蛋白酶类形成了一个生物分子组，目前占在对几个完成的基因组 测序程序的分析之后所鉴定的所有基因产物的大约2％。蛋白酶类发展 为参与大范围的生物进程，通过裂解在自然界中发现的无数蛋白质内 的肽酰胺键而发挥其作用。这种水解作用的进行是通过最初识别、然 后结合于蛋白质展示的特定三维电子表面，这使得用于分裂的键在蛋 白酶催化部位内部精确对准。然后通过蛋白酶本身的氨基酸侧链、或 者通过结合于蛋白酶并由蛋白酶活化的水分子的作用而对要被裂解的 酰胺键进行亲核攻击来开始催化水解。其中攻击用亲核试剂是Cys残 基的硫醇侧链的蛋白酶类被称为半胱氨酸蛋白酶类。‘半胱氨酸蛋白 酶’的普通分类包含在从病毒、细菌、原生动物、植物和真菌到哺乳 动物的各种生物中发现的许多成员。
组织蛋白酶K和实际上许多其它重要的蛋白酶属于木瓜蛋白酶样 CAC1家族。半胱氨酸蛋白酶类基于其三维结构的类似性或蛋白酶一级 序列内的催化残基的保守排列被分类为“氏族(clans)”。另外，‘氏 族’可以进一步分类为‘家族’，在家族中，当比较那些构成用于负 责蛋白酶活性的部分的氨基酸序列部分时，每种蛋白酶与其它成员之 间有统计学显著关系(关于详尽的讨论参见Barrett，A.J等人，在 ‘Handbook of Proteolytic Enzymes’中，Eds.Barrett，A.J.， Rawlings，N.D.，和Woessner，J.F.Publ.Academic Press，1998)。
迄今为止，半胱氨酸蛋白酶类已经被分类为五个氏族，CA、CB、 CC、CD和CE(Barrett，A.J.等人，1998)。得自生长在热带的番木 瓜水果的蛋白酶—“木瓜蛋白酶”形成了氏族CA的基础，其目前在各 种序列数据库中包含超过80个不同和完整的条目，当前的基因组测序 工作有望发现更多。氏族CA/家族C1的蛋白酶类已经涉及许多外壳- 保持作用和疾病进程。例如，人蛋白酶类，例如组织蛋白酶K(骨质疏 松症、骨关节炎)、组织蛋白酶(多发性硬化、类风湿性关节炎、自身 免疫病症)、组织蛋白酶L(转移性病变)、组织蛋白酶B(转移性病变、 关节炎)、组织蛋白酶F抗原加工)、组织蛋白酶V(T细胞选择)、二肽 基肽酶I(粒细胞丝氨酸蛋白酶活化)、或寄生虫的蛋白酶类，例如恶 性疟原虫半胱氨酸蛋白酶(falcipain)(疟疾寄生虫镰状疟原虫 (Plasmodium falciparum))、克鲁兹蛋白酶(cruzipain)(克氏锥虫 (Trypanosoma cruzi)感染)。最近，一种细菌蛋白酶链霉菌蛋白酶 (staphylopain)(金黄色葡萄球菌(S.aureus)感染)已经被暂时分配 为氏族CA。
对于多种上述的蛋白酶可以得到其与抑制剂的复合物的X射线晶 体结构，所述抑制剂例如木瓜蛋白酶(PDB条目，1pad、1pe6、1pip、 1pop、4pad、5pad、6pad、1ppp、1the、1csb、1huc)、组织蛋白酶 K(1au0、1au2、1au3、1au4、1atk、1mem、1bgo、1ayw、1ayu、1n16、 1nlj、1q6k、1snk、1tu6)、组织蛋白酶L(1cs8、1mhw)、组织蛋白酶 S(1g1o、1ms6、1npz)、组织蛋白酶V(1fh0)、二肽基肽酶I(1jqp、 1k3b)、组织蛋白酶B(1gmy、1csb)、组织蛋白酶F(1m6d)、cruzain(克 鲁兹蛋白酶的重组形式，参见Eakin，A.E.等人，268(9)，6115-6118， 1993)(1ewp、1aim、2aim、1F29、1F2A、1F2B、1F2C)、链霉菌蛋白 酶(1cv8)。每一结构显示了相似的总的活性位置拓扑结构，如它们的 ‘氏族’和‘家族’分类所预期的，并且这种结构相似性举例说明了 涉及发现适用于人类应用的组织蛋白酶K选择性抑制剂所面临的困难 的一个方面。然而，在每种CAC1蛋白酶的活性部位沟槽的深度和复杂 形状方面的细微差异是明显的，其可以被利用来进行选择性抑制剂设 计。另外，CAC1家族蛋白酶类的许多基于当前底物的复合物表现出在 抑制剂和蛋白酶主链之间的保存性氢键，其显著地有助于抑制剂效力。 主要地，在蛋白酶Gly66(C＝O)/抑制剂N-H和蛋白酶Gly66(NH)/抑 制剂(C＝O)之间观察到二配位基的氢键，其中抑制剂(C＝O)和(NH)是由 构成抑制剂内的S2子位置结合单元的氨基酸残基NHCHRCO提供的(关 于蛋白酶结合部位命名的说明，参见Berger，A.和Schecter，I. Philos.Trans.R.Soc.Lond.[Biol.]，257，249-264，1970)。 经常观察到在天门冬酰胺或天门冬氨酸的蛋白酶主链(C＝O)(158到 163，残基编号在不同的蛋白酶类之间有所不同)和抑制剂(N-H)之间的 另外的氢键，其中抑制剂(N-H)是由抑制剂内的S1子位置结合单元提 供的。因此，在CAC1蛋白酶类的基于现有技术底物的抑制剂中广泛地 观察到基序X-NHCHRCO-NH-Y。
组织蛋白酶K被认为在涉及骨或软骨过度损失的疾病中是重要 的。骨由结合羟磷灰石晶体的蛋白质基质组成。基质的结构蛋白的约 90％为I型胶原，其余部分包括各种非胶原样蛋白质，例如骨钙蛋白、 蛋白多糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、凝血栓蛋白、粘连蛋白和骨唾液 酸糖蛋白。
骨架的骨不是静态结构，而是连续地经历骨吸收和更新的循环。 骨吸收是由破骨细胞进行的，所述破骨细胞是造血血统中的多核细胞。 破骨细胞黏附于骨表面并且形成一个密封区域。破骨细胞的顶端表面 上的膜折叠，以便在破骨细胞和骨表面之间产生闭合的细胞外隔室， 通过破骨细胞膜中的质子泵使其酸化。蛋白水解酶被从破骨细胞分泌 到隔室中。隔室中的高酸性引起骨表面上的羟磷灰石溶解并且蛋白水 解酶分解蛋白质基质，引起形成一个再吸收空隙。在骨吸收之后，成 骨细胞产生新的蛋白质基质，其随后被矿化。
在例如骨质疏松症和佩吉特病的疾病状态中，骨吸收和更新循环 被破坏，引起每个循环都有净的骨损失。这引起骨变弱，并且因此增 加骨折的风险。
在破骨细胞中以高水平表达组织蛋白酶K，因此认为其对于骨吸 收是必不可少的。因此，对组织蛋白酶K的选择性抑制可能在治疗涉 及过度骨损失的疾病中是有效的。这些包括骨质疏松症、齿龈疾病例 如齿龈炎和牙周炎、佩吉特病、恶性肿瘤的高钙血症和新陈代谢性骨 病。
除了破骨细胞之外，还在从骨性关节炎患者的滑膜得到破软骨细 胞中发现了高水平的组织蛋白酶K。因此，似乎是组织蛋白酶K抑制 剂可用于治疗涉及基质或软骨分解的疾病，特别是骨关节炎和类风湿 性关节炎。
还在转移性肿瘤性细胞中发现了组织蛋白酶K的水平升高，这表 明组织蛋白酶K抑制剂还可以用于治疗某些肿瘤性疾病。
在现有技术中，开发人用的半胱氨酸蛋白酶抑制剂最近已经成为 特别活跃的领域(例如参见Deaton，D.N.和Kumar，S.，Prog.Med. Chem.42，245-375，2004；Bromme，D.和Kaleta，J.，Curr.Pharm. Des.，8，1639-1658，2002；Kim，W.和Kang，K.，Expert Opin.Ther. Patents，12(3)，419-432，2002；Leung-Toung，R.等人，Curr. Med.Chem.，9，979-1002，2002；Lecaille，F.等人，Chem.Rev.， 102，4459-4488，2002；Hernandez，A.A.和Roush，W.R.，Curr. Opin.Chem.Biol.，6，459-465，2002)。对CAC1家族成员进行研 究，特别的重点是通过使用肽和素拟肽的腈类(例如参见 WO-A-03041649、WO-A-03037892、WO-A-03029200、 WO-A-02051983、WO-A-02020485、US-A-20020086996、 WO-A-01096285、WO-A-0109910、WO-A-0051998、WO-A-0119816、 WO-A-9924460、WO-A-0049008、WO-A-0048992、WO-A-0049007、 WO-A-0130772、WO-A-0055125、WO-A-0055126、WO-A-0119808、 WO-A-0149288、WO-A-0147886)、直链和环状的肽和素拟肽的酮类(例 如参见Veber，D.F.和Thompson，S.K.，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.，3(4)，362-369，2000；WO-A-02092563；WO-A-02017924； WO-A-01095911；WO-A-0170232；WO-A-0178734；WO-A-0009653； WO-A-0069855；WO-A-0029408；WO-A-0134153到WO-A-0134160； WO-A-0029408；WO-A-9964399；WO-A-9805336；WO-A-9850533)、酮 杂环类(例如参见WO-A-02080920、WO-A-03042197、 WO-A-WO-A-03024924、WO-A-0055144、WO-A-0055124)、单环内酰胺 类(例如参见WO-A-0059881、WO-A-9948911、WO-A-0109169)、α-酮酰 胺类(例如参见WO-A-03013518)、氰基酰胺类(WO-A-01077073、 WO-A-01068645)、二氢嘧啶类(例如参见WO-A-02032879)和氰基氨基 嘧啶类(例如参见WO-A-03020278、WO-A-03020721)开发人组织蛋白 酶的抑制剂，主要是组织蛋白酶K(骨质疏松症)、组织蛋白酶S(自身 免疫病症)、组织蛋白酶L(转移性病变)、组织蛋白酶B(转移性病 变、关节炎)、组织蛋白酶F(抗原加工)、组织蛋白酶V(T细胞选择) 和二肽基肽酶I(粒细胞丝氨酸蛋白酶活化)。
现有技术描述了有效的体外抑制剂，而且还强调了开发人用治疗 剂的许多困难。例如，WO-A-9850533和WO-A-0029408描述了称为环 酮类(例如1′a-f)并且是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的化合物，特别是参 照了木瓜蛋白酶家族蛋白酶类，并且作为最优的选实施方案参照了组 织蛋白酶K。WO-A-9850533描述了随后在在文献中详述的化合物，作 为有效的组织蛋白酶K抑制剂，其具有良好的口服生物利用度 (Witherington，J.，‘Tetrahydrofurans as Selective Cathepsin K Inhibitors’，RSC meeting，Burlington House，London，1999)。 据报道WO-A-9850533的化合物通过四氢呋喃羰基和活性部位催化性 半胱氨酸残基之间形成可逆的共价键而结合于组织蛋白酶 K(Witherington，J.，1999)。另外，在WO-A-9953039中描述了相同 的环酮化合物，作为关于与寄生虫病有关的半胱氨酸蛋白酶类的抑制 剂的广泛说明的一部分，特别是参考了通过抑制恶性疟原虫半胱氨酸 蛋白酶治疗疟疾。

现有技术的组织蛋白酶K的环状抑制剂
最初的GSK的环状抑制剂是基于有效的、选择性的和可逆的3-酰 氨基-四氢呋喃-4-酮类[1′a]、3-酰胺基吡咯烷-4-酮类[1′b]、4-酰胺 基-四氢吡喃-3-酮类[1′c]、4-酰胺基哌啶-3-酮类[1′d]和4-酰胺基 氮杂环庚烷-3-酮类[1′e、1′f](如上所示)[参见(a)Marquis，R.W. 等人，J.Med.Chem.2001，44，725以及其中引用的参考文献；(b) Marquis，R.W.等人，J.Med.Chem.2001，44，1380以及其中引 用的参考文献；(c)Yamashita，D.S.等人，J.Med.Chem.2006， 49(5)，1597-1612]。
进一步的研究显示，环酮类[1′]，特别是五元环类似物[1′a]和 [1′b]，由于在酮的α位置的中心容易发生差向异构化而具有结构不稳 定性[Marquis，R.W.等人，J.Med.Chem.2001，44，1380；Fenwick， A.E.等人，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，199；WO 00/69855]。这排除了式[1′a-d]抑制剂的临床前优化，并导致开发结 构稳定的氮杂环庚酮(azepanone)系列[1′e]，得到了组织蛋白酶K抑 制剂临床候选物relacatib[1′f]。然而，文献中明确地说明，氮杂 环庚酮类仍易于差向异构化，并且据报道，实际上relacatib[1′f] 作为4-S和4-R异构体的9:1的热动力学混合物存在[Yamashita，D.S. 等人，J.Med.Chem.，2006，49(5)，1597-1612]。作为扩环方法 的替代方法，将α-碳烷基化消除了环酮类[1′]发生α-烯醇化的能力 并且由此产生结构稳定性。然而，研究表明，在3-酰胺基吡咯烷-4- 酮[1′b]体系中的α-甲基化引起对组织蛋白酶K的效力从Ki，app≈ 0.18到Ki，app≈50nM的显著损失。
WO-A-0069855的环酮化合物被认为是在WO-A-9850533的化合物 的基础上的进步，这是由于在环酮环状系统上存在的β-取代基提供相 对于环酮环状系统的α-碳得到改善的手性稳定性。然而， WO-A-0069855的化合物和实际上WO-A-9850533的那些描述了对在基 于现有技术底物的CAC1蛋白酶类抑制剂中广泛观察到的可能的氢键 基序X-NHCHRCO-NH-Y的存在的要求。
最近的研究考查了5，5-双环体系作为CAC1蛋白酶类的抑制剂， 例如N-(3-氧代-六氢环戊烷并[b]呋喃-3α-基)酰胺双环酮类[2′] [(a)Quibell，M.；Ramjee，M.K.，WO 02/57246；(b)Watts，J.等 人，Bioorg.Med.Chem.2004，12，2903-2925]、基于四氢呋喃并 [3，2-b]吡咯-3-酮的骨架[3′][(a)Quibell，M.WO02/57270；(b) Quibell，M.等人，Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5689-5710]、 基于顺式-6-氧代六氢-2-氧杂-1，4-二氮杂并环戊二烯和顺式-6-氧代 -六氢吡咯并[3，2-c]吡唑的骨架[4′][Wang，Y.等人，Bioorg.Med. Chem.Lett.，2005，15，1327-1331]、和基于顺式-六氢吡咯并[3，2-b] 吡咯-3-酮的骨架[5′][a)Quibell，M.WO04/07501；(b)Quibell， M.等人，Bioorg.Med.Chem.，2005，13，609-625]。

CAC1半胱氨酰蛋白酶类的5，5-双环抑制剂
研究已经表明，上述的5，5-双环体系表现出作为多种治疗上有吸 引力的哺乳动物和寄生虫的CAC1半胱氨酰蛋白酶靶的抑制剂的有前 途的效力。此外，5，5-双环系列是手性稳定的，这是由于对顺式-稠合 优于对反式-稠合几何结构的能量上的显著优选。这种手性稳定性提供 了与由于手性不稳定性而经常表现出有限的临床前开发潜力的单环体 系相比的重要的进步。
PCT申请WO-A-02057270和WO-A-04007501描述了其中α-氨基 酮的手性得到稳定化的双环化合物(关于稠环系统内能量学考虑的综 述，参见(a)Toromanoff，E.Tetrahedron Report No 96，36， 2809-2931，1980；(b)Eliel，E.L.等人，Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley：New York，1-1267，1994)。这些化合物 不含X-NHCHRCO-NH-Y基序但是所述化合物对于大范围的CAC1半胱氨 酸蛋白酶都是高度有效的抑制剂。特别地，某些化合物对于大范围的 哺乳动物和寄生虫的CAC1蛋白酶都是有效的和选择性的抑制剂。
新近，Quibell，M.等人(Bioorg.Med.Chem.12，5689-5710， 2004)揭露了两种具有四氢呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酮核心的有效的和 选择性的组织蛋白酶K抑制剂，并且揭露了体外效力和体外选择性数 据。还揭露了另外的动力参数例如酶结合(kon)和解离(koff)速率，以 及基本的物理化学参数，例如血浆和微粒体稳定性、Caco-2渗透性和 LogD(pH7.4)测量值。
本发明人现在发现了一小类四氢呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酮类，其 表现出在体外有效抑制人组织蛋白酶K。有利地，要求保护的化合物 还表现出有利的药代动力学性能，并且其高度优选的子集表现出对人 类细胞的有效的破骨细胞活性。

本发明的第一方面涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐、水合 物、复合物或前体药物，

其中：
X为CH或N；
R1和R2之一为H，另一个选自OR6、SR6、NR6R7、N3、Me、Et、CF3、SOR8 和SO2R8；
R3选自叔丁基甲基、异丙基甲基、仲丁基、叔丁基、环戊基和环己基；
R4为任选地被取代的C1-8烷基或任选地被取代的C3-8环烷基；
R6和R7各自独立地选自H、C1-8-烷基和C3-8-环烷基，或者R6和R7连起 来并与与它们所连接的氮一起形成环状基团；和
R8为C1-8-烷基或C3-8-环烷基。
如上所述，式(I)的化合物表现出令人惊讶的对于人组织蛋白酶K 的高效力。实际上，目前制备的所有化合物都表现出有效的对人组织 蛋白酶K的体外抑制，Ki<50nM。此外，优选的式(I)的化合物还表 现出合乎需要的药代动力学性能和有效的物种间破骨细胞活性，这与 现有技术已知的许多组织蛋白酶K抑制剂相反。另外，优选的式(I) 的化合物还在血浆和微粒体测定法中表现出令人惊讶的好的稳定性。
本发明的第二方面涉及药物组合物或兽药组合物，其包括式(I) 的化合物以及药学或兽医学可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。
本发明的第三方面涉及制备上述定义的药物组合物或兽药组合物 的方法，所述方法包括将本发明的化合物与药学或兽医学可接受的稀 释剂、赋形剂和/或载体混合。
本发明的第四方面涉及式(I)的化合物，其用于医学中。
本发明的第五方面涉及式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述 药物用于治疗选自以下的疾病：骨质疏松症、佩吉特病、查加斯病、 疟疾、齿龈疾病、高钙血症、代谢性骨病、涉及基质或软骨分解的疾 病、和骨癌病症例如骨转移性病变和相关的疼痛。
本发明的第六方面涉及抑制细胞中的半胱氨酸蛋白酶的方法，所 述方法包括使所述细胞接触式(I)的化合物。
本发明的第七方面涉及抑制受试者的半胱氨酸蛋白酶的方法，所 述方法包括对受试者给予药理学有效量的式(I)的化合物。
本发明的第八方面涉及治疗受试者的选自以下的疾病的方法：骨 质疏松症、佩吉特病、查加斯病、疟疾、齿龈疾病、高钙血症、代谢 性骨病、涉及基质或软骨分解的疾病、和骨癌病症例如骨转移瘤和相 关的疼痛，所述方法包括对受试者给予药理学有效量的式(I)的化合 物。
本发明的第九方面涉及本发明的化合物在测定法中的用途，所述 测定法用于鉴定抑制一种或多种半胱氨酸蛋白酶的另外的候选化合 物。
本发明的第十方面涉及式(I)的化合物验证已知的或假定的半胱 氨酸蛋白酶作为治疗靶的用途。
本发明的第十一方面涉及制备式(I)的化合物的方法。
发明详述
本文中使用的术语‘烷基’包括稳定的直链和支链脂肪族的碳链， 其可以是任选地被取代的。优选的实例包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基及其任 何简单的异构体。适合的取代基包括例如一个或多个C1-6烷氧基、 OH、COOH、COOMe、NH2、NMe2、NHMe、NO2、CN、CF3和/或卤代基团。 另外，在烷基基团包含两个或更多个连续的碳原子时，可以存在有 烯烃基团(-CH＝CH-)或炔烃基团(-C≡C-)。此外，烷基基团任选地可以 包含一个或多个杂原子，例如得到醚、硫醚、砜、磺酰胺、取代的胺、 脒、胍、羧酸类、羧酰胺类。如果杂原子位于链末端，则其适当地被 一个或两个氢原子取代。例如，基团CH3-CH2-O-CH2-CH2-落入‘烷基’ 的定义内，为包含处于中间位置的杂原子的C4烷基，而基团 CH3-CH2-CH2-CH2-落入‘烷基’的定义内，为未被取代的C4烷基。
优选地，烷基基团为C1-8烷基基团，更优选为C1-6基团，更优选为 C1-4烷基基团。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指环状的烷基基团(即，碳 环)，其可以是被取代的(单取代或多取代)或未被取代的。适合的取代 基包括例如一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、COOH、COOMe、 NH2、NMe2、NHMe、NO2、CN、CF3和/或卤代基团。优选地，环烷基基团 为C3-8环烷基基团，更优选为C3-6-环烷基，更优选为C3-4环烷基基团。 实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。另外，碳环本身可以 任选地包含一个或多个杂原子，例如得到杂环烷基基团，例如四氢呋 喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉。
‘卤素’或‘卤代’在本文中包括F、Cl、Br、I。
‘杂原子’在本文中包括O、S、P和N，更优选包括O、S和N。
本发明包括本发明化合物的所有的盐、水合物、溶剂合物、复 合物和前体药物。术语“化合物”意在包括所有这种盐、水合物、溶 剂合物、复合物和前体药物，除非上下文要求不是这样。
特别地，本领域技术人员应该理解，式(I)的化合物的双环核心的 酮基团可以以选择性的形式存在，例如水合物(如以下所示)，并且本 发明涵盖所有这种选择性的形式。

水合物
在本文中使用了通常用于肽和化学领域的缩写和符号，用于描述 本发明的化合物，遵循IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature在Eur.J.Biochem.，158，9-，1984中所述的一般原 则。式(I)的化合物和用于其制备的中间体和起始原料根据IUPAC的 命名规则命名，其中特征基团为了作为准则基团的引用具有降低的优 先级。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物为式Ia的化合物

其中X、R1、R2、R3和R4如上述定义的。
在更优选的实施方案中，R3为环己基，使得中间的部分为氨基酸 (S)-环己基甘氨酸。
在一个高度优选的实施方案中，R3为环戊基，使得中间的部分为 氨基酸(S)-环戊基甘氨酸。
在一个优选实施方案中，R3为异丙基甲基，使得中间的部分为氨 基酸(S)-亮氨酸。
在一个优选实施方案中，R3为叔丁基，使得中间的部分为氨基酸 (S)-叔丁基甘氨酸。
在另一个优选实施方案中，R3为S-构型的仲丁基，使得中间的部 分为氨基酸(2S，3S)-异亮氨酸。
在另一个优选实施方案中，R3为叔丁基甲基，使得中间的部分为 氨基酸(S)-叔丁基丙氨酸。
在一个高度优选的实施方案中，R3为叔丁基甲基，使得中间的部 分为氨基酸(S)-叔丁基丙氨酸。
在一个优选实施方案中，X为CH。
在另一个优选实施方案中，X为N。
在一个优选实施方案中，R4为未被取代的C3-6环烷基基团。
在一个优选实施方案中，R4为任选地被一个或多个C1-6烷氧基基 团取代的C1-6烷基基团。
更优选地，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基和2-甲氧基乙基。
更优选地，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基。环丁 基和2-甲氧基乙基。
在一个优选实施方案中，R3选自叔丁基甲基、仲丁基、叔丁基、 环戊基和环己基。
在另一个优选实施方案中，R3为环戊基或环己基。
在一个优选实施方案中，R6和R7独立地为H、C1-4-烷基或C3-6-环 烷基。
在更优选的实施方案中，R6和R7各自独立地选自H、甲基、乙基、 异丙基、正丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。
在另一个优选实施方案中，R6和R7连起来形成亚烷基基团，

其中p为1、2、3或4。
在一个优选实施方案中，R1和R2之一为H，另一个选自Me、Et、 CF3、OH、OMe、OEt、OnPr、OiPr、O-环丙基、O-环丁基、SH、SMe、 SEt、SnPr、SiPr、S-环丙基、S-环丁基、NH2、NHMe、NHEt、NHnPr、 NHiPr、NH-环丙基、NH-环丁基、NMe2、N3、SOMe、SOEt、SOnPr、 SOiPr、SO-环丙基、SO-环丁基、SO2Me、SO2Et、SO2nPr、SO2iPr、SO2- 环丙基、SO2-环丁基和

更优选地，R1和R2之一为H，另一个选自OH、OMe、OEt、OnPr、 OiPr、O-环丙基、O-环丁基、SH、SMe、SEt、SnPr、SiPr、S-环丙 基、S-环丁基、NH2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NH-环丙基、NH-环 丁基、NMe2、N3、SOMe、SOEt、SOnPr、SOiPr、SO-环丙基、SO-环丁 基、SO2Me、SO2Et、SO2nPr、SO2iPr、SO2-环丙基、SO2-环丁基和

更优选地，R1和R2之一为H，另一个选自OH、OMe、OEt、OnPr、 OiPr、O-环丙基、O-环丁基、SH、SMe、SEt、SnPr、SiPr、S-环丙 基、S-环丁基、NH2、NHMe、NHEt、NHnPr、NHiPr、NMe2和N3。
在一个高度优选的实施方案中，
R1为OH、OMe、OEt、SMe、NH2、NHMe、NMe2或N3和R2为H；或
R2为OH、OMe、OEt、SMe、NH2、NHMe、NMe2或N3和R1为H。
在更优选的实施方案中，
R1为OH、OMe、OEt、NH2、NHMe、SMe或N3，和R2为H；或
R2为OH、OMe、NH2或N3，和R1为H。
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物选自以下：
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧 代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1- 氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧基 乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌啶 -4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧基 乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌啶 -4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌嗪-4-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2-甲氧 基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2-甲氧 基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2-甲氧 基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-乙氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-di-甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-di-甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-环丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-环丁 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-乙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(环丁基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基 氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基 氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)-)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1- 基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基) 苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲 基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲 基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲 基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲 基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲 基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3’ 3-di-甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)- 基)-3，3-di-甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aR)-6-(甲基氨基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1- 基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基) 苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4- 基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基) 苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1- 基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲 酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基 硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基 硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲 基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1- 基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基) 苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲 基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲 基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基 硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基 硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲 基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4- 基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基) 苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲 基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲 基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1- 基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-di-甲基-1-氧代丁烷-2-基) 苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫 基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二 甲基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2- 甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2- 甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2- 甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2- 甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2-甲氧 基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧 代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1- 氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4-(4-丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧基 乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌啶 -4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌嗪 -1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧基 乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌啶 -4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-(2-甲氧基 乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6- 甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)- 基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6- 甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1- 基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲 酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基 -1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3- 氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基 -1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲 基-1-氧代丁烷-2-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-乙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(SH，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙基哌 嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-异丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-(2-甲氧 基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-环丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-乙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙基哌 啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-异丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-环丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环己基 -2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-环丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-环丁 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-乙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-异丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-环丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-环丁 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(1- 环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-乙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-异丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-(2- 甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-环丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(4-环丁 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(1-丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(1-环丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环戊基-2-氧代乙基)-4-(1-环丁 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-乙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-丙基 哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-异丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-(2- 甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-环丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(4-环丁 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-甲基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-乙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-丙基 哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-异丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-(2- 甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-环丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
N-((S)-2-((3aS，6R，6aS)-6-叠氮基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-(1-环丁 基哌啶-4-基)苯甲酰胺
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物选自如随后的实 施例部分中的实施例1、2、4、5、6、7、8、13、14、15、16、22、 27和38。
在更加高度优选的实施方案中，本发明的化合物选自随后的实施 例部分中所述的实施例2、14和22。
在更加高度优选的实施方案中，本发明的化合物选自随后的实施 例部分中所述的实施例60、61和75。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括与一种或多种药学 可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的本发明的化合物还可以存在有 其它活性物质，例如对于所治疗或预防的疾病或病况来说是适当的或 可行的那些。
尽管本发明的化合物(包括它们的药学可接受的盐、酯和药学可接 受的溶剂合物)可以单独给药，但是它们通常在与药用载体、赋形剂或 稀释剂的混合物正给药，特别是对于人类治疗来说。药物组合物可以 用于人用医学和兽医学的人或动物应用。
用于本文中所述的各种药物组合物的这种适合的赋形剂的实例可 以在“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)， Edited by A Wade和PJ Weller中查找。所述载体(或者在存在有不 止一种时的每种载体)必须在与制剂的其它成分相容并且对接受者无 害的意义上是可接受的。
用于治疗剂的可接受的载体或稀释剂为制药领域公知的，并且描 述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
适合的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂 酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。适合的稀释剂的实例包括乙醇、甘油 和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂的选择可以与预定的给药途径和标准 的药学实践有关。所述药物组合物可以包括作为所述载体、赋形剂或 稀释剂或除了所述载体、赋形剂或稀释剂之外的任何适合的粘合剂、 润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂。
适合的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然的糖类例如葡萄糖、 无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树 胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
适合的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸 钠、乙酸钠、氯化钠等。
可以在药物组合物中包含防腐剂、稳定剂、染料和甚至是调味剂。 防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使 用抗氧化剂和助悬剂。
根据本发明的另一个方面，提供了制备如上所述的药物组合物或 兽药组合物的方法，所述方法包括通过例如混合使活性化合物与载体 结合。
通常，如下制备制剂：使活性剂与液体载体或细分散的固体载体 或其两者均匀地和密切地结合，然后根据需要使产物成形。本发明提 供制备药物组合物的方法，包括使通式(I)的化合物与药学或兽医学可 接受的载体或媒介物结合或缔合。
盐/酯
本发明的化合物可以作为盐或酯存在，特别是药学或兽医学可接 受的盐或酯。
本发明化合物的药学可接受的盐包括其适合的酸加成盐或碱盐。 关于适合的药用盐的综述可以在Berge等人，J Pharm Sci，66，1-19 (1977)中找到。盐与例如强的无机酸、强的有机酸、饱和或不饱和的 二羧酸、羟基羧酸、氨基酸、苯甲酸、或有机磺酸形成的，强的无机 酸例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、和氢碘酸)、硫酸、磷酸、硫酸盐、 硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐和酸性硫酸盐；强的有机 酸例如未被取代的或被取代(例如卤素)的1-4个碳原子的烷基羧酸类 例如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来 酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸例如抗坏血酸、羟 基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸例如天冬氨酸或谷 氨酸；苯甲酸；有机磺酸例如未被取代的或被取代(例如，被卤素取代) 的(C1-C4)-烷基-或芳基磺酸例如甲烷磺酸或对甲苯磺酸。不是药学或 兽医学可接受的那些盐作为中间体仍有价值。
优选的盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸 盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷羧酸盐、葡庚 酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、 palmoate、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、 酒石酸盐、乳糖酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一烷酸盐、和琥珀酸 盐，有机磺酸盐例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、 樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐； 无机酸例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫 酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、酸性磷酸盐和酸性硫酸盐。
酯是使用有机酸或醇/羟化物形成的这取决于要被酯化的官能团。 有机酸包括：羧酸，例如未被取代的或被取代(例如被卤素取代)的 1-12个碳原子的烷基羧酸，烷基羧酸例如乙酸；饱和或不饱和的二羧 酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对 苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒 石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺 酸，例如未被取代的或被取代(例如，被卤素取代)的(C1-C4)-烷基-或 芳基磺酸例如甲烷磺酸或对甲苯磺酸。适合的羟化物包括无机的羟化 物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括1-12 个碳原子的烷醇，其可为未被取代的或被取代的，例如被卤素取代)。
对映异构体/互变异构体
在前述的本发明的所有方面中，在适当的情况中，本发明包括本 发明化合物的所有对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本领域 技术人员会识别具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变特征的 化合物。相应的对映异构体和/或互变异构体可以通过本领域中已知的 方法分离/制备。
对映异构体是通过它们的手性中心的绝对构型来表征的，并且由 Cahn，Ingold and Prelog的R-和S-顺序规则描述的。这种惯例为本 领域中公知的(例如参见‘Advanced Organic Chemistry’，3rd edition，ed.March，J.，John Wiley and Sons，New York，1985)。
包含手性中心的本发明的化合物可以作为外消旋混合物、对映体 浓集的混合物使用，或者可以使用公知的技术分离外消旋混合物并且 使用单独的一种对映异构体。
立体异构体和几何异构体
本发明的一些化合物可以作为立体异构体和/或几何异构体存在- 例如它们可以具有一个或多个不对称中心和/或几何中心，使得可以存 在有两种或更多种立体异构形式和/或几何形式。本发明考虑了使用那 些抑制剂的所有的单独的立体异构体和几何异构体、及其混合物。用 于权利要求的术语包括这些形式，条件是所述形式保持适当的功能性 活性(尽管未必达到相同的程度)。
本发明还包括所述药物或其药学可接受的盐的所有的适合的同位 素变体。本发明的药物或其药学可接受的盐的同位素变体定义为至少 一个原子被具有相同原子序数但是原子质量不同于在自然界中通常发 现的原子质量的原子所代替的药物。可以结合到药物及其药学可接受 的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位 素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和 36Cl。药物及其药学可接受的盐的某些同位素变体，例如其中结合有放 射性同位素例如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。 氚(即3H)和碳14(即14C)的同位素由于容易制备和可检测性是特别优 选的。另外，用同位素例如氘(即2H)置换可以提供由于更大的代谢性 稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量要求降低)而产生的某些治疗利 益并且因此在一些情况下可能是优选的。例如，本发明包括通式其中 任何氢原子已经被氘原子代替的通式(I)的化合物。本发明的本发明药 物及其药学可接受的盐的同位素变体通常可以使用适合试剂的适合的 同位素变体通过常规方法制备。
前体药物
本发明另外包括前体药物形式的本发明的化合物，即在体内释放 通式(I)的活性母体药物的共价键结合的化合物。这种前体药物通常是 其中一个或多个适当的基团已经被修饰为使得所述修饰可以在对人或 哺乳动物受试者给药时逆转的本发明的化合物。所述逆转通常是借助 天然存在于这种受试者中的酶来进行的，但是还有可能将第二中药物 与这种前体药物一起给药，以便在体内执行所述逆转。这种修饰的实 例包括酯(例如，上述那些中的任一种)，其中逆转可能是借助酯酶等 来进行的。其它这种系统为本领域技术人员公知的。
例如，前体药物可能构成存在于四氢-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酮骨 架中的环外的酮官能度的缩酮或半缩酮衍生物。
溶剂合物
本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式。用于权利要求中的 该术语包括这些形式。
多晶型物
本发明另外涉及各种结晶形态、多晶型物和含水形式的本发明的 化合物。在制药工业内沿用已久的是，可以通过略有不同的纯化方法 分离得到其任何这种形式和/或从用于合成制备这种化合物所用的溶 剂分离所述化合物。
测定法
本发明的另一个方面涉及在上文中定义的本发明的化合物在测定 法中的用途，所述测定法用于鉴定影响一种或多种半胱氨酸蛋白酶的 活性的另外的候选化合物。
优选地，所述测定法能够鉴定具有抑制一种或多种CAC1半胱氨酸 蛋白酶能力的候选化合物。
更优选地，所述测定法为竞争性结合测定法。
优选地，所述候选化合物是通过对本发明的化合物进行常规的 SAR修饰产生的。
如本文中使用的，术语“常规的SAR修饰”是指本领域中已知的 通过化学衍生化的方法改变给定化合物的标准方法。
因此，在一个方面中，鉴定的化合物可以作为开发其它化合物的 模型(例如，模板)起作用。用于这种试验的化合物可以是在溶液中游 离的、附着于固体支持物、结合于细胞表面、或定位在细胞内。可以 测量活性的消失或化合物与被试验的药物之间的结合复合物的形成。
本发明的测定法可以是筛选测定法，从而可以试验多种药物。在 一个方面中，本发明的测定法是高通量筛选。
本发明还考虑了使用竞争性药物筛选测定法，其中使能够结合化 合物的中和抗体特异性地与试验化合物竞争对化合物的结合。
另一种筛选技术提供对具有对底物(substances)的适合的结合亲 合力的药物的高通量筛选(HTS)，并且是基于在WO 84/03564中详细描 述的方法。
期望本发明的测定法既适合试验化合物的小规模筛选又适合大规 模筛选，并且还适合定量分析。
优选地，竞争性结合测定法包括使本发明的化合物在半胱氨酸蛋 白酶的已知底物的存在下接触所述半胱氨酸蛋白酶并且检测所述半胱 氨酸蛋白酶和所述已知底物之间的相互作用的任何变化。
本发明的另一个方面提供检测配体对半胱氨酸蛋白酶的结合的方 法，所述方法包括以下步骤：
(i)在半胱氨酸蛋白酶的已知底物的存在下使配体接触所述半胱 氨酸蛋白酶；
(ii)检测所述酶与所述已知底物之间相互作用的任何变化；
并且其中所述配体为本发明的化合物。
本发明的一个方面涉及包括以下步骤的方法：
(a)执行上述的测定法；
(b)鉴定能够结合于配体结合结构域的一种或多种配体；和
(c)制备大量的所述一种或多种配体。
本发明的另一个方面提供包括以下步骤的方法：
(a)执行上述的测定法；
(b)鉴定能够结合于配体结合结构域的一种或多种配体；和
(c)制备包括所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明的另一个方面提供包括以下步骤的方法：
(a)执行上述的测定法；
(b)鉴定能够结合于配体结合结构域的一种或多种配体；
(c)修饰所述能够结合于配体结合结构域的一种或多种配体；
(d)执行上述的测定法；
(e)任选地制备包括所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及通过上述方法鉴定的配体。
本发明的又一个方面涉及药物组合物，其包括通过上述方法鉴定 的配体。
本发明的另一个方面涉及通过上述方法鉴定的配体用于制备药物 组合物的用途，所述药物组合物用于治疗选自以下的一种或多种病症： 骨质疏松症、佩吉特病、查加斯病、疟疾、齿龈疾病例如齿龈炎或牙 周炎、高钙血症、涉及基质或软骨降解的代谢性骨病例如骨关节炎、 类风湿性关节炎和肿瘤性疾病。
上述方法可用于筛选用作一种或多种半胱氨酸蛋白酶的抑制剂的 配体。
通式(I)的化合物既可用作实验室工具又可以用作治疗剂。在实验 室中，本发明的某些化合物可用于确定已知的或新发现的半胱氨酸蛋 白酶是否在疾病状态的形成或进展过程中有助于关键的或至少重要的 生物化学功能，这一过程通常称为‘目标验证’。
根据本发明的另一个方面，提供了验证已知的或假定的半胱氨酸 蛋白酶作为治疗用靶标的方法，所述方法包括：
(a)评价如上所述的化合物与分离的已知或假定的半胱氨酸蛋白 酶的体外结合，进行效力测量；和任选的一个或多个以下的步骤：
(b)评价化合物与靶标的密切相关的同源蛋白酶和通用的管家蛋 白酶(例如胰蛋白酶)的结合，以提供选择性的测量；
(c)在化合物的存在下监测基于细胞的特定半胱氨酸蛋白酶活性 的功能性标记物；和
(d)在化合物的存在下监测基于动物模型的特定半胱氨酸蛋白酶 活性的功能性标记物。
因此，本发明提供验证已知的或假定的半胱氨酸蛋白酶作为治疗 靶标的方法。有不同的方法和复杂度水平来适合于特定靶标的有效抑 制和‘验证’。在第一种情况下，所述方法包括评价通式(I)的化合物 与分离的已知或假定的半胱氨酸蛋白酶的体外结合，提供‘效力’的 测量。另外对通式(I)的化合物对密切相关的同源蛋白酶和通用的管家 蛋白酶(例如胰蛋白酶)的结合的评价提供‘选择性’的测量。复杂度 的第二水平可以通过在通式(I)的化合物的存在下监测基于细胞的特 定半胱氨酸蛋白酶活性的功能性标记物来评价。例如，已经应用‘破 骨细胞再吸收试验’作为基于细胞的二级体外试验系统，用来监测组 织蛋白酶K的活性和蛋白酶抑制剂的生物化学作用(例如参见 WO-A-9850533)。已经应用‘MHC-II方法-T细胞活化试验’作为基于 细胞的二级体外试验系统，用来监测组织蛋白酶的活性和蛋白酶抑制 剂的生物化学作用(Shi，G-P.，等人，Immunity，10，197-206， 1999)。在研究病毒或细菌感染时，这种标记物可以简单地作为病毒(例 如mRNA拷贝的计数)或细菌载荷的功能性评估以及评价蛋白酶抑制剂 的生物化学作用。复杂度的第三水平可以通过在通式(I)的化合物的存 在下监测基于动物模型的特定半胱氨酸蛋白酶活性的功能性标记物来 评价。例如，利什曼原虫(Leishmania)感染、P.vinckei感染/疟疾(恶 性疟原虫半胱氨酸蛋白酶的抑制)和T.cruzi感染(克鲁兹蛋白酶)的 鼠科动物模型显示，对在病原体繁殖中起到关键作用的半胱氨酸蛋白 酶的抑制对于抑制疾病症状是有效的，从而‘验证’了所述靶标。
因此，本发明提供通式(I)的化合物用于验证作为治疗靶标的已知 的或假定的半胱氨酸蛋白酶的用途。
生物活性
本发明的化合物在结构上与现有技术显著不同(例如 WO-A-02057270；Quibell，M.等人，Bioorg.Med.Chem.13，609-625， 2005；Quibell M等人，Bioorg.Med.Chem，12，5689-5710，2004)， 在于作为固有特征的各种6-取代基和烷基哌嗪或烷基哌啶。有利地， 包含这些结构特征组合的本发明的化合物表现出对人组织蛋白酶K的 令人惊讶的高效力以及在人血浆中的高稳定性(参见表1)。实际上， 目前制备的所有化合物都表现出有效的对人组织蛋白酶K的体外抑 制，Ki<50nM。相反，在WO-A-02057270中详述的82种现有技术的 化合物中的大多数对于人组织蛋白酶K的效力都低于本发明的化合物 (效力低2-35倍)，在大多数实例中效力低1000倍以上(例如参见表 2)。
优选地，所述化合物以Ki<40nM表现出对人组织蛋白酶K的体 外抑制，更优选<30nM，更优选<20nM，更优选<10nM，和更 优选<5nM。本发明的化合物表现出优于对其它哺乳动物组织蛋白酶 的高选择性，在1μM化合物时对组织蛋白酶S、L、B和V表现出很小 的或没有抑制活性。
本文要求保护的化合物还表现出合乎需要的药代动力学性质。不 希望束缚于理论，但是认为哌嗪或哌啶环的存在使得式(I)的化合物与 现有技术已知的其它组织蛋白酶K抑制剂(例如，在WO 02/057270中 公开的那些和Quibell，M.等人，Bioorg.Med.Chem.13，609-625， 2005；QuibellM等人，Bioorg.Med.Chem，12，5689-5710，2004 中详述的现有技术化合物23/10)相比具有以下的一种或多种优点： 有利的人肝微粒体(HLM)稳定性、改善的血浆稳定性和/或改善的溶解 度。特别地，已经有结果表明本文中所述的式(I)的化合物在人血浆中 表现出令人惊讶的好的稳定性(参见表1，在37℃下1小时的稳定性)。
另外，本文要求保护的化合物表现出对人破骨细胞的抑制活性。 本文要求保护的化合物的一个高度优选的亚组表现出有力的对人细胞 的破骨细胞活性，并且令人惊讶的是，该高度优选的亚组的固有特征 是用实验方法测定的Log D(pH7.4)大于0.8。LogD用实验方法测定的 化合物特征，其被认为是反映了化合物跨过膜的脂质核心的倾向。LogD 定义为在选定的pH下的分配系数(D)的对数，分配系数通常是在辛醇/ 水中测量的。不希望束缚于理论，但是认为人破骨细胞效力和用实验 方法测定的Log D(pH7.4)可以用作进一步判别高度优选的组织蛋白酶 K抑制剂的工具。例如，表现出3.5-15.1nM的对人组织蛋白酶K的体 外效力和25-54％的人破骨细胞抑制效力的实施例3、23、24、25、26 和28还表现出0.01-0.76的Log D(pH7.4)。相反，表现出相似的 3.7-16.3nM的对人组织蛋白酶K的体外效力但是都表现出大于0.8的 Log D(pH7.4)的实施例1、2、4、5、6、7、8、13、14、15、16、22、 27和38表现出63-88％的令人惊讶地改善的人破骨细胞抑制效力。
治疗应用
通式(I)的化合物可用于在体内治疗或预防其中涉及半胱氨酸蛋 白酶的疾病。
特别地，通式I的化合物是各种CAC1半胱氨酰蛋白酶的抑制剂， 例如组织蛋白酶K、组织蛋白酶S、组织蛋白酶L、组织蛋白酶F、组 织蛋白酶B、组织蛋白酶V、克鲁兹蛋白酶、恶性疟原虫半胱氨酸蛋白 酶、和leismania mexicana CPB蛋白酶。
优选地，通式I的化合物对于组织蛋白酶K具有选择性。如本文 中使用的，术语“对组织蛋白酶K具有选择性”是指该抑制剂具有优 于对一种或多种其它哺乳动物CAC1半胱氨酰蛋白酶的对组织蛋白酶K 的选择性，其它哺乳动物CAC1半胱氨酰蛋白酶例如组织蛋白酶S、组 织蛋白酶L、组织蛋白酶F、组织蛋白酶B和组织蛋白酶V。优选地， 所述抑制剂表现出大于2倍的优于对其它哺乳动物CAC1半胱氨酰蛋白 酶的对组织蛋白酶K的选择性比例，更优选大于5倍，更优选大于10 倍，更优选大于25倍，更优选大于50倍或100倍。
根据本发明的另一个方面，提供了用于药物中的通式(I)的化合 物，所述药物尤其是用于预防或治疗其中可能通过抑制半胱氨酸蛋白 酶改变疾病的病理学的疾病。
根据本发明的另一个方面，提供了通式(I)的化合物用于制备药物 的用途，所述药物用于预防或治疗其中可能通过抑制半胱氨酸蛋白酶 改变疾病的病理学的疾病。
某些半胱氨酸蛋白酶在包括人在内的动物的蛋白质降解的正常生 理过程中起作用，例如在结缔组织的降解中起作用。然而，身体内的 这些酶水平的升高可以引起导致疾病的病理学状况。因此，半胱氨酸 蛋白酶已经涉及多种疾病状态，包括但不限于被卡氏肺囊虫 (Pneumocystis carinii)、Trypsanoma cruzi、Trypsanoma brucei brucei和Crithidia fusiculata感染；以及骨质疏松症、骨关节炎、 类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性疼痛、自体免疫、血吸虫病、疟 疾、肿瘤转移病变、异染性脑白质营养不良、肌营养不良、amytrophy 等(参见WO-A-9404172和EP-A-0603873以及其中引用的参考文献)。 另外，称为链霉菌蛋白酶的得自金黄色葡萄球菌(S.Aureus)的分泌的 细菌半胱氨酸蛋白酶已经涉及作为细菌的毒力因子(virulence factor)(Potempa，J.等人，J.Biol.Chem，262(6)，2664-2667， 1998)。
本发明可用于预防和/或治疗上述提及或涉及的每种疾病。本发明 还可用于治疗或预防由半胱氨酸蛋白酶(特别是木瓜蛋白酶超家族的 半胱氨酸蛋白酶)的病理学水平引起的疾病的方法，所述方法包括对有 此需要的动物(特别是哺乳动物，最特别地是人)给予本发明的化合物。 本发明特别地提供治疗其中涉及半胱氨酸蛋白酶的疾病的方法，所述 疾病包括被卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、Trypsanoma cruzi、 Trypsanoma brucei、Leishmania mexicana、溶组织梭状芽胞杆菌 (Clostridium histolyticum)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus)和Crithidia fusiculata；以及骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性 硬化、慢性疼痛、自体免疫、血吸虫病、疟疾、肿瘤转移病变、异染 性脑白质营养不良、肌营养不良、amytrophy。
组织蛋白酶K的抑制剂，特别是组织蛋白酶K特异性化合物，可 用于治疗骨质疏松症、佩吉特病、齿龈疾病例如齿龈炎和牙周炎、恶 性肿瘤的高钙血症、代谢性骨病、涉及基质或软骨降解的疾病(特别是 骨关节炎和类风湿性关节炎和肿瘤性疾病)。
对于本发明的每个方面的优选特征在加以必要的变更的情况下适 用于任一其它方面。
给药
本发明的药物组合物可以适合于直肠给药、鼻给药、支气管内给 药、局部给药(包括面颊和舌下给药)、阴道给药或非肠道给药(包括皮 下、肌肉内、静脉内、动脉内和皮内给药)、腹膜内给药或鞘内给药。 优选地，制剂为口服给药的制剂。制剂可以方便地作为单位剂型存在， 即，包含一个单位剂量或多个单位剂量或亚单位剂量的离散部分形式。 例如，制剂可以是片剂、持续释放胶囊的形式，并且可以通过药学领 域公知的任何方法制备。
本发明的用于口服给药的制剂可以作为以下形式存在：离散的单 位，例如各自包含预定量的活性剂的胶囊、gellules、滴剂、扁囊剂、 丸剂或片剂；粉末或颗粒；活性剂在含水液体或非水液体中的溶液、 乳液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；或丸剂等等。 优选地，这些组合物的每个剂量包含1-250mg，更优选10-100mg的 活性成分。
对于用于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的 载体”包括媒介物例如常见的赋形剂，例如粘合剂例如糖浆、阿拉伯 胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维 素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、蔗糖和淀 粉；填料和载体例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高 岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；和润滑剂例如硬脂酸 镁、硬脂酸钠和其它硬脂酸金属盐、甘油 硬脂酸酯 硬脂酸、硅酮油、 滑石蜡、油类和胶态氧化硅。也可以使用调味剂例如胡椒薄荷、冬青 油、樱桃香精等。可能需要加入着色剂以便使剂型容易识别。片剂还 可以通过本领域公知的方法包衣。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地使用一种或多种助剂。 压制片可以通过在适合的机器中压制易流动形式例如粉末或颗粒形式 的活性剂来制备，任选地使活性剂与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、 防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中 模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可以 任选地为包衣的或刻痕的，并且可以配制为提供活性剂的缓慢释放或 控制释放。
适合于口服给药的其它制剂包括：在调味的基质中包括活性剂的 锭剂，所述基质通常味蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质中包括 活性剂的软锭剂，所述基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；和 在适合的液体载体中包括活性剂的嗽口水。
给药的其它形式包括溶液或乳剂，其可以通过静脉内、动脉内、 鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌肉内注射给药，并且从无菌的或可灭 菌的溶液制备。可注射剂型典型地每个剂量包含10-1000mg，优选 10-250mg的活性成分。
本发明的药物组合物还可以为栓剂、子宫托、悬浮液、乳剂、洗 剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液或扑粉的剂型。
透皮给药的可选方式是使用皮肤贴片。例如，可以将活性成分结 合在由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的霜剂中。活性成分还可 以以1-10重量％的浓度结合在由白蜡或白色软石蜡基质以及可能需要 的稳定剂和防腐剂组成的膏剂中。
剂量给药
本领域技术人员可以不经过多的实验容易地测定将本发明的一种 组合物对受试者给药的适当剂量。典型地，医生会决定最适合于个体 患者的实际剂量，并且所述剂量取决于多种因素，包括所用的具体化 合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般 健康状况、性别、膳食、给药的模式和时间、排泄速率、药物组合、 具体病况的严重程度、和该个体正在接受的治疗。本文中公开的剂量 只是平均情况的示例性说明。当然，可以有其中应该采用较高或较低 剂量范围的个体情况，并且这种情况在本发明范围内。
根据本发明，可以给予有效量的通式(I)的化合物来抑制与具体的 病况或疾病有关的蛋白酶。当然，这种剂量会根据化合物的给药类型 来改变。例如，为了实现用于急性治疗的“有效量”，优选通式(I) 的化合物的非肠道给药。在5％葡萄糖水溶液或生理盐水中的、或在使 用适合的赋形剂的类似制剂中的化合物的静脉内输注是最有效的，尽 管肌肉内的快速浓注也是有用的。为了维持血浆中药物浓度处于有效 抑制半胱氨酸蛋白酶的浓度，典型地，非肠道剂量为约0.01-约100 mg/kg；优选为0.1-20mg/kg。化合物可以以实现约0.4-约400mg/kg/ 天的总的日剂量的水平以每天一到四次给药。治疗有效的本发明化合 物的确切量、以及这种化合物的最佳给药途径可以由本领域技术人员 通过将药物的血液水平与圈养治疗作用所需的浓度相比较而容易地测 定。本发明化合物的前体药物可以通过任何适合的方法制备。对于其 中前体药物部分为酮官能度的那些化合物，特别是缩酮和/或半缩酮， 所述转化可以根据常规的方法进行。
本发明的化合物还可以对患者口服给药，使得药物的浓度足以抑 制骨吸收或足以实现对本文中公开的任何其它适应症的治疗。典型地， 在与患者的病况相容的意义上，包含所述化合物的药物组合物以约 0.1-约50mg/kg的口服剂量。优选地，口服剂量为约0.5-约20mg/kg。
预期在根据本发明给予本发明的化合物时不发生不可接受的毒理 学作用。可以将可能具有好的生物利用度的本发明化合物在几种生物 测定法之一中进行试验，来测定产生给定药理学的÷作用所需的化合 物浓度。
联合
在特别优选的实施方案中，可以将一种或多种本发明的化合物与 一种或多种其它的活性剂联合给药，所述其它活性剂例如市场上可得 到的已有药物。在这种情况中，本发明的化合物可以与一种或多种其 它活性剂连续地、同时地或顺序地给药。
在联合使用时，药物通常更有效。特别地，联合治疗是合乎需要 的，以便避免主要的毒性、作用机制和抗药性机制的重叠。此外，还 期望将大多数药物以其最大耐受剂量给药，并且在这种剂量给药之间 采用最小的时间间隔。将化学治疗药物联合的主要优点在于，其可以 通过生物化学的相互作用促进相加的或可能协同的作用，并且还可能 减少抗药性的发生。
可以通过研究试验化合物与已知或怀疑具有治疗特定病症的价值 的药物的抑制活性来寻找有益的联合。这种方法还可以用于确定药物 的给药顺序，即，在递送一种药物之前、同时、或之后给药另一种药 物。这种计划表可能是本文中鉴定的所有活性剂的特征。
合成
5，5-双环核心的合成
本发明的一个方面涉及上述定义的式(I)的化合物的制备方法，所 述方法包括将其中R5为保护基的式(II)的化合物转化为式(I)的化合 物

在一个优选实施方案中，保护基R5选自苄基氧基羰基、叔丁氧基 羰基、芴-9-基甲氧基羰基、1-(联苯-4-基)-1-甲基乙氧基羰基、α， α-二甲基-3，5-二甲氧基苄基氧基羰基、p-甲氧基苄基氧基羰基、p- 硝基苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基和三氯乙氧基羰基。
在本发明的一个特别高度优选的实施方案中，R5为苄基氧基羰 基、叔丁氧基羰基(Boc)或芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)。
在一个优选实施方案中，本发明的方法包括将式(III)的化合物 转化为式(II)的化合物的步骤

任何适合的氧化剂都可以用来将(III)的仲醇基团转化为相应的 酮(II)。适合的氧化剂为本领域技术人员熟知的。例如，氧化可以通 过Dess-Martin高碘化物反应进行[Dess，D.B.等人，J.Org.Chem. 1983，48，4155；Dess，D.B.等人，J.Am.Chem.Soc.1991，113， 7277]，或者通过Swern氧化进行[Mancuso，A.J.等人，J.Org.Chem. 1978，43，2480]。或者，该氧化可以使用SO3/吡啶/Et3N/DMSO[Parith， J.R.等人，J.Am.Chem.Soc.1967，5505；US 3,444,216，Parith， J.R.等人，]、P2O5/DMSO或P2O5/Ac2O[Christensen，S.M.等人， Organic Process Research and Development，2004，8,777]。其 它可选的氧化试剂包括活化的二甲基亚砜[Mancuso，A.J.，Swern，D. J.，Synthesis，1981，165]、氯铬酸吡啶[Pianeatelli，G.等人， Sythesis，1982，245]和Jones试剂[Vogel，A，I.，Textbook of Organic Chemistry，6th Edition]。
更优选地，所述方法包括用Dess-Martin高碘化物处理式(III) 的化合物。优选地，反应使用二氯甲烷作为溶剂进行。
在更优选的实施方案中，本发明的方法包括将式(IV)的化合物转 化为式(III)的化合物的步骤

在更优选的实施方案中，本发明的方法包括将式(IVa)的化合物 转化为式(IIIa)的化合物或将式(IVb)的化合物转化为式(IIIb)的化 合物的步骤

对于其中R1或R2为叠氮化物的式(IIIa)和(IIIb)的化合物，优选 R5保护基为苄基氧基羰基(Cbz)并且甲苯磺酸酯的置换典型地在DMF 中在高温用叠氮化钠进行，典型地在超过100℃进行。叠氮基类似物 提供了得到6-氨基类似物的方法(例如参见路线13)。
对于其中R1或R2为甲硫基的式(IIIa)和(IIIb)的化合物，优选 R5保护基为叔丁氧基羰基(Boc)并且甲苯磺酸酯的置换典型地在DMF 中在高温下用甲硫醇钠[CAS 5188-07-8]进行，典型地在超过90℃进 行。本领域技术人员应该理解，使用选择性的硫代烷基试剂提供了得 到其它6-烷基硫醚类似物的方法(式III，R1或R2为SR6，其中R6如 前述定义的)。
将式(IIIa)和(IIIb)的6-烷基硫醚类似物氧化可以提供6-烷基 亚砜(式III，R1或R2为SOR8，其中R8如前述定义的)和6-烷基砜(式 III，R1或R2为SO2R8，其中R8如前述定义的)的方法。
对于其中R1或R2为甲基氨基的式(IIIa)和(IIIb)的化合物，优 选R5保护基为苄基氧基羰基(Cbz)并且甲苯磺酸酯的置换典型地在 乙醇中在加热下用甲基胺进行本领域技术人员应该理解，使用选择性 的烷基胺试剂提供了得到6-烷基氨基类似物的方法(式III，R1或R2 为NR6R7，其中R6和R7如前述定义的)。另外，在NR6R7中，在R6或 R7中的任一个为氢时，优选进一步将仲氨基官能团保护起来，例如叔 丁氧基羰基基团，得到其中R5为Cbz和R1或R2为BocNR6的式(IIIa) 或(IIIb)的化合物。
其中R1或R2为烷氧基(OR6)的式(IIIa)和(IIIb)的化合物可以通 过直接合成来制备(例如参见路线11)。或者，例如，可以将R1＝乙 氧基类似物可以通过对其中优选R5保护基为叔丁氧基羰基(Boc)的式 (IVa)的甲苯磺酸酯进行置换来制备。置换典型地在乙醇中在加热下用 乙醇钠进行。本领域技术人员应该理解，使用选择性的烷氧基试剂提 供了得到其它6-烷氧基类似物的方法(式III，R1或R2为OR6，其中R6 如前述定义的)。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括将式(V)的化合物转 化为式(IV)的化合物的步骤

更优选地，所述方法包括用氢化钠处理式(V)的化合物。优选地， 反应在THF中进行。
在本发明可选的优选实施方案中，化合物(V)的分子内环化时通过 除去保护基R5诱导的。优选地，对于这个实施方案，R5为苄基氧基羰 基(Cbz)，并且所述方法包括在钯催化剂的存在下氢化式(V)的化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括将式(VI)的化合物 转化为式(V)的化合物的步骤

(VI)                        (V)(反式)
在一个优选实施方案中，所述氧化剂为mCPBA。
在另一个优选实施方案中，所述氧化剂为二氧杂环丙烷类。
使用二氧杂环丙烷类作为氧化剂在文献中有所记载[参见(a) Hodgson，D.M.等人，Synlett，310(2002)；(b)Adam，W.等人， Acc.Chem.Res.22,205，(1989)；(c)Yang，D.等人，J.Org.Chem.， 60，3887，(1995)；(d)Mello，R.等人，J.Org.Chem.，53， 3890，(1988)；(e)Curci，R.等人，Pure & Appl.Chem.，67(5)， 811(1995)；(f)Emmons，W.D.等人，J.Amer.Chem.Soc. 89，(1955)]。
优选地，所述二氧杂环丙烷类是通过KHSO5与酮的反应原地产生 的。然而，所述氧化步骤还可以使用分离的二氧杂环丙烷类进行，例 如使用由丙酮形成二氧杂环丙烷类的原液。
更优选地，所述二氧杂环丙烷是使用原地产生的， 是包含KHSO5作为活性成分的市售的氧化剂。
因此，在一个优选实施方案中，要求保护的方法包括使用 (2KHSO5·KHSO4·K2SO4)和酮共反应物原地进行式(VI)的化合物 的环氧化。
如上所述，的活性成分为过一硫酸钾，KHSO5[CAS-RN 10058-23-8]，通常称为过硫酸氢钾，其作为式2KHSO5·KHSO4·K2SO4 的三合盐的组分存在[过一硫酸钾:硫酸氢钾:硫酸钾(5:3:2:2)， CAS-RN 70693-62-8；商购自DuPont]。的氧化势来源于其过酸 的化学作用；其过一硫酸H2SO5(也称为卡罗酸(Caro′s acid))的第 一中和盐。
K+-O-S(＝O)2(-OOH)
过硫酸氢钾
在略碱性条件(pH7.5-8.0)下，过硫酸盐与酮共反应物反应，得 到三元环状的过氧化物(二氧杂环丙烷类)，其中两个氧都结合于酮的 羰基碳。如此形成的环状过氧化物然后通过对烯烃键进行顺式特异性 氧传递而使式VI的化合物环氧化。
优选地，所述酮为式(XIX)

其中Ra和Rb独立地为烷基、芳基、卤代烷基或卤代芳基。
在Ra和/或Rb为烷基时，该烷基基团可以是直链或支链的烷基基 团。优选地，烷基基团为C1-20烷基基团，更优选为C1-15，更优选为C1-12 烷基基团，更优选为C1-8或C1-6烷基基团，更优选C1-4烷基基团。特别 优选的烷基基团包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基和己基。
如本文中使用的，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤 素代替的如上所述的烷基基团。
在Ra和/或Rb为芳基时，该芳基基团典型地为C6-12芳香族基团。 优选的实例包括苯基和萘基等。
如本文中使用的，术语“卤代芳基”是指其中一个或多个氢被卤 素代替的如上所述的芳基基团。
作为例子，KHSO5与式XVI的酮反应形成下式的二氧杂 环丙烷：

其中Ra和Rb如上述定义的。
更优选地，Ra和Rb独立地为烷基或卤代烷基。
在高低优选的实施方案中，Ra和Rb中的至少一个为卤代烷基，更 优选为CF3或CF2CF3。
在一个优选实施方案中，Ra和Rb独立地为甲基或三氟甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述酮选自丙酮和1，1，1-三氟 烷基酮。
在本发明更优选的实施方案中，所述三氟烷基酮为1，1，1-三氟 丙酮或1，1，1-三氟-2-丁酮，更优选1，1，1-三氟-2-丁酮。
在一个优选实施方案中，本发明的方法包括将式(VII)的化合物转 化为式(VI)的化合物的步骤

优选地，所述方法包括在吡啶中用甲苯磺酰氯处理式(VII)的化合 物。或者，所述方法包括在二氯甲烷和三乙胺中用甲苯磺酰氯处理式 (VII)的化合物。
在一个优选实施方案中，本发明的方法包括将式(VIII)的化合物 转化为式(VII)的化合物的步骤

，其中W为卤素或甲苯磺酰基。
优选地，这个步骤包括以下步骤：
(a)使其中W为卤素或OTs的式(VIII)的化合物与氨水和醇反应； 和
(b)将在步骤(a)中形成的产物转化为式(VII)的化合物。
优选地，上述方法的步骤(a)和(b)为一锅烩方法。
在一个特别优选的实施方案中，R5为苄基氧基羰基，并且步骤(b) 包括用苄基氧基羰基氯处理在步骤(a)中形成的混合物。
优选地，W为I、Br或OTs，更优选为Br或OTs，更优选OTs。
优选地，所述醇为异丙醇或乙醇。
在本发明的一个优选实施方案中，所述式VIII的化合物是从式 IX的化合物制备的

优选地，上述方法包括用甲基锂处理所述式IX的化合物。
更优选地，式IX的化合物为化合物47，和式VIII的化合物为化 合物14；或者式IX的化合物为化合物46，和式VIII的化合物为化合 物13。在在室温下在有机/含水混合物(最优选异丙醇、四氢呋喃、水、 氯化铵混合物)中用锌粉处理单溴代甲苯磺酸酯46或47分别以高收率 得到醇13和14。另外，进行一锅烩转化得到具有限定立体化学的和 高收率的醇VIIa和VIIb。

从市售的糖异二缩甘露醇(isomannide)和异山梨醇(isosorbide) 开始，本发明还提供单溴代甲苯磺酸酯46和47的容易的制备方法。 一个高度优选的制备方法表示在以下路线15中

路线15：(a)TsCl，三乙胺，DCM，25℃→50℃，20小时，在 Ar下；(b)LiBr，DMSO，110℃→120℃，10小时，在Ar下；(c)Zn， iPrOH，THF，H2O，NH4Cl，RT，16小时；(d)(i)NH4OH，含NH3 iPrOH， 75℃，16h；(ii)Cbz-Cl，Na2CO3，二氧杂环己烷，水。
将异山梨醇(43)转化为二-甲苯磺酸酯(42)，其在从甲醇重结晶之 后以97％收率得到。在温度控制110℃→120℃下在DMSO(或DMF)中用 2.5eq溴化锂进行单溴化。在提取的后处理和通过柱色谱法纯化之后 分离产物溴化物(74％)，或者对于大规模生产有吸引力的是从甲醇重结 晶得到55％的第一产量，加上包含优质物质的母液，可将多个批次的 母液汇合并且随后纯化。因此，通过路线15的方法制备具有限定的立 体化学的单溴代甲苯磺酸酯(47)对于大规模的应用是有吸引力的。在 室温下在有机/含水混合物(最优选异丙醇、四氢呋喃、水、氯化铵混 合物)中用锌粉处理单溴代甲苯磺酸酯(47)得到醇(14)，其通过一锅烩 转化被衍生化为Cbz化合物(18)。

路线16：(a)2.2eq TsCl，KOH(aq)，DCM，CCl4，0℃，24小时， 在Ar下；(b)(i)0.5eq TsCl，KOH(aq)，DCM，CCl4，0℃，7小时， 在Ar下或(ii)1.0eq TsCl，吡啶，0℃→RT，1小时；(c)LiBr，DMF， 100℃，27小时；(d)CBr4，Ph3P，吡啶，65℃，2小时，在Ar下；(e) Zn，iPrOH，THF，H2O，NH4Cl，RT，16小时；(f)(i)NH4OH，含NH3的 iPrOH，75℃，16小时；(ii)Cbz-Cl，Na2CO3，二氧杂环己烷，水。
在两相的氢氧化钾/二氯甲烷/四氯化碳混合物中在0℃用甲苯磺 酰氯(2.2eq)处理异二缩甘露醇(40)(路线16)，在简单的过滤和与 甲醇研磨之后，以48％收率得到二甲苯磺酸酯(39)。或者，在两相的 氢氧化钾/二氯甲烷/四氯化碳混合物中在0℃用甲苯磺酰氯(0.5eq) 处理异二缩甘露醇(40)，在简单的提取和从四氯化碳重结晶(条件如 US 6,858,632中所述)之后，以38％收率得到单甲苯磺酸酯。尽管可以 通过在吡啶中用甲苯磺酰氯处理异二缩甘露醇(40)以较高的收率得到 单甲苯磺酸酯，但是目前的纯化需要柱色谱法，其对于大规模制备来 说是不受欢迎的。单溴代甲苯磺酸酯(46)然后可通过在DMF中用溴化 锂处理二甲苯磺酸酯(39)来制备(在色谱分离法之后为29％收率)或 通过在Mitsunobu条件下用四溴化碳处理单甲苯磺酸酯来制备(在色 谱分离法之后为63％收率)。在室温下在有机/含水混合物(最优选异丙 醇、四氢呋喃、水、氯化铵混合物)中用锌粉处理单溴代甲苯磺酸酯(46) 得到醇(13)，其通过一锅烩转化被衍生化为Cbz化合物(17)。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，根据以下路线1中所述 的步骤制备5，5-双环核心：
可以将(18)的醇官能度衍生化为对甲苯磺酸酯(Ts)，得到 (R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基4-甲 基苯磺酸酯(32b)进一步反应，得到反式-环氧化物(R)-2-(苄基氧基羰 基氨基)-1-((1S，2S，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(33b)。甲苯磺酸酯(33b)的氢化提供用于进行分子内 环化的游离胺。对双环中间体的仲胺进行氨基甲酸酯保护，得到(3R， 3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-(甲苯磺酰基氧基)四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(34b)或(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-(甲 苯磺酰基氧基)四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸叔丁基酯 (35b)。
有利地，用以得到所需的反式-环氧化物的环氧化是由甲苯磺酸酯 基团的存在指导的，而对于相应的饱和烯烃只能实现有限的立体选择 性。因此，对环氧化的立体选择性进行控制以实现高得多的所需的反 式-环氧化物的收率。

路线1：(a)TsCl，吡啶：(b)(i)mCPBA，DCM或(ii)， NaHCO3，1，1，1-三氟丙酮，CH3CN，H2O，Na2.EDTA 0℃或(iii)30％ H2O2， CH3CN，MeOH，NaHCO3；(c)Pd-C，H2，乙醇；(d)Cbz-Cl，Na2CO3，二 氧杂环己烷，H2O；(e)Boc2O，Na2CO3，二氧杂环己烷，H2O；(f)亲核 取代以引入R1；(g)(i)R5＝Boc；含4N HCl的二氧杂环己烷，RT；或 (ii)R5＝Cbz；Pd-C，H2，乙醇；(h)Fmoc-Cl，Na2CO3，二氧杂环己烷， H2O；(i)Dess-Martin高碘化物，无水DCM，RT。
类似的反应路线可以作用于(18)的对映异构体，即 (S)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(17)， 其进一步反应得到类似的反式-环氧化物(S)-2-(苄基氧基羰基氨 基)-1-((1S，2S，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)乙基4- 甲基苯磺酸酯(32)(路线2)。

路线2：(a)TsCl，吡啶：(b)(i)mCPBA，DCM或(ii)， NaHCO3，1，1，1-三氟丙酮，CH3CN，H2O，Na2.EDTA 0℃或(iii)30％ H2O2， CH3CN，MeOH，NaHCO3；(c)Pd-C，H2，乙醇；(d)Cbz-Cl，Na2CO3，二 氧杂环己烷，H2O；(e)Boc2O，Na2CO3，二氧杂环己烷，H2O；(f)亲核 取代以引入R2；(g)(i)R5＝Boc；含4N HCl的二氧杂环己烷，RT；或 (ii)R5＝Cbz；Pd-C，H2，乙醇；(h)Fmoc-Cl，Na2CO3，二氧杂环己烷， H2O；(i)Dess-Martin高碘化物，无水DCM，RT。
通过采用适合的亲核试剂，双环中间体(34)，(34b)，(35)，(35b) 的甲苯磺酰基基团可以作为离去基团起作用，得到该相应的6-取代的 类似物。
例如，在二甲基甲酰胺中在加热下用叠氮化钠处理甲苯磺酸酯 (34b)，得到6-叠氮基类似物(3R，3aR，6S，6aS)-苄基6-叠氮基-3- 羟基四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸酯(36b)路线13。使用 例如三苯膦/水将叠氮化物还原为胺(例如参见Mandville，G.等人， J.Org.Chem.，61，1122，1996)得到6-氨基中间体，将其在标准 的Schotten-Baumann条件下进行Boc保护，得到(37b)。将Cbz转化 为Fmoc保护，然后氧化，得到结构单元(8b)和(8c)，其可以用于固相 方法中来制备通式I的6-氨基类似物(R1＝NH2)。类似的反应序列可以 应用于甲苯磺酸酯(34)，得到相反的6-氨基差向异构体(7b)和(7c)， 用于制备通式I的6-氨基类似物(R2＝NH2)。本领域技术人员应该理解， 甲苯磺酸酯(34)，(34b)，(35)，(35b)是格外多能的类似物，其可应用于 得到各种6-取代的化合物的各种合成方法。

路线13：(a)2.0eq.叠氮化钠，DMF，135℃，过夜(b)1.5eq. 三苯膦，10eq.水，THF，45℃，过夜；(c)1.5eq.碳酸叔丁酯，2.1 eq Na2CO3，二氧杂环己烷，H2O；(d)Pd-C，H2，乙醇或甲醇；(e)1.05eq Fmoc-Cl，2.1eq Na2CO3，二氧杂环己烷，H2O；(f)Dess-Martin高 碘化物，无水DCM，RT；(g)标准连接基团结构体和‘Solid-Phase’， 例如参见WO02057270pg 105-106，124-127，135-136。
在可选的实施方案中，可以将(17)的醇官能度作为例如对酸敏感 的叔丁基醚保护起来，并且如以下路线10中所详述的应用，其中 (S)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(17)进 一步反应得到反式-环氧化物(S)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环 [3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯(28)。类似的反 应路线可以应用于(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基 甲酸苄基酯(18)，其进一步反应得到类似的反式-环氧化物苄基 (R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧 基乙基氨基甲酸酯(28b)。叔丁基醚的制备典型地通过在溶剂例如二氯 甲烷中在酸催化下醇与2-甲基丙烯的反应进行(例如参见Wunsch，E. 和Jentsch，J.Chem.Ber.，97，2490，1964)。

路线10：(a)2-甲基丙烯(g)，DCM，催化量的浓H2SO4，-78℃； (b)(i)10eq mCPBA，DCM，RT或(ii)，NaHCO3，1，1，1-三氟 丙酮，CH3CN，H2O，Na2.EDTA；(c)NaH，无水THF；(d)(i)Pd-C，H2， 乙醇或甲醇(ii)1.05eq Fmoc-Cl，2.1eq Na2CO3，二氧杂环己烷，H2O； (e)Dess-Martin高碘化物，无水DCM，RT；(f)标准连接基团结构 体和固相(‘Solid-Phase)’，例如参见WO 02/057270 pg 105-106， 124-127，135-136。
在另一个可选的实施方案中，可以将(17)的醇官能度衍生化为甲 基醚(30)，并且如以下路线11中所详述的应用，其中(S)-2-((S)-2，5- 二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(17)进一步反应得到反 式-环氧化物(S)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2- 基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯(31)。类似的反应路线可以应用于 (R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(18)， 其进一步反应得到类似的反式-环氧化物(R)-2-((1S，2R，5S)-3，6- 二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯(31b)。 甲基醚的制备典型地通过在溶剂例如乙腈中用氧化银(I)催化的醇与 碘甲烷的反应进行(例如参见Finch，N.等人，J.Org.Chem.，40， 206，1975以及其中引用的参考文献)。或者，通过在二氯甲烷中与三 甲基氧鎓氟硼酸盐、质子海绵(proton pponge)[1，8-双(二甲基氨基) 萘]和分子筛反应从醇(17)和(18)制备甲基醚(30)和(30b)。

路线11：(a)MeI，Ag2O，CH3CN，75-80℃；或Me3OBF4，分子 筛，质子海绵，DCM；.(b)NaHCO3，1，1，1-三氟丙酮，CH3CN， H2O，Na2.EDTA，0℃；(c)Pd-C，H2，乙醇；(d)Fmoc-Cl，Na2CO3，二 氧杂环己烷，H2O；(e)Dess-Martin高碘化物，DCM.(f)标准连接基 团结构体和‘Solid-Phase’，例如参见WO02057270 pg 105-106， 124-127，135-136。
此外，本发明的方法通过直接合成(例如-OH，6-OMe等)或通过对 6-甲苯磺酸酯(例如化合物34/35)或6-甲磺酸酯的亲核取代提供在6- 位包含取代基的式I的化合物和中间体例如式III的化合物。例如， 用叠氮化物对甲苯磺酰基类似物(化合物34b)进行亲核取代得到6-N3 类似物(R1＝N3)；本领域技术人员应该理解，将这个类似物内的醇官能 度保护起来(例如用三甲基甲硅烷基)，随后将6-叠氮基还原为6-氨基 官能度(例如，如路线13中详述的)，得到伯胺，其可以被N-烷基化 (例如，烷基卤化物[R6-卤素]进行置换或还原胺化[用醛例如RzCHO或 酮例如RyRzC＝O])得到其中R1＝NR6R7的化合物。或者，用甲基胺对甲苯 磺酰基类似物(化合物34b)进行亲核取代提供了得到其中R1＝NHMe的 N-烷基化化合物的另一个方法。本领域技术人员应该理解，使用选择 性的烷基胺试剂提供了得到6-烷基氨基类似物的方法(式III，R1或 R2为NR6R7，其中R6和R7如前述定义的)。另外，在NR6R7内，在R6 或R7中的任一个为氢时，优选进一步将仲胺基官能团保护起来，例如 用叔丁氧基羰基基团保护，得到其中R5为Cbz和R1或R2为BocNR6的 式(IIIa)或(IIIb)的化合物。或者，在二甲基乙酰胺中在90℃用硫代 甲醇钠[CAS 5188-07-8]对甲苯磺酰基类似物(化合物34或35)进行亲 核取代得到6-SMe官能化的类似物；本领域技术人员应该理解，使用 选择性的硫代烷基试剂提供了得到其它6-烷基硫醚类似物的方法(式 III，R1或R2为SR6其中R6如前述定义的)；另外，本领域技术人员 应该理解，将式(IIIa)和(IIIb)的6-烷基硫醚类似物可以提供得到6- 烷基亚砜(式III，R1或R2为SOR8，其中R8如前述定义的)和6-烷基 砜(式III，R1或R2为SO2R8，其中R8如前述定义的)的方法。其中R1 或R2为烷氧基(OR6)的式(IIIa)和(IIIb)的化合物可以通过直接合成 来制备(例如如路线11中一般地详述的)。或者，例如R1＝乙氧基的类 似物可以通过对其中优选R5保护基为叔丁氧基羰基(Boc)的式(IVa) 的甲苯磺酸酯进行置换来制备。置换典型地在乙醇中在加热下用乙醇 钠进行。本领域技术人员应该理解，使用选择性的烷氧基试剂提供了 得到其它6-烷氧基类似物的方法(式III，R1或R2为OR6，其中R6如 前述定义的)。
其它置换试剂可以适用于得到其它6-官能化的类似物的方法，例 如烷基金属试剂例如甲基锂(例如参见Hanessian，S.等人，J.Am. Chem.Soc.，1990，112(13)，5276-5290)得到6-Me类似物；三氟 甲基化试剂例如三氟甲基三甲基硅烷(例如参见Sevenard.D.V.等 人，Syn.Lett.，2001，3，379-381)或三氟甲基碘化镁得到6-CF3类 似物。因此，这些甲苯磺酰基类似物不仅指导环氧化步骤的立体面选 择性优势，而且还提供用以得到多种6-取代的双环物质的多能中间 体。
式(I)的化合物的合成
对于有机化学领域的技术人员来说，通式(I)的化合物可以通过在 液相中或在固相(关于固相合成原理的一般综述，参见Atherton，E. 和Sheppard，R.C.In‘Solid Phase Peptide Synthesis：A Practical Approach’，Oxford University Press，Oxford，U.K.1989)上、 或其组合进行的多种化学策略容易地合成。
通式(I)的化合物可以方便地看作是分别地占据蛋白酶的S1、S2 和S3结合部位的三个结构单元(P1、P2和P3)的组合(关于酶-底物或 酶-抑制剂复合物内的S-次位点和底物P-次位点的命名的说明，参见 Berger，A和Schechter，I.，Philos.Trans.R.Soc.Lond.[Biol.]， 257，249-264，1970)。在本文中使用的P1、P2和P3的概念只是为了 方便，并且意在在本发明的范围内涵盖上述化合物而与结合模式无关。

然后可以制备适当保护的和/或活化的结构单元并且随后与其它 结构单元化学结合在一起，以得到通式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以如下制备：(1)通过对双环四氢呋喃并[3，2-b] 吡咯-3-酮核心逐步添加P3和P2；或(2)通过使双环四氢呋喃并 [3，2-b]吡咯-3-酮核心与P3-P2前体分子反应；或(3)通过在形成双 环四氢呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酮核心之前引入P3-P2基团，即在氧化 步骤之前或在分子内环化步骤之前。
因此，结构单元的可选偶联顺序是可能的，例如P2+P1→P2-P1 然后添加P3→P3-P2-P1或P3+P2→P3-P2然后添加P1→ P3-P2-P1。在每一种这些组合中，P1、P2或P3结构单元的每一个都 可以包含另外的选择性的官能度，所述官能度可以在结合之后进一步 变换，以得到最终的化合物。例如，P1结构单元的酮官能度可以在结 构单元的偶联过程中作为缩酮保护起来并且在完成偶联反应之后通过 水解变换为最终的酮。或者，P1结构单元的酮官能度可以最初通过较 低氧化态例如相应的醇引入，并且在偶联反应完成之后通过醇的氧化 再引入酮官能度。或者，P1结构单元的酮官能度可以通过适合于固相 合成的缩氨基脲保护起来(例如，参见WO 02/057270和其中引用的参 考文献)并且在偶联反应完成之后通过酸解反应从固相分离下来。
通过结构单元的偶联形成的化学键为二级的酰胺(P3-P2)或三级 酰胺(P2-P1)，其是通过活化的羧酸分别与伯胺和仲胺反应形成的。许 多方法可用于在羧酸与胺偶联之前活化所述羧酸，并且原则上此处可 以使用任何这些方法。典型的羧酸活化方法例如但不限于叠氮化物方 法、混合酸酐方法(例如，通过氯甲酸异丁酯)、碳二亚胺方法(例如， 通过二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基 氨基丙基)碳二亚胺)、活性酯方法(例如，通过对硝基苯基酯、N-羟基 琥珀酰亚胺基酯、五氟苯基酯)、脲阳离子方法(例如，通过加入HBTU、 PyBop、BOP)、羰基二咪唑方法或通过预先形成酰基氟或酰基氯的方法。 在有些情况下，偶联反应可以通过添加另外的活化催化剂例如1-羟基 苯并三唑、或4-二甲基氨基吡啶来得以增强。关于羧酸活化技术以及 活化添加剂的使用的一般说明可以在Bodanszky，M.‘Principles of Peptide Synthesis’，2nd rev.ed.，Springer-Verlag，Berlin，1993 以及其中引用的参考文献中找到。
P2氨基酸结构单元的α-氨基基团在与P1结构单元的偶联反应期 间通常是被保护的，以便避免形成不希望的自缩合产物。α-氨基保护 是肽化学中公知的(例如，参见Bodanszky，M.‘Principles of Peptide Synthesis’，2nd rev.ed.，Springer-Verlag，Berlin，1993 以及其中引用的参考文献)，示例性的保护基包括但不限于9-芴基甲 氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、烯丙基 氧基羰基(Alloc)和三氯乙氧基羰基(Treoc)。Fmoc基团特别适合于固 相合成(例如，参见Atherton，E.；Sheppard，R.C.，在‘Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach’中，IRL Press，Oxford， U.K.，1989)，其典型地通过用含20％v/v哌啶的二甲基甲酰胺或含 1％v/v1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的二甲基甲酰胺处理来除 去。Boc基团特别适合于液相合成，其典型地通过用三氟乙酸基混合 物或含HCl的二氧杂环己烷或乙酸乙酯除去。Cbz基团也特别适合于 液相合成，其典型地通过用氢和钯催化的催化氢化或者通过用含HBr 的乙酸处理来除去。一旦偶联反应完成，通过保护基的选择所决定的 任何方式除去任何保护基。(关于保护基及其各自的稳定性和除去方法 的一般说明，参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.‘Protective Groups in Organic Synthesis’John Wiley和Sons，New York，1991 以及其中的参考文献)。
在简单的实例中，作为羧酸的通式(I)的化合物的整个左手侧部分 (即P3-P2)可以通过常规的有机化学方法在溶液中制备并且将其与 酮、醇或缩酮中间体例如化合物(IIb)，(IIc)和(IId)偶联。然后，将 醇中间体氧化(例如在DCM中用Dess-Martin高碘化物进行)或将缩酮 中间体酸解裂解得到通式(I)的化合物。醇氧化方法在通式(I)的化合 物包含对三氟乙酸不稳定的取代基时特别有用，三氟乙酸是在每一固 相合成中使用的最后一种试剂。

这些不同的偶联策略的实例先前已有详述(参见(i)Quibell，M. 等人，Bioorg.Med.Chem.13，609-625，2005.(ii)Wang，Y.等 人，Bioorg.Med.Chem Lett.15，1327-1331，2005)并且最佳的 合成路线取决于通式(I)的目标化合物中的具体的取代基组合。
更详细地，合成通式(I)的化合物的一个优选的策略包括：
(a)在溶液中制备适当官能化的和被保护的双环酮或双环醇结构 单元；
(b)通过对合成条件稳定但是对合成结束时的裂解不稳定的连接 基团将结构单元(a)连接于固相(参见James，I.W.，Tetrahedron，55 (ReportNo 489)，4855-4946，1999，例如使用应用于固相合成的“连 接基团”)；
(c)固相有机化学(参见Brown，R.D.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，19，3293-3320，1998)，优于构建分子的其余部分；
(d)将化合物从固相裂解到溶液中；和
(e)裂解后处理和化合物分析。
合成通式(I)的化合物的第二策略包括：
(a)在溶液中制备适当官能化的和被保护的双环中间体结构单元。 用于液相化学的优选的保护基为9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，Nα-叔丁 氧基羰基(Boc)，Nα-苄基氧基羰基(Cbz)和Nα-烯丙基氧基羰基基团 (Alloc)。
(b)用于将在步骤(a)中得到的结构单元转化为通式(I)的化合物 的标准有机化学方法。
如上所述，在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的化合物可 以使用常规的液相化学来制备，例如如Quibell，M等人，Bioorg. Med.Chem，13，609-625，2005(特别是参见Schemes 3和4)中所述 的。液相策略由于能够产生更大量的优选类似物而有吸引力，典型地 为数克到数千克的规模。
在本发明可选的优选实施方案中，式(I)的化合物可以通过常规 的固相化学来制备，例如如QuibellM等人，Bioorg.Med.Chem，12， 5689-5710，2004，特别是参见Scheme 3和Section 3.2以及其中引 用的参考文献；和Bioorg.Med.Chem，13，609-625，2005，参见 Scheme5和Section 2.2以及其中引用的参考文献)中所述的。固相 策略由于能够通过确定的平行合成方法产生数千个类似物而有吸引 力，典型地为5-100mg的规模(例如参见(a)Bastos，M.；Maeji，N. J.；Abeles，R.H.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，6738-6742， 1995)。
该合成策略是以在现有技术中以前描述的普通的multipin技术 通过酰肼连接键可逆地固定酮官能度为基础的。(Watts J.等人， Bioorg.Med.Chem.12(11)，2903，2004；Quibell M.，等人，Bioorg. Med.Chem.5689-5710，2004；Grabowksa U.等人，J.Comb.Chem. 2000，2(5)，475)。
式(II)的化合物可以用于抑制剂分子(I)的固相合成。醛或酮的固 相连接以前描述为可以通过多种方法进行(例如参见(a)James，I. W.，1999，(b)Lee，A.，Huang，L.，Ellman，J.A.，J.Am.Chem. Soc，121(43)，9907-9914，1999，(c)Murphy，A.M.，等人，J.Am. Chem.Soc，114，3156-3157，1992)。可用于可逆地连接烷基酮官能 度的适合的方法是通过以前描述的化学方法的组合。氨基脲4-[[(肼 基羰基)氨基]甲基]环己烷羧酸。三氟乙酸酯(Murphy，A.M.，等人， J.Am.Chem.Soc，114，3156-3157，1992)可以如路线3所说明的 进行应用，例如连接四氢呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酮(II；R5＝Fmoc)。

路线3：(a)(XVI)在90％ EtOH中/H2O/1.5eq NaOAc/4-[[(肼基羰 基)-氨基]甲基]-环己烷羧酸.三氟乙酸酯，2小时，回流。(b)3eq结 构体(XVII)/3eq HBTU/3eq HOBt/6eq NMM，NH2-SOLID PHASE，DMF， 室温过夜。(c)20％哌啶/DMF，30分钟。(d)多种化学方法，用于引 入P3-P2(e)TFA/H2O(95:5，v/v)，RT，2小时。
结构体(XVII)是通过使连接器分子和四氢呋喃并[3，2-b]吡咯 -3-酮II(R5＝Fmoc)在含水乙醇/乙酸钠中回流来制备的。使用标准的固 相技术(例如参见Atherton，E.和Sheppard，R.C.，1989)来通过 (XVII)的游离羧酸官能度将该结构体固定于氨基-官能化的固相，得到 加载的结构体(XVIII)。加载的结构体(XVIII)可以与商购的或在文献 中描述的各种羧酸反应，以引入左手侧部分‘P3-P2’。
通过实施例进一步描述本发明。
实施例
一般程序
除非另有说明，溶剂购自的ROMIL Ltd，U.K.，为SpS或Hi-Dry 等级。1H NMR和13C NMR在Bruker DPX400(400MHz1H频率和100MHz 13C频率；QXI探测器)或Bruker Avance 500MHz(具有ATM的TXI探 测器)上得到，使用所示的溶剂。化学位移表示为百万分率(δ)并且参 考了溶剂的残留信号。偶合常数(J)以Hz表示。所有的分析性HPLC 在Phenomenex Jupiter C4，5μ，300 250×4.6mm得到，在 具有215和/或254nm UV检测的自动Agilent系统上使用溶剂A(0.1％ 三氟乙酸(TFA)水溶液)和溶剂B(90％乙腈/10％溶剂A)的混合物。除 非另有说明，对于完整的分析性HPLC，以1.5mL/分钟进行在25分钟 内从在A中含10％B到含90％ B的梯度。HPLC-MS分析在Agilent 1100 系列LC/MSD上进行，使用自动的Agilent HPLC系统，在Phenomenex Luna C8，5μ，300 50×2.0mm上以0.6mL/分钟进行，在10 分钟内从在A中含10％B到90％B的梯度。半制备性HPLC纯化在 Phenomenex JupiterC4，5μ，300 250×10mm上进行，在具有 215和/或254nm UV检测的自动Agilent系统上以4mL/分钟进行， 在25分钟内从在A中含10％B到含90％B的梯度。快速色谱纯化在硅 胶60(Merck 9385)上进行，或者使用isolute SPE快速二氧化硅柱 (Biotage，Hengoed，UK)进行。
(S)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯 (17)的制备。(i)(3R，3aS，6R，6aS)-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6- 二基双(4-甲基苯磺酸酯)(39)的制备。将异二缩甘露醇(40)(50g， 342.5mmol)和对甲苯磺酰氯(143.6g，753.2mmol)溶解于四氯化碳 (300mL)，二氯甲烷(30mL)和水(250mL)的混合物。将烧瓶冷却到0 ℃并且在氩气下在搅拌下在2小时内滴加氢氧化钾(42.0g，750.0 mmol)的水(42mL)溶液酯。将得到的两相混合物在0℃剧烈搅拌24 小时。得到的灰白色沉淀物包括单和双-甲苯磺酸酯的混合物(大约 1:1)，将其通过真空过滤收集。滤饼用水洗涤，然后与甲醇(500mL) 研磨。通过真空过滤分离固体，得到二甲苯磺酸酯(39)，为灰白色粉 末(75g，48％)。(c＝10.5，CHCl3)。
(ii)(3R，3aS，6S，6aS)-6-溴代六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯(46)的制备。将搅拌的二甲苯磺酸酯(39)(16.9g， 37.22mmol)和溴化锂(4.85g，55.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100 mL)中的混合物在100℃加热27小时。使混合物冷却，然后加入水(150 mL)，之后用叔丁基甲基醚提取(1 x 100mL，然后5 x 50mL)。有机 相干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到无色油状物，其在静置时固 化。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 0:100-80:20洗脱，得到溴代甲苯磺酸酯(46)，为白色固体(2.86g，29 ％)。TLC(Rf＝0.45乙醚:庚烷，1:1)，分析性HPLC:Rf＝16.768分钟； HPLC-MS：363.1/365.0[M+H]+，380.1/382.1，749.0/751.0[2M+Na]+； (c＝8.5，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.45(3H，s，CH3)， 3.74(1H，dd，J＝9.60和7.05Hz，CH2)，3.95(1H，dd，J＝9.60和 6.47Hz，CH2)，4.14-4.22(2H，m，CH2)，4.29(1H，d，J＝3.03Hz， CHBr)，4.68(1H，d，J＝4.03Hz，CHCH)，4.76(1H，t，J＝4.48Hz， CHOTs)，4.87(1H，m，CHCH)，7.36(2H，brd，J＝7.97Hz，芳香族 的CH3CCH)，7.83(2H，brd，J＝8.33Hz，芳香族的OSO2CCH)。δC(125 MHz，CDCl3)21.69(CH3)，50.06(CHBr)，70.26(CH2CHOTs)， 76.54(CH2CHBr)，78.27(CHOTs)，80.17和88.80(CHCHCHOTs)， 127.98和129.94(芳香族的CH)，133.01(CHOSO2C季碳)，145.28 (CH3C季碳)。
(iii)(3R，3aS，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯(50)的制备。将异二缩甘露醇(40)(10g，68.49mmol) 和对甲苯磺酰氯(6.53g，34.25mmol)溶解于四氯化碳(50mL)，二 氯甲烷(5mL)和水(40mL)的混合物中。将烧瓶冷却到0℃并且在搅 拌下在30分钟内滴加氢氧化钾(1.92g，34.25mmol)的水(5mL)溶 液将得到的两相混合物在0℃搅拌7小时。然后通过真空过滤收集灰 白色沉淀物，然后在二氯甲烷(30mL)和水(10mL)之间分配。有机相 用盐水洗涤(2 x 10mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得 到无色固体。从四氯化碳重结晶，得到单甲苯磺酸酯(50)，为无色颗 粒状物(3.92g，38％)。TLC(Rf＝0.11，EtOAc:庚烷1:1)；分析性HPLC 的主峰，Rt＝10.692分钟；HPLC-MS318.2，323.1[M+Na]+，623.2[2M +Na]+；(c＝5.4，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.44(3H， s，CH3)，3.54(1H，dd，J＝9.31和7.23Hz，OCH2CHOH)，3.78(1H，dd， J＝9.18和7.59Hz，OCH2CHOTs)，3.95(1H，dd，J＝9.36和6.45Hz， OCH2CHOH)，4.01(1H，dd，J＝9.33和6.64Hz，OCH2CHOTs)，4.26(1H， m，CHOH)，4.42和4.48(各自为1H，brt，J＝5.03和5.00Hz分别 为，CHCHCHOH和CHCHCHOTs)，4.90(1H，dd，J＝12.15和6.84Hz， CHOTs)，7.37(2H，d，J＝8.13Hz，芳香族的CH3CCH)，7.82(2H，d， J＝8.20Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.69(CH3)， 70.03(CH2CHOTs)，72.29(CHOTs)，74.02(CH2CHOH)，80.00 (CH2CHOH)，81.36(CHCHOTs)，81.76(CHCHOH)，128.00和129.89(芳 香族的CH)，133.04(CHOSO2C季碳)，145.26(CH3C季碳)。
(iv)(3R，3aS，6R，6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯(50)的可选制备方法。在0℃将对甲苯磺酰氯(24.8g， 130mmol)的吡啶(150mL)溶液在1小时内加入到搅拌的异二缩甘露醇 (40)(19.0g，130mmol)的吡啶(150mL)溶液中，然后在环境温度 搅拌1小时。混合物倾倒在冰-水上(1L)，然后用二氯甲烷提取(3 x 300mL)。有机相用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空 浓缩，得到残余物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混 合物0:100-50:50洗脱，得到单甲苯磺酸酯(50)(23.4g，60％)，为 白色固体。
(v)(3R，3aS，6S，6aS)-6-溴代六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基4- 甲基苯磺酸酯(46)的可选制备方法。在氩气气氛下将四溴化碳(18.12 g，54.63mmol)的吡啶(100mL)溶液在30分钟内加入到单甲苯磺酸 酯(50)(14.9g，49.66mmol)和三苯膦(26.1g，99.32mmol)的吡啶 (150mL)溶液中，然后将混合物在65℃加热1.5小时。加入水(200 mL)，然后水相用二氯甲烷提取(5 x 100mL)。有机相用盐水(50mL) 洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物，将其与甲 苯共沸(5 x 50mL)。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙醚:庚烷混合 物0:100-100:0洗脱，得到溴代甲苯磺酸酯(46)(7.70g，43％)，为 白色固体。(c＝0.51，CHCl3)。
(vi)(R)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺 酸酯(13)的制备。在氩气下将氯化铵(100mg，1.87mmol)的水(1.25 mL)溶液，然后是锌粉(100mg，1.54mmol)加入到溴代甲苯磺酸酯 (46)(0.5g，1.38mmol)在四氢呋喃(5mL)和2-丙醇(2.5mL)中的溶 液中。将混合物搅拌16小时，之后将悬浮液真空过滤通过硅藻土。滤 饼用乙醚(20mL)洗涤。向滤液加入盐酸(1M，20mL)，然后将有机相 分离。水层用乙醚(20mL)提取，然后合并的有机相用盐水(20mL)洗 涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物。在二氧化硅 上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-50:50洗脱，得到醇 (13)(292mg，75％)，为白色固体。(c＝9.8，CHCl3)。
(vii)(S)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄 基酯(17)的制备；锌和‘一锅烩’方法。在氩气下将氯化铵(560mg，10.5 mmol)的水(7mL)溶液加入到溴代甲苯磺酸酯(46)(2.86g，7.88mmol) 的2-丙醇(14mL)溶液中。然后在4分钟内分多个部分加入锌粉(560 mg，8.67mmol)，然后将悬浮液搅拌16小时，之后真空过滤通过硅藻 土。滤饼用乙醚(60mL)洗涤。向滤液加入盐酸(1M，60mL)，然后将 有机相分离。水层用乙醚(60mL)提取，然后合并的有机相用盐水(60mL) 洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残余物溶解于氢氧化 铵(18mL)和氨的2-丙醇溶液(12mL，2.0M，24mmol)，然后分为三 个相等的部分并且在密封管中在75℃加热16小时。使用甲醇将混合 物合并，然后真空除去溶剂。残余物与乙醚共沸(3 x 10mL)，得到 (S)-2-氨基-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙醇，其不经进一步纯化使 用。
在搅拌下将碳酸钠(1.75g，16.6mmol)的水(16mL)溶液加入到 (S)-2-氨基-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙醇(假定为7.88mmol)的 1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中。将混合物冷却到0℃，然后在10 分钟内滴加苄基氯甲酸酯(1.69mL，11.82mmol)。将混合物在0℃搅 拌85分钟，然后加入二氯甲烷(75mL)和水(100mL)。分离有机相并 将水相用二氯甲烷提取(2 x 50mL)。有机层用盐水(50mL)洗涤，然 后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(3.1g)。在二氧化 硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-70:30洗脱，得到 醇(17)(1.10g，53％)。(c＝9.9，CHCl3)。
(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯 (18)的制备。(i)(3R，3aS，6S，6aS)-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6- 二基双(4-甲基苯磺酸酯)(42)的制备。在氩气气氛下将搅拌的对甲苯 磺酰氯(57.4g，301mmol)和异山梨醇(43)(20g，137mmol)的吡啶 (315mL)溶液在95℃加热4.5小时，然后室温静置16小时，之后倾 倒在冰-水上(1L)。水相用二氯甲烷提取(2 x 500mL)，然后合并的 有机层用水洗涤(2 x 500mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，然后真空 浓缩，得到粘性油状物(65.22g)。油状物从热的甲醇(350mL)结晶。 通过真空过滤收集白色固体，然后用甲醇(100mL)洗涤并且真空干 燥，得到二甲苯磺酸酯(42)，为白色固体(45.87g，74％)。TLC(Rf＝0.30， EtOAc:庚烷2:3)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝20.219分钟， HPLC-MS 455.1[M+H]+，931.2[2M+Na]+，(c＝10.2， CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.44(6H，s，CH3)，3.68(1H，dd，J＝9.80 和6.46Hz，CH2)，3.82-3.87(2H，m，CH2)，3.94(1H，d，J＝11.28Hz， CH2)，4.46(1H，d，J＝4.44Hz，CHCHOTs)，4.58(1H，t，J＝4.74Hz， CHCHOTs)，4.82-4.86(2H，m，CHOTs)，7.32-7.36(4H，m，芳香族 的CH3CCH)，7.74-7.80(4H，m，芳香族的OSO2CCH)。
(ii)(3R，3aS，6S，6aS)-六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二基双 (4-甲基苯磺酸酯)(42)的可选制备方法。在15分钟内将三乙胺 (123.2mL，876mmol)滴加到搅拌的对甲苯磺酰氯(156.6g，822 mmol)和异山梨醇(43)(40g，274mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液中。 将混合物在25℃搅拌16小时，然后在50℃搅拌4小时，之后用 稀释二氯甲烷(1L)。有机层用水洗涤(2 x 1L)，然后干燥(Na2SO4)， 过滤，然后真空浓缩，得到粘稠的油状物。油状物从热的甲醇(600mL) 结晶，得到二甲苯磺酸酯(42)，为白色固体(120.1g，97％)。 (c＝11.2，CHCl3)。
(iii)(3S，3aS，6S，6aS)-6-溴代六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯(47)的制备。在氩气气氛下将溴化锂(9.6g，110.1 mmol)加入到搅拌的二甲苯磺酸酯(42)(20.0g，44.05mmol)的二甲 基甲酰胺(100mL)溶液中。将混合物在110℃加热5小时，然后室 温静置3天，然后在90℃加热3.5小时。混合物用水(250mL)稀释， 用叔丁基甲基醚提取(4 x 125mL)，然后有机相用水(3 x 125mL)，盐 水(125mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到棕色油状物 (16.8g)。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 0:100-30:70洗脱，得到溴代甲苯磺酸酯(47)(11.88g，74％)，为浅 黄色固体。TLC(Rf＝0.20，EtOAc:庚烷1:3)；分析性HPLC的主峰， Rt＝18.050分钟；HPLC-MS 381.0/383.0[M+H2O+H]+，385.0/387.0 [M+Na]+；(c＝5.0，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.45 (3H，s，CH3)，3.84(1H，dd，J＝11.19和3.51Hz，CH2)，4.05-4.15 (3H，m，CH2)，4.28(1H，d，J＝3.40Hz，CHBr)，4.78(1H，d，J＝3.37 Hz，CHCH)，4.84(1H，d，J＝3.42Hz，CHOTs)，4.90(1H，d，J＝3.37 Hz，CHCH)，7.36(2H，brd，J＝7.98Hz，芳香族的CH3CCH)，7.79(2H， brd，J＝8.32Hz，芳香族的OSO2CCH)。
(iv)(3S，3aS，6S，6aS)-6-溴代六氢呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基 4-甲基苯磺酸酯(47)的可选制备方法。在氩气气氛下将溴化锂(19.2g， 220.2mmol)加入到搅拌的二甲苯磺酸酯(42)(40.0g，88.1mmol)的 二甲基亚砜(200mL)溶液中。将混合物在110℃加热8小时，然后在 120℃加热1.75小时。混合物用水(500mL)稀释，然后用叔丁基甲基 醚提取(4 x 250mL)。有机相用水洗涤(3 x 250mL)，然后用盐水洗 涤(250mL)，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到橙色固体。从甲 醇重结晶(100mL)，得到溴代甲苯磺酸酯(47)(17.47g，55％)，为浅 黄色固体。(c＝11.7，CHCl3)。
(v)(S)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺酸 酯(14)的制备。在氩气下将氯化铵(20mg，0.37mmol)、然后是锌粉 (20mg，0.31mmol)加入到溴代甲苯磺酸酯(47)(100mg，0.28mmol) 的乙醇(1.5mL)溶液中。将混合物搅拌16小时，之后将悬浮液真空过 滤通过硅藻土。滤饼用乙醇洗涤(20mL)，然后将滤液真空浓缩，得到 残余物(111mg)。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合 物20:80-40:60洗脱，得到醇(14)(53mg，68％)，为白色固体。 TLC(Rf＝0.15，EtOAc:庚烷1:2)；分析性HPLC的主峰，Rt＝12.543分 钟；HPLC-MS 285.1[M+H]+，302.1，591.2[2M+Na]+； °(c＝5.3，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.12(1H，brs，OH)，2.44(3H， s，芳基-CH3)，3.77(2H，d，J＝4.85Hz，CH2OH)，4.54-4.58(3H，m， CH2OCH)，4.94-4.98(1H，m，CHOTs)，5.64-5.67和5.97-6.00(2H 总计，m，CH2CH＝CH)，7.33(2H，brd，J＝8.23Hz，芳香族的CH3CCH)， 7.79(2H，brd，J＝8.31Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3) 21.660(CH3)，62.303(CH2OH)，75.940(OCH2CH＝CH)，82.720和 85.221(OCHCHOTs)，124.792，127.977，129.479和129.749 (OCH2CH＝CH和芳香族的CH)，133.496(CHOSO2C季碳)，144.973(CH3C 季碳)。
(vi)(S)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基4-甲基苯磺 酸酯(14)的可选制备方法。在氩气下将氯化铵(200mg，3.7mmol)的 水(2.5mL)溶液、然后是锌粉(200mg，3.1mmol)加入到溴代甲苯 磺酸酯(47)(1g，2.75mmol)在四氢呋喃(10mL)和2-丙醇(5mL)中 的溶液中。将混合物搅拌16小时，之后将悬浮液真空过滤通过硅藻土。 滤饼用乙醚洗涤(20mL)。向滤液加入盐酸(1M，20mL)，然后将有机 相分离。水层用乙醚提取(20mL)，然后合并的有机相用盐水洗涤(20 mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(1.06g)。 在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-50:50 洗脱，得到醇(14)(528mg，68％)，为白色固体。(c＝11.3， CHCl3)。
(vii)(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄 基酯(18)的制备。锌和‘一锅烩’方法。在氩气下将氯化铵(600mg，11.2 mmol)的水(7.5mL)溶液加入到溴代甲苯磺酸酯(47)(3.0g，8.26 mmol)的2-丙醇(15mL)溶液中。然后在4分钟内分多个部分加入锌粉 (600mg，9.2mmol)并将混合物搅拌16小时，之后将悬浮液真空过 滤通过硅藻土。滤饼用乙醚洗涤(60mL)。向滤液加入盐酸(1M，60mL)， 然后将有机相分离。水层用乙醚提取(60mL)，然后合并的有机相用盐 水洗涤(60mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残余物溶 解于氢氧化铵(18mL)和氨的2-丙醇溶液(12mL，2.0M，24mmol)， 然后分为两个相等的部分并且在密封管中在75℃加热16小时.使用 甲醇将混合物合并，然后真空除去溶剂。残余物与乙醚共沸(3 x 10 mL)，得到(R)-2-氨基-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙醇，其不经进一 步纯化使用。
将碳酸钠(1.84g，17.4mmol)的水(16mL)溶液在搅拌下加入到 (R)-2-氨基-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙醇(假定为8.26mmol)在 1，4-二氧杂环己烷(20mL)中的悬浮液中。混合物冷却到0℃，然后 在5分钟内滴加苄基氯甲酸酯(1.77mL，12.4mmol)。将混合物在0 ℃搅拌55分钟，然后加入二氯甲烷(75mL)和水(100mL)。分离有机 相并将水相用二氯甲烷提取(2 x 50mL)。有机相用盐水洗涤(50mL)， 然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(3.7g)。在二氧 化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-70:30洗脱，得 到醇(18)(1.26g，58％)。(c＝5.0，CHCl3)。
(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(32)的制备。将对甲苯磺酰氯(252mg，1.32mmol) 在吡啶(7.0mL)溶液、醇(17)(290mg，1.10mmol)在24℃搅拌2天， 然后用水(15mL)稀释。将产物提取到叔丁基甲基醚中(3 x 20mL)， 然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化， 用乙酸乙酯:庚烷混合物7:93-20:80洗脱，得到甲苯磺酸酯(32)(282 mg，61％)，为无色油状物。TLC(Rf＝0.35，EtOAc:庚烷1:1)，分析性 HPLC显示单个主峰，Rt＝19.02分钟，HPLC-MS 418.2 [M+H]+，857.3 [2M+Na]+；(c＝1.103，CHCl3；δH(500MHz，CDCl3)2.37 (3H，s，芳基-CH3)，3.29-3.37和3.50-3.56(2H总计，m，CH2NH)， 4.53-4.56(2H总计，m，OCH2CH＝CH)，4.62-4.66(1H，m，OCHCH＝CH)， 4.85-4.90(1H，m，CHOTs)，5.02-5.08(2H，m，OCH2Ph)，5.02(1H， brs，NH)，5.65-5.70和5.94-5.98(2H总计，m，CH2CH＝CH)，7.27(2H， d，J＝8.12Hz，芳香族的CH3CCH)，7.29-7.37(5H，m，苯基CH)，7.76 (2H，d，J＝8.23Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.609 (芳基-CH3)，41.749(CH2NHCbz)，66.833(CH2Ph)，75.939 (OCH2CH＝CH)，81.235(CHOTs)，85.203(OCHCH＝CH)，124.702， 127.887，128.026，128.128，128.504，129.687和129.757 (OCH2CH＝CH和芳香族的CH)，133.591(CHOSO2C季碳)，136.368(Cbz 季碳)，144.906(CH3C季碳)，156.271(Cbz C＝O)。
(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(32)的可选制备方法。将对甲苯磺酰氯(760mg，3.99 mmol)的吡啶(10.0mL)溶液、醇(17)(600mg，2.28mmol)在40℃搅 拌总计6小并且在24℃静置16小时，然后用水稀释(20mL)。将产 物提取到叔丁基甲基醚中(2 x 50mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并且 真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 10:90-30:70洗脱，得到甲苯磺酸酯(32)(789mg，83％)，为白色固体。
(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(32b)的制备。将对甲苯磺酰氯(368mg，2.03mmol) 的吡啶(1.5mL)溶液加入到醇(18)(333mg，1.27mmol)中。将混合 物在14℃搅拌16小时并且在24℃搅拌3.5小时，然后用叔丁基 甲基醚稀释(35mL)。有机层用水(15mL)，盐水(15mL)洗涤，然后 干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到浅黄色油状物(0.712g)。在 二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物15:85-30:70洗 脱，得到甲苯磺酸酯(32b)(429mg，81％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.75， EtOAc:庚烷3:1)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝18.93分钟，HPLC-MS 374.2，418.2[M+H]+，857.3[2M+Na]+；(c＝1.326， CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.39(3H，s，芳基-CH3)，3.29-3.37 和3.53-3.62(2H总计，m，CH2NH)，4.44-4.50和4.52-4.57(2H总 计，m，OCH2CH＝CH)，4.59-4.65(1H，m，0CHCH＝CH)，4.87-4.92(1H， m，CHOTs)，5.05(2H，m，OCH2Ph)，5.03(1H，brs，NH)，5.69-5.73 和5.94-5.98(2H总计，m，CH2CH＝CH)，7.28(2H，d，J＝8.10Hz，芳 香族的CH3CCH)，7.29-7.37(5H，苯基CH)，7.77(2H，d，J＝8.10Hz， 芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.627(芳基-CH3)，41.119 (CH2NHCbz)，66.856(CH2Ph)，75.987(OCH2CH＝CH)，82.352(CHOTs)， 85.622(OCHCH＝CH)，124.792，127.825，128.027，128.126，128.504， 129.357和129.537(OCH2CH＝CH和芳香族的CH)，133.674(CHOSO2C季 碳)，136.348(Cbz季碳)，144.941(CH3C季碳)，156.273(Cbz C＝O)。
(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(32b)使用进行的环氧化研究。
(a)将3-氯过氧苯甲酸(97mg，≤77％，0.43mmol)加入到搅拌 的烯(32b)(36mg，0.086mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中。将混合 物在环境温度搅拌20小时，然后加入3-氯过氧苯甲酸(97mg，≤77％， 0.43mmol)并且继续在24℃搅拌1天，然后用二氯甲烷稀释(15mL)。 有机相用氢氧化钠水溶液(5％，10mL)，水(10mL)洗涤，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(0.038mg)。在二氧化硅 上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物10:90-50:50洗脱，得到(按 照洗脱的顺序)反式-(33b)(16mg，43％)，为无色粘稠油状物；和顺 式-环氧化物(9mg，24％)，为白色固体。的数据反式-(33b)； TLC(Rf＝0.50，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰， Rt＝17.999分钟，HPLC-MS 434.1[M+H]+，456.1[M+Na]+，889.2 [2M+Na]+；(c＝2.54，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)2.41 (3H，s，芳基-CH3)，3.31-3.38和3.60-3.66(2H总计，m，CH2NH)， 3.67(1H，d，J＝10.46Hz，OCH2CH)，3.75和3.81(各自为1H，d， J＝2.50和2.75Hz分别为，OCH2CHCH)，3.94(1H，d，J＝10.57Hz， OCH2CH)，4.07(1H，d，J＝6.90Hz，OCHCHOTs)，4.60-4.64(1H，m， CHOTs)，4.97-5.01(1Hbrt，NH)，5.08(2H，brs，CH2Ph)，7.29-7.37 (7H，芳香族的CH3CCH和苯基CH)，7.78(2H，d，J＝8.18Hz，芳香 族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.665(芳基-CH3)， 42.054(CH2NHCbz)，56.175和57.048(OCH2CHCH)，67.031(CH2Ph)， 67.672(OCH2CH)，76.732(OCHCHOTs)，79.388(CHOTs)，127.776， 128.108，128.222，128.544和130.043(芳香族的CH)，133.249 (CHOSO2C季碳)，136.192(Cbz季碳)，145.487(CH3C季碳)， 156.224(Cbz C＝O)。顺式-环氧化物的数据；TLC(Rf＝0.42，EtOAc:庚 烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝18.009分钟，HPLC-MS 434.1 [M+H]+，889.2[2M+Na]+；δH(500MHz，CDCl3)2.40(3H，s，芳 基-CH3)，3.40-3.47和3.58-3.63(2H总计，m，CH2NH)，3.62和3.72 (各自为1H，d和dd分别为，J＝2.84和3.01，0.60Hz分别为， OCH2CHCH)，3.67(1H，d，J＝10.68Hz，OCH2CH)，3.92(1H，d，J＝7.07 Hz，OCHCHOTs)，3.97(1H，d，J＝10.67Hz，OCH2CH)，4.65-4.70(1H， m，CHOTs)，5.00-5.04(1Hbrt，NH)，5.05(2H，brs，CH2Ph)， 7.29-7.37(7H，芳香族的CH3CCH和苯基CH)，7.83(2H，d，J＝8.11 Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.664(芳基-CH3)， 41.958(CH2NHCbz)，55.948和56.425(OCH2CHCH)，66.823(CH2Ph)， 68.008(OCH2CH)，76.498(OCHCHOTs)，78.395(CHOTs)，127.986， 128.072，128.110，128.493和129.928(芳香族的CH)，133.189 (CHOSO2C季碳)，136.383(Cbz季碳)，145.177(CH3C季碳)， 156.202(Cbz C＝O)。
(b)在0℃通过预先冷却的注射器向烯(32b)(262mg，0.63mmol) 的乙腈(4mL)溶液和Na2.EDTA水溶液(4mL，0.4mmol)加入1，1，1- 三氟丙酮(0.67mL，7.54mmol)。在55分钟的时间段内向这个溶液 中分多个部分加入碳酸氢钠(0.44g，5.28mmol)和(1.20g， 1.95mmol)的混合物。将混合物搅拌2.5小时，然后用水(25mL)稀释 并且将产物提取到二氯甲烷中(2 x 25mL)。合并的有机层用盐水(12.5 mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(310mg)。 在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物15:85-50:50 洗脱，得到反式-(33b)，为粘性的白色油状物(216mg，79％)。
(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯(32)的环氧化。
(a)在0℃向烯(32)(765mg，1.83mmol)的乙腈(10mL)溶液和 Na2.EDTA水溶液(10mL，0.4mmol)加入1，1，1-三氟丙酮(1.98mL， 22.0mmol)。在1.5小时的时间段内向这个溶液中分多个部分加入碳 酸氢钠(1.29g，15.4mmol)和(3.49g，5.68mmol)的混合物。 将混合物搅拌1.5小时，然后用水(30mL)稀释并且将产物提取到二 氯甲烷中(3 x 30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，然后干燥 (MgSO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙 酯:庚烷混合物10:90-30:70洗脱，得到(按照洗脱的顺序)反式 -(33)，为白色固体(597mg，75％)和顺式-环氧化物(35mg，4％)，为 白色固体。反式-(33)的数据；TLC(Rf＝0.50，EtOAc:庚烷1:1)，分析 性HPLC显示单个主峰，Rt＝17.989分钟，HPLC-MS 434.2[M+H]+，889.3 [2M+Na]+；(c＝1.630，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3) 2.38(3H，s，芳基-CH3)，3.30-3.37和3.44-3.50(2H，m，CH2NH)， 3.73和2.74(2H，各自为d，J-2.78和2.73Hz分别为，OCH2CHCH)， 3.81(1H，d，J＝10.08Hz，OCH2CH)，3.91(1H，d，J＝10.12Hz，OCH2CH)， 4.13(1H，d，J＝2.04Hz，OCHCHOTs)，4.83-4.86(1H，m，CHOTs)， 4.89-5.00(1H brt，J＝5.39Hz，NH)，5.02-5.09(2H，m，CH2Ph)，7.28 (2H，d，J＝8.10Hz，芳香族的CH3CCH)，7.31-7.38(5H，苯基CH)， 7.76(2H，d，J＝8.22Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3) 21.636(芳基-CH3)，42.085(CH2NHCbz)，56.414和57.217(OCH2CHCH)， 66.977(CH2Ph)，68.582(OCH2CH)，76.846(OCHCHOTs)，79.979 (CHOTs)，127.668，128.073，128.241，128.551和130.001(芳香 族的CH)，133.489(CHOSO2C季碳)，136.172(Cbz季碳)，145.322 (CH3C季碳)，156.247(Cbz C＝O)。顺式-环氧化物的数据；TLC(Rf＝0.45， EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC的主峰，Rt＝17.902分钟，HPLC-MS 434.2 [M+H]+，889.3[2M+Na]+；(c＝2.277，CHCl3)；δ H(500MHz，CDCl3)2.39(3H，s，芳基-CH3)，3.49-3.58和3.58-3.66 (2H总计，m，CH2NH)，3.62(1H，d，J＝10.27Hz OCH2CH)，3.71(1H， d，J＝3.01Hz，环氧化物CH)，3.88(1H，brd，J＝10.62Hz，OCH2CH)， 3.88(1H，brs，环氧化物CH)，3.97(1H，d，J＝6.11Hz，OCHCHOTs)， 4.69-4.74(1H，m，CHOTs)，5.02-5.11(3H，m，NH和CH2Ph)， 7.28-7.38(7H，芳香族的CH3CCH和苯基CH)，7.80(2H，brd，J＝8.22 Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.634(芳基-CH3)， 41.450(CH2NHCbz)，55.391和55.741(OCH2CHCH)，66.828(CH2Ph)， 67.724(OCH2CH)，76.526(OCHCHOTs)，79.632(CHOTs)，127.805， 128.958，128.102，128.117，128.504，128.550，128.596，129.742， 130.002和130.177(芳香族的CH)，133.093(CHOSO2C季碳)， 136.330(Cbz季碳)，144.990(CH3C季碳)，156.344(Cbz C＝O)。
(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-(甲苯磺酰基氧基)四氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(35b)的制备。在氩气气氛下将乙 醇(1.5mL)滴加到10％炭载钯(20mg)和反式-(33b)(100mg，0.25 mmol)的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将悬浮液搅拌4.5小时， 之后将混合物真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇(10mL)洗涤，然后从 滤液真空除去溶剂。残余物与甲苯共沸(2 x 3mL)，得到(3R，3aR，6R， 6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基4-甲基苯磺酸酯，其 不经进一步纯化使用。
在搅拌下将碳酸钠(56mg，0.275mmol)的水(0.75mL)溶液加 入到(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基 4-甲基苯磺酸酯的1，4-二氧杂环己烷(0.75mL)溶液中。在5分钟内 滴加二叔丁基二碳酸酯(60mg，0.275mmol)的1，4-二氧杂环己烷(0.5 mL)溶液，然后将混合物搅拌1小时，之后在1分钟内滴加另一个部分 的二叔丁基二碳酸酯(40mg，0.184mmol)的1，4-二氧杂环己烷(0.25 mL)溶液。将混合物搅拌70分钟，然后加入水(5mL)并且将产物提 取到二氯甲烷中(3 x 5mL)。有机层用盐水洗涤(5mL)，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(132mg)。在二氧化硅上快 速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物15:85-45:55洗脱，得到双环醇 (35b)(58.9mg，60％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.30，EtOAc;庚烷1:1)， 分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝16.54分钟，HPLC-MS 344.1[M+ 2H-tBu]+，821.3[2M+Na]+；(c＝6.10，CHCl3)；δH(500 MHz，CDCl3)主要旋转异构体和次要旋转异构体的2:1的混合物； 1.44(6H，brs，(CH3)3C，主要)，1.46(3H，brs，(CH3)3C，次要)，1.98 (0.33H，d，J＝4.00Hz，OH次要)，2.44(3H，s，芳基-CH3)，2.69 (0.66H，d，J＝2.88Hz，OH主要)，3.08-3.15(0.33H，m，BocNCH2次 要)，3.26-3.32(0.66H，m，BocNCH2主要)，3.75-3.87(2H，m，1 x OCH2CHOH和1 x BocNCH2)，3.94-4.02(1H，m，OCH2CHOH)，4.07(1H， brs，BocNCH)，4.35(0.33H，brs，OCH2CHOH次要)，4.41(0.66H，brs， OCH2CHOH主要)，4.52(0.66H，t，J＝4.75Hz，TsOCHCH主要)，4.65 (0.33H，t，J＝3.95Hz，TsOCHCH次要)，4.72-4.78(1H，m，TsOCHCH)， 7.34(2H，brd，J＝7.82Hz，芳香族的CH3CCH)，7.82(2H，brd，J＝8.01 Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.681(芳基-CH3)， 28.294/28.386((CH3)3C)，46.810/48.177(BocNCH2)， 68.153/68.484(BocNCH)，75.484/75.697(OCH2CHOH)， 76.228/76.980(OCH2CHOH)，76.269/76.585(TsOCHCH)， 79.391/80.233(TsOCHCH)，81.079/81.139((CH3)3C季碳)，127.973， 129.911，129.966和130.125(芳香族的CH)，133.144(CHOSO2C季 碳)，145.247(CH3C季碳)，153.161/154.244(Boc C＝O)。
(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-(甲苯磺酰基氧基)四氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(35)的制备。在氩气气氛下将乙 醇(20mL)滴加到10％炭载钯(50mg)和反式-(33)(578mg，1.33mmol) 的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将悬浮液搅拌1.5小时，之后 将混合物真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇洗涤，然后从滤液真空除 去溶剂，得到(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-6-基4-甲基苯磺酸酯，其不经进一步纯化使用。
在搅拌下将碳酸钠(297mg，2.80mmol)的水(10mL)溶液加入 到(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基4- 甲基苯磺酸酯的1，4-二氧杂环己烷(7mL)溶液中。加入二叔丁基二碳 酸酯(320mg，1.47mmol)的1，4-二氧杂环己烷(3mL)溶液，然后将 混合物搅拌2小时，然后在4℃储存16小时，然后加入水(30mL)并 且将产物提取到二氯甲烷中(3 x 30mL)。有机层用盐水洗涤(30mL)， 然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物。在二氧化硅上快 速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-40:60洗脱，得到双环醇 (35)(292mg，55％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.38，EtOAc:庚烷3:2)， 分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝16.80分钟，HPLC-MS 344.1[M+ 2H-tBu]+，821.3[2M+Na]+；(c＝3.42，CHCl3)；δH(500 MHz，CDCl3)主要旋转异构体和次要旋转异构体的2:1的混合物；1.43 (6H，brs，(CH3)3C，主要)，1.47(3H，brs，(CH3)3C，次要)，2.19 (0.33H，d，J＝4.06Hz，OH次要)，2.80(0.66H，d，J＝3.10Hz，OH 主要)，2.45(3H，s，芳基-CH3)，3.27(0.33H，dd，J＝13.48和3.65 Hz，BocNCH2次要)，3.35(0.66H，dd，J＝13.37和3.83Hz，BocNCH2 主要)，3.72-3.82(3H，m，2 x OCH2CHOH和1 x BocNCH2)， 4.21-4.24(1H，brs，BocNCH)，4.37(0.33H，brs，OCH2CHOH次要)， 4.44(0.66H，brs，OCH2CHOH主要)，4.46(0.66H，brd，J＝4.62Hz， TsOCHCH主要)，4.64(0.33H，brd，J＝4.18Hz，TsOCHCH次要)， 4.74(0.33H，brd，J＝3.09Hz，TsOCH次要)，4.77(0.66H，brd， J＝3.43Hz，TsOCH主要)，7.35(2H，brd，J＝7.95Hz，芳香族的 CH3CCH)，7.78(2H，brd，J＝8.24Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz， CDCl3)21.679(芳基-CH3)，28.308/28.434((CH3)3C)，50.487/51.186 (BocNCH2)，68.000/68.553(BocNCH)，74.330/74.458(OCH2CHOH)， 75.499/76.335(OCH2CHOH)，80.187/80.914(TsOCHCH)，80.849 ((CH3)3C季碳)，83.599/84.662(TsOCHCH)，127.816，127.852和 130.125(芳香族的CH)，133.081/133.268(CHOSO2C季碳)，145.371 (CH3C季碳)，153.259/154.119(Boc C＝O)。
(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-(甲基磺酰氧基)四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(53)的制备。(i)(S)-2-(苄基氧基 羰基氨基)-1-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基甲烷磺酸酯(51)的制 备。将三乙胺(0.594mL，4.25mmol)、然后是甲烷磺酰氯(0.309mL， 3.99mmol)加入到搅拌的醇(17)(700mg，2.66mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中。将混合物搅拌2小时，然后用水稀释(20mL)。将产物提 取到二氯甲烷中(2 x 25mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。 在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物10:90-40:60 洗脱，得到甲磺酸酯(51)(584mg，64％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.35， EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝14.21分钟，HPLC-MS 342.1[M+H]+，364.1[M+Na]+，705.2[2M+Na]+； (c＝1.034，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)3.02(3H，s，OSO2CH3)， 3.48(1H，dt，J＝14.80和6.40Hz，CH2NH)，3.62(1H，dt，J＝14.71 和6.24Hz，CH2NH)，4.61-4.71(3H，m，OCH2CH＝CH和OCHCH＝CH)， 4.93-4.97(1H，m，CHOMs)，5.10(2H，brs，OCH2Ph)，5.26(1H，brs， NH)，5.82-5.87和6.06-6.11(2H总计，m，CH2CH＝CH)，7.28-7.37(5H， m，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)38.487(OSO2CH3)，42.063 (CH2NHCbz)，67.002(CH2Ph)，75.768(OCH2CH＝CH)，81.235(CHOMs)， 85.485(OCHCH＝CH)，124.835，128.096，128.177，128.519，和 130.104(OCH2CH＝CH和芳香族的CH)，136.275(Cbz季碳)，156.500 (Cbz C＝O)。
(ii)(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-1-((1S，2S，5S)-3，6-二氧杂 双环[3.1.0]己烷-2-基)乙基甲烷磺酸酯反式-(52)的制备。在0℃ 向甲磺酸酯(51)(439mg，1.29mmol)的乙腈(7mL)溶液和Na2.EDTA 水溶液(7mL，0.4mmol)加入1，1，1-三氟丙酮(1.38mL，15.4 mmol)。在80分钟的时间段内向这个溶液中分多个部分加入碳酸氢钠 (0.907g，10.8mmol)和(2.45g，3.99mmol)的混合物。将 混合物搅拌30分钟，然后用水(10mL)稀释并且将产物提取到二氯甲 烷中(1 x 10mL和2 x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤(30mL)， 然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化， 用乙酸乙酯:庚烷混合物10:90-50:50洗脱，得到(按照洗脱的顺序) 反式-(52)(271mg，59％)和顺式-环氧化物(71mg，15％)，为无色油 状物。反式-(52)的数据；TLC(Rf＝0.41，EtOAc:庚烷3:2)，分析性 HPLC显示单个主峰，Rt＝13.556分钟，HPLC-MS 358.2[M+H]+，380.2 [M+Na]+，737.3[2M+Na]+；(c＝1.910，CHCl3)；δ H(500MHz，CDCl3)2.99(3H，s，OSO2CH3)，3.47和3.50(1H总计， 各自为brt，J＝6.24Hz，CH2NH)，3.60和3.63(1H总计，各自为brt， J＝5.59和5.63分别为，CH2NH)，3.86-3.90(3H，m，OCH2CHCH)，3.98 (1H，d，J＝10.27Hz，OCH2CH)，4.17(1H，d，J＝2.70Hz，OCHCHOMs)， 4.83-4.87(1H，m，CHOMs)，5.08-5.14(2Hm，CH2Ph)，5.23(1H，brs， NH)，7.30-7.36(5H，m，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)38.570 (OSO2CH3)，42.217(CH2NHCbz)，56.231和57.062(OCH2CHCH)，67.176 (CH2Ph)，68.353(OCH2CH)，77.063(OCHCHOMs)，79.435(CHOMs)， 128.209，128.343和128.587(芳香族的CH)，136.089(Cbz季碳)， 156.528(Cbz C＝O)。顺式-环氧化物的数据；TLC(Rf＝0.29，EtOAc: 庚烷3:2)，分析性HPLC的主峰，Rt＝13.639分钟，HPLC-MS 358.1[M +H]+，737.2[2M+Na]+；(c＝3.543，CHCl3)；δH(500 MHz，CDCl3)3.04(3H，s，OSO2CH3)，3.60-3.80(2H，m，CH2NH)，3.72 (1H，d，J＝10.54Hz，OCH2CHCH)，3.79(1H，d，J＝2.90Hz，环氧化 物CH)，3.96(1H，d，J＝2.84Hz，环氧化物CH)，3.99(1H，d，J＝7.36 Hz，OCHCHOMs)4.06(1H，d，J＝10.68Hz，OCH2CHCH)，4.78(1H，dt， J＝7.25和4.25Hz，CHOMs)，5.07-5.14(2H，m，CH2Ph)，5.29(1H，brs， NH)，7.29-7.37(5H，m，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3) 38.234(OSO2CH3)，42.241(CH2NHCbz)，55.571和56.081(OCH2CHCH)， 67.047(CH2Ph)，67.852(OCH2CH)，76.662(OCHCHOMs)，80.615 (CHOMs)，128.023，128.195和128.531(芳香族的CH)，136.212(Cbz 季碳)，156.653(Cbz C＝O)。
(iii)在氩气气氛下将乙醇(3mL)滴加到10％炭载钯(5mg)和反 式-(52)(60mg，0.17mmol)的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将 悬浮液搅拌1小时，之后将混合物真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇 洗涤，然后从滤液真空除去溶剂，得到(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基六 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基甲烷磺酸酯，其不经进一步纯化使用。
将碳酸钠(37mg，0.35mmol)在水(2mL)溶液在搅拌下加入到 (3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基甲烷 磺酸酯的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液中。加入二叔丁基二碳酸酯(40 mg，0.18mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1mL)溶液，然后将混合物搅拌 3小时，之后加入二叔丁基二碳酸酯(40mg，0.18mmol)。将混合物 搅拌16小时，然后加入水(10mL)并且将产物提取到二氯甲烷中(1 x 10mL和2 x 15mL)。有机层用盐水洗涤(15mL)，然后干燥(MgSO4)， 过滤并且真空浓缩，得到残余物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙 酸乙酯:庚烷混合物20:80-50:50洗脱，得到双环醇(53)(27mg，49％)， 为白色固体。TLC(Rf＝0.15，EtOAc:庚烷1:1)，HPLC-MS 268.1[M+ 2H-tBu]+，346.1[M+Na]+，669.3[2M+Na]+；(c＝2.820， CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体和次要旋转异构体的 2:1的混合物；1.45(6H，brs，(CH3)3C主要)，1.49(3H，brs，(CH3)3C 次要)，2.20(1H，brs，OH)，3.05(1H，s，OSO2CH3次要)，3.06(2H， s，OSO2CH3主要)，3.43(0.33H，dd，J＝13.56和2.70Hz，BocNCH2次 要)，3.50(0.66H，dd，J＝13.36和3.75Hz，BocNCH2主要)， 3.82-3.87(2H，m，1.33 x OCH2CHOH和0.66 x BocNCH2主要)，3.90 (0.66H，dd，J＝9.46和2.77Hz，OCH2CHOH主要)，3.96(0.33H，brd， J＝13.48Hz，BocNCH2次要)，4.26(0.33H，d，J＝3.92Hz，BocNCH次 要)，4.30(0.66H，d，J＝3.58Hz，BocNCH主要)，4.42(0.33H，brs， OCH2CHOH次要)，4.50(0.66H，brs，OCH2CHOH主要)，4.72(0.66H， d，J＝2.87Hz，MsOCHCH主要)，4.80(0.33H，d，J＝3.54Hz，MsOCHCH 次要)，5.00(1H，brs，MsOCH)；δC(125MHz，CDC13)28.352/28.446 ((CH3)3C季碳)，38.644/38.711(OSO2CH3)，50.675/51.401(BocNCH2)， 68.078/68.631(BocNCH)，74.505/74.590(OCH2CHOH)， 75.662/76.402(OCH2CHOH)，79.776/80.274(MsOCHCH)， 81.013/81.181(C(CH3)3季碳)，83.872/84.785(MsOCHCH)， 153.452/154.266(Boc C＝O)。
(3aS，6S，6aS)-6-叔丁氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(4c)的制备。
(i)(S)-2-叔丁氧基-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基氨基甲酸 苄基酯(26)的制备。将醇(17)(270mg，1.02mmol)溶解于在50mL玻 璃压力管中的无水二氯甲烷(8mL)中并且冷却到-78℃。将异丁烯(～ 3mL)冷凝到溶液中并且加入浓H2SO4(25μL)。将管密封并且在环境 温度搅拌过夜。将密封的管冷却到-78℃，加入N-甲基吗啉(60μL， 1eq.w.r.t.浓H2SO4)并且在2小时内在搅拌下使其回温到环境温 度，解封。加入二氯甲烷(25mL)并将有机物用pH3 HCl(25mL)， NaHCO3(25mL)洗涤，然后用盐水洗涤(25mL)并且干燥(Na2SO4)。真 空除去溶剂，得到棕褐色油状物。粗的油状物在5g快速二氧化硅保 护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯9:1→6:1的梯度洗脱。解解期望级 分合并并且真空浓缩，得到醚(26)，为透明的胶状物(222mg，68％)。 TLC(KMnO4染色，Rf＝0.46，庚烷:乙酸乙酯1:2)，分析性HPLC Rt＝17.10分钟，HPLC-MS(单个UV主峰，Rt＝2.91分钟，264.1[M+ 2H-Bu]+，342.2[M+Na]+，661.3[2M+Na]+)；(c＝1.962， CHCl3)。
(ii)环氧化物混合物(S)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环 [3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯顺式-(27)和 (S)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧 基乙基氨基甲酸苄基酯反式-(28)的制备。方法1；间氯过氧苯甲酸。 在搅拌下将醚(26)(210mg，0.66mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL) 并且加入间氯过氧苯甲酸(1.48g，77％试剂，6.6mmol)。将混合物在 氩气下在环境温度搅拌16小时。加入二氯甲烷(20mL)并将有机相用 10％ w/v氢氧化钠水溶液洗涤(2 x 20mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤 并且真空浓缩，得到透明的胶状物(200mg)。粗的胶状物在5g快速 二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯9:1→7:1的梯度洗脱。 将包含公洗脱的环氧化物的期望级分合并并且真空浓缩，得到粘性油 状物(183mg，82.7％)。TLC(Rf＝0.30(顺式和反式环氧化物的8种混 合物的图案)，EtOAc:庚烷2:1)，HPLC-MS236.1，280.1[M+2H-Bu]+， 358.2[M+Na]+，693.2[2M+Na]+。
(iii)环氧化物混合物(S)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环 [3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯顺式-(27)和 (S)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧 基乙基氨基甲酸苄基酯反式-(28)的可选制备方法。方法2；臭氧。在 0℃向醚(26)(9.5mg，0.030mmol)的乙腈(0.15mL)溶液和Na2.EDTA 水溶液(0.15mL，0.4mmol)加入1，1，1-三氟丙酮(0.032mL，0.36 mmol)。在1小时的时间段内向这个溶液中分多个部分加入碳酸氢钠 (21mg，0.25mmol)和(57mg，0.092mmol)的混合物。将混 合物搅拌50分钟，然后用水(5mL)稀释并且将产物提取到二氯甲烷 中(2 x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(5mL)，然后干燥(Na2SO4)， 过滤并且真空浓缩。残余物的1H nmr分析显示为苄基酯反式-(28)和 顺式-(27)的10:1混合物(6.7mg)。
(iv)(S)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2- 基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯顺式-(27)和(3R，3aR，6S， 6aS)-6-叔丁氧基-3-羟基四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸 苄基酯(29)的制备。将环氧化物混合物(27，28)(175mg，0.52mmol) 溶解于无水THF(3mL)，冷却到0℃并且加入氢化钠(60％分散体，在 油中)(26.2mg，0.65mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时。加入 二氯甲烷(25mL)并将有机相用盐水洗涤(1 x 25mL)，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到不透明的胶状物(～150mg)。粗 的胶状物在5g快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯9:1→ 5:1的梯度洗脱，得到两个产物：
(a)顺式-环氧化物(27)，为粘性油状物(39.2mg，0.12mmol， 22.4％)，TLC(Rf＝0.37，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC Rt＝15.61分 钟，HPLC-MS 280.1[M+2H-Bu]+，358.2[M+Na]+，693.2[2M+Na]+。
(b)双环醇(29)，为粘性油状物(80.4mg，0.24mmol，46％)， TLC(Rf＝0.31，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC Rt＝15.17分钟，HPLC-MS 236.1，280.1[M+2H-Bu]+，358.2[M+Na]+，693.2[2M+Na]+； (c＝8.04，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3在300K)：δ 1.18(s，C(CH3)3，9H)，1.98(d，J＝4.0Hz，OH，0.4H)，2.76(d， J＝2.6Hz，OH，0.6H)，3.36-3.44(m，CbzNCH2，0.6H)，3.45-3.52(m， CbzNCH2，1H)，3.62(d，J＝11.8Hz，CbzNCH2，0.4H)，3.70-3.92(m， OCH2CHOH，2H)，4.04(b，CHOBut，1H)，4.26(b，NCHCHOH，1H)，4.36 (b，OCH2CHOH，0.4H)，4.45(d，J＝4.6Hz，ButOCHCHO，1H)，4.48(b， OCH2CHOH，0.6H)，5.09-5.26(m，OCH2Ph，2H)，7.34-7.37(bm，5H 芳香族的)；13C NMR(125MHz，CDCl3在300K)：δ 28.08/28.12 (C(CH3)3)，53.48/53.71(CbzNCH2)，67.11/67.29(OCH2Ph)， 68.31/69.27(NCHCHOH)，72.51/73.29(CHOBut)，73.88(OCH2CHOH)， 74.72/74.78(C(CH3)3)，75.80/76.62(OCH2CHOH)，86.89/87.52 (ButOCHCHO)，127.81/127.93/128.06/128.23/128.50/128.68(芳香 族的CH)，136.43(芳香族的季碳)，154.51/155.26(NHC(O)O)。
(v)(3R，3aR，6S，6aS)-6-叔丁氧基-3-羟基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(4b)的制备。将双环 醇(29)(75mg，0.22mmol)溶解于甲醇(5mL)，冷却到0℃并且加 入10％炭载钯(20mg)。搅拌混合物，然后排空并且用氢气吹扫。混 合物回温到环境温度并且在1小时之后过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇 洗涤(3 x 5mL)并将合并的滤液真空浓缩，得到粗的胺(～45mg)。 HPLC-MS 146.1[M+2H-Bu]+，202.1[M+H]+，425.2[M+Na]+。 在搅拌下将粗的胺溶解于1，4-二氧杂环己烷(3.5mL)，冰-冷却并且 加入碳酸钠(50mg，0.47mmol)的水(3.5mL)溶液。在30分钟内滴 加9-芴基甲基氯甲酸酯(61mg，0.234mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.5 mL)溶液并且将混合物搅拌另外的1小时。然后加入CHCl3(25mL) 并将有机相用0.1N HCl(25mL)、饱和Na HCO3(25mL)洗涤，然后用 盐水洗涤(25mL)并且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩， 得到透明的膜状物(～100mg)。将粗的膜状物在5g快速二氧化硅保 护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯8:1→2:1的梯度洗脱，得到醇(4b)， 为白色固体(74.4mg，0.175mmol，78％)。TLC(Rf＝0.33，EtOAc:庚烷 1:1)，分析性HPLC Rt＝18.78分钟，HPLC-MS368.1[M+2H-Bu]+，424.2 [M+H]+，446.2[M+Na]+，869.4[2M+Na]+；(c＝6.9， CHCl2)。
(vi)(3aS，6S，6aS)-6-叔丁氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(4c)的制备。在氩气下在搅拌下 将醇(4b)(70mg，0.165mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)。加入 Dess-Martin高碘化物(141mg，0.33mmol)并且将混合物搅拌2小 时。混合物用DCM(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3/0.25M Na2S2O3、饱 和NaHCO3、盐水(各自为25mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。将有机层过 滤并且真空浓缩，得到透明的膜状物(～110mg)。粗的膜状物在5g快 速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯7:1→2:1的梯度洗脱， 得到酮(4c)，为无色胶状物(70.5mg，0.165mmol，99.8％)。 TLC(Rf＝0.50，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示宽的峰，Rt＝18.58 -20.92分钟，HPLC-MS 366.1[M+2H-Bu]+，422.2[M+H]+，444.2 [M+Na]+，865.4[2M+Na]+；(c＝6.5，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3在300K)：δ 1.22(s，C(CH3)3，9H)，3.55-3.67 (m，FmocNCH2，1.6H)，3.78-3.83(m，FmocNCH2，0.4H)，3.90-3.96 (m，OCH2C(O)，1H)，4.10-4.19(m，OCH2C(O)+CHOBut，2H)， 4.25-4.42(m，0.4+0.6FmocCH+1 x FmocCH2+.NCHC(O)，3H)，4.50 (q，J＝6.7，3.7Hz，FmocCH2)，4.59/4.64(b，ButOCHCHO，1H)，7.30 (d，J＝6.65Hz，Fmoc H-2和H-7)，7.39(t，J＝7.5Hz，Fmoc H-3 和H-6)，7.57(d，J＝7.2Hz，1.2Fmoc H-1和H-8)，7.66(d，J＝7.1 Hz，0.8Fmoc H-1或H-8)，7.76(d，J＝7.55Hz，Fmoc H-4和H-5)； 13C NMR(125MHz，CDCl3在300K)：δ 28.10(C(CH3)3)，47.13 (FmocCH)，53.40/53.84(FmocNCH2)，61.12/61.56(NCHC(O))， 67.63/68.38(FmocCH2)，69.99(OCH2C(O))，72.54/73.21(CHOBut)， 75.05/75.13(C(CH3)3)，86.36/87.37(ButOCHCHO)，119.89/119.96 (Fmoc C-4和C-5)，124.97/125.03/125.25/125.59(Fmoc C-1和C-8)， 126.99/127.04(Fmoc C-2和C-7)，127.67(Fmoc C-3和C-6)， 141.22/141.33/143.71/143.87/144.47(Fmoc季碳芳香族的)， 155.17(FmOC(O)N)，208.02/208.31(C＝O)。
(3aS，6R，6aS)-6-叔丁氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(3c)的制备。
(i)(R)-2-叔丁氧基-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)乙基氨基甲酸 苄基酯(26b)的制备。将醇(18)(400mg，1.52mmol)溶解于在50mL 玻璃压力管中的无水二氯甲烷(8mL)并且冷却到-78℃。将异丁烯(～ 4mL)冷凝到溶液中并且加入浓H2SO4(35μL)。将管密封并且在环境 温度搅拌6小时。将密封的管冷却到-78℃，加入N-甲基吗啉(75μ L，1eq.w.r.t.浓H2SO4)并且在搅拌下在2小时内使其回温到环境 温度，解封。加入二氯甲烷(20mL)并将有机物用pH3 HCl(25mL)， NaHCO3(25mL)洗涤，然后用盐水洗涤(25mL)并且干燥(Na2SO4)。 真空除去溶剂，得到不透明的胶状物(350mg)。将粗的胶状物在5g快 速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯7:1→2:1的梯度洗脱。 将期望级分合并并且真空浓缩，得到醚(26b)，为粘稠的透明油状物 (204mg，42％)和回收的起始的醇(108mg，27％)。TLC(KMnO4染色， Rf＝0.70，庚烷:乙酸乙酯2:1)，分析性HPLC Rt＝16.85分钟， HPLC-MS(单个UV主峰，Rt＝2.85分钟，264.1[M+2H-Bu]+，342.2[M +Na]+，661.3[2M+Na]+)；(c＝2.068，CHCl3)。
(ii)环氧化物混合物(R)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环 [3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯顺式-(27b)和 (R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧 基乙基氨基甲酸苄基酯反式-(28b)的制备。方法1；间氯过氧苯甲酸。 在搅拌下将醚(26b)(175mg，0.55mmol)溶解于无水二氯甲烷(7.5 mL)并且加入间氯过氧苯甲酸(1.22g，77％试剂，5.5mmol)。在氩 气下将混合物在环境温度搅拌16小时。加入二氯甲烷(20mL)并且将 有机相用10％ w/v氢氧化钠水溶液洗涤(2 x 50mL)，然后干燥(Na2SO4)， 过滤并且真空浓缩，得到透明的油状物(180mg)。将粗的油状物在5g 快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯8:1→2:1的梯度洗 脱。将包含共同洗脱的环氧化物的期望级分合并并且真空浓缩，得到 透明的胶状物(171mg，92.7％)。TLC(Rf＝0.28(顺式和反式环氧化物 的混合物)，EtOAc:庚烷1:2)，HPLC-MS 236.1，280.1[M+2H-Bu]+， 358.2[M+Na]+，693.2[2M+Na]+。
(iii)环氧化物混合物(R)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环 [3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯顺式-(27b)和 (R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-叔丁氧 基乙基氨基甲酸苄基酯反式-(28b)的可选制备方法。方法2；臭氧。 在0℃向醚(26b)(9.5mg，0.030mmol)的乙腈(0.15mL)溶液和 Na2.EDTA水溶液(0.15mL，0.4mmol)加入1，1，1-三氟丙酮(0.032mL， 0.36mmol)。在1小时的时间段内向这个溶液中分多个部分加入碳酸 氢钠(21mg，0.25mmol)和(57mg，0.092mmol)的混合物。 将混合物搅拌50分钟，然后用水(5mL)稀释并且将产物提取到二氯 甲烷中(2 x 50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(5mL)，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。残余物的1H nmr分析显示为反式-(28b) 和顺式-(27b)的10:1混合物(8.9mg)。
(iv)(R)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2- 基)-2-叔丁氧基乙基氨基甲酸苄基酯顺式-(27b)和(3R，3aR，6R， 6aS)-6-叔丁氧基-3-羟基四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸 苄基酯(29b)的制备。将环氧化物混合物(27b，28b)(165mg，0.49 mmol)溶解于无水THF(3mL)，冷却到0℃并且加入氢化钠(60％分 散体，在油中)(24.6mg，0.615mmol)。将混合物在环境温度搅拌过 夜。加入二氯甲烷(25mL)并将有机相用盐水洗涤(1 x 25mL)，然 后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到无色胶状物(～200mg)。 粗的胶状物在5g快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯6:1 →1:2的梯度洗脱，得到两个产物：
(c)顺式-环氧化物(27b)，为粘性油状物(88mg，0.26mmol， 53.4％)，TLC(Rf＝0.42，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC Rt＝15.64分 钟，HPLC-MS 280.1[M+2H-Bu]+，358.2[M+Na]+，693.2[2M+Na]+； (c＝8.8，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3在300K)：δ 1.25(s，C(CH3)3，9H)，3.20-3.25(dq，CbzNHCH2，1H)，3.57-3.64(m， CbzNHCH2，1H)，3.67-3.71(b，CH2OCHCHOBut+CH2OCHCHOBut，3H)， 3.73-3.77(m，CHOCH+CHOCH，2H)，4.08(d，J＝10.70Hz， CH2OCHCHOBut，1H)，5.03-5.14(dd，J＝12.2Hz，OCH2Ph，2H)，5.22(d， J＝5.5Hz，NH，1H)，7.35(bm，5H芳香族的)；13C NMR(125MHz，CDCl3 在300K)：δ 28.38(C(CH3)3)，44.22(CbzNHCH2)，56.71/56.83 (CHOCH+CHOCH)，66.63(OCH2Ph)，68.03(CH2OCHCHOBut)，68.23 (CH2OCHCHOBut)，75.30(C(CH3)3)，78.71(CH2OCHCHOBut)， 128.05/128.20/128.47(芳香族的CH)，136.67(芳香族的季碳)， 156.53(NHC(O)O)。
(d)双环醇(29b)，为粘性油状物(33mg，0.10mmol，20.0％)， TLC(Rf＝0.13，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC Rt＝13.66分钟，HPLC-MS 236.1，280.1[M+2H-Bu]+，358.2[M+Na]+，693.2[2M+Na]+； (c＝3.3，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3在300K)：δ 1.23(s，C(CH3)3，9H)，1.91/2.56(b，OH，0.4/0.6H)，3.06-3.14(m， CbzNCH2，1H)，3.68-3.75/3.81-3.86(dq，J＝7.7Hz，CbzNCH2，0.6 +0.4H)，3.75-3.80(m，OCH2CHOH，1H)，4.00-4.06(m，CHOBut+0.4 OCH2CHOH，1.4H)，4.09-4.14(m，NCHCHOH+0.6OCH2CHOH，1.6H)， 4.35(b，OCH2CHOH，0.4H)，4.45-4.48(m，OCH2CHOH，0.6H)， 4.48-4.51(m，ButOCHCHO，1H)，5.08-5.20(m，OCH2Ph，2H)，7.35 (bm，5H芳香族的)；13C NMR(125MHz，CDCl3在300K)：δ 28.15 (C(CH3)3)，48.97/49.09(CbzNCH2)，67.23/67.39(OCH2Ph)， 68.23/69.23(NCHCHOH)，70.81/71.04(CHOBut)，74.53/74.57 (C(CH3)3)，74.98/75.25(OCH2CHOH)，77.19/77.32(OCH2CHOH)， 81.47/82.29(ButOCHCHO)，127.99/128.04/128.18/128.36/128.54/ 128.72(芳香族的CH)，136.28(芳香族的季碳)，154.21/155.06 (NHC(O)O)。
(v)(3R，3aR，6R，6aS)-6-叔丁氧基-3-羟基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(3b)的制备。将醇 (29b)(33mg，0.1mmol)溶解于甲醇(5mL)，冷却到0℃并且加入 10％炭载钯(15mg)。搅拌混合物，然后排空并且用氢气吹扫。使混合 物回温到环境温度并且在1小时之后过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇洗 涤(3 x 5mL)并且将合并的滤液真空浓缩，得到粗的胺(～15mg)。 HPLC-MS146.1[M+2H-Bu]+，202.1[M+H]+，425.2[M+Na]+。 在搅拌下将粗的胺溶解于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，冰-冷却并且 加入碳酸钠(22mg，0.21mmol)的水(2.5mL)溶液。在30分钟内滴 加9-芴基甲基氯甲酸酯(27mg，0.10mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.5 mL)溶液并将混合物搅拌另外的1小时。然后加入CHCl3(25mL)并 将有机相用0.1N HCl(25mL)、饱和NaHCO3(25mL)洗涤，然后用盐 水洗涤(25mL)并且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩，得 到透明的膜状物(～40mg)。粗的膜状物在5g快速二氧化硅保护柱 上纯化，用庚烷:乙酸乙酯8:1→1:1的梯度洗脱，得到醇(3b)，为 白色固体(27.3mg，0.065mmol，65.8％)。TLC(Rf＝0.16，EtOAc:庚烷 1:1)，分析性HPLC Rt＝17.39分钟，HPLC-MS368.2[M+2H-Bu]+，424.2 [M+H]+，446.2[M+Na]+，869.4[2M+Na]+；(c＝2.45， CHCl3)。
(vi)(3aS，6R，6aS)-6-叔丁氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(3c)的制备。在氩气下在搅拌下 将双环醇(3b)(25mg，0.06mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)。加 入Dess-Martin高碘化物(50mg，0.12mmol)并将混合物搅拌过夜。 混合物用DCM(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3/0.25M Na2S2O3，饱和 NaHCO3，盐水(各自为25mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤 并且真空浓缩，得到棕褐色胶状物(～40mg)。将粗的胶状物在5g快 速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯6:1→3:1的梯度洗脱， 得到酮(3c)，为白色固体(21.9mg，0.052mmol，88.1％)。TLC(Rf＝0.57， EtOAc:庚烷2:1)，分析性HPLC显示宽的峰，Rt＝17.15-19.96分钟， HPLC-MS 366.1[M+2H-Bu]+，422.2[M+H]+，444.2[M+Na]+，865.4 [2M+Na]+；(c＝1.6，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3在 300K)：δ 1.25(s，C(CH3)3，9H)，3.30-3.40(m，FmocNCH2，1H)， 3.61-3.66(m，FmocNCH2，0.4H)，3.76-3.80(m，FmocNCH2，0.6H)， 4.01-4.17(m，OCH2C(O)，2H)，4.22-4.35(m，NCHC(O)+CHOBut+ FmocCH+0.6FmocCH2，3.6H)，4.37-4.43(bt，0.4 FmocCH2)， 4.49-4.54/4.56-4.63(m，0.4 FmocCH2+0.6 FmocCH2)， 4.69-4.72/4.72-4.77(m，ButOCHCHO，1H)，7.29-7.33(m，Fmoc H-2 和H-7)，7.38(t，J＝7.45Hz，Fmoc H-3和H-6)，7.56(d，J＝8.7Hz， 1.0Fmoc H-1或H-8)，7.65(d，J＝7.3Hz，0.5Fmoc H-1或H-8)，(d +m，J＝7.55Hz，Fmoc H-4和H-5+0.5H-1或H-8)；13C NMR(125MHz， CDCl3在300K)：δ 28.11(C(CH3)3)，47.19(FmocCH)， 50.48/50.94(FmocNCH2)，60.45/60.83NCHC(O))，67.64/68.23 (FmocCH2)，71.32/71.45(OCH2C(O))，71.50(CHOBut)，75.22 (C(CH3)3)，80.78/81.49(ButOCHCHO)，119.88/119.95(Fmoc C-4和 C-5)，124.98/125.01/125.20/125.43(Fmoc C-1和C-8)，127.03 (Fmoc C-2和C-7)，127.65/127.71(Fmoc C-3和C-6)， 141.22/141.33/143.63/143.97/144.38(Fmoc季碳芳香族的)， 155.10(CH2OC(O)N)，208.56/208.66(C＝O)。
(3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(6c)的制备。
(i)(S)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄 基酯(30)的制备。碘甲烷(1.18mL，19.0mmol)加入到搅拌的醇 (17)(1.0g，3.80mmol)和氧化银(I)(1.32g，5.70mmol)在乙腈(15 mL)中的混合物中。将混合物在75℃加热3小时，然后在80℃加热 3.5小时。加入氧化银(I)(0.20g，0.86mmol)和碘甲烷(0.25mL，4.0 mmol)并且继续加热4小时，然后使其冷却到环境温度，过滤并且真空 浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 10:90-30:70洗脱，得到甲基醚(30)(731mg，69％)，为无色油状物。 TLC(Rf＝0.40，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰， Rt＝13.107分钟，HPLC-MS278.1[M+H]+，577.2[2M+Na]+； (c＝2.888，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)3.20(1H，dt， J＝13.85和5.67Hz，CH2N)，3.32-3.36(1H，m，CHOCH3)，3.44(3H， s，CHOCH3)，3.42-3.49(1H，m，CH2N)，4.57-4.71(2H，m，OCH2CH＝CH)， 4.88-4.92(1H，m，OCHCH＝CH)，5.09(2H，s，OCH2Ph)，5.16(1H，brs， NH)，5.79-5.83和5.95-5.99(2H总计，m，CH2CH＝CH)，7.29-7.36(5H， 芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)40.952(CH2NHCbz)，58.752(OCH3)， 66.705(CH2Ph)，75.589(OCH2CH＝CH)，81.184(CHOCH3)，86.559 (OCHCH＝CH)，126.033，128.097和128.497(OCH2CH＝CH和Cbz芳香 族的CH)，136.555(Cbz季碳)，156.441(Cbz C＝O)。
(ii)(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄 基酯(30)的可选制备方法。在氩气气氛下将三甲基氧鎓氟硼酸盐 (19.12g，129.3mmol)加入到搅拌的(S)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2- 基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(17)(20.0g，76.0mmol)，分子 筛(66g)，1，8-双(二甲基氨基)萘(97.8g，456.2mmol)和二氯甲烷 (500mL)的混合物中。将混合物搅拌2小时，然后真空过滤通过硅藻 土。滤饼用二氯甲烷(750mL)洗涤，然后从滤液真空除去溶剂。将残 余物与TBME(250mL)研磨，然后通过真空过滤除去颗粒状固体。固体 用TBME洗涤(3 x 100mL)，然后合并的滤液用盐酸(2.5M，1 x 100mL， 然后2 x 50mL)，盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且 真空浓缩，得到浅黄色油状物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸 乙酯:庚烷混合物10:90-50:50洗脱，得到甲基醚(30)，为无色油状物 (17.2g，82％)。
(iii)(S)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2- 基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯反式-(31)的制备。在0℃向甲基 醚(30)(731mg，2.64mmol)的乙腈(15mL)溶液和Na2.EDTA水溶液 (15mL，0.4mmol)加入1，1，1-三氟丙酮(2.84mL，31.7mmol)。 在1.5小时的时间段内向这个溶液中分多个部分加入碳酸氢钠(1.87g， 22.2mmol)和(5.04g，8.19mmol)的混合物。将混合物搅拌 15分钟，然后用水稀释(50mL)并且将产物提取到二氯甲烷中(3 x 50 mL)。合并的有机层用盐水洗涤(75mL)，然后干燥(MgSO4)，过滤并且 真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 10:90-30:70洗脱，得到反式-(31)(323mg，42％)，为无色油状物。 TLC(Rf＝0.25，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰， Rt＝10.901分钟，HPLC-MS 294.2[M+H]+，609.3[2M+Na]+； (c＝2.890，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)3.27-3.55(6H，m， CH2NH，CHOCH3)，3.72和3.78(2H，各自为d，J＝2.88和2.49Hz分 别为，OCH2CHCH)，3.84(1H，d，J＝9.98Hz，OCH2CH)，3.94(1H，d， J＝10.02Hz，OCH2CH)，4.12(1H，d，J＝2.76Hz，OCHCHOCH3)，5.10 (2H，s，CH2Ph)，5.27(1H，brs，NH)，7.28-7.37(5H，m，苯基CH)； δC(125MHz，CDCl3)40.819(CH2NHCbz)，56.769和57.700(OCH2CHCH)， 58.442(OCH3)，66.784(CH2Ph)，68.446(OCH2CH)，78.631 (OCHCHOCH3)，79.264(CHOCH3)，128.079，128.160和128.521(芳香 族的CH)，136.451(Cbz季碳)，156.532(Cbz C＝O)。
(iv)(3R，3aR，6S，6aS)-甲基3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)酯(6b)。在氩气气氛下将乙醇 (15mL)滴加到10％炭载钯(30mg)和反式-(31)(315mg，1.07mmol) 的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将悬浮液搅拌1.5小时，然后 加入10％炭载钯(30mg)。将混合物搅拌2小时，然后加入10％炭载 钯(50mg)。将混合物搅拌4.5小时，然后真空过滤通过硅藻土。滤饼 用乙醇洗涤，然后从滤液真空除去溶剂，得到粗的(3R，3aR，6S， 6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚，其不经进一步纯化 使用。
将碳酸钠(239mg，2.26mmol)的水(10mL)溶液在搅拌下加入到 (3R，3aR，6S，6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚的 1，4-二氧杂环己烷(7mL)溶液中。加入9-芴基甲氧基羰基氯(319mg， 1.23mmol)的1，4-二氧杂环己烷(3mL)溶液，然后将混合物搅拌40分 钟，然后加入水(30mL)并且将产物提取到二氯甲烷中(1 x 40mL， 然后2x30mL)。有机层用盐水洗涤(50mL)，然后干燥(MgSO4)，过 滤并且真空浓缩，得到残余物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸 乙酯:庚烷混合物7:93-45:55洗脱，得到双环醇(6b)(270mg，66％)， 为白色固体。TLC(Rf＝0.34，EtOAc:庚烷3:2)，分析性HPLC显示单个 主峰，Rt＝15.990分钟，HPLC-MS　382.1[M+H]+，404.1[M+Na]+， 785.3[2M+Na]+；(c＝2.758，CHCl3)；δH(500MHz， CDCl3)主要旋转异构体：次要旋转异构体的3:2混合物；1.02(0.6H，d， J＝3.55Hz，OH主要)，2.59(0.40H，d，J＝3.19Hz，OH次要)，3.10 (0.6H，dd，J＝12.54和3.89Hz，FmocNCH2主要)，3.26(1.8H，s，OCH3 主要)，3.30(0.4H，dd，J＝12.21和4.19Hz，FmocNCH2次要)，3.35 (1.2H，s，OCH3次要)，3.49(0.6H，m，OCH2CHOH主要)，3.52(0.6H， dd，J＝10.04和1.81Hz，OCH2CHOH主要)，3.55-3.59(1.2H，m， OCH2CHOH主要和FmocNCH主要)，3.64(0.6H，d，J＝3.69Hz，CHOCH3 主要)，3.65-3.70(1H，m，FmocNCH2)，3.75-3.79(0.8H，m，OCH2CHOH 次要和CHOCH3次要)，3.85(0.4H，dd，J＝9.85和4.46Hz，OCH2CHOH 次要)，4.22-4.26(1.4H，m，FmocNCH次要和Fmoc CH)，4.37(0.6H， d，J＝4.64Hz，OCHCHOCH3主要)，4.40-4.44(1.2H，m，Fmoc CH2次 要和OCH2CHOH次要)，4.60(0.4H，d，J＝4.94Hz，OCHCHOCH3次要)， 4.70(0.6H，dd，J＝10.80和3.96Hz，Fmoc CH2主要)，4.82(0.6H， dd，J＝10.80和4.25Hz，Fmoc CH2主要)，7.29-7.80(8H，Fmoc芳 香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)47.248/47.378(Fmoc CH)， 49.754/50.177(FmocNCH2)，56.868/56.996(OCH3)，65.736/67.270 (Fmoc CH2)，68.262/69.085(FmocNCH)，73.760/74.008(OCH2CHOH)， 75.812/76.145(OCH2CHOH)，81.509/82.286(OCHCHOCH3)， 83.496/84.166(OCHCHOCH3)，119.805，119.982，120.003，124.494， 124.576，124.958，124.975，127.019，127.034，127.404，127.488， 127.637，127.726，127.754和127.865(Fmoc芳香族的CH)，143.633， 143.909，143.943和144.037(Fmoc季碳)，154.255/155.025(Fmoc C＝O)。
(v)(3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(6c)。在0℃在氩气气氛下将 Dess-Martin高碘化物(600mg，1.42mmol)加入到搅拌的双环醇 (6b)(270，0.71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。使混合物在2小 时内回温到环境温度，然后加入Dess-Martin高碘化物(300mg，0.71 mmol)。将混合物搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释(20mL)。有机相 用碳酸氢钠饱和水溶液和0.25M硫代硫酸钠的混合物(1:1，15mL)洗 涤，然后用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗 涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯 化，用乙酸乙酯:庚烷混合物15:85-40:60洗脱，得到双环酮(6c)(200 mg，74％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.45，EtOAc:庚烷7:3)，分析性HPLC 显示宽的主峰，Rt＝15.676-16.668分钟，HPLC-MS 380.2[M+H]+，781.3 [2M+Na]+；(c＝9.468，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3) 约1:1的旋转异构体混合物；3.33(1.5H，s，OCH3)，3.38(1.5H，s， OCH3)，3.42-3.49(1H，m，FmocNCH2)，3.82(0.5H，d，J＝12.07Hz， FmocNCH2)，3.89-4.01(2H，m，OCHCHOMe和OCH2C＝O)，4.05-4.19 (1.5H，m，OCH2C＝O和FmocNCH2)，4.21-4.34(1.5H，m，Fmoc-CH2和 Fmoc-CH)，4.37-4.40(1H，m，FmocNCH)，4.42-4.56(1.5H，m， Fmoc-CH2)，4.74(0.5H，d，J＝4.33Hz，OCHCHOCH3)，4.79(1H，d， J＝4.14Hz，OCHCHOCH3)，7.28-7.76(8H，Fmoc芳香族的CH)；δC(125 MHz，CDCl3)；47.104/47.156(Fmoc-CH)，49.957(FmocNCH2)， 56.975/57.031(OCH3)，60.853/61.278(FmocNCH)，67.649/68.476 (Fmoc-CH2)，70.078(OCH2C＝O)，81.701/82.335(OCHCHOCH3)， 83.549/84.751(OCHCHOCH3)，119.894，119.962，124.963，125.226， 125.524，127.029，127.065和127.695(Fmoc芳香族的CH)，141.238， 141.309，143.654，143.811和144.354(Fmoc季碳)， 155.065/155.203(Fmoc C＝O)，207.830/207.992(酮C＝O)。
(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(72)的制备。在0℃在氩气气氛下将氢化钠 (60％分散体，在油中，800mg，19.95mmol)在1分钟内加入到搅拌的 含反式-环氧化物(S)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷 -2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯(31)和顺式-环氧化物 (S)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基 乙基氨基甲酸苄基酯(总计4.5mg，15.35mmol)的4:1混合物的四 氢呋喃(15mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温 度搅拌过夜，然后加入二氯甲烷(150mL)。有机层用盐水洗涤(75mL)， 然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(5.8g)。残余物 用含4N HCl的二氧杂环己烷(18mL，75mmol)处理1小时，然后真空 浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 25:75-50:50洗脱，得到(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(72)，为淡黄色油状物 (2.20g，7.5mmol)。TLC(Rf＝0.30，EtOAc:庚烷3:2)，分析性HPLC 显示单个主峰，Rt＝9.50分钟；HPLC-MS294.1[M+H]+，609.2[2M+ Na]+；(c＝2.52，CHCl3)。
(vii)(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(72)的可选制备方法。在氩气气氛下 将乙醇(100mL)滴加到10％炭载钯(400mg)和(S)-2-((1S，2R， 5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基 酯(31)(4.0g，13.65mmol)的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将 悬浮液搅拌15小时，然后真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇洗涤，然 后从滤液真空除去溶剂，得到粗的(3R，3aR，6S，6aS)-6-甲氧基六氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚，其不经进一步纯化使用。
将碳酸钠(3.04g，28.7mmol)的水(20mL)溶液在搅拌下加入到 (3R，3aR，6S，6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚(如 上所述制备，假定为13.65mmol)的1，4-二氧杂环己烷(50mL)溶液中。 滴加苄基氯甲酸酯(2.88mL，20.48mmol)，然后将混合物搅拌6小时， 然后加入水(200mL)并且将产物提取到二氯甲烷中(3 x 75mL)。干 燥有机层(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到无色油状物(4.95g)。在 二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物15:85-75:25洗 脱，得到(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(72)(2.98g，74％)，为无色油状物。 TLC(Rf＝0.47，EtOAc:庚烷2:1)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝9.78 分钟，HPLC-MS 294.1[M+H]+，316.1[M+Na]+，609.2[2M+Na]+； δH(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体:次要旋转异构体的3:2混合物； 3.29(0.4H，dd，J＝12.54和3.87Hz，1 x CbzNCH2次要)，3.34(3H， s，OCH3)，3.34-3.38(0.6H，m，1 x CbzNCH2主要)，3.69-3.97(4H， m，1 x CbzNCH2，OCH2CHOH和CHOMe)，4.26(1H，brt，J＝5.55Hz， OCHCHOCH3)，4.37(0.4H，brs，OCH2CHOH次要)，4.49(0.6H，brs， OCH2CHOH主要)，4.61(1H，d，J＝4.89Hz，CbzNCH)，5.09-5.24(2H， m，CH2Ph)，7.30-7.40(5H，m，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3) 50.14/50.41(CbzNCH2)，56.97/57.03(OCH3)，67.26/67.38(CH2Ph)， 68.15/69.14(CbzNCH)，74.05/74.34(OCH2CHOH)，75.79/76.59 (OCH2CHOH)，81.64/82.34(OCHCHOCH3)，83.47/84.59(OCHCHOCH3)， 127.91，127.96，128.13/128.26/128.52/128.56/128.67和128.80 (芳香族的CH)，136.26/136.32(芳香族的季碳)，154.50/155.13 (Cbz C＝O)。
(3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(5c)的制备。
(i)(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2甲氧基乙基氨基甲酸苄 基酯(30b)的制备。将碘甲烷(1.89mL，30.4mmol)加入到搅拌的醇 (18)(2.0g，7.59mmol)和氧化银(I)(2.64g，11.4mmol)在乙腈(32 mL)中的混合物中。将混合物在72℃加热3小时，然后室温静置16 小时。继续在72℃加热1.5小时，然后使混合物冷却到环境温度， 过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混 合物1:1洗脱，得到甲基醚(30b)(1.05g，50％)，估计纯度为93％， 为无色油状物，以及起始的醇(18)(694mg，35％)。甲基醚(30b)的数 据；TLC(Rf＝0.35，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC的主峰，Rt＝13.082 分钟，HPLC-MS 278.1[M+H]+，577.2[2M+Na]+； (c＝3.487，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)3.22-3.27，(2H，m，CH2N和 CHOCH3)，3.42(3H，s，CHOCH3)，3.44-3.53(1H，m，CH2N)，4.58-4.67 (2H，m，OCH2CH＝CH)，4.88(1H，m，OCHCH＝CH)，5.09(2H，s，OCH2Ph)， 5.18(1H，brs，NH)，5.80-5.84和5.97-6.00(2H总计，m，CH2CH＝CH)， 7.29-7.36(5H，m，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3) 40.634(CH2NHCbz)，58.141(OCH3)，66.697(CH2Ph)，75.621 (OCH2CH＝CH)，81.912(CHOCH3)，86.193(OCHCH＝CH)，126.506， 128.084，128.100，128.328，和128.491(OCH2CH＝CH和Cbz芳香族 的CH)，136.563(Cbz季碳)，156.481(Cbz C＝O)。
(ii)(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄 基酯(30b)的可选制备方法。在氩气气氛下将三甲基氧鎓氟硼酸盐 (2.16g，14.61mmol)加入到搅拌的(R)-2-((S)-2，5-二氢呋喃-2- 基)-2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(18)(2.26g，8.59mmol)，分子 筛(7.1g)、1，8-双(二甲基氨基)萘(11.0g，51.6mmol)和二氯甲烷 (55mL)的混合物中。将混合物搅拌2小时，然后真空过滤通过硅藻土。 滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤，然后从滤液真空除去溶剂。将残余物 与乙醚研磨(100mL)，然后通过真空过滤除去黄色固体。固体用乙醚 洗涤(100mL)，然后合并的滤液用盐酸(2.5M，1 x 50mL，然后2 x 25 mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得 到浅黄色油状物(1.93g)。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯: 庚烷混合物5:95-50:50洗脱，得到甲基醚(30b)，为无色油状物(1.42 g，60％)。
(iii)(R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2- 基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯反式-(31b)的制备。在0℃向甲基 醚(30b)(1.0g，3.61mmol)的乙腈(20mL)溶液和Na2.EDTA水溶液 (20mL，0.4mmol)加入1，1，1-三氟丙酮(3.87mL，43.3mmol)。 在1.5小时的时间段内向这个溶液中分多个部分加入碳酸氢钠(2.54g， 30.3mmol)和(6.87g，11.2mmol)的混合物。将混合物搅拌 30分钟，然后用水(50mL)稀释并且将产物提取到二氯甲烷中(3 x 50 mL)。合并的有机层用盐水洗涤(60mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并 且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 7:93-50:50洗脱，得到反式-(31b)和顺式-环氧化物(R)-2-((1R，2R， 5R)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基 酯的3:1混合物(611mg，58％)，为无色油状物。TLC(Rf＝0.25，EtOAc: 庚烷1:1)，分析性HPLC显示两个主峰，Rt＝11.792和12.132分钟(为 约3:1)。HPLC-MS294.2[M+H]+，316.1[M+Na]+，609.3[2M+Na]+。
(iv)(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(5b)。在氩气气氛下将 乙醇(30mL)滴加到10％炭载钯(200mg)和顺式-/反式-环氧化物的 混合物(605mg，2.06mmol)中。将氩气更换为氢气，然后将悬浮液搅 拌2.5小时，然后真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇洗涤，然后从滤 液真空除去溶剂，得到粗的(3R，3aR，6R，6aS)-6-甲氧基六氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚，其不经进一步纯化使用。
将碳酸钠(459mg，4.33mmol)的水(20mL)溶液在搅拌下加入到 (3R，3aR，6R，6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚的 1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液状。加入9-芴基甲氧基羰基氯(614mg， 2.37mmol)的1，4-二氧杂环己烷(3mL)溶液，然后将混合物搅拌1.5 小时，然后加入水(30mL)并且将产物提取到二氯甲烷中(3 x 50mL)。 有机层用盐水洗涤(70mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩， 得到残余物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物 10:90-80:20洗脱，得到(按照洗脱的顺序)顺式-环氧化物 (R)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基 乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(111mg，14％)，为无色油状物和双 环醇(5b)(453mg，58％)，为白色固体。顺式-环氧化物的数据； TLC(Rf＝0.22，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰， Rt＝17.108分钟；HPLC-MS 382.2[M+H]+，404.2[2M+Na]+； (c＝6.120，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)3.37-3.56(3H， m，CHOCH3和CH2NH)，3.49(3H，s，OCH3主要)，3.71(1H，d，J＝10.63 Hz，OCH2CH)，3.75(1H，d，J＝7.48Hz，OCHCHOCH3)，3.79-3.84(2H， m，OCH2CHCH)，4.04(1H，d，J＝10.67Hz，OCH2CH)，4.23(1H，t， J＝6.97Hz，Fmoc CH)，4.38(2H，d，J＝7.12Hz，Fmoc CH2)，5.16(1H brs，NH)，7.29-7.76(8H，Fmoc芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3) 40.837(CH2NHFmoc)，47.259(Fmoc CH)，56.424/56.648(OCH2CHCH)， 58.047(OCH3)，66.688(Fmoc CH2)，67.700(OCH2CH)，77.573 (OCHCHOCH3)，78.238(CHOCH3)，119.932，125.088，126.998和 127.617(Fmoc芳香族的CH)，141.277，143.021和144.021(Fmoc季 碳)，156.521(Cbz C＝O)。双环醇(5b)的数据；TLC(Rf＝0.05，EtOAc： 庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝15.004分钟，HPLC-MS382.2 [M+H]+，404.2[M+Na]+，785.3[2M+Na]+；(c＝4.016， CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：次要旋转异构体的4:3 的混合物；0.96(0.57H，d，J＝3.54Hz，OH主要)，2.51(0.43H，d， J＝3.50Hz，OH次要)，2.93(0.57H，t，J＝10.12Hz，FmocNCH2主 要)，3.07-3.15(0.43H，m，FmocNCH2次要)，3.36(1.71H，s，OCH3 主要)，3.41(1H，brd，J＝4.63Hz，FmocNCH主要)，3.46(1.29H， s，OCH3次要)，3.48-3.52(0.57H，m，OCH2CHOH主要)， 3.56-3.64(1.14H，m，CHOCH3主要和OCH2CHOH主要)，3.73-3.86 (2.43H，m，OCH2CHOH，FmocNCH2和CHOCH3次要)，4.00(0.43H，dd， J＝4.65和9.90Hz，OCH2CHOH次要)，4.16(1H，dd，J＝4.85和1.09 Hz，FmocNCH次要)，4.20-4.25(1H，m，Fmoc CH)，4.38-4.43(0.86H， m，OCHOH次要和1 x Fmoc CH2次要)，4.45(0.57H，t，J＝4.29Hz， CHCHOCH3主要)，4.49(0.43H，dd，J＝10.64和6.82Hz，Fmoc CH2次 要)，4.69-4.73(0.43H，m，OCHCHOCH3次要)，4.75(0.57H，dd， J＝10.83和3.74Hz，Fmoc CH2主要)，4.81(0.57H，dd，J＝10.83 和4.01Hz，Fmoc CH2主要)，7.28-7.81(8H，Fmoc芳香族的CH)； δC(125MHz，CDCl3)47.276/47.369(Fmoc CH)，47.504/47.898 (FmocNCH2)，57.788/57.839(OCH3)，65.761/67.333(Fmoc CH2)， 68.812/69.338(FmocNCH)，74.940/75.145(OCH2CHOH)，76.276/ 76.746(OCH2CHOH)，78.834/79.335(OCHCHOCH3)，78.994/79.507 (OCHCHOCH3)，119.859，119.895，120.036，124.389，124.442， 124.877，124.960，127.035，127.059，127.451，127.494，127.803， 127.89和127.941(Fmoc芳香族的CH)，141.348，141.373，141.434， 143.585，143.585，143.729，143.911和143.947(Fmoc季碳)， 153.937/154.896(Fmoc C＝O)。
(v)(3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(5c)。在0℃在氩气气氛下将 Dess-Martin高碘化物(985mg，2.32mmol)加入到搅拌的双环醇 (5b)(443mg，1.16mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液中。将混合物搅拌2 小时，然后使其回温到环境温度，然后搅拌2小时，然后用二氯甲烷 稀释(30mL)。有机相用饱和水溶液碳酸氢钠和0.5M硫代硫酸钠的混 合物(1:1，30mL)洗涤，然后用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)洗涤，然 后用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。在二 氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-40:60洗脱， 得到双环酮(5c)(305mg，69％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.50，EtOAc： 庚烷3:1)，分析性HPLC显示宽的主峰，Rt＝14.547-17.583分钟， HPLC-MS 380.2[M+H]+，781.3[2M+Na]+；(c＝2.565， CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)约1:1的旋转异构体混合物；3.46(3H， s，OCH3)，3.42-3.53(1H，m，FmocNCH2)，3.64-3.70(0.5H，m， FmocNCH2)，3.75-3.81(0.5H，m，FmocNCH2)，3.90-3.95(1H，m， OCHCHOMe)，4.09-4.15(1H，m，OCH2C＝O)，4.20-4.35(3H，m，1 x Fmoc CH，1 x OCH2C＝O，0.5 x FmocNCH，和0.5 x Fmoc CH2)，4.38-4.44(1H， m，FmocNCH和Fmoc CH2)，4.50-4.61(1H，m，Fmoc CH2)，4.88-4.91 (1H，m，OCHCHOCH3)，7.28-7.77(8H，Fmoc芳香族的CH)；δC(125MHz， CDCl3)；46.944/47.188(Fmoc CH)，48.972/49.088(FmocNCH2)， 58.036(OCH3)，60.295/60.704(FmocNCH)，67.746/68.277(Fmoc CH2)， 71.427(OCH2C＝O)，79.339/80.093(OCHCHOCH3)，79.424/80.241 (OCHCHOCH3)，119.904，119.993，120.191，124.990，125.190， 125.380，127.053，127.094，127.734，127.848和128.038(Fmoc芳 香族的CH)，141.302，143.604，143.910和144.285(Fmoc季碳)， 155.141(Fmoc C＝O)，208.397/208.594(酮C＝O)。
(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(73)的制备。在0℃在氩气气氛下将氢化钠 (60％分散体，在油中，164mg，4.11mmol)在1分钟内加入到搅拌的 反式-环氧化物(R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷 -2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯(31b)和顺式-环氧化物 (R)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基 乙基氨基甲酸苄基酯的～4:1混合物(总计963mg，3.29mmol)的四 氢呋喃(10mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在环境温 度搅拌2.75小时，然后加入二氯甲烷(150mL)。有机层用盐水洗涤 (75mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(1.0g)。 在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物30:70-90:10 洗脱，得到(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(73)，为无色油状物(657mg，基于反 式-环氧化物的收率为85％)。TLC(Rf＝0.30，EtOAc:庚烷2:1)，分析 性HPLC显示单个主峰，Rt＝8.70分钟；HPLC-MS 294.1[M+H]+，609.2 [2M+Na]+；(c＝2.38，CHCl3)；δC(125MHz，CDCl3) 47.93/48.02(CbzNCH2)，57.87/57.90(OCH3)，67.39/67.46(CH2Ph)， 68.43/69.40(CbzNCH)，75.24/75.41(OCH2CHOH)，76.07(OCH2CHOH)， 78.88/79.22/79.56/79.72(OCHCHOCH3)+(OCHCHOCH3)，127.96/ 128.03/128.17/128.24/128.35/128.55/128.69(芳香族的CH)， 136.06/136.18(芳香族的季碳)，154.19/155.02(Cbz C＝O)。
(3aS，6S，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(8c)的制备。
(i)(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-(甲苯磺酰基氧基)四氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(34b)的制备。在氩气气氛下将 乙醇(1.5mL)滴加到10％炭载钯(10mg)和反式-(33b)(12.0mg， 0.028mmol)的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将悬浮液搅拌1.75 小时，之后将混合物真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇(7.5mL)洗涤， 然后从滤液真空除去溶剂。残余物与甲苯共沸(2mL)，得到(3R，3aR， 6R，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基4-甲基苯磺酸酯 (7.6mg，89％)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化使用。TLC(Rf＝0.01， EtOAc:庚烷1:1)，HPLC-MS 300.1[M+H]+，621.2[2M+Na]+。
将碳酸钠(6.2mg，0.058mmol的水(0.15mL)溶液在搅拌下加入 到(3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基4- 甲基苯磺酸酯的1，4-二氧杂环己烷(0.3mL)溶液中。加入苄基氯甲酸 酯(5.9μL，0.042mmol)，然后将混合物搅拌2小时。加入水(5mL) 并且将产物提取到二氯甲烷中(2 x 5mL)。有机层用盐水洗涤(5mL)， 然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到残余物(10.6mg)。在二 氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷混合物20:80-50:50洗脱， 得到双环醇(34b)(6.6mg，54％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.20，EtOAc： 庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝17.32分钟，HPLC-MS 434.1 [M+H]+，889.2[2M+Na]+；(c＝2.53，CHCl3)；δH(500 MHz，CDCl3)主要旋转异构体和次要旋转异构体的2:1的混合物；2.01 (0.33H，brs，OH次要)，2.43(3H，s，芳基-CH3)，2.77(0.66H，brs， OH主要)，3.18-3.24(0.33H，m，CbzNCH2次要)，3.33-3.38(0.66H， m，CbzNCH2主要)，3.79-3.85(1H，m，OCH2CHOH)，3.86-3.91(1H， m，CbzNCH2)，3.92-3.96(0.33H，m，OCH2CHOH次要)，3.96-4.01 (0.66H，m，OCH2CHOH主要)，4.13-4.16(1H，m，CbzNCH)，4.35 (0.33H，m，OCH2CHOH次要)，4.45(0.66H，m，OCH2CHOH主要)，4.56 (0.33H，t，J＝4.64Hz，TsOCHCH，次要)，4.64(0.66H，t，J＝4.36Hz， TsOCHCH，主要)，4.71-4.78(1H，m，TsOCHCH)，5.06-5.17(2H，m， CH2Ph)，7.31-7.38(7H，m，苯基CH和芳香族的CH3CCH)，7.80(2H， d，J＝8.33Hz，芳香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.683(芳 基-CH3)，47.384/47.855(CbzNCH2)，67.636/67.717(CH2Ph)， 68.042/68.817(CbzNCH)，75.525/75.967(OCH2CHOH)，75.967/ 76.836(OCH2CHOH)，76.068/76.401(TsOCHCH)，79.342/80.208 (TsOCHCH)，127.965，128.107，128.382，128.510，128.605， 128.753，129.940和129.997(芳香族的CH)，132.991(CHOSO2C季 碳)，135.779/135.869(Cbz季碳)，145.319(CH3C季碳)， 153.862/154.751(Cbz C＝O)。
(ii)(3R，3aR，6S，6aS)-6-叠氮基-3-羟基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(36b)的制备。在氩气气氛下将叠氮化 钠(15mg，0.231mmol)加入到搅拌的双环醇(34b)(50mg，0.115mmol) 的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。将混合物在70℃加热18小时，加 入然后叠氮化钠(10mg，0.154mmol)并且继续在105℃加热21小 时。加入水(6mL)并且将产物提取到叔丁基甲基醚中(3 x 3mL)。有 机层用盐水洗涤(9mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到 残余物(56mg)。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙酸乙酯:戊烷混合 物1:2洗脱，得到双环叠氮基醇(36b)(28mg，80％)，为(粘性的)无 色油状物。TLC(Rf＝0.25，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示单个主 峰，Rt＝13.43分钟，HPLC-MS 277.2[M-N2+H]+，327.2[M+Na]+， 631.3[2M+Na]+；(c＝1.56，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3) 主要旋转异构体和次要旋转异构体的2:1的混合物；1.9和3.2(总计 约1H，各自为brs，OH)，3.39-3.45(1H，m，CbzNCH2)，3.74(0.66H， d，J＝12.37Hz，CbzNCH2，主要)，3.78-3.91(2H，m，OCH2CHOH)，3.87 (0.33H，J＝12.24Hz，CbzNCH2，次要)，4.02(1H，d，J＝4.21Hz，CHN3)， 4.28(0.33H，d，J＝4.45Hz，CbzNCH次要)，4.30(0.66H，d，J＝4.58 Hz，CbzNCH主要)，4.39(0.33H，brs，OCH2CHOH次要)，4.50(0.66H， brs，OCH2CHOH主要)，4.61(1H，d，J＝4.56Hz，CHCHN3)，5.13 (0.33H，d，J＝12.08Hz，CH2Ph次要)，5.13(1.32H，s，CH2Ph主 要)，5.23(0.33H，d，J＝12.27Hz，CH2Ph次要)，7.30-7.38(5H，m， 苯基CH)；δC(125MHz，CDCl3)50.000/50.282(CbzNCH2)， 62.823/63.317(CHN3)，67.60l(CH2Ph)，68.013/68.998(CbzNCH)， 74.633/74.660(OCH2CHOH)，75.378/76.251(OCH2CHOH)，84.223/ 85.159(CHCHN3)，127.959，127.976，128.292，128.368，128.587 和128.715(芳香族的CH)，135.933/136.109(Cbz季碳)， 154.172/154.808(Cbz C＝O)。
(iii)(3R，3aR，6S，6aS)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基四氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(37b)的制备。
(a)叠氮化物的还原。在搅拌下将叠氮化物(36b)(54mg，0.177 mmol)溶解于THF(6mL)并且加入水(32μL，1.77mmol)，随后加 入三苯膦(70mg，0.266mmol)。将混合物在氮气下在45℃加热过夜。 将混合物真空浓缩为浆状物，将其直接用于下一步。HPLC-MS 279.1[M +H]+，301.1[M+Na]+，557.2，579.3[2M+Na]+。
(b)胺的保护。在搅拌和冰-冷却下将粗的胺(～0.18mmol)溶 解于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)并且加入碳酸钠(42mg，0.37mmol) 的水(2.5mL)溶液。在30分钟内滴加碳酸二叔丁酯(46mg，0.27mmol) 的1，4-二氧杂环己烷(1.0mL)溶液并且将混合物在环境温度搅拌过 夜。然后加入DCM(20mL)并且将有机相用0.1N HCl(20mL)，饱和 NaHCO3(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。将 有机层过滤并且真空浓缩，得到透明的胶状物。粗的胶状物在5g快 速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯5:1→1:2的梯度洗脱， 得到醇(37b)，为白色泡沫状物(65.5mg)，含氧化三苯膦杂质。 TLC(Rf＝0.43，EtOAc:庚烷2:1)，分析性HPLC Rt＝15.05分钟(通过UV 检测为产物，8.25％)和15.39分钟(通过UV检测为氧化三苯膦，91.25 ％)，HPLC-MS 279.1[M+H-Boc]+，323.1[M+2H-Bu]+，401.1[M +Na]+，557.2，779.3[2M+Na]+。
(iv)(3R，3aR，6S，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基四氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(8b)的制 备。将双环醇(37b)(60mg，～0.16mmol)溶解于甲醇(5mL)，冷 却到0℃并且加入10％炭载钯(15mg)。搅拌混合物，然后排空并且用 氢气吹扫。混合物回温到环境温度并且在2小时之后过滤通过硅藻土。 滤饼用乙醇洗涤(3 x 5mL)并且将合并的滤液真空浓缩，得到粗的胺 (～16mg)。HPLC-MS 245.2[M+H]+，279.1，511.3[M+Na]+，557.2。 在搅拌下将粗的胺溶解于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，冰-冷却并且 加入碳酸钠(35.5mg，0.333mmol)的水(2.5mL)溶液。在30分钟内 滴加9-芴基甲基氯甲酸酯(43mg，0.166mmol)的1，4-二氧杂环己烷 (1.0mL)溶液并且将混合物搅拌另外的1小时。然后加入EtOAc(25mL) 并且将有机相用0.1N HCl(25mL)，饱和NaHCO3(25mL)洗涤，然后 用盐水(25mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩， 得到透明的膜状物(72.5mg)。粗的膜状物在5g快速二氧化硅保护柱 上纯化，用庚烷:乙酸乙酯6:1→3:1的梯度洗脱，得到醇(8b)，为 白色固体(40.0mg)，含氧化三苯膦。TLC(Rf＝0.23，EtOAc:庚烷1:1)， 分析性HPLC15.39分钟(氧化三苯膦63.8％ by UV)和Rt＝18.30分钟 (通过UV测定为产物，33.8％)，HPLC-MS 411.2[M+2H-Bu]+，489.2 [M+Na]+，955.4[2M+Na]+和279.1，557.2。
(v)(3aS，6S，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代四氢-2H-呋 喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(8c)的制备。在搅 拌下在氩气下将双环醇(8b)(40mg，～0.08mmol)溶解于无水二氯 甲烷(3mL)。加入Dess-Martin高碘化物(68mg，0.16mmol)并将混 合物搅拌过夜。混合物用DCM(20mL)稀释并且用饱和NaHCO3/0.25M Na2S2O3，饱和NaHCO3，盐水(各自为20mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。 将有机层过滤并且真空浓缩，得到无色胶状物(～41mg)。粗的胶状 物在5g快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸乙酯5:1→2:1 的梯度洗脱，得到酮(8c)，为白色固体(17.3mg，0.037mmol)。 TLC(Rf＝0.36，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显示宽的峰，Rt＝18.14 -20.32分钟，HPLC-MS 409.2[M+2H-Bu]+，465.2[M+H]+，487.2 [M+Na]+，951.4[2M+Na]+；(c＝0.74，CHCl3)。
(3aS，6R，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(7c)的制备。
(i)(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-(甲苯磺酰基氧基)四氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(34)的制备。在氩气气氛下将 乙醇(6mL)滴加到10％炭载钯(50mg)和反式-(33)(547mg，1.26 mmol)的混合物中。将氩气更换为氢气，然后将悬浮液在20℃搅拌 3.75小时，之后将混合物真空过滤通过硅藻土。滤饼用乙醇(40mL) 洗涤，然后从滤液真空除去溶剂，得到(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基六 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基4-甲基苯磺酸酯，其不经进一步纯化 使用。
将碳酸钠(281mg，2.65mmol)的水(5mL)溶液在搅拌下加入到(3R， 3aR，6S，6aS)-3-羟基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基4-甲基苯磺 酸酯的1，4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中。在20分钟内加入氯甲酸苄 基酯(0.225mL，1.96mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)溶液，然 后将混合物搅拌35分钟，然后加入水(50mL)并且将产物提取到二 氯甲烷中(2 x 50mL)。有机层用盐水洗涤(50mL)，然后干燥(Na2SO4)， 过滤并且真空浓缩，得到残余物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙 酸乙酯:庚烷混合物25:75-50:50洗脱，得到双环醇(34)(518mg， 95％)，为白色固体。TLC(Rf＝0.25，EtOAc:庚烷3:2)，分析性HPLC显 示单个主峰，Rt＝17.86分钟，HPLC-MS 434.2[M+H]+，456.1[M+Na]+， 889.3[2M+Na]+；(c＝1.190，CHCl3)；δH(500MHz， CDCl3)主要旋转异构体：次要旋转异构体的3:2混合物；1.96(0.4H，d， J＝4.11Hz，OH次要)，2.43(1.8H，s，芳基-CH3主要)，2.44(1.2H， s，芳基-CH3次要)，2.59(0.6H，d，J＝3.42Hz，OH主要)，3.35 (0.4H，dd，J＝13.43和3.71Hz，CbzNCH2次要)，3.41(0.6H，dd， J＝13.31和3.80Hz，CbzNCH2主要)，3.74-3.88(3H，m，2 x OCH2CHOH 和1 x CbzNCH2)，4.29(0.4H，s，CbzNCH次要)，4.31(0.6H，s， CbzNHCH主要)，4.37(0.4H，brs，OCH2CHOH次要)，4.49(0.6H，brs， OCH2CHOH主要)，4.51(0.6H，d，J＝4.59Hz，TsOCHCH主要)， 4.64(0.4H，brd，J＝4.44Hz，TsOCHCH次要)，4.77(0.4H，d，J＝3.43 Hz，TsOCHCH次要)，4.79(0.6H，d，J＝3.53Hz，TsOCHCH主要)， 5.06-5.13(1.6H，m，CH2Ph)，5.21(0.4H，d，J＝12.22Hz，CH2Ph次 要)，7.30(7H，m，芳香族的-CH和CH3CCH)，7.75-7.79(2H，m，芳 香族的OSO2CCH)；δC(125MHz，CDCl3)21.658(芳基-CH3)， 51.015/51.082(CbzNCH2)，67.511/67.622(CH2Ph)，67.953/68.902 (CbzNCH)，74.375/74.420(OCH2CHOH)，75.322/76.156(OCH2CHOH)， 79.944/80.600(TsOCHCH)，83.537/84.651(TsOCHCH)，127.791， 127.837，127.942，128.011，128.382，128.485，128.558，128.703 和130.102(芳香族的CH)，133.021/133.087(CHOSO2C季碳)， 135.895/136.018(Cbz季碳)，145.441(CH3C季碳)， 153.976/154.591(Cbz C＝O)。
(ii)(3R，3aR，6R，6aS)-6-叠氮基-3-羟基四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(36)的制备。将双环醇(34)(400mg， 0.93mmol)溶解于在玻璃压力管中的二甲基甲酰胺(2mL)并且加入 叠氮化钠(120mg，1.85mmol)。将混合物密封并且在搅拌下在135℃ 加热过夜。将粘稠的深色混合物真空浓缩并将残余物在DCM(25mL)和 盐水(25mL)之间分配。有机相用饱和NaHCO3(25mL)，盐水(25mL) 洗涤并且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩，得到深色的胶 状物(105mg)。粗的胶状物在5g Flash二氧化硅保护柱上部分纯化， 用庚烷:乙酸乙酯8:1→3:1的梯度洗脱，得到叠氮基醇(36)，为浓 稠的棕褐色油状物(77mg)。TLC(Rf＝0.50，EtOAc:庚烷2:1)，和未经 确认的副产物(Rf＝0.40，EtOAc:庚烷2:1)，HPLC-MS 277.1[M+H- N2]+，305.1[M+H]+，327.1[M+Na]+，631.2[2M+Na]+。
(iii)(3R，3aR，6R，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基四氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(37)的制备。
(a)叠氮化物的还原。在搅拌下将叠氮化物(36)(77mg，～0.25 mmol)溶解于THF(8.5mL)并且加入水(46μL，2.53mmol)，随后 加入三苯膦(99mg，0.38mmol)。将混合物在氮气下在45℃加热过夜。 将混合物真空浓缩，将残余物溶解于DCM(10mL)并且用0.1N HCl(2 x 5mL)洗涤。然后用饱和NaCO3将水层调节到pH11并且用DCM反向提 取(4 x 10mL)。将合并的DCM反向提取液干燥(Na2SO4)，过滤并且真 空浓缩，得到黄色油状物(29.8mg)，将其直接用于下一步。HPLC-MS 279.1[M+H]+，301.1[M+Na]+，579.3[2M+Na]+。
(b)胺的保护。在搅拌和冰-冷却下将粗的胺(29.8mg，～0.11 mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)并且加入碳酸钠(26mg， 0.24mmol)的水(1.5mL)溶液。在30分钟内滴加碳酸二叔丁酯(28mg， 0.16mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.0mL)溶液并且将混合物在环境温 度搅拌另外的1小时。然后加入DCM(20mL)并且将有机相用0.1N HCl(20mL)，饱和Na HCO3(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤并 且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩，得到透明的胶状物(～ 44mg)。粗的胶状物在5g快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸 乙酯6:1→1:1的梯度洗脱，得到醇(37)，为透明的胶状物(30.0mg， 0.08mmol，从叠氮化物计算收率为32％)。TLC(Rf＝0.40，EtOAc:庚烷 2:1)，分析性HPLC Rt＝15.25分钟，HPLC-MS 279.1[M+H-Boc]+，323.1 [M+2H-Bu]+，401.1[M+Na]+，779.3[2M+Na]+。
(iv)(3R，3aR，6R，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基四氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(7b)的制 备。将双环醇(37)(30mg，0.08mmol)溶解于甲醇(3mL)，冷却到 0℃并且加入10％炭载钯(10mg)。搅拌混合物，然后排空并且用氢 气吹扫。使混合物回温到环境温度并且在5小时之后过滤通过硅藻土。 滤饼用乙醇洗涤(3 x 5mL)并且将合并的滤液真空浓缩，得到粗的胺 (～16mg)。HPLC-MS 245.2[M+H]+，511.3[M+Na]+。在搅拌下 将粗的胺溶解于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，冰-冷却并且加入碳酸 钠(18mg，0.165mmol)的水(2.5mL)溶液。在30分钟内滴加9-芴 基甲基氯甲酸酯(22mg，0.084mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.0mL) 溶液并且将混合物搅拌另外的1小时。然后加入DCM(25mL)并且将有 机相用0.1N HCl(25mL)，饱和Na HCO3(25mL)洗涤，然后用盐水(25 mL)洗涤并且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩，得到透明的 膜状物。粗的膜状物在5g快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸 乙酯6:1→1:1的梯度洗脱，得到醇(7b)，为白色固体(23.4mg，0.05 mmol，63％)。TLC(Rf＝0.46，EtOAc:庚烷2:1)，分析性HPLC Rt＝18.52 分钟，HPLC-MS 367.2[M+H-Boc]+，411.2[M+2H-Bu]+，489.2[M +Na]+，955.4[2M+Na]+；(c＝2.34，CHCl3)。
(v)(3aS，6R，6aR)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代四氢-2H-氟 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(7c)的制备。在氩气下 在搅拌下将双环醇(7b)(23mg，0.05mmol)溶解于无水二氯甲烷(3 mL)。加入Dess-Martin高碘化物(42mg，0.10mmol)并且将混合物 搅拌过夜。加入另外的Dess-Martin高碘化物(21mg，0.05mmol)并 且将混合物搅拌另外的2小时。混合物用DCM(20mL)稀释并且用饱 和NaHCO3/0.25M Na2S2O3，饱和NaHCO3，盐水(各自为25mL)洗涤并 且干燥(Na2SO4)。将有机层过滤并且真空浓缩，得到无色的膜状物(～ 26mg)。粗的膜状物在5g快速二氧化硅保护柱上纯化，用庚烷:乙酸 乙酯6:1→2:1的梯度洗脱，得到酮(7c)，为白色固体(17.2mg， 0.037mmol，74％)。TLC(Rf＝0.34，EtOAc:庚烷1:1)，分析性HPLC显 示宽的峰，Rt＝17.94-20.0分钟，HPLC-MS 365.1[M+H-Boc]+，409.1 [M+2H-Bu]+，465.2[M+H]+，487.2[M+Na]+，505.2[M+18+ Na]+，951.3[2M+Na]+；(c＝1.72，CHCl3)；1H NMR(500 MHz，CDCl3在300K)：δ 1.45(s，C(CH3)3，9H)，3.05(t，J＝10.40 Hz，FmocNCH2，1H)，4.01(d，J＝16.90Hz，OCH2C(O)，1H)，4.03-4.08 (b，FmocNCH2，0.4H)，4.15-4.65(bm，FmocNCH2+FmocCH+OCH2C(O) +NCHC(O)+FmocCH2，5.6H)，4.75(b，BocNHCHCHO，1H)，5.07(b， BocNHCH，1H)，7.32(dt，J＝0.95，8.4Hz，Fmoc H-2和H-7)，7.39 (t，J＝7.50Hz，Fmoc H-3和H-6)，7.56(bd，J＝6.2Hz，1.0Fmoc H-1或H-8)，7.65(bd，J＝6.6Hz，0.25Fmoc H-1或H-8)，7.73-7.77 (d+m，J＝7.40Hz，Fmoc H-4和H-5+0.75H-1或H-8)；13C NMR(125 MHz，CDCl3在300K)：δ 28.30(C(CH3)3)，47.17(FmocCH)， 48.21/48.36(FmocNCH2)，51.83/52.35(CHNHBoc)，60.95/61.31 (NCHC(O))，68.00/68.33(FmocCH2)，70.66(OCH2C(O))，80.32/81.12 (BocNHCHCHO)，119.91/120.02(Fmoc C-4和C-5)，124.95/125.01/ 125.13/125.36(Fmoc C-1和C-8)，127.10(Fmoc C-2和C-7)，127.75 (Fmoc C-3和C-6)，141.27/141.33/143.52/143.69/144.30(Fmoc季 碳芳香族的s)，154.37/154.66/155.10(FmOC(O)N+ButOC(O)NH)， 207.31/207.45(C＝O)。
(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(54)的制备在氩气气氛下将搅拌的 甲苯磺酸酯(35b)(250mg，0.63mmol)和硫代甲醇钠[CAS 5188-07-8](88mg，1.25mmol)的3ml DMA溶液在密封的压力管中在 90℃加热2小时。然后使混合物冷却到环境温度，然后加入氯化铵饱 和水溶液(10mL)。水相用叔丁基甲基醚提取(3 x 7ml)。将有机相干 燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到油状物。在二氧化硅上快速色谱 纯化，用乙醚:戊烷2:1洗脱，得到硫代甲基醚(54)，为无色油状物 (0.152g，88％)。TLC(Rf＝0.29，Et2O:戊烷2:1)，HPLC-MS 220.1[M +2H-tBu]+，573.2[2M+H]+；δH(500MHz，CDCl3)旋转异构体的1:1 混合物；1.46(4.5H，s，CCH3)，1.49(4.5H，s，CCH3)，2.16(3H， s，SCH3)，3.20(1H，brs，BocNCH2)，3.47-4.05(4H，m，OCH2CHOH， BocNCH2和CHSCH3)，4.24-4.45(2H，m，BocNCH和OCH2CHOH)，4.63(1H， s，OCHCHSCH3)。
(3R，3aR，6S，6aS)-3-羟基-6-(甲基硫基)四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(55)的制备将HCl的 1，4-二氧杂环己烷(4M，5.5mL)溶液加入到硫代甲基醚(54)(152mg， 0.55mmol)中。将混合物搅拌1小时，然后真空除去溶剂。残余物与 CH3CN(5mL)共沸，得到(3R，3aR，6S，6aS)-6-(甲基硫基)六氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚，其不经进一步纯化使用。
在0℃将(3R，3aR，6S，6aS)-6-(甲基硫基)六氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-3-酚的1，4-二氧杂环己烷(5mL)溶液在搅拌下加入到碳 酸钠(123mg，1.16mmol)的水(1.5mL)溶液中。在5分钟内滴加 9-芴基甲氧基羰基氯(150mg，0.58mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.5 mL)溶液，然后使混合物在2小时内回温到环境温度。加入水(20mL)并 且将产物提取到二氯甲烷中(3x10mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，过 滤并且真空浓缩，得到残余物。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙醚： 戊烷混合物2:1洗脱，得到醇(55)，为白色固体(130mg，60％)。 TLC(Rf＝0.19，Et2O:戊烷2:1)；HPLC-MS 398.2[M+H]+，420.1[M+ Na]+，817.3[2M+H]+；分析性HPLC显示单个主峰，Rt＝16.096分钟， (c＝2.78，CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)主要旋转异构 体：次要旋转异构体的4:3的混合物；1.06(0.57H，d，J＝3.63Hz，OH 主要)，2.04(1.71H，s，SCH3主要)，2.14(1.29H，s，SCH3次要)， 2.57(0.43H，d，J＝2.83Hz，OH次要)，3.10(0.57H，d，J＝5.40Hz， FmocNCH2主要)，3.21-3.24(0.43H，m，FmocNCH2次要)，3.41(0.57H， dd，J＝12.18和5.57Hz，OCH2CHOH主要)，3.52-3.82(4.43H，m， FmocNCH，CHSCH3OCH2CHOH次要，1 x FmocNCH2和1 x OCH2CHOH)，3.92 (0.43H，dd，J＝9.85和4.41Hz，OCH2CHOH次要)，4.23-4.84(4.57H， m，Fmoc CH，OCHCHSCH3，Fmoc CH2次要和1 x OCH2CHOH主要)， 7.28-7.80(8H，Fmoc芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3) 14.574/14.768(SCH3)，47.234，47.445，48.069和48.826(Fmoc CH 和CHSCH3)，50.417/50.633(FmocNCH2)，65.752/67.282(Fmoc CH2)， 68.555/69.282(FmocNCH)，74.361/74.600(OCH2CHOH)， 75.774/76.148(OCH2CHOH)，85.505/86.026(OCHCHOCH3)，119.848， 120.003，120.029，124.512，124.593，124.946，127.030，127.063， 127.427，127.507，127.755，127.771和127.892(Fmoc芳香族的 CH)，141.196，141.320，141.378，141.428，143.581，143.818， 143.890和143.964(Fmoc季碳)，154.115/154.849(Fmoc C＝O)。
(3aS，6S，6aS)-6-(甲基硫基)-3-氧代四氢-2H-呋喃并[3，2-b] 吡咯-4(5H)-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(56)的制备。在氩气气氛下将 Dess-Martin高碘化物(130mg，0.65mmo1)加入到搅拌的醇(55)(278 mg，0.33mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，然 后用二氯甲烷(25mL)稀释。有机相用饱和水溶液碳酸氢钠和10％硫代 硫酸钠水溶液的混合物(1:1，20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤 并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙醚:戊烷混合物 60:40-65:35洗脱，得到酮(56)(113mg，87％)，为白色固体。 TLC(Rf＝0.24，Et2O:戊烷2:1)；分析性HPLC两个主峰，Rt＝15.71和 15.91分钟；HPLC-MS 396.1[M+H]+，414.1[M+H2O+Na]+，813.2 [2M+H]+；(c＝2.33，CHCl3)。δH(500MHz，CDCl3)约 1:1的旋转异构体混合物；2.15(1.5H，s，SCH3)，2.19(1.5H，s，SCH3)， 3.30-3.38(1H，m，CHSMe)，3.68-3.80(1.5H，m，FmocNCH2)， 3.93-4.05(1.5H，m，0.5 x FmocNCH2和OCH2C＝O)，4.10-4.35(2.5H， m，OCH2C＝O，Fmoc-CH，和0.5 x Fmoc-CH2)，4.40-4.54(2.5H，m1.5 x Fmoc-CH2和FmocNCH)，4.74-4.84(1H，m，OCHCHSCH3)，7.28-7.77(8H， Fmoc芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)；14.662(SCH3)，47.133 (Fmoc-CH)，48.449/48.954(CHSCH3)，50.539/53.419(FmocNCH2)， 61.005/61.420(FmocNCH)，67.710/68.437(Fmoc-CH2)，70.733 (OCH2C＝O)，85.174/86.042(OCHCHSCH3)，119.916，119.987，124.917， 124.964，125.240，125.448，127.069，127.712和127.969(Fmoc芳 香族的CH)，141.255/141.317，143.627，143.778和144.264(Fmoc 季碳)，154.942/155.049(Fmoc C＝O)，207.818/207.973(酮C＝O)。
(3R，3aR，6S，6aR)-3-羟基-6-(甲基氨基)四氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(57)的制备 将搅拌的甲苯磺酸酯 (34b)(200mg，0.46mmol)和甲基胺的乙醇(33％重量，6mL)溶液在密 封的压力管中在150℃加热72小时。然后将混合物冷却到环境温度， 然后真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用水(15mL) 洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱 纯化，用二氯甲烷:甲醇混合物97:3-95:5洗脱，得到甲基氨基醇(57)， 为浅黄色固体(47mg，35％)。TLC(Rf＝0.22，DCM:MeOH93:7)，HPLC-MS 293.1[M+H]+，315.2[M+Na]+，607.3[2M+Na]+；δH(500MHz， CDCl3)主要旋转异构体：次要旋转异构体的3:2混合物；2.42(1.8H，s， NHCH3主要)，2.3(1.2H，s，NHCH3次要)，3.14-3.16(1H，m， CHNHCH3)，3.35-4.48(7H，m，OCH2CHOH，CHCHCHCH2NCbz)，5.06和 5.22(0.8H总计，各自为d，J＝12.22Hz，Cbz次要)，5.12(1.2H， s，Cbz主要)，7.27-7.37(5H，m，芳香族的CH)。
(3R，3aR，6S，6aR)-6-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-3-羟基四氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H)-甲酸苄基酯(58)的制备将二叔丁基二 碳酸酯(48mg，0.22mmol)和二异丙基乙基胺(30mg，0.23mmol)的 二氯甲烷(1.5mL)溶液在5分钟内滴加到甲基氨基醇(57)(47mg， 0.161mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中。将混合物搅拌16小时，然 后用二氯甲烷(10mL)稀释，然后用盐酸(1M，5mL)洗涤，真空浓缩， 得到Boc醇(58)，为黄色油状物(72mg)。TLC(Rf＝0.41，Et2O)，HPLC-MS 293.1[M-Boc+H]+，337.1[M+2H-tBu]+，415.2[M+Na]+，807.3 [2M+Na]+。
(3R，3aR，6S，6aS)-6-乙氧基-3-羟基四氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡 咯-4(5H)-甲酸叔丁基酯(59)的制备将搅拌的甲苯磺酸酯(35b)(20mg， 0.05mmol)，乙醇(1mL)和含乙醇钠的乙醇(21％重量，94μL， 0.25mmol)混合物在氩气气氛下在80℃加热16小时.混合物用饱和 碳酸氢钠水溶液稀释(10mL)，然后用叔丁基甲基醚提取(3 x 5mL)。 有机相干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到油状物。在二氧化硅上 快速色谱纯化，用乙醚:戊烷混合物65:35-83:17洗脱，得到乙氧基醇 (59)，为浅黄色固体(1mg，7％)。TLC(Rf＝0.50，Et2O)；分析性HPLC 的主峰，Rt＝15.35分钟，HPLC-MS 218.1[M+2H-tBu]+，296.1[M+ Na]+，569.3[2M+Na]+。
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸(64)的制备
(i)在搅拌下将4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲基酯(CAS 163210-97-7， 500mg，2.27mmol)溶解于THF(10mL)和水(0.2mL)。加入环丁酮 (0.238g，3.4mmol)随后加入乙酸(0.5mL)和氰基硼氢化钠(0.211g， 3.4mmol)。将混合物回流6小时，冷却并且真空浓缩。将残余物溶解 于1N HCl(3mL)和水(12mL)，然后用乙酸乙酯洗涤(2 x 10mL)。水 层用碳酸钾调节到pH10并且用乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。将合并的 有机物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗的甲基酯(0.56g)。
(ii)将甲基酯(0.51g，假定1.85mmol)悬浮在10％ NaOH(3mL) 中并且加入水(3mL)。将混合物在80℃加热2小时，然后冷却到0℃。 用6N HCl将混合物酸化到pH2，然后在-5℃冷却2小时。将棕褐色 的固体过滤并且用己烷充分洗涤并且真空干燥，得到酸(64)(产量 0.25g)。HPLC-MS 261[M+H]+。
4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酸(65)的制备
(i)将4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲基酯(CAS 281235-04-9，1.0g， 4.6mmol)，DIPEA(0.653g，5.07mmol)和溴乙烷(0.516mL，6.9mmol) 溶解于1，2-二甲氧基乙烷(18mL)并且在78℃回流过夜。将混合物 冷却，真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间分配。水 相用乙酸乙酯提取两次并将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并且真空 浓缩，得到粗的甲基酯。将粗的酯用硅胶纯化，用CHCl3:MeOH(97.5:2.5 v/v)洗脱。
(ii)将甲基酯(0.51g，假定2.05mmol)悬浮在10％NaOH(3mL) 中并且加入水(3mL)。混合物在80℃加热2小时，然后冷却到0℃。 用6N HCl将混合物酸化到pH2，然后在-5℃冷却2小时。将固体过 滤并且用己烷充分洗涤并且真空干燥，得到酸(65)(产量0.25g)。
4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酸(66)的制备
(i)4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲基酯(CAS 281235-04-9，0.5g，2.27 mmol)溶解于THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合物中。加入乙酸(1.38 g，22.7mmol)和[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.8g，4.6 mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(0.433g，6.9mmol)。将混合物搅拌 7小时，然后真空浓缩。将残余物溶解于1N HCl(3mL)和水(12mL)， 然后用乙酸乙酯洗涤(2 x 10mL)。水层用碳酸钾调节到pH10并且用 乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥 (MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗的甲基酯(0.35g)。粗的酯用硅 胶纯化，用己烷:乙酸乙酯(85:15 v/v)洗脱。
(ii)甲基酯(0.20g，假定0.77mmol)悬浮于10％ NaOH(2.5mL) 中并且加入水(2.5mL)。将混合物在80℃加热2小时，然后冷却到0℃。 用6N HCl将混合物调节到pH2，然后在-5℃冷却2小时。将固体过 滤并且用己烷充分洗涤并且真空干燥，得到酸(66)(产量0.04g)。
4-(1-环丁基哌啶-4-基)苯甲酸(67)的制备
(i)将4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲基酯(CAS 281235-04-9，0.25g， 1.13mmol)溶解于THF(6mL)和水(0.1mL)的混合物中。加入乙酸 (0.25mL)和环丁酮(0.119g，1.7mmol)，随后加入氰基硼氢化钠 (0.15g，2.4mmol)。将混合物回流5小时，然后冷却并且真空浓缩。 将残余物溶解于1N HCl(4mL)和水(15mL)，然后用乙酸乙酯洗涤(2 x 10mL)。水层用碳酸钾调节到pH10并且用乙酸乙酯提取(3 x 10mL)。 合并的有机物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得 到粗的甲基酯(0.23g)。
(ii)甲基酯(0.23g，假定0.84mmol)悬浮于10％ NaOH(2.5mL) 并且加入水(2.5mL)。将混合物在80℃加热2小时，然后冷却到0℃。 用6N HCl将混合物酸化到pH2，然后在-5℃冷却2小时。将固体过 滤并且用己烷充分洗涤并且真空干燥，得到酸(67)(产量0.1g)。
固相化学
将Fmoc-酮结构单元(3c-8c，56)用于通式I的实施例抑制剂 (1-79)的固相合成中。所用的方法完全类似于在WO02057270中详述的 那些，使用基于4-{[(肼基羰基)氨基]甲基}环己烷羧酸三氟乙酸酯的 连接基团、固相lanterns(ex Mimotopes)、标准Fmoc化学和酸解裂 解，随后进行半制备性HPLC纯化(关于完整的通用详述，参见 WO02057270 pg 124-127)。本发明的选择性的实施例可以通过 WO02057270中详述的一般方法使用适当衍生化的4-(4-烷基哌嗪-1- 基)苯甲酸或4-(1-烷基哌啶-4-基)苯甲酸结构单元(制备的一般合成 细节在WO0158886中给出)来制备，例如，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲 酸(CAS354813-15-3)、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸(CAS 354813-18-6)、4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酸(CAS 354813-21-1)、 4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酸(CAS 354813-24-4)、4-(4-(2-甲氧基 乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸(CAS 354813-30-2)，4-(4-环丙基哌嗪-1-基) 苯甲酸(CAS 883743-83-7)、4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸(CAS 354813-49-3)、4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酸(CAS 354813-33-5)、 4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酸(CAS 354813-42-6)、4-(1-(2-甲氧基 乙基)哌啶-4-基)苯甲酸(CAS 354813-38-0)。另外的新的优选的羧酸 是通过对WO01058886中详述的一般方法的简单改造来制备的。
实施例1.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.96分钟，473.3[M+H]+，491.3[M+H+18]+。
实施例2.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.26分钟，487.3[M+H]+，505.3[M+H+18]+。
实施例3.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.83分钟，473.2[M+H]+，491.2[M+H+18]+。
实施例4.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.05分钟，487.3[M+H]+，505.3[M+H+18]+。
实施例5.4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.06分钟，487.3[M+H]+，505.3[M+H+18]+。
实施例6.4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.36分钟，501.3[M+H]+，519.3[M+H+18]+。
实施例7.4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.85分钟，487.3[M+H]+，505.3[M+H+18]+。
实施例8.4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.18分钟，501.3[M+H]+，519.3[M+H+18]+。
实施例9.N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.37分钟，486.4[M+H]+，504.4[M+H+18]+。
实施例10.N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.37分钟，486.4[M+H]+。
实施例11.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.85分钟，487.3[M+H]+，505.3[M+H+18]+。
实施例12.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.71分钟，487.4[M+H]+，505.4[M+H+18]+。
实施例13.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.27分钟，501.3[M+H]+，519.3[M+H+18]+。
实施例14.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.58分钟，515.3[M+H]+，533.3[M+H+18]+。
实施例15.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.24分钟，501.3[M+H]+，519.3[M+H+18]+。
实施例16.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.39分钟，515.3[M+H]，533.3[M+H+18]+。
实施例17.4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.61分钟，500.4[M+H]+，518.4[M+H+18]+。
实施例18.4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.64分钟，500.4[M+H]+。
实施例19.4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.05分钟，501.4[M+H]+，519.4[M+H+18]+。
实施例20.4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟 基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.98分钟，501.4[M+H]+，519.4[M+H+18]+。
实施例21.4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4- 二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.53分钟，515.4[M+H]+，533.4[M+H+18]+。
实施例22.4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4- 二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.32分钟，515.3[M+H]+，533.3[M+H+18]+。
实施例23.N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.14分钟，502.3[M+H]+，520.3[M+H+18]+。
实施例24.N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.12分钟，502.3[M+H]+。
实施例25.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.83分钟，503.3[M+H]+，521.3[M+H+18]+。
实施例26.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.59分钟，503.3[M+H]+，521.3[M+H+18]+。
实施例27.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.16分钟，517.3[M+H]+，535.3[M+H+18]+。
实施例28.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.96分钟，517.3[M+H]+，535.3[M+H+18]+。
实施例29.4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.19分钟，499.4[M+H]+，517.4[M+H+18]+。
实施例30.4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4- 二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.50分钟，513.4[M+H]+，531.4[M+H+18]+。
实施例31.4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.95分钟，499.4[M+H]+，517.4[M+H+18]+。
实施例32.4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4- 二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.31分钟，513.4[M+H]+，531.4[M+H+18]+。
实施例33.N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.87分钟，499.4[M+H]+，517.4[M+H+18]+。
实施例34.N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.91分钟，499.4[M+H]+，517.4[M+H+18]+。
实施例35.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.32分钟，500.4[M+H]+，518.4[M+H+18]+。
实施例36.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.25分钟，500.4[M+H]+，518.4[M+H+18]+。
实施例37.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.48分钟，500.3[M+H]+，518.3[M+H+18]+。
实施例38.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氧-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.58分钟，514.3[M+H]+，532.3[M+H+18]+。
实施例39.N-((S)-1-((3aS，6S，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.44分钟，501.4[M+H]+，519.4[M+H+18]+。
实施例40.N-((S)-1-((3aS，6R，6aR)-6-氨基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.45分钟，501.4[M+H]+，519.4[M+H+18]+。
实施例41.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.82分钟，514.3[M+H]+，532.3[M+H+18]+。
实施例42.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.27分钟，500.3[M+H]+，518.3[M+H+18]+。
实施例43.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.86分钟，516.4[M+H]+，534.4[M+H+18]+。
实施例44.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.77分钟，516.4[M+H]+，534.4[M+H+18]+。
实施例45.4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.40分钟，498.4[M+H]+，516.4[M+H+18]+。
实施例46.4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4- 二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.76分钟，512.4[M+H]+，530.4[M+H+18]+。
实施例47.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氧-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.28分钟，502.4[M+H]+，520.4[M+H+18]+。
实施例48.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.14分钟，502.4[M+H]+，520.4[M+H+18]+。
实施例49.4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.17分钟，498.4[M+H]+，516.4[M+H+18]+。
实施例50.4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲 氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4- 二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.49分钟，512.4[M+H]+，530.4[M+H+18]+。
实施例51.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.52分钟，459.2[M+H]+，477.2[M+H+18]+。
实施例52.N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.62分钟，459.2[M+H]+，477.2[M+H+18]+。
实施例53.N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.12分钟，485.2[M+H]+，503.3[M+H+18]+，991.4 [2M+Na]+。
实施例54.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.77分钟，471.2[M+H]+，489.2[M+H+18]+。
实施例55.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4-丙 基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.08分钟，[499.3M+H]+，517.3[M+H+18]+。
实施例56.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-羟基-3-氧代二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1-丙 基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.27分钟，498.3[M+H]+，516.3[M+H+18]+。
实施例57.N-((S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.83分钟，473.2[M+H]+，491.2[M+H+18]+。
实施例58.N-((2S，3S)-1-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.93分钟，473.2[M+H]+，491.3[M+H+18]+，967.5 [2M+Na]+。
实施例59.N-((S)-1-环己基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.40分钟，499.3[M+H]+，517.3[M+H+18]+，1019.4 [2M+Na]+。
实施例60.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.08分钟，485.3[M+H]+，503.3[M+H+18]+，991.5 [2M+Na]+。
实施例61.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.17分钟，[499.3M+H]+，517.3[M+H+18]+。
实施例62.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.38分钟，513.3[M+H]+，531.3[M+H+18]+，1047.4 [2M+Na]+。
实施例63.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.31分钟，513.3[M+H]+，531.3[M+H+18]+，1047.4 [2M+Na]+。
实施例64.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.26分钟，529.3[M+H]+，547.3[M+H+18]+，1079.4 [2M+Na]+。
实施例65.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 环丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.25分钟，511.3[M+H]+，529.3[M+H+18]+。
实施例66.4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.41分钟，525.3[M+H]+，543.3[M+H+18]+，1071.5 [2M+Na]+。
实施例67.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 乙基哌啶-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.34分钟，498.3[M+H]+，516.3[M+H+18]+。
实施例68.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 丙基哌啶-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.57分钟，512.3[M+H]+，530.3[M+H+18]+，1045.5 [2M+Na]+。
实施例69.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 异丙基哌啶-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.51分钟，512.3[M+H]+，530.3[M+H+18]+。
实施例70.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙 基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.45分钟，528.3[M+H]+，546.3[M+H+18]+。
实施例71.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(1- 环丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.47分钟，510.3[M+H]+，528.3[M+H+18]+，1041.5 [2M+Na]+。
实施例72.4-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((S)-1-环戊基 -2-((3aS，6S，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯 -4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.62分钟，524.3[M+H]+，542.3[M+H+18]+，1069.5 [2M+Na]+。
实施例73.N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.70分钟，473.2[M+H]+，491.2[M+H+18]+。
实施例74.N-((2S，3S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2- 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.72分钟，473.2[M+H]+，491.2[M+H+18]+。
实施例75.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.96分钟，499.3[M+H]+，517.3[M+H+18]+。
实施例76.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.05分钟，529.3[M+H]+，547.3[M+H+18]+。
实施例77.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二 氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙基)-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝2.76分钟，485.3[M+H]+，503.3[M+H+18]+。
实施例78.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲基硫基-3-氧代 二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺

HPLC-MS Rt＝3.50分钟，501.1[M+H]+，519.2[M+H+18]+。
实施例79.N-((S)-1-环戊基-2-((3aS，6S，6aS)-6-甲基亚硫酰基 -3-氧代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-2-氧代乙 基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。

从(实施例78)制备，在固相上时使用在DCM中的Dess Martin高 碘化物氧化过夜；
HPLC-MS Rt＝2.23分钟，517.2[M+H]+，535.2[M+H+18]+。
液相合成
或者，本发明的实施例可以通过常规的液相有机化学技术制备， 从结构单元诸如例如(3R，3aR，6S，6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-3-酚或(3R，3aR，6R，6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-3-酚开始。
4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧 代二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1- 氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺 实施例22的可选制备方法
(i)(S)-1-((3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢-2H-呋喃 并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基 氨基甲酸叔丁基酯的制备。在氩气气氛下将炭载钯(10％，285mg)加入 到包含(R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2- 甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯(31)和(R)-2-((1R，2R，5R)-3，6-二氧杂 双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯(31b)的3:1 混合物(2.85g，9.73mmol)的乙醇(130mL)溶液中。将氩气更换为 氢气，然后将悬浮液搅拌80分钟，然后真空过滤通过硅藻土。滤饼 用洗涤乙醇，然后从滤液真空除去溶剂。残余物与甲苯共沸，得到粗 的(3R，3aR，6R，6aS)-6-甲氧基六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚， 其不经进一步纯化使用。
在氩气下将(S)-1-氟-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔 丁基酯(2.64g，10.7mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入到(3R， 3aR，6aR)-六氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-3-酚盐酸盐(假定为9.73 mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后加 入(S)-1-氟-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.59g， 2.4mmol)。将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂。残余物用盐水 (250mL)稀释，然后用二氯甲烷提取(3 x 100mL)。将合并的有机层 干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用乙 酸乙酯:庚烷混合物50:50-100:0洗脱，得到(S)-1-((3R，3aR，6R， 6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H， 6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯，为黄色固 体(1.73g，从存在于起始原料中的(R)-2-((1S，2R，5S)-3，6-二氧 杂双环[3.1.0]己烷-2-基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄基酯的量计算收 率为61％)。TLC(Rf＝0.10，EtOAc:庚烷2:1)，分析性HPLC的主峰， Rt＝13.445分钟，HPLC-MS 331.2[M+2H-tBu]+，387.2[M+H]+，409.2 [M+Na]+，795.4[2M+Na]+；(c＝1.96，CHCl3)；δ H(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：次要旋转异构体的4:3的混合物； 0.95(9H，s，CH2C(CH3)3)，1.40(9H，s，OC(CH3)3)，1.38-1.55(1.57H， m，CH2C(CH3)3)，1.58(0.43H，dd，J＝14.63和9.24Hz，CH2C(CH3)3次 要)，3.18(0.43H，dd，J＝11.56和9.58Hz，NCH2CHOCH3次要)，3.31 (0.57H，t，J＝9.42Hz，NCH2CHOCH3主要)，3.38(0.43H，brs，OH次 要)，3.45(1.29H，s，OCH3次要)，3.47(1.71H，s，OCH3主要)，3.62 (0.43H，dd，J＝8.39和6.23Hz，OCH2CHOH次要)，3.71-3.76(0.43H， m，CHOCH3次要)，3.78(0.57H，dd，J＝9.80和4.23Hz，OCH2CHOH主 要)，3.88-3.93(0.53H，m，CHOCH3主要)，4.00-4.06(1H，m， OCH2CHOH主要和NCH2CHOCH3次要)，4.11(0.53H，dd，J＝9.57和7.36 Hz，NCH2CHOCH3主要)，4.24-4.34(2.43H，m，OCH2CHOHCH和OCH2CHOH 次要)，4.45-4.51(0.43H，m，CHCH2C(CH3)3次要)，4.67-4.73(1.57H， m，CHCHOCH3和CHCH2C(CH3)3主要)，5.14(0.43H，d，J＝9.35Hz，NH次 要)，5.27(0.57H，d，J＝10.03Hz，NH主要)，5.54(0.57H，d，J＝5.30 Hz，OH主要)；δC(125MHz，CDCl3)28.27/28.36(OC(CH3)3)， 29.71/29.85(CH2C(CH3)3)，30.55/30.65(CH2C(CH3)3)，46.14/46.96 (CH2C(CH3)3)，46.56/48.56(NCH2CHOCH3)，48.72/49.46 (CHCH2C(CH3)3)，58.02/58.10(OCH3)，69.96/70.33(OCH2CHOHCH)， 74.08/74.98(OCH2CHOH)，76.37/79.71(CHOH)，77.96/79.42 (CHOCH3)，78.44/80.45(OCHCHOCH3)，79.82/80.45(OC(CH3)3)， 155.31/156.06(Boc C＝O)，172.64/173.24(CH2NC＝O)。
(ii)(S)-2-氨基-1-((3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮 盐酸盐的制备。将HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(4.0M，25mL，100 mmol)加入到(S)-1-((3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷 -2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.73g，4.48mmol)中。将溶液搅拌2小时， 然后真空除去溶剂并将残余物与甲苯共沸(1 x 50mL，然后1 x 25mL)， 得到(S)-2-氨基-1-((3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢-2H- 呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐 酸盐，为灰白色固体，其不经进一步纯化使用。TLC(Rf＝0.0，EtOAc： 庚烷2:1)，分析性HPLC的主峰，Rt＝4.047分钟，HPLC-MS 287.2[M +H]+，595.3[2M+Na]+；δC(125MHz，CD3OH)29.66(C(CH3)3)，30.45 (C(CH3)3)，44.51/49.24(NCH2CHOCH3和CH2C(CH3)3)，50.03 (CHCH2C(CH3)3)，57.85(OCH3)，70.64(CHCHOH)，74.83(CHCHOH)， 75.56(CH2CHOH)，78.13和79.11(CHCHOCH3)，169.80/169.98 (NC＝O)。
(iii)N-((S)-1-((3R，3aR，6R，6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢 -2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊 烷-2-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备。将4-甲基吗啉 (0.98mL，8.9mmol)加入到2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基 脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，1.69g，4.45mmol)，1-羟基苯并三唑一水合 物(0.68g，4.45mmol)和4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酸(82％重量， 1.41g，4.66mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的悬浮液中。将悬浮液 声处理3分钟，然后加入到(S)-2-氨基-1-((3R，3aR，6R，6aS)-3- 羟基-6-甲氧基二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)- 基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐(如上所述制备，假定4.24mmol)中。 在2.5小时之后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，然后水相用二氯甲 烷提取(3 x 20mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥 (Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。在二氧化硅上快速色谱纯化，用甲醇： 二氯甲烷混合物0:100-10:90洗脱，得到N-((S)-1-((3R，3aR，6R， 6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H， 6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1基)苯 甲酰胺，为浅黄色固体(1.77g，81％)。TLC(Rf＝0.10-0.15双重斑点， MeOH:CH2Cl2 5:95)，分析性HPLC的主峰，Rt＝10.16分钟，HPLC-MS 517.4 [M+H]+，1033.7[2M+Na]+；°(c＝3.64，CHCl3)；δ H(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体：次要旋转异构体的5:3混合物； 0.98(9H，s，C(CH3)3)，1.08(3.78H，d，J＝6.53Hz，NCH(CH3)2主 要)，1.09(2.22H，d，J＝6.52Hz，NCH(CH3)2次要)，1.58-1.67 (1.37H，m，CH2C(CH3)3)，1.76(0.63H，dd，J＝14.65和9.43Hz， CH2C(CH3)3主要)，2.64-2.69(4H，m，CH2CH2NCH(CH3)2)，2.69-2.76 (1H，m，NCH(CH3)2)，3.18(0.63H，dd，J＝11.56和9.63Hz，NCH2CHOCH3 主要)，3.27-3.33(4H，m，CH2CH2NCH3)，3.37(0.37H，brt，J＝9.45 Hz，NCH2CHOCH3次要)，3.46(1.89H，s，OCH3主要)，)，3.48(1.11H， s，OCH3次要)，3.63(0.63H，dd，J＝8.21和6.40Hz，OCH2CHOH主 要)，3.74-3.78(0.63H，m，CHOCH3主要)，3.79(0.37H，dd，J＝9.69 和4.09Hz，OCH2CHOH次要)，3.92-3.96(0.37H，m，CHOCH3次要)， 4.03-4.09(1H，m，NCH2CHOCH3)，4.28-4.38(3H，m，OCH2CHOHCH和 1 x OCH2CHOH)，4.67(0.37H，brt，J＝4.59Hz，OCHCHOCH3次要)，4.72 (0.63H，brt，J＝5.04Hz，OCHCHOCH3主要)，4.97-5.03(0.37H，m， CHCH2C(CH3)3次要)，5.24-5.29(0.63H，m，CHCH2C(CH3)3主要)，5.96 (0.63H，brs，OH主要)，6.62(0.37H，d，J＝8.39Hz，NH次要)，6.71 (0.63H，d，J＝9.83Hz，NH主要)，6.82-6.87(2H，m，芳香族的CH)， 7.66-7.70(2H，m，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)18.50 (CH(CH3)2，29.79/29.91(C(CH3)3)，30.71/30.75(C(CH3)3)， 46.18/47.10(CH2C(CH3)3)，46.56(NCH2CHOCH3)，47.82/48.30 (CHCH2C(CH3)3)，47.87/49.01(NCH2CH2NCH(CH3)2)， 48.40/48.44(NCH2CH2NCH(CH3)2)，54.56/54.60(NCH(CH3)2)， 58.06/58.03(OCH3)，69.93/70.56(OCH2CHOHCH)，74.01/75.01 (OCH2CHOH)，76.35/79.85(CHOH)，77.94/79.41(CHOCH3)， 78.54/80.45(OCHCHOCH3)，113.92/114.06/128.52和128.73(芳香 族的CH)，122.18/123.16(芳香族的季碳)，153.53/153.80(芳香族 的季碳)，166.57/167.19(NHC＝O)，172.37/173.13(CH2NC＝O)。
(iv)氧化得到实施例22.在氩气气氛下将Dess-Martin高碘化 物(2.82g，6.66mmol)加入到搅拌的N-((S)-1-((3R，3aR，6R， 6aS)-3-羟基-6-甲氧基二氢-2H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4(5H，6H， 6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1基)苯 甲酰胺(1.72g，3.33mmol)的二氯甲烷(65mL)溶液中。将混合物搅 拌18小时，然后用稀释二氯甲烷(300mL)。有机相用氢氧化钠水溶 液(1M，100mL)洗涤，然后水相用二氯甲烷(150mL)提取。有机层用 氢氧化钠水溶液(1M，100mL)洗涤，然后用盐水(150mL)洗涤，然后 干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到4-(4-异丙基哌嗪-1- 基)-N-((S)-1-((3aS，6R，6aS)-6-甲氧基-3-氧代二氢-2H-呋喃并 [3，2-b]吡咯-4(5H，6H，6aH)-基)-4，4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯 甲酰胺，为浅黄色固体(1.408g，82％)。TLC(Rf＝0.45，MeOH:CH2Cl2 1:19)，分析性HPLC的主峰，Rt＝10.39分钟，HPLC-MS 515.3[M+H]+， 533.3[M+H2O+H]+，1051.6[2M+Na]+；(c＝3.7， CHCl3)；δH(500MHz，CDCl3)0.99(9H，s，C(CH3)3)，1.08(6H，d， J＝6.52Hz，NCH(CH3)2)，1.68-1.74(2H，m，CH2C(CH3)3)，2.65(4H，brt， J＝5.04Hz，CH2NCH(CH3)2)，2.67-2.73(1H，m，NCH(CH3)2)，3.29(4H， brt，J＝5.05Hz，CH2CH2NCH(CH3)2)，3.49(3H，s，OCH3)，3.61(1H， dd，J＝10.77和5.35Hz，NCH2CHOCH3)，4.00-4.04(1H，m，CHOCH3)， 4.09(1H，d，J＝16.89Hz，OCH2C＝O)，4.20(1H，d，J＝16.93Hz， OCH2C＝O)，4.27(1H，dd，J＝10.77和5.88Hz，NCH2CHOCH3)，4.74(1H， d，J＝6.86Hz，OCH2(C＝O)CH)，4.91(1H，dd，J＝6.93和4.28Hz， OCHCHOCH3)，4.94-5.00(1H，m，CHCH2C(CH3)3)，6.61(1H，d，J＝8.69 Hz，NH)，6.84(2H，brd，J＝8.95Hz，芳香族的CH)，7.65(2H，brd， J＝8.91Hz，芳香族的CH)；δC(125MHz，CDCl3)18.53(NCH(CH3)2)， 29.75/29.80(C(CH3)3)，30.75/30.77(C(CH3)3)，46.53(CH2C(CH3)3)， 47.02(NCH2CH2NCH(CH3)2)，48.24(CHCH2C(CH3)3)，48.43 (NCH2CH2NCH(CH3)2)，49.76(NCH2CHOCH3)，54.49(NCH(CH3)2)，58.23 (OCH3)，60.49(OCH2C(＝O)CH)，71.45(OCH2C＝O)，78.84(CHOCH3)， 80.25(OCHCHOCH3)，114.01/114.10/128.49和129.83(芳香族的CH)， 123.08(芳香族的季碳)，153.55(芳香族的季碳)，166.69(NHC＝O)， 173.53(CH2NC＝O)，207.93(酮C＝O)。
实施例化合物的盐酸盐的形成
将实施例酮(游离碱)(1mmol)溶解于乙腈(16.7mL)并且加入标 准化的0.1N HCl(1.5eq，15.0mL)。将混合物冻结并且低压冻干， 得到作为固体的实施例化合物的盐酸盐。
实施例A.对于半胱氨酸蛋白酶活性的试验
本发明的化合物可以在设计用于阐明化合物抑制特征的多个基于 文献的生物化学试验之一中来进行试验。得自这类试验的数据使得可 以测量和量化化合物的效力和反应速率。这些信息，单独地或与其它 信息结合，允许测定用以产生药理学作用所需的化合物的量。
体外组织蛋白酶Ki抑制测量
将底物或抑制剂的储备溶液配制为在100％二甲亚砜 (DMSO)(Rathburns，Glasgow，U.K.)中的10mM并且根据需要适当地 稀释。在所有的情况中，试验中的DMSO浓度保持为低于1％(体积比)。 通过在稳态条件下监测作为抑制剂浓度的函数的酶活性来测量每种化 合物的平衡抑制常数(Kiss)。基于纯竞争性行为的假定来计算数值 (Cornish-Bowden，A.Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press；1995，93-128.)。在包含1mM EDTA，10mM L-半胱氨酸和 1.8μM Z-Leu-Arg-AMC([S]＝KM)的100mM乙酸钠，pH5.5中常规地 试验人重组组织蛋白酶K(0.25nM最终浓度，B.Turk，Josef，Stefan Institute，Ljubljana，Slovenia)。
对于底物的表观的宏观结合(Michaelis)常数(KMapp)的测量
从酶活性作为底物浓度的函数的相关性计算每种底物的表观的宏 观结合常数(KMapp)。相对于横坐标上的相关的底物浓度，将观察到的速 率在纵座标上绘图并且使用方程式1通过直接的回归分析(Prismv 3.02；GraphPad，San Diego，USA)拟合数据(Cornish-Bowden，A. Fundamentals of enzyme kinetics Portland Press；1995，93-128.)。
$v_i=\frac{{V_{\max }}^{\mathrm{app}}·\left[S_o\right]}{\left[S_o\right]+{K_M}^{\mathrm{app}}}---\left(1\right)$
在方程式1中，‘vi’为观察到的初始速率，‘Vmaxapp’为在饱和 底物浓度观察到的最大活性，‘KMapp’为底物的表观宏观结合 (Michaelis)常数，‘[So]’为最初的底物浓度。
抑制常数的测量
基于如下的基础测定每种化合物的表观抑制常数(Ki)，即，抑制 是可逆的并且通过纯竞争机制进行。使用方程式2(Cornish-Bowden， A.，1995.)通过直接回归分析(Prismv 3.02)从酶活性作为抑制剂浓 度的函数的相关性计算Ki值。
$v_i=\frac{{V_{\max }}^{\mathrm{app}}·\left[S\right]}{\left[S\right]+\{{K_M}^{\mathrm{app}}·\left(\right[I]/K_i)\}}---\left(2\right)$
在方程式2中，‘vi’为观察到的残余活性，‘Vmaxapp’为观察到 的最大活性(即，在没有抑制剂的情况下)，‘KMapp’为底物的表观宏观 结合(Michaelis)常数，‘[S]’为最初的底物浓度，‘Ki’为表观的 解离常数和‘[I]’为抑制剂浓度。
在其中表观解离常数(Kiapp)接近酶浓度的情况中，使用方程式3 所述形式的二次求解来计算Kiapp值(Morrison，J.F.Trends Biochem. Sci.，7，102-105，1982；Morrison，J.F.Biochim.Biophys.Acta， 185，269-286，1969；Stone，S.R.和Hofsteenge，J.Biochemistry， 25，4622-4628，1986)。
$v_i=\frac{F\{E_o-I_o-K_i^{\mathrm{app}}+\sqrt{{(E_o-I_o-K_i^{\mathrm{app}})}^2+4.K_i^{\mathrm{app}}.E_o}\}}{2}---\left(3\right)$
$K_i^{\mathrm{app}}=K_i(1+[S_o]/{K_M}^{\mathrm{app}})---\left(4\right)$
在方程式3中，‘vi’为观察到的残余活性，‘F’为最大活性(即 在没有抑制剂的情况下)和最小酶活性之间的差，‘Eo’为总的酶浓度， ‘Kiapp’为表观的解离常数和‘Io’为抑制剂浓度。通过使用酶浓度的 定值的非线性回归分析(Prism)拟合曲线。使用方程式4解释底物的动 力学，其中‘Ki’为抑制常数，‘[So]’为最初的底物浓度和‘KMapp’ 为底物的表观宏观结合(Michaelis)常数(Morrison，1982)。
抑制剂与酶的二级反应速率
在可适用的情况中，通过在底物的存在下在拟一级条件下测定酶 失活速率来对观察到每种化合物与酶的反应速率的浓度关系进行分析 (Morrison，J.F.，TIBS，102-105，1982；Tian，W.X.和Tsou，C.L.， Biochemistry，21，1028-1032，1982；Morrison，J.F.和Walsh，C.T.， from Meister(Ed.)，Advances in Enzymol.，61，201-301，1988； Tsou，C.L.，from Meister(Ed.)，Advances in Enzymol.，61， 381-436，1988；)。通过向包含底物的试验缓冲液添加不同浓度的抑 制剂来进行试验。通过向反应混合物加入酶来引发试验并且随时间监 测荧光的变化。在该试验的期间，消耗了低于10％的底物。

由使用方程式5通过非线性回归分析(Prism)拟合活性荧光进展 曲线(Morrison，1969；Morrison，1982)；其中‘F’为荧光响应， ‘t’为时间，‘vo’为起始速度，‘vs’为平衡的稳态速度，‘kobs’ 为观察到的伪一级速率常数和‘D’为零时间的截距(即，曲线的纵座 标位移)。通过kobs对抑制剂浓度的绘图的直线斜率得到二级速率常数 (即kobs/[[])。使用方程式6来校正底物动力学，其中‘[So]’为最 初的底物浓度和‘KMapp’为底物的表观宏观结合(Michaelis)常数。
$k_{\mathrm{inact}}=\frac{k_{\mathrm{obs}}(1+[S_o]/{K_M}^{\mathrm{app}})}{\left[I\right]}---\left(6\right)$
通过上述试验对本发明的化合物进行试验，并且观察到表现出组 织蛋白酶K抑制活性，体外的Ki抑制常数小于或等于100nM。
肝脏微粒体培养：
人和大鼠的肝微粒体购自BD Gentest(Woburn，MA，USA)和β-烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸2’-磷酸酯还原的四钠盐(NADPH)购自 Sigma-Aldrich(Poole，Dorset，UK)。所有的肝微粒体培养在50mM 磷酸钾缓冲液，pH7.4中进行，最终的微粒体蛋白质浓度为0.5mg/mL。 化合物得自5mM的DMSO储备溶液并且在培养缓冲液中稀释，得到25 μM的最终浓度，最终的DMSO浓度为0.5％ v/v。简而言之，将化合物 与肝脏徽粒体一起加入到缓冲液中并且在37℃培养10分钟。然后通 过加入预先溶解于培养缓冲液中的NADPH引发反应，得到1mM的最终 浓度并且在37℃再培养。在2分钟和60分钟取出等分试样并且用等 体积的冷的乙腈猝灭。在剧烈混合之后，通过过滤除去沉淀的蛋白质 物质(Multiscreen Solvinert滤板，Millipore，Bedford，MA，USA) 并将滤液通过带有质谱检测的反相HPLC分析，使用[M+H]+物质的单 一离子监控。通过将在2分钟和60分钟得自母体化合物的离子色谱的 峰面积进行对比并且表示为在1小时时的剩余百分比来测定代谢更 新。
血浆培养：
人和大鼠血浆购自Innovative Research Inc.(Southfield.MI， USA)。化合物得自5mM的DMSO储备溶液并且加入到血浆(事先将其在 37℃培养)中，得到25μM的最终浓度，并且将其再培养。在2分钟和 60分钟取出等分试样并且用等体积的冷的乙腈猝灭。在剧烈混合之 后，通过过滤除去沉淀的蛋白质物质(Multiscreen Solvinert滤板， Millipore，Bedford，MA，USA)并将滤液通过带有质谱检测的反相 HPLC分析，使用[M+H]+物质的单一离子监控。通过将在2分钟和60 分钟得自母体化合物的离子色谱的峰面积进行对比并且表示为在1小 时时的剩余百分比来测定代谢更新。
LogD测定：
LogD(PBS)测定在96孔微量滴定板中进行，使用小型化的“摇瓶” 方法。简而言之，化合物得自10mM DMSO储备溶液并且加入到包含等 体积的磷酸盐缓冲盐水(10mM；pH7.4)(PBS)和1-辛醇 (Sigma-Aldrich，Poole，Dorset，UK)，得到50μM的最终浓度。然 后将板覆盖并且在微量滴定板摇动器上剧烈混合1小时，其后将其静 置，使PBS和辛醇相分开。PBS层通过带有质谱检测的反相HPLC进行 分析，使用[M+H]+物质的单一离子监控。如下测定LogD(PBS)，将从PBS 相中的化合物的离子色谱得到的峰面积与溶解于乙腈/水(50:50)中的 相同化合物的50μM标准的离子色谱峰面积相比较并且使用下式进行 计算：
$\mathrm{LogD}=\mathrm{Log}\left[\frac{\mathrm{AUCstd}-\mathrm{AUCpbs}}{\mathrm{AUCpbs}}\right]$
其中AUCstd和AUCpbs各自为得自标准和试验的离子色谱的峰面 积。LogD(PBS)测定还使用pH6.9和5.5的PBS进行，在测定开始之前 用0.1M HCL调节缓冲液的pH。
人破骨细胞再吸收测定法
使用如下的模型研究骨吸收，其中将人破骨细胞前体细胞在牛骨 切片上培养9天并且使其分化为骨再吸收破骨细胞。然后使形成的成 熟破骨细胞再吸收骨。该测定法由Pharmatest Services Ltd， Pitkakatu 4C，Turku，Finland进行。在培养期之后，从培养基量化 骨胶原降解产物，作为骨吸收的指标。在分化期之后将抑制剂化合物 加入到细胞培养物中并且测定它们对成熟破骨细胞的再吸收活性的影 响。研究包括不加入化合物的基线组和其中加入强力组织蛋白酶K抑 制剂E-64的阳性对照组。
将人外周血单核细胞悬浮于培养基中并且使其附着于牛骨切片。 将骨切片转移到包含培养基的96-孔组织培养板中，在培养基中具有 适量的有助于破骨细胞分化的重要的生长因子，包括M-CSF、RANK-配 体和TGF-β。将细胞在CO2保温箱中在95％空气和5％二氧化碳的湿 润气氛下在37℃培养。在第7天，在破骨细胞分化完成时，将培养基 更换为包含有助于破骨细胞活性的条件的培养基。将细胞延续培养另 外的2天，期间使形成的成熟破骨细胞在媒介物、对照抑制剂(E64) 或试验化合物的存在下再吸收骨。在培养结束时，使用市售的ELISA 方法(用于培养物的Nordic Bioscience，Herlev， Denmark)测定释放到培养基中的骨胶原降解产物，作为骨吸收的指标 (参见Bagger，Y.Z.等人，J.Bone.Miner.Res.14(suppl.1)， S370)。
在这项测定中，选择的本发明的实施例在1000nM的浓度表现出大 于75％的骨吸收抑制。
大鼠破骨细胞再吸收测定法
使用模型研究骨吸收，其中将得自大鼠骨的成熟破骨细胞在牛骨 切片上培养3天并且使其在抑制剂、阳性对照(E-64)或媒介物的存在 下再吸收骨。更具体地，从1天大的大鼠幼崽取得胫骨、股骨和肱骨。 用刮板(scapel)刮削骨的骨内膜表面，以便释放破骨细胞到培养基中 并且使破骨细胞附着于牛骨切片。在培养期之后，从培养基量化骨胶 原降解产物，作为骨吸收的指标。该测定由Pharmatest Services Ltd，  Pitkakatu 4C，Turku，Finland进行。
在这项测定中，选择的本发明的实施例在1000nM的浓度表现出大 于75％的骨吸收抑制。
表1：选择的优选化合物和现有技术化合物23/10和42/45a的生 物学特性的对比
                      在1μM时的
               体外对组      在1小时
                      基于细胞
               织蛋白酶      的人血浆      LogD
实施例                的抑制％，
               K的           稳定性剩      pH7.4
                      人破骨细
               Ki(nM)         余％
                      胞再吸收

现有技术化合物23(Quibell，M.   87.4     文献60    75     1.36
等人，Bioorg.Med.Chem.，13，
609-625，2005)；
现有技术化合物10(Quibell，M.
等人，Bioorg.Med.Chem.，12，
5689-5710，2004)；

                               8.7      55      95
现有技术化合物42(Quibell，M.                           *UV方法
等人，Bioorg.Med.Chem.，13，
609-625，2005)；                                      **离子计
现有技术化合物45a(Quibell，M.                          数方法
等人，Bioorg.Med.Chem.，12，
5689-5710，2004)；
     5.6      81     96     1.18
     6.3      69     93     1.00
      15.1     54     87     0.42
      5.6      66     89     0.84
     5.8      79     96     1.05
      5.1       87    100      1.46
       9.9       63    93       0.89
       9.2       71    92       1.09
       3.9       88    93       1.64
       8.6       84     98      1.74
          16.3      76     92      1.34
       3.7       82     97      1.69
        8.4        78    91      1.2
      11.2     25       88      0.55
       3.5      49        96       0.01
       6.9      45         92       0.56
       8.1      42         95       0.23
       6.3      82          99       1.23
       14.4     44          88       0.76
      8.2       70          99      1.12
        1.8       IC50＝52nM   93.6   1.36
             3.6    -            90.9       1.59
              4.9    IC50＝637nM  91.8       0.75
             3.4    IC50＝231nM  90.7       0.95
表2：现有技术WO-A-02057270的对重组人组织蛋白酶K的体外 Ki。在对重组人组织蛋白酶K进行体外测定时，选择的本发明的化合 物显著地比在现有技术WO-A-02057270中明确详述的那些化合物更有 效(对比表1和2)。
  实施例编号     (WO-A-02057270) 对人组织蛋白酶K 的Ki(nM)        1 >20000 2 >50000 3 >4000 4 >100000 5 >100000 6 >20000 7 >15000 8 390 9 90 10 87 11 1300 12 170 13 560 14 300
  15 60 16 110 17 235 18 130 19 530 20 390 21 210 22 450 23 >3000 24 >2000 25 620 26 >8000 27 >20000 28 >2500 29 >17000 30 >100000 31 >1500 32 >16000 33 >36000 34 >67000 35 >32000 36 570 37 >3500 38 >4000 39 >7500 40 >3500 41 >45000 42 >1500 43 >25000 44 >40000 45 >8500 46 >20000 47 830 48 >6500 49 >6000 50 >10000 51 >1500 52 >25000
  53 200 54 >2000 55 >2000 56 >4000 57 390 58 >23000 59 >2000 60 >20000 61 >16000 62 >10000 63 >250 64 >8000 65 100 66 >2500 67 >2000 68 >2500 69 >15000 70 >2500 71 >20000 72 >20000 73 >35000 74 >40000 75 >50000 76 >10000 77 >100000 78 >2000 79 >200 80 >150 81 >50000 82 >50000
所描述的本发明的各个方面的各种改进和变体对于本领域技术人 员来说是显而易见的，并不脱离本发明的范围和精神实质。尽管已经 结合具体的优选实施方案描述了本发明，但是应该理解，要求保护的 本发明不受这种具体实施方案的过度限制。实际上，对于相关领域技 术人员来说显而易见的对所述的实施本发明的方式的各种改进意在落 入随后的权利要求范围内。