯溶解于二氯甲烷 (1ml)并将其中0.28ml加入到此反应混合物中。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，1H)，7.79(d， 2H)，7.43(d，1H)，7.34(d，1H)，7.24(m，3H)，7.13(m，1H)，6.94(d，1H)，6.76(m， 1H)，6.68(m，2H)，4.41(s，2H)，4.35(s，2H)，4.30(s，2H)，1.48(s，9H)；MS 591 (M+).

               步骤B：酯水解

(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

按照实施例13w步骤B所述方法由步骤A的(3-{[(5-氯-噻吩-2- 磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯 制备标题化合物。MS 524(M-1)。

                  实施例13y

(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例13w步骤A的方法，由实施例13i 步骤A的{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和3-氟苯磺酰氯制备，不同的是将磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并 将其中0.28ml加入到此反应混合物中。MS 569(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

按照实施例13w步骤B所述方法由步骤A的(3-{[(3-氟-苯磺酰 基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备 标题化合物。MS 534(M-1)。

                  实施例13z

(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例13w步骤A的方法，由实施例13a 步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和4-甲氧基苯磺酰氯制备。MS 564(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-甲氧基-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

按照实施例13w步骤B所述方法由步骤A的(3-{[(4-甲氧基-苯 磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯 制备标题化合物。1H NMR (400MHz，CD3OD)δ8.14(m，1H)，7.81(d，2H)，7.68(s，1H)，7.54(d，2H)，7.19(m， 2H)，7.09(m，3H)，6.72(m，2H)，6.60(s，1H)，6.49(s，1H)，4.47(s，2H)，4.32(s， 2H)，4.28(s，2H)，3.87(s，3H)；MS 507(M-1).

                  实施例14a

(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例13w步骤A的方法，由实施例13a 步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和5-氯噻吩-2-磺酰氯制备，不同的是将磺酰氯溶解于二氯甲烷 (1ml)并将其中0.28ml加入到此反应混合物中。MS 574(M+)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲 基}-苯氧基)-乙酸

按照实施例13w步骤B所述方法由步骤A的(3-{[(5-氯-噻吩-2- 磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯 制备标题化合物。MS 517(M-1)。

                  实施例14b

(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例13w步骤A的方法，由实施例13a 步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和3-氟苯磺酰氯制备，不同的是将磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并 将其中0.28ml加入到此反应混合物中。MS 552(M+1)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(3-氟-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

按照实施例13w步骤B所述方法由步骤A的(3-{[(3-氟-苯磺酰 基)-(4-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备 标题化合物。MS 495(M-1)。

                  实施例14c

(3-{[(3-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(3-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例13w步骤A的方法，由实施例13i 步骤A的{3-[(4-噻唑-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和3-氯苯磺酰氯制备，不同的是将磺酰氯溶解于二氯甲烷(1ml)并 将其中0.28ml加入到此反应混合物中。MS 585(M+)。

               步骤B：酯水解

(3-{[(3-氯-苯磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸

按照实施例13w步骤B所述方法由步骤A的(3-{[(3-氟-苯磺酰 基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备 标题化合物。MS 529(M+)。

                  实施例14d

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

               步骤A：酰胺形成

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸叔丁基酯

步骤A的标题化合物按照实施例3步骤B的方法，由实施例13 步骤A的{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基 酯和制备例45的噻唑-2-磺酰氯制备，反应时间为3小时。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，1H)，7.87(d，1H)，7.69(m，1H)，7.59(dd，1H)， 7.54(d，2H)，7.15(m，3H)，6.74(m，3H)，6.44(m，1H)，4.49(s，2H)，4.46(s，2H)， 4.42(s，2H)，1.49(s，9H)；MS 541(M+1).

               步骤B：酯水解

(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 氧基)-乙酸盐酸盐

按照实施例3步骤C所述方法由步骤A的(3-{[(4-吡唑-1-基-苄 基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸叔丁基酯制备标题 化合物，反应时间为2小时。按照实施例13a步骤C所述方法将TFA 盐制备转变为盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)， 7.83(s，1H)，7.79(d，1H)，7.66(d，1H)，7.39(d，2H)，7.18(d，2H)，7.13(m，1H)， 6.81(d，1H)，6.75(d，1H)，6.50(s，2H)，4.53(s，4H)，4.43(s，2H)；MS 483(M-1).

                  实施例14e

(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基 乙酸钠盐

               步骤A：还原氨基化

{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯

向制备例20步骤C的(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯 (0.497g，2.09mmol)的甲醇(8ml)溶液中，加入4-叔丁基苯甲醛 (0.33ml，1.97mmol)，并将此混合物室温下搅拌2小时。将此溶液冷 却至0℃并一次加入硼氢化钠(0.119g，3.15mmol)。将此混合物搅拌 10分钟，并向此溶液中加入水∶饱和碳酸氢钠水溶液1∶1的溶液。将 产物萃取入二氯甲烷(3×)，并将合并的有机溶液干燥(硫酸镁)，并真 空浓缩。将此产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯，接着在二氯甲烷中的5％ 甲醇)纯化，得到步骤A的标题化合物(0.691g)，为清澈的油状物。

1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.30-7.38(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，6.87-6.96(m，2H)，6.77 (d，1H)，4.50(s，2H)，3.77(s，2H)，3.75(s，2H)，1.46(s，9H)，1.30(s，9H)；MS 384 (M+1).

               步骤B：酰胺形成

(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基 乙酸叔丁基酯

向步骤A制备的{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}乙酸 叔丁基酯(10.0g，26.1mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中，在0℃加入三 乙胺(8.0ml，57.4mmol)和制备例2的吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(6.10g， 28.7mmol)。将此混合物搅拌0.5小时，除去冰浴，并将此混合物再搅 拌1.5小时。将水∶饱和碳酸氢钠水溶液1∶1的溶液加入到此溶液中， 并将产物萃取入二氯甲烷(3×)。将合并的有机溶液干燥(硫酸镁)并真 空浓缩，并将此产物通过硅胶色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到步 骤B的标题化合物(11.0g)，为清澈的油状物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.75(d，1H)，7.97(d，1H)，7.38(m，1H)，7.11-7.23(m，3H)， 6.97(d，2H)，6.71(d，1H)，6.65(d，1H)，6.60(s，1H)，4.40(s，2H)，4.32(s，4H)， 1.48(s，9H)，1.26(s，9H)；MS 525(M+1).

               步骤C：酯水解

{3-[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基) 乙酸

向步骤B制备的{3-[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]- 甲基}-苯氧基乙酸叔丁基酯(11.0g，21.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶 液中，在0℃下加入三氟乙酸(25ml)。10分钟后除去冰浴，并将此混 合物再搅拌1.5小时。再加入5ml三氟乙酸，将此混合物搅拌30分钟， 并将此反应真空浓缩。将此残余物同二氯甲烷(3×)共沸，并将所得油 状物在水和乙酸乙酯之间分配。用1N氢氧化钠将水相的pH调整至5.0， 并过滤收集所得沉淀固体(4.86g)。将此滤液分层并用乙酸乙酯(2×) 萃取水层。将合并的有机溶液干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到白色泡 沫(2.64g)。合并沉淀的固体和白色泡沫，并用乙醇重结晶，得到标题 化合物(5.68g)，为白色固体。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.71(d，1H)，8.15(d，1H)，7.54(m， 1H)，7.22(d，2H)，7.11(t，1H)，7.04(d，2H)，6.71-6.92(m，2H)，6.65(s，1H)，4.50 (s，2H)，4.36(s，4H)，1.25(s，9H)；MS 469(M+1).

               步骤D：盐形成

{3-[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯氧基 乙酸钠盐

向步骤C制备的{3-[(4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基]- 甲基}-苯氧基乙酸(5.68g，12.13mmol)在10∶1甲醇∶水(66ml)的溶液 中，加入碳酸氢钠(1.02g，12.13mmol)，并将此混合物室温下搅拌18 小时。将此混合物与乙醇共沸，并真空浓缩，得到标题化合物(5.95g)， 为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.71(d，1H)，8.13(d，1H)， 7.52(m，1H)，7.24(d，2H)，7.04-7.11(m，3H)，6.78(d，1H)，6.68(m，2H)，4.37(s， 2H)，4.35(s，2H)，4.25(s，2H)，1.25(s，9H)；MS 469(M+1).

                  实施例15a-15g

按照类似于实施例1的方法，对反应时间、温度和试剂作所指出 的变化，由适当的起始物制备实施例15a-15g。

                  实施例15a

3-{3-[(苯磺酰基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-甲 基]-苯基}-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-(3-{[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]-苯 基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛，按照实施例1步骤A 的方法制备，不同的是在甲醇中回流4小时以上时形成亚胺。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.27-6.74(m，7H)，5.90(s，2H)，3.77(s，2H)，3.71(s，2H)，3.64(s，3H)， 2.92(t，2H)，2.62(t，2H)；MS 328(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-{3-[(苯磺酰基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-甲 基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由步骤A的3- (3-{[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 丙酸甲酯和苯磺酰氯制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.62-7.50(m， 3H)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，6.78(s，1H)，6.62(d，1H)，6.54(s， 1H)，6.46(d，1H)，5.90(s，2H)，4.28(s，2H)，4.21(s，2H)，3.67(s，3H)，2.81(t，2H)， 2.50(t，2H).

               步骤C：酯水解

3-{3-[(苯磺酰基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-甲 基]-苯基}-丙酸

按照实施例1步骤C所述方法由步骤B的3-{3-[(苯磺酰基-苯并 [1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯制备标 题化合物1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.88(m，1H)， 6.79(s，1H)，6.61(d，1H)，6.51(s，1H)，6.46(m，1H)，5.90(s，2H)，4.28(s，2H)， 4.19(s，2H)，2.82(t，2H)，2.55(t，2H)；MS 452(M-1).

                  实施例15b

3-(3-{[苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例15a 步骤A的3-(3-{[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-甲基} -苯基)-丙酸甲酯和4-氟苯磺酰氯制备，其中用三乙胺代替N，N-二异 丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(m，2H)，7.17(m，3H)，7.05(d，1H)，6.89(d，1H)，6.83(s，1H)，6.64(d，1H)， 6.56(s，1H)，6.48(m，1H)，5.91(s，2H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)，3.67(s，3H)， 2.83(t，2H)，2.52(t，2H).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)- 氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

按照实施例1步骤C所述方法由步骤B的3-(3-{[苯并[1，3]二 氧杂环戊烯-5-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲 酯制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，2H)，7.19-7.04(m，4H)，6.90(d，1H)，6.84(s， 1H)，6.63(d，1H)，6.53(s，1H)，6.48(d，1H)，5.90(s，2H)，4.27(s，2H)，4.19(s，2H)， 2.84(t，2H)，2.58(t，2H)；MS 470(M-1).

                 实施例15c

3-(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸

               步骤A：还原氨基化

3-{3-[(4-苯氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物由制备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸 甲酯盐酸盐和4-苯氧基-苯甲醛，按照实施例12z步骤A的方法制备。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.37-6.95(m，13H)，3.82(s，2H)，3.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.93(t， 2H)，2.63(t，2H)；MS 376(M+1).

               步骤B：酰胺形成

3-(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 甲酯

步骤B的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由步骤A的 3-{3-[(4-苯氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和甲磺酰氯制备， 其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36-7.24(m，5H)，7.14(m，4H)，6.97(m，4H)，4.31(s，2H)，4.30(s，2H)，3.66(s， 3H)，2.94(t，2H)，2.78(s，3H)，2.61(t，2H).

               步骤C：酯水解

3-(3-{[甲磺酰基-(4-苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸 按照实施例1步骤C所述方法由步骤B的3-(3-{[甲磺酰基-(4- 苯氧基-苄基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.22(m， 5H)，7.11(m，4H)，6.96(m，4H)，4.31(s，2H)，4.29(s，2H)，2.93(t，2H)，2.77(s， 3H)，2.65(t，2H).

                  实施例15d

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例11h 步骤A的3-{3-[(4-吡唑-1-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和 噻唑-2-磺酰氯制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，1H)，7.88(d，1H)， 7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.54(l，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.04(m，1H)，6.93(m， 2H)，6.44(m，1H)，4.49(s，2H)，4.46(s，2H)，3.64(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)， MS 497(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-吡唑-1-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

按照实施例1步骤C所述方法由步骤A的3-(3-{[(4-吡唑-1- 基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制备标题 化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3) 7.99(m，1H)，7.81(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(m，1H)，7.45(m，2H)，7.13(m，3H). 7.02(m，2H)，6.83(s，1H)，6.44(m，1H)，4.52(s，2H)，4.45(s，2H)，2.80(t，2H)， 2.50(t，2H)；MS 481(M-1).

                  实施例15e

3-(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例12s 步骤A的3-{3-[(4-叔丁基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和噻唑 -2-磺酰氯制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.56(d，1H)， 7.23(d，2H)，7.14(m，1H)，7.04(m，3H)，6.98(m，2H)，4.47(s，2H)，4.41(s，2H)， 3.67(s，3H)，2.84(t，2H)，2.54(t，2H)，1.27(s，9H)；MS 487(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-叔丁基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯 基)-丙酸

按照实施例1步骤C所述方法由步骤A的3-(3-{[(4-叔丁基- 苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制备标题化合 物。不同的是将此反应加热回流1.5小时并冷却至室温。将此反应调 节至pH＝5，并用二氯甲烷(3×)洗涤此水溶液。将合并的有机层干燥 (硫酸镁)，过滤并浓缩。进行快速色谱(98∶2二氯甲烷∶甲醇)得到标 题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.56(d，1H)，7.24-6.93(m， 8H)，4.47(s，2H)，4.44(s，2H)，2.84(t，2H)，2.58(t，2H)，1.26(s，9H)；MS 471(M- 1).

                  实施例15f

3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例11z 步骤A的3-{3-[(4-嘧啶-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和 噻唑-2-磺酰氯制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，2H)，8.30(d，2H)， 7.96(d，1H)，7.59(m，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.05(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(s， 1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，3.64(s，3H)，2.82(t，2H)，2.51(t，2H)；MS 509 (M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-嘧啶-2-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

按照实施例15e步骤B所述方法由步骤A的3-(3-{[(4-嘧啶-2- 基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制备标题 化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.18(d，2H)，7.98(m，1H)，7.61(m，1H)，7.25-7.11(m，4H)， 7.05-6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，4.55(s，2H)，4.48(s，2H)，2.81(t，2H)，2.54(t，2H)； MS 493(M-1).

                  实施例15g

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

               步骤A：酰胺形成

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸甲酯

步骤A的标题化合物按照实施例1步骤A的方法，由实施例11a 步骤A的3-{3-[(4-吡嗪-2-基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-丙酸甲酯和 噻唑-2-磺酰氯制备，其中用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.61(s，1H)，8.50 (s，1H)，7.96(d，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，1H)，7.26(d，2H)，7.13(m，1H)，7.04(m， 1H)，6.95(m，1H)，6.91(s，1H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，3.64(s，3H)，2.81(t，2H)， 2.52(t，2H)；MS 509(M+1).

               步骤B：酯水解

3-(3-{[(4-吡嗪-2-基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯基)-丙酸

按照实施例15e步骤B所述方法由步骤A的3-(3-{[(4-吡嗪-2- 基-苄基)-(噻唑-2-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯制备标题 化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(d，1H)，7.69(d，2H)，7.56(d， 1H)，7.09(d，2H)，6.95(m，1H)，6.88(m，1H)，6.76(m，1H)，6.72(s，1H)，4.36(s， 2H)，4.40(s，2H)，2.62(t，2H)，2.30(t，2H)；MS 493(M-1).

                  实施例16a

3-[3-({苯磺酰基-[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯 基]-丙酸

               步骤A：烷基化

3-[3-({苯磺酰基-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-氨基}-甲基)- 苯基]-丙酸甲酯

按照实施例2步骤A所述的方法，将3-[3-(苯磺酰基氨基-甲基)- 苯基]-丙酸甲酯用1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯烷基化，得到步骤A 的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，2H)，7.63(m，1H)， 7.55(m，2H)，7.22(m，2H)，7.07(m，3H)，6.93(s，2H)，6.11(d，1H)，5.77(m，1H)， 4.34(s，2H)，3.87(d，2H)，3.66(s，3H)，2.87(t，2H)，2.54(t，2H).

               步骤B：氢化

3-[3-({苯磺酰基-[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯 基]-丙酸甲酯

将步骤A的3-[3-({苯磺酰基-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-氨 基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯(237mg)，Pt2O(30mg)和甲醇在Parr振摇 器中在50psi下氢化2小时。通过硅藻土板过滤除去催化剂，并真空 除去挥发物，得到标题化合物(240mg)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.82(d，2H)，7.76-7.50(m，3H)，7.23(m，1H)，7.07(m，4H)，6.74(s，2H)， 4.26(s，2H)，3.64(s，3H)，3.09(t，2H)，2.90(t，2H)，2.56(t，2H)，2.37(t，2H)，1.56 (m，2H).

               步骤C：酯水解

3-[3-({苯磺酰基-[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯 基]-丙酸

按照实施例1步骤C所述方法由步骤B的3-[3-({苯磺酰基-[3- (3，5-二氯-苯基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯水解得到标题 化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，2H)，7.62-7.48(m，3H)，7.26- 7.09(m，5H)，6.74(s，2H)，4.27(s，2H)，3.10(t，2H)，2.91(t，2H)，2.62(t，2H)，2.38 (t，2H)，1.56(m，2H)；MS 506(M+).

                  实施例16b

3-[3-({苯磺酰基-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯 基]-丙酸

               步骤A：烷基化

3-[3-({苯磺酰基-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯 基]-丙酸甲酯

按照实施例2步骤A所述的方法，将3-[3-(苯磺酰基氨基-甲基)- 苯基]-丙酸甲酯用1-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯烷基化，得到步骤A的 标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，2H)，7.60-7.49(m， 3H)，7.22(d，1H)，7.13-7.06(m，4H)，6.88(m，1H)，6.60(d，1H)，6.52(m，1H)，4.42 (s，2H)，3.88(s，2H)，3.65(s，3H)，3.47(t，2H)，2.87(t，2H)，2.54(t，2H).

               步骤C：酯水解

3-[3-({苯磺酰基-[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯 基]-丙酸

按照实施例1步骤C所述方法由步骤B的3-[3-({苯磺酰基-[2- (3-氯-苯氧基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙酸甲酯制备标题化合 物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.84(dd，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.23(m，1H)，7.10(m，4H)，6.88(m， 1H)，6.60(m，1H)，6.52(m，1H)，4.43(s，2H)，3.88(t，2H)，3.47(t，2H)，2.87(t，2H)， 2.59(t，2H).

                     制备例1

7-氨基-庚酸甲酯盐酸盐

将7-氨基-庚酸(3.0g，21.0mmol)在25ml甲醇和2.4ml浓盐酸 中的溶液加热回流4小时，并在室温下搅拌60小时。将此混合物真空 浓缩得到标题化合物(3.3g)。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.62(s，3H)，2.89(m，2H)，2.31(t，2H)，1.62(m，4H)， 1.37(m，4H).

                     制备例2

吡啶-3-磺酰氯盐酸盐

用Karaman，R.及其同事在J.Am.Chem.Soc.114，12，1992， 4889-4898中描述的方法制备此标题化合物。

                     制备例3

3-(3-氨-苯基)-丙醛

将1-氯-3-碘代苯(9.63g，40.38mmol)、烯丙醇(5.86g， 100.96mmol)、碳酸氢钠(8.48g，100.96mmol)、四丁基氯化铵(11.22g， 40.38mmol)和醋酸钯(317mg，1.413mmol)在25ml DMF中的溶液，在 50℃下搅拌16小时。将此混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙 酯洗涤此水溶液。用水、然后用盐水洗涤此有机溶液，用硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩。将此产物通过快速色谱在硅胶上(9∶1己烷∶乙酸乙 酯)纯化得到标题化合物，为油状物(5.04g)。

                   制备例4

5-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯

                 步骤A：酯形成

5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁基酯

向无水硫酸镁(11.60g，96.4mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加 入浓硫酸(1.45ml，24.1mmol)，并将此混合物搅拌15分钟，随后加入 5-溴-噻吩-2-甲酸(5.0g，24.1mmol)。搅拌1分钟后，加入叔丁 醇(11.6g，20mmol)，并将此反应室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢 钠停止该反应。分层，用二氯甲烷萃取水层，并用硫酸镁干燥合并的 有机层。浓缩此有机溶液得到清澈的油状物，将其通过中压色谱(3％ 乙酸乙酯在己烷中)纯化得到步骤A的标题化合物(4.97g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.02(d，1H)，1.54(s， 9H).

                 步骤B：醛的形成

5-(3-氧代-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯

向制备例4步骤A制备的5-溴-噻吩-2-甲酸叔丁基酯(0.50g， 1.89mmol)的5ml DMF溶液中，加入烯丙醇(0.51ml，7.57mmol)，然 后加入碳酸氢钠(0.397g，4.72mmol)、四丁基氯化铵(0.525g， 1.89mmol)和醋酸钯(0.021g，0.094mmol)。将此反应置于油浴中加热 至65℃，并加热至90℃，保持2小时。用乙酸乙酯和25ml水稀释此 混合物并通过硅藻土板滤出固体。分层，并用水(4×)洗涤此有机溶液， 用硫酸镁干燥并浓缩为暗黄色油状物，将其通过中压色谱(7∶1己烷∶ 乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(0.190g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.51(d，1H)，6.78(d，1H)，3.14(t，2H)，2.86 (t，2H)，1.54(s，9H).

                     制备例5

5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯

                     步骤A

5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯

将丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁基酯(制备例41，1.67g， 0.011mmol)、5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(2.50g，0.011mmol)、四三 苯基膦(O)钯(0.622g，0.0538mmol)、CuI(0.102g，0.538mmol)和三 乙胺(1.57ml，0.011mmol)在50ml乙腈中的混合物加热回流16小时。 将此反应冷却至室温，用75ml乙酸乙酯稀释，用5.5％盐酸、水和盐 水依次洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩为油状物。将此产物通 过快速色谱(9∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化得到步骤A的标题化合物， 为油状物(2.06g)。MS 313(M+18)。

                    步骤B

5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯

将制备例5步骤A制备的5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙-1-炔基) -噻吩-2-甲酸甲酯(2.06g)和10％钯碳(1.03g)在50ml甲醇中的溶 液，在Parr振摇器上，以50psi氢气氢化16小时。借助于甲醇通过 硅藻土板将反应过滤，并真空浓缩滤液，得到步骤B的标题化合物，为 固体(1.93g)。MS 317(M+18)。

                   步骤C

5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯

将制备例5步骤B的5-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-噻吩-2 -甲酸甲酯(0.118g，0.5mmol)在50ml甲醇中的溶液，冷却至0℃，并 用氯化氢气体饱和。将此反应在室温下搅拌90分钟。浓缩此溶液得到 固体，将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层，并用 盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化 合物，为油状物(399mg)。MS 200(M+1)。

                   制备例6

5-(3-氨基-丙基)-呋喃-2-甲酸甲酯盐酸盐

用类似于制备例5的方法，由适当的起始物制备制备例6的化合 物，不同的是：(1)步骤B中氢化进行5.5小时；及(2)在步骤C中， 室温下将反应搅拌16小时并真空浓缩得到标题化合物，为盐酸盐。

                   制备例7

5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯

                    步骤A

丙-2-炔基-氨基甲酸苄基酯

向炔丙基胺(6.4g，71.2mmol)的吡啶(100ml)溶液中，在0.5小 时内加入存在于100ml二氯甲烷中的氯甲酸苄基酯(13.37g， 78.2mmol)。将此反应搅拌16小时并真空除去挥发物。将残余物溶解 于乙酸乙酯中并用水(2×)洗涤此有机溶液。用稀盐酸洗涤此有机溶液， 随后用饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸镁干燥此有机溶液，过滤并真空浓 缩得到步骤A的标题化合物(4.43g)。

                   步骤B

5-(3-苄氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻吩-2-甲酸叔丁基 酯

用类似于制备例5步骤A的方法，由适当的起始物制备步骤B的 标题化合物。

                   步骤C

5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸叔丁基酯

向制备例7步骤B的5-(3-苄氧羰基氨基-丙-1-炔基)-噻 吩-2-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.69mmol)的15ml甲醇和2.69ml 1N盐 酸(含水的)溶液中加入Pd(OH)2。将此混合物在Parr振摇器上以45psi 氢气氢化16小时。将此混合物通过硅藻土板过滤，换催化剂，并再将 此反应摇动6小时。将此混合物通过硅藻土板过滤并真空浓缩。向残 余物中加四氯化碳并用乙醚研磨。将此产物分离为固体(360mg)。

                   制备例8

5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸 甲酯

将5-(3-氨基-丙基)-噻吩-2-甲酸甲酯(制备例5步骤C， 0.118g，0.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.071g，0.55mmol)的10ml 甲醇溶液室温下搅拌30分钟，并加入3-(3-氯-苯基)-丙醛(制备 例3，0.093g，0.55mmol)。将此混合物搅拌90分钟。将此反应冷却 至0℃，加入硼氢化钠(30.3mg，0.801mmol)并将此混合物搅拌30分 钟。用1∶1碳酸氢钠∶水停止此反应并用二氯甲烷洗涤。用盐水洗涤 此二氯甲烷萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物， 为油状物(171mg)。MS 352(M+1)。

                 制备例9-10

用类似于制备例8的方法，由适当的起始物制备实施例9和10 的化合物。

                   制备例9

5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-噻吩-2-甲酸 叔丁基酯

                   制备例10

5-(3-(3-(3-氯-苯基)-丙基氨基)-丙基)-呋喃-2-甲酸 甲酯

MS 336(M+1)。

                   制备例11

(3-甲酰基-苯氧基)-乙酸甲酯

将(3-甲酰基-苯氧基)-乙酸(3.6g，20.0mmol)、碳酸钾(3.30g， 23.9mmol)和碘代甲烷(1.86g，30.0mmol)在25ml DMF中的混合物，加 热至110℃，保持2小时，并室温下搅拌16小时。用水稀释此混合物， 并用乙酸乙酯萃取此水溶液。用水洗涤此有机溶液，用硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩。将此产物通过硅胶柱色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到标 题化合物，为淡黄色油状物(3.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94 (s，1H)，7.48(m，2H)，7.33(s，1H)，7.23(m，1H)，4.68(s，2H)，3.79(s，3H).

                   制备例12

3-(3-氯-苯基)-丙胺

                   步骤A

3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺

将3-(3-氯-苯基)丙烯酸(Aldrich，15.0g，82.15mmol)在 50ml亚硫酰氯中的溶液加热回流30分钟。常压下蒸馏除去过量的亚 硫酰氯。将此残余物与苯在真空中共沸得到17.288g桔黄色油状物。 将此油状物溶解于25ml二氯甲烷中，并在-78℃将此溶液缓慢地加入 到存在于氯仿(50ml)的液氨(20ml，80.07mmol)中。将所得悬浮液升 温至室温并真空浓缩，得到步骤A的标题化合物，为灰色固体 (19.38g)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，6.64(d，1H)；MS 182(M+1)， 180(M-1).

                   步骤B

3-(3-氯-苯基)-丙胺

在0℃，将氢化锂铝在THF(6.0ml)中的1.0M溶液滴加到制备例 12步骤A制备的3-(3-氯-苯基)-丙烯酰胺(1.0g，5.51mmol)的 30ml THF混悬液中。将此反应升温至室温并搅拌5小时。再加入4ml 1M 的氢化锂铝并将此反应搅拌18小时。再加入2ml 1M氢化铝锂并将此 反应搅拌24小时。通过滴加水停止该反应混合物的反应。将此混合物 真空浓缩除去THF并用水稀释。用乙酸乙酯萃取此水溶液。用水洗涤 此有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将此残余物溶解于氯 仿并用1M盐酸洗涤此有机溶液。用1M氢氧化钠将此水溶液碱化至pH 11，并将此产物萃取入氯仿中。用硫酸镁干燥此有机溶液，过滤并真 空浓缩得到标题化合物，为黄色油状物(0.134g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.22 (m，3H)，7.16(m，1H)，2.74(t，2H)，2.61(t，2H)，1.74(m，2H)；MS 170(M+1).

                   制备例13

(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯

                   步骤A

(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯

将氮气通入(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(22.85g，99.78mmol)、 Zn(CN)2(7.25g，61.75mmol)和DMF(100ml)的混合物中，约通入5分 钟，然后加入四三苯基膦(O)钯(4.60g，3.98mmol)。将此混合物在80 ℃加热3小时并冷却至室温。加入2N氢氧化铵水溶液并将此产物萃取 入乙酸乙酯(3×)。用2N氢氧化铵(2×)，再用盐水(2×)洗涤此有机 溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱 (6∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到步骤A的标题化合物，为油状物 (15.9g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.41(m，4H)，3.706(s，3H)，3.703(s，2H).

                   步骤B

(3-甲酰基-苯基)-乙酸甲酯

将制备例13步骤A的(3-氰基-苯基)-乙酸甲酯(1.56g， 8.91mmol)、铝-镍合金(1.63g)和75％甲酸(25ml)的混合物加热回流 1.75小时。将此混合物冷却至室温，并借助于沸乙醇通过硅藻土板滤 出固体。加入水，并用二氯甲烷(3×)洗涤此水溶液。将饱和碳酸氢钠 水溶液小心地加入到此有机溶液中，直到pH为约8-9。用盐水洗涤 此有机溶液，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱(5∶1己烷∶乙酸乙 酯)纯化，得到标题化合物，为清澈无色油状物(870mg)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.77(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，3.68(s，5H).

                   制备例14

(3-((吡啶-3-磺酰基氨基)-甲基)-苯基)-乙酸甲酯

向(3-氨基甲基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(制备例18，0.56g) 和二异丙基胺(2.2ml)的10ml二氯甲烷溶液中，加入吡啶-3-磺酰氯 (制备例2，0.601g，2.83mmol)，并将此反应室温下搅拌16小时。加 入1N盐酸并用二氯甲烷洗涤此溶液。用饱和碳酸氢钠洗涤此有机溶液， 用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。通过快速色谱在硅 胶上(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.71(d，1H)，8.04(d，1H)，7.37(m，1H)，7.05- 7.24(m，4H)，5.87(bs，1H)，4.14(s，2H)，3.62(s，3H)，3.52(s，2H).

                   制备例15

                   方法A

4-丁基苄胺

将4-丁基苄腈(3.63g，22.8mmol)的THF(10ml)溶液置于装有 Vigreux柱和短径蒸馏头的三颈圆底烧瓶中。将此溶液加热至回流并 在15分钟内滴加BH3-二甲硫醚复合物(2.0M在THF中，15ml， 30mmol)。在1小时内从此反应混合物中蒸馏掉二甲硫醚，并将此溶液 冷却至室温。通过加液漏斗缓慢加入盐酸(6N，25ml)，并将此混合物 加热回流30分钟。将此反应冷却至0℃并分批加入氢氧化钠(7.0g)。 用乙酸乙酯(3×)洗涤此水溶液并将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤 并浓缩得到方法A的标题化合物(4.01g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.24 (m，2H)，4.04(s，2H)，2.62(t，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，2H)，0.92(t，3H).

                   方法B

4-丁基苄胺盐酸盐

在Parr振摇器上，在10％钯碳(6.09g)存在下，将4-丁基苄腈 (30.09g)在乙醇(380ml)和HCl(4N在二噁烷中，50ml，200mmol)的溶 液，以50psi氢化。通过硅藻土板过滤除去催化剂，并将此溶液真空 浓缩。将此残余物悬浮于乙醚中并过滤，得到4-丁基苄胺盐酸盐，为 米色固体(32.47g)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ7.33(d，2H)，7.22(d，2H)，4.04(s，2H)，2.60(t，2H)，1.56(m，2H)， 1.31(m，2H)，0.89(t，3H).

用适当的起始物，按照制备例15的方法制备制备例16-18。

                   制备例16

2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙胺

按照制备例15方法A制备此标题化合物。

                   制备例17

2-(3-氯-苯氧基)-乙胺

按照制备例15方法A制备此标题化合物。

                   制备例18

(3-氨基甲基-苯基)-乙酸甲酯盐酸盐

按照制备例15方法B所描述的方法，由(3-氰基-苯基)-乙酸 甲酯(制备例13，步骤A)制备此标题化合物，不同的是氢化在甲醇中 进行。过滤除去催化剂并真空浓缩此有机溶液。将所得固体在乙酸乙 酯中搅拌并过滤，得到标题化合物，为白色固体。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.32(m，4H)，4.09(s，2H)，3.69(s，2H)， 3.67(s，3H)；MS 180(M+1).

                   制备例19

反式-1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯

                   步骤A

1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇

将3，5-二氯苯甲醛(7.5g，43mmol)的THF(75ml)溶液冷却至0 ℃，并滴加乙烯基溴化镁(1M在THF中，48ml，48mmol)。将此反应升 温至室温并搅拌16小时。加入盐酸(1N)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯洗涤 此水溶液并将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩。将此残余物 不经纯化直接用于下步反应。

                   步骤B

将步骤A制备的残余物溶解于乙醚中，并向此溶液中缓慢通入溴 化氢气体约15分钟。将此反应室温下搅拌24小时，并加入水和乙酸 乙酯。用乙酸乙酯萃取此水溶液，并将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过 滤，并浓缩。通过快速色谱(己烷)纯化得到制备例19的标题化合物 (6.91g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，6.53(d，1H)，6.40(m，1H)，4.10(m，2H).

                   制备例20

(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

                   步骤A

(3-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

向3-羟基苯甲醛(5.00g，40.9mmol)的DMF(40ml)溶液中，加入 1M叔丁醇钾的叔丁醇(40.9ml，40.9nnol)溶液。将此反应搅拌2分钟 并加入溴代乙酸叔丁基酯(6.61ml，40.9mmol)。将此反应搅拌1小时 并用200ml水停止反应。将此产物萃取入乙酸乙酯，并用水洗涤此有 机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上(9∶1 己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到步骤A的标题化合物，为清澈油状物 (3.53g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.48(m， 2H)，7.32(s，1H)，7.21(m，1H)，4.56(s，2H)，1.45(s，9H).

                   步骤B

(3-(羟基亚氨基-甲基)-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

向制备例20步骤A制备的(3-甲酰基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯 (2.05g，8.68mmol)的甲醇(30ml)溶液中，加入NH2OH·HCl(0.66g， 9.54mmol)和吡啶(3.5ml，43.4mmol)，并将此反应搅拌2小时。真空 除去甲醇并用乙酸乙酯和1N盐酸稀释此残余物。分层并用乙酸乙酯洗 涤此水溶液。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到步 骤B的标题化合物(1.99g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.07(s，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.12(m，1H)，6.93(d，1H)，4.51(s，2H)，1.46(s， 9H).

                   步骤C

(3-氨基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁基酯

向制备例20步骤B制备的(3-(羟基亚氨基-甲基)-苯氧基)- 乙酸叔丁基酯(2.25g，5.96mmol)的乙醇(10ml)溶液中，加入存在于 100ml乙醇中的阮内镍(约1g，用水再用乙醇洗涤)。再加入乙醇(90ml) 以便转移。加入氢氧化铵(10ml)并将此混合物在45psi氢气下摇动4 小时。通过硅藻土板过滤除去催化剂，并将此溶液浓缩为清澈油状 物。通过快速色谱在硅胶上(96.5/3.5/0.1至9/1/0.1二氯甲烷/甲醇 /氢氧化铵)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，1H)，6.92(m，2H)，6.72(d，1H)， 4.50(s，2H)，3.82(s，2H)，1.96(m，2H)，1.46(s，9H)；MS 238(M+1).

                      制备例21

                4-嘧啶-2-基-苯甲醛

室温下，将2-溴嘧啶(1.00g，6.3mmol)和四三苯基膦(O)钯 (0.218g，0.189mmol)的乙二醇二甲醚(30ml)溶液搅拌10分钟。加入 4-甲酰基苯硼酸(1.14g，7.61mmol)和碳酸氢钠(1.58g，18.9mmol) 的15ml水溶液，并将此反应加热回流16小时。用水和二氯甲烷稀释 此混合物。分层，并用二氯甲烷洗涤水溶液。用硫酸镁干燥合并的有 机层，过滤并真空浓缩。将此残余物通过快速色谱在硅胶上(10％至30 ％己烷在乙酸乙酯中)纯化，得到标题化合物(0.979g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.11(s，1H)，8.83(s，2H)，8.82(s，1H)，7.98(s，2H)，7.23(s，2H).

                     制备例22-27

按照类似于制备例21的方法，由适当的起始物制备制备例22- 27。

                     制备例22

                 4-吡啶-2-基-苯甲醛

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.72(s，1H)，8.16(s，2H)，7.95(s，2H)， 7.79(s，2H)，7.29(m，1H)；MS 184(M+1).

                     制备例23

                4-吡啶-3-基-苯甲醛

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，7.97(s，2H)， 7.91(m，1H)，7.75(m，2H)，7.39(m，1H)；MS 184(M+1).

                     制备例24

                4-吡啶-4-基-苯甲醛

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.70(s，2H)，7.99(s，2H)，7.79(s，2H)， 7.52(s，2H)；MS 184(M+1).

                     制备例25

                 4-噻唑-2-基-苯甲醛

MS 189(M+)。

                     制备例26

                 4-嘧啶-5-基-苯甲醛

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.26(s，1H)，9.00(s，2H)，8.03(m， 2H)，7.76(m，2H).

                     制备例27

                4-吡嗪-2-基-苯甲醛

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)， 8.21(d，2H)，8.03(d，2H).

                     制备例28

1-(2-溴-乙氧基)-3，5-二氯-苯

向氢氧化钠(2.45g，61.3mmol)的水(20ml)溶液中，加入3，5-二 氯苯酚(5g，30.7mmol)。将此溶液加热回流1小时并冷却至室温。加 入1，2-二溴乙烷(11.52g，61.3mmol)并将此反应加热回流24小时。 用乙酸乙酯稀释此冷溶液，并用盐酸(1N，1×)，水(1×)和盐水(1 ×)依次洗涤此有机溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。 通过快速色谱(己烷至5％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到标题化合物 (3.79g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(m，1H)，6.82(m，2H)，4.25 (t，2H)，3.61(t，2H).

                     制备例29

1-(2-溴-乙氧基)-3-氯苯

按照类似于制备例28的方法，由适当的起始物制备制备例29的 化合物。

                     制备例30

                4-[(1-乙酰氧基)-己基]-苄基溴

                 步骤A：Grignard反应和保护

4-((1-乙酰氧基)-己基)-甲苯

在0℃下，将戊基溴化镁(2.0M在乙醚中，25ml，50mmol)缓慢加 入到存在于THF(50ml)的对甲苯基苯甲醛(5.0ml，42.4mmol)中。将此 反应升温至室温并搅拌3小时。加入1N盐酸并用乙酸乙酯萃取此水溶 液。用盐水洗涤此有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将此残余 物溶解于吡啶(35ml)和Ac2O(10ml)中。将此反应搅拌24小时并用水稀 释。将此产物萃取入乙酸乙酯(3×)并用1H盐酸、再用盐水洗涤此有 机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将此产物通过快速色谱(10％乙 酸乙酯/己烷)纯化，得到4-((1-乙酰氧基)-己基)-甲苯 (2.082g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.28(m， 4H)，5.69(t，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.88(m，1H)，1.74(m，1H)，1.27(m， 6H)，0.86(m，3H)；MS 252(M+18).

                 步骤B：苄型溴化

将制备例30步骤A的4-[(1-乙酰氧基)-己基]-甲苯(2.082g， 8.89mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.58g，8.89mmol)和催化量的2，2′ -偶氮双异丁基腈在四氯化碳(30ml)中的混合物，加热回流2小时。 将此反应冷却并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并 浓缩。将此产物通过快速色谱(5％乙酸乙酯/己烷)催化，得到制备例 30的标题化合物(2.67g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.40(m，4H)，5.70(t，1H)，4.47(s， 2H)，2.06(s，3H)，1.86(m，1H)，1.73(m，1H)，1.27(m，6H)，0.85(m，3H).

                     制备例31

1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛

此标题化合物可以按照Comins及其同事在J.Org.Chem.，52，1， 104-9，1987中描述的方法制备。

                     制备例32

5-苯基-呋喃-2-甲醛

此标题化合物可以按照D′Auria及其同事在Heterocycles，24，6， 1575-1578，1986中描述的方法制备。

                     制备例33

4-苯乙基硫烷基-苯甲醛

此标题化合物可以按照Clark及其同事在EP 332331中描述的方 法制备。

                     制备例34

3-羟基-4-丙氧基-苯甲醛

此标题化合物可以按照Beke在Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，14， 325-8，1958中描述的方法制备。

                     制备例35

4-甲酰基-N-甲基-苯磺酰胺

此标题化合物可以按照Koetschet在Helv.Chim.Acta.，12， 682，1929中描述的方法制备。

                     制备例36

4-氯-噻吩-2-甲醛

此标题化合物可以按照Raggon及其同事在Org.Prep.Proced. Int.；EN，27，2，233-6，1995中描述的方法制备。

                     制备例37

4-环己基-苄胺

此标题化合物可以按照Meglio及其同事在Farmaco Ed.Sci.；IT； 35，3，191-202，1980中描述的方法制备。

                     制备例38

4-咪唑-1-基-苯甲醛

此标题化合物可以按照Sircar及其同事在J.Med.Chem.30，6， 1023-9，1987中描述的方法制备。

                     制备例39

4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲醛

此标题化合物可以按照Kukalenko在Chem.Heterocycl.Compd. (Engl.Transl.)，8，43，1972中描述的方法制备。

                     制备例40

2-(3-氯-苯基硫烷基)-乙胺

此标题化合物可以按照Elz及其同事在Fed.Rep.Ger.Sci. Pharm.，56，4，229-234，1988中描述的方法制备。

                     制备例41

丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁基酯

此标题化合物可以按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1985， 2201-2208描述的方法制备。

                     制备例42

                4-吡唑-1-基-苯甲醛

                     步骤A

4-吡唑-1-基-苄腈

向4-氟苄腈(1.5g，12.35mmol)和吡唑(0.843g，12.38mmol)在 DMF(10ml)中的溶液中，加入氢化钠(在油中60％，0.644g， 16.09mmol)。将此反应加热至145℃，保持20小时。将此反应冷却至 室温，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(3×)洗涤有机层，并用水 (4×)洗涤合并的有机层。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行 中压色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到4-吡唑-1-基-苄腈(1.6g)， 为白色固体。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.82(d，2H)，7.73(m，3H)，6.87(d，1H)；MS 170(M+1).

                    步骤B

4-吡唑-1-基-苯甲醛

向制备例42步骤A的4-吡唑-1-基-苄腈(1.6g，9.47mmol) 在75％甲酸水溶液(36ml)中的溶液中，加入阮内镍合金(1.6g)。将此 反应加热回流1.25小时，并冷却至室温。借助于热乙醇通过硅藻土板 除去固体。用水和氯仿稀释此溶液。用氯仿(3×)洗涤此水溶液。向此 有机溶液中小心加入碳酸氢钠水溶液至pH为8。将此有机层干燥(硫 酸镁)，过滤，并浓缩。通过中压色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得 到标题化合物(1.44g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s， 1H)，8.01(d，1H)，7.96(d，2H)，7.87(d，2H)，7.76(d，1H)，6.51(m，1H)；MS 173 (M+1).

                     制备例43

                 4-咪唑-1-基-苯甲醛

4-咪唑-1-基-苯甲醛

此化合物按照制备例42描述的方法制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s， 1H)，8.10(s，1H)，8.02(d，2H)，7.58(d，2H)，7.38(s，1H)，7.28(s，1H)；MS 173 (M+1).

                     制备例44

3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐

                      步骤A

3-(3-溴-苯基)-丙烯酸甲酯

将3-溴苯基丙烯酸(5.03g)、甲醇(75m1)和浓盐酸(1ml)的溶液 加热回流3小时，随后在室温下搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶 液并用二氯甲烷(2×)洗涤此水溶液。将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过 滤并浓缩，得到步骤A的标题酯(4.75g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.20(m，5H)，6.40(d，1H)，3.78(s，3H).

                     步骤B

3-(3-氰基-苯基)-丙烯酸甲酯

按照制备例13步骤A描述的方法由步骤A的3-(3-溴-苯基) -丙烯酸甲酯(4.75g，19.72mmol)，反应时间为5小时。通过中压色 谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到步骤B的标题化合物(3.05g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75 (d，1H)，7.70(m，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.49(m，1H)，6.46(d，1H)，3.80(s，3H).

                     步骤C

3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐

将步骤B的3-(3-氰基-苯基)-丙烯酸甲酯(1.37g， 7.32mmol)、10％钯碳(1.0g)和HCl(4N在二噁烷中，3ml)在甲醇(50ml) 中的混合物，在Parr振摇器上以50psi氢化65小时。用硅藻土板除 去催化剂，并将此滤液浓缩得到标题化合物(1.97g)。

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35-7.24(m，4H)，4.06 (s，2H)，3.60(s，3H)，2.92(t，2H)，2.64(t，2H).

                   制备例45

                噻唑-2-磺酰氯

向噻唑(2.5g，85mmol)的THF(40ml)溶液中，在-78℃下滴加正 丁基锂(2.5M在己烷中，11.7ml，29.4mmol)。将此溶液搅拌0.5小时， 并将二氧化硫(气体)通入反应中约10分钟。移出冰浴并将此反应室温 下搅拌1.5小时。室温下真空除去THF(约30ml)，并滴加存在于 THF(50ml)中的N-氯琥珀酰亚胺(4.3g，32.3mmol)。将此反应搅拌45 分钟并加入水(80ml)。用二氯甲烷(3×)洗涤此水溶液，并用盐水洗涤 此有机溶液。将有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并室温下真空浓缩至 干。将此残余物通过中压色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化 合物，为琥珀色油状物(1.6g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.87(d，1H).

                   制备例46

        3-[3-(苯磺酰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸甲酯

此标题化合物按照实施例3步骤B描述的方法，由苯磺酰氯和制 备例44的3-(3-氨基甲基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H)，7.58-7.47(m，3H)，7.17(m，1H)，7.06(m，1H)，6.99 (m，2H)，4.62(m，1H)，4.10(d，2H)，3.84(s，3H)，2.84(t，2H)，2.53(t，2H).

                   制备例47

        1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯

             步骤A：Grignard反应

1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇

将3，5-二氯苯甲醛(7.5g，43mmol)的THF(75ml)溶液冷却至0℃， 并滴加乙烯基溴化镁(1M在THF中，48ml，48mmol)。将此反应升温至 室温并搅拌过夜。加入盐酸(1N)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水溶液 并将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将此残余物不经纯化直 接用于下步反应。

                 步骤B：溴化

1-(3-溴-丙烯基)-3，5-二氯-苯

将步骤A制备的残余物溶解于乙醚中，并向此溶液中缓慢通入溴 化氢气体约15分钟。将此反应室温下搅拌24小时并加入水和乙酸乙 酯。用乙酸乙酯萃取此水溶液并将此有机溶液干燥(硫酸镁)，过滤并 浓缩。通过快速色谱(己烷)纯化，得到标题化合物(6.91g)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.24(s，3H)，6.53(d，1H)，6.40(m，1H)，4.10(m，2H).

                   制备例47

吡啶-2-磺酰氯盐酸盐

此标题化合物按照Hanessian及其同事在Heterocycles，28， 1115-1120，1989中描述的方法制备。