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杂蒽生物的制备方法

阅读:425发布:2023-03-07

专利汇可以提供杂蒽生物的制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)所代表的 氧 杂蒽 酮 衍 生物 ,(通式中W、Z、Y,A和B的定义见 说明书 )及当B是羟基基团时该衍生物的无毒盐的制备方法。本发明通式(I)的化合物可作为具有促尿酸尿活性的利尿剂,也可用于 治疗 浮肿和 高血压 。,下面是杂蒽生物的制备方法专利的具体信息内容。

1、制备下述通式(Ⅰ)化合物或在B是羟基基团时上述化合物的无毒盐的方法,其特征在于,

(其中W,X,Y和Z可以是相同的或不同的,代表氢原子,卤原子,或具有1至4个原子的低级烷基基团;A是氢原子或与X或Y生成环状结构的亚甲基链;B是羟甲基基团,具有1至4个碳原子的低级烷羰基基团,或羧基基团,当X,Y和Z各是氢原子,同时A是氢原子B的羧基基团或低级烷氧羰基基团时则W不是氢原子和7-位甲基基团以下述任一连续步骤制备:
(a)通式(Ⅳ)的化合物

(其中W,X,Y,和Z如权利要求1所定义)与通式L-CH2-B反应(其中L是卤素原子,羟基基团,或作为离去基团的酰氧基基团,B如权利要求1所定义),如果B是低级烷氧羰基基团,则任意地解反应产物;或(b)通式(Ⅴ)的化合物

(其中W,X,和Y如权利要求1所定义)与过酸反应生成通式(Ⅲa)的化合物;

(其中W,X和Y如权利要求1所定义),任意地将该混合物与氧化剂反应生成通式(Ⅲb)的化合物,

(其中W,X和Y如权利要求1所定义),可任意酯化该化合物的羧基基团。

说明书全文

(其中W,X,Y和Z可以相同也可以不同,代表氢原子,卤原子或具有1至4个原子的低级烷基基团;A是氢原子,或与X或Y结合生成环状结构的亚甲基链;B是羟甲基基团,具有1-4个碳原子的低级烷羰基基团,或羧基基团,当X,Y和Z各是氢原子,同时A是氢原子,B是羧基基团或低级烷氧羰基基团时,W不是氢原子或7-位甲基基团),及其无毒盐(B是羧基基团时)。

发明通式(Ⅰ)的化合物可作为具有促尿酸尿活性的利尿剂也可用于治疗浮肿或高血压

相似于本发明化合物的具有促尿酸尿活性的已知利尿剂是以噻吩酸为典型代表的苯氧乙酸类(美国专利3758506)。

一般的利尿降压制剂在作为药物时首先都用来治疗高血压,但作为付反应它们很容易引起尿酸血症。此外,高尿酸血症经常会加剧高血压,而人们认为大部分高尿酸血症是由于尿酸排泄的紊乱而引起的。在此情况下,药学领域急于发展具有促尿酸尿活性的利尿剂。如上所述,已知的噻吩酸是具有促尿酸尿活性的一种可能的利尿剂,但其尚未商品化,这是由于作为付作用,它很可能会引起肝病。

进行了不同的研究来克服上述缺点,我们已发现通式(Ⅰ)的氧杂蒽生物具有促尿酸尿活性又具有利尿活性,并且对肝的付作用很小。根据这一发现,我们完成了本发明。

根据本发明,通式(Ⅰ)的氧杂蒽酮衍生物具体地可分为通式(Ⅱ)的化合物和通式(Ⅲ)的呋喃并氧杂蒽酮(furoxanthones)化合物。

(在Ⅱ)中,W,X,Y,Z和B的定义同通式(Ⅰ),当X,Y,Z各是一个氢原子,B是羧基基团或是低级烷氧羰基基团时则W不可是氢原子和7-位甲基基团);

(其中W,X,Y和B如上所定义)。

在通式(Ⅰ),(Ⅱ)和(Ⅲ)的氧杂蒽衍生物中,卤原子是氟,氯,溴或碘,低级烷基基团是具有1~4个碳原子的直链或支链烷基基团。当B是羧基基团时,衍生物可与生成盐。这些盐可以是碱金属,碱土金属盐,取代或未取代的胺盐。这些盐具体的实例是钠盐、盐、镁盐、铵盐,低级烷基胺盐和乙醇胺盐。可用通常的方法很容易地制得这些盐。

本发明通式(Ⅰ)的化合物是新化合物。可用通式(Ⅳ)的化合物与通式L-CH2-B的化合物反应来制备通式(Ⅱ)的

(在式Ⅳ中W,X,Y和Z如上述所定义,在式1-cH2-B中,B如上所定义,L是卤原子,羟基基团或作为离去基团的酰氧基团)。

优先选用在惰性溶剂中,在碱存在下进行反应。惰性溶剂的实例包括:醚、醇、、芳香烃,,质子惰性的极性溶剂有N,N-二甲基甲酰胺,和二甲基亚矾。碱的实例是碱金属的氢化物,碱金属的醇盐,碱金属的氢氧化物,和碱金属的碳酸盐及有机碱。更具体的实例包括氢化钠,甲醇钠,乙醇钠,氢氧化钠,氢氧化,碳酸钠,碳酸钾和三乙基胺。反应温度选用自0℃至150℃。

通式(Ⅱ)的氧杂蒽酮衍生物(其中B是羧基基团)也可用相应的化合物(其中B是低级烷氧羰基基团)以一般的方法来制备,例如以碱性氢氧化物水解的方法来制备。

本发明通式(Ⅱ)的呋喃并氧杂蒽酮衍生物具体的实例是:5-氧-5H-呋喃并〔3,2-b〕氧杂蒽酮和6-氧-6H-呋喃并〔2,3-C〕氧杂蒽酮。下式所代表的通式(Ⅲa)化合物属于本发明化合物。

(其中X,Y和W如上所定义),它们可通过酸与通式(Ⅴ)的化合物反应来制备:

(其中X,Y和W的定义同上,只要羟基和2-丙烯基在其连位被取代。

将通式(Ⅲa)的化合物,得到本发明范围的通式(Ⅲb)的化合物:

(其中X,Y和W的定义同上)。

通式(Ⅲ)的化合物(其中B是低级烷氧羰基基团)可用一般的方法,通过酯化通式(Ⅲb)的化合物来制备。在惰性溶剂,例如醚或烃中来进行反应。反应温度可适当地从0℃~250℃之间来选择。在由通式(Ⅴ)化合物制备通式(Ⅲa)化合物的过程中,所用的有机过酸是过乙酸,过苯酸,间-氯苯甲酸。可以采用通常的方法将通式(Ⅲa)的化合物氢化而转化成通式(Ⅲb)的化合物,例如使用锰,铬等等的氧化物。可将相应的2-丙烯基芳醚进行克莱森重排来制备通式(Ⅴ)的化合物。

化合物的药理活性

本发明化合物利尿和促尿酸尿活性由下列试验予以证明。

方法:

将已饿了24小时的Wistar-Imamicki大鼠(7周)分组,每组4或5只,每组动物排出的尿量大致相等。强迫排尿后,给大鼠口服悬浮在含有3%阿拉伯胶的生理盐水中的试验化合物,服用剂量为每公斤体重25毫升。典型的悬浮液服用剂量是100毫克/公斤。对照组大鼠只服用含有3%阿拉伯胶的生理盐水。将试验用的动物关在单独的代谢笼内,使其完全饥饿后,在服用试验化合物或生理盐水6小时后收集每只大鼠的尿。将尿排入测量筒可直接读出尿的体积,计算每公斤体重的尿量。以尿酸酶-过氧化氢酶法测定尿中的尿酸量。

结果:

从下表可看出,本发明化合物具有良好的利尿和促尿酸尿活性,其活性与剂量成正比并且是长效的。表中的化合物号是与其后说明书实施例号相对应。

表1

实验化合物    尿量    %    尿酸量    %

毫升/公斤    毫升/公斤

对照    17.7±3.9    100    3.44±0.57    100

化合物13    35.4±7.6    199.5c    5.11±1.00    148.6

对照组    16.7±6.9    100    3.05±0.48    100

化合物21    31.8±6.6    190.8c    3.86±0.61    126.3

对照组    14.7±1.8    100    2.38±0.23    100

化合物23    369±3.3    250.3c    3.13±0.22    131.7

对照组    1.81±2.1    100    3.43±0.20    100

化合物35    49.7±2.0    275.0c    4.30±0.22    125.29

a:p<0.05    b:p<0.01    c:p<0.001

下面的实施例进一步说明所要求保护的化合物,但不限定本发明。

实施例1

将2.6克4-氯-8氟-3-羧基-9-氧-9H-氧杂蒽,2.8克碳酸钾,3,3克溴乙酸乙酯和40毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在60~70℃搅拌4小时。冷却混合物后向其内加入水,过滤回收所生成的结晶,用水洗涤,并干燥。用乙醇结晶,得到3.4克4-氯-8-氟-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸乙酯。将该酯(3.3克),氢氧化钠(1.9克)和水(00毫升)的混合物回流30分钟。冷却混合物,用浓盐酸酸化,过滤回收所生成的结晶,并干燥,用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到2.5克4-氯-8-氟-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸,熔点300℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e322。

实施例2

将1.2克4-氯-3-羧基-9-氧-9H-氧杂蒽,1.7克碳酸钾,2.1克溴乙酸乙酯和30毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60~70℃搅拌3小时。冷却混合物后向其内加入水,过滤回收所生成的结晶,用水洗涤,并干燥。用乙醇结晶,得到1.1克4-氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸乙酯。熔点183~185℃。

将该酯(0.9克),氢氧化钠(0.7克)和水(40毫升)的混合物回流1小时。冷却后,用浓盐酸酸化,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥,用乙醇重结晶,得到0.7克4-氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸,熔点280-281℃

该化合物的质谱分子离子峰为m/e304。

实施例3

将1.0克3-羧基-4-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽,1.5克碳酸钾,1.8克溴乙酸乙酯和20毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60~70℃搅拌2小时。将混合物冷却后向其内加入2克氢氧化钾和40毫升水,在90~100℃将所得混合物搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,一过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶得到1.0克4-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点244~247℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e284。

实施例4

将108克8-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽3.2克碳酸钾,3.7克溴乙酸乙酯和100毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60~70℃搅拌4小时。冷却混合物,加入5毫克氢氧化钠和100毫升水,将所生成的混合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥,用乙醇重结晶,得到2.0克8-氟-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点180~183℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e288。

实施例5

将1.5克8-氟-3-羟基-4-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽,3.0克碳酸钾,3.6克溴乙酸乙酯和40毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60~70℃搅拌2小时。冷却混合物,加入3克氢氧化钠和40毫升水,在90~100℃将所生成的混合物搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤干燥,用N,N-二甲酰胺重结晶,得到1.4克8-氟-4-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点259~261℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e302。

实施例6

将1.3克2-氯-8-氟-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽,1.7克碳酸钾,2.1克溴乙酸乙酯和30毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60~65℃搅拌3小时。冷却混合物,加入2克氢氧化钠和100毫升水,将生成的混合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥,用N,N二甲基酰胺重结晶,得到1.0克2-氯-8-氟-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点239~242℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e322。

实施例7

将2.6克3-氯-8-氟-2-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽,3.4克碳酸钾,4.2克溴乙酸乙酯和60毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60~65℃搅拌5小时。冷却混合物后,加入4克氢氧化钠和100毫升水,将得到的混合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥,用乙醇重结晶,得到1.2克3-氯-8-氟-9-氧-9H-氧杂蒽-2-基-氧乙酸。熔点242~245℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e322。

实施例8

将4,8-二氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.8克)碳酸钾(3.4克)溴乙酸乙酯(4.2克)N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在60~65℃搅拌6.5小时。冷却混合物后加入氢氧化钠4克和水(100毫升),过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥,用N,N-二甲基甲酰胺重结晶得到2.4克4,8-二氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点270~271℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e338。

实施例9

将4,6-二氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.0克)碳酸钾(3.4克)溴乙酸乙酯(4.2克)和N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在60~65℃搅拌4小时。冷却混合物后加入氢氧化钠(4克)和水(100毫升),在90~100搅拌所得的混合物30分钟。冷却后用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰重结晶,得到1.5克4,6-二氯-9-氧-9H-杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点270℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e338。

实施例10

将4-溴-8-氟-2-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(1.5克)碳酸钾(3.4克)溴乙酸乙酯(4.2克)和N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在60~65℃搅拌4小时。冷却混合物后加入氢氧化钠(2克)和水(100毫升),在90~100℃搅拌所得的混合物30分钟。冷却后用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥,用乙醇重结晶,得到1.2克4-溴-8-氟-9-氧-9H-杂蒽-2-基-氧乙酸。熔点220~223℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e366。

实施例11

将4,7-二氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.0克)碳酸钾(3.4克)溴乙酸乙酯(4.2克)和N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在60~65℃搅拌4小时。冷却混合物后加入氢氧化钠(4克)和水(100毫升),将所得混合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到1.3克4.7-二氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点262~263℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e338。

实施例12

将4,5-二氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.0克)碳酸钾(3.4克)溴乙酸乙酯(4.2克)和N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)的混合物在60~65℃搅拌4小时。冷却混合物后加入氢氧化钠(4克)和水(100毫升),得到的混合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到1.5克4.5-二氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点283~286℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e338。

实施例13

冷却及搅拌下将11克氯化逐渐加入到4-氯间二酚二甲基醚(14.2克),2-氟苯甲酰氯(13.0克)和1,2-二氯乙烷(200毫升)的混合物中。在室温下连续搅拌2小时。回流1小时后,将混合物注入至水中,用乙醚提取混合物。用水洗涤并干燥后蒸去溶剂。加入32克28%的甲醇钠(在甲醇中)和300毫升乙醇,回流混合物1小时。冷却混合物后加入200毫升水,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。将所得到的结晶加到热的吡啶盐酸中(185~195℃),搅拌2小时(在上述温度中)。冷却混合物后加入水,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。将生成的结晶加到碳酸钾(22.6克),溴乙酸乙酯(27.4克)和N,N-二甲基酰胺(400毫升)的混合物中,将所得混合物在65~75℃搅拌2小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(40克)和水(400毫升),将所得混合物在90~100℃搅拌1小时。冷却后用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到2-氯9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点248~249℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e304。

实施例14

将3-氯-2-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(1.5克)碳酸钾(2.5克)溴乙酸乙酯(3.1克)和N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物在65~75℃搅拌2小时。冷却混合物后加入氢氧化钠(4克)和水(100毫升),所生成的混合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.5克3-氯-9-氧-9H-氧杂蒽-2-基-氧乙酸。熔点237~238℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e304。

实施例15

将4-溴-2-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.0克),碳酸钾(1.9克)溴乙酸乙酯(2.3克)和N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在60~70℃搅拌1.5小时。冷却混合物后加入氢氧化钠(4克)和水(40毫升),所得混 合物在90~100℃搅拌30分钟。冷却后,用盐酸处理混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.8克4-溴-9-氧-9H-氧杂蒽-2-基-氧乙酸。熔点219~221℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e348。

实施例16

将1-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(1.0克)碳酸钾(1.1克),溴乙酸乙酯(1.4)和N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在60~70℃搅拌5小时。冷却混合物,加入氢氧化钠(2克)和水(50毫升),在90~100℃搅拌生成的混合物30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到0.8克1-氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点231~233℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e304。

实施例17

将1,2-二氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.0克)碳酸钾(2.0克)溴乙酸乙酯(2.4克)和N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物在60~70℃搅拌1.5小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(2克)和水(100毫升),在90~100℃将得到的混合物搅拌30分钟。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到1.7克1,2-二氯-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点288~290℃。该化合物的质谱分子离子峰为m/e338。

实施例18

将2-羟基-3-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(1.1克),碳酸钾(1.4克)溴乙酸乙酯(1.7克)和N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在60~70℃搅拌3小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(4克)和水(100毫升),所得混合物在90~100℃搅拌1小时。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到1.3克3-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-2-基-氧乙酸。熔点225~227℃。该化合物的质谱在m/e284有一分子离子峰。

实施例19

将3-羟基-1-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(5.0克),碳酸钾(6.0克),溴乙酸乙酯(7.0克)和N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)在60~70℃搅拌5小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(10克)和水(200毫升),所得混合物在90~100℃搅拌1小时。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到5.0克1-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点189~190℃。该化合物的质谱在m/e284具有一分子离子峰。

实施例20

将2-氯-3-羟基-1-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(1.3克),碳酸钾(1.4克),溴乙酸乙酯(1.7克)和N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在60~70℃搅拌5小时。冷却混合物,加入氢氧化钠(4克)和水(100毫升),所得混合物在90~100℃搅拌1小时。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到0.9克2-氯-1-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点275~278℃。该化合物的质谱在m/e318具有一分子离子峰。

实施例21

将2-溴-3-羟基-1-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(5.0克)碳酸钾(7.1克)溴乙酸乙酯(8.6克)和N,N-二甲基甲酰胺(80毫升)的混合物在55~65℃搅拌5小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(10克),水(250毫升),将所得混合物在90~100℃搅拌2小时。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到3.0克2-溴-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点227~230℃。该化合物的质谱在me/348具有一分子离子峰。

实施例22

将2,4-二氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(7.5克),碳酸钾(7.5克)溴乙酸乙酯(9.0克)和N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物在55~65℃搅拌3小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(20克),水(250毫升),将所得混合物在90~100℃搅拌1小时。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶得到4.0克2,4-二氯-9-氧9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点225~228℃。该化合物的质谱在m/e338具有一分子离子峰。

实施例23

将3-羟基-2-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(1.8克),碳酸钾(2.2克)溴乙酸乙酯(2.7克)和N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物在60~70℃搅拌2小时。冷却混合物后,加入氢氧化钠(3.2克),和水(40毫升),所得混合物在90~100℃搅拌1小时。冷却后,用盐酸酸化混合物,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.8克2-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽-3-基-氧乙酸。熔点236~238℃。该化合物的质谱在m /e284具有一分子离子峰。

实施例24

将2-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(8.0克)碳酸钾(13克),2-溴乙醇(12克)和N,N-二甲基甲酰胺(200毫升)的混合物在45~55℃搅拌3小时。真空蒸发掉溶剂后,加水到剩余物内,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物重结晶,得到6.0克的2-氯-3-(2-羟乙氧基)-9-氧-9H-氧杂蒽。熔点153~156℃。该化合物的质谱在m/e290具有一分子离子峰。

实施例25

将9.5克的间-氯-过苯甲酸加入到2-丙烯基-3-羟基-4-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(11克)和氯仿(800毫升)的混合物中,在室温将所得的混合物搅拌5小时,然后静置过夜。加碳酸钾(20克)和水(500毫升)到混合物中,用氯仿提取混合物。干燥氯仿层,蒸去溶剂。用乙醇重结晶,得到10克2,3-二氢-2-羟甲基-11-甲基-5-氧-5H-呋喃并〔3,2-b〕氧杂蒽。熔点242-243℃。该化合物的质谱在m/e282有一分子离子峰。

实施例26

在搅拌下,将三氧化铬(57克),水(280毫升)和浓硫酸(84克)的混合物滴加入以实施例25的方法制得的2,3-二氢-2-羟甲基-11-甲基-5-氧-5H-呋喃并〔2,3-b〕氧杂蒽(16.1克)和丙酮(3000毫升)的混合物中,将所得混合物静置过夜并过滤。过滤物在真空下蒸发至干。加入水后过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用甲醇和二氯甲烷的混合物溶剂重结晶,得到11.1克2,3-二氢-11-甲基-5-氧-5H-呋喃并〔3,2b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点297~299℃。该化合物的质谱在m/e296有一分子离子峰。

实施例27

将4-丙烯基-8-氟-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(14克)间-氧过苯甲酸(1.2克)和氯仿(250毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。加入碳酸钾(2克)和水(50毫升)后,用氯仿提取混合物,干燥氯仿相,蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶剩余物,得1.2克7-氯-1,2-二氯-2-羟甲基-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽。熔点220~221℃,该化合物的质谱在m/e286有一分子离子峰。

实施例28

在搅拌条件下将三氧化铬(14克),水(80毫升)和浓硫酸(24克)滴加入以实施27的方法制得的8.0克7-氟-1,2-二氢-2-羟甲基-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽和1000毫升丙酮的冰冷的混合物内。将所得的混合物静置过夜后过滤。在真空下将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得到8.1克7-氯-1,2-二氢-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点262~265℃。该化合物的质谱在m/e300有一分子离子峰。

实施例29

将2-丙烯基-8-氯-3-羟基-4-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(9.0克),间-氯过苯甲酸(8.0克)和氯仿(1000毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(20克),水500毫升加入混合物内,用氯仿提取所得混合物,干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。将剩余物溶于丙酮(1000毫升),搅拌该溶液,并在室温下滴加入三氧化铬(21克),水(120毫升)和浓硫酸(36克)的混合物,静置过夜后,过滤混合物,在真空下将过滤物蒸发至干。加入水,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到5.0克6-氟-2,3-二氢-11-甲基-5-氧-5H-呋喃并〔3,2-b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点292-295℃,该化合物的质谱在m/e314有一分子离子峰。

实施例30

将4-丙烯基-8-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(15克),间-氯过苯甲酸(14克)和氯仿(1000毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(20克)和水(500毫升)加入混合物中,用氯仿提取所得混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。将剩余物溶于丙酮中(2000毫升),搅拌该溶液,在室温下将三氧化铬(15克),水(90毫升),和浓硫酸的混合物滴加入其内。静置过夜,过滤混合物,真空下将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到8.0克7-氯-1,2-二氢-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点283~286℃。该化合物的质谱在m/e316有一分子离子峰。

实施例31

将2-丙烯基-4,8-2氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(14克),间-氯过苯甲酸(11克)和氯仿(1000毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(20克)和水(500毫升)加入混合物内用氯仿提取所得混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。将剩余物溶于丙酮中(2000毫升),搅拌该混合液,在室温下将 三氧化铬(17克),水(100毫升),和浓硫酸(30克)滴加入该混合物。静置过夜后过滤混合物,真空下将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到5.0克6,11-2,3-二氢-5氧-5氢-呋喃并〔2,3-b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点291~294℃。该化合物的质谱在m/e350有一分子离子峰。

实施例32

将4-丙烯基-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(10克),间-氯过苯甲酸(21克)和氯仿(1000毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(40克)和水(1000毫升)加入其内,用氯仿提取所得混合物。干燥氯仿层,并蒸发至干。将剩余物溶于丙酮(2000毫升),搅拌该溶液,在室温下将三氧化铬(9克),水(40毫升)和浓硫酸(15克)的混合物滴加入其内。静置过夜后,过滤混合物,在真空下将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到4克1,2-二氢-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点283~286℃。该化合物的质谱在m/e282有一分子离子峰。

实施例33

将2-丙烯基-4-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.0克),间-氯过苯甲酸(3.6克),和氯仿(100毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(8克)和水(200毫升)加到混合物中,用氯仿提取混合物。干燥氯仿层,并蒸掉溶剂。剩余物溶于丙酮(400毫升),在室温下将三氧化铬(1.7克),水(10毫升)和浓硫酸(3克)滴加入搅拌着的溶液中。静置过夜后,在减压下将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到0.9克的11-氯-2,3-二氢-5-氧-5H-呋喃并〔2,3-b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点290~293℃。该化合物的质谱在m/e316有一分子离子峰。

实施例34

将2-丙烯基-4-氯-8-氟-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.8克),间-氯过苯甲酸(4.7克)和氯仿(100毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(10克)和水(200毫升)加到混合物中,用氯仿提取混合物。干燥氯仿层,并蒸掉溶剂。用丙酮(500毫升)溶解剩余物,在室温下将三氧化铬(2.8克),水(16毫升)和浓硫酸(4.8克)加到搅拌着的溶液中。静置过夜后,过滤混合物,在真空下将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.0克的11-氯-6-氟-2,3-二氢-5-氧-5H-呋喃并〔2,3-b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点300℃。该化合物的质谱在m/e334有一分子离子峰。

实施例35

将4-丙烯基-2-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.9克),间-氯过苯甲酸(3.5克),和氯仿(300毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。向混合物内加入碳酸钾(10克),和水(200毫升),用氯仿提取所得到的混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。将得到的4-氯-1,2二氢-2羟甲基-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽溶于丙酮(300毫升)中,在室温下,将三氧化铬(3.3克),水17(毫升),和浓硫酸(5克)的混合物加到搅拌着的混合物溶液内。静置过夜后,将异丙醇(10毫升)加入到混合物内,过滤所生成的混合物,将过滤物真空蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.7克4-氯-1,2-二氢-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点292~295℃。该化合物的质谱在m/e316有一分子离子峰。

实施例36

将4-丙烯基-1-氯-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(3.0克),间-氯过苯甲酸(7.2克)和氯仿(500毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。向混合物内加入碳酸钾(20克)和水(400毫升),用氯仿提取所得到的混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。用丙酮(300毫升)溶解剩余物,搅拌该溶液,在室温下滴加入三氧化铬(3.3克),水(17毫升)和浓硫酸(5克)的混合物,静置过夜后,过滤混合物,将过滤物真空蒸发至干。加入水后过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.6克5-氯-1,2-二氢-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点255~258℃。该化合物的质谱在m/e316有一分子离子峰。

实施例37

将4-丙烯基-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(3.0克),间-氯过苯甲酸(8克)和氯仿(500毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将碳酸钾(20克)和水(400毫升)加入到混合物中,用氯仿提取所得到的混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。用丙酮(500毫升)溶解剩余物,将三氧化铬(5.5克)水(25毫升)和浓硫酸(8.5克)的混合物在室温下滴加入搅拌着的溶液内。静置过夜后,过滤混合物,在真空下将 过滤物真空蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.5克1,2-二氢-5-甲基-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-b〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点231~234℃。该化合物的质谱在m/e298有一分子离子峰。

实施例38

将4-丙烯基-2-氯-3-羟基-1-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(2.8克),间-氯过苯甲酸(6.4克)和氯仿(300毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。加碳酸钾(20克)和水(400毫升)到混合物中,用氯仿提取所得到的混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。用丙酮(500毫升)溶解剩余物,在室温下将三氧化铬(5克),水(25毫升)和浓硫酸(8克)的混合物滴加入搅拌着的溶液内。静置过夜后,过滤混合物,将混合物真空蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.6克4-氯-1,2-二氢-5-甲基-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点284~287℃。该化合物的质谱在m/e330有一分子离子峰。

实施例39

将4-丙烯基-2-溴-3-羟基-9-氧-9H-氧杂蒽(3.0克),间-氯过苯甲酸(10克),和氯仿(250毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。向混合物内加入碳酸钾(20克)和水(400毫升),用氯仿提取所得到的混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。用丙酮(300毫升)溶解剩余物,在室温下将三氧化铬(5克)水(25毫升)和浓硫酸(8克)的混合物滴加到搅拌着的溶液内。静置过夜后,过滤混合物,将过滤物真空蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶,得到1.5克4-氯-1,2-二氯-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点283~286℃。该化合物的质谱在m/e360有一分子离子峰。

实施例40

将4-丙烯基-3-羟基-2-甲基-9-氧-9H-氧杂蒽(12克),间-氯过苯甲酸(12克)和氯仿(700毫升)的混合物在室温下搅拌5小时,然后静置过夜。将20克碳酸钾和400毫升水加入到混合物中,用氯仿提取生成到的混合物。干燥氯仿层,蒸发掉溶剂。用丙酮(2000毫升)溶解剩余物,在室温下将三氧化铬(34克),水(70毫升),和浓硫酸(30毫升)的混合物滴加到搅拌着的溶液中。静置过夜后,过滤混合物,真空将过滤物蒸发至干。加入水后,过滤回收固体结晶,用水洗涤并干燥。用乙醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂重结晶,得到1,2-二氢-4-甲基-6-氧-6H-呋喃并〔2,3-c〕氧杂蒽-2-羧酸。熔点292~295℃。该化合物的质谱在m/e296有一分子离子峰。

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说明书上料单元 2020-05-11 306
说明书全自动输送装置 2020-05-11 717
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产品说明书 2020-05-12 607
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