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苯并杂环化合物

阅读:930发布:2023-03-04

专利汇可以提供苯并杂环化合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且具有良好的加压素拮抗活性并可用作血管扩张药、降血压剂、 水 利尿剂、血小板凝集 抑制剂 的新的下式所示的苯并杂环化合物(式中R1、R2、R3和W如在 说明书 中所定义),含有所述化合物作为活性成分的加压素拮抗剂组合物,以及所述化合物的制备方法。,下面是苯并杂环化合物专利的具体信息内容。

1、下式所示的苯并杂环化合物及其盐:

式中R1为氢原子、卤素原子、低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的基、或低级烷基,
R2为氢原子、卤素原子、低级烷氧基、苯基(低级)烷氧基、羟基、低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基、氨基甲酰基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基、或在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰氧基,

R4为氢原子、在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰基、或低级烷基,
R5为式 基团[其中R16为卤素原子;可任意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基;羟基;低级烷氧基;低级链烷酰氧基;低级烷硫基;低级链烷酰基;羧基;低级烷氧羰基;氰基;硝基;可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基;苯基;环烷基;低级链烷酰氧基取代的低级烷氧基;羧基取代的低级烷氧基;卤素取代的低级烷氧基;氨基甲酰基取代的低级烷氧基;羟基取代的低级烷氧基;低级烷氧羰基取代的低级烷氧基;邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基;带有低级烷基取代基的氨基羰基低级烷氧基;或式 基团(A为低级亚烷基,R6和R7相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级链烷酰基、或苯甲酰基,或者R6和R7可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意地带有选自哌啶基和低级烷基的取代基);m为0-3的整数]、苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环[3.3.1.1]癸基羰基、基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式 基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式 基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,R9或R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基),
R11为氢原子或低级烷基,
R12为环烷基、或可以带有1-3个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的苯基,
W为式-(CH2)p-基团(p为3-5的整数)、或式-CH=CH-(CH2)q-基团(q为1-3的整数),基团-(CH2)p-和-CH=CH-(CH2)q-中的原子可被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、或式 基团(R13为氢原子、环烷基、或低级烷基)任意替换,并且所述-(CH2)p-和-CH=CH-(CH2)q-基团可进一步地任意带有1-3个选自下述基团的取代基:可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级烷氧羰基、羧基、羟基、氧代、可任意带有卤素取代基的低级链烷酰氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、低级烷基磺酰氧基-低级烷基、叠氮基-低级烷基、式 基团、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基、肟基、低级链烷酰氧基亚氨基、低级亚烷基、卤素原子、叠氮基、磺酰氧亚氨基、式 基团(R81为氢原子或低级烷基)、肼基、吡咯基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、式
基团(A如上所定义,R82和R83相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、或吡啶基-低级烷基,或者R82和R83可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基、和氨甲酰基的取代基)、以及式 基团(其中n如上所定义,R14和R15相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、低级烷基(该低级烷基带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基)、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃基氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、在其哌啶环上可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基,可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,或者R14和R15与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷酰基的取代基)。
2、根据权利要求1的化合物及其盐,其中式(1)中的R1为氢原子。
3、根据权利要求1的化合物及其盐,其中式(1)中的R1为卤素原子。
4、根据权利要求1的化合物及其盐,其中式(1)中的R1为低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基、或低级烷氧基。
5、根据权利要求2的化合物及其盐,其中R2为氢原子。
6、根据权利要求2的化合物及其盐,其中R2为卤素原子、低级烷氧基、或低级烷基。
7、根据权利要求2的化合物及其盐,其中R2为苯基-低级烷氧基;羟基;可任意带有低级烷基取代基的氨基;氨甲酰基取代的低级烷氧基;可任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基;或在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰氧基。
8、根据权利要求3的化合物及其盐,其中R2为氢原子。
9、根据权利要求3的化合物及其盐,其中R2为卤素原子、低级烷氧基、或低级烷基。
10、根据权利要求3的化合物及其盐,其中R2为苯基-低级烷氧基;羟基;可任意带有低级烷基取代基的氨基;氨甲酰基取代的低级烷氧基;可任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基;或在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰氧基。
11、根据权利要求4的化合物及其盐,其中R2为氢原子。
12、根据权利要求4的化合物及其盐,其中R2为卤素原子、低级烷氧基、或低级烷基。
13、根据权利要求4的化合物及其盐,其中R2为苯基-低级烷氧基;羟基;可任意带有低级烷基取代基的氨基;氨甲酰基取代的低级烷氧基;可任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基;或在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰氧基。
14、根据权利要求5的化合物及其盐,其中R3为式-NR4R5基团(R4和R5如在权利要求1中所定义)。
15、根据权利要求5的化合物及其盐,其中R3为式-CO-NR11R12基团(R11和R12如在权利要求1中所定义)。
16、根据权利要求6的化合物及其盐,其中R3为式-NR4R5基团(R4和R5如在权利要求1中所定义)。
17、根据权利要求6的化合物及其盐,其中R3为式-CO-NR11R12基团(R11和R12如在权利要求1中所定义)。
18、根据权利要求8的化合物及其盐,其中R3为式-NR4R5基团(R4和R5如在权利要求1中所定义)。
19、根据权利要求8的化合物及其盐,其中R3为式-CO-NR11R12基团(R11和R12如在权利要求1中所定义)。
20、根据权利要求9的化合物及其盐,其中R3为式-NR4R5基团(R4和R5如在权利要求1中所定义)。
21、根据权利要求9的化合物及其盐,其中R3为式-CO-NR11R12基团(R11和R12如在权利要求1中所定义)。
22、根据权利要求14的化合物及其盐,其中R4为氢原子,而R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
23、根据权利要求14的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
24、根据权利要求14的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
25、根据权利要求16的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
26、根据权利要求16的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
27、根据权利要求16的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
28、根据权利要求7的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
29、根据权利要求7的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
30、根据权利要求7的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
31、根据权利要求18的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
32、根据权利要求18的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
33、根据权利要求18的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
34、根据权利要求20的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
35、根据权利要求20的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
36、根据权利要求20的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
37、根据权利要求10的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
38、根据权利要求10的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
39、根据权利要求10的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
40、根据权利要求11的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
41、根据权利要求11的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
42、根据权利要求11的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
43、根据权利要求12的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
44、根据权利要求12的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
45、根据权利要求12的化合物及其盐,其中R4为低级烷基。
46、根据权利要求13的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为式
基团(其中R16和m如在权利要求1中所定义)。
47、根据权利要求13的化合物及其盐,其中R4为氢原子,R5为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式
基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式
基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,而R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基)。
48、根据权利要求13的化合物及其盐,其中R4是低级烷基。
49、根据权利要求22的化合物及其盐,其中R16是卤素原子或可任意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基。
50、根据权利要求25的化合物及其盐,其中R16是卤素原子或可任意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基。
51、根据权利要求31的化合物及其盐,其中R16是卤素原子或可任意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基。
52、根据权利要求34的化合物及其盐,其中R16是卤素原子或可任意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基。
53、根据权利要求1的化合物及其盐,其中W为式-(CH2)p-基团(其中p为3-5的整数),所述基团中的碳原子可被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基或式 基团(R13为氢原子、环烷基或低级烷基)任意替换,并且所述-(CH2)p-基团可进一步任意带有1-3个选自下述基团的取代基:可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级烷氧基羰基、羧基、羟基、氧代、可任意带有卤素取代基的低级链烷酰氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、低级烷基磺酰氧基-低级烷基、叠氮基-低级烷基、式 基团、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基、肟基、低级链烷酰氧基亚氨基、低级亚烷基、卤素原子、叠氮基、磺酰氧亚氨基、式 基团(R81为氢原子或低级烷基)、肼基、吡咯基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、式 基团(A如上所定义,R82和R83相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、或吡啶基-低级烷基,或者R82和R83可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基、和氨甲基的取代基)、以及式
基团(其中n如上所定义,R14和R15相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、低级烷基(该低级烷基带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基)、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃基氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、在其哌啶环上可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基,可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,或者R14和R15可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷酰基的取代基)。
54、根据权利要求1的化合物及其盐,其中W为式-CH=CH-(CH2)q-基团(其中q为1-3的整数),所述基团中的碳原子可被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基或式 基团(R13为氢原子、环烷基或低级烷基)任意替换,并且所述-CH=CH-(CH2)q-基团可进一步任意带有1-3个选自下述基团的取代基:可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级烷氧羰基、羧基、羟基、氧代、可任意带有卤素取代基的低级链烷酰氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、低级烷基磺酰氧基-低级烷基、叠氮基-低级烷基、式 基团、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基、肟基、低级链烷酰氧基亚氨基、低级亚烷基、卤素原子、叠氮基、磺酰氧亚氨基、式 基团(R81为氢原子或低级烷基)、肼基、吡咯基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、式
基团(A如上所定义,R82和R83相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、或吡啶基-低级烷基,或者R82和R83可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基、和氨甲酰基的取代基)、以及式
基团(其中n如上所定义,R14和R15相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、低级烷基(该低级烷基带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基)、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃基氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、在其哌啶环上可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基,可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,或者R14和R15可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷酰基的取代基)。
55、根据权利要求53的化合物及其盐,其中W为式-(CH2)p-基团(p为3-5的整数),并且所述-(CH2)p-基团可任意带有1-3个选自下述基团的取代基:可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级烷氧羰基、羧基、羟基、氧代、可任意带有卤素取代基的低级链烷酰氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、低级烷基磺酰氧基-低级烷基、叠氮基-低级烷基、式 基团、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基、肟基、低级链烷酰氧基亚氨基、低级亚烷基、卤素原子、叠氮基、磺酰氧亚氨基、式 基团(R81为氢原子或低级烷基)、肼基、吡咯基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、式 基团(A如上所定义,R82和R83相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、或吡啶基-低级烷基,或者R82和R83可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基、和氨甲酰基的取代基)、以及式 基团(其中n如上所定义,R14和R15相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、低级烷基(该低级烷基带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基)、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃基氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、在其哌啶环上可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基,可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,或者R14和R15可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷酰基的取代基)。
56、根据权利要求53的化合物及其盐,其中式-(CH2)p-基团中的碳原子由氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、或式 基团(R13为氢原子、环烷基或低级烷基)替换。
57、根据权利要求55的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为3,且该基团不带取代基。
58、根据权利要求55的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为3,并且该基团带有取代基式 基团(其中R14、R15和n如上所定义)。
59、根据权利要求55的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为4,并且该基团不带取代基。
60、根据权利要求55的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为4,并且该基团带有取代基式 基团(其中R14、R15和n如上所定义)。
61、根据权利要求55的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为5。
62、根据权利要求56的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为3,而该基团中的碳原子由式 基团(其中R13如上所定义)替换。
63、根据权利要求56的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为4,而该基团中的碳原子由式 基团(其中R13如上所定义)替换。
64、根据权利要求56的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的p为5,而该基团中的碳原子由式 基团(其中R13如上所定义)替换。
65、根据权利要求56的化合物及其盐,其中基团-(CH2)p-中的碳原子由氧原子、硫原子、亚硫酰基、或磺酰基替换。
66、根据权利要求54的化合物及其盐,其中基团-CH=CH-(CH2)q-中的q为1。
67、根据权利要求54的化合物及其盐,其中基团-CH=CH-(CH2)q-中的q为2。
68、根据权利要求54的化合物及其盐,其中基团-CH=CH-(CH2)q-中的q为3。
69、根据权利要求58或60的化合物及其盐,其中在取代基 中的n为0,R14和R15是相同的或不同的且各为氢原子、低级烷基或环烷基。
70、根据权利要求63的化合物及其盐,其中式 杂环基为2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 。
71、根据权利要求67的化合物及其盐,其中式 杂环基为2,3-二氢-1H-苯并氮杂 。
72、1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 。
73、5-二甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
74、5-二甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
75、5-甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
76、5-环丙基氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
77、5-环丙基氨基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
78、5-二甲氨基-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
79、4-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉。
80、7-氯-5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
81、7-氯-5-甲氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 。
82、一种加压素拮抗剂组合物,它包含作为活性成分的上述权利要求1所定义的式(1)化合物或其可药用盐和可药用的载体或稀释剂。
83、制备上述权利要求1中所定义的式(1)化合物的方法,它包括下列步骤:
(a)使式(2)化合物与式(3)化合物反应得到式(1)化合物,

式中R1和W如权利要求1中所定义,
(3)
式中R2和R3如权利要求1中所定义,
(b)使式(2b)化合物与式(4)化合物反应得到式(1b)化合物,
(2b)
式中R1、R2、R4和W如权利要求1中所定义,
R5aOH(4)
式中R5a与权利要求1中所定义的R5相同,但不为可在其苯环上任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、以及喹啉磺酰基,
(1b)
其中R1、R2、R4和W如在权利要求1中所定义,R5a如上所定义,
(c)使式(5)化合物与式(6)化合物反应得到式(1c)化合物,
(5)
式中R1、R2和W如在权利要求1中所定义,
(6)
式中R11和R12如在权利要求1中所定义,
(1c)
式中R1、R2、R11、R12和W如在权利要求1中所定义,
(d)使式(7)化合物与式(8)或(9)化合物反应得到式(1d)化合物,
(7)
式中R1、R2、R5和W如在权利要求1中所定义,
R4aX (8) 或
R17COR18(9)
式中R4a为低级烷基,X为卤素原子,R17和R18各为氢原子或低级烷基,
(1d)
式中R1、R2、R5和W如在权利要求1中所定义,R4a如上所定义,
(e)使式(10)化合物与式(11)或(9)化合物反应得到式(1e)化合物,
(10)
式中R1、R2、R12和W如在权利要求1中所定义,
R11aX (11) 或
R17COR18(9)
式中R11a为低级烷基,X、R17和R18如上所定义,
(1e)
式中R1、R2、R12和W如在权利要求1中所定义,而R11a如上所定义,
(f)使式(12)化合物与式(13)化合物反应,得到式(1f)化合物,
(12)
式中R1、R2、R11和W如在权利要求1中所定义,
R12aX (13)
式中R12a为环烷基,X如上所定义,
(1f)
式中R1、R2、R11和W如上所定义,R12a如上所定义,
(g)使式(2b)化合物与式(38)化合物反应得到式(1cc)化合物,
(2b)
式中R1、R2、R4和W如在权利要求1中所定义,
R46N=C=O (38)
式中R46为可任意带有低级烷基取代基的苯基,
(1cc)
式中R1、R2、R4和W如在权利要求1中所定义,R46如上所定义,
(h)使式(2b)化合物与式(39)化合物反应得到式(1dd)化合物,
(2b)
式中R1、R2、R4和W如在权利要求1中所定义,
R47X (39)
式中R47为在其苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、或喹啉磺酰基,X如上所定义,
(1dd)
式中R1、R2、R4和W如在权利要求1中所定义,R47如上所定义,或
(ⅰ)使式(7)化合物与式(42)化合物反应得到式(1hh)化合物,
(7)
式中R1、R2、R5和W如在权利要求1中所定义,
R50OH (42)
式中R50为在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰基,
(1hh)
式中R1、R2、R5和W如在权利要求1中所定义,R50如上所定义。

说明书全文

发明涉及新的苯并杂环化合物,该化合物具有良好的加压素拮抗活性并被用作血管舒张药、降压药、利尿剂、血小板凝集抑制剂

本发明的苯并杂环化合物具有下式结构:

(1)

式中R1为氢原子、卤素原子、低级烷基、任意带有低级烷基取代基的基、或低级烷基,

R2为氢原子、卤素原子、低级烷氧基、苯基(低级)烷氧基、羟基、低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基、氨甲酰基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基、或在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰氧基,

R4为氢原子、在其苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰基、或低级烷基,

R5为式 基团〔其中R16为卤素原子;可任 意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基;羟基;低级烷氧基;低级链烷酰氧基;低级烷硫基;低级链烷酰基;羧基;低级烷氧羰基;氰基;硝基;可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基;苯基;环烷基;低级链烷酰氧基取代的低级烷氧基;羧基取代的低级烷氧基;卤素取代的低级烷氧基;氨基甲酰基取代的低级烷氧基;羟基取代的低级烷氧基;低级烷氧羰基取代的低级烷氧基;邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基;带有低级烷基取代基的氨基羰基低级烷氧基;或式

基团(A为低级亚烷基,R6和R7相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级链烷酰基、或苯甲酰基,或者R6和R7可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意地带有选自哌啶基和低级烷基的取代基);m为0-3的整数〕,苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、苯基-低级链烷酰基、环烷基-低级链烷酰基、环烷基羰基、三环〔3.3.1.1〕癸基羰基、基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、苯氧基-低级链烷酰基(其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基、低级烷氧羰基-低级链烷酰基、羧基-低级链烷酰基、萘氧基-低级链烷酰基、卤素取代的低级链烷酰基、式 基团(其中R8为氢原子、低级烷基、苯基-低级烷氧羰基、氨甲酰基-低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或低级链烷酰基)、在其苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、苯氧羰基、在其苯环上可任意带有选自卤素 原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、喹啉磺酰基、或式 基团(其中B为低级亚烷基,n为0或1的整数,R9和R10相同或不同,分别为氢原子、可任意带有羟基取代基的低级烷基、环烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、苯氧基-低级烷基、苯基(该苯基可任意带有1-3个选自可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基和卤素原子的取代基)、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基、低级炔基、或可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基,或者R9和R10可与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的取代基),

R11为氢原子或低级烷基,

R12为环烷基、或可任意带有1-3个选自低级烷氧基、低级烷基和卤素原子的取代基的苯基,

W为式-(CH2)p-基团(p为3-5的整数)或式-CH=CH-(CH2)q-基团(q为1-3的整数),基团-(CH2)p-和-CH=CH-(CH2)q-中的原子可被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、或式 基团(R13为氢原子、环烷基、或低级烷基)任意替换,并且所述-(CH2)p-和-CH=CH-(CH2)q-基团可进一步地任意带有1-3个选自下述基团的取代基:可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级烷氧基羰基、羧基、羟基、氧代、可任意带有卤 素取代基的低级链烷酰氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、低级烷基磺酰氧基-低级烷基、叠氮基-低级烷基、式 基团、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基、肟基、低级链烷酰氧基亚氨基、低级亚烷基、卤素原子、叠氮基、磺酰氧亚氨基、式 基团(R81为氢原子或低级烷基)、肼基、吡咯基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、式 基团(A如上所定义,R82和R83相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、或吡啶基-低级烷基,或者R82和R83可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基、和氨甲酰基的取代基)、以及式 基团(其中n如上所定义,R14和R15相同或不同,分别为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、低级烷基(该低级烷基可任意带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基 的取代基)、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷基磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃基氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、在其哌啶环上可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基,可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,或者R14和R15与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷酰基的取代基)。

式(1)的苯并杂环化合物和它们的盐具有良好的加压素拮抗活性和血管舒张活性、降压活性、抑制肝脏糖释放活性、抑制肾球膜细胞生长的活性、水利尿活性、血小板凝集抑制活性,它们被用作血管舒张药、降压药、水利尿剂、血小板凝集抑制剂,用来防治高血压、水肿、腹水、心衰竭、肾功能失调、加压素分泌紊乱综合征(SIADH)、肝硬变、低钠血、低血、糖尿病、循环失调等。

上述式(1)中的每种基团具体地包括下列基团。

“低级烷氧基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如, 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“卤素原子”包括氟、氯、溴及碘原子。

“可任意地带有低级烷基取代基的氨基”包括可任意带有1或2个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的取代基的氨基,例如,氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基等。

“低级链烯基”包括具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基,例如,乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等。

“可任意带有选自卤素原子和羟基的取代基的低级烷基”包括可以任意地带有1-3个选自卤素原子和羟基的取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,除了上述的低级烷基外,还有羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、4-羟基丁基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、5,5,4-三羟基戊基、5-羟基戊基、6-羟基己基、1-羟基异丙基、2-甲基-3-羟基丙基、三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二氯己基等。

“低级亚烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基,例如,亚甲基、1,2-亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、 四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。

“低级链烷酰氧基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰氧基,例如,甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基羰基氧基、己酰氧基等。

“低级烷硫基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基,例如,甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。

“低级链烷酰基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基,例如,甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等。

“低级烷氧羰基”包括在烷氧基部分具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基,例如,甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。

“可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基”包括可任意带有一个或二个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的取代基的氨基,例如,氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙酰基氨基、N-甲酰基氨基、N-丙酰基氨基、N-丁酰基氨基、N-异丁酰基氨基、N-戊酰基氨基、N-叔丁基羰基氨基、N-己酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基等。

“环烷基”包括具有3-8个碳原子的环烷基,例如,环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

“低级链烷酰氧基取代的低级烷氧基”包括被具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰氧基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如,乙酰氧基甲氧基、2-丙酰氧基乙氧基、1-丁酰氧基乙氧基、3-乙酰氧基丙氧基、4-乙酰氧基丁氧基、4-异丁酰氧基丁氧基、5-戊酰氧基戊氧基、6-乙酰氧基己氧基、6-叔丁基羰基氧基己氧基、1,1-二甲基-2-己酰氧基乙氧基、2-甲基-3-乙酰氧基丙氧基等。

“氨甲酰基取代的低级烷氧基”包括其中的烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的氨甲酰基取代的烷氧基,例如,氨甲酰基甲氧基、2-氨甲酰基乙氧基、1-氨甲酰基乙氧基、3-氨甲酰基丙氧基、4-氨甲酰基丁氧基、5-氨甲酰基戊氧基、6-氨甲酰基己氧基、1,1-二甲基-2-氨甲酰基乙氧基、2-甲基-3-氨甲酰基丙氧基等。

“羟基取代的低级烷氧基”包括带有1-3个羟基取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如,羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2,3-二羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、3,4-二羟基丁氧基、1,1-二甲基-2-羟基乙氧基、5-羟基戊氧基、6-羟基己氧基、2-甲基-3-羟基丙氧基,2,3,4-三羟基丁氧基等。

“低级烷氧羰基取代的低级烷氧基”包括其中的烷氧羰基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基的烷氧羰基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如,甲氧羰基甲氧基、3-甲氧羰基丙氧基、乙氧羰基甲氧基、3-乙氧羰基丙氧基、4-乙氧羰基 丁氧基、5-异丙氧羰基戊氧基、6-丙氧羰基己氧基、1,1-二甲基-2-丁氧羰基乙氧基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙氧基、2-戊氧羰基乙氧基、己氧羰基甲氧基等。

“羧基取代的低级烷氧基”包括其中烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的羧基取代的烷氧基,例如,羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、1-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、5-羧基戊氧基、6-羧基己氧基、1,1-二甲基-2-羧基乙氧基、2-甲基-3-羧基丙氧基等。

“邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基”包括被邻苯二甲酰亚氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,例如,邻苯二甲酰亚氨基甲氧基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基、1-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙氧基、4-邻苯二甲酰亚氨基丁氧基、5-邻苯二甲酰亚氨基戊氧基、6-邻苯二甲酰亚氨基己氧基、1,1-二甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基、2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙氧基等。

“由R6和R7与它们所连的氮原子一起形成的被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基”包括,例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代等。

“带有选自哌啶基和低级烷基的取代基的杂环基”包括带有1-3个选自哌啶基和具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的取代基的杂环基,例如,4-甲基哌嗪基,3,4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3,4,5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基吗啉代、4-己基哌嗪基、4-(1-哌啶基)哌啶基、3-(1-哌啶基)吡咯烷基、3-(1-哌啶基)-4-甲基哌嗪基、3-(1- 哌啶基)吗啉代等。

“苯基(低级)链烷酰基”包括其中的链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的苯基链烷酰基,例如,苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、2-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基、2,2-二甲基-3-苯基丙酰基、5-苯基戊酰基、6-苯基己酰基等。

“环烷基-低级链烷酰基”包括其中的链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的C2-C8环烷基-链烷酰基,例如,环己基乙酰基、3-环丙基丙酰基、2-环戊基丙酰基、4-环己基丁酰基、2,2-二甲基-3-环庚基丙酰基、5-环辛基戊酰基、6-环己基己酰基等。

“环烷基羰基”包括具有3-8个碳原子的环烷基羰基,例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基等。

“可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基”包括可任意带有具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基的氨基,例如,氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、叔丁羰基氨基、己酰基氨基等。

“其中苯环可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基的苯氧基-低级链烷酰基”包括其中的链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基,而其中的苯环可任意带有1-3个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基和可任意地带有具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的氨基的取代基的苯氧基链烷酰基,例如,苯氧基乙酰基、3-苯氧基丙酰基、2- 苯氧基丙酰基、4-苯氧基丁酰基、2,2-二甲基-3-苯氧基丙酰基、5-苯氧基戊酰基、6-苯氧基己酰基、(2-氨基苯氧基)乙酰基、3-(4-氨基苯氧基)丙酰基、(2-甲基苯氧基)乙酰基、(4-甲基苯氧基)乙酰基、(3-甲基苯氧基)乙酰基、(3-甲氧基苯氧基)乙酰基、(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰基、4-(2-丙酰氨基苯氧基)丁酰基、2,2-二甲基-3-(4-丁酰氨基苯氧基)丙酰基、5-(2-戊酰氨基苯氧基)戊酰基、6-(4-己酰氨基苯氧基)己酰基、3-(2-乙基苯氧基)丙酰基、2-(4-丙基苯氧基)丙酰基、4-(4-丁基苯氧基)丁酰基、5-(3-戊基苯氧基)戊酰基、6-(4-己基苯氧基)己酰基、(2,3-二甲基苯氧基)乙酰基、(2,5-二甲基苯氧基)乙酰基、(3,4-二甲基苯氧基)乙酰基、(3,4,5-三甲基苯氧基)乙酰基、3-(4-乙氧基苯氧基)丙酰基、2-(2-丙氧基苯氧基)丙酰基、4-(3-丁氧基苯氧基)丁酰基、5-(4-戊氧基苯氧基)戊酰基、6-(4-己氧基苯氧基)己酰基、(3,4-二甲氧基苯氧基)乙酰基、(3,5-二甲氧基苯氧基)乙酰基、(2,4-二甲氧基苯氧基)乙酰基、(3,4,5-三甲氧基苯氧基)乙酰基、(2-乙酰氨基-4-甲基苯氧基)乙酰基、(4-乙酰氨基-3-甲氧基苯氧基)乙酰基等。

“邻苯二甲酰亚氨基取代的低级链烷酰基”包括被邻苯二甲酰亚氨基取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基,例如,2-邻苯二甲酰亚氨基乙酰基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰基、2-邻苯二甲酰亚氨基丙酰基、4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰基、2,2-二甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰基、5-邻苯二甲酰亚氨基戊酰基、6-邻苯二甲酰亚氨基己酰基、3-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰基等。

“低级烷氧羰基-低级链烷酰基”包括其中的烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基而链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的烷氧羰基-链烷酰基,例如,甲氧羰基乙酰基、3-甲氧羰基丙酰基、乙氧羰基乙酰基、3-丙氧羰基丙酰基、4-乙氧羰基丁酰基、3-丙氧羰基丙酰基、2-甲氧羰基丙酰基、6-丙氧羰基己酰基、5-异丙氧羰基戊酰基、2,2-二甲基-3-丁氧羰基丙酰基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙酰基、戊氧羰基乙酰基、己氧羰基乙酰基等。

“羧基-低级链烷酰基”包括其中的链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的羧基-链烷酰基,例如,羧基乙酰基、3-羧基丙酰基、2-羧基丙酰基、4-羧基丁酰基、2,2-二甲基-3-羧基丙酰基、5-羧基戊酰基、6-羧基己酰基等。

“萘氧基-低级链烷酰基”包括其中的链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的萘氧基-链烷酰基,例如,萘氧基乙酰基、3-萘氧基丙酰基、2-萘氧基丙酰基、4-萘氧基丁酰基、2,2-二甲基-3-萘氧基丙酰基、5-萘氧基戊酰基、6-萘氧基己酰基等。

“苯基-低级烷氧羰基”包括其中的烷氧羰基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基的苯基-烷氧羰基,例如,苄氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1-苯基乙氧羰基、3-苯基丙氧羰基、4-苯基丁氧羰基、5-苯基戊氧羰基、6-苯基乙氧羰基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧羰基、2-甲基-3-苯基丙氧羰基等。

“可任意带有羟基取代基的低级烷基”包括可任意带有1-3个羟基取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,羟甲基、 2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基乙基、4-羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-甲基-3-羟基丙基、2,3,4-三羟基丁基等。

“苯基-低级烷基”包括其中的烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链烷基的苯基烷基,例如,苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1,1-二甲基-2-苯基乙基、2-甲基-3-苯基丙基等。

“苯氧基-低级烷基”包括其中的烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的苯氧基烷基,例如,苯氧基甲基、1-苯氧基乙基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、1,1-二甲基-2-苯氧基乙基、2-甲基-3-苯氧基丙基等。

“可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基的苯基”包括可任意带有1-3个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基和卤素的取代基的苯基,例如,苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二戊氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2- 碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二溴苯基、3,4,5-三氯苯基、2-甲氧基-3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、3-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二乙基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲氧基-4-甲基-5-碘苯基、3,4-二甲氧基-5-溴苯基、3,5-二碘-4-甲氧基苯基等。

“可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级烷基”包括氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,该基团可任意带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的取代基,例如,氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1,1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-乙氨基乙基、2-丙氨基乙基、3-异丙氨基丙基、4-丁氨基丁基、5-戊氨基戊基、6-己氨基己基、二甲氨基甲基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙基等。

“由R9和R10与它们所连的氮原子一起形成的被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基”包括,例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代等。

“带有选自低级烷基、低级烷氧羰基和哌啶基的杂环基”包括带有1-3个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基和哌啶的取代基的杂环基,例如,除 了上述的带有低级烷基和哌啶的取代基的杂环基以外,还有4-甲氧羰基哌嗪基、4-乙氧羰基哌啶基、3-丙氧羰基吡咯烷基、2-戊氧羰基吗啉代、4-己氧羰基哌啶基、4-乙氧羰基-3-甲基哌啶基、3-甲基-4-乙氧羰基哌嗪基等。

“由R14和R15与它们所连的氮原子一起形成的被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基”包括,例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代等。

“带有低级烷基取代基的杂环基”包括带有1-3个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基的杂环基,例如,4-甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3,4,5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基吗啉代、4-己基哌嗪基等。

式(1)中的杂环包括四氢喹啉基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 基、1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因基、1,2-二氢喹啉基、2,3-二氢-1H-苯并氮杂 基、1,2,3,4-四氢苯并吖辛因基等。

其中的式-(CH2)p-或-CH=CH-(CH2)q-基团(W基团)中的碳原子被氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或式 基团(其中R13为氢原子或低级烷基)替代的式(1)中的杂环包括其中的式-(CH2)p-或-CH=CH-(CH2)q-基团(W基团)中的碳原子被氧、硫、亚硫酰基、磺酰基或式 基团(其中R13为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基)替代的杂环基,例如,3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂 基,1,2, 3,4-四氢喹喔啉基,1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-苯并二氮辛因基,5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-苯并二氮辛因基、4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉基、1,2,3,4-四氢-5,1-苯并噁氮杂 基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪基,2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂 基,1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噻氮杂 基、4-乙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉基、4-丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉基、4-丁基-1,2,3,4-四氢喹喔啉基、4-戊基-1,2,3,4-四氢喹喔啉基、4-已基-1,2,3,4-四氢喹喔啉基、2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、4-丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、4-丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、4-戊基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、4-已基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 基、2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、5-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、5-丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、5-丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、5-戊基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、5-已基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 基、3,4-二氢-1-氧代-2H-1,4-苯并噻氮杂 基、3,4-二氢-1,1-二氧代-2H-1,4-苯并噻氮杂 基、1-氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂 基、1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂 基、4-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噻氮杂 基、4,4-二氧代-1,2,3, 3,5-四氢-4,1-苯并噻氮杂 基等。

"卤素取代的低级烷氧基"包括带有1-3个卤素取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基,例如,三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4-氟丁氧基、5-氯戊氧基、3-氯-2-甲基丙氧基、6-溴已氧基、5,6-二氯已氧基等。

"卤素取代的低级链烷酰基"包括带有1-3个卤素取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基,例如,2,2,2-三氟乙酰基、2,2,2-三氯乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2-氟乙酰基、2-碘乙酰基、2,2-二氟乙酰基、2,2-二溴乙酰基、3,3,3-三氟丙酰基、3,3,3-三氯丙酰基、3-氯丙酰基、2,3-二氯丙酰基、4,4,4-三氯丁酰基、4-氟丁酰基、5-氯戊酰基、3-氯-2-甲基丙酰基、6-溴已酰基、5,6-二溴已酰基等。

"带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基"包括氨基羰基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,该基团带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基,例如,甲氨基羰基甲氧基、1-乙氨基羰基乙氧基、2-丙氨基羰基乙氧基、3-异丙氨基羰基丙氧基、4-丁氨基羰基丁氧基、5-戊氨基羰基戊氧基、6-已氨基羰基已氧基、二甲氨基羰基甲氧基、3-二乙氨基羰基丙氧基、二乙氨基羰基甲氧基、(N-乙基-N-丙基氨基)羰基甲氧基2-(N-甲基-N-已基氨基)羰基乙氧基等。

"氨甲酰基-低级烷基"包括其中的烷基部分为具有1-6个碳 原子的直链或支链烷基的氨甲酰基取代的烷基,例如,氨甲酰基甲基、2-氨甲酰基乙基、1-氨甲酰基乙基、3-氨甲酰基丙基、4-氨甲酰基丁基、5-氨甲酰基戊基、6-氨甲酰基已基、1,1-二甲基-2-氨甲酰基乙基、2-甲基-3-氨甲酰基丙基等。

"可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基"包括氨基取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基,该基团可任意带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基,例如,2-氨基乙酰基、3-氨基丙酰基、2-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基已酰基、2,2-二甲基-3-氨基丙酰基、2-甲基-3-氨基丙酰基、2-甲氨基乙酰基、2-乙氨基丙酰基、3-丙氨基丙酰基、3-异丙氨基丙酰基、4-丁氨基丁酰基、5-戊氨基戊酰基、6-已氨基已酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-二乙氨基乙酰基、2-(N-乙基-N-丙基氨基)乙酰基、3-(N-甲基-N-已基氨基)丙酰基等。

"可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基-低级烷基"包括氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,该基团可任意带有具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基取代基,例如,氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基已基、1,1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、2-丙酰氨基乙基、3-异丙酰氨基丙基、4-丁酰氨基丁基、5-戊酰氨基戊基、6-已酰氨基已基、甲酰氨基甲基等。

"在苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基"包括在苯环上可任意带有1-3个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代 基的苯胺基羰基,例如,苯胺基羰基、2-甲基苯胺基羰基、3-甲基苯胺基羰基、4-甲基苯胺基羰基、2-乙基苯胺基羰基、3-乙基苯胺基羰基、4-乙基苯胺基羰基、4-异丙基苯胺基羰基、3-丁基苯胺基羰基、4-戊基苯胺基羰基、4-已基苯胺基羰基、3,4-二甲基苯胺基羰基、3,4-二乙基苯胺基羰基、2,4-二甲基苯胺基羰基,2,5-二甲基苯胺基羰基、2,6-二甲基苯胺基羰基、3,4,5-三甲基苯胺基羰基等。

"在苯环上可任意带有选自卤素和低级烷基的取代基的苯磺酰基"包括可任意带有选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和卤原子的取代基的苯磺酰基,例如,苯磺酰基、2-氯苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、4-氯苯磺酰基、2-氟苯磺酰基、3-氟苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、2-溴苯磺酰基、3-溴苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、2-碘苯磺酰基、3-碘苯磺酰基、4-碘苯磺酰基、3,4-二氯苯磺酰基、3,5-二氯苯磺酰基、2,6-二氯苯磺酰基、2,3-二氯苯磺酰基、2,4-二氯苯磺酰基、3,4-二氟苯磺酰基、3,5-二溴苯磺酰基、3,4,5-三氯苯磺酰基、2-乙基-3-氯苯磺酰基、2-甲基苯磺酰基、3-甲基苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-乙基苯磺酰基、3-乙基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、4-异丙基苯磺酰基、3-丁基苯磺酰基、4-戊基苯磺酰基、4-已基苯磺酰基、3,4-二甲基苯磺酰基、3,4-二乙基苯磺酰基、2,4-二甲基苯磺酰基、2,5-二甲基苯磺酰基、2,6-二甲基苯磺酰基、3,4,6-三甲基苯磺酰基、3,4,5-三甲基苯磺酰基、3-氯-4-甲基苯磺酰基、4-甲基-5-碘苯磺酰基、3,4-二甲基-5-溴苯磺酰基、3,5-二碘-4-甲基苯磺酰基等。

“邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基”包括被被邻苯二甲酰亚氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,邻苯二甲酰亚氨基甲基、2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、1-邻苯二甲酰亚氨基乙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、4-邻苯二甲酰亚氨基丁基、5-邻苯二甲酰亚氨基戊基、6-邻苯二甲酰亚氨基己基、1,1-二甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基、2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基等。

“低级炔基”包括具有2-6个碳原子的直链或支链炔基,例如,乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-己炔基等。

“在苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰基”包括在苯环上可任意带有1-3个卤素原子的苯甲酰基,例如,苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2-碘苯甲酰基、3-碘苯甲酰基、4-碘苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、3,5-二氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,3-二氯苯甲酰基、2,4-二氯苯甲酰基、3,4-二氟苯甲酰基、3,5-二溴苯甲酰基、3,4,5-三氯苯甲酰基等。

“苯基-低级烷氧基”包括其中的烷氧基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的苯基烷氧基,例如,苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、1,1-二甲基-2-苯基乙氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等。

“可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基”包括氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基, 该基团可任意带有1-2个选自具有1-6个碳原子的直链或支链链烷基和具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的取代基,例如,氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、1-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、5-氨基戊氧基、6-氨基己氧基、1,1-二甲基-2-氨基乙氧基、2-甲基-3-氨基丙氧基、乙酰氨基甲氧基、1-乙酰氨基乙氧基、2-丙酰氨基乙氧基、3-异丙酰氨基丙氧基、4-丁酰氨基丁氧基、5-戊酰氨基戊氧基、6-己酰氨基己氧基、甲酰氨基甲氧基、甲基氨基甲氧基、1-乙基氨基乙氧基、2-丙基氨基乙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、4-丁基氨基丁氧基、5-戊基氨基戊氧基、6-己基氨基己氧基、二甲氨基甲氧基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲氧基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙氧基等。

“在苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰氧基”包括在苯环上可任意带有1-3个卤素取代基的苯甲酰氧基,例如,苯甲酰氧基、2-氯苯甲酰氧基、3-氯苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、2-氟苯甲酰氧基、3-氟苯甲酰氧基、4-氟苯甲酰氧基、2-溴苯甲酰氧基、3-溴苯甲酰氧基、4-溴苯甲酰氧基、2-碘苯甲酰氧基、3-碘苯甲酰氧基、4-碘苯甲酰氧基、3,4-二氯苯甲酰氧基、3,5-二氯苯甲酰氧基、2,6-二氯苯甲酰氧基、2,3-二氯苯甲酰氧基、2,4-二氯苯甲酰氧基、3,4-二氟苯甲酰氧基、3,5-溴苯甲酰氧基、3,4,5-三氯苯甲酰氧基等。

“低级链烷酰氧基取代的低级烷基”包括被具有2-6个碳原子的直链或支链的链烷酰氧基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,乙酰氧基甲基、2-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、4-异丁酰氧基丁基、5- 戊酰氧基戊基、6-乙酰氧基己基、6-叔丁基羰氧基己基、1,1-二甲基-2-己酰氧基乙基、2-甲基-3-乙酰氧基丙基等。

“低级烷磺酰氧基-低级烷基”包括被具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰氧基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,甲磺酰氧基甲基、1-乙磺酰氧基乙基、2-丙磺酰氧基乙基、3-异丙磺酰氧基丙基、4-丁磺酰氧基丁基、5-戊磺酰氧基戊基、6-己磺酰氧基己基、1,1-二甲基-2-甲磺酰氧基乙基、2-甲基-3-乙磺酰氧基丙基等。

“叠氮基-低级烷基”包括被叠氮基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,叠氮基甲基、1-叠氮基乙基、2-叠氮基乙基、3-叠氮基丙基、4-叠氮基丁基、5-叠氮基戊基、6-叠氮基己基、1,1-二甲基-2-叠氮基乙基、2-甲基-3-叠氮基丙基等。

“低级链烷酰氧基亚氨基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰氧基亚氨基,例如,甲酰氧基亚氨基、乙酰氧基亚氨基、丙酰氧基亚氨基、丁酰氧基亚氨基、异丁酰氧基亚氨基、戊酰氧基亚氨基、叔丁基羰氧基亚氨基、己酰氧基亚氨基等。

“低级亚烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基,例如,亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。

“环氧乙烷基取代的低级烷基”包括被环氧乙烷基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,环氧乙烷基甲基、1-环氧乙烷基乙基、2-环氧乙烷基乙基、3-环氧乙烷基丙基、4-环氧乙烷基丁基、5-环氧乙烷基戊基、6-环氧乙烷基己基、1,1-二甲基-2-环氧乙烷基乙基、2-甲基-3-环氧乙烷基丙基等。

“带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基的低级烷基”包括带有1-2个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、羟基和可任意带有具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的氨基的取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,甲氧甲基、1-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-异丙氧基丙基、4-丁氧基丁基、5-戊氧基戊基、6-己氧基己基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、2-甲基-3-乙氧基丙基、3-甲氧基-2-羟基丙基、羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基乙基、4-羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、5,6-二羟基己基、5-羟基戊基、6-羟基己基、6-(N-乙基-N-甲基氨基)-5-甲氧基己基、2-甲基-3-羟基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1,1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、二丁基氨基甲基、二戊基氨基甲基、二己基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N-甲基-N-丙基氨基甲基、N-甲基-N-丁基氨基甲基、N-甲基-N-己基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基、3-丙氨基丙基、4-丁氨基丁基、1,1-二甲基-2-戊氨基乙基、5-己氨基戊基、6-二甲氨基己基、4-二甲氨基丁基、2-二乙氨基乙基、1-(N-甲基-N-己基氨基)乙基、3-二己氨基丙基、6-二乙氨基己基、4-二丁氨基丁基、2-(N-甲基-N-戊基氨基)乙基、2-羟基-3-二乙氨基丙基、3-羟基-4-甲氨基丁基、5-羟基-6- 二乙氨基己基、4-羟基-5-二甲氨基戊基、4-羟基-5-甲氨基戊基、4-羟基-5-二乙氨基戊基、5-羟基-6-乙氨基己基、5-羟基-6-异丙氨基己基、5-羟基-6-氨基己基等。

“可任意带有低级烷基取代基的氨基羰氧基”包括可任意带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基羰氧基,例如,氨基羰氧基、甲基氨基羰氧基、乙基氨基羰氧基、丙基氨基羰氧基、异丙基氨基羰氧基、丁基氨基羰氧基、叔丁基氨基羰氧基、戊基氨基羰氧基、己基氨基羰氧基、二甲基氨基羰氧基、二乙基氨基羰氧基、二丙基氨基羰氧基、二丁基氨基羰氧基、二戊基氨基羰氧基、二己基氨基羰氧基、N-甲基-N-乙基氨基羰氧基、N-乙基-N-丙基氨基羰氧基、N-甲基-N-丁基氨基羰氧基、N-甲基-N-己基氨基羰氧基等。

“可任意带有卤素取代基的低级链烷酰氧基”包括可任意带有1-3个卤素取代基的具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰氧基,例如,除了上述的低级链烷酰氧基外,还有2,2,2-三氟乙酰氧基、2,2,2-三氯乙酰氧基、2-氯乙酰氧基、2-溴乙酰氧基、2-氟乙酰氧基、2-碘乙酰氧基、2,2-二氟乙酰氧基、2,2-二溴乙酰氧基、3,3,3-三氟丙酰氧基、3,3,3-三氯丙酰氧基、3-氯丙酰氧基、2,3-二氯丙酰氧基、4,4,4-三氯丁酰氧基、4-氟丁酰氧基、5-氯戊酰氧基、3-氯-2-甲基丙酰氧基、6-溴己酰氧基、5,6-二溴己酰氧基等。

“可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基”包括氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,该基团可任意带有1-2个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的取代基,例如,氨基 甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1,1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、2-丙酰氨基乙基、3-异丙酰氨基丙基、4-丁酰氨基丁基、5-戊酰氨基戊基、6-己酰氨基己基、甲酰氨基甲基、甲基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-丙基氨基乙基、3-异丙基氨基丙基、4-丁基氨基丁基、5-戊基氨基戊基、6-己基氨基己基、二甲氨基甲基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙基等。

“可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基”包括氨基取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰氧基,该基团可任意带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基,例如,2-氨基乙酰氧基、3-氨基丙酰氧基、2-氨基丙酰氧基、4-氨基丁酰氧基、5-氨基戊酰氧基、6-氨基己酰氧基、2,2-二甲基-3-氨基丙酰氧基、2-甲基-3-氨基丙酰氧基、2-甲氨基乙酰氧基、2-乙氨基丙酰氧基、3-丙氨基丙酰氧基、3-异丙氨基丙酰氧基、4-丁氨基丁酰氧基、5-戊氨基戊酰氧基、6-己氨基己酰氧基、2-二甲氨基乙酰氧基、2-二乙氨基乙酰氧基、2-(N-乙基-N-丙基氨基)乙酰氧基、3-(N-甲基-N-己基氨基)丙酰氧基等。

“吡啶基-低级烷基”包括其中的烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的吡啶基烷基,例如,(4-吡啶基)甲基、1-(3-吡啶基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、3-(2-吡啶基)丙基、4-(3-吡啶基)丁基、5-(4-吡啶基)戊基、6-(2-吡啶基)己基、1,1-二甲基-2-(3-吡啶基)乙基、2-甲基-3-(4-吡啶 基)丙基等。

“由R82和R83与它们所连的氮原子一起形成的被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基”包括,例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代等。

带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基和氨甲酰基的取代基的上述杂环基包括带有1-3个选自氧代、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基、和氨甲酰基的取代基的上述杂环基,例如,4-甲基哌嗪基、3,4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3,4,5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基吗啉代、4-己基哌嗪基、2-甲基硫代吗啉代、4-乙酰基哌嗪基、2-丙酰基吗啉代、3-丁酰基硫代吗啉代、3-戊酰基吡咯烷基、4-己酰基哌啶基、3-甲基-4-乙酰基哌嗪基、2-氨甲酰基吡咯烷基、4-氨甲酰基哌嗪基、3-氨甲酰基硫代吗啉代、2-氨甲酰基吗啉代、3-氨甲酰基哌啶基、1-氧代-硫代吗啉代、1,1-二氧代硫代吗啉代等。

“低级烷磺酰基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基,例如,甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。

“可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基”包括可任意带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基羰基,例如,氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、己基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基、二己基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨 基羰基、N-乙基-N-丙基氨基羰基、N-甲基-N-丁基氨基羰基、N-甲基-N-己基氨基羰基等。

“氰基取代的低级烷基”包括被氰基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,氰甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、6-氰基己基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-甲基-3-氰基丙基等。

“低级烷氧羰基取代的低级烷基”包括其中的烷氧羰基部分具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基的烷氧羰基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,甲氧羰基甲基、3-甲氧羰基丙基、乙氧羰基甲基、3-乙氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、5-异丙氧羰基戊基、6-丙氧羰基己基、1,1-二甲基-2-丁氧羰基乙基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基、己氧羰基甲基等。

“羧基取代的低级烷基”包括其中的烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基的羧基取代的烷基,例如,羧甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1,1-二甲基-2-羧基乙基、2-甲基-3-羧基丙基等。

“四氢吡喃氧基取代的低级烷基”包括四氢吡喃氧基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,(2-四氢吡喃氧基)甲基、2-(3-四氢吡喃氧基)乙基、1-(4-四氢吡喃氧基)乙基、3-(2-四氢吡喃氧基)丙基、4-(3-四氢吡喃氧基)丁基、5-(4-四氢吡喃氧基)戊基、6-(2-四氢吡喃氧基)己基、1,1-二甲基-2-(3-四氢吡喃氧基)乙基、2-甲基-3-(4-四氢吡喃氧基)丙基等。

“可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基”包括可任意带有其中的烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基的苯基烷基的取代基的哌啶基,例如,哌啶基、1-苄基-4-哌啶基、1-(2-苯基乙基)-3-哌啶基、1-(1-苯基乙基)-2-哌啶基、1-(3-苯基丙基)-4-哌啶基、1-(4-苯基丁基)-4-哌啶基、1-(5-苯基戊基)-4-哌啶基、1-(6-苯基己基)-4-哌啶基、1-(1,1-二甲基-2-苯基乙基)-3-哌啶基、1-(2-甲基-3-苯基丙基)-2-哌啶基等。

“咪唑基取代的低级链烷酰基”包括其中的链烷酰基部分为具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的咪唑基取代的链烷酰基,例如,(1-咪唑基)乙酰基、3-(2-咪唑基)丙酰基、2-(4-咪唑基)丙酰基、4-(1-咪唑基)丁酰基)2,2-二甲基-3-(2-咪唑基)丙酰基、5-(4-咪唑基)戊酰基、6-(1-咪唑基)己酰基等。

“可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基”包括氨基取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基,该基团可任意带有1-2个选自具有1-6个碳原子的直链或支链烷基和具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基的取代基,例如,2-氨基乙酰基、3-氨基丙酰基、2-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、2,2-二甲基-3-氨基丙酰基、2-甲基-3-氨基丙酰基、2-甲基氨基乙酰基、2-乙基氨基丙酰基、3-丙基氨基丙酰基、3-异丙基氨基丙酰基、4-丁基氨基丁酰基、5-戊基氨基戊酰基、6-己基氨基己酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-二乙氨基乙酰基、2-(N-乙基-N-丙基氨基)乙酰基、3-(N-甲基-N-己基氨基)丙酰基、2-甲氧羰基氨基乙酰基、 2-乙氧羰基氨基乙酰基、3-丙氧羰基氨基丙酰基、4-丁氧羰基氨基丁酰基、2-叔丁氧羰基氨基乙酰基、5-戊氧羰基氨基戊酰基、6-己氧羰基氨基己酰基、2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙酰基等。

“带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基”包括被带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基取代基的氨基羰基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,甲基氨基羰基甲基、1-乙氨基羰基乙基、2-丙氨基羰基乙基、3-异丙氨基羰基丙基、4-丁氨基羰基丁基、5-戊氨基羰基戊基、6-己氨基羰基己基、二甲氨基羰基甲基、3-二乙氨基羰基丙基、二乙氨基羰基甲基、(N-乙基-N-丙基氨基)羰基甲基、2-(N-甲基-N-己基氨基)羰基乙基等。

“可任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷氧基”包括氨基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基,该基团可任意带有1-2个具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代基,例如,氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、1-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、5-氨基戊氧基、6-氨基己氧基、1,1-二甲基-2-氨基乙氧基、2-甲基-3-氨基丙氧基、甲氨基甲氧基、1-乙氨基乙氧基、2-丙氨基乙氧基、3-异丙氨基丙氧基、4-丁氨基丁氧基、5-戊氨基戊氧基、6-己氨基己氧基、二甲氨基甲氧基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲氧基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙氧基等。

本发明的化合物可以通过各种方法,例如,通过下述各反应式所示的方法来制备。

〔反应式1〕

其中R1、R2、R3和W如上所定义。

反应式1的方法按常规的形成酰胺键的反应通过式(2)的苯并杂环化合物与式(3)的羧酸化合物反应来进行。该形成酰胺键的反应可以在常规的形成酰胺键反应的条件下进行,例如,

(a)混合酸酐法,即,由羧酸化合物(3)与卤代羧酸烷基酯反应形成混合酸酐,然后由所得产物与胺化合物(2)反应的方法,

(b)活性酯法,即,将羧酸化合物(3)转化成活性酯如对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等,然后由所得产物与胺化合物(2)反应的方法,

(c)碳化二亚胺法,即,在活化剂如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等存在下使羧酸化合物(3)与胺化合物(2)缩合的方法,

(d)其它方法,即,通过用脱水剂如乙酐处理羧酸化合物(3)将之转化成酸酐,然后使所得产物与胺化合物(2)反应的方法;在高温高压下使羧酸化合物(3)的酯与低级醇和胺化合物(2)反应的方法;使羧酸化合物(3)的酰卤化合物与化合物(2)反应的方法等。

用于上述混合酸酐法(a)中的混合酸酐可通过已知的Schoetten-Baumann反应得到,并且反应产物不用从反应混合物中分离便可用于与胺化合物(2)进行反应,得到所需的式(1)化合物。Schoetten-Baumann反应通常在性化合物存在下进行。碱性化合物是用于Schoetten-Baumann反应中的任何常规的化合物,包括例如有机碱性化合物如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷(DABCO)等和无机碱性化合物如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、 碳酸氢钠等。该反应通常在约-20°至约100℃、最好是约0℃至约50℃的温度下进行约5分钟至约10小时、最好是约5分钟至约2小时。

如此得到的混合酸酐与胺化合物(2)之间的反应通常在约-20℃至约150℃、最好是约10℃至约50℃的温度下进行约5分钟至约10小时、最好是约5分钟至约5小时。该混合酸酐法通常在适当的溶剂中进行。所述溶剂为通常在混合酸酐法中所用的任何常规的溶剂,包括例如卤代类(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯类(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、非质子性极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等)、或这些溶剂的混合物。在所述的混合酸酐法中所用的卤代羧酸烷基酯包括,例如,氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酸、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等。在所述方法中,羧酸化合物(3)、卤代羧酸烷基酯和胺(2)通常各以等摩尔量使用,但是最好卤代羧酸烷基酯和羧酸化合物(3)各以约1至1.5摩尔对1摩尔胺(2)的量使用。

上述其它方法(d)中,在使酰卤与胺化合物(2)反应的方法情况下,所述反应通常在适当溶剂中在碱性化合物存在下进行,所述碱性化合物为任何常规的化合物,除了用于上述Schoetten-Baumann反应中的碱性化合物外,还包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾等。所述溶剂,除了用于上述混合酸酐法中的溶剂外,还包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等)、乙腈、吡啶、丙、水等。胺化合物(2)和酰卤的用量要求并不严格,但是酰卤的用量通常至少与胺化合物(2)等摩尔, 最好约1至5摩尔酰卤对1摩尔胺化合物(2)。该反应通常在约-20℃至约180℃、最好是约0℃至约150℃的温度下进行约5分钟至约30小时。

在上述反应式1中的形成酰胺键的反应也可以在缩合剂即含磷化合物如三苯基膦、二苯基氧膦基氯、苯基-N-苯基磷酰胺氯化物、氯磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰叠氮、双(2-氧代-3-噁唑啉基)次膦酰氯等存在下通过羧酸化合物(3)与胺(2)反应来进行。该反应通常在如在上述酰卤与胺(2)的反应中所用的溶剂和碱性化合物的存在下在约-20℃至约150℃、最好是约0℃至约100℃的温度下进行约5分钟至约30小时。缩合剂和羧酸化合物(3)的用量至少与胺(2)等摩尔,最好约1至2摩尔对1摩尔胺(2)。

〔反应式2〕

其中R1、R2、R4和W如上所定义,R5a与上述定义的R5相同,但不包括在苯环上可任意带有低级烷基取代基的苯胺基羰基、在苯环上可任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基以及喹啉磺 酰基。

化合物(2b)与化合物(4)的反应方式与上述反应式(1)中化合物(2)和化合物(2)的反应方式相同。

〔反应式3〕

其中R1、R2、R11、R 和W如上所定义。

化合物(5)和化合物(6)的反应在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应所用的条件相同的条件下进行。

〔反应式4〕

其中R1、R2、R5和W如上所定义,R4a为低级烷基,R1 和R1 各为氢或低级烷基,X为卤素。

化合物(7)和化合物(8)的反应通常在惰性溶剂中在有或没有碱性化合物的存在下进行。所述的惰性溶剂包括,例如,芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等)、卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等)、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺等、或这些溶剂的混合物。所述碱性化合物包括,例如,碳酸盐类(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、金属氢氧化物类(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、氢化钠、钾、钠、氨基钠、金属醇化物类(如甲醇钠、乙醇钠等)以及有机碱性化合物(例如吡啶、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1,5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷(DABCO)等)。化合物(7)和化合物(8)的量要求不严格,但化合物(8)的用量通常与化合物(7)至少为等摩尔,最好为1至10摩尔化合物(8)对1摩尔化合物(7)。该反应通常在约0℃至约200℃、最好是约0℃至约170℃的温度下进行约30分钟至约30小时。在该反应中,可以向反应体系中加入碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)。

化合物(7)和化合物(9)的反应在还原剂存在下在适当的溶剂中或不用溶剂来进行。所述溶剂包括,例如,水、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、乙腈、甲酸、乙酸、醚类(如二噁烷、乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、或这些溶 剂的混合物。所述的还原剂包括,例如,甲酸、脂肪酸碱金属盐(如甲酸钠等)、氢化还原剂(如氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂等)、催化还原剂(如钯黑、钯/炭、氧化铂、铂黑、阮内镍等)。

当用甲酸作为还原剂时,所述反应通常在室温至约200℃、最好是约50°至约150℃的温度下进行约1至10小时。甲酸通常以大大过量于化合物(7)的量使用。

当用氢化还原剂时,所述反应通常在约-30℃至约100℃、最好是约0℃至约70℃的温度下进行约30分钟至约12小时。还原剂的用量通常为每摩尔化合物(7)用1至20摩尔、最好是1至6摩尔。当用氢化锂铝为还原剂时,最好使用选自醚类(如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等)和芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)的溶剂。

当使用催化还原剂时,所述反应通常在大气压力至约20个大气压下、最好在大气压力至约10个大气压下,在氢气气氛下或在氢供体(如甲酸、甲酸铵、环己烷、水合肼等)存在下,在约-30℃至约100℃、最好是约0℃至约60℃的温度下进行约1至12小时。催化还原剂的用量通常为化合物(7)用量的约0.1-40%(重量)、最好是约1-20%(重量)。化合物(9)的用量通常与化合物(7)至少等当量,最好大大过量。

〔反应式5A〕

其中R1、R2、R12、R17、R18、X和W如上所定义,R11a为低级烷基。

〔反应式5B〕

其中R1R2R11、X和W如上所定义,R12a为环烷基。

反应式5A中的化合物(10)和化合物(11)的反应以及反应式5B中的化合物(12)和化合物(13)的反应以与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应方式相同的方式进行。

此外,反应式5A中的化合物(10)和化合物(9)的反应以与上述反应式4中化合物(7)和化合物(9)的反应方式相同的方式进行。

〔反应式6A〕

其中R1、R2、R4、R16、R6、R7、X、W和A如上所定义,l为0或1-3的整数,l′和l″各为1-3的整数,条件是l+l′和l+l″各为小于3的整数。

〔反应式6B〕

其中R1、R2、R4、R16、X、W、A、l、l′和l″如上所定义,R19为低级链烷酰氧基,R20为低级链烷酰氧基、羟基或邻苯二甲酰亚氨基,R21与R19和R20相同,M为碱金属(如钾、钠等)。

反应式6A中的化合物(1g)和化合物(14)的反应以及反应式6B中的化合物(1g)和化合物(15)或(16)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。在该反应中,可以向反应体系中加入碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)。

〔反应式7〕

其中R1、R2、R4、R16、W、l、l′、l″和A如上所定义。

把化合物(1j)转化为化合物(1k)的反应可以由化合物(1j)与肼在适当的溶剂中反应或通过水解化合物(1j)来进行。在与肼的反应中所用的溶剂包括水以及在上述反应式2中化合物(2b)和化合物(4)的反应中所用的同样溶剂。该反应通常在室温至约120℃、最好是约0℃至约100℃的温度下进行约0.5至5小时。肼的用量通常为1摩尔化合物(1j)用至少1摩尔,最好是约1至5摩尔。

所述水解反应可以在适当的溶剂中或不用溶剂在酸或碱性化合物存在下进行。所述溶剂包括,例如,水、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮类(如丙酮、甲乙酮等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、脂肪酸类(如乙酸、甲酸等)、或这些溶剂的混合物。所述的酸包括,例如,无机酸(如盐酸硫酸氢溴酸等) 和有机酸(如甲酸、乙酸、芳族磺酸等)。所述的碱性化合物包括,例如,金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化等)等。该反应通常在室温至约200℃、最好是室温至约150℃的温度下进行约10分钟至25小时。

〔反应式8〕

其中R1、R2、R4、W、R16l、l′、l″、X和A如上所定义,R22为低级链烷酰基。

化合物(1l)和化合物(17)的反应在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。在该反应中,可以向反应体系中加入碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)。

将化合物(1m)转化成化合物(1l)的反应可以在与上述反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

〔反应式9〕

其中R1、R2、R4、W、R16、l、l′、l″和X如上所定义,R23为低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或式 基团(A、R6和R7如上所定义)。

化合物(1n)和化合物(18)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。在该反应中,可以向反应体系中加入碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)。

〔反应式10〕

其中R1、R2、R4、W、R16、R17、R18、l、X和A如上所定义, R6′为氢、可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级链烷酰基或苯甲酰基,R7a为可任意带有羟基取代基的低级烷基,R7b为低级链烷酰基或苯甲酰基。

化合物(1p)和化合物(19)或化合物(9)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)的反应相同的条件下进行。

化合物(1P)和化合物(20)的反应可以在与反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

此外,化合物(1r)也可以由化合物(1P)与式(R7b)2O化合物(R7b如上所定义)反应来制备。该反应可以在适当的溶剂中或不用溶剂在有或没有、最好是有碱性化合物存在下进行。所述溶剂包括,例如,上述的芳烃类、低级醇类(如甲醇、乙醇、丙醇等)、二甲基、甲酰胺、二甲亚砜、以及卤代烃类(如氯仿、二氯甲烷等)、丙酮、吡啶等。所述的碱性化合物包括,例如,三级胺(如三乙胺、吡啶等)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。上述反应也可以在溶剂如乙酸或苯甲酸中在无机酸(如硫酸等)存在下进行。所述酸酐的用量通常与起始化合物等摩尔或过量,最好每摩尔起始化合物用1至10摩尔。该反应通常在约0℃至约200℃、最好是约0℃至约150℃的温度下进行约0.5至15小时。

〔反应式11〕

其中R1、R2、R4、R9、R10、W和B如上所定义。

化合物(1S)和化合物(21)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

〔反应式12〕

其中R1、R2、R4、W、R9、R10、X和B如上所定义。

化合物(1u)和化合物(21)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。在该反应中,可以向反应体系中加入碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)。

〔反应式13〕

其中R1、R2、R4、W和B如上所定义,R24为低级烷基。

化合物(2b)和化合物(22)的反应可以在适当的惰性溶剂中进行。所述的惰性溶剂包括,例如,芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等)、低级醇类(如甲醇、 乙醇、异丙醇、丁醇等)、卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、四氢化碳等)、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺等。化合物(2b)和化合物(22)的用量要求不严格,但就1摩尔化合物(2b)而言,化合物(22)的用量通常至少为1摩尔,最好为1至2摩尔。该反应通常在约0℃至约150℃、最好是约0℃至约100℃的温度下进行约30分钟至约10小时。

化合物(1W)的酯化反应通常通过起始化合物与醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)在无机酸(如盐酸、硫酸等)和卤化剂(如亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷等)存在下反应来进行,该反应在0℃至150℃、最好是50℃至100℃的温度下进行约1至10小时。

化合物(1X)的水解反应可以在与反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

〔反应式14〕

其中R1、R2、R4、W、B、M和X如上所定义,R25为可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基的苯基、或萘基,R25′为可任意带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和可任意带有低级链烷酰基取代基的氨基的取代基的苯氧基、萘氧基或邻苯二甲酰亚氨基。

化合物(1u)和化合物(23)或(23a)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

其中R25′为邻苯二甲酰亚氨基的化合物(1y)可以在与上述反应式7中将化合物(1j)转化成化合物(1k)的反应相同的条件下转化成其中R25′为氨基的化合物(1y)。

〔反应式15〕

其中R1、R2和R3如上所定义,R26为氧代,R27为羟基,W′与W相同,条件是基团-(CH2)p-或-CH=CH-(CH2)q-上的取代基为0-2,R28和R29可相同或不同,各为氢、低级链烯基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有烷基取代基的氨基的取代基的低级烷基、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或低级烷基,或者R28和R29与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷酰基的取代基。

化合物(1A)转化为化合物(1B)的反应通过还原化合物(1A)进行。该还原反应最好用氢化还原剂(如氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷等)来进行。该还原剂的用量就1摩尔起始化合物而言至少用1摩尔,最好用1至15摩尔。该还原反应通常在适当的溶剂例如水、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚等)、或这些溶剂的混合物中在约-60℃至约150℃、最好是约-30℃至约100℃的温度下进行约10分钟至15小时。当用氢化锂铝或乙硼烷作还原剂时,最好使用无水溶剂如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚等。

化合物(1A)转化成化合物(1C)的反应通常在适当的溶剂中或不用溶剂在有或没有脱水剂存在下进行。所述溶剂包括,例如,低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、 卤代烃类(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、非质子性极性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、或这些溶剂的混合物。所述的脱水剂包括,例如,用于溶剂脱水的常规的干燥剂(如分子筛等)、无机酸(如盐酸、硫酸、三氟化硼等)、有机酸(如对甲苯磺酸等)等。该反应通常在室温至约250℃、最好是约50℃至约200℃的温度下进行约1至48小时。化合物(24)的用量要求不严格,但其用量通常至少与化合物(1A)的用量相当,最好与化合物(1A)等摩尔至比化合物(1A)大大过量。所述脱水剂的用量在干燥剂的情况下最好大大过量,而在酸的情况下用催化量。

随后的还原反应可以通过各种方法来进行,例如,在适当的溶剂中,在催化剂存在下对所述化合物进行催化氢化。所述溶剂包括,例如,水、乙酸、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烃类(如己烷、环己烷等)、醚类(如二甘醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙醚等)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、非质子性极性溶剂(如二甲基甲酰胺等)、或这些溶剂的混合物。所述催化剂包括,例如,钯、钯黑、钯/炭、铂、氧化铂、亚铬酸、阮内镍等。催化剂的用量就1份重量的起始化合物而言通常为0.02至1份重量。该反应通常在约-20℃至约100℃、最好是约0℃至约70℃的温度下在1至10个大气压的氢气压下进行约0.5至20小时。

虽然所述还原反应可以在上述条件下进行,但是该反应最好用氢化还原剂来进行。所述的氢化还原剂包括,例如,氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷等,其用量就1摩尔化合物(1A)而言通常至少为1摩尔,最好为1至10摩尔。该反应通常在适当的溶剂例如水、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(如四氢呋喃、乙醚、二甘醇二 甲醚等)、二甲基甲酰胺、或这些溶剂的混合物中在约-60℃至约50℃、最好是约-30℃至室温的温度下进行约10分钟至约5小时。当用氢化锂铝或乙硼烷作还原剂时,最好使用无水溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等。

其中R28和R29中至少一个为氢原子的化合物(1C)可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)或(9)的反应相同的条件下通过该化合物(1C)与化合物(8)或化合物(9)反应转化成其中R28和R29中至少一个为低级烷基的化合物(1C)。

〔反应式16见下页〕

其中R1、R2、R3、R14、R15、W′和M如上所定义,R31为苯基-低级烷基,R39为低级烷氧羰基。

化合物(1D)转化成化合物(1E)的反应可以在与上述反应式15中将化合物(1A)转化成化合物(1B)的反应相同的条件下进行。

化合物(1D)转化成化合物(1F)的反应可以在与上述反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

化合物(1F)和化合物(25)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1F)的卤化反应可以在常规的羧酸的卤化反应的条件下进行。这样得到的化合物(1F)的酰卤与化合物(26)的反应在适当的溶剂中在有或没有碱性化合物的存在下进行。所述溶剂包括,例如,卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(如乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯类(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、非质子性极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚

〔反应式16〕

砜、六甲基磷酸三酰胺等)、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等)、吡啶、丙酮、乙腈、水或这些溶剂的混合物。所述的碱性化合物包括,例如,有机碱如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU、DABCO等和无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、碳酸、醇化物(如甲醇钠、乙醇钠等)等。化合物26的用量就1摩尔化合物(1F)的酰卤而言通常至少为1摩尔,最好为1至1.5摩尔。该反应通常在-30℃至约180℃、最好是约0℃至约150℃的温度下进行约5分钟至30小时。

化合物(1H)和化合物(27)的反应在适当的溶剂中或不用溶剂在约0℃至约200℃、最好是室温至约150℃的温度下进行。所述溶剂包括在上述化合物(1F)的酰卤和化合物(26)的反应中所用的同样溶剂。化合物(27)的用量就化合物(1H)而言最好大大过量。该反应通常在约1至5小时内完成。

化合物(1I)转化成化合物(1J)的反应可以通过还原所述化合物来进行。该还原反应通常通过在适当的溶剂中在催化剂的存在下对所述化合物催化氢化来进行。所述溶剂包括,例如,水、乙酸、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烃类(如己烷、环己烷等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、非质子性极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺等)、乙酸、或这些溶剂的混合物。所述的催化剂包括,例如,钯、钯黑、钯/炭、铂、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍等。该催化剂的用量就1份重量的起始化合物而言通常用0.02至1份重量。该反应通常在约-20℃至约100℃、最好是约0℃至约80℃的温度下在1-10个大气 压的氢气压下进行约0.5至20小时。

〔反应式17〕

其中R1、R2、R3、W′、l、R17、R18和X如上所定义,R14a为氢原子、低级烷基、低级链烷酰基、低级链烯基、环烷基、环氧乙烷基 取代的低级烷基、带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基的低级烷基、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基。可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,R15a为低级烷基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基的低级烷基、苯基-低级烷基、吡啶基-低级烷基、低级烷磺酰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或低级链烯基,R15b为低级链烷酰基、苯基-低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、或可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基。

化合物(1K)和化合物(28)或化合物(9)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)的反应相同的条件下进行。

化合物(1K)和化合物(29)的反应可以在与上述反应式1中化 合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。化合物(1M)也可以由化合物(1K)和式(R15b)2O化合物(其中R15b如上所定义)反应得到。该反应可以在与上述的化合物(1p)和式(R )2O化合物的反应相同的条件下进行。

其中R15b为甲酰基的化合物(1M)也可由化合物(1K)和式HCOOR82的甲酸酯(R82为低级烷基)反应制备。该反应通常在如用于上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应中的溶剂中或不用溶剂,在约0℃至约200℃、最好是约0℃至约170℃的温度下进行约30分钟至约30小时。甲酸酯的用量最好大大过量于化合物(1K)。

〔反应式18〕

其中R1、R2、R4、R16、W、l、l′和l″如上所定义,R32为低级烷氧羰基取代的低级烷氧基,R38为氨甲酰基取代的低级烷氧基,R34为羧基取代的低级烷氧基,R44为可任意带有低级烷基取代基 的氨基,R45为可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基。

化合物(1N)转化为化合物(10)的反应可以通过在高压釜中在适当的溶剂中由所述化合物与氨水反应来进行。所述溶剂包括如在上述反应式1中酰卤和胺(2)的反应中所用的同样溶剂。氨水的用量大大过量于化合物(1N)。该反应可以通过向反应体系中加入卤化铵(如氯化铵等)而有利地进行。该反应通常在室温至约200℃、最好是室温至约150℃的温度下进行约1至10小时。

将化合物(1N)转化成化合物(1P)的反应可以在与上述反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

化合物(1P)和化合物(30)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

〔反应式19〕

其中R1、R2、R4、R16、W、l、l′和l″如上所定义。

上述反应式中的还原反应通常在下述条件下进行,例如,(ⅰ)在适当的溶剂中用还原催化剂来进行或(ⅱ)在适当的惰性溶剂中用还原剂如金属或金属盐与酸的混合物、或金属或金属盐与碱金属氢氧化物、硫化物或铵盐的混合物来进行。

在使用还原催化剂的情况下,所述溶剂包括,例如,水、乙酸、醇醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烃类(如己烷、环己烷等)、醚类类(如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、非质子性极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰氨等)、或这些溶剂的混合物。所述催化剂包括,例如,钯、钯黑、钯/炭、铂、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍等。该催化剂的用量就1份重量的起始化合物而言通常为0.02至1份重量。所述反应通常在约-20℃至约150℃、最好是约0℃至约100℃的温度下,在1至10个大气压的氢气压下进行约0.5至10小时。在该反应中,可任意地向反应体系中加入酸如盐酸。

在上述方法(ⅱ)的情况下,所述还原剂包括、锌、或氯化亚锡和无机酸(如盐酸、硫酸等)的混合物,或铁、硫酸亚铁、锌或锡和碱金属氢氧化物(如氢氧化钠等)、硫化物(如硫化铵等)、氨水、或铵盐(如氯化铵等)的混合物。所述惰性溶剂包括,例如,水、乙酸、甲醇、乙醇、二噁烷等。该还原反应的条件取决于还原剂的种类,但例如在使用包含氯化亚锡和盐酸的还原剂的情况下,该反应最好在约0℃至室温下进行约0.5至10小时。所述还原剂的用量就1摩尔起始化合物而言通常为至少1摩尔,最好为1至5摩尔。

〔反应式20〕

其中R1、R2、R4、R16、R17、R18、l、l′、l″和W如上所定 义,R36为低级烷基、R37为低级链烷酰基、R35为氢原子、低级烷基或低级链烷酰基。

化合物(1S)和化合物(31)或化合物(9)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)的反应相同的条件下进行。

化合物(1S)和化合物(32)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。此外,化合物(1U)也可以由化合物(1S)与式(R37)2O化合物(R37如上所定义)反应得到。该反应在如在上述化合物(1p)和式(R7b)2O化合物的反应中所述的相同条件下进行。

其中R8为苯基-低级烷氧羰基的化合物(1)可以按如在上述反应式16中将化合物(1I)转化成化合物(1J)的反应中所述的相同方式转化成其中R8为氢原子的化合物(1)。

起始化合物(2)的其它衍生物可以通过例如下述反应式中所述的方法来制备。

〔反应式21〕

其中R1、R2和W如上所定义。

化合物(2)和化合物(33)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

将化合物(34)转化为化合物(2a)的反应可以在与上述反应式19中的还原反应相同的条件下进行。

起始化合物(5)也可以通过例如下述反应式的方法来制备。

〔反应式22〕

其中R1、R2和W如上所定义,R38为低级烷基。

化合物(2)和化合物(35)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

将化合物(36)转化成化合物(5)的反应可以在与上述反应式7中的水解反应相同的条件下进行。

〔反应式23〕

其中R1、R2、R4、R16、l、l′、l″、X和W如上所定义,R39为低级链烷酰基。

化合物(1W)和化合物(37)的反应可以在与上述反应式9中化合物(1m)和化合物(18)的反应相同的条件下进行。

化合物(1X)的水解反应可以在与上述反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

〔反应式24〕

其中R1、R2、R4、R16、l、l′、l″和W如上所定义,R40为低级链烷酰基、R41为羟基取代的低级烷基。

将化合物(1Y)转化成化合物(1Z)的反应可以在与上述反应式15中将化合物(1A)转化成化合物(1B)的反应相同的条件下进行。

〔反应式25〕

其中R1、R2、R4、R16、l、l′、l″和W如上所定义,R42为低级烷氧羰基,R48为羧基。

将化合物(1aa)转化成化合物(1bb)的反应可以在与上述反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

化合物(1bb)的酯化反应可以在与上述反应式13中化合物(1W)的酯化反应相同的条件下进行。

〔反应式26〕

其中R1、R2、R4和W如上所定义,R46为可任意带有低级烷基取代基的苯基。

化合物(2b)和化合物(38)的反应通常在适当的溶剂中或不用溶剂在有或没有、最好是没有碱性化合物存在下进行。所述的溶剂和碱性化合物与在上述反应式1中酰卤和胺(2)的反应中所用的相同。

化合物(38)的用量就1摩尔化合物(2b)而言通常为约1至5摩尔,最好为约1至3摩尔。所述反应通常在约0℃至约200℃、最好是室温至约150℃的温度下进行约5分钟至约30小时。在该反应中,可以向反应体系中加入硼化合物(如三氟化硼乙醚合物等)。

〔反应式27〕

其中R1、R2、R4、W和X如上所定义,R47为可在苯环上任意带有选自卤素原子和低级烷基的取代基的苯磺酰基、或喹啉磺酰基。

化合物(2b)和化合物(39)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

〔反应式28〕

其中R1、R2、R4、W、R17、R18和X如上所定义,R48为苯基-低级烷氧羰基、低级链烷酰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基,R49为低级烷基或氨甲酰基-低级烷基。

化合物(1ee)和化合物(40)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1ee)和化合物(41)或化合物(9)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)的反应相同的条件下进行,条件是在由化合物(1ee)和化合物(9)的反应生成的反应产物(1ff)中,基团R49为低级烷基。

〔反应式29〕

其中R1、R2、R5和W如上所定义,R50为在苯环上可任意带有卤素取代基的苯甲酰基。

化合物(7)和化合物(42)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

〔反应式30〕

其中R1、W′、R26、R2和R3如上所定义,R103为羟基或磺酰氧基(sulfoxy),R51为羟基亚氨基或磺酰氧基亚氨基。

化合物(1A)和化合物(43)的反应通常在适当的惰性溶剂中在有或没有碱性化合物存在下进行。所述碱性化合物包括,例如,无机碱性化合物如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等以及有机碱性化合物如哌啶、吡啶、三乙胺、1,5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷(DABCO)等。所述的惰性溶剂包括,例如,低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇单甲醚等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等、或这些溶剂的混合物。化合物(43)的用量通常至少与化合物(1A)的量相当,最好是每摩尔化合物(1A)用1至5摩尔化合物(43)。该反应通常在室温至约200℃、最好是约50℃至150℃的温度下进行约1至10小时。

〔反应式31〕

其中R1、W′、R2V、R2、M和R3如上所定义,R52为卤素。

化合物(1B)的卤化反应通常在适当的溶剂中或不用溶剂通过化合物(1B)与卤化剂反应来进行。

卤化剂包括无机酸(如盐酸、氢溴酸等)、N,N-二乙基-1,2,2-三氯乙烯酰胺、五氯化磷、五溴化磷、磷酰氯、亚硫酰氯、甲磺酰氯、或苯基-低级烷基卤(如对甲苯磺酰氯等)和碱性化合物的结合物。碱性化合物包括用于上述反应式30中化合物(1A)和化合物(43)的反应中的相同的化合物。所述溶剂包括,例如,醚类(如二噁烷、四氢呋喃等)、卤代烃类(如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)等。卤化剂的用量随卤化剂的种类而变,在苯基-低级烷基卤(如对甲苯磺酰氯等)和碱性化合物 结合的情况下,其用量就1摩尔化合物(1B)而言至少为1摩尔、最好为1至2摩尔;而在其它卤化剂的情况下,其用量至少与化合物(1B)的用量等摩尔量,通常大大过量。所述反应通常在室温至约150℃、最好是室温至约80℃的温度下进行约1至80小时。

化合物(1jj)和化合物(44)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

化合物(1kk)的还原反应可以在与上述反应式15中用还原催化剂把化合物(1A)转化成化合物(1C)的还原反应相同的条件下进行。

〔反应式32A〕

其中R1、W′、R2、R3、R27、X和A如上所定义,R53为可任意带有 卤素取代基的低级链烷酰氧基,R54为低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、或式 基团(A、R82和R83如上所定义),R55为低级烷氧羰基取代的低级烷氧基,R56为羧基取代的低级烷氧基,R57为可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基,R54a为低级烷基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰基、或式 基团(A、R82和R83如上所定义),R55a为低级烷氧羰基取代的低级烷基,R58和R59可相同或不同,各为氢原子或低级烷基,R22a为可任意带有卤素取代基的低级链烷酰基。

〔反应式32B〕

其中R1、W′、R2、R3、R27、X和A如上所定义,R61和R62可相同或不同,各为氢、低级烷基或低级链烷酰基。

反应式32A中的化合物(1B)与化合物(45)或化合物(46)的反应可以在与上述反应式9中化合物(1n)和化合物(18)的反应相同的条件下进行。

化合物(1B)和化合物(47)的反应以及化合物(1B)和化合物(48)的反应可以在与上述反应式9中化合物(1n)和化合物(18)的反应相同的条件下进行。

将化合物(1oo)转化成化合物(1pp)的反应可以在与上述反应式7中化合物(1j)的水解反应相同的条件下进行。

化合物(1oo)和化合物(49)的反应以及化合物(1pp)和化合物(49)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

反应式32B中化合物(1B)和化合物(49)的反应可以在与上述反应式9中化合物(1n)和化合物(18)的反应相同的条件下进行。

〔反应式33〕

其中R1、W′、R2、R3、R27、R61、R62、M和X如上所定义,R60为卤素取代的低级烷基,R64为邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基, R63为可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、或邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基,R65为氨基取代的低级烷基。

化合物(1B)和化合物(50)的反应以及化合物(1B)和化合物(52)的反应可以在与上述反应式9中化合物(1n)和化合物(18)的反应相同的条件下进行。

化合物(1rr)和化合物(51)或化合物(23a)的反应可以在与上述反应式6中化合物(1g)和化合物(14)的反应相同的条件下进行。

将化合物(1tt)转化成化合物(1uu)的反应可以在与上述反应式7中将化合物(1j)转化成化合物(1k)的反应相同的条件下进行。

〔反应式34〕

其中R1、R2、R3、R61、W′、A、R17、R18和X如上所定义,R62a为低级烷基,R62b为低级链烷酰基。

化合物(1vv)和化合物(53)或(9)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)的反应相同的条件下进行。

化合物(1vv)和化合物(54)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1vv)相化合物(55)的反应可以在与上述反应式10中化合物(1p)与式(R7b)2O化合物的反应相同的条件下进行。

〔反应式35〕

其中R1、R2、R3、和W′如上所定义,R58′和R59′可相同或不同,各为氢原子、低级烷基或低级链烷酰基。

化合物(1yy)转化成化合物(1zz)的反应通常通过还原化合物(1yy)来进行。

该还原反应最好用氢化还原剂来进行。所述的氢化还原剂包括,例如,氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷等。该还原剂的用量就1摩尔起始化合物而言通常至少为1摩尔,最好1至15摩尔。该还原反应通 常在适当的溶剂例如水、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(如四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二甘醇二甲醚等)、或这些溶剂的混合物中,在约-60℃至约150℃、最好是约-30℃至100℃的温度下进行约10分钟至约5小时。当用氢化锂铝或乙硼烷作为还原剂时,最好使用无水溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等。

〔反应式36〕

其中R1、W′、R2、R3、R62a、R62b、X、R17、R18和A如上所定义,R58a为氢原子、低级烷基或低级链烷酰基。

化合物(1AA)和化合物(53)或化合物(9)的反应可以在与上述 反应式4中化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)的反应相同的条件下进行。

化合物(1AA)和化合物(54)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1AA)和化合物(55)的反应可以在与上述反应式10中化合物(1P)与式(R7b)2O化合物的反应相同的条件下进行。

其中R62b为甲酰基的化合物(1BB)也可以在与上述化合物(1k)和式HCOOR82的化合物反应相同的条件下由化合物(1AA)与式HCOOR82的甲酸酯反应来制备。

其中W为硫原子或亚硫酰基、或R82和R83与它们所连的氮原子一起形成硫代吗啉代或1-氧代-硫代吗啉代的式(1)化合物可以通过氧化分别转化成相应的其中W为亚硫酰基或磺酰基、或R82和R83与它们所连的氮原子一起形成1-氧代-硫代吗啉代或1,1-二氧代-硫代吗啉代的式(1)化合物。

所述氧化反应可以在适当的溶剂中在氧化剂存在下进行。所述溶剂包括,例如,水、有机酸类(如甲酸、乙酸、三氟乙酸等)、醇类(如甲醇、乙醇等)、卤代烃类(如氯仿、二氯甲烷等)、或这些溶剂的混合物。所述氧化剂包括,例如,过酸类(如过甲酸、过乙酸、三氟过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、邻羧基过苯甲酸等)、过氧化氢、偏高碘酸钠、重铬酸、重铬酸盐类(如重铬酸钠、重铬酸钾等)、高锰酸、高锰酸盐类(如高锰酸钾、高锰酸钠等)、铅盐类(如四乙酸铅等)等。该氧化剂的用量就1摩尔起始化合物而言通常至少1摩尔,最好1至2摩尔。此外,在将硫原子氧化转化成磺酰基的情况下,该氧化剂的用量就1摩尔起始化合物而言通常至少2摩尔,最好2至 4摩尔。上述反应通常在约-10℃至约40℃、最好是约-10℃至室温的温度下进行约1至100小时。

其中R16或R2为低级烷氧基的化合物(1)可以通过在酸(如氢溴酸、盐酸等)和溶剂(如水、甲醇、乙醇、异丙醇等)的混合物中于30至150℃、最好是50至120℃的温度下加热该化合物而转化成相应的其中R16或R2为羟基的化合物(1)。

此外,其中R16或R2为羟基的化合物(1)也可以由上述的其中R16或R2为低级烷氧基的化合物(1)的水解来制备。该水解反应可以在适当的溶剂中在酸存在下进行。所述溶剂包括,例如,水、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃等)、卤代烃类(如二氯甲烷、氯仿、四氢化碳等)、极性溶剂(如乙腈等)、或这些溶剂的混合物。所述的酸包括,例如,无机酸(如盐酸、氢溴酸等)、路易斯酸(如三氟化硼、氯化铝、三溴化硼等)、碘化物(如碘化钠、碘化钾等)、或上述路易斯酸和碘化物的混合物。该反应通常在室温至约150℃、最好是室温至约100℃的温度下进行约0.5至30小时。

〔反应式37〕

其中R1R2R3R62b和W′如上所定义,R51a为羟基亚氨基,R66为低级链烷酰氧基亚氨基。

化合物(1ⅱ′)和化合物(54)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1ⅱ′)和化合物(55)的反应可以在与上述反应式10中化合物(1P)与式(R7b)2O化合物的反应相同的条件下进行。

〔反应式38A〕

其中R1、R2、R3、W′、R26、R14、R15、R62b、X和M如上所定义,R67为亚甲基,R68为式 基团,R69为式 基团(R14和R15如上所定义)、或式 基团(R7D为可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基),R70为低级烷磺酰基,W″与上述W相同,条件是基团-(CH2)p-和-CH=CH-(CH2)q- 中的取代基数目为0或1。

化合物(1A)转化成化合物(1EE)的反应在适当的溶剂中在维悌希试剂和碱性化合物存在下进行。所述维悌希试剂包括,例如,式(A)的磷化合物:

[(R71)3P+-CH2-R72]X-(A)

式中R71为苯基,H72为氢或低级烷基,X为卤素原子。所述的碱性化合物包括无机碱类(如金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等)、金属醇化物(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、烷基或芳基锂或氨基锂(如甲基锂、正丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂等)和有机碱类(如吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等)。所述溶剂包括不影响反应的任何溶剂,例如,醚类(如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(如正己烷、庚烷、环己烷等)、胺类(如吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、非质子性极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等)、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)等。该反应通常在约-80℃至约150℃、最好是约-80℃至约120℃的温度下进行约0.5至15小时。

将化合物(1EE)转化成化合物(1LL)的反应可以在与上述反应式15中将化合物(1A)转化成化合物(1C)的催化氢化反应相同的条件下进行。

将化合物(1EE)转化成化合物(1FF)的反应在与上述的将其中W为硫原子或亚硫酰基的化合物(1)分别转化成相应的其中W为亚 硫酰基或磺酰基的化合物(1)的反应相同的条件下进行。

化合物(1FF)和化合物(25)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

将化合物(1EE)转化成化合物(1E)的反应可以通过依次使化合物(1EE)进行硼氢化反应和氧化反应来进行。

所述硼氢化反应在溶剂如醚类(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)中,在硼氢化试剂存在下,在约0℃至约50℃、最好是约0℃至室温的温度下进行约1至10小时。所述硼氢化试剂包括氢化硼化合物,例如,BH3·四氢呋喃、BH2·S(CH2)2、BH2Cl、

随后的氧化反应在水中在氧化剂存在下进行。所述氧化剂包括,例如,碱金属过氧化氢(如过氧化氢-氢氧化钠等),也可以用空气氧化。该反应通常在室温至约150℃、最好是约室温至约100℃的温度下进行0.5至7小时。

硼氢化试剂和氧化剂的用量就1摩尔化合物(1EE)而言各为至少1摩尔,最好1至2摩尔。

化合物(1E)和化合物(54)的反应可以在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1E)和化合物(55)的反应可以在与上述反应式10中化合物(1p)与式(R7b)2O化合物的反应相同的条件下进行。

化合物(1E)和化合物(56)的反应可以在与上述反应式4中化 合物(7)与化合物(8)的反应相同的条件下进行。

化合物(1HH)和化合物(44)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)与化合物(8)的反应相同的条件下进行。

化合物(1JJ)的还原反应可以在与上述反应式15中将化合物(1A)转化成化合物(1C)的催化氢化反应相同的条件下进行。

将化合物(1EE)转化成化合物(1MM)的反应可以通过在适当的溶剂中在共氧化剂存在下进行。

在与氧化剂反应时所用的溶剂包括,例如,吡啶、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、乙醚等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、酯类(如乙酸乙酯等)、水、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、或这些溶剂的混合物。共氧化剂包括,例如,有机胺N-氧化物类(如吡啶N-氧化物、N-乙基二异丙基胺N-氧化物、N-甲基吗啉N-氧化物、三甲胺N-氧化物、三乙胺N-氧化物等)。所述氧化剂包括,例如,四氧化锇等。该氧化剂的用量就1摩尔起始化合物而言通常为至少1摩尔,最好1至5摩尔。所述反应通常在-20℃至150℃、最好是室温至100℃的温度下进行约1或10小时。

〔反应式39〕

其中R1、R2、R3、R27、W′、M和X如上所定义,R73为可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基,R74为可任意带有低级烷基取代基的氨基羰氧基,R74′为低级烷基。

化合物(1A)和化合物(57)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

化合物(1A)和化合物(59)的反应在适当的溶剂中在酸存在下进行。所述溶剂包括如在上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应中所用的同样溶剂。所述酸包括,例如,无机酸类(如盐酸、硫 酸等)、磺酸类(如甲磺酸、对甲苯磺酸等)、链烷酸类(如三氟乙酸等)等。化合物(59)的用量就1摩尔化合物(1A)而言至少为1摩尔,最好为1至5摩尔。该反应通常在室温至约150℃、最好是室温至约100℃的温度下进行约1至7小时。

化合物(1A)和化合物(58)的反应可以在与上述反应式26中化合物(2b)和化合物(38)的反应相同的条件下进行。

〔反应式40〕

其中R1、R2、R3、X和q如上所定义,R75、R76和R77各为低级烷基,式-(CH2)q-中的碳原子可以被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基或式

基团(R13如上所定义)替代,并且基团-(CH2)q-可任意带有1-3个选自下列基团的取代基:可任意带有羟基取代基的低级烷基、低级烷氧羰基、羧基、羟基、氧代、可任意带有卤素取代基的低级链烷酰氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷基、低级链烷 酰氧基取代的低级烷基、低级烷磺酰氧基-低级烷基、叠氮基-低级烷基、式 基团、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基氧基、低级烷氧基、低级烷氧羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷氧基、可任意带有选自低级烷基和低级链烷酰基的取代基的氨基-低级烷氧基、邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基、羟基亚氨基、低级链烷酰氧基亚氨基、低级亚烷基、卤素原子、叠氮基、磺酰氧亚氨基、式 基团(R81为氢原子或低级烷基)、肼基、吡咯基、可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基、式

基团(A如上所定义,R82和R83相同或不同,各为氢原子、低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基、或吡啶基-低级烷基,或者R82和R83可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮、氧或硫原子间隔的五元或六元饱和杂环基,其中的杂环基可以任意带有选自氧代、低级烷基、低级链烷酰基和氨甲酰基的取代基)、以及式 基团(n如上所定义,R14和R15可相同或不同,各为氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级链烷酰基、环烷基、环氧乙烷基取代的低级烷基、带有1-2个选自低级烷氧基、羟基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基的低级烷基、苯基-低级烷基、吡啶 基-低级烷基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基、苯胺基羰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基、氰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、氨甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基、四氢吡喃氧基取代的低级烷基、低级链烷酰氧基取代的低级烷基、在哌啶环上可任意带有苯基-低级烷基取代基的哌啶基、卤素取代的低级链烷酰基、咪唑基取代的低级链烷酰基、可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基、可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷氧羰基,或者R14和R15可以与它们所连的氮原子一起形成被或不被氮或氧原子间隔的五元或六元饱和杂环基,该杂环基可任意带有选自低级烷基、苯基-低级烷基和低级链烷酰基的取代基。

化合物(1oo)和化合物(60)的反应在高压釜中在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括如在上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应中所用的任何溶剂。该反应通常在室温至约200℃、最好是室温至约150℃的温度下进行约1至7小时。

随后的脱除氨基的反应在适当的溶剂中在碱性化合物存在下进行。所述溶剂包括如在上述化合物(1oo)和化合物(60)的反应中所用的同样溶剂。所述碱性化合物包括如在上述反应式38中将化合物 (1A)转化成化合物(1EE)的反应中所用的任何碱性化合物。该反应通常在室温至约150℃、最好是室温至约100℃的温度下进行约1至10小时。

〔反应式41〕

其中R1、R2、R3、R14、M和W′如上所定义,R78为环氧乙烷基取代的低级烷基,R79为低级烷氧基或可任意带有低级烷基取代基的氨基,R80为带有2个选自羟基、低级烷氧基和可任意带有低级烷基取代基的氨基的取代基的低级烷基。

化合物(1QQ)和化合物(61)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

化合物(1QQ)和化合物(62)的反应通过首先在三氟乙酸中在约0℃至约100℃、最好是约0℃至约50℃的温度下反应约1至7小时,然后水解其反应产物来进行。

所述水解反应在适当的溶剂中或不用溶剂在酸或碱性化合物的存在下进行。所述溶剂包括,例如,水、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮类(如丙酮、甲乙酮等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等)、脂肪酸类(如乙酸、甲酸等)、或这些溶剂的混合物。所述的酸包括,例如,无机酸类(如盐酸、硫酸、氢溴酸等)、有机酸类(如甲酸、乙酸、芳族磺酸等)等。所述碱性化合物包括,例如,金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等)。该反应通常在室温至约200℃、最好是在室温至约150℃的温度下进行约0.5至25小时。

〔反应式42〕

其中R1、R2、R3和W′如上所定义,R81为羟基亚氨基或低级链烷酰基氧基亚氨基。

将化合物(1SS)转化成化合物(1ll)的反应通过在适当的溶剂中在催化剂存在下催化氢化化合物(1SS)来进行。所述溶剂包括,例如,水、乙酸、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烃类(如己烷、环己烷等)、醚类(如二甘醇二甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙醚等)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、非质子性极性溶剂(如二甲基甲酰胺等)、或这些溶剂的混合物。所述催化剂包括,例如,钯、钯黑、钯/炭、铂、氧化铂、亚铬酸铜、阮内镍等。该催化剂的用量就1份 重量的化合物(1SS)而言通常为0.02至1份重量。所述反应通常在约-20℃至约100℃、最好是约0℃至约70℃的温度下,在1至10个大气压的氢气压下进行约0.5至20小时。

或者,所述还原反应也可以用氢化还原剂来进行。所述氢化还原剂包括,例如,氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷等。该还原剂的用量就1摩尔化合物(1SS)而言通常为至少1摩尔,最好为1至10摩尔。所述反应通常在适当的溶剂例如水、低级醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚类(如四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等)、乙酸等中,在约0℃至约200℃、最好是约0℃至170℃的温度下进行约10分钟至约10小时。当用氢化锂铝或乙硼烷为还原剂时,最好使用无水溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等。

〔反应式43〕

其中R1、R2、R3、W′、l、R14a如上所定义,R83为苯基或低级烷基。

化合物(1K)和化合物(63)的反应在与上述反应式26中化合物(2b)和化合物(38)的反应相同的条件下进行。

〔反应式44〕

其中R1、R2、R3、W′、l、R14a如上所定义。

化合物(1K)和乙醇腈(64)的反应在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括如在上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应中所用的相同溶剂。该反应通常在约0℃至150℃、最好为约0℃至约100℃的温度下进行约1至10小时。乙醇腈(64)的用量就1摩尔化合物(1K)而言为至少1摩尔,最好为1至2摩尔。

〔反应式45〕

其中R1、R2、R3、W′、l、R14a如上所定义,R84为低级烷氧羰基取代的低级烷基,R85为可任意带有低级烷基取代基的氨基,R86为可任意带有低级烷基取代基的氨基羰基-低级烷基,R87为羧基取代的低级烷基。

化合物(1VV)和化合物(65)的反应在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

化合物(1VV)的水解反应可以在与上述反应式41中化合物(1QQ)和化合物(62)的水解反应相同的条件下进行。

〔反应式46〕

其中R1、R2、R3、W′、l、X和R14a如上所定义,R88为四氢吡喃氧基取代的低级烷基,R89为低级链烷酰氧基取代的低级烷基,R90为羟基取代的低级烷基,R91为低级链烷酰基。

化合物(1YY)和化合物(66)的反应可以在溶剂如乙酸中,在约0℃至约200℃、最好是约0℃至约150℃的温度下进行约0.5至15小时。

化合物(1YY)的水解反应可以在与上述反应式41中化合物(1QQ)和化合物(62)的水解反应相同的条件下进行,其中可以用吡啶鎓盐 (如对甲苯磺酸吡啶鎓等)作为酸。

〔反应式47〕

其中R1、R2、R3、W′和R26如上所定义。

将化合物(1A)转化成化合物(1bbb)的反应可以在与上述反应式15中将化合物(1A)转化成化合物(1C)的反应相同的条件下进行。

〔反应式48〕

其中R1、R2、R3和W′如上所定义,R92和R93各为低级烷氧基。

化合物(1ll)和化合物(68)的反应在适当的溶剂中在酸存在下 进行。所述溶剂包括,例如,水、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮类(如丙酮、甲乙酮等)、醚类(如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、脂肪酸(如乙酸、甲酸等)、或这些溶剂的混合物。所述酸包括,例如,无机酸类(如盐酸、硫酸、氢溴酸等)、有机酸类(如甲酸、乙酸、芳族磺酸等)。所述反应通常在室温至约200℃、最好在室温至约150℃的温度下进行约0.5至5小时。化合物(68)的用量就1摩尔化合物(1ll)而言通常为至少1摩尔,最好为1至2摩尔。

〔反应式49〕

其中R1、R2、R3、W′和R14a如上所定义,R94为卤素取代的低级链烷酰基,R95为咪唑基取代的低级链烷酰基或可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基-低级链烷酰基,R96为咪唑基、或可任意带有选自低级烷基和低级烷氧羰基的取代基的氨基。

化合物(1ddd)和化合物(69)的反应在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

〔反应式50〕

其中R1、R2、R3和W′如上所定义,R97为带有卤素取代基的低级链烷酰氧基,R98为可任意带有低级烷基取代基的氨基,R99为可任意带有低级烷基取代基的氨基-低级链烷酰氧基。

化合物(1fff)和化合物(70)的反应在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

〔反应式51〕

其中R1、R2、R3、W′、R82和R83如上所定义,R100为羧基取代的 低级烷氧基,R101为式 基团(A,R82和R83如上所定义)。

化合物(1hhh)和化合物(71)的反应在与上述反应式1中化合物(2)和化合物(3)的反应相同的条件下进行。

〔反应式52〕

其中R1、R2、R3、W″、X和R82如上所定义,R102为氢原子或低级烷基,条件是在化合物(1jjj)中,式-NH-R102和-OH基团相互取代基相邻的位置上。

化合物(1jjj)和化合物(72)的反应在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

〔反应式53〕

其中R1、R2、R3、W′、R26和X如上所定义,R104为低级烷基。

化合物(1A)和化合物(73)的反应可以在适当的溶剂中进行。所述溶剂包括,例如,醚类(如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等)、芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯等)、饱和烃类(如戊烷、己烷、庚烷、环己烷等)、或这些溶剂的混合物。所述反应通常在约-70℃至约50℃、最好为约-30℃至室温的温度下进行约1至6小时。化合物(73)的用量就1摩尔化合物(1A)而言为至少1摩尔,最好为1至5摩尔。

〔反应式54〕

其中R1、R2、R3、W′、R58′、R59′和A如上所定义,R106为低级烷磺酰氧基。

化合物(1mmm)和化合物(74)的反应可以在与上述反应式4中化合物(7)和化合物(8)的反应相同的条件下进行。

在本发明的活性化合物(1)中,具有酸性基团的化合物可容易地通过用可药用的碱性化合物处理转化成盐。所述碱性化合物包括,例如,金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等,碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸氢钠等,碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钾等。此外,在本发明的活性化合物中,具有碱性基团的化合物可容易地通过用可药用的酸处理转化成酸加成盐。所述酸包括,例如,无机酸类如硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸等,和有机酸类如乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸来酸、富马酸、柠檬酸琥珀酸、苯 甲酸等。这些盐与游离形式的化合物(1)一样可用作活性成分。

此外,本发明的化合物(1)包括立体异构体和旋光异构体,这些异构体在本发明中也可用作活性成分。

如此得到的本发明化合物可容易地通过常规的分离方法进行分离和纯化。所述的分离方法有,例如,蒸馏方法、重结晶方法、柱层析、离子交换层析、凝胶色谱、亲和层析、制备薄层层析、用溶剂提取等。

本发明的化合物和其盐可用作加压素拮抗剂,并以常规药物制剂形式使用。该制剂用常规的稀释剂或载体如填充剂、增稠剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂润滑剂等来制备。药物制剂可以根据所要求的用途而选用各种形式,典型的形式有片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、悬浮液、乳浊液、颗粒、胶囊、栓剂、注射液(溶液、悬浮液等)等。为了制备片剂,可以使用的载体有如赋形剂(如乳糖、白糖、氯化钠葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、酸等)、粘结剂(如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(如干淀粉、精氨酸钠、琼脂粉、昆布粉(laminaran    powder)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等)、崩解抑制剂(如白糖、硬脂精,可可脂、氢化油等)、吸收促进剂(如季铵碱、月桂基硫酸钠等)、润滑剂(如甘油、淀粉等)、吸附剂(如淀粉、乳糖、高岭土、皂粘土、胶态硅酸盐等)、润滑剂(如纯滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外,片剂也可以是做成常规的包衣片如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜包衣片、或双层或多层片。制备丸剂时,载体包括赋形剂(如葡萄糖、乳糖、淀 粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等)、粘结剂(如阿拉伯胶粉末、西黄著胶粉末、明胶、乙醇等)、崩解剂(如昆布、琼脂等)等。在制备栓剂时,载体包括,例如,聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油脂等。胶囊可以通过用常规方式将本发明化合物与上述载体的混合物装入硬明胶胶囊或软胶囊中来制备。在制备注射液时,将溶液、乳浊液或悬浮液灭菌并且最好做成与血液等渗。在制备这些溶液、乳浊液或悬浮液时,可以使用常规的稀释剂如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。在这种情况下,药物制剂中也可以掺入足够量的氯化钠、葡萄糖、或甘油,使其等渗,并且也可以掺入常规的增溶剂、缓冲剂、麻醉剂。此外,需要时,药物制剂可以任意地掺入着色剂防腐剂、香料、调味剂、增甜剂和其它药物。

掺入抗加压素制剂中的本发明的活性化合物(活性成分)的量没有具体说明,但可以在很宽的范围内选择,并且通常,其范围较好为1-70%(重量)、为5-50%(重量)更好。

本发明的抗加压素制剂可通过各种方法给药,合适的给药方法取决于制剂的各种形式、病人的年龄、性别和其它情况、疾病的严重程度等。例如,片剂、丸剂、溶液剂、悬浮液、乳浊液、颗粒和胶囊可通过口服给药。注射液可单独地或与常规的辅助液(如葡萄糖、氨基酸溶液)一起通过静脉给药,需要时,还可任意地将注射液单独地通过肌内、皮内、皮下或腹膜内途径给药。栓剂通过直肠内给药

本发明的抗加压素剂的用量可根据用法、病人的年龄、性别和其它情况、疾病的严重程度等选择,但通常就每千克病人的体重而言,本发明活性化合物的日剂量约为0.6-50mg。每剂量单位最好含有 10-1000mg活性化合物。

本发明用下述的抗加压素剂的制备、制备用于合成活性化合物的起始化合物的方法参考实例、制备活性化合物的方法实例、以及本发明活性化合物的活性实验来说明。

制备1

用下列各组分制备薄膜包衣片:

组分    用量

4-甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲

酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉    150g

Avioel(由Asashi    Chemioal    Industryco.,

Ltd.(日本)生产的微晶纤维素的商品名)    40g

玉米淀粉    30g

硬脂酸镁    2g

羟丙基甲基纤维素    10g

聚乙二醇-6000    3g

蓖麻油    40g

乙醇    40g

将本发明的活性组分、Avioel、玉米淀粉和硬酯酸镁混合并捏和,然后用常规的捣具(R10mm)将混合物制成供糖果包衣用的片。将所得片用由羟丙基甲基纤维素,聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇组成的薄膜包衣剂包衣,得到薄膜包衣片。

制备2

用下述组分制备片剂。

组分    用量

1-〔4-(N-丁基苯胺基乙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,

4,5-四氢-1H-苯并氮杂 150g

柠檬酸    1.0g

乳糖    33.5g

磷酸二钙    70.0g

Pullonic    F-68    30.0g

月桂基硫酸钠    15.0g

聚乙烯吡咯烷酮    15.0g

聚乙二醇(Carbowax    1500)    4.5g

聚乙二醇(Carbowax    6000)    45.0g

玉米淀粉    30.0g

无水硬脂酸钠    3.0g

无水硬脂酸镁    3.0g

乙醇    适量

将本发明的活性化合物、柠檬酸、乳糖、磷酸二钙、Pullonic    F-68和月桂基硫酸钠混合。将该混合物过60号筛,并用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax    1500和6000的醇溶液制粒。需要时,向其中加入醇,把粉状混合物做成糊状物。向混合物中加入玉米淀粉并将混合物不断地混合形成均匀的颗粒。将所得颗粒通过10号筛,置于托盘中,然后在一个烘箱中于100℃干燥12至14小时。将干燥过的颗粒过16号筛,向其中加入无水月桂基硫酸钠和无水硬脂酸镁, 然后将混合物压片制成所需要的形状。

为了防止润湿,将如此制得的片核用滑石粉隐埋扑粉。给片核加内包衣。为了使片剂能够口服,将片核隐埋扑粉数次。为了得到圆形和具有光滑表面的片剂,可用润滑剂给片核进一步加内包衣和包衣。将该片进一步用着色包衣物质包衣以得到所需的彩色片剂。干燥后,将包衣片抛光得到均匀光泽的所需片剂。

制备3

用下述各组分制备注射剂。

组分    用量

4-甲基-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲

酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 5g

聚乙二醇(分子量:4000)    0.3g

氯化钠    0.9g

聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯    0.4g

焦亚硫酸钠    0.1g

对羟基苯甲酸甲酯    0.18g

对羟基苯甲酸丙酯    0.02g

注射用蒸馏水    10.0ml

将上述对羟基苯甲酸酯、焦亚硫酸氢钠和氯化钠在搅拌下溶于80℃的上述一半体积的蒸馏水中。将所得溶液冷却至40℃,然后将本发明的活性化合物以及聚乙二醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯溶于上述溶液中。向该溶液中加入注射用蒸馏水调整至所需体积,用合适的滤纸将所得溶液过滤灭菌,得到注射制剂。

参考实例1

向1,2,3,4-四氢喹啉(28.7g)在丙酮(400ml)和水(200ml)中的溶液中加入碳酸钾(38.8g),在冷却下向其中加入对硝基苯甲酰氯(40g),并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入适当量的水。过滤收集沉淀出的结晶并干燥,得到1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(40.8g),为白色粉末,m.p.86-88℃。

参考实例2

向10%的Pd-C(5g)在乙醇(500ml)中的溶液中加入1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(53.4g),并将该混合物在常温和大气压力下的氢压下催化还原。还原后,过滤除去10%Pd-C,减压浓缩滤液,得到1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(46.7g),为黄色粉末,m.p.185-188℃。

参考实例3

用合适的起始物,按照与参考实例1相同的方法可得到下述化合物。

1-(3-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.134-136℃

1-(2-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.152-154℃

3-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.109-110℃

4-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.134-136℃

2-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.143-145℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.143-145℃

1-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.100-102℃

1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.146-148℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,白色粉末,m.p.83-85℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,黄色粉末,m.p.167-169℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂 ,黄色粉末,m.p.196-198℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉,棕色粉末

1H-NMR(CDCl3)δ:3.03(3H,s),3.54(2H,t,J=5.7Hz),4.06(2H,t,J=5.7Hz),6.2-6.5(2H,m),6.70(1H,d,J=8.2Hz),6.9-7.1(1H,m),7.54(2H,d,J=8.8Hz),8.13(2H,d,J=8.8Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.0(1H,m),2.0-2.3(1H,m),2.8-3.0(1H,m),2.98(3H,s),3.0-3.2(1H,m),3.4-3.6(1H,m),4.6-4.8(1H,m),6.5-6.7(2H,m),6.94(1H,d,J=8.1Hz),7.1-7.2(1H,m),7.33(2H,d,J=8.9Hz),7.97(2H,d,J=8.9Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,棕色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:2.44(3H,s),3.0-3.3(3H,m),3.77(1H,d,J=13.7Hz),4.06(1H,d,J=13.6Hz),4.9-5.1(1H,m),6.59(1H,d,J=7.7Hz),6.97(1H,t,J=7.6Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),7.2-7.5(3H,m),8.03(2H,d,J=8.8Hz)

1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色粉末,m.p.146-148℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-正丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色粉末,m.p.131-133℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-5-氯-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.134-136℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.149-151℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.109-110℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.139-141℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),2.35-3.20(11H,m),3.86-4.15(2H,m),6.48-6.63(1H,m),6.89(1H,t,J=7.4Hz),7.05(1H,t,J=7.4Hz),7.22(1H,d,J=7.4Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),8.11(2H,d,J=8.8Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(1-吡咯烷基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.95(4H,m),2.52-3.30(7H,m),3.80-4.22(2H,m),6.52(1H,brs),6.88(1H,t,J=7.6Hz),6.96-7.11(1H,m),7.20(2H,d,J=7.6Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),8.12(2H,d,J=8.8Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.189-190℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.97-100℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-3-乙氧羰基-1,2,3,4-四氢喹啉,浅黄色粉末,m.p.162-163℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-二甲氨基-1,2,3,4-四氢喹啉,浅棕色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.02(1H,m),2.20-2.50(7H,m),3.47(1H,t,J=4.9Hz),3.70-3.88(1H,m),4.06-4.25(1H,m),6.46(1H,d,J=7.5Hz),6.89(1H,t,J=7.5Hz),7.05(1H,t,J=7.5Hz),7.34(1H,d,J=7.5Hz),7.50(2H,d,J=7.0Hz),8.10(2H,d,J=7.0Hz)

参考实例4

用适当的起始物,按照与参考实例2相同的方法可得到下列化合物。

1-(3-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.128-130℃

1-(2-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末

1H-NMR(CDCl3)δ:2.01(2H,quint,J=6.6Hz),2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.86(2H,t,J=6.4Hz),4.6-4.8(2H,m),6.43(1H,t,J=7Hz),6.66(1H,d,J=8Hz),6.79(1H,dd,J=1.4Hz,J=7.6Hz),6.8-7.2(5H,m)

3-甲基-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.197-200℃

4-甲基-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.197-199℃

2-甲基-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色粉末,m.p.204-206℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 , 黄色粉末,m.p.172-174℃

1-(3-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.156-158℃

1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.165-167℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,白色粉末,m.p.177-179℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪,白色粉末,m.p.192-194℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂 ,黄色粉末,m.p.196-198℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉,黄色粉末,m.p.210-212℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.159-161℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,棕色粉末,m.p.169-171℃

1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),2.9-3.2(3H,m),3.61(3H,s),3.6-4.2(4H,m),4.8-5.2(1H,m),6.38(1H,d,J=8.1Hz),6.6-6.8(3H,m),6.9-7.2(2H,m),7.2-7.4(1H,m)

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-正丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1, 4-苯并二氮杂 ,棕色粉末,m.p.151-153℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-5-氯-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.174-175℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉,浅黄色粉末,m.p.159-160℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.145-146℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉,浅黄色粉末,m.p.150-152℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,3,4-四氢喹啉,浅米黄色粉末,m.p.157-159℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(1-吡咯烷基)-1,2,3,4-四氢喹啉,浅黄色粉末,m.p.173-174.5℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮,浅黄色粉末,m.p.178-180℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-3-羟甲基-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.179-181℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-3-乙氧羰基-1,2,3,4-四氢喹啉,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.00-3.24(3H,m),3.70-4.30(6H,m),6.48(2H,d,J=8.5Hz),6.69(1H,d,J=7.9Hz),6.77-7.30(5H,m)

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-二甲氨基-1,2,3,4-四氢喹啉, 棕色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.83-2.05(1H,m),2.13-2.30(1H,m),2.34(6H,m),3.55-3.83(2H,m),3.89(1H,brs),3.97-4.18(1H,m),6.47(2H,d,J=7.0Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),6.85-7.05(2H,m),7.20(2H,d,J=7.0Hz),7.37(1H,d,J=7.4Hz)

参考实例5

向对苯二酸单甲酯(15g)中加入亚硫酰氯(100ml),并将混合物回流2小时。减压下蒸除亚硫酰氯得到对苯二酸单酰氯单甲酯。另外,在冰冷却下向1,2,3,4-四氢喹啉(14.4g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中加入三乙胺(16.9g),然后向其中慢慢加入上述得到的对苯二酸单酰氯单甲酯。将混合物在室温下搅拌1小时。反应完毕,向反应混合物中加入水。将混合物用二氯甲烷提取并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷洗脱,得到1-(4-甲氧羰基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(22.7g),为白色粉末,m.p.72-74℃。

参考实例6

向1-(4-甲氧羰基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(22.7g)在甲醇(30.0ml)中的溶液中加入5%氢氧化钠水溶液(150ml),并将该混合物回流2小时。减压下蒸除甲醇,将所得残留物用稀盐酸酸化,用乙醚提取,并用硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂,过滤收集产生的结晶物,得到1-(4-羧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉 (13.2g),为白色粉末,m.p.181-183℃。

参考实例7

用适当的起始物,按照与参考实例1相同的方法得到下述化合物。

5-二甲氨基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,浅黄色粉末,m.p.139-142℃

5-二甲氨基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.139-141℃

4-(N-甲基-N-乙基氨基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,浅黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.25(2H,m),2.30(3H,s),2.57(2H,q,J=7.1Hz),3.55-3.85(2H,m),4.00-4.21(1H,m),6.35-6.60(1H,m),6.80-6.98(1H,t,J=7.9Hz),7.00-7.15(1H,m),7.33-7.60(3H,m),8.10(2H,d,J=8.8Hz)

4-二甲氨基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,棕色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.05(1H,m),2.33(6H,s),2.30-2.50(1H,m),3.40-3.52(1H,m),3.78(3H,s),3.70-3.88(1H,m),4.04-4.24(1H,m),6.52(1H,d,J=8.2Hz),6.85-7.13(4H,m),7.28-7.38(1H,m),7.71(1H,d,J=8.2Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4- 苯并二氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.1Hz),2.5-2.7(2H,m),3.0-3.3(3H,m),3.98(2H,q,J=14Hz),4.8-5.0(1H,m),6.59(1H,d,J=7.7Hz),6.96(1H,t,J=7.7Hz),7.14(1H,t,J=7.4Hz),7.2-7.4(3H,m),8.02(2H,d,J=8.8Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-异丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色粉末,m.p.222-223℃

1-(4-硝基苯甲酰基)-4-环己基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,棕色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(5H,m),1.5-2.1(5H,m),2.4-2.7(1H,m),2.9-3.3(3H,m),3.94(2H,s),4.9-5.1(1H,m),6.57(1H,d,J=7.7Hz),6.8-7.0(1H,m),7.0-7.2(1H,m),7.2-7.4(3H,m),8.01(2H,d,J=8.8Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-苯并二氮辛因,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.5-2.1(2H,m),2.40(3H,s),2.3-2.6(1H,m),2.8-3.2(2H,m),3.50(1H,d,J=13.4Hz),3.84(1H,d,J=13.4Hz),4.8-5.0(1H,m),7.0-7.3(4H,m),7.41(2H,d,J=8.9Hz),8.00(2H,d,J=8.9Hz)

1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢-5,1-苯并噁氮杂 , 白色粉末,m.p.144.5-145.5℃

1-(2-硝基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色粉末,m.p.177-180℃

1-(3-硝基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色粉末,m.p.145-146℃

6-氟-1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,黄色针状物,m.p.145-146℃

参考实例8

用适当的起始物,按照与参考实例2所述相同的方法得到下述化合物。

5-二甲氨基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.120-122℃

5-二甲氨基-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.121-123℃

4-(N-甲基-N-乙基氨基)-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,橙色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.1Hz),1.90-2.20(2H,m),2.28(3H,s),2.26(2H,q,J=7.1Hz),3.60-4.25(5H,m),6.48(2H,d,J=8.5Hz),6.69(1H,d,J=7.9Hz),6.80-7.05(2H,m),7.24(2H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,d,J=6.2Hz)

4-二甲氨基-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4- 四氢喹啉,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.83-2.04(1H,m),2.15-2.32(1H,m),2.33(6H,s),3.50-3.82(2H,m),3.64(3H,s),3.95-4.18(3H,m),6.50(1H,d,J=7.9Hz),6.65(1H,dd,J=7.9Hz,1.1Hz),6.78-7.03(4H,m),7.34(1H,dd,J=7.5Hz,1.5Hz)

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.186-188℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-异丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.191-192℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-4-环己基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.149.5-150.5℃

1-(4-氨基苯甲酰基)-5-甲基-1,2,3,4,5-四氢-1,5-苯并二氮辛因,黄色粉末,m.p.143-145℃

1-(4-氨基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢-5,1-苯并噁氮杂 ,黄色粉末,m.p.163.5-164.5℃

1-(2-氨基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,黄色粉末,m.p.144-146℃

1-(3-氨基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.153-155℃

6-氟-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.160.5-161.5℃

参考实例9

用适当的起始物;按照与参考实例1所述相同的方法得到下述化合物。

1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

1H-NMR(CDCl3)δ:2.40(3H,s),2.96-3.33(3H,m),3.60-3.79(1H,m),3.96-4.23(1H,m),4.70-4.91(1H,m),6.80-7.43(5H,m),7.80-7.99(1H,m),8.08-8.21(1H,m)

1-(3-甲基)-4-硝基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

1H-NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.48(3H,s),2.92-3.28(3H,m),3.91(2H,AB-q,J=13.9Hz,45.5Hz),4.77-5.01(1H,m),6.54-6.70(1H,m),6.88-7.37(5H,m),7.62-7.78(1H,m)

5-二甲氨基-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-2.57(10H,m),2.68-5.15(3H,m),6.79-7.45(4H,m),7.49-8.39(3H,m)

5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(乙酸乙酯/正己烷),m.p.147-148℃

5-羟基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并 氮杂 ,白色粉末(乙酸乙酯/正己烷),m.p.148-150℃

5-甲氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-2.48(4H,m),2.70-3.10(1H,m),3.26-3.64(3H,m),4.29-5.12(2H,m),6.60(1H,d,J=7.7Hz),6.88-7.67(5H,m),7.92-8.12(2H,m)

5-乙氧羰基甲氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.107-108℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

5-(4-溴丁氧基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.49-2.55(8H,m),2.72-3.07(1H,m),3.24-3.77(4H,m),4.40-5.15(2H,m),6.53-6.66(1H,m),6.91-7.06(1H,m),7.07-7.80(4H,m),7.94-8.13(2H,m)

5-(4-二甲氨基丁氧基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.51-1.88(6H,m),2.23-2.61(4H,m),2.27(3H,s),2.35(3H,s),2.74-3.14(1H,m),3.55-3.77(2H,m),4.48-5.11(2H,m),6.54-6.66(1H,m),6.91-7.04(1H,m),7.06-7.80(4H,m),7.93-8.11(2H,m)

5-〔4-(邻苯二甲酰亚氨-1-基)丙氧基〕-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.48-2.56(6H,m),2.71-3.05(1H,m),3.40-4.05(4H,m),4.47-5.11(2H,m),6.50-6.64(1H,m),6.84-7.03(1H,m),7.03-7.20(1H,m),7.20-7.57(2H,m),7.57-7.93(5H,m),7.97-8.20(2H,m)

5-氯-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,浅棕色粉末

1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-3.3(4H,m),4.6-6.25(3H,m),6.45-6.7(1H,m),6.8-7.5(4H,m),7.55-7.7(1H,m),7.9-8.1(2H,m)

5-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.95-2.45(2H,m),2.94(1H,t,J=6Hz),3.05-5.3(2H,m),6.96-7.1(1H,m),7.12-7.5(3H,m),7.75-7.85(1H,m),7.95-8.1(1H,m),8.14(1H,s)

4-二甲氨基甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.117-119℃

3-二甲氨基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.5-1.7(1H,m),2.1-2.4(1H,m),2.42(6H,s),2.6-2.7(1H,m),2.8-3.0(3H,m),5.1-5.3(1H,m),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,t,J=7.7Hz),7.14(1H,t,J=7.5Hz),7.2-7.4(3H,m),8.00(2H,d,J=8.9Hz)

3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.5-1.7(1H,m),2.0-2.3(1H,m),2.41(6H,s),2.5-2.8(1H,m),2.8-3.0(3H,m),3.75(3H,s),5.1-5.3(1H,m),6.6-6.8(2H,m),6.9-7.3(4H,m),7.59(1H,d,J=8.3Hz)

4-(4-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪,黄色粉末,m.p.180-182℃

5-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂 (benzothiazepine),黄色粉末,m.p.162-163℃

参考实例10

用适当的起始物,按照与参考实例2所述的相同方法得到下述化合物。

1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末(用甲醇/乙醚重结晶,m.p.194.5-195.5℃

1-(3-甲基-4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

1H-NMR(CDCl3)δ:2.01(3H,s),2.41(3H,s),2.82-3.21(3H,m),3.50-4.21(4H,m),4.78-5.14(1H,m),6.24-6.40(1H,m),6.59-6.82(2H,m),6.90-7.18(3H,m),7.19-7.34(1H,m)

5-二甲氨基-1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用二氯甲烷/乙醚重结晶),m.p.162-164℃

5-二甲氨基-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,(用甲醇/乙醚重结晶)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-2.80(11H,m),2.90-3.38(1H,m),3.50-5.19(6H,m),5.87-6.41(2H,m),6.65-7.56(5H,m)

5-甲氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用乙酸乙酯/正己烷重结晶),m.p.154-155℃

5-乙氧羰基甲氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用乙酸乙酯/正己烷重结晶),m.p.231-232℃

5-(4-二甲氨基丁氧基)-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.47-1.83(6H,m),1.83-2.54(4H,m),2.29(6H,s),2.61-3.00(1H,m),3.36-3.76(2H,m),4.35-5.20(2H,m),6.27-6.48(2H,m),6.57-6.76(1H,m),6.90-7.61(5H,m)

5-〔4-(邻苯二甲酰亚氨-1-基)丙氧基〕-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.47(6H,m),2.57-3.01(1H,m),3.30-4.06(4H,m),4.34-5.20(2H,m),6.30-6.53(2H,m),6.57-6.78(1H,m),6.87-7.57(5H,m),7.62-7.76(2H,m),7.76-7.97(2H,m)

5-氯-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-4.3(7H,m),4.55-6.7(2H,m),6.3-6.55(2H,m),6.6-6.8(1H,m),6.85-7.45(5H,m)

5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.95-2.35(2H,m),2.89(2H,t,J=6.3Hz),3.0-5.3(4H,m),6.35-6.47(2H,m),6.72-6.83(1H,m),7.0-7.15(2H,m),7.18-7.32(2H,m),7.81-7.93(1H,m)

5-氧代-1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H -苯并氮杂 ,白色粉末

1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-2.3(2H,m),2.87(2H,t,J=6.2Hz),3.1-4.75(4H,m),6.15-7.5(6H,m),7.65-7.9(1H,m)

4-二甲氨基甲基-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉,白色粉末,m.p.123-125℃

3-二甲氨基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.175-177℃

3-二甲氨基-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.5-1.7(1H,m),2.1-2.3(1H,m),2.3-2.6(1H,m),2.40(6H,s),2.7-3.0(3H,m),3.60(3H,s),3.8-4.0(2H,br),5.2-5.4(1H,m),6.37(1H,d,J=8.2Hz),6.5-6.8(3H,m),6.9-7.4(3H,m)

4-(4-氨基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪,黄色粉末,m.p.207-210℃

5-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂 ,黄色粉末,m.p.193-195℃

参考实例11

用适当的起始物,按照与参考实例1所述相同的方法得到下述化合物。

5-氨甲酰氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H -苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.243-244℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)

5-甲基氨基羰氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.207-208℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

5-二甲氨基羰氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.155-156℃(用乙酸乙酯/异丙醚/正己烷重结晶)

5-亚甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色棱晶,m.p.133.5-134℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)

5-氧代-6-甲基-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色棱晶,m.p.90-92℃(用乙醇重结晶)

1-(4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噻氮杂 ,黄色粉末,m.p.185-187℃(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

5-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.123-125℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.201.5-202.5℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-氧代-4-甲基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 ,白色粉末,m.p.136-138℃(用乙醚/ 二氯甲烷重结晶)

5-二甲氨基-1-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.16-3.18(11H,m),2.18(3H,s),3.40-5.15(2H,m),6.50-7.68(6H,m),7.70-7.84(1H,m)

5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-2.86(11H,m),2.20(3H,s),2.94-3.24(1H,m),3.36-5.18(1H,m),6.49-8.20(7H,m)

5-二甲氨基-1-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.21-2.66(10H,m),2.66-5.11(3H,m),6.63-8.25(7H,m)

5-二甲氨基-1-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.152-152.5℃(用氯仿/乙醚重结晶)

参考实例12

用适当的起始物,按照与参考实例2所述相同的方法得到下述化合物。

5-氨甲酰氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.215-216℃(用乙酸乙酯/正己烷 重结晶)

5-甲基氨基羰氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.192-195℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

5-二甲氨基羰氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.228-230℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)

5-甲基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.155-156℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

5-氧代-6-甲基-1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.193-195℃(用乙醇重结晶)

1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噻氮杂 ,白色粉末,m.p.179-180℃(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

5-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.163-165℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.195-197℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-氧代-4-甲基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.190-192℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-二甲氨基-1-(2-乙氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.111-114℃(用乙醚重结 晶)

5-二甲氨基-1-(3-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:0.66-2.56(14H,m),2.93-5.22(4H,m),6.23-7.80(7H,m)

5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.154-156℃(用甲醇/乙醚重结晶)

5-二甲氨基-1-(2-氟-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.161-163℃(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

5-二甲氨基-1-(3-氟-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.156-157℃(用甲醇/乙醚重结晶)

5-氧代-1-(2-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色棱晶,m.p.160-160.5℃(用甲醇/乙醚重结晶)

实例1

在冰冷却下,向1,2,3,4-四氢喹啉(28.7g)在丙酮(400ml)和水(200ml)中的溶液中加入碳酸钾(38.8g),然后向其中加入4-苯甲酰基氨基苯甲酰氯(56g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水,用二氯甲烷提取该混合物。将提取液用硫酸镁干燥,减压下蒸除溶剂。将所得残留物通过硅胶柱层析纯化并 用甲醇重结晶,得到1-〔4-(苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(57g),为白色粉末,m.p.202.5-203.5℃。

用适当的起始物,按照与实例1所述相同的方法得到下述表1中所示的化合物。

实例377

在冰冷却下,向1-〔4-(4-甲酰基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.3g)在甲醇(10ml)中的溶液中逐渐地加入硼氢化钠(59mg),并将该混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水,并于减压下蒸除溶剂。所得残留物用二氯甲烷提取,用水洗涤,然后用硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,并用甲醇重结晶,得到1-〔4-(4-羟甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(165mg),为白色粉末,m.p.224.5-225.5℃。

用适当的起始物,按照与实例377所述相同的方法得到上述实例37的化合物。

实例378

向1-〔4-(4-甲氧羰基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.5g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入5%氢氧化钠水溶液(10ml),并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸除甲醇,将 所得残留物用稀盐酸水溶液酸化。过滤收集沉淀出的结晶物,得到1-〔4-(4-羧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.4g),为白色粉末,m.p.>300℃。

1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.05(2H,quint,J=6.4Hz),2.91(2H,t,J=6.4Hz),3.86(2H,t,J=6.4Hz),6.85(1H,d,J=7.6Hz),6.9-7.2(2H,m),7.30(1H,d,J=7.2Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8.5Hz),8.1-8.2(4H,m),10.65(1H,s),13.2-13.4(1H,br)

用适当的起始物,按照与实例378所述相同的方法得到上述实例39、241、252、253和362的化合物。

实例379

向1-〔4-(3-乙酰氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(1.5g)在甲醇(20ml)中的溶液中加入5%氢氧化钠水溶液(10ml),将该混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸除甲醇,所得残留物用稀盐酸水溶液酸化。过滤收集沉淀出的结晶物,用甲醇重结晶,得到1-〔4-(3-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(1.22g),为白色粉末,m.p.217-218℃。

用适当的起始物,按照与实例379所述相同的方法,得到上述实例10、343、356、364和365的化合物。

实例380

向1-〔4-(3-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.4g)在丙酮(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.22g)和 碘乙烷(0.34g),将该混合物回流5小时。然后,减压下蒸除丙酮,并向残留物中加入水。过滤收集沉淀出的结晶物,用甲醇重结晶,得到1-〔4-(3-乙氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.36g),为白色粉末,m.p.170.5-171.5℃。

用适当的起始物,按照与实例380所述相同的方法,得到上述实例11、12、13、14、33、35、48、50-55、90-92、97-100、109-111、120-122、136-138、165-167、175-177、192-194、211、212、214、321、322、330-333、335、336、339-342、344-355、357-366和370-374的化合物。

实例381

向10%Pd-C(0.1g)中加入乙醇(50ml),然后向其中加入1-〔4-(3-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.73g)。将该混合物在常温和大气压的氢压下催化还原。还原完毕,过滤除去10%Pd-C,减压浓缩滤液。残留物用二氯甲烷提取,提取液用硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂,用甲醇重结晶,得到1-〔4-(3-氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.54g),为白色粉末,m.p.205.5-206.5℃。

用适当的起始物,按照与实例381所述相同的方法,得到上述实例24、334和338的化合物。

实例382

在冰冷却下,向1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.5g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.3g),然后向其中加入苯甲酰氯(0.28g)。将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水,用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥,并于减 压下蒸除溶剂。所得残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,用甲醇重结晶,得到1-〔4-(苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(245mg),为白色粉末,m.p.202.5-203.5℃。

用适当的起始物,按照与实例382所述相同的方法,得到上述实例2-119、131-373、375和376的化合物。

实例383

向1-(4-羧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.5g)中加入亚硫酰氯(10ml),并将该混合物回流1小时。减压下蒸除亚硫酰氯,得到4-〔1-(1,2,3,4-四氢喹啉基)羰基〕苯甲酰氯。另外,向间氨基苯甲醚(0.27g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.34g),然后在冰冷却下向其中逐渐地加入上述得到的4-〔1-(1,2,3,4-四氢喹啉基)羰基〕苯甲酰氯,并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水,用二氯甲烷提取该混合物。提取液用硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,用甲醇重结晶,得到1-〔4-(3-甲氧基苯胺基羰基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(203mg),为无色针状物,m.p.154-155℃。

用适当的起始物,按照与实例383所述相同的方法,得到上述实例120、122-130和374的化合物。

实例384

向4-氧代-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.7g)中加入四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)。向该混合物中分批加入硼氢化钠(0.1g),并将混合物在室温 下搅拌1小时。向反应混合物中加入水,用二氯甲烷提取该混合物。浓缩溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化;用乙醇重结晶,得到4-羟基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.4g),为白色粉末,m.p.215-217℃。

实例385

向3-乙氧羰基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.6g)中加入氢氧化钠(0.1g)在水(1ml)中的水溶液和乙醇(5ml)。将该混合物在室温下搅拌15分钟,用稀盐酸酸化,用二氯甲烷提取。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,用乙醇重结晶,得到3-羧基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.4g),为白色粉末,m.p.221-223℃。

实例386

向3-羧基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(3.7g)中加入四氢呋喃(50ml)和亚硫酰氯(5ml)。将该混合物在60℃反应1小时。浓缩反应混合物,向残留物中加入丙酮(20ml)。在冰冷却下,向该混合物中滴加叠氮化钠(1.0g)在水(5ml)中的溶液。将反应混合物在同样的温度下搅拌30分钟,用二氯甲烷提取,用硫酸镁干燥。浓缩溶剂,向所得残留物中加入无水甲苯(30ml)和苄醇(1.7g)。将该混合物回流1小时。浓缩反应混合物,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,得到3-苄氧羰基氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(3.7g),为 无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:2.80(1H,dd,J=16.1Hz,5.3Hz),3.16(1H,dd,J=15.8Hz,5.3Hz),3.75-4.50(3H,m),4.87-5.10(3H,m),6.80-7.60(14H,m),7.74(2H,d,J=1.9Hz),8.47(1H,brs)

实例387

向3-苄氧羰基氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(3.3g)中加入乙酸(40ml)和10%Pd-C(0.4g)将反应混合物在常温和大气压的氢压力下催化还原。1小时后,过滤除去催化剂并浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,用乙醇重结晶,得到3-氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(1.6g),为白色粉末,m.p.207-210℃。

实例388

向3-氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.5g)中加入甲醇(10ml)、37%的甲水溶液(0.8ml)和氰基硼氢化钠(0.16g)。在冰冷却下向该混合物加入乙酸(0.5ml)并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水,用碳酸钾碱化,并用二氯甲烷提取。浓缩溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,得到3-二甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.3g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(6H,s),2.72-3.10(3H,m),3.65-3.78(1H,m),4.06-4.18(1H,m),6.60-7.62(9H,m),7.74(2H,d,J=1.8Hz),8.52(1H,brs)

用适当的起始物,按照与实例388所述相同的方法得到上述实例246、247、375和376的化合物。

实例389

向3-氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.44g)中加入二氯甲烷(5ml)和乙酐(0.12g),并将混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,得到3-乙酰氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.3g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),2.68(1H,dd,J=5.6Hz,16Hz),3.14(1H,dd,J=5.6Hz,16Hz),3.70-3.95(2H,m),4.32-4.50(1H,m),6.29(1H,d,J=7.6Hz),6.90-7.80(11H,m),9.16(1H,brs)

用适当的起始物,按照与实例389所述相同的方法得到上述实例242的化合物。

实例390

向4-氧代-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.5g)中加入40%的甲胺在甲醇(5ml)中的溶液、分子筛4A(1g)和二甲基甲酰胺(6ml),并将该混合物回流4小时。冷却后,过滤反应混合物,向滤液中加入硼氢化钠(80mg),并 将该混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并向所得残留物中加入水,用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,得到4-甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.2g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.62(1H,brs),1.90-2.25(2H,m),2.55(3H,s),3.78(1H,t,J=5.1Hz),3.95(2H,t,J=6.7Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),6.90-7.13(2H,m)

用适当的起始物,按照与实例390所述相同的方法得到上述实例238、239、244、247、375和376的化合物。

实例391

向3-羧基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.7g)中加入二甲基甲酰胺(7ml)、氰基磷酸二乙酯(0.3ml)和二甲胺盐酸盐(0.15g)。进一步向其中加入三乙胺(0.8ml)并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水,用乙酸乙酯提取。浓缩溶剂,向所得残留物中加入乙醚。过滤收集沉淀出的结晶物,得到3-二甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.5g),为浅黄色粉末,m.p.186-187℃。

实例392

向1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (3.0g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入琥珀酸酐(1.4g)并将混合物在室温下搅拌4.5小时。减压下蒸发反应混合物,从中除去溶 剂,所得结晶物用乙酸乙酯重结晶,得到1-〔4-(3-羧基-丙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (3.61g),为无色针状物,m.p.192℃。

用适当的起始物,按照与实例392所述相同的方法得到上述实例253的化合物。

实例393

在冰冷却下,将1-〔4-(3-羧基丙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.5g)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中,并向其中滴加氰基磷酸二乙酯(0.25g)。将混合物在室温下搅拌30分钟,然后再次用冰冷却。向其中滴加二乙胺(0.11g)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液和三乙胺(0.34g)。将该混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂,并向残留物中加入水。用二氯甲烷提取该混合物。有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯)纯化,用正己烷/乙酸乙酯重结晶,得到1-〔4-(3-二乙氨基羰基丙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.42g),为无色鳞片,m.p.165-167℃。

用适当的起始物,按照与实例393所述相同的方法,得到上述实例255-263的化合物。

实例394

向1-〔4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.06g)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入碘化钠(0.90g)、碳酸钾(1.1g)和环己胺(0.89g),并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸除二甲基甲酰胺,并向所得残留物中 加入水。用二氯甲烷提取该混合物。有机层依次用水和饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯)纯化,用正己烷/乙酸乙酯重结晶,得到1-〔4-(2-环己氨基乙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.03g),为白色粉末,m.p.139-142℃。

用适当的起始物,按照与实例394所述相同的方法得到上述实例271-309和317的化合物。

实例395

将邻甲酚(0.36g)溶于含有氢氧化钠粉末(0.18g)的二甲亚砜(4ml)中,并向其中加入1-〔4-(2-氯乙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.03g)。将该混合物在90℃搅拌7.5小时。将反应混合物倒入冰水(300ml)中,过滤收集沉淀出的结晶物,用水洗涤,通过硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,用乙酸乙酯重结晶,得到1-{4-〔2-(2-甲基苯氧基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (546mg),为无色鳞片,m.p.172.5-175℃。

用适当的起始物,按照与实例395所述相同的方法,得到上述实例310和312-316的化合物。

实例396

将1-{4-〔2-(6-溴己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.00g)、乙酸钠(0.36g)、碘化钠(0.55g)和乙酸(20ml)的混合物回流1天。蒸除溶剂,残留物用乙酸乙酯提取。有机层依次用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。浓缩溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析 (洗脱剂为氯仿∶甲醇=500∶1)纯化,用乙醇重结晶,得到1-{4-〔2-(6-乙酰氧基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.07g),为白色粉末,m.p.145-146℃。

用适当的起始物,按照与实例396所述相同的方法得到上述实例360的化合物。

实例397

将1-{4-〔2-(6-溴己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g)、二乙胺(0.16ml)、三乙胺(0.21ml)和乙腈(20ml)的混合物回流过夜。蒸除溶剂,所得残留物溶于氯仿中,依次用水和饱和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇=200∶1→50∶1)纯化,并在甲醇中转化成其盐酸盐。产物用甲醇/乙醚重结晶,得到1-{4-〔2-(6-二乙氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐(0.42g),为白色粉末,m.p.91-95℃。

用适当的起始物,按照与实例397所述相同的方法得到上述实例330、332、333、335、336、339、341、342、344-349、352-355、357和366的化合物。

实例398

将1-{4-〔2-(6-溴己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (4.00g)、邻苯二甲酰亚氨基钾(2.02g)和二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在100℃搅拌5小时。将反应混合物过滤并蒸除滤液。用乙酸乙酯提取所得残留物,依 次用水和饱和盐水洗涤有机层,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷)纯化,用甲醇/乙醚重结晶,得到1-{4-〔2-(6-邻苯二甲酰亚氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (4.06g),为白色粉末,m.p.145-146.5℃。

用适当的起始物,按照与实例398所述相同的方法,得到上述实例331、340、364和365的化合物。

实例399

将1-{4-〔2-(6-邻苯二甲酰亚氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (3.75g)、水合肼(0.44ml)和乙醇(30ml)的混合物回流3.5小时。过滤收集沉淀出的结晶物,干燥,并通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇∶氨水=100∶10∶1)纯化,用甲醇/乙醚重结晶,得到1-{4-〔2-(6-氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.52g),为白色粉末,m.p.135.5-137.5℃。

用适当的起始物,按照与实例399所述相同的方法得到上述实例284、344和345的化合物。

实例400

将1-{4-〔2-(6-氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g)、乙酐(20ml)和2滴浓硫酸的混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下向反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液,并用氯仿提取该混合物。有机层依次用水和饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇=200∶1)纯化,用甲醇/乙醚重 结晶,得到1-{4-〔2-(6-乙酰基氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.60g),为无色针状物,m.p.171-172℃。

实例401

将1-{4-〔2-(6-氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g)、苯甲酰氯(0.20ml)、三乙胺和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物依次用水和饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。浓缩溶剂,所得残留物用乙醇重结晶,得到1-{4-〔2-(6-苯甲酰基氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.71g),白色粉末,m.p.178-178.5℃。

用适当的起始物,按照与实例400和401所述相同的方法得到上述实例348和357的化合物。

实例402

将1-〔4-(2-乙氧羰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.00g)、氨水(100ml)、氯化铵(0.3g)和甲醇(150ml)的混合物在密封管中于100℃加热4小时。蒸除溶剂,所得残留物用氯仿提取,依次用水和饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。浓缩溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇=50∶1)纯化,用甲醇/乙醚重结晶,得到1-〔4-(2-氨甲酰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.43g),为白色粉末,m.p.198-199℃。

实例403

将1-〔4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4, 5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.55g)、乙酐(15ml)、乙酸(5ml)和1滴硫酸的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液,并将混合物用氯仿提取。提取液用饱和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。浓缩溶剂,所得残留物用甲醇/乙醚重结晶,得到1-〔4-(2-氯-4-乙酰氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.28g),为白色粉末,m.p.214-243℃。

用适当的起始物,按照与实例403所述相同的方法得到上述实例44的化合物。

实例404

将1-〔4-(1-苄氧羰基-4-哌啶基羰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (8.00g)、10%Pd-C(0.8g)和乙醇(250ml)的混合物在4个大气压的氢气压下于50℃催化氢化6小时。过滤除去催化剂,减压蒸发滤液。所得残留物用乙酸乙酯提取,依次用水和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇∶氨水=50∶10∶1)纯化,得到1-{4-〔4-(4-哌啶基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (4.80g),将其一部分(0.5g)在甲醇中转化成盐酸盐。用甲醇/乙醚重结晶该盐酸盐,得到1-{4-〔4-(4-哌啶基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐(0.42g),为白色粉末,m.p.177-181.5℃。

实例405

用适当的起始物,按照与上述实例1、382和388所述相同的 方法,得到下述化合物:

1-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉,无色无定形。

1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.90-2.00(2H,m),2.82(2H,t,J=6.5Hz),2.98(6H,s),3.77(2H,t,J=6.5Hz),6.70-7.30(6H,m),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.73(2H,d,J=8.6Hz),8.00-8.20(1H,m),8.39(1H,d,J=2.2Hz),10.37(1H,s)

用适当的起始物,按照与实例1所述相同的方法,得到下述表2的化合物。

实例513

在冰冷却下,向1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.06g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中加入异氰酸邻甲基苯酯(0.66g)。将该混合物在室温下搅拌4小时。反应完毕,减压浓缩溶剂,并将所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,用乙酸乙酯重结晶,得到1-〔4-(2-甲基苯胺基羰基氨基}苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.97g),为白色粉末,m.p.182-182.5℃。

用适当的起始物,按照与实例513所述相同的方法得到上述实例491-492的化合物。

实例514

将1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.50g)、苯磺酰氯(0.29ml)、三乙胺(0.32ml)和二氯甲 烷(30ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物依次用水和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿)纯化,并用甲醇/乙醚重结晶,得到1-(4-苯磺酰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.27g),为无色棱晶,m.p.178-182.5℃。

用适当的起始物,按照与实例514所述相同的方法得到上述实例469-471、498、502和503的化合物。

实例515

向1-〔4-(4-哌啶基羰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入60%的氢化钠矿物油分散体(82mg),将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入碘甲烷(0.14ml),再将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂,所得残留物用氯仿提取,并依次用水和饱和盐水溶液洗涤,然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇=10∶1)纯化,并用甲醇/正己烷重结晶,得到1-{4-〔N-(1-甲基-4-哌啶基羰基)-N-甲基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.03g),为浅黄色粉末,m.p.194.5-197℃。

用适当的起始物,按照与实例515所述相同的方法得到上述实例497和501的化合物。

实例516

将6-氟-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉(0.15g)溶于二氯甲烷(10ml)中,并向其中加入三乙胺(0.31ml)。在冰冷却下向该混合物中滴加3,5-二氯苯甲酰氯(0.14g)在二氯甲 烷(2.0ml)中的溶液,并在冰冷却下将该混合物搅拌30分钟,然后在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入三乙胺(0.31ml)和3,5-二氯苯甲酰氯(0.14ml)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶5→1∶4)纯化,并用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到6-氟-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉(0.12g)和6-氟-1-{4-〔双-(3,5-二氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢喹啉。

前者:白色粉末,m.p.205.5-206.5℃

后者:白色粉末,m.p.210.5-212℃

实例517

用适当的起始物,按照与实例378所述相同的方法得到上述实例450和504的化合物。

实例518

用适当的起始物,按照与实例380所述相同的方法得到上述实例450-467、495、496、499、500、511和512的化合物。

实例519

用适当的起始物,按照与实例394所述相同的方法得到上述实例449、474-489、493和494的化合物。

实例520

用适当的起始物,按照与实例397所述相同的方法得到上述实例453、455、457、459、460、463-467、495、496和499的化合物。

实例521

用适当的起始物,按照与实例396所述相同的方法得到上述实例461的化合物。

实例522

用适当的起始物,按照与实例398所述相同的方法得到上述实例456的化合物。

实例523

用适当的起始物,按照与实例399所述相同的方法得到上述实例459的化合物。

实例524

用适当的起始物,按照与实例400和401所述相同的方法得到上述实例495和496的化合物。

实例525

用适当的起始物,按照与实例402所述相同的方法得到上述实例458的化合物。

用适当的起始物,按照与实例1和382所述相同的方法得到下述表3的化合物。

实例634

向5-氧代-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (4g)和吡啶(50ml)的混合物中加入盐酸羟胺(1.84g),并将该混合物回流2.5小时。浓缩反应液,向所得残留物中加入水。过滤收集沉淀出的结晶物,用二噁烷/水重结晶,得到5-羟基亚氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2g),为白色粉末, m.p.272-273℃。

实例635

在室温下,将5-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.8g)溶于二甲基甲酰胺中并向其中加入叠氮化钠(0.18g)。在室温下将该混合物搅拌过夜,然后在50℃下加热反应5小时。向反应混合物中加入水,过滤收集沉淀出的结晶物,得到5-叠氮基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.68g),为浅棕色粉末。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-3.1(8H,m),4.7-6.6(3H,m),6.6-6.8(1H,m),6.85-7.65(12H,m)

实例636

将5-叠氮基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.63g)溶于乙醇中,并向其中加入10%Pd-C(0.1g)。将混合物在室温和1个大气压的氢压下催化氢化。过滤除去Pd-C,蒸发滤液。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,并用乙醚重结晶,得到5-氨基-1-〔4-2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.34g),为白色粉末,m.p.198.5-199.5℃。

实例637

向5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.58g)中加入乙酐(8.0ml)和吡啶(2.0ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入 水,过滤收集沉淀出的结晶物,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-乙酰氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.56g),为白色粉末,m.p.193-194℃。

实例638

将5-乙氧基羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.00g)溶于甲醇(35ml)中,并向其中加入氨水(20ml)和氯化铵(0.50g)。将该混合物在密封管中于100℃加热3.5小时。冷却后减压浓缩反应液并用盐酸酸化,用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥,蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=15∶1)纯化,得到5-氨甲酰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.68g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-2.67(4H,m),2.46(3H,s),2.67-3.03(1H,m),3.82-4.32(2H,m),4.45-5.15(2H,m),5.43-5.83(1H,m),6.20-6.45(1H,m),6.50-6.86(2H,m),6.86-7.70(10H,m),7.76-8.10(1H,m)

用适当的起始物,按照与实例638所述相同的方法得到上述实例593和594的化合物。

实例639

将5-乙氧羰基甲氧基-1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.94g)溶于乙醇(100ml)中,并向其中加入5N氢氧化钠水溶液(0.50ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液并向残留物中加入稀盐酸, 然后用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥,蒸除溶剂。所得残留物用正己烷洗涤,过滤收集,得到5-羧基甲氧基-1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.79g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.89(2H,m),1.89-2.56(2H,m),2.65-3.02(1H,m),3.90-4.40(2H,m),4.40-5.07(2H,m),6.58-6.78(1H,m),6.90-7.70(10H,m),8.57-8.81(1H,brs)

用适当的起始物,按照与实例639所述相同的方法得到上述实例595和596的化合物。

实例640

将5-羧基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.55g)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中并向其中加入二甲胺盐酸盐(0.20g)和氯磷酸二乙酯(0.33g)。在冰冷却下向该混合物中加入三乙胺(1.0ml),并将混合物在冰冷却下搅拌30分钟,然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水,过滤收集沉淀出的结晶物,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-二甲氨基羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.50g),为无色棱晶,m.p.203-204℃。

用适当的起始物,按照与实例640所述相同的方法得到上述实例599和600的化合物。

实例641

将5-〔3-(邻苯二甲酰亚氨-1-基)丙氧基〕-1-〔4-(2-甲 基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.26g)溶于乙醇(100ml)中并向其中加入水合肼(1.0ml)。将该混合物搅拌下回流1小时。减压蒸发反应液,向残留物中加入二氯甲烷。过滤除去不溶物。滤液通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇∶氨水=70∶10∶1)纯化,得到5-(3-氨基丙氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-2.32(6H,m),2.44(3H,s),2.57-2.97(1H,m),3.12-3.83(4H,m),4.39-5.13(2H,m),6.50-6.71(1H,m),6.90-7.73(12H,m)

实例642

在-45℃下,将5-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.50g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加到1M三溴化硼在二氯甲烷(5.46ml)中的溶液中。滴加完毕,将混合物搅拌1天,同时使反应混合物温度逐渐地升至室温。向反应液中加入水,并将混合物用碳酸氢钠中和,用二氯甲烷提取。提取液用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为氯仿∶甲醇=500∶1)纯化,并用甲醇/乙醚重结晶,得到5-二甲氨基-1-〔3-羟基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.33g),为白色粉末,m.p.201.5-202.5℃。

用适当的起始物,按照与实例642所述相同的方法得到上述实例10、32、343、356、535、555和556的化合物。

实例643

在冰冷却下向4-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-3,4-二氢-2H-1,4-苯并氮杂 (0.5g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入间氯过苯甲酸(0.58g),并将混合物在室温下搅拌6小时。将上述反应液倒入碳酸钠(0.6g)在水(10ml)中的水溶液中,并用二氯甲烷提取该混合物。提取液用水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=100∶1)纯化,并用乙醚/二氯甲烷重结晶,得到4-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-1,1-二氧化物(0.49g),为白色粉末,m.p.219-220℃。

用适当的起始物,按照与实例643所述相同的方法得到上述实例630的化合物。

实例644

向4-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪(0.5g)在甲醇(15ml)中的悬浮液中加入偏高碘酸钠(0.28g)在水(2.5ml)中的水溶液并将该混合物在室温下搅拌72小时。向反应液中加入水,用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=100∶1)纯化,用二氯甲烷/乙醚重结晶,得到4-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-1-氧化物(0.34g),为白色粉末;m.p.240-241℃。

用适当的起始物,按照与实例644所述相同的方法得到上述实例631的化合物。

实例645

在0℃下,将5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (3.57g)溶于二氯甲烷(30ml)和吡啶(1.1ml)中并向其中一小部分一小部分地滴加甲磺酰氯(0.9ml)。然后将混合物在室温下搅拌3天。蒸除溶剂,并将所得残留物倒到冰水中。过滤收集沉淀出的结晶物,用水洗涤并干燥,得到5-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (3.10g),为浅黄色粉末。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.9(8H,m),4.5-6.5(3H,m),6.55-6.75(1H,m),6.85-7.6(12H,m)

实例646

在冰冷却下,将5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.69g)溶于二甲基甲酰胺(30ml)中,并向其中加入60%的氢化钠矿物油分散体(0.44g)和溴乙酸乙酯(1.00ml)。将该混合物在室温下搅拌4小时。在冰冷却下,将反应液倒入氯化铵水溶液中,用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥,蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)纯化,并用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-乙氧羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.10g),为白色粉末,m.p.178-181℃。

用适当的起始物,按照与实例646所述相同的方法得到上述实例585-588和590-606的化合物。

实例647

用适当的起始物,按照与实例384所述相同的方法得到上述实例546和578-581的化合物。

实例648

用适当的起始物,按照与实例388所述相同的方法得到上述实例537-545、547、549-556、561-564、566、568-571、577、601-603和607-625的化合物。

实例649

用适当的起始物,按照与实例389所述相同的方法得到上述实例549、568-571、575和606的化合物。

实例650

用适当的起始物,按照与实例390所述相同的方法得到上述实例537-545、547、549-556、561-566、568-571、575、577、607、608和613-625的化合物。

实例651

用适当的起始物,按照与实例397所述相同的方法得到上述实例601-603、605和606的化合物。

实例652

用适当的起始物,按照与实例398所述相同的方法得到上述实例604的化合物。

实例653

用适当的起始物,按照与实例1、382、388和390所述相同的方法得到下述化合物。

5-甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕 -2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.184.5-185.5℃(用乙醇重结晶)。

用适当的起始物,按照与实例1和382所述相同的方法得到下述表4中的化合物。

实例757

将5-二甲氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (10g)、碘甲烷(1.7ml)和氯仿(10ml)的混合物在高压釜中搅拌下于100℃加热3小时。反应完毕,减压蒸除溶剂,并将所得残留物溶于甲醇中,将该混合物用IRA-400(商标;Organo Co.Ltd.,OH-型)处理。蒸掉甲醇并将所得残留物悬浮于叔丁醇(90ml)中,向其中加入叔丁醇钾(2.3g)。将该混合物回流5小时。减压蒸除溶剂,并将所得残留物溶于二氯甲烷中。混合物用水和饱和盐水溶液依次洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,向残留物中加入二氯甲烷/乙醚。用乙醇重结晶沉淀出的结晶粗品,得到1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3-二氢-1H-苯并氮杂 (5.15g),为无色针状物,m.p.205-207℃。

实例758

将1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3-二氢-1H-苯并氮杂 (4.7g)溶于二氯甲烷(50ml)中,并向其中加入80%的间氯过苯甲酸(3g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液依次洗涤,减压下蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,得到4,5-环氧-1-〔4-(2-氯苯甲酸基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (4.26g),为白色粉末。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.94-3.21(3H,m),3.30-4.82(3H,m),6.57(1H,d,J=7.5Hz),6.86-8.10(11H,m),8.72(1H,brs)

实例759

将4,5-环氧-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.5g)、二甲胺盐酸盐(2.6g)、三乙胺(4.5g)和甲醇(15ml)的混合物回流19小时。反应完毕后,蒸除溶剂,并将所得残留物溶于二氯甲烷中。将该混合物用水和饱和盐水溶液依次洗涤。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,用乙醇/乙醚重结晶,得到反式5-二甲氨基-4-羟基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.38g),为无色针状物,m.p.180-182℃。

用适当的起始物,按照与实例759所述相同的方法得到上述实例733和734的化合物。

实例760

在冰冷却下,将溴化甲基三苯基鏻(4.30g)悬浮于四氢呋喃(100ml)中,并向其中加入叔丁醇钾(1.58g)。将该混合物在-5℃下搅拌1小时,并向其中加入5-氧代-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.60g),再将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应液倒入冰-水(200ml)中,用乙酸乙酯提取。提取液用饱和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)纯化,用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到5-亚甲基-1- 〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.34g),为白色粉末,m.p.216-217℃。

用适当的起始物,按照与实例760所述相同的方法得到上述实例743的化合物。

实例761

将5-亚甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.84g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中、并向其中加入1M甲硼烷-四氢呋喃配合物在四氢呋喃(43ml)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌6小时。反应完毕,用冰冷却反应液,并向其中加入水(70ml)。停止放出氢气后,向反应液中加入25%的氢氧化钠水溶液(7.0ml),然后加入31%的过氧化氢水溶液(4.7ml),并将该混合物在搅拌下于50℃加热1小时。冷却后,向反应液中加入饱和盐水溶液,收集四氢呋喃层,用饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-羟甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.96g),为白色粉末,m.p.202-206℃。

用适当的起始物,按照与实例761所述相同的方法得到上述实例745的化合物。

实例762

将5-亚甲基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.81g)溶于二氯甲烷(30ml)中,并向其中加入间氯过苯甲酸(0.57g)。将该混合物在室温下搅拌15分钟。反应完毕,将反应液依次用亚硫酸氢钠水溶液、碳 酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=2∶3)纯化,得到5,5-环氧-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.95(2H,m),1.95-2.28(2H,m),2.40-2.67(3H,m),2.73-3.38(3H,m),3.40-3.97(1H,m),4.50-5.20(1H,m),6.67-8.11(11H,m)

用适当的起始物,按照与实例762所述相同的方法,得到上述实例746的化合物。

实例763

向5-亚甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.60g)中依次加入叔丁醇(6.0ml)、水(1.2ml)、吡啶(0.3ml)、四氧化锇(1.2mg)和三甲胺N-氧化物二水合物(0.22g),并将该混合物搅拌下回流2.5小时。冷却后,向反应液加入20%亚硫酸氢钠水溶液(10ml),并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯/四氢呋喃的1∶1混合物提取所述混合物。提取液用稀盐酸和饱和盐水溶液依次洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-羟甲基-5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲氧基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.55g),为白色粉末,m.p.136-140℃。

用适当的起始物,按照与实例763所述相同的方法得到上述实例749的化合物。

实例764

向5-羟甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.40g)中加入乙酐(4.0ml)和吡啶(0.5ml),并将该混合物在室温下搅拌5小时。反应完毕,将反应液倒入冰-水中,用乙酸乙酯提取。提取液用稀盐酸和饱和盐水溶液依次洗涤,用硫酸镁干燥,蒸除溶剂,所得残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-乙酰氧基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.43g),为无色针状物,m.p.155-156℃。

实例765

将5-羟甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.70g)溶于二氯甲烷/乙腈的1∶1混合物(30ml)中,并向其中加入甲磺酰氯(0.8ml)和吡啶(1.0ml),然后将混合物搅拌下回流2小时。冷却后,减压蒸发反应液,并向所得残留物中加入水,然后用乙酸乙酯提取。提取液用稀盐酸和饱和盐水溶液依次洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-甲磺酰氧基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.72g),为白色粉末,m.p.189-190℃。

实例766

将5-甲磺酰基氧基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.49g)溶于乙腈/二甲基甲酰胺的4∶1混合物(25ml)中,向其中加入叠氮化钠(0.11g)。将该混合物搅拌下回流3.5小时。冷却后,将反应液倒入冰- 水(40ml)中,用乙酸乙酯提取,用饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)纯化,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-叠氮基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.29g),为白色粉末,m.p.188-189℃。

实例767

将5-叠氮基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.27g)悬浮于乙醇(50ml)中,将该混合物在室温和3kg/cm2压力下用10%Pd-C(27mg)催化氢化6小时。用硅藻土过滤除去催化剂,蒸除滤液,所得残留物用乙醇重结晶,得到5-氨甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.12g),为无色针状物,m.p.233-235℃。

实例768

向5,5-环氧-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.30g)中加入30%甲胺在甲醇(30ml)中的溶液,并将混合物回流14小时。反应完毕,减压蒸发反应液,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷=1∶1→二氯甲烷∶甲醇∶氨水=60∶10∶1)纯化,得到5-羟甲基-5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (A;35.3mg)和5-甲氨甲基-5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (B;109mg)。

(A):无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.10(3H,m),2.10-2.28(1H,m),2.36(3H,s),2.48(3H,s),2.68-2.97(1H,m),3.26-3.47(1H,m),4.16(1H,d,J=13.8Hz),4.25(1H,d,J=13.8Hz),5.95(1H,brs),6.60-6.76(1H,m),6.97-7.52(8H,m),7.52-7.73(2H,m),7.73-7.97(2H,m)

(B):白色粉末(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

m.p.176-179℃

实例769

将5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1g)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中,向其中加入碳酸钾(0.5g)和碘乙烷(0.45g)。将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕,将反应液倒入冰-水中,过滤收集沉淀出的结晶物,通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=90∶1)纯化,用异丙醇/石油醚重结晶,得到5-(N-甲基-N-乙基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (50mg),为白色粉末,m.p.192-193℃。

用适当的起始物,按照与实例769所述相同的方法得到上述实例

244,246-248,330,339,342,346,350,366,375,376,406-418,453,455,457,460,464,467,506,507,537-545,547,549-556,561-566,568-571,577,601-603,607-625,654-672,675,677-681,691-695,697,698,701-705,707,708,712,713,715,716,719,720和722-725的化合物。

实例770

向5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (3g)在甲醇(30ml)中的悬浮液中加入碳酸钾(1.5g)和表氯醇(5.7ml),并将该混合物回流3小时,蒸除溶剂,向所得残留物中加入水,用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,得到5-(N-甲基-N-环氧乙烷甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (C;1.92g)和5-〔N-甲基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (D;0.38g)。

(C):无色针状物(用乙酸乙酯重结晶)

m.p.239-240℃

(D):无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-4.55(22H,m),6.3-7.8(13H,m)

实例771

将5-(N-甲基-N-环氧乙烷甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.5g)溶于甲醇(10ml)中;并向其中加入二乙胺(0.13ml)。将该混合物回流3小时。反应完毕,蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=30∶1→二氯甲烷∶甲醇∶氨水=9∶1∶0.1)纯化,得到5-〔N-甲基-N-(2-羟基-3-二乙氨基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四 氢-1H-苯并氮杂 (0.38g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(6H,t,J=7Hz),1.35-5.1(23H,m),6.55-7.8(13H,m)

实例772

将5-羟基亚氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.06g)在乙酐(10ml)和吡啶(10ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应完毕,浓缩反应液。向残留物中加入水,用二氯甲烷提取该混合物。提取液用饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇=80∶1)纯化,用乙醇/石油醚重结晶,得到5-乙酰氧基亚氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.75g),为无色棱晶,m.p.142-144℃。

实例773

用适当的起始物,按照与实例380所述相同的方法得到上述实例671和672的化合物。

实例774

用适当的起始物,按照与实例384所述相同的方法得到上述实例674、699、700、706、718和730的化合物。

实例775

用适当的起始物,按照与实例390所述相同的方法得到上述实例654-672、675、677-687、691-695、697、698、701-705、707、708、712、713、715、716和719-725的化合物。

实例776

用适当的起始物,按照与实例388所述相同的方法得到上述实例654-672、675、677-679、691-693、698、701-705、707、708、712、713、715、716和719-725的化合物。

实例777

用适当的起始物,按照与实例394所述相同的方法得到上述实例705、706和708的化合物。

实例778

用适当的起始物,按照与实例397所述相同的方法得到上述实例671的化合物。

实例779

用适当的起始物,按照与实例402所述相同的方法得到上述实例672的化合物。

实例780

用适当的起始物,按照与实例634所述相同的方法得到上述实例726的化合物。

实例781

用适当的起始物,按照与实例638和640所述相同的方法得到上述实例740的化合物。

实例782

用适当的起始物,按照与实例643所述相同的方法得到上述实例689的化合物。

实例783

用适当的起始物,按照与实例644所述相同的方法得到上述实例 690的化合物。

实例784

用适当的起始物,按照与实例1、382、388和390所述相同的方法得到下述化合物:

5-二甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐,无色针状物(用乙醇/水重结晶),m.p.233-237℃。

参考实例13

用适当的起始原料,按照与参考实例1所述相同的方法,得到下列化合物。

5-(2-氯乙酰氧基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.156-159℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

5-(2-二甲氨基乙酰氧基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.108-109℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

5-氧代-7-氯-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.157.5-159.5℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-氧代-8-氯-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.151.5-153.5℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

参考实例14

用适当的起始原料,按照与参考实例2所述相同的方法,得到下 列化合物。

5-(2-二甲氨基乙酰氧基)-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.63-1.98(2H,m),1.98-2.25(1H,m),2.27(3H,s),2.43(3H,s),2.65-3.23(2H,m),3.38(2H,s),3.67(2H,brs),4.77-5.28(1H,m),6.04-6.31(1H,m),6.31-6.56(2H,m),6.58-6.86(1H,m),6.86-7.46(5H,m)

5-氧代-7-氯-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.193-193.5℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

5-氧代-8-氯-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.171-174℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

参考实例15

用适当的起始原料,按照与参考实例1所述相同的方法,得到下列化合物。

5-二甲氨基羰基甲氧基-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.129-131℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

6-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,黄色针状物

1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-2.3(4H,m),2.5-5.2(4H,m),6.7-6.9(1H,m),7.27-7.5(4H,m),7.90-8.15(3H,m)

6-氯-5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.198-202℃(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

参考实例16

用适当的起始原料,按照与参考实例2所述相同的方法,得到下列化合物。

5-二甲氨基羰基甲氧基-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-2.10(3H,m),2.10-3.20(2H,m),2.97(3H,s),3.05(3H,s),4.03-4.48(2H,m),4.50-5.35(2H,m),6.26-6.57(2H,m),6.57-6.88(1H,m),6.88-7.76(5H,m)

6-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.2(4H,m),2.5-5.2(6H,m),6.42(2H,d,J=8.7Hz),6.75-6.9(1H,m),7.05-7.4(4H,m),7.95-8.1(1H,m)

6-氯-5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.166-169℃(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

9-氯-5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.192.5-195℃(用二氯甲烷/乙 醚重结晶)

参考实例17

将5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (86.0g)溶于乙醇(800ml)中,向其中加入氧化铂(10g)。将该混合物在常温和大气压的氢压下氢化4小时。过滤除去催化剂,蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇=200∶1→100∶1)纯化,然后进一步通过硅胶薄层层析(展开剂∶氯仿∶甲醇=10∶1)纯化,用甲醇/乙醚重结晶,得到5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (G)(Rf:0.52,27.4g)和5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (H)(Rf:0.48,12.3g)。

(G):白色粉末

M.p.154-156℃

[α]22D=0°(c=1.0,氯仿)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.50(1H,m),1.50-2.00(1H,m),2.00-2.35(11H,m),2.90-5.18(5H,m),6.00-6.76(3H,m),6.81-7.64(4H,m)

(H):白色粉末

M.p.169.5-170℃

[α]22D=0°(c=1.5,氯仿)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-2.90(13H,m),2.91-5.23(5H,m),6.15-6.53(1H,m),6.57-7.62(6H,m)

用适当的起始原料,按照与上述实例1和382所述相同的方法,得到下列表5的化合物。

实例899

向5-乙酰氧基亚氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.48g)在乙酸(20ml)中的溶液中加入氧化铂(0.05g),并将该混合物在氢气气氛下催化还原。反应完毕后,过滤除去催化剂,浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1→10∶1)纯化,用乙醇/乙醚重结晶,得到5-氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.19g),为无色棱晶,m.p.176-178℃。

实例900

向5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.24ml)。接着,在冰冷却下向其中加入甲磺酰氯(0.14ml),然后,将该混合物温热至室温并搅拌过夜。向该反应溶液中加入水,用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,用乙醇重结晶,得到5-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.48g),为无色鳞状物,m.p.197-198℃。

实例901

向5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2, 3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.24ml)。接着,在冰冷却下向其中加入苯甲酰氯(0.2ml),然后将混合物的温度升至室温,并搅拌过夜。向反应液中加入水,并用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,用乙醇重结晶,得到5-(N-甲基-N-苯甲酰基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.64g),为无色针状物,m.p.248-249℃。

实例902

将5-氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)和甲酸乙酯(10ml)的混合物回流4小时。浓缩反应液,所得残留物用乙醇/石油醚重结晶,得到5-甲酰氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.38g),为无色柱状结晶,m.p.211-213℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例902所述相同的方法,得到上述实例825和894的化合物。

实例903

向5-氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.22ml)。接着,在室温下向其中加入二碳酸二叔丁基酯(0.34g),并将该混合物搅拌2小时。然后,向其中加入另外的二碳酸二叔丁基酯(0.1g)并将该混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:正己烷∶乙酸乙酯=1∶ 1)纯化,得到5-叔丁氧羰基氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.66g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.1-2.3(13H,m),2.65-3.2(1H,m),4.55-5.6(3H,m),6.55-6.7(1H,m),6.9-7.6(12H,m)

用适当的起始原料,按照与上述实例903所述相同的方法,得到上述实例791的化合物。

实例904

在冰冷却下向5-氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.2g)。将混合物在同样的温度下搅拌30分钟,然后将其温度升至室温,将混合物搅拌过夜。蒸除反应液,所得残留物用二噁烷重结晶,得到5-苯胺基羰基氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.65g),为无色棱晶,m.p.269-271℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例904所述相同的方法,得到上述实例795的化合物。

实例905

向5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在甲醇(10ml)中的溶液中加入乙醇腈(50%,0.19ml),并将混合物在室温下搅拌20分钟,然后回流30分钟。向其中加入另外的乙醇腈(0.5ml),并将混合物回流5.5小时。浓缩反应液,向所得残留物中加入乙酸乙酯。过滤 收集沉淀出的结晶,用乙腈重结晶,得到5-(N-甲基-N-氰甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.32g),为无色针状物,m.p.227-228℃。

实例906

在冰冷却下向5-(N-甲基-N-环氧乙烷基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.62g)中加入三氟乙酸(1.22ml),并将混合物搅拌4小时。用碳酸钠水溶液中和反应液,并用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,并将所得残留物溶于甲醇(10ml)中。向其中加入40%氢氧化钠水溶液(10ml)和水(10ml),并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸除甲醇,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,得到5-〔N-甲基-N-(2,3-二羟基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.23g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.3-4.15(19H,m),4.3-5.0(1H,m),6.65(1H,d,J=7.7Hz),6.9-8.05(12H,m)

实例907

将5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.64g)、乙腈(20ml)、碳酸钾(0.6g)和溴乙酸乙酯(0.44ml)的混合物回流3小时。浓缩反应液,并向所得残留物中加入水,然后将混合物用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通 过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到5-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.82g),为无色棱晶,m.p.167-168℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例907所述相同的方法,得到上述实例

785,787,799,800,802-806,808,811,819,824,826,827,845,848,849,850,852,855-858,860,861,863-882,885-893和895-898的化合物。

实例908

将5-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)溶于氨在甲醇(20ml)中的饱和溶液中,并将该混合物于密封管中存在100℃加热8小时。浓缩反应液,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,得到5-(N-甲基-N-氨甲酰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.4g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.4-3.0(9H,m),3.05-3.6(3H,m),3.9-4.1(1H,m),4.35-4.55(1H,m),4.9-5.65(1H,m),6.67(1H,d,J=7.4Hz),6.85-7.6(12H,m),7.6-7.85(2H,m)

实例909

向5-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g) 在二噁烷(10ml)中的溶液中加入氢氧化钠(0.07g)的水溶液(1ml),并将混合物在室温下搅拌2天。浓缩反应液,然后向所得残留物中加入水。过滤除去不溶物。用10%盐酸中和滤液并用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,向所得残留物中加入乙基己酸钾(0.2g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。蒸除溶剂,向所得残留物中加入乙醚。过滤收集沉淀出的结晶,用乙醚重结晶,得到2-〔N-甲基-N-{1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 -5-基}氨基〕乙酸钾(0.6g),为无色针状物,m.p.164-171℃。

实例910

向5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.5g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.6g)、碘化钾(0.72g)和2-(3-溴丙氧基)-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃(0.97g),并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应液,向所得残留物中加入水。该混合物用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,得到5-{N-甲基-N-〔3-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基〕氨基}-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.3g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3):1.3-2.85(21H,m),3.2-4.0(4H,m),4.3-4.4(1H,m),4.45-5.2(2H,m),6.61(1H,d,J=7.6Hz),6.9-7.65(12H,m)

实例911

在室温下,向5-{N-甲基-N-〔3-(-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基〕氨基}-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.4g)中加入乙酰氯(0.5ml)和乙酸(5ml)的混合物,并将该混合物搅拌过夜。浓缩反应液,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,然后再通过硅胶柱层析(洗脱剂:正己烷∶乙酸乙酯=1∶2)纯化,得到5-〔N-甲基-N-(3-乙酰氧基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.06g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.3-3.45(17H,m),3.8-5.7(5H,m),6.5-7.65(13H,m)

实例912

向5-{N-甲基-N-〔3-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基〕氨基}-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.55g)在乙醇(10ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.03g),并将混合物在60℃下加热过夜。混合物再回流2小时后,向其中加入水和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.03g)。将混合物回流4小时。浓缩反应液,向所得残留物中加入二氯甲烷。用碳酸氢钠水溶液碱化该混合物,并用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,得到5-〔N-甲基-N-(3-羟基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基 苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.26g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-3.1(14H,m),3.3-4.0(4H,m),4.15-4.4(1H,m),4.45-5.2(1H,m),6.64(1H,d,J=7.4Hz),6.9-7.7(12H,m)

实例913

向5-氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在乙酸(10ml)中的溶液中滴加2,5-二甲氧基四氢呋喃(0.19ml),并将混合物回流1小时。浓缩反应液,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-(1-吡咯基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.31g),为无色棱晶,m.p.208-210℃。

实例914

向5-氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (2.5g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(0.96ml),然后在冰冷却下向其中滴加氯乙酰氯(0.55ml)。将混合物搅拌5分钟。浓缩反应液,向所得残留物中加入水。过滤收集沉淀出的结晶,用水洗涤,并干燥,得到5-(2-氯乙酰氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.4g),为白色粉末。

1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.3-2.15(4H,m),2.32(3H,s),2.8-3.05(1H,m),4.24(2H,AB-q,J=12.8,15.4Hz),4.35-4.55(1H,m),4.9-5.25(1H,m),6.68(1H,d,J=7.6Hz),6.9-7.45(9H,m),7.52(2H,d,J=8.6Hz),8.9-9.05(1H,m)10.31(1H,s)

用适当的起始原料,按照与上述实例914所述相同的方法,得到上述实例814的化合物。

实例915

将5-(2-氯乙酰氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)、咪唑(0.1g)和碳酸钾(0.19g)在乙腈(30ml)中的混合液回流8小时。浓缩反应液,用水洗涤所得残留物,并通过倾析分离。剩余物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1→15∶1)纯化,用乙醇/正己烷重结晶,得到5-〔2-(1-咪唑基)乙酰氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.15g),为无色针状物,m.p.250-252℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例915所述相同的方法,得到上述实例818的化合物。

实例916

向5-(2-氯乙酰氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(0.21g)和碳酸钾(0.54g),并将混合物在室温下搅拌2天。浓缩反应液,向所得残留物中加入水。 过滤收集沉淀出的结晶,用乙酸乙酯重结晶,得到5-(2-二甲氨基乙酰氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.24g),为无色棱晶,m.p.214-216℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例916所述相同的方法,得到上述实例816、817、820、821、826和827的化合物。

实例917

将5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.6g)、N,N-二甲基-2-氯乙酰胺(0.19g)和碳酸钾(0.22g)的混合物回流24小时。浓缩反应液,并向所得残留物中加入水。将该混合物用二氯甲烷提取三次。提取液用饱和盐水溶液洗涤,用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=30∶1)纯化,得到5-〔N-甲基-N-(二甲氨基羰基甲基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.05g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.2-3.3(17H,m),3.45(2H,AB-q,J=14.7,22.9Hz),3.9-4.35(2H,m),6.60(1H,d,J=7.7Hz),6.8-8.0(11H,m),8.39(1H,s)

实例918

向叔丁氧羰基甘氨酸(0.84g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入氰基磷酸二乙酯(0.73ml)和5-氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.74g),然后在冰冷却下进一步向其中加入三乙胺(1.8ml)。将该混合物搅拌30分钟,然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应液,并向所得残留物中加入水。过滤收集沉淀出的结晶,用水洗涤,然后用乙酸乙酯重结晶,得到5-(2-氨基乙酰氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (E)(0.16g),分别地,浓缩滤液,通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,以及用乙醚重结晶,得到5-〔2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (F)(0.19g)。

(E):无色棱晶,m.p.287-289℃

(F):无色棱晶,m.p.170-171℃

实例919

将5-氧代-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.50g)悬浮于四氢呋喃(20ml)中,在室温下向其中滴加溴化甲基镁在乙醚(1.5ml)中的3.0M溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应液倒入冰水(20ml)中,用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸镁干燥,蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯∶正己烷=2∶3→1∶1)纯化,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-甲基-5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.23g),为白色粉末,m.p.204-205℃。

实例920

在搅拌和冰冷却下,向5-羧甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 v(1.50g)在二 甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中依次加入硫代吗啉(0.66ml)、氰基磷酸二乙酯(0.89g)和三乙胺(1.37ml)。将混合物在冰冷却下搅拌30分钟,然后在室温下搅拌20分钟。向反应液中加入水(60ml),用二氯甲烷提取。提取液用硫酸镁干燥,然后蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯∶正己烷=5∶2→3∶1)纯化,并用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-(硫代吗啉代羰基甲氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1.60g),为白色粉末,m.p.235-237℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例920所述相同的方法得到上述实例829-838的化合物。

实例921

在-8℃和搅拌下,向5-(硫代吗啉代羰基甲氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.40g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入80%的间氯过苯甲酸(175mg),并将该混合物在-8℃下搅拌1小时。向反应液中加入20%的亚硫酸氢钠水溶液(40ml),并将混合物在室温下搅拌30分钟。收集二氯甲烷层,用饱和盐水溶液洗涤,并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化,得到5-〔(1-氧代硫代吗啉代)羰基甲氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.32g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.92(3H,m),1.92-2.05(1H,m),2.47(3H,s),2.55-3.06(5H,m),3.43-5.76(8H,m),6.63-6.82(1H,m),6.97-8.08(12H,m)

实例922

向5-(硫代吗啉代羰基甲氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.40g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入80%的间氯过苯甲酸(0.35g),并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液依次用亚硫酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤,然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,得到5-〔(1,1-二氧代硫代吗啉代)羰基甲氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.41g),为无色无定形。

1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-2.65(4H,m),2.48(3H,s),2.69-3.25(5H,m),3.90-5.40(8H,m),6.64-6.94(1H,m),6.94-7.77(12H,m)

实例923

向5-氧代-1-〔4-(2-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (400mg)在丙酮(20ml)中的溶液中加入碳酸钾(210mg)、碘化钾(250mg)和2-氯乙酰胺(120mg),并将混合物回流2小时。过滤除去不溶物,然后蒸除滤液。向所得残留物中加入二氯甲烷,将该混合物用饱和盐水溶液洗涤,然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,所得残留物用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到5-氧代-1 -〔4-(2-氨甲酰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (436mg),为白色粉末,m.p.226-228℃。

用适当的起始原料,按照与上述实例923所述相同的方法,得到上述实例842的化合物。

实例924

将5-甲氨基-4-羟基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.13g)、α-溴乙酸乙酯(58mg)、二异丙基乙基胺(49mg)和乙腈(5ml)的混合物回流10小时。减压下蒸除乙腈,所得残留物溶于二氯甲烷中,用水洗涤,用硫酸镁干燥,然后减压下蒸除。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化,用氯仿/甲醇重结晶,得到7-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1-甲基-1,2,3,4a,5,6,7,11b-八氢-3-氧代〔1〕苯并氮杂 并〔4,5-b〕〔1,4〕噁嗪(80mg),为无色棱晶,m.p.286-290℃。

实例925

在室温和搅拌下,向5-氧代-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (1g)在甲醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入羟胺-O-磺酸(0.28g),并将混合物在同样的温度下搅拌1小时。然后在室温和搅拌下向反应液中加入碳酸钾(0.34g)在水(1ml)中的水溶液,并将混合物在相同的温度下搅拌2小时。过滤除去沉淀出的结晶,并减压浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱层析纯化,得到{1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 -5-基}亚氨基-O-磺酸钾(0.4g),为白色粉末。

1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40-1.75(1H,m),1.90-2.15(1H,m),2.33(3H,s),2.50-2.80(2H,m),3.10-3.50(1H,m),4.40-4.65(1H,m),6.85-7.60(10H,m),7.85(1H,s),10.44(1H,s)

实例926

用适当的起始原料,按照与上述实例380所述相同的方法,得到上述实例841-843、868-870、888和889的化合物。

实例927

用适当的起始原料,按照与上述实例381所述相同的方法,得到上述实例876-878的化合物。

实例928

用适当的起始原料,按照与上述实例384所述相同的方法,得到上述实例840、842和846的化合物。

实例929

用适当的起始原料,按照与上述实例388所述相同的方法,得到上述实例

788-790,796-804,805,808,811,814,818,819,824,826,827,837,845,848,850,852,855,856-858,860,861,863-882,885,886,888-893和895-898的化合物。

实例930

用适当的起始原料,按照与上述实例393所述相同的方法,得到上述实例848的化合物。

实例931

用适当的起始原料,按照与上述实例402所述相同的方法,得到上述实例841和842的化合物。

实例932

用适当的起始原料,按照与上述实例403所述相同的方法,得到上述实例882和897的化合物。

实例933

用适当的起始原料,按照与上述实例634所述相同的方法,得到上述实例809的化合物。

实例934

用适当的起始原料,按照与上述实例640所述相同的方法,得到上述实例828-838的化合物。

实例935

用适当的起始原料,按照与上述实例772所述相同的方法,得到上述实例810的化合物。

实例936

用适当的起始原料,按照与上述实例771所述相同的方法,得到上述实例788的化合物。

实例937

用适当的起始原料,按照与上述实例390所述相同的方法,得到上述实例

785、787、788-790、796-805,806,807,808,811,814,818,819,845,848,849,850,852,855,856-858,860,861,863-882,885,886,888-893和896-898的化合物。

实例938

向5-甲磺酰氧基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.50g)中加入30%的甲胺在甲醇(50ml)中的溶液,并在密封管中于100℃将混合物加热3小时。冷却后,减压蒸发反应液,所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇∶氨水=100∶10∶1)纯化,得到5-甲氨基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.07g)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40-2.18(4H,m),2.34(3H,s),2.47(3H,s),2.54-3.50(4H,m),4.30-5.08(1H,m),6.56-6.82(1H,m),6.87-7.48(10H,m),7.48-7.75(2H,m),10.35(1H,s)

用适当的起始原料,按照与上述实例938所述相同的方法,得到上述实例823-825的化合物。

用上述适当的起始原料,按照与实例1和382所述相同的方法,得到下列表6的化合物。

实例978

将5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (H)(1.00g)溶于二氯甲烷(30ml)中,然后在冰冷却下向其中加入三乙胺(0.48ml),然后进一步滴加2-甲基苯甲酰氯(0.44ml)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应液用水洗涤,然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂,然后通过向所得残留物中加入乙酸乙酯进行结晶。用二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶沉淀出的结晶, 得到5-二甲氨基-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.92g),为白色粉末,m.p.191-192℃。

HPLC保留时间:7.5分钟

柱:WaRosil Ⅱ 5C12(商标;Wako Pure Chemical Co.,Ltd.)

溶剂:乙腈∶50mN硫酸钠水溶液∶乙酸=27∶73∶1

速率:1.0ml/min

〔α〕22D=0°(c=1.0,氯仿)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-3.25(17H,m),3.35-5.14(2H,m),6.62-8.05(12H,m)

实例978中的起始化合物(H)和所得化合物的1H-NMR(CDCl3)图表分别示于图1和图2中。

实例979

用5-二甲氨基-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (G)(1.00g),按照与实例978所述相同的方法,得到5-二甲氨基-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 (0.48g),只是用甲醇/乙醚代替乙酸乙酯作为重结晶溶剂。产物为白色粉末,m.p.183-185℃。

HPLC保留时间:8.1分钟

(HPLC的条件与实例978中的条件相同)

〔α〕22D=0°(c=1.3,氯仿)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-3.20(17H,m),3.35-5.15(2H,m),6.50-6.80(1H,m),6.86-7.62(10H,m),7.65-8.09(1H,m)

实例979中的起始化合物(G)和所得化合物的1H-NMR(CDCl2)表分别示于图3和图4中。

参考实例18

用适当的起始原料,按照与参考实例1所述相同的方法,得到下列化合物:

7-甲氧基-5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色针状物,m.p.178-178.5℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

7-甲氧基-5-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.150-151℃用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

7-甲氧基-5-氧代-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.116-118℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

7-氯-5-氧代-1-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末,m.p.156-158℃(用乙醚/二氯甲烷重结晶)

参考实例19

用适当的起始原料,按照与参考实例2所述相同的方法得到下列化合物:

7-甲氧基-5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.172.5-173.5℃(用乙酸乙 酯/正己烷重结晶)

7-甲氧基-5-氧代-1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末,m.p.153-155℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

7-甲氧基-5-氧代-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,无色针状物,m.p.170-171℃(用乙酸乙酯/正己烷重结晶)

7-氯-5-氧代-1-(3-甲氧基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色油状物

1H-NMR(CDCl3)δ:2.05-2.30(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.70(3H,s),3.85-4.30(4H,m),6.42(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,dd,J=1.7Hz,8.1Hz),6.72(1H,d,J=8.5Hz),6.80(1H,d,J=1.8Hz),7.19(1H,dd,J=2.6Hz,8.5Hz),7.81(1H,d,J=2.5Hz)

用适当的起始原料,按照与上述实例1和382所述相同的方法,得到下述表7的化合物。

参考实例20

用适当的起始物,按照与参考实例1相同的方法得到下列化合物。

7-甲基-5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色针状物

1H-NMR(CDCl3)δ:2.20(2H,brs),2.32(3H,s),2.88(2H,t,J=6.3Hz),3.40-4.79(2H,br),6.57(1H,d,J=8.0Hz),7.04(1H,d,J=7.7Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=1.7Hz),8.04(2H,d,J=8.7Hz)

7-二甲氨基-5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,红棕色棱晶(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-2.47(2H,m),2.60-3.62,4.51-4.92(total 4H,m),2.93(6H,s),6.46(1H,dd,J=2.2Hz,7.0Hz),6.52(1H,d,J=7.0Hz),7.83(2H,d,J=7.0Hz),8.00(2H,d,J=7.0Hz)

7-溴-5-氧代-1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用二氯甲烷/乙醚重结晶),m.p.177-182℃

7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-2.37(2H,m),2.43(3H,s),2.33(2H,t,J=6.1Hz),3.30-5.12(2H,m),6.47-6.82(1H,m),6.82-7.09(1H,m),7.09-7.27(1H,m),7.48-8.35(3H,m)

6-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.1(4H,m),2.85-4.7(4H,m),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.17-7.51(4H,m),7.89(1H,dd,J=7.8Hz,2.1Hz),8.11(1H,d,J=2.2Hz)

8-氯-6-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.15(4H,m),2.85-4.8(4H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,dd,J=8.3Hz,2.5Hz),7.85(1H,d,J=2.5Hz),7.94(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),8.13(1H,d,J=2.1Hz)

8-甲基-6-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4, 5,6-六氢苯并吖辛因,黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-2.2(4H,m),2.33(3H,s),2.7-5.0(4H,m),7.0-7.25(3H,m),7.67(1H,d,J=2.0Hz),7.89(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),8.10(1H,d,J=2.1Hz)

8-甲氧基-6-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ;1.6-2.05(4H,m),2.8-5.2(4H,m),3.78(3H,s),6.88(1H,dd,J=8.6Hz,3.1Hz),7.11(1H,d,J=8.4Hz),7.12(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=3.0Hz),7.90(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),8.11(1H,d,J=2.2Hz)

7-氯-5-氧代-1-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末(用乙醚/二氯甲烷重结晶),m.p.125-126.5℃

参考实例21

用适当的起始物,按照与参考实例2相同的方法得到下列化合物。

7-甲基-5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末

1H-NMR(CDCl3)δ;2.13(2H,brs),2.32(3H,s),2.86(2H,t,J=6.2Hz),2.89-5.29(2H,br),3.86(2H,brs),6.41(2H,m),6.65(1H,d,J=8.1Hz),7.06(3H,m),7.65(1H,d,J=1.7Hz)

7-二甲氨基-5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色针状物(用二氯甲烷/乙醚重结晶)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-2.49(2H,m),2.64-3.78,4.07-5.02(total 4H,m),2.93(6H,m),3.96(2H,m),6.38(2H,d,J=8.7Hz),6.55(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),6.62(1H,d,J=8.7Hz),6.96-7.18(3H,m)

7-溴-5-氧代-1-(4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用甲醇/乙醚重结晶)

1H-NMR(CDCl3)δ:1.98-2.37(2H,m),2.88(2H,t,J=6.3Hz),3.52-4.55(4H,m),6.28-6.57(2H,m),6.57-6.76(1H,m),6.92-7.20(2H,m),7.28-7.42(1H,m),7.90-8.09(1H,m)

7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,白色粉末(用二氯甲烷/乙醚重结晶),m.p.190-191℃

6-氧代-1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.3-2.25(4H,m),2.8-4.4(6H,m),6.1-6.9(3H,m),6.95-7.75(3H,m),7.8-8.3(1H,m)

8-氯-6-氧代-1-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因,浅黄色无定形

1H-NMR(CDCl3)δ:1.59-2.2(4H,m),2.6-4.4(6H,m),6.1-6.9(3H,m),6.95-7.5(2H,m),7.8-8.05(1H,m)

7-氯-5-氧代-1-(2-氯-4-氨基苯基甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 ,黄色粉末(用乙醚/二氯甲烷重结晶),m.p.188-191.5℃

用适当的起始物,按照与上述实行1和382相同的方法,得到下述表8化合物。

药理学试验

实验1:V1受体结合试验

使用按照Ichihara的方法〔参见:Akira Ichihara,J.Bio.Chem.,258,9283(1983)〕制备的大鼠肝质膜制剂,将〔3H〕-Arg-加压素的该质膜(50000dpm,2×10-10M)和试验化合物(60μg),10-8-10-4M)在含有5mM MgCl2、1mM EDTA和0.1% BSA的100mM Tris-HCl缓冲液(pH:8.0,250μl)中于37℃保温10分钟。保温后,用玻璃滤器(GF/F)过滤该混合物三次,分出与加压素结合的膜制剂,然后用缓冲液(5ml)洗涤。摘去玻璃滤器,与液体闪烁鸡尾酒混合。用液体闪烁计数器测定与膜结合的〔3H〕-加压素的量,并根据下式估价试验化合物的抑制效率。

抑制效率(%)=100- (C1-B1)/(C0-B1) ×100

C1:在试验化合物(预定量)存在下与膜结合的〔3H〕-加压素的量。

C0:在没有试验化合存在下与膜结合的〔3H〕-加压素的量。

B1:在过量加压素(10-6M)存在下与膜结合的〔3H〕-加压素的量。

结果以IC50值表示,IC50为达到50%的抑制效率时所要求的试验化合物的浓度。

结果示于下述表9中。

试验化合物

1.1-(4-苯甲酰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

2.1-〔4-(3-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

3.1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

4.1-〔4-(3-氰基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

5.1-〔4-(3-氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

6.1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

7.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

8.1-〔4-(2-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

9.1-〔4-(2-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

10.1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

11.1-〔4-(3,3-二甲基丁酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

12.1-〔4-(2-环己基乙酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

13.1-〔4-(2-苯基乙酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

14.1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

15.1-(4-环庚基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

16.1-(4-环辛基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

17.1-(4-三环〔3.3.1.1〕癸基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

18.1-〔4-(α-萘基羰基羰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

19.1-〔4-(3-噻吩甲酰)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

20.1-〔2-(β-萘基羰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

21.1-〔4-(4-甲氧基苯胺基羰基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

22.1-〔4-(2-甲基苯胺基羰基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

23.1-〔4-(3-氯苯胺基羰基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

24.1-〔4-(3,5-二氯苯胺基羰基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

25.1-(4-环己基氨基羰基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

26.1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

27.1-(4-苯甲酰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

28.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

29.1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

30.1-〔4-(3-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

31.1-〔4-(3-氰基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

32.1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

33.1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

34.1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六 氢苯并吖辛因

35.1-(4-苯甲酰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因

36.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因

37.1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因

38.1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因

39.1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因

40.1-〔4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂

41.1-〔4-(3-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂

42.1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂

43.1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噁氮杂

44.3-甲基-1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

45.3-甲基-1-(4-苯甲酰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉

46.3-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1, 2,3,4-四氢喹啉

47.3-甲基-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

48.3-甲基-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

49.3-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

50.4-甲基-1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉

51.4-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹喔啉

52.4-甲基-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹喔啉

53.4-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹喔啉

54.2-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

55.4-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

56.1-〔4-(2-溴苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

57.1-〔4-(3-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

58.1-〔4-(3-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4, 5-四氢-1H-苯并氮杂

59.1-〔4-(3-乙氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

60.1-〔4-(3,5-二甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

61.1-〔4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

62.1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

63.1-〔4-(2-氯-6-氟苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

64.1-〔4-(2,6-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

65.1-〔4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

66.1-〔4-(2-氯-4-乙酰氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

67.1-〔4-(3-氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

68.1-{4-〔2-(4-异丙基氨基丁氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐

69.1-〔4-(3-羟基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

70.1-{4-〔2-(4-氨基丁氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基} -2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

71.1-{4-〔2-(2-二乙氨基乙氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐

72.1-{4-〔2-(4-乙酰氨基丁氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

73.1-{4-〔2-(6-邻苯二甲酰亚氨基己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

74.1-{4-〔2-(6-吗啉代己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

75.1-{4-〔2-(6-〔4-甲基-1-哌嗪基〕己氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 二盐酸盐

76.1-(3-甲氧基-4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

77.1-〔(3-甲氧基-4-苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

78.1-〔3-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

79.4-甲基-1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 盐酸盐

80.4-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 盐酸盐

81.4-甲基-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 盐酸盐

82.4-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2, 3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 盐酸盐

83.4-甲基-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

84.4-甲基-1-〔4-(3-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

85.4-甲基-1-〔4-(2,3,5-三氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

86.4-丙基-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂 盐酸盐

87.5-甲基-1-(4-苯甲酰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂

88.5-甲基-1-(4-环己基羰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂

89.5-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂

90.5-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂

91.5-甲基-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂

92.4-甲基-1-〔3-甲氧基-4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

93.3-(1-吡咯烷基)-1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

94.6-甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕- 1,2,3,4-四氢喹啉

95.6-甲氧基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

96.3-羟甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

97.4-甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

98.3-氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

99.3-乙酰氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

100.4-二甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

101.1-〔4-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢喹啉-1H-苯并氮杂

102.1-{4-〔2-(N-环己基-N-乙基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

103.1-{4-〔2-(1-哌啶基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

104.1-〔4-(2-苯氧基乙酰氨基)苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

105.1-〔4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙酰氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

106.1-{4-〔2-(1,1-二甲基-2-苯氧基乙基)氨基乙酰氨 基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

107.1-{4-〔2-(3-甲基苯氧基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

108.1-{4-〔2-(3-甲氧基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

109.1-{4-〔2-(β-萘氧基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

110.1-{4-〔2-(4-甲基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

111.1-{4-〔2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

112.1-〔4-(4-吡啶基羰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

113.1-{4-〔2-(2,4-二甲基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

114.1-{4-〔2-(N-乙基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

115.1-{4-〔2-(N-烯丙基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

116.1-{4-〔2-(2-氯苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

117.1-{4-〔2-(4-乙酰氧基丁氧基)苯甲酰基氨基)苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

118.1-〔4-(2-羧基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2, 3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

119.1-〔4-(2-氨甲酰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

120.1-{4-〔2-(4-羟基丁氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

121.1-〔4-(2-乙氧羰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

122.6-氟-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

123.6-氟-1-{4-〔二-(3,5-二氯苯甲酰基)氨基〕苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢喹啉

124.1-〔4-(2-二乙氨基羰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

125.1-{4-〔2-(2-〔(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基〕乙氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐

126.1-〔4-(2-甲基苯胺基羰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

127.1-〔4-(2-氯苯磺酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

128.1-{4-〔2-(4-氨基甲基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

129.1-{4-〔2-(N-苯基-N-(3-乙酰氨基丙基)氨基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

130.1-{4-〔2-(N-苯基-N-炔丙基氨基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

131.4-(N-甲基-N-乙基氨基)-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

132.5-二甲氨基-1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-1H-苯并氮杂

133.4-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

134.5-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

135.1-〔4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

136.1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-4-异丙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

137.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-1,5-苯并二氮辛因

138.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢-5,1-苯并噁氮杂

139.5-氧代-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

140.4-甲基-1-〔2-氯-4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

141.5-甲氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

142.5-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

143.5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

144.4-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2,3-二甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

145.4-二甲氨基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

146.4-二甲氨基甲基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

147.5-甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

148.4-甲基-1-〔3-甲基-4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂

149.5-甲氧基-1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

150.4-二甲氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

151.4-乙酰氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4-四氢喹啉

152.5-羟基亚氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

153.5-乙酰氧基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

154.5-乙氧羰基甲氧基-1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

155.4-烯丙基氨基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

156.5-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2,3,5-三氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

157.4-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪

158.5-二甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

159.5-二甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯胺基羰基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

160.5-乙氧羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

161.5-(4-二甲氨基丁氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

162.5-羧基甲氧基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

163.5-二甲氨基羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

164.5-氨甲酰基甲氧基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

165.5-二甲氨基-1-〔3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

166.5-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂

167.5-氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

168.5-二甲氨基-1-〔3-羟基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

169.5-正丙基氨基-1-〔4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

170.5-二甲氨基-1-〔3-苄氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

171.5-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并噻氮杂 -1-氧化物

172.5-〔3-(邻苯二甲酰亚氨-1-基)丙氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

173.5-(3-氨基丙氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

174.5-(3-乙酰氨基丙氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

175.5-二甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-叔丁基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

176.5-甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

177.5-二甲氨基-1-〔2-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

178.5-羟基-1-〔4-(3,5-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

179.5-二甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

180.5-二甲氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

181.5-甲氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

182.5-甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

183.5-二甲氨基-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

184.5-二甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

185.5-甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

186.5-环丙基氨基-1-〔2-氯-4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

187.5-二甲氨基羰氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

188.5-二甲氨基-1-〔4-(2-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

189.5-二甲氨基-1-〔3-(2-氯苯甲酰氧基)-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

190.5-(N-甲基-N-烯丙基氨基)-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

191.5-氨甲酰氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

192.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并硫氮杂

193.4-氧代-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

194.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并噻氮杂 -1,1-二氧化物

195.5-甲氨基羰基甲氧基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

196.5-甲氨基羰氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

197.5-二甲氨基-1-〔2-二甲氨基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

198.5-甲氨基-1-〔2-氯-4-(2-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

199.5-环丙基氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

200.5-环丙基氨基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

201.5-烯丙基氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

202.5-(1-哌啶基)-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

203.5-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

204.5-(1-吡咯烷基)-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

205.5-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

206.5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

207.1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3-二氢-1H-苯并氮杂

208.5-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

209.5-亚甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

210.5-羟基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

211.5-(1-吗啉代)-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

212.5-二甲氨基-1-〔4-(2-氟苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

213.5-二甲氨基-1-〔4-(2,4-二氟苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

214.4-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

215.5-羟甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

216.5-二甲氨基-4-羟基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

217.1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2-二氢喹啉

218.5-二甲氨基-1-〔2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

219.5-二甲氨基-1-〔2-甲基-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

220.5-二甲氨基-1-〔2-甲基-4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

221.5-甲氨基-1-{2-氯-4-〔2-(N-乙基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

222.5-羟基-1-{2-氯-4-〔2-(N-乙基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

223.5-二甲氨基-1-〔2-氟-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

224.5-甲氨基-4-羟基-1-〔2-氯-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐

225.5-羟甲基-5-羟基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

226.5-二甲氨基-1-〔2-氟-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

227.5-二氨基-1-〔3-甲基-4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

228.5-(N-甲基-N-乙基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

229.5-乙氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

230.5-二甲氨基-1-〔4-(3,5-二氟苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

231.5-乙酰氧基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

232.5-二甲氨基-1-〔3-氟-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

233.4,4-二甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-苯并氮杂

234.5-乙酰氧基亚氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

235.5-甲磺酰氧基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

236.5,5-环氧-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

237.5-羟基甲基-5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

238.5-羟基-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

239.5-二甲氨基-1-〔4-(2-氨甲酰基甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

240.5-羟基-6-甲基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

241.5-(2-二甲氨基乙基)氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

242.5-羟甲基-5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

243.5-甲氨基甲基-5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

244.5-氨基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

245.5-〔N-甲基-N-(3-甲氧基-2-羟基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

246.5-〔N-甲基-N-(3-二乙氨基-2-羟基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

247.5-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

248.5-二甲氨基-1-〔3-甲氧基-4-(2,4-二氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

249.5-二甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 盐酸盐

250.5-叠氮基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

251.7-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1-甲基-1,2,3,4a,5,6,7,11b-八氢-3-氧代〔1〕苯并氮杂 并〔4,5-b〕〔1,4〕噁嗪

252.5-苄氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

253.5-氨基-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

254.5-二甲氨基-4-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基〕苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

255.5-乙酰氨基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

256.5-羟基-4-甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

257.5-〔2-(2-吡啶基)乙氨基〕-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

258.5-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

259.5-(N-甲基-N-苯甲酰基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

260.5-乙氧羰基氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

261.5-甲基-5-羟基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

262.5-(N-甲基-N-乙氧羰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基 苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

263.5-环戊基氨基-1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

264.5-〔N-甲基-N-(2,3-二羟基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

265.5-〔N-甲基-N-氰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

266.5-(N-甲基-N-氨甲酰基甲基氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

267.5-{N-甲基-N-〔3-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基〕氨基}-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

268.5-二甲氨基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

269.5-甲酰氨基甲基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

270.5-〔N-甲基-N-(3-乙酰氧基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

271.5-〔N-甲基-N-(3-羟基丙基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

272.{1-〔2-氯-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 -5-基}亚氨基-O-磺酸钾

273.5-二甲氨基-1-(4-苯甲酰基氨基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

274.5-(1-苄基-4-哌啶基)氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

275.5-(2-二甲氨基乙酰氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

276.5-二甲氨基-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

277.5-〔(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

278.5-吗啉代羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

279.5-硫代吗啉代羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

280.5-苯胺基羰基氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

281.5-(1-氧代硫代吗啉代)羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

282.5-肼基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

283.5-甲氨基羰基氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

284.5-〔(2-α-氨甲酰基-1-吡咯烷基)羰基甲氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H- 苯并氮杂

285.5-(氨甲酰基甲基氨基羰基甲氧基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

286.5-(1,1-二氧代硫代吗啉代)羰基甲氧基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

287.7-氯-5-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

288.5-〔(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基甲氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

289.5-二甲氨基-1-〔4-(3-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

290.5-〔(4-吡啶基)甲基氨基羰基甲氧基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

291.5-〔2-(甲氨基)乙酰氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

292.5-二甲氨基-1-〔4-(3-氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

293.5-{〔N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基〕羰基甲氧基}-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

294.5-二甲氨基-1-〔3-(2-二乙氨基乙氧基)-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

295.5-〔N-甲基-N-(二甲氨基羰基甲基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

296.2-〔N-甲基-N-{1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂 -5-基}氨基〕乙酸钾

297.5-{N-甲基-N-〔2-(1-咪唑基)乙酰基〕氨基}-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

298.5-二甲氨基-1-〔4-(2-二甲氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

299.5-〔(2-氨基乙酰基)氨基〕-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

300.5-二甲氨基-1-〔4-(3-乙酰氨基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

301.5-(2-叔丁氧羰基氨基乙酰氨基)-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

302.5-甲氨基-7-氯-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

303.5-二甲氨基-7-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

304.5-二甲氨基-7-氯-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

305.5-二甲氨基-1-〔4-(苯乙酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

306.5-二甲氨基-1-〔4-(3-苯丙酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

307.5-甲氨基-7-氯-1-{4-〔(N-乙基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

308.5-二甲氨基-7-氯-1-{4-〔(N-乙基苯胺基)乙酰氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

309.5-二甲氨基-1-〔4-(2-溴苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

310.5-环丙基氨基-7-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

311.5-环丙基氨基-7-氯-1-〔4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

312.5-羟基-1-{4-〔2-(4-异丙基氨基丁氧基)苯甲酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

313.5-二甲氨基羰基甲氧基-1-{4-〔(N-乙基苯胺基)乙酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

314.5-(N-甲基-N-乙基氨基)-1-(2-氯-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

315.5-二甲氨基-1-{4-〔(2-氯苯胺基)乙酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

316.5-二甲氨基-1-{4-〔(2-甲基苯胺基)乙酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

317.5-二甲氨基-1-{4-〔(N-甲基-2-甲基苯胺基)乙酰基氨基〕苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

318.5-甲氨基-9-氯-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

319.5-二甲氨基-1-〔4-(苯氧基乙酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

320.6-甲氨基-1-〔4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-1,2,3,4,5,6-六氢苯并吖辛因

321.5-甲氨基-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

322.5-环丙基氨基-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-氯苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

323.5-甲氨基-7-氯-1-〔3-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基〕-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

实验2:V2受体结合试验

使用按照O.Hochter的方法〔参见:J.Bie.Chem.,253,3211(1978)〕制备的大鼠肾质膜制剂,将〔3H〕-Arg-加压素的该质膜(100000dpm,4×10-10M)和试验化合物(0.6mg,10-10-10-5M)在含有5mM MgCl2、1mM EDTA和0.1%BSA的100mM Tris-HCl缓冲液(pH:8.0,250μl)中于4℃保温3小时。然后,用玻璃滤器(GF/F)过滤该混合物,分出与加压素结合的膜制剂,用缓冲液(5ml)洗涤两次。摘去 玻璃滤器,与液体闪烁鸡尾酒混合。用液体闪烁计数器测定与膜结合的〔3H〕-加压素的量,并根据下式估价试验化合物的抑制效率。

抑制效率(%)=100 (C2-B1)/(C1-B1) ×100

C2:在试验化合物(预定量)存在下与膜结合的〔3H〕-加压素的量。

C0:在没有试验化合存在下与膜结合的〔3H〕-加压素的量。

B1:在过量加压素(10-6M)存在下与膜结合的〔3H〕-加压素的量。

结果以IC50值表示,IC50为达到50%的抑制效率时所要求的试验化合物的浓度。

结果示于下述表10中。

实验3:抗制尿活性(对内源性ADH的作用)

将试验化合物或溶剂(二甲基甲酰胺)注入到未处理的无约束的SD大鼠(雄性,体重300-350g)的尾静脉中,收集在2小时内自然排泄的尿量,并用代谢计器测量。测量期间,允许大鼠自由摄用水和食物。

以对照大鼠(溶剂处理组)的尿量作为100%,结果以ED2值表示,ED2为排泄出的尿量比对照鼠多三倍时所要求的试验化合物的剂量。结果示于下述表11中。

1)1H-NMR (CDCl3)δ:1.92(1H,t,J=6.2Hz),1.98(1H,t,J=6.4Hz),2.8(2H,t,J=6.4Hz),3.76(2H,t,J=6.2Hz),6.75(1H,d,J=7.6Hz),6.86(2H,d,J=8.6Hz),6.8-7.1(2H,m),7.20(1H,d,J=7Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.6Hz),10.13(1H,s)

2)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.05(2H,五重峰,J=6.4Hz),2.91(2H,t,J=6.4Hz),3.86(2H,t,J=6.4Hz),6.85(1H,d,J=7.6Hz),6.9-7.2(2H,m),7.30(1H,d,J=7.2Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8.5Hz),8.1-8.2(4H,m),10.65(1H,s),13.2-13.4(1H,br)

3)1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.1(2H,m),2.84(2H,t,J=6.5Hz),3.82(6H,s),3.90(2H,t,J=6.6Hz),6.5-7.2(7H,m),7.35(2H,d,J=8.7Hz),7.55(2H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,s)

4)1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.1(2H,m),2.37(6H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.90(2H,t,J=6.6Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.8-7.2(4H,m),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.44(2H,s),7.56(2H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,s)

5)1H-NMR(CDCl3)δ:1.9-2.2(2H,m),2.12(3H,s),2.84(2H,t,J=6.6Hz),3.89(2H,t,J=6.5Hz),6.71(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,t,J=7Hz),6.99(1H,t,J=7.3Hz),7.15(1H,d,J=6.5Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.41(2H,d,J=8.6Hz),8.03

(1H,s)

6)1H-NMR(CDCl3)δ:0.8-1.3(6H,m),1.6-2.3(9H,m),2.83(2H,t,J=6.6Hz),3.89(2H,t,J=6.5Hz),6.72(1H,d,J=7.9Hz),6.8-7.1(2H,m),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.9-8.1(1H,m)

7)1H-NMR(CDCl3)δ:2.02(2H,五重峰,J=6.5Hz),2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.69(2H,s),3.87(2H,t,J=6.6Hz),6.66(1H,d,J=8.2Hz),6.8-7.0(2H,m),7.13(1H,d,J=7.3Hz),7.2-7.4(9H,m),7.59(1H,s)

8)1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.1(17H,m),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.90(2H,t,J=6.6Hz),6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.8-7.1(2H,m),7.14(1H,d,J=7Hz),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.39(1H,s),7.46(2H,d,J=8.7Hz)

9)1H-NMR(CDCl3)δ:1.99(2H,五重峰,J=6.5Hz),2.82(2H,t,J=6.6Hz),3.82(2H,t,J=6.5Hz),6.8-7.1(4H,m),7.1-7.3(2H,m),7.4-7.6(3H,m),7.67(1H,s),7.8-8.0(3H,m),8.42(1H,s)

10)1H-NMR(CDCl3)δ:2.00(2H,五重峰,J=6.5Hz),2.83(2H,t,J=6.6Hz),3.85(2H,t,J=6.6Hz),3.86(3H,s),6.8-7.1(6H,m),7.1-7.3(2H,m),7.64(1H,s),7.8-8.0(3H,m),8.22(1H,s)

11)1H-NMR(CDCl3)δ:1.98(2H,五重峰,J=6.5Hz),2.82(2H,t,J=6.5Hz),3.81(2H,t,J=6.5Hz),

3.84(3H,s),6.8-7.5(10H,m),7.68(1H,s),7.95(1H,d,J=8.2Hz),8.52(1H,s)

12)1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-1.9(2H,m),2.70(2H,t,J=6.6Hz),3.70(2H,t,J=6.4Hz),6.8-7.3(6H,m),7.4-7.7(2H,m),7.8-7.9(5H,m),8.04(1H,d,J=8Hz),8.33(1H,s),8.90(1H,s)

13)1H-NMR(CDCl3)δ:1.7-2.1(17H,m),2.84(2H,t,J=6.5Hz),3.89(2H,t,J=6.4Hz),6.8-7.2(6H,m),7.42(1H,s),7.56(1H,s),7.81(1H,d,J=8.1Hz)

14)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.0-1.5(5H,m),1.5-2.0(5H,m),2.2-3.8(8H,m),4.2-5.2(3H,m),6.77(1H,d,J=7.2Hz),7.1-7.4(4H,m),7.47(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=6.2Hz),10.06(1H,s),10.9-12.1(1H,br)

15)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.5-3.8(6H,m),4.2-5.2(3H,m),6.81(1H,d,J=6.8Hz),7.1-7.3(4H,m),7.5-7.7(3H,m),7.8-8.0(1H,m),7.97(2H,d,J=1.8Hz),10.66(1H,s),11.1-12.3(1H,br)

16)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.5-3.8(6H,m),4.3-5.3(3H,m),6.82(1H,d,J=7.2Hz),7.1-7.4(7H,m),7.5-7.8(3H,m),10.43(1H,s),11.0-12.2(1H,br)

17)1H-NMR(DMCO-d6)δ:2.34(3H,s),2.5-3.7(6H,m),4.3-5.2(3H,m),6.82(1H,d,J=6.8Hz),7.2-7.7(11H,m),10.41(1H,s),10.8-12.3(1H,br)

18)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(3H,s),2.5-3.8(6H,m),

4.3-5.3(3H,m),6.81(1H,d,J=7.0Hz),7.1-7.5(6H,m),7.5-7.8(5H,m),10.35(1H,s),10.9-12.2(1H,br)

19)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37(3H,s),2.5-3.7(6H,m),4.3-5.2(3H,m),6.81(1H,d,J=7.2Hz),7.2-7.4(6H,m),7.5-7.7(3H,m),7.84(2H,d,J=8.0Hz),10.31(1H,s),10.9-12.2(1H,br)

20)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.5-3.8(6H,m),4.3-5.2(3H,m),6.82(1H,d,J=7.4Hz),7.2-7.3(4H,m),7.5-7.8(5H,m),7.75(1H,d,J=1.8Hz),10.70(1H,s),10.8-12.2(1H,br)

21)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.5-3.8(9H,m),4.3-4.7(1H,m),4.7-5,1(2H,m),6.8-7.1(3H,m),7.1-7.4(2H,m),7.5-7.7(2H,m),7.8-8.0(3H,m),9.79(1H,s),10.8-12.2(1H,br)

22)1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.8-1.2(3H,m),1.7-2.2(2H,m),2.5-3.8(5H,m),4.3-5.2(3H,m),6.80(1H,d,J=7.2Hz),7.1-7.3(4H,m),7.6-7.7(3H,m),7.85(1H,s),7.96(2H,d,J=1.8Hz),10.62(1H,s),10.8-12.0(1H,br)

23)1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.8-1.1(3H,m),1.7-2.1(2H,m),2.37(3H,s),2.7-3.8(5H,m),4.4-5.2(3H,m),6.81(1H,d,J=7.6Hz),7.2-7.4(6H,m),7.6-7.7(3H,m),7.84(2H,d,J=8.2Hz),10.29(1H,s),10.5-11.8(1H,br)

24)1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.8-1.2(3H,m),1.7-2.1(2H,

m),2.38(3H,s),2.6-3.8(5H,m),4.3-5.2(3H,m),6.81(1H,d,J=7.0Hz),7.2-7.5(6H,m),7.6-7.8(5H,m),10.33(1H,s),10.5-11.7(1H,br)

25)1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.8-1.2(3H,m),1.7-2.1(2H,m),2.6-3.8(5H,m),3.8-5.2(3H,m),6.82(1H,d,J=7.2Hz),7.1-7.5(8H,m),7.5-7.7(3H,m),10.42(1H,s),10.7-12.0(1H,br)

26)1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.8-2.0(15H,m),2.2-2.5(1H,m),2.6-3.7(5H,m),4.3-5.2(3H,m),6.76(1H,d,J=7.0Hz),7.1-7.4(4H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,d,J=6.4Hz),10.03(1H,s),10.5-11.8(1H,br)

27)1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.8-1.1(3H,m),1.7-2.0(2H,m),2.20(3H,s),2.29(3H,s),2.6-3.7(5H,m),4.3-5.2(3H,m),6.82(1H,d,J=7.0Hz),7.2-7.4(7H,m),7.5-7.7(3H,m),10.41(1H,s),10.6-12.0(1H,br)

28)1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.00-3.25(3H,m),4.00-4.30(4H,m),6.63(1H,d,J=7.8Hz),6.86(1H,t,J=7.3Hz),7.00(1H,t,J=6.3Hz),7.10-7.31(3H,m),7.40-7.57(3H,m),7.77(2H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,brs)

29)1H-NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),2.32(3H,s),2.34(3H,s),2.50-3.15(11H,m),3.79(1H,dd,J=13.2Hz,7.3Hz),4.05(1H,dd,J=13.2Hz,5.7Hz),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.82-7.48(8H,m),7.53(2H,d,

J=8.4Hz),8.05(1H,brs)

30)1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-2.01(4H,m),2.31(3H,s),2.35(3H,s),2.55-3.02(6H,m),3.09(1H,dd,J=15Hz,5Hz),3.70(1H,dd,J=12.5Hz,8.0Hz),4.22(1H,dd,J=12.5Hz,5Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.80-7.32(7H,m),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,brs)

31)1H-NMR(CDCl3)δ:2.80(1H,dd,J=16.1Hz,5.3Hz),3.16(1H,dd,J=15.8Hz,5.3Hz),3.75-4.50(3H,m),4.87-5.10(3H,m),6.80-7.60(14H,m),7.74(2H,d,J=1.9Hz),8.47(1H,brs)

32)1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(6H,s),2.72-3.10(3H,m),3.65-3.78(1H,m),4.06-4.18(1H,m),6.60-7.62(9H,m),7.74(2H,d,J=1.8Hz),8.52(1H,brs)

33)1H-NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),2.68(1H,dd,J=5.6Hz,16Hz),3.14(1H,dd,J=5.6Hz,16Hz),3.70-3.95(2H,m),4.32-4.50(1H,m),6.29(1H,d,J=7.6Hz),6.90-7.80(11H,m),9.16(1H,brs)

34)1H-NMR(CDCl3)δ:1.62(1H,brs),1.90-2.25(2H,m),2.55(3H,s),3.78(1H,t,J=5.1Hz),3.95(2H,t,J=6.7Hz),6.69(1H,t,J=7.9Hz),6.90-7.13(2H,m),7.23-7.40(3H,m),7.42-7.56(3H,m),7.77(2H,d,J=1.9Hz),8.53(1H,brs)

35)1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.02(1H,m),2.20-2.35(1H,m),2.31(6H,s),3.52(1H,t,J=5.4Hz),3.68-3.83(1H,m),3.95-4.15(1H,m),6.59(1H,d,

J=7.8Hz),6.81-7.10(2H,m),7.16-7.50(6H,m),7.80(2H,d,J=1.8Hz),9.13(1H,brs)

36)1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.60(1H,m),1.65-2.20(3H,m),2.65-3.20(5H,m),3.81(2H,d,J=6.5Hz),4.90-5.10(1H,m),6.60(1H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,t,J=8.0Hz),7.00-7.50(6H,m)

37)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.25(4H,m),2.55-3.20(3H,m),3.35(2H,s),3.80(2H,s),4.90-5.10(1H,m),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.85-7.45(12H,m),9.27(1H,brs)

38)1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-2.25(4H,m),2.33(3H,s),2.60-3.20(3H,m),3.12(2H,s),3.61(2H,s),5.00(1H,brs),6.50-7.60(13H,m),9.14(1H,brs)

39)1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.25-2.50(12H,m),2.70-3.10(4H,m),3.05(2H,s),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.90-5.10(1H,m),6.63(1H,d,J=7.5Hz),6.91(1H,t,J=7.5Hz),7.00-7.50(6H,m),9.14(1H,brs)

40)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.65(1H,m),1.80-2.25(5H,m),2.70-3.20(3H,m),4.01(2H,d,J=5.0Hz),4.90-5.10(1H,m),6.61(1H,d,J=7.7Hz),6.89(1H,t,J=7.0Hz),7.00-7.45(6H,m),9.05(1H,brs)

41)1H-NMR(CDCl3)δ:1.18(6H,s),1.30-2.20(4H,m),2.60-3.20(3H,m),3.30(2H,s),3.73(2H,s),4.90-5.10(1H,m),6.61(1H,d,J=7.3Hz),6.70-

7.45(12H,m),9.50(1H,brs)

42)1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.30-1.70(1H,m),1.75-2.20(3H,m),2.65-3.15(3H,m),3.46(2H,q,J=7.0Hz),3.88(2H,s),4.90-5.10(1H,m),6.55-7.45(13H,m),8.36(1H,brs)

43)1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=7.2Hz),1.05-2.25(14H,m),2.25-3.25(10H,m),4.90-5.10(1H,m),6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.90(1H,t,J=7.2Hz),6.94-7.50(6H,m),11.50(1H,brs)

44)1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,t,J=7.5Hz),1.30-2.20(6H,m),2.60-3.20(3H,m),3.65(1H,m),3.95(1H,brs),4.90-5.10(1H,m),6.50-6.75(3H,m),6.75-7.05(2H,m),7.05-7.55(8H,m),8.67(1H,brs)

45)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28-1.57(1H,m),1.69-2.20(3H,m),2.59-3.15(3H,m),4.74-4.98(1H,m),6.62-6.80(1H,m),6.86-7.37(5H,m),7.50-7.70(2H,m),8.95-9.02(1H,m),9.03-9.15(2H,m),10.85(1H,s)

46)1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.66(5H,m),1.72-2.20(7H,m),2.63-3.18(3H,m),3.42(2H,t,J=6.7Hz),4.00(2H,t,J=6.3Hz),4.91-5.13(1H,m),6.58-6.72(1H,m),6.82-7.00(3H,m),7.02-7.30(4H,m),7.36-7.51(2H,m),7.70-7.88(2H,m),7.91(1H,s)

47)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.05-2.95(8H,m),3.43-3.70(1H,m),4.08-4.30(1H,m),4.72-5.00(1H,m),

6.70-8.08(11H,m),10.8(1H,s),11.1(1H,brs)

48)1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.10-3.00(8H,m),3.47-3.70(1H,m),4.07-4.33(1H,m),4.75-4.98(1H,m),6.78-6.91(1H,m),7.05-7.22(2H,m),7.30-7.97(9H,m),10.75(1H,s),10.94(1H,brs)

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