本发明涉及具有抗精神病活性的取代的N-（芳氧烷基）杂芳基哌啶及杂芳基哌嗪，以及它们作为抗精神病药物的应用。

服用精神抑制药物治疗精神分裂症患者是十分普遍的，例如服用氯丙嗪，氟哌啶醇，硫苯酰胺以及化学上近似的相关化合物。控制精神分裂症已获成功，但是用这些药物无法治愈精神病患者。因为一旦停药，这些病人总要复发精神病。所以，在抗精神病药物领域中，对治疗精神病有不断发展的需要。

然而，某些已知的精神抑制药物产生不良的副作用。例如，许多抗精神病药物的副作用包括所谓的锥体束外症状，即，强直和震颤，持续不断的行走，面部的怪相，以及脸和四肢不随意的运动，低血压也十分常见。因此，在抗精神病药物的领域中，有必要设法使药物几乎没有或较少出现这些常见副作用的严重症状。

此外，使药物产生其它的生物效应也是十分必要的，例如，缓解疼痛是由来已久的愿望，它导致了天然的及合成镇痛药的发现。然而，直至今日，仍有必要寻找安全有效的镇痛药。

本发明通过提供式Ⅰ化合物，从而在技术上满足这些需要，式（Ⅰ）：

其中

X为-O-，-S-， ;

P为1或2;

Y为氢，C1-C6的烷基，OH，Cl，F，Br，I，

C1-C6烷氧基，CF3，NO2，或-NH2，（此时P为1）;

Y为C1-C6烷氧基（此时P为2，且X为-O-）;

R2从下面基团中选取：低级烷基，芳基低级烷基，芳基，环烷基，芳酰基，烷酰基及苯磺酰基;

Z为-CH-或-N-;

n为2，3，4，或5;

R为氢，烷基，C1-C6烷氧基，羟基，羧基，Cl，F，Br，I，氨基，C1-C6一或二烷基氨基，-NO2，低级烷硫基，-OCF3，氰基，乙酰氨基，CF3，三氟乙酰基，氨基

羰基，

R1为氢，低级烷基，C1-C6烷氧基，羟基，Cl，F，Br，I，C1-C6烷氨基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3;

杂芳基为

其中Q为-O-，-S-， ，-CH＝N;

R3为氢，低级烷基，或酰基;以及

m为1，2，或3;

或它们的药学上的可接受酸的加成盐。

本发明还提供了由本发明化合物与药学上可接受的赋形剂组成的药物组合物。本发明的药物组合物的具体例子之一为抗精神病的组合物，该组合物中含有足够产生抗精神病效应量的本发明化合物。

本发明中化合物可用作抗精神病药及镇痛药，本发明的化合物可含有各种不同的取代基和化学基团。在本文中术语“低级”用于描述某一具体基团时，它表示被描述基团中含有1-6个碳原子。

在本文中，术语“烷基”表示直链或支链的不含有取代基的烃基，例如，甲基，乙基，异丙基，2-丁基，新戊基，或正己基。

在本文中，术语“烷氧基”表示由烷基通过醚氧构成的，醚氧上为其游离价键的一价取代基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，或戊氧基。

在本文中，术语“亚烷基”表示二价的低级支链或无支链的烷基，价键在其2个末端碳上。例如，亚乙基（-CH2CH2-）;亚丙基（-CH2CH2CH2-），或异亚丙基（ -CH2)。

术语“环烷基”表示饱和的至少有一个碳环的烃基，该环可含有3-10个碳原子，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环癸基，等等。

本文中，术语“烷酰基”表示含有2-11个碳原子的烷基羰 基片断，如：

术语“链烷酸”表示由羧基与氢原子或烷基结合而成的化合物。链烷酸的实例为甲酸，乙酸，丙酸，2，2-二甲基乙酸，己酸，辛酸，癸酸，等等。

术语“烷酰基”表示从链烷酸中除去羟基后的残基，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，2，2-二甲基乙酰基，己酰基，辛酰基，癸酰基，等等。

术语“芳基低级烷基”表示“芳基”和“低级烷基”遵从上述定义的化合物。

术语“低级烷硫基”表示具式“低级烷基-S-”的一价取代基。

术语“苯磺酰基”表示具式“苯基-SO2-”的一价取代基。

术语“酰基”表示具有式：“低级烷基

或芳基 或杂芳基 的取代基。

除非另外指明，本文中所用术语“卤素”表示卤族元素中的一个，即从氟，氯，溴和碘中选取。

在本专利说明书及所附权利要求的全文中，给出的化学式及化学名包括所有可能存在的几何和立体异构体。

A.本发明的化合物

本发明的化合物可用下式表示：

式（Ⅰ）中取代基X选自-O-，-S-，-NH-，或-N-R2。当X为-O-时，本发明化合物含有1，2-苯并异噁唑核;当X为-S-时，本发明化合物含有1，2-苯并异噻唑核;当X为-NH-或 时，本发明化合物含有吲唑核。

当式Ⅰ中P为1时，取代基Y选自氢，低级烷基，羟基，卤素，低级烷氧基，-CF3，-NO2，以及-NH2。取代基Y最好在环的5或6位上，此外，在本发明的较可取的实例中，取代基Y为氢，氯，或氟。在本发明的特别可取的化合物中，Y是氟，特别地是在环的6位上。

当式（Ⅰ）中P为2，且X为-O-时，每个Y取代基可独立地选自低级烷氧基，较好地为甲氧基。

式（Ⅰ）中n的值可以是2，3，4，或5，较好地为2，3，或4，在本发明的特别可取的化合物中n为3。

当本发明化合物中X为 时，取代基R2选取自低级烷基，芳基低级烷基，芳基，环烷基，芳酰基，烷酰基，以及苯磺酰基。

当本发明化合物为杂芳基哌啶衍生物时，式（Ⅰ）中取代基Z为 ，或当化合物为杂芳基哌嗪衍生物时，Z为-N-，较可取的本发明化合物为杂芳基哌啶。

本发明化合物可含有一，二或三个R-取代基。取代基R可以是氢，烷基，C1-C6烷氧基，羟基，羧基，Cl，F，Br，I，氨基，C1-C6一或二烷基氨基，-NO2，低级烷硫基，OCF3，氰基，酰氨基，-CF3，三氟乙酰基，（即

其中R1为氢，低级烷基，C1-C6烷氧基，羟基，Cl，F，Br，I，C1-C6烷氨基，-NO2，-CN，CF3， -OCF3;

杂芳基为

Q为-O-，-S-， ，-CH＝N;

R3为氢，低级烷基，或酰基;且m为1，2，或3。

当本发明化合物含有二或三个R取代基时，每个R-取代基可独立地选自上述取代基，较好地，每个R-取代基选自氢，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羟基，酰基，烷酰基，Cl，F，Br，I，C1-C3烷氨基，-NO2，-CF3，-OCF3， 烷基以及 烷基，

本发明化合物按下列方法制备。除非另外说明，取代基R，R1，R2，R3，X，Y，以及Z和数字m，n，及p的定义同上。

B.本发明化合物的制备

本发明的化合物可由具式（3）的哌啶或哌嗪与具式（4）化合物在烷基化条件下反应来制备，

式（3）：

其中HAL为Cl，Br，或I。对制备上述结构式所定义的哌啶，哌嗪和烷基化试剂时可以采用的方法，本文将进行详细的描述。

1.制备3-（1-未取代-4-哌嗪基）-1H-吲唑

制备本发明的吲唑基-取代的哌嗪所给式（5）和或（6）化合物可按下列方法制备：

式（5）：

式（6）：

选用式（7）的取代的芳基酯，式7：

其中R为低级烷基且Hal为从Cl，Br，I中选出的卤素。式（7）酯与肼H        NNH在标准的制备酰肼的条件下进行反应。典型地，反应在非活性溶剂中进行，如乙醇，甲醇，或甲苯，在环境温度至溶剂回流温度之间，进行4-16小时，生成式 （8）酰肼：式8

式（8）酰肼与式（9）苯磺酰卤进行反应，式9：

其中Hal为选自Cl或Br的卤素，生成式（10）化合物

典型地，该反应在碱性溶剂中，如吡啶，可力丁，0-30℃温度下，进行2-16小时。

式（10）化合物与亚硫酰氯在50-79℃（回流温度）下，反应2-16小时生成式（11）化合物：

化合物（1）与式12化合物

其中R6为低级烷基，在常规亲核反应条件下进行反应，例如，在惰性溶剂中，如四氢呋喃（THF），甲苯，或乙醚，5℃-50℃温度下，进行1-16小时，生成式（13）化合物：

然后，式13化合物与缩合剂反应，例如，铜，铜-青铜，或氧化亚铜，在溶剂中，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或四甲基脲，在120-177℃温度下，进行1-16小时，生成式（14）的哌嗪取代的苯磺酰基吲唑;

化合物式（14）与常规的氰化试剂如，卤化氰，例如，BrCN或ClCN，进行反应，生成氰取代的哌嗪苯磺酰基吲唑。此反应在常规氰化条件下，典型地在惰性溶剂中如二甲基亚砜（DMSO）或CHcl3，环境温度下，进行2-16小时，生成式（15）化合物：

然后用金属氢化物将式（15）化合物还原，例如用氢化铝锂（LiAlH4）进行还原，典型地，该还原反应按标准反应条件在溶剂中，如四氢呋喃或乙醚，在35-67℃温度下，进行6-16小时，生成式（16）化合物：

式（16）化合物还可用另一种方法制备，即化合物（14）首先为强碱反应，例如与金属醇化物，如甲醇钠，乙醇钠，或与丁醇钠，或与KOH反应，反应在四氢呋喃中进行，生成式（17）化合物

此反应典型地在极性溶剂如甲醇或乙醇中，在环境温度至50℃间，进行1-16小时。

另外，可按前面所述条件，用LiAlH4还原化合物（14），生成式（17）化合物。

式（17）化合物，按前面所述，与氰化试剂反应，生成式18氰取代的哌嗪吲唑：

如前所述，式18化合物被金属氢化物还原生成式（16）化合物。

在另一个实例中，式（18）化合物可同矿酸水溶剂，如 H2SO4，或HCl，在50-120℃温度下，反应2-16小时，生成式（16）化合物。

2.制备3-（1-未取代-4-哌嗪基）-1，2-苯并异唑

可按常规技术来制备式（19）化合物：

合适的方法见J.Med.Chem.1986.29;359中所述。式（19）化合物用于合成本发明的苯并异噁唑取代的哌嗪。

3.制备3-（1-未取代-4-哌嗪基）-1，2-苯并异噁唑

按J.Med.Chem        1986，29∶359及United        Kingdom        Patent（GB）2163 432A中所述方法可制备式（20）化合物：

该化合物用于合成本发明的苯并异噻唑取代的哌嗪。

4.制备3-（1-未取代-4-哌啶基）-1H-吲唑

用于合成本发明的吲唑取代的哌啶的式（21）化合物，或式（22）化合物可按已知技术进行制备。

式21：

式22：

例如，U.S.Patent        4，710，573中所详细描述的方法较为合适。

5.制备3-（1-未取代-4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑

用按下列几种来源所提供的方法制备式（23）化合物：

例如，在U.S.Patent        No.4，355，037中详细记述了式（23）化合物以及制备该化合物的方法。另外在U.S.Patent        No.4，327，103以及Strupczewski等人在J.Mwed.Chem.，28∶761-769（1985）中也报导了制备式（23）化合物的方法。式（23）化合物用于制备本发明中苯并异噁唑取代的哌啶。

6.制备3-（1-未取代-4-哌啶基）-1，2-苯并异噻唑

某些3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噻唑可用于合成本发明中的N-（芳氧基烷基）杂芳基苯并异噻唑，特别是式（24）苯并异噻唑

可以与前面所述的烷基化试剂反应生成本发明的N-（芳氧基烷基）杂芳基哌啶。式（24）化合物及其制备方法详见U.S. Patent        4，458，076中所述。

7.烷基化试剂的制备

上述1-6节所述化合物与式（4）烷基化试剂反应生成本发明中的N-（芳氧烷基）杂芳基哌啶及哌嗪。式（4）：

式（4）烷基化试剂及其制备方法见U.S.Patent        No.4，366，162中所述，另外在South        African        Publication        ZA        86        14522中也有报导。

8.生成本发明化合物而进行的杂芳基哌啶及哌嗪的烷基化

上面1-6节中所述的杂芳基哌啶和哌嗪可在烷基化条件下，与第7节中所述烷基化试剂进行反应生成本发明化合物。反应按下述条件进行：将试剂溶于惰性溶剂，如二甲基甲酰胺，乙腈，或丁醇，并在50℃至溶剂回流温度间，酸按受体存在下，如碱，进行反应。合适的碱的例子为碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠。该反应在加入或不加入催化量的碱性碘化物，如碘化钾，或碘化钠的条件下，进行足够长的时间，生成本发明中的式（Ⅰ）化合物。一般地，烷基化反应要进行约4-6小时左右，这取决于试剂的反应能力。反应温度可在约50至120℃左右之间变动。产物可通过用水处理反应产物，将其提取至与水不相混溶的有机溶剂 中，洗涤，干燥，浓缩有机溶剂，得到游离碱，从而达到分离目的。然后，如果有所指定，可将所得化合物按常规方法转化为酸加成盐。

本发明化合物的典型实例如下：这些化合物可按上述方法进行制备：

1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮。

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔2-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐，

1-〔4-〔4-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐，

1-〔4-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧-α-甲基苯甲醇，

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-羟苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑基-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐，

1-〔4-〔3-〔4-（5-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

6-氟-3-〔1-〔3-（2-甲氧苯氧基）丙基〕-4-哌啶基〕1，2-苯并异噁唑富马酸盐，

〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔2-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富马酸盐，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-2-甲苯基〕乙基酮，

1-〔2-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-5-甲基苯基〕乙基酮，

N-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙酰胺富马酸盐，

6-氯-3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富马酸盐，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基氰，

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（1-苯甲酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富马酸盐，

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富马酸盐，

1-（3，5-三溴-4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔2-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

6-氟-3-〔1-（3-苯氧丙基）-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑，

1-〔4-〔2-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲巯基苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，

1-〔3-溴-4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，

3-〔1-〔3-〔4-（1-乙氧乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，

3-〔1-〔3-〔4-（1-乙酰氧基乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑富马酸盐，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基-3-甲氧苯基〕戊基酮，

2-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-N-甲基苯胺半富马酸盐，

3-（1-〔3-〔4-溴-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基）-6-氟-1，2-苯并异噁唑，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕丙基酮，

4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺，

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-（甲氨基）苯基〕乙基酮，及

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基〕乙基酮。

由于在哺乳动物中具有诱导抗精神病效应的能力，本发明的化合物可用于治疗精神病。用小鼠攀登爬杆试验来测定抗精神病活性，测定方法与P.Protais等人在Psychopharmacol，50∶1（1976）以及B.Costau在Eur.J.Pharmacol.，50∶39（1978）中所述方法类似。

在标准的实验室条件下，让受试的CK-1雄鼠（23-27克）群居。实验时，将小鼠单独放置在铁丝编织的笼子内（4″×10″），并让其用1小时的时间适应和探察新的环境，然后皮下注射阿朴吗啉（1.5mg/kg），该剂量导致全体受试小鼠攀登30分钟。在阿朴吗啉按10-60mg/kg的筛选剂量给药前，经腹腔注射或口服途经，给小鼠服用拟作抗精神病活性试验的化合物，服用时按不同的时间间隔，即，30分钟或60分钟。

在服用阿朴吗啡10，20及30分钟后，按下表规定，取3个读数，从而详价攀登试验结果：

攀登行为：小鼠的        得分

四只爪子在底面（未攀登）        0

2只爪子在墙上（站立）        1

四只爪子在墙上（完全攀登）        2

将注射阿朴吗啡前就一直爬着的小鼠删除掉，当攀登全部是由阿朴吗啉引起时，动物颇少活动，长时间的攀在笼子的壁上;相反地，仅由于运动神经刺激产生的攀登只能持续几秒钟。

累加攀登分数（最高分：每只小鼠3次读数为6分），并将对照组（腹腔注射赋形剂-皮下注射阿朴吗啡）的总得分定为100%。本发明化合物以及标准抗精神病药物的ED值（95%置信度，通过线性回归分析算出）见表1中所示。

表1

化合物        小鼠攀登测定

（ED        mg/kg        ip）

1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-

基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯        0.98

基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噁

唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-

甲氧基苯基〕乙基酮        0.67

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯

并异噁唑3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕

-3-甲氧苯基乙基酮        0.095

1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噁

唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3- 甲氧苯基〕乙基酮        1.6

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1.2苯

并异噁唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕

-3-甲氧基苯基乙基酮        0.68

氯丙嗪（标准）        1.3

给受试动物服用本发明化合物时，产生了抗精神病效应，作此治疗时要求按每天0.01-50mg/kg体重的有效剂量经口服，非肠道或静脉途径给药。然而，可以理解的是针对任何特定的受试对象，应该调整其特定的剂量规定，这种调整是按照个体的需要，以及对人员服用药物或监督服用上述化合物的职业识别力而进行的。可以更进一步地理解，此处的剂量设定仅是举例子而已，它们在任何程度上不对本发明的范围和实施加以限制。

本发明中的某些化合物也可用作镇痛药，因为它们对哺乳动物具有缓解疼痛的作用。该镇痛作用可用苯基对醌使小鼠产生扭曲的试验加以说明。这种镇痛剂的标准试验见Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，95∶729（1957）。例如在本试验中，产生小鼠扭曲约50%被抑制时，所需的皮下给药剂量（ED），见表2中所示：

表2

苯基对醌引起扭曲的

抑制作用

化合物        ED        mg/kg.SC（皮下）

1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-

基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯        0.06

基〕乙基酮

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噁

唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-

甲氧苯基〕乙基酮        0.17

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯

并异噁唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕

-3-甲氧基〕乙基酮        0.03

丙氧酚（标准）        3.9

镇痛新（标准）        1.3

给受试动物服用本发明化合物时，产生了镇痛效应，作此治疗时要求按每天0.01-100mg/kg体重的有效剂量经口服，非肠道，或静脉途径给药。然而，这是可以理解的，针对任何特定的受试动物，应该调整其特定的剂量规定，这种调整是按照个体的需要，以及对人员服用药物或监督服用上述化合物的职业识别力而进行的。可以更进一步地理解，此处的剂量设定仅是举例子而 已，它们在任何程度上不对本发明的范围和实施加以限制。

可将有效量的本发明化合物按下列几种方法中之一种给受试对象服用，例如，以胶囊或片剂形式口服;以无菌溶液或悬浮液的形式经非肠道服用;以及在某些情况下，以无菌溶液形式进行静脉注射。

本身有效的本发明的化合物可以按其药学上可接受酸的加成盐的形式进行配方和服用，以达到稳定性提高，易于结晶，提高溶解性等之的目地。较可取的药学可接受酸的加成盐包括矿酸盐，例如盐酸，硫酸，硝酸等的盐;一元羧酸的盐，例如，乙酸，丙酸等的盐;二元羧酸的盐，例如，马来酸，富马酸等的盐;三元羧酸的盐，例如;羧基琥珀酸，柠檬酸的盐。

有效量的本发明化合物可同，例如惰性稀释剂或同可食用的载体一起经口服给药。它们可被注入胶囊中或被压成片子，当用于治疗性的口服给药时，本发明化合物可与赋形剂配入成片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆，糯米纸，口嚼胶等制剂来使用。这些制剂中应该至少含有0.5%的本发明的活性化合物，并可根据特定的剂型而有所变动，一般在4%-70%的单位重量之间为宜。在这种组合物中有效化合物的含量为能达到合适剂量的重量。根据本发明制备了可取的组合物及其制剂，使其在单位口服剂量中含有1.0-300mg的本发明的活性化合物。

片剂，丸剂，胶囊，锭剂等中也还含有下列成份：结合剂，如微晶纤维素，黄蓍胶，或明胶;赋形剂，如淀粉或乳糖;崩解剂，如藻酸，淀粉羟乙酸钠，玉米淀粉，等;润滑剂，如硬脂酸镁或 Sterotes;滑动剂，如胶状二氧化硅;及甜味剂如，庶糖或糖精，或调味剂，如薄荷，水杨酸甲酯，或橙味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述物质外，它还可含有液态载体如脂肪油。其它单位剂型也可含有各种可以改变其理物形式的物质，例如包衣。因而，片剂或丸剂可用糖，紫胶，或其它肠包衣剂进行包衣。除活性化合物外，糖浆剂可含有作为甜味剂的糖及某些防腐剂，染料，着色剂及调味剂。制备这些不同组合物时所用的物质应为医药纯的，且在所用量内无毒。

为了治疗性的非肠道给药的目的，本发明化合物可配制成溶液或悬浮液。这些制剂中至少应含有0.1%的活性化合物，但可在其重量的0.5-50%间浮动。在这些组合物中活性化合物的含量为能够获得合适的剂量的量。根据本发明制备了可取的组合物及制剂，使非肠道剂量单位含有0.5-100mg的活性化合物。

溶液剂或悬浮剂还可包括下列成份;无菌稀释剂，如注射用水，生理盐水溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇，或其它的合成溶剂;抗菌防腐剂如苄醇或对羟苯甲酸甲酯，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐，或磷酸盐，以及营养调节剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道用制剂可包括安瓿，一次性注射器，或多剂量的以玻璃或塑料制成的安瓿。

下列实例仅限于说明的目的，它们不对本发明构成任何限制。（除非另有说明）所有温度均按摄氏（℃）温度给出。

实例1

1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙酮的制备

（A）2-溴苯甲酸2-苯基磺酰基酰肼的合成

用冰浴将2-溴苯甲酸酰肼（132g）的吡啶溶液（1.2P）冷却至10℃，向其中加入苯磺酰氯化物（78.3ml）。加完后，使混合物于室温下搅拌4小时，然后将其倾入冰盐酸溶液中，得一黄色固体沉淀，135g，。用异丙醇对其进行重结晶，得125g2-溴苯甲酸2-苯磺酰基酰肼，m.p.＝154-156℃。

（B）α-氯-2-溴苯甲醛苯磺酰基腙的合成

将2-溴苯甲酸苯磺酰基酰肼（125g，0.35mol）和亚硫酰氯（265ml）的混合物一起搅拌回流2小时。回流15分钟后，固体转入溶液。待反应混合物冷却后，将其倾入己烷中，收集产生的白色固体沉淀，得124gα-氯-2-溴苯甲醛苯磺酰基腙，m.p.＝120-122℃。

（C）1-〔〔（苯磺酰基）亚肼基〕-（2-溴苯基）甲基〕4-甲基哌嗪的合成

在有氮气存在并搅拌条件下，将α-氯-2-溴苯甲醛苯磺酰基腙（271.1g;0.72mol）的四氢呋喃溶液（四氢呋喃，2升）滴加到N-甲基哌嗪（159.7g;1.6mol）中。混合物于室温下搅拌3小时，并于室温下放置16小时。使反应物在冰浴中进行冷却，滤除生成的盐酸哌嗪，滤液浓缩得一棕色 树胶。用热乙腈研磨该树胶，并使之在冰浴中冷却，冷却后滤除不需要的付产品，浓缩滤液，得392.9g1-〔〔（苯磺酰基）亚肼基〕-（2-溴苯基）甲基〕-4-甲基哌嗪的粗品，为棕色树胶。

（D）3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-苯磺酰-1H-吲唑的合成

将1-〔〔（苯磺酰）亚肼基〕-（2-溴苯基）甲基〕-4-甲基哌嗪（31.0g，0.08mol），青铜（3.1g），K2CO3（11.5g）及二甲基甲酰胺（500ml）组成的混合物回流搅拌1.5小时。将混合物倾入水中后，将该悬浮水溶液与乙酸乙酯一起剧裂搅拌。两相混合物经塞里塑料过滤后，即可分层。水层用另一份乙酸乙酯提取，有机层合并，用水洗涤并用MgSO4干燥，浓缩提取物，得一固体，用乙醚研磨上述固体得19.7g固体。用异丙醇对其进行重结晶，得17.7g（60%）产品，m.p.＝158-161℃。再次用异丙醇重结晶（用木炭处理异丙醇）得可供分析的样品-无色吲唑结晶，3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-苯磺酰基-1H-吲唑，m.p.＝160-161℃。

元素分析：

理论值（C18H20N4O2S）：60.66%C 5.66

%H        15.72%N

实测值：60.45%C        5.62

%H        15.61%N

（E）4-〔1-（苯磺酰基）-1H-吲唑基-3-基〕-1-哌嗪腈的合成

在氮气存在并搅拌下，向3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-苯磺酰基-2H-吲唑（237g，0.67mol），K2CO3（102g，0.74mol）及二甲基亚砜（DMSO，2000ml）组成的混合物中加入溴化氰（72g，0.68mol）（溶于525ml，DMSO中）。混合物于室温下搅拌5.5小时，然后将其倾入水中（7升）。滤涤从溶液中沉淀的固体，用水仔细洗涤，得168g（68%）产品。用乙醇-H2O再对5.2g样品重结晶两次，得4.0g4-〔苯磺酰基）-1H-吲唑-3-基〕-1-哌嗪腈，m.p.＝178-180℃。

理论值（C18H17N5O2S）：58.85%C 4.66

%H        19.06%N

实测值：59.01%C        4.63

%H        19.09%N

（F）3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑的合成

于搅拌下，向4-〔1-苯磺酰基）-1H-吲唑-3-基〕1-哌嗪腈（163g，0.44mol）的四氢呋喃溶液中（2.0升）滴加氢化铝锂（880ml;0.88mol        1M的氢化铝锂四氢呋喃溶液）。加完后，反应物加热回流搅拌6小时，再于室温下搅拌1小时，然后于室温下放置过夜，小心地滴加 水以中止反应，待没有更多的氢气放出时，过滤反应物，用四氢呋喃仔细洗涤锂盐滤饼。所得滤液与另一次操作的滤液合并（从起始物开始，共300g，即0.82mol），浓缩合并的滤液，得372g悬浮于水中的黄色固体。曾试图使产物在水和二氯甲烷之间进行分配，但结果证明，这种产物在二氯甲烷中的溶解度很小。因此，将此双相悬浮产物经一个垂融漏半进行过滤，收集产品，干燥，得121g。分离两相滤液，水层再用二氯甲烷提取。合并所有的二氯甲烷相，用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，浓缩得41g棕色残渣。用乙醚对残渣进行研磨，过滤，得10g米色固体，m.p.＝139-150℃。NMR及MS光谱数据与结构相符。用甲苯对10g固体进行重结晶，得7.5g3-（1-哌嗪基-1H-吲唑），m.p.＝153-155℃。

（G）3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1H-吲唑

将3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1-苯磺酰基-1H-吲唑（13.5g，0.038mol），甲醇（150ml）及25%的CH3ONa甲醇溶液（15.3ml）组成的混合物回流搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩至原体积的十分之一，向其中加水，生成一红色溶液，用二氯甲烷提取该溶液，提取液经水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得6.6g玫瑰色固体。用甲苯-己烷两次重结晶，得4.3g（52%）3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1H-吲唑，其为一灰白色固体，m.p.＝111-113℃。

元素分析：

理论值（C12H16N4）：66.64%C 7.46%H

25.91%N

实测值：66.83%C        7.42%H        25.69%N

（H）4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪腈

向一个搅拌着的溴化氰（5.3g，0.05mol），K2CO3（7.1g）及二甲亚砜（40ml）的混合物中，滴加3-（4-甲基-1-哌嗪基）-1H-吲唑（11.0g，0.051mol）的二甲亚砜溶液（60ml）。反应混合物于室温下搅拌1小时，然后将其倾入水中。用乙酸乙酯提取上述悬浮水溶液，乙酸乙酯层经水洗涤，Mgso4干燥，浓缩得7.8g（67%）黄色固体。此样品与另一份样品合并，用甲苯对其重结晶两次，得分析纯4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪腈，其为一白色固体，m.p.＝120-122℃。

理论值（C12H13N5）：63.42%C 5.76%H

实测值：63.04%C        5.84%H

（I）3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑的合成

将4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪腈（8.0g，0.04mol）及25%的H2SO4（100ml）组成的混合物回流搅拌4.5小时。反应混合物在冰浴中冷却后，滴加50%的NaOH使之成为碱性，用乙酸乙酯提取该碱性溶液，乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得5.2g（73%）所需化合物，其为固体。用甲苯对上述固体重结晶两次，得3.0g3 -（1-哌嗪基）-1H-吲唑，m.p.＝153-155℃。

元素分析：

理论值（C11H14N4）：65.32%C 6.98%H

27.70%N

实测值：65.21%C        6.99%H        27.80%N

（J）1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮的合成

于90℃下，将3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑（4.0g 0.02mol），K2CO3（3.0g，0.022mol），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.3g，0.022mol），少量KI结晶及二甲基甲酰胺（60ml）组成的混合物搅拌5小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯对其进行提取，提取液田盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得白色固体，将其用二乙基醚进行研磨，收集固体，得7.0g产品。用无水乙醇对其重结晶两次，得5.3g（64%）分析纯1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，m.p.＝155-157℃。

元素分析：

理论值（C23H28N4O3）：67.62%C

6.91%H        13.72%N

实测值：67.45%C        6.74%H        13.56%N

实例2

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（4.8g，0.02mol），K2CO3（5.2g，0.04mol），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.3g，0.022mol）少量KI结晶及二甲基甲酰胺（60mol）组成的混合物于90℃搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯对其进行提取。提取液用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得一棕色油状物。以乙酸乙酯-二乙胺（2%）为洗脱液，在Waters Prep 500上进行硅胶层析，将合适的组分浓缩，得3.9g灰白色固体产品。用无水乙醇对其重结晶，得2.6g（33%）1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮，m.p.＝102-104℃，其为无色针状。

元素分析：

理论值（C24H28N2O4）：70.56%C 6.91

%H        6.86%N

实测值：70.73%C        6.93%H        6.85%N

实例3

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐 （5.1g，0.02mol），K2CO3（5.2g，0.04mol），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.3g，0.022mol）及二甲基甲酰胺（60ml）组成的混合物于90℃下加热搅拌16小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯对其进行提取，乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得一潮湿固体。用乙醇重结晶（两次），得5.0g（58%）1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-1-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基]乙基酮，其为色色固体，m.p.＝118-120℃。

元素分析：

理论值（C24H27FN2O4）：67.60%C 6.38

%H        6.57%N

实测值：67.47%C        6.40%H        6.53%N

实例4

1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（4.3g，0.018mol），K2CO3（5.5g，0.04mol），1-（〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.5g，0.018mol）及二甲基甲酰胺（60ml）一起于75℃下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层经水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得7.2gB盐固体。用乙醇重结晶后，得3.3g（43%）1- 〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮，m.p.＝99-101℃。

元素分析：

理论值（C25H30N2O4）：71.11%C 7.16

%H        6.63%N

实测值：70.76%C        7.24%H        6.58%N

实例5

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（5.1g，0.02mol），K2CO3（5.2g，0.04mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（6.6g，0.022mol）及二甲基甲酰胺（60ml）组成的混混物，于75℃下搅拌5小时。将混合物倾于水中，用乙酸乙酯进行提取，乙酸乙酯层经水洗涤，MgSO干燥，浓缩溶剂先得一油状物，放置一段时间后固化。用己烷研磨该固体，收集，得7.7g蜡状固体产品。以二氯甲烷/甲醇（5%）为洗脱液，在Waters Prep 500上进行硅胶柱层，浓缩合适的组分，得5.1g灰白色固体1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，用乙醇重结晶后，得3.2g（36%）羽毛白针状物，m.p.＝88-90℃。

元素分析：

理论值（C25H29FN2O4）：68.16%C 6.64

%N        6.36%N

实测值：67.96%C        6.49%H        6.29×%N

实例6

1-〔4-〔2-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐

将3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（4.8g，0.02mol），K2CO3（5.2g，0.04mol），1-〔4-（2-氯乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.0g，0.022mol）及二甲基甲酰胺（90ml）组成的混合物，于90℃加热16小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得一油状物。放置一段时间后，油状物固化得米色固体。固体粗品用乙醇重结晶两次，得5.9g灰白色固体。将固体溶于乙酸乙酯中，加入富马酸（1.2g，1.1当量），混合物于蒸汽浴上稍稍加热一下，然后再于室温下搅拌2小时。有绿色油状物沉下，倾析出上清液。向倾析液中加入乙醚，得到4.0g白色富马酸盐。用乙醇-乙醚对该盐重结晶两次，得1.7g（17%）1-〔4-〔2-〔4-（1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐，m.p.＝127-129℃。

元素分析：

理论值（C23H26N2O4·C4H4O4）：

65.52%C        5.92%H        5.49%N

实测值：63.00%C        5.87%H        5.42%N

实例7

1-〔4-〔4-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐

将3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑（4.0g，0.02mol），K2CO3（3.0g，0.023mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.3g）及二甲基甲酰胺（60ml）组成的混合物，于75℃下搅拌6小时。将反应混合物倾入水中，析出白色沉淀。收集固体，干燥得7.2g粗产品。固体粗品用乙醇重结晶两次，得4.1g游离碱，将化合物（上述游离碱）溶于回流的丙酮中，加入富马酸（1.1g），上述游离碱即转化成相应的富马酸盐。所得的富马酸盐（5.0g）用乙醇重结晶，得3.8g（35%）1-〔4-〔4-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮富马酸盐，其为白色固体，m.p.＝163-165℃。

元素分析：

理论值（C24H30N4O3·C4H4O4）：

62.44%C        6.30%H        10.40%N

实测值：62.28%C        6.62%H        10.34%N

实例8

1-〔4-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（5.1g，0.02mol），K2CO3（5.2g），1-〔4-（2-氯乙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.0g，1.022mol）及二甲基甲酰胺（90ml）组成的混合物，于90℃下加热搅拌16小时。将反应混合物倾于水中，用乙酸乙酯进行提取，乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得一黄色固体。以二氯甲烷/甲醇（4%）为洗脱液，在Waters Prep 500上使固体进行层析，然后浓缩合适的组分，得一黄色固体。固体经乙醇重结晶，得3.1g（38%）1-〔4-〔2-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕3-甲氧苯基〕乙基酮，其为浅黄色片状物质，m.p.＝132-134℃。

元素分析：

理论值（C23H25FN2O4）：66.98%C 6.11

%N        6.79%N

实测值：66.90%C        6.20%H        6.74×%N

实例9

4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇

在搅拌下，向1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基-3-甲氧苯基〕乙基酮（4.0g，0.0094mol）的甲醇/四氢呋喃（60ml，1∶1）溶液中加入硼氢化钠（0.4g，0.01mol）。待刚开始有气体冒出时，所有的不溶物都进入溶液。反应混合物于室温下搅拌3小时，此时的TLC显示起始物酮仅剩很少量了。于是，再加入0.1g硼氢化钠，继续搅拌0.5小时。此时TLC显示起始原料已全部消失。浓缩反应混合物，得一灰白色残渣，用水稀释，收集固体，得3.4g醇。用甲苯对其重结晶（两次，甲苯用活性炭处理过），得2.7g（67%）4-〔3-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基〕-1-哌啶基〕-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇，其为一白色固体，m.p.＝136-138℃。

元素分析：

理论值（C24H29FN2O4）：67.27%C 6.82

%H        6.54%N

实测值：67.59%C        6.89%H        6.47%N

实例10

1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

于氮气存在下，将3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噻唑（3.0g，0.0137mol），碳酸钾（2.3g，0.0165mol），碘化钾（200mg）及乙腈（100 ml）组成的混合物于回流温度下，搅拌24小时。待反应混合物冷却后，过滤，滤饼用乙腈仔细洗涤。浓缩滤液得一油状残渣，并使之在水层及乙酸乙酯层间进行分配。乙酸乙酯层用水仔细洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得6.1g米色油状物，放置一段后固化。用二乙基醚研磨产品，得4.2g米色固体。化合物用乙醇重结晶，得3.5g产品，再次用乙醇（经活性炭脱色）重结晶，得2.4g（41%）1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，m.p.＝93-95℃。

元素分析：

理论值（C24H28N2O3S）：

67.90%C        6.65%H        6.60%N

实测值：67.89%C        6.61%H        6.59%N

实例11

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基〕丙氧基〕-3-羟苯基〕乙基酮

（A）1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-羟苯基〕乙基酮的合成

将1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（10.0g，0.041mol）的二氯甲烷溶液（120ml）冷却至-50℃，向其中滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液（123ml，0.12mol），温度保持在-40至-50℃之间。加完后，使反应混合物升温至-30℃，并进行TLC检查 （加完最后一滴三溴化硼后大约15分钟）。向其中滴加饱和NaHCO3，此过程中温度不能高于0℃。当加入足够的NaHCO3使溶液呈碱性后，分出有机层。用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，浓缩，得8.1g深棕色油状物，放置一段时间后固化。在Waters Prep 500LC上进行柱层析（2根硅胶柱，以2%甲醇/二氯甲烷为洗脱液）。浓缩合适的组分，得5.8g棕色粘稠固体，用异丙醚对其重结晶（将黄色的异丙醚上清液从深棕色的油状残渣中倾析出来），最初得2.5g黄色固体，浓缩母液，又得0.5g，m.p.＝110-113℃。

（B）1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基丙氧基〕-3-羟苯基〕乙基酮的合成

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.8g，0.013mol），NaHCO3（1.1g），少量KI结晶，1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-羟苯基〕-乙基酮及乙腈（100ml）组成的混合物，于回流温度下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取该混合物水溶液。有机层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得5.7g厚的黄色油状物。油状物以7%甲醇/二氯甲烷为洗脱液，经Waters Prep 500LC进行硅胶柱层析。浓缩合适的组分，得一黄色油状物，放置得3.5g化合物，其为灰黄色固体。用乙醇重结晶，得2.7g（50%）1-〔4-〔3-〔4-（6-氟- -1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-羟丙基〕乙基酮，其为一灰黄色固体，m.p.＝122-124℃。

元素分析：

理论值（C23H25FN2O4）：

66.98%C        6.11%H        6.79%N

实测值：66.97%C        6.20%H        6.69%N

实例12

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑（2.3g，0.01mol），K2CO3（1.5g），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（2.8g，0.011mol），少量KI结晶及二甲基甲酰胺（60ml），于90℃下搅拌16小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚提取悬浮水溶液。乙酸乙酯层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得5.0g黄色油状物。油状物以二氯甲烷/甲醇（7%）为洗脱液，在Waters Prep 500上进行硅胶柱层析，浓缩所需组分，得2.0g（46%）灰白色固体。将此样品与之前制得的1.0g样品合并，并用甲苯对其进行重结晶，得2.6g1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一白色固体，m.p.＝135-137℃。

元素分析：

理论值（C23H27FN4O3）：

64.77%C        6.38%H        13.11%N

实测值：64.66%C        6.21%H        13.02%N

实例13

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑盐酸盐（5.0g，0.019mol），K2CO3（5.8g）和1-〔4-（4-溴丁氧）-3-甲氧基苯基〕乙基酮（6.3g，0.021mol）及二甲基甲酰胺（80ml），于75℃下加热搅拌6小时。将反应混合物倾入水中，溶液中有灰白色固体形成。收集固体，干燥得4.5g粗品。粗品用乙醇重结晶（三次），得3.0g灰白色固体。固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱液在Waters Prep 500上进行硅胶柱层析，浓缩合适组分，得2.3g灰白色固体，固体用乙醇重结晶，得1.9g（26%）分析纯1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，m.p.＝156-158℃。

元素分析：

理论值（C24H29FN4O3）：

65.44%C        6.64%H        12.72%N

实测值：65.38%C        6.49%H        12.60%N

实例14

1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将3-（4-哌啶基）-1H-吲唑（3.0g，0.015mol），K2CO3（1.6g），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.3g，0.022mol），少量KI及乙腈（100ml）组成的混合物，于回流温度下搅拌16小时，将反应混合物倾入水中，有白色固体从溶液中沉出。收集固体，干燥得5.1g产品，经乙醇重结晶得3.6g产品，该化合物以二氯甲烷/甲醇＝9∶1为洗脱液，进行硅胶层析（制备HPLC），得3.0g（49%）的灰白色固体。经乙醇重结晶得分析纯1-〔4-〔3-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一白色固体，m.p.＝171-173℃。

元素分析：

理论值（C24H29N3O3）：

70.74%C        7.17%H        10.31%N

实测值：70.52%C        7.27%H        10.42%N

实例15

1-〔4-〔3-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氯-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（4.7g，0.02mol），1-〔4-（3-氯丙基）-3 -甲氧苯基〕乙基酮（4.8g，0.02mol），K2CO3（2.8g），少量KI结晶及乙腈（120ml）组成的混合物一起回流搅拌16小时。过滤反应混合物，滤液浓缩得一固体油状混合物。残渣以二氯甲烷/甲醇（5%）为洗脱液，经Water 500进行硅胶层析，浓缩所需组分，得3.2g米色固体，经乙醇重结晶得2.7g（31%）1-〔4-〔3-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一米色固体，m.p.＝116-118℃。

元素分析：

理论值（C24H27clN2O4）：

65.08%C        6.14%H        6.32%N

实测值：65.35%C        6.22%H        6.28%N

实例16

1〔4-〔4-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐

将6-氯-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（4.7g，0.02mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（6.0g，0.02mol），K2CO3（2.8g）及乙腈（120ml）组成的混合物搅拌回流16小时。待反应混合物冷却后，过滤，滤液浓缩得9.9g棕色油状物。油状物经Waters Prep500（用2根硅胶柱，以二氯甲烷/甲醇（5%）为洗脱液）进行层析，浓缩合适的组分， 得2.3g灰白色固体，将该固体溶于乙醇中，并蒸发，然后将生成的棕色固体溶于回流丙酮中。当其冷却后，有白色固体从溶液中析出，得2.2g（19%）1-〔4-〔4-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮富马酸盐，其为白色固体，m.p.＝139-141℃。

元素分析：

理论值（C25H29clN2O4·C4H4O4）：

60.78%C        5.80%H        4.89%N

实测值：60.69%C        5.74%H        4.85%N

实例17

1〔4-〔3-〔4-（5-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将5-氯-3-（4-哌啶基-1，2-苯并异噁唑（2.2g，0.01mol），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（2.4g，0.01mol），K2CO3（1.4g）及少量KI结晶和乙腈（100ml），于回流温度下搅拌8小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取该混合物。乙酸乙酯层经盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得4.0g白色固体。以二氯甲烷/甲醇（5%）为洗脱液，在Waters Prep 500上进行HPLC硅胶柱层析，浓缩合适的组分，得2.0g（47%）1-〔4-〔3-〔4-（5-氟-1，2-苯并异 噁唑-3-基）-1-吡啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一白色结晶样固体，m.p.＝103-105℃。

元素分析：

理论值（C24H27FN2O4）：

67.59%C        6.38%H        6.57%N

实测值：67.50%C        6.47%H        6.53%N

实例18

6-氟-3-〔1-〔3-（2-甲氧苯氧基）丙基〕-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.45g;11.1mmoles），K2CO3（2.0g）和3-（2-甲氧苯氧基）丙基氯化物（3.5g，17.4mmoles）的乙腈溶液（40ml）组成的混合物，于90℃下搅拌4小时。反应结束后，除去溶剂，将固体溶于二氯甲烷中（100ml）。该溶液用盐水洗涤，MgSO4干燥。从溶液中所得的粗品与1.2g以同样方法制得的粗品（起始物为0.5g）合并。合并物经闪式硅胶柱层析（49g，以0.5%二乙胺∶1%甲醇∶98.5%二氯甲烷，1P为洗脱液）进行纯化。将含有纯品的组分合并、浓缩，得一浅色油状物（3.68g）。用富马酸（1.14g，9.8mmoles）的乙醇（13ml）溶液处理该油状物，得4.01g（60%）6-氟-3-〔1-〔3-（2-甲氧基苯氧基）丙基〕-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐结晶，m.p.＝169-170℃。

元素分析：

理论值（C22H25FN2O3·C4H4O4）：

62.39%C        5.84%H        5.60%N

实测值：62.37%C        5.88%H        5.60%N

实例19

1-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕苯基甲基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.01g;9.13mmoles），K2CO3（2.0g），1-〔3-（3-氯丙氧基）-4-甲氧苯基〕苯基甲基酮（3.93g;11.3mmoles）及乙腈（50ml）组成的混合物，于回流温度下搅拌4小时。反应结束后，蒸除溶剂，使残渣在水（150ml）和二氯甲烷（400ml）之间进行分配。二氯甲烷层用水及盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得一油状物。其经闪式硅胶柱层析纯化（SiO2，40g;以300ml二氯甲烷及1%甲醇二氯甲烷溶液（850ml）为洗脱液）。所得无色油状物经放置固化。用乙醇（150ml）对其进行重结晶，得3.07g（63%）1-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕苯基甲基酮，其为白色结晶，m.p.＝140-142℃。

元素分析：

理论值（C29H29FN2O4）：

71.30%C        5.98%H        5.73%N

实测值：71.09%C        5.98%H        5.73%N

实例20

1〔4-〔4-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮

将3-（4-哌啶基）-1H-吲唑（3.2g，0.016mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.0g，0.016mol），K2CO3（2.2g）及乙腈（100ml）组成的混合物，于回流下搅拌6小时，将反应混合物倾入水中，收集生成的黄色固体，得5.3g产品，化合物依次用乙腈及乙醇乙酯进行重结晶，得3.0g（45%）1-〔4-〔4-〔4-〔4-（1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一浅黄色固体，m.p.＝133-135℃。

元素分析：

理论值（C25H31N3O3）：

71.23%C        7.41%H        9.97%N

实测值：70.85%C        7.61%H        9.81%N

实例21

1〔4-〔2-〔4-（6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氯-3-（4-哌啶基-1，2-苯并异噁唑（4.6g，0.019mol），1-〔4-（2-氯乙氧基）-3-甲 氧苯基〕乙基酮（4.3g，0.019mol），K2CO3（2.8g），少量KI结晶及乙腈（120ml）组成的混合物，在回流温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤，过滤浓缩得8.0g黄色固体。该固体在Waters Prep500LC上进行硅胶柱层析，（以二氯甲烷/甲醇，5%为洗脱液）。浓缩合适的组分，得3.2g浅黄色固体，经乙酸乙酯重结晶，得2.3g（28%）1-〔4-〔2-〔4-（6-氯-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-吡啶基〕乙氧基〕-3-甲氧基苯基〕乙基酮，其为一浅黄色固体，m.p.＝133-135℃。

元素分析：

理论值（C23H25clN2O4）：

64.41%C        5.88%H        6.53%N

实测值：64.35%C        5.87%H        6.41%N

实例22

3-（3-溴丙氧基-4-甲氧苯基）苯基甲基酮

0℃下，用氢化钠（600mg，25mmoles）处理3-羟-4-四甲氧基二苯酮（4.6g，20mmoles）的二甲基甲酰胺（35ml）的溶液20分钟，然后一次加入1.3-二溴丙烷（5g，24.7mmoles）。混合物于90℃加热1小时，再于室温下搅拌2小时。反应结束后，将其倾入水（500ml）中，并用乙酸乙酯（400ml）提取，依次用水及盐水洗涤乙酸乙酯层，并用无水MgSO4干燥。除去溶剂，所得油状物粗品经闪式硅胶柱层析（SiO2，85g，洗脱液3∶1 己烷∶二氯甲烷，1.6l;3∶7＝己烷∶二氯甲烷，1.4l）纯化。所得纯品重4.67g（66%），其为一油状物。用异丙基醚（500ml）重结晶两次，得分析纯3-（3-溴丙氧基-4-甲氧苯基）苯基甲基酮（2.42g），m.p.＝81-83℃。

元素分析：

理论值（C17H17BrO3）：58.47%C 4.91%H

实测值：58.63%C        4.82%H

实施例23

1-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富马酸酯

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（4.53mg，20.5mmoles），K2CO3（4.5mg），1-〔3-（3-氯丙氧基）苯基〕乙基酮（6.4g，29mmoles）的乙腈溶液（60ml）组成的混合物加热回流5小时。反应结束后，除去溶剂，残渣经提取溶入二氯甲烷（300ml）中，滤除无机不溶物。将二氯甲烷溶液浓缩至较小体积后，经闪式柱层析（SiO2，75g，洗脱液∶二氯甲烷，900ml;2%甲醇的二氯甲烷溶液，800ml）纯化。合并含纯品的组分，浓缩得一油状物（2.87g，35%），将油状物溶于乙醇，用富马酸（841mg）进行处理，用乙醇重结晶两次，得2.53g1-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮富马 酸盐，其为一白色结晶，m.p.＝172-174℃。

元素分析：

理论值（C22H25FN2O3·C4H4O4）：

63.27%C        5.70%H        5.47%N

实测值：63.04%C        5.63%H        5.43%N

实例24

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-2-甲基苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（5.5g，21.6mmoles），K2CO3（3.5mg），1-〔4-（3-溴丙氧基）-2-甲基苯基〕乙基酮（4.83g，17.8mmoles）的二甲基甲酰胺（25ml）溶液及乙腈（75ml）组成的混合物于120℃下加热搅拌5小时。反应结束后，蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷（300ml）提取，溶液用水及盐水洗涤。有机溶液经干燥、蒸发得一油状粗品。经闪式硅硅胶柱层析（80g，洗脱液，二氯甲烷1L;1%甲醇∶二氯甲烷，1.2L;2%甲醇∶二氯甲烷，1.2L），合并最纯的组分，得2.91g固体。用二氯甲烷及乙醇重结晶，得1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-2-甲苯基〕乙基酮，其为一灰白色结晶：2.4g，m.p.＝113-114℃。

元素分析：

理论值（C24H27FN2O3）

70.11%C        6.63%H        6.82%N

实测值：70.13%C        6.63%H        6.77%N

实例25

1-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-5-甲苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（2.87g，11.23mmoles），K2CO3（2.5mg），1-〔2-（3-氯丙氧基）-5-甲基苯基〕乙基酮（3.74g，13.8mmoles）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液及乙腈（50ml）组成的混合物于95℃下加热6小时。反应结束后，浓缩溶剂，混合物用二氯甲烷（300ml）提取，用水及盐水洗涤有机溶液，再用MgSO4干燥，浓缩，得一油状物粗品。经闪式硅胶柱层析（SiO2，60g，洗脱液∶1%CH3OH∶二氯甲烷∶1.2L;3%CH OH∶二氯甲烷∶600ml）纯化。用小体积乙醚及己烷对所得物质进行重结晶，得2.13mg（46%）灰白色1-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-5-甲苯基〕乙基酮，m.p.＝92-93℃。

元素分析：

理论值（C24H27FN2O3）：

70.22%C        6.63%H        6.84%N

实测值：70.21%C        6.69%H        6.81%N

实例26

N-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲基苯基〕乙酰胺半富马酸盐

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（3.94g，15.4mmoles），K2CO3（3.67g，26.6mmole），N-〔3-（3-溴丙氧基）-4-甲基苯基〕乙酰胺（5.56g，18.6mmoles）的二甲基甲酰胺（75ml）溶液及乙腈（100ml）组成的混合物于100℃下加热3小时。反应结束后，浓缩溶剂，混合物用二氯甲烷（500ml）提取，用水（500ml）及盐水（400ml）洗涤有机溶液，干燥，浓缩，得一油状粗品。经闪式硅胶柱层析（SiO2，65g，洗脱液∶1%CH3OH∶二氯甲烷∶1.2L;3%CH3OH∶二氯甲烷∶500ml）纯化。所得物重2.33g（34.3%），其为油状。将此物质溶于乙醇并用富马酸（661mg）的乙醇溶液处理，得2.17gN-〔3-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕乙酰胺半富马酸盐，其为灰白色结晶，m.p.＝205-206℃。

元素分析：

理论值（C24H28FN3O4·0.5C4H4O4）：

62.50%C        6.05%H        8.41%N

实测值：62.30%C        6.05%H        8.32%N

实例27

6-氯-3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑

于N2气存在下，向搅拌着的4-（6-氯-1-苯磺酰基-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪腈（192.5g，0.479mol）的干燥四氢呋喃（3.5L）溶液中滴加LiAlH4（958mL 1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液;0.958mol）。加完后，将混合物于N2保护下回流搅拌4小时。用冰盐浴将反应混合物冷却至4℃，小心地滴加H2O以破坏多余的氢化铝锂。混合物再剧烈搅拌30分钟，然后经一个粗的玻璃漏斗过滤。滤饼仔细用四氢呋喃（3×500ml）及甲醇（2×500ml）洗涤，滤液浓缩得151.0g米色胶状物，用二乙基醚研磨后，得一固体，收集并干燥，得75.0g（66%）所期吲唑。用甲苯对4.0g样品进行重结晶得3.2g产品，再次用甲苯（经活性炭脱色）重结晶，得2.1g（35%）米色物，6-氯-3-（1-哌嗪基）-1H-吲唑固体，m.p.＝135-137℃。

元素分析：

理论值（C11H13clN14）：

55.82%C        5.54%H        23.61%N

实测值：55.91%C        5.54%H        23.41%N

实例28

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1H-吲唑（3.5g，0.016mol），K2CO3（2.2g），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲基苯基〕乙基酮（3.8g，0.016mol）及乙腈（90ml）组成的搅拌着的混合物回流16小时。将反应混合物倾入水中，收集从溶液中沉出的白色固体，得5.5g所需产品。化合物用二甲基甲酰胺重结晶两次，得3.0g1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-4-甲氧苯基〕乙基酮，其为白色固体，m.p.＝202-204℃。

元素分析：

理论值（C24H28FN3O3）：

67.75%C        6.63%H        9.88%N

实测值：67.59%C        6.61%H        9.96%N

实例29

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲苯基〕乙基酮半富马酸盐

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑盐酸盐（3.0g，11.7mmoles），K2CO3（3.0g），1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲基苯基〕乙基酮（3.19g）的二甲基甲酰胺（20ml）溶液及乙腈（50ml）组成的搅拌着混合物于95℃下加热搅拌4小时。反应结束后，浓缩溶剂至约30ml，然后使之在水（200ml）及二氯甲烷（300ml）之间分配。分出二氯甲烷层，并用水和盐水洗 涤，然后用MgSO4干燥。得自蒸发溶液的粗品经闪式硅胶柱层析（SiO2，60g，洗脱液∶1%甲醇的二氯甲烷溶液，600ml;2%甲醇的二氯甲烷溶液，600ml）纯化。所得物为一浅黄色油状物，重为2.07g（43%）。将此油状物溶于乙醇中，并用富马酸（585mg）的乙醇溶液对其进行处理。于0℃下，有1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富马酸盐结晶形成。收集并称重为1.5g，m.p.＝185-187℃。

元素分析：

理论值（C24H27FN2O3·0.5C4H4O4）：

66.65%C        6.24%H        5.98%N

实测值：66.69%C        6.23%H        5.95%N

实例30

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（3.27g，14.8mmoles），K2CO3（3g），1-〔4-（3-溴丙氧基）苯基〕乙基酮（4.5g，17.5mmoles）的乙腈（60ml）溶液组成的混合物加热回流4小时。除去溶剂，将残渣溶于二氯甲烷（300ml）中，并用水和盐水洗涤，MgSO4干燥。得自蒸发溶液的粗品经闪式硅胶柱层析（SiO2，60g，洗脱液∶1%甲醇的二氯甲烷溶液 1L）纯化。合并最纯的组分，得2.8g（48%）1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，m.p.＝111-112℃。

元素分析：

理论值（C23H25FN2O3）：

69.68%C        6.36%H        7.07%N

实测值：69.80%C        6.38%H        7.07%N

实例31

1-〔4-〔3-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氯-〔3-（1-哌啶基）〕-1H-吲唑（3.4g，0.014mol），K2CO3（2.5g，0.018mol），1-〔4-（3-氯-丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（3.8g，0.016mol），KI（200mg）及乙腈（125ml）组成的混合物于N2存在下搅拌回流30小时。待其于室温下又放置40小时后，过滤反应混合物，滤饼用乙腈仔细洗涤。浓缩滤液得一油状固体，使之在在水和乙酸乙酯之间进行分配。乙酸乙酯提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得6.9g深色油状物，该物置于真空下，两无后固化。产品经制备HPLC（Waters Associates Prep LC/系统500，用二根硅胶柱，以6%的甲醇/二氯甲烷为洗脱液）纯化，得4.2g产品。用乙醇对其重结晶得3.4g闪光的米色1-〔4-〔3-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌 嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮结晶，m.p.＝132-134℃。

元素分析：

理论值（C23H27clN4O3）：

62.37%C        6.14%H        12.65%N

实测值：62.49%C        6.16%H        12.60%N

实例32

1-〔4-〔4-〔4-（1，2苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将3-（1-哌啶基）-1，2苯并异噻唑（4.0g，0.018mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕-乙基酮（6.0g，0.0200mol），KCO（3.0g，0.0218mol），KI（200mg）及乙腈（125ml）组成的混合物于N2存在下搅拌回流5小时。真空下蒸除大部分溶剂，将所得胶状残渣在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得7.8g产品，经制备HPLC（Waters Associates Prep LC/系统500，用二根硅胶柱，以4%的甲醇-二氯甲烷为洗脱液），得6.5g潮湿灰白色固体。产品用甲苯重结晶两次，得3.1g（39%）1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一白色固体，，m.p.＝114-116℃。

元素分析：

理论值（C24H29N3O3S）：

65.58%C        6.65%H        9.56%N

实测值：65.74%C        6.66%H        9.45%N

实例33

4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基苄腈

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（3.0g，13.6mmoles），K2CO3（2.8g），4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苄腈（4.0g，14.8mmoles）的乙腈溶液（70ml）组成的混合物加热回流3小时。反应结束后，用旋转蒸发器除去溶剂。有机物质用二氯甲烷（250ml）提取，滤除无机物。将二氯甲烷溶液浓缩，得一油状粗品，经闪式硅胶柱层析（SiO2，55g，以二氯甲烷溶液，600ml;1%甲醇的二氯甲烷溶液，600ml为洗脱液）纯化。用少量二氯甲烷重结晶所得物，用乙醇（25ml）对其再次重结晶，得3.8gm（68%）4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苄腈，其为白色固体，m.p.＝107-108℃。

元素分析：

理论值（C23H24FN3O3）：

67.47%C        5.91%H        10.26%N

实测值：67.32%C        5.90%H        10.24%N

实例34

1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1H-吲唑（1.9g，0.0086mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（2.6g，0.0086mol），K2CO3（1.2g）及乙腈（75ml）组成的混合物回流搅拌6小时。将反应物倾入水中，溶液中有白色固体形成。收集并干燥，得3.2g产品。产品经乙醇重结晶，得2.7g（71%）1-〔4-〔4-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮其为闪耀的白色片状物。m.p.＝158-160℃。

元素分析：

理论值（C25H30FN3O3）：

68.32%C        6.88%H        9.56%N

实测值：68.00%C        6.93%H        9.51%N

实例35

1-〔4-〔3-〔4-（1-苯甲酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮倍半富马酸盐

将1-〔4-〔3-〔4-6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮（3.2g，0.0075mol）和苯甲酰氯（15ml）一起于蒸汽浴上加热15分钟，使反应物冷却，然后加入乙醚。收集灰白色不溶化合 物得4.4g产品，其为盐酸盐。用氢氧化铵水溶液将其转化成游离碱，用二氯甲烷提取后，分出3.0g游离碱，其为白色固体。将游离碱溶于乙酸乙酯中，加入富马酸（0.72g，1.1eq），将混合物于蒸汽浴上加热15分钟。于室温放置4天后，收集得2.0g灰白色富马酸盐，浓缩滤液，又得1.0g盐。首先用乙酸乙酯，然后用乙醇对其重结晶，得1.4g（26%）1-〔4-〔3-4-（苯甲酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮倍半富马酸盐，m.p.＝138-140℃。

元素分析：

理论值（C30H31FN4O4·1.5C4H4O4）：

61.35%C        5.29%H        7.95%N

实测值：61.68%C        5.31%H        8.25%N

实例36

1-〔4-〔4-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氯-〔3-（1-哌啶基）〕-1H-吲唑（4.0g，0.017mol），K2CO3（2.8g，0.020mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.7g，0.019mol），KI（100mg）及乙腈（125ml）组成的混合物于N2下搅拌回流18小时。将冷却的反应溶液倾入水中，过滤收集所生成的灰白色固体，干燥得7.0g产品。用甲苯对其重结晶两次得6.2g，用制备 HPLC（Waters        Associates        Prep        LC/系统500，以5%甲醇/二氯甲烷为洗脱液，用二根硅胶柱）进一步纯化，得5.3g闪耀的米色结晶，用甲苯对其重结晶4次，得3.1g白色固体。再用二甲基甲酰胺对其重结晶，得2.5g（32%）分析纯1-〔4-〔4-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为灰白色粉末，m.p.＝189-191℃。

元素分析：

理论值（C24H29clN4O3）：

63.08%C        6.40%H        12.26%N

实测值：62.86%C        6.57%H        12.49%N

实例37

1-〔4-〔3-〔4-（1，2苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富马酸盐

将3-（1-哌嗪基）-1，2苯并异噻唑（4.0g，0.018mol），K2CO3（3.0g，0.0218mol），KI（200mg），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（5.3g，0.0200mol）及乙腈（125ml）组成的混合物于N下搅拌回流26小时。过滤冷却的的反应混合物，滤饼用乙腈仔细洗涤。浓缩滤液得10.7g油状残渣，用乙酸乙酯对其进行提取。乙酸乙酯提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得8.0g深色油状物，该油状物经制备HPLC（Waters Associates Prep LC/系统500，用二根硅胶柱，以3%的甲醇/二氯甲烷为洗脱液）纯化，浓缩合适的组分，得4.6g红色油状物，放置后固化，用乙酸乙酯（100ml）对3.4g样品进行提取，然后加入富马酸（0.95g）。该混合物于温和的回流条件下搅拌1小时，再于室温下搅拌1.5小时。过滤收集所得米色固体，干燥得4.0g产品，用乙醇对其重结晶两次，得2.7g（27%）1-〔4-〔3-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮半富马酸盐，其为米色粉末，m.p.＝186-188℃。

元素分析：

理论值（C23H27N3O3S·0.5C4H4O4）：

62.09%C        6.06%H        8.69%N

实测值：62.01%C        6.06%H        8.68%N

实例38

1-〔3，5-二溴-4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基〕-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基-1，2-苯并异噁唑（2.0g，9.0mmoles），K2CO3（1.3g），1-〔4-（3-溴丙氧基）-3，5-二溴苯基）乙基酮（2.65g，9.0mmoles）及乙腈（50ml）组成的混合物加热回流搅拌3小时。反应结束后，蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷（150ml）提取。滤除不溶物，浓缩二氯甲烷溶液得一油状物。经闪式硅胶柱层析（SiO2，47g;以二氯甲烷，300ml;1% 甲醇的二氯甲烷溶液，600ml为洗脱液）纯化。经纯化得到的物质为无色油状物，放置后固化。用乙醇对其进行重结晶，得1-〔3，5-二溴-4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，其为白色结晶（2.93g，57%），m.p.＝102-103℃。

元素分析：

理论值（C23H23Br2FN2O3）：

49.84%C        4.18%H        5.05%N

实测值：49.91%C        4.11%H        4.98%N

实例39

1-〔4-〔2-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将3-（1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑（4.0g，0.0182mol），1-〔4-（2-氯乙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（4.3g，0.0200mol），K2CO3（3.0g，0.0218mol），乙腈（125ml）及催化剂量的KI于N2下加热回流搅拌24小时。此时，再向其中加入额外的K2CO3（1.0g，0.0072mol）及烷基化试剂（0.4g，0.0017mol），然后于回流温度下继续反应24小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。滤饼用乙腈仔细洗涤，浓缩滤液得深色油状物。用二氯甲烷提取该油状物，有机提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得9.2g油状物，经制备HPLC（Waters Associates Prep LC/系统500，用二根硅胶柱，以3%甲醇/二氯甲烷为洗脱液）纯化，得3.8g软的米色胶状物，其很容易固化。用乙醇对其重结晶两次，得2.1g（28%）1-〔4-〔2-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一米色固体，m.p.＝98-100℃。

元素分析：

理论值（C22H25N3O3S）：

64.21%C        6.12%H        10.21%N

实测值：64.05%C        6.09%H        10.12%N

实例40

6-氟-3-〔1-（3-苯氧丙基）-4-哌啶基〕-1，2-苯并异噁唑

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（4.0g，0.0182mol），K2CO3（3.0g，0.0218mol），KI（100mg），3-氯丙氧基苯（3.4g，0.0200mol）及乙腈于N2下回流搅拌30小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯进行提取。乙酸乙酯提取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，得6.2g潮湿的米色固体。用乙醇对化合物重结晶两次，得（47%）6-氟-3-〔1-（3-苯氧丙基）-4-哌啶基〕-1，2-苯并异恶唑，其为一浅米色固体，m.p.＝78-80℃。

元素分析：

理论值（C21H23FN2O3）：

71.17%C        6.54%H        7.90%N

实测值：71.00%C        6.52%H        7.81%N

实例41

1-〔4-〔2-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-哌啶基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将6-氯-〔3-（1-哌嗪基）〕-1H-吲唑（2.1g，0.0089mol），K2CO3（1.5g，0.0107mol），KI（100mg），1-〔4-（2-氯乙氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（2.2g，0.0098mol）及乙腈（70ml）组成的混合物于N2下搅拌回流48小时。将冷却的反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取该混合溶液，有机提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得6.0g浅黄色油状物。此油状物经制备HPLC（Waters Associates Prep LC/系统500，用2根硅胶柱，以5.5%甲醇/二氯甲烷为洗脱液）纯化。浓缩后面的组分，得1.6g灰白色固体。将此样品与另一份样品合并（共3.4g），用乙醇连续进行两次重结晶，得2.1g（23%）1-〔4-〔2-〔4-（6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-哌嗪基〕乙氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为一灰白色固体，m.p.＝154-156℃。

元素分析：

理论值（C22H25clN4O3）：

61.61%C        5.88%H        13.06%N

实测值：61.66%C        5.87%H        13.06%N

实例42

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕-2，2，2-三氟乙基酮

将6-氟-〔3-（4-哌嗪基）-1，2苯并异噁唑（1.5g，0.0067mol），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧苯基〕-2，2，2-三氟乙基酮（2.0g，0.0067mol），K2CO3（0.88g），KI（0.1g）及乙腈（50ml）组成的混合物于回流温度下搅拌16小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取该混合水溶液，提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂得一油状物，其经抽高真空后，得3.2g蜡状固体。固体经Waters制备LC层析（硅胶柱，以3%甲醇/二氯甲烷为洗脱液），浓缩合适组分，得1.8g1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕-2，2，2-三氟乙基酮固体，m.p.＝94-96℃。

元素分析：

理论值（C24H24F4N2O4）：

60.00%C        5.03%H        5.83%N

实测值：60.61%C        5.06%H        5.68%N

实例43

1-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3- 基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲巯苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（1.88g，8.5mmoles），K2CO3（1.8g），1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲巯基苯基〕乙基酮（2.3g，7.6mmole）的乙腈（100ml）溶液于回流温度下搅拌4小时。反应结束后，浓缩溶剂，用二氯甲烷（250ml）稀释。滤除不溶物，将二氯甲烷溶液浓缩至干得一油状物。经闪式硅胶柱层析（SiO2，54g，以二氯甲烷，500ml;1%甲醇∶二氯甲烷，1.1L为洗脱液）纯化。合并最纯的组分，得一无色油状物，随后固化成灰白色固体（2.4g）。用乙醇（100ml）重结晶，得1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲巯基苯基〕乙基酮，其为灰白色针状结晶，2.15g，m.p.＝150-152℃。

元素分析：

理论值（C24H27FN2O3S）：

65.14%C        6.15%H        6.23%N

实测值：65.09%C        6.10%H        6.25%N

实例44

1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-溴苯基〕乙基酮

将3-溴-4-羟苯乙酮（4.5g，21.2mmoles），K2CO3（4g），1，3-二溴丙烷（7.6g）的乙腈 （200ml）溶液于回流温度下搅拌2小时。反应结束后，除去溶剂，将残渣溶于二氯甲烷（400ml）中并过滤。浓缩二氯甲烷溶液，得一油状物。向油状物中加入异丙基醚，搅拌使之结晶（4.1g，58%）。用异丙醚对其重结晶，得3.5g1-〔4-〔3-溴丙氧基〕-3-溴苯基〕乙基酮，其为闪耀的结晶，m.p.＝83-84℃。

元素分析：

理论值（C11H12Br2O2）：

39.31%C        3.60%H

实测值：39.80%C        3.55%H

实例45

1-〔4-（3-溴丙氧基）-3，5-二溴苯基〕乙基酮

将3，5-二溴-4-羟苯乙酮（3.0g，10.1mmoles），K2CO3（2.8g，20.3mmoles），1，3-二溴丙烷（4.0g，19.8mmoles）的乙腈（100ml）溶液组成的混合物于回流温度下搅拌5小时。除去溶剂，粗品用二氯甲烷（150ml）进行提取，滤除不溶性的无机物，将溶液再次浓缩至干，经闪式硅胶层析（45g，SiO2;以1∶1＝己烷∶二氯甲烷为洗脱液）纯化。所得物用异丙醚重结晶两次，得分析纯1-〔4-（3-溴丙氧基）-3，5-溴丙氧基〕-3，5-二溴苯基〕乙基酮，m.p.＝87-88℃。

元素分析：

理论值（C11H11Br3O2）：

31.84%C        2.67%H

实测值：31.97%C        2.63%H

实例46

1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮

将3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噻唑（2.6g，0.0119mol），1-〔4-（4-溴丁氧基）-3-甲氧苯基〕乙基酮（3.9g，0.0131mol），K2CO3（2.0g，0.0143mol），KI（200mg）及乙腈（125ml）组成的混合液于N2下回流搅拌18小时。待反应混合物冷却至室温后过滤。滤饼用新鲜的乙腈仔细洗涤，浓缩滤液，得湿的棕色固体。残渣用水稀释，并用二氯甲烷提取上述悬浮水溶液。有机提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得6.5g深色油状物。该油状物经制备HPLC（waters Associates Prep LC/系统500，用2根硅胶柱，以5%甲醇/二氯甲烷为洗脱液）纯化，得4.5g米色固体。将3.1g（0.0071mol）样品溶于无水乙醇中（80ml），加入草酸（0.67g，0.0074mol）。溶液于蒸汽浴上温和地回流45分钟，然后再于室温下搅拌1小时。用无水乙醚（150ml）稀释生成的悬浮液，并搅拌50分钟。收集固体，干燥，得3.1g浅米色固体。该盐经乙醇重结晶，得2.8g产品。用50%的NaOH将化合物转化成游离 碱，得2.4g产品，立即用乙醇对其重结晶，得1.5g（29%）1-〔4-〔4-〔4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌啶基〕丁氧基〕-3-甲氧苯基〕乙基酮，其为米色粉末，m.p.＝78-80℃。

元素分析：

理论值（C25H30N2O3S）：

68.46%C        6.91%H        6.39%N

实测值：68.34%C        6.85%H        6.33%N

实例47

〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.2g，10mmoles），K2CO3（2.3g）及1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮（3.47g，10mmole）的乙腈溶液（100ml）组成的混合物加热回流3小时。反应结束后，浓缩乙腈，用二氯甲烷（250ml）提取混合物。滤除不溶性物质，蒸发溶剂，得一油状物，经闪式硅胶柱层析（SiO2，50g，以二氯甲烷，600ml;1%甲醇∶二氯甲烷，600ml，2%甲醇∶98%二氯甲烷，600ml为洗脱液）纯化。合并含有纯品的组分，浓缩得4.24g（87%）灰白色固体。用乙醇（75ml）重结晶，得3.9g〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕苯基甲 基酮，其为灰白色结晶，m.p.＝128-130℃。

元素分析：

理论值（C29H29FN2O4）：

71.30%C        5.98%H        5.73%N

实测值：71.31%C        5.99%H        5.75%N

实例48

1-〔3-溴-4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.1g，9.5mmole），K2CO3（2.0g），1-〔3-溴-4-（3-溴丙氧基）苯基〕乙基酮（3.1g，9.2mmoles）的乙腈溶液（100ml）组成的混合物加热回流3小时。反应结束后，浓缩溶剂，混合物用二氯甲烷（200ml）进行提取。滤除不溶物，再次将二氯甲烷浓缩，所得残渣粗品经闪式硅胶柱层析（SiO2，49g，以二氯甲烷，500ml;1%甲醇∶二氯甲烷，600ml;3%甲醇∶97%二氯甲烷，600ml）纯化。用乙醇（40ml）对所得物（3.26g，72%）进行重结晶，得3.0g1-〔3-溴-4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕苯基〕乙基酮，其为浅黄色结晶，m.p.＝126-128℃。

元素分析：

理论值（C23H24BrFN2O3）：

58.12%C        5.09%H        5.89%N

实测值：57.64%C        5.35%H        5.55%N

实例49

3-〔1-〔3-〔4-（1-乙氧乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑盐酸盐

向4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧基-α-甲苯-甲醇（3.8g，0.089mol）的吡啶溶液中，加入乙酸酐（5ml）。将混合物于蒸汽浴上稍稍加热后，使之于室温下放置16小时。减压蒸除大部分吡啶，生成的油状物用水稀释，用稀NaOH调其至碱性，并用乙酸乙酯进行提取。有机提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得3.7gO-乙酰基衍生物，其为无色油状物。将化合物溶于二乙基醚中，加入盐酸乙醚溶液，沉淀出胶样的盐酸盐，用回流的乙酸乙酯对其处理后，得3.4g结晶性的盐，m.p.＝143-145℃。曾试图用乙醇∶二乙基醚对其进行重结晶，结果发生了乙酸盐取代，得到乙基醚。用乙醇∶二乙基醚对该产品盐进行重结晶，得2.1g（48%）3-〔1-〔3-〔4-（1-乙氧乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑-盐酸盐，m.p.＝139-141℃。

元素分析：

理论值（C26H33FN2O4·Hcl）：

63.34%C        6.95%H        5.68%N

实测值：63.06%C        6.80%H        5.63%N

实例50

3-〔1-〔3-〔4-（1-乙酰氧基乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑富马酸盐

将4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕-3-甲氧基-α甲苯甲醇（4.8g，0.011mol）的吡啶溶液（45ml）稍稍加热后，加入乙酸酐（6.3ml）。将反应混合物于室温下放置16小时后，减压浓缩，将所得无色油状物溶于水中。用饱和K2CO3调该水溶液至碱性，用二乙基醚提取。提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得5.2g粘稠的无色油状物。将该油状物（4.8g）溶于无水二乙基醚中，加入富马酸（1.2g，0.01mol），混合物于室温下搅拌4小时，然后使之于室温下放置16小时。收集所生成的白色3-〔1-〔3-〔4-（1-乙酰氧基乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异恶唑富马酸盐，得3.0g产品。滤液用另外的富马酸（0.3g）进行处理又得0.9g3-〔1-〔3-〔4-（1-乙酰氧基乙基）-2-甲氧苯氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑富马酸盐。将两批产品合并，用乙腈对其重结晶（两次），得2.3g（43%）乙酸酯，m.p.＝150-152℃。

元素分析：

理论值（C26H31FN2O3·C4H4O4）：

61.43%C        6.01%H        4.78%N

实测值：61.06%C        5.87%H        4.73%N

实例51

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕戊基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.2g，0.01mole），K2CO3（3g），1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苯基〕戊基酮（3.7g，0.0113mole）的乙腈（140ml）溶液组成的混合物加热回流4小时。反应结束后，冷却混合物并过滤。滤液浓缩得一油状物。经闪式硅胶柱层析（SiO2，55g;以1%甲醇的二氯甲烷溶液，600ml;3%甲醇∶97%二氯甲烷，400ml）纯化，合并含有纯品的组分，得4.3g（91%）固体。用乙醇（10ml）对其进行重结晶;得3.22g1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕戊基酮，其为粉末状固体，m.p.＝79-80℃。

元素分析：

理论值（C27H33FN2O4）：

69.21%C        7.10%H        5.98%N

实测值：69.00%C        6.94%H        6.39%N

实例52

2-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯胺半富马酸盐

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.5g，0.0114mol），K2CO3（1.8g，0.0130mol），4-（3-氯丙氧基）-2-甲氨基苯（2.4g，0.0120mol）及乙腈（100ml）组成的混合物回流搅拌18小时。将混合物冷却至室温，然后倾入水中。用乙酸乙酯提取该混合水溶液，乙酸乙酯提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得4.1g棕色油状物。该油状物经制备HPLC（waters Associates PrepLC/系统500，用2根硅胶柱，以4%甲醇-二氯甲烷为洗脱液）纯化，浓缩合适组份，得2.45g米色油状物。将该物溶于乙酸乙醇（50ml）中，加入富马酸（0.78g）。混合物于温和的回流温度下搅拌45分钟，然后于室温下放置1.5小时。产品经真空过滤分离，得2.5g浅黄色固体。用乙醇重结晶后，得2.0g（40%）2-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-N-甲基苯胺半富马酸盐，其为米色结晶，m.p.＝180-182℃。

元素分析：

理论值（C22H26FN3O2·0.5C4H4O4）：

65.28%C        6.40%H        9.52%N

实测值：65.08%C        6.35%H        9.45%N

实例53

3-〔1-〔3-（4-溴-2-甲氧苯氧基）丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.6g，0.0117mol），K2CO3（2.0g，0.0144mol），4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧溴苯（3.6g，0.0129mol），乙腈（100ml）及少量KI结晶组成的混合物于N2下回流搅拌18小时，冷却反应混合物，将其倾入水中，用乙酸乙酯对混合物水溶液进行提取，乙酸乙酯提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得5.0g绿色油状物。样品经制备HPLC（Waters Associates Prep LC/系统500，用2根硅胶柱，以4%甲醇-二氯甲烷为洗脱液）纯化。浓缩合适组份，得3.15g褐色固体。化合物用乙醇重结晶两次，得2.0g（37%）3-〔1-〔3-（4-溴-2-甲氧苯氧基）丙基〕-4-哌啶基〕-6-氟-1，2-苯并异噁唑，其为米色固体，m.p.＝88-90℃。

元素分析：

理论值（C22H24BrFN2O3）：

57.03%C        5.22%H        6.05%N

实测值：57.04%C        5.19%H        6.06%N

实例54

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲基苯基〕丙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异恶唑（2.8g，15.2mmoles），K2CO3（3g），1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲氨基苯〕丙基酮（4.6g，18.2mmoles）的乙腈（100ml）溶液加热回流2小时。反应结束后，过滤混合物，浓缩溶剂，残渣用二氯甲烷提取（300ml）。过滤上述二氯甲烷溶液，再次浓缩，粗品（6.4g）经闪式硅胶柱层析（SiO2，50g，以二氯甲烷，700ml;1%甲醇的二氯甲烷溶液，1.4L为洗脱液）纯化。经纯化的所得物（2.87g，51%），用乙醇（25ml）重结晶，得2.13g1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯基〕丙基酮，其为米色结晶，m.p.＝118-119℃。

元素分析：

理论值（C25H29FN2O4）：

68.16%C        6.64%H        6.36%N

实测值：68.32%C        6.63%H        6.29%N

实例55

4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.2g，10.0mmoles），K2CO3（2.0g）及4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苯甲酰胺（2.32g，8.0mmoles）的乙腈（80ml）溶液组成的混合物回流 5小时。反应结束后，蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷提取。滤除不溶性无机物，再次浓缩二氯甲烷。残渣粗品经闪式硅胶柱层析（55g，SiO2，以1%甲醇的二氯甲烷溶液，1L;2%甲醇的二氯甲烷溶液，1L为洗脱液）纯化。所得物重2.93g（84%），为白色结晶。用热乙醇（60ml）对其进行重结晶，得2.2g4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-甲氧苯甲酰胺，其为白色结晶，m.p.＝163-164℃。

元素分析：

理论值（C23H26FN3O4）：

64.62%C        6.13%H        9.83%N

实测值：64.20%C        6.06%H        9.71%N

实例56

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-（甲氨基）苯基〕乙基酮

将6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异噁唑（2.3g，0.0103mol），K2CO3（1.4g，0.0103mol），1-〔4-（3-氯丙氧基）-3-（甲氨基〕苯基〕乙基酮（2.5g，0.0103mol），KI（0.10g）及乙腈（100ml）组成的混合物于N2下回流23小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯对其进行提取，乙酸乙酯提取物用水洗涤两次，MgSO4干燥，浓缩得4.8g潮湿棕色固体。化合物经制备HPLC（Waters Associates        Prep        LC/系统500，用二根硅胶柱，以4%甲醇-二氯甲烷为洗脱剂）纯化，浓缩合适的组分，得2.4g产品。用乙醇重结晶得2.1g1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-（甲氨基）-苯基〕乙基酮，其为米色结晶，m.p.＝151-153℃。

元素分析：

理论值（C24H28FN3O3）：

67.75%C        6.63%H        9.88%N

实测值：67.83%C        6.76%H        9.90%N

实例57

1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基〕乙基酮

将NaH（0.28g50%的油分散系，0.0059mol）的二甲基甲酰胺（20ml）悬浮液用冰浴冷却至4℃，向其中滴加溶于40ml二甲基甲酰胺的1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，20苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-羟苯基〕乙基酮（2.3g，0.0056mol）。全部加完后，将混合物于N2下搅拌1小时，此过程中使温度保持在低于10℃。然后向其中滴加入溴代乙烷（1.3g，0.0118mol）的二甲基甲酰胺溶液（15ml），于N2下继续搅拌3小时并使之温度缓迈升至室温。将反应混合物用冰浴冷却，加入水，用乙酸乙酯提取该混合水溶液。乙酸乙酯提取物用 水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得3.9g潮湿的米色固体。用二乙基醚研磨该固体并过滤得1.5g产品。将此产品与另一份样品合并（共3.5g），用乙醇重结晶得3.0g（57%）闪耀的米色结晶，即1-〔4-〔3-〔4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基〕丙氧基〕-3-乙氧苯基〕-乙基酮，m.p.＝112-114℃。

元素分析：

理论值（C25H29FN2O4）：

68.16%C        6.64%H        6.36%N

实测值：68.11%C        7.03%H        6.35%N

实例58

1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-（甲巯基）苯基〕乙基酮

将1-〔4-羟-3-（甲巯基）苯基〕乙基酮（5.4g，0.03mole），K2CO3（4.2g），1，3-二溴丙烷（8g，0.039mole）的乙腈（150ml）溶液加热回流3小时，并于室温下搅拌过夜。减压蒸除乙腈，残渣用二氯甲烷（250ml）提取。滤除不溶性物质，浓缩二氯甲烷溶液，粗品经硅胶柱层（SiO2，100g;以3∶2己烷∶二氯甲烷，1.6L为洗脱液）纯化。浓缩后有机化合物结晶出来，产品（3.5g，39%）经乙醇（40ml）重结晶，得1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-（甲巯基）苯基〕乙基酮，其为一白色针状物，2.0g;m.p.＝120-122℃。

元素分析：

理论值（C12H15BrO2S）：

47.53%C        4.99%H

实测值：47.74%C        4.91%H

实例59

4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苄腈

将4-羟-3-甲氧苄腈（7.5g，50mmole），K2CO3（12.5g），1，3-二溴丙烷（15g，75mmoles）的乙腈（100ml）溶液组成的混合物于加热下回流3小时，然后使之于室温下放置过夜。用旋转蒸发器蒸除反应溶剂，用二氯甲烷（500ml）提取所得固体粗品。滤除不溶性物质，浓缩二氯甲烷，产品经闪式柱层析（SiO2，105g;先以2∶3二氯甲烷∶己烷为洗脱液，然后以二氯甲烷为洗脱液）纯化。纯化得到的所期产品为7.74g（32%）。用乙醇重结晶两次，得分析纯4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苄腈，m.p.＝99-101℃。

元素分析：

理论值（C4H12BrNO2）：

48.91%C        4.48%H        5.19%N

实测值：49.49%C        4.47%H        5.21%N

实例60

1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲基苯基〕乙基酮

将4-羟-3-甲基苯乙酮（14.5g，96mmoles），K2CO3（17.5g，144mmoles）及1，3-二溴 丙烷（30g，144mmoles）的乙腈（400ml）溶液加热回流6小时。反应结束后，用旋转蒸发器蒸除溶剂，用二氯甲烷（750ml）提取粗品固体。滤除不溶性无机物，再次浓缩二氯甲烷溶液，得一油状粗品（34.5g），经闪式硅胶柱层析纯化（SiO2，150g;以7∶3己烷∶二氯甲烷，2L;及二氯甲烷2L为洗脱液）。纯化所得到的产品重14.6g（56%），用乙醇重结晶。再次用乙醇重结晶，得分析纯1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲基苯基〕乙基酮，m.p.＝59-61℃。

元素分析：

理论值（C12H15BrO2）：

53.15%C        5.58%H

实测值：53.35%C        5.52%H

实例61

1-〔4-（3-溴丙氧基）-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮

将1-（4-羟-3-甲氧苯基）苯基甲基酮（14g，61.4mmoles），K2CO3（13g，92.1mmoles）及1，3-二溴丙烷（28g，86mmoles）的乙腈（400ml）溶液加热回流4小时，然后进行薄层层析。反应结束后，滤除无机物，于旋转蒸发器上蒸除溶剂。残渣经闪式硅胶柱层析纯化（SiO2，140g，以4∶1＝己烷∶二氯甲烷1.2L为洗脱液）得部分固化的物质（15.44g，72%）。用乙醇重结晶两次，得2.84g1-〔4-（3-溴丙氧 基）-3-甲氧苯基〕苯基甲基酮，其为白色结晶，m.p.＝88-89℃。

元素分析：

理论值（C17H17BrO3）：

58.47%C        4.91%H

实测值：59.03%C        4.87%H

本发明提供了一组化合物，它们可以产生抗精神病作用并可以有益的方式影响精神分裂症的消极症状。另外，它们之中的许多化合物还可降低产生哺乳动物锥体束外副作用的趋势。