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新硫尿嘧啶衍生物,含这些衍生物的药物组合物及其制备方法

阅读:950发布:2023-03-12

专利汇可以提供新硫尿嘧啶衍生物,含这些衍生物的药物组合物及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的新化合物及其 酸加成盐 和这些化合物的互变异构体。式中各基团定义详见 说明书 。本发明涉及的化合物表明有抑制胃酸分泌和细胞保护作用,可用于 治疗 胃肠道系统溃疡。,下面是新硫尿嘧啶衍生物,含这些衍生物的药物组合物及其制备方法专利的具体信息内容。

1、通式(I)的硫尿嘧啶衍生物及其酸加成盐和互变异构体,

其中
R1和R2分别单独代表氢,C1-4烷基,苯基,苯C1-4烷基,吡啶基或吡啶-C1-4烷基;
E为含1-6个原子直链或支链饱和
R2代表:由C2-5烷酰基,N-C2-5烷酰基-N-
C1-4烷氨基或二(C1-4烷基)氨基在邻位取代的苯基和被卤素,C1-4烷基,C1-4烷基或C2-5烷酰氧基任意取代的苯基;或由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C2-5烷酰氧基或苯基-C1-4烷氧基单或多取代的吡啶基。
2、2-(2-二甲氨苄基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶及其酸加成盐。
3、2-(2-二甲氨苄基)硫-4(3H)-嘧啶酮及其酸加成盐。
4、通式(Ⅰ)的硫尿嘧啶衍生物及其酸加成盐和互变异构体的制备方法,

其中
R1和R2彼此单独代表氢,C1-4烷基,苯基,苯基-C1-4烷基,吡啶基或吡啶-C1-4-烷基;
E为含1-6个碳原子的,直链或支链饱和烃;
R3代表:由C2-5烷酰氨基,N-C2-5烷酰-N-C1-4烷氨基或二(C1-4烷基)氨基在邻位取代的苯基,和进一步由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基或C2-5烷酰氧基任意取代的苯基;或由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C2-5烷酰氧基或苯基-C1-4烷氧基 单或多任意取代的吡啶基,

其特征为:
a)通式(Ⅱ)的化合物(其中R1和R2如上面规定的)与通式(Ⅲ)的化合物或其一种酸加成盐反应;
R3-E-X (Ⅲ)
其中R3和E如上面定义,X为离去基团;或
b)通式(Ⅱ)的化合物(R1和R2如上面定义)与通式(Ⅲa)的化合物在酸性介质中反应,
R3-E-OH (Ⅲa)
其中R3和E如上面规定
如果希望,可把得到的与酸转化成其酸加成盐或反过来,把得到的盐转化成相应的碱。
5、如权利要求4a)要求的方法,其特征是用就地制备的通式(Ⅲ)的化合物进行反应。
6、如权利要求4或5要求的方法,其特征是,使用通式(Ⅲ)的化合物或其盐之一,其中R3和E如上面规定的,X代表氯。
7、一个药物配方,其特征是通式(Ⅰ)的硫尿嘧啶衍生物或药物上使用的该成分的酸加成盐做为活性成分与普通用于制药工业的载体和/或添加剂相掺合。

其中
R1和R2彼此单独的代表氢,C1-4烷基,苯基,苯基-C1-4烷基,吡啶基或吡啶基C1-4烷基;
E为含1-6个碳原子直链或支链饱和烃;
R3代表:由C2-5烷酰氨基,N-C2-5烷酰基-N-C1-4烷氨基或二(C1-4烷基)氨基在邻位取代的苯基及由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基或C2-5烷酰氧基任意取代的苯基;或由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C2-5烷酰氧基或苯基-C1-4烷氧基 单或多任意取代的吡啶基。
8、药物配方的制备方法,其特征是把用权利要求4的方法制备的通式(Ⅰ)的硫尿嘧啶衍生物(其中R1,R2,R3和E如权利要求4定义)或其酸加成盐作为活性成分并与普通制药工业上用的载体和/或添加剂来混合,然后将它们转化成药物配方。
9、治疗患胃肠系统溃疡(胃、十二指肠溃疡)或胃酸引起的胃损伤的方法,其特征是给患者以治疗有效量的通式(Ⅰ)的硫尿嘧啶衍生物(其中R1,R2,R3和E如权利要求1所定义),或其药用酸加成盐。

说明书全文

发明涉及通式(Ⅰ)的新硫尿嘧啶衍生物及其酸加成盐和含这些化合物的药物组合物。

其中

R1和R2彼此单独代表氢,C1-4烷基,苯基,苯-C1-4烷基,吡啶基或吡啶C1-4烷基;

E为含1-6个原子的直链或支链饱和

R3代表:由C2-5烷酰基,N-C2-5烷酰基-N-C1-4烷氨基,N-C2-5烷酰基-N-二(C1-4烷基)氨基在邻位取代的苯基及任意由卤素,C1-4烷基,C1-4烷基或C2-5烷酰氧基进一步取代的苯基;或由一个或多个卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C2-5烷酰氧基或苯-C1-4烷氧基任意取代的吡啶基。

通式(Ⅰ)的化合物具有有价值的药理特性,即能抑制胃酸分泌而发挥细胞保护作用。

在通式(Ⅰ)的一组较好的化合物中,R1和R2彼此单独的代表氢,甲基,乙基或苯基;R3为由二(C1-4烷基)氨基,如二甲氨基或二乙氨基在邻位取代的苯基;E代表一个亚甲基。

在通式(Ⅰ)的另一组较好的化合物中R1和R2彼此单独地代表氢,甲基,乙基或苯基;R3为未取代的2-吡啶基或由甲基,乙基,甲氧基或乙氧基在邻位,间位和/或对位取代的2-吡啶基。

通式(Ⅰ)的格外好的化合物是:

2-(2-二甲氨基苯基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶,2-(2-二甲氨基苯基)硫代-5-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮及2-(2-二甲氨基苯基)硫代-4(3H)-嘧啶酮。

已知抑制胃酸分泌的物质在治疗胃肠溃疡方面具有极大的重要性。

这些化合物的一类由H-2(组织胺-2)受体阻断药(即甲腈咪呱或呋喃硝胺)所代表;另一类包括通过抑制H+/K+-ATP酶发挥其作用的那些化合物。后一类的大多数是苯并咪唑衍生物。如在已公布的欧洲专利说明书0,005,129和0,204,215号以及美国专利说明书4,045,564,4,359,465和4,472,409号中叙述的化合物。这些化合物中的一个即欧咪普拉唑(Omeprazole)(化学名为2〔〔(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶基-2)-甲基〕-亚硫酰基〕-5-甲氧基-1H-苯并咪唑)最近已在临床上采用。在证明有类似作用的化合物中,已叙述了咪唑与各种杂环(即公布的欧洲专利申请书0,234,485 和0,234,690号)缩合的衍生物,取代的噁唑,噻唑和咪唑衍生物(在公布的欧洲专利申请书0,262,845中)以及咪唑,三氮唑和四氮唑化合物(公布的日本专利申请书62-207270)。

本发明的目的是发现能达到或超过至今已知抑制胃酸分泌的药物无有害付作用而有显著细胞保护作用的新化合物。

在我们的研究过程中发现,它本发明通式(Ⅰ)的新硫尿衍生物,其化学结构不同于已知化合物极好地抑制实验动物的自发的和诱发的胃酸分泌,其中一些也有保护细胞的作用而其毒性值也是更有利于这类化合物的应用。

本发明的另一方面提供了通式(Ⅰ)的新化合物以及酸加成盐的制备方法,

其中

R1和R2彼此单独的代表氢,C1-4烷基,苯基,苯C1-4烷基,吡啶基或吡啶-C1-4烷基;

E为有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃;

R3代表:由C2-5烷酰氨基,N-C2-5烷酰基-N-C1-4烷氨基或二(C1-4烷)氨基在邻位取代的苯基以及由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基或C2-5烷酰氧基任意取代的苯基;或由卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C2-5烷酰氧基或苯-C1-4烷氧基以任意单或多取代的吡啶基,

该方法特征为:

a)通式(Ⅱ)(其中R1和R2如上面所述)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物或与其酸加合成盐反应;

R3-E-X (Ⅲ)

其中R3和E如上所述,X为离去基团

b)通式(Ⅱ)的化合物(其中R1和R2如上所述的)与通式(Ⅲa)的化合物在酸性介质中反应(其中R3和E如上面所述),如果希望的话可将这样得到的与酸转化成其酸

R3-E-OH (Ⅲa)

加成盐或相反地的把得到的盐转化成相应的碱。

术语“离去基团”(X基)被解释为这样的基团,即按照文献承认的定义(T.A.Geissman:有机化学原理,第3版, W.H.Freeman,伦敦,1968)是对亲核试剂的作用相当容易裂开。这样的离去基团即是卤素,主要是氯,溴和碘;以及磺酰氧基如低烷磺酰氧基,任意取代的苯磺酰氧基。例如,X最好为氯,甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基。

根据本发明介绍的具体方法a),将原料最好为通式(Ⅲ)的酸加成盐溶于极性非质子传递溶剂中,最好溶在N,N-二甲基甲酰氨,N,N-二甲基乙酰氨,二甲基亚砜或乙腈中,反应物在有机或无机的酸结合剂即碳酸,吡啶或醋酸钠存在下在均质溶液中反应。在分离产物时,应当考虑到反应时形成Ⅰ摩尔的酸,在未用酸结合剂时要适当中和掉。用本身已知的方法由反应混合物分离最终产物,如果需要,可通过重结晶纯化。

本发明方法a)的其他更好的制备实例是通过加I摩尔当量的碱金属的氢氧化物,碳酸盐或烷氧化物,更方便的是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或乙醇钠,制备通式Ⅱ的化合物的碱金属盐,更适宜的是钠盐或钾盐。在这种情况,所使用的溶剂是,低烷醇如乙醇,甲醇及其与水的混合物。将通式(Ⅲ)的化合物加到所制得的溶液后,反应混合物进行加热迴流。通式(Ⅲ)的化合物以盐的形式加到溶液中是适宜的。在这种情况下,用2摩尔当量的碱金属氢氧化物、碳酸盐或醇化物较好,其中一摩尔当量是把通式(Ⅲ)的化合物转化成游离碱所需要的。虽然如此反应也可在1摩尔碱存在下进行,不过在这种情况由于溶解度差,需要的反应时间较长。通式(Ⅲ)的化合物也可以这样使用,预先由其盐游离出来,以碱的形式加到反应混合物中。

另外,本发明的方法a)可通过分别溶解或悬浮通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物或后一化合物的盐在分别适宜的溶剂中进行,较好的 溶剂是乙醇,苯,乙酸乙酯,二氯甲烷或乙腈,然后至少加1摩尔当量,最好加2摩尔当量碱金属氢氧化物,碳酸盐或烷氧化物。反应也可不加碱性试剂进行:在这种情况下最终产物为盐,碱用已知的方法如用氢氧化钠由盐游离出来。

按照本发明a)更进一步有利的办法是,反应在多相系统,在水和与水不混溶的溶剂如二氯甲烷,二氯乙烷或氯仿存在下,通过用相转移催化剂如苄基三乙基氯化胺或四丁基氯化胺任意进行。在通过加至少1,优选2摩尔当量的碱金属氢氧化物或碳酸盐使式(Ⅱ)化合物溶于水的情况下,加相转移试剂,加通式(Ⅲ)的化合物或其盐与水不混溶溶剂的溶液或悬浮液以后,两相系统在室温强搅拌。反应终结后,用已知方法由有机相中分离所要产物。

另外,通式(Ⅲ)中X为甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物可由甲基磺酰氯或甲苯磺酰氯与通式(Ⅲa)(其中R3和E如上面规定)的化合物在适当溶剂如氯化烃,即二氯甲烷或氯仿或醚,即四氢呋喃,在酸结合剂即三乙胺的存在下制备,然后不必分离所得产物,将相转移试剂和通过加至少1,适应为2摩尔当量的碱金属氢氧化物或碳酸盐使式(Ⅱ)化合物预先溶在水中的溶液加到上述反应混合物中,所得混合物用已知的方法处理。

通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物的反应在20℃和反应混合物沸点之间进行反应。最适宜的反应温度取决于起始化合物和所用溶剂。

在用两相系统时,各成分最好在室温下进行反应。反应时间取决于条件,至少30分到36小时。

如果希望的话,最终产物碱可经重结晶或胶柱层析纯化。

按本发明的方法b),通式(Ⅰ)的化合物最好是由通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲa)的化合物反应来制备,这种反应在酸性水介质或水互溶的溶剂,即低烷醇,酮,羧酸或其与水的混合物中进行。

在这种情况,所用的酸为卤氢酸,硫酸磷酸,最好是盐酸。按照这个反应的最好实例,通式(Ⅱ)和(Ⅲa)的各一摩尔当量化合物在浓盐酸溶液中,温度20℃和80℃之间,或在盐酸水溶液混合物相应的共沸沸点进行反应。在这个反应过程中,因为在硫尿嘧啶衍生物总量溶解以前,最终产物已开始沉淀,所以通常形成不均匀的反应混合物。产物以盐的形式获得,该盐可由过滤分离并进一步纯化。在希得到的最终产物为游离碱时,在反应终了以后,碱化反应混合物,游离碱被提取,挥发掉溶剂后再重结晶。如果希望,还可用层析或选择地转化成盐来纯化。

按本发明的任何方法所得通式(Ⅰ)的碱,可用无机酸有机酸,即盐酸、顺丁烯二酸反丁烯二酸转化成相应的酸加成盐。这个盐的形成用已知的方法进行,即把碱溶在适宜的有机溶剂中,加相应的酸或此酸在有机溶剂中的溶液即得到盐。所得之盐由过滤或减压挥发掉溶剂来分离,如果需要,可由重结晶纯化。

根据本发明的方法通式(Ⅱ),(Ⅲ)和(Ⅲa)用作起始物的部分化合物是已知的;可用对已知化合物所叙述的方法或类似的方法制备新化合物。

对技术上熟练的人来说可明显看出,通式(Ⅰ)的化合物存在互变异构体。单个互变异构体的比例取决于分子的取代基及其在结晶或溶解状态。已由红外光谱证明,如实例6的化合物在结晶状态时是 2-(2-二甲氨基-苄基)硫代-6-苯基-4(3H)-嘧啶酮的形式;而在溶液时,由核磁共振(NMR)光谱证实为2-(2-二甲氨基苄基)硫-4-苯基-6-羟基嘧啶形式。因此,本发明不限于可能的互变异构体的一种,在指明其中一个时,就包括所有的互变异构体的结构。

正如在序言中说的,本发明的化合物,具有明显的抑制胃酸分泌和细胞保护作用与有利的毒性值。通式(Ⅰ)的化合物抑制胃酸分泌作用是通过下面叙述的体内实验方法来评价的。2-〔(2-二甲氨基苄基)亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑〔未来药物杂志(Drugs        of        the        Future)13,188(1988)〕,下文化合物NC-1300和欧咪普拉唑(omeprazole)(发表于欧洲专利申请№0,005,129)用作参照药物

I.胃酸分泌抑制作用

1.用Shag的方法研究胃酸分泌抑制作用

饥饿24小时后,给体重130-160g的OFA雌性大鼠口服受试的化合物(每个剂量组15只动物)。1小时后,按Shag的方法〔胃肠病学5,43(1945)〕在乙醚麻醉下剖腹进行幽结扎。5小时后,用过量的乙醚杀死动物,切下胃并测定胃液的体积和酸含量。以特普费尔(Topfer)指示剂及0.1NNaOH滴定测定酸含量。结果总结于表1。

表1的数据明显证明,根据本发明的新硫尿嘧啶衍生物对自发胃酸分泌的抑制作用,以上实例1和10的试验化合物与参照药物活性相似,而实验5的化合物证明比两个参照药物活性高。

2.抑制诱发的大鼠胃酸分泌

方法

饥饿24小时后,体重250-320g的OFA雄性大鼠用40%乌拉坦(0.5ml/100g)麻醉,然后气管和颈静脉插管(每个剂量组10只动物)。玻璃套管从幽门方向插入。用微温水洗胃,然后用纯空气吹胀。分别注入组织胺(5mg/kg/小时),或五肽促胃酸素(0.05mg/kg/小时)或氯化氨甲酰胆碱(0.01mg/kg/小时)诱发胃酸分泌。受试化合物开始实验前30分钟腹腔内注射(i.p.)给药试验持续5小时。实验结果列于表2至4。

由表2至4的结果可见,化合物抑制诱发的胃酸分泌,呈剂量依赖性;在前两种试验条件下,这些化合物的作用与参照药物相等,第三种模型上其效果接近参照药物。

3.抑制诱发的狗胃酸分泌

方法

饥饿24小时后,两种性别,体重6.3-11.9kg的Beagle(小猎犬)狗用戊巴比妥钠(30mg/kgi.v.)麻醉。在气管和双侧股静脉插管,剖腹后幽门结扎,玻璃插管放入胃前侧用荷包口状缝合法将其固定在胃壁,腹壁和腹部皮肤。经口腔将橡皮导管针引入胃,把经上面处置的动物放在巴甫罗夫狗架上。静脉注入戊巴比妥钠(5mg/kg/小时)使持续地安眠。用微温水洗胃并排空。按以下剂量以12ml/小时给分泌诱导剂(组织胺,五肽促胃酸激素,氯化氨甲酰胆碱)2小时:

mg/kg/小时

组织胺        0.1

五肽促胃酸激素        0.03

氯化氨甲酰胆碱        0.02

2小时后灌注停止,测定产生的胃液体积,用0.1N        NaOH滴定由特普费尔指示剂测定酸含量。在灌注开始以前30分钟,以25mg/kgi.p.把实例1的化合物给动物。

可以说,实例1的化合物抑制由三个分泌诱导剂的任何一个诱发的胃酸分泌,对狗与大鼠的效果相同。

Ⅱ细胞保护作用

方法

应用改良的罗伯特试验〔胃酸病学17,761(1979)〕。给受试化合物后,经30分钟,给动物口服0.5ml/100g致坏死剂(100ml绝对无水乙醇含2ml浓盐酸)。(每个剂量组用12只动物)。1小时后,用乙醚把动物杀死,观察其胃的腺体部分的出血情况。结果列于表8。

表8的数据说明,本发明的化合物能保护动物不受含盐酸的乙醇诱发的坏死,因此有重要的细胞保护作用。

Ⅲ抑制胃溃疡的作用

1.对按Shag的方法手术的大鼠的胃溃疡的抑制效果

方法

用体重150-160g饥饿24小时的OFA雌性大鼠(动物可任意饮水)。动物口服受试化合物1小时后,在乙醚麻醉下按Shag法进行剖腹和幽门结扎〔胃肠病学5,43(1945)〕。18小时后,在显微镜下测定在胃粘膜上形成的溃疡数目和大小。与对照组比较进行评价,测定ED50值。溃疡的大小以评分值0.5-32表示。

关于溃疡数目的ED50值:

ED50P.O.mg/kg

实例1的化合物        3.3

NC-1300(参照药物)        7.4

欧咪普拉唑(参照药物)        9.2

关于溃疡严重性的ED50值:

ED50P.O.mg/kg

实例1化合物        3.7

NC-1300(对照药)        5.7

欧咪普拉唑(对照药)        11.0

关于溃疡发生的ED50值:

ED50P.O.mg/kg

实例1化合物        9.0

NC-1300(对照药)        14.5

欧咪普拉唑(对照药)        17.0

2.对利血平诱发胃溃疡的抑制作用

方法

饥饿24小时后,给OFA雌性大鼠口服受试化合物,1小时后,皮下给利血平5mg/kg。18小时后,杀掉动物并在显微镜下检查胃的情况。按在前节1中叙述的方法进行评价。

关于溃疡的ED50值:

ED50P.O.mg/kg

实例1的化合物        16

NC-1300(对照药)        8

欧咪普拉唑(对照药)        17

关于溃疡严重性的ED50值:

ED50P.O.mg/kg

实例1的化合物        15

NC-1300(对照药)        6

欧咪普拉唑(对照药)        20

关于溃疡发生的ED50值:

ED50P.O.mg/kg

实例1的化合物        18

NC-1300(对照药)        18

欧咪普拉唑(对照药)        24

3.对消炎痛诱发的胃溃疡的抑制作用

方法

饥饿24小时后,给RG-Wistar雌性大鼠口服受试化合物,30分钟后,口服20mg/kg消炎痛。与对照组比较进行评价并测定ED50值

ED50P.O.mg/kg

实例1的化合物        8.2(5.9-11.4)

NC-1300(参照药物)        8.4(5.7-12.3)

4.对阿斯匹林加应激(Stress)诱发的胃溃疡的抑制作用

方法

饥饿24小时后,给体重120-150gRG-Wistar雌性大鼠口服受试化合物,然后口服阿斯匹林。动物先用阿斯匹林预处理进行敏化,随后由应激(饥饿,把动物猛按入22℃水中)在动物胃粘膜部分诱发严重溃疡。溃疡形成按0-2的分值评价。

ED50P.O.mg/kg

实例1的化合物        7.3

NC-1300(参照药物)        11.9

5.对醋酸诱发的慢性溃疡恢复的影响方法

用乙醚麻醉后,剖腹,给RG-Wistar雌性大鼠的胃壁注入20%醋酸50ml。5天后,给动物口服受试化合物每天两次连续15天。第16天用乙醚杀死动物,测定出现在胃上的溃疡大小。与对照组相比评价恢复的程度。

根据我们的研究,用上述的方法进行治疗,以实例1的化合物口服15mg/kg,恢复程度提高45%而口服参照药NC-1300        15mg/kg治疗,恢复度提高37%。

由节1-4的结果明显地看到,对实验溃疡的发生,实例1的化合物比参照药有更强的抑制作用。根据节5,对已发生胃溃疡的恢复用实例1的化合物比用参照药得到更好的结果,

Ⅳ、急性毒性的研究

方法

这些研究是用饥饿24小时后的OFI小鼠和OFA大鼠进行的。每个剂量组10只动物,用3或4个剂量。结果列于表9

甚至口服剂量为1500mg/kg的本发明的化合物,未引起任何动物行为的变化,没有死亡(0/10);而口服参照药以后,观察到上睑下垂,失去正常反射,呼吸困难(口服1000mg/kg以后,除上述症状外,10只大鼠有一只死亡)。腹腔内给本发明的化合物的急性毒性对小鼠与参照药相比基本相同,而对大鼠毒性较参照药小。

由以上结果明显看到,通式Ⅰ的化合物的剂量大约为毒性剂量的百分之一时,就能显著抑制胃酸分泌和强的细胞保护作用;其治疗指数(安全度)是很有利的。所以本发明的化合物可用于治疗胃肠(胃和十二指肠)溃疡。

为治疗应用,本发明的活性化合物适于与无毒的,惰性的固体或液体和/或普通用于肠道或非肠道给药的添加剂相混合组成药物配方。适宜的载体是:水,明胶,乳糖,淀粉,果胶,硬脂酸镁,硬脂酸,滑石粉和菜子油。使用的辅助剂(添加剂)如:稳定剂和湿润剂(表面活性剂)以及乳化剂或分散剂,缓冲剂和调味剂

应用以上的载体和添加剂,本发明的活性化合物可以调配成通常的药物复方,如调配成固体剂型(如片剂,胶囊,剂或栓剂),液体剂型(如水或油溶液,悬浮液或乳剂)或注射液,悬浮或乳状注射液。本发明化合物的每天适宜剂量是每个含20mg活性成分的1或2个片剂、胶囊或糖衣丸。

本发明由下面非限制性实例详细加以说明。用红外(IR)和′H-NMR或一些情况下用13C-NMR光谱证明新化合物的结构。

实例1

2-(2-二甲氨基苄基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备

把0.71g(5mmol)6-甲基-2-硫尿嘧啶〔Ann.236,1(1986)〕和1.03g(5mmol)(2-氯甲基苯基)-二甲铵氯化物(J.Chem.Soc.1954,4127)溶在10ml二甲基亚砜中以后,反应混合物在室温搅拌1小时,然后倒入60ml水中。用1NNaOH水溶液调解该混合物的PH值为6-8,过滤沉淀,粗碱(1.3g)由苯重结晶得到1.08g(78.4%)的标题化合物,熔点(m.p.):152~154℃(白色结晶)。

实例2

2-(2-二甲氨基苄基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备。

将355mg(2.5mmol)6-甲基-2-硫尿嘧啶溶于由116mg(5.05mmol)金属钠和15ml无水乙醇制备的乙醇钠的溶液中。混合物被温和地加温使硫尿嘧啶溶解,然后加515mg(2.5mmol)的(2-氯甲苯基)-二甲铵氯化物,在搅拌下迴流1小时。氯化钠立即由溶液中沉淀,减压蒸发后,将残渣溶于水,每次用20ml氯仿提取3次,合并有机相,用20ml水洗涤,经无水硫酸镁干燥,减压挥发掉溶剂。浅黄色油状残渣用1∶1苯和石油醚的混合物研磨,得到287mg(47.7%)标题化合物为白色结晶产物,熔点(m.p.):151-153℃

实例3

2-(2-二甲氨基苄基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备

将4.0g(0.1mol)的氢氧化钠溶于100ml水,然后把7.1g(0.05mol)6-甲基-2-硫尿嘧啶溶于所得溶 液。加0.5g苄基三甲基铵氯化物以后,10.3g(0.05mol)2-氯甲基苯基)-二甲铵氯化物在100ml氯仿的溶液的两相系统在室温剧烈搅拌3小时。同时,需要时,加10%碳酸钠溶液把水相PH值调到9-10。反应终了以后,分离各相,有机相用10%碳酸钠溶液洗涤,然后用饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥,减压挥发去溶剂。用这种方法得到13.1g为黄色结晶的粗产物,用大约70ml乙醇重结晶,得标题化合物产量10.6g(77%)为白色结晶,熔点(m.p.):152-154℃

把100mg上面所得产物溶于5ml热乙醇,加入含150mg65%苦味酸在2ml乙醇中的溶液,将混合物加热至沸腾。冷却后,沉淀的结晶被过滤,由乙醇重结晶得标题化合物的苦味酸盐为黄色结晶,熔点m.p.119-122℃。根据元素分析,苯味酸盐的分子式是C14H17N3OS.C6H3N3O7.C2H5OH。(由化合物的1H-NMR谱证明为溶剂化物

将300mg的标题化合物溶于30ml无水乙醇中,把干燥氯化氢导入该冷溶液。过滤结晶沉淀,用乙醇洗涤,在干燥器内减压干燥得标题化合物的双盐酸盐为白色结晶,熔点(m.p.):130-132℃。根据元素分析,双盐酸盐的分子式是C14H17N3OS,2HCl、2C2H5OH

实例4-10

用在实例3叙述的方法,制备了列于表10通式(Ⅰ)的化合物。符号的意义,产量和熔点列于表10。

实例11

2-(2-二甲氨苄基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备。

含有0.71g(5mmol)的6-甲基-2-硫尿嘧啶,7.6g(5mmol)的2-二甲氨苄醇(J.Chem.Soc.1954,4127)和5ml浓盐酸的混合物在60℃搅拌3小时,然后冷却,在的冷却下加5N氢氧化钠溶液碱化。每次用20ml氯仿提取混合物3次。合并后,有机相用碳酸钠溶液洗涤,然后用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥并挥发干有机相。残渣由乙酸乙酯重结晶两次,产生0.59g(43%)的标题化合物,熔点m.p.:151-153℃。

实例12

2-〔(5-乙基-4-甲氧基吡啶基-2)甲基〕硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备

把0.71g(5mmol)的6-甲基-2-硫尿嘧啶和0.65g(11.7mmol)的氢氧化钾溶于10ml水中。同时,把1.22g(5.5mmol)的2-氯甲基-5-乙基-4-甲氧吡啶氯化物(熔点:123-125℃)和0.1g四丁基铵氯化物溶于10ml氯仿中。两溶液合并后,反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时。各相分离后,水层每次用5ml氯仿提取3次,合并有机相用氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压挥发去溶剂。残渣用乙酸乙酯彻底研磨,过滤,得到的粗产物由乙醇重结晶得0.68g(47%)的标题化合物为白色结晶,熔点:167-168℃

实例13

2-〔(4-甲基吡啶基-2)甲基〕硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备

含1.23g(10mmol)的2-羟基甲基-4-甲基吡啶〔Bnll.Chem.Soc.Jap.3,413(1955)〕,2.1ml(15mmol)的三乙胺和25ml氯仿的混合物冷却到0℃,在搅拌下加0.85ml(11.7mmol)的甲基磺酰氯。搅拌30分钟后,加0.2g苄基三乙铵基氯化物和1.42g(10mmol)的6-甲基-2-硫尿嘧啶溶于20ml1N氢氧化钠溶液中,然后将反应混合物在室温下剧烈搅拌10小时用通常的方法处理。得到的粗产物用二异丙醚彻底研磨使结晶化,熔点:157-158℃。所得产物由甲苯和乙酸乙酯的混合物重结晶而进一步纯化,得1.19g(48%)的标题化合物,熔点:161-162℃。

实例14

2-〔(4-甲基吡啶基-2)甲基〕硫代-5-乙基-6-甲基-4-(3H)-嘧啶酮的制备

由5-乙基-6-甲基-2-硫尿嘧啶和2-羟甲基吡啶用实例13的方法制备标题化合物。粗产物由乙酸乙酯重结晶后(得产率61%),纯物质在130-132℃熔化

实例15

2-〔(5-乙基吡啶基-2)甲基〕硫代-6-甲基-4-(3H)-嘧啶酮的制备

标题化合物由2-氯甲基-5-乙基吡啶氯化物(熔点:126-128℃)和6-甲基-2-硫尿嘧啶用在实例12中叙述的方法 制备。由乙醇中重结晶后,得到标题化合物为白色结晶产物,产率51%,熔点:127-128℃。

实例16

6-甲-2-〔(吡啶基-2)甲基〕硫代-4(3H)-嘧啶酮的制备

标题化合物由6-甲基-2-硫尿嘧啶和2-氯甲基吡啶氯化物用实例12中叙述的方法制备。由2-丙醇中重结晶后,得到标题化合物为黄色结晶物,产率45%,熔点:154-156℃

实例17

2-(4-溴-2-二甲氨苄基)硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备

把1.0g(3.5mmol)的(5-溴-2-氯甲苯基)二甲铵氯化物(熔点:118-120℃)和0.97g(7.0mmol)的无水碳酸钾加到0.45g(3.2mmol)的6-甲基-2-硫尿嘧啶在15mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液中。反应混合物在100℃油浴中搅拌3小时。冷到室温后,生成的无机盐被过滤掉,滤液减压挥发。挥发后的残渣与5ml水和5ml氯仿混合物振摇。分离后,有机相每次用5ml氯仿提取4次。合并的有机相用水洗涤,经无水硫酸镁干燥并挥发溶剂。油状残渣在硅胶柱上纯化,用4∶1乙酸乙酯/苯为洗脱剂。纯馏份减压挥发,残渣由乙醇中重结晶得0.56g(49.5%)的标题化合物为白色结晶产物,熔点:163-164℃

实例18

2-〔(3,5-二甲基-4-甲氧吡啶基-2)甲基〕硫代-6 -甲基-4(3H)-嘧啶酮的制备

把0.22g(4.0mmol)氢氧化钾溶在15ml乙醇和3ml水的混合物以后,首先加0.28g(2.0mmol)的6-甲基-2-硫尿嘧啶,然后加0.44g(2.0mmol)的2-氯甲基-3        5-二甲基-4-甲氧吡啶氯化物(熔点:127~128℃)在15ml乙醇中的溶液。反应混合物在室温下搅拌20小时,减压蒸去乙醇,把10ml水加到残渣中,每次用5ml氯仿提取产物3次。合并有机相用水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压蒸发掉溶剂。残渣由2-丙醇中重结晶得0.21g(36%)标题化合物为白色结晶产物,熔点:231-233℃。

实例19

2-(2-二甲氨苄基)硫代-4(3H)-嘧啶酮的制备

把0.38g(3.0mmol)的2-硫尿嘧啶〔Am.Chem.J.40,550(1908)〕在6ml1N氢氧化钠水溶液中的溶液加到0.62g(3.0mmol)的(2-氯甲苯基)二甲铵氯化物在6ml氯仿的溶液中,在室温下剧烈搅拌大约30分钟。加完后,控制溶液的PH值,需要时,加20%碳酸钾溶液把PH调到9。然后,反应混合物搅拌2小时,各相分离,每次用5ml氯仿提取水层两次,合并有机相,用5ml1N氢氧化钠溶液洗涤,然后每次用5ml水洗两次,经无水硫酸钠干燥,减压挥发去溶剂。残渣用石油醚彻底研磨,过滤,由乙醇中重结晶得0.66g(84%)标题化合物为白色结晶产物,熔点:156-158℃。

实例20-24

用实例19叙述的方法由相应的原料制备通式(Ⅰ)的,下面列 举的化合物,其中R1是氢,E为次甲基,R3代表2-二甲氨苯基。R2的定义,所得化合物的产率和熔点也列于表11。

实例25

药物配方的制备

每片含活性成分20mg的2-(2-二甲氨基苄基)-硫代-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮(实例1的化合物)或每片含20mg2-(2-二甲氨苄基)硫代-4(3H)-嘧啶酮(实例5的化合物)用普通已知制药工业的方法制备。每片含如下成分:

成分        mg

活性成分        20.0

乳糖        122.0

玉米淀粉        20.5

微晶纤维素        10.0

明胶        3.5

滑石粉        2.0

硬脂精        1.0

硬脂酸镁        1.0

总量180.0

含有作为活性成分的通式(Ⅰ)的其他任何化合物的片剂用上述相同组分制备。

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