本发明是关于新的1，4-二氢吡啶内酯，它们的制备方法及其在药物中的应用。这些新化合物的特点是具有如下的通式（Ⅰ）：

式中：

R代表囟素、烷基（1～10个碳原子）、烷氧基（1～10个碳原子）、烷硫基（1～10个碳原子）、烷基亚磺酰基（1～10个碳原子）、烷基磺酰基（1～10个碳原子）、氰基、一氟或多氟代烷基（1～6个碳原子）、一氟或多氟代烷氧基（1～6个碳原子）或硝基;

R1代表氢、囟素、烷基（1～10个碳原子）或烷氧基（1～10个碳原子）;

R2代表直链、支链或环状的饱和烃基或不饱和烃基（1～20个碳原子），链上可任意间隔一个或两个氧原子或-SOn-（n＝0，1或2），它们可以任意为一个或多个氟原子、-NO2、苯基、-O-NO2，三烷基甲硅烷基（3～12个碳原子）、-OH、-CN、氨基、单烷基胺基（1～6个碳原子）、二烷基胺基（每个烷基为1～6个碳原子）、苄基烷基胺基（1～6个碳原子）、Cl、Br或I所取代;

R3代表H、NH2、CHO、CN或直链、支链的饱和烃基或不饱和烃基（1～8个碳原子），链上，可间隔-O-、-NH-、或-N-烷基（1～6个碳原子）;

R4代表一种直链的、支链的烷基或链烯基（1～10个碳原子），烷基链上，可任意间隔一个或两个氧原子。它们可任意为一个或多个氟原子、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、芳基、羧基、烷氧基羰基（烷氧基中为1～10个碳原子）、-CHO、吗啉代基或二烷基胺基（每个烷基为1～4个碳原子）所取代。

用异构体、异构混合体、外消旋体和旋光对映体形式时，如R2代表C2H5，则限制R不能为CF3。

特别感兴趣的是通式（Ⅰ）所示的下列化合物，其中：

R代表囟素、烷基（1-8个碳原子）、烷氧基（1-8个碳原子）、烷硫基（1-8个碳原子）、烷基亚磺酰基（1-8个碳原子）、氰基、一氟或多氟代烷基（1-4个碳原子）、一氟或多氟代烷氧基（1-4个碳原子）或硝基;

R1代表H、F、Cl、Br、烷基（1～6个碳原子）或烷氧基（1～6个碳原子）;

R2代表一种直链、支链或环状的饱和烃基或不饱和烃基（1～15个碳原子），链上可任意间隔一个或两个氧或硫原子，或-SOn-（n＝1或2），它们可任意为F、苯基、-NO2、-O-NO2、三烷基甲硅烷基（3～6个碳原子）、-OH、-CN、氨基、单烷基胺基（1～4个碳原子）、二烷基胺基（每个烷基为1～4个碳原子）、Cl或Br所取代;

R3代表H、CHO、CN或直链、支链的饱和烃基或不饱和烃基（1～6个碳原子），链上可任意间隔-O-、-NH-、或-N-烷基（1～4个碳原子）;

R4代表直链或支链的烷基或链烯基（1～8个碳原子），烷基链上，可任意间隔一个或两个氧原子，它们可任意为1～6个氟原子、Cl、Br、CN、NH2、OH、苯基、萘基、羧基、烷氧基羰基（烷氧基上为1～6个 碳原子）、CHO、吗啉代基或二烷基胺基（烷基为1～3个碳原子）所取代。

用异构体，异构混合体，外消旋体和旋光对映体形式时，在R2为C2H5，则限制R不能为CF3。

通式（Ⅰ）所示的化合物中，比较理想的是这些化合物，在分子式中：

R代表Cl、F、Br、烷基（1～6碳原子）、烷氧基（1～6个碳原子）、烷硫基（1～6个碳原子）、一氟～六氟代烷基（1～3个碳原子）、一氟～六氟代烷氧基（1～4个碳原子）;

R1代表H、F、Cl、烷基（1～4个碳原子）或烷氧基（1～4个碳原子）;

R2代表直链、支链或环状的烷基或链烯基（1～12个碳原子），链上可任意间隔一个或两个氧或硫原子，或-SO-;它们可任意为F、苯基、-NO2、-O-NO2、-OH、氨基、单烷基胺基（1～3个碳原子）、Cl或Br所取代;

R3代表H、CN、或直链、支链烷基或链烯基（1～4个碳原子），链上可间隔-O或-N-烷基（1～3个碳原子）;

R4代表直链或支链的烷基，或链烯基（1～6个碳原子），烷基链上，可任意间隔一个或两个氧原子。它们可任意为1～3个氟原子、Cl、NH2、OH、苯基、羧基、烷氧基羰基（烷氧基上为1～3个碳原子）、-CHO或吗啉代基所取代。

用异构体、异构混合体、外消旋体和旋光对映体形式时，如R2为C2H5，则限制R不能为CF3。

在通式（Ⅰ）所示的化合物中，可以特别提到的是这些化合物，其分子式中：

R代表三氟甲基、氰基、Cl、F、Br、C1-C3烷基或C1～C3烷硫基;

R1代表H或Cl;

R2代表C1～C6的烷基（链上，可任意间隔O、S或-SO-）或苯基-C1-C2烷基;

R3代表烷基（1～3个碳原子），链上可间隔-O-，或 ;

R4代表C1～C3的烷基、C2～C3的链烯基、C1～C3的烷氧基羰基或羧基。如果R2为C2H5，则R不能为CF3。

本发明通式（Ⅰ）所示的化合物，可以通过以下几种方法制备：

A）通式（Ⅱ）所示的1，4-二氢吡啶内酯，在惰性溶剂中，与碱作用脱氢，所得产物再与通式（Ⅲ）所示化合物进行烷基化反应。

（Ⅱ）、（Ⅲ）式中，R、R1、R2、R3和R4代表上面已得到的内容;X代表一种易离去基，如Cl、Br、I或-OSO-R5，其中R5表示烷基或芳基。

B）通式（Ⅳ）所示的醛类和通式（Ⅴ）所示的胺类或者它们的盐类，与通式（Ⅵ）所示的酮化合物和分子式（Ⅶ）所示的季酮酸反应。反应可以在水和/或惰性有机溶剂存在下进行。

上述式中：R、R1、R2、R3和R4均代表上面已提到的内容。

C）分子式（Ⅳ）所示的醛类，与分子式（Ⅵ）所示酮化合物和通式 （Ⅷ）所示的烯胺反应。反应可以在水和/或惰性有机溶剂存在下进行。

式中：R4代表上面已提到的内容。

D）通式（Ⅸ）所示的烯胺与式（Ⅳ）所示的醛类和式（Ⅶ）所示的季酮酸反应。反应可以在水和/或惰性有机溶剂存在下进行。

式中：R2、R3、R4均代表上面已提到的内容。

E）通式（Ⅹ）所示的烯内鎓盐，与式（Ⅷ）所示的烯胺反应。反应可以在水和/或惰性有机溶剂存在下进行。

式中：R、R1、R2、R3均代表上面已提到的内容。

F）式（Ⅸ）所示的烯胺与通式（Ⅺ）所示的烯内鎓盐反应。反应可以在水或有机惰性溶剂存在下进行。

式中：R、R1代表上面已提到的内容。

G）式（Ⅴ）所示的胺类与式（Ⅹ）所示的酮化合物和式（Ⅶ）所示的季酮酸反应。如反应在水和/或惰性有机溶剂中进行更好。

H）通式（Ⅴ）所示的胺类，与式（Ⅵ）所示的酮化合物和式（Ⅺ）所示的炔烯化合物反应。如反应在水和/或惰性有机溶剂存在下进行更好。

I）通式（Ⅻ）所示的二氢吡啶进行环化。环化反应可在惰性有机溶剂和一种适当的助剂存在下进行。

式（Ⅻ）中，R、R1、R2、R3和R4代表上面已提到的内容;R6代表囟素（最好为Cl或Br），或者-O-R7基，其中R7代表一种通常的醇保护基;R5与R2相同。

根据所用起始化合物的类型，按如下反应可以采用不同的合成方法。

在方法A中，可用任何常规的惰性溶剂作为溶剂，较为理想的溶剂是酰胺类（如二甲基甲酰胺、六甲基磷三酰胺）;醚类（如四氢呋喃，二噁烷）;亚砜类（如二甲基亚砜）或硫烷。方法A中可用的碱为：金属氢化物（如氢化钠、氢化钾）、酰胺（如酰胺钠，4-二异丙基酰胺和二乙基酰胺钾）、金属烷基化合物（如丁基锂、苯基锂）、氢氧化物（如氢氧化钾，氢氧化钠）、金属醇化物（如叔丁醇钾、甲醇钾），或碳酸盐（如碳酸钾）。

烷基化反应在-20℃～180℃温度范围内进行，最好在从室温到所用溶剂的沸点温度范围内进行。

烷基化反应，通常在常压下进行，但是，也可以在压力下进行。反应物可以采用任何所要求的比例，较理想的是使用等摩尔比。

在方法B-H中，可能用的溶剂为水和任何惰性有机溶剂。较理想的是：醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇）、醚类（如二乙醚、二    烷或四氢呋喃）、冰醋酸、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷三酰胺或乙腈。

方法B-I是在0℃到200℃温度下进行的，较理想的温度为20℃到150℃。通常采用常压，但如适宜的话，也可以采用压力。按本发明实施方法B-H时，反应物可使用任何所要求的比例，不过，通常等摩尔比。

环化反应（方法Ⅰ）可以不使用溶剂。如要用溶剂，则可用任何常规的惰性有机溶剂，较理想的是芳烃类（如苯、甲苯或二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘、石油馏份）;醚类（如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇单或二乙醚）;囟化烃（如二氯、三氯或四氯甲烷、二氯或三氯乙烯）或二甘醇二甲醚。

环化反应可以在常压、压力或减压下进行，一般采用常压。如果需要，酸、碱、氟化物或氢可以在方法（Ⅰ）中用作助剂。

在欧洲专利No    71819中，介绍了用作起始化合物1，4二氢吡啶内酯 （Ⅱ）的合成方法。

用作起始物的式（Ⅲ）到式（Ⅺ）所示的化合物，可从如下文献了解到，或可按这些文献所述的方法制备：Cf.A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017（1945）;US专利No.3，758，515;Organic    Reaction    XV，204et    Seq（1907）;D.Borrman，“Umsetzungen    Von    Diketen    mit    Alkohoholen，Phenolen    und    Mercaptanen”（Reactions    of    diketen    with    alcohols，Phenols    and    mercaptans），in    Houhen-Weyl，Methoden    der    or-ganischen    Chemie，Vol.VII/4，230    et    Seq（1968）;J.org.Chem.43，1541（1978）;Z.Chem.10，341（1970）;Surrey    et    al.J.Am.Chem.Soc.66，1933（1944）;German    offenlegungsschrift    3    207    982.。

通式（Ⅻ）（方法Ⅰ）中R6代表-O-R7基的起始化合物，是人们所熟知的，可按已知的方法来制备。式（Ⅻ）中R6代表囟素（最好为Cl和Br）的起始化合物是一种新的化合物，可用通式（ⅩⅢ）所示的1，4-二氢吡啶，与囟化剂在惰性有机溶剂存在下反应来制备。反应可以在自由基引发剂存在下进行。通式（ⅩⅢ）中：R、R1、R2、R3、R4和R5代表上面已提到的内容。

可用的溶剂为任何惰性有机溶剂，但较理想的是囟化烃，如二氯，三氯或四氯甲烷。

常规囟化剂都可作为囟化剂，较理想的是Cl、Br，N-氯代琥珀酸亚 胺或N-溴代琥珀酰亚胺。需要的话可在自由基引发剂（如偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或光）的存在下进行。

反应可以在常压下进行，也可以在压力下进行，一般采用常压。

反应物可用任何所要求的相互比例，最好用等摩尔比。

按本发明，通式（Ⅰ）所示的化合物具有一种有价值的药理作用谱。

它降低血糖水平，而对循环仅有轻微的作用，因而可以用于治疗糖尿病。

按本发明所述的化合物，可用已知方法，使用惰性，无毒、适用于药物的赋形剂或溶剂，转化制成常用的药剂。如片剂、胶囊、糖衣丸、药丸、药粒、气溶胶、糖浆、乳剂、悬浮液和溶液。在每种形式下，这种治疗上有效的化合物的浓度，应大约为总混合物重量的0.5%～90%，也就是说，在数量上，要足以达到所指定的剂量范围。

可将这些有效化合物与溶剂和/或赋形剂（也可用乳化剂和/或分散剂）相混合来配制药剂。在用水作为稀释剂时，可用有机溶剂作为辅助溶剂。

可提出来作为辅助物质的有：水;无毒有机溶剂如，石腊类（如石油馏分）;植物油（如花生油与芝麻油）;醇类（如乙醇，丙三醇）;二甘醇（如丙二醇和聚乙二醇）;固体赋形剂，如天然岩石粉（如陶土、矾土、白垩、滑石）和合成岩粉（如高分散硅石和硅酸盐）;糖类（如蔗糖、乳糖和葡萄糖）;乳化剂（如聚氧化乙烯-脂肪酸酯、聚氧化乙烯-脂肪醇醚、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐）;分散剂（如木质，亚硫酸盐废液、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠）。

采用常规方法服用都是有效的，较理想的方法是口服或注射，尤其是口含或静脉注射。使用口服时，片剂除了含有已提到的赋形剂外，当然还可以含有各种添加剂（如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙）以及其它各种物质，如淀粉（最好是土豆淀粉）、动物胶以其它相类似的物质。 此外。制造片剂时，可以使用润滑剂如，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。使用口服的水悬浮液和/或甘香酒剂时，除了上面已提到的辅助物外，该有效化合物还可以与各种香味改善剂或染料相混合使用。

采用注射方式时，用合适的液体赋形剂，使用含有效化合物的溶液。

一般来说，采用口服时，为了获得有效的结果，其服用量大约为每公斤体重0.01～200毫克（较理想的为0.1～50毫克）是适宜的。

不过，有时可能需要改变上面提到的用量。由于用量不仅与试验动物的体重或服用方式有关，而且还与动物的种类、各动物对药物的反应情况，不同动物的特性所用药剂的种类以及服药时间或间隔有关，所以尤其需要这样做。在某些情况下，服用低于上面提到的最小数量也许就足够了;而在另外一些情况下，则必须超过提到的最大用量。在服用数量较大的情况下，将药物在一天中分成几次服用较好。设想对人服用的药物，使用相同的剂量范围。这里，再次说明，上面说明的情况仅适用于一般的情况。

例1，制备1-乙基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-5-氧代-1，4、5、7-四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3羧酸甲酯

50毫摩尔2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-5-氧代-1、4、5、7-四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3羧酸甲酯，溶于100毫升无水四氢呋喃中，加入50毫摩尔的氢化钠，室温下经过10分钟之后，加入55毫摩尔的乙基碘，混合物如热至沸腾，回流一小时，蒸发混合物，残留物溶于CH2Cl2中，水洗，干燥，蒸发此溶液，残留物重结晶。产物熔点：150～152℃。

例2，制备1-烯丙基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-5氧代-1、4、5、7-四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3-羧酸甲酯。

除用二甲基甲酰胺作溶剂，烯丙基溴作为烷基化剂外，制备方法与例1相似。产物熔点：无定形物质。

1H-NMR（CDCL3）：σ＝2.4（s.3H），3.5（S，3H），4.1（m，2H），4.7（s，2H），5.4（d，2H），5.8～6.0（m，1H）7.3-7.7（m，4H）ppm。

例3，制备4-（2-氯苯基）-1-乙基-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3-羧酸乙酯。

50毫摩尔4-（2-氯苯基）-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7-四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3-羧酸乙酯，溶于四氢呋喃中，在-78℃下，相继加入50毫摩尔的二异丙基酰胺锂和50毫摩尔乙基碘，混合物加热到室温，搅拌一小时，其后操作与例1类似。产物熔点：140～141℃。

例4，制备4-（2-氯苯基）-1，2-二甲基-5-氧化-1、4、5、7-四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3-羧酸丙酯。

50毫摩尔4-（2-氯苯基）-2-甲基-5-氧代-1、4、5、7-四氢呋喃并[3、4-b]吡啶-3-羧酸丙酯，溶于150毫升二甲基亚砜中，加入7克氢氧化钾粉末和50毫摩尔甲基碘，室温下两小时之后，将混合物倒在冰水上，用CH2Cl2萃取。使萃取物干燥、蒸发去溶剂、残留物重结晶。产物熔点：173～177℃。

在重量为140克～190克间的雄性威士塔（Wistar）老鼠身上，试验了所研究的物质在降低血糖水平方面的作用。为此目的，这些老鼠在服药前18小时进行称重，并分成若干组，每组6只老鼠，很快进行试验。在服用之前，所研究的物质用Ultra-Turrax的方法，直接悬浮于浓度为0.75%的黄蓍胶水悬浮液中。黄蓍胶悬浮液（参照老鼠用）或悬浮于黄蓍胶中的这些物质，采用管饲法给试验老鼠服用。

服物之后，30分钟、60分钟及120分钟，分别从每支鼠的后眼窝静脉丛中抽出血液。用一种自动稀释器抽取30微升血样，再用0.3毫升浓度为0.16%的醋酸双氧铀，脱去蛋白质。离心分离后，用葡萄糖氧化酶方法，以4-胺基-安替比林作为颜色指示剂，在一种捷姆沙耶克（Gemsaee）快速分析仪中测定清液中的葡萄糖。用斯托登特的七试验法 进行结果评价，所选择的有效极限为P＜0.05。

这些物质最终在某些方面被认为是有效的，它们与仅接受黄蓍胶悬浮液的参照组相比，使老鼠的血糖浓度明显降低，至少10%。

表1列出，所得到的，按参照值的百分比表示的血糖浓度的变化。

表1

物质    血糖浓度的降低，%（与参照物比）

（专利例子号）    服用量：30毫克/公斤

3    23

5    19

10    26

12    19

17    28