作为JAK抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪以及咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物
阅读：734发布：2020-12-30
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1.式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘化衍生物或互变异构体：
其中，
m为0或1至3的整数；
X和Y各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中X和Y中至少一个代表-CR7基团；
G1和G2中的其中一个代表氮原子且另一个代表碳原子；
R1和R2各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10环烯基基团、单环或多环的C5-C14芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基基团，
其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
或R1和R2各自独立地代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团；
R3代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10环烯基基团、单环或多环的C5-C14芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基基团，
其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0、1或2；
R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
R5和R6各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10环烯基基团、单环或多环的C5-C14芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基基团；
其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基团基或哌啶基基团；
R8代表氢原子、氰基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
R9代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
2.权利要求1所述的化合物，其中X代表氮原子且Y代表-CR7基团。
3.权利要求1所述的化合物，其中Y代表氮原子且X代表-CR7基团。
4.权利要求1所述的化合物，其中X和Y独立地代表-CR7基团。
5.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G1代表氮原子且G2代表碳原子。
6.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G2代表氮原子且G1代表碳原子。
7.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1代表氢原子、卤素原子、羟基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团；其中R8和R9如权利要求1中定义；
且
其中R1优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至
7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
且
其中R1更优选代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代；或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
且
其中R1最优选代表氢原子或甲基基团。
8.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2代表氢原子、卤素原子、羟基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R2代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团；其中R8和R9如权利要求1中定义；
且
其中R2优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基基团；且
其中R2更优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
且
其中R2最优选代表氢原子或甲基基团。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、单环或多环的C6-C14芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团；
其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0、1或2；且其中R8和R9如权利要求1中定义。
10.权利要求9所述的化合物，其中R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0、1或2；且其中R8和R9如权利要求1中定义。
11.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团；
且
其中R4优选代表氢原子、C1-C2卤代烷基基团、C1-C2羟烷基基团或直链或支链C1-C3烷基基团；且
其中R4更优选代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
且
其中R4最优选代表氢原子或甲基基团。
12.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基基团；且
其中R5和R6优选各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
且
其中R5和R6更优选各自独立地代表氢原子或甲基基团。
13.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7代表代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
14.权利要求1所述的化合物，其为式(I-a)：
其中m、X、Y以及R1至R9如权利要求1中定义。
15.权利要求1所述的化合物，其为式(I-b)：
其中m、X、Y以及R1至R9如权利要求1中定义。
16.权利要求1所述的化合物，其中：
m为0或1；
X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团；
G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子；
R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基取代，或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；且
R2代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、单环或多环的C6-C14芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团；
其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0或1且其中R8为氢原子、氰基基团或直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团，R9为氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团；
R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
17.权利要求16所述的化合物，其中：
m为0或1；
X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团；
G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子；
R1代表氢原子、卤素原子基团、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团；
R2代表氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中n为0或1且其中R8为氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团；
R4代表氢原子或甲基基团；
R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团；
R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中：
m为0或1；
X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团；
G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子；
R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团；
R2代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
R3代表苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中n为0或1且其中R8为氰基基团；
R4代表氢原子；
R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团；
R7代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团或C1-C4卤代烷基基团。
19.权利要求1所述的化合物，其为下述化合物之一：
3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒
嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈；
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(6-{[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-氯-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡
啶-2(1H)-酮；
(S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(二氟甲基)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒
嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
(S)-5-(6-(1-(5-氟吡 啶-2-基 )乙氨 基)咪 唑 并[1，2-b]哒 嗪-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；
或其可药用盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘化衍生物或互变异构体。
20.如权利要求1至19中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶来改善的病理学病况或疾病。
22.权利要求21所述的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病。
23.权利要求21或22所述的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
24.药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所定义的化合物以及可药用稀释剂或载体。
25.如权利要求1至19中任一项所定义的化合物的用途，其用于制造治疗如权利要求
21至23中任一项所定义的病理学病况或疾病的药物。
26.治疗患如权利要求21至23中任一项所定义的病理学病况或疾病的受试者的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至19中任一项所定义的化合物或如权利要求24所定义的药物组合物给药至受试者。
27.组合产品，其包括(i)如权利要求1至19中任一项所定义的化合物；以及(ii)另一种选自以下的化合物：
a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲胺喋呤或CH-1504；
b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请第WO2008/077639号以及第WO2009021696号中所述的化合物；
c)免疫调节剂，例如醋酸格拉替雷(Copaxone)、拉喹莫德或咪喹莫特；
d)DNA合成和修复抑制剂，例如米托蒽醌或克拉屈滨；
e)免疫抑制剂，例如移护宁(硫唑嘌呤)或巯嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)；
f)抗α4整合素抗体，例如那他珠单抗(Tysabri)；
g)α4整合素拮抗剂，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003；
h)肾上腺皮质激素和糖皮质激素，例如强的松或甲基强的松龙、氟替卡松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或贝他每松；
i)富马酸酯，例如BG-12；
j)抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)，例如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；
k)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普；
l)抗CD20(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015；
m)抗CD52(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如阿来组单抗；
n)抗CD25(淋巴细胞蛋白)例如达利珠单抗；
o)抗CD88(淋巴细胞蛋白)，例如艾库珠单抗或培克珠单抗；
p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗；
q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如优特克单抗；
r)钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素A或他克莫司；
s)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯、病毒唑、咪唑立宾或霉酚酸；
t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克；
u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291；
v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696；
w)坏死因子-KB(NF-KB或NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶、埃拉莫德或MLN-0415；
x)腺苷A2A激动剂，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松或UK-432,097；
y)神经鞘胺醇-1(S1P)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800；
z)神经鞘胺醇-1(S1P)裂解酶抑制剂，例如LX2931；
aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112；
bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071；
cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵或阿地铵；
dd)β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗、茚达特罗或阿地特罗(LAS100977)；
ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂活性(MABA)的化合物；
ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮拉斯汀或依巴斯汀；
gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(达力士)；
ii)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿比昔布、塞内昔布、西米昔布、地拉考昔布、依托昔布、鲁米昔布、帕瑞昔布钠、罗非昔布、斯诺昔布-1或伐地昔布；
ii)抗过敏剂；
kk)抗病毒剂；
ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；
mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如罗氟司特或GRC-4039；
nn)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；
oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱或可可豆碱；
pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；
qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或
ARRY-438162；
rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；
ss)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的阿福奈、来自CinnaGen的西努克斯以及来自EMD Serono的利比，以及干扰素β1b，例如来自Schering的贝他费隆以及来自Berlex的倍泰龙；
tt)干扰素α，例如Sumiferon MP；
所述组合产品用于在人或动物体的治疗中同时、分别或依序使用。
作为JAK抑制剂的咪唑并[1，2-b]哒嗪以及咪唑并[4，
5-b]吡啶衍生物
[0001] 细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面——范围从免疫细胞的发育和分化至免疫反应的抑制——中具有关键功能。I型和II型细胞因子受体缺少能够介导信号转导的固有酶活性，并因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其与I型和II型细胞因子受体结合用来控制信号 转 导 (Murray PJ，(2007).The JAK-STAT signalling pathway：input and output integration.J Immunol，178：2623)。JAK激酶各自对于某些细胞因子受体具有选择性。关于这点，JAK缺陷性细胞株以及小鼠已证实JAK蛋白各自在受体信号传导中的基本作用：JAK1在II型细胞因子受体(IFN以及IL-10家族)中，所述受体共有gp130链(IL-6家族)以及常见的γ链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15以及IL-21)(Rodig等人(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response.Cell，93：373；Guschin等人(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14：1421；Briscoe等人(1996).Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state.EMBO J.15：799)；JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及II型IFN中(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors.Cell，93：385)；JAK3在共有常见的γ链的受体(IL-2家族)中(Park等人，(1995).Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice.Immunity，3：771；Thomis等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science，270：794；Russell等人，(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID：
Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science，270：797)；并且Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13和I型IFN的受体中(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity，13：549；Shimoda 等 人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling，although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity，13：561；Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity，25：745)。
Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science，270：797)；并且Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13和I型IFN的受体中(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity，13：549；Shimoda 等 人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling，although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity，13：561；Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity，25：745)。
[0002] 受体刺激依次导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化和二聚化。然后，STAT二聚物起转录因子的作用，从而移位至细胞核并激活多重响应基因的转录。存在七种经识别的STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。特定的细胞因子受体各自优先与特定的STAT蛋白结合。某些结合与细胞类型(例如：IFNg-STAT1)无关，而其他结合可具有细胞类型依赖性(Murray PJ，(2007).The JAK-STAT signaling pathway：input and output integration.J Immunol，178：2623)。
[0003] 缺陷小鼠的表型已提供了对各种JAK以及经由其发信号的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子受体的常见的γ链结合。由于这种专门性结合，JAK3基因敲除小鼠以及常见γ链缺陷型小鼠具有相同的表型(Thomis 等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science，270：794；DiSanto等人，(1995).Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain.PNAS，92：377)。此外，这种表型在很大程度上与在常见的γ链或JAK3基因中持有突变/缺失的SCID患者共有(O′Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41：727)。JAK3缺陷型小鼠可存活，但呈现异常的淋巴细胞形成，这导致胸腺尺寸减小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T细胞无响应且具有活化/记忆细胞表型(Baird等人，(1998).T cell development and activation in JAK3-deficient mice.J.Leuk.Biol.63：669)。在这些小鼠中的胸腺缺损与在IL-7以及IL-7受体敲除小鼠中所见非常类似，这表明IL-7信号传导的缺失可说明JAK3-/-小鼠具有所述缺陷(von Freeden-Jeffry等人，(1995).Lymphopenia in Interleukin(IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine.J Exp Med，181：1519；Peschon 等 人，(1994).Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med，180：1955)。如SCID人一样，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于IL-15信号传导(对这些细胞的存活因子)的缺失。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠表现出缺乏B细胞淋巴细胞形成，而在人患者中，B细胞存在于循环中，但无响应，从而导致低球蛋白血症(O′Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41：727)。这可由IL-7在小鼠和人的B和T细胞发育中功能的物种特异性的差异来解释。另一方面，Grossman等人(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3.Blood，94：932：939)已显示在T细胞区室中JAK3的损失可促使髓系扩增，从而导致失调型骨髓形成。
[0004] JAK2缺陷小鼠由于定向型红血球生成的缺失而在胚胎时致命。髓样祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF响应，而G-CSF以及IL-6信号传导不受影响。JAK2并非淋巴祖细胞的产生、扩增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors.Cell，93：385)。
[0005] JAK1缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期死亡。JAK1专门与IL-6细胞因子家族(即LIF、CNTF、OSM、CT-1)共有的gp130链结合且通过与非共有受体的亚基结合而与JAK3共同为共有常见的γ链的受体的基本组分。关于这点，JAK1缺陷小鼠显示出与JAK3缺陷小鼠相似的血细胞生成缺陷。此外，其显示处对神经营养因子以及所有的干扰素(II类细胞因子受体)的缺陷响应(Rodig等人，(1998).Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response.Cell，93：373)。
[0006] 最后，Tyk2缺陷小鼠显示出对IL-12以及IL-23的响应减弱且对IFN-α的反应仅部分减弱(Karaghiosoff等人，(2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice.Immunity，13：549；Shimoda 等 人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling，although it is required for IL-12-mediated T cell function.Immunity，13：561)。然而，人Tyk2缺陷证明Tyk2参与来自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导(Minegishi等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity，25：745)。
[0007] JAK激酶在转导来自大量细胞因子的信号中的作用使其成为治疗疾病的潜在靶标，在所述疾病中细胞因子具有病原性的作用，所述疾病为例如炎症性疾病，包括但不限于过敏和哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、牛皮癣、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)以及多发性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及在实体与血液系统中的恶性疾病(例如骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。
[0008] 对JAK激酶(尤其是JAK1和JAK3)的抑制可产生有效的免疫抑制，其可治疗性地用于预防移植排斥反应。关于这点，JAK抑制剂CP-690,550(达沙替尼(tasocitinib))已通过延长移植物的平均存活时间而显示出在几种动物移植模型(小鼠的异体(heretopic)心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植)中的药效(West K(2009).CP-690,550，a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis，transplant rejection，psoriasis and other immune-mediated disorders.Curr.Op.Invest.Drugs 10：491)。
[0009] 在类风湿性关节中，促炎性与抗炎性细胞因子活性间的不平衡有利于诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症和组织破坏。关于这点，IL-6在类风湿性关节炎(RA)中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗(tocilizumab)而在临床上得以证实。IL-6经由使用与gp130受体链结合的JAK1而激活转录因子STAT3(Heinrich等人，(2003).Principles of interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.Biochem J.374：1)。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长和存活性质(Ivashkiv以及Hu(2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis：pathogenic or protective？Arth & Rheum.48：2092)。与关节炎发病机制有关的其他细胞因子包括IL-12以及IL-23，其分别与Th1和Th17细胞增殖有关；IL-15和GM-CSF(McInnes以及Schett，(2007).Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Immunol.7：429.)。这些细胞因子的受体也利用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为这类病理学中的潜在多效性药物。因此，将几种JAK抑制剂在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药已显示可减少炎症以及组织破坏(Milici等人，(2008).Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10：R14)。
[0010] 炎症性肠病(inflammatory bowel disease；IBD)包括两种主要形式的肠炎：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohn′s disease)。愈来愈多的证据已显示多种细胞因子(包括白细胞介素和干扰素)与IBD的发病机制有关(Strober等人，(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Immunol.20：495)。固有层(lamina propia)T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的激活已显示出可诱导病原性T细胞的长期存活(Atreya等人，(2000).Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation：Evidence in Crohn′s disease and experimental colitis in vivo.Nature Med.6：583)。具体而言，STAT3已显示在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性且JAK抑制剂已显示可阻断在这类细胞中的STAT3的组成性活化(Lovato等人，(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn′s disease.J Biol Chem.278：16777)。这些观察表明JAK-STAT路径在IBD中发挥病原性的作用且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。
[0011] 多发性硬化症是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其特征为在白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包括阻断IFN-g、IL-6、IL-12和 IL-23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders.J Clin Invest.118：3557)，其为经由JAK-STAT路径进行信号传导的细胞因子。使用酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)(JAK抑制剂)已显示可抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化，以及降低主动以及被动实验性自身免疫性脑炎(EAE)的发病率和严重程度(Bright等人，(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis.J Immunol.162：6255)。另一多激酶抑制剂CEP701已显示可减少TNF-α、IL-6和IL-23的分泌，以及降低患有EAE的小鼠的外周DC中磷酸化-STAT1、STAT3以及STAT5的水平，从而显著改善小鼠的EAE的临床病程(Skarica等人，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis.J.Immunol.182：4192.)。
[0012] 牛皮癣是一种皮肤炎症性疾病，其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)告终的免疫细胞渗透和活化的过程。目前在牛皮癣病因背后的理论声明存在控制免疫与上皮细胞间的相互作用的细胞因子网(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine code in psoriasis，Nat Med，13：2420)。关于这点，在牛皮癣样皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23连同IL-12一起增加。IL-23诱导Th17细胞的形成，其转而又产生IL-17和IL-22，IL-22负责表皮增厚。IL-23和IL-22诱导STAT-3的磷酸化，其大量地存在于牛皮癣样皮肤中。因此，JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂R348可减少牛皮癣样皮肤炎症(Chang等人，(2009).JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice.J Immunol.183：2183)。
[0013] Th2细胞因子驱使的疾病(例如过敏和哮喘)也可为JAK抑制剂的靶标。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类的转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)的产生、诱导IgE受体和MHC II在B细胞上的表达、并且刺激肥大细胞。其他Th2细胞因子(如IL-5和IL-13)也可有助于在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子的产生来募集嗜伊红血球。JAK的药理学抑制已显示可减少由IL-4对B细胞的刺激诱导的IgE受体和MHCII的表达(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582：154)。此外，与野生型小鼠相比，JAK3缺陷小鼠在OVA激发后呈现不佳的嗜伊红血球募集和黏液向气管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3′，5′dibromo-4′-hydroxyphenyl)amino-6，7-dimethoxyquinazoline(WHI-P97).JPET 295：912.)。关于这点，在肺嗜酸性粒细胞增多症的鼠类模型中，JAK抑制剂CP-690,550在小鼠中的全身给药已显示可减少BAL中的嗜伊红血球计数并且降低嗜酸性粒细胞趋化因子和IL13的水平(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582：154)。
[0014] 愈来愈多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病(例如葡萄膜炎或干眼综合征)中起致病的作用。一些与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的细胞因子(例如IL-2、IL-6、IL-12和IFNg)将受到JAK抑制作用的影响(Vallochi等人，(2007).The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok Growth Factors Rev.18：135)。关于这点，干扰IL-2信号传导的药物或生物制品(例如环孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受体抗体(达利珠单抗(daclizumab))已分别在干燥性角结膜炎和难治性葡萄膜炎的治疗中显示出药效(Lim等人，(2006).Biologic therapies for inflammatory eye disease.Clin Exp Opht 34：365)。类似地，过敏性结膜炎(一种常见的过敏性眼病，特征为结膜充血、肥大细胞活化和嗜伊红血球浸润)可受益于JAK抑制。显示TH2介导的免疫反应(其通常由IL-4引发)降低的STAT6缺陷小鼠不产生典型早期以及晚期响应，这表明经由JAK抑制取消IL-4路径可在这类环境中具有治疗性(Ozaki等人，(2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model.J Immunol，175：5489)。
[0015] 愈来愈多的证据证明STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程(如细胞周期失调、促进非受控性生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡)中发挥关键作用(Siddiquee等人，(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors.Cell Res.18：254)。通过显性-阴性突变体或反义寡核苷酸的方法来拮抗STAT3已显示出可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成并且上调宿主免疫能力。藉助于JAK抑制剂来抑制人肿瘤中的组成性活性STAT3可提供对这类疾病的治疗的治疗性选择。关于这点，使用JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂已显示可在体外和体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖(Meydan等人，(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2inhibitor.Nature，379：645)。
[0016] JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最近的研究已暗示在骨髓增殖性疾病范围(IhIe和Gililand，2007)——包括真性红细胞增多症(polycythemia vera)、骨髓纤维化症(myelofibrosis)以及原发性血小板增多症(essentialthrombocythemia))中通过在假性激酶结构域内的染色体易位以及突变(例如JAK2V617F突变)使JAK2激酶活性失调。关于这点，已提出几种有效处理JAK2的JAK抑制剂，例如TG-101209(Pardanani 等人，(2007).TG101209，a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia.21：1658-68)、TG101348(Wernig 等 人，(2008).Efficacy of TG101348，a selective JAK2 inhibitor，in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell，13：311)、CEP701(Hexner 等人，(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders.Blood，111：5663)、CP-690,550(Manshouri 等人，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci，99：1265)以及CYT387(Pardanani等人，(2009).CYT387，a selective JAK1/JAK2 inhibitor：invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients.Leukemia，23：1441)基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人T细胞白血病病毒(HTLV-1)转型引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5的组成性激活相关(Migone等人，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I.Science，269：79)且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性(Tomita等人，(2006).Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells.Retrovirology，3：22)。JAK1活化突变体也已在由T细胞来源的成人急性淋巴母细胞白血病中被识别(Flex等人，(2008).Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205：751-8)，这表明所述激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶标。
[0017] 预期靶向JAK路径或调节JAK激酶(尤其是JAK1、JAK2和JAK3激酶)将在治疗上可用于治疗或预防下述疾病，包括：肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、实体瘤)；移植排斥反应，骨髓移植应用(例如移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病)；呼吸道炎症性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、炎症相关的眼病或过敏性眼病(例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、过敏性结膜炎或年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration))以及皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎(atopic dermatitis)或牛皮癣)。
[0018] 鉴于预期将有许多病况受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，显而易见的是，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应当对各种患者提供实质性的治疗益处。
[0019] 本文提供新型咪唑并[1，2-b]哒嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物，其用于治疗如下的病况：其中靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用。
[0020] 本发明描述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2和JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。该特性使其可用于治疗或预防病理学病况或疾病，例如骨髓增殖性疾病(诸如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症)、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、炎症相关的眼病或过敏性眼病(诸如干眼症、葡萄膜炎或过敏性结膜炎)、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎或牛皮癣)。
[0021] 现已发现某些咪唑并[1，2-b]哒嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物为新颖且有效的JAK抑制剂并因此可用于治疗或预防上述疾病。
[0023]
[0024] 式(I)
[0025] 其中，
[0026] m为0或1至3的整数；
[0027] X和Y各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中X和Y中的至少一个代表-CR7基团；
[0029] R1和R2各自独立地代表氢原子、卤素原子、羟基基团、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10环烯基基团、单环或多环的C5-C14芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基基团；
[0030] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
[0031] 或R1和R2各自独立地代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团；
[0032] R3代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10环烯基基团、单环或多环的C5-C14芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基基团，
[0033] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团，-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0、1或2；
[0034] R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
[0035] R5和R6各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
[0036] R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C10环烷基基团、C3-C10环烯基基团、单环或多环的C5-C14芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基基团，
[0037] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
[0038] R8代表氢原子、氰基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团；
[0039] R9代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团，所述烷基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
[0040] 本发明还提供本文所述的合成方法以及中间体，其可用于制备所述化合物。
[0041] 本发明还涉及如本文所述的本发明的化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体。
[0042] 本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物以及可药用稀释剂或载体。
[0043] 本发明还涉及如本文所述的本发明的化合物，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病，特别是其中所述病理学病况或疾病选自下文：骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病和实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病；更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0044] 本发明还涉及如本文所述的本发明化合物用于制造治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的药物的用途，特别是其中所述病理学病况或疾病选自下文：骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病和实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病；更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0045] 本发明还提供一种治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的方法，特别是其中所述病理学病况或疾病选自下文：骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病和实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣；所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物给药至需要所述治疗的受试者。
[0046] 本发明还提供一种组合产品，其包括：(i)如本文所述的本发明的化合物；以及(ii)一或多种其他活性物质，其已知可用于治疗骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症)、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0047] 本发明还提供一种如本文定义的组合产品，其同时、单独或连续地用于治疗人或动物体。
[0048] 如本文使用的，术语C1-C6烷基涵盖直链或支链基团，其具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子。实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及异己基。
[0049] 当提及烷基基团可任选被取代时，其意指包含如上定义的直链或支链烷基，其可未被取代或在任何位置被一个或多个取代基取代，例如被1、2或3个取代基取代。当存在两个以上取代基时，各取代基可相同或不同。
[0050] 如本文使用的，术语C1-C4卤代烷基为烷基基团，例如C1-C4或C1-C2烷基基团，其与1个或多个，优选1、2或3个卤素原子连接。所述卤代烷基基团优选选自-CCl3、-CHF2和-CF3。
[0051] 如本文使用的，术语C1-C4羟烷基涵盖具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其中任一个碳原子可被1个或多个、优选1或2个、更优选1个羟基基团取代。所述基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
[0052] 如本文使用的，术语C1-C4烷基磺酰基涵盖包含以下的基团：与二价-SO2-基团连接的任选被取代的1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
[0053] 如本文使用的，术语C3-C10环烷基涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和的单环或多环碳环基团。任选被取代的C3-C10环烷基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基基团带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。C3-C10环烷基基团上的取代基通常自身未被取代。多环的环烷基基团含有两个以上稠合的环烷基基团，优选含有两个环烷基基团。多环的环烷基基团通常选自十氢萘基(decahydronaphthyl；decalyl)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、樟脑基或冰片基基团。
[0054] 单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
[0055] 如本文使用的，术语C3-C10环烯基涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的部分不饱和的碳环基团。C3-C10环烯基基团通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烯基基团带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。环烯基基团上的取代基通常自身未被取代。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基。
[0056] 如本文使用的，术语C5-C14芳基通常涵盖C5-C14、优选C6-C14、更优选C6-C10单环或多环的芳基基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。优选苯基。所述任选被取代的C5-C14芳基基团通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C5-C14芳基基团带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则C5-C14芳基基团上的取代基通常自身未被取代。
[0057] 如本文使用的，术语5至14元杂芳基通常涵盖5至14元环系统、优选5至10元环系统、更优选5至6元环系统，其包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。5至14元杂芳基基团可为单环或两个以上稠合环，其中至少一个环含有杂原子。
[0058] 所述任选被取代的5至14元杂芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当5至14元杂芳基基团带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则5至14元杂芳基基团上的取代基通常自身未被取代。
[0059] 实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呔嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑烷基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基以及多种吡咯并吡啶基基团。
[0060] 如本文使用的，术语5至14元杂环基通常涵盖非芳族饱和或不饱和的C5-C14碳环系统、优选C5-C10碳环系统、更优选C5-C6碳环系统，其中1个或多个(例如1、2、3或4个碳原子)、优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。杂环基基团可为单环或两个以上稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当5至14元杂环基基团带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
[0061] 所述任选被取代的5至14元杂环基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。5至14元杂环基基团上的取代基通常自身未被取代。
[0062] 5至14元杂环基基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基(quinuclidinyl)、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、4，5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1，4-氮杂噻烷基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiephanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、1，4-二氧杂环庚烷基、1，4-氧杂硫杂环庚烷基(1，4-oxathiepanyl)、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-二硫杂环庚烷基、1，4-硫杂氮杂环庚烷基(1，4-thiezepanyl)、1，4-二氮杂环庚烷基、莨菪烷基(tropanyl)、(1S，5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2，3-氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、异吲哚啉基及吲哚啉基。
[0063] 当5至14元杂环基带有2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
[0064] 如本文使用的，术语5至7元饱和的含N的杂环基基团为C5-C7饱和的碳环系统，其中碳原子之一被N替代且任选其中1、2或3个、优选1或2个其他碳原子被选自N和O的杂原子替代。
[0065] 所述5至7元饱和的含N的杂环基基团通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。除非另外规定，否则通常5至7元饱和的含N的杂环基基团上的取代基自身未被取代。
[0066] 5至7元饱和的含N的杂环基基团的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基。
[0067] 如本文使用的，本发明的通用结构中存在的一些原子、基团、部分、链和环为“任选被取代的”。其意指这些原子、基团、部分、链和环可未被取代或在任何位置被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，由此与未被取代的原子、基团、部分、链和环连接的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替代。当存在两个以上取代基时，各取代基可相同或不同。所述取代基通常自身未被取代。
[0068] 如本文使用的，术语卤素原子涵盖氯、氟、溴和碘原子。卤素原子通常为氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。术语卤代在用作前缀时具有相同的含义。
[0069] 含有1个或多个手性中心的化合物可以对映异构或非对映异构纯的形式、以外消旋混合物的形式以及以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。如所述及要求保护的本发明的范围涵盖化合物的外消旋形式以及单个对映异构体、非对映异构体，以及富含立体异构体的混合物。
[0070] 常规用于制备/分离单个对映异构体的技术包括由适合的光学纯的前体的手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)来解析外消旋体。或者，可将外消旋体(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物(例如醇，或在化合物含有酸性或碱性部分的情况下为酸或碱，例如酒石酸或1-苯乙胺)反应。所得非对映异构混合物可通过柱层析色谱法和/或分步结晶法来分离，且非对映异构体中的一个或两个通过本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯的对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可在不对称树脂上使用色谱法(通常为HPLC)以对映异构性浓缩的形式获得，所述不对称树脂具有由含有0％至50％(通常2％至20％)异丙醇和0％至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相。洗脱液经浓缩得到浓缩的混合物。立体异构体聚结物可通过本领域技术人员熟知的常规技术分离。参见，例如“Stereochemistry of Organic Compounds”，Ernest L.ElieI(Wiley，New York，1994)。
[0072] 可药用酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸以及硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、抗坏血酸、乙二酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、辛那酸(xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1，5-萘二磺酸)等。特别优选衍生自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸以及酒石酸的盐。
[0074] 衍生自可药用有机碱的盐包括以下盐：伯胺、仲胺以及叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多元胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
[0075] 本发明的其他优选的盐为季铵化合物，其中1当量的阴离子(X-)与N原子的正电-荷结合。X 可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、-
酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X 优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、乙二酸根、丁二酸-
根或三氟乙酸根。X 更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X 优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、乙二酸根、丁二酸-
根或三氟乙酸根。X 更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
[0076] 如本文使用的，N-氧化物为使用适当的氧化剂，由分子中存在的碱性叔胺或叔亚胺形成。
[0077] 本发明化合物可以非溶剂化物和溶剂化物两种形式存在。本文使用的术语溶剂化物用以描述包括本发明的化合物以及一定量的一种或多种可药用溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂为水时采用术语水合物。溶剂化物形式的实例包括(但不限于)与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。本发明特别涵盖一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如水合物。
[0078] 此外，在本发明中特别涵盖一个以上的溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如二水合物。另外，本发明特别涵盖小于一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子结合，例如半水合物。此外，还涵盖本发明的溶剂化物作为保留化合物的非溶剂化物形式的生物有效性的本发明化合物的溶剂化物。
[0079] 本发明还包含同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序号，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。适用于2 3 11
包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如 H和 H；碳，例如 C、
13 14 36 18 123 125 13 15 15 17
C和 C；氯，例如 Cl；氟，例如 F；碘，例如 I和 I；氮，例如 N和 N；氧，例如 O、O
18 32 35
和 O；磷，例如 P；以及硫，例如 S。某些同位素标记的本发明化合物(例如，那些纳入放
3
射性同位素的本发明化合物)可用于药物和/或物质组织分布研究。放射性同位素氚(H)
14 2
和碳14( C)鉴于其易于纳入并且检测方法简便因此特别适用于此目的。用例如氘(H)的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂
11 18 15 13
量需求降低，因此在一些情况下可为优选。用正电子发射同位素(例如 C、F、O和 N)取代可适用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography；PET)研究以便检验底物受体占有率。
包含于本发明化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢，例如 H和 H；碳，例如 C、
13 14 36 18 123 125 13 15 15 17
C和 C；氯，例如 Cl；氟，例如 F；碘，例如 I和 I；氮，例如 N和 N；氧，例如 O、O
18 32 35
和 O；磷，例如 P；以及硫，例如 S。某些同位素标记的本发明化合物(例如，那些纳入放
3
射性同位素的本发明化合物)可用于药物和/或物质组织分布研究。放射性同位素氚(H)
14 2
和碳14( C)鉴于其易于纳入并且检测方法简便因此特别适用于此目的。用例如氘(H)的较重同位素取代可获得由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂
11 18 15 13
量需求降低，因此在一些情况下可为优选。用正电子发射同位素(例如 C、F、O和 N)取代可适用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography；PET)研究以便检验底物受体占有率。
[0080] 同位素标记的本发明的化合物通常可由本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代另外采用的未标记的试剂来制备。
[0081] 优选的同位素标记化合物包括本发明化合物的氘化衍生物。如本文使用的，术语2
氘化衍生物涵盖在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或 H)为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔％的天然丰度存在。
氘化衍生物涵盖在特定位置的至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或 H)为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔％的天然丰度存在。
[0082] 氢氘交换(氘纳入)为其中共价连接的氢原子被氘原子替代的化学反应。所述交换(纳入)反应可为完全或部分的。
[0083] 通常，本发明的化合物的氘化衍生物对于在化合物上被称作氘化潜在位点的位点存在的氘各自具有同位素浓缩因子(同位素丰度与所述同位素的天然丰度间的比率，即氘纳入分子的特定位置以取代氢的百分比)，所述因子为至少3500(52.5％的氘纳入)。
[0084] 在一个优选的实施方案中，同位素浓缩因子为至少5000(75％氘)。在一个更优选的实施方案中，同位素浓缩因子为至少6333.3(95％氘纳入)。在一个最优选的实施方案中，同位素浓缩因子为至少6633.3(99.5％氘纳入)。应了解在被称作氘化位点的位点存在的氘各自的同位素浓缩因子与其他氘化位点无关。
[0085] 同位素浓缩因子可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来测定，包括质谱法(mass spectrometry；MS)以及核磁共振法(nuclear magnetic resonance；NMR)。
[0086] 本文所述的化合物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明的化合物的某些衍生物(所述衍生物自身可具有极小或没有药理活性)当给药至体内或体表时可例如通过水解裂解来转化为具有所需活性的本发明的化合物。将这种衍生物称作“前药”。关于前药的用途的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi以 及W.Stella) 以 及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，American Pharmaceutical Association)。
[0087] 本发明的前药可例如通过用某些本领域技术人员熟知为“前部分(pro-moiety)”(例如描述于Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985))的某些部分替代本发明化合物中存在的适当的官能团来制备。
[0088] 在化合物为固体的情况下，本领域技术人员应了解本发明的化合物以及盐可以不同的晶体或多晶形式，或以无定形形式存在，其所有均意图包括在本发明的范围内。
[0089] 本文所述的化合物的互变异构体也在本发明的范围内。例如，式(1)、(1-a)和(1-b)中呈现的部分
[0090]
[0091] 也可以 的形式存在。
[0092] 在一个实施方案中，本发明包括本文所述的化合物(例如式(1-a)的化合物)的可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药以及多晶型物。
[0093] 本发明通常包括本文所述的化合物(例如式(1-a)的化合物)的可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体或氘化衍生物。
[0094] 在式(I)的化合物中在含有G1和G2的稠合的杂环中的虚线表示在环中存在两个双键，其位置可根据G1和G2中何者代表氮原子以及何者代表碳原子而变化。因此，当G1代表氮原子且G2代表碳原子时，环由下式代表：
[0095]
[0096] 且当G2代表氮原子且G1代表碳原子时，环由下式代表：
[0097]
[0098] 通常，在式(I)的化合物中，X和Y各自独立地代表氮原子或-CR7基团，其中X和Y中至少一个代表-CR7基团。
[0099] 在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，X代表氮原子且Y代表-CR7基团。
[0100] 在其他实施方案中，在式(I)的化合物中，Y代表氮原子且X代表-CR7基团。
[0101] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，X和Y独立地代表-CR7基团。
[0102] 在一个优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，X代表氮原子且Y代表-CR7基团；或X和Y独立地代表-CR7基团。在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，X和Y独立地代表-CR7基团。
[0103] 为避免疑义，当存在两个R7基团时，它们可相同或不同。
[0104] 在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，G1代表氮原子且G2代表碳原子。
[0105] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，G2代表氮原子且G1代表碳原子。
[0106] 通常，在式(I)的化合物中，R1代表氢原子、卤素原子、羟基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团；其中R8和R9如上文定义。
[0107] 优选地，R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团。
[0108] R1更优选代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代；或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团。R1最优选代表氢原子或甲基基团。
[0109] 优选地，当R1代表5至7元饱和的含N的杂环基环时，所述杂环基为经由环氮原子与分子的其余部分连接的哌嗪基基团，即，其经由环氮原子与基团咪唑并[1，2-b]哒嗪或咪唑并[4，5-b]吡啶连接。哌嗪基基团上的取代基可存在于任何环原子上，但优选存在于游离的氮原子上，即存在于未与基团咪唑并[1，2-b]哒嗪或咪唑并[4，5-b]吡啶连接的氮原子上。哌嗪基基团的优选取代基为C1-C4烷基磺酰基基团(优选为甲磺酰基基团)以及-O-(CH2)1-2O-CH3基团。
[0110] 通常，在式(I)的化合物中，R2代表氢原子、卤素原子、羟基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4烷基磺酰基基团或C3-C7环烷基基团；或R2代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团；其中R8和R9如上文定义。
[0111] R2优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团。
[0112] R2更优选代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团。R2最优选代表氢原子或甲基基团。
[0113] 为避免疑义，当R1代表氢原子、卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团时，R2可代表(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团。同样地，当R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团时，R2可代表氢原子、卤素原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团。
[0114] 通常，在式(I)的化合物中，R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、单环或多环的C6-C14芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团，
[0115] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0、1或2；且其中R8和R9如上文定义。
[0116] 优选地，在式(I)的化合物中，R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0117] 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0、1或2；且其中R8和R9如上文定义。
[0118] 更优选地，在式(I)的化合物中，R3代表苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
[0119] 优选地，当R3为苯基基团时，其未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子(优选为氟原子或氯原子)、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团(优选为-CHF2基团或-CF3基团)、C1-C4羟烷基基团或C3-C7环烷基基团。
[0120] 优选地，当R3为吡啶基基团或嘧啶基基团时，所述基团经由环碳原子与分子的其余部分连接，即，其经由环碳原子与基团-N(R4)-(CR5R6)m-连接。吡啶基以及嘧啶基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子(优选为氟原子或氯原子)、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团(优选为-CHF2基团或-CF3基团)、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0或1且其中R8为氮原子、氰基基团或甲基基团且R9为氮原子或甲基基团。更优选地，吡啶基和嘧啶基基团被一或两个卤素原子取代。
[0121] 吡啶基或嘧啶基基团上的取代基可存在于任何环原子上，但优选存在于碳原子上。
[0122] 优选地，当R3为哌啶基基团时，其经由环碳原子与分子的其余部分连接，即，其经由环碳原子与基团-N(R4)-(CR5R6)m-连接。哌啶基基团上的取代基可存在于任何环原子上，但优选存在于氮原子上。优选地，一个取代基存在于环氮原子上。其他取代基若存在则存在于碳原子上。更优选地，哌啶基基团被1个或2个选自以下的取代基取代：卤素原子(优选为氟原子或氯原子)或-C(O)-(CH2)-CN基团。最优选地，哌啶基基团在氮原子上被-C(O)-(CH2)-CN基团取代且若存在其他取代基，则其为存在于碳原子上的卤素原子。
[0123] 通常，在式(I)的化合物中，R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团。优选地，R4代表氢原子、C1-C2卤代烷基基团、C1-C2羟烷基基团或直链或支链C1-C3烷基基团。更优选地，R4代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团。R4最优选代表氢原子或甲基基团。
[0124] 通常，在式(I)的化合物中，R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基基团。优选地，R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团。更优选地，R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团。
[0125] 通常，在式(I)的化合物中，R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0126] 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
[0127] 优选地，R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或C3-C7环烷基基团。更优选地，R7代表氢原子、卤素原子(优选为氟原子或氯原子)、直链或支链C1-C3烷基基团(优选为甲基基团)或C1-C4卤代烷基基团(优选为-CHF2基团或-CF3基团)。
[0128] 通常，当R1、R2、R3或R7为被一个或多个取代基取代的所述烷基基团时，所述1个或多个取代基不包括烷基基团、卤代烷基基团或羟烷基基团。
[0129] 通常，当R1、R2、R3或R7为被一个或多个取代基取代的所述卤代烷基基团时，所述1个或多个取代基不包括烷基基团或卤代烷基基团。
[0130] 通常，当R1、R2、R3或R7为被一个或多个取代基取代的所述羟烷基基团时，所述1个或多个取代基不包括烷基基团或羟烷基基团。
[0131] 通常，在式(I)的化合物中，m为0、1或2；优选为0或1。
[0132] 在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0133] m为0或1；
[0134] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团；
[0135] G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子；
[0136] R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0137] R2代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)0-2OR9基团基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0138] R3代表直链或支链C1-C6烷基基团；C1-C4卤代烷基基团；C1-C4羟烷基基团；C3-C7环烷基基团；单环或多环的C6-C14芳基基团；含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团；含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团；
[0139] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0或1且其中R8为氢原子、氰基基团或直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团且R9为氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0140] R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团；
[0141] R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0142] R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0143] 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
[0144] 在另一特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0145] m为0或1；
[0146] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；
[0147] G1和G2中的一个代表氮原子且另一个代表碳原子；
[0148] R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基取代，或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团；
[0149] R2代表氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0150] R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0151] 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中n为0或1且其中R8为氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团；
[0152] R4代表氢原子或甲基基团；
[0153] R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团；
[0154] R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或C3-C7环烷基基团。
[0155] 在另一特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中：
[0156] m为0或1；
[0157] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X和Y均为-CR7基团；
[0158] G1和G2中的一个代表氮原子且另一者代表碳原子；
[0159] R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团；
[0160] R2代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0161] R3代表苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0162] 其中所述苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中n为0或1且其中R8为氰基基团；
[0163] R4代表氢原子；
[0164] R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团；
[0165] R7代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团或C1-C4卤代烷基基团。
[0166] 在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(I-a)的化合物：
[0167]
[0168] 式(I-a)
[0169] 其中m、X、Y以及R1至R9如上文定义。
[0170] 在一个优选的实施方案中，在式(I-a)的化合物中：
[0171] m为0或1；
[0172] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；优选，X为氮原子且Y为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；
[0173] R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0174] R2代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0175] R3代表直链或支链C1-C6烷基基团；C1-C4卤代烷基基团；C1-C4羟烷基基团；C3-C7环烷基基团；单环或多环的C6-C14芳基基团；含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团；含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团；
[0176] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0或1且其中R8为氢原子、氰基基团或直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团且R9为氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0177] R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团；
[0178] R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0179] R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0180] 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
[0181] 在又一个特别优选的实施方案中，在式(I-a)的化合物中：
[0182] m为0或1；
[0183] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；优选，X为氮原子且Y为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；
[0184] R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团；
[0185] R2代表氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0186] R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0187] 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中n为0或1且其中R8为氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团；
[0188] R4代表氢原子或甲基基团；
[0189] R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团；
[0190] R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或C3-C7环烷基基团。
[0191] 在另一个实施方案中，式(I)的化合物为式(I-b)的化合物：
[0192]
[0193] 式(I-b)
[0194] 其中m、X、Y以及R1至R9如上文定义。
[0195] 在一个优选的实施方案中，在式(I-b)的化合物中：
[0196] m为0或1；
[0197] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；优选，X为氮原子且Y为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；
[0198] R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0199] R2代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基基团、C3-C7环烷基基团、-(CH2)0-2OR9基团、-O-(CH2)1-2OR9基团或-NR8R9基团，其中R8和R9独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0200] R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、单环或多环的C6-C14芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基基团、含有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基基团，[0201] 其中所述烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基以及杂环基基团未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、哌啶基基团、-(CH2)nOR9基团、-NR8R9基团、-C(O)-(CH2)n-R8基团、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基团、-S(O)2(CH2)nR9基团或-S(O)2(CH2)nNR8R9基团；其中n各自为0或1且其中R8为氢原子、氰基基团或直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团且R9为氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0202] R4代表氢原子、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或直链或支链C1-C6烷基基团；
[0203] R5和R6各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0204] R7代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、萘基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0205] 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被1个、2个或3个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团。
[0206] 在又一个特别优选的实施方案中，在式(I-b)的化合物中：
[0207] m为0或1；
[0208] X为氮原子且Y为-CR7基团；或Y为氮原子且X为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；优选，X为氮原子且Y为-CR7基团；或X与Y均为-CR7基团；
[0209] R1代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基基团、5至7元饱和的含N的杂环基环，所述杂环基环被C1-C4烷基磺酰基基团取代，或R1代表-O-(CH2)1-2OR9基团，其中R9代表C1-C3烷基基团；
[0210] R2代表氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基基团；
[0211] R3代表直链或支链C1-C6烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团、苯基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或哌啶基基团，
[0212] 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团、C3-C7环烷基基团或-C(O)-(CH2)n-R8基团，其中n为0或1且其中R8为氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团或C3-C7环烷基基团；
[0213] R4代表氢原子或甲基基团；
[0214] R5和R6各自独立地代表氢原子或甲基基团；
[0215] R7代表氢原子、卤素原子、氰基基团、直链或支链C1-C3烷基基团、C1-C4卤代烷基基团、C1-C4羟烷基基团或C3-C7环烷基基团。
[0216] 本发明的具体的独立化合物包括：
[0217] 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈；
[0218] 3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0219] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0220] 3-(6-{[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0221] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0222] 4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
[0223] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0224] 5-氯-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0225] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0226] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0227] (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0228] (S)-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0229] (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0230] (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0231] (S)-5-(二氟甲基)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0232] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮；
[0233] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0234] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0235] (S)-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0236] (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0237] (S)-5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4(3H)-酮；
[0238] 以及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、氘化衍生物以及互变异构体。
[0239] 优选的化合物的实例为：
[0240] 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈；
[0241] 3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0242] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0243] 3-(6-{[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0244] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0245] 4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
[0246] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0247] 5-氯-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0248] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0249] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0250] (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0251] (S)-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0252] (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0253] (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0254] 以及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物或立体异构体、氘化衍生物以及互变异构体。
[0255] 在一个实施方案中，本发明的具体化合物包括
[0256] 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈；
[0257] 3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0258] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0259] 3-(6-{[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0260] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0261] 4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
[0262] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0263] 5-氯-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0264] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0265] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0266] (S)-5-(二氟甲基)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0267] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮；
[0268] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0269] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0270] (S)-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0271] (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0272] (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0273] 以及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体以及氘化衍生物。
[0274] 在此实施方案中优选的化合物的实例为：
[0275] 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈；
[0276] 3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0277] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0278] 3-(6-{[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0279] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0280] 4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮；
[0281] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0282] 5-氯-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0283] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0284] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
[0285] 以及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体以及氘化衍生物。
[0286] 根据本发明的一个实施方案，通用子式(I-a)的化合物可通过下述如方案1中说明的合成路线来制备：
[0287]
[0288] 方案1
[0289] 子式(I-a)的化合物可由式(VI)的甲氧基衍生物，通过与适合的试剂(例如三甲基氯硅烷/碘化钠)在适合的溶剂(例如乙腈)中在回流下反应来获得。式(VI)的化合物可通过使用适合的催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，在配体(例如2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺)以及碱(例如叔丁醇钠)的存在下，在溶剂(例如甲苯)中，在介于80℃至回流的范围内的温度下使式(IV)的氯代咪唑并哒嗪与式(V)的胺反应来制备。
[0291] 在一个具体的情况下，可使其中R10代表硼酸(R10＝B(OH)2)的子式(III-a)的化合物与式(II)的二卤代衍生物在Suzuki-Miyaura反应条件(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)下反应得到式(IV)的化合物。所述反应可由适合的钯催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物)，在溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷)中，在碱(例如碳酸铯)的存在下，在介于80℃至回流的范围内的温度下，在使用或不使用微波辐射的情况下催化。
[0292] 在另一个具体的情况下，可使其中R10代表三烷基锡部分、R11代表C1-C6烷基(例如正丁基)(R10＝Sn(R11)3)的子式(III-b)的化合物与式(II)的二卤代衍生物在适合的催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)以及碘化亚铜(I))的存在下，在溶剂(例如N，N′-二甲基甲酰胺)中，在介于80-130℃范围内的温度下，在使用或不使用微波辐射的情况下反应得到式(IV)化合物。
[0293] 在另一个合成路线中，式(VI)的化合物可通过使式(VII)的溴化衍生物与式(III-a)的硼酸在Suzuki-Miyaura反应条件下反应来制备。所述反应可由适合的钯催化剂(例如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物)，在溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷)中，在碱(例如碳酸铯)的存在下，在介于80℃至回流范围内的温度下，在使用或不使用微波辐射的情况下催化。
[0294] 在密封管中、在碱(例如氟化铯)的存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜)中，在介于100℃至180℃范围内的温度下，用式(V)的胺处理式(II)的化合物可得到式(VII)的溴化衍生物。
[0295] 式(II)的中间体卤代咪唑并哒嗪可通过下述如方案2中说明的合成路线来制备：
[0296]
[0297] 方案2
[0298] 式(VIII)的二氯代哒嗪与氨水在溶剂(例如乙醇)中在100℃下在密封管中的反应可提供式(IX)的氨基衍生物。在适合的溶剂(例如正丁醇)中，在介于60℃至130℃范围内的温度下用适合的烷基化试剂(例如2-氯乙醛或2-溴乙醛)来处理式(IX)的氨基哒嗪可得到式(X)的咪唑并哒嗪。可通过在溶剂(例如乙酸)中在环境温度下用溴化试剂(例如溴水)处理来将式(X)的化合物转化为式(II)的二卤代衍生物。
[0299] 式(III-a)和(III-b)的杂芳基中间体可通过下述如方案3中说明的合成路线来制备：
[0300]
[0301] 方案3
[0302] 在一个具体的情况下，在适合的碱(例如乙酸钠)的存在下，在适合的溶剂(例如乙酸)中，在介于环境温度至100℃范围内的温度下，式(XI)的甲氧基衍生物与溴化剂(例如溴水)反应可得到式(XII)的溴代衍生物。式(XII)的化合物可如下转化为式(III-a)的硼酸：首先通过与适当的烷基锂试剂(例如正丁基锂)在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在-100℃下反应来形成相应的有机锂中间体，然后加入适当的硼酸三烷酯(例如硼酸三异丙酯)，然后通过用盐酸水溶液处理来使中间体硼酸酯水解。
[0303] 在另一个具体的情况下，式(XII)的甲氧基衍生物可如下转化为式(III-b)的杂芳基锡烷：首先通过与2，2，6，6-四甲基哌啶锂在适合的溶剂(例如乙醚)中，在介于-78℃至0℃范围内的温度下反应来形成相应的有机锂中间体，然后加入适当的氯代三烷基锡烷，例如氯代三丁基锡烷。
[0304] 在本发明的另一个实施方案中，通用子式(I-b)的化合物可通过下述如方案4中说明的合成路线来制备：
[0305]
[0306] 方案4
[0307] 可使式(XIII)的吡啶与式(XIV)的杂芳族胺在碱(例如三乙胺)的存在下，在溶剂(例如乙腈)中，在介于环境温度至90℃范围内的温度下反应以提供式(XV)的化合物。
[0308] 在80℃下，在适合碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂(例如正丁醇)中，有使用或不使用微波辐射的情况下用式(V)的胺处理式(XV)化合物可得到式(XVI)的化合物。
[0310] 式(XVII)的胺与适合的试剂(例如乙酸甲脒)在适合的试剂(例如乙醇)中在85℃下反应可提供式(XVIII)的咪唑并吡啶。
[0311] 在溶剂(例如乙腈)中，在介于环境温度至回流范围内的温度下用适合的试剂(例如三甲基氯硅烷与碘化钠的混合物)来处理式(XVIII)的化合物，或在100℃下用溴化氢水溶液来处理式(XVIII)化合物可得到式(I-b)的化合物。
[0312] 当所定义的R基团在前文所述的方法的条件下易于发生化学反应或与所述方法不兼容时，可根据标准实践使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene以及
P.G.M.Wuts，′Protective Groups in Organic Synthesis′，第3版，John Wiley & Sons(1999)。脱除保护基将可能成为合成子式(I-a)或(I-b)的化合物中的最后步骤。
P.G.M.Wuts，′Protective Groups in Organic Synthesis′，第3版，John Wiley & Sons(1999)。脱除保护基将可能成为合成子式(I-a)或(I-b)的化合物中的最后步骤。
[0313] 术语氨基保护基是指适用于在氨基的氮上防止发生不需要的反应的保护基。代表性的氨基保护基包括(但不限于)甲酰基；酰基基团，例如烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧羰基基团，例如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基基团，例如苄氧羰基(Cbz)以及9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)以及1，1-二(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)以及叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
[0314] 术语羟基保护基是指适用于在羟基基团上防止发生不需要的反应的保护基。代表性的羟基保护基包括(但不限于)烷基基团，例如甲基、乙基以及叔丁基；酰基基团，例如烷酰基，例如乙酰基；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)以及二苯甲基(diphenylmethyl)(二苯甲基(benzhydryl)、DPM)；甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)以及叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
[0315] 在一个具体的情况下，通用子式(I-a)或(I-b)的化合物(其中R3、R5或R6处的残基部分地含有用适当保护基(例如叔丁氧羰基(BOC))官能化的胺部分)可在标准条件下(Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis)在胺部分处脱除保护基。然后，相应的游离胺可通过例如在标准反应条件下烷基化、酰胺化、磺酰胺化或芳基化被进一步官能化。实施例
[0316] 本发明的化合物以及用于其中的中间体的合成通过以下实施例(1-21)(包括制备实施例(制备1-25))来说明且按顺序给出以向本领域技术人员提供对本发明足够清楚且完整的解释，但这不应视为对其主体的基本方面的限制，如本说明书的前述部分所陈述的。
[0317] 制备1
[0318] 3-溴-6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0319] a)6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0320] 在环境温度下，将氢溴酸(48％水溶液，1.8mL，15.47mmol)加入到2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(11.6mL，77.11mmol)的水(18mL)溶液中，然后在110℃下将所得混合物加热。45分钟后，冷却反应混合物并加入乙醚。将有机层分离、用硫酸镁干燥并蒸干溶剂，得到无色油状物，在0℃下将其加入到6-氯代哒嗪-3-胺(5.0g，38.60mmol)在正丁醇(8mL)的悬浮液中。在130℃下将所得混合物加热过夜。在减压下移除溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯和水的混合物中并分离有机层。将水层用固体碳酸氢钠处理直至其pH值达到碱性为止，然后用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层、用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。将所得残留物用二异丙醚处理、过滤并在真空中干燥，得到呈米色的固体状的标题化合物(4.8g，85％)。
[0321] LRMS(m/z)：154(M+1)+。
[0322] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.08(d，1H)，7.81(s，1H)，7.88-7.99(m，2H)。
[0323] b)3-溴-6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0324] 将溴水(3.8mL，74.19mmol)逐滴加入到6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备1a，4.8g，31.06mmol)的冰乙酸(80mL)溶液中且在环境温度下将所得混合物搅拌20分钟。通过过滤收集形成的沉淀，用乙醚洗涤几次并在真空中干燥。将所得固体在乙酸乙酯和饱和的碳酸钾水溶液间分配。分离有机层并用饱和的碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。然后用戊烷处理粗产物、过滤并在真空中干燥所得固体，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.6g，92％)。
[0325] LRMS(m/z)：232(M+1)+。
[0326] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：7.13(d，1H)，7.80(s，1H)，7.92(d，1H)。
[0327] 制备2
[0328] 6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0329] 将Schlenk小瓶中的3-溴-6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备1b，6.0g，25.81mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(3.3g，21.58mmol)、碳酸铯(30mL 2M水溶液，
60mmol)和1，4-二氧杂环己烷(250mL)的混合物进行三次抽空-氩气回填的循环。然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(1.8g，
2.16mmol)且再次将所得混合物又进行三次抽空-回填循环，随后在100℃下加热2小时。
随后，将反应液冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并在减压下移除溶剂。用乙酸乙酯处理残留物且过滤所形成的固体，用二氯甲烷洗涤并在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.5g，62％)。
60mmol)和1，4-二氧杂环己烷(250mL)的混合物进行三次抽空-氩气回填的循环。然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(1.8g，
2.16mmol)且再次将所得混合物又进行三次抽空-回填循环，随后在100℃下加热2小时。
随后，将反应液冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并在减压下移除溶剂。用乙酸乙酯处理残留物且过滤所形成的固体，用二氯甲烷洗涤并在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.5g，62％)。
[0330] LRMS(m/z)：261(M+1)+。
[0331] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.07(s，3H)，7.02-7.16(m，2H)，7.99(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.59(dd，1H)。
[0332] 制备3
[0333] 3-((3R)-3-{[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
[0334] a)(3R)-3-{[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0335] 使Schlenk小瓶中的6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备2，0.15g，0.58mmol)、(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.23g，1.15mmol)、2′-(二环己基膦)-N，N-二甲基联苯-2-胺(0.03g，0.09mmol)、叔丁醇钠(0.08g，0.81mmol)和甲苯(4mL)的混合物进行三次抽空-氩气回填循环。然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.04g，0.04mmol)且使所得混合物又进行三次抽空-回填循环，随后在110℃下加热20小时。随后，冷却反应液，通过用乙酸乙酯和二氯甲烷洗脱的硅藻 过滤，然后将滤液蒸干。通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)来纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物(0.105g，42％)。
[0336] LRMS(m/z)：425(M+1)+。
[0337] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.18-1.51(m，10H)，1.67-1.86(m，2H)，1.86-2.03(m，1H)，3.33-3.52(m，3H)，3.81-3.98(m，1H)，4.06(s，3H)，4.33-4.58(m，1H)，6.45(d，1H)，
6.95-7.09(m，1H)，7.72(d，1H)，8.09(s，1H)，8.10-8.17(m，1H)，8.73(d，1H)。
6.95-7.09(m，1H)，7.72(d，1H)，8.09(s，1H)，8.10-8.17(m，1H)，8.73(d，1H)。
[0338] b)3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺[0339] 在环境温度下将(3R)-3-{[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备3a，0.1g，0.24mmol)与氯化氢的甲醇溶液(1.25N溶液，4mL)的混合物搅拌5小时。接着小心地用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取(3次)。通过相分离器(Phase )膜洗脱来干燥有机
层并在减压下移除溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.08g，98％)。
层并在减压下移除溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.08g，98％)。
[0340] LRMS(m/z)：325(M+1)+。
[0341] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.25(br.s.，1H)，1.78-2.00(m，3H)，2.72-3.07(m，4H)，3.10-3.28(m，1H)，4.05(s，3H)，5.14-5.43(m，1H)，6.55(d，1H)，7.00(d，1H)，7.70(d，
1H)，8.05(s，1H)，8.13(d，1H)，8.68(d，1H)。
1H)，8.05(s，1H)，8.13(d，1H)，8.68(d，1H)。
[0342] c)3-((3R)-3-{[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
[0343] 将3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈(如BE875054(A1)中所述来制备，75mg，0.23mmol)加入到搅拌中的3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备3b，63mg，0.35mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中并在环境温度下将混合物搅拌18小时。然后在减压下移除溶剂并通过快速色谱法(100％乙酸乙酯至3∶2乙酸乙酯/乙醇)来纯化残留物，得到呈固体状的标题化合物(58mg，
64％)。
64％)。
[0344] LRMS(m/z)：392(M+1)+。
[0345] 制备4
[0346] 3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0347] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备2)和[(1S)-1-苯乙基]胺反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至7∶3乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得褐色油状物(34％)。
[0348] LRMS(m/z)：346(M+1)+。
[0349] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.58(d，3H)，4.03(s，3H)，4.76(d，1H)，4.84-5.00(m，1H)，6.52(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.32-7.42(m，5H)，7.70(d，1H)，8.05(s，1H)，8.09(dd，1H)，
8.14(d，1H)，8.16(d，1H)。
8.14(d，1H)，8.16(d，1H)。
[0350] 制备5
[0351] N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0352] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备2)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至7∶3乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得浅黄色固体(31％)。
[0353] LRMS(m/z)：365(M+1)+。
[0354] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.59(d，3H)，4.04(s，3H)，4.98-5.11(m，1H)，5.40(d，1H)，6.56(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.71(d，1H)，8.04(s，1H)，8.14(dd，1H)，
8.39-8.46(m，2H)。
8.39-8.46(m，2H)。
[0355] 制备6
[0356] N-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0357] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备2)和(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据WO2009/058298A1中所述的
方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至3∶2乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得固体(12％)。
方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至3∶2乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得固体(12％)。
[0358] LRMS(m/z)：365(M+1)+。
[0359] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.59(d，3H)，4.04(s，3H)，4.98-5.11(m，1H)，5.40(d，1H)，6.56(d，1H)，6.97(dd，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.71(d，1H)，8.04(s，1H)，8.14(dd，1H)，
8.39-8.46(m，2H)。
8.39-8.46(m，2H)。
[0360] 制备7
[0361] N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0362] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备2)和(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的
方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至3∶2乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得固体(14％)。
方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至3∶2乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得固体(14％)。
[0363] LRMS(m/z)：366(M+1)+。
[0364] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.64(d，3H)，4.05(s，3H)，5.17-5.33(m，1H)，5.47(d，1H)，6.60(d，1H)，6.99-7.08(m，1H)，7.73(d，1H)，8.09(s，1H)，8.11-8.19(m，1H)，8.55(s，
2H)，8.61(d，1H)。
2H)，8.61(d，1H)。
[0365] 制备8
[0366] 3-甲氧基-4-(三丁基锡烷基)哒嗪
[0367] a)3-甲氧基哒嗪
[0368] 将钯/碳(10％，0.1g)和甲酸铵(2.1g，33.3mmol)加入到搅拌中的3-氯-6-甲氧基哒嗪(2.5g，26.43mmol)的甲醇(10mL)溶液中并在50℃下将所得混合物搅拌1小时。冷却反应液，在氮气气氛下通过用甲醇洗脱的硅藻 过滤并将滤液蒸干。用二氯甲烷稀释粗产物且用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层并在减压下移除溶剂，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.55g，86％)。
[0369] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.16(s，3H)，7.00(dd，1H)，7.38(dd，1H)，8.82-8.87(m，1H)。
[0370] b)3-甲氧基-4-(三丁基锡烷基)哒嗪
[0371] 在-30℃下在氩气气氛下向2，2，6，6-四甲基哌啶(3mL，17，75mmol)的无水乙醚(16mL)溶液中缓慢加入(0.2mL/分钟)正丁基锂(2.5M己烷溶液，7.1mL，17.75mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后冷却至-78℃，然后缓慢加入(0.03mL/分钟)3-甲氧基哒嗪(制备8a，0.85g，7.72mmol)的无水乙醚(4mL)溶液。在此温度下再将反应混合物搅拌10分钟，随后加入三丁基氯锡烷(2.5mL，9.22mmol)。在-78℃下搅拌45分钟后，加入乙醚和饱和的氯化铵水溶液(15mL/15mL)的混合物并使温度升至环境温度。接着向混合物中再加入乙醚(300mL)并分离有机层，用饱和的氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。通过用快速色谱法(100％己烷至1∶1己烷/乙醚)来纯化残留物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.31g，10％)。
[0372] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：0.88(t，9H)，1.03-1.19(m，6H)，1.23-1.40(m，6H)，1.43-1.61(m，6H)，4.09(s，3H)，7.44(d，1H)，8.69(d，1H)。
[0373] 制备9
[0374] 3-(3-甲氧基哒嗪-4-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0375] a)6-氯-3-(3-甲氧基哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0376] 使Schlenk小瓶中的3-溴-6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备1b，182mg，0.78mmol)、3-甲氧基-4-(三丁基锡烷基)哒嗪(制备8b，313mg，0.78mmol)、碘化亚铜(I)(15mg，0.08mmol)以及无水的N，N′-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物进行三次抽空-氩气回填循环。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(91mg，0.08mmol)并使所得混合物又进行三次抽空-氩气回填循环，随后在100℃下搅拌20小时。冷却反应混合物，在减压下移除溶剂并通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)来纯化残留物，得到呈米色固体状的标题化合物(131mg，64％)。
[0377] LRMS(m/z)：262(M+1)+。
[0378] b)3-(3-甲氧基哒嗪-4-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺[0379] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(3-甲氧基哒嗪-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备9a)和[(1S)-1-苯乙基]胺反应，然后通过快速色谱法(100％二氯甲烷至97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，获得固体(21％)。
[0380] LRMS(m/z)：347(M+1)+。
[0381] 制备10
[0382] (5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸
[0383] 在-100℃下在氩气气氛下向3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(6.0g，29.12mmol)以及硼酸三异丙酯(8.4mL，36.62mmol)的无水四氢呋喃(70mL)溶液中缓慢加入(0.4mL/分钟)正丁基锂(1.6M己烷溶液，20mL，32mmol)。在-100℃下将反应混合物搅拌2小时，然后使温度缓慢升温过夜至环境温度，随后冷却至0℃。缓慢加入盐酸水溶液(1N溶液，120mL)并在0℃下将混合物搅拌1小时。然后加入氢氧化钠溶液(32％水溶液)直至pH值为约6为止并用乙醚萃取所得混合物(3次)。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后在减压下移除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物(3.28g，66％)。
[0384] LRMS(m/z)：172(M+1)+。
[0385] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.04(s，3H)，6.00(s，2H)，7.88(dd，1H)，8.09(d，1H)。
[0386] 制备11
[0387] 6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0388] 按照如制备2中所述的实验步骤，由(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(制备10)和3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备1b)来获得黄色固体(55％)。
[0389] LRMS(m/z)：279(M+1)+。
[0390] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.07(s，3H)，7.15(d，1H)，7.95-8.06(m，2H)，8.47(s，1H)，8.64(d，1H)。
[0391] 制备12
[0392] 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]咪唑并-[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0393] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备11)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至7∶3乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得浅橙色固体(20％)。
[0394] LRMS(m/z)：383(M+1)+。
[0395] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.60(br.s.，3H)，4.05(s，3H)，4.99-5.26(m，1H)，5.38-5.65(m，1H)，6.47-6.77(m，1H)，7.30-7.54(m，3H)，7.64-7.83(m，1H)，7.87-8.09(m，
1H)，8.31-8.51(m，1H)，8.51-8.72(m，1H)。
1H)，8.31-8.51(m，1H)，8.51-8.72(m，1H)。
[0396] 制备13
[0397] (5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸
[0398] a)3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶
[0399] 将溴水(1.5mL，29.28mmol)的冰乙酸(7mL)溶液缓慢加入到5-氯-2-甲氧基吡啶(2.1g，14.63mmol)和乙酸钠(1.2g，14.63mmol)于冰乙酸(7mL)的混合物中并在80℃下将所得混合物搅拌6小时。使反应液冷却至环境温度，然后加入乙醚和水。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液和4％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(100％己烷)来纯化残留物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.1g，64％)。
[0400] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：3.99(s，3H)，7.81(d，1H)，8.05(d，1H)。
[0401] b)(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸
[0402] 按照如制备10中所述的实验步骤，由3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(制备13a)和硼酸三异丙酯来获得白色固体(72％)。
[0403] LRMS(m/z)：188(M+1)+。
[0404] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.03(s，3H)，5.94(s，2H)，8.08(d，1H)，8.19(d，1H)。
[0405] 制备14
[0406] 6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0407] 按照如制备2中所述的实验步骤，由(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(制备13b)和3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备1b)来获得黄色固体(40％)。
[0408] LRMS(m/z)：295(M+1)+。
[0409] 1H-NMR δ(300MHz，DMSO-d6)：3.99(s，3H)，7.51(d，1H)，8.31(d，1H)，8.33(d，1H)，8.37(s，1H)，8.63(d，1H)。
[0410] 制备15
[0411] 3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0412] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备14)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)反应，然后通过快速色谱法(97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，获得褐色固体(30％)。
[0413] LRMS(m/z)：399(M+1)+。
[0414] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.63(d，3H)，4.06(s，3H)，5.03-5.29(m，1H)，5.75(d，1H)，6.60(d，1H)，7.32-7.49(m，2H)，7.71(d，1H)，8.07(br.s.，1H)，8.16(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.93(br.s.，1H)。
[0415] 制备16
[0416] 3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0417] a)6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(+6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺)
[0418] 将氨水(32％的水溶液，54mL)加入到在密封管中3，6-二氯-4-甲基哒嗪(5.0g，30.67mmol)的乙醇(25mL)溶液中。在100℃下将所得混合物搅拌70小时、冷却并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(3∶2己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)来纯化残留物，得到呈两种异构体的混合物形式的标题化合物(3.8g，57％)，其未经进一步纯化而用于下一步。
[0419] LRMS(m/z)：144(M+1)+。
[0420] b)6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0421] 按照如制备1a中所述的实验步骤，由6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(制备16a)的混合物反应，然后通过快速色谱法(100％己烷至7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化，获得米色固体(41％)。
[0422] LRMS(m/z)：168(M+1)+。
[0423] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：2.46(s，3H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)，7.87(s，1H)。
[0424] c)3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0425] 按照如制备1b中所述的实验步骤，由6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备16b)来获得米色固体(100％)。
[0426] LRMS(m/z)：246(M+1)+。
[0427] 1H-NMR δ(300MHz，CD3OD)：2.55(s，3H)，7.91(s，1H)，8.06(br.s.，1H)。
[0428] 制备17
[0429] 6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0430] 按照如制备2中所述的实验步骤，由(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备16c)来获得绿色固体(76％)。
[0431] LRMS(m/z)：275(M+1)+。
[0432] 1H-NMR δ(300MHz CDCl3)：2.50(s，3H)，4.08(s，3H)，7.09(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.20(d，1H)，8.27(s，1H)，8.62(d，1H)。
[0433] 制备18
[0434] N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并-[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0435] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备17)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至7∶3乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得米色固体(25％)。
[0436] LRMS(m/z)：379(M+1)+。
[0437] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.62(d，3H)，2.35(s，3H)，4.05(s，3H)，5.05-5.17(m，1H)，5.48(d，1H)，6.98(dd，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.55(s，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，1H)，
8.43(d，1H)，8.49(dd，1H)。
8.43(d，1H)，8.49(dd，1H)。
[0438] 制备19
[0439] 6-氯-3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0440] 按照如制备2中所述的实验步骤，由(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(制备10)和3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备16c)来获得米色固体(56％)。
[0441] LRMS(m/z)：293(M+1)+。
[0442] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：2.51(s，3H)，4.07(s，3H)，7.87(s，1H)，8.00(d，1H)，8.41(s，1H)，8.66(dd，1H)。
[0443] 制备20
[0444] 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0445] 按照如制备3a中所述的实验步骤，由6-氯-3-(5-氟-2-甲氧 基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备19)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)反应，然后通过快速色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至7∶3乙酸乙酯/乙醇)纯化，获得米色固体(27％)。
[0446] LRMS(m/z)：397(M+1)+。
[0447] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.65(d，3H)，2.37(s，3H)，4.06(s，3H)，5.10-5.25(m，1H)，5.62(d，1H)，7.38(d，1H)，7.41(d，1H)，7.58(s，1H)，7.93(d，1H)，8.18(s，1H)，8.42(s，
1H)，8.69(dd，1H)。
1H)，8.69(dd，1H)。
[0448] 制备21
[0449] 3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0450] a)3-溴-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0451] 在密封管中在180℃下将3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(制备1b，0.2g，0.86mmol)、(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备，
0.24g，1.72mmol)、氟化铯(1.31g，8.60mmo1)以及二甲亚砜(5mL)的混合物加热2小时。冷却反应液，通过用乙酸乙酯洗脱的硅藻 过滤，并用水洗涤滤液，用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(含40-70％丙酮的己烷)来纯化残留物，得到呈褐色泡沫状的标题化合物(0.11g，64％)。
0.24g，1.72mmol)、氟化铯(1.31g，8.60mmo1)以及二甲亚砜(5mL)的混合物加热2小时。冷却反应液，通过用乙酸乙酯洗脱的硅藻 过滤，并用水洗涤滤液，用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(含40-70％丙酮的己烷)来纯化残留物，得到呈褐色泡沫状的标题化合物(0.11g，64％)。
[0452] 1H-NMR δ(250MHz，CDCl3)：1.67(d，3H)，5.29-5.41(m，1H)，5.68(d，1H)，6.57(d，1H)，7.46(s，1H)，7.60(d，1H)，8.58(s，2H)。
[0453] b)3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺
[0454] 按照如制备2中所述的实验步骤，由3-溴-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备21a)和(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(制备10)反应，然后通过快速色谱法(40-60％丙酮/己烷)纯化，获得黄色固体(54％)。
[0455] 1H-NMR δ(250MHz，CDCl3)：1.66(d，3H)，4.02(s，3H)，5.18-5.32(m，1H)，5.50(d，1H)，6.62(d，1H)，7.73(d，1H)，7.93(d，1H)，8.20(s，1H)，8.54(d，1H)，8.57(s，2H)。
[0456] 制备22
[0457] N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
[0458] a)6-氯-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺
[0459] 将三乙胺(6.5mL，46.6mmol)加入到2-甲氧基吡啶-3-胺(1.0g，8.1mmol)和2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.62g，8.4mmol)的乙腈(30mL)溶液中，并在环境温度下将所得混合物搅拌5天，然后在50℃将其下搅拌24小时。过滤形成的沉淀，用乙腈洗涤并在真空中干燥。然后用四氢呋喃处理固体、过滤，再用四氢呋喃洗涤，且在减压下将合并的滤液与洗涤液浓缩至干燥，得到呈橙色固体状的标题化合物(0.32g，11％)。
[0460] LRMS(m/z)：281，283(M+1)+。
[0461] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.11(s，3H)，6.86(d，1H)，6.99(dd，4.94Hz，1H)，7.93(d，1H)，8.51(d，1H)，8.80(d，1H)，10.79(br.s，1H)。
[0462] b)N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺
[0463] 将 二 异 丙 基 乙 胺(0.49mL，2.81mmol) 加 入 到6-氯 -N-(2-甲 氧 基 吡啶-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(制备22a，0.26g，0.69mmol)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备，0.13g，0.74mmol)的丁醇(5mL)溶液中并在80℃下将所得混合物搅拌过夜。随后，冷却反应液，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤(3次)。将有机相分离，用无水硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(100％己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯)来纯化残留物，得到呈黄色固体状的标题化合物(253mg，94％)。
[0464] LRMS(m/z)：385(M+1)+。
[0465] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.60(s，3H)，4.08(s，3H)，5.26(br.s.，1H)，6.03(d，1H)，6.38(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.89(d，1H)，8.28(d，1H)，8.45(d，1H)，
8.62(br.s.，1H)，11.22(br.s.，1H)。
8.62(br.s.，1H)，11.22(br.s.，1H)。
[0466] c)N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2，3，6-三胺
[0467] 将N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(制备22b，131mg，0.34mmol)加入到钯/碳(10％，18mg)于乙醇(5mL)的悬浮液中并在环境温度下在氢气气氛下将反应混合物搅拌。7小时后，再加入钯/碳(18mg)并在环境温度下在氢气气氛下将反应混合物再搅拌15小时。接着混合物通过硅藻 过滤并用乙醇(5×10mL)洗涤滤饼。呈甲醇溶液形式的含有标题化合物的合并的滤液与洗涤液未经进一步纯化而用于下一合成步骤。
[0468] d)N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
[0469] 将乙酸甲脒(141mg，1.35mmol)加入到N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2，3，6-三胺的乙醇溶液(制备22c)中并在85℃下将所得混合物加热5小时。将反应液冷却并用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(2×100mL)和水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下移除溶剂。通过快速色谱法(9∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)来纯化残留物，得到呈绿色油状的标题化合物(104mg，84％，两步)。
[0470] 制备23
[0471] 5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
[0472] a)5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶
[0473] 将甲醇钠(0.84g，16.6mmol)的甲醇(4mL)溶液逐滴加入到2，5-二氯-3-硝基吡啶(1.00g，5.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中并将混合物搅拌且加热至回流。7小时后，将混合物冷却并用水稀释，然后过滤沉淀物并用水洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(0.95g，97％)。
[0474] 1H NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.11(s，3H)，8.23(s，1H)，8.32(s，1H)。
[0475] b)5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
[0476] 将溴化锌(226mg，1mmol)和铂/碳(5％，491mg，2.52mmol)加入到5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(制备23a，950mg，5.04mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，然后在环境温度下在氢气气氛下将反应混合物搅拌5小时。接着通过硅藻 过滤混合物并用甲醇洗涤滤饼。浓缩合并的滤液和洗涤液，得到呈白色固体状的标题化合物(820mg，100％)。
[0477] LRMS(m/z)：159(M+1)+。
[0478] 1H NMR δ(300MHz，CDCl3)：3.97(s，3H)，6.98(s，1H)，7.50(s，1H)。
[0479] 制备24
[0480] 3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
[0481] a)6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺
[0482] 将三乙胺(2.7mL)和催化量的4-二氨基嘧啶加入到2，6-二氯-3-硝基吡啶(639mg，3.31mmol)和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(制备23，501mg，3.16mmol)的乙腈(20mL)溶液中并在90℃下将所得混合物搅拌过夜。接着在减压下移除溶剂直至沉淀出固体为止。过滤固体，用乙腈洗涤并干燥。然后用二氯甲烷处理固体、过滤，再用二氯甲烷洗涤，然后在减压下将合并的滤液和洗涤液浓缩至干燥，得到呈橙色固体状的标题化合物(390mg，30％)。
[0483] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：4.08(s，3H)，6.89(d，1H)，7.82(d，1H)，8.50(d，1H)，8.86(d，1H)，10.74(bs，1H)。
[0484] b)N2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺
[0485] 按照如制备22b中所述的实验步骤，由6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(制备24a)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(根据
WO2006/82392A1中所述的方法制备)来获得黄色固体(61％)。在80℃下在微波辐射下将反应液加热3小时。后处理后，通过快速色谱法(1∶9乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化所得的粗产物。
WO2006/82392A1中所述的方法制备)来获得黄色固体(61％)。在80℃下在微波辐射下将反应液加热3小时。后处理后，通过快速色谱法(1∶9乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化所得的粗产物。
[0486] LRMS(m/z)：419(M+1)+。
[0487] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.64(d，3H)，4.08(s，3H)，5.37(bs，1H)，6.08(d，1H)，7.33-7.47(m，2H)，7.83(d，1H)，8.28(d，1H)，8.44(d，1H)，9.02(d，1H)，11.30(bs，1H)。
[0488] c)N2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺
[0489] 使用 连续流氢化反应器和阮 镍催化剂筒在80巴的压力(流量＝0.3mL/分钟)下将N2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(制备24b，160mg，0.38mmol)的乙酸乙酯(11mL)溶液氢化。
然后将溶剂在减压下浓缩至干燥，得到呈绿色油状的标题化合物(100mg，64％)，其未经进一步纯化而用于下一合成步骤中。
然后将溶剂在减压下浓缩至干燥，得到呈绿色油状的标题化合物(100mg，64％)，其未经进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[0490] LRMS(m/z)：389(M+1)+。
[0491] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.57(d，3H)，4.02(s，3H)，4.98(bs，1H)，5.80(d，1H)，6.94(d，1H)，7.26-7.43(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.61(d，1H)，8.41(d，1H)，8.81(d，1H)。
[0492] d)3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
[0493] 按 照 如 制 备22d 中 所 述 的 实 验 步 骤，由N2-(5-氯 -2-甲 氧 基 吡6
啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺(制备24c)和乙酸甲脒反应，然后通过快速色谱法(9∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，获得油状物(76％)。
啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺(制备24c)和乙酸甲脒反应，然后通过快速色谱法(9∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，获得油状物(76％)。
[0494] LRMS(m/z)：399(M+1)+。
[0495] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.54(d，3H)，3.98(s，3H)，4.98-5.14(m，1H)，5.48(d，1H)，6.43(d，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.78(d，1H)，8.11-8.13(m，2H)，8.14(s，1H)，8.39(s，
1H)。
1H)。
[0496] 制备25
[0497] 3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
[0498] a)6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
[0499] 将氢化钠(矿物油中的60％分散液，0.23g，5.80mmol)加入到搅拌中的5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(制备23b，1.15g，7.25mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液中并在环境温度下将所得混合物搅拌30分钟。然后加入2，6-二氯-3-甲基-5-硝基吡啶(根据WO2010/094645(A1)中所述的方法制备，1.0g，4.83mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，并在回流下将反应混合物加热过夜，然后在环境温度下搅拌3天。在减压下蒸发溶剂并用甲醇处理所得残留物、过滤，再用甲醇洗涤并干燥，得到呈橙色固体状的标题化合物(1.18g，
74％)。
74％)。
[0500] 1H-NMR δ(250MHz，CDCl3)：2.38(s，3H)，4.09(s，3H)，7.81(d，1H)，8.41(s，1H)，8.87(d，1H)，10.61(br.s.，1H)。
[0501] b)N6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-5-硝基吡啶-2，6-二胺
[0502] 按照如制备22b中所述的实验步骤，由6-氯-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(制备25a)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺
(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)来获得橙色固体(88％)。
(根据WO2006/82392A1中所述的方法制备)来获得橙色固体(88％)。
[0503] 1H-NMR δ(250MHz，CDCl3)：1.65(d，3H)，2.20(s，3H)，4.07(s，3H)，5.41(m，1H)，6.97(d，1H)，7.40(m，2H)，7.80(d，1H)，8.11(br.s.，1H)，8.45(d，1H)，9.07(d，1H)，
11.25(br.S.，1H)
11.25(br.S.，1H)
[0504] c)N2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-5-甲基吡啶-2，3，6-三胺
[0505] 将阮 镍(0.7g)加入到N6-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-5-硝基吡啶-2，6-二胺(制备25b，0.67g，1.56mmol)的乙醇(15mL)溶液中，然后在环境温度下在氢气气氛下将所得混合物搅拌2小时。然后通过硅藻 过滤混合物并用甲醇(30mL)洗涤滤饼。在减压下将呈甲醇溶液形式的含有标题化合物的合并的滤液和洗涤液浓缩至其体积的一半，然后未经进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[0506] d)3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
[0507] 按 照 如 制 备22d 中 所 述 的 实 验 步 骤，由N2-(5-氯 -2-甲 氧 基 吡6
啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-5-甲基吡啶-2，3，6-三胺(制备25c)和乙酸甲脒反应，然后通过快速色谱法(20-40％丙酮/己烷)纯化，获得绿色油状物(33％，两步)。
啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-5-甲基吡啶-2，3，6-三胺(制备25c)和乙酸甲脒反应，然后通过快速色谱法(20-40％丙酮/己烷)纯化，获得绿色油状物(33％，两步)。
[0508] 1H-NMR δ(250MHz，CDCl3)：1.57(d，3H)，2.30(s，3H)，3.99(s，3H)，5.26(m，1H)，5.39(d，1H)，7.33(m，2H)，7.69(s，1H)，8.16(m，3H)，8.39(br.s.，1H)。
[0509] 实施例1
[0510] 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈
[0511] 在80℃下，将3-((3R)-3-{[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(制备3c，58mg，0.15mmol)、氯(三甲基)硅烷(0.06mL，0.44mmol)和碘化钠(67mg，0.45mmol)于乙腈(1.5mL)中的混合物搅拌50分钟。在减压下移除溶剂并用水处理残留物。过滤所得沉淀，再用水和乙醚洗涤并在真空中干燥，得到固体，通过反相层色谱法(100％水至1∶1水/(1∶1乙腈/甲醇))纯化，得到呈固体状的标题化合物(20mg，35％)。
[0512] LRMS(m/z)：378(M+1)+。
[0513] 1H-NMR δ(300MHz，CD3COD)：1.45-1.72(m，2H)，1.73-1.88(m，1H)，2.04(dd，1H)，2.63-2.78(m，1H)，3.21(s，2H)，3.53-3.90(m，3H)，4.60-4.71(m，1H)，6.47(t，1H)，
6.54-6.72(m，2H)，7.23-7.42(m，1H)，7.53-7.64(m，1H)，8.29(s，1H)，8.57(d，1H)，9.01(d，
1H)。
6.54-6.72(m，2H)，7.23-7.42(m，1H)，7.53-7.64(m，1H)，8.29(s，1H)，8.57(d，1H)，9.01(d，
1H)。
[0514] 实施例2
[0515] 3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮[0516] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备4)反应，然后通过反相色谱法(100％水至2∶3水/(1∶1乙腈/甲醇))纯化，获得褐色固体(56％)。
[0517] LRMS(m/z)：332(M+1)+。
[0518] 1H-NMR δ(300MHz，CD3OD)：1.55(d，3H)，3.53-3.67(m，1H)，3.73(d，1H)，6.30-6.45(m，1H)，6.86(d，1H)，7.12-7.26(m，1H)，7.29-7.48(m，5H)，7.65(d，1H)，
8.30(br.s.，1H)，8.38(d，1H)。
8.30(br.s.，1H)，8.38(d，1H)。
[0519] 实施例3
[0520] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0521] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备5)反应，然后通过反相色谱法(100％水至2∶3水/(1∶1乙腈/甲醇))纯化，获得黄色固体(64％)。
[0522] LRMS(m/z)：351(M+1)+。
[0523] 1H-NMR δ(300MHz，DMSO-d6)：1.51(d，3H)，4.91(t，1H)，6.17-6.33(m，1H)，6.86(d，1H)，7.31(d，1H)，7.43-7.54(m，1H)，7.65(t，1H)，7.71-7.86(m，2H)，8.34-8.43(m，
2H)，8.57(br.s.，1H)。
2H)，8.57(br.s.，1H)。
[0524] 实施例4
[0525] 3-(6-{[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0526] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由N-[(1R)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备6)反应，然后通过反相色谱法(100％水至3∶2水/(1∶1乙腈/甲醇))纯化，获得黄色固体(42％)。
[0527] LRMS(m/z)：351(M+1)+。
[0528] 1H-NMR δ(300MHz，CD3OD)：1.59(d，3H)，4.97(q，1H)，6.43(t，1H)，6.89(d，1H)，7.36(d，1H)，7.52(d，2H)，7.70(d，1H)，8.34(s，1H)，8.42-8.50(m，2H)。
[0529] 实施例5
[0530] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0531] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备7)反应，然后通过反相色谱法(100％水至3∶2水/(1∶1乙腈/甲醇))纯化，获得褐色固体(56％)。
[0532] LRMS(m/z)：352(M+1)+。
[0533] 1H-NMR δ(300MHz，CD3OD)：1.64(d，3H)，5.08-5.23(m，1H)，6.47-6.61(m，1H)，6.93(d，1H)，7.40(d，1H)，7.71(d，1H)，8.38(s，1H)，8.65-8.77(m，3H)。
[0534] 实施例6
[0535] 4-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮[0536] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由3-(3-甲氧基哒嗪-4-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备9b)反应，然后通过反相色谱法(100％水至2∶3水/(1∶1乙腈/甲醇))纯化，获得黄色固体(26％)。
[0537] LRMS(m/z)：333(M+1)+。
[0538] 1H-NMR δ(300MHz，CD3OD)：1.58(d，3H)，3.27-3.33(m，1H)，6.96(d，1H)，7.22(t，1H)，7.37(t，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.72(d，1H)，7.80(d，1H)，8.20(d，1H)，8.57(s，1H)，
8.55-8.60(m，1H)。
8.55-8.60(m，1H)。
[0539] 实施例7
[0540] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0541] 按 照 如 实 施 例1 中 所 述 的 实 验 步 骤，由3-(5- 氟-2- 甲 氧 基 吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]咪唑并-[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备12)来获得黄色固体(95％)。
[0542] LRMS(m/z)：369(M+1)+。
[0543] 1H-NMR δ(300MHz，DMSO-d6)：1.58(d，3H)，4.85-5.12(m，1H)，6.96(d，1H)，7.52(br.s.，2H)，7.60-7.74(m，1H)，7.88(d，2H)，8.40-8.71(m，3H)，11.88(br.s.，1H)。
[0544] 实施例8
[0545] 5-氯-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0546] 按 照 如 实 施 例1 中 所 述 的 实 验 步 骤，由3-(5- 氯-2- 甲 氧 基 吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]咪唑并-[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备15)来获得褐色固体(57％)。
[0547] LRMS(m/z)：385(M+1)+。
[0548] 1H-NMR δ(300MHz，DMSO-d6)：1.57(d，3H)，4.93-5.12(m，1H)，7.10(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.61-7.74(m，2H)，7.93(d，1H)，8.07(d，1H)，8.52(d，1H)，8.58(s，1H)，
8.75(d，1H)，12.33(br.s.，1H)。
8.75(d，1H)，12.33(br.s.，1H)。
[0549] 实施例9
[0550] 3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0551] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备18)来获得米色固体(51％)。
[0552] LRMS(m/z)：365(M+1)+。
[0553] 1H-NMR δ(300MHz，DMSO-d6)：1.63(d，3H)，2.43(s，3H)，4.93-5.18(m，1H)，6.29(t，1H)，6.87(d，1H)，7.33(d，1H)，7.50-7.61(m，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.74(s，1H)，
8.38-8.49(m，2H)，8.61(br.s.，1H)，11.84(br.s.，1H)。
8.38-8.49(m，2H)，8.61(br.s.，1H)，11.84(br.s.，1H)。
[0554] 实施例10
[0555] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0556] 按 照 如 实 施 例1 中 所 述 的 实 验 步 骤，由3-(5- 氟-2- 甲 氧 基 吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备20)来获得固体(99％)。
[0557] LRMS(m/z)：382(M+1)+。
[0558] 1H-NMR δ(300MHz，DMSO-d6)：1.61(d，3H)，2.39(s，3H)，4.97-5.15(m，1H)，6.89(d，1H)，7.41-7.55(m，2H)，7.55-7.67(m，1H)，7.74(s，1H)，8.36-8.61(m，2H)。
[0559] 实施例11
[0560] 5-氟-3-(6-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0561] 按 照 如 实 施 例1 中 所 述 的 实 验 步 骤，由3-(5- 氟-2- 甲 氧 基 吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(制备21b)反应，然后通过制备型薄层色谱法(1∶9甲醇/二氯甲烷)纯化，获得黄色固体(14％)。
[0562] 1H-NMR δ(250MHz，DMSO-d6)：1.57(d，3H)，4.97-5.13(m，1H)，6.91(d，1H)，7.49(t，1H)，7.81(d，1H)，7.89(d，1H)，8.47(s，1H)，8.60(dd，1H)，8.78(s，2H)，11.87(br.s，1H)。
[0563] 实施例12
[0564] 3-(5-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-3H-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0565] 按照如实施例1中所述的实验步骤，由N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺(制备22d)反应，然后通过反相色谱法(甲醇至95∶5水/甲醇)纯化，获得粉红色固体(48％)。
[0566] LRMS(m/z)：351(M+1)+。
[0567] 1H-NMR δ(250MHz，DMSO-d6)：1.45(d，3H)，4.86-4.99(m，1H)，6.31(t，1H)，6.59(d，1H)，7.28-7.47(m，3H)，7.54-7.65(m，1H)，7.66-7.77(m，2H)，8.44(s，1H)，8.50(s，
1H)，12.25(br.s.，1H)。
1H)，12.25(br.s.，1H)。
[0568] 实施例13
[0569] 5-氯-3-(5-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0570] 将3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺(制备24d，69mg，0.17mmol)于溴化氢水溶液(48％，0.6mL)中的悬浮液加热至100℃持续3小时。在冷却至环境温度后，在减压下移除水并用乙腈处理残留物。过滤固体，用乙腈洗涤并干燥，得到呈氢溴酸盐的标题化合物(80mg)。然后将固体加入到搅拌中的饱和碳酸钾水溶液(10mL)中且将所得悬浮液搅拌2小时。加入乙酸乙酯(15mL)且分离水层并用乙酸乙酯(2×15mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂，得到呈粉红色固体状的标题化合物(44mg，66％)。
[0571] LRMS(m/z)：385(M+1)+。
[0572] 1H-NMR δ(300MHz，CDCl3)：1.53(d，3H)，5.03(d，1H)，6.61(d，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.69(s，2H)，7.71(bs，1H)，8.36(s，1H)，8.46(s，1H)。
[0573] 实施例14
[0574] 5-氯-3-(5-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0575] 按 照 如 实 施 例1 中 所 述 的 实 验 步 骤，由3-(5- 氯-2- 甲 氧 基 吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺(制备25d)来获得米色固体(62％)。
[0576] LRMS(m/z)：399(M+1)+。
[0577] 1H-NMR δ(400MHz，DMSO-d6)：1.55(d，3H)，2.26(s，3H)，5.20(m，1H)，6.04(br.s.，1H)，7.40(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.63(s，1H)，8.15(m，1H)，8.40(d，1H)，8.51(s，1H)，12.11(br.s.，1H)。
[0578] 按照与上述类似的步骤，获得以下化合物：
[0579] 实施例15
[0580] (S)-5-(二氟甲基)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0581] 实施例16
[0582] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮
[0583] 实施例17
[0584] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0585] 实施例18
[0586] (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0587] 实施例19
[0588] (S)-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0589] 实施例20
[0590] (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
[0591] 实施例21
[0592] (S)-5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4(3H)-酮
[0593] 药理学活性
[0594] 体外JAK激酶测定
[0595] 使用如下文指明的测定，针对化合物抑制JAK1、JAK2和JAK3的能力来筛选化合物。
[0596] 使 用 杆 状 病 毒 表 达 系 统，使 人 JAK1(aa850-1154)、JAK2(aa826-1132)、JAK3(aa795-1124)和Tyk2(aa871-1187)的催化结构域表达为N端GST-融合蛋白且其购自Carna Biosciences。
[0597] 使用生物素标记肽聚(GT)-生物素(CisBio)作为底物来测定酶的活性。反应中的肽浓度对于JAK1为60nM、对于JAK2为20nM、对于JAK3为140nM且对于Tyk2为50nM。通过TR-FRET(时间分辨荧光能量转移(time-resolved fluorescence energy transfer))法来检测磷酸化的程度。
[0598] 对于在8mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.05％β-巯基乙醇、0.45mg/mL BSA中的含有酶、ATP和肽的反应混合物中的各激酶测量化合物的IC50。反应中的ATP浓度对于JAK1为3μM、对于JAK2为0.2μM、对于JAK3为0.6μM且对于Tyk2为1.8μM。酶法反应在室温下进行30分钟。然后用20微升含有0.115微克/mL抗酪氨酸磷酸化(phosphoTyr)(PT66)-穴状化合物(CisBio)以及可变浓度的SA-XL665(CisBio)的淬灭检测缓冲液(50mM HEPES、0.5M KF、EDTA 0.25M、0.1％(w/v)BSA，pH7.5)来停止反应以保持SA-B比率恒定。孵育3小时，然后在设定为读取荧光共振能量传递的Victor 2V光谱荧光计(PerkinElmer)上读取。
[0599] 上文所用的一些简称具有下述含义：
[0600] AA：氨基酸
[0601] GST：谷胱甘肽-S-转移酶
[0602] MOPS：3-(N-吗啉基)丙磺酸
[0603] BSA：牛血清白蛋白
[0604] ATP：三磷酸腺苷
[0605] EDTA：乙二胺四乙酸
[0606] HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
[0607] 表1描述了本发明中所述的某些示例性化合物的IC50值。在表1中，“A”代表IC50值小于0.1μM(100nM)，“B”代表IC50值在0.1μM(100nM)至1μM(1000nM)的范围内，且C代表IC50值高于1μM(1000nM)。
[0608] 表1
[0609]实施例编号 IC50JAK3(μM) IC50JAK2(μM) IC50JAK1(μM)
1 A A A
4 A A B
5 A A A
6 A A B
8 A A A
9 A A A
13 A A A
1 A A A
4 A A B
5 A A A
6 A A B
8 A A A
9 A A A
13 A A A
[0610] 由表1可见，式(I)的化合物为JAK1、JAK2和JAK3激酶的有效抑制剂。结果显示式(I)的化合物为JAK1、JAK2和JAK3激酶的有效抑制剂，其抑制各JAK激酶的IC50值(如上文定义来测定)小于1μM。本发明优选的咪唑并[1，2-b]哒嗪和咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物抑制各JAK激酶的IC50值小于0.8μM，优选小于0.5μM，更优选小于0.2μM。
[0611] 本发明还涉及一种如本文所述的本发明的化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体。意图用于医药用途的本发明的化合物可以晶体或无定形产物或其混合物的形式给药。其可例如通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以固体塞(solid plug)、粉末剂或膜剂形式获得。微波或射频干燥可用于此目的。
[0612] 结合物
[0613] 本文定义的咪唑并[1，2-b]哒嗪和咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物也可与其他活性化合物结合，用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶来改善的病理学病况或疾病。
[0614] 本发明的结合物可任选包括一种或多种其他已知可用于治疗以下疾病的活性物质：骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症)、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣，所述活性物质为例如：(a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲胺喋呤(Methotrexate)或CH-1504；(b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)或国际专利申请第WO2008/077639号以及第WO2009/021696号中所述的化合物；(c)免疫调节剂，例如乙酸格拉替美(Glatiramer acetate)(克帕松(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；(d)DNA合成和修复抑制剂，例如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈滨(Cladribine)；(e)免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤(Imuran，azathioprine))或巯基嘌呤(Purinethol)(6-巯基嘌呤或6-MP)；(f)抗α4整合素抗体，例如那他珠单抗(Natalizumab)(Tysabri)；(g)α4整合素拮抗剂，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；(h)肾上腺皮质激素(corticoid)和糖皮质激素(glucocorticoid)，例如强的松(prednisone)或甲基强的松龙(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)或贝他每松(beta-metasone)；(i)富马酸酯，例如BG-12；(j)抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)，例如英利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)或赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)；(k)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)受体，例如依那西普(Etanercept)；(l)抗CD20(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如利妥昔单抗(Rituximab)、奥克珠单抗(Ocrelizumab)、奥伐木单抗(Ofatumumab)或TRU-015；(m)抗CD52(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如阿来组单抗(alemtuzumab)；(n)抗CD25(淋巴细胞蛋白)，例如达利珠单抗(daclizumab)；(o)抗CD88(淋巴细胞蛋白)，例如艾库珠单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；
(p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗(tocilizumab)；(q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如优特克单抗(ustekinumab)；
(r)钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，例如环孢霉素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(s)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或霉酚酸(mycophenolic acid)；(t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克(Sativex)；(u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291；(v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696；(w)坏死因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；(x)腺苷A2A激动剂，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；(y)神经鞘胺醇-1(S1P)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；(z)神经鞘胺醇-1(S1P)裂解酶(liase)抑制剂，例如LX2931；(aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112；(bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071；(cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵(tiotropium)或阿地铵(aclidinium)；(dd)β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)或阿地特罗(abediterol)(LAS100977)；(ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂活性(MABA)的化合物；(ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；(gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；(hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(达力士(Daivonex))；(ii)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿比昔布(apricoxib)、塞来昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)、罗非昔布(rofecoxib)、斯诺昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；(jj)抗过敏剂；(kk)抗病毒剂；(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；(nn)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；(oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱(theophylline)或可可豆碱(theobromine)；(pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；(qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或ARRY-438162；(rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；(ss)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的阿福奈(Avonex)、来自CinnaGen的西努克斯(CinnoVex)以及来自EMD Serono的利比(Rebif)，以及干扰素β1b，例如来自Schering的贝他费隆(Betaferon)以及来自Berlex的倍泰龙(Betaseron)；以及(tt)干扰素α，例如Sumiferon MP。
(p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗(tocilizumab)；(q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如优特克单抗(ustekinumab)；
(r)钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，例如环孢霉素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(s)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或霉酚酸(mycophenolic acid)；(t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克(Sativex)；(u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291；(v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696；(w)坏死因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；(x)腺苷A2A激动剂，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；(y)神经鞘胺醇-1(S1P)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；(z)神经鞘胺醇-1(S1P)裂解酶(liase)抑制剂，例如LX2931；(aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112；(bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071；(cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵(tiotropium)或阿地铵(aclidinium)；(dd)β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)或阿地特罗(abediterol)(LAS100977)；(ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β2激动剂活性(MABA)的化合物；(ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；(gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；(hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(达力士(Daivonex))；(ii)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿比昔布(apricoxib)、塞来昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、地拉考昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxib sodium)、罗非昔布(rofecoxib)、斯诺昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；(jj)抗过敏剂；(kk)抗病毒剂；(ll)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；(mm)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；(nn)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；(oo)黄嘌呤衍生物，例如茶碱(theophylline)或可可豆碱(theobromine)；(pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；(qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或ARRY-438162；(rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；(ss)干扰素，包括干扰素β1a，例如来自Biogen Idec的阿福奈(Avonex)、来自CinnaGen的西努克斯(CinnoVex)以及来自EMD Serono的利比(Rebif)，以及干扰素β1b，例如来自Schering的贝他费隆(Betaferon)以及来自Berlex的倍泰龙(Betaseron)；以及(tt)干扰素α，例如Sumiferon MP。
[0615] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的肾上腺皮质激素和糖皮质激素的具体实例为强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙、地塞米松(dexamethasone)、dexamethasone cipecilate、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、fluocinonide、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢皮质酮(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿克美他松(alclometasone dipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸迪普罗酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸卤贝他索(halobetasol propionate)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氢皮质酮(hydrocortisone acetate)、氢皮质酮丁二酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、泼尼龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)以及丙丁氢皮质酮(hydrocortisone probutate)。
[0616] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合Syk激酶抑制剂的具体实例为福法马替尼(fosfamatinib)(来自Rigel)、R-348(来自Rigel)、R-343(来自Rigel)、R-112(来自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(来自Rigel)、6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮苯磺酸盐(R-406，来自Rigel)、1-(2，4，6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(QAB-205，来自Novartis)、2-[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺。
[0617] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的肾上腺皮质激素和糖皮质激素的具体实施例为强的松、甲基强的松龙、地塞米松、dexamethasone cipecilate、萘非可特、地夫可特、乙酸卤泼尼松、布地奈德、二丙酸氯地米松、氢皮质酮、曲安奈德、氟西奈德、flucinolone、特戊酸氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、棕榈酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢皮质酮、泼尼卡酯、二丙酸阿克美他松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、糠酸莫米他松、利美索龙、法呢酸泼尼松龙、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541、丙酸迪普罗酮、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸卤贝他索、氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、乙酸氢皮质酮、氢皮质酮丁二酸钠、强的松磷酸钠以及丙丁氢皮质酮。
[0618] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的Syk激酶抑制剂的具体实例为福法马替尼(来自Rigel)、R-348(来自Rigel)、R-343(来自Rigel)、R-112(来自Rigel)、白皮杉醇、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(来自Rigel)、6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮苯磺酸盐(R-406，来自Rigel)、1-(2，4，6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(QAB-205，来自Novartis)、2-[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(BAY-61-3606，来自Bayer)以及AVE-0950(来自Sanofi-Aventis)。
[0619] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的M3拮抗剂(抗胆碱剂)的具体实例为噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、达罗溴铵(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐(特别为阿地铵(aclidinium)盐，更优选为阿地溴铵(aclidinium bromide))、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧杂蒽-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，
3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟
基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨
基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮
(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓碘化物、N-[1-(3-羟基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐、UCB-101333、Merck′s OrM3、7-内-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、3(R)-[4，
4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷鎓碘化物、来自Novartis的反-4-[2-[羟基-2，2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓溴化物(412682)、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0＊2，4＊]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0＊2，4＊]壬烷9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯盐，其全部任选为其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且任选为其药理兼容性酸加成盐的形式。在所述盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟
基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨
基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮
(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎓碘化物、N-[1-(3-羟基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]氨甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐、UCB-101333、Merck′s OrM3、7-内-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、3(R)-[4，
4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷鎓碘化物、来自Novartis的反-4-[2-[羟基-2，2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓溴化物(412682)、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0＊2，4＊]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0＊2，4＊]壬烷9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯盐，其全部任选为其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且任选为其药理兼容性酸加成盐的形式。在所述盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
[0620] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的β肾上腺素能激动剂(β2-激动剂)的具体实例为硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、富马酸依福莫特罗(eformoterol fumarate)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、班布特罗(bambuterol)、异丁特罗(ibuterol)、盐酸异丙肾上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、间羟异丙肾上腺素(metaprotenerol)、妥洛特罗(tulobuterol)、盐酸丙卡特罗(procaterol hydrochloride)、盐酸西贝奈迪(sibenadet hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)、盐酸 卡莫特罗 (carmoterol hydrochloride)、(R)-沙丁胺醇盐酸盐((R)-albuterol hydrochloride)、盐酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride)、(-)-沙丁胺醇盐酸盐((-)-Salbutamol hydrochloride)、福莫特罗、(R，R)-福莫特罗酒石酸盐((R，R)-Formoterol tartrate)、酒石酸福莫特罗(Arformoterol tartrate)、磺酰特罗(sulfonterol)、硫酸贝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚达特罗、川丁特罗盐酸盐(Trantinterol hydrochloride)、米维特罗盐酸盐(Milveterol hydrochloride)、奥达特罗(Olodaterol)、非诺特罗氢溴酸盐(fenoterol hydrobromide)、利米特罗氢溴酸盐(rimoterol hydrobromide)、利普特罗盐酸盐(riproterol hydrochloride)、维兰特罗(Vilanterol)、溴沙特罗(broxaterol)、吡布特罗盐酸盐(pirbuterol hydrochloride)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)、克仑特罗盐酸盐(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)-1，1-二甲基丙氨基]-1-羟乙基]-2-(4-甲氧基苯甲基氨基)苯酚、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基(domethoxyphenyl))-2-甲
基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977以及PCT专利申请第WO2007/124898号、第WO2006/122788A1号、第WO2008/046598号、第WO2008095720号、第WO2009/068177号以及第WO2010/072354号中所述的化合物。
基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977以及PCT专利申请第WO2007/124898号、第WO2006/122788A1号、第WO2008/046598号、第WO2008095720号、第WO2009/068177号以及第WO2010/072354号中所述的化合物。
[0621] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂的具体实例为马来酸氢帕拉芬郡(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎
达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、
5(S)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003、22(增刊45)：Abst 2557)以及PCT专利申请第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO2005/049581号、第WO2005/123693号、第WO2005/123692号以及第WO2010/069504号中要求保护的化合物。
达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、
5(S)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003、22(增刊45)：Abst 2557)以及PCT专利申请第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO2005/049581号、第WO2005/123693号、第WO2005/123692号以及第WO2010/069504号中要求保护的化合物。
[0622] 可与本发明的JAK抑制剂结合的适合的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的实例为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，
5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235，来自Novartis)、CAL-101(来自Calistoga
Pharmaceuticals)以及N-乙基-N′-[3-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(AEZS-126，来自Aeterna Zentaris)。
5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(BEZ-235，来自Novartis)、CAL-101(来自Calistoga
Pharmaceuticals)以及N-乙基-N′-[3-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基]硫脲(AEZS-126，来自Aeterna Zentaris)。
[0623] 本发明的式(I)的化合物以及结合物可用于治疗骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，其中使用JAK抑制剂预期对下述疾病具有有益作用，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0624] 结合产品中的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在意图用于通过相同或不同途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。
[0625] 预期所有的活性剂将同时或在极接近地时间上给药。或者，一种或两种活性剂可在上午给药而其他活性剂在一天中稍晚的时间给药。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每日给药两次而其他活性剂每日给药一次，其与每日两次给药中的一次同时进行，或分别进行。优选将至少两种活性剂且更优选所有活性剂同时给药。优选至少两种活性剂且更优选所有活性剂将以混合物的形式给药。
[0626] 本发明还涉及本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的结合产品，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病，特别地，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0627] 本发明还涵盖本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的结合物用于制造供治疗上述疾病的制剂或药物的用途。
[0628] 本发明还提供治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的方法，特别地，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣；所述方法包括给予治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其他治疗剂一起的结合物。
[0629] 根据待治疗的疾病的性质，本发明的结合物中的活性化合物可通过任何适合的途径来给药，例如口服给药(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控释制剂、速溶制剂等)；局部给药(作为乳膏剂、软膏剂、洗剂、鼻用喷雾剂或气雾剂等)；通过注射(皮下、皮内、肌肉内、静脉内等)或通过吸入(作为干粉剂、溶液剂、分散剂等)。
[0630] 结合物中的活性化合物(即本发明的咪唑并[1，2-b]哒嗪和咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物)以及其他任选的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在意图用于通过相同或不同的途径分别、同时、伴随或依序给药的不同组合物中给药。
[0631] 本发明的一个实例由一试剂盒的多个部分(a kit of parts)组成，其包括本发明的咪唑并[1，2-b]哒嗪或咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物以及关于与另一种活性化合物同时、同步、分别或依序结合使用的说明书，所述活性化合物可用于治疗骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0632] 本发明的另一实例由一种套装物组成，其包括本发明的咪唑并[1，2-b]哒嗪或咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物以及另一种活性化合物，所述活性化合物可用于治疗骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
[0633] 药物组合物
[0634] 本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及可药用稀释剂或载体。
[0635] 如本文使用的，术语药物组合物是指一种或多种本文所述的化合物，或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、氘化衍生物或其前药，与其他化学组分，例如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的在于促进将化合物给药至生物体。
[0636] 如本文使用的，生理学上/药学上可接受的稀释剂或载体是指不会对生物体产生显著刺激且不会消除所给药的化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
[0637] 本发明还提供包括本发明的化合物结合可药用稀释剂或载体连同一种或多种其他的治疗剂的药物组合物，其用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病，例如先前所述的疾病。
[0638] 本发明还涉及用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的本发明药物组合物，特别是其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。本发明还涵盖本发明的药物组合物用于制造治疗上述疾病的药物的用途。
[0639] 本发明还提供一种治疗易通过抑制杰纳斯激酶(JAK)来改善的病理学病况或疾病的方法，特别是其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病，更特别地，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣，所述方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0640] 本发明还提供药物组合物，其包括至少一种式(I)的化合物或其可药用盐作为活性成分结合可药用赋形剂(例如载体或稀释剂)。所述活性成分可占所述组合物的0.001重量％至99重量％、优选0.01重量％至90重量％，这取决于制剂的性质以及在施用前是否进行进一步稀释。组合物优选以适于口服、吸入、局部、经鼻、直肠、经皮或可注射给药的形式制造。
[0641] 适用于递送本发明化合物的药物组合物以及其制备方法将对本领域技术人员显而易知。所述组合物以及其制备方法可见于例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。
[0642] 与活性化合物或所述化合物的盐混合形成本发明的组合物的可药用赋形剂自身已知且实际所用的赋形剂尤其取决于将组合物给药的预定方法。赋形剂的实例包括(不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖以及各类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0643] 适用于本发明化合物的制剂的其他载体可见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。
[0644] i)口服给药
[0645] 本发明的化合物可口服给药(administered orally)(口服给药(peroral administration)；口服(per os，拉丁文))。口服给药包括吞咽，以使化合物由肠吸收且经由门静脉循环传递至肝脏(肝首过代谢)，并最终进入胃肠(GI)道。
[0646] 用于口服给药的组合物可采用片剂、延迟型片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气溶胶、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂(例如混合物、溶液剂、酏剂、糖浆剂或悬浮剂)的形式，所有剂型均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域众所周知的方法来制备。活性成分亦可作为大丸剂、舐剂或糊剂的形式。
[0648] 片剂可任选与一或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压制片剂可通过在适合的机器中压缩任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。
[0649] 模制片剂可通过在适合的机器中将由惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。所述片剂可任选包覆包衣或经刻痕且可进行调配以提供缓慢或控制地释放其中的活性成分。
[0650] 对于片剂剂型，视剂量而定，药物可组成剂型的1重量％至80重量％，更通常组成剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉以及海藻酸钠。崩解剂通常将构成剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
[0651] 粘合剂通常用以赋予片剂制剂以黏着性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成的胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉以及二水合磷酸氢钙。片剂还可任选包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠以及聚山梨醇酯80，以及滑动剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，且滑动剂的量通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
[0652] 片剂通常还包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％的量存在。其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂以及掩味剂。
[0653] 示例性的片剂含有最高达约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂，以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可通过直接压缩或通过轧辊来压缩形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的部分可在制片前湿法制粒、干法制粒或熔融法制粒、熔融凝结或挤压。最终制剂可包含一层或多层且可被包衣或不包衣；或囊封。
[0654] 片剂的配制详细讨论于“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷”，H.Lieberman以及L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，1980中。
[0655] 当组合物为胶囊的形式时，任何常规的囊封均适合，例如在硬明胶胶囊中使用上述载体。当组合物呈软明胶胶囊形式时，可考虑任何通常用于制备分散剂或悬浮剂的药物载体——例如水性胶(aqueous gum)、纤维素、硅酸盐或油类——并将其纳入软明胶胶囊中。
[0656] 用于口服给药的固体制剂可配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
[0657] 适合的缓释制剂描述于美国专利第6,106,864号中。其他适合的释放技术(例如高能分散以及渗透以及包衣颗粒)的细节可见于Verma 等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中。WO00/35298中描述使用口嚼胶来实现控释。这些参考文献的公开内容的全文以引用的方式纳入本说明书中。
[0658] 液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。所述制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。溶液剂可为活性化合物的可溶性盐或其他衍生物与例如蔗糖结合形成糖浆的水溶液。悬浮剂可包括本发明的不溶性活性化合物或其可药用盐与水，以及悬浮剂或调味剂结合。液体制剂还可通过例如从药囊(sachet)复原固体来制备。
[0660] 本发明的化合物还可经由口腔粘膜给药。在口腔粘膜腔内，药物递送分为三类：(a)舌下递送，其为通过口腔底部附着的粘膜的药物全身递送，(b)颊内递送，其为通过颊部附着的粘膜(颊粘膜)的药物给药，以及(c)局部递送，其为至口腔的药物递送。
[0661] 经由口腔粘膜给药的药物产品可使用下述设计：粘膜粘着剂(mucoadhesive)、速溶片剂以及固体锭剂制剂，其用以下物质配制：一种或多种粘膜粘着性(生物粘着性)聚合物(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚异丁烯或聚异戊二烯)；以及口腔粘膜渗透增强剂(例如丁醇、丁酸、普萘洛尔(propranolol)、月桂基硫酸钠及其他)。
[0662] iii)吸入给药
[0663] 本发明的化合物还可通过吸入给药，通常为来自干粉吸入器的干粉的形式(单独；作为混合物的形式，例如为与乳糖的干燥掺混物；或为混合的组分颗粒，例如与磷脂(例如磷脂酰胆碱)混合)，或为来自加压容器、泵、喷洒器(spray)、雾化器(atomizer)(优选为使用电流体动力学来产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)，使用或不使用适合的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末剂可包括生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0664] 用于通过吸入来局部递送至肺的干粉组合物可例如以如明胶的胶囊以及药筒(cartridge)或例如层压铝箔的发泡药(blister)的形式呈现，以用于吸入器或吹入器中。制剂通常含有用于吸入本发明的化合物以及合适的粉末基质(载体物质)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。优选使用乳糖。每个胶囊或药筒通常可含有0.001-50mg、更优选0.01-5mg的活性成分或其等量的可药用盐。或者，活性成分可在无赋形剂的情况下提供。
[0665] 制剂的包装可适用于单位剂量或多剂量传递。对于多剂量传递，制剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分为三类：(a)单剂量，(b)多单位剂量以及(c)多剂量装置。
[0666] 对于第一类型的吸入器，单剂量已由制造商称量至小容器中，其主要是硬明胶胶囊。胶囊必须从独立的盒子或容器取得，然后插入吸入器的接收区中。接着，必须用针或切刀(cutting blade)将胶囊打开或穿孔以允许在吸入期间部分吸入空气流穿过胶囊以带走粉末或通过离心力经由这些孔眼从胶囊排出粉末。吸入后，空胶囊必须再次从吸入器移除。插入和移除胶囊通常需要拆开吸入器，此操作对于一些患者可能是困难和麻烦的。
[0667] 其他与使用硬明胶胶囊来吸入粉末有关的缺点有(a)保护免于从周围空气吸收水分的能力弱、(b)在胶囊预先暴露于极端相对湿度(其会引起断裂或凹痕(indenture))后打开或穿孔的问题，以及(c)可能吸入胶囊碎片。此外，对于多种胶囊吸入器，不完全排出已有报道(例如Nielsen等人，1997)。
[0668] 如WO92/03175中所述，一些胶囊吸入器具有仓匣(magazine)，可自所述仓匣将独立的胶囊转移至接收室，在所述接收室中进行穿孔和排空。其他胶囊吸入器具有的旋转仓匣带有可与空气导管成直线以剂量排出的胶囊室(例如WO91/02558以及GB2242134)。其包括的类型为多单位剂量吸入器以及发泡药吸入器，其在盘状物或带状物上供应有限数量的单位剂量。
[0669] 与胶囊吸入器相比，发泡药吸入器提供对药物的更好的防潮保护。通过在覆盖物以及发泡箔上穿孔或通过剥开覆盖箔来获得粉末。当使用发泡条状物替代盘状物时，可增加剂量数，但患者更换空条状物是不方便的。因此，具有纳入的剂量系统的装置通常是抛弃式的，其包括用于输送条状物和打开发泡袋的技术。
[0670] 多剂量吸入器不含有预先测量数量的粉末制剂。其由相对大的容器以及必须由患者操作的剂量测量组件(dose measuring principle)组成。所述容器带有通过体积排量(volumetric displacement)单独地与粉末块分离的多个剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转膜(例如EP0069715)或盘状物(例如GB2041763；EP0424790；DE4239402以及EP0674533)、可旋转圆柱体(例如EP0166294；GB2165159以及WO92/09322)以及可旋转锥台(例如WO92/00771)，其全部具有必须填充有来自容器的粉末的腔。其他多剂量装置具有测量滑块(例如US5201308以及WO97/00703)或测量活塞，其具有局部或圆周凹槽以将一定体积的粉末自容器移动至递送室或空气导管中(例如EP0505321、WO92/04068以及WO92/04928)；或测量滑块，例如 (以前称为Novolizer SD2FL)，其在以下专利申请中有描述：第WO97/000703号、第WO03/000325号以及第WO2006/008027号。
[0671] 可再现的剂量测量是多剂量吸入器装置的主要关注事项之一。
[0672] 粉末制剂必须呈现良好且稳定的流动性质，因为剂量测量杯或腔的填充主要受地心引力的影响。
[0673] 对于再装载型单剂量以及多单位剂量吸入器，剂量测量的精确度以及再现性可由制造商确保。另一方面，多剂量吸入器可含有更多数目的剂量，然而通常可减少装填剂量的处理次数。
[0674] 因为多剂量装置中的吸入空气流通常径直穿过剂量量测空腔，且因为多剂量吸入器的巨大且刚性的剂量量测系统不能通过所述吸入空气流来搅动，因此容易从空腔带走粉末块并在排出期间获得极少的去聚结。
[0675] 因此，独立的崩解构件是必需的。然而实际上，其不总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高数目的剂量，必须使空气导管的内壁以及解附聚构件上的粉末粘着力最小且/或必须可能地定期清洁这些部件，而不影响装置中的剩余剂量。某些多剂量吸入器具有抛弃式的药物容器，其可在已服用规定数目剂量后进行更换(例如WO97/000703)。对于具有抛弃式药物容器的半永久性多剂量吸入器，其对防止药物累积的要求甚至更严格。
[0676] 除了通过干粉吸入器施用外，本发明的组合物还可以气溶胶形式给药，其经由气体推进剂或通过所谓的喷雾器来操作，由此可在高压下喷射药理活性物质的溶液以产生可吸入粒子的薄雾。这类喷雾器的优点在于可完全免去使用气体推进剂。所述喷雾器为其描述于例如PCT专利申请第WO91/14468以及WO97/12687号中，本文参考其内容。
[0677] 用于通过吸入来局部递送至肺的喷雾组合物可配制为例如水溶液或悬浮液或通过合适的液化推进剂从加压包装(例如定剂量吸入器)递送的气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液且通常含有活性成分以及合适的推进剂，例如氟碳化物或含氢的氯氟碳化物或其混合物，特别为氢氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其为1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合适的气体也可用作推进剂。
[0678] 气溶胶组合物可无赋形剂或任选含有本领域技术人员熟知的其他制剂赋形剂，例如表面活性剂(例如油酸或卵磷脂)以及共溶剂(例如乙醇)。加压制剂通常将保存在用阀门(例如计量阀)封闭并与配有吸口的致动器相匹配的罐(例如铝罐)中。
[0679] 用于通过吸入给药的药物理想地具有受控的粒径。用于吸入支气管系统中的最佳粒径通常为1-10微米，优选为2-5微米。当吸入到达小气管时，具有大于20微米的尺寸的颗粒一般过大。为达成这些粒径，可通过常规的方法(例如通过微粉化)来减小所产生的活性成分颗粒的粒度。所需部分可藉由空气分级或过筛来分离出。所述颗粒将优选为结晶形式。
[0680] 由于微粉化粉末的不佳流动性以及极端附聚趋势而难以达成其高剂量的再现性。为改良干粉组合物的药效，颗粒在吸入器中时应较大，但在排出至呼吸道中时应较小。因此，通常使用例如乳糖或葡萄糖的赋形剂。在本发明中，赋形剂的粒径将通常比吸入的药物大得多。当赋形剂为乳糖时，其将通常以经研磨的乳糖(优选为结晶α一水合乳糖)的形式提供。
[0681] 加压气溶胶组合物将通常填充至配有阀门(尤其为计量阀)的罐中。罐可任选涂有塑料材料，例如如WO96/32150中所述的氟碳聚合物。将罐与适于颊内传递的致动器配合。
[0682] iv)经鼻粘膜给药
[0683] 本发明化合物也可经由鼻粘膜给药。
[0685] v)肠胃外给药
[0686] 本发明化合物还可直接给药入血流、肌肉或内脏中。适用于肠胃外给药的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内以及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针(包含微针)注射器、无针注射器以及输注技术。
[0687] 肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，例如盐、碳水化合物以及缓冲剂(优选至3-9的pH值)，但对于某些应用，其可经较适当地调配为无菌非水性溶液或调配为干燥形式以与适合的媒介(例如无菌无热原的水)结合使用。
[0688] 在无菌条件下例如通过冻干来制备肠胃外制剂可使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来轻易地实现。制备肠胃外溶液中所用的本发明化合物的溶解度可通过使用适当的配制技术(例如纳入增溶剂)来提高。
[0689] 用于肠胃外给药的制剂可配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。因此，可将本发明化合物配制为固体、半固体或触变液体，用于作为植入储槽给药，从而提供活性化合物缓慢的释放。所述制剂的实例包括药物涂布的血管内支架以及PGLA微球体。
[0690] vi)局部给药
[0691] 本发明化合物也可局部给药至皮肤或粘膜，即经真皮或经皮给药。用于此目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、散布剂(dusting powder)、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绑带以及微乳剂。还可使用脂质体。常用的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、丙三醇、聚乙二醇以及丙二醇。可纳入渗透增强剂；参见例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin以及Morgan(1999年10月)。其他局部给药的方法包括通过电穿孔、离子导入法、音波电透法、超音波导入法以及微针或无针注射来递送。
[0692] 用于局部给药的制剂可配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
[0693] vii)直肠/阴道内给药
[0694] 本发明的化合物可经直肠或经阴道，例如以栓剂、子宫托(pessary)或灌肠剂的形式给药。可可脂为传统的栓剂基质，但适当时可使用各种替代物。用于经直肠/经阴道给药的制剂可配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放以及程序释放。
[0695] viii)经眼给药
[0696] 本发明的化合物还可直接给药至眼或耳，通常以等渗、pH值经调节的、无菌生理盐水中的微粒化的悬浮液或溶液的液滴的形式给药。其他适用于经眼以及经耳给药的制剂包括软膏剂、生物可降解(例如可吸收凝胶海棉、胶原蛋白)以及不可生物降解(例如聚硅氧烷)的植入物、糯米纸囊剂、透镜以及微粒或小泡系统，例如囊泡(niosome)或脂质体。可纳入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)，或异元多醣聚合物(例如结冷胶)，以及防腐剂(例如苯扎氯铵)。所述制剂还可通过离子导入法传递。
[0697] 用于经眼/经耳给药的制剂可配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放或程序释放。
[0698] ix)其他技术
[0699] 本发明的化合物可与可溶性大分子实体(例如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)结合以改良其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性，用于任何上述给药方式。
[0700] 活性化合物的给药量将取决于被治疗的受试者、病症或病况的严重性、给药速率、化合物处置以及指定医师的判断。然而，有效剂量通常在以下范围内：每日0.01-3000mg、更优选0.5-1000mg活性成分或其等量的可药用盐。日剂量可在每日一次或多次治疗、优选1至4次治疗中给药。
[0701] 优选地，本发明的药物组合物以适用于口服、吸入或局部给药(特别优选口服或吸入给药)的形式制成。
[0702] 药物制剂可方便地以单位剂型呈现且可通过药学领域熟知的任何方法制备。所述组合物优选为单位剂型，例如片剂、胶囊剂或计量式气溶胶剂量，以使患者可给药单次剂量。
[0703] 当然，实现治疗效果所需的各种活性剂的量将随特定的活性成分、给药途径、所治疗的受试者以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
[0704] 引用以下制剂形式作为制剂实施例：
[0705] 制剂实施例1(用于口服给药的胶囊剂)
[0706] 根据以下配方制备50,000个各含有100mg3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(活性成分)的胶囊：
[0707]活性成分 5kg
乳糖一水合物 10kg
胶态二氧化硅 0.1kg
玉米淀粉 1kg
硬脂酸镁 0.2kg
乳糖一水合物 10kg
胶态二氧化硅 0.1kg
玉米淀粉 1kg
硬脂酸镁 0.2kg
[0708] 步骤
[0709] 将上述成分通过60筛目筛过筛，且装载至适合的混合器中并填充至50,000个明胶胶囊中。
[0710] 制剂实施例2(用于口服给药的片剂)
[0711] 由以下配方制备50,000个各含有50mg3-(6-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(活性成分)的片剂：
[0712]活性成分 2.5kg
微晶纤维素 1.95kg
经喷雾干燥的乳糖 9.95kg
羧甲基淀粉 0.4kg
硬脂酰富马酸钠 0.1kg
胶态二氧化硅 0.1kg
微晶纤维素 1.95kg
经喷雾干燥的乳糖 9.95kg
羧甲基淀粉 0.4kg
硬脂酰富马酸钠 0.1kg
胶态二氧化硅 0.1kg
[0713] 步骤
[0714] 使所有粉末均通过孔径为0.6毫米的筛过筛，随后在适合的混合器中混合20分钟并使用9毫米盘状平坦的斜刃冲压机(bevelled punch)压缩为300mg片剂。
[0715] 制剂实施例3(口服悬浮剂)
[0716]成分 量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70％溶液) 11g
Veegum K 1.0g
调味剂 0.02g
染料 0.5mg
蒸馏水 适量补足至100mL
活性化合物 3mg
柠檬酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70％溶液) 11g
Veegum K 1.0g
调味剂 0.02g
染料 0.5mg
蒸馏水 适量补足至100mL
[0717] 制剂实施例4(用于口服给药的硬明胶胶囊剂)
[0718]成分 量
活性化合物 1mg
乳糖 150mg
硬脂酸镁 3mg
活性化合物 1mg
乳糖 150mg
硬脂酸镁 3mg
[0719]
[0720] 制剂实施例5(用于吸入的明胶药筒)
[0721]成分 量
活性化合物(微粒化) 0.2mg
乳糖 25mg
活性化合物(微粒化) 0.2mg
乳糖 25mg
[0722] 制剂实施例6(用于用干粉吸入器(DPI)吸入的制剂)
[0723]成分 量
活性化合物(微粒化的) 15mg
乳糖 3000mg
活性化合物(微粒化的) 15mg
乳糖 3000mg
[0724] 制剂实施例7(用于MDI的制剂)
[0725]
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