技术领域
[0001] 本
发明涉及化合物的新应用及
疾病的治疗方法,特别涉及治疗脉管畸形的化合物及方法。
背景技术
[0002] 脉管系统主要由血管和淋巴管组成,承担人体重要的生理功能。脉管疾病是指各种因素所导致的脉管系统异常增生、沟通或形态改变。脉管疾病可发生于人体任何组织和部位,经常表现出侵袭性,甚至恶性生长的特性,对健康危害极大。发生于四肢、体表或颜面部的脉管疾病除影响美观外,还可形成边界不规则的占位,压迫或侵犯邻近的组织和器官,严重者导致正常生理功能的丧失。高流速型脉管疾病因血流动
力学的紊乱可导致心功能衰竭。部分脉管疾病因管壁结构组织的异常极易发生出血,严重的内脏出血或颅内出血均可危及患者生命。
[0003] 脉管疾病往往为先天性的,文献报道脉管疾病在人群中的发生率约为1.5%,其中2/3主要累及静脉。浅表部位的脉管疾病由于易于发现,患者往往能够得到早期诊断和治疗,临床疗效尚可。而深部组织的病变则有赖于影像学检查,如超声、CT、MRI、数字减影
血管造影DSA等,在临床诊疗中经常漏诊,甚至误诊。患者经常是等到发生了严重的并发症时才得到诊治,错过了早期治疗时机,
预后往往不良。目前,针对脉管疾病的治疗手段主要有手术
切除、同位素疗法、激光疗法、介入栓塞及硬化治疗等。然而,以上治疗手段均属于对症治疗,都不能从病因上对脉管性疾病进行根治。
[0004]
发明人在经过四年前期研究的
基础上发现了一个遗传性脉管疾病家系,其病因不清,临床主要表现累及
门静脉、肝静脉、
肺动脉瓣、淋巴管系统;通过临床诊断及查阅文献,明确该家系所患疾病为一个全新的综合征,并命名为多器官静脉-淋巴管畸形综合征;通过基因筛查,确定DDX24基因突变为该综合征的致病基因;通过细胞实验、斑
马鱼敲除实验证实DDX24是脉管发育的重要基因;同时在主要以肝静脉狭窄为临床特征的151例先天性脉管散发病例中,26例患者存在DDX24基因突变;验证DDX24突变是脉管性疾病的重要致病因素。前期研究表明DDX24基因突变是脉管畸形的重要致病基因(Pang P,Hu X,Zhou B,et al.DDX 24 Mutations Associated with Malformations of Major Vessels to the Viscera[J].Hepatology,2018.)。
[0005] CN108018296A公开了DDX24基因突变及其应用,DDX24基因SNP突变,包括Glu271Lys、Lys11Glu、Arg436His。DDX24的突变Glu271Lys、Lys11Glu或Arg436His与脉管的发育有着显著的关联性。通过干扰DDX24,可以促进细胞迁移和脉管形成,导致脉管畸形的发生。通过检测DDX24的SNP位点,可以有效地预测人体的脉管畸形发生情况,可以用于遗传
缺陷的筛查,同时有助于正确判断脉管异常疾病的类型,减少误诊,方便针对性治疗。
[0006] 然而,
现有技术中并没有有效治疗脉管畸形的方法。
[0007] 半胱
氨酰白三烯(The cysteinyl leukotrienes,CysLTs)是脂质类
炎症介质,通过与受体CysLTR1或CysLTR2结合发挥作用,其中CysLTR1为对经典受体拮抗剂敏感的受体。CysLTR1正常情况下主要表达于外周血白细胞和支气管平滑肌细胞,炎症环境可上调病变部位CysLTR1表达,介导炎症病灶急性期组织损伤和慢性期组织增生性改变,并参与动脉粥样硬化、
动脉瘤、肝硬化门静脉高压等慢性疾病的发生发展。因为
肿瘤组织同样提供了炎性环境,可导致肿瘤组织中CysLTR1表达上调,与肿瘤转化密切相关。目前CysLTR1的主要拮抗剂为孟鲁司特钠(商品名:顺尔宁)。其他的CysLTR1拮抗剂包括Zafirlukast(DB00549)、Cinalukast(DB00587)、Nedocromil(DB00716)、Pranlukast(DB01411),参见https://www.drugbank.ca。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于提供一种有效治疗或缓解脉管畸形的方法。
[0009] 本发明所采取的技术方案是:
[0010] CysLTR1拮抗剂在制备治疗脉管畸形药物中的应用。
[0011] 在一些实例中,脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。
[0012] 在一些实例中,脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。
[0013] 在一些实例中,CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍
生物。
[0014] 一种治疗脉管畸形的方法,包括给予病人有效治疗量的CysLTR1拮抗剂。
[0015] 在一些实例中,脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。
[0016] 在一些实例中,脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。
[0017] 在一些实例中,CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。
[0018] 作为治疗脉管畸形药物的CysLTR1拮抗剂。
[0019] 在一些实例中,脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。
[0020] 在一些实例中,脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。
[0021] 在一些实例中,CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。
[0022] 本发明的有益效果是:
[0023] 发明人研究发现,CysLTR1拮抗剂,如孟鲁司特钠可以上调血管平滑肌细胞DDX24中的表达,对脉管畸形具有一定的治疗或改善效果。
附图说明
[0024] 图1是CysLTR1拮抗剂对人淋巴管内皮细胞生长的影响;
[0025] 图2是人淋巴内皮细胞中DDX24的mRNA的qPCR实验结果;
[0026] 图3是人脐静脉内皮细胞中DDX24的mRNA的qPCR实验结果;
[0027] 图4是孟鲁司特钠对DDX24蛋白表达影响的实验结果;
[0028] 图5是不同CysLTR1拮抗剂对DDX24的ATPase酶活性的影响;
[0029] 图6是不同
治疗方案对内脏脉管畸形患者的治疗效果CT图。
具体实施方式
[0030] CysLTR1拮抗剂在制备治疗脉管畸形药物中的应用。
[0031] 在一些实例中,脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。
[0032] 在一些实例中,脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。
[0033] 在一些实例中,CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。
[0034] 一种治疗脉管畸形的方法,包括给予病人有效治疗量的CysLTR1拮抗剂。
[0035] 在一些实例中,脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。
[0036] 在一些实例中,脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。
[0037] 在一些实例中,CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。
[0038] 作为治疗脉管畸形药物的CysLTR1拮抗剂。
[0039] 在一些实例中,脉管畸形为DDX24异常表达引起的脉管畸形。
[0040] 在一些实例中,脉管畸形包括门静脉狭窄、肝静脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、乳糜胸、门脉高压、MOVLD综合征、特发性非硬化性门脉高压征。
[0041] 在一些实例中,CysLTR1拮抗剂选自孟鲁司特钠、Zafirlukast、Cinalukast、Nedocromil、Pranlukast及其药学上可接受的衍生物。
[0042] 孟鲁司特钠药学上可接受的衍生物,特别包括其原研
专利US4918081
权利要求所
请求保护的化合物。
[0043] 下面结合实验,进一步说明本发明的技术方案。
[0044] CysLTR1拮抗剂对人淋巴管内皮细胞生长的影响
[0045] 发明人在前期的实验过程,将孟鲁司特钠添加人淋巴管内皮细胞中,通过细胞活性实验发现,孟鲁司特钠抑制人淋巴管内皮细胞的生长,其半数抑制浓度约为36.9μM。实验结果如图1所示。
[0046] CysLTR1拮抗剂对DDX24表达的影响
[0047] 发明人在前期的实验过程,将孟鲁司特钠添加血管内皮细胞中,通过RT-PCR检测发现,孟鲁司特钠可以上调脐静脉内皮细胞及人淋巴管内皮细胞中DDX24的表达(与对照比较<0.05)。实验结果如图2和图3所示。
[0048] 其中:
[0049] 图2为人淋巴内皮细胞中DDX24的mRNA的qPCR实验结果,图中,Con为阴性对照,MS为顺尔宁。*代表p<0.05。从图中可以看出,顺尔宁可以提高人淋巴内皮细胞中DDX24的mRNA
水平。
[0050] 图3为人脐静脉内皮细胞中DDX24的mRNA的qPCR实验结果,图中,Con为阴性对照,MS为顺尔宁。*代表p<0.05,***代表p<0.001。
[0051] 在过表达DDX24
荧光素酶报告基因中,加入顺尔宁孵育24h后检测DDX24蛋白的表达情况。结果如图4所示,图中,Con为阴性对照,MS为顺尔宁,MS-10指作用浓度为10μM,MS-20指作用浓度为20μM。从图中可以看出,顺尔宁能够促进DDX24蛋白的表达。
[0052] CysLTR1拮抗剂对DDX24的ATPase酶活性的影响
[0053] 发明人将孟鲁司特钠及其同类化合物普仑司特、扎鲁司特添加血管内皮细胞中,通过ATPase活性检测实验显示孟鲁司特钠及其同类化合物普仑司特、扎鲁司特抑制DDX24的ATPase酶活性。实验结果如图5所示,图中,Con为阴性对照,MS为顺尔宁,Pra为普仑司特,Zaf为扎鲁斯特。结果显示孟鲁司特钠及其同类化合物对DDX24的ATPase酶活性有微弱的抑制作用
[0054] CysLTR1拮抗剂孟鲁司特钠明显改善脉管血管畸形患者的临床症状
[0055] 孟鲁司特钠明显改善家族性内脏血管畸形患者的临床症状
[0056] 发明人将本院收治的内脏脉管畸形患者(属于脉管畸形)随机予以2名患者孟鲁司特钠口服治疗,实验结果如图6所示。其中2名患者CT示胸腹水明显吸收,左右叶肝脏比例无明显异常,下肢水肿、气促明显缓解;1名患者近期孟鲁司特钠治疗后,患者腹胀、气促等症状明显缓解。