本发明涉及1-二苯甲基哌嗪的新颖衍生物，其制备方法及其医药用途。

本发明的化合物对应于通式Ⅰ

其中：-R1和R2相同或不同，代表氢原子、卤素、低级烷基、羟基烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，-n可为2～4，-X、Y、Z和W相同或不同，表示与氢原子，卤素相连或与另一烷基、芳基、羧烷基、羧基、羟基、烷羟基、磺酸基和烷基磺酸基相连的氮原子或碳原子。

这些新颖衍生物，及其可药用盐显示出极好的抗组胺活性。

在科技文献中，很久以来，具有抗组胺活性的二苯甲基哌嗪衍生物是已知的。例如氯环嗪（Baltzly  et  al.，J.Org.Chem.14，775，1949）;美克洛嗪（Bull.Soc.Chimie  Belge.，60，282，1951）;Cetyrizine（EP58146）。然而，一般说来，常用的抗组胺剂具有刺激或抑制中枢神经系统的副作用。另一方面，本发明人已发现通式Ⅰ的衍生物，及其可药用盐，对中枢神经系统没有副作用。

通式Ⅰ的新颖衍生物可按照本发明，根据下列方法的任一种来制备：方法A：通过通式Ⅱa或Ⅱb的化合物与通式Ⅲ的化合物反应。

其中R1，R2和n定义同前，A表示卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。

其中X，Y，Z和W定义同前。

该反应在适宜的溶剂，例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚，如二噁烷或二苯醚，或这些溶剂的混合物中进行。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或这些碱的混合物存在下进行较为有利。最合适的温度变化范围为室温至溶剂的回流温度，反应时间为1～24小时。

方法B：通过通式Ⅱa的化合物（其中A代表-NH2基团）与2，5-二甲氧基四氢呋喃的反应。

该反应在适宜的溶剂，例如，乙酸，水、醇，酮或这些溶剂的混合物存在下进行，最合适的温度变化范围为室温至溶剂的回流温度，反应时间为几分钟至24小时。

方法C：通过通式Ⅳ的化合物

其中R1，R2定义同前，与通式Ⅴ的化合物反应

其中X，Y，Z，W和n定义同前，B表示卤原子，或选自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。

该反应在合适的溶剂，例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、醇、烃、芳族或非芳族醚，如二噁烷或二苯醚，或这些溶剂的混合物存在下进行。该反应在碱如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或这些碱的混合物存在下进行较为有利。最合适的温度变化范围为室温至溶剂的回流温度，反应时间为1～24小时。

在下列实例中，示出了本发明的新颖衍生物的制备方法。下列实例纯粹是为了说明的目的而给出，而在任何情况下都不应以此来限制本发明的范围。

方法A实例14-溴-1-〔4-（4-二苯甲基哌嗪基）丁基〕吡唑的制备a）8-氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷-8-二苯甲基溴将10g（39.7mmoles）1-二苯甲基哌嗪，11.9g（55.1mmoles）1，4-二溴丁烷和5.5g（39.7mmoles）碳酸钾的混合物在60ml氯仿中加热回流16小时，冷却，过滤并蒸发。残余物在乙醚中研制，得到15.1g固体物，熔点为256-262℃。

1H-NMR（CDCl3）：2.2（m，4H）;2.7（m，8H）;4.35（s，1H）;7.2（m，10H）.

b）4-溴-1-〔4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-吡唑将5g（12.9mmoles）8-氮杂-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷-8-二苯甲基溴，2.2g（14.9mmoles）4-溴-1-H-吡唑，和2.74g（19.9mmoles）碳酸钾在50ml二甲基甲酰胺的混合物中加热回流19小时，冷却，过滤并将滤液蒸发至干。再次用氯仿浸溶残余物，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。以粗油状物形式得到产物，用盐酸甲醇制备出它的盐酸盐并用乙醇-乙醚结晶，得到5.5g相应的盐酸盐，熔点为184-189℃。

表1和表2给出了鉴定该化合物的光谱数据。

实例24-氯-1-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕吡唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所示方法相同。

用乙醇-乙醚制备盐酸盐，熔点为173-176℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

实例34-溴-1-〔3-（4-二苯基-甲基-1-哌嗪基）丙基〕吡唑的制备

a）1-（3-氯丙基）-4-二苯甲基哌嗪将5g（19.8mmoles）1-二苯甲基哌嗪，3.75g（23.8mmoles）1-溴-3-氯丙烷和3.3g（24mmoles）碳酸钾的混合物置于100ml氯仿中回流16小时。冷却，过滤，将滤液蒸发至干。得到的粗残余物在硅胶层析柱上纯化（洗脱剂：乙酸乙酯），用该方法得到1.24g1-（3-氯丙基）-4-二苯甲基哌嗪。

1H-NMR（CDCl3）：1.9（m，2H）;2.35（m，10H）;3.45（t，2H）;4.15（s，1H）;7.2（m，10H）b）4-溴-1-〔3-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丙基〕-吡唑进行制备的方法与实例1b所示的方法相同。

产物在硅胶层析柱上纯化（洗脱剂∶氯仿-甲醇95∶5），用盐酸乙醇制得其盐酸盐，熔点为106-110℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

实例41-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-4-羧基吡唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述方法相同，得到1-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-4-乙氧羰基吡唑，熔点为70-75℃。

1H-NMR（CDCl3）：1.31（t，3H）;1.48（m，2H）;1.86（m，2H）;2.41（m，10H）;4.08（t，2H）;4.20（s，1H）;4.30（t，2H）;7.12-7.46（m，10H）;7.87（d，2H）.

IR（KBr）：1708，1552，1237，1152，773，706cm-1在室温下，用10%的苛性苏打乙醇溶液处理15小时而水解如前制得的酯。蒸发醇并用盐酸中和该水溶液。用氯仿提取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以这种方式得到相应的酸，熔点为102-105℃。

用乙醇-乙醚结晶其盐酸盐，熔点为148-152℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

实例51-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-4-甲基哌嗪的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述的方法相似。

在乙醇-乙醚中用马来酸制得盐，熔点为122-126℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

实例61-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕咪唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述的方法相同。油状产物在硅胶层析柱上纯化（洗脱剂∶氯仿-甲醇95∶5）。

在乙醇-乙酸乙酯中用马来酸制得盐，熔点为146-149℃鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

实例71-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-1，2，4-三唑的制备进行制备的方法与实例1a和1b所述方法相似，在硅胶层析柱上进行纯化（洗脱剂∶氯仿-甲醇  93∶7），得到油状衍生物。制备其盐酸盐并用乙醇-乙酸乙酯结晶，熔点为201-203℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

方法B实例81-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕吡咯的制备将1.28g（3.96mmoles）1-（4-氨基丁基）-4-二苯甲基哌嗪和0.77g（5.8mmoles）2，5-二甲氧基四氢呋喃在25ml乙酸中的溶液加热回流20分钟。冷却后，倾入冰水中，用NaHCO3中和，用氯仿提取。用Na2SO4干燥，真空下蒸发至干，得到1.7g粗油状物，在硅胶层析柱上纯化（洗脱剂：乙酸乙酯），得到0.95g固态1-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕吡咯，熔点为80-84℃。

在乙醇-乙酸乙酯中用马来酸制备盐，熔点为136-140℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

方法C实例4

1-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-4-羧基吡唑的制备将6.3g（25mmoles）二苯甲基哌嗪，6.87g（25mmoles）1-（4-溴丁基）-4-乙氧羰基吡唑，5.17g（37.5mmoles）碳酸钾和5.06g（33.7mmoles）碘化钠的混合物置于100ml甲乙酮中回流4小时冷却，过滤并将滤液蒸发至干，再次用氯仿和水浸溶残余物，用Na2SO4干燥有机相，过滤并在真空下蒸发，所得产物在硅胶层析柱上纯化（洗脱剂∶氯仿-甲醇 95∶5），以这种方式得到7.4g1-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕-4-乙氧羰基吡唑，熔点为70-74℃。

该化合物的光谱数据与方法A中实例4所示的数据相同。

水解该酯的方法与实例4方法A中所示方法相似，所得酸的光谱数据与表1和表2所示相同。

实例81-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕吡咯的制备进行制备的方法与前述实例中所示的方法相似，得到产物，熔点为81-84℃。

该化合物的光谱数据与表1和表2中所示的相同。

实例91-〔4-（4-二苯甲基-1-哌嗪基）丁基〕吡唑的制备进行制备的方法与前述实例中所示的方法相似，得到产物，熔点为60-64℃。

其盐酸盐在乙醇-乙醚中结晶，熔点为160-165℃。

鉴定该化合物的光谱数据示于表1和表2。

表2

药理活性本发明的产物是强效抗组胺剂，其特征在于与大多数的已知抗组胺剂相反，本发明的产物无镇静作用。

“体内”抗组胺活性抗组胺活性的研究是通过其对服用产物48/80而面临死亡的大白鼠的保护作用进行的。该试验是按C.J.E.Niemegeers等人所描述的技术进行的（Arch.int.Pharmacodyn，234，164-176（1978））。本发明的产物以腹腔注射的方法施用于大白鼠。60分钟后，施用化合物48/80（0.5mg/kg，i.v.）。

保护活性被定义为静脉注射（i.v.）48/80后4小时大白鼠的存活率。

以几种不同的剂量研究产物的活性以测定能保护50%动物的剂量（ED-50）。

然后，总结出本发明的某些产物的抗组胺活性。将这一活性与作为参照抗组胺剂的difenhidramine作比较，考虑到本发明的大多数产物ED-50较小，故它们的活性比difenhidramine高。

“体内”抗组胺活性防止由48/80所诱发的死亡实例号  ED-50（mg/kg，i.p.）1  3.22  3.03  104  0.625  0.626  2.57  0.608  6.7Difenhidramine  5.4镇静作用：1）欧文试验为了研究本发明的产物没有镇静作用，以腹腔内注射方式将该产物施用于大白鼠并依照欧文试验法（Science，136，123-128（1962））中所述标准观察动物的行为。

在反映镇静作用的两项评估中所获得的结果汇集如下：Pas.：被动性，镇静性，衰竭，在0～3之间定量评估。它们是在处理后1，2和3小时进行的。

Atax.：运动失调，运动协调性的改变被评估，在0～3之间评估，它们是在处理后1，2和3小时进行的。

下面以实例的方式概括对本发明的某些产物的镇静作用的研究结果。将这一活性与作为参照抗组胺剂的difenhidramine的活性相比，就对CNS的抑制效果而言，本发明的产物的镇静作用很弱，与在80mg/kg，i.p.剂量下被证实是有毒性的difenhidramine是相反的。

镇静作用：1）欧文试验实例号  剂量（mg/kg）  效果Pas.  Atax.

1  （20）  0.8  1.2（40）  0.8  1.4（80）有毒性2  （40）  0.2  1.5（80）有毒性  0  0.43  （80）  0  0.74  （80）  0.9  1（160）  1.2  1.65  （80）  0.7  0.56  （80）  1.3  0.37  （80）  有芳性Difenhidramine  （40）  0  0.9（80）  有毒性镇静作用：2）由戊巴比妥引起的睡眠时间的延长对由戊巴比妥引起的睡眠时间的延长的研究是依照L.E.Allen等人所描述的方法进行的（Arz.Forsch.24，（6）（1974））。口服所研究的产物。1小时后服用戊巴比妥钠（35mg/kg，S.C.），测定动物醒来的延迟时间。将其睡眠时间与只用巴比妥钠处理的对照组动物的睡眠时间对比。

为了完成证实本发明产物没有镇静作用的研究，在这一试验用药效最强而镇静作用较弱的本发明产物之一（实例5）的活性与参照抗组胺剂difenhidramine的活性作了比较。下面给出了用实例5的产品和difenhidramine进行这一试验所获得的结果。显然，difenhidramine在20mg/kg的剂量下显著延长了睡眠时间，而实例5的产品只有在160mg/kg剂量下才能延长由戊巴比妥所引起的睡眠时间。

镇静作用：2）由戊巴比妥引起的睡眠时间的延长实例5的产品  剂量（mg/kb，p.o.）  睡眠时间延长40  15%  N.S.

80  21%  N.S.

160  33%  ＊Difenhidramine  10  22%  N.S.

20  38%  ＊N.S.：不显著＊：与对照组显著不同（p＜0.05）

以下通过实施例的形式示出了本发明衍生物的特殊制剂形式。

片剂每片配方实例5的产品  10.00mg乳糖  54.00mg玉米淀粉  26.00mg微晶纤维素  18.00mg聚乙烯吡咯烷酮  6.00mgSodium  croscarmellose  3.60mg胶体二氧化硅  0.60mg硬脂酸镁  1.20mg120.00mg