一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法专利检索-水解厌氧消化废物处理与管理专利检索查询-专利查询网

一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法

阅读：1036发布：2020-06-03

专利汇可以提供一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；本发明以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，价格便宜，且异构体少，杂质少，反应路线短。，下面是一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法，其特征是，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，中间体1的制备方法中，将脱氢醋酸阿奈可他溶解在溶剂中，在氟硼酸催化下与二溴海因反应，水析过滤，和碱性溶液混合，生成中间体1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，中间体2的制备方法中，将中间体1溶解在吡啶和乙腈溶剂中，添加苯甲酰氯，反应完成后，得到中间态化合物，然后添加选择性氟试剂，反应得到中间体2。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，中间体2的制备方法中，中间体1和苯甲酰氯的反应温度为82～84℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，中间体2的制备方法中，中间态化合物不单独分离出，和选择性氟试剂采用“一锅法”反应，反应温度为-14～-12℃。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征是，中间体3的制备方法中，将中间体
2和氢氟酸水溶液反应，得到中间体3。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，中间体3的制备方法中，反应溶剂为二氯甲烷，还加入有抗氧化剂，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种。
8.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征是，中间体4的制备方法中，将中间体
3溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，用碱水解，得6α,9α－二氟泼尼龙。

说明书全文

一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法。

背景技术

[0002] 二氟泼尼酯(Difluprednate)，又名二氟孕甾丁酯，是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性，其结构与其他皮质激素类药物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美国FDA批准由Sirion Therapeutics公司研制的0.05％二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。

[0003] 目前报道的二氟泼尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年专利ZA6803686，1973年美国专利3780177以及同族专利，2012年中国专利CN103509075，和2014年中国专利CN201410209590。主要有以下三条路线：

[0004] 路线一：

[0005]

[0006] 路线二：

[0007]

[0008] 路线三：

[0009]

[0010] 上述路线中，都是先把17，21的羟基位酯化，再进行9,11位环氧，由于9,11位环氧需要在碱性条件下进行，这样不可避免的会导致17,21位酯基水解，引入杂质，放在路线后端，会造成产品原辅料成本显著增加。

发明内容

[0011] 本发明要解决的技术问题是提供一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，价格便宜，且异构体少，杂质少，反应路线短。

[0012] 本发明的内容为一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；反应路线如下：

[0013]

[0014] 中间体1的制备方法中，将脱氢醋酸阿奈可他溶解在溶剂中，在氟硼酸催化下与二溴海因反应，水析过滤，和碱性溶液(优选为重量浓度为25％的碳酸钾水溶液)混合，在35-45℃条件下，生成中间体1，添加冰水，析出，水洗，干燥。反应温度优选为0-5℃，脱氢醋酸阿奈可他和二溴海因的重量比优选为1.5-2.2:1，脱氢醋酸阿奈可他和氟硼酸的重量比优选为40-60:1。

[0015] 高氯酸为强氧化剂，与还原性有机物、还原剂、易燃物如硫、磷等接触或混合时有引起燃烧爆炸的危险。本步骤采用氟硼酸而不是高氯酸进行催化反应，可以有效的避免氧化杂质的产生，同时减少生产安全风险。

[0016] 中间体2的制备方法中，将中间体1溶解在吡啶和乙腈溶剂中，添加苯甲酰氯，反应温度优选为82～84℃，反应完成后，得到中间态化合物，然后添加选择性氟试剂，反应温度优选为-14～-12℃，反应完成后，滴加冰水，析出固体，过滤，干燥得到中间体2。本步骤优选在氮气保护气氛下进行，中间体1和苯甲酰氯的重量比优选为(1-1.2):1。中间态化合物和选择性氟试剂的反应溶剂优选为乙腈溶液，所述选择性氟试剂的CAS编号为：140681-55-6。

[0017] 本步骤采用苯甲酰氯对3位羰基进行酯化，有效的保护了三位羰基，抑制了中间体2的异构体的生成，产物收率更高，杂质更少。目前报道方法均需分离出中间态，我们采用“一锅法”，中间态不用分离，直接加入选择性氟试剂反应。

[0018] 中间体3的制备方法中，将中间体2和氢氟酸水溶液反应，反应温度为-10～-5℃，反应完成后，将反应物倒入冰水(0-5℃)中，添加碱性溶液(比如氢氧化钾水溶液)中和多余的氢氟酸，pH调至6-8，过滤，水洗，干燥，得到粗品，粗品添加二氯甲烷和甲醇的混合液，40℃左右搅拌，浓缩，降温到0-5℃，过滤，干燥，得到中间体3。

[0019] 优选的，中间体3的制备方法中，反应溶剂为二氯甲烷，还加入有抗氧化剂，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种。与现有方法相比，显著减少了70％氢氟酸水溶液的用量。

[0020] 中间体4的制备方法中，将中间体3溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，用碱水解，温度为0-5℃，反应完成后，加入冰醋酸调节pH为6-7，浓缩，过滤，干燥，得6α,9α－二氟泼尼龙。

[0021] 本发明的有益效果是，本发明提供了一种制备6α,9α－二氟泼尼龙的新路线，起始原料价格低廉。从脱氢醋酸阿奈可他计算，重量收率可以达到54％以上，纯度98％以上。

具体实施方式

[0022] 实施例1

[0023] 制备中间体1

[0024] 0-5℃下，向反应瓶中加入313g丙酮、180g水和120g脱氢醋酸阿奈可他，然后滴加4.8g50％的氟硼酸，滴加完后，温度控制在0-5℃，66g二溴海因，加完后搅拌2-3个小时，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液倒入720g水中，析出白色固体，过滤，收集滤饼，溶于
1043g丙酮，室温下滴加碳酸钾水溶液(60g碳酸钾和180g水)，滴加温度不超过25℃，滴加完后升温至40℃，搅拌16小时，TLC检测原料反应完全，将反应液倒入4800g冰水中，析出白色固体，水洗至中性，收集滤饼，50℃烘干得到110g淡黄色固体(中间体1)，液相检测纯度为
97.13％，质量收率为91.66％。

[0025] 制备中间体2

[0026] 常温N2保护下，970g中间体1溶于300g乙腈和950g吡啶的混合溶剂中，搅拌下加入890g苯甲酰氯，升温至82-84℃搅拌4个小时，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液降温至
20-25℃，缓慢滴加115g甲醇淬灭剩余的苯甲酰氯，滴加完后搅拌1h，补加229g乙腈，降温至-20～-15℃，分批加入116g选择性氟试剂，加完后升温至-14～-12℃左右搅拌过夜，TLC点板检测，原料反应完全，搅拌下缓慢滴加776g冰水，有固体析出，过滤，55℃烘干得到862g淡黄色固体(中间体2)，液相检测纯度为93.50％，质量收率为84.54％。

[0027] 制备中间体3

[0028] 反应瓶中加入3000g 70％氢氟酸水溶液，降温至-10～-5℃左右，分批加入750g中间体2，保温反应2h，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液倒入15000g冰水中，0-5℃，搅拌下，用KOH的水溶液中和过量的氢氟酸，pH调至6-8，过滤，收集滤饼，水洗至中性，45℃烘干，粗品用299g二氯甲烷和410g甲醇的混合溶剂，40℃加热溶清搅拌1小时，浓缩至稠状物，降温至0-5℃，过滤，55℃烘干得到637.5g淡黄色固体(中间体3)，液相显示纯度为96.59％，质量收率为85％。

[0029] 制备6α,9α-二氟泼尼龙

[0030] 将410g中间体3加到3810g二氯甲烷和2270g甲醇的混合溶剂中，降温至0-5℃，将41g氢氧化钠溶于340g水的碱液缓慢滴加到反应液中，搅拌2.5h，TLC检测原料反应完全，冰醋酸调理将诶pH为6-7，搅拌0.5h，将体系浓缩至稠状，降温至0-5℃，过滤，收集滤饼，55℃烘干得到341g类白色固体，液相显示纯度为98.55％，质量收率为83.17％。

[0031] 实施例2

[0032] 本实施例和实施例1相比，区别在于制备中间体3的步骤如下所述。

[0033] 制备中间体3

[0034] 反应瓶中加入5000g二氯甲烷、750g中间体2、40g特丁基对苯二酚，降温至-10～-5℃左右，滴加3000g氢氟酸，保温反应2h，TLC点板检测，原料反应完全，将反应液倒入15000g冰水中，0-5℃，搅拌下，用KOH的水溶液中和过量的氢氟酸，pH调至6-8，过滤，收集滤饼，水洗至中性，45℃烘干，粗品用299g二氯甲烷和410g甲醇的混合溶剂，40℃加热溶清搅拌1小时，浓缩至稠状物，降温至0-5℃，过滤，55℃烘干得到637.5g淡黄色固体(中间体3)，液相显示纯度为99.1％，质量收率为92％。

[0035] 对比例1

[0036] 本对比例1和实施例1相比，区别在于制备中间体1中，以高氯酸替代氟硼酸。制备中间体1步骤中，液相检测纯度为94.32％，质量收率为89.79％。

标题	发布/更新时间	阅读量
腈水解酶突变体及在普瑞巴林手性中间体合成中的应用	2020-05-08	398
一种硫化染料的制备方法	2020-05-08	474
贵金属钛硅分子筛及其合成方法和应用以及环己烯氧化方法	2020-05-08	901
一种联苯硫醚类化合物的制备方法	2020-05-08	820
一种适冷性海带淀粉酶及其应用	2020-05-08	1449
一种复合碳基固体酸催化剂的制备方法及其在木质纤维素液化中的应用	2020-05-08	763
具有中空纳米芯吸孔道的单向导湿微纳米纤维膜及其制备方法	2020-05-08	278
废水处理系统	2020-05-11	981
一种一体化水处理设备	2020-05-11	290
一种用于污水处理调节池的预曝气装置	2020-05-11	998

一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法

一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法

技术领域

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：