技术领域
[0001] 本
发明属于早期无创性诊断领域，涉及一种虚拟肝静脉压力梯度的测量方法。
背景技术
[0002] 在全球范围内，肝脏
疾病(病毒性感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及相关的肝硬化、
肝细胞肝癌)是导致死亡的主要原因之一，仅在中国肝脏疾病就威胁了近3亿人的健康和生命，严重加剧了全球疾病的负担。以乙型
肝炎病毒感染引起的慢性肝病为例，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染乙肝病毒，其中2.4亿人为慢性乙肝病毒感染者，每年约有65万人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝细胞肝癌等。在全球肝硬化患者中，由乙肝病毒感染引起的为30％。而在我国，由于感染乙肝病毒而导致的肝硬化比例高达60％。因此，肝硬化的高发病率和较差的临床结局已造成了国内外严重的社会公共健康问题。
[0003]
门脉高压是肝硬化失代偿期的重要表现之一，由于其本身并无症状，临床上门脉高压的发现和诊断常由于出现晚期严重的并发症，如：急性静脉曲张破裂出血、顽固性腹
水、肝性脑病、门脉高压性胃肠病、肝肾综合症、肝
肺综合症和继发感染等。因此，门脉高压及其并发症严重影响了肝硬化患者的
生活质量和长期
预后，对于门脉高压(尤其是早期无症状性门脉高压)的诊断和监测是肝硬化等终末期肝病
治疗链中最重要的环节之一。
[0004] 在最新的2015版Baveno VI共识(门脉高压的
风险分层和个体化管理)中，有创性肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)的测量继续被推荐为诊断临床显著性门脉高压的金标准，即HVPG≥10mmHg可确诊(de Franchis R#*,Baveno VI Faculty.Expanding consensus in portal hypertension:Report of the Baveno VI Consensus Workshop:Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension.J Hepatol.2015；63(3):743-752.)。该侵袭性方法是通过颈内静脉穿刺置管，依次经过颈内静脉、上腔静脉、右
心房、下腔静脉进入肝静脉，分别测量肝静脉自由压(free hepatic venous pressure,FHVP)和肝静脉楔入压(wedged hepatic venous pressure,WHVP)，计算两者差值得到HVPG[Bloom S#,Kemp W,Lubel J*.Portal hypertension:pathophysiology,diagnosis and management.Intern Med J.2015；45(1):16-26.]。此外，HVPG对于治疗应答、并发症风险和长期预后也可提供重要信息，其数值的变化被推荐为研究预后的替代指标。此外，HVPG测量还被鼓励用于研究门脉高压创新诊断和治疗方法的临床试验中。然而，测量HVPG也存在一些问题，首先其检测手段为有创性，在门脉高压早期尚无严重并发症时很难被患者所接受；其次，测量过程需由经过专业化培训的介入医生在肝静脉造影的辅助下进行，这不但增加了受试者的射线暴露和
造影剂过敏可能，还存在有一定的技术操作风险；加之其高昂的诊断
费用，HVPG测定在我国受到很大限制，目前仅有部分三级甲等医院开展。除此之外，门脉高压的有创性诊断技术还包括：超声引导下门脉穿刺测压和开腹手术中直接门脉测压[de Franchis R#*,Dell'Era A.Invasive and noninvasive methods to diagnose portal hypertension and esophageal varices.Clin Liver Dis.2014；18(2):293-302.]。然而，直接测量门脉压力的风险更大、对操作者的技术水平要求也更高，在临床实践中很难被医生和患者所采纳，目前仍多用于动物实验性研究。
[0005] 门脉压力的无创性评估是目前该领域研究的重要内容，主要包括以下三个方面：(1)检测肝内阻力：肝内阻力增加是导致门脉高压形成的重要因素。内源性缩血管物质的释放和肝组织结构的紊乱可促使肝内阻力的显著升高。有研究提示，血清内皮素-1表达水平与HVPG存在相关性，但该结论尚缺乏大样本量临床试验的支持。另一方面，肝内机械结构的改变也会导致肝内阻力增加，临床上多采用肝瞬时弹性成像(FibroScan)技术，通过对肝脏硬度值的测定来评估肝硬化程度，该方法操作简便、重复性好。但也有报道指出，FibroScan的诊断准确性受到肥胖、肋间隙狭窄、
炎症等因素干扰，对门脉高压并发症(如高风险食管静脉曲张)的预测价值不高，需联合其他无创指标进行综合判断。(2)测定门脉循环血量：门脉高压的直接因素为循环血量的积聚升高超过了
机体的代偿，当肝硬化伴发重度门脉高压时，心输出量也会明显升高且与HVPG存在高度相关性。有研究利用彩色多普勒超声(color Doppler ultrasound,CDUS)对肝硬化患者的门脉直径和血流速度进行测定，在此
基础上计算门脉系统的循环血量。然而，CDUS测量技术的主观性较强且易受到肥胖等因素干扰，尚无准确的临床证据表明经血流速度和门脉直径计算的门脉压力与HVPG具有较高的诊断一致性。此外，CT血管成像(CT angiography,CTA)和磁共振静脉显像也可以评估门脉系统的循环血量。然而，其测定原理仍是基于门脉直径和侧枝循环来间接评价门脉压力。(3)仿真计算门脉压力：虚拟仿真技术是
计算机图形学、医学
图像处理、
软件工程计算等多学科交叉融合的结晶。以计算机仿真辅助医学影像获得的虚拟人体数据为疾病的介入诊断和治疗提供了全新的思路。目前已有多项国际前瞻性临床试验表明，基于CTA和
流体力学计算获得的
血流储备分数对于
冠状动脉的功能性狭窄具有高度诊断价值，相关仿真计算软件也已获得美国食品药品监督管理局的上市批准。
[0006] 门脉压力的各种测定技术目前仍受到各自干扰因素的影响，或者有创风险大、操作难度高，或者干扰因素多、数值变异大。此外，国内外该领域研究的主要问题还表现在：评估范围局限于门脉主干，未考虑肝静脉-门静脉系统的整体影响；仅考虑到门脉血液动力学因素，忽略了肝硬化患者的血液
流变学改变，如血液黏度的变化和红细胞
变形能力的降低都会促使门脉阻力的升高。
[0007] 目前国内外相关报道中，门脉高压的诊断方法，特别是早期无创性诊断技术，仍有待进一步研究完善。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于提供一种虚拟肝静脉压力梯度的测量方法，以此为基础可以构建一种更具诊断优势的虚拟肝静脉压力梯度检测新技术，为门脉高压患者的早期无创诊断提供一种新的途径。
[0009] 本发明所述的一种虚拟肝静脉压力梯度的测量方法，包括以下步骤：
[0010] A.从标本的肘正中静脉注射造影剂，进行CT血管成像(CTA)，获取包括肝静脉期在内的CTA图层序列，导出图层序列，格式为dicom，层厚1.25mm，图像
分辨率512×512
像素；
[0011] B.将所获取的CTA图层序列导入医学影像控制软件MIMICS，选择肝静脉期图层序列，设置
图像序列的方位，MIMICS软件自动识别图像序列，生成肝静脉期CTA图像序列的冠状位、矢状位和水平位图像；
[0012] C.寻找图像中的肝静脉-门静脉系统(目标)，利用MIMICS软件的Thresholding(
阈值算法)工具，以尽量包含目标的CT值、尽量排除临近目标的周围肝脏等软组织的CT值为原则，设定阈值范围，以提取目标；利用MIMICS软件的Region growing(区域增长)工具，
选定目标，以提取只与目标在空间结构上有连接的结构；利用MIMICS软件的Calculate 3D from mask(
三维建模)工具，选择quality(质量)为medium(中等
精度)，建立初步的肝静脉-门静脉三维模型；
[0013] D.利用MIMICS软件的Crop mask(裁剪蒙板)工具进一步提取目标结构，剔除部分非目标结构；再利用MIMICS软件的Edit masks in 3D(三维编辑蒙版)工具，剔除剩余的非目标结构，只保留肝静脉-门静脉系统；反复利用MIMICS软件的Edit masks in 3D(三维切割)工具和Edit mask(二维编辑蒙板)工具，进一步对肝静脉-门静脉系统进行选择性填充、剔除噪点像素，从而重建内腔封闭的肝静脉-门静脉系统实心三维模型；
[0014] E.利用MIMICS软件的Smoothing(光滑)操作，将三维模型进行表面光滑处理；将光滑处理后的实心三维模型的
几何模型数据选择Ansys area element(Ansys软件面文件)格式(.inp)导出；
[0015] F.在ANSYS经典模式下，导入所述面文件(格式为.inp)，将长度单位统一为国际单位m；以面为基础建立肝静脉-门静脉系统模型的实心模型体；
[0016] G.通过布尔操作对肝静脉-门静脉系统模型的血流入口及出口作垂直切面，得到模拟肝静脉自由压(vFHVP)的开放的几何模型；完成上述操作后，将文件以后缀为.IGS格式导出备用(IGS是一种三维数值模型文件格式，ANSYS Workbench模
块可读取)；
[0017] H.建立ANSYS Workbench有限元计算平台，包括Geometry几何模型模块、Fluent流体计算模块和Results模块(即CFD-POST后处理模块)。通过Geometry模块将IGS文件导入，在Mesh(划分网格)单元中，划分对象为导入的数值模型，网格划分方法设置为Tetrahedrons(四面体型)，在Physics Preference(物理设置)中选CFD(计算流体力学分析)，在Solver Preference(求解设置)中选Fluent(使用Fluent求解流场)；考虑到运算精确度以及计算机运行速度，对划分网格尺寸进行限定，max face size(最大面尺寸)设置为1.5mm，max size(最大尺寸)设为4mm；完成以上设置后，通过Generate Mesh(产生网格)完成网格划分；
[0018] I.在流体力学计算模块Fluent的solution(解决方案)中设置材料参数(血液
密度、血液
粘度、血管壁密度)，使模型的物理属性接近人体
生物学属性，提高仿真的准确度；求解控制参数(计算步长、
迭代次数、最大循环次数)和边界条件(命名血流入口面，并赋予速度值，命名出口面后赋予压力值，未命名的血管壁设置为wall)，门静脉血流
雷诺数Rε<
2000，故仿真流体设置为
层流；运算初始化设置为从入口面开始；完成上述参数设定后，模拟血管壁与血液的流体-固体耦合，计算获得仿真三维血管模型的压力分布和血流分布；
[0019] J.在results后处理模块中，对结果进行读取，通过contour(轮廓)操作显示肝-门静脉模型压力分布图；利用软件自带的calculators
选项卡，计算获取虚拟肝静脉自由压(vFHVP)数值；
[0020] K.创建一个直径大于或等于被截断血管的圆柱体来模拟阻断球囊，通过布尔运算对肝右静脉进行阻断，得到模拟肝静脉楔入压(vWHVP)的开放的几何模型，并以IGS文件导出备用(参考步骤F)；将IGS文件导入到ANSYS workbench中，在产生的两个截面分别赋予0m/s的速度模拟血流停滞，其余材料参数、边界条件和求解控制参数不变，计算得到虚拟肝静脉楔入压(vWHVP)，在results模块中读取虚拟肝静脉楔入压(vWHVP)；
[0021] L.求出所述vWHVP与所述vFHVP的差值，即为虚拟肝静脉压力梯度(vHVPG)。
[0022] 根据本发明所述的虚拟肝静脉压力梯度的测量方法的进一步特征，所述步骤I中，所述材料参数被设置为：血液密度＝1050kg/m3、血液粘度＝0.005kg/m·s、血管壁密度＝1150kg/m3。
[0023] 如前所述，门脉高压作为肝硬化失代偿期的重要特征，其临床明确诊断往往滞后于晚期严重的并发症发生。然而，目前国内外的门脉高压诊断技术或者有创风险大、操作难度高，或者干扰因素多、数值变异大。本发明首先提出了虚拟肝静脉压力梯度(virtual hepatic venous pressure gradient,vHVPG)的概念，并在其方法学构建中取得重要数据，有利于探索并建立一种安全无创、准确量化的门脉高压诊断技术。本发明优化并完善肝静脉-门静脉系统三维建模、有限元网格划分和流体力学仿真计算，构建并验证一种更具诊断优势的vHVPG检测新技术，为门脉高压患者的早期无创诊断提供一种新的途径。
附图说明
[0024] 图1为从CT血管成像(CTA)导出包括肝静脉期在内的CTA图层序列。
[0025] 图2为选择导入的肝静脉期CTA图层序列，层厚1.25mm。
[0026] 图3为设置图层序列的方位。
[0027] 图4为自动生成的冠状位、矢状位和水平位图像。
[0028] 图5为Thresholding(阈值算法)工具设定阈值范围。
[0029] 图6为Region growing(区域增长)工具选定目标。
[0030] 图7为Calculate 3D from mask(三维建模)，选择中等精度。
[0031] 图8为建立初步的肝-门静脉系统。
[0032] 图9为Crop mask(裁剪蒙板)工具进一步提取目标结构，剔除部分非目标结构。
[0033] 图10为Crop mask(裁剪蒙板)工具操作后保留的三维模型。
[0034] 图11为Edit masks in 3D(三维编辑蒙版)工具，剔除剩余的非目标结构。
[0035] 图12为Edit masks in 3D(三维编辑蒙版)工具操作后保留的肝静脉-门静脉系统。
[0036] 图13为Edit mask(二维编辑蒙板)工具在冠状位、矢状位和水平位编辑蒙板。
[0037] 图14为反复利用MIMICS的Edit masks in 3D(三维编辑蒙版)工具和Edit mask(二维编辑蒙板)工具操作后的肝静脉-门静脉实
体模型。
[0038] 图15为对肝静脉-门静脉系统进行Smoothing(光滑)操作。
[0039] 图16为将光滑处理后的模型选择.inp格式导出。
[0040] 图17为以面为基础建立肝静脉-门静脉系统模型的实心模型体。
[0041] 图18为模拟肝静脉自由压(FHVP)的开放的几何模型。
[0042] 图19为ANSYS Workbench
有限元分析计算平台。
[0043] 图20为solution(解决)单元界面。
[0044] 图21为设定求解控制参数及迭代数目。
[0045] 图22为求解获得仿真三维血管模型的压力分布和血流分布。
[0046] 图23为虚拟肝静脉自由压vFHVP模拟及压力分布图。
[0047] 图24为读取虚拟肝静脉自由压vFHVP数值。
[0048] 图25为虚拟肝静脉楔入压vWHVP数值模型。
[0049] 图26为虚拟肝静脉楔入压vWHVP结果及压力分布图。
[0050] 图27为流体力学仿真计算vHVPG与有创测得的压力的比较结果图。
具体实施方式
[0051] 下面结合附图对本发明进行详细说明。
[0052] 本发明所述的一种虚拟肝静脉压力梯度的测量方法包括：肝静脉-门静脉系统三维建模；有限元网格划分数学模型；以及流体力学仿真计算vHVPG。
[0053] 1.从标本的肘正中静脉注射造影剂，进行CT血管成像(CTA)，获取包括肝静脉期在内的CTA图层序列，导出图层序列，格式为dicom，层厚1.25mm，图像分辨率512×512像素。如图1所示。
[0054] 2.将所获取的CTA图层序列导入医学影像控制软件MIMICS，选择肝静脉期图层序列(如图2所示)，设置图像序列的方位(如图3所示)，MIMICS软件自动识别图像序列，生成肝静脉期CTA图像序列的冠状位、矢状位和水平位图像(如图4所示)。
[0055] C.寻找图像中的肝静脉-门静脉系统(目标)，利用MIMICS软件的Thresholding(阈值算法)工具，以尽量包含目标的CT值、尽量排除临近目标的周围肝脏等软组织的CT值为原则，设定阈值范围，以提取目标(如图5所示)；利用MIMICS软件的Region growing(区域增长)工具，选定目标，以提取只与目标在空间结构上有连接的结构(如图6所示)；利用MIMICS软件的Calculate 3D from mask(三维建模)工具，选择quality(质量)为medium(中等精度)，建立初步的肝静脉-门静脉三维模型(如图7和图8所示)。
[0056] 4.利用MIMICS软件的Crop mask(裁剪蒙板)工具进一步提取目标结构，剔除部分非目标结构(如图9和图10所示)；再利用MIMICS软件的Edit masks in 3D(三维编辑蒙版)工具，剔除剩余的非目标结构，只保留肝静脉-门静脉系统(如图11和图12所示)；反复利用MIMICS软件的Edit masks in 3D(三维切割)工具和Edit mask(二维编辑蒙板)工具，进一步对肝静脉-门静脉系统进行选择性填充、剔除噪点像素，从而重建内腔封闭的肝静脉-门静脉系统实心三维模型。如图13至图15所示。
[0057] 5.利用MIMICS软件的Smoothing(光滑)操作，将三维模型进行表面光滑处理；将光滑处理后的实心三维模型的几何模型数据选择Ansys area element(Ansys软件面文件)格式(.inp)导出。如图16所示。
[0058] 6.在ANSYS经典模式下，导入所述面文件(格式为.inp)，将长度单位统一为国际单位m；以面为基础建立肝静脉-门静脉系统模型的实心模型体(如图17所示)。
[0059] 7.通过布尔操作对肝静脉-门静脉系统模型的血流入口及出口作垂直切面，得到模拟肝静脉自由压(vFHVP)的开放的几何模型(如图18所示)；完成上述操作后，将文件以后缀为.IGS格式导出备用(IGS是一种三维数值模型文件格式，ANSYS Workbench模块可读取)。
[0060] 8.建立ANSYS Workbench有限元计算平台(如图19所示)，包括Geometry几何模型模块、Fluent流体计算模块和Results模块(即CFD-POST后处理模块)。通过Geometry模块将IGS文件导入，在Mesh(划分网格)单元中，划分对象为导入的数值模型，网格划分方法设置为Tetrahedrons(四面体型)，在Physics Preference(物理设置)中选CFD(计算流体力学分析)，在Solver Preference(求解设置)中选Fluent(使用Fluent求解流场)；考虑到运算精确度以及计算机运行速度，对划分网格尺寸进行限定，max face size(最大面尺寸)设置为1.5mm，max size(最大尺寸)设为4mm；完成以上设置后，通过Generate Mesh(产生网格)完成网格划分；
[0061] 9.在流体力学计算模块Fluent的solution(解决)中设置材料参数(血液密度、血液粘度、血管壁密度)，使模型的物理属性接近人体生物学属性，提高仿真的准确度(如图20所示)。求解控制参数(计算步长、迭代次数、最大循环次数)和边界条件(命名血流入口面，并赋予速度值，命名出口面后赋予压力值，未命名的血管壁设置为wall)，门静脉血流雷诺数Rε<2000，故仿真流体设置为层流；运算初始化设置为从入口面开始；完成上述参数设定后，模拟血管壁与血液的流体-固体耦合，计算获得仿真三维血管模型的压力分布和血流分布。如图21和图22所示。
[0062] 10.在results后处理模块中，对结果进行读取，通过contour(轮廓)操作显示肝-门静脉模型压力分布图；利用软件自带的calculators选项卡，计算获取虚拟肝静脉自由压(vFHVP)数值。如图23和图24所示。
[0063] 11.创建一个直径大于或等于被截断血管的圆柱体来模拟阻断球囊，通过布尔运算对肝右静脉进行阻断，得到模拟肝静脉楔入压(vWHVP)的开放的几何模型，并以IGS文件导出备用(参考步骤F)；将IGS文件导入到ANSYS workbench中，在产生的两个截面分别赋予0m/s的速度模拟血流停滞，其余材料参数、边界条件和求解控制参数不变，计算得到虚拟肝静脉楔入压(vWHVP)，在results模块中读取虚拟肝静脉楔入压(vWHVP)。如图25和图26所示。
[0064] 12.求出所述vWHVP与所述vFHVP的差值，即为虚拟肝静脉压力梯度(vHVPG)。
[0066] 在流体力学仿真模块Fluent中，设置材料参数：血液密度＝1050kg/m3、血液粘度＝0.005kg/m·s、血管壁密度＝1150kg/m3。求解控制参数(计算步长、迭代次数、最大循环次数)和边界条件(血流速度)，模拟血管壁与血液的“流体-固体耦合”，仿真FHVP和WHVP的血液
流线分布(图27的A图和B图)。
[0067] 通过后处理模块分析计算，获得虚拟肝静脉自由压(virtual free hepatic venous pressure,vFHVP)和虚拟肝静脉楔入压(virtual wedged hepatic venous pressure,vWHVP)分别为730Pa和3226Pa(图27的C图和D图)，计算两者差值得到vHVPG＝2496Pa。
[0068] 通过该病例在经颈静脉肝内门体分流术中有创测得的压力可知，FHVP和WHVP分别为606Pa和3139Pa(图27的E图和F图)，计算可得HVPG＝2533Pa。
[0069] 比较结果显示，本发明对于虚拟肝静脉压力梯度(vHVPG)的测定准确性非常接近于在临床诊断试验水平，有创HVPG已经纳入国际指南推荐的金标准，而本发明的无创测量方法能克服前期参考标准不理想且易受全麻开腹干扰的问题，因此，本发明提出的vHVPG无创检测新技术切实可行，全面评估vHVPG的诊断价值，有望为肝硬化门脉高压的无创诊断提供新的思路，为改善门脉高压患者的生活质量、减轻家庭和社会的疾病负担起到积极推动作用。
[0070] 计算流体力学是解决流体计算问题行之有效的途径，其主流方法为有限元分析法：将一个连续的求解域任意分成适当形状的许多微小单元并于各小单元分片构造插值函数，根据极值原理(变分或加权余量法)将问题的控制方程转化为所有单元上的有限元方程，把总体的极值作为各单元极值之和，将局部单元总体合成，形成嵌入了
指定边界条件的代数方程组，求解该方程组即可得到各
节点待求的函数值。流体计算的基本方程是Navier-Stokes方程，其在直
角坐标中可写成：
[0071]
[0072] 式中，Δ是拉普拉斯算子，ρ是流体密度，p是压力，u、v、w是流体t时刻在点(x，y，z)处的速度分量，X、Y、Z是外力的分量，常数μ是动力粘性系数。肝静脉-门静脉系统的血管壁实际变形量较小，血管中血液黏度较低且可视为恒定的黏度(流体的内摩擦剪切力与单位距离上的两层流体间的相对速度近似成线性关系)，血液密度近似为常量，故肝静脉-门静脉系统中的血液可近似为不可压缩的
牛顿流体。判断流体运动状态是层流、紊流或
湍流的无量纲参量是雷诺数(Reynolds number,Re)，其定义Re＝ρVD/μ(ρ是流体密度、V是流体速度、D是内直径、μ是流体粘度)。当Re<2000时流体为层流状态，当Re>3000时为湍流。计算可知肝静脉-门静脉系统中的血液做层流运动。
