作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物
阅读：452发布：2020-05-12
专利汇可以提供作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物及其药用盐和酯其中R1至R6具有 权利要求 1中给出的含义，可以药物组合物形式使用。，下面是作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式(III)化合物
其中
R1是金刚烷基或羟基金刚烷基；
R2是氢，甲基，乙基或环丙基；
R3和R4中的一个是氢，C1-C8烷基或C3-C8环烷基，并且另一个是C1-C8烷基，C3-C8环烷基或C3-C8环烷基(C1-C8烷基)；
R5和R6中的一个是氢，异丙基，异丁基，C3-C8环烷基，并且另一个是氢；
及其药用盐，在R3和R4中的一个是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一个是氢的情况下，则R2不是氢或甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4中的一个是氢或甲基，并且另一个是异丙基，环丙基或环丙基甲基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4是甲基。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R5和R6中的一个是氢，并且另一个是氢。
5.根据权利要求1的化合物，其选自：
1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-异丁基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
4，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；和(R或S)-4-环丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其选自：
(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；和(R或S)-4-环丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮。
7.一种用于制备根据权利要求1至6中任何一项的式(III)化合物的方法，
1 6
该方法包括下列反应，其中R 至R 如权利要求1所定义：
c)根据式(IV)的化合物在碱存在下的反应
以得到式(III)化合物
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
9.根据权利要求1至6中任何一项的化合物在制备用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的药物中的应用。
10.根据权利要求1至6中任何一项的化合物在制备用于治疗和预防II型糖尿病的药物中的应用。
作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍
[0001] 本发明涉及新型咪唑啉酮/咪唑烷酮衍生物，其用作11b-HSD1抑制剂(T2D)。
[0002] 本发明特别涉及下式的化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005] R1是a)冰片基，降冰片基，金刚烷基或被1或2个取代基取代的金刚烷基，所述的取代基独立地选自：羟基，烷氧基，卤素，烷基，羟基烷基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基，羟基羰基，烷基羰基氨基，烷基-S(O)2-氨基，卤代烷基-S(O)2-氨基，烷氧基羰基氨基-S(O)2-氨基，氨基-S(O)2-氨基，羟基烷基羰基氨基，氨基羰基氨基和卤代烷氧基；
[0006] b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，卤代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，卤代烷氧基苯基和二氟苯基任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；
[0007] c)三氟甲基苯基烷基或被1或2个取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；
[0008] d)苯基环烷基或被1至3个取代基取代的苯基环烷基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；
[0009] e)氰基苯基或被卤素取代的氰基苯基；或
[0010] f)二卤代苯基，氨基羰基苯基或羟基苯基，其中氨基羰基苯基和羟基苯基任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基和卤代烷氧基；
[0011] R2是氢，烷基，链烯基，卤代烷基，吡啶基烷基，环烷基，环烷基烷基或苯基烷基或2
R 是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
R 是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，卤素，卤代烷基和卤代烷氧基；
[0012] R3和R4中的一个是氢，烷基，环烷基，卤代烷基或不存在，并且另一个是[0013] a)氢，烷基，吡啶基，环烷基，环烷基烷基或卤代烷基；
[0014] b)苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：氟，氯，溴，卤代烷基，烷氧基，羟基，卤代烷基和卤代烷氧基；
[0015] c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基和羟基；
[0017] e)萘基或四氢化萘基；
[0018] f)苯基烷氧基烷基或被1至3个取代基取代的苯基烷氧基烷基，所述的取代基独立地选自：烷基和卤素；
[0019] g)羟基烷基；或
[0020] h)吡啶基氧基烷基或被氰基取代的吡啶基氧基烷基；
[0021] 或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷烃，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，吡咯烷，四氢呋喃，茚满或氧杂环丁烷，其中环烷基，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，吡咯烷，四氢呋喃，茚满和氧杂环丁烷任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，芳基和芳基烷基；
[0022] R5和R6中的一个是氢，异丙基，异丁基，环烷基或卤代烷基，并且另一个是氢或不存在；
[0023] 及其药用盐和酯，条件是不包括1，3-二氢-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯3 4
基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R 和R 中的一个是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一个是
2
氢或不存在的情况下，则R 不是氢或甲基。
基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R 和R 中的一个是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一个是
2
氢或不存在的情况下，则R 不是氢或甲基。
[0024] 糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无活性
11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。
11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。
[0025] 酶11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组织中激活皮质类固醇受体。在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体中脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001Dec 7；294(5549)：2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。
[0026] 对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
[0027] 11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。
[0028] 11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还应当是安全的和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997Dec 23；94(26)：14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H. 等，J Clin Invest.2003July；112(1)：83-90；Rauz S. 等，QJM.2003July；96(7)：
481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004Apr.27；101(17)：
6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。
481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004Apr.27；101(17)：
6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的安全有效方法。
[0029] 式I化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，作为特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)的这种化合物代表一种例如通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂类参数正常化的方法。
[0030] 本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
[0031] 本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、早老性痴呆和/或神经退化。
[0032] 此外，本发明的化合物可用于促进伤口愈合，特别是通过局部施用促进伤口愈合。而且，本发明的化合物可用于改善认识损伤，特别是随着年龄发展的损伤，以及改善记忆。
[0033] 另外，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化症。
[0034] 本发明的目的是式I化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在摄食障碍(eating disorder)、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，所述化合物、酯和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症、高血压和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
[0035] 本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ、δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是奥利司他组合。
[0036] 在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示含有1到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链的C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
[0037] 在本发明的说明书中，术语″链烯基″，单独或组合地，表示含有2到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有2到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有2到4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个碳碳单键被碳碳双键代替。直链或支链的C2-C8烷基的实例是乙烯基，烯丙基，丁烯基，并且优选烯丙基。
[0038] 术语″环烷基″，单独或组合地，表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优选含有3到6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基。
[0039] 术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有先前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
[0040] 术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如前述所定义的烷基，其中1到5个氢原子被卤素取代，优选被氟取代。优选的实例是五氟乙基，特别是三氟甲基。
[0041] 术语″卤代烷氧基″，单独或组合地，表示如前述所定义的烷氧基，其中1到5个氢原子被卤素所取代，优选被氟取代。优选的实例是五氟乙氧基，特别是三氟甲氧基和三氟乙氧基。
[0042] 术语″羟烷基″，单独或组合地，表示如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选一个氢原子被羟基取代。羟烷基的实例是羟甲基和羟乙基。
[0043] 术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个、优选1到3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、环烷基等。
实例是苯基或萘基，特别是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。
实例是苯基或萘基，特别是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。
[0044] 术语“二卤代苯基”，单独或组合地，表示苯基，其中两个氢原子被卤素代替。实例是二氯苯基和氯氟苯基。特别优选的是2，5-二氯苯基和2-氯-5-氟苯基。
[0045] 术语″芳氧基″，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有先前给出的含义。
[0046] 术语″杂环基″，单独或组合地，表示含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5元到10元杂环。如果需要，其可以在一个或多个碳原子上被例如卤素、烷基、烷氧基、氧等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、环烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代，其中优选被卤素、烷基、环烷基和烷氧基所取代。这种杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑基、咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧基羰基-咪唑-4-基)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氢-嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吲哚基(例如2-吲哚基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基)和喹喔啉基。
[0047] 术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起形成环，如例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
[0048] 术语″卤素″，单独或组合地，表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
[0049] 术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
[0050] 术语“芳烷基”，单独或组合地，表示芳基-烷基，其中术语“芳基”和“烷基”如上文所定义。
[0051] 术语″羟基″，单独或组合地，表示-OH基团。
[0052] 术语″氧基″，单独或组合地，表示-O-基团。
[0053] 术语″硝基″，单独或组合地，表示-NO2基团。
[0054] 术语″氰基″，单独或组合地，表示基团-CN。
[0055] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲基胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
[0057] “药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物属于本发明的范围内。
[0058] 式I化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
[0059] 术语“不对称碳原子”(C*)表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
[0060] 优选式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
[0061] 式I中的虚线(标记为*)表示碳碳单键或碳碳双键
[0062]
[0063] 并且，其中R1至R6如上所定义。因此，式(I)化合物是下式(II)和(III)之一的化合物
[0064]1 6
[0065] 其中R 至R 如上所定义。
[0066] 优选的式I化合物是式II化合物。特别优选的式I化合物是式III化合物。1
[0067] 进一步优选的是式I化合物，其中R 是
[0068] a)冰片基，降冰片基，金刚烷基或被1或2个取代基取代的金刚烷基，所述的取代基独立地选自：羟基，烷氧基，卤素和烷基；
[0069] b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，卤代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，卤代烷氧基苯基和二氟苯基任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；
[0070] c)三氟甲基苯基烷基或被1或2个取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；或
[0071] d)苯基环烷基或被1至3个取代基取代的苯基环烷基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基。
2
2
[0072] 本发明另一个优选的方面是式I化合物，其中R 是氢，烷基，卤代烷基，吡啶基烷2
基，环烷基，环烷基烷基或苯基烷基或R 是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，卤素和卤代烷基。
3 4
基，环烷基，环烷基烷基或苯基烷基或R 是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，卤素和卤代烷基。
3 4
[0073] 进一步优选的是那些式I化合物，其中R 和R 中的一个是氢，烷基，环烷基，卤代烷基或不存在，并且另一个是
[0074] a)氢，烷基，吡啶基，环烷基，环烷基烷基或卤代烷基；
[0075] b)苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：氟，卤代烷基和羟基；
[0076] c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基和羟基；或
[0077] d)氧杂环丁烷或被烷基取代的氧杂环丁烷；
[0078] 或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷烃，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，吡咯烷，四氢呋喃，茚满或氧杂环丁烷，其中环烷基，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，吡咯烷，四氢呋喃，茚满和氧杂环丁烷任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基和芳基烷基。优选的是式I化合物，其中
[0079] R1是a)冰片基，降冰片基，金刚烷基或被1或2个取代基取代的金刚烷基，所述的取代基独立地选自：羟基，烷氧基，卤素和烷基；
[0080] b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，卤代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，卤代烷氧基苯基和二氟苯基任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；
[0081] c)三氟甲基苯基烷基或被1或2个取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；或
[0082] d)苯基环烷基或被1至3个取代基取代的苯基环烷基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，羟基和卤代烷氧基；
[0083] R2是氢，烷基，卤代烷基，吡啶基烷基，环烷基，环烷基烷基或苯基烷基或R2是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3个取代基取代，所
[0084] 述的取代基独立地选自：烷基，羟基，烷氧基，卤素和卤代烷基；R3和R4中的一个是氢，烷基，环烷基，卤代烷基或不存在，并且另一个是
[0085] a)氢，烷基，吡啶基，环烷基，环烷基烷基或卤代烷基；
[0086] b)苯基或被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：氟，卤代烷基和羟基；
[0087] c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素，卤代烷基和羟基；或
[0088] d)氧杂环丁烷或被烷基取代的氧杂环丁烷；
[0089] 或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷烃，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，吡咯烷，四氢呋喃，茚满或氧杂环丁烷，其中环烷基，哌啶，四氢吡喃，四氢噻喃，吡咯烷，四氢呋喃，茚满和氧杂环丁烷任选被
[0090] 1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：烷基和芳基烷基；R5和R6中的一个是氢，异丙基，异丁基，环烷基或卤代烷基，并且另一
[0091] 个是氢或不存在；
[0092] 及其药用盐和酯，条件是不包括1，3-二氢-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯3 4
基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R 和R 中的一个是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一个是
2
氢或不存在的情况下，则R 不是氢或甲基。
基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R 和R 中的一个是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一个是
2
氢或不存在的情况下，则R 不是氢或甲基。
[0093] 进一步优选的是那些式I化合物，其中R1是金刚烷基或羟基金刚烷基。
[0094] 进一步优选的根据式I的化合物是其中R1是(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基的那些1
化合物。特别优选的是其中R 是(E)-5-羟基-金刚烷-2-基的那些式I化合物。
化合物。特别优选的是其中R 是(E)-5-羟基-金刚烷-2-基的那些式I化合物。
[0095] 还优选的是其中R1是三氟甲基苯基的那些化合物。
[0096] 本发明另一个优选的方面是根据式I的化合物，其中R2是氢。
[0097] 优选的还是那些式I化合物，其中R2是甲基，乙基或环丙基。
[0098] 另一个优选的方面是根据式I的化合物，其中R3和R4中的一个是氢或甲基，并且另一个是异丙基，环丙基或环丙基甲基。
[0099] 进一步优选的是式I化合物，其中R3和R4是甲基或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环戊烷或茚满。
[0100] 进一步优选的是式I化合物，其中R3和R4中的一个是甲基，并且另一个是被1或2个卤素取代的苯基，所述的卤素独立地选自：氟和氯。
[0101] 还优选的是根据式I的化合物，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环己烷或环庚烷。
[0102] 优选的是根据式I的那些化合物，其中R5和R6中的一个是氢，并且另一个是氢或不存在。
[0103] 优选的式(I)化合物的实例是：
[0104] 1)1-金刚烷-2-基-3-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0105] 2)1-金刚烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0106] 3)1-金刚烷-2-基-3-异丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0107] 4)1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0108] 5)1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0109] 6)1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0110] 7)1-金刚烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0111] 8)1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0112] 9)1-金刚烷-2-基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0113] 10)1-金刚烷-2-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0114] 11)1-金刚烷-2-基-4-(3-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0115] 12)1-金刚烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0116] 13)1-金刚烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0117] 14)1-金刚烷-2-基-4-环己基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0118] 15)1-金刚烷-2-基-4-环丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0119] 16)1-金刚烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0120] 17)1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0121] 18)4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0122] 19)4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0123] 20)1-金刚烷-1-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0124] 21)1-金刚烷-1-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0125] 22)1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0126] 23)1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0127] 24)1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0128] 25)1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0129] 26)1-金刚烷-2-基-3-环丁基甲基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0130] 27)1-金刚烷-2-基-4-环丙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0131] 28)3-环丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0132] 29)3-环丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0133] 30)1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0134] 31)1-金刚烷-2-基-4-苄基-5-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0135] 32)1-金刚烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0136] 33)1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0137] 34)1-金刚烷-2-基-4-环丙基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0138] 35)3-环丙基甲基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0139] 36)3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0140] 37)4-异丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0141] 38)4-异丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0142] 39)3-环丁基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0143] 40)1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0144] 41)1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0145] 42)4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0146] 43)3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0147] 44)4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0148] 45)3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0149] 46)1-(2，4-二氟-苯基)-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0150] 47)4-异丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0151] 48)1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0152] 49)3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；
[0153] 50)4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0154] 51)1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0155] 52)(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0156] 53)(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0157] 54)(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0158] 55)(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0159] 56)1-金刚烷-2-基-3-异丁基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0160] 57)1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0161] 58)1-金刚烷-2-基-4-异丁基-咪唑烷-2-酮；
[0162] 59)1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-咪唑烷-2-酮；
[0163] 60)1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0164] 61)1-[(E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0165] 62)3-金刚烷-2-基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0166] 63)3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0167] 64)3，4-二环丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0168] 65)1-金刚烷-2-基-4-环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0169] 66)1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-咪唑烷-2-酮；
[0170] 67)3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
[0171] 68)3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
[0172] 69)4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0173] 70)4-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0174] 71)4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0175] 72)1-金刚烷-2-基-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0176] 73)1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0177] 74)1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0178] 75)1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0179] 76)3-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0180] 77)3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0181] 78)1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0182] 79)3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0183] 80)3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0184] 81)3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0185] 82)3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0186] 83)4，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
[0187] 84)4，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
[0188] 85)3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0189] 86)4-环丙基-1-[(E)-5-甲氧基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0190] 87)3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0191] 88)3-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0192] 89)1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮；
[0193] 90)1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0194] 91)1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0195] 92)1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0196] 93)3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0197] 94)(R或S)-4-环丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0198] 95)1-环丙基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0199] 96)1-环丙基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0200] 97)7-苄基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0201] 98)7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0202] 99)7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0203] 100)1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；
[0204] 101)1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；和
[0205] 102)1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮。
[0206] 特别优选的式(I)化合物的实例是：
[0207] (S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0208] (R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0209] 1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-咪唑烷-2-酮；
[0210] 1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0211] 3-金刚烷-2-基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0212] 3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0213] 3，4-二环丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0214] 1-金刚烷-2-基-4-环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0215] 1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-咪唑烷-2-酮；
[0216] 3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
[0217] 4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0218] 4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0219] 1-金刚烷-2-基-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0220] 1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0221] 1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0222] 3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0223] 3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0224] 3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0225] 3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0226] 3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0227] 1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮；
[0228] 1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0229] 3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0230] (R或S)-4-环丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0231] 1-环丙基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0232] 7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；和
[0233] 1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮。
[0234] 本发明优选的化合物的另外实例是：
[0235] 1-[(E)-5-氨 基 金 刚 烷 -2-基]-1 ′，3 ′ -二 氢-2H- 螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-2-酮；
[0236] 1-[(Z)-5-氨 基 金 刚 烷 -2-基]-1 ′，3 ′ -二 氢-2H- 螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-2-酮；
[0237] N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0238] N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0239] N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0240] N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0241] 1，1，1-三 氟-N-[(E)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′- 二 氢-1H-螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0242] 1，1，1-三 氟-N-[(Z)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′- 二 氢-1H-螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0243] ({[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯；
[0244] ({[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯；
[0245] N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺；
[0246] N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺；
[0247] 2-羟基-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0248] 2-羟基-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0249] 1-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲；
[0250] 1-[(E)-5-(二甲基氨基)金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0251] 1-[(E)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0252] 1-[(Z)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0253] 3-氯-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)苄腈；
[0254] 3-(5，7-二羟基-金刚烷-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
[0255] 1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；
[0256] 1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0257] 1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0258] N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0259] N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0260] N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0261] N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0262] 1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0263] 1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0264] N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺；
[0265] N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺；
[0266] 2-羟基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0267] 2-羟基-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0268] 1-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲；
[0269] 1-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲；
[0270] (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0271] (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸；
[0272] (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺；
[0273] 1-[5-(E/Z)-(羟基甲基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0274] (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0275] (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸；
[0276] (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0277] 3-[(E/Z)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0278] (E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0279] (E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸；
[0280] (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0281] 3-(3-氯-苄基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0282] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4，4-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-2-酮；
[0283] (R)-3-(4-溴-苄基)-4-环丙基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0284] N-[(E)-4-(4-异丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-基]-乙酰胺；
[0285] N-[(Z)-4-(4-异丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-基]-乙酰胺；
[0286] 5-苄基-7-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-2-氧杂-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-6-酮；
[0287] 4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺；
[0288] 1-环丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-2-酮；
[0289] 4-(3-环丙基-4-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺；
[0290] 4-(1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0291] 4-(1-环丙基-3-(4-羟基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0292] 3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0293] 3-(3-氯-4-羟基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0294] 1-环丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0295] 1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0296] 3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0297] 3-环丙基-4-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0298] 3-环丙基-4-异丙基-1-(4-羟基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0299] 3-环丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0300] 1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0301] 4-苄基-3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0302] 3-苄基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0303] 1-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0304] 1-苄基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0305] 1-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-苄基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0306] 1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0307] 1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0308] (E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0309] (E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0310] 4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0311] 4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0312] 4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0313] (E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0314] 4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0315] 1-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-3′，4′-二氢-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮；
[0316] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮；
[0317] (E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0318] (E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0319] (E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0320] (E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氢-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0321] (E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0322] (E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氢-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺；
[0323] (E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0324] 4-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0325] 4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0326] (S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0327] (R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0328] (E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0329] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0330] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0331] 4-乙基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0332] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮；
[0333] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮；
[0334] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0335] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0336] (1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0337] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0338] 4-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0339] 4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0340] (E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0341] (E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0342] (E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0343] (E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0344] 4-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0345] 4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0346] 4-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0347] (4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0348] 4-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0349] 4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0350] (E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0351] 4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0352] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0353] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0354] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0355] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0356] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0357] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
[0358] 4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0359] 4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0360] (E/Z)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0361] (E)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0362] (E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0363] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-间甲苯基-咪唑烷-2-酮；
[0364] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮；
[0365] (E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0366] (Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0367] (E/Z)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0368] 1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮；
[0369] (E/Z)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0370] (E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0371] 4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0372] 4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0373] 4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0374] 4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0375] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0376] 1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0377] 4-(4-氯-苯基)-1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0378] 4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0379] 4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0380] 4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0381] 4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
[0382] 3-苄基-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0383] 3-苄基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0384] (E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0385] (E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯；
[0386] (E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸；
[0387] (E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0388] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；和
[0389] 6-[1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-烟腈。
[0390] 本发明特别优选的化合物的另外实例是：
[0391] 1-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲；
[0392] N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0393] N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺；
[0394] N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺；
[0395] 2-羟基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺；
[0396] (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺；
[0397] 1-[5-(E/Z)-(羟基甲基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
[0398] 3-[(E/Z)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
[0399] 4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺；
[0400] 4-(3-环丙基-4-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺；
[0401] 4-(1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0402] 4-(1-环丙基-3-(4-羟基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0403] 3-(3-氯-4-羟基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0404] 1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
[0405] 3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮；
[0406] (E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0407] 4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0408] 4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0409] 4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0410] (E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0411] (S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0412] (R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
[0413] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
[0414] 1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮；
[0415] (E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0416] (E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0417] (E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0418] (E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0419] (E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0420] (E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0421] (E)-4-[(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0422] (E)-4-[(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；
[0423] (E)-4-[(R)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺；和
[0424] (E)-4-[(S)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺。
[0425] 制备式I的化合物的方法是本发明的一个目的。
[0426] 本发明式I化合物的制备可以以顺序或会集合成路线进行。本发明的合成在下列反应方案中显示。进行反应和纯化所获产物所需的技术对于本领域技术人员是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符号具有以上给出的含义，除非有另外相反指示。在取代2 2 X
基标号之后是撇号或秒号(例如R’或R”)的情况下，它包括在上面定义的相应取代基RX
的子集的条件下进行反应次序。备选的反应次序可以用于R 的不同子集(细节内容参考实施例部分)。
基标号之后是撇号或秒号(例如R’或R”)的情况下，它包括在上面定义的相应取代基RX
的子集的条件下进行反应次序。备选的反应次序可以用于R 的不同子集(细节内容参考实施例部分)。
[0427] 式(I)化合物由式(II)的咪唑啉酮和式(III)的咪唑烷酮组成。根据下面的通用方案1，条目1]，可以得到式(II)的咪唑啉酮。在此第一合成路径中的关键结构是适宜取代的氨基酸酯C。这种化合物的衍生物是文献中己知的，并且可以例如由适宜的α-卤2 8
代乙酸酯A，通过与适宜取代的胺R’-NH2的反应而得到，或者在已知的条件如低级醇R-OH如甲醇或乙醇存在下的SOCl2下，通过用适宜取代的氨基酸B酯化。然后，氨基酯C与适宜
1
的异氰酸酯R-NCO D在适宜的溶剂如DMF，CH2Cl2，THF或二乙醚等中反应，得到脲E。随后可以将该物质通过下面的方法转变成咪唑啉酮(IIa)：用适宜的还原剂如氢化二异丁基铝或二氢-双-甲氧基-乙氧基铝酸钠等还原，接着用强无机酸如HCl，HBr或H2SO4等处理。
2
在一些情况下，该物质已经是所需要的式(IIa)咪唑啉酮之一。任选地，如果R’是如在结
2
构F中的H，可以通过在标准烷基化条件下使氮烷基化，可以引入另外的取代基R”。标准烷基化条件由如下组成：将咪唑啉酮F用碱如NaH，KOtBu，CsCO3，Na2CO3等处理，接着用适
2
宜的烷基化试剂R”-X处理，其中X是卤化物或磺酸酯，得到所需要的式(IId)化合物(方案1，条目2])。
代乙酸酯A，通过与适宜取代的胺R’-NH2的反应而得到，或者在已知的条件如低级醇R-OH如甲醇或乙醇存在下的SOCl2下，通过用适宜取代的氨基酸B酯化。然后，氨基酯C与适宜
1
的异氰酸酯R-NCO D在适宜的溶剂如DMF，CH2Cl2，THF或二乙醚等中反应，得到脲E。随后可以将该物质通过下面的方法转变成咪唑啉酮(IIa)：用适宜的还原剂如氢化二异丁基铝或二氢-双-甲氧基-乙氧基铝酸钠等还原，接着用强无机酸如HCl，HBr或H2SO4等处理。
2
在一些情况下，该物质已经是所需要的式(IIa)咪唑啉酮之一。任选地，如果R’是如在结
2
构F中的H，可以通过在标准烷基化条件下使氮烷基化，可以引入另外的取代基R”。标准烷基化条件由如下组成：将咪唑啉酮F用碱如NaH，KOtBu，CsCO3，Na2CO3等处理，接着用适
2
宜的烷基化试剂R”-X处理，其中X是卤化物或磺酸酯，得到所需要的式(IId)化合物(方案1，条目2])。
[0428] 方案1：
[0429]
[0430] 用于方案1中所述的偶合反应以提供脲中间体E所需要的异氰酸酯R1-NCO D可以由适宜的羧酸衍生物G，通过在各种条件下的降解反应如库尔提斯或霍夫曼重排得到。用于这些反应的条件是周知的并且可以在文献中发现。方案2示例了由羧酸开始，通过用例如二苯基磷酰基叠氮化物和NEt3处理的异氰酸酯生成。备选地，异氰酸酯D还可以由适宜1
的胺R-NH2H，通过用光气或光气等价物如双光气或三光气在本领域技术人员已知的条件下处理制备。
的胺R-NH2H，通过用光气或光气等价物如双光气或三光气在本领域技术人员已知的条件下处理制备。
[0431] 方案2：
[0432]
[0433] R5≠H的式(IIc)化合物可以通过下列路线得到：使用α-氨基酮I作为原料代替酯C。得到α-氨基酮I的方法是文献中已知的并且可以基于例如适宜取代的氨基酸和适宜的羧酸酐的达金-韦斯特(Dakin-West)反应。类似于方案1中列出的次序，将氨基酮I用适宜的异氰酸酯D处理，得到脲K，所述的脲通过用无机酸如HCl，HBr，H2SO4等处理而环化成式(II)的咪唑啉酮(方案3，条目1])。
[0434] 在强烈地取决于烷基化试剂性质的一些单独情况下，可以在上面已经描述的烷基5
化条件下，通过将相应未取代的咪唑啉酮前体F进行C-烷基化，得到R ≠H的咪唑啉酮化合物(方案3，条目2])。
化条件下，通过将相应未取代的咪唑啉酮前体F进行C-烷基化，得到R ≠H的咪唑啉酮化合物(方案3，条目2])。
[0435] 其中R1是苄基型取代基的式(IIb)的咪唑啉酮化合物可以经由在方案3，条目3]2 3
中描述的特殊路线得到。分别带有取代基R 和R 的咪唑啉酮核可以经由如下得到：在溶剂如DMF，THF等中，在0℃至120℃范围内的温度，α-氯丙酮衍生物L，胺M和异氰酸钾的
3-组分反应，得到咪唑啉酮N。中间体咪唑啉酮N的未取代的氮被适宜的苄型烷基化试剂
9 1
R-X在上面所述的条件下烷基化，得到具有苄型取代基R 的式(IIb)的咪唑啉酮化合物。
中描述的特殊路线得到。分别带有取代基R 和R 的咪唑啉酮核可以经由如下得到：在溶剂如DMF，THF等中，在0℃至120℃范围内的温度，α-氯丙酮衍生物L，胺M和异氰酸钾的
3-组分反应，得到咪唑啉酮N。中间体咪唑啉酮N的未取代的氮被适宜的苄型烷基化试剂
9 1
R-X在上面所述的条件下烷基化，得到具有苄型取代基R 的式(IIb)的咪唑啉酮化合物。
[0436] 方案3：
[0437]
[0438] 一些式(III)的咪唑烷酮可以直接由相应的式(IIe)的咪唑啉酮通过如下得到：在催化剂如炭载铂、炭载钯等存在下，在各种各样的溶剂中，在各种温度和压力下，用氢催化氢化(方案4)。
[0439] 方案4：
[0440]
[0441] 其它的式(III)咪唑烷酮可以根据在方案5中列出的下列通用反应次序制备：该反应次序的初始步骤由适宜的醛或酮O与氨或胺P在氰化钠、氰化钾、氰化三甲基硅烷的斯特雷克尔合成组成，得到适宜取代的α-氨基腈Q。然后，腈Q通过用适宜的金属氢化物如氢化二异丁基铝，氢化铝锂等处理或备选地通过催化氢化而还原成二胺R。然后，二胺R在还原性胺化方法中区域选择性偶合为适宜的酮S，还原性胺化方法由以下组成：形成中间体亚胺，然后将其用适宜的还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原为胺T。如果需要，在-10℃至150℃范围内的温度，在碱如三乙胺，二异丙胺，K2CO3，Na2CO3等存在下，将此二胺T用光气或光气等价物如双光气、三光气或羰基二咪唑处理，导致生成2
可能已经是所需结构(IIIb)化合物的咪唑烷酮。任选地，如果R’是如在化合物U中的H，
2
可以通过在标准烷基化条件下使氮烷基化，可以引入另外的取代基R”。标准烷基化条件由如下组成：将咪唑烷酮U用碱如NaH，KOtBu，CsCO3，Na2CO3等处理，接着用适宜的烷基化试
2
剂R”-X处理，其中X是卤化物或磺酸酯，得到所需要的式(IIIb)化合物。如果不能经由
2 2
N-烷基化引入R”，例如由于缺乏适宜的烷基化试剂，取代基R 需要在反应次序的开始，在斯特雷克尔合成中使用适宜的原料引入。
可能已经是所需结构(IIIb)化合物的咪唑烷酮。任选地，如果R’是如在化合物U中的H，
2
可以通过在标准烷基化条件下使氮烷基化，可以引入另外的取代基R”。标准烷基化条件由如下组成：将咪唑烷酮U用碱如NaH，KOtBu，CsCO3，Na2CO3等处理，接着用适宜的烷基化试
2
剂R”-X处理，其中X是卤化物或磺酸酯，得到所需要的式(IIIb)化合物。如果不能经由
2 2
N-烷基化引入R”，例如由于缺乏适宜的烷基化试剂，取代基R 需要在反应次序的开始，在斯特雷克尔合成中使用适宜的原料引入。
[0442] 方案5：
[0443]
[0444] 一些二胺中间体T由于下面的事实而不能经由此还原性胺化路线得到：没有用于1 1
此类R 的酮结构单元S。用于制备具有R 取代基的特殊集的这些实例中的一些的备选路线示于下面的方案6中。此方法由以下组成：使用在文献中周知的酰胺偶合条件，适宜的胺或苯胺V和保护的氨基酸W之间的初始酰胺键形成，得到保护的酰胺X。在取决于选择的保护基团的适宜条件下脱保护X得到脱保护的酰胺Y。如在方案6中示例的，适宜的保护基团是例如叔丁氧羰基(BOC-基团)，其可以通过用酸如三氟乙酸或HCl等在溶剂如CH2Cl2或二噁烷等中处理而除去。脱保护的酰胺Y可以通过用适宜的还原剂如BH3-THF配合物、BH3二甲硫醚配合物、氢化铝锂等处理而还原为二胺Z。然后如在之前的方案5中所述和列出的，二胺Z分别转变成所需要的咪唑烷酮O或(III)。
此类R 的酮结构单元S。用于制备具有R 取代基的特殊集的这些实例中的一些的备选路线示于下面的方案6中。此方法由以下组成：使用在文献中周知的酰胺偶合条件，适宜的胺或苯胺V和保护的氨基酸W之间的初始酰胺键形成，得到保护的酰胺X。在取决于选择的保护基团的适宜条件下脱保护X得到脱保护的酰胺Y。如在方案6中示例的，适宜的保护基团是例如叔丁氧羰基(BOC-基团)，其可以通过用酸如三氟乙酸或HCl等在溶剂如CH2Cl2或二噁烷等中处理而除去。脱保护的酰胺Y可以通过用适宜的还原剂如BH3-THF配合物、BH3二甲硫醚配合物、氢化铝锂等处理而还原为二胺Z。然后如在之前的方案5中所述和列出的，二胺Z分别转变成所需要的咪唑烷酮O或(III)。
[0445] 方案6：
[0446]
[0447] 用于制备本发明一些实例的另一条备选路线列于下面的方案7中。使用文献中周知的方法，可以将α-氨基腈AA水解为游离酸AB。酸AB的直接还原或备选地，可以包括上面列出条件的酯化/还原次序(经由α-氨基-酯AC)将得到氨基乙醇AD。结构单元AD与适宜的异氰酸酯R4-NCOD在之前描述的条件下偶合，将提供脲AE。在磺酰氯如对-甲苯磺酰氯或甲烷磺酰氯存在下，在-40℃至130℃范围内的温度，在THF，DMF或醚等中，用适宜的碱如叔丁醇钾、乙醇钠、氢化钠等处理脲AE，导致生成式(IIIc)的咪唑烷酮。注意，如果R2’是氢，在最后的环化步骤中需要考虑区域异构环化产物的生成。
[0448] 用于制备本发明一些化合物的再一条备选路线由以下组成：在碱如三乙胺和氢化钠存在下，α-氨基腈AA与异氰酸酯D偶合，在水解后得到咪唑烷-2，4-二酮AF(方案7)。然后可以将其通过选择性还原转变成(IIIc)，所述的选择性还原或者以如在实验部分中所述的2-步方法进行：首先用在甲醇中的硼氢化钠或在THF中的DIBAH处理，接着用在三氟乙酸中的硼氢化钠还原羟基咪唑烷-2-酮中间体；或者通过使用LiAlH4/AlCl3作为还原剂，类似于由Shen等(Biorg.Med.Chem.Lett.，2005，4564)所述的程序进行。
[0449] 式D的异氰酸酯是可商购的，文献中已知的，或者可以类似于已知的程序得到。因此，如在实验部分所述，在R1等于取代的芳基时的式D化合物可以由相应的取代胺通过与氯甲酸三氯甲酯的反应得到。如上所述在R1处的相应取代基或者存在于原料中，或者可以由按照已知方法的官能团转化而得到。因此，在R1等于4-氨基羰基苯基时的化合物可以由相应的烷氧基-羰基中间体通过如下制备：用在THF/H2O中的LiOH进行酯水解，然后用例如乙酸铵和1，1-羰基二咪唑作为偶合剂进行酰胺生成反应。
[0450] 方案7：
[0451]
[0452] 其中R5和/或R6不是氢的根据式(III)的化合物，可以类似于方案7制备，其中5 6
分别使用中间体AD和AE的适宜类似物，其在α-位被R 和/或R 取代为游离的羟基。这种类似物可以由适宜保护的α-氨基酸酯或酸或它们的衍生物(AC的衍生物)通过加入有机金属试剂，或由适宜保护的2-氨基链烷-1-醇(中间体AD的衍生物)通过氧化，接着加
5 6
入适宜的有机金属试剂以引入R 和/或R 制备。取决于胺官能团的取代样式，在与异氰酸
5
酯D偶合之前，可能需要另外的脱保护步骤。除了上面所述的条件，非氢取代基R 和/或
6
R 存在于其中的咪唑烷酮III的生成可能需要在备选的反应条件下进行，如用酸、路易斯酸或适宜的金属处理，或者最后在活化下通过形成氯化物、溴化物或磺酸酯等进行。
分别使用中间体AD和AE的适宜类似物，其在α-位被R 和/或R 取代为游离的羟基。这种类似物可以由适宜保护的α-氨基酸酯或酸或它们的衍生物(AC的衍生物)通过加入有机金属试剂，或由适宜保护的2-氨基链烷-1-醇(中间体AD的衍生物)通过氧化，接着加
5 6
入适宜的有机金属试剂以引入R 和/或R 制备。取决于胺官能团的取代样式，在与异氰酸
5
酯D偶合之前，可能需要另外的脱保护步骤。除了上面所述的条件，非氢取代基R 和/或
6
R 存在于其中的咪唑烷酮III的生成可能需要在备选的反应条件下进行，如用酸、路易斯酸或适宜的金属处理，或者最后在活化下通过形成氯化物、溴化物或磺酸酯等进行。
[0453] 本发明中R1等于如所定义的取代金刚烷基的化合物可以根据方案5、6或7，由相应取代的金刚烷基胺或多环酮开始制备，或者如方案8中所述制备。
[0454] 方案8：
[0455]
[0456] 因此，根据方案5和6制备的通式(IIIf)化合物可以根据Jirgensons等(Synthesis，12，2000，1709)的程序，与氯乙腈在乙酸和硫酸存在下反应，接着用硫脲和乙酸裂开酰胺，得到通式(IIIg)的化合物。
9 9
9 9
[0457] 通式(IIIg)的化合物可以与酰基卤(RCOX；R ＝任选取代的烷基，X＝卤化物)9 9 9 9
和碱，羧酸酐((RCO)2O；R ＝任选取代的烷基)和碱或羧酸(RCOOH；R ＝任选取代的烷基)在(a)一种或多种偶合剂存在下反应，得到通式(IIIh)的酰胺取代基。适宜的碱包括：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等。适宜的偶合剂包括EDC，TBTU，HATU，HOBT等。
9 9
和碱，羧酸酐((RCO)2O；R ＝任选取代的烷基)和碱或羧酸(RCOOH；R ＝任选取代的烷基)在(a)一种或多种偶合剂存在下反应，得到通式(IIIh)的酰胺取代基。适宜的碱包括：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等。适宜的偶合剂包括EDC，TBTU，HATU，HOBT等。
9 9
[0458] 通式(IIIg)的化合物可以与磺酰卤(RSO2X；R ＝任选取代的烷基，X＝卤化物)9 9
和碱，以及磺酸酐((RSO2)2O；R ＝任选取代的烷基)反应，得到通式(IIIi)的磺酰胺衍生物。适宜的碱包括：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等。
和碱，以及磺酸酐((RSO2)2O；R ＝任选取代的烷基)反应，得到通式(IIIi)的磺酰胺衍生物。适宜的碱包括：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等。
[0459] 通式(IIIg)的化合物可以与异氰酸酯(R10NCO；R10＝任选取代的烷基)反应，得到10
通式(IIIj)的脲衍生物。为了生成通式(IIIj)的未取代的脲(R ＝氢)，通式(IIIg)的化合物可以与三氯乙酰基异氰酸酯反应，接着用碱水解。用于水解的适宜碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
通式(IIIj)的脲衍生物。为了生成通式(IIIj)的未取代的脲(R ＝氢)，通式(IIIg)的化合物可以与三氯乙酰基异氰酸酯反应，接着用碱水解。用于水解的适宜碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
[0460] 通式(IIIg)的化合物可以与4-(二甲基氨基)-1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺酰基]-吡啶鎓内盐和碱反应，接着用酸处理，得到通式(IIIk)的磺酰胺衍生物。适宜的碱包括三乙胺，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等。适宜的酸包括三氟乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸等。
[0461] 在式I化合物以作为外消旋物的对映异构体混合物的形式存在的情况下，它们可以由手性HPLC分离成相应的旋光纯对映异构体。
[0462] 用于制备如上所述的式I化合物的一种优选方法包括下列反应之一，其中R1至R6如上定义：
[0463] a)在其中X是卤化物或磺酸，优选氯或溴的R2-X存在下，并且优选在碱，优选NaH，KOtBu，CsCO3或Na2CO3存在下，根据式(IIe)化合物的反应，
[0464]
[0465] 得到式(II)化合物，
[0466]
[0467] b)在酸，优选无机酸如HCl，HBr或H2SO4存在下，根据式Ka的化合物的反应，[0468]
[0469] 得到式(II)化合物，
[0470]
[0471] c)在碱，优选如叔丁醇钾、乙醇钠、氢化钠存在下，并且优选在磺酰氯如对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯存在下，根据式(IV)的化合物的反应，
[0472]
[0473] 得到式(III)化合物，
[0474]
[0475] 优选的中间体是：
[0476] (3-金刚烷-2-基-1-苄基-脲基)-乙酸乙酯
[0477] (3-金刚烷-2-基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-乙酸乙酯
[0478] (3-金刚烷-2-基-1-异丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯
[0479] 环丙基氨基-苯基-乙酸甲酯
[0480] (3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯
[0481] 环丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0482] (3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0483] 环丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯
[0484] (3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯
[0485] (S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯
[0486] 2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯
[0487] (3-金刚烷-2-基-脲基)-苯基-乙酸甲酯
[0488] (S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯
[0489] (R)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯
[0490] (2S，3S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-戊酸甲酯
[0491] H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐
[0492] 2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4，4-二甲基-戊酸甲酯
[0493] (3-金刚烷-2-基-脲基)-环己基-乙酸甲酯
[0494] (S)-(3-金刚烷-2-基-脲基)-环丙基-乙酸甲酯
[0495] 2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯盐酸盐
[0496] 2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4，4，4-三氟-丁酸甲酯
[0497] (S)-2-氨基-3-环丙基-丙酸甲酯盐酸盐
[0498] (S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-环丙基-丙酸甲酯
[0499] (S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯
[0500] 3-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-丁酸甲酯
[0501] (S)-2-(3-金刚烷-1-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯
[0502] 2-(3-金刚烷-1-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯
[0503] (S)-2-((1R，2S，4S/1S，2R，4R)-3-二环[2.2.1]庚-2-基脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(2种非对映异构体的1∶1混合物)
[0504] 2-环丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯
[0505] 2-(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯
[0506] 1-环丙基-5-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0507] 2-{3-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯
[0508] 1-金刚烷-2-基-3-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲
[0509] (S)-2-[3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0510] (S)-2-[3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0511] (S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0512] (S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯
[0513] (S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0514] 2-甲基-6-三氟甲基-苯基-异氰酸酯
[0515] (S)-4-甲基-2-[3-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯
[0516] 2-环丙基氨基-4-甲基-戊腈盐酸盐
[0517] 3-金刚烷-2-基-1-(1-氰基-3-甲基-丁基)-1-环丙基-脲
[0518] 2-[1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯
[0519] N1-金刚烷-2-基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
[0520] (E/Z)-4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0521] [1-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
[0522] 1-氨基-环戊烷羧酸金刚烷-2-基酰胺
[0523] 金刚烷-2-基-(1-氨基-环戊基甲基)-胺
[0524] 2-环丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇
[0525] 1-环丙基-1-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲
[0526] 环丙基-环丙基氨基-乙腈
[0527] 环丙基-环丙基氨基-乙酸
[0528] 2-环丙基-2-环丙基氨基-乙醇
[0529] 1-环丙基-1-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲
[0530] 2-环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0531] N1-金刚烷-2-基-2-环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0532] 1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺
[0533] N2-金刚烷-2-基-1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺
[0534] (E/Z)-4-(2-环丙基-2-环丙基氨基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0535] (E/Z)-4-(2-氨基-2-环丙基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0536] [1-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
[0537] N-金刚烷-2-基-2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺
[0538] N1-金刚烷-2-基-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺
[0539] 3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺
[0540] (E/Z)-4-(3-甲基-2-甲基氨基-丁基氨基)-金刚烷-1-醇
[0541] 2-环丙基-2-环丙基氨基-丙腈
[0542] 2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0543] N1-金刚烷-2-基-2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0544] 2-(环丙基氨基)-2-甲基-丙腈
[0545] N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
[0546] (E/Z)-4-(2-环丙基氨基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0547] N1-金刚烷-2-基-N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
[0548] 2-环丙基-2-环丙基氨基-丙腈
[0549] 2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0550] (E/Z)-4-(2-环丙基-2-环丙基氨基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0551] 1-氨基甲基-环戊基胺
[0552] (E/Z)-4-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇
[0553] α-氨基-α-环丙基-环丙烷乙腈
[0554] 1，1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺
[0555] (E/Z)-4-(2-氨基-2，2-二环丙基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0556] (E/Z)-4-(2-氨基-2，3-二甲基-丁基氨基)-金刚烷-1-醇
[0557] 1-环丙基氨基-环戊烷腈
[0558] (1-氨基甲基-环戊基)-环丙基-胺
[0559] (E/Z)-4-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇
[0560] 3-氨基甲基-1-苄基-哌啶-3-基胺
[0561] (E/Z)-4-[(3-氨基-1-苄基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇和
[0562] (E/Z)-4-[(2-氨基-茚满-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇。
[0563] 用作治疗活性物质的如上所述的式I的化合物是本发明的另一个目的。
[0564] 本发明的另外的目的是用于制备预防和治疗疾病的药物的如上所述的化合物，所述疾病由与酶11β-羟基类固醇脱氢酶1(11bHSD1)相关的紊乱引起。
[0565] 另外，本发明的目的是药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物和治疗惰性载体。
[0566] 本发明另外优选的实施方案是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压。
[0567] 特别优选的是如上所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防II型糖尿病。
[0568] 本发明的另外的目的包括根据上述方法中的任一种制备的上述根据式I的化合物。
[0569] 再有，本发明的目的是治疗和预防糖尿病、肥胖、摄食障碍、异常脂肪血症和高血压的方法，该方法包括给药有效量的上述式I化合物。
[0570] 特别优选的是用于治疗和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的上述依照式I的化合物。
[0571] 试验程序
[0572] 瞬时表达和部分纯化：
[0573] 将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。利用脂转染胺，将该构建体(详见Alex Odermatt等；J BiolChem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。向1倍体积的细胞在PBS中的混悬液中加入2倍体积的冰冷的裂解缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振动)裂解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2×30秒)超声处理，并且通过低速离心(10min×9000g；4℃)使其清澈。通过高速离心(60min×110′000g)收集微粒体部分。将得到的粒状物重新悬浮在储存缓冲液中(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重复离心。将得到的含有微粒体部分的粒状物再次置于储存缓冲液，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。
[0574] 表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生：
[0575] 将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构建体也用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。简言之，根据制造商的说明使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构建体转染(HEK293)细胞。转染2天后，进行遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。微粒体试验
[0576] 将由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离的微粒体(详见上文)在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，通过加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)终止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。抑制剂用它们的IC50值表征，即皮质醇的生成减少50％的浓度。
[0577] 在该测试中，优选的上述化合物的IC50值小于1000nM；更优选的化合物的IC50值小于100nM。最优选的化合物的IC50值小于10nM。
[0578] 细胞试验
[0579] 为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞中加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。
[0580] 在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：
[0581]化合物 h11-β-HSD 1
IC50(nM)
实施例16 39
实施例45 192
实施例80 3
IC50(nM)
实施例16 39
实施例45 192
实施例80 3
[0582] 这些结果是采用上述试验获得的。上述化合物的IC50值为0.01nM至5000nM；优选化合物的IC50值为0.01nM至100nM。更优选化合物的IC50值低于10nM。
[0583] 式I化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
[0584] 式I化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅料。
[0586] 制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0587] 注射液的合适辅料为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。
[0588] 栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0589] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
[0590] 根据本发明，式I化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是摄食障碍和肥胖。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示需要治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。
[0591] 以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。
[0592] 实施例
[0593] 一般说明
[0594] 5-羟基-2-氨基-金刚烷衍生物中的(E/Z)-立体化学：在2-氨基-5-羟基金刚烷位的(E)立体化学的分配由4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例71)的X射线结构确认，结果，同样用于其直接前体4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(实施例69)。(E)和(Z)立体化学的所有其它分配类似于这些实施例进行。分配基于下面发现：1)在(Z)和(E)咪唑烷酮的色谱分离过程中，(Z)异构体作为较低极性组分被首先洗出，然后是作为较高极性组分的(E)-异构体；2)(Z)衍生物总是比(E)衍生物在体外试验中在生物学上更不活泼；
和3)X射线确定了(E)立体化学例如71和69。
和3)X射线确定了(E)立体化学例如71和69。
[0595] 绝对构型：在给出时，在最终产物中绝对构型的立体描述符号表示已经分离出对映异构体。但是，在这些情况下，通常临时性分配绝对立体化学。
[0596] 实施例1：1-金刚烷-2-基-3-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0597] 步骤A](3-金刚烷-2-基-1-苄基-脲基)-乙酸乙酯
[0598] 在氩气上，将2-金刚烷基-异氰酸酯(CAS 71189-14-5，由2-氨基金刚烷，根据Eur.J.Med.Chem.28(1)，1993，37-45，500mg制备)和可商购的苄基氨基-乙酸乙酯(572mg)溶解于无水乙醚(25mL)中，并且于RT搅拌12小时。形成无色沉淀物。将反应混合物在真空中浓缩，并且将剩余物与己烷(30mL)一起研磨1小时。将悬浮液过滤，并且将固体真空中干燥，得到(3-金刚烷-2-基-1-苄基-脲基)-乙酸乙酯(823mg)。MS(ESI)：+
371.2(MH)。
371.2(MH)。
[0599] 步骤B]1-金刚烷-2-基-3-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0600] 在氩气下，将(3-金刚烷-2-基-1-苄基-脲基)-乙酸乙酯(450mg)溶解于无水DCM(5mL)和甲苯(5mL)，并且冷却至-78℃。在5分钟内，一滴一滴地加入氢化二异丁基铝(1M在DCM中的溶液，1.46mL)，并且将混合物于-78℃搅拌30分钟。移走冷却浴，并且在10分钟后，将反应混合物通过加入酒石酸钾钠水溶液(1M，15mL)而猝灭。将混合物用氯仿萃取两次，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将合并的有机层与25％HCl(30mL)一起摇动5分钟，并且进行层分离。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到粗制产物，其中使用20％至80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含有产物的馏分合并并且蒸发，得到1-金刚烷-2-基-3-苄基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，为白色固体+
(276mg)。MS(EI)：308.2(M)。
(276mg)。MS(EI)：308.2(M)。
[0601] 实施例2：1-金刚烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0602] 步骤A](3-金刚烷-2-基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-乙酸乙酯
[0603] 类似于实施例1，步骤A]，由异氰酸2-金刚烷基酯(500mg)和可商购的(吡啶-2-基甲基)氨基-乙酸乙酯(575mg)，得到此物质，为淡黄色粉末(680mg)。MS(ESI)：+
372.1(MH)。
372.1(MH)。
[0604] 步骤B]1-金刚烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0605] 类似于实施例1，步骤B]，由(3-金刚烷-2-基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-乙酸乙酯(350mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.13mL在DCM中的1M溶液)处理，得到此物质。通过使用20％至80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度，接着用在乙酸乙酯中的5％甲醇和在含有0.5％NH4OH的乙酸乙酯中的5％甲醇作为洗脱剂的快速色谱进行粗制物质的纯化。得到1-金刚烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，为淡黄色固体(73mg)。
+
MS(EI)：309.1(M)。
+
MS(EI)：309.1(M)。
[0606] 实施例3：1-金刚烷-2-基-3-异丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0607] 步骤A](3-金刚烷-2-基-1-异丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯
[0608] 类似于实施例1，步骤A]，由异氰酸2-金刚烷基酯(500mg)和异丙基氨基-苯基-乙酸甲酯(585mg，CAS 78907-08-1，由甲基-α-溴苯基乙酸和异丙胺根据J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，22，1993，2761-2772制备)，在下列改变的情况下，得到此物质：由使用10至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱剂的快速色谱进行纯化。得到(3-金刚烷-2-基-1-异丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯，为淡黄色液体(948mg)。MS(EI)：+
385.2(M+H)。
385.2(M+H)。
[0609] 步骤B]1-金刚烷-2-基-3-异丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0610] 在此情况下，(3-金刚烷-2-基-1-异丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯用氢化二异丁基铝如在实施例1，步骤B]中所述的处理不导致生成需要的物质。备选地，在氩气下，将(3-金刚烷-2-基-1-异丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯(200mg)溶解于DCM(3mL)和甲苯TM(3mL)，并且用二氢-双-(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠(Red-Al ，3.5M甲苯溶液，0.09mL)于-78℃处理。在加入该还原剂后，将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后将其温热至0℃。将反应混合物用1M酒石酸钾钠溶液(10mL)猝灭，然后倾倒入含有少量冰的25％HCl(25mL)中。将含水混合物用NaCl饱和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发，得到粗制产物。将此物质进行使用10至40％乙酸乙酯在庚烷中的梯度的快速色谱，接着进行使用DCM和由DCM/CH3CN 9∶1作为洗脱剂的第二快速色谱。此程序提供3-金刚烷-2-基-1-异丙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(116mg)，其是主要产物，而所需要的物质1-金刚烷-2-基-3-异丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮是作为微量+
组分得到的(无色油状物，14mg)。MS(EI)：336.2(M)。
组分得到的(无色油状物，14mg)。MS(EI)：336.2(M)。
[0611] 实施例4：1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0612] 步骤A]环丙基氨基-苯基-乙酸甲酯
[0613] 类似于在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，22，1993，2761-2772中列出的程序，将甲基-α-溴苯基乙酸(2.0g)溶解于CH3CN并且通过冰浴冷却至0℃。向此溶液中，滴加三乙胺(1.7mL)，并且将混合物搅拌30分钟。然后于0℃，在5分钟内，滴加环丙胺在CH3CN中的溶液，并且继续搅拌2小时。将混合物倾倒入冰/水中，用NaCl饱和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。剩余物由使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(0至50％乙酸乙酯)洗脱的快速色谱纯化。将含有产物的馏分合并并且蒸发，得到+环丙基氨基-苯基-乙酸甲酯，为淡黄色液体(1.74g)。MS(ESI)：206.0(MH)。
[0614] 步骤B](3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯
[0615] 类似于实施例3，步骤A]，由异氰酸2-金刚烷基酯(500mg)和环丙基氨基-苯基-乙酸甲酯(579mg)，得到此物质。得到的(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-苯+基-乙酸甲酯为无色胶(396mg)。MS(EI)：383.3(M+H)。
[0616] 步骤C]1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0617] 类似于实施例1，步骤B]，由(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯(100mg)，通过用氢化二异丁基铝(0.31mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为无色胶+(43mg)。MS(EI)：334.2(M)。
[0618] 实施例5：1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0619] 步骤A]环丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0620] 如下得到此物质：类似于实施例4，步骤A]，由α-溴-(3-氟苯基)-乙酸甲酯(1.0g，CAS 503541-03-5，通过(3-氟-苯基)-乙酸甲酯根据Tetrahedron，58，2002，10113-10126溴化制备)和环丙胺(347mg)，得到环丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯，+
为淡黄色液体(627mg)。MS(ESI)：223.9(MH)。
为淡黄色液体(627mg)。MS(ESI)：223.9(MH)。
[0621] 步骤B](3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯
[0622] 类似于实施例3，步骤A]，由异氰酸2-金刚烷基酯(487mg)和环丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯(614mg)，得到此物质。得到的(3-金刚烷-2-基-1-环丙+
基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯为白色泡沫(880mg)。MS(ISP)：401.5(MH)。
基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯为白色泡沫(880mg)。MS(ISP)：401.5(MH)。
[0623] 步骤C]1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0624] 类似于实施例1，步骤B]，由(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯(520mg)，通过氢化二异丁基铝(1.56mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-咪+唑-2-酮为无色胶(199mg)。MS(EI)：352.2(M)。
[0625] 实施例6：1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0626] 步骤A]环丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯
[0627] 如下得到此物质：类似于实施例4，步骤A]，由α-溴-吡啶-2-基-乙酸甲酯(1.0g，CAS 52458-81-8，由吡啶-2-基-乙酸甲酯根据Tetrahedron，58，2002，10113-10126溴化制备)和环丙胺(372mg)，得到环丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯，为淡黄色液体+(515mg)。MS(ESI)：206.9(MH)。
[0628] 步骤B](3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯
[0629] 类似于实施例3，步骤A]，由异氰酸2-金刚烷基酯(715mg)和环丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(370mg)，得到此物质。得到的(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲+基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯为黄色泡沫(279mg)。MS(EI)：384.3(M+H)。
[0630] 步骤C]1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0631] 类似于实施例1，步骤B]，由(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯(273mg)，通过用氢化二异丁基铝(0.85mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为+白色固体(50mg)。MS(EI)：336.1(MH)。
[0632] 3-金刚烷-2-基-1-环丙基-5-吡啶-2-基-咪唑烷-2，4-二酮作为此反应步骤+中的副产物得到(66mg)。MS(ESI)：352.2(MH)。
[0633] 实施例7：1-金刚烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0634] 步骤A](S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯
[0635] 将L-(+)-甲基-叔-白酸酯盐酸盐(564mg)溶解于无水DMF中，然后一滴一滴地加入N-乙基-二异丙基胺(0.68mL)。将混合物于RT搅拌30分钟，然后以一份加入异氰酸2-金刚烷基酯(500mg)。于RT继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，并且将残余DMF通过与甲苯一起共蒸发而除去。剩余物由使用在DCM中的5％甲醇作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到(S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(834mg)，为白色固+
体。MS(EI)：322.4(M)。
体。MS(EI)：322.4(M)。
[0636] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0637] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(400mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.49mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为白色固体(80mg)。+
MS(EI)：274.3(M)。
MS(EI)：274.3(M)。
[0638] 实施例8：1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0639] 步骤A]2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯
[0640] 类似于实施例7，步骤A]，由D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐(416mg)和异氰酸2-金刚烷基酯(400mg)，得到此物质。分离出2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯，为白+色固体(773mg)。MS(ESI)：309.3(MH)。
[0641] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0642] 类似于实施例1，步骤B]，由2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯(400mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.56mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为白色固体(166mg)。MS(EI)：
+
260.3(M)。
+
260.3(M)。
[0643] 实施例9：1-金刚烷-2-基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0644] 步骤A](3-金刚烷-2-基-脲基)-苯基-乙酸甲酯
[0645] 类似于实施例7，步骤A]，由(S)-(+)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(478mg)和异氰酸+2-金刚烷基酯(400mg)，得到此物质，为淡黄色半固体(852mg)。MS(ESI)：343.1(MH)。
[0646] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0647] 类似于实施例1，步骤B]，由(3-金刚烷-2-基-脲基)-苯基-乙酸甲酯(480mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.68mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质，为白色+固体(30mg)。MS(ESI)：295.3(MH)。
[0648] 实施例10：1-金刚烷-2-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0649] 步骤A](S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯
[0650] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(430mg)和异氰酸2-金刚烷基+酯(400mg)，得到此物质，为淡黄色半固体(902mg)。MS(ESI)：323.5(MH)。
[0651] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0652] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯(893mg)，通过用氢化二异丁基铝(3.32mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物+质，为淡黄色固体(93mg)。MS(EI)：274.2(M)。
[0653] 实施例11：1-金刚烷-2-基-4-(3-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0654] 步骤A](R)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯
[0655] 类似于实施例7，步骤A]，由间-氟-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(554mg)和异氰酸+2-金刚烷基酯(400mg)，得到此物质，为淡黄色固体(784mg)。MS(ESI)：375.4(MH)。
[0656] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-(3-氟-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0657] 类似于实施例1，步骤B]，由(R)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯(780mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.5mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处+理，得到此物质，为淡黄色固体(220mg)。MS(EI)：326.3(M)。
[0658] 实施例12：1-金刚烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0659] 步骤A](2S，3S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-戊酸甲酯
[0660] 类似于实施例7，步骤A]，由L-异白氨酸甲酯盐酸盐(410mg)和异氰酸2-金刚烷+基酯(400mg)，得到此物质，为淡黄色液体(945mg)。MS(ISP)：323.4(MH)。
[0661] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0662] 类似于实施例1，步骤B]，由(2S，3S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-甲基-戊酸甲酯(290mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.08mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到+此物质，为白色固体(78mg)。MS(EI)：274.3(M)。
[0663] 实施例13：1-金刚烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0664] 步骤A]H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐
[0665] 在氩气下，在通过冰/甲醇浴(-10℃)的冷却的情况下，将亚硫酰二氯(2.0mL)一滴一滴地加入到甲醇(23mL)中。5分钟后，以一份加入H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸(2.0g)。将混合物加热至加流，并且在此温度保持过夜。然后将其冷却至RT并且真空蒸发。将剩余物与乙酸乙酯/己烷2∶8一起研磨1小时，然后过滤。将得到的白色固体真空中干燥，提+
供H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.81g)。MS(ESI)：160.3(MH，游离碱)。
供H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.81g)。MS(ESI)：160.3(MH，游离碱)。
[0666] 步骤B]2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4，4-二甲基-戊酸甲酯
[0667] 类似于实施例7，步骤A]，由H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(552mg)和异+氰酸2-金刚烷基酯(500mg)，得到此物质，为淡黄色泡沫(814mg)。MS(ISP)：337.4(MH)。
[0668] 步骤C]1-金刚烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0669] 类似于实施例1，步骤B]，由2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4，4-二甲基-戊酸甲酯(798mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.85mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物+质，为白色固体(227mg)。MS(EI)：288.3(M)。
[0670] 实施例14：1-金刚烷-2-基-4-环己基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0671] 步骤A]D，L-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐
[0672] 类似于实施例13，步骤A]，由D，L-环己基甘氨酸(552mg)，通过用SOCl2在甲醇中+处理，得到此已知物质(CAS 322392-74-5)，为白色粉末(1.46g)。MS(ISP)：172.4(MH，游离碱)。
[0673] 步骤B](3-金刚烷-2-基-脲基)-环己基-乙酸甲酯
[0674] 类似于实施例7，步骤A]，由D，L-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐(527mg)和异氰酸+2-金刚烷基酯(450mg)，得到此物质，为白色泡沫(866mg)。MS(ESI)：349.3(MH)。
[0675] 步骤C]1-金刚烷-2-基-4-环己基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0676] 类似于实施例1，步骤B]，由(3-金刚烷-2-基-脲基)-环己基-乙酸甲酯(859mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.96mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质，+为白色固体(44mg)。MS(ESI)：301.1(MH)。
[0677] 实施例15：1-金刚烷-2-基-4-环丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0678] 步骤A]L-环丙基甘氨酸甲酯盐酸盐
[0679] 类似于实施例13，步骤A]，由L-环丙基甘氨酸(500mg)，通过用SOCl2在甲醇中处+理，得到此已知物质(CAS 138326-68-8)，为白色固体(614mg)。MS(ESI)：259.1(2M+H，游离碱)。
[0680] 步骤B](S)-(3-金刚烷-2-基-脲基)-环丙基-乙酸甲酯
[0681] 类似于实施例7，步骤A]，由L-环丙基甘氨酸甲酯盐酸盐(650mg)和异氰酸2-金+刚烷基酯(607mg)，得到此物质，为白色固体(987mg)。MS(ESI)：307.2(MH)。
[0682] 步骤C]1-金刚烷-2-基-4-环丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0683] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-(3-金刚烷-2-基-脲基)-环丙基-乙酸甲酯(978mg)，通过用氢化二异丁基铝(3.83mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质，+为淡黄色固体(282mg)。MS(ESI)：259.0(MH)。
[0684] 实施例16：1-金刚烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0685] 步骤A]2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯盐酸盐
[0686] 类似于实施例13，步骤A]，由2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸(2.0g)，通过用SOCl2在甲醇中处理，得到此物质(其称作游离碱；CAS 188010-09-5)，为白色固体(2.38g)。+
MS(ESI)：172.1(MH，游离碱)。
MS(ESI)：172.1(MH，游离碱)。
[0687] 步骤B]2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4，4，4-三氟-丁酸甲酯
[0688] 类似于实施例7，步骤A]，由2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯盐酸盐(586mg)和+异氰酸2-金刚烷基酯(500mg)，得到此物质，为白色固体(854mg)。MS(ESI)：349.4(MH)。
[0689] 步骤C]1-金刚烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0690] 类似于实施例1，步骤B]，由2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-4，4，4-三氟-丁酸甲酯(855mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.95mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物+质，为淡黄色固体(345mg)。MS(ESI)：301.1(MH)。
[0691] 实施例17：1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0692] 步骤A](S)-2-氨基-3-环丙基-丙酸甲酯盐酸盐
[0693] 类似于实施例13，步骤A]，由(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酸(1.0g)，通过用SOCl2在甲醇中处理，得到此已知物质(CAS 206438-31-5)，为白色固体(1.34g)。MS(ESI)：+
144.1(MH，游离碱)。
144.1(MH，游离碱)。
[0694] 步骤B](S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-环丙基-丙酸甲酯
[0695] 类似于实施例7，步骤A]，由(S)-2-氨基-3-环丙基-丙酸甲酯盐酸盐(608mg)和+异氰酸2-金刚烷基酯(600mg)，得到此物质，为淡黄色固体(994mg)。MS(EI)：320.2(M)。
[0696] 步骤C]1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0697] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-(3-金刚烷-2-基-脲基)-3-环丙基-丙酸甲酯(992mg)，通过用氢化二异丁基铝(3.71mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此+物质，为粉红色固体(183mg)。MS(ESI)：273.0(MH)。
[0698] 实施例18：4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0699] 步骤A](S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯
[0700] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(340mg)和2-三氟甲基苯基异+氰酸酯(350mg)，得到此物质，为无色固体(586mg)。MS(ESI)：333.3(MH)。
[0701] 步骤B]4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0702] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯(586mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.11mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到+此物质，为无色固体(134mg)。MS(ESI)：285.3(MH)。
[0703] 实施例19：4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0704] 步骤A]3-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-丁酸甲酯
[0705] 类似于实施例7，步骤A]，由D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐(314mg)和2-三氟甲基苯基+异氰酸酯(350mg)，得到此物质，为无色固体(537mg)。MS(ESI)：319.0(MH)。
[0706] 步骤B]4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0707] 类似于实施例1，步骤B]，由3-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-丁酸甲酯(537mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.02mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此+物质，为无色固体(123mg)。MS(ESI)：271.3(MH)。
[0708] 实施例20：1-金刚烷-1-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0709] 步骤A](S)-2-(3-金刚烷-1-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯
[0710] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(340mg)和1-金刚烷基异氰酸+酯(331mg)，得到此物质，为无色固体(564mg)。MS(ESI)：323.3(MH)。
[0711] 步骤B]1-金刚烷-1-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0712] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-(3-金刚烷-1-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯(564mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.10mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物+质，为无色固体(74mg)。MS(ESI)：275.3(MH)。
[0713] 实施例21：1-金刚烷-1-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0714] 步骤A]2-(3-金刚烷-1-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯
[0715] 类似于实施例7，步骤A]，由D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐(390mg)和1-金刚烷基异氰+酸酯(300mg)，得到此物质，为无色固体(424mg)。MS(ESI)：309.4(MH)。
[0716] 步骤B]1-金刚烷-1-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0717] 类似于实施例1，步骤B]，由2-(3-金刚烷-1-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯(424mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.65mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质，+为无色固体(24mg)。MS(ESI)：261.3(MH)。
[0718] 实施例22：1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0719] 步骤A](S)-2-((1R，2S，4S/1S，2R，4R)-3-二环[2.2.1]庚-2-基脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(2种非对映异构体的1∶1混合物)
[0720] 类似于实施例7，步骤A]，由L-(+)-甲基-叔-白酸酯盐酸盐(390mg)和已知的(+/-)-内-2-异氰酸根合-二环[2.2.1]庚烷(CAS 57561-64-5，由(+/-)-内-2-降冰片基胺盐酸盐，根据Eur.J.Med.Chem.28(1)，1993，37-45，237mg制备)，得到此物质，为淡黄+色物质(417mg)。MS(ESI)：383.4(MH)。
[0721] 步骤B]1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0722] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-(内-3-二环[2.2.1]庚-2-基脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(408mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.73mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl+处理，得到此物质，为无色固体(30mg)。MS(EI)：234.2(M)。
[0723] 实施例23：1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0724] 在氩气下，将1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例8中得到，100mg)溶解于无水DMF中，并且加入氢化钠(55％，在矿物油中)。将混合物搅拌45分钟，然后一滴一滴地加入溴甲基环丙烷(0.04ml)。于RT继续搅拌另外4小时。将反应混合物倾倒入冰/水中，用NaCl饱和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到剩余物，其由使用10至80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含有所需物质的馏分合并并且蒸发，得到1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲+基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，为无色油状物(87mg)。MS(ESI)：315.2(MH)。
[0725] 实施例24：1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0726] 如下得到此物质如实施例23中所述，由1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例8中得到，100mg)，通过用2-氯甲基吡啶盐酸盐(73mg)在下面的改变的情况下烷基化使用2.5当量的NaH分散液(42mg)，例如以补偿在烷基化剂中的HCl含量。得到的1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮+为淡黄色胶(64mg)。MS(ESI)：352.2(MH)。
[0727] 实施例25：1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0728] 步骤A]2-环丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯
[0729] 类似于在J.Org.Chem.46(26)，1981，5445-5447中列出的程序，将2-溴异戊酸(valeriate)乙酯(2.0g)溶解于CH3CN(10mL)中。向此溶液中，加入环丙胺(0.74mL)和三乙胺(1.46mL)，并且将得到的混合物加热回流20小时。然后将其冷却至RT并且真空中蒸发。将剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并且将有机层用2M HCl萃取两次。将含水萃取物合并，并且用浓NaOH使其为碱性(pH 10至11)，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到2-环丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯，其在没有进一+步纯化下使用(209mg)。MS(ISP)：186.4(MH)。
[0730] 步骤B]2-(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯
[0731] 类似于实施例7，步骤A]，由2-环丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯(198mg)和异氰酸2-金刚烷基酯(189mg)，在下列变化的情况下得到此物质：反应在60℃进行12小时。得到2-(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯，为淡褐色固体(241mg)。+
MS(ESI)：363.2(MH)。
MS(ESI)：363.2(MH)。
[0732] 步骤C]1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0733] 在氩气下，将2-(3-金刚烷-2-基-1-环丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯(110mg)溶解于乙醇(5mL)，然后以一份加入硼氢化钠(92mg)。将混合物加热至55℃，并且搅拌过夜。TLC分析确定原料完全消耗。将混合物在真空中浓缩，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，然后与25％HCl一起剧烈摇动。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。由快速色谱：第一柱由甲醇在DCM中的梯度(0至5％)洗脱，并且第二柱由0至10％甲醇在DCM/CH3CN(85∶15)中的梯度洗脱，纯化剩余物。得到1-金刚烷-2-基-3-环丙+基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，为无色油状物(23mg)。MS(ESI)：301.4(MH)。
[0734] 实施例26：1-金刚烷-2-基-3-环丁基甲基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0735] 类似于在实施例23中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例8中得到，100mg)，通过用溴甲基环丁烷(86mg)烷基化，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-环丁基甲基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为淡黄色油状+物(51mg)。MS(EI)：328.3(M)。
[0736] 实施例27：1-金刚烷-2-基-4-环丙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0737] 类似于在实施例23中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-环丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例15中得到，100mg)，通过用溴甲基环丙烷(57mg)烷基化，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-4-环丙基-3-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为淡黄色油状+物(11mg)。MS(EI)：312.3(M)。
[0738] 实施例28：3-环丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0739] 步骤A]1-环丙基-5-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0740] 氯丙酮(2.0g)，氰酸钾(1.84g)和环丙胺(6.17g)溶解或悬浮于DMF(25mL)中，并且加热至50℃过夜。悬浮液的外观改变，并且在第二天，观察到细小沉淀物。将悬浮液在真空中浓缩，并且在剧烈搅拌下，将剩余物用25％HCl(25mL)和DCM(50mL)处理1小时。进行层分离，并且将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。剩余物由使用甲醇在乙酸乙酯中的梯度(0至5％)作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到1-环丙基-5-甲基-1，3-二氢-咪1
唑-2-酮，为无色固体(1.05g)。H-NMR(δ，CDCl3)：9.80(brs，1H)，5.79(d，J＝1.2Hz，1H)，
2.91(m，1H)，2.012(d，J＝1.2Hz，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.82-0.77(m，2H)。
唑-2-酮，为无色固体(1.05g)。H-NMR(δ，CDCl3)：9.80(brs，1H)，5.79(d，J＝1.2Hz，1H)，
2.91(m，1H)，2.012(d，J＝1.2Hz，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.82-0.77(m，2H)。
[0741] 步骤B]3-环丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0742] 在氩气下，将1-环丙基-5-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(150mg)溶解于DMF(5mL)，并且以一份加入氢化钠(55％，在矿物油中，71mg)。将混合物搅拌，直到气体逸出停止(约20分钟)，然后在5分钟内，加入2-三氟甲基-5-氟苄基溴(307mg)在DMF(2mL)中的溶液。继续搅拌1小时，然后将反应混合物倾倒入盐水中。将水溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层分离和用盐水洗涤。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并且蒸发。残余的DMF通过与甲苯一起共蒸发而除去。粗制物质由使用20至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含有所需要的产物的馏分合并并且蒸发，得到3-环丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-苄基)-4-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，为无色油状物+
(201mg)。MS(ESI)：315.1(MH)。
(201mg)。MS(ESI)：315.1(MH)。
[0743] 实施例29：3-环丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0744] 类似于在实施例28，步骤B]中列出的程序，由1-环丙基-5-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例28，步骤A中得到)，150mg)，通过用2-三氟甲基苄基溴(285mg)烷基化，得到此物质。得到的3-环丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮+为无色液体(121mg)。MS(ESI)：297.1(MH)。
[0745] 实施例30：1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0746] 步骤A]：2-{3-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯
[0747] 向1-(4-氯苯基)-1-环丙烷羧酸(400mg)在苯(8mL)中的悬浮液中，在5分钟内，在氩气下，加入三乙胺(0.23mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.44mL)。将混合物于90℃搅拌2小时。以一份加入D，L-缬氨酸甲酯盐酸盐，并且于90℃继续搅拌20小时。将混合物冷却，并且加入到乙酸乙酯和1M NaOH中。进行层分离，并且将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。剩余物由使用甲醇/乙酸乙酯9∶1作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含有所需物质的馏分合并并且蒸发，得到2-{3-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-脲基}-3-甲基-丁+
酸甲酯，为无色固体(500mg)。MS(ESI)：325.2(MH)。
酸甲酯，为无色固体(500mg)。MS(ESI)：325.2(MH)。
[0748] 步骤B]1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0749] 类似于实施例1，步骤B]，由2-{3-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯(500mg)，通过用氢化二异丁基铝(1.85mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处+理，得到此物质，为无色固体(20mg)。MS(ESI)：277.2(MH)。
[0750] 实施例31：1-金刚烷-2-基-4-苄基-5-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0751] 步骤A]1-金刚烷-2-基-3-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲
[0752] 类似于实施例7，步骤A]，由已知的2-氨基-4-甲基-1-苯基-戊-3-酮盐酸盐(CAS 472995-82-7，参见J.Heterocyclic Chem.39(2)，2002，375-382，249mg)和异氰酸2-金刚烷基酯(194mg)，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-(1-苄基-3-甲基-2-氧+
代-丁基)-脲为白色固体(245mg)。MS(ISP)：369.5(MH)。
代-丁基)-脲为白色固体(245mg)。MS(ISP)：369.5(MH)。
[0753] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4-苄基-5-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0754] 将1-金刚烷-2-基-3-(1-苄基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲(100mg)溶解于无水THF(2mL)中，并且在60℃，用25％HCl(5mL)处理3.5小时。将混合物冷却，倾倒入冰冷却的3M NaOH中，用NaCl饱和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。剩余物由使用10至40％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含有所需物质的馏分合并并且蒸发，得到1-金刚烷-2-基-4-苄+基-5-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，为白色泡沫(18mg)。MS(EI)：350.3(M)。
[0755] 实施例32：1-金刚烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0756] 类似于在实施例23中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例16中得到，100mg)，通过用碘代甲烷(71mg)烷基化，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪+唑-2-酮为淡黄色固体(72mg)。MS(EI)：314.2(M)。
[0757] 实施例33：1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0758] 类似于在实施例23中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例16中得到，100mg)，通过用溴甲基环丙烷(67mg)烷基化，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，+3-二氢-咪唑-2-酮为淡黄色固体(72mg)。MS(EI)：354.2(M)。
[0759] 实施例34：1-金刚烷-2-基-4-环丙基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0760] 类似于在实施例23中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-环丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例15中得到，100mg)，通过用碘代甲烷(82mg)烷基化，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-4-环丙基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮为淡黄色油状物(52mg)。+
MS(EI)：272.3(M)。
MS(EI)：272.3(M)。
[0761] 实施例35：3-环丙基甲基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0762] 类似于在实施例23中列出的程序，由4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例19中得到，50mg)，通过用溴甲基环丙烷(25mg)烷基化，得到此物质。得到的3-环丙基甲基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮+为无色油状物(11mg)。MS(ESI)：325.3(MH)。
[0763] 实施例36：3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0764] 类似于在实施例23中列出的程序，由4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例18中得到，200mg)，通过用溴甲基环丙烷(105mg)烷基化，得到此物质。得到的3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮+为淡黄色油状物(72mg)。MS(ESI)：339.2(MH)。
[0765] 实施例37：4-异丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0766] 类似于在实施例23中列出的程序，由4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例18中得到，200mg)，通过用2，2，2-三氟乙基碘(162mg)烷基化，得到此物质。与其它的类似反应相反，主要在咪唑啉酮核的C-5而不是N-3处发生烷基化。因此，此反应得到4-异丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二+
氢-咪唑-2-酮，为淡黄色固体(36mg)。MS(ESI)：367.0(MH)。
氢-咪唑-2-酮，为淡黄色固体(36mg)。MS(ESI)：367.0(MH)。
[0767] 实施例38：4-异丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0768] 类似于在实施例23中列出的程序，由4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例18中得到，200mg)，通过用碘代甲烷(110mg)烷基化，得到此物质。得到的4-异丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮为无色油状+
物(140mg)。MS(ESI)：299.2(MH)。
物(140mg)。MS(ESI)：299.2(MH)。
[0769] 实施例39：3-环丁基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0770] 类似于在实施例23中列出的程序，由4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例18中得到，200mg)，通过用溴甲基环丁烷(115mg)烷基化，得到此物质。得到的3-环丁基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮+为淡黄色油状物(9mg)。MS(ESI)：353.2(MH)。
[0771] 实施例40：1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0772] 步骤A]：(E，Z)-2-氨基-5-羟基金刚烷
[0773] 根据Klimova等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1986)，20(7)，810-815，通过用HNO3在H2SO4中羟基化2-氨基金刚烷而制备此已知物质(CAS 62058-13-3)。得到的2-氨基-5-羟基金刚烷为(Z)和(E)非对映异构体的2∶1混合物。
[0774] 步骤B](S)-2-[3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯和(S)-2-[3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0775] 类似于实施例7，步骤A]，由(E，Z)-2-氨基-5-羟基金刚烷(500mg)和(S)-(-)-2-异氰酸根合-4-甲基戊酸甲酯(1.02g)，得到此物质。得到的(S)-2-[3-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯为2种非对映异构体的混合物，为+
淡褐色泡沫(966mg)。MS(ESI)：339.1(MH)。
淡褐色泡沫(966mg)。MS(ESI)：339.1(MH)。
[0776] 此物质的馏分(245mg)进行制备HPLC(正相二氧化硅，庚烷/乙醇80∶20)，得到(S)-2-[3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(103mg，白色固体，+MS(ESI)：339.1(MH))和(S)-2-[3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸+
甲酯(56mg，白色固体，MS(ESI)：339.3(MH))
甲酯(56mg，白色固体，MS(ESI)：339.3(MH))
[0777] 步骤C]：1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0778] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-[3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(95mg)，通过用氢化二异丁基铝(0.7mL在DCM中的1M溶液)和浓+HCl处理，得到此物质，为白色泡沫(20mg)。MS(ESI)：291.0(MH)。
[0779] 实施例41：1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0780] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-[3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(50mg，实施例41，步骤B]中得到)，通过用氢化二异丁基铝(0.59mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质，为白色泡沫(20mg)。MS(ESI)：+
291.0(MH)。
291.0(MH)。
[0781] 实施例42：4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0782] 步骤A](S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0783] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(609mg)和2-甲氧基苯基异氰+酸酯(500mg)，得到此物质，为无色固体(930mg)。MS(ESI)：295.2(MH)。
[0784] 步骤B]4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0785] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(930mg)，通过用氢化二异丁基铝(3.8mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到+此物质，为无色固体(307mg)。MS(ESI)：247.1(MH)。
[0786] 实施例43：3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0787] 类似于在实施例23中列出的程序，由4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例42中得到，150mg)，通过用溴甲基环丙烷(90mg)烷基化，得到此物质。得到的3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮+为无色油状物(52mg)。MS(ESI)：301.2(MH)。
[0788] 实施例44：4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0789] 步骤A](S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯
[0790] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(179mg)和2-(三氟甲氧基)+苯基异氰酸酯(200mg)，得到此物质，为无色固体(930mg)。MS(ESI)：349.3(MH)。
[0791] 步骤B]4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0792] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯(266mg)，通过用氢化二异丁基铝(0.92mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处+理，得到此物质，为无色固体(72mg)。MS(ESI)：301.2(MH)。
[0793] 实施例45：3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0794] 类似于在实施例23中的列出的程序，由4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(实施例44中得到，60mg)，通过用溴甲基环丙烷(35mg)烷基化，得到此物质。得到的3-环丙基甲基-4-异丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪+
唑-2-酮为淡黄色油状物(11mg)。MS(ESI)：355.2(MH)。
唑-2-酮为淡黄色油状物(11mg)。MS(ESI)：355.2(MH)。
[0795] 实施例46：1-(2，4-二氟-苯基)-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0796] 步骤A](S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯
[0797] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(586mg)和2，4-二氟苯基异氰+酸酯(500mg)，得到此物质，为无色油状物(950mg)。MS(ESI)：301.3(MH)。
[0798] 步骤B]1-(2，4-二氟-苯基)-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0799] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(950mg)，通过用氢化二异丁基铝(3.8mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到+此物质，为无色固体(330mg)。MS(ESI)：253.1(MH)。
[0800] 实施例47：4-异丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0801] 步骤A]2-甲基-6-三氟甲基-苯基-异氰酸酯
[0802] 由2-甲基-6-三氟甲基-苯基胺，类似于Eur.J.Med.Chem.28(1)，1993，37-45，通过用双-(三氯甲基)-碳酸酯(627mg)和三乙胺(1.58mL)在DCM(16mL)中处理，制备此1
化合物。得到的(2-甲基-6-三氟甲基苯基)异氰酸酯为无色固体(1.17g)。H-NMR(δ，CDCl3)：7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，2.40(s，
3H)。
化合物。得到的(2-甲基-6-三氟甲基苯基)异氰酸酯为无色固体(1.17g)。H-NMR(δ，CDCl3)：7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，2.40(s，
3H)。
[0803] 步骤B](S)-4-甲基-2-[3-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯[0804] 类似于实施例7，步骤A]，由L-白氨酸甲酯盐酸盐(451mg)和(2-甲基-6-三氟+甲基苯基)异氰酸酯(500mg)，得到此物质，为无色油状物(666mg)。MS(ESI)：347.2(MH)。
[0805] 步骤C]4-异丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0806] 类似于实施例1，步骤B]，由(S)-4-甲基-2-[3-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯(666mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.5mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处+理，得到此物质，为无色固体(283mg)。MS(EI)：298.2(M)。
[0807] 实施例48：1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0808] 步骤A]2-环丙基氨基-4-甲基-戊腈盐酸盐
[0809] 根据在Synth.Commun.15(2)，1985，157-163中列出的程序，将3-甲基丁醛(2.0g)和环丙胺(0.81mL)合并，并且在压力管中加热至95℃2分钟。将此澄清的微黄色溶液冷却至RT，并且在5分钟内，小心地加入氰化三甲基硅烷(2.76mL)。将混合物再加热至100℃2分钟，然后将其冷却至RT。加入甲醇(12mL)，并且将混合物加热至回流12小时。将混合物冷却，溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。在搅拌下，将剩余物用HCl的二噁烷溶液(约0.7M，30mL)处理，然后用乙醚(60mL)处理。1小时后，将沉淀出的白色+固体滤出，并且真空中干燥(1.65g)。MS(ESI)：153.4(MH，游离碱)。
[0810] 步骤B]3-金刚烷-2-基-1-(1-氰基-3-甲基-丁基)-1-环丙基-脲
[0811] 类似于实施例7，步骤A]，由2-环丙基氨基-4-甲基-戊腈盐酸盐(500mg)和异+氰酸2-金刚烷基酯(470mg)，得到此物质，为黄色液体(405mg)。MS(ESI)：330.3(MH)。
[0812] 步骤C]1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
[0813] 类似于实施例1，步骤B]，由3-金刚烷-2-基-1-(1-氰基-3-甲基-丁基)-1-环丙基-脲(150mg)，通过用氢化二异丁基铝(3.8mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处理，得到此物质，不同之处在于：将在DIBAH还原过程中的内部温度保持于-78℃，直到猝灭。以+低收率得到所需要的物质，为无色固体(9mg)。MS(ESI)：315.4(MH)。
[0814] 实施例49：3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0815] 步骤A]2-[1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯
[0816] 类似于实施例7，步骤A]，由2-环丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯(436mg，实施例25，步骤A)中得到)和2-三氟甲基苯基异氰酸酯(400mg)，得到此物质，为黄色油状物+(536mg)，其被原料污染。MS(ESI)：373.2(MH)。
[0817] 步骤B]3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮[0818] 类似于实施例1，步骤B]，由2-[1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯(536mg)，通过用氢化二异丁基铝(2.5mL在DCM中的1M溶液)和浓HCl处+理，得到此物质，为无色固体(134mg)。MS(EI)：310.2(M)。
[0819] 实施例50：4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[0820] 将4-异丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(120mg，实施例18，步骤B中得到])溶解于无水乙醇(5mL)，并且加入活性炭载铂(10％Pt，25mg)。通过重复抽气/氢气引入，引入氢气气氛。然后，在氢气下，在剧烈搅拌下，将混合物搅拌20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯很好地洗涤过滤助剂。将滤液在真空中浓缩，并且将剩余物由快速色谱(10至90％乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，提供4-异+
丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为白色固体(59mg)。MS(ESI)：287.2(MH)。
丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为白色固体(59mg)。MS(ESI)：287.2(MH)。
[0821] 实施例51：1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮
[0822] 类似于实施例50中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(100mg)，通过氢化，得到此物质。得到的外消旋1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪+唑烷-2-酮为白色泡沫(100mg)。MS(ESI)：263.2(MH)。
[0823] 实施例52和53：(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮和(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮
[0824] 将外消旋1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮(320mg，实施例51)进行制备HPLC(柱：Chiralpack AD；洗脱剂：在庚烷中的15％乙醇；流量：35mL/min；检测：UV220nm)，得到(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮(136mg，tRet＝45min)和(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮(115mg，tRet＝64min)。临时分配绝对构型。
[0825] 实施例54：(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮
[0826] 类似于在实施例23中列出的程序，由(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮(实施例53中得到，88mg)，通过用碘代甲烷(71mg)烷基化，得到此物质。得到的(S)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮为白色固体(92mg)。MS(EI)：+
276.3(M)。
276.3(M)。
[0827] 实施例55：(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮
[0828] 类似于在实施例23中的列出的程序，由(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮(实施例53中得到，75mg)，通过用碘代甲烷(61mg)烷基化，得到此物质。得到(R)-1-金刚烷-2-基-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体(70mg)。MS(EI)：+
276.3(M)。
276.3(M)。
[0829] 实施例56和57：1-金刚烷-2-基-3-异丁基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮和1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮
[0830] 类似于实施例50中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(53mg，实施例23中得到)，通过用炭载铂氢化，得到这些物质。由快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷9∶1)分离粗制的反应混合物，提供1-金刚烷-2-基-3-异丁基-4-异丙基-咪唑烷-2-酮，为较低极性组分(16mg，Rf＝0.7，乙酸乙酯+/庚烷1∶1，MS(ESI)：319.3(MH))和1-金刚烷-2-基-3-环丙基甲基-4-异丙基-咪唑+
烷-2-酮，为较高极性组分(24mg，Rf＝0.65，乙酸乙酯/庚烷1∶1，MS(ESI)：317.3(MH)。
烷-2-酮，为较高极性组分(24mg，Rf＝0.65，乙酸乙酯/庚烷1∶1，MS(ESI)：317.3(MH)。
[0831] 实施例58：1-金刚烷-2-基-4-异丁基-咪唑烷-2-酮
[0832] 类似于实施例50中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-异丁基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(51mg，实施例10中得到)，通过氢化，得到此物质。得到的1-金刚烷-2-基-4-异+丁基-咪唑烷-2-酮为白色泡沫(18mg)。MS(ESI)：277.3(MH)。
[0833] 实施例59：1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-咪唑烷-2-酮
[0834] 类似于实施例50中列出的程序，由1-金刚烷-2-基-4-环丙基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(100mg，实施例17中得到)，通过氢化，得到此物质。得到的1-金刚+烷-2-基-4-环丙基甲基-咪唑烷-2-酮为白色固体(33mg)。MS(ESI)：275.3(MH)。
[0835] 实施例60：1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0836] 步骤A]N1-金刚烷-2-基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
[0837] 类似于J.Med.Chem.32，1989，179-182中列出的程序，将2-金刚烷酮(500mg)和1，2-二氨基丙烷(440mg)溶解于无水乙醇(12mL)中，并且加热至回流1.5小时。将混合物冷却至0℃，并且在5分钟内，以一份加入硼氢化钠(164mg)。将混合物于RT搅拌12小时。将混合物蒸发，并且将剩余物溶解于CHCl3中，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物真空中干燥，得到微黄色液体，其在没有进一步纯化下使用。MS(ESI)：
+
223.4(MH)。
+
223.4(MH)。
[0838] 步骤B]1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0839] 在氩气下，将N1-金刚烷-2-基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(250mg)溶解于无水THF(6mL)中，并且加入羰基二咪唑(182mg)。将得到的混合物于RT搅拌48小时。将混合物倾倒入水/0.5M HCl中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由使用10至70％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作为洗脱剂的快速色谱纯化。将含有所需物质的馏分合并并且蒸发，得到1-金刚烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑+烷-2-酮，为白色固体(256mg)。MS(EI)：248.3(M)。
[0840] 实施例61：1-[(E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮[0841] 步骤1](E/Z)-4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0842] 类似于实施例60，步骤A]，由5-羟基-2-金刚烷酮(400mg)和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(318mg)，通过硼氢化钠(118mg)处理，得到此物质，不同之处在于：由使用0至50％甲醇在DCM中的梯度作为洗脱剂的快速色谱纯化。得到所需要的物质，为E和Z非对映异+构体的混合物，为淡黄色油状物(408mg)。MS(ESI)：239.3(MH)。
[0843] 步骤B]1-[(E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0844] 类似于实施例60，步骤B]，由(E/Z)-4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇(170mg)和羰基二咪唑(116mg)，得到此物质，为白色固体(149mg，E和Z非对映+异构体的混合物)。MS(EI)：264.37(M)。
[0845] 实施例62：3-金刚烷-2-基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[0846] 步骤A][1-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
[0847] 将BOC-1-氨基环戊烷-1-羧酸(882mg)在无水THF(15mL)中的溶液冷却至0℃。向此混合物中，相继加入2-氨基金刚烷(582mg)，HOBT(519mg)和DCC(833mg)。将混合物温热至RT，然后搅拌过夜。将悬浮液过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将粗制物质溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并+
且用庚烷(20mL)沉淀，得到所需要的物质，为无色固体(1.350g)。MS(ESI)：363.3(MH)。
且用庚烷(20mL)沉淀，得到所需要的物质，为无色固体(1.350g)。MS(ESI)：363.3(MH)。
[0848] 步骤B]1-氨基-环戊烷羧酸金刚烷-2-基酰胺
[0849] 向[1-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(710mg)在DCM(10mL)中的溶液中，于0℃加入TFA(1.5mL)。将混合物搅拌并且将其温热至RT过夜。
将反应混合物蒸发，并且将剩余物再溶解于DCM中，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层用Na2CO2干燥并且蒸发，得到剩余物，其由使用乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱纯化，+
得到所需要的物质，为无色玻璃(377mg)。MS(ESI)：263.4(MH)。
将反应混合物蒸发，并且将剩余物再溶解于DCM中，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层用Na2CO2干燥并且蒸发，得到剩余物，其由使用乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱纯化，+
得到所需要的物质，为无色玻璃(377mg)。MS(ESI)：263.4(MH)。
[0850] 步骤C]金刚烷-2-基-(1-氨基-环戊基甲基)-胺
[0851] 向1-氨基-环戊烷羧酸金刚烷-2-基酰胺(220mg)在THF(10mL)中的溶液中，在氩气下，加入硼烷-THF配合物(4.65mL)。然后，将混合物加热至回流12小时。然后将其冷却，并且用甲醇(1mL)猝灭，得到澄清溶液，将其在真空中浓缩。将剩余物放入水中，用1M NaOH碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥并且蒸发。粗制物质由使用在乙酸乙酯中的0.5％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到金刚烷-2-基-(1-氨+
基-环戊基甲基)-胺，为无色半固体(155mg)。MS(ESI)：249.3(MH)。
基-环戊基甲基)-胺，为无色半固体(155mg)。MS(ESI)：249.3(MH)。
[0852] 步骤D]3-金刚烷-2-基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[0853] 类似于实施例60，步骤B]，由金刚烷-2-基-(1-氨基-环戊基甲基)-胺(42mg)+和1，1-羰基二咪唑(93mg)，得到此物质，为无色固体(150mg)。MS(ESI)：275.3(MH)。
[0854] 实施例63：3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[0855] 步骤A]2-环丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇
[0856] 在氩气下，将硼氢化钠(167mg)加入到无水THF(10mL)中，并且冷却至0℃。向此混合物中，加入2-环丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯(341mg，实施例25中得到，步骤A])，接着在30分钟内的时间，加入碘(467mg)在THF(5mL)中的溶液。观察到强烈的氢气逸出。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加热至回流12小时。将混合物冷却，并且小心地加入甲醇，直到得到澄清溶液。在30分钟后，将混合物蒸发。将剩余物用20％KOH水溶液处理4小时。将混合物用DCM萃取三次，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥并且蒸发，得到粗制的
2-环丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇，为淡黄色液体(195mg)，其在没有进一步纯化下使用。
2-环丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇，为淡黄色液体(195mg)，其在没有进一步纯化下使用。
[0857] 步骤B]1-环丙基-1-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲[0858] 向粗制的2-环丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇(195mg)在THF(10mL)中的溶液中，于0℃慢慢地加入2-三氟甲基苯基异氰酸酯(225mg)在THF(3mL)中的溶液。然后将混合物加热至60℃12小时。冷却后，将溶液在真空中浓缩，并且将剩余物由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到所需要的物质，为无色固体(245mg)。MS(ESI)：+
331.3(MH)。
331.3(MH)。
[0859] 步骤C]3-环丙基-4-异丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[0860] 按照在J.Org.Chem.64，1999，2941-2943中列出的程序，将叔丁醇钠(200mg)和1-环丙基-1-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(245mg)加入到THF(17mL)中，并且冷却至0℃。向混合物中，由注射器慢慢地加入对甲苯磺酰氯(170mg)在THF(5mL)中的溶液，得到悬浮液。将混合物于RT搅拌12小时，然后通过加入冰冷却的水(15mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层分离，用Na2SO4干燥并且蒸发。
将粗制物质由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到所需要的物质，+
为黄色油状物(170mg)。MS(ESI)：313.3(MH)。
将粗制物质由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到所需要的物质，+
为黄色油状物(170mg)。MS(ESI)：313.3(MH)。
[0861] 实施例64：3，4-二环丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[0862] 步骤A]环丙基-环丙基氨基-乙腈
[0863] 按照在Synth.Commun.15(2)，1985，157-163中列出的程序，在压力管中将环丙胺(2g)和环丙烷甲醛(4.9g)合并，并且加热至100℃10分钟。将混合物冷却至RT，并且在通过冰浴冷却的情况下，小心地加入氰化三甲基硅烷(8.76mL)(放热！)。加入后，将混合物再加热至100℃另外10分钟。冷却后，将混合物用乙醚稀释，并且用2N HCl萃取两次。将合并的含水萃取物用浓NaOH碱化至pH 10，用NaCl饱和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作为洗脱剂+的快速色谱纯化，得到所需要的物质，为无色油状物(884mg)。MS(EI)：137.2(M+H)。
[0864] 步骤B]环丙基-环丙基氨基-乙酸
[0865] 于60℃，将环丙基-环丙基氨基-乙腈(300mg)用6N HCl(5.4mL)处理12小时。加入另外5mL的6N HCl，并且继续加热另外24小时。将反应混合物冷却并且真空中蒸发。
将剩余物再溶解于水中，并且用稀NaOH溶液，将pH调节至5。真空中再次除去溶剂，并且将剩余物用甲醇(20mL处理30分钟，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，得到固体(1g)。此物质是盐和所需要的物质环丙基-环丙基氨基-乙酸的混合物，其在没有进一步纯化下
1
使 用。H-NMR(δ，D2O)：3.02(d，J ＝ 9.6Hz，1H)；2.66-2.58(m，1H)；1.05-0.96(m，1H)；
0.77-0.72(m，4H)；0.70-0.55(m，2H)；0.45-0.34(m，2H)。
将剩余物再溶解于水中，并且用稀NaOH溶液，将pH调节至5。真空中再次除去溶剂，并且将剩余物用甲醇(20mL处理30分钟，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，得到固体(1g)。此物质是盐和所需要的物质环丙基-环丙基氨基-乙酸的混合物，其在没有进一步纯化下
1
使 用。H-NMR(δ，D2O)：3.02(d，J ＝ 9.6Hz，1H)；2.66-2.58(m，1H)；1.05-0.96(m，1H)；
0.77-0.72(m，4H)；0.70-0.55(m，2H)；0.45-0.34(m，2H)。
[0866] 步骤C]2-环丙基-2-环丙基氨基-乙醇
[0867] 将硼氢化钠(200mg)加入到THF(10mL)，接着加入环丙基-环丙基氨基-乙酸(1g在步骤B]中获得的物质)。将混合物冷却至0℃，并且在30分钟的时间内，小心地一滴一滴地加入碘(558mg)在THF(5mL)中的溶液。观察到强烈的氢气逸出。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加热至回流2小时。将混合物冷却，并且用甲醇猝灭，直到得到澄清溶液。将溶液搅拌30分钟，然后真空中蒸发。将剩余物用20％KOH(10mL)处理，并且用DCM萃取。
将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并且蒸发。将粗制物质由使用甲醇/乙酸乙酯2∶3作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到2-环丙基-2-环丙基氨基-乙醇(73mg)，为无色油状物。
+
MS(ESI)：142.2(MH)。
将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并且蒸发。将粗制物质由使用甲醇/乙酸乙酯2∶3作为洗脱剂的快速色谱纯化，得到2-环丙基-2-环丙基氨基-乙醇(73mg)，为无色油状物。
+
MS(ESI)：142.2(MH)。
[0868] 步骤D]1-环丙基-1-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲[0869] 类似于实施例63，步骤B]，由2-环丙基-2-环丙基氨基-乙醇(73mg)和2-三氟+甲基苯基异氰酸酯(85mg)，得到此物质，为无色油状物(125mg)。MS(ESI)：329.1(MH)。
[0870] 步骤E]3，4-二环丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[0871] 类似于实施例63，步骤C]，由1-环丙基-1-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(125mg)，通过用叔丁醇钠(103mg)和对甲苯磺酰氯(87mg)处理，得到+此物质，为无色油状物(76mg)。MS(ESI)：311.2(MH)。
[0872] 实施例65：1-金刚烷-2-基-4-环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0873] 步骤A]2-环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0874] 向2-氨基-2-环丙基-丙腈(CAS 37024-73-0，760mg)在甲苯(35mL)中的冰冷却溶液中，在15分钟内，在氩气下，加入氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，28mL)。然后，将混合物温热至RT，并且搅拌过夜。将混合物冷却至-10℃，并且通过小心地加入甲醇(33.5mL)和水(33.5mL)猝灭。将悬浮液搅拌另外30分钟，然后倾倒入2M HCl。将混合物用乙醚萃取。将水层用浓NaOH(pH 11)碱化，并且用NaCl饱和。然后将其用氯仿萃取，并且将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物在真空中短暂地干燥，然后在没有进1
一步纯化下使用。淡黄色油状物(333mg)。H-NMR(δ，CDCl3)：2.64(d，J＝12.6Hz，1H)，
2.57(d，J＝12.9，1H)，1.20(br s，4H)，0.92(s，3H)，0.83-0.75(m，1H)，0.40-0.30(m，3H)，
0.25-0.18(m，1H)。
一步纯化下使用。淡黄色油状物(333mg)。H-NMR(δ，CDCl3)：2.64(d，J＝12.6Hz，1H)，
2.57(d，J＝12.9，1H)，1.20(br s，4H)，0.92(s，3H)，0.83-0.75(m，1H)，0.40-0.30(m，3H)，
0.25-0.18(m，1H)。
[0875] 步骤B]N1-金刚烷-2-基-2-环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0876] 类似于实施例60，步骤A]，由2-金刚烷酮(175mg)和2-环丙基-丙烷-1，2-二胺(200mg)，通过用硼氢化钠(57mg)还原，得到此物质，为淡黄色油状物(154mg)。MS(ESI)：+
249.3(MH)。
249.3(MH)。
[0877] 步骤C]1-金刚烷-2-基-4-环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0878] 类似于实施例60，步骤B]，由N1-金刚烷-2-基-2-环丙基-丙烷-1，2-二胺(151mg)，通过用羰基二咪唑(99mg)处理，得到此物质，为白色固体(143mg)。MS(EI)：+
274.2(M)。
274.2(M)。
[0879] 实施例66：1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-咪唑烷-2-酮
[0880] 步骤A]1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺
[0881] 类似于实施例65，步骤A]，将环丙基-环丙基氨基-乙腈(400mg，实施例64，步骤A]中得到)用氢化二异丁基铝(12.4mL在甲苯中的20％溶液)还原。得到所需要的物质，+为淡黄色液体，其作为粗制材料使用(355mg)。MS(ESI)：141.2(MH)。
[0882] 步骤B]N2-金刚烷-2-基-1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺
[0883] 类似于实施例60，步骤A]，由1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺(140mg)和2-金刚烷酮(100mg)，通过用硼氢化钠(33mg)处理，得到此物质，为淡黄色液体(162mg).MS(ESI)：+
275.4(MH)。
275.4(MH)。
[0884] 步骤C]1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-咪唑烷-2-酮
[0885] 类似于实施例60，步骤B]，由N2-金刚烷-2-基-1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺(156mg)，通过用1，1-羰基二咪唑(92mg)处理，得到此物质，为无色油状物(154mg)。+
MS(EI)：300.3(M)。
MS(EI)：300.3(M)。
[0886] 实施例67和68：3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮
[0887] 步骤A](E/Z)-4-(2-环丙基-2-环丙基氨基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0888] 类似于实施例60，步骤A]，由1，N1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺(165mg，实施例66，步骤A)中得到)和5-羟基-2-金刚烷酮(165mg)，通过用硼氢化钠(49mg)处理，得到+
此物质，为两种非对映异构体的混合物，为无色胶(238mg)。MS(ESI)：291.3(MH)。
此物质，为两种非对映异构体的混合物，为无色胶(238mg)。MS(ESI)：291.3(MH)。
[0889] 步骤B]3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮
[0890] 类似于实施例60，步骤B]，由(E/Z)-4-(2-环丙基-2-环丙基氨基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇(234mg)，通过用1，1-羰基二咪唑(131mg)处理，得到这些物质。此反应的粗制产物由使用0至4％甲醇在乙酸乙酯中的梯度的快速色谱分离，得到3，4-二环丙+基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮(47mg)，MS(EI)：316.3(M)，为较低极性组分和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮(50mg)，MS(EI)：
+
316.3(M)，为较高极性组分。
+
316.3(M)，为较高极性组分。
[0891] 实施例69和70：4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0892] 步骤A](E/Z)-4-(2-氨基-2-环丙基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0893] 类似于实施例60，步骤A]，由2-环丙基-丙烷-1，2-二胺(330mg，实施例65，步骤A]中得到)和5-羟基-2-金刚烷酮(320mg)，通过用硼氢化钠(95mg)处理，得到此物+质，为两种非对映异构体的混合物，为无色油状物(386mg)。MS(ESI)：265.3(MH)。
[0894] 步骤B]4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0895] 类似于实施例60，步骤B]，由(E/Z)-4-(2-氨基-2-环丙基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇(383mg)，通过用1，1-羰基二咪唑(235mg)处理，得到这些物质。此反应的粗制产物由使用0至5％甲醇在乙酸乙酯中的梯度的快速色谱分离，得到4-环丙基-1-[(Z)-5-羟+基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(138mg)，MS(EI)：290.3(M)，为较低极性组分和4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-(168mg)，MS(EI)：
+
290.3(M)，为较高极性组分。
+
290.3(M)，为较高极性组分。
[0896] 将4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(1.5g)进行制备HPLC(Chiralpack AD，在庚烷中的20％EtOH)，以分离对映异构体。此程序得到(S)-4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(597mg)和(R)-4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(561mg)(临时分配绝对构型)。
[0897] 实施例71：4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0898] 类似于实施例23，由4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(60mg，实施例69/70中得到)，在下列变化的情况下得到此物质：将2.5当量的氢化钠(55％，在矿物油中，23mg)用于脱质子化，接着用碘代甲烷(32mg)烷基化。得到4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体(51mg)。+
MS(ESI)：305.2(MH)。
MS(ESI)：305.2(MH)。
[0899] 实施例72：1-金刚烷-2-基-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0900] 步骤A][1-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯[0901] 类似于实施例62，步骤A]，由BOC-α-甲基-(D/L)-缬氨酸(392mg)和2-氨基金刚烷(600mg)，通过用HOBT(350mg)和DCC(561mg)处理，得到此物质，为无色固体(455mg)。+
MS(ESI)：365.4(MH)。
MS(ESI)：365.4(MH)。
[0902] 步骤B]N-金刚烷-2-基-2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺
[0903] 类似于实施例62，步骤B]，由[1-(金刚烷-2-基氨基甲酰基)-1，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(410mg)，通过用TFA(0.86mL)处理，得到此物质，为无色玻璃+(162mg)。MS(ESI)：265.3(MH)。
[0904] 步骤C]N1-金刚烷-2-基-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺
[0905] 类似于实施例62，步骤C]，由N-金刚烷-2-基-2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺(162mg)，通过用硼烷-THF-配合物(3.4mL)还原，得到此物质，为无色玻璃(64mg)。+
MS(ESI)：251.4(MH)。
MS(ESI)：251.4(MH)。
[0906] 步骤D]1-金刚烷-2-基-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0907] 类似于实施例60，步骤B]，由N1-金刚烷-2-基-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺(64mg)，通过用1，1-羰基二咪唑(42mg)处理，得到此物质，为无色固体(43mg)。MS(ESI)：+
277.3(MH)。
277.3(MH)。
[0908] 实施例73和74：1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮
[0909] 步骤A]3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺
[0910] 如实施例65，步骤A]中所述，将3-甲基-2-(甲基氨基)-丁腈(1.2g，CAS60727-35-7，Tetrahedron 56(16)，2523-2531；2000)用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，
2
44.2mL)还原，得到所需要的物质3，N-二甲基-丁烷-1，2-二胺，为淡黄色液体(787mg)，+
其在没有进一步纯化下使用。MS(ESI-TurboSpray)：117.2(MH)。
2
44.2mL)还原，得到所需要的物质3，N-二甲基-丁烷-1，2-二胺，为淡黄色液体(787mg)，+
其在没有进一步纯化下使用。MS(ESI-TurboSpray)：117.2(MH)。
[0911] 步骤B](E/Z)-4-(3-甲基-2-甲基氨基-丁基氨基)-金刚烷-1-醇
[0912] 类似于实施例60，步骤A]，由3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺(766mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(730mg)，通过用硼氢化钠(216mg)还原性胺化，得到此物质，为淡黄色半固+体(779mg)。MS(ESI)：267.3(MH)。
[0913] 步骤C]1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮
[0914] 类似于实施例60，步骤B]，由(E/Z)-4-(3-甲基-2-甲基氨基-丁基氨基)-金刚烷-1-醇(772mg)，通过用1，1-羰基二咪唑(705mg)处理，得到这些物质。此反应的粗制产物由使用0至3％甲醇在乙酸乙酯中的梯度的快速色谱分离，得到1-[(Z)-5-羟基-金+刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(268mg)，MS(EI)：292.3(M)，为较低极性组分和1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(321mg)，+
MS(EI)：292.3(M)，为较高极性组分。
MS(EI)：292.3(M)，为较高极性组分。
[0915] 实施例75：1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0916] 步骤A]2-环丙基-2-环丙基氨基-丙腈
[0917] 类似于实施例64，步骤A]，由环丙基甲基酮(9.84mL)，环丙胺(3.7mL)和氰化三甲+基硅烷(13.2mL)，得到此物质，为淡黄色油状物(7.45g)。MS(ESI)：151.2(MH)。
[0918] 步骤B]2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0919] 类似于实施例65，步骤A]，由2-环丙基-2-环丙基氨基-丙腈(1.0g)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，27.5mL)还原，在色谱后(乙酸乙酯/甲醇/NH4OH +1∶1∶0.2)得到此物质，为无色油状物(144mg)。MS(ESI)：155.2(MH)。
[0920] 步骤C]N1-金刚烷-2-基-2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0921] 类似于实施例60，步骤A]，由2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺(144mg)和2-金刚烷酮(93mg)，通过用硼氢化钠(31mg)还原性胺化，得到此物质，为无色油状物(115mg)。+
MS(ESI)：289.3(MH)。
MS(ESI)：289.3(MH)。
[0922] 步骤D]1-金刚烷-2-基-3，4-二环丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0923] 类似于实施例60，步骤B]，由N1-金刚烷-2-基-2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺(115mg)，通过用1，1-羰基二咪唑(78mg)处理，以低收率得到此物质，为无色油状物+(11mg)。MS(ESI)：315.3(MH)。
[0924] 实施例76和77：3-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮[0925] 步骤A]2-(环丙基氨基)-2-甲基-丙腈
[0926] 类似于实施例64，步骤A]，由丙酮(7.73mL，环丙胺(3g)和氰化三甲基硅烷1
(13.2mL)，得到此物质，为淡黄色液体(2.5g)。H-NMR(CDCl3)：2.3(m，1H)，2.05(s，br，1H)，
1.49(s，6H)，0.58(m，2H)，0.41(m，2H)。
(13.2mL)，得到此物质，为淡黄色液体(2.5g)。H-NMR(CDCl3)：2.3(m，1H)，2.05(s，br，1H)，
1.49(s，6H)，0.58(m，2H)，0.41(m，2H)。
[0927] 步骤B]N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
[0928] 类似于实施例65，步骤A]，由2-(环丙基氨基)-2-甲基-丙腈(1.0g)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，33.3mL)还原，得到此物质，为淡黄色液体(640mg)，其在没1
有进一步纯化下作为粗制物质使用。H-NMR(CDCl3)：2.58(s，2H)，2.05(m，1H)，1.50(s，br，
3H)，1.08(s，6H)，0.44(m，2H)，0.30(m，2H)。
有进一步纯化下作为粗制物质使用。H-NMR(CDCl3)：2.58(s，2H)，2.05(m，1H)，1.50(s，br，
3H)，1.08(s，6H)，0.44(m，2H)，0.30(m，2H)。
[0929] 步骤C](E/Z)-4-(2-环丙基氨基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0930] 类似于实施例60，步骤A]，由N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(498mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(430mg)，通过用硼氢化钠(127mg)还原性胺化，得到此物质，为非对+
映异构体的混合物，为淡黄色胶(572mg)。MS(ESI)：279.3(MH)。
映异构体的混合物，为淡黄色胶(572mg)。MS(ESI)：279.3(MH)。
[0931] 步骤D]3-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0932] 将(E/Z)-4-(2-环丙基氨基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇(420mg)溶解于DCM(16mL)，并且通过冰浴冷却至0℃。向此溶液中，一滴一滴地加入三乙胺(0.47mL)在DCM(8mL)中的溶液。滴加双-(三氯甲基)-碳酸酯(166mg)在DCM(8mL)中的溶液，并且将混合物于0℃搅拌30分钟，然后于RT搅拌过夜.将反应混合物用1M HCl萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发，得到粗制产物。将其由快速色谱(MeOH在乙酸乙酯中的梯度，0至5％)纯化，得到3-环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑+烷-2-酮(79mg，淡黄色固体，MS(ESI)：305.2(MH))和3-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(172mg，无色泡沫，MS(ESI)：305.2(MH)。
烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(172mg，无色泡沫，MS(ESI)：305.2(MH)。
[0933] 实施例78：1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0934] 步骤A]N1-金刚烷-2-基-N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
[0935] 类似于实施例60，步骤A]，由N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(90mg，实施例76/77中得到，步骤B])和2-金刚烷酮(70mg)，通过用硼氢化钠(23mg)还原性胺化，得+到此物质，为白色固体(82mg)。MS(ESI)：263.4(MH)。
[0936] 步骤B]1-金刚烷-2-基-3-环丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0937] 类似于实施例76/77，步骤D]，由N1-金刚烷-2-基-N2-环丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(72mg)，通过用三乙胺(63mg)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(30mg)处理，得到此物+
质，为白色固体(61mg)。MS(ESI)：289.1(MH)。
质，为白色固体(61mg)。MS(ESI)：289.1(MH)。
[0938] 实施例79和80：3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮[0939] 步骤A]2-环丙基-2-环丙基氨基-丙腈
[0940] 类似于实施例64，步骤A]，由乙酰基环丙烷(9.84mL，环丙胺(3.7mL)和氰化三1
甲基硅烷(10.4mL)，得到此物质，为淡黄色油状物(7.5g)。H-NMR(CDCl3)：2.27(m，1H)，
2.22(s，br，1H)，1.57(s，3H)，0.99(m，1H)，0.66-0.54(m，6H)，0.45(m，2H)。
甲基硅烷(10.4mL)，得到此物质，为淡黄色油状物(7.5g)。H-NMR(CDCl3)：2.27(m，1H)，
2.22(s，br，1H)，1.57(s，3H)，0.99(m，1H)，0.66-0.54(m，6H)，0.45(m，2H)。
[0941] 步骤B]2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺
[0942] 类似于实施例65，步骤A]，由2-环丙基-2-环丙基氨基-丙腈(3.0g)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，82.6mL)还原，在由快速色谱(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH +1∶1∶0.1)纯化后得到此物质，为淡黄色油状物(1.01g)。MS(ESI)：155.2(MH)。
[0943] 步骤C](E/Z)-4-(2-环丙基-2-环丙基氨基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0944] 类似于实施例60，步骤A]，由2，N2-二环丙基-丙烷-1，2-二胺(696mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(500mg)，通过用硼氢化钠(148mg)还原性胺化，得到此物质，为非对映异构+体的混合物，为无色油状物(572mg)。MS(ESI)：305.3(MH)。
[0945] 步骤D]3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0946] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-(2-环丙基-2-环丙基氨基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇(251mg)，通过用三乙胺(0.23mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(91mg)处理，得到3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑+烷-2-酮(38mg，无色胶，MS(ESI)：331.3(MH))和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(90mg，无色胶，MS(ESI)：331.3(MH))。
烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(90mg，无色胶，MS(ESI)：331.3(MH))。
[0947] 实施例81和82：3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮和3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[0948] 步骤A]1-氨基甲基-环戊基胺
[0949] 根据实施例65，步骤A]，由1-氨基-环戊烷腈(1.5g，CAS 49830-37-7)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，48.4mL)还原，在由快速色谱(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH 1∶1∶0.1)纯化后得到此已知物质(CAS 49830-37-7)，为无色液体(417mg)。1
H-NMR(CDCl3)：2.64(s，2H)；1.83-1.70(m，＞5H(2CH，3NH，H2O))；1.70-1.39(m，6H)。
H-NMR(CDCl3)：2.64(s，2H)；1.83-1.70(m，＞5H(2CH，3NH，H2O))；1.70-1.39(m，6H)。
[0950] 步骤B](E/Z)-4-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇
[0951] 类似于实施例60，步骤A]，由1-氨基甲基-环戊基胺(417mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(400mg)，通过用硼氢化钠(118mg)还原性胺化，得到此物质，为非对映异构体的混+合物，为无色固体(663mg)。MS(ESI)：365.3(MH)。
[0952] 步骤C]3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮和3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[0953] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(630mg)，通过用三乙胺(0.67mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(262mg)处理，得到3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮+(138mg，无色玻璃，MS(ESI)：291.3(MH))和3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮+
杂-螺[4.4]壬-2-酮(190mg，无色玻璃，MS(ESI)：291.3(MH))。
杂-螺[4.4]壬-2-酮(190mg，无色玻璃，MS(ESI)：291.3(MH))。
[0954] 实施例83和84：4，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和4，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮
[0955] 步骤A]α-氨基-α-环丙基-环丙烷乙腈
[0956] 由斯特雷克尔合成以低收率得到此已知物质(CAS 752922-40-0)：将NH4Cl(695mg)溶解于25％NH4OH水溶液中(3.5mL)，然后加入二环丙基酮在MeOH(3.5mL)中的溶液。然后，向此澄清溶液中，分三份加入KCN(426mg)，并且将得到的混合物搅拌过夜。
将混合物冷却，并且倾倒入DCM和水中，将其用NaCl饱和。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到原料酮(713mg)
1
和α-氨基-α-环丙基-环丙烷乙腈(142mg)，为淡黄色油状物。H-NMR(CDCl3)：1.79(s，br，2H)，1.17(m，2H)，1.60(m，8H)。
将混合物冷却，并且倾倒入DCM和水中，将其用NaCl饱和。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物由色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到原料酮(713mg)
1
和α-氨基-α-环丙基-环丙烷乙腈(142mg)，为淡黄色油状物。H-NMR(CDCl3)：1.79(s，br，2H)，1.17(m，2H)，1.60(m，8H)。
[0957] 步骤B]1，1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺
[0958] 根据实施例65，步骤A]，由α-氨基-α-环丙基-环丙烷乙腈(266mg)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，8.1mL)还原，在由快速色谱(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH1
1∶1∶0.1)纯化后得到此物质，为无色半固体(106mg)。H-NMR(CDCl3)：2.66(s，2H)；
1.70(s，br，＞4H，4NH和H2O)，0.71(m，2H)，0.40-0.21(m，8H)。
1∶1∶0.1)纯化后得到此物质，为无色半固体(106mg)。H-NMR(CDCl3)：2.66(s，2H)；
1.70(s，br，＞4H，4NH和H2O)，0.71(m，2H)，0.40-0.21(m，8H)。
[0959] 步骤C](E/Z)-4-(2-氨基-2，2-二环丙基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇
[0960] 类似于实施例60，步骤A]，由1，1-二环丙基-乙烷-1，2-二胺(105mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(83mg)，通过用硼氢化钠(25mg)还原性胺化，得到此物质，为非对映异构体+的混合物，为无色胶(126mg)。MS(ESI)：291.3(MH)。
[0961] 步骤D]4，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和4，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-咪唑烷-2-酮
[0962] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-(2-氨基-2，2-二环丙基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇(630mg)，通过用三乙胺(0.12mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(48mg)处理，得到3，4-二环丙基-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑+烷-2-酮(35mg，无色玻璃，MS(ESI)：317.2(MH))和3，4-二环丙基-1-[(E)-5-羟基-金+
刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(27mg，无色玻璃，MS(ESI)：317.2(MH))。两种物质都被另一种非对映异构体轻微污染。
刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(27mg，无色玻璃，MS(ESI)：317.2(MH))。两种物质都被另一种非对映异构体轻微污染。
[0963] 实施例85：3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[0964] 类似于实施例71，由3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(50mg，实施例81/82中得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油中，19mg)和碘代甲+烷(24mg)处理，得到此物质，为无色固体(25mg)。MS(ESI)：305.3(MH)。
[0965] 实施例86：4-环丙基-1-[(E)-5-甲氧基-金刚烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0966] 如在实施例71中所述，4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮用氢化钠和超过1当量的碘代甲烷处理时，可以分离出此物质(对应于N，+O-二-甲基化产物)。MS(ESI)：319.3(MH)。
[0967] 实施例87：3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮[0968] 类似于实施例71，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(100mg，实施例61中得到，(E)-异构体，由使用0至5％MeOH在乙酸乙酯中的梯度作为洗脱剂的硅胶快速色谱)纯化，通过在DMF(6ml)中的氢化钠(41mg，55％，在矿物油中)存在下，用碘代乙烷(62mg)烷基化，得到此物质。得到的3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚+烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮为无色固体(68mg)。MS(ESI)：293.3(MH)。
[0969] 实施例88：3-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0970] 类似于实施例71，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(100mg，实施例61中得到，(E)-异构体，由使用0至5％MeOH在乙酸乙酯中的梯度作为洗脱剂的硅胶快速色谱)，通过在DMF(6ml)中的氢化钠(41mg，55％，在矿物油中)存在下，用1-溴-2-氟乙烷(50mg)烷基化，得到此物质。得到的3-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羟基-金+
刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮为无色油状物(20mg)。MS(ESI)：311.3(MH)。
刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮为无色油状物(20mg)。MS(ESI)：311.3(MH)。
[0971] 实施例89：1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮[0972] 类似于实施例71，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，实施例61中得到，(E)-异构体，由使用0至5％MeOH在乙酸乙酯中的梯度作为洗脱剂的硅胶快速色谱纯化)，通过在DMF(4ml)中的氢化钠(23mg，55％，在矿物油中)存在下，用碘代甲烷(31mg)烷基化，得到此物质。得到的1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3，4，+4-三甲基-咪唑烷-2-酮为黄色固体(35mg)。MS(ESI)：279.2(MH)。
[0973] 实施例90和91：1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0974] 步骤A](E/Z)-4-(2-氨基-2，3-二甲基-丁基氨基)-金刚烷-1-醇
[0975] 类似于实施例60，步骤A]，由已知的(+/-)-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺(CAS157663-74-6，1.81g)和5-羟基-2-金刚烷酮(1.9g)，通过还原性胺化，得到此物质，为无+
色半固体(2.71g)。MS(ESI)：267.3(MH)。
色半固体(2.71g)。MS(ESI)：267.3(MH)。
[0976] 步骤B]1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0977] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-(2-氨基-2，3-二甲基-丁基氨基)-金刚烷-1-醇(2.7g)，通过用三乙胺(2.84mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(1.12g)处理，在由柱色谱分离后得到1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲+基-咪唑烷-2-酮(910mg，无色玻璃，MS(ESI)：293.2(MH))和1-[(E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(950mg，无色玻璃，MS(ESI)：292.2(MH))。
烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(950mg，无色玻璃，MS(ESI)：292.2(MH))。
[0978] 实施例92：1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[0979] 类似于实施例71，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基4-甲基-咪唑烷-2-酮(200mg，实施例90/91中得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油中，45mg)和碘代+甲烷(97mg)处理，得到此物质，为无色固体(120mg)。MS(ESI)：307.4(MH)。
[0980] 实施例93：3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0981] 类似于实施例71，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-异丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(200mg，实施例90/91中得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油中，75mg)和碘代+甲烷(117mg)处理，得到此物质，为无色胶(95mg)。MS(ESI)：321.3(MH)。
[0982] 实施例94：(R或S)-4-环丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[0983] 类似于实施例71，由(R或S)-4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(40mg，实施例69中在通过制备HPLC分离对映异构体后得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油中，15mg)和碘代甲烷(24mg)处理，得到此物质，为无色胶(24mg)。+
MS(ESI)：319.3(MH)。
MS(ESI)：319.3(MH)。
[0984] 实施例95和96：1-环丙基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮和1-环丙基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[0985] 步骤A]1-环丙基氨基-环戊烷腈
[0986] 类似于实施例64，步骤A]，由环戊酮(9.33mL)，环丙胺(3.7mL)和氰化三甲基硅烷+(13.2mL)，得到此物质，为无色油状物(7.58g)。MS(ESI)：151.3(MH)。
[0987] 步骤B](1-氨基甲基-环戊基)-环丙基-胺
[0988] 类似于实施例65，步骤A]，由1-环丙基氨基-环戊烷腈(3.0g)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，282.6mL)还原，在硅胶色谱(DCM/甲醇/NH4OH 9∶1∶0.1)后+得到此物质，为无色液体(1.24mg)。MS(ESI)：155.2(MH)。
[0989] 步骤C](E/Z)-4-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇
[0990] 类似于实施例60，步骤A]，由已知的(1-氨基甲基-环戊基)-环丙基-胺(556mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(400mg)，通过用NaBH4(118mg)还原性胺化，得到此物质，为无色玻+璃(570mg)。MS(ESI)：265.3(MH)。
[0991] 步骤D]1-环丙基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮和1-环丙基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮[0992] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(570mg)，通过用三乙胺(0.523mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(206mg)处理，在由柱色谱分离后得到1-环丙基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，+3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(80mg，无色玻璃，MS(ESI)：331.4(MH))和1-环 丙
基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(180mg，无色固体，+
MS(ESI)：331.4(MH))。
基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮(180mg，无色固体，+
MS(ESI)：331.4(MH))。
[0993] 实施例97和98：7-苄基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
[0994] 步骤A]3-氨基甲基-1-苄基-哌啶-3-基胺
[0995] 类似于实施 例65，步骤A]，由已 知的3-氨基-1-苄基-哌 啶-3-腈(CAS153931-24-9，1.23g)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，14.2mL)还原，在硅胶色谱(DCM/甲醇/NH4OH 9∶1∶0.1)后得到此物质，为无色玻璃(458mg)。MS(ESI)：
+
220.3(MH)。
+
220.3(MH)。
[0996] 步骤B](E/Z)-4-[(3-氨基-1-苄基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇[0997] 类似于实施例60，步骤A]，由3-氨基甲基-1-苄基-哌啶-3-基胺(458mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(300mg)，通过用NaBH4(89mg)还原性胺化，得到此物质，为无色油状+
物(570mg)。MS(ESI)：370.4(MH)。
物(570mg)。MS(ESI)：370.4(MH)。
[0998] 步骤C]7-苄基-3-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮和7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮[0999] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-[(3-氨基-1-苄基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(586mg)，通过用三乙胺(0.442mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(174mg)处理，在由柱色谱分离后得到7-苄基-3-[(Z)-5-羟基-金刚+烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(115mg，无色玻璃，MS(ESI)：396.3(MH))和7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(207mg，+
无色玻璃，MS(ESI)：396.3(MH))。
无色玻璃，MS(ESI)：396.3(MH))。
[1000] 实施例99：7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
[1001] 类似于实施例71，由7-苄基-3-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(100mg，实施例97/98中得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油中，17mg)和+碘代甲烷(36mg)处理，得到此物质，为无色油状物(67mg)。MS(ESI)：410.3(MH)。
[1002] 实施例100和101：1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮和1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮
[1003] 步骤A](E/Z)-4-[(2-氨基-茚满-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇
[1004] 类似于实施例60，步骤A]，由已知的2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲胺(CAS144800-63-5，324mg)和5-羟基-2-金刚烷酮(255mg)，通过用NaBH4(75mg)还原性胺化，+
得到此物质，为淡褐色泡沫(410mg)。MS(ESI)：370.4(MH)。
得到此物质，为淡褐色泡沫(410mg)。MS(ESI)：370.4(MH)。
[1005] 步骤b]1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮和1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，
2′-[2H]茚]-2-酮
2′-[2H]茚]-2-酮
[1006] 如下得到这些物质：类似于实施例76/77，由(E/Z)-4-[(2-氨基-茚满-2-基甲基)-氨基]-金刚烷-1-醇(405mg)，通过用三乙胺(0.410mL)和双-(三氯甲基)-碳酸酯(142mg)处理，在由柱色谱分离后得到1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺+[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(155mg，无色玻璃，MS(ESI)：339.1(MH))和1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(221mg，无色+
玻璃，MS(ESI)：339.1(MH))。
玻璃，MS(ESI)：339.1(MH))。
[1007] 实施例102：1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮
[1008] 类似于实施例71，由1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(80mg，实施例100/101中得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油+中，26mg)和碘代甲烷(37mg)处理，得到此物质，为白色固体(71mg)。MS(ESI)：353.2(MH)。
[1009] 实施例103：1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1010] 步骤A]2-氯 -N-[(E)-4-(2-氧代-1 ′，3′-二 氢-1H-螺[咪 唑烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1011] 向1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(102mg，实施例100/101中得到)和氯乙腈(93mg)在乙酸(0.6ml)中的混合物中，于0℃，滴加硫酸(0.4ml)。将混合物于室温搅拌5hr。向混合物中，加入氯乙腈(0.15ml)和硫酸(0.2ml)。将混合物搅拌16hr。将混合物倾倒入饱和Na2CO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)纯化，得到标题化合物(185mg)，为白色固+体。MS(ESI)：414.3(MH)。
[1012] 步骤B]1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1013] 在Ar下，将2-氯-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺(160mg，实施例103，步骤A中得到)和硫脲
(36mg)在乙醇(5.0ml)和乙酸(1.0ml)中的混合物回流16hr。将混合物用1NNaOH碱化，并且用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝从95∶5∶0.25至85∶12.5∶2.5)纯化，得到标题化合物+
(47mg，2个步骤中46％)，为白色固体。MS(ESI)：338.2(MH)。
(36mg)在乙醇(5.0ml)和乙酸(1.0ml)中的混合物回流16hr。将混合物用1NNaOH碱化，并且用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝从95∶5∶0.25至85∶12.5∶2.5)纯化，得到标题化合物+
(47mg，2个步骤中46％)，为白色固体。MS(ESI)：338.2(MH)。
[1014] 实施例104：1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1015] 类似于实施例103，由1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.4g，实施例100/101中得到)，得到此物质，为白色固体+(760mg，2个步骤中55％)。MS(ESI)：338.2(MH)。
[1016] 实 施 例 105：N-[(E)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1017] 将1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)，乙酰氯(0.02ml)和三乙胺(0.08ml)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物于室温搅拌3hr。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)纯化，得到标题化合物(74mg，66％)，+
为白色固体。MS(ESI)：380.3(MH)。
为白色固体。MS(ESI)：380.3(MH)。
[1018] 实 施 例 106：N-[(Z)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1019] 类似于实施例105，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例104中得到)，得到此物质，为白色固体(20mg，18％)。MS(ESI)：438.3(M+OAc)。
[1020] 实 施 例 107：N-[(E)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1021] 向1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)和三乙胺(0.08ml)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物中，于0℃加入甲磺酰氯(0.03ml)，并且将混合物于室温搅拌2hr。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)纯化，得- -
到标题化合物(93mg，76％)，为白色固体。MS(ESI)：414.3([M-H])。
到标题化合物(93mg，76％)，为白色固体。MS(ESI)：414.3([M-H])。
[1022] 实 施 例 108：N-[(Z)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-l-基]甲磺酰胺
[1023] 类似于实施例107，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-l′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例104中得到)，得到此物质，为白色固体(120mg，- -97％)。MS(ESI)：414.3([M-H])。
[1024] 实施例109：1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1025] 向1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)和三乙胺(0.08ml)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物中，于室温加入三氟甲磺酸酐(0.16ml)，并且将混合物于室温搅拌24hr。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯化，得到标题化- -
合物(17mg，12％)，为白色固体。MS(ESI)：468.2([M-H])。
合物(17mg，12％)，为白色固体。MS(ESI)：468.2([M-H])。
[1026] 实施例110：1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1027] 类似于实施例109，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例104中得到)，得到此物质，为白色固体(27mg，- -19％)。MS(ESI)：468.3([M-H])。
[1028] 实 施 例 111：({[(E)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
[1029] 将1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)，三乙胺(0.08ml)和4-(二甲基氨
基)-1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺酰基]-吡啶鎓内盐(90mg，Organic Letters3(14)，2001，2241)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物于室温搅拌19hr。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯化，得到标题化- -
合物(140mg)，为白色固体。MS(ESI)：515.2([M-H])。
基)-1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺酰基]-吡啶鎓内盐(90mg，Organic Letters3(14)，2001，2241)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物于室温搅拌19hr。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯化，得到标题化- -
合物(140mg)，为白色固体。MS(ESI)：515.2([M-H])。
[1030] 实 施 例 112：({[(Z)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
[1031] 类似于实施例111，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例104中得到)，得到此物质，为白色固体(140mg，- -91％)。MS(ESI)：515.2([M-H])。
[1032] 实 施 例 113：N-[(E)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺
[1033] 向({[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，实施例111中得到)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物中，于0℃加入三氟乙酸(0.16ml)，并且将混合物于室温搅拌2hr。将混合物蒸发，用AcOEt和饱和NaHCO3溶液稀释，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)- -纯化，得到标题化合物(70mg，79％)，为白色固体。MS(ESI)：415.3([M-H])。
[1034] 实 施 例 114：N-[(Z)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺
[1035] 类似于实施例113，由({[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，实施例112中- -
得到)，得到此物质，为白色固体(83mg，86％)。MS(ESI)：415.3([M-H])。
得到)，得到此物质，为白色固体(83mg，86％)。MS(ESI)：415.3([M-H])。
[1036] 实施例115：2-羟基-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1037] 向1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)，羟基乙酸(27mg)和1-羟基苯并三唑(41mg)在DMF(2.0ml)中的混合物中，于0℃加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(70mg)，并且将混合物于室温搅拌16hr。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)纯化，得到标题化合物(43mg，33％)，为白色固体。MS(ESI)：454.4(M+OAc)。
[1038] 实施例116：2-羟基-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1039] 类似于实施例115，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例104中得到)，得到此物质，为白色固体(31mg，24％)。MS(ESI)：454.4(M+OAc)。
[1040] 实 施 例 117：1-[(E)-4-(2-氧 代-1 ′，3 ′-二 氢 -1H-螺[ 咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲
[1041] 向1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)在CH2Cl2(4.0ml)中的溶液中，于0℃加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.05ml)，并且将混合物于0℃搅拌20min。将混合物蒸发。将剩余物用MeOH(2.0ml)和1N NaOH溶液(2.96ml)稀释。将混合物回流16hr，并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)纯化，得到标题化合物(66mg，59％)，+
为白色固体。MS(ESI)：381.3(MH)。
为白色固体。MS(ESI)：381.3(MH)。
[1042] 实施例118：1-[(E)-5-(二甲基氨基)金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1043] 将1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，实施例103中得到)，甲酸(1.5ml)和甲醛水溶液(36.5％，0.3ml)的混合物于130℃搅拌2hr。将混合物倾倒入饱和Na2CO3溶液中，并且用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯+
化，得到标题化合物(79mg，70％)，为白色固体。MS(ESI)：380.5(MH)。
化，得到标题化合物(79mg，70％)，为白色固体。MS(ESI)：380.5(MH)。
[1044] 实施例119：1-[(E)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1045] 在微波条件下，将1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(100mg，实施例100/101中得到)，三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.37g)和氢化钠(55％，油中，64mg)在DMA(2.0ml)中的混合物于200℃搅拌15min。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)+纯化，得到标题化合物(50mg，36％)，为淡褐色固体。MS(ESI)：421.3(MH)。
[1046] 实施例120：1-[(Z)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1047] 类似于实施例119，由1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(180mg，实施例100/101中得到)，得到此物质，为白色固体+(9mg，4％)。MS(ESI)：421.3(MH)。
[1048] 实 施 例121：3-氯 -4-(2-氧 代-1 ′，3 ′- 二 氢 -1H-螺 [咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)苄腈
[1049] 步骤A]1-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-(2-羟基甲基-茚满-2-基)-脲
[1050] 向2-氯-4-氰基-苯胺(150mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.34ml)在THF(15ml)中的混合物中，于室温滴加三光气(96mg)在THF(5ml)中的溶液。将混合物于室温搅拌30min。向混合物中，于室温加入2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醇(160mg，WO 9110644)在THF(2ml)中的溶液。将混合物于室温搅拌1hr。将混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将剩余物与CH2Cl2一起研磨，得到标题化合物(270mg，80％)，为白色固体。
[1051] 步骤B]3-氯-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)苄腈
[1052] 向1-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-(2-羟基甲基-茚满-2-基)-脲(270mg，实施例121，步骤A中得到)和t-BuOK(177mg)在THF(10ml)中的混合物中，于0℃滴加对甲苯磺酰氯(181mg)在THF(2ml)中的溶液。将混合物于0℃搅拌1hr。将混合物用AcOEt稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝从100∶0+
至98∶2)纯化，得到标题化合物(120mg，47％)，为白色固体。MS(EI)：323.9(M)。
至98∶2)纯化，得到标题化合物(120mg，47％)，为白色固体。MS(EI)：323.9(M)。
[1053] 实施例122：3-(5，7-二羟基-金刚烷-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮[1054] 步骤A]{1-[(5，7-二羟基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯
[1055] 向6-氨基-金刚烷-1，3-二醇盐酸盐(258mg，J Med.Chem.50，2007，149)，N-Boc-环白氨醛(cycloleucinal)(250mg)和乙酸(0.67ml)在MeOH(5.0ml)中的混合物中，于室温加入三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物于60℃搅拌30min。将混合物用饱和NaHCO3溶液碱化。将混合物用AcOEt萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将剩余物用硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝从100∶0∶0至90∶9∶1)纯化，得到标题化合物(250mg，56％)，为白色无定形物。
[1056] 步骤B]6-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1，3-二醇
[1057] 将{1-[(5，7-二羟基-金刚烷-2-基氨基)-甲基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯(350mg，实施例122，步骤A中得到)和6N HCl溶液(1.0ml)在MeOH(2.0ml)中的混合物于室温搅拌16hr。将混合物蒸发.将剩余物用胺-涂布的硅胶色谱(CH2Cl2∶MeOH＝从100∶0至9∶1)纯化，得到标题化合物(250mg，97％)，为深褐色固体。
[1058] 步骤C]3-(5，7-二羟基-金刚烷-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮
[1059] 向6-[(1-氨基-环戊基甲基)-氨基]-金刚烷-1，3-二醇(250mg，实施例122，步骤B中得到)和N，N-二异丙基乙基胺(0.62ml)在CH2Cl2(3.0ml)中的混合物中，于室温滴加三光气(90mg)在THF(1ml)中的溶液。将混合物于室温搅拌2hr.。将混合物倾倒入饱和NaHCO3溶液，并且用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且蒸发。将剩余+物与CH2Cl2一起研磨，得到标题化合物(100mg，37％)，为白色固体。MS(ESI)：307.1(MH)。
[1060] 实施例123：1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮
[1061] 类似于实施例71，由1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.2g，实施例100/101中得到)，通过用氢化钠(55％，在矿物油中，0.39g)和碘代甲烷(0.24ml)处理，得到此物质，为白色泡沫(1.2g)。MS(ESI)：+
353.2(MH)。
353.2(MH)。
[1062] 实施例124：1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1063] 类似于实施例103，由1′，3′-二氢-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.1g，实施例102中得到)，得到此物质，为白色+固体(362mg，2个步骤中33％)。MS(ESI)：352.2(MH)。
[1064] 实施例125：1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1065] 类似于实施例103，由1′，3′-二氢-1-[(Z)-5-羟基-金刚烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.2g，实施例123中得到)，得到此物质，为白色+固体(362mg，2个步骤中28％)。MS(ESI)：352.2(MH)。
[1066] 实施例126：N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1067] 类似于实施例105，由1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例124中得到)，得到此物质，为白色固+体(56mg，100％)。MS(ESI)：394.3(MH)。
[1068] 实施例127：N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1069] 类似于实施例105，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例125中得到)，得到此物质，为白色固+体(40mg，71％)。MS(ESI)：394.3(MH)。
[1070] 实施例128：N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1071] 类似于实施例107，由1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例124中得到)，得到此物质，为白色固体(50mg，82％)。MS(ESI)：488.2(M+OAc)。
[1072] 实施例129：N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1073] 类似于实施例107，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例125中得到)，得到此物质，为白色泡沫(58mg，95％)。MS(ESI)：488.2(M+OAc)。
[1074] 实施例130：1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1075] 类似于实施例109，由1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(95mg，实施例124中得到)，得到此物质，为淡褐色- -固体(95mg，72％)。MS(ESI)：482.3([M-H])。
[1076] 实施例131：1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]甲磺酰胺
[1077] 类似于实施例109，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(70mg，实施例125中得到)，得到此物质，为淡褐色- -固体(20mg，21％)。MS(ESI)：482.3([M-H])。
[1078] 实施例132：N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺
[1079] 类似于实施例111和实施例113，由1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例124中得到)，得到此物质，为白色泡沫(48mg，78％)。MS(ESI)：489.3(M+OAc)。
[1080] 实施例133：N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]磺酰胺
[1081] 类似于实施例111和实施例113，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例125中得到)，得到此物质，为白色固体(36mg，59％)。MS(ESI)：489.3(M+OAc)。
[1082] 实施例134：2-羟基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1083] 类似于实施例115，由1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例124中得到)，得到此物质，为白色固+体(8mg，14％)。MS(ESI)：410.3(MH)。
[1084] 实施例135：2-羟基-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]乙酰胺
[1085] 类似于实施例115，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例125中得到)，得到此物质，为白色固+体(16mg，27％)。MS(ESI)：410.5(MH)。
[1086] 实施例136：1-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲
[1087] 类似于实施例117，由1-[(E)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例124中得到)，得到此物质，为白色固+体(52mg，84％)。MS(ESI)：395.4(MH)。
[1088] 实施例137：1-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-基]脲
[1089] 类似于实施例117，由1-[(Z)-5-氨基金刚烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，实施例125中得到)，得到此物质，为白色固+体(40mg，71％)。MS(ESI)：395.4(MH)。
[1090] 实 施 例 138：(E/Z)-4-(2- 氧 代-1 ′，3 ′- 二 氢-1H- 螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯
[1091] 类似于实施例100/101，由2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲胺，4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯(J.Org.Chem.；1983；1099中所述制备)，通过用NaBH4还原性胺化，接着+用双-(三氯甲基)-碳酸酯闭环，制备此物质，为灰白色固体。MS(ESI)：381.3(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1092] 实 施 例 139：(E/Z)-4-(2- 氧 代-1 ′，3 ′- 二 氢-1H- 螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸
[1093] 将(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯(70mg)在甲醇(5mL)和0.55ml的1N NaOH水溶液中的溶液加热回流2.5h，直到根据TLC分析反应完成。将反应混合物冷却至室温，用1N HCL水溶液酸化，然后在二氯甲烷和水之间分配。进行层分离，将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(66mg)，为灰白色固体。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1094] 实 施 例 140：(E/Z)-4-(2- 氧 代-1 ′，3 ′- 二 氢-1H- 螺[咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺
[1095] 将(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氢-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸(60mg)在二氯甲烷(4ml)中的悬浮液用1-羟基苯并三唑(30mg)处理，接着用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺单盐酸盐EDCI(44mg)处理，然后于RT搅拌1.25h。然后，加入3ml的25％氨水溶液，并且继续搅拌12h。然后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，进行层分离，将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到标题+
化合物，为淡灰色固体。MS(ESI)：366.1(MH)。
化合物，为淡灰色固体。MS(ESI)：366.1(MH)。
[1096] 由非对映异构体的混合物，通过硅胶快速色谱，将(E)-异构体从(Z)-异构体中分+离，为较高极性异构体。白色结晶固体，MS(ESI)：366.0(MH)。
[1097] 实施例141：1-[5-(E/Z)-(羟基甲基)金刚烷-2-基]-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1098] 于 室 温，将(E/Z)-4-(2- 氧 代-1 ′，3 ′ -二 氢 -1H-螺 [咪 唑 烷 -4，2′-茚]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯(70mg，)在乙醇/THF(各3mL)中的溶液用
CaCl2(20mg)和NaBH4(14mg)处理，于RT搅拌2h，进一步加入20mg的CaCl2(20mg)和NaBH4(14mg)，并且继续搅拌12h，直到反应完成(TLC监测)。将反应混合物在二氯甲烷和NH4Cl水溶液之间分配，进行层分离，并且将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。
将粗制产物从MeOH/CH2CH2/二乙醚中结晶，得到标题化合物(52mg)，为白色固体。MS(ESI)：
+
353.2(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
CaCl2(20mg)和NaBH4(14mg)处理，于RT搅拌2h，进一步加入20mg的CaCl2(20mg)和NaBH4(14mg)，并且继续搅拌12h，直到反应完成(TLC监测)。将反应混合物在二氯甲烷和NH4Cl水溶液之间分配，进行层分离，并且将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。
将粗制产物从MeOH/CH2CH2/二乙醚中结晶，得到标题化合物(52mg)，为白色固体。MS(ESI)：
+
353.2(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1099] 实施例142：(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1100] 类似于实施例100/101，由1-氨基甲基-环戊基胺，4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯，通过用NaBH4还原性胺化，接着用双-(三氯甲基)-碳酸酯闭环，制备此物质，为白色结+晶固体。MS(ESI)：333.1(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1101] 实施例143：(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸
[1102] 类似于实施例139，由(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金- -刚烷-1-羧酸甲酯，制备此物质，为白色结晶固体。MS(ESI)：317.2([M-H])。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1103] 实施例144：(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1104] 类似于实施例140，由(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金+刚烷-1-羧酸，制备此物质，为白色结晶固体。MS(ESI)：318.3(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1105] 实施例145：3-[(E/Z)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基]-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[1106] 类似于实施例141，由(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金+刚烷-1-羧酸甲酯，制备此物质，为白色固体。MS(ESI)：305.1(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1107] 实施例146：(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1108] 类似于实施例100/101，由(1-氨基甲基-环戊基)-乙基-胺，4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯，通过用NaBH4还原性胺化，接着用双-(三氯甲基)-碳酸酯闭环，制备此物+质，为无色粘性油状物。MS(ESI)：361.3(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1109] (1-氨基甲基-环戊基)-乙基-胺的制备：
[1110] 类似于实施例65步骤a，由合成描述于：J.Med.Chem.；1969；473的1-乙基氨基-环戊烷腈(7.5g)，通过用氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，282.6mL)还原，得到此物质，为油状物(6.55g)，并且直接用于下一反应步骤。
[1111] 实施例147：(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸
[1112] 类似于实施例139，由(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]-壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯，制备此物质，为无色粘性油状物。MS(ESI)：
-
345.1([M-H])。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
-
345.1([M-H])。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1113] 实施例148：(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1114] 类似于实施例140，由(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]+壬-3-基)-金刚烷-1-羧酸，制备此物质，为结晶白色固体。MS(ESI)：346.2(MH)。
[1115] 实施例149：3-(3-氯-苄基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[1116] 类似于实施例89，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑+烷-2-酮，通过用3-氯苄基溴烷基化，制备此物质，为白色粉末。MS(ESI)：389.3(MH)。
[1117] 实施例150：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4，4-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-咪唑烷-2-酮
[1118] 类似于实施例89，由1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮，通过用3-(三氟甲氧基)苄基溴烷基化，制备此物质，为无色油状物。MS(ESI)：+
439.3(MH)。
439.3(MH)。
[1119] 实 施 例 151：(R)-3-(4- 溴- 苄 基)-4-环 丙 基 -1-((E)-5-羟 基- 金 刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1120] 类似于实施例89，由在实施例69中得到的(R)-4-环丙基-1-[(E)-5-羟基-金刚烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮，在由手性HPLC分离对映异构体并且通过x射线结晶学+分配绝对构型后，通过用4-溴苄基溴烷基化，制备此物质，白色泡沫。MS(ESI)：459.3(MH)。
[1121] 实施例152和153：N-[(E)-4-(4-异丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-基]-乙酰胺和N-[(Z)-4-(4-异丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-基]-乙酰胺
[1122] 类似于实施例100/101，由3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺，N-(4-氧代-金刚烷-1-基)-乙酰胺(对于合成：专利，FR 1511936；1966)，通过用NaBH4还原性胺化，接着用双-(三氯甲基)-碳酸酯闭环，制备这些化合物。(E/Z)异构体由用AcOEt/MeOH(100∶2.5+至90∶10)作为洗脱剂的硅胶快速色谱分离。无色固体，MS(ESI)：334，5(MH)。
[1123] 实施例154：5-苄基-7-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-2-氧杂-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-6-酮
[1124] 如下制备这些化合物：类似于实施例100/101，由(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苄基-胺，5-羟基-2-金刚烷酮，通过用NaBH4还原性胺化，接着用双-(三氯甲基)-碳酸酯闭环。(E/Z)异构体由用AcOEt/MeOH(100∶2.5至90∶10)作为洗脱剂的硅+胶快速色谱分离。无色固体，MS(ESI)：369.0(MH)。可以由硅胶色谱分离(E)-和(Z)-异构体。
[1125] 原料的制备：
[1126] 步骤a：(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-二苄基-胺
[1127] 向在甲醇(10ml)中的3-二苄基氨基-氧杂环丁烷-3-腈(156mg)(通过斯特雷克尔合成，类似于实施例83/84，步骤a，由氧杂环丁烷-3-酮，二苄基-胺和氰化三甲基硅烷制备)，加入催化量的阮内镍，然后在H2的气氛下，将反应混合物于RT搅拌8h。通过过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩，提供标题化合物(170mg)，为灰白色固体，MS(ESI)：+
283.17(MH)。
283.17(MH)。
[1128] 步骤b：(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苄基-胺
[1129] 向在甲醇(10ml)中的(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-二苄基-胺中，加入催化量的10％Pd/C，然后在H2的气氛下，将反应混合物于RT搅拌8h。通过过滤除去催化+剂，将滤液在减压下浓缩，提供标题化合物(90mg)，为无色油状物，MS(EI)：192(M)。
[1130] 实施例155：4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺
[1131] 步骤A：1-环丙基氨基-环庚烷腈
[1132] 5g(44.57mmol)的环庚酮和4.1g的氰化钾加入到4.38ml(62.4mmol)环丙胺和3.56ml(62.4mmol)的乙酸在50ml MeOH中的溶液中。将反应混合物搅拌24h，然后将其在减压下浓缩，放入EtOAc中，并且用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，得到6.84g几乎纯的
1-环丙基氨基-环庚烷腈。MS(ESI)：179.3(M+H)
1-环丙基氨基-环庚烷腈。MS(ESI)：179.3(M+H)
[1133] 步骤B：4-异氰酸根合-苯甲酸乙酯
[1134] 向1.5g(9.08mmol)4-氨基-苯甲酸乙酯在16ml的THF中的溶液中，加入0.621ml(5mmol)的氯甲酸三氯甲酯。将反应混合物在回流下搅拌1h，然后在减压下浓缩至干燥。将粗制的4-异氰酸根合-苯甲酸乙酯用于下一步骤。
[1135] 步骤C：4-(1-环丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯
[1136] 在15ml THF中的1.62g(9.08mmol)的1-环丙基氨基-环庚烷腈和粗制的4-异氰酸根合-苯甲酸乙酯于RT搅拌3h，然后加入3.8ml(27.3mmol)的三乙胺。继续搅拌24h，然后将反应混合物在减压下浓缩至干燥。向干燥剩余物中，加入17ml的2N HCl和
33ml的乙醇，并且将整体回流1h。将反应混合物放入EtOAc中，并且用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并且将粗制产物由用EtOAc/庚烷1∶2的硅胶色谱纯化，得到265mg纯的
4-(1-环丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：
+
357.3(MH)。
33ml的乙醇，并且将整体回流1h。将反应混合物放入EtOAc中，并且用水洗涤。将有机层在减压下浓缩，并且将粗制产物由用EtOAc/庚烷1∶2的硅胶色谱纯化，得到265mg纯的
4-(1-环丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：
+
357.3(MH)。
[1137] 步骤D和E：4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯
[1138] 向溶解于4ml THF/甲醇1∶1的228mg(0.61mmol)4-(1-环丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯中，在冰冷却下，加入70mg(1.84mmol)的硼氢化钠。将反应混合物于RT搅拌2h，然后加入另外70mg的硼氢化钠，并且继续搅拌过夜。
[1139] 将整体在减压下浓缩至干燥，并且将剩余物溶解于2ml的三氟乙酸。向此冰冷却的溶液中，再次加入70mg的硼氢化钠。将反应混合物于RT搅拌1h，然后在减压下除去三氟乙酸。将剩余物放入EtOAc中，并且用碳酸氢钠溶液和水洗涤。将粗制产物由用DCM/EtOAc9∶1的硅胶色谱纯化，得到103mg纯的4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]+
十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：357.3(MH)。
十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯。MS(ESI)：357.3(MH)。
[1140] 步骤F：4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺
[1141] 将76mg(2.1mmol)4-(1- 环 丙 基-2- 氧 代-1，3- 二 氮 杂- 螺[4.6] 十 一烷-3-基)-苯甲酸乙酯在2ml THF/甲醇1.1中的溶液用0.5ml的1N LiOH处理。在搅拌3h后，将反应混合物用1N HCL酸化，放入EtOAc中，并且用水洗涤，得到65.5mg纯的4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸MS(API)：327.5(M-H)。将47mg(1.3mmol)4-(1-环丙基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸和27mg(0.16mmol)的1，1-羰基二咪唑在1ml的THF中的溶液在回流下搅拌1h，然后加入
32mg(0.4mmol)的乙酸铵，并且将在回流下的搅拌继续另外2h。将反应混合物放入EtOAc中，并且用1N HCL和水洗涤。将粗制产物从乙醚/庚烷中结晶，得到25mg纯的4-(1-环丙+
基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺。MS(ESI)：328.4(MH)。
32mg(0.4mmol)的乙酸铵，并且将在回流下的搅拌继续另外2h。将反应混合物放入EtOAc中，并且用1N HCL和水洗涤。将粗制产物从乙醚/庚烷中结晶，得到25mg纯的4-(1-环丙+
基-2-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺。MS(ESI)：328.4(MH)。
[1142] 实施例156：1-环丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一烷-2-酮
[1143] 类似于实施例155，(步骤A至E)，合成此化合物。步骤B中，4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺是原料，以代替4-氨基-苯甲酸乙酯。
[1144] 步骤D中，第一还原步骤用在THF中的DIBALH代替在THF/MeOH中的硼氢化钠进行。得到1-环丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.6]十一+烷-2-酮，为淡褐色晶体(327mg)。MS(ESI)：383.3(MH)。
[1145] 实施例157：4-(3-环丙基-4-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺
[1146] 类似于实施例155(步骤A至F)，合成此化合物。步骤A中，2-甲基-丙醛是原料以代替环庚酮。分离出4-(3-环丙基-4-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺，为+白色固体。MS(ESI)：288.0(MH)。
[1147] 实施例158：4-(1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮[1148] 类似于实施例155(步骤A至E)，制备4-(1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，其变化之处在于：步骤A中，环己酮是原料以代替环庚酮，并且步骤B中，使用4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。得到产物，为无色并且+
粘性的油状物。MS(ESI)：301.3(MH)。
粘性的油状物。MS(ESI)：301.3(MH)。
[1149] 实施例159：4-(1-环丙基-3-(4-羟基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮[1150] 将150mg(0.5mmol)的1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，实施例158的产物，用1.5ml(1.5mmol)的三氯化硼(1.0M庚烷溶液)处理。将反应混合物于RT搅拌20h。然后将反应混合物放入乙酸乙酯中，并且用1N HCl和水洗涤。粗产物由用DCM/乙酸乙酯9∶1至4∶1的色谱纯化，得到30mg的淡褐色固体。MS(ESI)：
+
287.0(MH).)
+
287.0(MH).)
[1151] 实施例160：3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
[1152] 类似于实施例158制备此物质，不同之处在于：在步骤B中，使用3-氯-4-甲氧+基-苯基胺代替4-甲氧基-苯基胺。得到产物，为白色晶体。MS(ESI)：335.4(MH)。
[1153] 实施例161：3-(3-氯-4-羟基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮[1154] 由3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(实施例160)，类似于实施例159中所述的程序，制备实施例161，提供纯的3-(3-氯-4-羟+
基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，为白色泡沫MS(ESI)：321.1(MH)。
基-苯基)-1-环丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，为白色泡沫MS(ESI)：321.1(MH)。
[1155] 实施例162：1-环丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
[1156] 类似于实施例158合成此化合物，不同之处在于：在步骤B中，使用2，4-二甲氧基-苯基胺代替4-甲氧基-苯基胺作为原料。分离出1-环丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯+基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，为白色结晶产物。MS(ESI)：331.2(MH)。
[1157] 实施例163：1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮[1158] 类似于实施例158合成此化合物，不同之处在于：在步骤B中，使用2-三氟甲基-苯基胺代替4-甲氧基-苯基胺作为原料。分离出1-环丙基-3-(2-三氟甲基-苯+基)-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，为无色半固体产物。MS(ESI)：339.1(MH)。
[1159] 实施例164：3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮
[1160] 类似于实施例155(步骤A至E)合成此化合物。步骤A中，2-甲基-丙醛是原料以代替环庚酮，并且在步骤B中，使用2，5-二氯-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分离出3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮，为淡褐色粘性油状物。MS(API)：313.23(M)
[1161] 实施例165：3-环丙基-4-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[1162] 类似于实施例155(步骤A至E)合成此化合物。步骤A中，2-甲基-丙醛是原料以代替环庚酮，并且在步骤B中，使用4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分离出3-环丙基-4-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为淡褐色粘性油状物。+
MS(ESI)：275.3(MH)。
MS(ESI)：275.3(MH)。
[1163] 实施例166：3-环丙基-4-异丙基-1-(4-羟基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[1164] 由3-环丙基-4-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮(实施例165)，类似于实施例159中所述的程序，制备此化合物。分离出3-环丙基-4-异丙基-1-(4-羟+基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为无色泡沫.MS(ESI)：261.1(MH)。
[1165] 实施例167：3-环丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮[1166] 类似于实施例155(步骤A至E)合成此化合物。步骤A中，2-甲基-丙醛是原料以代替环庚酮，并且步骤B中，使用3-氟-4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分离出3-环丙基-4-异丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体。
+
MS(ESI)：293.3(MH)。
+
MS(ESI)：293.3(MH)。
[1167] 实施例168：1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
[1168] 类似于实施例155(步骤A至E)合成此化合物。步骤A中，4-苯基-环己酮是原料以代替环庚酮，并且在步骤B中，使用4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分离出1-环丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，为无色+蜡状固体。MS(ESI)：377.4(MH)。
[1169] 实施例169：4-苄基-3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮
[1170] 类似于实施例155(步骤A至E)合成此化合物。步骤A中，苯基-乙醛是原料以代替环庚酮，并且在步骤B中，使用2，5-二氯-苯胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分离出4-苄基-3-环丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮，为淡黄色蜡状固体。MS(EI)：
+
361.0(M)。
+
361.0(M)。
[1171] 实施例170：3-苄基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮
[1172] 类似于实施例155(步骤A至E)合成此化合物。步骤A中，2-甲基-丙醛是原料以代替环庚酮，并且用乙酸铵代替环丙基氨基乙酸酯。步骤B中，使用2-氯-5-氟-苯胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。然后，由此程序得到纯的3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮通过如下苄基化：将300mg(1.11mmol)的3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮和141ml(1.16mmol)的苄基溴和51mg(1.16ml)的氢化钠(55％，在油中)在5mlDMF中于RT搅拌3h。然后将反应混合物放入乙酸乙酯中，并且用1N HCl和水洗涤。将粗制产物由用乙酸乙酯/庚烷1∶3的硅胶色谱纯化，得到306mg纯的1-苄基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮，其用在步骤D和E中描述的相同程序还原，得到纯的3-苄基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮，为+无色粘性油状物MS(ESI)：347.3(MH)。
[1173] 实施例171：1-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2-酮
[1174] 类似于实施例170制备此化合物，其变化之处在于：烯丙基溴是烷基化剂以代替苄基溴。分离出1-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2-酮，为无色油+状物。MS(ESI)：297.4(MH)。
[1175] 实施例172：1-苄基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2-酮
[1176] 类似于实施例170制备此化合物，其变化之处在于：步骤B中，使用2，5-二氯苯胺代替2-氯-5-氟-苯胺。分离出1-苄基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-异丙基-咪唑烷-2-酮，+为无色粘性油状物MS(ESI)：363.3(MH)。
[1177] 实施例173：1-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-苄基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮[1178] 类似于实施例170制备此化合物，其变化之处在于：步骤B中，使用2，5-二氯苯胺代替2-氯-5-氟-苯胺，和使用4-氟-苄基溴作为烷基化剂以代替苄基溴。分离出1-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-苄基)-4-异丙基-咪唑烷-2-酮，为无色粘性油状物MS(EI)：
+
381.1(M)。
+
381.1(M)。
[1179] 实施例174：1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1180] 类似于实施例170制备此化合物，其变化之处在于：在步骤A中，茚满-2-酮是原料以代替环庚酮，并且在步骤B中，使用4-甲氧基-苯胺代替2-氯-5-氟-苯胺，且碘代甲烷是烷基化剂以代替苄基溴。得到1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺+[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮，为白色固体MS(ESI)：309.0(MH)。
[1181] 实施例175：1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮
[1182] 由1-(4-甲氧 基苯基)-3- 甲基-1′，3 ′-二氢-2H- 螺[咪唑 烷-4，2′-茚]-2-酮(实施例174)，类似于实施例159中所述的程序，制备出实施例175，提供纯的1-(4-羟基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氢-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮，为+
淡褐色固体。MS(ESI)：295.1(MH)。
淡褐色固体。MS(ESI)：295.1(MH)。
[1183] 实施例176：(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1184] 步骤A]2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙腈
[1185] 将氰化钠(25.4g)，氯化铵(27.6g)和氨水(35mL的25％溶液)的混合物于室温搅拌5分钟。将3-氯苯乙酮(10g)在乙醇中的溶液加入到上述混合物中。用玻璃塞子密封烧瓶，并且于室温搅拌24h。由TLC监测反应。在完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，以除去无机盐。将滤液用水(100mL)处理，并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至20mL。将此溶液通过天然氧化铝过滤，以除去一些有色的杂质。蒸发二氯甲烷，得到粗制的斯特雷克尔产物2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙腈(8.0g)。
[1186] 步骤B]2-(3-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺
[1187] 将化合物2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙腈(8.0g)在甲苯(60mL)中的溶液冷却至-78℃，并且在氮气下，将DIBAL-H溶液(132mL的1M甲苯溶液)滴加到其中。将反应混合物慢慢地温热至室温，然后在搅拌下放置17h。由TLC监测反应。在完成后，将反应混合物用30mL甲醇，然后用100mL水猝灭。蒸发全部溶剂，并且将粗制的物质放入50mL水中，用1M HCl酸化至pH＝1。用乙酸乙酯萃取有机杂质，并且将水层用30％NaOH溶液碱化至pH＝14。将游离二胺，2-(3-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干+燥，过滤并且浓缩(4.2g)。将此物质作为粗制物用于下一反应步骤。MS(ESI)：185.1(MH)。
[1188] 步骤C]4-[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1189] 向2-(3-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺(3.4g)和4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯(CAS 56674-88-5，3.85g)在乙醇(50mL)中的溶液中，加入乙酸(0.7mL)，并且将反应混合物回流4h，之后，将其冷却至0℃，并且加入NaBH4。然后，将反应混合物慢慢地带回至室温，并且在搅拌下放置17h。由TLC监测反应。在完成后，慢慢地加入水(30mL)。将反应混合物在减压下浓缩，以除去乙醇。将水层用DCM(3×50mL)萃取，然后将有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗制的、所需要的4-[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(6g)，为E/Z异构体的混合物。该化合物在没有进一步纯化下用于下一步骤。MS(ESI)：+
377.4(MH)。
377.4(MH)。
[1190] 步骤D]实施例176：(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1191] 将4-[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(7.9g)在40mL DCM中的溶液冷却至-20℃，并且将三光气(3.1g)(分开溶解于10mLDCM中)滴加到其中，接着滴加三乙胺(6.57mL)。将反应混合物慢慢地带到RT，并且在搅拌下放置4h。由TLC监测反应。在完成后，将反应混合物用水猝灭，并且分离DCM层。将水层再用DCM(2x)萃取。将合并DCM层用Na2SO4干燥并且浓缩，提供粗制的产物，其由柱色谱纯化得到所需要的4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]金刚烷-1-羧酸甲酯(5.0g)，+
为E/Z异构体的混合物，为白色固体。MS(ES+)：403.4(MH)。
为E/Z异构体的混合物，为白色固体。MS(ES+)：403.4(MH)。
[1192] 实施例177：(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1193] 步骤A]4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸
[1194] 向(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例176，1.8g)在THF∶甲醇∶水(9mL∶6mL∶6mL)中的溶液中，于室温加入LiOH.H2O(0.562g)，并且将反应物搅拌17h。由TLC监测反应。在完成后，将反应混合物浓缩，以除去有机溶剂。将水加入到反应混合物中，并且用乙酸乙酯萃取，以除去杂质。将水层用1N HCl酸化至pH＝1，并且将产物萃取到DCM(3×50mL)中。然后，将有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到纯的(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金+刚烷-1-羧酸(1.5g)，其在没有进一步纯化下放入到下一反应中。MS(ES+)：387.4(MH)。
[1195] 步 骤B]实 施 例177：(E)-4-[4-(3-氯-苯 基 )-4-甲 基-2-氧 代- 咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1196] 将化合物4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸(130mg)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃，并且将草酰氯(1mL)滴加到其中，接着加入2或3滴DMF。将反应物于室温放置5h。在形成酰氯后，蒸发过量的草酰氯和DCM。将溶解于5mL的THF中的残余物冷却至-78℃，并且加入NH3/THF的饱和溶液(10mL)。将反应物慢慢地带到室温，然后在搅拌下放置17h。在完成后，将反应混合物浓缩，并且直接加载到二氧化硅柱上，将E异构体与相应的(Z)-异构体分离，得到所需要的(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺(55mg)，为白色固体MS(ESI)：388.2(MH+)。
[1197] 实 施 例177a，b：(E)-4-[(R)-4-(3- 氯- 苯 基)-4- 甲 基 -2-氧 代 -咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-[(S)-4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1198] 将实施例177的化合物进行制备HPLC，所述的制备HPLC使用手性柱Chiralpak AD，用25％乙醇/庚烷作为洗脱剂，以旋光纯的形式得到两种对映异构体，为白色固体。
[1199] 实施例178：4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1200] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体+
(40mg)。MS(ES+)：345.2(MH)。
(40mg)。MS(ES+)：345.2(MH)。
[1201] 实施例179：4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1202] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2-氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱后得到E和Z两种异构体的混合物4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白+色固体(35mg)。MS(ES+)：345.2(MH)。
[1203] 实施例180：4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1204] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到E异构体4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚+烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体(33mg)。MS(ES+)：361.19(MH)。
[1205] 实施例181：(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1206] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2-氟-苯基)-乙酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(27mg)。MS(ES+)：387.2(MH)。
[1207] 实施例182：4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1208] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2-氯-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体+
(35mg)。MS(ES+)：361.2(MH)。
(35mg)。MS(ES+)：361.2(MH)。
[1209] 实施例183：1-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-3′，4′-二氢-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮
[1210] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用3，4-二氢-2H-萘-1-酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体1-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-3′，4′-二氢-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮，+
为白色固体(30mg)。MS(ES+)：353.1(MH)。
为白色固体(30mg)。MS(ES+)：353.1(MH)。
[1211] 实施例184：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮[1212] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮，为白色固体(30mg)。MS(ES+)：+
377.2(MH)。
377.2(MH)。
[1213] 实施例185：(E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1214] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-氟-苯基)-乙酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(10mg)。MS(ES+)：387.2(MH)。
[1215] 实施例186：(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1216] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(18mg)。MS(ES+)：403.2(MH)。
[1217] 实施例187：(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1218] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮(步骤A)，得到此物质，为+白色固体(35mg)。MS(ES+)：419.1(MH)。
[1219] 实施例188：(E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氢-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯
[1220] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用3，4-二氢-2H-萘-1-酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(35mg)。MS(ES+)：394.3(MH)。
[1221] 实施例189：(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1222] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2-氯-苯基)-乙酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(25mg)。MS(ES+)：403.2(MH)。
[1223] 实施例190：(E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氢-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺
[1224] 如下得到此物质：类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氢-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例188)，在步骤B后色谱分离后得到(E)异构体(E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氢-1H，2′H-螺[咪+
唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺，为白色固体(23mg)。MS(ES+)：380.2(MH)。
唑烷-4，1′-萘]-1-基)金刚烷-1-羧酰胺，为白色固体(23mg)。MS(ES+)：380.2(MH)。
[1225] 实施例191：(E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1226] 如下得到此物质：类似于实施例177(步骤A-B)，使用(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例181)，在步骤B后色谱分离后得到(E)异构体(E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金+刚烷-1-羧酸酰胺，为白色固体(25mg)。MS(ES+)：372.3(MH)。
[1227] 实施例192：4-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1228] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-氯-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)异构体4-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体+
(17mg)。MS(ES+)：361.2(MH)。
(17mg)。MS(ES+)：361.2(MH)。
[1229] 实施例193：4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1230] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体，4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色固体+
(17mg)。MS(ESI)：361.2(MH)。
(17mg)。MS(ESI)：361.2(MH)。
[1231] 实 施 例 194 和 195：(+)(S)-4-(4- 氯 - 苯 基 )-1-((E)-5- 羟 基 - 金 刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和(-)(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1232] 将外消旋4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(实施例193)进行制备手性HPLC(柱：Chiralpack AD；洗脱剂：15％异丙醇/庚烷；流量：35mL/min；检测：UV 220nm)，得到(S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮((+)对映异构体，101mg，tRet＝128min，MS(ESI)：
+
361.2(MH).)和(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑+
烷-2-酮((-)对映异构体，103mg，tRet＝170min，MS(ESI)：361.2(MH)。临时分配绝对构型。
+
361.2(MH).)和(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑+
烷-2-酮((-)对映异构体，103mg，tRet＝170min，MS(ESI)：361.2(MH)。临时分配绝对构型。
[1233] 实 施 例 196：(E/Z)-4-[4-(3，4- 二 氟- 苯 基 )-4-甲 基 -2-氧 代- 咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1234] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3，4-二氟-苯基)-乙酮(步骤A)，得到+此物质，为白色固体(70mg)。MS(ESI)：405.2(MH)。
[1235] 实施例197和198：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮
[1236] 如下得到实施例197和198：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-苯基-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到1-((Z)-5-羟基-金+刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(36mg的白色固体，MS(ESI)：327.3(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(54mg的白色固体+
MS(ESI)：327.3(MH))。
MS(ESI)：327.3(MH))。
[1237] 实施例199：4-乙基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮[1238] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-苯基-丙-1-酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体，4-乙基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮，为白色胶(109mg)。MS(ESI)：+
341.4(MH)。
341.4(MH)。
[1239] 实施例200和201：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮
[1240] 如下得到实施例200和201：类似于实施例176(步骤A-D)，使用4-苯基-丁-2-酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在(E)和(Z)异构体色谱分离后得到1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮(176mg，为白色固+
体，MS(ESI)：355.4(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑+
烷-2-酮(247mg，为白色固体MS(ESI)：355.4(MH))。
体，MS(ESI)：355.4(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑+
烷-2-酮(247mg，为白色固体MS(ESI)：355.4(MH))。
[1241] 实施例202和203：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1242] 如下得到实施例202和203：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在(E)和(Z)异构体色谱分离后得到1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮+
(305mg，为白色胶，MS(ESI)：357.3(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧+
基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(552mg，为白色胶MS(ESI)：357.3(MH))。
(305mg，为白色胶，MS(ESI)：357.3(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(2-甲氧+
基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(552mg，为白色胶MS(ESI)：357.3(MH))。
[1243] 实施例204和205：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮[1244] 如下得到实施例204和205：类似于实施例1(步骤A-D)，使用2-甲氧基-1-苯基-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在(E)和(Z)异构体色谱分离后得到1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(258mg，为黄+色泡沫，MS(ESI)：357.2(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯+
基-咪唑烷-2-酮(467mg，为黄色泡沫MS(ESI)：357.2(MH))。
基-咪唑烷-2-酮(467mg，为黄色泡沫MS(ESI)：357.2(MH))。
[1245] 实施例206和207：4-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1246] 如下得到实施例206和207：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3，4-二氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在(E)和(Z)异构体色谱分离后得到4-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮+
(27mg，为白色固体，MS(ESI)：363.3(MH))和4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金+
刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(50mg，为黄色泡沫MS(ESI)：363.3(MH))。
(27mg，为白色固体，MS(ESI)：363.3(MH))和4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金+
刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(50mg，为黄色泡沫MS(ESI)：363.3(MH))。
[1247] 实施例208：(E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1248] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例187)，得到此物质，为白色固体(35mg)。+
MS(ESI)：404.4(MH)。
MS(ESI)：404.4(MH)。
[1249] 实施例209：(E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1250] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例189)，得到此物质，为白色固体(25mg)。+
MS(ESI)：388.4(MH)。
MS(ESI)：388.4(MH)。
[1251] 实施例210：(E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1252] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例186)，得到此物质，为白色固体(28mg)。+
MS(ESI)：388.4(MH)。
MS(ESI)：388.4(MH)。
[1253] 实施例211：(E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1254] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例196)，得到此物质，为白色固+体(27mg)。MS(ESI)：390.3(MH)。
[1255] 实施例211a，b：(E)-4-[(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-[(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1256] 将实施例211的化合物进行制备HPLC，所述的制备HPLC使用手性柱Chiralpak AD，用25％乙醇/庚烷作为洗脱剂，以旋光纯的形式得到两种对映异构体，为白色固体。
[1257] 实施例212和213：4-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1258] 如下得到实施例212和213：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体，4-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮+(8mg，为白色固体，MS(ES+)：345.3(MH))和4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(45mg，为白色固体MS(ES+)：345.3(MH))。
烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(45mg，为白色固体MS(ES+)：345.3(MH))。
[1259] 实施例214和215：4-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和(4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1260] 如下得到实施例214和215：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-溴-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体，4-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮+(25mg，为白色固体，MS(ESI)：405.3(MH))和(4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚+
烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，为白色固体MS(ESI)：405.3(MH))。
烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，为白色固体MS(ESI)：405.3(MH))。
[1261] 实施例216和217：4-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1262] 如下得到实施例216和217：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体，4-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑+烷-2-酮(50mg，为白色固体，MS(ESI)：363.3(MH))和4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟+
基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，为白色固体，MS(ESI)：363.3(MH))。
基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，为白色固体，MS(ESI)：363.3(MH))。
[1263] 实施例218：(E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1264] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例230)，得到此物质，为白色固体(40mg)。+
MS(ESI)：372.2(MH)。
MS(ESI)：372.2(MH)。
[1265] 实 施 例218a，b：(E)-4-[(R)-4-(3- 氟- 苯 基)-4- 甲 基 -2-氧 代 -咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-[(S)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺。
[1266] 将实施例218的化合物进行制备HPLC，所述的制备HPLC使用手性柱Chiralpak AD，用25％乙醇/庚烷作为洗脱剂，以旋光纯的形式得到两种对映异构体，为白色固体。
[1267] 实施例219：4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮。
[1268] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体，4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白+
色固体(60mg)。MS(ES+)：379.2(MH)。
色固体(60mg)。MS(ES+)：379.2(MH)。
[1269] 实施例220：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1270] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体，1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色+
固体(50mg)。MS(ES+)：357.2(MH)。
固体(50mg)。MS(ES+)：357.2(MH)。
[1271] 实施例221：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1272] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体，1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，为白色+
固体(30mg)。MS(ES+)：357.2(MH)。
固体(30mg)。MS(ES+)：357.2(MH)。
[1273] 实施例222和223：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[1274] 如下得到实施例222和223：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯+
基)-咪唑烷-2-酮(50mg，为白色固体，MS(ESI)：411.2(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮(52mg，为白色固体，MS(ESI)：
+
411.3(MH))。
基)-咪唑烷-2-酮(50mg，为白色固体，MS(ESI)：411.2(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮(52mg，为白色固体，MS(ESI)：
+
411.3(MH))。
[1275] 实施例224和225：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮
[1276] 如下得到实施例224和225：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯
+
基)-咪唑烷-2-酮(539mg，为黄色胶，MS(ESI)：395.2(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(520mg，为黄色胶，MS(ESI)：
+
395.2(MH))。
+
基)-咪唑烷-2-酮(539mg，为黄色胶，MS(ESI)：395.2(MH))和1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(520mg，为黄色胶，MS(ESI)：
+
395.2(MH))。
[1277] 实施例226和227：4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1278] 如下得到实施例226和227：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲+基-咪唑烷-2-酮(336mg，为黄色胶，MS(ESI)：429.2(MH))和4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(391mg，为黄色胶，MS(ESI)：
+
429.2(MH))。
+
429.2(MH))。
[1279] 实 施 例 228：(E/Z)-4-[4-(2，4- 二 氟- 苯 基 )-4-甲 基 -2-氧 代- 咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1280] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮(步骤A)，，得到+此物质，为白色固体(40mg)。MS(ESI)：405.3(MH)。
[1281] 实施例229：(E)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1282] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例228)，得到此物质，为白色固+体(50mg)。MS(ESI)：390.2(MH)。
[1283] 实施例230：(E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1284] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-氟-苯基)-乙酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(32mg)。MS(ES+)：387.3(MH)。
[1285] 实施例231：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-间甲苯基-咪唑烷-2-酮
[1286] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-间甲苯基-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(E)异构体1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-间甲苯基-咪唑烷-2-酮，为白色固体(27mg)。MS(ES+)：+
341.3(MH)。
341.3(MH)。
[1287] 实施例232：1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮[1288] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)异构体1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮，为白色固体(25mg)。MS(ES+)：+
377.4(MH)。
377.4(MH)。
[1289] 实施例233：(E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1290] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-溴-苯基)-乙酮(步骤A)，得到此物+质，为白色固体(25mg)。MS(ES+)：447.3(MH)。
[1291] 实施例234：(Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1292] 根据用于实施例208的程序和类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例
187)，得到此物质。在此情况下，通过使用快速柱色谱从E异构体中分离，得到Z异构体，为+
白色固体(40mg)。MS(ESI)：390.2(MH)。
187)，得到此物质。在此情况下，通过使用快速柱色谱从E异构体中分离，得到Z异构体，为+
白色固体(40mg)。MS(ESI)：390.2(MH)。
[1293] 实施例235：(E/Z)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1294] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(步骤A)，+得到此物质，为白色固体(50mg)。MS(ES+)：429.5(MH)。
[1295] 实施例236：1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮
[1296] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-吡啶-3-基-乙酮(步骤A)和5-羟基-金+刚烷-2-酮(步骤C)，得到此物质，为白色固体(30mg)。MS(ES+)：327.2(MH)。
[1297] 实 施例 237：(E/Z)-4-[4-(3-氯-4- 氟-苯 基)-4-甲 基-2-氧 代 -咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1298] 如下得到此物质：类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮(步骤A)，得到所需要的产物，为E/Z异构体的混合物。
[1299] 实施例238：(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1300] 类似于实施例177(步骤A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例237)，得到此物质，为白色固体。
[1301] 实施例239：4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1302] 类似于实施例176(步骤A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮(步骤A)和5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，得到此物质，为白色固体。
[1303] 实施例240：4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1304] 将(E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(100mg，实施例196)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并且加入硼烷-DMS配合物(0.56mL的1M溶液)，并且将反应物于室温搅拌过夜，然后用DCM/水猝灭。将混合物用DCM萃取，并且用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。硅胶柱色谱提供所需要的(E)异构体4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪+唑烷-2-酮，为白色固体(20mg)。MS(ESI)：377.3(MH)。
[1305] 实施例241：4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1306] 类似于实施例240，使用(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例189)，得到此物质，为白色固体(30mg)。MS(ES+)：+
375.2(MH)。
375.2(MH)。
[1307] 实施例242：4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基甲基-金刚烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮
[1308] 类似于实施例240，使用(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例181)，得到此物质，为白色固体(12mg)。MS(ES+)：+
359.3(MH)。
359.3(MH)。
[1309] 实施例243和244：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮
[1310] 步骤A]2-甲基氨基-2-苯基-丙腈
[1311] 向苯乙酮(10g)在50mL甲醇中的溶液中，于室温慢慢地加入氰化钠(12.23g)和甲基胺.HCl(16.71g)在50mL水中的溶液。将反应混合物于40℃加热2h，然后于室温18h，并且由TLC监测。在完成后，将反应混合物用3×100mL二氯甲烷萃取。然后将有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，提供所需要的2-甲基氨基-2-苯基-丙腈(12.5g)，其在没有进一步纯化下用于一步骤。
[1312] 步骤B]N1-甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(CAS 66308-14-3)
[1313] 将2-甲基氨基-2-苯基-丙腈(7.8g)在甲苯(60mL)中的溶液冷却至-78℃，并且在氮气下，滴加DIBAL-H溶液(104mL的20％甲苯溶液)。将反应混合物慢慢地温热至室温，然后在搅拌下放置17h。完成后，将反应混合物用30mL甲醇，然后用100mL水猝灭。蒸发所有溶剂，并且将粗制物质放入50mL的水中，并且用1N HCl酸化至pH＝1。将混合物用乙酸乙酯萃取并且分离，并且将水层用30％NaOH溶液碱化至pH＝14。将游离二胺用二氯1
甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到所需要的、已知的N-甲基-1-苯基乙烷-1，
2-二胺(CAS 66308-14-3)(7.8g)，其在没有进一步纯化下用于一步骤。
甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到所需要的、已知的N-甲基-1-苯基乙烷-1，
2-二胺(CAS 66308-14-3)(7.8g)，其在没有进一步纯化下用于一步骤。
[1314] 步骤C](E)-4-(2-甲基氨基-2-苯基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇
[1315] 向N1-甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(2.0g)和5-羟基-金刚烷-2-酮(2.02g)在20mL乙醇中的溶液中，加入乙酸(0.5mL)，并且将反应混合物回流4h，之后将其冷却至0℃，并且加入NaBH4(0.91g)。然后，将反应混合物慢慢地带到室温，并且在搅拌下放置17h。由TLC监测反应。在完成后，慢慢地加入水(20mL)，并且将反应混合物在减压下浓缩，以除去乙醇。加入更多的水(10mL)，并且将水层用DCM(3×30mL)萃取。然后，将有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，提供粗制的、所需要的(E)-4-(2-甲基氨基-2-苯基-丙基氨基)-金刚烷-1-醇(3.4g)，其在没有进一步纯化下用于一步骤。
[1316] 步骤D]1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮
[1317] 将(2.6g)在15mL DCM中的溶液冷却至-20℃，并且滴加三光气(0.957g，分开溶解于5mL DCM中)，接着滴加三乙胺(2.3mL)。将反应混合物慢慢地带到RT，并且在搅拌下放置4h。由TLC监测反应。在完成后，将反应混合物用2N HCl猝灭，并且分离DCM层，将水层用另外的DCM萃取。将合并的DCM层用冷的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩，提供粗制的产物，其由硅胶色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化，提供1-((E)-5-羟+基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(115mg)，MS(ESI)：341.3(MH)和
1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(210mg)，MS(ESI)：
+
341.3(MH)。
1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(210mg)，MS(ESI)：
+
341.3(MH)。
[1318] 实施例245：4-(4-氯-苯基)-1-((E/Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[1319] 类似于实施例243 & 244(步骤A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步骤A)，得+到此物质，为E和Z异构体的混合物，为白色固体(20mg)。MS(ESI)：375.3(MH)。
[1320] 实施例246和247：4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[1321] 如下得到实施例246和247：类似于实施例243 & 244(步骤A-D)，使用1-(4-氟-苯基)-乙酮(步骤A)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体
4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，为+
白色固体，MS(ESI)：358.2(MH))和4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，+
4-二甲基-咪唑烷-2-酮(105mg，为白色固体MS(ESI)：358.2(MH))。
4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，为+
白色固体，MS(ESI)：358.2(MH))和4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，+
4-二甲基-咪唑烷-2-酮(105mg，为白色固体MS(ESI)：358.2(MH))。
[1322] 实施例248和249：4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
[1323] 如下得到实施例248和249：类似于实施例243 & 244(步骤A-D)，使用1-(2-氟-苯基)-乙酮(步骤A)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体
4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，为+
白色固体，MS(ESI)：359.2(MH))和4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，+
4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，为白色固体MS(ESI)：359.2(MH))。
4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，为+
白色固体，MS(ESI)：359.2(MH))和4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3，+
4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，为白色固体MS(ESI)：359.2(MH))。
[1324] 实施例250和251：3-苄基-1-((Z)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和3-苄基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮
[1325] 如下得到实施例251和251：类似于实施例243 & 244(步骤A-D)，使用苄基胺(步骤A)，在步骤D后色谱分离后得到(Z)和(E)异构体3-苄基-1-((Z)-5-羟基-金刚+烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(37mg，为白色固体，MS(ESI)：417.4(MH))和
3-苄基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(24mg，为白+
色固体MS(ESI)：417.4(MH))。
3-苄基-1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(24mg，为白+
色固体MS(ESI)：417.4(MH))。
[1326] 实施例252：(E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1327] 类似于实施例243 & 244(步骤A-D)，使用1-苯基-乙酮(步骤A)和4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯(CAS 56674-88-5)(步骤C)，得到此物质，为E和Z异构体的混合物，为+白色固体(21mg)。MS(ESI)：383.3(MH)。
[1328] 实 施 例 253：(E/Z)-4-[4-(4- 氯- 苯 基)-3，4-二 甲 基 -2-氧 代- 咪 唑烷-1-基]-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1329] 类似于实施例243 & 244(步骤A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步骤A)和4-氧代-金刚烷-1-羧酸甲酯(CAS 56674-88-5)(步骤C)，得到此物质，为E和Z异构体+
的混合物，为白色固体(30mg)。MS(ESI)：417.3(MH)。
的混合物，为白色固体(30mg)。MS(ESI)：417.3(MH)。
[1330] 实施例254：(E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸
[1331] 由(E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(实施例252)，经由类似于实施例176，步骤A的皂化，使用在THF∶甲醇∶水(3∶2∶2)中的LiOH，于室温，在16小时内，以一步得到此物质。经由从相应的(Z)异构体的硅胶柱色谱分离，分离出所需要E异构体(E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金+刚烷-1-羧酸，为白色固体(10mg)。MS(ESI)：369.3(MH)。
[1332] 实施例255：(E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1333] 步骤A]3-苄氧基-2-甲基氨基-丙腈
[1334] 于0℃，将已知的苄氧基-乙醛(10g)在25mL乙醚中的溶液加入到甲基胺水溶液(5.16g的40％水溶液)中，接着加入NaCN(6.4g，溶解于10mL水)。将反应混合物于室温搅拌过夜。由TLC监测反应，并且在完成后，分离乙醚层。将水层用2×30mL乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩挥发物，提供粗制的产物，其由使用碱性氧化铝的柱色谱纯化，得到3-苄氧基-2-甲基氨基-丙腈(5.0g)，为深褐色油状物。
[1335] 步骤B]3-(苄氧基)-N2-甲基丙烷-1，2-二胺
[1336] 将3-苄氧基-2-甲基氨基-丙腈(5.0g)在甲苯(90mL)中的溶液冷却至-78℃，并且在氮气气氛下，滴加DIBAL-H溶液(90mL，20％甲苯溶液)。将反应混合物慢慢地温热至室温，然后在搅拌下放置17h。由TLC监测反应。在完成后，将反应混合物用10mL甲醇，然后用50mL水猝灭。真空中蒸发挥发物，并且将粗制的物质放入50mL水中，并且用1M HCl酸化至pH＝1。将水相用乙酸乙酯萃取，随后将水层用30％NaOH溶液碱化至pH＝14。将游离2
二胺萃取入二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，提供所需要的3-(苄氧基)-N-甲基丙烷-1，2-二胺(3.8g)，为褐色油状物，其在没有进一步纯化下用于下一反应。MS(ES+)：
+
195.1(MH)。
二胺萃取入二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，提供所需要的3-(苄氧基)-N-甲基丙烷-1，2-二胺(3.8g)，为褐色油状物，其在没有进一步纯化下用于下一反应。MS(ES+)：
+
195.1(MH)。
[1337] 步骤C]4-(3-苄氧基-2-甲基氨基-丙基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1338] 如下制备此物质：类似于实施例176，步骤C，使用3-(苄氧基)-N2-甲基丙烷-1，2-二胺(1.2g)，提供4-(3-苄氧基-2-甲基氨基-丙基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(1.1g)，+
为褐色粘性油状物，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。MS(ES+)：387.30(MH)。
为褐色粘性油状物，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。MS(ES+)：387.30(MH)。
[1339] 步骤D](E/Z)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯
[1340] 如下制备此物质：类似于实施例176，步骤D，使用4-(3-苄氧基-2-甲基氨基-丙基氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(1.1g)，在柱色谱后提供(E/Z)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(200mg)，为褐色固体。MS(ESI)：+
413.4(MH)。
413.4(MH)。
[1341] 步骤E](E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸
[1342] 如下得到此物质：类似于实施例177，步骤A，使用(E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(85mg)，在将(E)异构体与(Z)异构体色谱分离后提供(E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧+酸(20mg)，为淡褐色固体。MS(ESI)：399.3(MH)。
[1343] 步骤F](E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
[1344] 如下得到此物质：类似于实施例177，步骤B，使用(E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸(25mg)，在色谱纯化后提供(E)-4-(4-苄氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺(6mg)，为白色固体。+
MS(ESI)：398.2(MH)。
MS(ESI)：398.2(MH)。
[1345] 实施例256：1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮
[1346] 步骤A]4-苄氧基甲基-1-(5-羟基-金刚烷-2-基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮
[1347] 类似于实施例255(步骤A-D)，使用5-羟基-金刚烷-2-酮(步骤C)，得到此物质。在步骤D中由硅胶快速柱色谱，将所需要的(E)-异构体从(Z)-异构体中分离出，为白+色固体(15mg)。MS(ES+)：371.3(MH)。
[1348] 步骤B]1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮[1349] 向4-苄氧基甲基-1-(5-羟基-金刚烷-2-基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(200mg)在乙醇中的溶液中，加入Pd/C催化剂(30mg)，并且用氢气将反应容器加压至60psi 28h。由MS监测反应。在完成后，将反应混合物用氮气吹扫，并且用硅藻土过滤，将滤液浓缩至干燥。硅胶柱色谱提供所需要的1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑+
烷-2-酮(142mg)，为白色固体。MS(ES+)：281.25(MH)。
烷-2-酮(142mg)，为白色固体。MS(ES+)：281.25(MH)。
[1350] 实施例257：6-[1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-烟腈
[1351] 于0℃，向1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(49mg，实施例256)在THF(2mL)中的溶液中，通过注射器加入NaHMDS(201μL的1M在THF中的溶液)。10分钟后，通过注射器滴加6-氯-烟腈(24mg)在THF(0.5mL)中的溶液。2小时后，于0℃，将反应用碳酸氢钠水溶液猝灭，并且用EtOAc稀释。进行相分离，并且将水相用更多的EtOAc萃取。将合并的有机相用1N HCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中减少挥发物。硅胶柱色谱提供所需要的6-[1-((E)-5-羟基-金刚烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-烟腈(24mg)，为白色固体。MS(ESI)：383.3(MH+)。
[1352] 实施例A
[1353] 可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作为活性成分制备具有如下组成的片剂：
[1354] 每个片剂
[1355] 活性成分 200mg
[1357] 玉米淀粉 25mg
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