现在，即使并非完全不可能，诊断主体是否患有例如神经疾病也是极其困 难的。测量大脑的神经状况的一种方式是实施生物测量，例如，通过实施脑电 图扫描法(EEG)技术。该技术通过放置在头皮的不同位置上的多个电极来测 量作为随时间而改变的自发电位(SP)的大脑的电活动。然而，基于获得的 神经数据(表示为SP作为时间的函数)来诊断病人是极其困难的，因为其中 包含了太多的信息。区别例如健康主体和患有医学状况的主体是极其困难的甚 至是不可能的。
近些年，研发了一些方法以诊断主体是否患有特别的疾病。绝大多数的方 法是基于管理和不管理的分类。这些参考文献的例子是：
Jerebko A K等人的＂Multiple Neural Network Classification Scheme for Detection of Colonic Polyps in CT Conolography Data Sets＂；Academic Radiology， Reston，VA，US，vol.10，no.2，2003年2月，154-160页，XP009049614 ISSN： 1076-6332；
Christodoulou C I等人的＂Medical diagnostic system using ensembles of neural SOFM classifiers＂Electronics，Circuits and Systems，1999，Proceedings of ICECS′99the 6th IEEEPafos的国际会议，Cyprus 5-8Sept.1999，Piscataway，NJ， USA，IEEE，US，vol.1，5.，1999年9月，121-124页，XP010361455，ISBN： 0-7803-5682-9；
Gunter S等人的＂An evaluation of ensembles methods in handwritten word recognition based on feature selection＂Pattern recognition，2004，ICPR2004.在 Cambridge，UK的第17次国际会议的学报，8月23-26，Piscataway，NJ，USA， IEEE，vol.1，2004年8月23日，388-392页，XP010724266，ISBN：0-7695-2128-2：
Jain A K等人的＂Statistical Pattern Recognition：A review＂，IEEE Transaction on Pattern Analysis and Machine Intelligence，IEEE Service Center，Los Alamitos， CA，US，vol.22，No.1m2000年1月，4-37页，XP000936788 ISSN：0162-8828。
这些方法涉及数据的管理或不管理的分类，即，基于输入数据的计算机如 何来识别数据中的模式。虽然所述的参考文献表示当诊断一个人的时候假阳性 率降低了，但是它们远远不够先进以在非常早的阶段以高的可靠性诊断主体。
因此需要非常先进的参考工具，当实施该参考工具时能够在非常早的阶段 对人进行诊断，并且能够同时进行多于一个的诊断。

本发明涉及构造区别主体的医学状况和参考主体的参考工具以及使用参 考工具的方法。这个工具可以被认为由一个或若干个参考组构成的参考“图”， 其中相同组中的主体具有一个或多个相同的特性，例如年龄、性别、医学状况 等。因此，本发明目标仅通过比较从主体收集的处理的生物数据和参考“图” 来查看要被诊断的主体是否落入一个或多个所述组中。
此外，本发明的目的是提供相应的设备以构建所述参考工具以及提供设备 以实施参考工具来生成辨别信号。
根据一个方面，本发明涉及一种方法，基于从参考主体的一个或多个组收 集的生物信号数据来构造参考工具，其中每个组代表具有至少一个共同的特性 的参考主体，该方法包括：
● 定义代表在相同的组中的参考主体的共同特性的一个或多个参考特 征，
● 确定每个各自的参考主体的所述参考特征的参考特征值，
● 定义特征属性域，包含域要素，其中每个要素由一个所述参考特征或 两个或更多所述参考特征的组合定义，
● 基于所述特征属性域确定每个各自参考主体的后验概率矢量，其中后 验概率矢量的每个各自要素指的是所述域要素，并且表示特定组的参 考主体关于所述域要素属于所述组的概率，
● 对所述后验概率矢量应用过滤处理，所述过滤处理是基于移除高于或 低于预定阈值的那些矢量或矢量要素，剩余的矢量或矢量要素被实施 以将所述参考主体的参考分布构造为所述域要素的函数。
通过定义参考特征，仅选择生物信号数据的相关部分，即，在相同组中的 主体的数据中具有相关性的部分。仅来自生物信号数据的相关信息被处理是很 大的优势，因为信息常常包含大量不相关的数据。例如，脑电图扫描法数据 (EEG)包含大量很难处理的数据。根据本发明，所述组包含具有一个或多个 共同的特性的参考主体，并且数据(在这个例子中为EEG数据)被用作参考 数据。定义所述参考特征的优点是仅仅使用被考虑为对于构造参考工具是相关 的并且对于相同组内的参考主体是共同的数据。
此外，通过应用后验概率矢量的所述过滤处理，可能将所述组彼此分开， 使得仅具有一定或足够高的概率值的矢量要素被用作构建参考工具的优选的 数据。结果是参考工具由一个或多个组域构成，其中每个域很好地反映每个各 自组的特性。结果是非常先进的参考工具由具有所述一个或多个共同特性的参 考主体的至少一个组或参考组构成。由此，通过比较要被诊断的主体的类似的 后验概率矢量，可能辨别这个主体是否属于一个或多个组，并且该主体可以在 早期阶段被诊断。例如，如果主体属于两个或更多组，这可能表示该主体患有 两个或多个医学状况。
根据本发明，术语主体意味着人类，但是该术语也可以涉及动物和其他生 物组织。
在一个实施例中，从组中选择参考特征，该组包括绝对Δ功率(power)、 绝对θ功率、绝对α功率、绝对β功率、绝对γ功率、相对Δ功率、相对θ 功率、相对α功率、相对β功率、相对γ功率、总功率、峰值频率、中值频率、 谱熵、DFA标度指数(α带振荡)、DFA标度指数(β带振荡)以及总熵。
在一个实施例中，所述特征属性域的域要素包括两个或更多所述参考特征 的不重复的组合。
在一个实施例中，确定后验概率矢量的步骤是基于从下组中选择的计算方 法，该组包括：K-NN最近邻方案(K-NN)、支持矢量机(SVM)、线性辨别 分析、二次辨别分析、正则辨别分析、逻辑回归、朴素贝叶斯分类器、隐藏马 尔可夫分类器、包括多层感知网络和放射状基础的功能网络的神经网络基础的 分类器、支持矢量机(SVM)、最小平方SVM、包括分类和递归树(CART) 的基于分类树的分类器、ID3、C4.5、C5.0、AdaBoost以及ArcX4的分类树基 础的分类器、包括随机森林TM的基于树的集成分类器。
在一个实施例中，在相同组中的生物信号数据是在相同组中的参考主体的 相似活动过程中收集的。以这种方式，获得非常一致的数据。这样活动的例子 是在参考主体闭上眼睛时从参考主体收集例如EEG数据，或者当主体观察特 定图像或解决特定问题时收集数据等。
在一个实施例中，其中从下面的特性中选择参考主体的所述特性：
● 主体的性别
● 主体执行的习惯相关的行为
● 主体的医学状况
● 主体的特定神经疾病
● 主体的特定左右手习惯
● 主体的年龄
● 主体是否健康
● 主体的身体情况
根据另一个方面，本发明涉及计算机程序产品，当该产品在计算机上运行 时指示处理单元执行上述方法步骤的任一个的方法步骤。
根据另一个方面，本发明涉及一种设备，基于从参考主体的一个或多个组 收集的生物信号数据来构建参考工具，其中每个组代表具有至少一个共同的特 性的参考主体，该设备包括：
● 预筛选生物信号数据并且在此基础上定义代表相同组中参考主体的共 同特性的一个或多个参考特征的处理器，
● 确定每个各自的参考主体的所述参考特征的参考特征值的处理器，
● 定义由域要素构成的特征属性域的装置，域要素中每个要素由一个所 述参考特征或两个或更多所述参考特征的组合定义，
● 基于所述特征属性域确定每个各自参考主体的后验概率矢量的处理 器，其中后验概率矢量的每个各自要素指的是所述域要素，并且表示 特定组的参考主体关于所述域要素属于所述组的概率，
● 对所述后验概率矢量应用过滤处理的处理器，所述过滤处理是基于移 除高于或低于预定阈值的那些矢量或矢量要素，剩余的矢量或矢量要 素被实施以将所述参考主体的参考分布构造为所述域要素的函数。
在一个实施例中，该设备进一步包括接收器，该接收器用于从所述参考主 体接收生物信号数据。
根据另一个方面，本发明涉及一种方法，使用预存的参考工具以基于从参 考主体收集的生物信号数据来生成指示主体的医学状况的辨别信号，该参考工 具是基于从参考主体的一个或多个组收集的生物信号数据来构建的，每个组代 表具有至少一个共同的特性的参考主体，如下构造所述参考工具：
定义代表在相同的组中的参考主体的共同特性的一个或多个参考特征，
确定每个各自的参考主体的所述参考特征的参考特征值，
定义特征属性域，包含域要素，其中每个要素由一个所述参考特征或两个 或更多所述参考特征的组合定义，
基于所述特征属性域确定每个各自参考主体的后验概率矢量，其中后验概 率矢量的每个各自要素指的是所述域要素，并且表示特定组的参考主体关于所 述域要素属于所述组的概率，
对所述后验概率矢量应用过滤处理，所述过滤处理是基于移除高于或低于 预定阈值的那些矢量或矢量要素，剩余的矢量或矢量要素被实施以将所述参考 主体的参考分布构造为所述域要素的函数，其中该方法包括：
● 确定主体的类似的特征值，
● 确定所述主体的类似的后验概率矢量，
● 评估所述主体的所述后验概率矢量是否位于所述参考主体的所述分布 中。
如上所述，通过实施这样的非常有优势的参考工具，可能通过确定所述类 似的后验概率矢量并将其与所述参考分布相比较来在早期诊断主体。
根据本发明，术语辨别信号意味着所述比较的结果，即，指示所述主体是 否全部或部分在一个或多个所述组之内/之外的信号。这可以基于由医师执行 的评估或自动评估。由此，基于辨别信号可以将主体诊断为阳性/阴性，部分 阳性/阴性。
在一个实施例中，从组中选择特征，该组包括绝对Δ功率、绝对θ功率、 绝对α功率、绝对β功率、绝对γ功率、相对Δ功率、相对θ功率、相对α 功率、相对β功率、相对γ功率、总功率、峰值频率、中值频率、谱熵、DFA 标度指数(α带振荡)、DFA标度指数(β带振荡)以及总熵。
在一个实施例中，所述一个或多个生物信号数据包括脑电图扫描法(EEG) 数据。
在一个实施例中，生物信号数据包括从组选择的生物信号测量获得的数 据，该组包括：
● 核磁共振成像(MRI)，
● 功能核磁共振成像(FMRI)，
● 脑磁扫描法(MEG)测量，
● 正电子成像法(PET)，
● CAT扫描(计算机化X射线轴向分层造影)，
● 单光子发射计算机断层(SPECT)。
在一个实施例中，医学状况是神经状况。
在一个实施例中，神经状况是从组中选择的，该组包括阿尔茨海默疾病、 多发性硬化、包括抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的心理状况、帕金森疾 病、癫痫症、偏头痛、血管性痴呆(VaD)、额颞痴呆、lewy体痴呆、 Creutzdeld-Jacob疾病以及vCJD(疯牛病)。
在一个实施例中，定义组使得他们共享主体的至少一个已知特性。例如， 这可以是主体和参考组是相同的年龄、性别等。
在一个实施例中，本发明进一步涉及计算机程序产品以当产品在计算机上 运行时指示处理单元执行使用预存的参考工具来产生用于指示主体的医学状 况的辨别信号的上述方法步骤。
根据另一个方面，本发明涉及一种设备，使用预存的参考工具以基于从主 体收集的生物信号数据来生成指示主体的医学状况的辨别信号，该参考工具是 基于从参考主体的一个或多个组收集的生物信号数据来构建的，每个组代表具 有至少一个共同的特性的参考主体，如下构造所述参考工具：
定义代表在相同的组中的参考主体的共同特性的一个或多个参考特征，
确定每个各自的参考主体的所述参考特征的参考特征值，
定义特征属性域，包含域要素，其中每个要素由一个所述参考特征或两个 或更多所述参考特征的组合定义，
基于所述特征属性域确定每个各自参考主体的后验概率矢量，其中后验概 率矢量的每个各自要素指的是所述域要素，并且表示特定组的参考主体关于所 述域要素属于所述组的概率，
对所述后验概率矢量应用过滤处理，所述过滤处理是基于移除高于或低于 预定阈值的那些矢量或矢量要素，剩余的矢量或矢量要素被实施以将所述参考 主体的参考分布构造为所述域要素的函数，其中该设备包括：
● 确定主体的类似的特征值的处理器，
● 确定所述主体的类似的后验概率矢量的处理器，
● 评估所述主体的所述后验概率矢量是否位于所述参考主体的所述分布 中的处理器。
在一个实施例中，该设备进一步包括接收器和发射器，其中接收器被用于 从主体接收所述生物信号数据，并且发射器被用于发射得到的生成的辨别信 号。
根据另一个实施例，本发明涉及预存的参考工具的使用，以基于从主体收 集的生物信号数据来生成指示主体的医学状况的辨别信号，该参考工具是基于 从参考主体的一个或多个组收集的生物信号数据来构建的，每个组代表具有至 少一个共同的特性的参考主体，如下构造所述参考工具：
定义代表在相同的组中的参考主体的共同特性的一个或多个参考特征，
确定每个各自的参考主体的所述参考特征的参考特征值，
定义特征属性域，包含域要素，其中每个要素由一个所述参考特征或两个 或更多所述参考特征的组合定义，
基于所述特征属性域确定每个各自参考主体的后验概率矢量，其中后验概 率矢量的每个各自要素指的是所述域要素，并且表示特定组的参考主体关于所 述域要素属于所述组的概率(18-20)，
对所述后验概率矢量应用过滤处理，所述过滤处理是基于移除高于或低于 预定阈值的那些矢量或矢量要素，剩余的矢量或矢量要素被实施以将所述参考 主体的参考分布构造为所述域要素的函数，其中该使用包括：
● 确定主体的类似的特征值，
● 确定所述主体的类似的后验概率矢量，
● 评估所述主体的所述后验概率矢量是否位于所述参考主体的所述分布 中。
根据另一个方面，本发明涉及一种方法，使用预存的参考工具以基于从主 体收集的生物信号数据来诊断主体的医学状况，该参考工具是基于从参考主体 的一个或多个组收集的生物信号数据来构建的，每个组代表具有至少一个共同 的特性的参考主体，如下构造所述参考工具：
定义代表在相同的组中的参考主体的共同特性的一个或多个参考特征，
确定每个各自的参考主体的所述参考特征的参考特征值，
定义特征属性域，包含域要素，其中每个要素由一个所述参考特征或两个 或更多所述参考特征的组合定义，
基于所述特征属性域，对每个各自参考主体确定后验概率矢量，其中后验 概率矢量的每个各自要素指的是所述域要素，并且表示特定组的参考主体关于 所述域要素属于所述组的概率，
对所述后验概率矢量应用过滤处理，所述过滤处理是基于移除高于或低于 预定阈值的那些矢量或矢量要素，剩余的矢量或矢量要素被实施以将所述参考 主体的参考分布构造为所述域要素的函数，其中该方法包括：
● 确定主体的类似的特征值，
● 确定所述主体的类似的后验概率矢量，
● 评估所述主体的所述后验概率矢量是否位于所述参考主体的所述分布 中。
本发明的方面可以每个与其他方面的任一个组合。本发明的这些和其他方 面将参考以下所述的实施例被阐明并变成显而易见。
附图说明
下面将参考附图以例子的方式描述本发明的实施例，其中
图1图形地描述基于从两组参考主体收集的生物信号数据来构建根据本 发明的参考工具；
图2-4图形地表示对于图1的第一特性的参考主体的分布的例子；
图5示出基于图2-4对于单个特性的概率分布；
图6图形地表示关于单个特性在组A和组B的两组之间的分离；
图7图形地表示根据本发明的参考工具，显示三组，组A、B和C作为来 自后验概率矢量的特性的函数；
图8图形地描述实施参考工具的可能的场景；
图9表示构成参考工具的方法，该参考工具被用于提供参考以生成指示主 体的医学状况的辨别信号；
图10-12示意性地表示对于组A和B中的所有参考主体这些特性的可能 的分布；
图13表示在滤除不实现过滤标准的矢量或矢量要素之后的参考工具，
图14a-c图形地表示从例如EEG数据的生物信号数据中定义和计算特征 的例子；
图15表示用于构建所述参考工具的根据本发明的设备；
图16表示使用所述参考工具来诊断主体的方法步骤的流程图；
图17表示根据本发明的设备，其使用所述预存的参考工具以生成用于指 示主体的医学状况的辨别信号；
图18表示使用3-NN方案评估的两个集合的分类性能之间的比较；
图19表示相同的比较，但是使用SVM分类方案来获得特征对分类器；
图20表示基于经验结果的一个特性的分布，其中对于每个特性使用SVM 分类器来计算后验概率；
图21表示对于阿尔茨海默的主体、圆以及控制主体的两个主体的后验概 率；
图22表示特别的组的试验结果，其中后验概率被绘制为特性的函数；以 及
图23和24表示当给予探针混合物东莨菪碱时得出的效果，其中图23表 示在东莨菪碱的给予之前从测量得出的特性，图24证明通过考虑给予前后它 们的值的比率相同特性的响应。

图1图形地描述基于从参考主体4、5的两个组1、2收集的生物信号数据 根据本发明的参考工具的构成，其中在相同组内的参考主体具有至少一个相同 的特性，例如相同的年龄、性别、特定的神经疾病、特定的左右手习惯等。
基于从两个组1、2内的参考主体收集的生物信号数据7、8来初始地定义 表示共同特性的参考特征“f1”11、“f2”12、“f3”10。例如，参考特征f111 可以涉及绝对Δ功率，f2可以涉及绝对θ功率等。如在此所示，指数t指的是 来自组1、2的特征的数目。参考特征的定义通常由初始地预先筛选每个各自 组中的生物数据来得到，并且以这种方式监测数据集中的相关性。例如，组(A) 1内的共同特性可以包括绝对Δ功率，因为绝对Δ功率非常高(或低)并且谱 熵非常低(或高)，而组(B)2中的共同特性可以是DFA标度指数(α带振 荡)非常高。基于以上描述定义每个各自组的参考特征。例如，组(A)1的 参考特征可以是f1-f3，组(B)的参考特征可以是f4-f6。随后计算特征值， 例如，绝对Δ功率、谱熵、α带振荡等。
现在必须定义对于所有组共同的特征属性域V13，其中域13包括基于所 述参考特征11、12、10定义的域要素14-16。域要素被称作属性并且可以包括 单个参考特征或所述参考特征的组合。通常，这样的特征域可以由用户(例如， 技师、医生、临床医生等)手动定义。在一个实施例中，域V13包括两个或 多个参考特征f1-f6的不重复的组合。如果假设指数N代表指示要组合多少特 征的组合参数。对于t＝3，域V13变成：
V＝{(f1，f2，f3)；(f1，f2，f4)；(f1，f2，f5)；(f1，f2，f6)；(f1，f3，f4)；(f1，f3，f5)；(f1，f3，f6)；(f1，f4，f5)； (f1，f4，f6)；(f1，f5，f6)}，
其中属性的数目是10。每个域要素被称为属性，即，(f1，f2，f3)14是第一属 性，(f1，f2，f4)是第二属性等等。对于每个各自属性，评估组(A)-(B)1-2内 的参考主体的统计分布。对于第一属性(f1，f2，f3)，该三维的第一属性被图形地 显示在图2-4中，其中在图2中，对于组(A)-(B)1-2中的所有参考主体 指示特征值f1和f2，图3中绘出了特征值f1和f3，以及图4中绘出了特征值 f2和f3。组(A)中的主体由圆标记，组(B)2中的主体由三角形标记。如 这里所示，分布的部分彼此分离(例如，图2中的区域43-44)，而分布的部分 重叠40-41。由于两个分布形成了一种“集群”，它们指示特征f1-f3是表征组 A和组B中的主体的特征。然而，这两组可以通过组A中的主体是男性而组 B中的主体是女性的事实来彼此区分。
现在计算后验概率矢量Pj 17。已经在以下文献中公开了这样的计算，例 如，Duda等人的＂Pattern Classification＂，John Wiley & Sons，Inc.(2001)p.61以 及Qing Tao，Gao-Wei Wu，Fei-Yue Wang，Jue Wang，Key Lab.of Complex Syst. & Intelligence ScL，Chinese Acad，of ScL，Beijing，China，Neural Networks，IEEE Transactions on Publication Date：Nov.2005，Volume：16，Issue：6，p.1561-1573， ISSN：1045-9227，INSPEC Accession Number：8658863，Digital Object Identifier： 10.1109/TNN.2005.857955Posted online：2005-11-07 09：51：44.0，其结合于此作 为参考。矢量17的矢量要素18-20给出了主体j关于实际上属于特定组的特 定属性是否属于特定组的概率。这意味着考虑该属性(f1，f2，f3)，矢量要素18 p(f1，f2，...，fi)1给出了在给定组中的主体关于属性(f1，f2，f3)属于这个组的概率。基 于以上描述，f1-f6给出特征，可以如下给出矢量：
Psubject
J，(A，B，C)＝[P(f1，f2，f3)；P(f1，f2，f4)；P(f1，f2，f5)；P(f1，f2，f6)；P(f1，f3，f4)；P(f1，f3，f5)；P(f1，f3，f6)；P(f1，f4，f5)； P(f1，f4，f6)；P(f1，f5，f6)}
这里假设属性包括特征11、12的不重复的组合。然而，并不必须这样。
后验概率估计的例子
考虑对于特征X的任意集的两个类A和B之间的分类问题。为了解决分 类问题，对于一些选定的测量，分类器在最好地分离A和B的X空间寻求定 义表面S。选择指定的距离测量，可以发现至S的最小标记的距离d。A和B 的要素形成d空间的分布，其描述属于类A或B的后验概率。可以使用多种 方法估算该后验概率。最常用的技术是最大似然估算。让P(D|d)表示属于类D 的具有距离d的要素的后验概率，那么P(A|d)+P(B|d)＝1。考虑训练集(di，yi)， 其中di表示要素i的距离，并且如果要素属于类A，yi＝1，如果要素属于类 B，yi＝-1。让ti＝(yi+1)/2并且pi＝P(A|di)。为了从数据的给定集估算后验概 率，可以将分布参数化。这样做的一个方法是假设pi＝1/(1+exp(a di+b))。然 后通过将训练数据的对数似然最小化来找到参数a和b：Min-∑i(ti log(pi)+(1-ti)log(1-pi))。
根据图2-4，如果属于例如组A的主体位于区域43a-c，这个特定主体关 于这个属性属于组A的概率值是高的，而如果属于组A的主体位于图2的区 域43a中，但是处于图3-4中的重叠区域41-42中，概率更低。由此，对于这 个特定主体的后验概率矢量的第一要素p(f1，f2，f3)118在前面的情况比在后面 的情况更高。
第一要素P(f1，f2，f3)18给出了基于图2-4所示的分布在特定组中的主体关于 属性(f1，f2，f3)实际上属于这个组的后验概率值。
图5图形地描述基于图2-4概率分布。水平轴表示属性并且垂直轴表示分 布。由于图2-4中的重叠40-42，在图5的分布中没有分离。这里已经假设在 计算后验概率矢量时，组B已经被用作参考组。因此，组B的低P值表示主 体属于组B的高似然性。将在下面更详细地讨论后验概率矢量的计算。通过 考虑这个一维分布(注意这仅仅是后验概率矢量的第一要素)由于重叠，识别 主体关于属性(f1，f2，f3)是否属于组A或B是困难的。
现在参考图1，通过滤除这些不具有足够高(或在组B的情况下足够低) 的概率值的矢量或矢量要素，可以产生关于属性(f1，f2，f3)的组A和组B之 间的分离45。这在图6中被图形地证明。以这种方式，例如，如果参考主体 具有阿尔茨海默，基于这个单个属性(f1，f2，f3)，具有位于区域46中的p(f1，f2，f3) 值的测试主体的可靠性可以被解释为高的。由此得出结论，组A之内参考主 体实际上具有特定特性的可靠性可以被控制。由于对于这个特定属性提供了十 分好的参考，所以也得出这个结论。
现在计算对于所有随后的域要素14-16的矢量要素(p(f1，f2，f4)，p(f1，f2，f5) 等)。为了对于随后的矢量要素进行所示的分离，必须提供阈值，并且基于该 阈值，对于所有属性移除所有后面的矢量(作为整体)或矢量要素。提供阈值 的例子是选择具有0.8或更高值的所有矢量要素并且删除所有随后的要素(矢 量)。图7图形地表示对于三个组A、B和C47-49作为所示属性的函数的根 据本发明的参考工具21。这里，在图7中也描绘了具有不同特性的可能的第 三组49的分布49。组的数目当然可以大于这里所示的数目，参考特征的数目 也可以大于这里所示的数目。如上所述可明显获知，如果不满足阈值的后面的 矢量(或矢量要素)没有被删除，图6中的分布将会(或可能)重叠。因此， 确定测试主体是否属于某个组是困难的甚至是不可能的。
由此，图7被实施为用于生成指示测试主体的医学状况，例如神经状况的 辨别信号的参考工具21。如图8所示，这样的参考工具的一个实施是从测试 主体50收集相等的生物信号数据51。基于接收的数据，特征值被计算并且与 所述特征10相关。例如，如果特征值包括谱熵、总熵、DFA标度指数等，对 于这个测试主体的特征值可以是谱熵值、总熵值、DFA标度指数值。基于上 述例子，可以由此对应于确定与“f1”-“f6”特征相关的特征值。然后确定测 试主体的对应的后验概率矢量，然后将该矢量与图7中的参考工具相比较，即， 与参考分布相比较。
图8表示在后验概率矢量中的前六个要素52-57既不属于参考组A47也 不属于参考组B48，而后四个要素58-61属于组C49的可能的情况。例如， 如果参考组C是患有特定神经疾病的组，这可以表示测试主体50患有这个疾 病。
图9表示构建根据本发明的参考工具的方法，以提供用于生成指示主体的 医学状况的辨别信号的参考。初始地，基于至少一个选择标准来选择被用作参 考组的对象的一个或多个组(S1)101。参考主体的组的选择通常基于组的特 性。每个各自组的所有成员具有特定的特性，例如，特定的神经疾病、特定的 左右手习惯、相同的年龄和性别，是不同年龄组的健康主体等。可以涉及许多 其他的特性。如果目标是确定主体是否具有特定的神经状况，可以定义组使得 其适合要被分类的主体的已知的特性，例如，相同的年龄和左右手习惯。然后 利用组之间可变的特性来分类神经状况。
在随后的步骤(S2)103中，基于从适于放置在所述参考主体上的生物信 号测量装置中获得的生物信号测量来获得生物信号数据。这些生物信号数据可 以以各种方式获得，例如，由主体或由其他技术或医学专家。例如，可以通过 使用必要的测量设备在家从主体收集数据。一个或多个生物信号测量包括选择 的生物信号数据，例如从由脑电图扫描法(EEG)、核磁共振成像(MRI)，功 能核磁共振成像(FMRI)、脑磁扫描法(MEG)测量、正电子成像法(PET)、 CAT扫描(计算机化X射线轴向分层造影)和单光子发射计算机断层(SPECT) 构成的组选择。生物信号测量也可以涉及其他的生理参数，例如通过例如微阵 列或PCR发现的血液或其他组织中的基因表达水平，在例如血液和尿样中的 特定蛋白质和酶的浓度，例如温度、性别、年龄、人种、体重、身高等的基本 生理参数。此外，生物信号数据也可以是环境或历史源由，例如，主要职业、 疾病史、居住条件、饮食、使用药物和酒精情况、吸烟等。该数据被暗示为计 算机化的，例如，图像被数字化等。
在另一个实施例中，从主体获得数据的步骤包括当获得参考数据时在由参 考主体执行的相似的活动的过程中获得数据。例如，如果来自参考主体的数据 是由EEG在他们闭上眼睛时获得的，优选地从病人获得的数据是当他/她在闭 上眼睛时获得的，或者如果从参考人员获得的数据是当他们观察图像或文字时 获得的，那么当获得数据时病人应该实施类似的活动。
在随后的步骤(S3)105中，对于生物信号数据计算参考特征，其中这些 特征表示在相同组内的参考主体的共同的特性。例如，每个各自组的所有成员 可以具有特定的特性，例如，特定的神经疾病、特定的左右手习惯、相同的年 龄和性别。许多其他的特性也可以是相关的。参考主体可以根据现存的医学记 录，并且通过确定每个主体是否属于目标组的医生或其他医学专家的彻底检查 来分类，目标组例如是具有阿尔茨海默类型的痴呆的特定神经状况的组。在一 个实施例中，在受控的临床实验过程中收集这样的生物信号数据，其中每个主 体由专家医生或例如专业技术的其他类型的专业人员来进行彻底的医学检查， 这些人确定实验参与者是否满足每个组的指定定义。如果目标是确定主体是否 具有特定的神经状况，组被定义使其满足要被分类的主体的已知特性，例如相 同的年龄或左右手习惯。然后组之间的不同特性被用于分类神经状况。这将在 下面详细讨论。参考特征可以被实施为单个参考特征或由两个或多个所述特征 组成的参考特征集。特征的选择优选地通过从每个参考人员“预先筛选”数据 并且检查哪个特征适于被用作参考特征来进行。在定义参考特征时需要被满足 的基本条件是优选地对于所有测试人员来说在数据中的特征之间具有相关性。 这样的参考特征的例子是当从EEG获得生物信号时，例如，绝对Δ功率、绝 对θ功率、相对θ功率、谱频率、整个功率、DFA标度指数(α带振荡)等。 在说明书中给出了这样的参考特征的更详尽的列表。由此，基于疾病的类型， 一些参考特征比其他参考特征更适合。例如，对于疾病A，可能优选地使用绝 对Δ功率、绝对θ功率或相对θ功率，由于在测试主体之间这些特征的高相关 性。而对于疾病B，可能优选地使用相对θ功率、谱频率、整个功率、DFA标 度指数(α带振荡)作为特征。随后计算与定义的特征相关的特征值。在上述 例子中，这对应于计算绝对Δ功率值、绝对θ功率值、相对θ功率值、谱频率 值、整个功率值、DFA标度指数(α带振荡)值。然后如在图2-4中原来讨论 的那样，这些计算的值被用于评估特征值的分布。模型的一个例子是参考人员 的计算特征值的统计分布，例如高斯分布，或者图2-4中所示的三维分布。
另一个实施例考虑所有特征，但是确定特征应该具有的权重以最大化地分 离考虑的组。让fi，i∈{1，2，...，N}表示从生物信号数据计算的特征集，并且Nf为 考虑的特征的数目。考虑两个平衡的组，A和B，每个组中主体的数目大致相 等。Nf表示在组中的主体的总数。实际上，在解决分离问题时一次考虑所有 特征是不可行的，因为主要的危险是过度拟合数据。N表示一次考虑的特征的 数目。经验方法是不考虑多于$N\le \frac{N_s}{10}$ 的特征。Vi∈{fi1，fis，...，ftN}为指示特征的所 有不重复的组合的集的特征属性域，这些组合被称为属性。这里fi1对应于图1 中的(f1，f2，...，fi)1 14，fi1对应于(f1，f3，...，fi)2等。例如，考虑f∈{1，2，3}并且N＝2， 然后V＝{(1，2)，(1，3)，(2，3)}。
在随后的步骤(S4)107中，对于每个分配给给定组的各自参考主体计算 后验概率矢量。这要的计算要求基于Vi中的特征的分布(参考图2-4)，对于 V中的每个要素i发现分类器，然后该分类器被用于对关于一个组的每个主体 估算所述后验概率，例如，属于组A的主体j的概率。分类器是多维模式识别 方法，例如K-NN最近邻方案(K-NN)、支持矢量机(SVM)、线性辨别分析、 二次辨别分析、正则辨别分析、逻辑回归、朴素贝叶斯分类器、隐藏马尔可夫 分类器、包括多层感知网络和放射状基础的功能网络的神经网络基础的分类 器、支持矢量机(SVM)、最小平方SVM、包括分类和递归树(CART)的基 于分类树的分类器、ID3、C4.5、C5.0、AdaBoost以及ArcX4的分类树基础的 分类器、包括随机森林TM的树基础的集成分类器。然后选择的分类器被用于 构建特征空间中的边界，其根据特定分类器基于的标准来最好地分离组。从得 到的边界确定后验概率矢量，通常作为距边界的距离的函数并且来自训练集的 估算的分布，例如，来自组的数据，被参数化为距所述边界的距离的函数。这 些概率由Pij表示。考虑理想属性k，即对于属于组A的所有主体j的Pij＝1 以及对于属于组B的所有主体j的Pij＝0意味着对于给定属性两个组的分布中 没有重叠(例如，图2-4中所示的所述(f1，f2，f3)属性)。这表示分类器将训 练集中的所有主体正确地分类，假设过度拟合没有发生，其为好的预测器。这 证明对于特定属性的Pij的理想分布是将Pij的方差最大化的分布。主要成分 分析(PCA)识别变量的独立组合，即，不相关的，这使方差最大化。实际上， PCA是通过检查归一化相关矩阵的特征矢量和对应的特征值来执行的。这些 特征矢量被称为pca特征矢量。具有最大特征值的pca特征矢量是属性的独立 组合，其使方差最大化。具有第二大特征值的特征矢量描述与第二大方差的组 合等等。换句话说，由归一化相关矩阵的pca特征矢量描述的组合的方差与特 征值成正比。使W为pca特征矢量构成的矩阵，即，矢量形成W的列。pca 后验概率矩阵被定义为Ppca＝PW。在这个映射之后，对应于具有最大特征值 的pca特征矢量的列将尽可能地接近关于分类的理想后验概率分布。我们可以 考虑若干这样的列并且在pca后验概率空间重复分类。在这个实施例中，计算 的参考特征值是基于所有实际选择的特征并且实际上是pca后验概率。为了建 立属性匹配，在运行的数据库中可以存储原始数据、参考组的特征、所有属性 的pca后验概率值、矩阵W和对应的特征值。
当要分类新的主体时，例如，当要诊断潜在病人时，从获得的生物信号计 算特征。然后将结果与包含参考特征值的数据库中的数据进行比较。然后对于 每个导致主体的后验概率矢量的属性，如上所述使用相同方式确定新的主体的 后验概率，Psubj＝(P1 subj，P2 subj，...)17。然后存储的矩阵W被用于发现对应的pca 后验概率，Ppca，subj＝PsubjW。根据矩阵W的特征值选择最相关的成分，对于 从数据库中获得的Ppca中的相关成分执行新的分类。这里使用从Ppca选择的 Ppca的成分并且将其与由相同的选择的成分构成的训练数据相比较仅执行一 个多维成分。例如，这将得到属于特定组的新主体的单个后验概率，并且是分 类的基础，例如，预测所述主体属于特定组。实际上，基于选择的对应于接收 的置信度的截止概率来进行决定、分类或诊断。完全的诊断可以涉及若干所述 分类，其中主体与若干特性组相比较。
在随后的步骤(S5)109中，对于所述的特征或特征集进行过滤处理。这 通过评估关于所述矢量中的概率要素的方差的所述后验概率矢量来完成，该评 估导致具有大于/小于预定阈值的方差的选择。
例子1：
对于两组参考主体，组A和组B，我们假设f＝{1，2，3}是使用的特征的集 合，N＝2是确定要组合的特征的数目的组合参数(例如，可以组合两个特征或 三个特征等等)。特征的所有不重复的组合的集合是：V＝{(1，2)，(1，3)，(2，3)}，即， 第一要素是特征1和2的组合，第二要素是特征1和3的组合等等。基于以上 所述，(1，2)是第一属性，(1，3)是第二属性，(2，3)是第三属性。图10-12示意性 地表示对于组A和B中的所有参考主体，这些属性可能的分布。图10表示对 于两个组A和B的属性(1，2)的统计分布，其中根据(“1”，“2”)的特征值(即，“1” 是特征1值，“2”是特征2值)绘出了组中的参考主体。域A表示组A中的 参考主体(以圆标识)的分布，并且域B表示组B中的参考主体(以正方形 标识)的分布。图11和12分别表示属性(1，3)和(2，3)的对应的统计分布，即， 对于图3所示的属性的(1，3)分布，绘出所有参考主体的所有(“1”，“3”)特征值， 以及对于图13所示的属性的(2，3)分布，绘出所有参考主体的所有(“2”，“3”)特 征值。
继续这个例子，随后的步骤是计算组A和B中的每个各自人员的后验概 率矢量。用于说明，在图10-12中表示在组A中被分类的主体201的特征值(“1”， “2”)，(“1”，“3”)和(“2”，“3”)的例子。特定主体的后验概率矢量是通过计算属 于组A的主体201的概率来确定的。对于这个特定主体，很清楚主体位于域A 内，而不在边界或甚至在域B内，这导致具有对每个各自属性高概率的要素 的概率矢量，即，矢量的方差是高的。由此概率矢量的结果可以是 P＝[0.79；0.85；1.0]，即，对于属性(1，2)，(1，3)和(2，3)，主体位于域A内的概率分 别是0.79，0.85和1.0。如前所述，对于域A和B内的所有主体计算概率矢量。 对于组B内的主体，因为组B被用作参考组，所以得到的概率矢量将具有低 的值。由此，对于组B内的主体的概率矢量P＝[0.09；0.05；0.0]表示主体B位于 组B内的概率是非常大的，即，方差是大的。
此外，在计算之后，执行评估处理以评估要使用哪个概率矢量，即，哪个 概率矢量具有足够大的方差。这个“过滤处理”对于如图5-7中原来讨论的那 样将两个组彼此分开是必须的。例如，替代0.705，0.85和1.0的值，来自组A 的另一个主体的结果可以是0.5，0.49和1.0(这可能是位于重叠区域内的人)。 在这种情况下，由于低的方差，可以不使用概率矢量，或者可以忽略前两个要 素。为了评估概率矢量，可以定义阈值，由此可以不使用其方差低于预定的阈 值的所有概率矢量或矢量中的要素。例如，对于0.6的阈值，在概率矢量中仅 一个要素低于0.6就足以不使用该概率矢量。
图13表示在滤除不满足过滤标准(即，阈值)的矢量或矢量要素之后得 到的参考工具，使得只选择对于组A和B主体具有大的方差的概率矢量。这 对应于图7所示的参考工具，但是这里组的数目仅为2。当然这个数目可以大 于2，例如，如图7所示为3，或者大于3。
在这个图形中，对于所有参考主体绘出选择的概率矢量，其中x轴代表属 性要素(1，2)，(1，3)，(2，3)并且y轴代表相关的概率值。用于说明，沿着来自组A 的其他参考主体的得到的概率矢量(以填满的圆标识)，对于三个属性要素显 示来自组A的主体201的概率矢量P＝[0.705；0.85；1.0]。图13表示来自组B的 主体的对应的结果。从这个例子中显而易见，因为在计算概率矢量时组B被 选作参考组，所以来自组A的所有参考主体在上部，而参考主体B在下部。
图14a-c图形地表示从例如EEG数据的生物信号数据如何定义特征的例 子。显示了在相同组内的三个参考主体(当然参考主体的数目可以更大)的虚 拟(imaginary)生物信号数据。垂直轴是例如对于所述电极的自发电位的功率， 以及水平轴可以是时间t。轴上的单位可以是例如任意单位(arb.)。如图所示， 考虑t1和t2之间的时间窗口中的共同峰值，在三个峰值之间具有明确的相关 性。由此，峰值的强度、或者简单地在这个时间窗口中出现峰值可以被用于定 义这些参考主体的特征(假设其他的参考主体表示相似的特性)。
优选地，所述参考特征是基于选择标准选择的，包括参考人员之间高相关 性的选择标准。由此，在选择哪个参考特征要被使用之前，对于每个参考人员 进行相关性检查并且基于相关性检查来选择优选的参考特征。这个相关性检查 可以例如包括扫描图14a-c的图中的所有峰值，并且检测哪个峰值是最大峰值， 然后检测所述最大峰值位于什么地方，即，它们是否在相同的时间窗口中。另 一个检查也可以是对于所有参考人员计算谱熵，并且比较得到的熵，即，在得 到的值中是否存在大的偏差。由此，可以通过例如确定绝对Δ功率、绝对θ 功率、绝对α功率、绝对β功率和绝对γ功率来执行标准相关性检查。进一步 的相关性检查可以包括确定相对Δ功率、相对θ功率、相对α功率、相对β 功率和相对γ功率。进一步的检查可以包括确定总功率、峰值频率、中值频率、 DFA标度指数(α带振荡)以及DFA标度指数(β带振荡)。
图15表示基于从参考主体401的一个或多个组402收集的生物信号数据 406来构建所述参考工具的设备400。设备400包括接收器(R)403、处理器 (P)404和存储器405。接收器(R)403被用于从参考组402中的参考主体 401接收生物信号数据406。处理器被用于基于存储在可以为可编程存储器的 存储器405中的软件中的指令来执行图9所示的方法步骤。这包括执行所述预 筛选来检查从参考人员401接收的生物信号数据406中是否具有相关性。此后， 处理器(P)404提取/定义所述参考特征，并且随后计算所有参考主体的所述 后验概率矢量，并且滤除不符合所述阈值的这些矢量或矢量要素。然后所述剩 余的矢量或矢量要素被实施用与对所述参考主体将所述参考分布构建为所述 域要素的函数。然后参考分布被存储在存储器405中。
根据生物信号测量的类型，处理器(P)404进一步被用于将生物信号测 量406转换为生物信号数据。这可以是MRI测量的情况，其中得到的图像需 要被转换为生物数据，例如，光强度。
图16表示使用所述参考工具21来诊断主体的方法步骤的流程图，其中初 始地对主体执行生物信号测量(S1)801。如前所述，生物信号测量可以包括 例如EEG测量、核磁共振成像(MRI)，功能核磁共振成像(FMRI)、脑磁扫 描法(MEG)测量、正电子成像法(PET)、CAT扫描(计算机化X射线轴向 分层造影)和单光子发射计算机断层(SPECT)等。
最终，从所述生物信号测量得到的信息必须被转换为生物信号数据(S2) 803，例如，如果生物信号数据包括成像数据，其中图像被优选地转换为数字 数据，例如，基于光强度或其他相似属性。
然后，从生物信号数据提取对应于所述参考特征的特征(S3)805。这可 以包括如图6所示的例子中的所述时间窗口t1和t2中的所述强度峰值。由此， 下面将被详细讨论的处理器被预编程，使得其从对应于预存储的参考特征的生 物信号数据(S2)803中提取特征。
现在对于主体计算在参考工具中定义的后验概率矢量(S4)807。考虑图 13，从参考特征中计算的后验概率矢量是P＝[(2，3)，(1，3)，(1，2)]，并且将其与图5 所示的分布比较，并基于此将主体分类。其结果是可以看到主体是否落入组A 或B的分布中(S5)809。例如，假设组A是明确定义的组，并且对于主体在 概率矢量中的所有要素落入图5中的特征分布中，这将清楚地表明主体属于组 A。这意味着如果在组A中的所有主体是健康主体，这表明该主体是健康主体。 然而，如果主体没有落入组A，这将清楚地表明该主体不属于这个特定组。然 而，如果主体部分地属于组A，需要进一步的处理。在这个例子中，优选的是 例如组A中的参考主体的年龄和性别与测试主体的年龄和性别相匹配。
上述方法步骤可以在软件或硬件中实现。
图17表示根据本发明的设备600，基于从主体收集的生物信号数据使用 所示预存的参考工具来生成用于指示主体的医学状况的辨别信号。在这个实施 例中，设备600包括接收器(R)603、发射器(T)603、处理器(P)604以 及存储器605，其优选地为可编程存储器。
在一个实施例中，设备600被实施为服务系统，其中接收器603被用于从 例如医生606或技师测量的主体接收生物信号数据608。然后这些数据，例如 其可以是所述EEG数据，通过例如因特网的通信信道607直接从测量装置或 连接至测量装置的计算机601被发送。然后由所述接收器(R)603接收的生 物信号数据608由处理器(P)604处理，处理器604计算主体的特征和后验 概率矢量，并且将概率矢量与特征分布(例如如图7所示)相比较以检查该主 体是否属于被明确定义的某个或某些参考组。
在一个实施例中，比较的结果可以是“报告”609的发布，说明测试人员 是否被诊断为阳性/阴性。然后通过所述通信信道607，发射器(T)602将这 个报告发送回医生606或技师。
在另一个实施例中，所示接收器(R)603、发射器(T)602、处理器(P) 604以及存储器604可以是在所述设备中包含的计算机系统中的硬件元件。设 备可以包括EEG测量装置或根据应用任何其他种的装置。这些硬件元件也可 以是在计算机601中的硬件元件，其中存储器具有预存的软件以指示存储器执 行图16所示的方法步骤。
开始例子2
下面的例子表示在临床实验中使用所示参考工具的重要性。实验中的参与 者被划分为两个组。一个组包括10个年长的主体，他们已经被诊断为具有阿 尔茨海默类型的轻度到中度痴呆(AD组)。10个健康个体(即，非AD个体) 的第二年龄匹配的组被包括作为控制组。
参与者的AD组包括在冰岛的雷克雅末的Landspitali大学医院的老人病科 的记忆诊所中的追踪监护的病人。该组由根据ICD10的具有阿尔茨海默疾病 (AD)的病人组成。其他组由正常控制的参与者组成，他们从参加日间照料 中心的精神错乱的病人的亲属中招募的。
为了具有参与研究的资格，主体必须年龄在60-80之间、由标准体检确定 为处于通常的健康状态并且在ECG上没有剧烈的变化。排除标准包括吸烟或 烟草的任何其他使用(也排除那些在实验之前停止使用烟草一周或更短时间)、 安定止痛和苯二氮治疗、肝或肾功能受损、对东莨菪碱超过敏、对于药品、酒 精上瘾或医学滥用、青光眼或通过东莨菪碱的给予增加的眼内压力的可能性。 在筛选访问之前通过电话面试主体。从医院的记录选择AD主体。在记忆诊所 的追踪程序中的所有AD病人以抗痴呆药物治疗。为了最小化在实验中的主体 的变化，AD组中的参与者从使用相同的胆碱脂酶抑制剂， (galantamine HBr)治疗的病人中选择。
在筛选访问中，参与者由研究医师进行身体检查并且满足设置的包含/排 除标准。记录以下诊断信息：ECG记录、血样、分期(全球恶化规模(GDS) 和MMSE(见表1)以及CT/SPECT)，并且最终由眼科医师执行检查。
从每个主体记录脑电图仪的神经生理信号。将记录协议分成相同的两个部 分或系列(session)。
在这个例子中，至少一个探针化合物(compound)被用于启动神经生物 效果。如上所述，这个例子的目的在于表示参考工具对于诊断主体的重要性， 不管是否使用化合物，其可以被很好表达。在某些情况下，化合物的使用对于 启动神经生物效果是必须的，在某些情况下，化合物的使用不是必须的。当给 予主体时，探针化合物的被用于启动神经反应，其中化合物的选择必须使得对 于患有特定神经疾病的主体引起的神经反应和对于健康主体引起的神经反应 不同。所有的主体被给予相同剂量的探针化合物，并且给予和给予后的测量的 开始之间的时间间隔对于所有测量的主体是实质上相同的。
在特定例子中使用的化合物是东莨菪碱，其被静脉注射地给予。在每段中 记录两分钟的周期，其间主体被指示闭上眼睛休息。从这些周期收集的数据被 用于评估各个特征。基于已知的东莨菪碱干扰生物物理路径的效果来选择物质 东莨菪碱，其中恶化患有阿尔茨海默疾病的主体的生物物理路径恶化。东莨菪 碱是类胆碱功能的对抗剂，并且已知对于阿尔茨海默疾病患者类胆碱功能系统 恶化。
表1：在研究中检查的参与者的特性
  数目 男性 女性 平均年龄 GDS# MMSE 控制 10 3 7 72.6SD 5.3 1.2SD0.4 29.1/30SD 0.9 AD 10 7 3 75.9SD 3.0 4.3SD0.5 21.2/30SD 2.6
对于年龄相关的感知衰退和阿尔茨海默疾病，#全球恶化规模(GDS)：阶 段1：没有感知衰退，阶段2：十分轻微的感知衰退(健忘)，阶段3：轻微的 感知衰退(早期精神混乱)，阶段4：中度感知衰退(晚期精神混乱)，阶段5： 中度严重的衰退(早期痴呆)；阶段6：严重感知衰退以及阶段7：十分严重的 感知衰退。后两个阶段不参与研究。SD表示均值的标准偏差。
使用计算机化的测量设备来记录脑电图学信号。使用电极放置的传统国际 10-20系统来执行记录。收集的数据以原始格式存储在存储装置中用于以后的 分析。在记录的过程中，在计算机屏幕上同步地显示信号以允许操作员监视电 极是否松了并且输入指示特定事件的标记。这样的事件可以指示记录协议的特 定部分的开始或者可以导致在记录中出现人工因素的发生。这样的发生包括主 体眨眼、吞咽、运动或者通常违背协议。
当收集了所有数据时，提取表征个人记录的特征。从协议的第一和第二记 录系列中提取相同的特征。提取的特征来自在学术文献中报告的结果(Adler G. 等人.2003，Babiloni C.等人2004，Bennys K.等人2001，Brunovsky M.等人 2003，Cichocki等人2004，Cho S.Y.2003，Claus JJ.等人1999，Hara J.等人 1999，Holschneider D.P.等人2000，Hongzhi Q.I.等人2004，Huang C.等人 2000，Hyung-Rae K.等人1999，Jelles B.等人1999，Jeong J.等人1998，2001， 2004，Jonkman E.J.1997，Kikuchi M.等人2002，Koenig T.等人2004，Locatelli T.等人1998，Londos E.等人2003，Montplaisir J.等人1998，Moretti等人2004， Musha T.等人2002，Pijnenburg Y.A.L.等人2004，Pucci E.等人1998，1999， Rodriquez G.等人1999，Signorino M.等人1995，Stam CJ.等人2003，2004， Stevens A.等人1998，2001，Strik W.K.等人1997，Vesna J.等人2000，Wada Y.等人1998，Benvenuto J.等人2002，Jimenez-Escrig A.等人2001，Sumi N.等 人2000)，结合于此作为参考。
在例子中使用的16个特征如下编号。选择了16个基本特征。
1.绝对Δ功率
2.绝对θ功率
3.绝对α功率
4.绝对β功率
5.绝对γ功率
6.相对Δ功率
7.相对θ功率
8.相对α功率
9.相对β功率
10.相对γ功率
11.总功率
12.峰值频率
13.中值频率
14.谱熵
15.DFA标度指数(α带振荡)
16.DFA标度指数(β带振荡)
使用第一段的部分来评估这些特征，其中主体闭上眼睛休息。对于对应的 第二段评估相同的特征，第二段发生在给予东莨菪碱之后。这些特征的后续给 予被编号为17-32。最终，通过确定相同的特征在药物给予之前和之后的比率， 为了获得每个特征对给予东莨菪碱的响应的测量来组合特征。这些组合特征被 编号为33-48(例如特征33是特征1和17的比率)。在给予前后的许多其他特 征的组合也反应响应，例如，差值。
为了证明使用探针化合物的有效性，执行下面的分析。特征被用于使用模 式分类方案来分类两个组。
为了设计分类器，需要带标记的训练集(管理学习)。然后该分类器被用 于分类不可见的数据。为了评估分类器的性能，需要独立的测试集。分类器是 多维模式识别方法，例如K-NN最近邻方案(K-NN)、支持矢量机(SVM)、 线性辨别分析、二次辨别分析、正则辨别分析、逻辑回归、朴素贝叶斯分类器、 隐藏马尔可夫分类器、包括多层感知网络和放射状基础的功能网络的神经网络 基础的分类器、支持矢量机(SVM)、最小平方SVM、包括分类和递归树(CART) 的基于分类树的分类器、ID3、C4.5、C5.0、AdaBoost以及ArcX4的分类树基 础的分类器、包括随机森林TM的树基础的集成分类器。然后选择的分类器被 用于构建特征空间中的边界，其根据特定分类器基于的标准来最好地分离组。 从得到的边界估计后验概率，通常作为距边界的距离的函数并且来自训练集的 估算的分布，例如，来自组的数据，被参数化为距所述边界的距离的函数。具 有两个组(每个组中10个人)的训练数据集不能不冒遇上过度拟合问题的风 险而支持同时考虑多于两个特征的分类。过度拟合导致分类器对于不可见的数 据通常处理的不好。在当前的例子中，同时考虑两个特征。图23和24表示东 莨菪碱的效果。在图23中，特征源于给予东莨菪碱之前的测量，图24证明通 过考虑给予之前和之后的特征值的比率的相同特征的响应。明显地，东莨菪碱 导致对于这个特征对组之间的显著地更好的分离。
考虑特征所有可能的组合。因此，如果考虑d特征，测试d(d+1)/2个可能 的对。对于每个对，通过如下应用“排一”方案来估计分类性能和正确度。训 练集中要素的总数是N。该方案是基于构建N个新训练集，每个新训练集具 有N-1个要素，其中初始训练集的每个要素被排除一次。对于每个得到的训练 集，被排除的要素组成测试集。以测试集的不正确分类和N的比率来估计整 体性能。
通过考虑两个不同特征集的分类性能的直方图来证明应用模式增强物质， 在这个例子中是东莨菪碱的有效性，一个集仅涉及在物质给予之前提取的特 征，特征1-16，并且一个集对模式增强物质的响应是敏感的，特征33-48，即， 在给予之前和之后的基本特征的比率。两个集具有相同的大小。从P3-P4组合 (montage)估算特征。图18表示对于使用3-NN方案估算的两个集的分类性 能之间的比较。从这个例子显而易见，模式增强物质实质上导致增强的分类性 能。获得80％或更高的特征对分类器的数目为从4增加到29。图19表示相同 的比较，但是使用SVM分类方案来获得特征对分类器。获得80％或更高的特 征对分类器的数目为从5到23。这证明使用探针化合物导致信号更加有辨别 力。
下面我们示范如何构建数据库。再次在每个属性中操作两个特征，图20 表示一个属性的分布。对于每个属性，使用SVM分类器计算后验概率。图21 表示对于两个主体的后验概率，阿尔茨海默主体，以圆表示，和控制主体，十 字交叉表示。实线表示整个阿尔茨海默组的中值。为了使破坏性干扰最小化， 仅包括中值后验概率高于某个选择的阈值是实用的，例如0.8。图22表示对于 pca后验概率，阿尔茨海默组和控制组的分布。
为了证明本发明的预测性，例如诊断值，在上述临床实验中包含第三组。 这个组是从已经被分类为具有轻度感知损伤(MCI)主体招募的。该组在年龄 上与其他组匹配。已知大约12％的MCI主体将在一年内接受成为阿尔茨海默 病人的诊断。在图22中，在上述分类过程之后表示了这个组的结果，例如每 个主体与来自前两个组的数据构成的数据库进行比较。本发明预测主体s12 2201和s16 2202属于阿尔茨海默组。在进行临床实验之后这个组被追踪一年。 结果表明两个主体被诊断为阿尔茨海默类型的痴呆，和本发明在追踪访问之前 一年预测的属于那个组的主体相同。这证明了本发明能够比传统诊断方法早一 年检测具有阿尔茨海默类型的神经状况痴呆的个人。换句话说，本发明能够更 早地检测阿尔茨海默疾病。主体s18 2203和s6 2204被预测既不属于阿尔茨海 默组也不属于控制组。两年后，这些主体被追踪进行标准诊断检查，一个人被 确定患有中风，其他人的情况不确定。然而，神经损伤是毫无疑问的。这些主 体被推测具有血管性痴呆或微血管性痴呆，由此根据从本发明获得的结果不应 该以数据库中的任一组分类。
以上所提及的化合物可以包括选自以下物质所组成的组中的一种或几种 化合物：包括异丙酚和依托咪酯的γ-氨基丁酸(GABA)影响药物；包括美 索比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥、丁硫妥钠(buthalital)、硫烯比妥、环己巴 比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、环巴比妥、另丁烯丙巴 比妥、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和巴比妥的巴比妥类；例如阿普唑仑、溴西潘、 利眠宁、氧异安定、氯硝西泮、氯氮卓、氯扎平、奥氮平地西泮(olanazapine diazepam)、艾司唑仑、氟硝基安定、氟胺安定、哈拉西泮、凯他唑仑、甲烷 磺酸、劳拉西泮、氯羟安定(lormetazepam)、去氧安定、咪达唑仑、硝西泮、 去甲安定、奥沙西泮、普拉西泮、四氟硫安定(ouazepam)、羟基安定和三唑 仑的苯二氮类；诸如醋克利定、AF-30、AF150、AF267B、阿伐美林、槟榔碱、 氨甲酰甲胆碱、CDD-0102、CDD-0034-C，CDD-0097-A、西维美林、CI 1017、 顺式-二氧戊烷、米拉美林、毒蕈碱、氧化震颤素、毛果芸香碱、RS86、RU 35963、 RU 47213，沙可美林、SDZ-210-086、SR 46559A、他沙利定、他唑美林、UH5、 占诺美林和YM 796的胆碱能激动剂；包括AF-DX 116、辛托品、二苯丙酸胺 乙酯、AQ-RA 741、阿托品(atropin)、颠茄、贝那替嗪、苄托品、BIBN 99、 DIBD、西沙比利、可利啶、达非那新、双环维林、甘罗溴铵、后马托品、硫 酸阿托品(atropine)、莨菪碱、异丙托铵、甲哌佐酯、乙胺太林、甲基东莨菪 碱、PG-9、哌仑西平、普鲁本辛、SCH-57790、SCH-72788、SCH-217443、东 莨菪碱、噻托溴铵(tiotropium)、托特罗定和苯海索的胆碱能阻断剂；包括4- 氨基吡啶、7-甲氧基他克林、阿米利定、贝西吡啶、CHF2819、CI-1002、DMP 543、多奈哌齐、依斯的明、加兰他敏、石杉碱A、石杉碱X、石杉碱Y、MDL 73745、美曲膦脂、P10358、P11012、苯羟基丙氨酸(phenserine)、毒扁豆碱、 欧伊劳斯提哥美林(ouilostigmine)、利凡斯的明、Ro 46-5934、SM-10888、舒 罗吖啶、T-82、他克林、TAK-147、托尔舍瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、 维吖啶和齐罗硅酮的乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂；包括利诺吡啶和XE991 的乙酰胆碱释放增强剂；包括MKC-231和Z-254105的胆碱摄取增强剂；包 括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A的烟碱激动剂；包括氯胺酮和 美金刚胺的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂；诸如胺硫桂苯胺氢氯化物、 氯苯丙氨酸、二甲替嗪敏使朗和托西米定(xylamidine tosylate)的5-羟色胺抑 制剂；包括阿坦色林酒石酸盐(altanserin tartrate)、阿美舍吉(aAmesergide)、 赛庚啶、格兰塞群、高氯环嗪、酮舍林、麦斯卡林、米安色林、米尔塔扎平、 哌拉平、苯噻啶、奥氮平、奥坦西隆、奥昔托隆、利哌利酮、利坦色林、托烷 色林、氢氯化物和扎托司琼的5-羟色胺拮抗剂；包括2-甲基-5-羟色胺、8-羟 基-DPAT、丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹降、利扎曲坦、舒马曲坦和佐米曲坦的 5-羟色胺激动剂；包括西酞普兰、依他普仑草酸盐(escitalopram oxalate)、氟 西汀、三氟戊肟胺、帕罗西丁和舍曲林的5-羟色胺再摄取抑制剂；包括匹莫齐 特、喹硫平(ouetiapine)、甲氧氯普胺的多巴胺拮抗剂及诸如左旋多巴的多巴 胺前体，以及其它作用与脑和神经系统的化合物。
如上所述可知，在存在或不存在一个或多个化合物时，本发明特别适于使 用由脑电图扫描法(EEG)测量获得的生物信号数据。然而，在神经生物学研 究中使用的其他多维生物信号测量技术也可以用在本发明的方法中，独立地或 与一个或多个技术组合。这样的技术包括但不局限于核磁共振成像(MRI)， 功能核磁共振成像(FMRI)、脑磁扫描法(MEG)测量、正电子成像法(PET)、 CAT扫描(计算机化X射线轴向分层造影)和单光子发射计算机断层(SPECT)。 当在上下文中提及“一个生物信号测量”时，其意味着以上述任意一个技术进 行的生物信号数据测量，即，在此方法中使用的“一个生物信号测量”将产生 多维数据。在所有情况下，这暗示数据被计算机化，例如，数字化的图像等。
结束例子
公开的实施例的某些特定细节是用于说明的目的而不是用于限制，以提供 本发明的清楚和完整的理解。然而，本领域的普通技术人员应该理解到，本发 明可以在不完全符合上述细节的不偏离本公开的精神和范围的其他实施例中 应用。此外，在上下文中，为了简要和清楚的目的，省略了公知设备、电路和 方法的描述以避免不必要的细节和可能的混淆。
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