含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉的组合
专利汇可以提供含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉的组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及以下组合：组分A：一种或多种通式(A1)或(A2)的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、 溶剂 合物、 水 合物或立体异构体；组分B：一种或多种通式(B)的N-(2-芳基 氨 基)芳基磺酰胺化合物，或拉帕替尼，或紫杉醇，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，组分C：一种或多种另外的药剂；其中任选所述组分中的一些或全部是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序 给药 (彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径)的准备；这样的组合在制备用于 治疗 或 预防 癌症的药物中的用途；以及包括这样的组合的 试剂 盒 。，下面是含取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-C]喹唑啉的组合专利的具体信息内容。
1.组分A和组分B以及任选组分C的组合， 组分A为一种或多种通式（Al)的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
其中 X表示CR5R6或NH ； Y1表示CR3或N ; Y2==Y3之间的化学键表示单键或双键， 条件是当Y2==Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且 当Y2=Y3表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4 ； Z1、Z2、Z3和Z4独立地表示CH、CR2或N ; R1表示任选具有Γ3个选自R11的取代基的芳基；任选具有Γ3个选自R11的取代基的C3_8环烷基；任选被芳基、杂芳基、C^6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的Cu烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、CV6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C^6烷氧基；或者3〜15元单环或双环杂环，该杂环是饱和或不饱和的，并且含有选自N、O和S的f 3个杂原子，并且该杂环任选具有f 3个选自R11的取代基； 其中 Rn表不齒素；硝基；轻基；氛基；竣基；氣基；N-(Ci_6烧基）氣基；N_ (轻基Cu烧基）氣基；N，N- 二（Cp6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；N-(甲酰基）-N- ((V6烷基）氨基；N- ((V6链烷磺酰基）氨基；N-(羧基Cp6烷基）-N-((V6烷基）氨基--(Cu烷氧基羰基）氨基；N-[N, N- 二（(V6烷基）氨基亚甲基]氨基；N-[N，N- 二（(^6烷基）氨基（(^6烷基）亚甲基]氨基；N- [N, N- 二（Cp6烷基）氨基C2_6烯基]氨基；氨基羰基；N- (C1^6烷基）氨基羰基；N，N-二（C^6烷基）氨基羰基；C3_8环烷基；(^_6烷基硫基；(V6链烷磺酰基；氨磺酰基；(^_6烷氧基羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；N-(芳基Cp6烷基）氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；芳基C^6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选具有广3个选自Rltl1的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-((V6烷基）氨基或N，N- 二（Cu烷基）氨基取代的Cu烷基；任选被单、双或三卤素、N-(C1^6烷基）磺酰胺或N-(芳基）磺酰胺取代的CV6烷氧基；或者具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和N，并且该环任选具有f 3个选自Rltl1的取代基； 其中 Rltl1表示卤素；羧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（C^6烷基）氨基；氨基羰基；N-((V6烷基）氨基羰基；N，N-二（(^6烷基）氨基羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的Cu烷基；或者任选被氰基、羧基、氨基、N-((V6烷基）氨基、N, N- 二（(V6烷基)氨基、氨基羰基、N-((V6烷基）氨基羰基、N，N-二（C^6烷基）氨基羰基或单、双或三卤素取代的Cu烧氧基； R2表不轻基；齒素；硝基；氛基；氣基；Ν-((^_6烧基)氣基；N, N- _. (C^6烧基）氣基；N-(羟基CV6烷基）氨基；Ν-(羟基Cu烷基）-N- (C1^6烷基）氨基；(^_6酰基氧基；氨基CV6酰基氧基；c2_6烯基；芳基；具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、Cp6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、氨基CV6烷基、N-((V6烷基）氨基、N，N-二（Cp6烷基）氨基、N-(Cp6酰基）氨基、N-((V6烷基）羰基氨基、苯基、苯基Cm烷基、羧基、CV6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C^6烷基）氨基羰基或N，N-二（C^6烷基）氣基取代； -C (O) -R20 其中 R2ci表示Cp6烷基；Cp6烷氧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（(V6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；或具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被CV6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(Cu烷基）氨基、N，N- 二（(V6烷基）氨基、N-((V6酰基）氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C^6烷基；或任选被R21取代的Cu烧氧基； 其中 R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基--(Cu烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；N-(羟基C^6烷基）氨基；N-(卤代苯基C^6烷基）氨基；氨基C2_6烯基；(^_6烷氧基；羟基CV6烷氧基；-c(o)-r2(11 ；-NHC(0)-R201 ;C3_8环烷基；异吲哚啉子基；邻苯二甲酰亚氨基；2-氧代-1，3-噁唑烷基；芳基或具有f 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cu烷氧基羰基、羟基Cu烷氧基、氧代、氨基、氨基Cp6烷基、N-((V6烷基）氨基、N，N-二（Cp6烷基）氨基、N-(Cp6酰基）氨基或苄基取代； 其中 R201表示羟基；氨基；Ν-((ν6烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；Ν-(卤代苯基CV6烧基）氣基；CV6烧基；氣基CV6烧基；氣基C2_6稀基；(V6烧氧基；具有I 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、CV6烷基、C^6烷氧基、CV6烷氧基羰基、羟基C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(C^6烷基）氨基、N，N-二（C^6烷基）氨基、N-(Cu酰基）氨基或苄基取代； R3表不氧；齒素；氣基擬基或任选被芳基Cu烧氧基或单、双或二齒素取代的Cu烧基； R4表不氢!或CV6烧基； R5表不氢!或CV6烧基；并且 R6表不齒素；氢!或Cu烧基； 其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备； 组分B为一种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
其中 G 为 Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Ar” Ar2 或 Ar3 ；R° 为 H、卤素、C1-C6 烷基、C1-C4 烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基任选被Γ3个取代基取代，所述取代基独立地选自滷素、OH、CN、氰基甲基、硝基、苯基和三氟甲基，并且所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基还任选被OCH3或OCH2CH3取代；X为F、Cl或甲基；Y是I、Br、Cl、CF3>C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe，其中X和Y的全部所述甲基、乙基X1-C3烷基和环丙基任选被OH取代，Y的全部所述苯基、吡啶基、批唑基任选被齒素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，并且X和Y的全部所述甲基任选被一个、两个或三个F原子取代；并且Z为H或F, 其中Rla为甲基，其任选被Γ3个氟原子或Γ3个氯原子或0H、环丙氧基或C1-C4烷氧基取代，其中所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选被一个羟基或甲氧基取代，并且所述C1-C4烷氧基中的全部C2-C4烷基还任选被第二个OH基团取代； Rlb是CH(CH3)-Ch烷基或C3-C6环烷基，所述甲基、烷基和环烷基任选被Γ3个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN ； R1。是（CH2)nOmR'，其中m是O或I ;其中当m为I时，η为2或3，并且当m为O时，η为I或2 ;并且其中R’为C1-C6烷基，其任选被f 3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、OH、OCH3> OCH2CH3 和 C3-C6 环烷基； Rld是C㈧（A’）（B)-，其中B、A和A’独立地为H或Cy烷基，其任选被一个或两个OH基团或卤素原子取代，或者A和A’与其连接的碳原子一起形成3-飞-元饱和环，所述环任选含有一个或两个杂原子，所述杂原子独立地选自0、N和S，并且所述环任选被一个或两个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代； Rle是苄基或2-苯基乙基，其中苯基基团是任选取代的
其中 q 为 I 或 2，R2、R3 和 R4 独立地为 H、F、Cl、Br、CH3> CH2F, CHF2, CF3> OCH3> OCH2F,0CHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-IH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基以及N-吡咯烷基羰基氨基；R5和R6独立地为H、F、C1或甲基；
其中 U 和 V 独立地为 N、CR2 或 CR3 ;R2、R3 和 R4 独立地为 H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3> OCH2F, OCHF2, OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑IH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
其中虚线表示双键，其可以在形式上位于V与U和V之间的C之间，或者U与U和V之间的C之间；其中U为-S-、-O-或-N=并且其中，当U为-O-或-S-时，V为-CH=、-CCl=或-N=;并且当U为-N=时，V为-CH=或-NCH3- ；R7和R8独立地为H、甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素； Ar3是
其中U为-NH-、-NCH3-或-O-;并且R7和R8独立地为H、F、Cl或甲基； 其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备; 组分C为一种或多种另外的药剂。
2.根据权利要求I的组合,其中： 所述组分A为一种或多种通式（A2)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
(A2) X表示CR5R6或NH ； Y1表示CR3或N ; Y2==Y3之间的化学键表示单键或双键， 条件是当Y2==Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且 当Y2=Y3表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4 ； Z1、Z2、Z3和Z4独立地表示CH、CR2或N ;· R1表示任选具有Γ3个选自R11的取代基的芳基；任选具有Γ3个选 自Rn的取代基的C3_8环烷基；任选被芳基、杂芳基、CV6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的Cu烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、C1^6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的Cu烷氧基；或者3〜15元单环或双环的饱和或不饱和的杂环，该杂环任选具有广3个选自R11的取代基，并且含有f 3个选自N、O和S的杂原子， 其中 Rn表不齒素；硝基；轻基；氛基；竣基；氣基；N-(Ci_6烧基）氣基；N_ (轻基Cu烧基）氣基；N，N- 二（Cp6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；N-(甲酰基）-N- ((V6烷基）氨基；N- ((V6链烷磺酰基）氨基；N-(羧基Cp6烷基）-N-((V6烷基）氨基--(Cu烷氧基羰基）氨基；N-[N, N- 二（(V6烷基）氨基亚甲基]氨基；N-[N，N- 二（(^6烷基）氨基（(^6烷基）亚甲基]氨基；N- [N, N- 二（Cp6烷基）氨基C2_6烯基]氨基；氨基羰基；N- (C1^6烷基）氨基羰基；N，N-二（C^6烷基）氨基羰基；C3_8环烷基；(^_6烷基硫基；(V6链烷磺酰基；氨磺酰基；(^_6烷氧基羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；N-(芳基Cp6烷基）氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；芳基C^6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选具有广3个选自Rltl1的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-((V6烷基）氨基或N，N- 二（Cu烷基）氨基取代的Cu烷基；任选被单、双或三卤素、N-(C1^6烷基）磺酰胺或N-(芳基）磺酰胺取代的CV6烷氧基；或者具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和N，并且该环任选具有f 3个选自Rltl1的取代基； 其中 Rltl1表示卤素；羧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（C^6烷基）氨基；氨基羰基；N-((V6烷基）氨基羰基；N，N-二（(^6烷基）氨基羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的Cu烷基；以及任选被氰基、羧基、氨基、N-((V6烷基）氨基、N, N- 二（(V6烷基）氨基、氨基羰基、N-((V6烷基）氨基羰基、N，N-二（C^6烷基）氨基羰基或单、双或三卤素取代的Cu烧氧基； R2表不轻基；齒素；硝基；氛基；氣基；Ν-((^_6烧基)氣基；N, N- _. (C^6烧基）氣基；N-(羟基CV6烷基）氨基；Ν-(羟基Cu烷基）-N- (C1^6烷基）氨基；(^_6酰基氧基；氨基CV6酰基氧基；c2_6烯基；芳基；5〜7元饱和或不饱和的具有f 3个杂原子的杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、CV6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、氨基CV6烷基、N- ((V6烷基）氨基、N，N-二（Cp6烷基）氨基、N-(Cp6酰基）氨基、N-((V6烷基）羰基氨基、苯基、苯基Cm烷基、羧基、CV6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C^6烷基）氨基羰基或N，N-二（C^6烷基）氨基取代；-c(o)-r2°其中 R2°表示Cp6烷基；Cp6烷氧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（(V6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；或具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被CV6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(Cu烷基）氨基、N，N- 二（(V6烷基）氨基、N-((V6酰基） 氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C^6烷基；或任选被R21取代的Cu烧氧基； 其中 R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基--(Cu烷基)氨基；N，N- 二 （(V6烷基)氨基；N-(羟基C^6烷基）氨基；N-(卤代苯基C^6烷基）氨基；氨基C2_6烯基；(^_6烷氧基；羟基CV6烷氧基；-c(o)-r2(11 ；-NHC(0)-R201 ;C3_8环烷基；异吲哚啉子基；邻苯二甲酰亚氨基；2-氧代-1，3-噁唑烷基；芳基或具有f 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cu烷氧基羰基、羟基Cu烷氧基、氧代、氨基、氨基Cp6烷基、N-((V6烷基）氨基、N，N-二（Cp6烷基）氨基、N-(Cp6酰基）氨基或苄基取代； 其中 R201表示羟基；氨基；Ν-((ν6烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；Ν-(卤代苯基CV6烧基）氣基；CV6烧基；氣基CV6烧基；氣基C2_6稀基；(V6烧氧基；具有I 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、CV6烷基、C^6烷氧基、CV6烷氧基羰基、羟基C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(C^6烷基）氨基、N，N-二（C^6烷基）氨基、N-(Cu酰基）氨基或苄基取代； R3表不氧；齒素；氣基擬基；或任选被芳基CV6烧氧基或单、双或二齒素取代的CV6烧基; R4表不氢!或CV6烧基； R5表不氢!或CV6烧基；并且 R6表不齒素；氢!或Cu烧基； 其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
3.根据权利要求I的组合,其中： 所述组分A是根据权利要求I的一种或多种通式（Al)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其选自由2004年4月8日作为WO 04/029055 Al公开的国际专利申请PCT/EP2003/010377第47〜106页的具体化合物实施例1_1〜1_210、第107〜204页的具体化合物实施例2-广2-368、第205〜207页的具体化合物实施例3_广3_2以及第208〜210页的具体化合物实施例4-Γ4-2 ;或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体构成的列表；其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
4.根据权利要求2的组合，其中： 所述组分A为根据权利要求2的一种或多种通式（A2)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表：实施例I :N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 实施例2 ：N- (8- {3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉-4-基]丙氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基）烟酰胺 实施例3 :N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}_7_甲氧基-2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基）-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺 实施例4 ： 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺 实施例5 ： 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺 实施例6 ： 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 实施例7 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺 实施例8 ：N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基）乙氧基]-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺 实施例9 :N-{8-[2-( 二甲基氨基）乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 实施例10 :N-(8-{3-[2-(羟基甲基）吗啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基）烟酰胺 实施例11 :N-(8-{3-[2-(羟基甲基）吗啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基）烟酰胺 实施例12 :N-{8-[3-( 二甲基氨基）丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}烟酰胺I-氧化物 实施例13 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 实施例14 ：N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-I-基乙基)烟酰胺 实施例15 :6-(环戊基氨基）-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺 I；施例I结构
，
ω
其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
5.根据权利要求广3中任一项的组合，其中： 所述组分B为根据权利要求I的一种或多种通式（B)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物，其选自由下述化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体组成的列表： 实施例I :N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-甲烷磺酰胺； 实施例2 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烧磺酰胺； 实施例3 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丙烧~2~磺酰胺； 实施例4 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丁烷_1_磺酰胺； 实施例5 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-2，2, 2- 二氟乙烧磺酰胺； 实施例6 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丁烷_2_磺酰胺； 实施例7 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-N-甲基环丙烷磺酰胺； 实施例8 :1-氯-N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）甲烧磺酰胺； 实施例9 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2_甲基丙烷_2_磺酰胺； 实施例10 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环戍烧磺酰胺；实施例11 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环己烧磺酰胺； 实施例12 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_1_甲基环丙烷_1_磺酰胺； 实施例13 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2, 3- 二轻基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例14 ： (S) -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_1_ (2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例15 ： (R) -N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2, 3- 二轻基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例16 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_1_ (2-羟基乙基）环丙烧-I-磺酰胺； 实施例17 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_3_羟基丙烷_1_磺酰胺； 实施例18 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2_甲基_5_(三氟甲基）呋喃-3-磺酰胺； 实施例19 ：N- (5- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）_甲基噻唑-2-基）乙酰胺； 实施例20 :5_ (5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩-2-磺酰胺； 实施例21 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯 氨基）苯基）_3，5 二甲基异噁唑-4-磺酰胺； 实施例22 ：5-氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺酰胺； 实施例23 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2，5- 二甲基呋喃-3-磺酰胺； 实施例24 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-4-磺酰胺； 实施例25 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺； 实施例26 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-1，2-二甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺； 实施例27 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_3_磺酰胺； 实施例28 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）呋喃_2_磺酰胺； 实施例29 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)~5~甲基噻吩-2-磺酰胺； 实施例30 :5_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_2_磺酰胺； 实施例31 :5_溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_2_磺酰胺；实施例32 ：4-溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_3_磺酰胺； 实施例33 :4_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_2_磺酰胺； 实施例34 :3_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺； 实施例35 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺； 实施例36 :2，5- 二氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺； 实施例37 :3- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）噻吩-2-羧酸甲酯； 实施例38 :5_ (N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）_1_甲基-IH-吡咯-2-羧酸甲酯； 实施例39 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_5_甲基异噁唑_4_磺酰胺； 实施例40 :3_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丙烷_1_磺酰胺； 实施例41 ：N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基）-3，4- 二氟苯基)环丙烧磺酰胺； 实施例42 ：N-(3, 4- 二氟-2-(4-碘代-2-甲基苯基氨基）苯基）环丙烷磺酰胺； 实施例43 ：N- (2- (4-叔丁基-2-氯苯基氨基）-3, 4- 二氟苯基）环丙烧磺酰胺； 实施例44 ：N-(2-(2, 4- 二氯苯基氨基）-3，4- 二氟苯基）环丙烧磺酰胺； 实施例45 :3-氯-?^-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-二氟甲基）苯基氨基）苯基）丙烧-I-磺酰胺； 实施例46 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氯_4_三氟甲基）苯基氨基）甲烷磺酰胺； 实施例47 :3-氯-?^-(3，4-二氟-2-(2-氯-4-二氟甲基）苯基氨基）苯基）丙烧-I-磺酰胺； 实施例48 :3_氯-N-(3，4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基）苯基氨基）苯基）丙烷_1_磺酰胺； 实施例49 :环丙烷磺酸（3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基）_苯基）_酰胺； 实施例50 ：N- (3，4- 二氟-2- (4-氟-2-碘代苯基氨基）_6_乙氧基苯基）环丙烷磺酰胺； 实施例51 :甲基磺酸（3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基）-6-甲氧基-苯基）-酰胺； 实施例52:1- (2，3- 二羟基-丙基）-环丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2- (4-氟-2-碘代-苯基氨基)-苯基]-酰胺； 实施例53 ： (S)-I-(2，3- 二羟基丙基）-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例54 ： (R)-I-(2，3- 二羟基丙基）-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基)环丙烷-I-磺酰胺； 实施例55 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2, 3- 二轻基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例56 ： (S)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例57 ： (R)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基 ）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例58 :1_ (2-羟基乙基）-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例59 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基）_1_ (2-羟基乙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例60 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）_1_(3-羟基-2-(羟基甲基）丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例61 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）_6_甲氧基苯基）环丁烷磺酰胺； 实施例62 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）_6_甲基苯基）_1_ (2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例63 :1-(2,3-二羟基丙基）-N-¢-乙基_3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例64 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-(2-甲氧基乙氧基）苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺； 实施例65 ：2, 4- 二氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）苯磺酰胺；实施例66 :2_氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-4-(三氟甲基）苯磺酰胺； 实施例67 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2_ (三氟甲氧基）苯磺酰胺； 实施例68 :4_ (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）苯甲酸； 实施例69 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）苯磺酰胺； 实施例70 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-2_氟苯磺酰胺； 实施例71 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基）苯基）环丙烧磺酰胺； 其任选为药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
6.根据权利要求广5中任一项所述的组合，其中所述组分A为⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺。
7.根据权利要求1飞中任一项所述的组合，其中所述组分B为2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶_5_甲酰胺。
8.根据权利要求广7中任一项所述的组合，其中所述组分A为⑶-N-(3，4-二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺并且所述组分B为2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3- 二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
9.根据权利要求广8中任一项所述的组合在制备用于治疗或预防癌症，特别是肺癌，尤其是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌的药物中的用途。
10.治疗或预防受试者中癌症，特别是肺癌，尤其是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌的方法，其包括：向所述受试者给药治疗有效量的根据权利要求f 8中任一项所述的组合。
11.试剂盒，其包括： 组分A :根据权利要求f 8中任一项所述的一种或多种通式（Al)或（A2)的2，3- 二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体； 组分B :根据权利要求广8中任一项所述的一种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选 组分C :根据权利要求f 8中任一项所述的一种或多种另外的药剂的组合； 其中所述组分A)和B)中的任选两种或一种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。
12.根据权利要求11的试剂盒，其中所述组分A为（S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-1_(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺并且所述组分B为2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2,3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
含取代的2, 3- 二氢咪唑并[1, 2-C]喹唑啉的组合
组分B: —种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
组分A :—种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B :N-[3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基-磺酰基乙基氨 基）甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺（以下称作拉帕替尼）；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
和
组分A : —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B :5 β，20-环氧-1，2 α，4，7 β，10 β，13 α -六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2/?，3幻-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯（以下称作紫杉醇）；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置（local installations)、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
组分B: —种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或·
组分Α:—种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；或·
组分Α: —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
-组分B :其为通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体，如本文所描述和定义的；或
-N-[3-氯-4-[ (3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-[ (2-甲基-磺酰基乙基氨基）甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺：
ο ο
O H ，(其在此称作拉帕替尼）；
W c«
-或 5 β，20-环氧-1，2 α，4，7 β，10 β，13 α -六羟基紫杉烷-11-烯 _9_ 酮 4，10- 二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2/?，3幻-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸（以下称作紫杉醇)对于CRC、NSCLC、胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌的治疗时，与各单一疗法相比，这些组合显示出协同增加的抗肿瘤活性，这为使用ΡΙ3Κ抑制剂-MEK抑制剂、ΡΙ3Κ抑制剂-拉帕替尼或ΡΙ3Κ抑制剂-紫杉醇的临床组合疗法提供了基础理论。
组分B: —种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或·
组分Α: —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合； 或·
组分Α: —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备，并且可以有效地治疗或预防癌症，尤其是NSCLC、CRC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。
组分B: —种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
本发明涉及：
组分A : —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
并且本发明涉及：
组分A : —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，组分C: 一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A)和B)中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内 或经鼻途径给药所述组分。
组分B: —种或多种通式（B)的N-(2-芳基氨基）芳基磺酰胺化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或
组分A : —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:拉帕替尼；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
或
组分A : —种或多种通式（Al)或（A2)的2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物，或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体；
组分B:紫杉醇；以及任选，
组分C :一种或多种另外的药剂的组合；
其中上述任意组合中的所述组分A和B中的任选一种或两种是药物制剂的形式，该药物制剂已经做好用于同时、并存、单独或顺序给药的准备。可以彼此独立地通过口服、静脉内、局部、局部装置、腹膜内或经鼻途径给药所述组分。
组分A :其为一种或多种通式（Al)的2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体：
其中
X表示CR5R6或NH ；
Y1表示CR3或N ;Y2==Y3之间的化学键表示单键或双键，
条件是当Y2==Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且 当Y2=Y3表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4 ；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地表示CH、CR2或N ;
R1表示任选具有Γ3个选自R11的取代基的芳基；任选具有Γ3个选自R11的取代基的C3_8环烷基；任选被芳基、杂芳基、C^6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的Cu烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、CV6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C^6烷氧基；或者3〜15元单环或双环杂环，该杂环是饱和或不饱和的，并且含有选自N、O和S的f 3个杂原子，并且该杂环任选具有f 3个选自R11的取代基；
其中 Rn表不齒素；硝基；轻基；氛基；竣基；氣基；N-(Ci_6烧基）氣基；N_ (轻基Cu烧基）氣基；N，N- 二（Cp6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；N-(甲酰基）-N- ((V6烷基）氨基；N- ((V6链烷磺酰基）氨基；N-(羧基Cp6烷基）-N-((V6烷基）氨基--(Cu烷氧基羰基）氨基；N-[N, N- 二（(V6烷基）氨基亚甲基]氨基；N-[N，N- 二（(^6烷基）氨基（(^6烷基）亚甲基]氨基；N- [N, N- 二（Cp6烷基）氨基C2_6烯基]氨基；氨基羰基；N- (C1^6烷基）氨基羰基；N，N-二（C^6烷基）氨基羰基；C3_8环烷基；(^_6烷基硫基；(V6链烷磺酰基；氨磺酰基；(^_6烷氧基羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；N-(芳基Cp6烷基）氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；芳基C^6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选具有广3个选自Rltl1的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-((V6烷基）氨基或N，N- 二（Cu烷基）氨基取代的C^6烷基；任选被单、双或三卤素、N-(Cu烷基）磺酰胺或N-(芳基）磺酰胺取代的CV6烷氧基；或者具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和N，并且该环任选具有f 3个选自Rltl1的取代基；其中
Rltl1表示卤素；羧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（C^6烷基）氨基；氨基羰基；N-((V6烷基）氨基羰基；N，N-二（(^6烷基）氨基羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的Cu烷基；或者任选被氰基、羧基、氨基、N-((V6烷基）氨基、N, N- 二（(V6烷基）氨基、氨基羰基、N-((V6烷基）氨基羰基、N，N-二（C^6烷基）氨基羰基或单、双或三卤素取代的CV6烧氧基；
R2表不轻基；齒素；硝基;氰基;氣基;N_(C卜6烧基)氣基；N, N- _. (C卜6烧基)氣基；N-(羟基Cu烷基）氨基；N-(羟基Cu烷基）-N- ((V6烷基）氨基；(V6酰基氧基；氨基CV6酰基氧基；c2_6烯基；芳基；具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和的杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、Cp6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、氨基CV6烷基、N-((V6烷基）氨基、N，N-二（Cp6烷基）氨基、N-(Cp6酰基）氨基、N-((V6烷基）羰基氨基、苯基、苯基C^6烷基、羧基、C^6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C^6烷基）氨基羰基、或N，N-二（C^6烷基）氣基取代；
-C (O) -R20 其中
R2ci表示Cp6烷基；Cp6烷氧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（(V6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；或具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被CV6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(Cu烷基）氨基、N，N- 二（(V6烷基）氨基、N-((V6酰基）氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C^6烷基；或任选被R21取代的Cu烧氧基其中
R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基--(Cu烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；N-(羟基Cp6烷基）氨基；N-(卤代苯基CV6烷基）氨基；氨基C2_6烯基（alkylenyl)；CV6烷氧基；羟基Cm烷氧基「C(0)-R2(i1 ；-NHC(0)-R201 ;C3_8环烷基；异吲哚啉子基（iso-indolino);邻苯二甲酰亚氨基（phthalimidyl) ;2_氧代-1，3-卩惡唑烧基；芳基或具有1〜4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、 CV6烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷氧基羰基、羟基Cu烷氧基、氧代、氨基、氨基CV6烷基、N-((V6烷基）氨基、N, N- 二（Cu烷基）氨基、N-((V6酰基)氨基或苄基取代，
其中
R201表示羟基；氨基；Ν-((ν6烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；Ν-(卤代苯基CV6烧基）氣基；CV6烧基；氣基CV6烧基；氣基C2_6稀基；(V6烧氧基；具有I 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、CV6烷基、C^6烷氧基、CV6烷氧基羰基、羟基C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(C^6烷基）氨基、N，N-二（C^6烷基）氨基、N-(Cu酰基）氨基或苄基取代；
R3表示氢；卤素；氨基羰基或任选被芳基CV6烷氧基或单、双或三卤素取代的CV6烷
基;
R4表不氢!或CV6烧基；
R5表不氢!或CV6烧基；并且 R6表不齒素；氢!或Cu烧基；
所述化合物作为国际专利申请PCT/EP2003/010377 (于2004年4月8日作为WO04/029055 Al公开）中的通式I、I_a和I_b的化合物被公开，将其整体并入作为参考。在WO04/029055中，所述通式I、I_a和I_b的化合物在第6页以及下列等等中描述，它们可以根据在第26页以及下列等等中给出的方法合成，并且作为其具体化合物实施例1-f 1-210列举在第47〜106页中，具体化合物实施例2-Γ2-368列举在第107〜204页中，具体化合物实施例3-广3-2列举在第205〜207页中，并且具体化合物实施例4_广4_2列举在第208〜210页中。
其中：
X表示CR5R6或NH ；
Y1表示CR3或N ;
Y-Y3之间的化学键表示单键或双键，
条件是当Y2==Y3表示双键时，Y2和Y3独立地表示CR4或N，并且 当Y2=Y3表示单键时，Y2和Y3独立地表示CR3R4或NR4 ；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地表示CH、CR2或N ;
R1表示任选具有Γ3个选自R11的取代基的芳基；任选具有Γ3个选自Rn的取代基的C3_8环烷基；任选被芳基、杂芳基、CV6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的Cu烷基；任选被羧基、芳基、杂芳基、C1^6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的Cu烷氧基；或者3〜15元单环或双环的饱和或不饱和的杂环，该杂环任选具有广3个选自R11的取代基，并且含有f 3个选自N、O和S的杂原子，
其中
Rn表不齒素；硝基；轻基；氛基；竣基；氣基；N-(Ci_6烧基）氣基；N_ (轻基Cu烧基）氣基；N，N- 二（Cp6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；N-(甲酰基）-N- ((V6烷基）氨基；N- ((V6链烷磺酰基）氨基；N-(羧基Cp6烷基）-N-((V6烷基）氨基--(Cu烷氧基羰基）氨基；N-[N, N- 二（(V6烷基）氨基亚甲基]氨基；N-[N，N- 二（(^6烷基）氨基（(^6烷基）亚甲基]氨基；N- [N, N- 二（Cp6烷基）氨基C2_6烯基]氨基；氨基羰基；N- (C1^6烷基）氨基羰基；N，N-二（C^6烷基）氨基羰基；C3_8环烷基；(^_6烷基硫基；(V6链烷磺酰基；氨磺酰基；(^_6烷氧基羰基；N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；N-(芳基Cp6烷基）氨基，其中所述芳基部分任选具有Γ3个选自Rltl1的取代基；芳基C^6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选具有广3个选自Rltl1的取代基；任选被单、双或三卤素、氨基、N-((V6烷基)氨基或N，N- 二（Cu烷基)氨基取代的C^6烷基；任选被单、双或三卤素、N-(Cu烷基)磺酰胺或N-(芳基）磺酰胺取代的CV6烷氧基；或者具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和的环，所述杂原子选自O、S和N，并且该环任选具有广3个选自Rltl1的取代基；其中
Rltl1表示卤素；羧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（C^6烷基）氨基；氨基羰基；N-((V6烷基）氨基羰基；N，N-二（(^6烷基）氨基羰基；吡啶基；任选被氰基或单、双或三卤素取代的Cu烷基；以及任选被氰基、羧基、氨基、N-((V6烷基）氨基、N, N- 二（(V6烷基）氨基、氨基羰基、N-((V6烷基）氨基羰基、N，N-二（C^6烷基）氨基羰基或单、双或三卤素取代的Cu烧氧基；
R2表不轻基；齒素；硝基;氰基;氣基;N_(C卜6烧基)氣基；N, N- _. (C卜6烧基)氣基；N-(羟基C^6烷基）氨基；N-(羟基C^6烷基）-N- (Cp6烷基）氨基；(^6酰基氧基；氨基C^6酰基氧基；C2_6烯基；芳基；5〜7元饱和或不饱和的具有f 3个杂原子的杂环，所述杂原子选自O、S和N，并且该杂环任选被羟基、C1^6烷基、CV6烷氧基、氧代、氨基、氨基C^6烷基、N-((V6烷基）氨基、N，N-二（Cp6烷基）氨基、N-(Cp6酰基）氨基、N-((V6烷基）羰基氨基、苯基、 苯基CV6烷基、羧基、C^6烷氧基羰基、氨基羰基、N-((^6烷基）氨基羰基或N，N-二（C^6烷基）氨基取代；-c(o)-r2°
其中
R2ci表示Cp6烷基；Cp6烷氧基；氨基；N-((V6烷基）氨基；N，N-二（(V6烷基）氨基；N- ((V6酰基）氨基；或具有f 3个杂原子的5〜7元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被CV6烷基、C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(Cu烷基）氨基、N，N- 二（(V6烷基）氨基、N-((V6酰基）氨基、苯基或苄基取代；任选被R21取代的C^6烷基；或任选被R21取代的Cu烧氧基；
其中
R21表示氰基；单、双或三卤素；羟基；氨基--(Cu烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；N-(羟基CV6烷基）氨基；N-(卤代苯基CV6烷基）氨基；氨基C2_6烯基；(^_6烷氧基；羟基C^6烷氧基「C (O)-R2tl1 ；-NHC(0)-R201 ;C3_8环烷基；异吲哚啉子基；邻苯二甲酰亚氨基；2-氧代-1，3-噁唑烷基；芳基或具有f 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、C^6烷基、CV6烷氧基、CV6烷氧基羰基、羟基CV6烷氧基、氧代、氨基、氨基Cm烷基、N-((V6烷基）氨基、N，N-二（(V6烷基）氨基、N-(C^6酰基）氨基或苄基取代；
其中
R201表示羟基；氨基；Ν-((ν6烷基)氨基；N，N- 二（(V6烷基)氨基；Ν-(卤代苯基CV6烧基）氣基；CV6烧基；氣基CV6烧基；氣基C2_6稀基；(V6烧氧基；具有I 4个杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，所述杂原子选自0、S和N，并且该杂环任选被羟基、CV6烷基、C^6烷氧基、CV6烷氧基羰基、羟基C^6烷氧基、氧代、氨基、N-(C^6烷基）氨基、N，N-二（C^6烷基）氨基、N-(Cu酰基）氨基或苄基取代；
R3表不氧；齒素；氣基擬基；或任选被芳基Cu烧氧基或单、双或二齒素取代的Cu烧
基;
R4表不氢!或CV6烧基；
R5表不氢!或CV6烧基；并且R6表不齒素；氢!或CV6烧基；
所述化合物作为国际专利申请PCT/US2007/024985 (于2008年6月12日作为W02008/070150 Al公开)中的通式I、la、lb、Ic、Id和Ie的化合物被公开，将其整体并入作为参考。在W02008/070150中，所述通式I、la、lb、Ic、Id和Ie的化合物在第9页以及下列等等中描述，它们可以根据在第42页以及下列等等中给出的方法合成，并且作为其具体化合物实施例广103列举在第65〜101页。某些所述化合物的生物学测试数据在第IOf 107页给出。
实施例I :N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例2 ：N- (8- {3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基吗啉_4_基]丙氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基）烟酰胺
实施例3 :N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}_7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基）-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
实施例4 ： 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺
实施例5 ： 2-氨基-N- [7-甲氧基-8- (3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3- 二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺
实施例6 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
实施例7 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺
实施例8 ：N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基）乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺
实施例9 :N-{8-[2-( 二甲基氨基）乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺
实施例10 :N-(8-{3-[2-(羟基甲基）吗啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基）烟酰胺
实施例11 :N-(8-{3-[2-(羟基甲基）吗啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基）烟酰胺
实施例12 :N-{8-[3-( 二甲基氨基）丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}烟酰胺I-氧化物
实施例13 :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
实施例14 :N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-I-基乙基)烟酰胺
实施例15 :6-(环戊基氨基）-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）_2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺
I实施例j结构
，所述化合物作为国际专利申请PCT/US2007/024985 (于2008年6月12日作为W02008/070150 Al公开)中的具体化合物实施例I〜103被公开，将其整体并入作为参考。
在TO2008/070150中，可以根据实施例合成所述具体化合物实施例。某些所述化合物的生物学测试数据在第IOf 107页给出。
其中 G 为 Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Ar” Ar2 或 Ar3 ；R° 为 H、卤素、C1-C6 烷基、C1-C4 烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基任选被Γ3个取代基取代，所述取代基独立地选自滷素、0H、CN、氰基甲基、硝基、苯基和三氟甲基，并且所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基还任选被OCH3或OCH2CH3取代；X为F、Cl或甲基；Y是I、Br、Cl、CF3>C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或SMe，其中X和Y的全部所述甲基、乙基X1-C3烷基和环丙基任选被OH取代，Y的全部所述苯基、吡啶基、批唑基任选被齒素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，并且X和Y的全部所述甲基任选被一个、两个或三个F原子取代；并且Z为H或F,
其中Rla为甲基，其任选被Γ3个氟原子或Γ3个氯原子或0H、环丙氧基或C1-C4烷氧基取代，其中所述C1-C4烷氧基的C1-C4烷基部分任选被一个羟基或甲氧基取代，并且所述C1-C4烷氧基中的全部C2-C4烷基还任选被第二个OH基团取代；
Rlb是CH(CH3)-Ch烷基或C3-C6环烷基，所述甲基、烷基和环烷基任选被Γ3个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、OH、C1-C4烷氧基和CN ；
R1。是（CH2)nOmR'，其中m是O或I ;其中当m为I时，η为2或3，并且当m为O时，η为I或2 ;并且其中R’为C1-C6烷基，其任选被f 3个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、OH、OCH3> OCH2CH3 和 C3-C6 环烷基；
Rld是C (A) (A’)⑶-，其中B、A和A’独立地为H或C1^烷基，其任选被一个或两个OH基团或卤素原子取代，或者A和A’与其连接的碳原子一起形成3-飞-元饱和环，所述环任选含有一个或两个杂原子，所述杂原子独立地选自0、N和S，并且所述环任选被一个或两个独立地选自甲基、乙基和卤代的基团取代；
Rle是苄基或2-苯基乙基，其中苯基基团是任选取代的
其中 q 为 I 或 2，R2、R3 和 R4 独立地为 H、F、Cl、Br、CH3> CH2F, CHF2, CF3> OCH3> OCH2F,0CHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基（amidinyl)、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-IH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基以及N-吡咯烷基羰基氨基；R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
其中 U 和 V 独立地为 N、CR2 或 CR3 ;R2、R3 和 R4 独立地为 H、F、Cl、fc、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3> OCH2F, OCHF2, OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲基磺酰基，并且R4还可以为硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑IH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
其中虚线表示双键，其可以在形式上位于V与U和V之间的C之间，或者U与U和V之间的C之间；其中U为-S-、-O-或- N =并且其中，当U为-O-或-S-时，V为-CH=、-CCl=或-N=;并且当U为-N=时，V为-CH=或-NCH3- ；R7和R8独立地为H、甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素；
Ar3是
其中U为-NH-、-NCH3-或-O-;并且R7和R8独立地为H、F、C1或甲基；所述化合物作为国际专利申请PCT/US2006/028326(于2006年7月21日作为W02007/014011 A2公开)中的通式 I、IA-I、IA-2、IB-I、IB-2、IC-I、IC-2、ID-I、ID-2、IE-I、IE-2、IIA-I、IIA-2、IIA-3、II-B、III-A和III-B的化合物被公开，将其整体并入作为参考。在W02007/014011 A2中，所述通式 I、IA-U IA-2、IB-U IB-2、IC-U IC-2、ID-U ID-2、IE-U IE-2、IIA-U IIA-2、IIA-3、II-B、III-A和III-B的化合物在第4页和第19页以及下列等等中描述，它们可以根据在第39页以及下列等等中给出的方法合成，并且作为其具体化合物实施例广71列举在第4广103页。某些所述化合物的生物学测试数据在第10Γ111页给出。
实施例2 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烧磺酰胺；
实施例3 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丙烧~2~磺酰胺； 实施例4 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丁烷_1_磺酰胺； 实施例5 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-2, 2, 2- 二氟乙烧磺酰 胺；
实施例6 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丁烷_2_磺酰胺； 实施例7 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-N-甲基环丙烷磺酰胺； 实施例8 :1-氯-N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）甲烧磺酰胺； 实施例9 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2_甲基丙烷_2_磺酰
胺；
实施例10 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)环戍烧磺酰胺；
实施例11 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环己烧磺酰胺；
实施例12 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_1_甲基环丙烷_1_磺酰胺；
实施例13 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2, 3- 二轻基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例14 ： (S) -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_1_ (2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例15 ： (R) -N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2, 3- 二轻基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例16 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2-羟基乙基）环丙烧-I-磺酰胺；
实施例17 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_3_羟基丙烷_1_磺酰
胺；
实施例18 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-2-甲基-5-(三氟甲基）呋喃-3-磺酰胺；
实施例19 ：N- (5- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）_甲基噻唑-2-基）乙酰胺；
实施例20 :5_ (5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩-2-磺酰胺；
实施例21 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_3，5 二甲基异噁唑-4-磺酰胺；
实施例22 :5_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-磺酰胺；
实施例23 :N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2，5- 二甲基呋喃-3-磺酰胺；
实施例24 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-甲基-3-(三氟甲基）-IH-吡唑-4-磺酰胺；
实施例25 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_2，4- 二甲基噻唑_5_磺酰胺；
实施例26 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-1，2-二甲基-IH-咪唑-4-磺酰胺；
实施例27 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基 ）苯基）噻吩_3_磺酰胺； 实施例28 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）呋喃_2_磺酰胺； 实施例29 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_5_甲基噻吩-2-磺酰
胺；
实施例30 :5_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_2_磺酰
胺；
实施例31 :5_溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_2_磺酰
胺；
实施例32 :4_溴-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_3_磺酰
胺；
实施例33 :4_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）噻吩_2_磺酰胺；
实施例34 :3_溴-5-氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_2_磺酰胺；
实施例35 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2，5- 二甲基噻吩_3_磺酰胺；
实施例36 :2，5- 二氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)噻吩_3_磺酰胺；
实施例37 :3- (N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）噻吩-2-羧酸甲酯；
实施例38 :5_ (N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）_1_甲基-IH-吡咯-2-羧酸甲酯；
实施例39 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）_5_甲基异噁唑_4_磺酰胺；
实施例40 :3_氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）丙烷_1_磺酰
胺；
实施例41 ：N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基）-3，4- 二氟苯基)环丙烧磺酰胺；
实施例42 ：N-(3, 4- 二氟-2-(4-碘代-2-甲基苯基氨基）苯基）环丙烷磺酰胺； 实施例43 ：N- (2- (4-叔丁基-2-氯苯基氨基）-3, 4- 二氟苯基）环丙烧磺酰胺； 实施例44 ：N-(2-(2, 4- 二氯苯基氨基）-3，4- 二氟苯基）环丙烧磺酰胺；
实施例45 :3-氯-?^-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-二氟甲基）苯基氨基）苯基）丙烧-I-磺酰胺；实施例46 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氯_4_三氟甲基）苯基氨基)甲烷磺酰胺；
实施例47 :3-氯-?^-(3，4-二氟-2-(2-氯-4-二氟甲基）苯基氨基）苯基）丙烧-I-磺酰胺；
实施例48 :3_氯-N-(3，4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基）苯基氨基）苯基）丙烷_1_磺酰胺；
实施例49 :环丙烷磺酸（3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基）_苯基）_酰胺； 实施例50 ：N- (3，4- 二氟-2- (4-氟-2-碘代苯基氨基）_6_乙氧基苯基）环丙烷磺酰
胺；
实施例51 :甲基磺酸（3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代-苯基氨基）-6-甲氧基-苯基）-酰
胺；
实施例52:1- (2，3- 二羟基-丙基）-环丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2- (4-氟-2-碘代-苯基氨基)-苯基]-酰胺；
实施例53 ： (S)-I-(2，3- 二羟基丙基）-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例54 ： (R)-I-(2，3- 二羟基丙基）-N- (3，4，6-三氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例55 ：N- (3, 4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-I-(2, 3- 二轻基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例56 ： (S)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例57 ： (R)-N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟_4_碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例58 :1_ (2-羟基乙基）-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例59 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基）_1_ (2-羟基乙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例60 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）_1_ (3-羟基-2-(羟基甲基）丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例61 :N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）-6-甲氧基苯基）环丁烷磺酰 胺；
实施例62 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）_6_甲基苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例63 ：1-(2, 3-二羟基丙基）-N-¢-乙基_3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例64 :N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）-6- (2-甲氧基乙氧基）苯基）-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺；
实施例65 ：2, 4- 二氯-N-(3，4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）苯磺酰胺；实施例66 :2_氯-N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-4-(三氟甲基）苯磺酰胺；实施例67 ：N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)苯基)_2_ (三氟甲氧基）苯磺酰胺；
实施例68 :4_ (N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）氨磺酰基）苯甲酸； 实施例69 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）苯磺酰胺；
实施例70 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基）苯基）-2_氟苯磺酰胺； 实施例71 ：N-(3, 4- 二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基）苯基）环丙烧磺酰胺。
组分B :其为紫杉醇；
根据本发明上述方面的实施方式，所述组合为下述的组合：
组分A :2_氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基）-2，3-二氢咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；以及
组分B ： (S) -N- (3，4- 二氟-2- (2-氟-4-碘代苯基氨基)_6_甲氧基苯基)-I-(2，3- 二羟基丙基）环丙烷-I-磺酰胺。
吸附剂（实例包括但不限于：粉末化的纤维素和活性炭）；
气雾喷射剂（实例包括但不限于：二氧化碳、CC12F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂（实例包括但不限于：氮气和氩气）；
抗真菌防腐剂（实例包括但不限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠）；
抗微生物防腐剂（实例包括但不限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞）；
抗氧剂（实例包括但不限于：抗坏血酸、维生素C棕榈酸脂、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏重亚硫酸钠）；
粘合材料（实例包括但不限于：嵌段聚合物、天然和和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物）；
缓冲剂（实例包括但不限于：偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物）
运载试剂（实例包括但不限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、桔子糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、麻油、抑菌的氯化钠注射剂和抑菌的注射用水）
螯合剂（实例包括但不限于：依地酸二钠和依地酸）
着色剂（实例包括但不限于：FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红）；澄清剂（实例包括但不限于：膨润土）；
乳化剂（实例包括但不限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯）；
包封剂（实例包括但不限于：明胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素）
调味剂（实例包括但不限于：茴香油、桂皮油、可可、薄荷醇、桔子油、薄荷油和香草醛）；
保湿剂（实例包括但不限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇）；
研磨剂（实例包括但不限于：矿物油和甘油）；
油（实例包括但不限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、麻油和植物油）； 软膏基质（实例包括但不限于：羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿油、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏）；
渗透促进剂（透皮递送）（实例包括但不限于：单羟基或多羟基醇类、一元或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷月旨、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类）
增塑剂（实例包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油）；
溶剂（实例包括但不限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、灭菌注射用水和灭菌冲洗用水）；
硬化剂（实例包括但不限于：鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄腊);
栓剂基质（实例包括但不限于：可可豆脂和聚乙二醇（混合物））;
表面活性剂（实例包括但不限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和去水山梨糖醇单棕榈酸酯）；
助悬剂（实例包括但不限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、西黄蓍胶和硅酸镁铝）；
甜味剂（实例包括但不限于：阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；
片剂抗粘着剂（实例包括但不限于：硬脂酸镁和滑石）；
片剂粘合剂（实例包括但不限于：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯基吡咯烷酮和预胶化淀粉）；
片剂和胶囊稀释剂（实例包括但不限于：二碱式磷酸钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀的碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；
片剂包衣剂（实例包括但不限于：液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶）；
片剂直接压片赋形剂（实例包括但不限于：二碱式磷酸钙）；
片剂崩解剂（实例包括但不限于：海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉）；
片剂助流剂（实例包括但不限于：胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；
片剂润滑剂（实例包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌）； 片剂/胶囊遮光剂（实例包括但不限于：二氧化钛）；
片剂抛光剂（实例包括但不限于：巴西棕榈蜡和白蜡）；
增稠剂（实例包括但不限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡）；
张度剂（实例包括但不限于：右旋糖和氯化钠）；
粘度增加剂（实例包括但不限于：海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇吡咯烷酮、藻酸钠和西黄蓍胶）；以及润湿剂（实例包括但不限于：十七亚乙基氧基鲸腊醇（heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯）。
5 mg/mL羧甲基纤维素钠 4 mg/mL 吐温 80 9 mg/mL氯化钠 9 mg/mL苯甲醇。
(2)提供给药的化学治疗剂的更少量的给药，
(3)提供患者耐受性良好的化学治疗疗法，该化学治疗疗法具有与在单一制剂化学治疗和特定的其它联合治疗中观察到有害的药理学并发症相比更少的有害的药理学并发症，
(4)提供对哺乳动物、特别是人类中更多种不同癌症类型的治疗，
(5)在治疗的患者中提供更高的响应速率，
(6)与标准的化学治疗疗法相比，在治疗的患者中提供更长的存活时间，
(7)对于肿瘤的发展提供更长的时间，和/或
(8)与已知的提供拮抗作用的癌症药剂组合的其它实例相比，获得至少与单独使用这些药剂相同的效果和耐受性。
“0八”表示如本文所示的冊2008/070150 Al实施例13的化合物（其是在本文中描述和定义的组分A的实例）。
OH π „
HO.
π"ΝΗ η F
亭F Χλ
F
(其是在本文中描述和定义的组分B的实施例）。
[cAx]和[BBx]分别是指在组合中CA和BB(cB或拉帕替尼或紫杉醇（作为分B))在EC50/IC50或EC90/IC90的浓度。cA，和BB，分别是指作为单一药剂时cA和BB的EC50/IC50或EC90/IC90值。确定0〜0. 3,0. 3〜O. 6和O. 6〜O. 9的联合指数以分别指示非常强的协同作用、强的协同作用和协同作用。
为了研究联合ΡΙ3Κ抑制剂与MEK抑制剂和/或已建立的疗法是否可以获得协同作用或累加作用，和/或克服癌症（包括但不限于NSCLC、黑素瘤、胰腺癌、肝细胞癌、乳腺癌或CRC)治疗中对化学治疗的耐药性，我们进行了组合研究以评估在体外和体内的单一药剂与联合疗法相比较的抗肿瘤活性。
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