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吲哚美辛的新剂型

阅读：697发布：2021-02-19

专利汇可以提供吲哚美辛的新剂型专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及使用干磨法制备吲哚美辛颗粒的方法以及包含吲哚美辛的组合物、使用颗粒形式的吲哚美辛和/或组合物制备的药物，并且涉及使用治疗有效量的作为所述药物施用的吲哚美辛治疗动物(包括人)的方法。，下面是吲哚美辛的新剂型专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种制备组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的所述生物活性物质的颗粒，其中所述生物活性物质是吲哚美辛。
2.权利要求1所述的方法，其中以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、
1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
3.权利要求1所述的方法，其中所述颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于选自由下列各项组成的组的尺寸：20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、
1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、
800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
4.权利要求3所述的方法，其中以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、
95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
a.2000nm(％<2000nm)；或
b.1000nm(％<1000nm)；
或者，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
c.500nm(％<500nm)；
d.300nm(％<300nm)；或
e.200nm(％<200nm)。
5.权利要求3所述的方法，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于
2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于
200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。
6.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围：10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1分钟-10分钟以及1分钟-5分钟。
7.前述任一项权利要求所述方法，其中所述干磨在机械搅拌的磨碎机(水平式或竖立式)、振动研磨机或章动磨中进行，其中碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。
8.前述任一项权利要求所述的方法，其中在任何给定的时间时在所述磨机中所述生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。
9.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质的任何比例的混合物，其中所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组：甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、抗坏血酸、丁二酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
10.权利要求9所述的方法，其中所述单一物质的浓度或两种或多种物质的混合物中的所述主要组分的浓度选自由下列各项组成的组：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、
20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w且第二或后面的物质的浓度选自由下列各项组成的组：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w或者20-30％w/w，或如果所述第二或后面的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度选自：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
11.前述任一项权利要求所述的方法，其中所述研磨基质选自由下列各项组成的组：
a.乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水
合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
b.无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；
十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；
三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
c.甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
d.蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖：乳糖一水合物；
无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；
柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
e.葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
f.氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
g.木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
h.酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
i.微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：
乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；
Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
j.高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
k.滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
12.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用碾磨助剂或多种碾磨助剂的组合，其中所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组：胶体二氧化硅、固体或半固体表面活性剂、液体表面活性剂、可以被制成固体或半固体的表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。
13.权利要求12所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、烷基硫酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脱氧胆酸盐的表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂和胆汁盐。
14.权利要求12或13所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：
十二烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、Brij72、Brij700、Brij78、Brij76、克列莫佛EL、克列莫佛RH-40、Dehscofix920、Kollidon25、Kraftsperse1251、卵磷脂、泊洛沙姆407、聚乙二醇3000、聚乙二醇8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸钠、十八烷基硫酸钠、戊烷磺酸钠、soluplus HS15、Teric305、Tersperse2700、Terwet1221、Terwet3785、吐温80和聚山梨醇酯61。
15.权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述研磨助剂具有选自由下列各项组成的组的浓度：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。
16.前述任一项权利要求所述的方法，其中使用促进剂或多种促进剂的组合，其中所述促进剂从由以下物质组成的组中选出：表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，所述药物包括固体剂型。
17.权利要求16所述的方法，其中所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨：剩余总碾磨时间的100％时、剩余总碾磨时间的1-5％时、剩余总碾磨时间的
1-10％时、剩余总碾磨时间的1-20％时、剩余总碾磨时间的1-30％时、剩余总碾磨时间的
2-5％时、剩余总碾磨时间的2-10％时、剩余总碾磨时间的5-20％时和剩余总碾磨时间的
5-20％时。
18.权利要求16-17中任一项所述的方法，其中促进剂选自由下列各项组成的组：交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30。
19.由权利要求1-18中任一项所述的方法制备的包含吲哚美辛的组合物。
20.权利要求19所述的组合物，其中以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于选自下组的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、
1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
21.权利要求19所述的组合物，其中所述颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于选自下组的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、
1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、
200nm和100nm。
22.权利要求21所述的组合物，其中以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
a.2000nm(％<2000nm)；或
b.1000nm(％<1000nm)；
或者，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于：
c.500nm(％<500nm)；
d.300nm(％<300nm)；或
e.200nm(％<200nm)。
23.权利要求21所述的组合物，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选
自由下列各项组成的组：小于或等于以下值：10,000nm、5000nm、3000nm、2000nm、1900nm、
1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、
700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm；其中x大于或等于90。
24.包含分散在至少两种部分经碾磨的研磨物质中的吲哚美辛颗粒的组合物，其中所述颗粒具有至少以下之一：
a.如以颗粒体积计测量的中值粒度，所述中值粒度小于或等于选自由下列各项组成的组的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、
1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm；以及b.如以颗粒数目计测量的平均粒度，所述平均粒度小于或等于选自由下列各项组成的组的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、
1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。
25.权利要求24所述的组合物，其中如以颗粒体积计测量的所述粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于以下值：3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、
1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、
400nm、300nm、200nm和100nm；其中x大于或等于90。
26.权利要求24所述的组合物，其中所述研磨物质选自由下列各项组成的组：
a.乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水
合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
b.无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；
十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；
三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
c.甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
d.蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖：乳糖一水合物；
无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；
柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
e.葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
f.氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
g.木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
h.酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
i.微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：
乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；
Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
j.高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺；
k.滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述研磨物质是十二烷基硫酸钠、酒石酸和乳糖一水合物中的至少两种。
28.权利要求27的组合物，其中所述组合物包含吲哚美辛8-18％w/w，十二烷基硫酸钠
0.5-2％w/w，酒石酸0-25％w/w和乳糖一水合物55-90％w/w。
29.权利要求28所述的组合物，其中所述组合物包含吲哚美辛13％w/w，十二烷基硫酸钠1％w/w，酒石酸21.5％w/w，和乳糖一水合物64.5％w/w。
30.权利要求28的组合物，其中所述组合物包含吲哚美辛13％w/w，十二烷基硫酸钠
1％w/w和乳糖一水合物86％w/w。
31.权利要求24所述的组合物，所述组合物在施用于受试者时，提供与标准参照吲哚美辛组合物相比的改进的药物动力学和/或药效动力学特性，所述药物动力学和/或药效动力学特性如通过吸收速度、剂量效力、功效和安全性中的至少一个所测量。
32.药物组合物，其包含权利要求20-31中任一项所述的组合物。
33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述吲哚美辛组合物的Tmax小于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Tmax。
34.权利要求32-33所述的药物组合物，其中口服混悬剂、胶囊或片剂形式的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，所展示的Tmax选自由下列各项组成的组：由所述标准常规药物活性组合物所展示的Tmax的小于大约100％、小于大约90％、小于大约80％、小于大约70％、小于大约60％、小于大约50％、小于大约
40％、小于大约30％、小于大约25％、小于大约20％、小于大约15％或小于大约10％。
35.权利要求32-34所述的药物组合物，其中所述吲哚美辛组合物的Cmax大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Cmax。
36.权利要求32-35所述的药物组合物，其中口服混悬剂、胶囊或片剂形式的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，所展示的Cmax选自由下列各项组成的组：比由所述标准常规药物活性组合物所展示的Cmax多大约5％、多大约10％、多大约15％、多大约20％、多大约30％、多大约40％、多大约50％、多大约60％、多大约70％、多大约80％、多大约90％、多大约100％、多大约110％、多大约120％、多大约
130％、多大约140％或多大约150％。
37.权利要求32-36所述的药物组合物，其中所述吲哚美辛组合物的AUC大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的AUC。
38.权利要求32-37所述的药物组合物，其中口服混悬剂、胶囊或片剂形式的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，所展示的AUC选自由下列各项组成的组：比由所述标准常规药物活性组合物所展示的AUC多大约5％、多大约10％、多大约15％、多大约20％、多大约30％、多大约40％、多大约50％、多大约60％、多大约70％、多大约80％、多大约90％、多大约100％、多大约110％、多大约120％、多大约
130％、多大约140％或多大约150％。
39.治疗需要所述治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的权利要求
32-38中任一项所述的药物组合物施用于人。
40.权利要求32-38中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的用途。
41.用于制造权利要求32-38中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的由根据权利要求1-23中任一项所述的方法制备的生物活性物质与药用载体组合在一起从而制备药用剂型。

说明书全文

吲哚美辛的新剂型

[0001] 本申请是中国专利申请号201080018017.X的分案申请，其中申请号为201080018017.X的原申请的申请日为2010年4月23日，优先权日为2009年4月24日，发
明名称为“吲哚美辛的新剂型”。
发明领域

[0002] 本发明涉及使用干磨法制备吲哚美辛颗粒的方法以及包含吲哚美辛的组合物、使用颗粒形式的吲哚美辛和/或组合物制备的药物，并且涉及使用通过所述药物施用的治疗有效量的吲哚美辛治疗动物(包括人)的方法。

[0003] 背景

[0004] 不良的生物利用度是在治疗剂、化妆品、农业和食品工业中开发组合物时所遇到的重要问题，特别是那些包含在生理pH下在水中难溶的生物活性物质的物质。活性物质的生物利用度是指在通过例如口服或静脉内方式全身施用以后活性物质可到达身体内的靶组织或其他介质的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和所述活性物质的溶解度和溶出度。

[0005] 在治疗应用中，在水中难溶和缓慢溶解的物质趋向于在吸收到循环之前从胃肠道被清除。另外，难溶的活性剂由于存在药剂颗粒阻断血流通过毛细血管的风险，对于静脉内施用往往是不利的或甚至是不安全的。

[0006] 众所周知，微粒药物的溶出度将随着表面积增加而增加。增加表面积的一种方法是减小粒度。因此，着眼于控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造细碎的或分级的药物的方法。

[0007] 例如，已经将干磨技术用于减小粒度并且由此影响药物吸收。然而，在常规干磨中，细度的限度一般达到约100微米(100,000nm)的范围，在此点处，物质在碾磨室上结块并且阻止任何进一步的粒度减小。备选地，可以采用湿磨法以减小粒度，但是絮凝作用将粒度下限限制到大约10微米(10,000nm)。然而，湿磨法易受污染，因此导致制药领域对湿磨法有偏见。另一个备选的碾磨技术，商用的空气喷射碾磨，已经提供了平均尺寸在从低至约1至约50微米(1,000-50,000nm)范围内的颗粒。

[0008] 目前存在数种用于配制难溶性活性剂的方法。一种方法是将所述活性剂制备成可溶盐。在不能采用该方法的情况下，采用备选的(通常是物理的)方法以改善所述活性剂的溶解度。备选的方法通常使所述活性剂经受改变所述试剂的物理和或化学性质的物理条件，以改善其溶解度。这些包括下列的加工技术，诸如微粉化，晶体或多晶型结构的改性，油基溶液的形成，共溶剂、表面稳定剂或络合剂、微乳状液、超临界流体的使用和固体分散体或溶液的制备。可以组合使用超过一种的这些方法以改进具体治疗物质的剂型。这些方法中的许多一般将药物转变成非晶态，其通常导致更高的溶出度。然而，出于对稳定性和物质再结晶的可能性的顾虑，导致非晶体物质产生的配制方法在商业制剂中是不常见的。

[0009] 制备这样药物组合物的这些技术往往是复杂的。例如，乳状液聚合所遇到的主要技术性困难是在制造过程结束时污染物的去除，诸如未反应的背体或引发剂(其可能具有不合需要的毒性水平)。

[0010] 提供减小的粒度的另一个方法是形成制药学的药物微胶囊，所述技术包括微粉化，聚合和共分散。然而，这些技术遭受许多缺点，至少包括，不能产生充分小的颗粒，诸如通过碾磨所获得的那些，和存在难以除去的共溶剂和/或污染物诸如毒性单体，导致昂贵的制造方法。

[0011] 在过去十年中，已经进行了深入的科学研究，通过用诸如碾磨和磨碎的方法将所述试剂转化成超细粉末以改善活性剂的溶解度。这些技术可以用于通过增加总表面积和降低平均粒度来增加微粒状固体的溶出度。

[0012] 美国专利6,634,576公开了湿磨固体基质诸如药物活性化合物以产生“协同作用的共混合物(co-mixture)”的实施例。

[0013] 国际专利申请PCT/AU2005/001977(纳米颗粒组合物及其合成方法)特别描述了包括下列步骤的方法：将前体化合物与共反应物在机械化学合成条件下接触，其中所述前体化合物和共反应物之间的固态化学反应产生分散在载体基体中的治疗活性的纳米颗粒。机械化学合成，如国际专利申请PCT/AU2005/001977中所论述，指的是使用机械能以活化、引发或促进物质或物质混合物中的化学反应、晶体结构转化或相变，例如通过在碾磨介质存在下搅拌反应混合物而将机械能传递到所述反应混合物，并且非限制性地包括“机械化学活化”，“机械化学加工”，“反应性碾磨”，和相关方法。

[0014] 国际专利申请PCT/AU2007/000910(纳米颗粒形式的生物活性化合物的制备方法)特别描述了以下方法：将雷洛昔芬(raloxifene)与乳糖和NaCl一起干磨从而制备纳米颗粒雷洛昔芬而没有明显的聚集问题。

[0015] 许多现有技术的工艺的一个局限性是它们不适合于工业规模的碾磨。本发明通过提供一种碾磨工艺来提供克服现有技术中存在的问题的方法，所述碾磨工艺提供具有增加的表面积的颗粒，并且还可以放大到工业规模。

[0016] 这种技术可以应用的治疗领域的一个实例是疼痛治疗领域。疼痛药物吲哚美辛的适应征是慢性和急性疼痛。当开出吲哚美辛的处方时，医师倾向于使用与个体患者治疗目的相一致的用于最短持续时间的最低的有效剂量。吲哚美辛是难溶于水的药物，因此溶出度和体内吸收都较缓慢。因此提供改善的溶出度的方法，如本发明的方法，将可能提供快得多的吸收，这导致治疗作用的更快起效。本发明的方法还具有增加难溶于水的药物的生物利用度的潜力。如果本发明确实增加了吸收的速率和量，则可以开发具有更低量活性物质的制剂。这对于患者和医师使用最低的有效剂量来达到治疗目标是有益的。

[0017] 尽管本发明的背景在改善在水中难溶或缓慢溶解的物质的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的应用不限于这些，从本发明下面的描述中这是很显然的。

[0018] 此外，尽管本发明的背景主要在改善治疗性或药物化合物的生物利用度的情况中得以讨论，但是本发明的方法的应用明显不限于此。例如，如从接下来的描述中很显然，本发明的方法的应用包括但不限于：营养食品和营养化合物、补充性药用化合物、兽医治疗应用以及农业化学应用，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。

[0019] 此外本发明的应用可以用于包含生物活性化合物的物质，诸如但不限于治疗性或药物化合物、营养制品或营养物、补充性药用产品诸如植物中的活性成分或其他天然存在的物质、兽医治疗性化合物或农业化合物，诸如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂。具体的实例可以是包含活性化合物姜黄素的香料姜黄，或包含营养素ALA(一种ω-3 脂肪酸)的亚麻子。如这些具体的实例所示，本发明可以应用于，但不限于一定范围的天然产品诸如包含生物活性化合物的种子、可可粉和可可粉固体、咖啡、草药、香料、其他植物材料或食品材料。本发明对这些种类物质的应用当在相关应用中使用时会使在所述物质中的活性化合物具有更大的利用度。例如当口服经本发明处理的物质时，活性物质具有更高的生物利用度。

[0020] 发明概述

[0021] 在一方面中，本发明涉及意外的发现：生物活性物质的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备。在一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2000nm。在另一个令人惊奇的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于1000nm。在另一个令人惊奇的方面，所述活性物质的结晶度没有改变或基本上没有改变。在优选实施方案中，本发明涉及意外的发现：吲哚美辛的颗粒可以通过干磨法以工业规模制备。

[0022] 因此在第一方面中，本发明包括制备组合物的方法，其包括以下步骤：在包含多个碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，所述干磨持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨物质中的生物活性物质的颗粒。

[0023] 在一个优选实施方案中，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述平均粒度等于或大于25nm。

[0024] 在另一个优选实施方案中，颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、
200nm和100nm。优选地，所述中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于1000nm(％<1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、
20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于
500nm(％<500nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和
100％组成的组的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于下列值：10,000nm、5000nm、3000nm、
2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、
900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm；其中x大于或等于90。

[0025] 在另一个优选实施方案中，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组：至少50％的生物活性物质是结晶的，至少60％的生物活性物质是结晶的，至少70％的生物活性物质是结晶的，至少75％的生物活性物质是结晶的，至少85％的生物活性物质是结晶的，至少90％的生物活性物质是结晶的，至少95％的生物活性物质是结晶的，和至少98％的生物活性物质是结晶的。更优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。

[0026] 在另一个优选实施方案中，生物活性物质的非晶态含量选自由下列各项组成的组：少于50％的生物活性物质是非晶态的，少于40％的生物活性物质是非晶态的，少于30％的生物活性物质是非晶态的，少于25％的生物活性物质是非晶态的，少于15％的生物活性物质是非晶态的，少于10％的生物活性物质是非晶态的，少于5％的生物活性物质是非晶态的，和少于2％的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。

[0027] 在另一个优选实施方案中，碾磨时间周期是选自由下列各项组成的组的范围：10分钟-2小时、10分钟-90分钟、10分钟-1小时、10分钟-45分钟、10分钟-30分钟、5分钟-30分钟、5分钟-20分钟、2分钟-10分钟、2分钟-5分钟、1分钟-20分钟、1分钟-10
分钟以及1分钟-5分钟。

[0028] 在另一个优选实施方案中，碾磨介质选自由下列各项组成的组：陶瓷、玻璃、聚合物、铁磁体和金属。优选地，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的钢球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。在另一个优选实施方案中，碾磨介质是具有选自由下列各项组成的组的直径的氧化锆球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。优选地，干磨设备是选自由下列各项组成的组的磨机：磨碎机(attritor mill)(水平式或竖立式)、章动磨(nutating mills)、塔式磨机(tower mills)、珍珠磨、行星式轧机(planetary mills)、振动研磨机、偏心振动研磨机、依赖重力式球磨机、棒磨机、轧制机和压碎机。优选地，碾磨设备中的碾磨介质由1个、2个或3个转轴进行机械搅拌。优选地，将所述方法配置成以连续的方式制备生物活性物质。

[0029] 优选地，任何给定时间时在磨机中的生物活性物质和研磨基质的总组合量等于或大于选自由下列各项组成的组的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。优选地，生物活性物质和研磨基质的总组合量小于
2000kg。

[0030] 优选地，所述生物活性物质选自由下列各项组成的组中：吲哚美辛或其衍生物或其盐。

[0031] 在另一个优选的实施方案中，所述研磨基质是单一物质或两种或多种物质以任何比例的混合物。优选地，所述单一物质或两种或多种物质的混合物选自由下列各项组成的组：甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脱脂奶粉、其他乳固体及衍生物、大豆粉、豆粕(soy meal)或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混物质、预胶化(或部分预胶化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、抗坏血酸、丁二酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、乙酸钠、抗坏血酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐、氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵、二氧化硅、气相法白炭黑、氧化铝、二氧化钛、滑石、白垩、云母、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、粘土基材料或硅酸铝、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵(Cetrimide)、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl2stearyl ether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯
65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(macrogel15hydroxystearate)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠(sodium glycholate)、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphateester)、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯(Triethanolamine tristyrylphosphate ester)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺(Bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines)。
优选地，所述单一(或第一)物质的浓度选自由下列各项组成的组：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w。优选地，所述第二或后面的物质的浓度选自由下列各项组成的组：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w或者20-30％w/w，或如果所述第二或后面的物质是表面活性剂或水溶性聚合物，则所述浓度从以下浓度中选出：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。

[0032] 优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组：

[0033] (a)乳糖一水合物或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的乳糖一水合物：木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；
Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972 热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇
100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；
萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0034] (b)无水乳糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的无水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；
正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆
338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；
壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0035] (c)甘露醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇
100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；
萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；
异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠(Sodium Methyl Naphthalene)；甲醛磺酸盐(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0036] (d)蔗糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的蔗糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0037] (e)葡萄糖或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的葡萄糖：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0038] (f)氯化钠或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的氯化钠：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0039] (g)木糖醇或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的木糖醇：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0040] (h)酒石酸或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的酒石酸：乳糖一水合物；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0041] (i)微晶纤维素或与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合的微晶纤维素：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；
AerosilR972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0042] (j)高岭土，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；滑石；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0043] (k)滑石，其与选自由下列各项组成的组的至少一种物质相结合：乳糖一水合物；木糖醇；无水乳糖；甘露醇；微晶纤维素；蔗糖；葡萄糖；氯化钠；高岭土；碳酸钙；苹果酸；酒石酸；柠檬酸三钠二水合物；D,L-苹果酸；戊烷硫酸钠；十八烷基硫酸钠；Brij700；Brij76；正十二烷酰肌氨酸钠；卵磷脂；多库酯钠；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972热解法二氧化硅；十二烷基硫酸钠或其他链长度为C5-C18的烷基硫酸盐表面活性剂；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸钠和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠和PEG3000、十二烷基硫酸钠和PEG6000、十二烷基硫酸钠和PEG8000、十二烷基硫酸钠和PEG10000、十二烷基硫酸钠和Brij700、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆188、泊洛沙姆
407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物；十二烷基苯磺酸钙(支链)；萘磺酸二异丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直链和支链十二烷基苯磺酸；萘磺酸盐甲醛缩合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游离酸；
聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸钠；烷基萘磺酸钠缩合物；烷基苯磺酸钠；异丙基萘磺酸钠；甲基萘钠；甲醛磺酸盐；正丁基萘磺酸的钠盐；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18；三乙醇胺异癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0044] 优选地，所述研磨基质选自由下列各项组成的组：认为对于药物产品是“公认安全”(Generally Regarded as Safe，GRAS)的物质；认为对于在农用制剂中使用是可接受的物质；以及认为对于在兽医用制剂中使用是可接受的物质。

[0045] 在另一个优选实施方案中，使用碾磨助剂(milling aid)或多种碾磨助剂的组合。优选地，所述碾磨助剂选自由下列各项组成的组：胶体二氧化硅、表面活性剂、聚合物、硬脂酸和其衍生物。优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。

[0046] 优选地，所述表面活性剂选自由下列各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0047] 优选地所述聚合物由以下列表中选出：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。

[0048] 优选地，所述碾磨助剂的浓度从由以下浓度组成的组中选出：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。

[0049] 在本发明的另一个优选实施方案中，使用促进剂(facilitating agent)或多种促进剂的组合。优选地，所述促进剂选自由下列各项组成的组：表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂、可以形成药物的部分的试剂，包括固体剂型或干粉吸入剂型和特殊药物递送所要求的其他物质。优选地，所述促进剂在干磨过程中加入。优选地，所述促进剂在选自由下列各项组成的组的时间时加入至干磨：剩余总碾磨时间的1-5％时、剩余总碾磨时间的1-10％时、剩余总碾磨时间的1-20％时、剩余总碾磨时间的1-30％时、剩余总碾磨时间的2-5％时、剩余总碾磨时间的2-10％时、剩余总碾磨时间的5-20％时和剩余总碾磨时间的5-20％时。优选地，所述崩解剂选自由下列各项组成的组：交联的PVP、交联的羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。优选地，将所述促进剂加入经碾磨的生物活性物质和研磨基质并进一步以机械熔合方法(mechanofusion process)进行加工。机械熔合碾磨使机械能施加于微米和纳米级颗粒的粉末或混合物。

[0050] 包含促进剂的原因包括但不限于：提供更好的分散性、控制结块、活性颗粒从递送基质的释放或保留。促进剂的实例包括但不限于：交联的PVP(交聚维酮)、交联的羧甲纤维素(交联羧甲纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮(PVP)、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K29/32和聚维酮K30、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠或硬脂酸锂，其他固态脂肪酸诸如油酸、月桂酸、棕榈酸、芥酸、山嵛酸、或衍生物(诸如酯和盐)，氨基酸诸如亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛钾(acesulfame K)。在制造此制剂的优选方面中，将所述促进剂加入生物活性物质和共研磨基质的经碾磨的混合物中并进一步在另一碾磨设备中加工，诸如机械熔合、高速旋风式混合(cyclomixing)或冲击式研磨诸如球磨研磨、喷射研磨或使用高压均化器研磨，或者它们的组合。在高度优选的方面中，将所述促进剂在碾磨过程结束前的一段时间加入生物活性物质和共研磨基质的混合物的碾磨中。

[0051] 在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及烷基硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。
优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及近似分子量为30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及烷基磺酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及多库酯钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及卵磷脂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，吲哚美辛与乳糖一水合物以及二氧化硅一起碾磨。优选地，吲哚美辛与乳糖一水合物以及Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与乳糖一水合物、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及烷基硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及十八烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、烷基硫酸盐以及另一种表面活性剂或聚合物一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆407一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆338一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及泊洛沙姆188一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及固体聚乙二醇一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇6000一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇、十二烷基硫酸钠以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及聚醚硫酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及以及近似分子量为
30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及烷基磺酸盐一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及多库酯钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇以及表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及卵磷脂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及正十二烷酰肌氨酸钠一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及聚氧乙烯烷基醚表面活性剂一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及PEG6000一起碾磨。在另一个优选制剂中，吲哚美辛与甘露醇以及二氧化硅一起碾磨。优选地，吲哚美辛与甘露醇以及Aerosil R972热解法二氧化硅一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钠以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。在另一个优选实施方案中，吲哚美辛与甘露醇、碳酸氢钾以及十二烷基硫酸钠一起碾磨。

[0052] 在第二方面中，本发明包括由本文所述方法制备的生物活性物质以及包括本文所述的生物活性物质的组合物。优选地，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和 100nm。优选地，平均粒度等于或大于25nm。优选地，颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、
1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和 100nm。
优选地，中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、
90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％组成的组的百分比的颗粒小于
1000nm(％<1000nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由以下组成的组：0％、10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)。
优选地，以颗粒体积计，选自由以下组成的组：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于300nm(％<300nm)。优选地，以颗粒体积计，选自由以下组成的组：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。优选地，如以颗粒体积计测量的，粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于下列值：10,000nm、5000nm、3000nm、2000nm、
1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、
800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm；其中x大于或等于90。优选地，生物活性物质的结晶度谱选自由下列各项组成的组：至少50％的生物活性物质是结晶的，至少60％的生物活性物质是结晶的，至少70％的生物活性物质是结晶的，至少75％的生物活性物质是结晶的，至少85％的生物活性物质是结晶的，至少90％的生物活性物质是结晶的，至少95％的生物活性物质是结晶的，至少98％的生物活性物质是结晶的。优选地，生物活性物质的结晶度谱与所述物质在经如本文所述的方法处理之前的生物活性物质的结晶度谱基本相同。优选地，生物活性物质的非晶态物质含量选自由下列各项组成的组：少于
50％的生物活性物质是非晶态的，少于40％的生物活性物质是非晶态的，少于30％的生物活性物质是非晶态的，少于25％的生物活性物质是非晶态的，少于15％的生物活性物质是非晶态的，少于10％的生物活性物质是非晶态的，少于5％的生物活性物质是非晶态的，少于2％的生物活性物质是非晶态的。优选地，生物活性物质的非晶态物质含量在所述物质经如本文所述的方法处理后没有明显的增加。

[0053] 在一个优选实施方案中，本发明包括组合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、研磨助剂、研磨助剂的混合物、促进剂和/或如本文所述的促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。

[0054] 在第三方面中，本发明包括药物组合物，其包含由本文所述方法制备的生物活性物质，以及包括本文所述的组合物。优选地，本发明包括药物组合物，其包含所述生物活性成分以及研磨基质、研磨基质物质的混合物、研磨助剂、研磨助剂的混合物、促进剂和/或如本文所述的促进剂的混合物，以上物质的浓度和比率根据本发明的方法如本文所述。优选地，以颗粒数目计确定的平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、
700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，所述平均粒度等于或大于
25nm。优选地，颗粒的以颗粒体积计确定的中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：
2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、
900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。优选地，中值粒度等于或大于25nm。优选地，以颗粒体积计，颗粒的百分比选自由下列各项组成的组：选自由下列各项组成的组：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于2000nm(％<2000nm)；选自由下列各项组成的组：50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于1000nm(％<1000nm)；选自以下组：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于500nm(％<500nm)；选自以下组：0％、
10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的百分比的颗粒小于
300nm(％<300nm)；选自以下组：0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、
95％和100％的百分比的颗粒小于200nm(％<200nm)。

[0055] 所述组合物的Tmax小于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Tmax，其中所述组合物包括吲哚美辛。优选地，所述组合物的Cmax大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的Cmax，其中所述组合物包括吲哚美辛。优选地，所述组合物的AUC大于以相同剂量施用的等效的常规组合物的AUC，其中所述组合物包括吲哚美辛。

[0056] 在第四方面中，本发明包括治疗需要这种治疗的人的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的本文所述的药物组合物施用于人。

[0057] 在第五方面中，本发明包括本文所述药物组合物在制造用于治疗需要这种治疗的人的药物中的应用。

[0058] 在第六方面中，本发明包括用于制造本文所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与药用载体组合在一起从而制备药用剂型。

[0059] 在第七方面中，本发明包括用于制造兽医产品的方法，其包括以下步骤：将治疗有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质或本文所述的组合物，与可接受的赋形剂组合在一起从而制备对于兽医用途可接受的剂型。

[0060] 在第八方面中，本发明包括用于制造药物剂型的方法，其包括以下步骤：将有效量的由本文所述方法制备的生物活性物质与可接受的赋形剂组合在一起从而制备可以将治疗有效量的活性物质递送到肺部或鼻部区域的制剂。这种制剂可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制剂或用于鼻部吸入的制剂。优选地，用于制造这种制剂的方法使用：乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作为共研磨基质的其他糖类或多元醇，以及表面活性剂诸如(但不限于)：卵磷脂，DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)，PG(磷脂酰甘油)，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)或其他磷脂。由本文公开的发明制备的物质的粒度导致所述物质容易被气雾化并适合于向需要其的受试者递送的方法，包括肺部和鼻部递送法。

[0061] 尽管本发明的方法在难溶的水溶性生物活性物质的制备中具有特殊的应用，但是本发明的范围不限于此。例如，本发明的方法能够制备高度水溶性生物活性物质。这些物质通过例如更快的治疗作用或更低的剂量，显示出相对于常规物质的优势。相反，使用水(或其他同等极性的溶剂)的湿磨技术不能应用于这些物质，因为所述颗粒相当多地溶解在所述溶剂中。

[0062] 从接下来的描述中，对于本领域技术人员，本发明的其他方面和优势将变得明显。

[0063] 附图简述

[0064] 图1A.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。

[0065] 图1B.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AL。

[0066] 图1C.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AM至BE。

[0067] 图1D.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BF至BX。

[0068] 图1E.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例BY至CQ。

[0069] 图1F.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例CR至DJ。

[0070] 图1G.在SPEX磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例DK至EC。

[0071] 图1H.该图显示X射线衍射图样：(A)甲氧萘普酸钠在酒石酸中碾磨后；(B)未碾磨的甲氧萘普酸钠以及(C)未碾磨的甲氧萘普酸。

[0072] 图2A.在110mL HD01磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。

[0073] 图3A.在SPEX磨机中碾磨的包含2种基质的混合物的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至E。

[0074] 图4A.在1L HD01磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至G。

[0075] 图5A.在750mL1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。

[0076] 图6A.在1/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至R。

[0077] 图6B.在1/2加仑1S磨碎机中研磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例S至AK。

[0078] 图6C.在1/2加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例AL至AU。

[0079] 图7A.在不同磨机中碾磨的美他沙酮的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至O。

[0080] 图8A.在HICOM磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至P。

[0081] 图9A.在加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至S。

[0082] 图9B.在加仑1S磨碎机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例T至AL。

[0083] 图10A.在不同的大型磨机中碾磨的物质的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至F。

[0084] 图11A.在1/2加仑1S磨碎机中于甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，实施例A至M。

[0085] 图12A.在SPEX磨机中碾磨的甲氧萘普酸的粉末装料组成和粒度分布，以及过滤后的粒度分布，实施例A至L。

[0086] 发明详述

[0087] 概要

[0088] 本领域技术人员将理解本文所述的发明容许不同于具体描述的那些的变化和修改。应当理解本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还包括说明书中独立地或共同地提及或指出的所有步骤，特征，组合物和物质以及所述步骤或特征的任意和全部组合或任何两个或多个。

[0089] 本发明不限于本文所述的具体实施方案的范围，所述具体实施方案仅意在是例证性的。功能上等效的产品、组合物和方法显然地包含在本文所描述的本发明的范围内。

[0090] 本文所述的发明可以包括一个或多个数值范围(例如尺寸，浓度等)。将数值范围理解为包括所述范围内的全部值，包括限定所述范围的值，和临近所述范围且产生与限定所述范围边界的值紧邻的值相同或基本上相同结果的值。

[0091] 本文中引用的全部出版物(包括专利，专利申请，期刊论文，实验室手册，书籍，或其它文件)的全部内容通过引用结合于此。包含并不等同于承认任一篇引文构成现有技术或是本发明相关领域中的工作人员的公知常识的一部分。

[0092] 贯穿本说明书，除非文中另外要求，术语“包含(comprise)”或变体，诸如“包括或包含(comprises)”或“包括或包含(comprising)”将理解为暗示包含所述的整数，或整数的组，但是不排除任何其它的整数或整数组。还应当注意，在此公开内容中，并且尤其是在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含(comprises)”，“包含(comprised)”，“包含(comprising)”等可以具有属于它在美国专利法中的含义；例如，它们可以指的是“包括(includes)”，“包括(included)”，“包括(including)”，等。

[0093] 关于治疗方法并且特别是药物剂量，本文所用的“治疗有效量”应当指的是在显著数量的需要这样治疗的受试者中施用所述药物从而提供特定的药理学反应的那些剂量。应当强调，在特定情况下施用于特定受试者的“治疗有效量”在治疗本文所述的疾病中并不总是有效的，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。要进一步理解，在特定的情况下，将药物剂量以口服剂量来测量，或关于如在血液中测量的药物水平。

[0094] 将术语“抑制”定义为包括其公认的含义，其包括阻止，预防，限制，和降低，停止，或逆转进展或严重性，以及对所产生的症状的这种作用。因而本发明包括医学治疗性的和预防性的施用，视情况而定。

[0095] 将术语“生物活性物质”定义为生物活性化合物或包含生物活性化合物的物质。在此定义中，化合物通常是指不同的化学实体，其中可以用一个或多个化学式来描述所述物质。这样的化合物通常但没有必要地在文献中通过唯一的分类系统诸如CAS号来识别。
一些化合物可以更复杂并且具有混合的化学结构。对于这样的化合物它们可能只具有经验结构式或可被定性地识别。化合物通常是纯的物质，尽管预期会有多达10％、20％、30％、
40％、50％、60％、70％、80％、90％的所述物质可能是其他杂质等。生物活性化合物的实例有(但不限于)药物活性物质和类似物、同系物及其一级衍生物。包含生物活性化合物的物质是具有作为其组分之一的生物活性化合物的任何物质。包含生物活性化合物的物质的实例有(但不限于)药物制剂和产品。

[0096] 术语“生物活性物质”、“活性物质”、“活性物质”中的任何一个与生物活性物质具有相同的含义。

[0097] 将术语“研磨基质”定义为可以与或与生物活性物质组合并一起碾磨的任何惰性物质。术语“共研磨基质”和“基质”与“研磨基质”是可互换的。

[0098] 粒度

[0099] 有许多技术可以用以表征物质的粒度。本领域技术人员同样理解的是几乎所有这些技术并不是像用尺子测量某物那样通过物理方法来测量实际粒度，而是测量被解释用于指示粒度的物理现象。作为解释过程的一部分，需要作出一些假定以使数学计算可以进行。这些假定得出诸如等效球形粒度或流体动力学半径的结果。

[0100] 在这些不同的方法中，两种测量方法最常使用。光子相关光谱法(PCS)，也已知为“动态光散射”(DLS)，其通常用于测量具有小于10微米的尺寸的颗粒。这种测量方法典型地得到等效流体力学半径，其常常表示为数目分布的平均尺寸。另一种常用的粒度测量方法是激光衍射，其通常用于测量100nm-2000微米的粒度。这种技术计算等效球形颗粒的体积分布，其可以使用描述符诸如中值粒度或给定尺寸下颗粒的％来表示。

[0101] 本领域技术人员认识到不同的表征技术诸如光子相关光谱法和激光衍射测量颗粒总体的不同特性。因此多种技术可以对“什么是粒度”这一问题给出多种答案。理论上，可以转换和比较各种技术测量出的不同参数，然而，对于真实世界粒子系统这是不实际的。因此，用于描述本发明的粒度作为两组不同的值给出，这两组值各自涉及这两种常用的测量技术，以致可以使用任一技术来进行测量并在之后对本发明的描述进行评估。

[0102] 对于使用光子相关光谱仪或本领域中已知的等效方法进行的测量，将术语“数均粒度(number average particle size)”定义为以数目计确定的平均颗粒直径。

[0103] 对于使用激光衍射仪或本领域中已知的等效方法进行的测量，将术语“中值粒度”定义为以等效球形颗粒体积计确定的中值颗粒直径。当使用术语中值时，将其理解为描述这样一种粒度，其将总体分成两半以致总体中的50％的颗粒大于或小于此尺寸。常常将中值粒度写作D50、D(0.50)或D[0.5]或相似的。如本文所用的，D50、D(0.50)或D[0.5]或相似的都应该是指“中值粒度”。

[0104] 术语“粒度分布的Dx”指的是分布的第x百分点；因此，D90是指第90百分点，D95是指第95百分点，诸如此类。以D90为例，其常常可以写作D(0.90)或D[0.9]或相似的。关于中值粒度和Dx，大写字母D或小写字母d是可互换的并且具有相同的含义。描述由激光衍射测量的粒度分布的另一种通常使用的方法，或本领域中已知的等效方法，是描述分布的多少％在指定尺寸之下或之上。术语“百分比小于”也写作“％<”，其定义为在指定尺寸之下的粒度分布的体积百分比，例如％<1000nm。术语“百分比大于”也写作“％>”，其定义为在指定尺寸之上的粒度分布的体积百分比，例如％>1000nm。

[0105] 用以描述本发明的粒度应该指的是在使用时或在使用前不久测量的粒度。例如，粒度测量于将所述物质由本发明的碾磨方法进行处理后的2个月。在优选的形式中，粒度测量于从由以下时间组成的组中选出的时间时：碾磨后1天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后1个月、碾磨后2个月、碾磨后3个月、碾磨后4个月、碾磨后5个月、碾磨后6个月、碾磨后1年、碾磨后2年、碾磨后5年。

[0106] 对于许多由本发明的方法进行处理的物质，粒度可以容易地进行测量。当活性物质具有不良的水溶性，而在其中碾磨所述活性物质的基质具有良好的水溶性时，粉末可以简单地分散在水性溶剂中。在这种情况下，基质溶解让活性物质分散在溶剂中。此混悬液然后可以通过诸如PCS或激光衍射的技术得以测量。

[0107] 当活性物质具有较大的水溶性或基质在水基分散剂中具有低的可溶性时，测量精确粒度的合适方法概述于下。

[0108] 1.在不溶的基质诸如微晶纤维素妨碍活性物质的测量的情况中，分离技术诸如过滤或离心可以用来将不溶的基质与活性物质颗粒分离。还将需要其他辅助技术以确定所述分离技术是否会将任何活性物质移除，因此这一点要加以考虑。

[0109] 2.在活性物质在水中溶解度太高的情况中下，可以评估其他溶剂用于粒度的测量。当可以发现活性物质在其中难溶解但是其对于基质却是良溶剂的溶剂时，测量将是相对直截了当的。如果难以找到这样的溶剂，那么另一种方式将是在两者都不溶的溶剂(诸如异辛烷)中测量基质和活性物质的总体。之后将在活性物质可溶但是基质不可溶的另一种溶剂中测量该粉末。因此，有了对基质粒度的测量值和对基质、活性物质在一起的尺寸的测量值，将会获得对活性物质粒度的了解。

[0110] 3.在一些情况中，图像分析可以用于获得关于活性物质粒度分布的信息。合适的图像测量技术可以包括透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、光学显微镜和共聚焦显微镜。除了这些标准技术，需要并行地使用一些另外的技术以区分活性物质和基质颗粒。根据涉及的物质的化学组成，有可能使用的技术可以是元素分析、拉曼光谱法、FTIR光谱法或荧光光谱法。

[0111] 其它定义

[0112] 贯穿本说明书，除非上下文中另外要求，短语“干磨(dry mill)”或变体，诸如“干磨(dry milling)”应当理解为是指在至少基本上没有液体的条件下的碾磨。即使存在液体，其以这样的量存在，即使得磨机的内容物保持干粉的特性。

[0113] “可流动”是指粉末具有使其适合于使用用于制造药物组合物和制剂的典型设备来进一步加工的物理性质。

[0114] 对于本文选择使用的术语的其他定义可以在本发明详述中找到并且适用于整个说明书。除非另外定义，本文使用的所有其它科学和技术术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同。

[0115] 术语“可碾磨的(millable)”是指研磨基质能够在本发明的方法的干磨条件下被物理分解。在本发明的一个实施方案中，经碾磨的研磨基质具有与生物活性物质相当的粒度。在本发明的另一个实施方案中，基质的粒度虽然基本上减小了但是却没有像生物活性物质的那么小。

[0116] 对于本文选择使用的术语的其他定义可以在本发明详述中找到并且适用于整个说明书。除非另外定义，本文使用的所有其它科学和技术术语具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员所普遍理解的相同。

[0117] 具体细节

[0118] 在一个实施方案中，本发明是针对用于制备组合物的方法，其包括以下步骤：在包含许多碾磨体的磨机中干磨固体生物活性物质和可碾磨的研磨基质，持续的时间周期足以制备分散在至少部分经碾磨的研磨基质中的生物活性物质的颗粒。

[0119] 活性物质和基质的混合物然后可以与碾磨体分离并从磨机中移出。

[0120] 在一方面活性物质和基质的混合物然后进一步进行加工。在另一方面，研磨基质与生物活性物质颗粒分离。在进一步的方面中，将经碾磨的研磨基质的至少一部分与颗粒状的生物活性物质分离。

[0121] 碾磨体基本上抵抗干磨过程中的破裂和磨蚀。相对于颗粒状生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的碾磨程度，足够抑制活性物质颗粒的再团聚。

[0122] 本发明还涉及由所述方法制备的生物活性物质，使用所述生物活性物质制备的药物以及涉及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。

[0123] 工业规模

[0124] 本发明涉及出人意料的发现：生物活性物质的颗粒可以通过如本文所述的干磨法以工业规模制备。在一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于2000nm。在另一个惊人的方面，由所述方法制备的粒度等于或小于1000nm。这能导致更有效和经济的方法。

[0125] 减少生产费用的一个主要目标是将纳米颗粒包封到不需要被去除的物质中。这提供了一种简便的制备方法，其中可以使用常规的制剂技术来直接将基质包封的纳米颗粒形成为最终产物。为了进行这种方法，用在基质中的物质必须是工业管理部门可以接受的。在一些情形中，可以接受使用某些物质，但是其仅以限量使用。基质选择的另一个方面是官能度。制备良好的包封纳米粒的一些基质从安全性的角度来看可能是可接受的，但这些物质可能使诸如片剂的剂型的制造受限。

[0126] 改善溶出度特征(dissolution profile)

[0127] 所述方法形成具有改善的溶出度特征的生物活性物质。改善的溶出度特征具有重要的优势，包括生物活性物质在体内生物利用度的改善。优选地，在体外观察到改善的溶出度特征。备选地，通过观察到改善的生物利用度曲线来在体内观察改善的溶出度特征。用于确定在体外物质溶出度特征的标准方法在本领域中是可获得的。确定在体外改善的溶出度特征的合适方法可以包括确定样品物质在一段时间内在溶液中的浓度并将来自样品物质的结果与对照样品比较。当观察到样品物质相比对照样品在更短的时间内达到峰值溶液浓度时，所述观察表明(假定它在统计上是显著的)样品物质具有改善的溶出度特征。本文将测量样品定义为已经经本文所述的本发明的方法进行处理的生物活性物质与研磨基质和/或其他添加剂的混合物。本文将对照样品定义为(没有经本发明中所述的方法进行处理的)在测量样品中的各组分的物理混合物，其中活性物质、基质和/或添加剂的相对比例与测量样品相同。为了溶出度测试的目的，也可以使用测量样品的原型制剂。在此情况中，对照样品以同样的方式配制。用于确定在体内物质的改善的溶出度特征的标准方法在本领域是可获得的。用于确定在人体内改善的溶出度特征的合适方法可以是：在递送剂量后，通过测量一段时间内所述样品化合物的血浆浓度并且将来自样品化合物的结果与对照相比较来测量活性物质的吸收速率。当观察到样品化合物相比对照在更短的时间内达到峰值血浆浓度时，所述观察表明(假定它在统计上是显著的)样品化合物具有改善的生物利用度和改善的溶出度特征。优选地，当在体外观察时，在适当的肠胃pH下观察到改善的溶出度特征。优选地，改善的溶出度特征在这样的pH下得以观察：将测量样品与对照化合物比较时该pH有助于指示溶出度的改善。用于定量在体外样品或体内样品中化合物的浓度的合适方法在本领域中可广泛获得。合适的方法可以包括光谱法或放射性同位素标记术的使用。在一个优选实施方案中，溶出度的定量方法在具有选自下列各项组成的组中的pH的溶液中确定：pH1、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7.3、pH7.4、pH8、pH9、pH10、pH11、pH12、pH13、pH14或具有此组中任一值的pH单位的0.5的pH。

[0128] 结晶谱(crystallization profile)

[0129] 用于确定生物活性物质结晶谱的方法在本领域中是可广泛获得的。合适的方法可以包括X射线衍射、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。

[0130] 非晶态谱

[0131] 用于确定生物活性物质的非晶态含量的方法在本领域中是可广泛获得的。合适的方法可以包括X射线衍射、差示扫描量热法、拉曼或IR光谱法。

[0132] 研磨基质(grinding matrix)

[0133] 如后所述，合适研磨基质的选择提供本发明的方法的特别有利的用途。

[0134] 本发明的方法的高度有利的用途是水溶性研磨基质结合在水中难溶的生物活性物质的使用。这提供至少两种优势。第一个是：当将包含生物活性物质的粉末置于水中时-诸如作为口服药物的一部分的粉末的摄取时-基质溶解，释放颗粒活性物质以致存在暴露于溶液的最大表面积，因此允许活性化合物的快速溶出。第二个关键优势是，如果需要，在进一步加工或配制前将基质移除或部分移除的能力。

[0135] 本发明的方法的另一个有利的用途是不溶于水的研磨基质的使用，尤其是在农业应用领域，当生物活性物质诸如杀真菌剂通常作为干粉或混悬剂的一部分递送时。不溶于水的基质的存在将提供益处诸如增强耐雨淋牢度。

[0136] 不希望被理论限制，据认为可碾磨的研磨基质的物理分解(包括但不限于粒度减小)通过作为比具有较大粒度的研磨基质更有效的稀释剂来提供本发明的优势。

[0137] 此外，如后所述，本发明的高度有利的方面是适于在本发明的方法中使用的某些研磨基质也可以适于在药物中使用。本发明包括：用于制备药物的方法，所述药物结合了生物活性物质和研磨基质两者或在一些情况中结合了生物活性物质和一部分的研磨基质，如此制备的药物以及使用治疗有效量的通过所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。

[0138] 类似地，如随后所述的，本发明高度有用的方面是适合用于本发明方法的某些研磨基质也适合于用于农用化学物质如杀虫剂、杀真菌剂或除草剂的载体。本发明包括用于制备农用化学组合物的方法，所述农用化学组合物结合颗粒形式的生物活性物质和研磨基质，或在一些情形中，结合所述生物活性物质以及一部分研磨基质，和这样生产的农用化学组合物。所述药物可以只包括生物活性物质以及经碾磨的研磨基质，或更优选地生物活性物质和经碾磨的研磨基质可以与一种或多种药用载体组合，连同任何需要的赋形剂或其他在药物制备中普遍使用的类似试剂。

[0139] 相似地，农用化学组合物可以只包括生物活性物质以及经碾磨的研磨基质，或更优选地生物活性物质和经碾磨的研磨基质可以与一种或多种载体组合，连同任何需要的赋形剂或其他在农用化学组合物的制备中普遍使用的类似试剂。

[0140] 在本发明的一种特定形式中，研磨基质适于在药物中使用且适于容易地通过不依赖粒度的方法与生物活性物质分离。这样的研磨基质在接下来的本发明详述中得以描述。这样的研磨基质是高度有利的因为它们提供显著的灵活性，其程度以研磨基质可以与生物活性物质一起结合成为药物为度。

[0141] 在高度优选的形式中，研磨基质比生物活性物质更硬并因此能够在本发明的干磨条件下减小活性物质的粒度。再次，不希望被理论限制，在这些情况下，认为可碾磨的研磨基质通过第二途径提供本发明的优势：在干磨条件下制备的研磨基质的更小颗粒能够使与生物活性物质具有更大的相互作用。

[0142] 相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的物理分解程度，足以抑制活性物质颗粒的再团聚。优选地，相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的物理分解程度，足以抑制纳米粒形式的活性物质颗粒的再团聚。通常不选择在本发明的碾磨条件之下与生物活性物质具有化学反应性的研磨基质，除非例如，所述基质被故意选择以进行机械化学反应。这样的反应可以是游离碱或酸转化成盐或者反过来也一样。

[0143] 如上所述，本发明的方法要求研磨基质与生物活性物质一起碾磨；即，研磨基质在本发明的干磨条件下将物理降解以促进具有减小的粒度的生物活性物质颗粒的形成和保持。要求的分解的精确程度将依赖于研磨基质和生物活性物质的某种性质、生物活性物质与研磨基质的比率以及包含生物活性物质的颗粒的粒度分布。

[0144] 对于达到需要的分解所必不可少的研磨基质的物理性质依赖于精确的碾磨条件。例如，较硬的研磨基质可以分解到足够的程度，条件是其经受更有力的干磨条件处理。

[0145] 与药剂在干磨条件下分解的程度相关的研磨基质的物理性质包括如以指标诸如硬度、断裂韧度和脆性指数测量的硬度、易碎度。

[0146] 生物活性物质的低硬度(典型地莫氏硬度(Mohs Hardness)小于7)对于确保加工过程中颗粒的破裂，以致在碾磨过程中形成复合材料的微结构是合乎需要的。优选地，如使用莫氏硬度标度测定的硬度小于3。

[0147] 优选地，研磨基质具有低磨蚀度。低磨蚀度对于最小化经由碾磨体和/或介质磨机(media mill)的碾磨室对在研磨基质中的生物活性物质的混合物的污染是合乎需要的。磨蚀度的间接指标可以通过测量基于碾磨的污染物的水平来获得。

[0148] 优选地，研磨基质在干磨过程中具有低的团聚倾向性。虽然难以客观地定量碾磨过程中的团聚倾向性，但是可能通过观察在干磨进行时研磨基质在碾磨体和介质磨机的碾磨室上“团聚”的水平来获得主观测量。

[0149] 研磨基质可以是无机或有机物质。

[0150] 在一个实施方案中，研磨基质作为单一物质或两个或多个物质的组合，从以下物质中选出：多元醇(糖醇)例如(但不限于)甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇，单糖例如(但不限于)葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖，二糖和三糖例如(但不限于)无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖，多糖例如(但不限于)麦芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖，其他碳水化合物例如(但不限于)淀粉、小麦粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、马铃薯粉、马铃薯淀粉、其他粉和淀粉、大豆粉、豆粕或其他大豆产品、纤维素、微晶纤维素、基于微晶纤维素的共混赋形剂、化学改性的赋形剂诸如预胶化(或部分预胶化)淀粉、改性的纤维素诸如HPMC、CMC、HPC、肠溶聚合物包衣诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素()、聚醋酸乙烯酞酸酯( )、醋酸琥珀羟丙甲纤维素( )和聚甲基丙
烯酸酯( 和 )，乳制品例如(但不限于)奶粉、脱脂奶粉、其他乳
固体和衍生物，其他功能赋形剂，有机酸例如(但不限于)柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸、琥珀酸，有机酸的共轭盐例如(但不限于)柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾，无机物诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钠、氯化钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、氯化铵、芒硝、碳酸铵、硫酸氢钠、硫酸镁、钾明矾、氯化钾、硫酸氢钠、氢氧化钠、晶状氢氧化物、碳酸氢盐，药用的碱金属的碳酸氢盐诸如但不限于钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和钡盐、铵盐(或挥发胺的盐)，例如(但不限于)氯化铵、盐酸甲胺、溴化铵，其他无机物例如(但不限于)、气相法白炭黑、白垩、云母、二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、滑石、高岭土、膨润土、锂蒙脱石、三硅酸镁、其他粘土或粘土衍生物或硅酸铝，表面活性剂例如(但不限于)十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯
80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯
100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0151] 在优选实施方案中，所述研磨基质是制药领域专业技术人员认为是公认安全(generally regarded as safe，GRAS)的基质。

[0152] 在另一个优选方面中，两种或多种合适基质诸如列在上面的那些的组合，可以用作研磨基质以提供改善的性质诸如结块的减少以及溶出特征的更大改善。组合基质当所述基质具有不同的溶解性时也具有优势，其允许一种基质的移除或部分移除，而留下另一种或另一种的一部分以提供生物活性物质的包封或部分包封。

[0153] 所述方法的另一个高度优选的方面是在基质中包含合适的碾磨助剂以改善碾磨性能。对碾磨性能的改善可以是诸如(但不限于)结块的减少或自磨机的粉末的更高回收率。合适的碾磨助剂的实例包括表面活性剂、聚合物和无机物诸如二氧化硅(包括胶体二氧化硅)、硅酸铝和粘土。

[0154] 存在有大范围的能制成合适的碾磨助剂的表面活性剂。高度优选的形式是其中表面活性剂是固体或可以制成固体的情况。优选地，表面活性剂选自由下列各项组成的组：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性剂、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸盐和其他硫酸盐表面活性剂、基于三甲基铵的表面活性剂、卵磷脂和其他磷脂、胆汁盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麦芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸盐甲醛缩合物、磺基丁二酸盐、木素磺酸盐、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、缩合的萘磺酸盐、二烷基和烷基萘磺酸盐、二烷基磺基丁二酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氢化牛油烷基胺、单烷基磺基琥珀酰胺酸盐、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基牛磺酸钠、牛油烷基胺、直链和支链十二烷基苯磺酸。

[0155] 优选地，表面活性剂选自由下列各项组成的组：十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十六烷基十八烷基硫酸钠、多库酯钠、脱氧胆酸钠、N-十二烷酰肌氨酸钠盐、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯铵、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、聚氧乙烯60-氢化蓖麻油、聚氧乙烯100-氢化蓖麻油、聚氧乙烯200-氢化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、甘醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛磺胆酸钠、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘缩合物/木素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘磺酸钠甲醛、正丁基萘磺酸钠、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、双(2-羟乙基)牛油烷基胺。

[0156] 优选地聚合物从以下列表中选出：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。

[0157] 优选地，研磨助剂具有从由以下浓度组成的组中选出的浓度：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。

[0158] 碾磨体

[0159] 在本发明的方法中，碾磨体优选地是化学惰性的和刚性的。本文中所用的术语“化学惰性的”是指碾磨体不与生物活性物质或研磨基质发生化学反应。

[0160] 如上所述，碾磨体基本上抵抗碾磨过程中的破裂和腐蚀。

[0161] 合乎需要的是，碾磨体以可以具有以下多种形状中的任一形状的物体提供：平滑、规则形状，平坦的或弯曲的表面，并且缺少尖锐的或凸起的边缘。例如，合适的碾磨体可以是具有椭圆体、卵形体、球体或直圆柱体的形状的物体。优选地，碾磨体以以下形式提供：一种或多种珠状物、一种或多种球状物、一种或多种球体、一种或多种棒状物、一种或多种直圆柱体、一种或多种鼓状物或一种或多种半径端面(radius-end)直圆柱体(即，具有与圆柱体相同的半径的半球形基部的直圆柱体)。

[0162] 取决于生物活性物质和研磨基质的性质，碾磨介质体合乎需要地具有大约0.1-30mm的有效平均粒径(即“粒度”)，更优选地具有大约1-约15mm的有效平均粒径，还更优选地具有大约3-10mm的有效平均粒径。

[0163] 碾磨体可以包括颗粒状形式的多种物质诸如陶瓷、玻璃、金属或聚合的组合物。合适的金属碾磨体典型地是球形的并通常具有良好的硬度(即RHC60-70)、圆度、高耐磨性和窄的粒径分布并且可以包括例如，由52100型铬钢、316或440C型不锈钢或1065型高碳钢制成的球状物。

[0164] 优选的陶瓷可以从例如众多这样的陶瓷中选出：合乎需要地具有足够的硬度和抗裂性以使其避免在碾磨过程中破碎或粉碎并且还具有足够高的密度的陶瓷。碾磨介质的合3 3
适密度是大约1-15g/cm，优选地是大约1-8g/cm 的范围。优选的陶瓷可以从以下物质中选出：块滑石、氧化铝、氧化锆、二氧化锆-二氧化硅、氧化钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨等等，以及其混合物。

[0165] 优选的玻璃碾磨介质是具有窄的粒径分布的球体(例如珠状物)，其是耐用的，并且包括例如无铅钠钙玻璃和硼硅酸盐玻璃。聚合的碾磨介质优选地是基本上球形的并可以从众多聚合树脂中选出，所述聚合树脂具有足够硬度和脆性以使其能够避免在碾磨过程中被破碎或粉碎，具有足够的抗磨性从而使导致污染产品的磨损最小化，且不含杂质诸如金属、溶剂和残留的单体。

[0166] 优选的聚合树脂可以例如从以下物质中选出：交联的聚苯乙烯诸如与二乙烯基苯、苯乙烯共聚物交联的聚苯乙烯，聚丙烯酸酯诸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚缩醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。聚合的碾磨介质将物质研磨成非常小的粒度的用途(与机械化学合成相反)例如在美国专利5,478,705和3
5,500,331中公开。聚合树脂典型地可以具有大约0.8-3.0g/cm 的密度。更高密度的聚合树脂是优选的。备选地，碾磨介质可以是复合颗粒，其包含具有粘附在其上的聚合树脂的致密核心颗粒。核心颗粒可以从已知可用作碾磨介质的物质中选出，例如，玻璃、氧化铝、氧化
3
锆-二氧化硅、氧化锆、不锈钢等。优选的核心物质具有大于大约2.5g/cm 的密度。

[0167] 在本发明的一个实施方案中，碾磨介质由铁磁物质形成，因此通过使用磁性分离技术有助于去除由碾磨介质的磨损导致的污染物。

[0168] 各种类型的碾磨体具有其自身的优势。例如，金属具有最高的比重，其由于有增加的冲击能所以增加了研磨的效率。金属的花费由低到高，但是终产物的金属污染会是个问题。从低成本和可以获得小至0.004mm的小珠尺寸的角度，玻璃是有优势的。然而，玻璃的比重比其他介质低而需要明显更多的碾磨时间。最后，从低磨损和污染、易清洗和高硬度的角度来看，陶瓷是有优势的。

[0169] 干磨

[0170] 在本发明的干磨法中，生物活性物质和研磨基质以晶体、粉末等形式以合适的比例与许多碾磨体在机械搅动(即伴随搅拌或不伴随搅拌)的研磨室中以预定的搅动强度以预定的时间段结合。典型地，碾磨设备用于通过在外部施加搅动作用从而将多种平移运动、回转运动或倒置运动或它们的组合施加于碾磨室和其内容物，或者通过末端具有叶片、螺旋桨、叶轮或桨叶的转轴在内部施加搅动作用，或通过两种动作的组合，向碾磨体施加运动力。

[0171] 在碾磨过程中，施加于碾磨体的运动力可以导致施加剪切力以及在碾磨体与生物活性物质的颗粒和研磨基质之间的具有显著强度的多次冲击或碰撞。由碾磨体施加到生物活性物质和研磨基质的力的性质和强度受众多加工参数的影响，所述加工参数包括：研磨设备的类型；产生的力的强度，方法的运动学方面；碾磨体的尺寸、密度、形状和组成；生物活性物质和研磨基质混合物与碾磨体的重量比；碾磨的持续时间；生物活性物质和研磨基质两者的物理特性；活化过程中存在大气；及其他。

[0172] 有利地，介质磨机能够反复地或不断地将机械压缩力和剪切应力施加于生物活性物质和研磨基质。合适的介质磨机包括但不限于以下：高能球磨机、砂磨机、珠磨机(bead mill)或珍珠磨(pearl mill)、篮式磨机、行星式轧机(planetary mill)、振动作用球磨机(vibratory action ball mill)、多轴振动筛(multi-axial shaker)/搅拌机、搅拌球磨机、卧式小介质磨机(horizontal small media mill)、多环(multi-ring)磨粉机等，它们包括小的碾磨介质。碾磨设备还可以包括一个或多个转轴。

[0173] 在本发明的优选形式中，干磨在球磨中进行。贯穿本说明书的余下部分，将参考借助于球磨机进行干磨。这种类型磨机的实例是：磨碎机、章动磨、塔式磨机、行星式轧机、振动磨机和依赖重力式球磨机。要理解根据本发明的方法的干磨也可以通过除球磨以外的任何合适方法来实现。例如，干磨也可以使用喷射磨机、棒磨机、轧制机或压碎机来实现。

[0174] 生物活性物质

[0175] 生物活性物质包括活性化合物，其包括供兽医用和人用的化合物，诸如但不限于药物活性物质等。

[0176] 生物活性物质通常是本领域技术人员想要改善其溶出性质的物质。生物活性物质可以是常规的活性剂或药物，尽管本发明的方法可能会用于与其常规形式相比已经具有减小的粒度的制剂或药剂。

[0177] 适合在本发明中使用的生物活性物质包括吲哚美辛。

[0178] 如在本发明的背景部分中讨论的，在胃肠pH下难溶于水的生物活性物质将在被制备时尤其受益，并且本发明的方法尤其有利地适用于在胃肠pH下难溶于水的物质。

[0179] 便利地，生物活性物质能够经受住在未冷却的干磨过程中的典型温度，所述温度可能超过80℃。因此，具有大约80℃或更高的熔点的物质是非常合适的。对于具有较低熔点的生物活性物质，可以将介质磨机冷却，因此允许具有明显较低熔解温度的物质得以根据本发明的方法进行加工。例如，简单的水冷式磨机将温度保持在50℃以下，或者可以使用冷却水来进一步降低碾磨温度。本领域技术人员将理解可以将高能球磨机设计成在大约-30-200℃之间的任何温度下运行。对于一些生物活性物质，可能有利的是将碾磨温度控制在明显低于生物活性物质熔点的温度。

[0180] 生物活性物质以商业上和/或由本领域已知的技术制备的常规形式获得。

[0181] 优选的但不是必需的，生物活性物质的粒度小于大约1000μm，如通过筛分析法确定的。如果生物活性物质的粗粒度大于大约1000μm，则优选的是使用另一种标准碾磨方法将生物活性物质基质的颗粒的尺寸减小至小于1000μm。

[0182] 经加工的生物活性物质

[0183] 优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括这样的生物活性物质的颗粒，所述颗粒具有以颗粒数目计确定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。

[0184] 优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括这样的生物活性物质的颗粒，所述颗粒具有以颗粒体积计确定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于从以下组中选出的尺寸：2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。

[0185] 优选地，已经接受本发明方法处理的生物活性物质，包括生物活性物质的颗粒，而其中如以颗粒体积计测量的粒度分布的Dx选自由下列各项组成的组：小于或等于以下值：10,000nm、5000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和
100nm；其中x大于或等于90。

[0186] 这些尺寸涉及完全分散或部分团聚的颗粒。

[0187] 加工后生物活性物质的团块

[0188] 包括生物活性物质颗粒的团块，其中所述颗粒具有在以上指定范围内的粒度，应当理解为落在本发明的范围内，不管所述团块是否超出以上指定的范围。

[0189] 包括生物活性物质颗粒的团块，其中所述团块具有在以上指定范围内的总团块尺寸，应当理解为落在本发明的范围内。

[0190] 包括生物活性物质颗粒的团块，如果在使用时或进一步加工时，所述团块的粒度是在以上指定的范围内，则应当理解为落在本发明的范围内。

[0191] 包括生物活性物质颗粒的团块，在使用时或进一步加工时所述颗粒具有在以上指定范围内的粒度，则应当理解为落在本发明的范围内，不管所述团块是否超出以上指定的范围。

[0192] 加工时间

[0193] 优选地，将生物活性物质和研磨基质在最短的时间内(所述最短时间是为形成生物活性物质在研磨基质中的混合物以致所述活性物质已经改善溶出度所必须的最短时间)干磨从而最小化来自介质磨机和/或多个碾磨体的任何可能的污染。根据生物活性物质和研磨基质，这个时间变化很大，并可以短至1分钟至长至数小时。干磨时间超过2小时会导致生物活性物质的降解以及不合乎需要的增加的污染物水平。

[0194] 对于以下因素调节合适的搅动速率和总碾磨时间：研磨设备以及研磨介质的类型和尺寸、生物活性物质和研磨基质的混合物与多个研磨体的重量比、生物活性物质和研磨基质的化学和物理性质，以及可以按经验进行优化的其他参数。

[0195] 研磨基质与生物活性物质的掺杂以及研磨基质与生物活性物质的分离

[0196] 在优选方面中，研磨基质不与生物活性物质分离而是在终产物中保持与生物活性物质在一起。优选地所述研磨基质被认为对于药物产品是公认安全(GRAS)的。

[0197] 在可选方面中，将研磨基质与生物活性物质分离。在一个方面中，当研磨基质没有被完全碾磨时，将未碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。在进一步的方面中，将经碾磨的研磨基质的至少一部分与生物活性物质分离。

[0198] 可以将任何部分的研磨基质去除，包括但不限于10％、25％、50％、75％或基本上全部的研磨基质。

[0199] 在本发明的一些实施方案中，经碾磨的研磨基质的显著部分可以包含具有与包含生物活性物质的颗粒相比相似和/或更小尺寸的颗粒。当经碾磨的研磨基质要与包含生物活性物质的颗粒分离的部分包含具有与包含生物活性物质的颗粒相比相似和/或更小尺寸的颗粒时，不适用基于粒度分布的分离技术。

[0200] 在这些情况中，本发明的方法可以涉及通过包括但不限于静电分离、磁性分离、离心(密度分离)、流体动力学分离、泡沫浮选的技术来将经碾磨的研磨基质的至少一部分与生物活性物质分离。

[0201] 有利地，将至少一部分的经碾磨的研磨基质从生物活性物质中去除的步骤可以经由诸如选择性溶解、洗涤或升华的方式来进行。

[0202] 本发明的优势方面将是研磨基质的使用，所述研磨基质具有两种或多种组分，其中至少一种组分是水溶性的并且至少一种组分在水中具有低的溶解度。在此情况中，洗涤可用于去除水中可溶的基质组分而留下包封在剩余基质组分中的生物活性物质。在本发明的高度优势方面，具有低溶解度的基质是功能性赋形剂。

[0203] 本发明的高度优势方面是适合在本发明的方法中使用的某种研磨基质(在干磨条件下它们物理分解至所需的程度)同样是药用的并且因此适合在药物中使用。当本发明的方法不涉及研磨基质与生物活性物质的完全分离时，本发明包括：用于制备结合了生物活性物质和经碾磨的研磨基质的至少一部分两者的药物的方法，如此制备的药物以及使用治疗有效量的经由所述药物施用的所述生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。

[0204] 所述药物可以只包括生物活性物质和研磨基质，或更优选地，生物活性物质和研磨基质可以与一种或多种药用载体结合，连同任何需要的赋形剂或在药物制备中普遍使用的其他类似试剂。

[0205] 相似地，本发明的高度优势方面是适合在本发明的方法中使用的某种研磨基质(在干磨条件下它们物理分解至所需的程度)同样适合在农用化学组合物中使用。当本发明的方法不涉及研磨基质与生物活性物质的完全分离时，本发明包括：用于制备结合了生物活性物质和经碾磨的研磨基质的至少一部分两者的农用化学组合物的方法，如此制备的农用化学组合物以及使用这样的组合物的方法。

[0206] 农用化学组合物可以只包括生物活性物质以及研磨基质，或更优选地，生物活性物质和研磨基质可以与一种或多种药用载体结合，连同任伺需要的赋形剂或在农用化学组合物的制备中普遍使用的类似试剂。

[0207] 在本发明的一种特定形式中，研磨基质适于在药物中使用并且也可以容易地通过不依赖粒度的方法与生物活性物质分离。这样的研磨基质在接下来的本发明详述中得以描述。这样的研磨基质是高度有利的，因为它们提供显著的灵活性，其程度以致研磨基质可以与生物活性物质一起结合在药物中。

[0208] 然后可以将生物活性物质和研磨基质的混合物与碾磨体分离并从磨机中移出。

[0209] 在一个实施方案中，将研磨基质与生物活性物质和研磨基质的混合物分离。当研磨基质没有充分碾磨时，将未经碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。在进一步的方面，将至少一部分经碾磨的研磨基质与生物活性物质分离。

[0210] 碾磨体基本上对干磨过程中的破裂和腐蚀有抵抗力。

[0211] 相对于生物活性物质量的研磨基质量，以及研磨基质的碾磨程度，足以提供生物活性物质的减小的粒度。

[0212] 在本发明的方法的干磨条件下，研磨基质与药物物质既不发生化学反应也不发生机械反应，除非例如，当所述基质被故意选择以进行机械化学反应时。这样的反应可以是游离碱或游离酸转化成盐或者反过来也一样。

[0213] 优选地，药物是固体剂型，然而，其他剂型可以由本领域普通技术人员来制备。

[0214] 在一个形式中，在将生物活性物质和研磨基质的所述混合物与多个碾磨体分离的步骤后，以及在使用生物活性物质和研磨基质的所述混合物用于制造药物的步骤前，所述方法可以包括以下步骤：

[0215] 从生物活性物质和研磨基质的所述混合物中去除部分的研磨基质以提供富含生物活性物质的混合物；

[0216] 以及在药物的制造中使用生物活性物质和研磨基质的所述混合物的步骤，更具体地包括在药物的制造中使用富含生物活性物质形式的生物活性物质和研磨基质的混合物的步骤。

[0217] 本发明包括由所述方法制造的药物，以及通过经由所述药物施用治疗有效量的生物活性物质治疗动物(包括人)的方法。

[0218] 在本发明的另一个实施方案中，促进剂或多种促进剂的组合也包含在待碾磨的混合物中。适合在本发明中使用的这样的促进剂包括稀释剂、表面活性剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和可以形成药物的部分的药剂，所述药物包括固体剂型，或其他特殊药物递送所需的其他赋形剂，诸如以下在标题医药和药物组合物下所列举的药剂和介质，或其任意组合。

[0219] 生物活性物质和组合物

[0220] 本发明包括根据本发明的方法制备的药用物质，包括这种物质的组合物，包括包含这种物质和具有或不具有研磨助剂、促进剂的研磨基质的组合物，包含这种物质和至少一部分研磨基质的组合物或包含与研磨基质分离的这种物质的组合物。

[0221] 在本发明的组合物内的药用物质以大约0.1重量％-大约99.0重量％的浓度存在。优选地，组合物内的药用物质的浓度将是大约5重量％-大约80重量％，而10重
量％-大约50重量％的浓度是高度优选的。理想地，在任何随后的去除(如果需要)任何部分的研磨基质之前组合物的浓度将是大约10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、
25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、
55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％或75-80重量％的范围。当已经将部分或全部的研磨基质去除时，取决于被去除的研磨基质的量，在组合物中药用物质的相对浓度可能会相当高。例如，如果将全部的研磨基质去除，制备中颗粒的浓度可能达到100重量％(受制于促进剂的存在)。

[0222] 根据本发明制备的组合物不限于包括单一种类的药用物质。因此多于一种的药用物质可以存在于组合物中。当存在多于一种的药用物质时，由此形成的组合物可以在干磨步骤中制备，或者药用物质可以单独地制备，然后两者相结合以形成单一的组合物。

[0223] 药物

[0224] 本发明的药物可以包括药用物质，任选地与研磨基质或至少一部分研磨基质一起，所述研磨基质具有或不具有碾磨助剂、促进剂，与一种或多种药用载体，以及在药用组合物的制备中普遍使用的其他试剂相结合。

[0225] 本文使用的“药用载体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，所述载体适合于胃肠外施用、静脉内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、舌下施用、肺部施用、透皮施用或口服施用。药用载体包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。这种介质和药剂在药物制造中的用途是本领域中所公知的。除非任何常规介质或药剂与药用物质不相容，其在根据本发明的药物组合物的制造中的用途是预期中的。

[0226] 根据本发明的药用载体可以包括以下实例中的一种或多种：

[0227] (1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、以及它们的聚合物、乳化剂、糖胶(sugar gum)、淀粉、有机酸和它们的盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；

[0228] (2)粘合剂诸如多种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和或

[0229] (3)填充剂诸如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；和或

[0230] (4)润滑剂诸如作用于待压缩粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅凝胶；和或

[0231] (5)增甜剂诸如任何天然或人工增甜剂包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜和乙酰舒泛钾(accsulfame K)；和或

[0232] (6)调味剂；和或

[0233] (7)防腐剂诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯诸如对羟基苯甲酸丁酯，醇类诸如乙醇或苯甲醇，酚类化学物质诸如苯酚，或四价化合物诸如苯扎氯铵；和或

[0234] (8)缓冲剂；和或

[0235] (9)稀释剂诸如药用的惰性填料，诸如微晶纤维素、乳糖、二碱式磷酸钙、糖类和/或前述的任意混合物；和或

[0236] (10)湿润剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和它们的混合物；和或

[0237] (11)崩解剂；和或

[0238] (12)泡腾剂诸如泡腾剂伴侣(effervescent couple)诸如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和褐藻酸和酸酐以及酸性盐)、或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和或

[0239] (13)其他药用赋形剂。

[0240] 适合用于动物尤其是人的本发明的药物典型地在制造和储存条件下必须是稳定的。包含生物活性物质的本发明的药物可以配制成固体、溶液、微乳液、脂质体或其他适于高药物浓度的有序结构。取决于生物活性物质的性质以及由于提供和施用生物活性物质的优势(例如，增加的溶解度、更快的溶出度、增加的生物活性物质的表面面积等)而导致的潜在增加的功效，生物活性物质在本发明的药物中的实际剂量水平可以有所变化。因此本文中所用的“治疗有效量”将指的是在动物体中引起治疗反应所需的生物活性物质的量。对于这种应用有效的量将取决于：所需的疗效；给药途径；生物活性物质的效力；所需的治疗持续时间；所治疾病的分期和严重性；患者的体重和患者的一般健康状况；以及处方医生的判断。

[0241] 在另一个实施方案中，任选地与研磨基质或至少一部分研磨基质在一起的本发明的生物活性物质可以与另一种生物活性物质或甚至同一种生物活性物质组合成药物。在后一种实施方案中，可以获得提供不同释放特性的药物-早期的从生物活性物质中释放，以及后期从较大平均粒度的生物活性物质中释放。

[0242] 吲哚美辛组合物的药物动力学性质

[0243] 确定药物动力学参数的合适动物模型在现有技术中得以描述，诸如在美国专利号7,101,576中描述的小猎犬模型。

[0244] 活性的快速起效

[0245] 本发明的吲哚美辛组合物表现出更快的疗效。

[0246] 在一个实例中，在施用后，包含吲哚美辛的本发明的吲哚美辛组合物具有小于大约5小时、小于大约4.5小时、小于大约4小时、小于大约3.5小时、小于大约3小时、小于大约2.75小时、小于大约2.5小时、小于大约2.25小时、小于大约2小时、小于大约1.75小时、小于大约1.5小时、小于大约1.25小时、小于大约1.0小时、小于大约50分钟、小于大约40分钟、小于大约30分钟、小于大约25分钟、小于大约20分钟、小于大约15分钟、小于大约10分钟、小于大约5分钟或小于大约1分钟的Tmax。增加的生物利用度

[0247] 本发明的吲哚美辛组合物优选地表现出增加的生物利用度(AUC)并且与以相同剂量施用的已有的常规组合物相比所需剂量更小。任何药物组合物都会有不良副作用。因此，能够达到与使用较大剂量的常规组合物所观察到的疗效相同的或更好的疗效的更低的药物剂量是合乎需要的。这种更低的剂量可以施用本发明的组合物来实现，因为与常规药物制剂相比使用该组合物所观察到的更高的生物利用度意味着只需更小剂量的药物就可以获得所需的疗效。

[0248] 本发明的组合物的药物动力学特征基本上不受摄入该组合物的受试者进食(fed)或禁食(fasted)状态的影响

[0249] 本发明包括吲哚美辛的组合物，其中该组合物的药物动力学特征基本上不受摄入该组合物的受试者进食或禁食状态的影响。这意味着当将该组合物在进食状态下施用与在禁食状态下施用相比，在组合物吸收的量或组合物的吸收速率方面没有实质上的差异。因此，本发明的组合物基本排除了食物对该组合物药物动力学的影响。

[0250] 在进食状态下施用与在禁食状态下施用相比，本发明的吲哚美辛组合物在吸收上的差异低于大约35％、低于大约30％、低于大约25％、低于大约20％、低于大约15％、低于大约10％、低于大约5％或低于大约3％。在治疗难以维持进食状态的患者中这是尤为重要的特性。

[0251] 此外，在进食状态下施用与在禁食状态下施用相比，本发明的吲哚美辛组合物在吸收速率(即Tmax)方面的差异优选地低于大约100％、低于大约90％、低于大约80％、低于大约70％、低于大约60％、低于大约50％、低于大约40％、低于大约30％、低于大约20％、低于大约15％、低于大约10％、低于大约5％、低于大约3％或基本上无差异。基本排除食物影响的剂型的益处包括增加了受试者的便利性，因此增加了受试者的顺应性，因为受试者不需要保证其在与进食一起用药还是禁食用药。

[0252] 优选地，本发明的吲哚美辛组合物所施用剂量的Tmax小于以相同剂量施用的常规药物活性组合物的Tmax。

[0253] 优选的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，以口服混悬剂、胶囊或片剂的形式，所表现出的Tmax小于大约100％、小于大约90％、小于大约80％、小于大约70％、小于大约60％、小于大约50％、小于大约40％、小于大约30％、小于大约25％、小于大约20％、小于大约15％或小于大约10％的由标准常规药物活性组合物所表现出的Tmax。

[0254] 此外，优选地，本发明的吲哚美辛组合物的Cmax大于以同样剂量施用的常规药物活性组合物的Cmax。优选的本发明的组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，以口服混悬剂、胶囊或片剂的形式，所表现出的Cmax比由标准常规药物活性组合物所表现出的Cmax多大约5％、多大约10％、多大约15％、多大约20％、多大约30％、多大约40％、多大约50％、多大约60％、多大约70％、多大约80％、多大约90％、多大约100％、多大约110％、多大约120％、多大约130％、多大约140％或多大约150％。

[0255] 此外，优选地，吲哚美辛组合物的AUC大于以同样剂量施用的等效常规组合物的AUC。优选的本发明的吲哚美辛组合物在与标准常规药物活性组合物的药物动力学对比测试中，以口服混悬剂、胶囊或片剂的形式，所表现出的AUC比由标准常规药物活性组合物所表现出的AUC多大约5％、多大约10％、多大约15％、多大约20％、多大约30％、多大约40％、多大约50％、多大约60％、多大约70％、多大约80％、多大约90％、多大约100％、多大约110％、多大约120％、多大约130％、多大约140％或多大约150％。

[0256] 可以使用任何标准药物动力学实验方案来确定在施用组合物后人体内的血浆浓度曲线，并因此确定所述组合物是否达到了本文所给出的药物动力学标准。例如，可以使用一组健康成年人受试者来进行随机单剂量交叉研究。受试者的数量应当是足以提供对统计学分析中的变异的足够控制，并典型地是大约10个或更多，尽管对于某些用途较小的组可以是足够的。通常在过夜禁食后的大约上午8点，每个受试者在零时刻通过口服施用服用单次剂量(例如，300mg)的组合物的受试制剂。在施用组合物后，受试者继续禁食并保持直立位约4小时。在施用前(比如，15分钟)以及在施用后以若干时间间隔从每个受试者采集血液样品。对于此目的，优选的是在第一个小时内采集若干样品，而在其后以较低的频率取样。作为说明性地，血液样品可以采集于施用后的15、30、45、60和90分钟时，然后于施用后的2至10小时每小时取样。在这之后也可以采集另外的血液样品，例如在施用后的12和24小时时。如果相同的受试者要用于第二种受试制剂的研究，那么在第二种制剂的施用前应当至少经过7天的时间。血浆通过离心从血液样品中分离并且利用验证性高效液相色谱法(HPLC)或液相色谱质谱(LCMS)程序来分析分离的血浆的组成。本文所提及的组合物的血浆浓度意在是指包括游离的组合物和结合的组合物两者的总浓度。

[0257] 呈现出所需的药物动力学特征的任何制剂都适合于根据本方法的施用。呈现出这种特征的制剂的示例性类型有组合物的液体分散体和固体剂型。如果液体分散体介质是一种组合物在其中具有很低溶解度的介质，那么颗粒作为悬浮的颗粒存在。颗粒越小所述制剂显示出所需的药物动力学特征的可能性越高。

[0258] 因此，本发明的吲哚美辛组合物，在施用于受试者时，与标准参比吲哚美辛组合物相比，如通过吸收速度、剂量效力、功效和安全性中的至少一种所测量的，提供改善的药物动力学和/或药效特性。

[0259] 包含生物活性物质的药物的给药模式

[0260] 本发明的药物可以以任何药用方式施用于动物，包括人，诸如通过经口、经直肠、经肺、阴道内、局部(散剂、软膏剂或滴剂)、透皮、胃肠外给药、静脉内、腹膜内、肌内、舌下或作为口腔或鼻喷雾剂。

[0261] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、小丸和颗粒剂。此外，掺入任意的常用的赋形剂，诸如之前列出的那些，以及通常5-95％的生物活性剂，并且更优选地以10％-75％的浓度，将形成药用无毒性口服组合物。

[0262] 本发明的药物可以作为悬浮在可接受的载体(优选水性载体)中的生物活性剂的溶液经胃肠外施用。可以使用多种水性载体，例如水、缓冲水、0.4％的盐水、0.3％的甘氨酸、透明质酸等。这些组合物可以通过常规的、众所周知的灭菌技术来灭菌，或是通过无菌过滤灭菌。所得的水溶液可以被包装用于原样使用，或被冻干，冻干的制剂在施用前与无菌溶液混合。

[0263] 对于气溶胶给药，优选地将本发明的药物与表面活性剂或聚合物和推进剂一起提供。当然，所述表面活性剂或聚合物必须是无毒性的，并且优选的在推进剂中可溶。此类药剂的代表是包含6至22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，诸如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric和油酸与脂肪族多元醇或其环酐的酯。可以使用混合酯，诸如混合的或天然甘油酯。所述表面活性剂或聚合物按组合物的重量计可以占0.1％-20％，优选地是0.25-5％。组合物的余量通常是推进剂。根据需要，还可以包括载体，如同，例如用于鼻内递送的卵磷脂。

[0264] 本发明的药物还可以经由脂质体施用，其用于使活性剂靶向特定的组织，诸如淋巴组织，或选择性地靶向细胞。脂质体包括乳状液、泡沫、微团、不溶单分子层、液晶、磷脂分散体、薄片层(lamellar layers)等。在这些制剂中，将复合的微结构组合物单独地或连同与其结合的分子或其他治疗性或免疫原性组合物一起作为脂质体的一部分掺入。

[0265] 如上所述，可以将生物活性物质与研磨基质或至少一部分研磨基质一起配制成固体剂型(例如，用于口服或栓剂施用)。在此情况中，可能很少/或不需要添加稳定剂，因为研磨基质可以有效地作为固态稳定剂发挥作用。

[0266] 然而，如果生物活性物质要用于液体混悬液中，一旦固相载体已被基本除去，包含生物活性物质的颗粒可能需要进一步的稳定化以确保消除或至少尽量减少颗粒团聚。

[0267] 治疗用途

[0268] 本发明的药物的治疗用途包括缓解疼痛、抗炎、治疗偏头痛、治疗哮喘以及治疗需要以高生物利用度施用活性剂的其他病症。

[0269] 需要生物活性物质的快速生物利用度的主要领域之一是缓解疼痛。弱镇痛剂，诸如环氧合酶抑制剂(阿司匹林相关药物)可以根据本发明制备成药物。

[0270] 本发明的药物还可以用于治疗眼部病症。即，生物活性物质可以配制为生理盐水中的水性混悬液或凝胶用于眼部给药。此外，生物活性物质可以以用于经鼻给药的粉末形式制备，以用于快速渗透中枢神经系统。

[0271] 心血管疾病的治疗也可以得益于根据本发明的生物活性物质，诸如心绞痛的治疗并且，尤其是吗多明(molsidomine)可以得益于更好的生物利用度。

[0272] 本发明的药物的其他治疗用途包括脱发、性功能障碍的治疗或牛皮癣的皮肤治疗。

[0273] 现在将参考以下的非限制实施例描述本发明。实施例的描述绝不限制本说明书的上述段落，而是提供用于举例说明本发明的方法和组合物。实施例

[0274] 对于碾磨和制药领域技术人员明显的是可以对上述方法作出许多改进和改型而不偏离基本的发明构思。例如，在一些应用中所述生物活性物质可以被预处理并且以预处理的形式提供给所述方法。所有这些改型和改进都被认为是在本发明的范围内，本发明的性质由上述描述和所附权利要求确定。此外，以下实施例仅提供用于说明的目的，而非意欲限制本发明的方法或组合物的范围。

[0275] 以下物质被用于实施例中

[0276] 活性药物成分来源于商业供应商，赋形剂来源于商业供应商诸如Sigma-Aldrich或来源于零售商，而食品成分来源于零售商。

[0277] 以下磨机被用于研磨实验

[0278] Spex型磨机：

[0279] 使用振动式Spex8000D搅拌机/磨机来实施小规模碾磨试验。将12个3/8”的不锈钢球用作研磨介质。将粉末装料和研磨介质装入具有大约75mL内体积的硬化钢瓶中。研磨后，将经碾磨的物质从瓶中倒出并筛分以去除研磨介质。

[0280] 磨碎机：

[0281] 使用具有110mL研磨室的1HD Union Process磨碎机来执行小型磨碎机碾磨试验。研磨介质由330g的5/16”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入干物质，然后再加入研磨介质。在夹套冷却到10-20℃而转轴以500rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，将经碾磨的物质从磨机中倒出并筛分以去除研磨基质。

[0282] 使用具有1L研磨室的1HD Union Process磨碎机或具有750mL研磨室的1S Union Process磨碎机来执行中型磨碎机碾磨试验。研磨介质由3kg的5/16”的不锈钢球组成或对于1S磨碎机由1.5kg的3/8”的不锈钢球组成。1HD磨机通过装料口装料，其中先加入干物质，然后再加入研磨介质，而在1S磨碎机中先加入研磨介质，然后再加入干物质。在夹套冷却到10-20℃而在1HD磨碎机中转轴以350rpm旋转或在1S磨碎机中转轴以550rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，将经碾磨的物质从磨机中倒出并筛分以去除研磨基质。

[0283] 使用具有1/2加仑研磨室的1S Union Process磨碎机来执行中到大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由7kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉。在夹套冷却到18℃而转轴以550-555rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。

[0284] 使用具有加仑研磨室的1S Union Process磨碎机来执行大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由20kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过装料口装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉。在夹套冷却到环境温度而转轴以300rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。

[0285] 使用具有25加仑研磨室的30S Union Process磨机(Union Process，Akron OH，美国)来执行最大型磨碎机碾磨试验。研磨介质由454kg的3/8”的不锈钢球组成。所述磨机通过其分体式顶盖(split top lid)装料，其中先加入研磨介质，然后再加入干粉(25kg)。在夹套冷却到10℃而转轴以130rpm旋转的条件下实施碾磨过程。在碾磨结束时，以77rpm的转速旋转5min从而将经碾磨的粉末通过底部出料口从磨机中倒出。

[0286] Siebtechnik磨机

[0287] 使用具有两个1L碾磨室的Siebtechnik GSM06(Siebtechnik，GmbH，德国)来执行中型碾磨试验。每个碾磨室填充有2.7kg直径为3/8”的不锈钢介质。打开盖将所述介质和粉末装入。所述磨机在环境温度下工作。振动速度是标准磨机设置。在碾磨结束时，通过筛分将介质与粉末分离。

[0288] Simolover磨机

[0289] 使用具有2L碾磨室的Simoloyer CM01(ZOZ GmbH，德国)来执行中型碾磨试验。研磨介质由2.5kg的直径为5mm的不锈钢介质组成。将所述介质经由装料口装入，其后装入干物质。碾磨容器使用水冷却为大约18℃的温度。磨机速度以循环模式运行：以1300rpm运行两分钟而以500rpm运行0.5分钟，等等。在碾磨结束时，将所述介质从磨机中倒出，使用有格栅的(grated)阀保留研磨介质。

[0290] 使用具有100L研磨室的Simoloyer CM100(ZOZ GmbH，德国)来执行大型碾磨试验。研磨介质由100kg的直径为3/16”的不锈钢介质组成。将粉末装料(11kg)经由装料口加入至已经包含研磨介质的碾磨室中。将碾磨室冷却到18℃并且将所述粉末碾磨总共20分钟，使用相当于在CM-01型磨机中以1300/500rpm的端速运行2/0.5min的循环模式。
在碾磨结束时，通过将所述粉末吸入旋风分离器(cyclone)中来对磨机卸料。

[0291] Hicom磨机

[0292] 在章动Hicom磨机中进行碾磨，使用14kg的0.25”的不锈钢研磨介质和480g的粉末装料。磨机以如下方式装料：预混介质和粉末，然后将混合物经磨机顶部的装料口加入至研磨室。碾磨以1000rpm执行并且通过倒置磨机并经由装料口清空来将磨机卸料。筛分回收的物质以将研磨介质与粉末分离。

[0293] 对以上给出的碾磨条件的变化在数据表中的变化栏中显示。这些变化的关键点显示在表A中。

[0294] 粒度测量：

[0295] 粒度分布(PSD) 使用配备有 Malvern Hydro2000S 泵装置的 Malvern Mastersizer2000来确定。使用的测量设置如下：测量时间：12秒，测量循环：3。最终结果通过平均3次测量值来得到。样品以如下方式制备：将200mg的经碾磨的物质加入到5.0mL含有1％PVP的10mM盐酸(HCl)中，涡旋振荡1分钟然后超声处理。将足够的此混悬液加入分散剂(10mMHCl)中以获得所需的遮蔽水平。如果必要，使用在测量室中的内超声探头施加1-2分钟的额外超声处理。待测活性成分的折射率在1.49-1.73的范围内。此通用方法的任伺变化概括于表B中。

[0296] XRD分析：

[0297] 粉末X射线衍射(XRD)图样用衍射仪D5000，Kristalloflex(Siemens)来测量。测量范围是5-18度2-θ角。缝隙宽度设为2mm而阴极射线管在40kV和35mA下工作。测
量值在室温下记录。随后将记录的迹线用Bruker EVA 软件来处理以获得衍射图样。

[0298]

[0299]

[0300] 表A.碾磨条件的变化。只有在表格中列出的条件与上面列出的条件相比发生了变化

[0301]

[0302] 表B.粒度测量条件的变化

[0303] 缩写：

[0304] HCl：盐酸

[0305] Nap：甲氧萘普酸

[0306] PSD：粒度分布

[0307] PVP：聚乙烯吡咯烷酮

[0308] RI：折射率

[0309] Rpm：每分钟转数

[0310] SLS：十二烷基硫酸钠

[0311] SSB：不锈钢球

[0312] XRD：X射线衍射

[0313] 在数据表中使用的其他缩写在以下的表C(活性物质)、表D(基质)、和表E(表面活性剂)中列出。在数据表中带有实施例编号的单个字母缩写用于识别表中的具体样品编号。在附图中所示的数据表中，表面活性剂、基质的使用是可互换的而且并不一定规定所述物质的性质。

[0314]

[0315]

[0316] 表C.用于活性药物成分的缩写

[0317]基质名称缩写
碳酸钙 CAC
葡萄糖 GLU
无水乳糖 LAA
单水乳糖 LAC
食品级单水乳糖 LFG
苹果酸 MAA
麦芽糖醇 MAL
甘露醇 MAN
碳酸氢钠 SB
氯化钠 SC
山梨醇 SOR
蔗糖 SUC
酒石酸 TA
柠檬酸三钠二水合物 TCD
乳清粉 WP
木糖醇 XYL

[0318] 表D.用于赋形剂的缩写

[0319]

[0320]

[0321] 表E.用于表面活性剂的缩写

[0322] 实施例1：Spex碾磨

[0323] 使用Spex磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图1A-1G中显示。

[0324] 这些碾磨表明向碾磨基质中加入少量表面活性剂与仅活性物质和单一基质的碾磨相比提供更小的粒度。这样的一些实施例有：样品Z和AA与样品Y相比；样品AB与样品AC相比；样品AE与样品AD相比；样品AG与样品AF相比；样品AP与样品AO相比；样品AR与样品AQ相比；样品AT与样品AS相比；样品AX、AY和AZ与样品AW相比；样品BC与样品
BD相比；样品BI与样品BH相比；样品BL-BR与样品BK相比；样品CS-DB与样品DC相比。
这最后的实施例尤为值得注意因为这些碾磨是以45％v/v进行的。这表明本发明广泛的适用性。添加表面活性剂有益于尺寸减小的一些其他实施例有：样品DD-DG和DI-DK与样品DH相比；样品DM与样品DL相比。其他样品诸如样品DY-EC与样品DX相比；样品AV与样
品AU相比；样品B-H与样品A相比以及样品K-M与样品J相比，显示当使用诸如％<1微米
的粒度统计量时这也成立。

[0325] 注意这也适用于机械化学基质碾磨。这通过样品BI证明，其中甲氧萘普酸钠与酒石酸一起碾磨并转化为甲氧萘普酸。图1H显示证明所述转化的XRD数据。

[0326] 其他样品诸如CB-CR显示的实施例是适合与IV制剂一起使用的表面活性剂可以用于制造非常小的颗粒。

[0327] 同样值得注意的是，使用活性物质(沙丁胺醇)饱和溶液的样品DS和DT可以是筛过的，这表明只要在测量尺寸时小心，具有高水溶性的活性物质就能够得以测量。

[0328] 两套数据，样品N-Q和样品R-U，也表明本文所述的发明是独特的。在这些样品中与基质和表面活性剂一起碾磨的活性物质制备出小的颗粒。当与基质单独碾磨时粒度较大，在样品Q的情况中，它们甚至不是纳米粒。当活性物质仅与1％的表面活性剂一起碾磨时，所得到粒度非常大。即使使用80％的表面活性剂，尺寸还是大。

[0329] 实施例2：110mL磨碎机

[0330] 使用110ml搅拌式磨碎机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图2A中显示。

[0331] 这些碾磨同样表明向研磨基质中加入少量表面活性剂与仅活性物质与单一基质在小型搅拌式磨机以及振动式Spex磨机中的碾磨相比提供更小的粒度。样品F同样表明当表面活性剂存在时可以获得高活性物质百分比的小颗粒。样品D和E同样显示表面活性剂的加入同样增加粉末从磨机中的收率。

[0332] 实施例3：第二基质

[0333] 在此实施例中使用Spex磨机将甲氧萘普酸与两种基质的混合物一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图3A中显示。将样品A和B在乳糖一水合物的第一基质和20％的第二基质中碾磨。这些碾磨的粒度小于只有乳糖一水合物的同样碾磨(见实施例1样品编号AH，图1B)。所述粒度也小于在第二基质中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(见实施例1样品编号AI和AJ，图1B)。这显示混合的基质在一起具有协同作用。

[0334] 将样品C-E在具有20％的第二基质的无水乳糖中碾磨。所有这些样品的粒度都大大小于只在无水乳糖中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(见实施例1样品编号AK，图1B)。

[0335] 这些碾磨表明向第一碾磨基质中加入第二基质与只具有单一基质的碾磨相比提供了更小的粒度。

[0336] 实施例4：1L磨碎机

[0337] 使用1L搅拌式磨碎机将两种活性物质与乳糖一水合物和SDS的多种组合一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图4A中显示。

[0338] 样品A和B是20％的美洛昔康的碾磨。尽管样品B的粒度稍稍小于样品A，但两者在从碾磨中回收的物质的量上却有显著的差异。与3％SDS一起碾磨的样品A具有90％的高收率，而不含表面活性剂的样品B实际上没有收率因为所有的粉末都在磨机中结块。

[0339] 在样品C-F中，13％吲哚美辛的碾磨显示第二基质(酒石酸)结合1％SDS的使用提供良好粒度和高收率的最好结果。只具有混合基质的样品D得到非常良好的粒度但是收率差。

[0340] 这些结果显示加入少量表面活性剂改善了碾磨性能。

[0341] 实施例5：750mL磨碎机

[0342] 使用750mL搅拌式磨碎机将两种活性物质与表面活性剂的多种组合一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图5A中显示。

[0343] 在样品A-C中，显示了三种甲氧萘普酸的碾磨。样品A只具有1％的SDS作为表面活性剂。样品B和C具有第二表面活性剂而且这些样品当按％<500nm、％<1000nm和％<2000nm测量时具有较小的粒度。

[0344] 在样品D-F中，显示了三种吲哚美辛的碾磨。样品D只具有1％的SDS作为表面活性剂。样品E和F具有第二表面活性剂而且这些样品具有与样品D相比更小的粒度。

[0345] 这些实施例表明表面活性剂的组合的使用对于获得更好的粒度减小是有用的。

[0346] 实施例6：1/2加仑1S

[0347] 使用1/2加仑1S磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图6A-C中显示。

[0348] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1/2加仑1S磨碎机中碾磨时所获得的收率与不加入表面活性剂而所有其他因素相同的情况相比是增加的。样品C和D(图6A)显示在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的收率在存在表面活性剂时是92％而在不存在表面活性剂时是23％。样品S和AL(图6B和C)显示对于草甘膦的同样情况：在存在表面活
性剂时收率是95％而在不存在表面活性剂时是26％。样品AI和AJ(图6B)显示环丙沙星
的收率在存在表面活性剂时是94％而在不存在表面活性剂时是37％，而样品AM和AN(图
6C)显示塞来考昔的收率在存在表面活性剂时是86％而在不存在表面活性剂时是57％。最后，样品AP和AQ(图6C)显示将代森锰锌与表面活性剂一起碾磨时或不与表面活性剂一起碾磨时的收率分别为90％和56％。

[0349] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1/2加仑1S磨碎机中碾磨时，与不加入表面活性剂而其他因素相同的情况相比，碾磨后得到更小的粒度。样品C和D(图6A)显示D(0.5)在存在表面活性剂时是0.181而在不存在表面活性剂时是0.319，而样品AM和AN(图6C)显示D(0.5)在存在表面活性剂时是0.205而在不存在表面活性剂时是
4.775。

[0350] 系列样品Q-S是在不同时间点从单次草甘膦碾磨中取得的样品。数据显示活性物质的尺寸随碾磨时间的增加而减小。

[0351] 其他样品诸如V-AA显示的实施例是适合与IV制剂一起使用的表面活性剂可以用于制造非常小的颗粒。

[0352] 在图6A-C中的一些粒度数据被转换为数均粒度(number average particlesize)并显示在表格中。此数以如下方法计算。使用Malvern Mastersizer软件将体积分布转换为数目分布(number distribution)。对于每个尺寸区间(size bin)，将区间(bin)的尺寸乘以区间内颗粒的百分比。将这样的数字加在一起再除以100从而得到数均粒度。

[0353] 实施例7：美他沙酮

[0354] 使用多种磨机将美他沙酮与基质和表面活性剂的不同组合一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图7A中显示。将样品A、B、E、G、H和I在Spex磨机中碾磨。将样品C、D和F在750ml磨碎机中碾磨。将剩余的样品在1/2加仑1S磨机中碾磨。

[0355] 样品A相比样品B以及样品H相比样品G表明一种或多种表面活性剂的加入能够制备更小的活性物质颗粒。其他碾磨诸如样品C-F显示美他沙酮可以在非常高的活性物装料量下被碾磨得很小。样品I显示在碾磨过程中可以加入崩解剂而不影响小活性物质颗粒的制备。注意在样品I中的粒度是经过10微米过滤器过滤后的粒度。样品N显示制备具
有小颗粒和崩解剂的制剂的备选方法。在此实施例中，将来自样品M的粉末留在磨机中并且将湿润剂(PVP)和崩解剂加入。将粉末额外碾磨2分钟，然后卸料得到97％的高收率。

[0356] 系列样品J-M是在不同时间点从单次碾磨中取得的样品。数据显示活性物质的尺寸随碾磨时间的增加而减小。

[0357] 实施例8：Hicom

[0358] 使用Hicom磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图8A中显示。

[0359] 数据显示本文所述的发明可以使用具有其章动机械装置的Hicom磨机。图8A中的数据显示可以将很多活性物质在很短的时间内研磨到很小并在500克规模上得到优良的收率。

[0360] 样品N和O显示可以使用本文所述的发明结合Hicom章动磨机在很短的时间内将可可粉减小到很微细的尺寸。同样地，样品P显示这对于可可粒也是同样的情况。

[0361] 实施例9：1.5加仑1S

[0362] 使用1.5加仑1S磨机将一定范围的活性物质、基质和表面活性剂以多种组合进行碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图9A-B中显示。

[0363] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1.5加仑1S磨机中碾磨时所获得的收率与不加入表面活性剂而其他因素相同的情况相比是增加的。样品J和N(图9A)显示收率在不存在表面活性剂时是51％而在存在表面活性剂时是80％。样品K和P(图9A)显示收率在不存在表面活性剂时是27％而在存在表面活性剂时是80％，而样品L(图9A)显示在存在表面活性剂时收率是94％，而不存在表面活性剂的对照(样品M，图9A)因为在磨机中结块所以没有收率。

[0364] 以下实施例表明：将活性物质与表面活性剂一起在1.5加仑1S磨碎机中碾磨时，与不加入表面活性剂而其他因素相同的情况相比，碾磨后得到更小的粒度。样品F和G(图9A)显示D(0.5)在存在表面活性剂时是0.137而在不存在表面活性剂时是4.94，而样品K和P(图9A)显示D(0.5)在不存在表面活性剂时是0.242而在存在表面活性剂时是0.152。

[0365] 系列样品AI-AL是在不同时间点从单次美洛昔康碾磨中取得的样品。数据显示活性物质的尺寸随碾磨时间的增加而减小。

[0366] 其他样品诸如A-E显示的实施例是适合与IV制剂一起使用的表面活性剂可以用于制造非常小的颗粒。

[0367] 样品M是美洛昔康在不加入表面活性剂的乳糖一水合物中的碾磨。碾磨3分钟后磨机不再转动。停止碾磨并再次启动，但是仅运转了另一3分钟后再次停转。此时，将磨机拆开但没有发现结块的证据。然而，粉末具有砂砾质感并将介质和转轴锁住以致其不能转动。将所述介质称重发现有150克粉末在介质上，说明粉末粘在介质上使其难以移动。此时，将磨机重新组装并将粉末和介质放入。在碾磨中包含30.4克SDS使其与L的碾磨类似。在加入表面活性剂之后，将磨机无故障地运行另一个14分钟(使总时间达到20分钟)。在将粉末卸料后将介质称重，在介质上的粉末的重量仅为40.5克。这表明表面活性剂的加入提高了碾磨性能并提高了碾磨粉末的能力。

[0368] 在图9A-B中的一些粒度数据被转换为数均粒度并显示在表格中。此数以如下方法计算。使用Malvern Mastersizer软件将体积分布转换为数目分布。对于每个尺寸区间，将区间的尺寸乘以区间内颗粒的百分比。将这样的数字加在一起再除以100从而得到数均粒度。

[0369] 实施例10：大型25/11kg

[0370] 在Siebtechnik磨机中将样品A(图10A)碾磨15分钟。在这之后粉末完全结块在磨机壁和介质上。无法将粉末移动以测量粒度。此时，将0.25g(1w/w％)的SLS加入碾磨室中并进行另一个15分钟的碾磨。在存在SLS的情况下在第二时间段的碾磨后，粉末不再结块在介质上并且还存在一些游离的粉末。在SLS加入前和加入后进行的观察表明表面活性剂的加入减少了结块的问题。随着表面活性剂的加入使得结块的物质可以再次恢复到具有小粒度的游离粉末。

[0371] 将样品B-E在水平式Simoloyer磨机中碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图10A中显示。

[0372] 数据显示本文所述的发明可以使用具有水平磨碎机装置的Simoloyer磨机。尤其要注意的是样品E为11kg规模。这表明本文所述的发明适合工业规模的研磨。

[0373] 将样品F在竖立式磨碎机(Union Process S-30)中碾磨。此碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图10A中显示。

[0374] 数据显示本文所述的发明可以使用具有竖立式磨碎机装置的S-30磨机。尤其要注意的是此碾磨为25kg规模。这表明本文所述的发明适合工业规模的碾磨。

[0375] 实施例11：甲氧萘普酸

[0376] 使用1/2加仑1S磨机将甲氧萘普酸在甘露醇中与一定范围的表面活性剂一起碾磨。这些碾磨的细节与被碾磨的活性物质的粒度分布一起在图11A中显示。

[0377] 在甘露醇中与表面活性剂一起碾磨的甲氧萘普酸(在图11A中的样品A、D-J)，与在没有表面活性剂的情况下在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸(样品K，图11A)相比，导致了更高的收率。在甘露醇以及微晶纤维素或崩解剂交联羧甲纤维素钠中碾磨的甲氧萘普酸(样品L或M，图11A)在两种情况下都导致具有大约0.25的D(0.5)的小粒度。

[0378] 实施例12：过滤

[0379] 本发明所使用的一些基质、碾磨助剂或促进剂是不溶于水的。这些物质的实例有微晶纤维素和崩解剂诸如交联羧甲纤维素和羟基乙酸淀粉钠。为了在与这些物质一起碾磨后更容易地表征活性物质的粒度，可以使用过滤方法来移除这些物质以允许活性物质的表征。在以下实施例中，将甲氧萘普酸与乳糖一水合物和微晶纤维素(MCC)一起碾磨。在过滤前和过滤后表征粒度并且使用HPLC测定法来确认过滤器让甲氧萘普酸通过的能力。所述碾磨细节和粒度在图12a中显示。注意在此表中带有碾磨细节的粒度是未过滤的。在没有显示碾磨细节的行中出现的粒度是过滤后的。被过滤的样品在活性物质部分中指出。通过在经10微米poroplast滤器过滤前和过滤后采集样品来进行HPLC测定。将采集的样品稀释以达到100μg/ml的标称浓度。HPLC测定数据在表12中显示。

[0380] 将样品A与5％的MCC一起碾磨。过滤前的D50是2.5μm，过滤后(样品B)的D50是183nm。样品B测定的浓度是94μg/ml，这表明过滤方法几乎没有保留甲氧萘普酸。第二次碾磨(样品C)在没有MCC存在的情况下进行。如预期地，D50是160nm。过滤后(样
品D)的粒度没有变化，这表明如果该过滤过程确实除去了任何甲氧萘普酸，那么它是以均匀的方式除去的。然后将一些样品C与MCC一起碾磨1分钟。这段时间足以让MCC掺入至
粉末中，但是不足以影响粒度分布。进行两次碾磨。样品E将5％w/w的MCC掺入至粉末中而样品F将9％w/w的MCC掺入至粉末中。掺入MCC后，粒度显著增大。将这些样品(样品
E和F)过滤并重新测量尺寸。过滤后的粒度与起始物质样品C的粒度相同。对样品E-H的测定表明过滤不会除去任何显著量的甲氧萘普酸。粒度和测定数据的结合清楚地显示诸如MCC的物质可以被容易地和成功地除去以允许测量到活性物质的真实粒度。

[0381] 样品I和J是在存在10和20％w/w的MCC的情况下进行的碾磨。过滤后的粒度显示为样品K和L。由于MCC组分的去除，过滤再一次提供减小的粒度。并且再一次，对样品I-L的HPLC测定显示在过滤过程中几乎没有损失甲氧萘普酸。

[0382] 此数据同样表明在本文公开的发明中MCC可以成功地用作共基质(co matrix)。

[0383]样品编号 HPLC测定(μg/ml)
B 94
D 93
E 99
F 96
G 98
H 97
I 94
J 89
K 91
L 84

[0384] 表12：在样品的过滤前和过滤后对甲氧萘普酸的HPLC测定

[0385] 实施例13：吲哚美辛纳米制剂胶囊的制造

[0386] 实施例13(a)：20mg

[0387] 将经碾磨的吲哚美辛粉末(750.0g，实施例9，样品T)装入KG-5高剪切制粒机的滚筒(bowl)中。单独地，通过将47.8g聚维酮溶解在111.6g 净化水中制备聚维酮K30在净化水中的30％溶液。

[0388] 高剪切制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀(chopper)速度运转。使用蠕动泵在大约8分钟的时间内将一部分聚维酮溶液(80.3g)引入制粒机中。然后将额外的30g净化水加入造粒中。

[0389] 在加入聚维酮溶液和水结束后，将湿造粒料在衬纸(paper-lined)盘中铺展至大约1/2”的厚度，并且在70℃的烘箱中干燥大约1小时。然后将造粒料经由10目手工筛网(10mesh hand screen)手工筛选，并且铺展在衬纸盘上以另外干燥。将造粒料干燥第二个1小时，然后测定干燥失重；LOD值是1.987％。

[0390] 将干燥的造粒料在Quadro CoMill(20目筛，0.225英寸隔板)中以2500rpm的转速加工，产生689.9g经碾磨的造粒料，所述造粒料的最终组成为：12.60％的吲哚美辛、
62.50％的乳糖一水合物、20.86％的酒石酸、0.95％的十二烷基硫酸钠和3.09％的聚维酮K30。

[0391] 使用MiniCap100胶囊填充机将造粒料手工装入4号尺寸的白色不透明硬质明胶胶囊中，所述胶囊填充机设置以4号交换零件。每个胶囊的目标填充重量是158.7mg而空的胶囊外壳的平均重量是38mg。

[0392] 使用刮刀(scraper)手工填充胶囊并定期测定其总重。根据需要调整填塞和振动以达到目标填充重量。

[0393] 在胶囊抛光机中将填充好的胶囊抛光，生产出净重为803g的填充胶囊(大约4,056个胶囊)。

[0394] 实施例13(b)：40mg

[0395] 制造两个单独的造粒子批次并合并在一起以制备吲哚美辛纳米制剂胶囊(40mg)。

[0396] 通过将经碾磨的吲哚美辛粉末(750.0g，实施例9，样品U)装入KG-5高剪切制粒机的滚筒中来制备造粒子批次A。单独地，通过将47.8g聚维酮溶解在111.5g净化水中制备聚维酮K30在净化水中的30％溶液。高剪切制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀速度运转。使用蠕动泵在大约9分钟的时间内将一部分聚维酮溶液(80.3g)引入制粒机中。然后将额外的20g净化水加入造粒中。

[0397] 在加入聚维酮溶液和水结束后，将湿的造粒料在衬纸盘中铺展至大约1/2”的厚度。

[0398] 通过将经碾磨的吲哚美辛粉末(731.6g，实施例9，样品V和18.4g，实施例9，样品U)装入至KG-5高剪切制粒机的滚筒中来制备造粒子批次B。单独地，通过将47.8g聚维酮溶解在111.5g净化水中制备聚维酮K30在净化水中的30％溶液。制粒机以250rpm的叶轮速度和2500rpm的制粒刀速度运转。使用蠕动泵在大约10分钟的时间内将一部分聚维酮溶液(80.3g)引入制粒机中。然后将额外的20g净化水加入至造粒中。在加入聚维酮溶液和水结束后，将湿的造粒料在衬纸盘中铺展至大约1/2”的厚度。将来自两个子批次的湿造粒料在70℃的烘箱中干燥大约2.5小时。然后将造粒料经由10目手工筛网手工筛选，并且铺展在衬纸盘上以另外干燥。将所述造粒料再干燥1.5小时，直到LOD值达到1.699％。

[0399] 将干燥的造粒料在Quadro CoMill(20目筛网，0.225英寸隔板)中以2500rpm的转速加工。然后将经碾磨的造粒料加入8qt V-混合机中并混合5分钟，产生1390.7g造粒料，所述造粒料的最终组成为：12.60％的吲哚美辛、62.50％的乳糖一水合物、20.86％的酒石酸、0.95％的十二烷基硫酸钠和3.09％的聚维酮K30。

[0400] 自动化胶囊填充机(Dott.Bonapace&C.，米兰，意大利)设置为(2)号尺寸的16mm配料盘(dosing disc)以及(2)号尺寸的填塞销(tamping pins)。经碾磨的
造粒料与1号尺寸的白色不透明硬质明胶胶囊外壳一起装入胶囊装填机(encapsulator)中。目标胶囊填充重量是317.7mg，而空的胶囊外壳的平均重量是75mg。填塞销1-4都设为9mm，而胶囊装填机以速度2运行。每15分钟进行一次重量检查、密封性检查以及外观检查。在胶囊抛光机中将填充好的胶囊抛光。经填充和抛光的胶囊的净重是1225.5g(大约
3,183个胶囊)。

[0401] 实施例14：经碾磨的吲哚美辛的溶出度

[0402] 在该实施例中，在20mg和40mg的本发明的纳米制剂(实施例13(a)和13(b))以及商购参照吲哚美辛USP25mg胶囊(Mylan Pharmaceuticals Inc)之间比较溶出度。使用根据USP<711>的装置I(篮法)进行溶出。溶出介质(900ml，在37℃)是100mM柠檬酸缓
冲液(pH5.5±0.05)，将装置在100rpm进行搅拌。取样时间是5，10，20，30，45,和60分钟加在75分钟的另外的时间点(250rpm)。取8mL的样品，并将其通过0.45μm PVDF滤器过滤。将样品通过UV可见光光谱仪以319nm的检测波长进行测定。在下面的表14a中的数
据报道在具体的时间点，在每种测试制品中活性成分的溶解的百分比量。

[0403]

[0404] 表14a.吲哚美辛胶囊USP(25mg)和吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg和40mg)的溶出特征

[0405] 该结果证实碾磨的吲哚美辛胶囊比商购的参照吲哚美辛更迅速和更彻底地溶解。本领域技术人员将容易理解更快的溶出所赋予的优势-在任何给定的时间点可获得更多的活性剂。换言之，与参照吲哚美辛要获得相同量的溶解的吲哚美辛所需要的较大的初始剂量相对，可以用初始较小剂量的碾磨的吲哚美辛获得相同量的溶解的吲哚美辛。另外，如结果所清楚显示的，参照吲哚美辛甚至到最后的时间点也没有获得完全的溶出，而两种剂型的碾磨的吲哚美辛在20分钟内都获得了大于90％的溶出。此外，更小剂量的碾磨的吲哚美辛产生了需要更大剂量的参照吲哚美辛才能产生的相同量的溶解的吲哚美辛。

[0406] 实施例15：碾磨的吲哚美辛的生物利用度

[0407] 该实施例描述了在禁食和进食条件下，在健康受试者中进行的关于吲哚美辛20mg，40mg,和50mg胶囊的单剂量，五种方式的交叉相对生物利用度研究。

[0408] 在该实施例中描述的药物动力学研究使用如在实施例13(a)和13(b)中所制备的吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和40mg。

[0409] 目的：

[0410] 1)为了确定在禁食条件下将单剂量施用于健康受试者后，吲哚美辛的20mg和40mg测试胶囊制剂与50mg参照胶囊比较的吸收的速率和程度。

[0411] 2)为了确定食物对于施用于健康受试者的单剂量的吲哚美辛的40mg测试胶囊制剂和参照胶囊制剂的吸收的速率和程度的影响。

[0412] 3)为了测试在禁食条件下施用于健康受试者的吲哚美辛的单次40mg测试胶囊和20mg测试胶囊制剂之间的剂量比例性。

[0413] 4)为了确定在禁食和进食条件下，施用于健康受试者的吲哚美辛的40mg测试胶囊对比50mg参照胶囊制剂的相对生物利用度。

[0414] 方法学：

[0415] 这是单中心、单剂量、随机化、开放标记、5个周期、5种治疗的交叉研究，其研究在禁食和进食条件下，测试产品(即，吲哚美辛的20mg和40mg胶囊)对比参照产品(吲哚美辛的50mg胶囊)的生物利用度和剂量-比例性。将符合所有研究合格标准的四十(40)
名健康的成年男性和女性受试者基于1∶1∶1∶1∶1的基础随机化平分到治疗施用的
10个预定序列之一。每个受试者接受5种治疗，其次序是它们根据随机化计划表所分配的序列。受试者在第一治疗周期的第-1天进入诊所，并且禁食过夜。在第1天的上午，给受试者在禁食状态下或在FDA高脂肪早餐开始后的30分钟后(取决于研究治疗)施用测试
或参照产品。在给药前和在给药后32小时的过程中，获得用于吲哚美辛血浆浓度的药物动力学(PK)评价的血液样品。将受试者一直禁闭，直到在第2天收集了所有的给药后血液样品。接着，受试者出院，并在7天的清除(washout)间隔期后回到诊所以继续关于2，3，4，和5期的治疗序列。用在第5治疗周期的最后的PK样品收集用于安全性评估的血液样品。
对在禁闭过程中引起的不良事件(AE)信息或在门诊访问中报道的不良事件(AE)信息进行回顾和记录。

[0416] 受试者的数量(预定的和分析的)：

[0417] 计划进入的受试者的数量：多到40

[0418] 研究中入选的受试者的数量：40

[0419] 完成研究的受试者的数量：40

[0420] 进行生物分析学分析的受试者的数量：40

[0421] 进行统计学分析的受试者的数量：40

[0422] 诊断和纳入的主要标准：

[0423] 受试者是提供了书面同意书的男性和女性，年龄至少18岁，并且具有至少110磅的体重和介于18和30kg/m2之间的体重指数(BMI)，并且在医疗史、体检、心电图(ECG)和临床实验室测试结果方面是健康的。所有的女性都未妊娠和未哺乳，有分娩可能性的女性同意采取避孕措施。合格标准要求受试者具有关于乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷型病毒的阴性测试结果，以及关于药物滥用的阴性尿测试结果。

[0424] 测试产品、剂量和施用方式：

[0425] 20mg测试产品是吲哚美辛纳米制剂20mg胶囊。将20mg测试产品作为治疗B施用。分配到治疗B的受试者在过夜禁食后通过口服接受单次20mg胶囊和240mL的水。

[0426] 40mg测试产品是吲哚美辛纳米制剂40mg胶囊。将40mg测试产品作为治疗A和D施用。被分配到治疗A的受试者在过夜禁食后通过口服与240mL水一起接受单次40mg胶
囊。被分配到治疗D的受试者在FDA高脂肪早餐开始后30分钟，通过口服与240mL水一起接受单次40mg胶囊。

[0427] 治疗的持续时间：

[0428] 治疗的持续时间在每个治疗周期中是单次剂量。

[0429] 参照治疗、施用模式和批号

[0430] 参照产品是吲哚美辛50mg胶囊，其由 Pharmaceuticals Inc制备。将单批次的参照产品用于该研究(批号3001162)中。将参照产品作为治疗C和E施用。被分
配到治疗C的受试者在过夜禁食后通过口服与240mL水一起接受单次50mg胶囊。被分配
到治疗E的受试者在FDA高脂肪早餐开始后30分钟通过口服与240mL的水一起接受单次
50mg胶囊。

[0431] 评价标准

[0432] 药物动力学：

[0433] 用于测量血浆中的吲哚美辛浓度的血液样品在给药前和给药后0.167，0.33，0.50，0.75，1，1.33，1.67，2，2.33，2.67，3，3.5，4，5，6，8，10，12，14，16，24，和32小时收集。
主要PK变量包括：从0时间到具有可量化浓度的最后一个样品的时间的浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)；自0时间外推到无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC0-∞)；和测量的最大浓度(Cmax)。次要PK变量包括达到最大浓度所需要的时间(Tmax)，终末清除速率常数(Ke)和终末清除半衰期(T1/2)。

[0434] 安全性：

[0435] 在筛选访问(Screening Visit)时进行体检，12-导联ECG，关于HIV、乙型肝炎和丙型肝炎的血清学测试，以及尿药物测试。在筛选访问时和在具体的时间点收集关于一般临床实验室测试的样品、测量重要体征，和进行妊娠测试(关于女性受试者)。在该研究过程中，对受试者进行关于不良事件的临床和实验室证据的监测。如果有指征，还可以进行另外的安全性评估。

[0436] 统计学方法：

[0437] 药物动力学：

[0438] 在Windows XP Professional环境中使用统计学程序(PC版本9.1.3)的混合模型程序进行统计学分析。使用混合模型分析(PROC MIXED)评价药物动力学参数的估计值。模型包括关于序列、周期和治疗的固定效应和关于在序列嵌套(nested)的受试者的随机效应。根据FDA推荐的方法，将来自这些分析的最小二乘平均值和平均标准差值用于构建关于相对生物利用度评价的90％置信区间。关于20mg和40mg胶囊测试产品的剂量归一化的AUC和Cmax值进行ln-变换并且通过方差分析(ANOVA)进行分析。如果来自ANOVA
的总治疗效果在5％水平上是不显著的，或如果关于几何学平均值的比率的90％置信区间在80％-125％内，则推断出剂量比例性。

[0439] 安全性：

[0440] 通过发生率来总结治疗中出现的紧急AE(treatment-emergent AE)。还使用药事管理医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA))给事件编码并通过系统器官分类(SOC)和优选项(PT)来总结所述事件。

[0441] 总结-结果

[0442] 受试者的人口统计学特征

[0443] 将四十(40)名受试者随机进行治疗，并且40名受试者完成了整个研究。将接受至少一个剂量的研究药物的40名受试者包括在完整分析集中并且年龄范围从18岁到79岁，平均年龄为37.6岁。有20名男性受试者(50.0％)和20名女性受试者(50.0％)。关于人种/种族，21名受试者(52.5％)是黑种人，14名受试者(35.0％)是白种人，1名受试者(2.5％)是西班牙人，并且4名受试者(10.0％)人是其它种族的。平均身高是169.6cm，
2
范围是151到191cm。平均体重是73.6kg，范围是51.1到98.5kg。平均BMI是25.5kg/m。
人口统计学发现反映了健康成人群体。

[0444] 药物动力学结果：

[0445] 将来自完成所有5个周期的40名受试者的所有可获得的数据用于药物动力学分析中。将关于吲哚美辛的药物动力学参数的统计学检验结果总结在下面的表15a-f中。

[0446]

[0447] 表15a.治疗A：C(40mg测试产品对比50mg参照产品[禁食的受试者])：在禁食条件下，关于测试产品(40mg)的AUC(0-t)和AUC(0-∞)值比参照产品(50mg)少26％，而Cmax比参照产品(50mg)多14％。这两种制剂并不是生物等效的。

[0448] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间).[0449] a.关于面积和峰浓度的最小二乘几何平均值。关于其它参数的最小二乘算术平均值。

[0450] b.比率计算为测试产品最小二乘平均值除以参照产品最小二乘平均值。

[0451] c.关于测试产品与参照产品比率的置信区间。

[0452] d.关于Tmax报道的平均值(中值)

[0453] *通过ANOVA检测比较具有统计学显著性，α=0.05。

[0454]

[0455] 表15b.治疗B：C(20mg测试产品对比50mg参照产品[禁食的受试者])：在禁食条件下，关于测试产品(20mg)的AUC(0-t)和AUC(0-∞)值比参照产品(50mg)少63％，而Cmax比参照产品(50mg)少48％。这两种制剂不是生物等效的。

[0456] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间)。

[0457] a.关于面积和峰浓度的最小二乘几何平均值。关于其它参数的最小二乘算术平均值。

[0458] b.比率计算为测试产品最小二乘平均值除以参照产品最小二乘平均值。

[0459] c.关于测试产品与参照产品的比率的置信区间。

[0460] d.关于Tmax报道的平均值(中值)

[0461] *通过ANOVA检测比较具有统计学显著性，α=0.05。

[0462]

[0463]

[0464] 表15c.治疗D：A(40mg测试产品[进食对比禁食的受试者])食物将AUC(0-t)和AUC(0-∞)值分别减少17％和15％。Cmax减少57％。在进食条件下施用的测试产品(40mg)与在禁食条件下施用的测试产品(40mg)并不是生物等效的。

[0465] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间).[0466] a.关于面积和峰浓度的最小二乘几何平均值。关于其它参数的最小二乘算术平均值。

[0467] b.比率计算为测试产品(进食)最小二乘平均值除以测试产品(禁食的)最小二乘平均值。

[0468] c.关于测试产品(进食)对比测试产品(禁食)比率的置信区间。

[0469] d.关于Tmax报道的平均值(中值)

[0470] *通过ANOVA检测比较具有统计学显著性，α=0.05。

[0471]

[0472]

[0473] 表15d.治疗E：C(50mg参照产品[进食对比禁食的受试者])

[0474] 食物将AUC(0-t)和AUC(0-∞)值减少19％。Cmax减少49％。在进食条件下施用的参照产品(50mg)与在禁食条件下施用的参照产品不是生物等效的。

[0475] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间).[0476] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间).[0477] a.关于面积和峰浓度的最小二乘几何平均值。关于其它参数的最小二乘算术平均值。

[0478] b.比率计算为参照产品(进食)最小二乘平均值除以参照产品(禁食的)最小二乘平均值。

[0479] c.关于参照产品(进食)对比参照产品(禁食)比率的置信区间。

[0480] d.关于Tmax报道的平均值(中值)

[0481] *通过ANOVA检测比较具有统计学显著性，α=0.05。

[0482]

[0483] 表15e.治疗D：E(40mg测试产品对比50mg参照产品[进食的受试者])在进食条件下，关于测试产品(40mg)的AUC(0-t)和AUC(0-∞)值比参照产品(50mg)少23％，Cmax比参照产品(50mg)少3％。这两种制剂不是生物等效的。

[0484] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间).[0485] a.关于面积和峰浓度的最小二乘几何平均值。关于其它参数的最小二乘算术平均值。

[0486] b.比率计算为测试产品最小二乘平均值除以参照产品最小二乘平均值。

[0487] c.关于测试产品对比参照产品比率的置信区间。

[0488] d.关于Tmax报道的平均值(中值)

[0489] *通过ANOVA检测比较具有统计学显著性，α=0.05。

[0490]

[0491]

[0492] 表15f.剂量比例性(20mg测试产品对比40mg测试产品[禁食的受试者])：在禁食条件下，在剂量归一化后，当与参照产品(40mg)比较时，测试产品(20mg)显示剂量比例性。

[0493] 缩写：ANOVA(方差分析)；AUC(0-t)(从0到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC(0-∞)(从0到无穷大的浓度-时间曲线下面积；CI(置信区间)；Cmax(测量的最大血浆浓度)；Ke(终末清除速率常数)；T1/2(终末清除半衰期)；Tmax(达到最大浓度的时间).[0494] a.关于面积和峰浓度的最小二乘几何平均值。关于其它参数的最小二乘算术平均值。

[0495] b.比率计算为测试产品(20mg，剂量-归一化的)最小二乘平均值除以测试产品(40mg)最小二乘平均值。

[0496] c.关于测试产品(20mg，剂量-归一化的)对比测试产品(40mg)的比率的置信区间。

[0497] d.关于Tmax报道的平均值(中值)

[0498] *通过ANOVA检测比较具有统计学显著性，α=0.05。

[0499] 安全性结果：

[0500] 将共40名(100％)受试者包含在安全性群体中。17名受试者(43.0％)经历了四十(40)次治疗中出现的紧急不良事件(AE)。接受了测试产品的14个受试者(35.0％)
报告了二十二(22)次治疗中出现的紧急AE，接受了参照产品的10名受试者(40.0％)报
告了18次治疗中出现的紧急AEs。40名受试者中的十名(10)(25.0％)报告了至少可能
与研究药物施用有关的19次治疗中出现的紧急AE(包括10次恶心体验)。没有受试者由
于不良事件退出研究。40次治疗中出现的紧急AE中有三十八(38)次(95.0％)被认为是
轻度严重性的。两次AE(5.0％)被认为是中度严重性的(即，腹泻[受试者23])和头痛
[受试者34])。研究者认为在实验室结果或生命体征上没有发生临床显著的变化。在该研究中没有死亡或其它严重的不良事件发生。

[0501] 结论：

[0502] 这是5个周期，5种治疗的交叉相对生物利用度研究，其在进食和禁食条件下评价三种不同的吲哚美辛的胶囊制剂。对四十(40)名健康受试者进行随机治疗，并且40名(100％)受试者完成了所有5个研究周期。单剂量的吲哚美辛(20mg，40mg，或50mg)是安全的并且是良好耐受的。十七名受试者(17；43％)报告了40次治疗中出现的紧急不良事件(AE)。十(10)名受试者(25.0％)报告了19次至少可能与研究药物相关的治疗中出现的紧急AE。40次治疗中出现的紧急AE中有三十八(38)次(95.0％)被认为是轻度严重性
的，2次被认为是中度的。没有受试者因为不良事件退出研究。没有发生死亡或严重不良事件。

[0503] 将来自完成了所有5个研究周期的40名受试者的所有可获得数据用于药物动力学分析。将关于吲哚美辛的药物动力学参数的统计学检验结果在下文中总结。

[0504] 40mg测试产品对比50mg参照产品(禁食的受试者)：

[0505] 在禁食条件下，测试产品，吲哚美辛纳米制剂40mg胶囊显示与参照产品Mylan50mg胶囊相比，AUC(0-t)和AUC(0-∞)少26％。Cmax比参照产品大14％。Tmax比参照产品少37％。这两种制剂不是生物等效的，因为关于吲哚美辛的几何平均面积和峰浓度比率的90％置信区间在区间0.800到1.250外部。

[0506] 20mg测试产品对比50mg参照产品(禁食的受试者)：

[0507] 在禁食条件下，测试产品，吲哚美辛纳米制剂20mg胶囊显示AUC(0-t)和AUC(0-∞)比参照产品，Mylan50mg胶囊少63％。Cmax比参照产品少48％。Tmax比参照产品少44％。这两种制剂不是生物等效的，因为关于吲哚美辛的几何平均面积和峰浓度比率的90％置信区间在区间0.800到1.240外部。

[0508] 40mg测试产品(进食对比禁食的受试者)：

[0509] 食物将AUC(0-t)和AUC(0-∞)值分别减少17％和15％。Cmax减少了57％。相反地，Tmax增加98％。在进食条件下给药的测试产品，吲哚美辛纳米制剂40mg胶囊，与在禁食条件下给药的测试产品(40mg吲哚美辛胶囊)不是生物等效的。

[0510] 50mg参照产品(进食对比禁食的受试者)：

[0511] 食物将AUC(0-t)和AUC(0-∞)值减少19％。Cmax减少49％。相反地，Tmax增加85％。在进食条件下给药的参照产品(Mylan胶囊50mg)与在禁食条件下给药的参照产品不是生物等效的。

[0512] 40mg测试产品对比50mg参照产品(进食的受试者)：

[0513] 在进食条件下，测试产品，吲哚美辛纳米制剂40mg胶囊显示AUC(0-t)和AUC(0-∞)比参照产品，Mylan50mg胶囊少23％。Cmax比参照产品少3％。Tmax比参照产品少32％。这两种制剂不是生物等效的，因为关于吲哚美辛的几何平均面积和峰浓度比率的90％置信区间在区间0.800到1.250的外部。

[0514] 实施例16：经碾磨的吲哚美辛的功效和安全性

[0515] 该实施例描述了治疗手术去除阻生的第三磨牙后疼痛的吲哚美辛纳米制剂胶囊的2期、随机化、双盲、单剂量、平行分组、活性成分和安慰剂-对照研究。

[0516] 在该实施例中描述的临床研究使用如实施例13(a)和(b)中所述制备的吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和40mg进行。

[0517] 主要目的：

[0518] 为了评价在拔除第三磨牙后具有急性牙痛的受试者中吲哚美辛纳米制剂胶囊与安慰剂比较的止痛功效和安全性。

[0519] 次要目的：

[0520] 为了评价与塞来考昔的标准制剂比较的吲哚美辛纳米制剂胶囊的至止痛作用开始的时间。

[0521] 方法：

[0522] 这是为了在具有手术后牙痛的受试者中评价吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg和40mg)的功效和安全性的2期、多中心、随机的、双盲、单剂量、平行分组、活性物质和安慰剂对照研究。

[0523] 在第一天，合格的受试者进行了2个以上第三磨牙的拔除，其中至少一个必须是完全或部分骨阻生的下颌骨磨牙。如果仅去除了两个磨牙，那么它们必须是身体同侧的。在手术后6小时内经历中度到重度疼痛强度(在100-mm视觉模拟评分[VAS]上≥50mm的评分)的受试者和继续符合所有研究进入标准的受试者以1∶1∶1∶1比率随机接受由未
设盲的第三方给药者施用的1个口服剂量的吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg或40mg)，塞来考昔胶囊(400mg)，或安慰剂，所述第三方给药者不进行任何功效或安全性评估。

[0524] 在接受研究药物之前(给药前，0时间)受试者评估他们的基线疼痛强度(VAS)和在0时间后15，30,和45分钟和1，1.5，2，3，4，5，6，7，和8小时以及第一次给药急救药物之前立即评估他们的疼痛强度(VAS)和疼痛缓解(5点分类量表)。将2秒表方法用于分别记录至可感觉的疼痛缓解的时间和有意义的疼痛缓解的时间。允许对乙酰氨基酚(1000mg)作为一线急救药物。鼓励受试者在接受研究药物之后，服用急救药物之前等待至少60分钟。在给药研究药物之前的5个半衰期内(或如果半衰期未知，在48小时内)，不允许受试者服用药物(除了激素避孕药，维生素，营养补充剂和研究药物)直到从研究场所出院(在0时间后约8小时)。其它的限制包括下列：从手术前24小时直到第一天出院戒酒；从手术前的午夜到手术后1小时禁食(NPO)；从手术后1小时到给药后1小时仅服用清水(clear liquid)；和根据标准操作规程在给药后1小时可提前进食。

[0525] 在0时间后8小时过程中评估功效。通过治疗中出现的紧急AE(TEAE)的发生率和生命体征测量值的变化来评估安全性。

[0526] 受试者的数目(预定的和分析的)：

[0527] 预定的：200个受试者(在每个治疗组中50名)

[0528] 分析的：

[0529] 共203名受试者入选该研究，并且包括在治疗意向(ITT)分析中；202名受试者包括在符合治疗方案(per-protocol)(PP)分析中；203名受试者包括在安全性分析中。

[0530] 诊断和主要纳入标准：

[0531] 包含在该研究中合格的是年龄≥18和≤50岁的受试者；体重≥45kg；具有2
≤35kg/m 的体重指数(BMI)；需要拔除2个以上的第三磨牙，其中至少一个是完全或部分骨阻生的下颌骨磨牙；并且在手术后6小时内经历中度到重度的疼痛强度(在100-mm视觉模拟评分[VAS]上≥50mm的评分)。有分娩可能性的女性受试者在筛选或术当天手术前手不能哺乳或妊娠。所有其它的女性受试者必须是没有分娩可能性或实施了至少一种医用的节育方法。

[0532] 测试产品，剂量和施用方式：

[0533] 用于口服施用的吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg和40mg)。

[0534] 治疗的持续时间：

[0535] 单剂量施用测试产品。

[0536] 参照疗法，剂量和施用方式：

[0537] 用于口服施用以400mg剂量施用的塞来考昔200-mg胶囊，安慰剂。

[0538] 评价标准：

[0539] 功效：

[0540] 主要的功效终点是在0时间后，在0-8小时内的总的疼痛缓解(TOTPAR)的总和(TOTPAR-8)。在每个使用自前次评估起的时间量加权(相乘)的随后时间点，使用疼痛缓解评分(5点分类量表)计算TOTPAR。

[0541] 次要的功效终点如下：

[0542] ·在0时间后的0-4小时的TOTPAR(TOTPAR-4)

[0543] ·在0时间后的每个预定的时间点的视觉模拟评分(VAS)疼痛强度差异(VASPID)[0544] ·至止痛作用开始的时间(测量为到可感觉的疼痛缓解(通过有意义的疼痛缓解证实的)所需的时间)

[0545] ·在每个预定的时间点的VAS疼痛强度评分

[0546] ·在0时间后0-4小时的VAS疼痛强度差异总和(VASSPID)(VASSPID-4)和在0时间后0-8小时的VAS疼痛强度差异总和(VASSPID)(VASSPID-8)

[0547] ·在0时间后每个预定的时间点的疼痛缓解评分

[0548] ·峰值疼痛缓解

[0549] ·到峰值疼痛缓解所需的时间

[0550] ·到第一次可感觉的疼痛缓解所需的时间

[0551] ·到有意义的疼痛缓解所需的时间

[0552] ·使用急救药物的受试者的比例

[0553] ·到第一次使用急救药物所需的时间(止痛作用的持续时间)

[0554] ·患者对研究药物的总体评价

[0555] 安全性：

[0556] 安全性终点是TEAE的发生率和生命体征测量值的改变。

[0557] 统计学方法：

[0558] 分析群体

[0559] 定义三种分析群体：

[0560] ·治疗意向(ITT)群体：用研究药物治疗和在0时间后经历至少1次疼痛缓解评估的所有受试者。ITT群体是用于功效分析的主要群体。

[0561] ·符合治疗方案(PP)群体：所有的在至少8小时的治疗中一直留在研究中的和没有发生质疑它们的数据有效性的违反主要治疗方案的ITT受试者。(在数据库锁定前，被考虑为违反主要治疗方案的情形的列表由发起者提供)。将接受了错误治疗的受试者(错误给药的受试者)被认为是违反主要治疗方案并且将其从PP群体中排除。将该群体用于评价主要功效分析的灵敏性。

[0562] ·安全性群体：所有用研究药物治疗的受试者。将该群体用于所有的安全性分析。

[0563] 受试者特征：

[0564] 使用安全性群体来描述性总结每个治疗组和总体人群的人口统计学和基线特征(包括年龄、性别、人种、种族、身高、体重、BMI、病史、生命体征、手术创伤评级、基线疼痛强度和临床实验室测试结果)。将不进行正式的统计学分析。

[0565] 功效分析

[0566] 无效假设是：安慰剂在0时间后在0-8小时内的TOTPAR(TOTPAR-8)将等于40-mg吲哚美辛纳米制剂胶囊的TOTPAR-8。无效假设使用协方差分析(ANCOVA)模型来分析，所述协方差分析模型包括疗效和显著协方差。潜在协变量诸如性别、基线疼痛强度和手术创伤评级的影响将使用合适的ANCOVA模型来评估。所述分析将基于双侧检验，其中显著性水平为0.05。

[0567] 从ANCOVA模型用计算机计算每个治疗方案的最小二乘(LS)平均值和95％置信区间(CI)，在2次治疗之间的平均值(LS平均值)差异，和关于平均值差异的相关P值和
95％CI。该分析主要使用ITT群体，灵敏性分析使用PP群体。

[0568] 在治疗方案之间的其它比较，包括20-mg吲哚美辛纳米制剂胶囊对比安慰剂和400-mg塞来考昔胶囊对比安慰剂，被认为是次要的，但是它们也使用ITT群体。还通过部位总结主要的功效变量，但是没有计算关于部位的P值或统计学检验。

[0569] 描述性总结了治疗组的每个功效终点。

[0570] 关于连续的次要终点如疼痛强度评分、在每个预定的时间点的VASPID、峰值疼痛强度、TOTPAR-4，VASSPID-4和VASSPID-8，给每个治疗方案提供描述性统计学(例如平均值、标准误差、中值、最小值和最大值)。提供了比较安慰剂组与其它治疗组的来自2样本检验的标称P值(nominal P value)，但是基于这些测试没有进行正式的统计学推断。

[0571] 关于依次次要终点如在每个预定的时间点的疼痛缓解，峰值疼痛缓解和研究药物的总体评价，提供了每个治疗组的描述性总结，包括在每个分类中受试者的数量和百分比。提供了比较安慰剂组与其它治疗组的来自Cochran-Mantel-Haenszel检验的标称P值，但是基于这些测试没有进行正式的统计学推断。

[0572] 关于每个时间到事件(time to event)终点，使用Kaplan-Meier方法来评价疗效。到止痛作用开始所需的时间(测量为由有意义的疼痛缓解确认的到可感觉的疼痛缓解的时间)基于使用2-秒表方法收集的数据。对于在0时刻后的8小时间隔期间中既没经历可感觉的疼痛缓解又没经历有意义的疼痛缓解的受试者，至止痛作用开始的时间将在8小时时是右删失的(right-censored)。总结表提供了分析的受试者的数目、被删失的受试者的数目、四分位数的估计值和估计的中值的95％置信区间(CI)。来自时序(log-rank)检验的P值也用于检验疗效。如果合适，使用Cox比例风险模型来研究潜在的协变量如性别、基线疼痛强度和手术创伤评级。

[0573] 对于使用急救药物的受试者的比例，使用关于基线疼痛强度调节的逻辑回归模型来评价治疗效果。如果确认性别是TOTPAR-8的统计学显著的协变量，可以进行按性别分组的亚群分析。将基线值定义为在用研究药物给药前所获取的最后一次测量值。

[0574] 关于疼痛强度，使用关于退出研究(由于缺少功效或针对研究药物的AE/不耐受)的受试者的基线值代替缺失值推进法(baseline-observation-carried-forward(BOCF))来估算缺失的观察值。将应用BOCF估算使用在0时刻前得到的基线观察值来代替由于缺少功效或对研究药物的AE/不耐受而导致的提前中止的时刻后的所有预定的评估值。

[0575] 关于疼痛缓解，对于由于缺少功效或对研究药物的AE/不耐受导致的从研究中退出的受试者，使用0(没有疼痛缓解)来估算缺失的观察值。(关于疼痛缓解的基线值是0)。

[0576] 对于由于缺乏功效或针对研究药物的AE/不耐受之外的原因退出研究的受试者，对疼痛强度和疼痛缓解的缺失的观察值将使用末次观察值推进法(last-observation-carried-forward，LOCF)来估算。将应用LOCF估算来代替由于缺乏功效或对研究药物产生的AE/不耐受之外的原因而导致的提前中止的时刻后的所有预定的评估值。

[0577] 对于服用任何剂量的急救药物的受试者，忽视在第一次给药急救药物之后的随后的测量值。取而代之的是，使用BOCF和在0时间前获得的基线观察值估算在第一次给药急救药物后的所有预定的评估值(关于疼痛缓解的基线值是0)。

[0578] 安全性分析

[0579] 在根据受试者(by-subject)列表中提供治疗方案指定(Protocol-specified)的安全性数据。使用关于药事管理医学词典(MedDRA)(11.0版本)关于系统器官分类和优选项对所有AE进行分类。不良事件的总结仅包括TEAE，其通过每个治疗组的发生率、严重性和与研究药物的关系进行总结。使用Cochran-Mantel-Haenszel检验来比较在安慰剂组和吲哚美辛纳米制剂胶囊组之间所有TEAE的发生率。还提供导致研究中断的AE列表，以及上述的总结。

[0580] 使用关于每个治疗组在每个预定的时间点的描述统计学(平均值、标准偏差[SD]、中值、最小值和最大值)来总结生命体征测量值。在基线后的每个预定的时间点对每个受试者计算关于生命体征的自基线的变化并且对于每个治疗组进行总结。没有进行正式的统计学检验。

[0581] 样本大小

[0582] 假定TOTPAR-8的标准偏差是≤9.3。预期每个治疗组的50名受试者的样本大小提供≥80％的检验效能来使用2-样本t-检验检测TOTPAR-8中5.3的最小差异，其中具有0.05的双侧显著性水平(nQueryAdvisor v6.0)。

[0583] 结果：

[0584] 功效：

[0585] 对于主要的功效变量TOTPAR-8，在3个活性物质治疗组(吲哚美辛纳米制剂胶囊40mg，吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和塞来考昔400mg)中每一个的平均得分在统计学上显著大于安慰剂组的平均得分(使用PP群体分析TOTPAR-8产生了类似的结果)。

[0586] 对于次要的功效变量TOTPAR-4，在每个活性物质治疗组中的平均得分在统计学上显著大于安慰剂组中的平均得分。

[0587] 在0时间后的随后预定的时间点(对于塞来考昔400mg组是从30分钟向前，对于吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和40mg组是从1小时向前)，每个活性物质治疗组与安慰剂组相比，平均VASPID得分在统计学上显著更大，而平均VAS疼痛强度得分在统计学上显著更小。

[0588] 与安慰剂组相比，在每个活性物质治疗组中到止痛作用开始所需的平均时间在统计学上显著更短。此外，吲哚美辛纳米制剂胶囊40mg组的到止痛作用开始所需的平均时间与塞来考昔400mg组的到止痛作用开始所需的平均时间相当，尽管在活性物质治疗组之间的这种比较没有关于统计学显著性进行正式分析。

[0589] 在每个活性物质治疗组中的平均VASSPID-4和VASSPID-8评分在统计学上显著大于在安慰剂组中的那些。

[0590] 在0时间后的随后的预定时间点(对于塞来考昔400mg组是从45分钟向前，对于吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和40mg组是从1小时向前)，与在安慰剂组中相比，在每个活性物质治疗组中的疼痛缓解得分在统计学上显著更加有利。

[0591] 与在安慰剂组中相比，在每个活性物质治疗组中的峰值疼痛缓解的评价在统计学上显著更有利。

[0592] 仅在一个活性物质治疗组(吲哚美辛纳米制剂胶囊40mg)中到峰值疼痛缓解所需的平均时间在统计学上显著短于安慰剂组。

[0593] 仅在一个活性物质治疗组(塞来考昔400mg)中的到第一次可感觉的疼痛缓解所需的平均时间在统计学上显著短于在安慰剂组中的到第一次可感觉的疼痛缓解所需的平均时间。

[0594] 仅在2个活性物质治疗组中(吲哚美辛纳米制剂胶囊40mg和塞来考昔400mg)到有意义的疼痛缓解所需的平均时间在统计学上显著短于在安慰剂组中的到有意义的疼痛缓解所需的平均时间。

[0595] 每个活性物质治疗组与安慰剂组对比，其中使用急救药物的受试者的比例在统计学上显著更小，而到第一次使用急救药物所需的平均时间在统计学上显著更长。

[0596] 与安慰剂组相比，在每个活性物质治疗组中的患者对研究药物有效性的总体评价在统计学上显著更加有利。

[0597] 尽管在该研究中没有正式评价剂量-反应关系，关于主要功效变量TOTPAR-8的结果和关于次要功效变量：到止痛作用开始所需的时间、到峰值疼痛缓解所需的时间和到有意义的疼痛缓解所需的时间(但是不是到第一次可感觉的疼痛缓解所需的时间和到第一次使用急救药物所需的时间)的Kaplan-Meier估计值显示吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和40mg有剂量-反应关系。

[0598] 另外的功效数据显示在表16a-16n中。

[0599]

[0600]

[0601]

[0602] 表16a.TOTPAR-8的分析-ITT群体

[0603] 缩写：CI=置信区间；LS=最小二乘；SD=标准偏差；SE=标准误差

[0604] a给在这些场所的每个入选的受试者分配相应的受试者识别编号，所述编号以如下的3位数开始：场所50048(Daniels)-002；场所50053(Christensen)-001；场所50054(Bandy)-003.

[0605] b模型1仅包括基线疼痛强度作为协变量。

[0606] c平均值差异(治疗-安慰剂)，95％CI和P值获自ANCOVA模型，其以适合的基线变量作为协变量，如指示的那样，并且以治疗作为因子。

[0607] d模型2包括基线疼痛强度、性别和手术创伤评级作为协变量。

[0608]

[0609] 表16b.TOTPAR-4的分析-ITT群体

[0610] 缩写：SD=标准偏差.

[0611] a比较安慰剂组与其它治疗组的2-样本t-检验的标称P值

[0612]

[0613]

[0614]

[0615] 表16c.在0时间后的每个预定的时间点的VASPID的分析-ITT群体

[0616] 缩写：SD=标准偏差.

[0617] a比较安慰剂组与其它治疗组的2-样本t-检验的标称P值

[0618]

[0619] 表16d.到止痛作用开始所需的时间(测量为由有意义的疼痛缓解所证实的到可感觉的疼痛缓解所需的时间)-ITT群体

[0620] 缩写：CI=置信区间；NA=不可用Kaplan-Meier方法估计；Q=四分位数；SE=标准误差

[0621] a关于到反应的时间的Kaplan-Meier估计值。

[0622] b在4个治疗组之间比较到反应的时间的Kaplan-Meier log-rank检验。

[0623] c其中每个治疗组仅与安慰剂组比较的Kaplan-Meier估计值(即，其中仅那些接受特定治疗或安慰剂的受试者包括在该分析中)

[0624] d Cox比例风险回归模型包括治疗、性别和手术创伤评级作为因子，包括基线疼痛强度作为协变量，并且将每种研究药物治疗单独与安慰剂比较。例如，为了获得在“吲哚美辛纳米制剂胶囊20”栏下的任何P值，仅包括接受吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和安慰剂的受试者(即，模型检验假设“在安慰剂和吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg组中的风险比率是等同的。”)

[0625]

[0626]

[0627]

[0628]

[0629] 表16e.在0时间后的每个预定时间点的VAS疼痛强度评分的分析-

[0630] ITT群体

[0631] a比较安慰剂组与其它治疗组的2-样本t-检验的标称P值。

[0632]

[0633] 表16f.VASSPID-4的分析-ITT群体

[0634] a比较安慰剂组与其它治疗组的2-样本t-检验的标称P值。

[0635]

[0636] 表16g.VASSPID-8的分析-ITT群体

[0637] a比较安慰剂组与其它治疗组的2-样本t-检验的标称P值。

[0638]

[0639]

[0640]

[0641]

[0642]

[0643] 表16h.在时间0后的每个预定的时间点的疼痛缓解评分的分析-ITT群体

[0644] a P值使用比较每个活性物质治疗组对比安慰剂组的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验获得。

[0645] 注意：将估算的疼痛缓解评分用在该分析中。除了P值，所有其他的数据在这里表示为n(％)。

[0646]

[0647] 表16i.峰值疼痛缓解的总结-ITT群体

[0648] 注意：除了P值，所有其他的数据表示为n(％)。

[0649] a P值使用比较每个活性物质治疗组对比安慰剂组的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验获得。

[0650]

[0651] 表16j.到峰值疼痛缓解所需的时间-ITT群体

[0652] 缩写：CI=置信区间；NA=不可用Kaplan-Meier方法估计；Q=四分位数；SE=标准误差

[0653] a关于到反应的时间的Kaplan-Meier估计值。

[0654] b在4个治疗组之间比较到反应的时间的Kaplan-Meier log-rank检验。

[0655] c其中每个治疗组仅与安慰剂组比较的Kaplan-Meier估计值(即，其中仅那些接受特定治疗或安慰剂的受试者包括在该分析中)

[0656] d Cox比例风险回归模型包括治疗、性别和手术创伤评级作为因子，包括基线疼痛强度作为协变量，并且将每种研究药物治疗单独与安慰剂比较。例如，为了获得在“吲哚美辛纳米制剂胶囊20”栏下的任何P值，仅包括接受吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和安慰剂的受试者(即，模型检验假设“在安慰剂组和吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg组中的风险比率是等同的。”)

[0657]

[0658]

[0659] 表16k.到第一次可感觉的疼痛缓解所需的时间-ITT群体

[0660] 缩写：CI=置信区间；NA=不可用Kaplan-Meier方法估计；Q=四分位数；SE=标准误差

[0661] a关于到反应的时间的Kaplan-Meier估计值。

[0662] b在4个治疗组之间比较到反应的时间的Kaplan-Meier log-rank检验。

[0663] c其中每个治疗组仅与安慰剂组比较的Kaplan-Meier估计值(即，其中仅那些接受特定治疗或安慰剂的受试者包括在该分析中)

[0664] d Cox比例风险回归模型包括治疗、性别和手术创伤评级作为因子，包括基线疼痛强度作为协变量，并且将每种研究药物治疗单独与安慰剂比较。例如，为了获得在“吲哚美辛纳米制剂胶囊20”栏下的任何P值，仅包括接受吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和安慰剂的受试者(即，模型检验假设“在安慰剂组和吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg组中的风险比率是等同的。”)

[0665]

[0666]

[0667] 表161.到有意义的疼痛缓解所需的时间-ITT群体

[0668] 缩写：CI=置信区间；NA=不可用Kaplan-Meier方法估计；Q=四分位数；SE=标准误差。

[0669] a关于到反应的时间的Kaplan-Meier估计值。

[0670] b在4个治疗组之间比较到反应的时间的Kaplan-Meier log-rank检验。

[0671] c其中每个治疗组仅与安慰剂组比较的Kaplan-Meier估计值(即，其中仅那些接受特定治疗或安慰剂的受试者包括在该分析中)

[0672] d Cox比例风险回归模型包括治疗、性别和手术创伤评级作为因子，包括基线疼痛强度作为协变量，并且将每种研究药物治疗单独与安慰剂比较。例如，为了获得在“吲哚美辛纳米制剂胶囊20”栏下的任何P值，仅包括接受吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和安慰剂的受试者(即，模型检验假设“在安慰剂组和吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg组中的风险比率是等同的。”)

[0673]

[0674] 表16m.到第一次使用急救药物所需的时间

[0675] 缩写：CI=置信区间；NA=不可用Kaplan-Meier方法估计；Q=四分位数；SE=标准误差。

[0676] a关于到反应的时间的Kaplan-Meier估计值。

[0677] b在4个治疗组之间比较到反应的时间的Kaplan-Meier log-rank检验。

[0678] c其中每个治疗组仅与安慰剂组比较的Kaplan-Meier估计值(即，其中仅那些接受特定治疗或安慰剂的受试者包括在该分析中)

[0679] d Cox比例风险回归模型包括治疗、性别和手术创伤评级作为因子，包括基线疼痛强度作为协变量，并且将每种研究药物治疗单独与安慰剂比较。例如，为了获得在“吲哚美辛纳米制剂胶囊20”栏下的任何P值，仅包括接受吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg和安慰剂的受试者(即，模型检验假设“在安慰剂组和吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg组中的风险比率是等同的。”)

[0680]

[0681] 表16n.患者对研究药物的总体评价-ITT群体

[0682] 注意：除了P值，所有其它的数据表示为n(％).

[0683] a P值使用比较每个活性物质治疗组相对于安慰剂组的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验获得。

[0684] 安全性：

[0685] 在该研究过程中没有发生导致研究中断或死亡的SAE，TEAE。总体上，TEAE在少于一半的受试者(45.8％)中发生。纵观各个治疗组，与用吲哚美辛纳米制剂胶
囊40mg(51.0％)或安慰剂(56.9％)治疗的受试者相比，用吲哚美辛纳米制剂胶囊
20mg(38.0％)或塞来考昔400mg(37.3％)治疗的受试者中发生TEAE的频率相对更少。
如通过比较每种活性物质治疗对比安慰剂的CMH检验所显示的(其中安慰剂组中具有至
少1次TEAE的患者的比例最高)，在TEAE发生率上的差异关于塞来考昔400mg在统计学
上是显著的(P=0.0484)，关于吲哚美辛纳米制剂胶囊20mg接近但是未达到统计学显著性(P=0.0590)，并且关于吲哚美辛纳米制剂胶囊40mg在统计学上是不显著的(P=0.5532)。治疗相关的TEAE在203名受试者的12名(5.9％)中发生，在任何治疗组中没有多于1名的
受试者发生治疗相关的TEAE，除了安慰剂组中的2名患者每个发生恶心和眩晕。在203名受试者的8名(3.9％)中发生严重的TEAE；所有其它的TEAE是轻度或中度的。最频繁发
生的TEAE是牙槽骨炎、眩晕、头痛、恶心、口咽痛、术后肿胀(post procedural swelling)和呕吐。

[0686] 另外的安全性数据在表16o-16p中显示。

[0687]

[0688] 表16o.治疗中出现的紧急不良事件的总结-安全性群体

[0689] 缩写：SAE=严重的不良事件，TEAE=治疗中出现的紧急不良事件。

[0690] 注意：所有的数据表示为n(％)。

[0691]

[0692] 表16p.最频繁的治疗中出现的紧急不良事件的总结(在任何治疗组中≥5％的受试者)-安全性群体

[0693] 注意：所有的数据表示为n(％)。对于每个优选项，受试者仅计数一次。

[0694] 结论：

[0695] ·吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg和40mg)的止痛作用功效比安慰剂的止痛作用功效更优越，与活性物质比较剂塞来考昔的止痛作用功效相当。

[0696] ·吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg和40mg)被良好耐受，并且具有与安慰剂和活性物质比较剂塞来考昔相当的安全性特征。

[0697] ·吲哚美辛纳米制剂胶囊(20mg和40mg)的到止痛作用开始所需的时间与活性物质比较剂塞来考昔的到止痛作用开始所需的时间相当。

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